CN104086624B - 一种卡非佐米的制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种卡非佐米的制备方法，该方法中利用HATU作为缩合剂进行缩合，包括多个步骤，本发明方法反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，不需要严格控制温度，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种卡非佐米的制备方法。
背景技术
2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了卡非佐米(carfilzomib)用于治疗之前接受至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM）患者。Carfilzomib经静脉给药，一项纳入266例患者的研究评估了该药的安全性和有效性，这些患者之前至少接受过2种治疗方法（包括硼替佐米和沙利度胺）。评估治疗后患者的肿瘤完全或部分消失情况（整体有效率）。结果显示，患者的整体有效率为23%，中位缓解时间为7.8个月。
在现已公布的卡非佐米的制备方法中，卡非佐米缩合所用缩合剂均为PyBOP和HOBT，但是PyBOP和HOBT存在着反应时间长，投料复杂，需要氮气保护和对控温要求高，副产物难以除去的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种卡非佐米的制备方法，制备过程中所用缩合剂为HATU。
具体的，所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以化合物A、化合物B和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D；
（2）以化合物D、化合物E和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备化合物F，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G；
（3）以化合物H、化合物G和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备化合物I，其中反应时间为0.4-1h；
（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化合物J；
（5）以化合物J、化合物K和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备卡非佐米，其中反应时间为0.4-1h。
较好的，一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：
（1）将化合物A、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物C；将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入化合物C物质的量的25-35倍的三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，搅拌3-5h，接着浓缩除去三氟乙酸，在加入饱和碳酸钠至pH为8-10，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥得化合物D；
（2）向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-1h，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F；将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，反应结束后经后处理得化合物G；
（3）将化合物H、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；
（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30℃、0.1-0.3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；
（5）将化合物J、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米；具体合成路线如下所示：
。
化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠溶液，然后加入Boc酸酐，20-30℃下反应20-24h，接着冰水浴下加酸至pH为0-2，用乙酸乙酯萃取得有机相，饱和食盐水洗涤有机相，再经后处理即得;所述氢氧化钠用量为L-亮氨酸物质的量的2.0-3.0倍，Boc酸酐的用量为L-亮氨酸物质的量的1.0-1.5倍。
化合物B通过以下步骤制得：将L-苯丙氨酸、苄醇、对甲苯磺酸、甲苯依次投入容器中，加热回流，回流结束后20-30℃下浓缩至有固体析出，向固体中加入乙酸乙酯得悬浮液，接着加入石油醚使产品析出，过滤，重复该过程，至产品中苄醇无法检出，所得产品加水和乙酸乙酯溶解、加碱调pH为碱性，再经萃取、洗涤、过滤、干燥即得；所述苄醇用量为L-苯丙氨酸物质的量的4.0-6.0倍，对甲苯磺酸用量为L-苯丙氨酸物质的量的1-1.5倍。
化合物E通过以下步骤制得：将苯丁胺酸、氢氧化钠、水加入容器中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，加柠檬酸调pH至酸性，接着用乙酸乙酯萃取、除去溶剂即得；所述氢氧化钠用量为苯丁胺酸物质的量的1.5-2.5倍，二碳酸二叔丁酯用量为苯丁胺酸物质的量的1-1.5倍。
化合物H通过以下步骤制得：将吗啉、乙腈和碳酸钾加入容器中，搅拌10-30min后，加入氯乙酸乙酯，加热回流至反应结束、经过滤、浓缩、萃取、干燥（用无水硫酸钠进行干燥）后得中间产物，然后将中间产物和浓盐酸加入容器中，加热回流至反应结束，然后降温、旋干溶剂，然后加入其他溶剂溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得；所述吗啉用量为氯乙酸乙酯物质的量的1-1.5倍，碳酸钾用量为氯乙酸乙酯物质的量的1.5-2.5倍，浓盐酸用量为中间产物物质的量的8-12倍。
化合物H的具体合成路线如下：
。
