ES2896502T3 - Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio - Google Patents

Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio Download PDF

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Abstract

Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** Compuesto I, caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 19,0, 21,0 y 24,8°2θ ± 0,2 °2θ (Forma B del Compuesto I), según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Kα.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico que inhiben el bromodominio
Campo
La presente descripción se refiere generalmente a formas sólidas de compuestos que modulan o inhiben la actividad de proteínas de bromodominio, sus composiciones farmacéuticas, sus usos terapéuticos y procesos para preparar las formas sólidas.
Antecedentes
Sigue existiendo la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para sujetos que padecen o están en riesgo de una enfermedad o afección mediada por proteínas cinasas. Los compuestos adecuados, que incluyen el Compuesto I, para el tratamiento de tales enfermedades y afecciones se describen en la publicación de patente de Estados Unidos núm. 2017-0081326 (WO2017/053243).
También existe la necesidad de formas sólidas de alta pureza del Compuesto I que sean eficaces para el tratamiento de enfermedades moduladas por proteínas de bromodominio.
Resumen
La presente descripción proporciona formas sólidas del Compuesto I de la fórmula:
Figure imgf000002_0001
y sus sales, cocristales, solvatos e hidratos. En el presente documento también se describen procesos para preparar las formas del Compuesto I, composiciones farmacéuticas que comprenden formas sólidas del Compuesto I y métodos para usar dichas formas y composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades mediadas por proteínas de bromodominio.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un difractograma de rayos X de polvo de la Forma A del Compuesto I. La Forma A no es de acuerdo con la invención.
La Figura 2 es un análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior) y una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) (línea inferior) de la Forma A del Compuesto I.
La Figura 3 es la sorción dinámica de vapor (gráfico DVS) de la Forma A del Compuesto I.
La Figura 4 es un difractograma de rayos X de polvo de la Forma B del Compuesto I.
La Figura 5 es un análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior) y una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) (línea inferior) de la Forma B del Compuesto I.
La Figura 6 es un análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior) y una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) (línea inferior) de la Forma C del Compuesto I.
La Figura 7 es un difractograma de rayos X de polvo de la Forma C del Compuesto I.
La Figura 8 es un segundo análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior) y una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) (línea inferior) de la Forma C del Compuesto I.
La Figura 9 es una sorción dinámica de vapor (gráfico DVS) de la Forma C del Compuesto I.
La Figura 10 es un difractograma de rayos X de polvo de la Forma D del Compuesto I.
La Figura 11 es un análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior) y una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) (línea inferior) de la Forma D del Compuesto I.
La Figura 12 es un difractograma de rayos X de polvo de la Forma E del Compuesto I.
La Figura 13 es un análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior) y una curva de calorímetro diferencial de barrido (DSC) (línea inferior) de la Forma E del Compuesto I.
La Figura 14 representa la unidad asimétrica del monocristal de la Forma A del Compuesto I.
La Figura 15 representa la celda unitaria del monocristal de la Forma A del Compuesto I.
Descripción detallada
El compuesto ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) benzoico, designado en el presente documento como Compuesto I o Compuesto I (ácido libre), tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0001
El Compuesto I es un inhibidor o modulador de proteínas de bromodominio. La síntesis y el método de uso del mismo se describen en la publicación de patente de Estados Unidos núm. 2017-0081326 (WO2017/053243).
La presente descripción se refiere a varias formas sólidas del Compuesto I y procesos para preparar dichas formas sólidas.
En el presente documento también se describen formas sólidas adicionales del Compuesto I, así como los procesos para preparar dichas formas. Por ejemplo, en algunas modalidades, las formas sólidas del Compuesto I pueden incluir sales, cocristales, solvatos o hidratos del Compuesto I.
1. Definiciones
Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases generalmente tienen los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan lo indique de otro modo.
El término comprender y sus variaciones, tales como, comprende y que comprende, deben interpretarse en un sentido inclusivo abierto, es decir, como que incluye, pero sin limitarse a. Además, las formas singulares un, una y el/la incluyen referencias en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. Por lo tanto, la referencia al compuesto incluye una pluralidad de tales compuestos, y la referencia al ensayo incluye la referencia a uno o más ensayos y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica.
La referencia a aproximadamente un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) modalidades que están dirigidas a ese valor o parámetro en sí. En ciertas modalidades, el término aproximadamente incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras modalidades, el término aproximadamente incluye la cantidad indicada ± 5 %. En ciertas modalidades adicionales, el término aproximadamente incluye la cantidad indicada ± 2,5 %. En ciertas modalidades adicionales, el término aproximadamente incluye la cantidad indicada ± 1 %. Además, el término aproximadamente X incluye la descripción de X.
La mención de intervalos numéricos de valores a lo largo de la descripción tiene la intención de servir como una notación abreviada para referirse individualmente a cada valor independiente que se encuentra dentro del intervalo que incluye los valores que definen el intervalo, y cada valor independiente se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento.
En el presente documento se proporcionan formas del Compuesto I o sus sales, cocristales, solvatos o hidratos. En una modalidad, la referencia a una forma del Compuesto I o una de sus sales, cocristales, solvatos o hidratos significa que al menos 50 % a 99 % (por ejemplo, al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o al menos 99 %) del Compuesto I o una de sus sales, cocristales, solvatos o hidratos presente en una composición está en la forma designada. Por ejemplo, en un ejemplo, la referencia a la Forma A del Compuesto I significa que al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o al menos 99 % del Compuesto I presente en una composición está en Forma A. El término forma sólida se refiere a un tipo de material en estado sólido que incluye formas amorfas, así como cristalinas. El término forma cristalina se refiere a polimorfos, así como a solvatos, hidratos, etc. El término polimorfo se refiere a una estructura cristalina particular que tiene propiedades físicas particulares tales como difracción de rayos X, punto de fusión y similares.
El término cocristal se refiere a un complejo molecular de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más formadores de cocristales no ionizados conectados mediante interacciones no covalentes. En algunas modalidades, los cocristales descritos en el presente documento pueden incluir una forma no ionizada del Compuesto I (por ejemplo, ácido libre del Compuesto I) y uno o más formadores de cocristales no ionizados, donde el Compuesto I no ionizado y el(los) formador(es) de cocristales se conectan a través de interacciones no covalentes. En algunas modalidades, los cocristales descritos en el presente documento pueden incluir una forma ionizada del Compuesto I (por ejemplo, una sal del Compuesto I) y uno o más formadores de cocristales no ionizados, donde el Compuesto I ionizado y el(los) formador(es) de cocristales se conectan a través de interacciones no covalentes. Los cocristales pueden estar presentes adicionalmente en formas anhidras, solvatadas o hidratadas. En ciertos casos, los cocristales pueden tener propiedades mejoradas en comparación con la forma original (es decir, la molécula libre, zwiterión, etc.) o una sal del compuesto original. Las propiedades mejoradas pueden ser mayor solubilidad, mayor disolución, mayor biodisponibilidad, mayor respuesta a la dosis, menor higroscopicidad, una forma cristalina de un compuesto normalmente amorfo, una forma cristalina de un compuesto difícil de convertir en sal o que no puede convertirse en sal, menor diversidad de formas, morfología más deseada y similares. Los expertos en la técnica conocen métodos para preparar y caracterizar cocristales.
El término formador o coformador de cocristal se refiere a una o más bases farmacéuticamente aceptables o ácidos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento en asociación con el Compuesto I, o cualquier otro compuesto descrito en el presente documento.
El término solvato se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas del solvente con moléculas o iones del soluto. El solvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Como se usa en el presente documento, el término solvato incluye un hidrato (es decir, un complejo formado por la combinación de moléculas de agua con moléculas o iones del soluto), hemihidrato, hidrato de canal, etc. Algunos ejemplos de solventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente descripción.
El término desolvatada se refiere a una forma del Compuesto I que es un solvato como se describe en el presente documento, y del que se han eliminado parcial o completamente las moléculas de solvente. Las técnicas de desolvatación para producir formas desolvatadas incluyen, sin limitación, la exposición de una forma de Compuesto I (solvato) al vacío, someter el solvato a temperatura elevada, exponer el solvato a una corriente de gas, tal como aire o nitrógeno, o cualquiera de sus combinaciones. Por lo tanto, una forma desolvatada del Compuesto I puede ser anhidra, es decir, completamente sin moléculas de solvente, o parcialmente solvatada en donde las moléculas de solvente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
El término amorfo se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de largo alcance a nivel molecular y, en dependencia de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, estos materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden (transición vítrea).
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, que incluye el Compuesto I, también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Se entiende que, para cualquier átomo dado, los isótopos pueden estar presentes esencialmente en relaciones de acuerdo con su incidencia natural, o uno o más átomos particulares pueden potenciarse con respecto a uno o más isótopos con el uso de métodos sintéticos conocidos por un experto en la técnica. De esta forma, el hidrógeno incluye, por ejemplo, 1H, 2H, 3H; el carbono incluye, por ejemplo, 11C, 12C, 13C, 14C; el oxígeno incluye, por ejemplo, 16O, 17O, 18O; el nitrógeno incluye, por ejemplo, 13N, 14N, 15N; el azufre incluye, por ejemplo, 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; el flúor incluye, por ejemplo, 17F, 18F, 19F; y el cloro incluye, por ejemplo, 35Cl, 36Cl, 37Cl, 38Cl, 39Cl y similares.
