CN104981247A - 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 - Google Patents

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玛丽卡·内斯皮
芳璃·范
石宋元
韦恩·斯佩瓦克
吴国贤
张家忠
张莹
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Abstract

本文描述了对c-kit蛋白激酶或具有任何突变的突变c-kit蛋白激酶有活性的化合物，以及制备和使用这些化合物的方法，以治疗与c-kit蛋白激酶和突变c-kit蛋白激酶的异常活性相关联的疾病和病症。

Description

用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
技术领域
本发明涉及蛋白激酶和选择性调节激酶的化合物及其应用。特定的实施例考虑疾病适应症，这些适应症可以通过本发明的化合物通过激酶活性的调节来治疗。
背景技术
受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)调节控制细胞的生长和增殖的关键的信号转导级联。干细胞因子(SCF)受体c-kit是III型跨膜RPTK，其包含五个胞外免疫球蛋白(IG)结构域、一个单一的跨膜结构域、以及一个被激酶插入片段分开的胞质分裂激酶结构域。C-kit在黑素细胞、肥大、胚芽和造血细胞的发展中起到重要作用。
干细胞因子(SCF)是由S1基因座编码的蛋白，并且根据被用来鉴别它的生物特性，还被称为kit配体(KL)和肥大细胞生长因子(MGF)(参见Tsujimura，Pathol Int 1996，46：933-938；Loveland，et al.，J.Endocrinol 1997，153：337-344；Vliagoftis，et al.，Clin Immunol 1997，100：435-440；Broudy，Blood 1997，90：1345-1364；Pignon，Hermatol Cell Ther 1997，39：114-116；and Lyman，et al.，Blood 1998，91：1101-1134.)。在此缩写SCF被用来指对c-Kit RTK的配体。
根据mRNA编码外显子6的选择性剪接，SCF被合成为分子量为220或248道尔顿的跨膜蛋白。更大的蛋白可以被蛋白水解切割，以形成可溶性的、糖化的蛋白，后者非共价地二聚。SCF的可溶性和膜结合形式都可以结合至并激活c-Kit。例如，在皮肤中，SCF主要由成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞表达，它们调节表达c-Kit的黑素细胞和肥大细胞的活性。在骨中，骨髓基质干细胞表达SCF并调节表达干细胞的c-Kit的造血功能。在胃肠道中，肠上皮细胞表达SCF并影响卡哈尔间质细胞和上皮内淋巴细胞。在睾丸中，睾丸支持细胞和颗粒细胞表达SCF，后者通过与生殖细胞上的c-Kit互动而调节精子生成。
c-Kit和/或c-kit的突变形式的异常表达和/或活化已经牵涉于多种病理状态(Roskoski，2005，Biochemical and biophysical Research Comm.338：1307-1315)。例如，c-Kit对肿瘤病理学的贡献的证据包含它与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、以及胃肠道和中枢神经系统的一些癌症的关系。此外，c-Kit已经牵涉于在神经外胚层来源的女性生殖道肉瘤、以及与神经纤维瘤病相关的雪旺氏细胞瘤的致癌中起到作用。已经发现，肥大细胞涉及改变肿瘤微环境和提高肿瘤生长(Yang et al.，JClin Invest.2003，112：1851-1861；Viskochil，J Clin Invest.2003，112：1791-1793)。相应地，本领域需要用于受体蛋白激酶的调节的化合物及其使用方法。本发明满足这种以及其他需要。
发明概述
在一个方面，本发明提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物，
其中：
环A是任选地被取代的5元稠杂环芳环，其具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子；或者任选地被取代的稠合苯环；或者当环A被两个或更多个取代基取代时，两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起任选地形成5或6元芳环；
E是任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚环烷基或任选地被取代的亚杂环基，其中当E被两个或更多个取代基取代时，这些取代基与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的3至6元单环或任选地被取代的7至9元双环；
L选自键、-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-SO2-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、或-C(＝NRa)N(Ra)-，其中Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Q是N或CH；
Z选自H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基-C1-4烷基；或者当Z是具有两个或更多个取代基的被取代的芳环时，芳环上的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合的5元或6元环。
在另一个方面，本发明提供了一种组合物。所述组合物包含式(I)、(II)、或本文所述的任何通式和子通式的化合物、或者任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、以及药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还提供一种组合物，它包含权利要求描述的和本文所述的化合物、药学上可接受的赋形剂或载体、以及另一种治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了一种制备式(I)、(II)和任何子通式的化合物的方法。
在另一个方面，本发明提供了一种调节蛋白激酶的方法。所述方法包含向有需要的对象施用式(I)、(II)、或本文所述的任何通式和子通式的化合物、或者任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或本文所述的药物组合物。在一些实施例中，所述蛋白激酶是c-kit蛋白激酶或突变的c-kit蛋白激酶。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有或有风险患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象方法。所述方法包含向该对象施用有效量的任何式(I)、(II)或任何子通式的化合物、或任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或本文所述的药物组合物、或包含本文所述的任何式(I)、(II)或任何子通式的化合物、或任何权利要求描述的或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体的组合物。
详细描述
I.定义
除非另有明确表示，否则适用以下定义：
应该注意，在本说明书和附属的权利要求书中，单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数指代，除非文中另有明确表示。
“卤素”或“卤代”是指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
“羟基”或“氢氧基”是指基团-OH。
“巯基”是指基团-SH。
“杂原子”旨在包含氧(O)、氮(N)和硫(S)。