化合物K通过以下步骤制得：向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐、HATU和N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌0.4-0.9h得反应体系，将反应体系加入到过量的柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后得粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化得中间产物1；在-15--5℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液中加入格氏试剂，冰水浴下搅拌10-14h，然后加入过量的饱和氯化铵水溶液中，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥后再用200-300目硅胶柱层析得中间产物2；将中间产物2和苯甲腈溶于乙醇中，冰水浴下加入碳酸钾和双氧水，0-4℃下反应36-48h，然后加入水和乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后、过滤、干燥，经200-300目硅胶柱层析得中间产物3；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液加入中间产物3物质的量的5-10倍的三氟乙酸，20-30℃下搅拌0.4-0.9h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，再经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥即得；其中N,O-二甲基羟胺盐酸盐的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，HATU的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；格氏试剂的用量为中间产物1的物质的量的10-15倍；双氧水的用量为中间产物2物质的量的8-10倍，苯甲腈的用量为中间产物2物质的量的0.3-0.7倍，碳酸钾的用量为中间产物2物质的量的1-1.5倍。
化合物K的具体合成路线如下：
化合物K的制备中所用格氏试剂通过以下步骤制得：20-30℃下将镁条、四氢呋喃和碘加入容器中，用氮气置换后，30-40℃搅拌10-20min，加入2-溴丙烯总质量10-30%的2-溴丙烯，搅拌30-60min后加入剩余的2-溴丙烯，40-50℃下保温1-2h即得。
上述方法中，所述柠檬水溶液的质量浓度为10%。
本发明使用HATU作为缩合剂，HATU作为缩合剂时反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，不需要严格控制温度，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。
附图说明
图1为实施例中化合物C的核磁氢谱图；
图2为实施例中化合物F的核磁氢谱图；
图3为实施例中化合物I的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液（其中L-亮氨酸的含量为0.15mol，四氢呋喃为100mL）中加入氢氧化钠溶液（其中氢氧化钠含量为0.38mol，水的含量为200mL），然后加入0.18mol的Boc酸酐，25℃下反应22h，接着冰水浴下加酸至pH为1，用乙酸乙酯萃取三次得有机相，饱和食盐水洗涤有机相2次，再经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到无色粘稠液体40g，冷却后为膏状，即为化合物A。
化合物B通过以下步骤制得：将0.3mol的L-苯丙氨酸、1.51mol的苄醇、0.36mol的对甲苯磺酸和700mL甲苯依次投入反应瓶中，升温至回流，保持回流，分水反应至反应完毕（12 h），降至25℃，浓缩至有固体析出，加入400 mL乙酸乙酯使产品呈均匀悬浮液，加入1.2L石油醚使产品析出，过滤，重复该过程两次，至产品中苄醇含量无法检出，得固体，所得固体加水和乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸钠调节pH为8，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到产品80.07 g，收率103%。
化合物E通过以下步骤制得：将167.4mmol的苯丁胺酸、334.8mmol的氢氧化钠和105ml的水投入容器中，冰水浴下滴加201mmol的二碳酸二叔丁酯；柠檬酸调节pH至6；乙酸乙酯萃取4次，干燥，旋干溶剂即得。
化合物H通过以下步骤制得：将489.6mmol的吗啉、160ml的乙腈和816mmol的碳酸钾依次加入反应瓶中，搅拌20min，向反应体系滴加408mmol的氯乙酸乙酯，然后加热回流至反应结束。过滤除去盐，减压抽滤浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥得中间产物，然后将361mmol的中间产物和3610mmol的浓盐酸加入容器中，加热回流至反应结束，然后25℃下旋干溶剂，然后加入甲醇溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得。
化合物K通过以下步骤制得：向化合物A的二氯甲烷溶液（其中化合物A的含量为0.17mol，二氯甲烷的含量为300ml）加入0.21mol的N,O-二甲基羟胺盐酸盐、0.21mol的HATU和0.52mol的N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌0.5h得反应体系，将反应体系加入到500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取3次得有机相，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，用饱和食盐洗涤2次，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化（洗脱极性PE/EA=5:1）得到中间产物1共32 g，收率67.4%。