Como se usa en el presente documento, los términos tratar, que trata, terapia, terapias y términos similares, se refieren a la administración de material, por ejemplo, cualquiera de uno o más de sólido, cristalino o polimorfos del Compuesto I como se describe en el presente documento en una cantidad eficaz para prevenir, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección, es decir, indicación y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
El término administración se refiere a la administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía, que incluye la parenteral y transmucosal (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriolar, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero no se limita a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Como se usa en el presente documento, el término modulación o modular se refiere al efecto de alterar una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína cinasa. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una biomolécula particular modula la actividad de esa biomolécula, por ejemplo, una enzima, mediante el aumento (por ejemplo, agonista, activador) o disminución (por ejemplo, antagonista, inhibidor) de la actividad de la biomolécula, tal como un enzima. Tal actividad se indica típicamente en términos de una concentración inhibidora (IC50) o concentración de excitación (EC50) del compuesto para un inhibidor o activador, respectivamente, con respecto a, por ejemplo, una enzima.
Como se usa en el presente documento, el término enfermedad o afección mediada por proteína cinasa, se refiere a una enfermedad o afección en la que la función biológica de una proteína cinasa, que incluye cualquiera de sus mutaciones, afecta el desarrollo, el curso, y/o los síntomas de la enfermedad o afección, y/o en la que la modulación de la proteína cinasa altera el desarrollo, el curso, o los síntomas de la enfermedad o afección. La enfermedad o afección mediada por proteína cinasa incluye una enfermedad o afección para la cual la inhibición proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con el(los) inhibidor(es) de proteína cinasa, que incluye(n) uno o más sólidos, cristalinos o polimorfos del Compuesto I o como se describen en el presente documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que padece o está en riesgo de la enfermedad o afección. Como se usa en el presente documento, el término composición se refiere a una preparación farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto previsto para propósitos terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo, que incluye cualquiera de sus formas sólidas. La composición puede incluir al menos un componente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una formulación mejorada del compuesto, tal como un portador o excipiente adecuado.
Como se usa en el presente documento, el término sujeto o paciente se refiere a un organismo vivo que se trata con compuestos como se describe en el presente documento, que incluye, pero sin limitarse a, cualquier mamífero, tal como un ser humano, otros primates, animales deportivos, animales de interés comercial tales como ganado, animales de granja tales como caballos o mascotas tales como perros y gatos.
El término farmacéuticamente aceptable indica que el material indicado no tiene propiedades que pudieran provocar que un profesional médico razonablemente prudente evite la administración del material a un paciente, al tomar en consideración la enfermedad o las afecciones a tratar y la vía de administración respectiva. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
En el presente contexto, el término cantidad eficaz o terapéuticamente eficaz indica que los materiales o la cantidad de material es eficaz para prevenir, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección médica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La cantidad terapéuticamente eficaz variará en dependencia del compuesto, el trastorno o afección y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. Por ejemplo, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para efectuar un resultado clínico beneficioso o deseado. Las cantidades eficaces pueden proporcionarse de una vez en una sola administración o en cantidades fraccionarias que proporcionan la cantidad eficaz en varias administraciones. La determinación precisa de lo que se consideraría una cantidad eficaz puede basarse en factores individuales para cada sujeto, que incluyen su tamaño, edad, lesión, y/o enfermedad o lesión que se trata, y la cantidad de tiempo desde que se produjo la lesión o comenzó la enfermedad.
Un experto en la técnica podrá determinar la cantidad eficaz para un sujeto determinado basándose en estas consideraciones que son rutinarias en la técnica.
En algunas modalidades, la frase como se muestra sustancialmente en la Figura, como se aplica a un difractograma de rayos X de polvo pretende incluir una variación de ± 0,2 °20 o ± 0,1 °20, como se aplica a los termogramas de DSC, pretende incluir una variación de ± 3 Celsius y, como se aplica al análisis termogravimétrico (TGA) pretende incluir una variación de ± 2 % en pérdida de peso.
En el contexto del uso, análisis o tamizaje de compuestos que son o pueden ser moduladores, el término poner en contacto significa que se provoca que el(los) compuesto(s) esté(n) lo suficientemente cerca de una molécula, complejo, célula, tejido, organismo u otro material especificado particular de manera que puedan producirse interacciones de unión potenciales y/o reacción química entre el compuesto y otro material especificado.
Además, las abreviaturas como se usan en el presente documento tienen los significados respectivos de la siguiente manera:
Figure imgf000006_0001
2. Formas del Compuesto I
Como se describió generalmente con anterioridad, la presente descripción proporciona formas cristalinas del Compuesto I y sus sales, cocristales, solvatos o hidratos. Las formas adicionales (que incluyen las formas amorfas) también se analizan con más detalle en el presente documento. Es de destacar que las formas cristalinas del Compuesto I y sus sales, cocristales, solvatos o hidratos, y otras formas (por ejemplo, formas amorfas) del Compuesto I y sus sales, cocristales, solvatos o hidratos se refieren colectivamente en el presente documento como formas del Compuesto I.
En algunas modalidades, el compuesto I es un ácido libre. En algunas modalidades, el Compuesto I es una sal o un cocristal. En algunas modalidades, el Compuesto I es una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el compuesto I es un solvato. En algunas modalidades, el compuesto I es un hidrato. En algunas modalidades, el compuesto I es un anhidrato.
Forma A del Compuesto I (no de acuerdo con la invención)
La presente descripción proporciona, en un ejemplo, una forma cristalina de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (Forma A del Compuesto I o Forma A) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 14,6, 18,1 y 20,4 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka. En un ejemplo, el difractograma de la Forma A del Compuesto I comprende además uno o más picos a: 11,9, 23,1 o 25,4 °20 ± 0,2 °20. En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 1.
En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 266 °C (temperatura de inicio del efecto). En un ejemplo, la curva de DSC de la Forma A del Compuesto I comprende una endoterma adicional a aproximadamente 234 °C (temperatura de inicio del efecto). En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I se caracteriza por la curva de DSC como se muestra sustancialmente en la Figura 2 (línea inferior).
En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1,5 % hasta aproximadamente 150 °C. En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I se caracteriza por el termograma como se muestra sustancialmente en la Figura 2 (línea superior).
Algunos ejemplos proporcionan la Forma A del Compuesto I que tiene parámetros de celda unitaria: a = 19,3990(10) A, b = 8,2109(4) A y c = 16,1667(8) A. Algunos ejemplos proporcionan la Forma A del Compuesto I que tiene parámetros de celda unitaria: a = 90°, p = 94,057(3) ° y y = 90°.
En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I tiene parámetros de celda unitaria: a = 19,3990(10) A, b = 8,2109(4) A, c = 16,1667(8) A, a = 90°, p = 94,057(3) ° y y = 90°.
En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I tiene parámetros de celda unitaria: a = 19,3990(10) A, b = 8,2109(4) A, c = 16,1667(8) A, a = 90°, p = 94,057(3) °, y = 90° y volumen = 2568,6(2) A3.
En un ejemplo, un monocristal de la Forma A del Compuesto I está en un sistema cristalino monoclínico y en un grupo espacial P2-i/c. En un ejemplo, la Forma A del Compuesto I se caracteriza por uno o más de los parámetros de estructura cristalina de la Tabla 11.
Forma B del Compuesto I
La presente descripción proporciona, en una modalidad, una forma cristalina de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (Forma B del Compuesto I o Forma B) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 19,0, 21,0 y 24,8 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka. En una modalidad, el difractograma de la Forma B del Compuesto I comprende además uno o más picos a: 10,9, 17,2 o 18,0 °20 ± 0,2 °20. En una modalidad, la Forma B del Compuesto I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 4.
En una modalidad, la Forma B del Compuesto I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende endotermas a aproximadamente 74 °C, aproximadamente 234 °C y aproximadamente 267 °C (temperatura de inicio del efecto). En una modalidad, la Forma B del Compuesto I se caracteriza por la curva de DSC como se muestra sustancialmente en la Figura 5 (línea inferior).
En una modalidad, la Forma B del Compuesto I se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 8,2 % hasta aproximadamente 150 °C. En una modalidad, la Forma B del Compuesto I se caracteriza por el termograma como se muestra sustancialmente en la Figura 5 (línea superior).
Forma C del Compuesto I
La presente descripción proporciona, en una modalidad, una forma cristalina de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (Forma C del Compuesto I o Forma C) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8,8, 17,1 y 17,7 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka. En una modalidad, el difractograma de la Forma C del Compuesto I comprende además uno o más picos a: 11,6 o 15,1 °20 ± 0,2 °20. En una modalidad, la Forma C del Compuesto I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 7.
En una modalidad, la Forma C del Compuesto I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende endotermas a aproximadamente 232 °C y aproximadamente 267 °C (temperatura de inicio del efecto). En una modalidad, la Forma C del Compuesto I se caracteriza por la curva de DSC como se muestra sustancialmente en la Figura 8 (línea inferior).
En una modalidad, la Forma C del Compuesto I se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1,5 % hasta aproximadamente 150 °C. En una modalidad, la Forma C del Compuesto I se caracteriza por el termograma como se muestra sustancialmente en la Figura 8 (línea superior).
Forma D del Compuesto I
La presente descripción proporciona, en una modalidad, una forma cristalina de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (Forma D del Compuesto I o Forma D) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8,0, 16,1 y 20,2 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka. En una modalidad, el difractograma de la Forma D del Compuesto I comprende además uno o más picos a: 13,5 o 22,2 °20 ± 0,2 °20. En una modalidad, la Forma D del Compuesto I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 10.
En una modalidad, la Forma D del Compuesto I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende endotermas a aproximadamente 105 °C, aproximadamente 234 °C y aproximadamente 267 °C (temperatura máxima). En una modalidad, la curva de DSC de la Forma D del Compuesto I comprende una exoterma a aproximadamente 197 °C (temperatura de inicio del efecto). En una modalidad, la Forma D del Compuesto I se caracteriza por la curva de DSC como se muestra sustancialmente en la Figura 11 (línea inferior). En una modalidad, la Forma D del Compuesto I se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 14,4 % hasta aproximadamente 150 °C. En una modalidad, la Forma D del Compuesto I se caracteriza por el termograma como se muestra sustancialmente en la Figura 11 (línea superior).
