CN102249936B - O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法，以及含有治疗有效量的该水合物的药物组合物，及其在制备抗抑郁药物中的用途。

Description

O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物、其制备方法，以及含有治疗有效量的该水合物的药物组合物，及其在制备抗抑郁药物中的用途。
背景技术
抑郁症又称忧郁症，是以情绪低落为主要特征的一类心理疾病。抑郁症包括单相性抑郁症(即重性忧郁症和精神忧郁症)、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD)、经前期焦虑症(PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。抑郁症的发病机制尚未完全明确，目前研究认为引发抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。抑郁症其临床表现：病情较轻的病人外表如常，内心有痛苦体验；病情稍重的病人可表现为情绪低落、愁眉苦脸、唉声叹气、自卑等。有些患者常常伴有神经官能症症状，如：注意力不集中、记忆力减退、反应迟缓和失眠多梦等症状。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、自责自罪、幻觉妄想、食欲不振、体重锐减、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至有自杀行为。
抑郁是世界范围内最常见、严重的精神障碍，目前全球约有12100万人受到抑郁症的困扰。在中国，目前抑郁症的患病率约为3％～5％，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20％，而在现有抑郁症患者中，只有不到10％的人接受了相关药物治疗，但是绝大多数患者残留未解决的抑郁症状。曾患过抑郁症的病人，有50％到60％的复发几率。抑郁症在我国造成的直接经济负担约为141亿，间接经济损失约481亿，总经济负担达到622亿。抑郁症已经越来越广泛地影响着人们的生活，世界卫生组织指出，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年，抑郁症将可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。因此，开发出疗效更高、不良反应更少的新型抗抑郁药已成为药物生产商家共同追求的目标。
O-去甲基文拉法辛是文拉法辛的主要代谢物，为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗各种抑郁症，其化学名称为4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚。美国专利No.4,535,186列举了其富马酸盐；美国专利No.2004044241公开了其琥珀酸盐；美国专利No.2003236309公开了其甲酸盐。
适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影响其作为药物的适当性。盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段。盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响。适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产量的决定。此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的.
溶解性是盐形式的一个重要特性，其可能影响其作为药物的适当性。当水溶性低，即小于10mg/ml时，体内给药时的分解速度可能限制吸收过程的速度，导致生物利用度差。吸水性也是一个重要的特性。吸水性低的化合物比较稳定并易于加工。
每种药物化合物均具有最佳治疗血液浓度和致死浓度。化合物的生物利用度决定了药物制剂中要获得理想血液水平所需的剂量强度。如果药物可结晶成两种或多种具有不同生物相容性的晶体形式，则最佳剂量将取决于制剂中存在的晶体形式。一些药物的治疗浓度和致死浓度之间具有很小的差距。例如，氯霉素-3-棕桐酸盐(CAPP)是一种广谱杭生素，其已知可结晶成至少三种多晶型形式和一种无定形形式。最稳定的形式A已经上市。该多晶型与另一形式B之间的生物利用度差异为8的系数，因而，在由于加工和/或贮存过程中的变化而不经意地作为形式B施用时，可能会导致化合物的致命性过量。因此，管理机构如美国食品药品管理局已经开始严格控制固体剂型中的活性成分的多晶型含量。一般而言，对于以多晶型形式存在的药物，如果纯化的、热力学上优选的多晶型之外的药物上市，则该管理机构可能要求逐批监测。因此，生产和销售呈热力学最稳定的多晶型、而基本不含其它动力学上有利的多晶型的纯化药物从医学和经济角度来说都变得非常重要。
药剂的新固体形式可以促进治疗疾病的制剂的开发。例如，在制药领域已知化合物的盐的固体形式可影响例如该化合物的溶解度、溶解速率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、可分馏性以及可压缩性，以及基于该化合物的药物产品的安全性和效力(参见，例如Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.和Stowell，J.G.(1999)Solid-State Chemistry ofDrugs，第二版，SSCI，Inc.：West Lafayettc，IN)。