；在-10℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液（其中中间产物1的含量为0.036mol，四氢呋喃的含量为200ml）中加入0.432mol格氏试剂，冰水浴下搅拌12h，点板监测（茚三酮显色）反应结束后，加入500ml的饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取4次，饱和食盐洗涤2次，干燥，过滤旋干，在200-300目硅胶柱层析（洗脱极性PE/EA=50:1）分离得到8.9 g的中间产物2，收率95%；将37.25mmol的中间产物2和18.6mmol的苯甲腈溶于100ml乙醇中，冰水浴下加入44.7mmol的碳酸钾和372.5mmol的双氧水，0℃下反应48h，然后加入100ml的水和50ml的乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取3次得有机相、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相2次和饱和食盐水洗涤有机相2次后、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干并在200-300目硅胶柱层析（洗脱极性PE;EA=50:1）得到3.0 g中间产物3，收率为27%；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液（其中中间产物2的含量为5.53mmol，二氯甲烷含量为15ml）加入40.3mmol的三氟乙酸，25℃下搅拌0.5h，然后加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取3次得有机相、有机相经饱和食盐水洗涤2次后、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干待用得到化合物K0.94 g，收率84.6%。
化合物K制备过程中所用格氏试剂通过以下步骤制得：25℃下，向容器中加入0.28mol的镁条、THF(300 mL)和碘2粒，置换氮气3次，在40℃下搅拌15分钟，加入2-溴丙烯总质量20%的2-溴丙烯（2-溴丙烯的总重为0.22mol），搅拌40分钟至碘褪色，引发成功后体系大量冒白色气泡，缓慢滴加剩余的2-溴丙烯，滴加结束后，在45℃下保温1.5 h即得，其中，2-溴丙烯总质量和镁条的摩尔比为1∶1。
卡非佐米通过以下步骤制得：（1）将0.086mol的化合物A、0.14mol的HATU和0.35mol的N,N-二异丙基乙胺溶于300ml二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液（其中化合物B的含量为0.086mol，二氯甲烷100ml）搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入到500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入100ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用100ml饱和碳酸钠3次、饱和食盐洗涤涤2次后，经干燥、过滤、旋干得固体化合物C；将0.085mol的化合物C溶于200ml二氯甲烷中，冰水浴下滴加2.69mol三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至25℃，搅拌4h，接着浓缩除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为9，经200ml乙酸乙酯萃取3次、饱和食盐水洗涤2次、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得化合物D 33g；
（2）向化合物D的二氯甲烷溶液（其中化合物D的含量为0.042mol，二氯甲烷的含量为500ml）中加入0.042mol的化合物E和0.054mol的HATU，然后加入0.1mol的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.5h，得反应体系，向反应体系中加入500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入300ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠3次和饱和食盐洗涤涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物F 19g；将7.94mmol的化合物F溶于100ml二氯甲烷中，冰水浴下加入119.1mmol的三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至25℃，反应结束后旋干溶剂得化合物G；
（3）将5.15mmol的化合物H、6.08mmol的HATU和18.7mmol的N,N-二异丙基乙胺溶于50ml二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液（其中化合物G的含量为4.68mmol，二氯甲烷的含量为10ml），搅拌0.5h，得反应液，向反应液中加入100ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠3次、饱和食盐水洗涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；
（4）将6.09mmol的化合物I溶于100ml乙酸乙酯和甲醇混合液（其中乙酸乙酯为50ml，甲醇50ml）中，然后加入钯碳0.4g，置换氢气3次后，25℃、0.2Mpa下反应12h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；
（5）将化合物J（3.97mmol）、HATU（4.764mmol）和N,N-二异丙基乙胺（13.93mmol）溶于10ml二氯甲烷中，然后加入化合物K（其中化合物K的含量为3.97mmol，二氯甲烷含量为5ml）的二氯甲烷溶液，搅拌0.5h，得反应液，将反应液加入100ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入100ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用100ml饱和碳酸钠洗涤3次、50ml饱和食盐水洗涤2次后，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米1.9g，收率为74.7%。
实施例2
化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液（其中L-亮氨酸的含量为0.15mol，四氢呋喃为100mL）中加入氢氧化钠溶液（其中氢氧化钠含量为0.30mol，水的含量为200mL），然后加入0.15mol的Boc酸酐，20℃下反应20h，接着冰水浴下加酸至pH为2，用乙酸乙酯萃取三次得有机相，饱和食盐水洗涤有机相2次，再经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到无色粘稠液体35g，冷却后为膏状，即为化合物A。