Forma E del Compuesto I
La presente descripción proporciona, en una modalidad, una forma cristalina de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)benzoico (Forma E del Compuesto I o Forma E) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 4,7, 9,4 y 18,8 °20 ± 0,2 °20, según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka. En una modalidad, el difractograma de la Forma E del Compuesto I comprende además uno o más picos a: 9,1, 14,1 o 18,2 °20 ± 0,2 °20. En una modalidad, la Forma E del Compuesto I se caracteriza por el difractograma de rayos X de polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 12.
En una modalidad, la Forma E del Compuesto I se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende endotermas a aproximadamente 131 °C, aproximadamente 229 °C y aproximadamente 266 °C (temperatura de inicio del efecto). En una modalidad, la Forma E del Compuesto I se caracteriza por la curva de DSC como se muestra sustancialmente en la Figura 13 (línea inferior).
En una modalidad, la Forma E del Compuesto I se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 2,5 % hasta aproximadamente 150 °C. En una modalidad, la Forma E del Compuesto I se caracteriza por el termograma como se muestra sustancialmente en la Figura 13 (línea superior).
3. Composiciones farmacéuticas, kits y modos de administración
Las formas del Compuesto I como se describen en el presente documento pueden administrarse en una composición farmacéutica. Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las formas del Compuesto I descritas en el presente documento y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables tales como portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, que incluyen una solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la penetración, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Ver, por ejemplo, Remington s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pa. 17ma Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3ra Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.). Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Algunas modalidades están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto I descrito en el presente documento. En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprende una forma cristalina seleccionada de Forma B del Compuesto I, Forma C del Compuesto I, Forma D del Compuesto I y Forma E del Compuesto I; y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Algunas modalidades están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina del Compuesto I como se describe en el presente documento y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 95 % del Compuesto I está en forma cristalina como se describe en el presente documento. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 95 % del Compuesto I está en Forma B. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 95 % del Compuesto I está en Forma C. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 95 % del Compuesto I está en Forma D. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 95 % del Compuesto I está en Forma E.
En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 97 % del Compuesto I está en forma cristalina como se describe en el presente documento. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 97 % del Compuesto I está en Forma B. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 97 % del Compuesto I está en Forma C. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 97 % del Compuesto I está en Forma D. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 97 % del Compuesto I está en Forma E.
En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99 % del Compuesto I está en forma cristalina como se describe en el presente documento. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99 % del Compuesto I está en Forma B. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99 % del Compuesto I está en Forma C. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99 % del Compuesto I está en Forma D. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99 % del Compuesto I está en Forma E.
En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,5 % del Compuesto I está en forma cristalina como se describe en el presente documento. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,5 % del Compuesto I está en Forma B. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,5 % del Compuesto I está en Forma C. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,5 % del Compuesto I está en Forma D. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,5 % del Compuesto I está en Forma E.
En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,9 % del Compuesto I está en forma cristalina como se describe en el presente documento. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,9 % del Compuesto I está en Forma B. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,9 % del Compuesto I está en Forma C. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,9 % del Compuesto I está en Forma D. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende Compuesto I, en donde al menos el 99,9 % del Compuesto I está en Forma E.
En algunas modalidades, las composiciones comprenden portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, agentes formadores de complejos, solubilizantes y tensioactivos, que pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto por una vía particular. Los ejemplos de portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, lípidos, liposomas, nanopartículas y similares. Los portadores también incluyen líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para suspensiones, que incluyen, por ejemplo, soluciones estériles de agua para inyección (WFI), solución salina, solución de dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, aceites vegetales, aceites minerales, aceites animales, polietilenglicoles, parafina líquida y similares. Los excipientes también pueden incluir, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, celulosa macrocristalina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, siloide, stearowet C, óxido de magnesio, almidón, almidón glicolato de sodio, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de semilla de ricino, aceite mineral, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 4000-8000), polioxietilenglicol, poloxámeros, povidona, crospovidona, croscarmelosa de sodio, ácido algínico, caseína, copolímero de divinilbenceno y ácido metacrílico, docusato de sodio, ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), cetrimida, TPGS (succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000), lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, éteres de polietilenglicol, éster de diácido graso de polietilenglicoles o un éster de ácido graso de polioxialquileno sorbitán (por ejemplo, éster de polioxietileno sorbitán Tween®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, un éster de ácido graso de sorbitán de un ácido graso tal como ácido oleico, esteárico o palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, monohidrato de lactosa o lactosa secada por pulverización, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, quitosano, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosas), HPC (hidroxipropilcelulosa), hidroxietilcelulosa y similares.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con mayor preferencia 5 mg a 100 mg de un compuesto de la presente descripción (como una base libre, solvato (que incluye hidrato) o sal, en cualquier forma), en dependencia de la afección que se trata, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente. Las formulaciones de dosificaciones unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria, una dosis semanal, una dosis mensual, una subdosis o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluidas cápsulas, comprimidos, cápsulas llenas de líquido, comprimidos desintegrantes, comprimidos de liberación inmediata, retardada y controlada, tiras orales, soluciones, jarabes, bucales y sublinguales) vía rectal, nasal, inhalación, tópica (incluida la transdérmica), vaginal o parenteral (incluida la subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el(los) portador(es), excipiente(s) o diluyente. Generalmente, el portador, excipiente o diluyente empleado en la formulación farmacéutica es no tóxico, lo que significa que se considera(n) seguro(s) para el consumo en la cantidad suministrada en la composición farmacéutica, e inerte(s), lo que significa que no reacciona(n) apreciablemente o da(n) como resultado un efecto no deseado sobre la actividad terapéutica del ingrediente activo.
En algunas modalidades, puede usarse la administración oral. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden formularse en formas de dosificación oral convencionales, como cápsulas de unidades discretas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires y gotas concentradas. Los compuestos descritos en el presente documento pueden combinarse con excipientes sólidos, opcionalmente por trituración de una mezcla resultante y procesamiento de la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, cápsulas blandas, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas) y similares. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, glucosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes oleosos, incluidos aceites vegetales y animales, tal como el aceite de girasol, el aceite de oliva o el aceite de hígado de bacalao. Las formulaciones de dosificación oral también pueden contener agentes desintegrantes, tal como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una de sus sales tal como alginato de sodio; un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo; un saborizante natural o artificial, tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza; o colorantes o pigmentos, que pueden usarse para la identificación o caracterización de diferentes dosis o combinaciones, como tales dosificaciones unitarias. También se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires pueden prepararse en forma de unidad de dosificación para que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina (cápsulas de gel), así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos.
En algunas modalidades, puede usarse inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Los compuestos descritos en el presente documento para inyección pueden formularse en soluciones líquidas estériles, preferentemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Las dispersiones también pueden prepararse en soluciones no acuosas, tales como glicerol, propilenglicol, etanol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y aceites vegetales. Las soluciones también pueden contener un conservante, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida, incluidas, por ejemplo, formas liofilizadas, y volverse a disolver o suspenderse antes de su uso. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias dosis múltiple, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso.
En algunas modalidades, puede usarse la administración transmucosal, tópica o transdérmica. En tales formulaciones de compuestos descritos en el presente documento, se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden usarse detergentes para facilitar la penetración. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de aerosoles nasales o supositorios (rectales o vaginales). Las composiciones de compuestos descritos en el presente documento para administración tópica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, pomadas y similares mediante la elección de portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C12). En algunas modalidades, los portadores se seleccionan de modo que el ingrediente activo sea soluble. También pueden incluirse emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua en cuya mezcla se mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de solvente (por ejemplo, un aceite). Además, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito transdérmico tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más portadores o diluyentes conocidos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, una o más formas sólidas, cristalinas o polimórficas del Compuesto I) se administran como inhalantes. Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como polvo seco o una solución, suspensión o aerosol adecuado. Los polvos y las soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como ácido, álcali y sales tampón. Tales soluciones o suspensiones pueden administrarse por inhalación mediante pulverización, bomba, atomizador, o nebulizador, y similares. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en combinación con otras terapias inhaladas, por ejemplo corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, budesonida, y furoato de mometasona; agonistas beta tales como albuterol, salmeterol, y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratroprio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tal como ADNasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como ADN o ARN monocatenarios o bicatenarios, ARNip; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas del receptor muscarínico; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citoquinas; inhibidores de proteasa; cromolina sódico; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona kits o recipientes que incluyen un Compuesto I y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En algunas modalidades, el compuesto o composición se empaca, por ejemplo, en un vial, botella, matraz, que puede empacarse adicionalmente, por ejemplo, dentro de una caja, sobre o bolsa; el compuesto o composición está aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos o una agencia reguladora similar para la administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano; el compuesto o composición está aprobado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por proteína de bromodominio; el kit o recipiente descrito en el presente documento puede incluir instrucciones escritas de uso y/u otra indicación de que el compuesto o composición es adecuado o está aprobado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por bromodominio; y el compuesto o composición puede empacarse en forma de dosis unitaria o de dosis única, por ejemplo, píldoras, cápsulas o similares de dosis única.
Las cantidades de varios compuestos a administrar pueden determinarse mediante procedimientos estándar que tienen en cuenta factores tales como la actividad del compuesto (in vitro, por ejemplo, la IC50 del compuesto frente a la diana, o la actividad in vivo en modelos de eficacia en animales), los resultados farmacocinéticos en modelos animales (por ejemplo, vida media biológica o biodisponibilidad), la edad, el tamaño y el peso del sujeto y el trastorno asociado con el sujeto. Los expertos en la técnica conocen bien la importancia de estos y otros factores. Generalmente, una dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, también de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg del sujeto que se trata. Pueden usarse dosis múltiples.
