CN106831525A - 一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法。本发明提供的维格列汀化合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在处5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明还公开了维格列汀化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本发明的维格列汀化合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。

Description

一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物及其制备方法。
背景技术
维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，维格列汀是由瑞士诺华公司原研药品，于2007年9月获欧盟批准上市，商品名：GALVUS，上市剂型为片剂，规格为50mg。2011年8月，瑞士诺华有限公司生产的维格列汀片(商品名：佳维乐)获得维格列汀片进口注册批件，被国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，2012年2月维格列汀进口片剂在我国上市，为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择，其应用前景呈现很大潜力。
维格列汀的化学名：(2S)-1-[2-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：C17H25N3O2，分子量:303.4；性状：白色至类白色结晶性粉末；熔点：148.0-150.0℃；其结构式如下：
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。
由于维格列汀在水中易分解形成酰胺杂质(即式I，简称杂质A)，加速(40℃，75％相对湿度)和标准(25℃，60％相对湿度)条件情况下，维格列汀的主要代谢物是维格列汀酰胺(1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-(2S)-甲酰胺)，其通过将腈基团水解为酰胺而形成。水解在较高湿度和高温度下快速发生。因此本领域存在维格列汀精制过程中必须严格控制温湿度及水分。
同时维格列汀对湿热极不稳定，易降解，产生降解杂质。在维格列汀的质量标准中，主要有两个降解杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮(即式II，简称杂质B)，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(即式III，简称杂质C)。
由于维格列汀的理化性质决定了其制剂的生产过程需采用干法制粒或干粉直压，然而经长期储存后依然降解严重，造成药品质量下降，给制剂的制备及储存带来了极大的困难。
药品质量直接关系到人民用药安全问题，药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。因此，有效地降低杂质含量，提高药品稳定性，对人民用药安全至关重要，是国民的大事。
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。
专利CN105777602A公开了一种新晶型的维格列汀，具有纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好等优点；其制备方法：维格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。其晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下：
谱线号 2θ(度) 晶面间距(d)
1 6.680 16.5034 21
2 10.180 9.1428 3
3 10.950 6.5305 3
4 13.210 6.5184 42
5 16.010 5.5570 13
6 18.920 5.1871 40
7 19.720 5.0947 10
8 20.430 5.0298 10
9 23.620 4.9530 15
10 24.360 4.5514 60
11 25.620 4.5072 10
12 27.200 4.7571 11
13 29.410 4.7452 15
14 30.380 4.5480 10
专利CN101106977A公开了一种维格列汀的A型晶型，其X-射线粉末衍射图谱在12.0°、13.5°、16.13°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3处显示有特征衍射峰。其制备工艺为：加热维格列汀在有机溶剂中的溶液，其中的溶剂选自2-丁酮、2-丙醇/乙酸乙酯、2-丙醇、丙酮；将溶液冷却至约-20℃至20℃，优选至约-10℃至10℃以诱导结晶或向溶液中加入反溶剂诱导结晶，回收的维格列汀晶体。
维格列汀在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，维格列汀多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，制备维格列汀的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
由于维格列汀特殊的理化性质给水合物的制备带来了极大的困难。本发明对现有文献技术进行了大量的试验发现，现有技术中制得的维格列汀均为无水化合物，其存在吸湿性较强，稳定性差等问题，长期放置其水解及降解杂质显著提高，严重影响的人民用药安全问题。
本发明经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，得到了一种新的维格列汀化合物，其含有1.5倍的水，本发明提供的维格列汀化合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善。本发明还公开了维格列汀化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本发明的维格列汀化合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种稳定性好的维格列汀化合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明提供一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，该化合物为维格列汀倍半水合物，其分子式为：C17H25N3O2·1.5H2O，结构式如下(式IV)，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°处显示有特征衍射峰。
本发明提供的维格列汀化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明还提供了一种维格列汀化合物的制备方法，具体步骤为：