化合物B通过以下步骤制得：将0.3mol的L-苯丙氨酸、1.2mol的苄醇、0.3mol的对甲苯磺酸和700mL甲苯依次投入反应瓶中，升温至回流，保持回流，分水反应至反应完毕（10h），降至20℃，浓缩至有固体析出，加入400 mL乙酸乙酯使产品呈均匀悬浮液，加入1.2 L石油醚使产品析出，过滤，重复该过程俩次，至产品中苄醇含量无法检出，得固体，所得固体加水和乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸钠调节pH为9，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干到产品75 g，收率95%。
化合物E通过以下步骤制得：将167.4mmol的苯丁胺酸、251.1mmol的氢氧化钠和105ml的水投入容器中，冰水浴下滴加167.4mmol的二碳酸二叔丁酯；柠檬酸调节pH至5.5；乙酸乙酯萃取4次，干燥，旋干溶剂即得。
化合物H通过以下步骤制得：将408mmol的吗啉、160ml的乙腈和612mmol的碳酸钾依次加入反应瓶中，搅拌30min，向反应体系滴加408mmol的氯乙酸乙酯，然后加热回流至反应结束。过滤除去盐，减压抽滤浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥得中间产物，然后将361mmol的中间产物和2.888mol的浓盐酸加入容器中，加热回流至反应结束，然后25℃下旋干溶剂，然后加入100ml甲醇溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得。
化合物K通过以下步骤制得：向化合物A的二氯甲烷溶液（其中化合物A的含量为0.17mol，二氯甲烷的含量为300ml）加入0.17mol的N,O-二甲基羟胺盐酸盐、0.17mol的HATU和0.34mol的N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌0.4h得反应体系，将反应体系加入到500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取3次得有机相，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，用饱和食盐洗涤2次，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化（洗脱极性PE/EA=5:1）得到中间产物1共25 g，收率65%；在-15℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液（其中中间产物1的含量为0.036mol，四氢呋喃的含量为200ml）中加入0.54mol格氏试剂，冰水浴下搅拌10h，点板监测（茚三酮显色）反应结束后，加入500ml的饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取4次，饱和食盐洗涤2次，干燥，过滤旋干，在200-300目硅胶柱层析（洗脱极性PE/EA=50:1）分离得到8.9 g的中间产物2，收率95%；将37.25mmol的中间产物2和11.18mmol的苯甲腈溶于100ml乙醇中，冰水浴下加入37.25mmol的碳酸钾和298mmol的双氧水，4℃下反应36h，然后加入100ml的水和50ml的乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取3次得有机相、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相2次和饱和食盐水洗涤有机相2次后、干燥，过滤，旋干并在200-300目硅胶柱层析（洗脱极性PE;EA=50:1）得到2.5g中间产物3，收率为27%；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液（其中中间产物2的含量为5.53mmol，二氯甲烷含量为15ml）加入27.65mmol的三氟乙酸，20℃下搅拌1h，然后加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取3次得有机相、有机相经饱和食盐水洗涤2次后、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到化合物K0.94 g，收率84.6%。
化合物K制备过程中所用格氏试剂通过以下步骤制得：25℃下，向容器中加入0.28mol的镁条、THF(300 mL)和碘1g，置换氮气3次，在40℃下搅拌15分钟，加入2-溴丙烯总质量20%的2-溴丙烯（2-溴丙烯的总重为0.22mol），搅拌40分钟至碘褪色，引发成功后体系大量冒白色气泡，缓慢滴加剩余的2-溴丙烯，滴加结束后，在45℃下保温1.5 h即得。其中，2-溴丙烯总质量和镁条的摩尔比为1∶1.2。
卡非佐米通过以下步骤制得：（1）将0.086mol的化合物A、0.0946mol的HATU和0.172mol的N,N-二异丙基乙胺溶于300ml二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液（其中化合物B的含量为0.086mol，二氯甲烷100ml）搅拌0.4h，得反应液，将反应液加入到500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入100ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用100ml饱和碳酸钠3次、饱和食盐洗涤涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物C；将0.085mol的化合物C溶于200ml二氯甲烷中，冰水浴下滴加2.125mol三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20℃，搅拌2h，接着浓缩除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为9，经200ml乙酸乙酯萃取3次、饱和食盐水洗涤2次、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得化合物D 30g；