Los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, una o más formas sólidas, cristalinas o polimórficas del Compuesto I) también pueden usarse en combinación con otras terapias, fármacos, procedimientos médicos, etc. para tratar la misma enfermedad. En algunas modalidades, el uso en combinación incluye la administración de una o más terapias, fármacos o procedimientos médicos adicionales en diferentes momentos (por ejemplo, en un corto tiempo, tal como en horas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), o en un tiempo más largo (por ejemplo, 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) que un compuesto descrito en el presente documento, o al mismo tiempo que un compuesto descrito en el presente documento. En algunas modalidades, el uso en combinación incluye el uso con al menos una terapia, fármaco o procedimiento médico adicional que se administra una vez o con poca frecuencia, tal como una cirugía, junto con un compuesto descrito en el presente documento administrado en un tiempo corto o un tiempo más largo antes o después de la terapia, fármaco o procedimiento adicional. En algunas modalidades, el uso en combinación incluye el suministro de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más fármacos terapéuticos adicionales por la misma vía o diferentes vías de administración. En algunas modalidades, un compuesto descrito en el presente documento y uno o más fármacos terapéuticos adicionales pueden suministrarse juntos en cualquier formulación mediante la misma vía de administración, que incluye las formulaciones en las que los compuestos y otro(s) fármaco(s) terapéutico(s) se unen químicamente de tal manera que mantienen su actividad terapéutica cuando se administran. En algunas modalidades, el(los) otro(s) fármaco(s) terapéutico(s) puede(n) coadministrarse con un compuesto descrito en el presente documento. En algunas modalidades, la coadministración incluye la administración de coformulaciones o formulaciones de compuestos unidos químicamente, o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un corto tiempo entre sí (por ejemplo, en una hora, 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administrados por vías iguales o diferentes. La coadministración de formulaciones separadas incluye la coadministración por suministro mediante un dispositivo, por ejemplo, el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etc., o la administración desde dispositivos separados en un corto tiempo entre sí. Las coformulaciones de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más fármacos terapéuticos adicionales suministrados por la misma vía incluyen la preparación de los materiales juntos de manera que puedan administrarse mediante un dispositivo, que incluye los compuestos separados combinados en una formulación, o compuestos que se modifican de manera que se unan químicamente, pero aún mantengan su actividad biológica. Tales compuestos unidos químicamente pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmente in vivo, o el enlace puede romperse in vivo, lo que separa los dos componentes activos. En algunas modalidades, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en terapia adyuvante o neoadyuvante en combinación con otras terapias o agentes terapéuticos como se describe en el presente documento. En algunas modalidades que implican el uso en combinación, la dosis puede modificarse para uno o más de los compuestos de la presente descripción u otros agentes terapéuticos usados en combinación, por ejemplo, reducción de la cantidad dosificada en relación con un compuesto o terapia usada sola, por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las terapias combinadas ilustrativas se analizan a continuación.
4. Indicaciones de enfermedad y modulaciones de bromodominios
Enfermedades ilustrativas asociadas con bromodominio
Los miembros de la familia de proteínas de bromodominio BET (Bromodominio y Extra Terminal) (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) se han asociado con una variedad de trastornos que incluyen enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, enfermedades metabólicas (Muller y otros, Expert Rev. Mol. Med.
2011, Sep 13; 13: e29; Prinjha y otros, Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina y otros, J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; y Belkina y otros, Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) y cánceres (Alsarraj y otros, International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri y otros, Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel y otros, Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Además, algunos virus hacen uso de estas proteínas para unir sus genomas a la cromatina de las células huésped, como parte del proceso de replicación viral (You y otros, Cell, 2004117, 349-60).
El compuesto I y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento son útiles para tratar trastornos relacionados con o más proteínas implicadas en la regulación epigenética, tales como proteínas que contienen motivos de reconocimiento de acetil-lisina, es decir, bromodominios (por ejemplo, proteínas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT) y, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la expresión anormal de bromodominios, que incluyen trastornos de proliferación celular, cánceres, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias crónicas, entre otros.
La presencia de bromodominios se ha asociado con varios tipos diferentes de cánceres y otras enfermedades y afecciones, como se describe a continuación. Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en el tratamiento de la inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis y en la prevención y tratamiento de infecciones virales.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampollosas de la piel, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de afecciones inflamatorias agudas, que incluyen, pero no se limitan a, tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampollosas de la piel, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I, sarcoma sinovial y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN; hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales tales como influenza, herpes zóster, herpes simple y coronavirus.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la lesión por isquemia-reperfusión, que incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (ictus), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de revascularización coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o periférica de las extremidades.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de hipercolesterolemia, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de bromodominio tales como el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, son útiles en la prevención y el tratamiento de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas hematológicos, epiteliales que incluyen de pulmón, mama y colon, carcinomas de la línea media, tumores mesenquimales, hepáticos, renales, neurológicos, cáncer suprarrenal, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma acral lentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia de tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de linfocitos T adultos, leucemia agresiva de linfocitos NK, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma de partes blandas alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas, linfoma difuso de linfocitos B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándulas endocrinas, tumor de seno endodérmico, linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía, cáncer esofágico, feto en feto, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular de tiroides, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células granulosas, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células vellosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasia maligna hematológica, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cáncer de intestino, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma letal de la línea media, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos, tumor maligno de tritón, linfoma de células del manto, linfoma de linfocitos B de la zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor de células germinales mediastínicas, carcinoma medular de mama, cáncer medular de tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia de tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer bucal, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar de tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico de T precursores, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de derrame primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumores del estroma del cordón sexual-gonadal, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células pequeñas redondas y azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verruga del hollín, tumor espinal, linfoma de la zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículos, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer de vulva, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms.
Ensayos de actividad de bromodominio
Pueden utilizarse varios ensayos diferentes para la actividad del bromodominio para analizar moduladores activos y/o determinar la especificidad de un modulador para un bromodominio o grupo particular. Además del ensayo mencionado en los Ejemplos más adelante, un experto en la técnica conocerá otros ensayos que pueden utilizarse y pueden modificar un ensayo para una aplicación particular.
En ciertas modalidades, el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, tienen una IC50 de menos de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM según se determina en un ensayo de actividad de bromodominio generalmente aceptado o un ensayo de actividad de bromodominio como se describe en el presente documento. En algunas modalidades, el ensayo para medir la actividad de bromodominio incluye un ensayo (por ejemplo, ensayos bioquímicos o basados en células) tal como se describe en la publicación de patente de Estados Unidos núm. 2017-0081326 (WO2017/053243), o un ensayo conocido en la técnica.
Modulación del bromodominio
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para modular o inhibir una proteína de bromodominio. El método incluye administrar a un sujeto una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto I, o cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, para modular o inhibir así el bromodominio. En algunas modalidades, el método incluye poner en contacto una célula in vivo o in vitro con el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o una composición que comprende el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, como se describe en el presente documento.
5. Métodos para tratar afecciones mediadas por bromodominio
Todos los métodos de tratamiento descritos en el presente documento están dirigidos a compuestos para el uso en dicho método.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de enfermedades o afecciones mediadas por bromodominio, en donde la inhibición de bromodominio desempaña un papel o proporciona un beneficio. El método incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o una composición que comprende el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, como se describe en el presente documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, como se describe en el presente documento en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales para la enfermedad o afección. En algunas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un método para suprimir la proliferación no deseada de células tumorales mediada por bromodominio. El método incluye poner en contacto células tumorales con una cantidad eficaz de un Compuesto I y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento. En algunos casos, las células tumorales están mediadas por la proteína BET, la proteína BRD4 o un mutante de la misma.
En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método de tratamiento de un paciente, donde la inhibición de bromodominio (por ejemplo, proteína BET o proteína BRD4) proporciona un beneficio. El método incluye administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o una composición que comprende el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de una enfermedad o afección mediada por un bromodominio, dicho método comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, y la enfermedad o afección es un cáncer, una afección autoinmunitaria, una afección inflamatoria o una de sus combinaciones.
En algunas modalidades, las enfermedades o afecciones tratables con el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, un cáncer, por ejemplo, carcinomas hematológicos, epiteliales, que incluyen de pulmón, mama y colon, carcinomas de la línea media, tumores mesenquimales, hepáticos, renales, neurológicos, cáncer suprarrenal, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma acral lentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia de tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de linfocitos T adultos, leucemia agresiva de linfocitos NK, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma de partes blandas alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas, linfoma difuso de linfocitos B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándulas endocrinas, tumor de seno endodérmico, linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía, cáncer de esófago, feto en feto, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular de tiroides, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células granulosas, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células vellosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasia maligna hematológica, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cáncer de intestino, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma letal de la línea media, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina de nervios periféricos, tumor maligno de tritón, linfoma de células del manto, linfoma de linfocitos B de la zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor de células germinales mediastínicas, carcinoma medular de mama, cáncer medular de tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia de tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer bucal, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar de tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico de T precursores, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de derrame primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor del estroma del cordón sexual-gonadal, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células pequeñas redondas y azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verruga del hollín, tumor espinal, linfoma de la zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículos, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer de vulva, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms. En ciertas modalidades, el cáncer tratable con los compuestos de la presente descripción se selecciona de adenocarcinoma, leucemia/linfoma de linfocitos T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de intestino, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer bucal, cáncer de ovario, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículos, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer uterino, cáncer vaginal o tumor de Wilms. En otras modalidades, los cánceres o tumores tratables con los compuestos de la presente descripción incluyen tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, tumores de párpados y orbitales, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores pituitarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreicas, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos de cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piogénico y síndrome de poliposis juvenil. En otra modalidad, las enfermedades o afecciones tratables con los compuestos de la presente descripción incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de la línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma o cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda. En otra modalidad, las enfermedades o afecciones tratables con los compuestos de la presente descripción incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, neuroblastoma y cáncer de próstata resistente a la castración.