因此，鉴定包含化合物的盐和游离碱的具有最佳物理和化学属性的固体形式将促进该化合物作为药物的开发。有用的物理和化学属性包括：可重复制备、非吸水性、水溶性、可见光和紫外光稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下的低降解速率、在异构形式之间的低异构化速率以及长期向人施用的安全性。结晶性通常是需要的，尽管在部分情况下可通过制备无定形形式来获得提高的溶解性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物，其以外消旋形式存在，
其中，
所述的水合物为一水合物、二水合物或三水合物；
所述的一水合物为晶型结构；
所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于10.780，14.860，16.200，17.380，18.260，21.200，24.420和27.160。
本发明的又一目的在于提供制备O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物的方法，该方法包括下列步骤：
(1)使化学计量的盐酸与去甲基文拉法辛游离碱接触；
(2)用有机溶剂洗涤得产物。
其中，
所述接触在乙醇、丙酮或水中进行；
所述有机溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明的又一目的在于提供含有治疗有效量的O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。
进一步，本发明提供O-去甲基-文拉法辛盐酸盐的水合物或其药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。
本发明提供的O-去甲基文拉法辛盐酸盐水合物具有特别适于作为药物的适宜性质，包括不易吸水以方便制备、良好的溶解性、稳定性、渗透性和生物利用度。
附图说明
图1是固体1(批号20100909-2)X-射线粉末衍射图；
图2是固体2(批号20100909-3)X-射线粉末衍射图；
图3是固体3(批号20100910-1)X-射线粉末衍射图；
图4是固体4(批号20100910-2)X-射线粉末衍射图；
图5是固体5(批号20100911-2)X-射线粉末衍射图；
图6是样品(批号20100208)X-射线粉末衍射图；
图7是样品(批号20100315)X-射线粉末衍射图；
图8是样品(批号20100422)X-射线粉末衍射图；
图9是样品(批号20100208)加速六个月X-射线粉末衍射图；
图10是样品(批号20100315)加速六个月X-射线粉末衍射图；
图11是样品(批号20100422)加速六个月X-射线粉末衍射图；
图12是样品(批号20100315)直接研磨5分钟X-射线粉末衍射图；
图13是样品(批号20100315)原料压片X-射线粉末衍射图；
图14是比格犬口服100mg盐酸去甲文拉法辛原料药不同晶型后的平均血浆浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例来进一步说明发明的内容，但本发明并不限定于此。
实施例一
步骤1、中间体2：2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
方法A：在反应釜中，加入四氢呋喃(200m L)，搅拌条件下加入镁丝(5.2g)和异丙基溴(4mL)，加热，待回流后停止加热。加入碘(0.1g)引发反应，缓慢加入异丙基溴(20mL)，滴加完后保持微回流搅拌反应40～60分钟，加入原料A[2-(4-(苄氧基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺，9.72g]的四氢呋喃(100mL)溶液，加热回流搅拌反应4～5小时。向反应液中滴加原料B(环己酮，7.4ml)，搅拌反应0.5～1小时，TLC检测原料A至反应完全。将反应液冷却到35℃以下，加入2N盐酸(220mL)，搅拌0.5～1小时。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，加无水硫酸钠(10.000g)干燥0.5～1小时，过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩尽干，加入乙酸乙酯(60mL)，加热回流0.5～1小时，溶清。加入正己烷(200mL)，加热回流0.5～1小时，冷却，10～30℃搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼真空干燥6～8小时，得中间体2(11.275g，类白色固体)。质量收率：116.0％。
方法B：与方法A的区别仅在于将其中的异丙基溴(4mL)替换为正丁基锂(4mL)，加入正丁基锂是在-70℃条件下完成，其他反应条件及所加试剂用量与方法A相同。得中间体2(11.135g，类白色固体)。质量收率：115.0％。
TLC条件：正己烷-乙酸乙酯(2∶1)，GF254硅胶板，碘熏显色，
Rf原料A＝0.1，Rf中间体2＝0.5
步骤2、中间体3：1-(1-(4-(苄氧基)苯基)-2-(二甲氨基)乙基)环己醇的制备