（2）向化合物D的二氯甲烷溶液（其中化合物D的含量为0.042mol，二氯甲烷的含量为500ml）中加入0.042mol的化合物E和0.0462mol的HATU，然后加入0.084mol的N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4h，得反应体系，向反应体系中加入500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入300ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠3次和饱和食盐洗涤涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物F 19g；将7.94mmol的化合物F溶于100ml二氯甲烷中，冰水浴下加入79.4mmol的三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至25℃，反应结束后旋干溶剂得化合物G；
（3）将5.15mmol的化合物H、5.665mmol的HATU和10.3mmol的N,N-二异丙基乙胺溶于50ml二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液（其中化合物G的含量为4.68mmol，二氯甲烷的含量为10ml），搅拌0.4h，得反应液，向反应液中加入100ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠3次、饱和食盐水洗涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；
（4）将6.09mmol的化合物I溶于100ml乙酸乙酯和甲醇混合液（其中乙酸乙酯为50ml，甲醇50ml）中，然后加入钯碳0.4g，置换氢气3次后，20℃、0.1Mpa下反应10h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；
（5）将化合物J（3.97mmol）、HATU（4.36mmol）和N,N-二异丙基乙胺（7.94mmol）溶于10ml二氯甲烷中，然后加入化合物K（其中化合物K的含量为3.97mmol，二氯甲烷含量为5ml）的二氯甲烷溶液，搅拌0.5h，得反应液，将反应液加入100ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入100ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用100ml饱和碳酸钠洗涤3次、50ml饱和食盐水洗涤2次后，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米1.5g，收率为76%。
实施例3
化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液（其中L-亮氨酸的含量为0.15mol，四氢呋喃为100mL）中加入氢氧化钠溶液（其中氢氧化钠含量为0.45mol，水的含量为200mL），然后加入0.225mol的Boc酸酐，30℃下反应24h，接着冰水浴下加酸至pH为0，用乙酸乙酯萃取三次得有机相，饱和食盐水洗涤有机相2次，再经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干到无色粘稠液体39g，冷却后为膏状，即为化合物A。
化合物B通过以下步骤制得：将0.3mol的L-苯丙氨酸、1.8mol的苄醇、0.45mol的对甲苯磺酸和700mL甲苯依次投入反应瓶中，升温至回流，保持回流，分水反应至反应完毕（14h），降至30℃，浓缩至有固体析出，加入400 mL乙酸乙酯使产品呈均匀悬浮液，加入1.2 L石油醚使产品析出，过滤，重复该过程俩次，至产品中苄醇含量无法检出，得固体，所得固体加水和乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸钠调节pH为8.5，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到产品80 g，收率96%。
化合物E通过以下步骤制得：将167.4mmol的苯丁胺酸、418.5mmol的氢氧化钠和105ml的水投入容器中，冰水浴下滴加251.1mmol的二碳酸二叔丁酯；柠檬酸调节pH至5；乙酸乙酯萃取4次，干燥除水，旋干溶剂即得。
化合物H通过以下步骤制得：将612mmol的吗啉、160ml的乙腈和1020mmol的碳酸钾依次加入反应瓶中，搅拌10min，向反应体系滴加408mmol的氯乙酸乙酯，然后加热回流至反应结束。过滤除去盐，减压抽滤浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥得中间产物，然后将361mmol的中间产物和4.332mol的浓盐酸加入容器中，加热回流至反应结束，然后30℃下旋干溶剂，然后加入100甲醇溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得。
化合物K通过以下步骤制得：向化合物A的二氯甲烷溶液（其中化合物A的含量为0.17mol，二氯甲烷的含量为300ml）加入0.225mol的N,O-二甲基羟胺盐酸盐、0.225mol的HATU和0.85mol的N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌1h得反应体系，将反应体系加入到500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取3次得有机相，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，用饱和食盐洗涤2次，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得到粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化（洗脱极性PE/EA=5:1）得到中间产物1共30 g，收率68%。