En otra modalidad de esta descripción, la enfermedad o afección que puede tratarse con los compuestos de la presente descripción es un trastorno de almacenamiento lisosomal. Ejemplos no limitantes de trastornos de almacenamiento lisosomal incluyen mucolipodosis; alfa-manosidosis; aspartilglucosaminuria; enfermedad de Batten; beta-manosidosis; cistinosis; enfermedad de Danon; enfermedad de Fabry; enfermedad de Farber; fucosidosis; galactosialidosis, enfermedad de Gaucher; gangliosidosis (por ejemplo, gangliosidosis GM1 y gangliosidosis GM2 variante AB); enfermedad de Krabbe; leucodistrofia metacromática; trastornos de mucopolisacaridosis (por ejemplo, MPS 1 síndrome de Hurler, MPS II síndrome de Hunter, MPS III Sanfilippo (A, B, C, D), MPS IVA Morquio, MpS IX deficiencia de hialuronidasa, MPS VI Maroteaux-Lamy o MPS VII síndrome de Sly); mucolipidosis tipo I (sialidosis); mucolipidosis tipo II (enfermedad de células I); mucolipidosis tipo III (polidistrofia pseudo-Hurler); mucolipidosis tipo IV; deficiencia múltiple de sulfatasa; Niemann-Pick tipos A, B, C, enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento del glucógeno); picnodisostosis; enfermedad de Sandhoff; enfermedad de Schindler; enfermedad de Salla/almacenamiento de ácido siálico; Tay-Sachs; y enfermedad de Wolman.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección autoinmunitaria e inflamatoria en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Las enfermedades o afecciones tratables con los compuestos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como síndrome poliglandular autoinmunitario), alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture, ateroclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo I, choque séptico, el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, escleracierma, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves. En ciertas modalidades, las enfermedades y afecciones tratables con los compuestos de la presente descripción incluyen inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis e infecciones virales.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas mediante la administración al sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Las afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas tratables con los compuestos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampollosas de la piel, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados. En una modalidad, la enfermedad o afección es sepsis, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia o isquemia. En otra modalidad, la enfermedad o afección tratable con los compuestos de la presente descripción incluye sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico o endotoxemia. En otra modalidad, la enfermedad o afección tratable con los compuestos de la presente descripción incluye pancreatitis aguda o crónica. En otra modalidad, la enfermedad o afección tratable con los compuestos de la presente descripción incluye quemaduras.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de afecciones inflamatorias agudas mediante la administración al sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Las afecciones inflamatorias agudas incluyen, pero no se limita a, gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis que incluye nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias mediante la administración al sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Las enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias tratables con los compuestos de la presente descripción que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN; hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales tales como influenza, herpes zóster, herpes simple y coronavirus.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de lesión por isquemia-reperfusión mediante la administración al sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. La lesión por isquemia-reperfusión incluye, pero no se limita a, infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (ictus), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de revascularización coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal y periférica de las extremidades.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de hipercolesterolemia, aterosclerosis o enfermedad de Alzheimer mediante la administración al sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar cualquier enfermedad o afección mediada por bromodominio, que incluye cualquier enfermedad o afección mediada por mutante de bromodominio en un sujeto animal que lo necesita, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de uno o más compuestos como se describe en el presente documento o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de uno o más compuestos como se describe en el presente documento o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales para la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, es un inhibidor de bromodominio y tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM o menos de 1 nM según se determina en un ensayo de actividad del bromodominio generalmente aceptado. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en el presente documento tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM con respecto al bromodominio, por ejemplo, proteína BET, proteína BRD2, BRD3 o BRD4. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en el presente documento inhibirá selectivamente uno o más bromodominios en relación con una o más proteínas adicionales.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un método para inhibir un bromodominio o un bromodominio mutante. El método incluye poner en contacto el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, con una célula o una proteína de bromodominio in vitro o in vivo.
En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona el uso del Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento. En otras modalidades, la presente descripción proporciona el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento.
Terapia combinada
Los moduladores de bromodominio pueden combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos adicionales, particularmente en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades e indicaciones descritas en el presente documento. En una modalidad, la composición comprende Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición comprende Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, eficaces en el tratamiento de un cáncer y uno o más compuestos adicionales que son eficaces en el tratamiento del mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente eficaces en el tratamiento del cáncer.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio o bromodominio mutante en un sujeto animal que lo necesita, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento. En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio o bromodominio mutante en un sujeto animal que lo necesita, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, en combinación con una o más terapias adicionales para la enfermedad o afección.
En otra modalidad, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o cualquiera de sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en i) un agente alquilante seleccionado de adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carbocuona, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulven, lomustina, mecloretamina, melfalán, oxaliplatino, piposulfán, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa y treosulfán; ii) un antibiótico seleccionado de bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina y plicamicina; iii) un antimetabolito seleccionado del grupo que consiste en azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, ftorafur, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina y trimetrexato; iv) un agente de terapia con anticuerpos seleccionado de alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab y 90 Y ibritumomab tiuxetano; v) una hormona o antagonista hormonal seleccionado del grupo que consiste en anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno y toremifeno; vi) un taxano seleccionado de DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel y DHA-paclitaxel; vii) un retinoide seleccionado de alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína y tretinoína; viii) un alcaloide seleccionado de etopósido, homoharringtonina, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; ix) un agente antiangiogénico seleccionado de AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; x) un inhibidor de topoisomerasa seleccionado de amsacrina, edotecarina, exatecán, irinotecán, SN-38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina), rubitecán, topotecán y 9-aminocamptotecina; xi) un inhibidor de cinasa seleccionado de erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, uCn-01 (7-hidroxistaurosporina), vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib selumetinib y vatalanib; xii) un inhibidor dirigido de la transducción de señales seleccionado de bortezomib, geldanamicina y rapamicina; xiii) un modificador de la respuesta biológica seleccionado de imiquimod, interferón-a e interleucina-2; xiv) un inhibidor de IDO; y xv) un agente quimioterapéutico seleccionado de 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentán, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatina-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersén, sulindac, testolactona, tiazofurina, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de Cdk4, un inhibidor de Akt, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de farnesiltransferasa o un inhibidor de aromatasa (anastrozol letrozol exemestano); xvi) un inhibidor de Mek; xvii) un inhibidor de la tirosina cinasa; xviii) un inhibidor mutante de c-Kit, xix) un inhibidor de EGFR o xx) un modulador epigenético. En modalidades adicionales, un modulador de bromodominio, el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes como se describió anteriormente.
Los moduladores epigenéticos incluyen agentes de metilación del ADN y agentes que modulan la modificación postraduccional de histonas y/o proteínas mediante la actividad de modificadores de la cromatina. Los ejemplos no limitantes de moduladores epigenéticos incluyen:
(a) ADN metiltransferasas (por ejemplo, azacitidina, decitabina o zebularina);
(b) metiltransferasas de histonas y proteínas, que incluyen, pero sin limitarse a, inhibidores de DOT1L tales como EPZ004777 (7-[5-desoxi-5-[[3-[[[[4-(l,1-dimetiletil)fenil]amino]carbonil]amino]propil](1-metiletil)amino]-p-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina), inhibidores de EZH1, inhibidores de EZH2 o EPX5687;
(c) histona desmetilasas;
(d) inhibidores de histona desacetilasa (inhibidores de HDAC) que incluyen, pero sin limitarse a, vorinostat, romidepsina, quidamida, panobinostat, belinostat, ácido valproico, mocetinostat, abexinostat, entinostat, resminostat, givinostat o quisinostat;
(e) inhibidores de histona acetiltransferasa (también denominados inhibidores de HAT) que incluyen, pero sin limitarse a, C-646, (ácido 4-[4-[[5-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)-2-furanil]metilen]-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-pirazol-1-il]benzoico), CPTh2 (ciclopentiliden-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]hidrazina), CTPB (N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-etoxi-6-pentadecil-benzamida), garcinol ((1R,5R,7R)-3-(3,4-dihidroxibenzol)-4-hidroxi-8,8-dimetil-1,7-bis(3-metil-2-buten-1-il)-5-[(2S)-5-metil-2-(1-metiletenil)-4-hexen-1-il]biciclo[3.3.1]non-3-eno-2,9-diona), ácido anacárdico, EML 425 (5-[(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)metilen]-1,3-bis(fenilmetil)-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidinetriona), ISOX DUAL ([3-[4-[2-[5-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]etil]fenoxi]propil]dimetilamina), L002 (4-[O-[(4-metoxifenil)sulfonil]oxima]-2,6-dimetil-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona), NU 9056 (5-(1,2-tiazol-5-ildisulfanil)-1,2-tiazol), SI-2 clorhidrato (clorhidrato de 1-(2-piridinil)etanona 2-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)hidrazona); o
(f) otros remodeladores de la cromatina.
En otra modalidad, el modulador epigenético es vorinostat, romidepsina, belinostat o panobinostat.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio, que incluye cualquiera de sus mutaciones, mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento, que incluye Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento. En otras modalidades, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por proteína de bromodominio o proteína de bromodominio mutante, que incluye cualquiera de sus mutaciones, mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento, cuyo Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con una o más terapias adicionales adecuadas para tratar la enfermedad o afección. En una modalidad, la presente descripción proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por bromodominio o bromodominio mutante mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición que incluye Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento. En una modalidad, la presente descripción proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por bromodominio mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición que incluye Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con una o más terapias antineoplásicas adecuadas, tales como uno o más fármacos o agentes quimioterapéuticos como se describe en el presente documento.