方法A：在反应釜中，加入2N氢化铝锂的乙醚溶液(58mL)，冷却到-15℃以下，搅拌条件下缓慢加入浓硫酸(3.2ml)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴加过程中温度不超过0℃。混合物于-15～0℃反应1～2小时。快速滴加中间体2(11.275g)的四氢呋喃(100mL)溶液，在-15～0℃反应0.5～1小时，TLC检测至中间体2反应完全。缓慢加入10％的氢氧化钠溶液(200mL)，搅拌0.5～1小时。过滤，滤液用乙酸乙酯(200mL×2)提取，合并有机相，加入无水硫酸钠(10.000g)干燥0.5～1小时，过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩至干，得到中间体3(10.241g，白色固体)。质量收率：99.9％。
方法B：将方法A中的还原剂由氢化铝锂换为红铝，其余条件及所加试剂种类与用量与方法A相同，最后得到中间体3(9.761g，白色固体)。质量收率：97.3％。
TLC条件：三氯甲烷-甲醇(5∶1)，GF254硅胶板，碘熏显色，
Rf中间体2＝0.8，Rf中间体3＝0.7
步骤3、化合物1：1-(2-(二甲氨基)-1-苯乙基)环己醇的制备
在反应釜中，加入中间体3(10.241g)，乙醇(100mL)，10％的钯碳(4.8g)和甲酸铵(3g)。加热，70～80℃搅拌反应0.5～1小时，TLC检测中间体3至反应完全。过滤，滤饼用50～60℃的热乙醇(40mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩至干，得到的残余物溶于水(100mL)，加入碳酸钾(3g)，搅拌0.5～1小时，析出大量固体，过滤，滤饼用水(40mL)洗涤，滤干，得化合物1粗品(类白色固体)。
在反应釜中，搅拌条件下，加入乙酸乙酯(200mL)和化合物1粗品。加热，回流2～3小时，溶液冷却，10～30℃搅拌析晶10～12小时。过滤，滤饼真空干燥6～8小时，得化合物1(3.784g，白色固体)。质量收率：40.7％。
TLC条件：三氯甲烷-甲醇(5∶1)，GF254硅胶板，碘熏显色，
Rf中间体3＝0.7，Rf化合物1＝0.3
步骤4、成品：1-(2-(二甲氨基)-1-苯乙基)环己醇.盐酸盐.一水合物的制备
将化合物1(3.784g，白色固体)、无水乙醇(10mL)加入反应瓶中，搅拌，加入7N的盐酸(2mL)，10～30℃搅拌0.5～1小时，过滤，搅拌条件下将滤液滴加到甲基叔丁基醚(160mL)中，10～30℃搅拌18～20小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，滤饼40～45℃真空干燥22～24小时，得到盐酸去甲文拉法辛(4.367g，白色固体)，质量收率：127.1％。
MS-ESI：264.3(100)[M-HCl-H2O+H]+
经图1确证，该产物为晶型结构。
实施例二
按照实施例一的方法步骤(其中步骤1、步骤2中均选用方法A)，重复制备三批样品(批次依次编为20100208、20100315、20100422)，其中各步骤物料的投料量及产率如下表所示：
表1：制备三批样品的投料量及产率
实验例一
析晶条件及晶型对比实验
为了摸索该发明晶型的制备方法，发明人经过了大量实验，对相关试剂以及反应条件进行了筛选。
首先，发明人对各种溶剂体系的析晶情况做了相关实验，按照实施例一的方法制备样品，其中步骤四依次在下表所列的溶剂体系中析晶，具体实验结果可以参见下列统计表：
表2：各种溶剂体系析晶情况统计表
  序号   溶剂体系   析晶与否   水分含量   批号   备注
  1   甲醇-乙酸乙酯   否   ——   ——   ——
  2   甲醇-乙醚   否   ——   ——   ——
  3   甲醇-正己烷   否   ——   ——   ——
  4   甲醇-四氢呋喃   是   1.6％   20100909-1   ——
  5   甲醇-甲基叔丁基醚   是   6.6％   20100909-2   固体1
  6   甲醇-异丙醚   是   6.3％   20100909-3   固体2
  7   乙醇-乙醚   是   6.6％   20100910-1   固体3
  8   乙醇-异丙醚   是   6.7％   20100910-2   固体4
  9   乙醇-四氢呋喃   是   1.7％   20100911-1   ——
  10   乙醇-甲基叔丁基醚   是   6.5％   20100911-2   固体5
  11   乙醇-乙酸乙酯   是   1.4％   20100911-3   ——
  12   乙醇-正己烷   否   ——   ——   ——
  13   水-四氢呋喃   是   1.2％   20100911-5   ——
发明人选用上一实验步骤中制备的固体1、固体2、固体3、固体4和固体5做X-射线衍射实验，五种固体的X-射线衍射数据统计如下表所示：
表3：五种固体的X-射线衍射数据统计
对比五种固体XRD谱图，衍射峰的d值和2θ角度相符，五种固体为同一种晶型。
实验例二
重现性及稳定性实验
1.重现性实验
以实施例二中所制备的对应批号为20100208、20100315和20100422的样品来做重现性研究，分别对三批样品做X-射线粉末衍射，具体数据结果可参见下表：
表4：三批稳定性样品X-射线衍射数据
结论：实验结果表明，对比上述XRD谱图数据，衍射峰的d值和2θ角度相符，三批稳定性样品晶型一致，可重现性好。
2.稳定性实验
对于样品(20100208，20100315，20100422)在加速(温度40℃，湿度75％)条件下放置六个月后分别作X-射线衍射，同时与起始数据进行了比较。数据比较分别见表5，表6，表7：
表5：样品的X-射线衍射数据对比表(20100208)
表6：样品的X-射线衍射数据对比表(20100315)
表7：样品的X-射线衍射数据对比表(20100422)