；在-5℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液（其中中间产物1的含量为0.036mol，四氢呋喃的含量为200ml）中加入0.36mol格氏试剂，冰水浴下搅拌14h，点板监测（茚三酮显色）反应结束后，加入500ml的饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取4次，饱和食盐洗涤2次，干燥，过滤旋干，在200目硅胶柱层析（洗脱极性PE/EA=50:1）分离得到9.2 g的中间产物2，收率96%；将37.25mmol的中间产物2和26.08mmol的苯甲腈溶于100ml乙醇中，冰水浴下加入37.25mmol的碳酸钾和298mmol的双氧水，2℃下反应40h，然后加入100ml的水和50ml的乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取3次得有机相、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相2次和饱和食盐水洗涤有机相2次后、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干并在200-300目硅胶柱层析（洗脱极性PE;EA=50:1）得到3.0 g中间产物3，收率为25%；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液（其中中间产物2的含量为5.53mmol，二氯甲烷含量为15ml）加入55.3mmol的三氟乙酸，30℃下搅拌0.4h，然后加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取3次得有机相、有机相经饱和食盐水洗涤2次后、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干待用得到化合物K1.3 g，收率86%。
化合物K制备过程中所用格氏试剂通过以下步骤制得：30℃下，向容器中加入0.3mol的镁条、THF(300 mL)和碘2粒，置换氮气3次，在30℃下搅拌10分钟，加入2-溴丙烯总质量20%的2-溴丙烯（2-溴丙烯的总重为0.22mol），搅拌60分钟至碘褪色，引发成功后体系大量冒白色气泡，缓慢滴加剩余的2-溴丙烯，滴加结束后，在45℃下保温1.5 h即得。其中，2-溴丙烯总质量和镁条的摩尔比为1∶1.5。
卡非佐米通过以下步骤制得：（1）将0.086mol的化合物A、0.129mol的HATU和0.43mol的N,N-二异丙基乙胺溶于400ml二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液（其中化合物B的含量为0.086mol，二氯甲烷100ml）搅拌1h，得反应液，将反应液加入到500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入100ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用100ml饱和碳酸钠3次、饱和食盐洗涤涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物C；将0.085mol的化合物C溶于200ml二氯甲烷中，冰水浴下滴加2.975mol三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至30℃，搅拌4h，接着浓缩除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为8.5，经200ml乙酸乙酯萃取3次、饱和食盐水洗涤2次、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得化合物D35g；
（2）向化合物D的二氯甲烷溶液（其中化合物D的含量为0.042mol，二氯甲烷的含量为500ml）中加入0.042mol的化合物E和0.063mol的HATU，然后加入0.21mol的N,N-二异丙基乙胺，搅拌1h，得反应体系，向反应体系中加入500ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入300ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠3次和饱和食盐洗涤涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物F 19g；将7.94mmol的化合物F溶于100ml二氯甲烷中，冰水浴下加入158.8mmol的三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至30℃，反应结束后旋干溶剂得化合物G；
（3）将5.15mmol的化合物H、7.725mmol的HATU和25.75mmol的N,N-二异丙基乙胺溶于100ml二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液（其中化合物G的含量为4.68mmol，二氯甲烷的含量为10ml），搅拌1h，得反应液，向反应液中加入300ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠3次、饱和食盐水洗涤2次后，经干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；
（4）将6.09mmol的化合物I溶于100ml乙酸乙酯和甲醇混合液（其中乙酸乙酯为50ml，甲醇50ml）中，然后加入钯碳0.5g，置换氢气3次后，30℃、0.3Mpa下反应14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；
（5）将化合物J（3.97mmol）、HATU（5.955mmol）和N,N-二异丙基乙胺（19.85mmol）溶于10ml二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷（其中化合物K的含量为3.97mmol，二氯甲烷含量为5ml）溶液，搅拌1h，得反应液，将反应液加入300ml的10wt%柠檬酸水溶液中，加入200ml二氯甲烷萃取3次，分液得有机相，有机相分别用200ml饱和碳酸钠洗涤3次、100ml饱和食盐水洗涤2次后，干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米1.3g，收率为73%。
对上述实施例所得产品采用核磁共振仪进行分析，得到产物的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），图1为实施例中化合物C的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），对图1中氢原子进行归属，归属数据为1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.11 (m,10H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.39 (s,1H), 3.22 – 2.85 (m, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.44 – 1.30 (m, 9H), 1.29 – 1.19 (m,6H)。由此可知上述实施例中所得产物卡非佐米中间体化合物C。