En algunas modalidades, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, y al menos un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que incluye combinaciones de cualquiera de dos o más compuestos como se describe en el presente documento. La composición puede incluir además una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, que pueden incluir una pluralidad de compuestos como se describe en el presente documento. En ciertas modalidades, la composición puede incluir Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de enfermedad. En un aspecto, la composición incluye Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, eficaces en el tratamiento de un cáncer y uno o más compuestos adicionales que son eficaces en el tratamiento del mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente eficaces en el tratamiento del cáncer. Los compuestos pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con un inhibidor de FLT3, tal como quizartinib.
En una modalidad, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por bromodominio o proteína de bromodominio mutante, mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, y quizartinib para tratar la enfermedad o afección.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un método de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o afección descrita en esta descripción, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con un inhibidor mutante de la proteína cinasa c-Kit. En otra modalidad, el inhibidor mutante de la proteína cinasa c-Kit se selecciona de (2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-(3-piridil)metanol, (2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-(3-piridil)metanona, N-(3-carbamoilfenil)-2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida, 2-fenil-N-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida, 4-bromo-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-[(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) carbamoilamino]propanoato de etilo, 3,4-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 4-metil-3-fenil-N-(2-fenilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 3-ciclopropil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 5-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidina-4-carboxamida, 3-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridina-2-carboxamida, 3,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol-4-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) piridazina-3-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2H-triazol-4-carboxamida, 3-metil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) piridin-2-carboxamida, 4,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) isoxazol-3-carboxamida o N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida. En otra modalidad, el Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, se combina con cualquiera de los inhibidores mutantes de c-Kit descritos en esta memoria descriptiva para tratar GIST, que incluye, sin limitación, 1ra línea, 2da línea y GIST neoadyuvante.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona un método de tratamiento de un cáncer como se describe en el presente documento en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, o una composición que incluye Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, en combinación con una o más terapias o procedimientos médicos adicionales eficaces en el tratamiento del cáncer. Otras terapias o procedimientos médicos incluyen la terapia antineoplásica adecuada (por ejemplo, terapia de fármacos, terapia de vacunas, terapia génica, terapia fotodinámica) o procedimiento médico (por ejemplo, cirugía, tratamiento de radiación, calentamiento por hipertermia, trasplante de médula ósea o de células madre). En una modalidad, la una o más terapias o procedimientos médicos antineoplásicos adecuados se seleccionan del tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fármaco quimioterapéutico), tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos -, o haz de electrones, protones, neutrones o de partículas), calentamiento por hipertermia (por ejemplo, microondas, ultrasonido, ablación por radiofrecuencia), terapia de vacunas (por ejemplo, vacuna de carcinoma hepatocelular del gen de AFP, vacuna de vector adenoviral de AFP, AG-858, vacuna alogénica de cáncer de mama de secreción de GM-CSF, vacunas peptídicas de células dendríticas), terapia génica (por ejemplo, vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, factor de necrosis tumoral alfa de adenovirus 5), terapia fotodinámica (por ejemplo, ácido aminolevulínico, motexafin lutecio), terapia oncolítica viral o bacteriana, cirugía, o trasplante de médula ósea y células madre. En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, y la aplicación de un tratamiento de radiación como se describe en el presente documento ya sea por separado o simultáneamente. En una modalidad, la presente descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita mediante la administración de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, al sujeto seguido de un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos - o haz de electrones, protones, neutrones o partículas). En otra modalidad, la presente descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita mediante la aplicación de un tratamiento de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos -, o haz de electrones, protones, neutrones o partículas) al sujeto seguido de la administración de una cantidad eficaz de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, al sujeto. Aún en otra modalidad, la presente descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita mediante la administración de Compuesto I, y cualquiera de sus formas como se describe en el presente documento, y una terapia de radiación (por ejemplo, rayos x, rayos - o haz de electrones, protones, neutrones o partículas) al sujeto simultáneamente.
Ejemplos
Técnicas instrumentales
Difracción de rayos X de polvo
Para los análisis de XRPD proporcionados en el presente documento, se usó un difractómetro de rayos X de polvo PANalytical Empyrean, y los parámetros de XRPD usados se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Parámetros para el análisis de XRPD
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Análisis de calorimetría diferencial de barrido y termogravimétrico
La DSC se realizó con el uso de un equipo TA Q200/Q2000 DSC de TA Instruments. Los datos de TGA se recopilaron con el uso de un equipo TA Q500/Q5000 TGA de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2. Parámetros para el análisis de TGA y DSC
Figure imgf000021_0002
Sorción dinámica de vapor
La DVS se midió mediante un equipo SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. La humedad relativa a 25 °C se calibró contra el punto de delicuescencia de LiCl, Mg (NO3)2 y KCl. Los parámetros reales para el análisis de DVS se enumeran en la Tabla 3.
Tabla 3. Parámetros para el análisis de DVS
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Ejemplo 1. Síntesis del Compuesto I
El compuesto I puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1.
Figure imgf000022_0001
3,5-D¡met¡l-4-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)¡soxazol (3): una suspensión de 6-bromo-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡na 1 (450 g, 2,284 mol, 1 equ¡v.), ác¡do (3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)borón¡co 2 (418 g, 2,969 mol, 1,3 equ¡v.), carbonato de potas¡o (947 g, 6,852 mol, 3 equ¡v.) y d¡cloruro de 6/s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(II) (80 g, 114 mmol, 0,05 equ¡v.) en d¡oxano (6,5 L) y agua (2 L) se roc¡ó con n¡trógeno durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante la noche, momento en el que la LC/MS ¡ndícó que la reacc¡ón se había completado. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (8 L) y agua (8 L). Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pasó a través de gel de síl¡ce (1 kg) y se enjuagó con acetato de et¡lo ad¡c¡onal (4 L). Se comb¡nó otra ser¡e del mismo tamaño y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto 2 que se usó poster¡ormente en la s¡gu¡ente etapa.
4-(3-Yodo-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (4): se añad¡ó W-yodosucc¡n¡m¡da (1130 g, 5,024 mol, 1,1 equ¡v.) a una soluc¡ón de Compuesto 2 (974 g teór¡co, 4568 mmol, 1 equ¡v.) en aceton¡tr¡lo (28 L) y d¡met¡lacetam¡da (3 l). La reacc¡ón se agitó durante la noche a temperatura amb¡ente, momento en el que la LC/m S ¡nd¡có que la reacc¡ón se había completado. El aceton¡tr¡lo se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se suspend¡ó en una mezcla de agua t¡b¡a (20 L) y t¡osulfato de sod¡o saturado (4 L). El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con agua ad¡c¡onal (4 l). El sól¡do crudo se trituró con MTBE (4 L) para dar el Compuesto 4 (1360 g, 88 % de rend¡m¡ento) después de secar en un horno de convecc¡ón a 50 °C durante tres días.
D¡(p¡r¡d¡n-2-¡l) metanol (6): se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (37,0 g, 979 mmol, 0,36 equ¡v.) en porc¡ones a una soluc¡ón de Compuesto 5 (500 g, 2710 mmol, 1 equ¡v.) en metanol (10 L) a 0 °C. La reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 1,5 horas, momento en el que la LC/MS ¡ndícó el consumo total del Compuesto 5. La soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en ác¡do clorhídr¡co 1 N (2 L). El pH se ajustó a aprox¡madamente 8 con b¡carbonato de sod¡o sól¡do (226 g). La soluc¡ón se extrajo dos veces con acetato de et¡lo (2 x 4 L). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el Compuesto 6 (484 g, 96 % de rend¡m¡ento).
D¡bromuro de tr¡fen¡lfosf¡na: una soluc¡ón de bromo (98 mL, 1906 mmol, 1 equ¡v.) en d¡clorometano (200 mL) se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón de tr¡fen¡lfosf¡na (500 g, 1906 mmol, 1 equ¡v.) en d¡clorometano (1,5 L) con manten¡m¡ento de la temperatura ¡nterna <10 °C con la ayuda de un baño de h¡elo. Después de completar la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 hora. Se detuvo la ag¡tac¡ón y se decantó el sobrenadante y se concentró a pres¡ón reduc¡da hasta un talón y se transf¡r¡ó de nuevo al matraz or¡g¡nal. Se reanudó la agitación y se añadió MTBE (aproximadamente 2 L) y la suspensión se filtró y se lavó con MTBE adicional (aproximadamente 1 L). El sólido se secó en el filtro bajo una capa de nitrógeno durante 1 hora para dar el producto deseado (920 g) que se usó posteriormente en la siguiente etapa.
Ácido 2,2'-(bromometilen) dipiridino dihidrobrómico (7): se disolvió el Compuesto 6 (118 g, 636 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (2,4 l), se enfrió a 0 °C y se roció con nitrógeno durante 30 minutos. Después, se añadió lentamente el dibromuro de trifenilfosfina anterior (805 g teórico, 1,9 mol, 3 equiv.). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en tolueno (2,5 L) y agua (4,5 L). Las capas se separaron, se desechó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó con tolueno (2x2 L). El pH de la capa acuosa se ajustó a ~8 con bicarbonato de sodio sólido (337 g). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el Compuesto 7 como base libre (126 g, 80 % de rendimiento).
4-(1-(Di(piridin-2-il)metil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (8): el Compuesto 4 (57,4 g, 169 mmol, 1 equiv.), el Compuesto 7 como base libre (67,4 g, 271 mmol, 1,6 equiv.) y carbonato de cesio (127 g, 389 mmol, 2,3 equiv.) se disolvieron en THF (1,5 L) y se sometieron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se combinó con otros dos lotes del Compuesto 4 (66,3 g combinados). La mezcla se diluyó con salmuera saturada (3,3 L). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (2 kg) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 100 % en diclorometano. El material se trituró con MTBE (2 l ) para dar el Compuesto 8 (104,6 g, 58 % de rendimiento).