(1)取维格列汀粗品，加入乙腈/水的混合溶液，搅拌溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃，缓慢滴加四氯化碳，继续降温析晶；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。
优选地，步骤(1)所述的乙腈/水混合溶液中，乙腈与水的体积比为75:1.0～1.2；步骤
(1)所述维格列汀粗品与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～12ml；步骤(1)所述的搅拌速度为30-50转/分钟。
优选地，步骤(1)所述的乙腈/水混合溶液中，乙腈与水的体积比为75:1.1；步骤(1)所述维格列汀粗品与混合溶液的质量体积比为1g:11ml。
优选地，步骤(2)所述四氯化碳与步骤(1)混合溶液的体积比0.5～1:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时1h～3h，降温幅度为每10分钟1℃～3℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-10℃～-5℃析晶。
优选地，步骤(2)所述四氯化碳与步骤(1)混合溶液的体积比0.8:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时2h，降温幅度为每10分钟2℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-8℃析晶。
优选地，步骤(3)所述养晶时间为1h～4h；步骤(3)所述干燥温度为40℃～50℃。
优选地，步骤(3)所述养晶时间为2h；步骤(3)所述干燥温度为45℃。
本发明中，所述的维格列汀粗品可以为待进一步纯化的维格列汀固体混合物维格列汀粗品也可以为市售原料或通过现有技术方法制备得到，所得的晶型结果均在误差范围内，均为本发明新晶型。
本发明还提供了一种含有本发明维格列汀化合物的药物组合物，该药物组合物为含有维格列汀化合物的片剂。
晶体的形成机理很复杂，一个新晶体的获得也具有很大的偶然性，有时不同的溶剂、在不同的结晶条件下会产生相同的晶体结构。某些特定晶型也并非一定会获得更加有利的理化性质。药物的稳定性、吸湿性、溶解性、生物活性、毒性等性质会因晶型的不同而产生巨大的差异。
由于维格列汀特殊的理化性质给水合物的制备带来了极大的困难，本领域存在精制过程必须严格在无水环境操作的技术偏见。本发明对现有文献技术进行了大量的试验发现，现有技术中制得的维格列汀均为无水化合物，其存在吸湿性较强，稳定性差等问题，长期放置其水解及降解杂质显著提高，严重影响的人民用药安全问题。
本发明经过大量的试验筛选，通过选择不同的溶剂溶解及不同的溶剂析晶，得到了本发明的制备方法，通过对搅拌速度、溶解时间、溶剂用量、温度及养晶时间的控制，有效地避免了维格列汀的水解及降解反应，意外的得到了一种维格列汀倍半水合物，一种新的晶型化合物。经试验发现本发明提供的维格列汀化合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善。本发明还公开了维格列汀化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本发明的维格列汀化合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本发明所提供的维格列汀结晶其X-射线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的维格列汀晶型化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、晶型检测
取本发明制备得到的维格列汀结晶，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°处显示有特征峰。
2、差热分析及热重分析
对本发明制备的维格列汀晶体进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在100℃左右快速失去约1.5个水分子的重量，并在95℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子；本品在约185℃处有吸热峰；本品经熔点测定：184.0℃-186.0℃，现有技术的原料的熔点：148.0-150.0℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。
3、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的维格列汀倍半水合物的含水量为8.1％，与理论值8.2％相符。
4、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的维格列汀结晶的纯度可达到99.96～99.99％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的维格列汀化合物是一种不同于现有技术的新晶型，且为水合物；本发明所提供的维格列汀化合物的制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。
(2)本发明提供的维格列汀化合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善。本发明的维格列汀化合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明：
图1为本发明实施例1制备的维格列汀化合物的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制备的维格列汀化合物的TG-DSC图谱。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1：维格列汀化合物的制备
(1)取维格列汀粗品100g，加入乙腈/水(体积比为75:1.0)的混合溶液1000ml，搅拌(搅拌速度为50转/分钟)溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃(降温幅度为每10分钟2℃)，缓慢滴加四氯化碳1000ml(用时2h)，继续降温至-10℃析晶(降温幅度为每10分钟1℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶1h，抽滤，水洗，40℃干燥，得白色结晶性粉末94.56g，收率94.56％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图见图1。
实施例2：维格列汀化合物的制备
(1)取维格列汀粗品100g，加入乙腈/水(体积比为75:1.1)的混合溶液1100ml，搅拌(搅拌速度为30转/分钟)溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃(降温幅度为每10分钟3℃)，缓慢滴加四氯化碳880ml(用时3h)，继续降温至-5℃析晶(降温幅度为每10分钟3℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶3h，抽滤，水洗，50℃干燥，得白色结晶性粉末93.07g，收率93.07％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3：维格列汀化合物的制备