结论：对比上述XRD谱图数据，衍射峰的d值和2θ角度相符。三批样品在加速(温度40℃，湿度75％)条件下放置六个月后，晶型未发生改变。
表8.30℃RH65％稳定性结果统计
表9.40℃RH75％稳定性结果统计
实验例三
研磨及压片后的晶型研究实验
取批号为20100315的样品，分别进行如下实验：
(1)直接研磨5分钟；         (批号：20100315-1)
(2)原料直接造粒，压片。    (批号：20100315-2)
将上述两种样品分别进行X-射线衍射试验，并将数据与起始数据进行了对比。
数据对比见下表：
表10：样品的X-射线衍射数据对比表
结论：样品在直接研磨和压片条件下，晶型未改变。
实验例四
比格犬生物利用度实验
1.试验药物
固体1，批号20100909-2，规格100mg/粒(碱基)；固体2，批号20100909-3，规格100mg/粒(碱基)；固体3，批号20100910-1，规格100mg/粒(碱基)；固体4，批号20100910-2，规格100mg/粒(碱基)；固体5，批号20100911-2，规格100mg/粒(碱基)；均由江苏豪森药业股份有限公司研制并提供。
2.试验动物和给药方案
比格犬4只，雄性，体重约9～11kg，购于上海交大农学院教学实验实习场，生产许可证号SCXK(沪)2007～0004，使用许可证号SYXK(沪)2008～0049。试验安排如下表：
 试验周期   给药制剂
 第I周期   固体1
 第II周期   固体2
 第III周期   固体3
  第IV周期  固体4
  第V周期  固体5
参照临床给药途径和剂量，选择口服给药，给药剂量为100mg/只(按碱基计)，以胶囊形式给药，给药时以30ml水冲服。
两周期试验给药间隔不少于3天。试验前禁食12h，早上空腹给药，给药后2h后提供食物，整个试验过程不禁水。
3.样品采集与处理
给药前(0小时)及给药后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24h经一侧前肢静脉血0.5ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中保存至分析测定。
4.血浆浓度测定
采用LC/MS/MS法测定血浆中去甲文拉法辛的药物浓度，分析方法的线性范围为0.500～1500ng/mL。在1.00，50.0和1200ng/mL的质控浓度下，每一浓度水平的QC样品日内精密度(RSD)均小于8.7％，日间精密度(RSD)均小于6.3％，准确度(RE)在-3.7％～1.1％之间。分析方法符合生物样品测定的有关规定。
5.数据处理
采用WinNonlin 5.3软件非房室方法计算比格犬给药后去甲文拉法辛的主要药动学参数：
达峰时间Tmax和达峰浓度Cmax采用实测值；药物浓度-时间曲线下面积AUC0-t采用梯形法计算值；AUC0-∞按下列公式计算：AUC0-∞＝AUC0-t+Ct/ke，Ct为最后一个可测定时间点的浓度，ke为消除速率常数；血浆消除半衰期t1/2＝0.693/ke。
采用单因素方差分析，比较去甲文拉法辛药动学参数的在不同晶型给药组的差异，Tmax采用非参数检验，其他参数经对数转换后进行统计分析。
6.试验结果
比格犬分别给予100mg(碱基计)五个固体盐酸去甲文拉法辛原料药后，平均血药浓度-时间曲线见图14。
比格犬给予五个固体盐酸去甲文拉法辛原料药后，五个固体盐酸去甲文拉法辛的药动学参数总结见下表(n＝4)：
7.结论
比格犬口服五个固体的盐酸去甲文拉法辛原料药后，去甲文拉法辛的血浆浓度达峰时间约为0.8h。经单因素方差分析，去甲文拉法辛的药动学参数(Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、MRT和t1/2)在五个固体给药组间无统计学差异(P＞0.05)。

Claims (5)

1.一种O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物，其中所述的水合物为外消旋一水合物晶型结构，所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰以2θ±0.2°2θ表示位于10.780，14.860，16.200，17.380，18.260，21.200，24.420和27.160。
2.根据权利要求1所述的O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物，其中所述的晶型X射线粉末衍射图的特征峰如图1所示。
3.一种制备如权利要求1-2任意一项所述的O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物的方法，该方法包括下列步骤：
1)使化学计量的盐酸与去甲基文拉法辛游离碱接触；
2)用甲基叔丁基醚洗涤得产物，
所述步骤1)的溶剂体系选自：甲醇-四氢呋喃，甲醇-甲基叔丁基醚，甲醇-异丙醚，乙醇-乙醚，乙醇-异丙醚，乙醇-四氢呋喃，乙醇-甲基叔丁基醚，乙醇-乙酸乙酯或水-四氢呋喃。
4.一种含有治疗有效量的如权利要求1-2任意一项所述的O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。
5.如权利要求1-2任意一项所述的O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物或如权利要求4所述的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。
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