4-(1-(1,1-Di(piridin-2-il)etil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-£)]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (9): se añadió ferc-butóxido de potasio (30,4 g, 247 mmol, 1,2 equiv.) en porciones a una solución de Compuesto 8 (104,4 g, 206 mmol, 1 equiv.) y yodometano (38,5 ml, 617 mmol, 3 equiv.) en THF anhidro (2,1 l). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se inactivó con salmuera saturada (2 l). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (2 kg) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 40 % en diclorometano para dar el Compuesto 9 (97,0 g, 90 % de rendimiento).
4-(1-(1,1-Di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo\[3,2-6]piridin-3-il)benzoato de metilo (11): una mezcla de Compuesto 9 (92,7 g, 178 mmol, 1 equiv.), Compuesto 10 (64,0 g, 356 mmol, 2 equiv.) y carbonato de potasio (73,7 g, 534 mmol, 3 equiv.) en dioxano (1 l) y agua (330 ml) se roció con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió [1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (7,8 g, 11 mmol, 0,06 equiv.) y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (1 L) y agua (1 L). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (1 kg) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 100 % en diclorometano. Las fracciones limpias se trituraron con MTBE (500 ml) para dar el Compuesto 11 (90,7 g, 96 % de rendimiento).
Ácido 4-(1-(1,1-Di(piridin-2-il)etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-3-il)benzoico (Compuesto I): se añadió una solución 2 M de hidróxido de litio (2,4 L, 4,8 mol, 15 equiv.) a una solución de Compuesto 11 (169 g, 319 mmol, 1 equiv.) en THF (5 L). Después de calentar a 55 °C durante la noche, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera saturada (2,5 L). El pH se ajustó a aproximadamente 5 con HCl 1 N (3,45 l) y se diluyó con acetato de etilo (5 L). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada (2,5 L) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2 L) y se filtró. El filtrado se diluyó con acetonitrilo (1 L) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 750 ml. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se secaron al vacío a 60 °C durante la noche para dar el Compuesto I (137 g, 84 % de rendimiento). Ejemplo 2. Tamizaje de polimorfos
Se realizaron experimentos de tamizaje de polimorfos con el uso de los siguientes métodos diferentes de cristalización o transición de sólidos.
Adición de antisolvente
Se llevaron a cabo un total de 7 experimentos de adición de antisolvente. Se disolvió aproximadamente 10 mg de la Forma A del Compuesto I, preparada como se describió anteriormente, en 0,2-2,5 mL de solvente para obtener una solución transparente. La solución se agitó magnéticamente seguido de la adición de 0,2 ml de antisolvente por etapa hasta que apareció un precipitado o la cantidad total de antisolvente alcanzó 15,0 mL. El precipitado obtenido se aisló para el análisis de XRPD. Los resultados, que se resumen en la Tabla 4, muestran que se obtuvieron la Forma A y la Forma E.
Tabla 4. Resumen de los experimentos de adición de antisolvente
Figure imgf000024_0001
Evaporación lenta
Se realizaron experimentos de evaporación lenta en cinco condiciones. Brevemente, se disolvió aproximadamente 8 mg de la Forma A del Compuesto I en 1,0 mL de solvente en un vial de vidrio de 3 mL. Si no se lograba la disolución, las suspensiones se filtraban con el uso de una membrana de nailon (tamaño de poro de 0,45 |jm) y los filtrados se usaban para las siguientes etapas. Las soluciones visualmente transparentes se cubrieron con Parafilm® con 3~4 agujeros y se sometieron a evaporación a RT. Los sólidos se aislaron para el análisis de XRPD. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5. Resumen de experimentos de evaporación lenta
Figure imgf000024_0003
Difusión de vapor en sólido
Se realizaron experimentos de difusión de vapor en sólido con seis solventes diferentes. Se pesaron aproximadamente 8 mg de la Forma A del Compuesto I en un vial de 3 mL y se colocaron en un vial de 20 mL con 2 mL de solvente volátil. El vial de 20 mL se selló con una tapa y se mantuvo a RT durante aproximadamente una semana para permitir la interacción del vapor de solvente con la muestra. Los sólidos se analizaron mediante XRPD y los resultados, que se resumen en la Tabla 6, mostraron que se observaron las Formas A, C y D.
Tabla 6. Resumen de los experimentos de difusión de vapor en sólido
Figure imgf000024_0002
Difusión de vapor en líquido
Se realizaron cuatro experimentos de difusión de vapor en líquido. Se disolvió aproximadamente 10 mg de la Forma A del Compuesto I en un solvente apropiado para obtener una solución transparente en un vial de 3 mL. Después, esta solución se colocó en un vial de 20 mL con 3 mL de solventes volátiles. El vial de 20 mL se selló con una tapa y se mantuvo a RT para proporcionar tiempo suficiente para la interacción del vapor orgánico con la solución. Después de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 días, los sólidos se aislaron para el análisis de XRPD. Los resultados, que se resumen en la Tabla 7, mostraron que se observaron las Formas A, C y E.
Tabla 7. Resumen de los experimentos de difusión de vapor en líquido
Figure imgf000025_0002
Suspensión a RT
Los experimentos de conversión en suspensión se realizaron a RT en diferentes sistemas de solventes. Se suspendieron aproximadamente 10 mg de la Forma A del Compuesto I en 0,5 mL de solvente en un vial de vidrio de 1,5 mL. Después de agitar magnéticamente la suspensión durante 6 días a RT, los sólidos restantes se aislaron para el análisis de XRPD. Los resultados, que se resumen en la Tabla 8, indicaron que solo se obtuvieron las Formas A y B.
Tabla 8. Resumen de los experimentos de conversión en suspensión a RT
Figure imgf000025_0001
Suspensión a 50 °C
Los experimentos de conversión en suspensión se realizaron a 50 °C en diferentes sistemas de solventes. Se suspendieron aproximadamente 10 mg de la Forma A del Compuesto I en 0,3 mL de solvente en un vial de vidrio de 1,5 mL. Después de agitar la suspensión durante aproximadamente 6 días a 50 °C, los sólidos restantes se aislaron para el análisis de XRPD. Los resultados, que se resumen en la Tabla 9, indicaron que se obtuvieron las Formas A y B.
Tabla 9. Resumen de los experimentos de conversión en suspensión a 50 °C
Figure imgf000025_0003
Enfriamiento lento
Se realizaron experimentos de enfriamiento lento en seis sistemas de solventes. Aproximadamente 10 mg de la Forma A del Compuesto I se suspendieron en 0,5 mL de solvente en un vial de vidrio de 3 mL a RT. Después, la suspensión se calentó a 50 °C, se equilibró durante aproximadamente dos horas y se filtró con el uso de una membrana de nailon (tamaño de poro de 0,45 |jm). Los filtrados se enfriaron lentamente a 5 °C a una velocidad de 0,1 °C/min. No se obtuvo ningún sólido para ningún sistema y las soluciones se transfirieron después a -20 °C. Si no se observaba precipitación, las soluciones se sometían a evaporación a RT. Los resultados resumidos en la Tabla 10 indicaron que se observaron las Formas A, A+B y A+E.
Tabla 10. Resumen de experimentos de enfriamiento lento
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 3. Caracterización de formas sólidas del Compuesto I
Forma A del Compuesto I (no de acuerdo con la invención)
El compuesto I se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1. El producto se caracterizó por XRPD, TGA y DSC y se determinó que era la Forma A del Compuesto I. El XRPD de la Forma A del Compuesto I se muestra en la Figura 1. Como muestran los datos de TGA y dSc en la Figura 2, la Forma A del Compuesto I tuvo una pérdida de peso del 1,5 % hasta 150 °C y un pico endotérmico a 234,2 °C antes de fundirse a 266,1 °C (temperatura de inicio del efecto). Se contempla que la Forma A del Compuesto I sea un anhidrato.
El gráfico de isoterma de DVS se recopiló a 25 °C para investigar la estabilidad de la forma sólida en función de la humedad para la Forma A. Los sólidos se secaron previamente a 0 % de RH para eliminar el solvente o el agua de la superficie antes de DVS. Se observó una absorción de agua de 0,5 % hasta un 80 % de RH (Figura 3), lo que sugiere que la Forma A del Compuesto I puede ser ligeramente higroscópica. No se observó ningún cambio de forma después del análisis de DVS de acuerdo con XRPD.
El monocristal de la Forma A del Compuesto I se obtuvo a partir de una evaporación lenta en IPAc a RT. La estructura se determinó mediante SCXRD y análisis de datos. La información de la estructura cristalina y los parámetros de refinamiento se enumeran en la Tabla 11.
Tabla 11. Información estructural y parámetros de refinamiento para el monocristal de la Forma A del Compuesto I
Figure imgf000026_0002
La caracterización por SCXRD y el análisis estructural sugirieron que el cristal está en el sistema cristalino monoclínico y en el grupo espacial P2-i/c. La unidad asimétrica y la celda unitaria del cristal se muestran en la Figura 14 y la Figura 15, respectivamente. La unidad asimétrica está compuesta por solo una molécula de Compuesto I, lo que indica que el compuesto es un anhidrato. Las longitudes de enlace del C-O/C=O del grupo carboxilo son obviamente diferentes (C-O/C=O: 1,342 Á/1,205Á), lo que indica que el grupo carboxilo no está desprotonado. El patrón de XRPD calculado de la Forma A del Compuesto I de monocristal está de acuerdo con el patrón de XRPD experimental (modo de reflexión).