(1)取维格列汀粗品100g，加入乙腈/水(体积比为75:1.2)的混合溶液1200ml，搅拌(搅拌速度为40转/分钟)溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃(降温幅度为每10分钟1℃)，缓慢滴加四氯化碳600ml(用时1h)，继续降温至-8℃析晶(降温幅度为每10分钟2℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶4h，抽滤，水洗，45℃干燥，得白色结晶性粉末94.11g，收率94.11％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例4：维格列汀化合物的制备
(1)取维格列汀粗品100g，加入乙腈/水(体积比为75:1.2)的混合溶液1100ml，搅拌(搅拌速度为30转/分钟)溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃(降温幅度为每10分钟3℃)，缓慢滴加四氯化碳550ml(用时3h)，继续降温至-5℃析晶(降温幅度为每10分钟1℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶2h，抽滤，水洗，50℃干燥，得白色结晶性粉末92.64g，收率92.64％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例5：维格列汀化合物的制备
(1)取维格列汀粗品100g，加入乙腈/水(体积比为75:1.1)的混合溶液1000ml，搅拌(搅拌速度为50转/分钟)溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃(降温幅度为每10分钟3℃)，缓慢滴加四氯化碳800ml(用时2h)，继续降温至-8℃析晶(降温幅度为每10分钟2℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶4h，抽滤，水洗，45℃干燥，得白色结晶性粉末93.12g，收率93.12％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例6：维格列汀化合物的制备
(1)取维格列汀粗品100g，加入乙腈/水(体积比为75:1.0)的混合溶液1200ml，搅拌(搅拌速度为40转/分钟)溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃(降温幅度为每10分钟2℃)，缓慢滴加四氯化碳1200ml(用时1h)，继续降温至-10℃析晶(降温幅度为每10分钟2℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶2h，抽滤，水洗，50℃干燥，得白色结晶性粉末94.01g，收率94.01％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
下面通过实验例进一步说明本发明：
引湿性试验方法：参照药典附录——药物引湿性试验指导原则试验方法及标准判断。
有关物质检测方法：参照文献(沈瑶琳,冯爱娟,郭啸,等.HPLC法测定维格列汀原料药中的有关物质.药物分析杂志.2016，36(7))方法进行检测。
对比1：参照专利CN 105777602 A制备得到的维格列汀晶体，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比2：参照专利CN 105193752 A制备得到的维格列汀晶型，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比3：参照专利CN 105330580 A制备得到的维格列汀化合物，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比3：参照专利CN 104326961 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比4：参照专利CN 105712920 A制备得到的维格列汀化合物，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比5：参照专利CN 104744334 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比6：参照专利CN 104945299 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比7：参照专利CN 105085360 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比8：参照专利CN 106117104 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比9：参照专利CN 103992257 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比10：参照专利CN 105884669 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比11：参照专利CN 105367470 A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比12：参照专利CN102617434A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比13：参照专利CN103435521A制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比14：参照专利US6166063制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比15：参照专利WO0034241A1制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比16：参照专利WO2010022690A2制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比17：参照专利WO2012004210制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比18：参照专利WO2011101861A1制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比19：参照专利WO2006100181制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比20：参照专利US20080167479制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比21：参照专利WO2014020462制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比22：参照专利WO2011012322A2制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比23：参照专利WO2004092127制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比24：参照专利WO2013179300A2制备得到的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比25：参照文献(陈仁杰,朱雄,贾本立,等.维格列汀的合成工艺改进.合成化学.2015,