对上述实施例所得产品采用核磁共振仪进行分析，得到产物的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），图2为实施例中化合物F的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），对图2中氢原子进行归属，归属数据为1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.38 – 7.10 (m, 15H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51(dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.5 Hz,1H), 3.07 – 2.93 (m, 2H), 1.67 (d, J = 99.0 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (s,2H), 1.21 – 1.13 (m, 1H), 0.90 – 0.70 (m, 6H)。由此可知上述实施例中所得产物卡非佐米中间体化合物F。
对上述实施例所得产品采用核磁共振仪进行分析，得到产物的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），图3为实施例中化合物I的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），对图3中氢原子进行归属，归属数据为1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.07 (m, 15H), 5.03 (s, 2H), 4.51(dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 4.6Hz, 4H), 3.07 – 2.89 (m, 5H), 2.43 (s, 4H), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.85(d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.88 – 0.74(m, 6H)，由此可知上述实施例中所得产物卡非佐米中间体化合物I。
对上述实施例所得目标产物采用核磁共振仪进行分析，得到目标产物的1H-NMR图谱（DMSO为溶剂），1H-NMR图谱的归属数据为1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J =7.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.01 (m, 10H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H),4.31 – 4.20 (m, 1H), 3.58 (d, J = 17.5 Hz, 4H), 3.19 – 3.06 (m, 1H), 3.06 –2.87 (m, 4H), 2.80 – 2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 4H), 1.96 – 1.72 (m, 3H), 1.56(d, J = 49.4 Hz, 3H), 1.43 – 1.37 (m, 2H), 1.37 – 1.08 (m, 4H), 1.00 – 0.54(m, 12H)。由此可知上述实施例中所得目标产物为卡非佐米。
Claims (9)
1.一种卡非佐米的制备方法，其特征在于：制备过程中所用缩合剂为HATU；具体包括以下步骤：
（1）以化合物A、化合物B和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D；
（2）以化合物D、化合物E和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物F，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G；
（3）以化合物H、化合物G和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物I，其中反应时间为0.4-1h；
（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化合物J；
（5）以化合物J、化合物K和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备卡非佐米，其中反应时间为0.4-1h；
具体合成路线如下图所示：
。
2.如权利要求1所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将化合物A、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入到过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物C；将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，搅拌3-5h，接着除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为8-10，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，后处理得化合物D；其中，所述HATU的用量为化合物A物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；
（2）向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-1h，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F；将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，反应结束后经后处理得化合物G；其中，所述HATU的用量为化合物D物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物D物质的量的2-5倍；