Forma B del Compuesto I
La Forma B del Compuesto I se generó mediante una suspensión en MeOH a 50 °C como se analizó anteriormente.
El patrón de XRPD de la Forma B del Compuesto I se muestra en la Figura 4, y los datos de TGA y DSC se muestran en la Figura 5. Se observó una pérdida de peso de 8,2 % hasta 150 °C y se observaron tres picos endotérmicos a 74,2 °C, 234,2 °C y 266,5 °C (temperatura de inicio del efecto) en DSC. Los análisis de XRPD mostraron que la Forma B se convirtió en la Forma A después de calentar a 110 °C.
La 1H NMR (recopilada en un espectrómetro de NMR Bruker 400M con el uso de DMSO-d6) detectó el contenido de MeOH con una relación molar de 0,34:1 (MeOH/forma libre). Por lo tanto, se contempla que la Forma B del Compuesto I puede ser un solvato de MeOH.
Forma C del Compuesto I
La Forma C del Compuesto I se preparó mediante la adición de antisolvente en acetona/n-heptano a RT. Los datos de TGA y DSC mostrados en la Figura 6 indicaron una pérdida de peso de 1,0 % hasta 150 °C y una exoterma a 174,5 °C (temperatura máxima) seguida de dos endotermas a 232,8 °C y 265,7 °C (temperatura de inicio del efecto). Después de calentar por encima del pico exotérmico, la Forma C se convirtió completamente en la Forma A como se muestra en los resultados de XRPD. En base a las reglas de Burger-Ramberger (Theory of thermodynamic rules, de A. Burger y R. Ramberger, Mikrochimica Acta, 1979 II, 259-271), se contempla que la Forma A del Compuesto I es monotrópicamente más estable que la Forma C antes de fundirse. También se contempla que la Forma C puede ser un anhidrato en base a los resultados de la caracterización.
La Forma C del Compuesto I también se volvió a preparar en una escala de 70 mg de la siguiente manera. Se añadió aproximadamente 93,5 mg de la Forma A del Compuesto I a 5,0 ml de acetona y se agitó a 50 C durante 0,5 h. Después, se añadió 7,5 ml de n-heptano a la solución de acetona como antisolvente, con agitación magnética a 500 rpm a RT. Se añadió aproximadamente 2 mg de semilla de Forma C, preparada como se describió anteriormente, y la suspensión se agitó a RT durante la noche. La mezcla se centrifugó y la torta húmeda se secó en condiciones ambientales durante la noche, seguido de secado al vacío a RT durante 1 h. Los sólidos se recogieron para los análisis siguientes.
El XRPD de esta muestra de la Forma C se muestra en la Figura 7, y los datos de TGA/DSC se muestran en la Figura 8. Se observó una pérdida de peso de 1,5 % hasta 150 °C y se observó una exoterma en DSC antes de dos picos endotérmicos a 232,0 °C y 266,6 °C (temperatura de inicio del efecto).
El gráfico de isoterma de DVS se recopiló a 25 °C para investigar la estabilidad de la forma sólida en función de la humedad para la Forma C. Los sólidos se secaron previamente a 0 % de RH para eliminar el solvente o el agua de la superficie antes de DVS. Se observó una absorción de agua de 0,6 % hasta 80 % de RH (Figura 9). La transición de fase de la Forma C a la Forma A se observó a partir de la aparición de posibles picos de difracción de la Forma A después de DVS.
Forma D del Compuesto I
El Forma D del Compuesto I se generó mediante difusión de vapor en sólido en DMF a RT como se analizó anteriormente. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 10. Los datos de TGA y DSC que se muestran en la Figura 11 indicaron una pérdida de peso de 14,4 % hasta 150 °C, y tres picos endotérmicos a 104,8 °C, 234,3 °C y 266,7 °C (temperatura máxima) más una exoterma a 197,3 °C. El análisis de XRPD indicó que la Forma D se convirtió en la Forma C después de calentar a 145 °C y enfriar a condiciones ambientales. La 1H NMR (recopilada en un espectrómetro de NMR Bruker 400M con el uso de DMSO-d6) indicó un contenido de DMF con una relación molar de 0,87:1 (DMF/forma libre). En base a estos datos, se contempla que la Forma D del Compuesto I puede ser un solvato de DMF.
Forma E del Compuesto I
La Forma E del Compuesto I se generó mediante difusión de vapor en solución en EtOAc/n-heptano a RT como se analizó anteriormente. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 12 y los datos de TGA/DSC se muestran en la Figura 13. Se observó una pérdida de peso de 2,5 % hasta 150 °C y se observaron tres picos endotérmicos a 131,0 °C, 229,4 °C y 266,2 °C (temperatura de inicio del efecto) mediante DSC. El análisis de XRPD indicó que la Forma E se convirtió en la Forma A después de calentar a 150 °C. La 1H NMR (recopilada en un espectrómetro de NMR Bruker 400M con el uso de DMSO-d6) mostró que no se detectó ningún residuo de solvente. Por lo tanto, se contempla que la Forma E del Compuesto I sea un anhidrato o un hidrato.
Ejemplo 4. Estudios de conversión entre formas del Compuesto I
Estudio de conversión entre la Forma A del Compuesto I y la Forma C del Compuesto I
La relación de conversión entre la Forma A del Compuesto I anhidro y la Forma C del Compuesto I se investigó mediante el recambio en suspensión a varias temperaturas (RT (25 ± 3 C) o 50 C) de la siguiente manera.
Se añadió aproximadamente 5 mg de la Forma A del Compuesto I a 1,0 ml de ACN y la suspensión se agitó a 50 °C durante 2 horas hasta alcanzar el equilibrio. La suspensión se filtró en un vial, que incluía 5 mg de Forma A del Compuesto I y Forma C del Compuesto I (relación de masa de 1:1). La mezcla se agitó a la temperatura deseada durante 4 días y después los sólidos se analizaron mediante XRPD y DSC.
Los análisis de XRPD mostraron que la Forma C se convirtió en la Forma A tanto a RT como a 50 C. En DSC, se observó que la Forma C se convertía en la Forma A después de calentar por encima del evento exotérmico. Por lo tanto, se contempla que la relación de estabilidad entre la Forma A y la Forma C es monotrópica y la Forma A es más estable.
Estudio de conversión entre la Forma A del Compuesto I y la Forma E del Compuesto I
La relación de conversión entre el anhidrato de la Forma A del Compuesto I y la Forma E del Compuesto I se investigó mediante el recambio en suspensión a varias temperaturas (RT (25 ± 3 C) o 50 C) y las actividades de agua de la siguiente manera.
Para varias temperaturas: se añadió aproximadamente 5 mg de la Forma A del Compuesto I a 1,0 ml de ACN y la suspensión se agitó a 50 °C durante 2 horas hasta alcanzar el equilibrio. La suspensión se filtró en un vial, que incluía 2 mg de Forma A del Compuesto I y Forma E del Compuesto I (relación de masa de 1:1). La mezcla se agitó a la temperatura deseada durante 4 días y después los sólidos se analizaron mediante XRPD. Estos análisis de XRPD mostraron que la Forma E se convirtió en la Forma A tanto a RT como a 50 C.
Por varias actividades de agua: se añadió aproximadamente 10 mg de Forma A del Compuesto I a 1,0 ml de EtOH/H2O con diferente aw (Tabla 12), y la suspensión se agitó a RT durante 1 hora hasta alcanzar el equilibrio. La suspensión se filtró en un vial, que incluía 2 mg de Forma A del Compuesto I y Forma E del Compuesto I (relación de masa de 1:1). La mezcla se agitó a la aw deseada durante 21 días, y después los sólidos se analizaron mediante XRPD.
Tabla 12. Recambio en suspensión entre las Formas A y E a varias actividades de agua
Figure imgf000028_0001
Los análisis de XRPD de estas muestras mostraron que la Forma E se convirtió en la Forma A diferentes aw de 0,298, 0,605 y 0,900.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la fórmula:
    Figure imgf000029_0001
    caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 19,0, 21,0 y 24,8°20 ± 0,2 °20 (Forma B del Compuesto I), según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka.
    La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde el difractograma comprende además uno o más picos a: 10,9, 17,2 o 18,0 °20 ± 0,2 °20.
    Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la fórmula:
    Figure imgf000029_0002
    caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8,8, 17,1 y 17,7 °20 ± 0,2 °20 (Forma C del Compuesto I), según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka.
    La forma cristalina de la reivindicación 3, en donde el difractograma comprende además uno o más picos a: 11,6 o 15,1 °20 ± 0,2 °20.
    5. Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la fórmula:
    Figure imgf000030_0001
    caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 8,0, 16,1 y 20,2 °20 ± 0,2 °20 (Forma D del Compuesto I), según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka.
    6. La forma cristalina de la reivindicación 5, en donde el difractograma comprende además uno o más picos a:
    13,5 o 22,2 °20 ± 0,2 °20.
    7. Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la fórmula:
    Figure imgf000030_0002
    caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos: 4,7, 9,4 y 18,8°20 ± 0,2 °20 (Forma E del Compuesto I), según se determina en un difractómetro con el uso de radiación Cu-Ka.
    8. La forma cristalina de la reivindicación 7, en donde el difractograma comprende además uno o más picos a:
    9,1, 14,1 o 18,2 °20 ± 0,2 °20.
    9. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
    10. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la reivindicación 3 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
    11. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la reivindicación 5 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
    12. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la reivindicación 7 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
    13. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de la línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma, cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda.
    14. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 3 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de la línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma, cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda.
    15. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 5 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de la línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma, cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda.
    16. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, melanoma, carcinomas de la línea media, cáncer de mama, linfomas, neuroblastoma, cáncer de próstata resistente a la castración, mielofibrosis, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda.
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