23(7))制备的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比26：参照文献(杨金路,王秋艳,张勇.维格列汀的合成路线改进.实验研究.2015，24(1
1))制备的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
对比27：参照文献(宋伟国,付永强,张晓攀,等.维格列汀的合成.中国医药工业杂志.2012,
43(12))制备的维格列汀，重复制备多批，选择最优的，经检测为无水化合物。
实验例1：水合物制备试验条件筛选
采用本发明的制备方法操作，具体如下：
(1)取维格列汀粗品，加入溶剂A/水的混合溶液，搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃，缓慢滴加溶剂B，继续降温析晶；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。
表1-1试验条件筛选结果
表1-2试验条件筛选结果
表1-3试验条件筛选结果
表1-4试验条件筛选结果
由表1-1—表1-4实验筛选，选择不同的溶剂A与溶剂B，其得到的维格列汀杂质含量很高，杂质A、B、C的含量也很高，尤其是水解杂质严重超标，也无法形成水合物。
表1-5试验条件筛选结果
表1-6试验条件筛选结果
实验例2：影响因素实验——高温高湿环境
参照中国药典2015版原料药物与制剂稳定性试验指导原则，在高温40℃土2℃、相对湿度90％土5％条件下进行试验，10天后取样，制备多批，检测取平均值。检测结果见表2-1，表2-2。
表2-1：高温高湿环境实验0天检测结果
表2-2：高温高湿环境实验10天后检测结果
本发明惊喜地发现采用采用制备方法制得的水合物水解及降解杂质显著降低，稳定性好，吸湿性明显改善。
实验例3、溶出度测定
参照专利CN105193752A实施例5处方及工艺制备片剂，所不同的是选择不同的晶型化合物；溶出度测定方法也参照专利CN105193752 A检测方法检测，重复制备多批检测取平均值，检测结果见表3：
表3溶出度检测结果
样品 溶出(％) 样品 溶出(％) 样品 溶出(％) 样品 溶出(％)
实施例1 99.8 对比1 85.1 对比10 89.9 对比19 88.6
实施例2 99.9 对比2 99.3 对比11 78.5 对比20 95.3
实施例3 99.9 对比3 88.2 对比12 91.3 对比21 86.5
实施例4 99.8 对比4 85.1 对比13 92.6 对比22 88.7
实施例5 99.9 对比5 94.3 对比14 89.5 对比23 89.2
实施例6 99.9 对比6 79.8 对比15 93.6 对比24 93.6
对比7 95.6 对比16 90.8 对比25 92.8
对比8 97.3 对比17 88.6 对比26 94.1
对比9 88.8 对比18 91.7 对比27 95.6
由上述实验可以看出，采用本发明水合物制得的片剂溶出度显著提高，大大提高了药物的生物利用度。

Claims (10)

1.一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，其特征在于：所述的化合物为维格列汀倍半水合物，其分子式为：C17H25N3O2·1.5H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.23°、6.11°、6.67°、9.38°、12.35°、15.12°、17.21°、23.35°、24.11°、24.46°、25.22°、26.09°、27.13°、28.78°和29.95°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.如权利要求1或2所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取维格列汀粗品，加入乙腈/水的混合溶液，搅拌溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至0℃，缓慢滴加四氯化碳，继续降温析晶；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。
4.如权利要求3所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的乙腈/水混合溶液中，乙腈与水的体积比为75:1.0～1.2；步骤(1)所述维格列汀粗品与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～12ml；步骤(1)所述的搅拌速度为30-50转/分钟。
5.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的乙腈/水混合溶液中，乙腈与水的体积比为75:1.1；步骤(1)所述维格列汀粗品与混合溶液的质量体积比为1g:11ml。
6.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述四氯化碳与步骤(1)混合溶液的体积比0.5～1:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时1h～3h，降温幅度为每10分钟1℃～3℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-10℃～-5℃析晶。
7.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述四氯化碳与步骤(1)混合溶液的体积比0.8:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时2h，降温幅度为每10分钟2℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-8℃析晶。
8.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述养晶时间为1h～4h；步骤(3)所述干燥温度为40℃～50℃。
9.如权利要求8所述的一种治疗糖尿病的药物维格列汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述养晶时间为2h；步骤(3)所述干燥温度为45℃。
10.一种含有权利要求1～2任一所述的维格列汀化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为含有维格列汀化合物的片剂。
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