（3）将化合物H、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，向反应液中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；其中，所述HATU的用量为化合物H物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物H物质的量的2-5倍；
（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30℃、0.1-0.3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；
（5）将化合物J、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得卡非佐米；其中，所述HATU的用量为化合物J物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物J物质的量的2-5倍；
具体合成路线如下图所示：
。
3.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠溶液，然后加入Boc酸酐，20-30℃下反应20-24h，接着冰水浴下加酸至pH为0-2，用乙酸乙酯萃取得有机相，饱和食盐水洗涤有机相，再经后处理即得;所述氢氧化钠用量为L-亮氨酸物质的量的2.0-3.0倍，Boc酸酐的用量为L-亮氨酸物质的量的1.0-1.5倍。
4.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物B通过以下步骤制得：将L-苯丙氨酸、苄醇、对甲苯磺酸、甲苯依次投入容器中，加热回流，回流结束后20-30℃下浓缩至有固体析出，向固体中加入乙酸乙酯得悬浮液，接着加入石油醚使产品析出，过滤，重复该过程，至产品中苄醇无法检出，所得产品加水和乙酸乙酯溶解、加碱调pH为碱性，再经后处理即得；所述苄醇用量为L-苯丙氨酸物质的量的4.0-6.0倍，对甲苯磺酸用量为L-苯丙氨酸物质的量的1-1.5倍。
5.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物E通过以下步骤制得：将苯丁胺酸，氢氧化钠、水加入容器中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，加柠檬酸调pH至酸性，接着用乙酸乙酯萃取、除去溶剂即得；所述氢氧化钠用量为苯丁胺酸物质的量的1.5-2.5倍，二碳酸二叔丁酯用量为苯丁胺酸物质的量的1-1.5倍。
6.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物H通过以下步骤制得：将吗啉、乙腈和碳酸钾加入容器中，搅拌10-30min后，加入氯乙酸乙酯，加热回流至反应结束，经后处理得中间产物，然后将中间产物和浓盐酸加入容器中，加热回流至反应结束，然后20-30℃下旋干溶剂，然后加入甲醇溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得；所述吗啉用量为氯乙酸乙酯物质的量的1-1.5倍，碳酸钾用量为氯乙酸乙酯物质的量的1.5-2.5倍，浓盐酸用量为中间产物物质的量的8-12倍。
7.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物K通过以下步骤制得：向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐、HATU和N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌0.4-1h得反应体系，将反应体系加入到过量的柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后得粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化得中间产物1；在-15--5℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液中加入格氏试剂，冰水浴下搅拌10-14h，然后加入过量的饱和氯化铵水溶液中，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥后再用200-300目硅胶柱层析得中间产物2；将中间产物2和苯甲腈溶于乙醇中，冰水浴下加入碳酸钾和双氧水，0-4℃下反应36-48h，然后加入水和乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后、过滤、干燥，经200-300目硅胶柱层析得中间产物3；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液加入中间产物3物质的量的5-10倍的三氟乙酸，20-30℃下搅拌0.4-0.9h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，再经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干即得；其中N,O-二甲基羟胺盐酸盐的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，HATU的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；格氏试剂的用量为中间产物1的物质的量的10-15倍；双氧水的用量为中间产物2物质的量的8-10倍，苯甲腈的用量为中间产物2物质的量的0.3-0.7倍，碳酸钾的用量为中间产物2物质的量的1-1.5倍。
8.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物K的制备中所用格氏试剂通过以下步骤制得：20-30℃下将镁条、四氢呋喃和碘加入容器中，用氮气置换后，30-40℃搅拌10-20min，加入2-溴丙烯总质量10-30%的2-溴丙烯，搅拌30-60min后加入剩余的2-溴丙烯，40-50℃下保温1-2h即得；其中，2-溴丙烯总质量和镁条的摩尔比为1∶1-1.5。
9.如权利要求2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：所述柠檬酸水溶液的质量浓度为10%。
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