术语“烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指(除非另有说明)具有指定的碳原子数目(亦即，C1-6是指一至六个碳)的直链或支链烃。代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基基团。进一步的代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基基团。烷基基团的例子包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文的每个定义(例如烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、亚烷基、卤代烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂烷基烷基、杂芳基烷基)，当没有包含前缀来指示烷基部分中碳原子的数目时，烷基部分或其一部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子或6个或更少的主链碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃，并且包括但不限于C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基和C3-6烷基。“氟取代的烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是，取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物，当任选地被取代的烷基是一个部分的R基团(例如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如烷硫基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等)时，烷基R基团的取代是这样的，结合至该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)的烷基碳的取代不包含这样的取代基，这些取代基会导致该取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)被结合至与该部分的任何O、S或N结合的烷基碳。
术语“亚烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指由具有前缀所示的碳原子数目的烷烃衍生的直链或支链饱和二阶烃部分。例如，C1-6是指一至六个碳；C1-6亚烷基旨在包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等。C1-4亚烷基包含亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和异亚丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将会具有1至24个碳原子，在本发明中优选的是具有10个或更少、8个或更少、或6个或更少的碳原子的其他基团。当没有包含前缀来指示亚烷基部分中碳原子的数目时，亚烷基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链一阶烃基团或支链一阶烃基团。例如，(C2-C6)烯基旨在包含乙烯基、丙烯基等。相似地，术语“炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链一阶烃基团或支链一阶烃基团。这些不饱和烷基基团的例子包含乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及更高阶的同系物和同分异构体。当没有包含前缀来指示烯基或炔基部分中碳原子的数目时，烯基或炔基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“亚烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链二阶烃基团或支链一阶烃基团。例如，C2-6指二至六个碳；C2-6亚烯基旨在包含但不限于-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH＝CH-等。相似地，术语“亚炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链二阶烃基团或支链一阶烃基团。例如，C2-6指二至六个碳；C2-6亚炔基旨在包含但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-等。当没有包含前缀来指示亚烯基或亚炔基部分中碳原子的数目时，亚烯基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
“环烷基”或“碳环”单独地或作为另一个取代基的一部分是指饱和的或不饱和的非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员，例如环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯基、金刚烷基等，其中一个或两个环碳原子可以任选地被羰基取代。环烷基指具有所示环成员数目(例如，C3-8环烷基指三至八个环碳原子)的烃环。“环烷基”或“碳环”指单双环或多环基团，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。当与环烷基取代基相关地被使用时，术语“多环”在此指稠合的环或非稠合的环的烷基环结构。“环烷基”或“碳环”可以形成桥接环或螺环。环烷基基团可以具有一个或多个双键或三键。
“亚环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶的环烷基，其中环烷基如上所定义并且每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。示例性的亚环烷基包含例如1，2-、1，3-、或1，4-顺式或反式亚环己基、2-甲基-1，4-亚环己基、2，2-二甲基-1，4-亚环己基等。
“环烷基烷基”指-(亚烷基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C1-2烷基旨在具有3至8个环碳原子以及1至2个亚烷基链碳原子。示例性的环烷基烷基包含例如环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。
“环烷基烯基”指-(亚烯基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚烯基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C2-4烯基旨在具有3至8个环碳原子以及2至4个亚烯基链碳原子。示例性的环烷基烯基包含例如2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基等。
“环烷基炔基”指-(亚炔基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚炔基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C2-4炔基旨在具有3至8个环碳原子以及2至4个亚炔基链碳原子。示例性的环烷基炔基包含例如2-环丙基乙炔基、2-环丁基乙炔基、2-环戊基乙炔基等。
“环烯基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员，它含有至少一个碳-碳双键。示例性的环烯基包含例如1-环己烯基、4-环己烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基等。
“亚环烯基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶的环烯基，其中环烯基如上所定义并且每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。示例性的亚环烯基包含例如环己烯-1，4-二基、2-甲基-环己烯-1，4-二基、3-甲基-环己烯-1，4-二基、3，3-二甲基-环己烯-1，4-二基、环己烯-1，2-二基、环己烯-1，3-二基等。
“卤代烷基”旨在包含被一至七个卤素原子取代的烷基。卤代烷基包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷基”旨在包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基基团，其中卤代烷基如本文定义，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基如本文定义。“环烷氧基”指-O-环烷基基团，环烷基如本文定义。“氟取代的烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷基被一个或多个氟原子取代，其中优选地烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是，在烷氧基上的取代被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物，烷氧基的取代是这样的，O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)不被结合至与该烷氧基O结合的烷基碳。进一步地，在烷氧基被描述为另一个部分的取代基时，该烷氧基氧不被结合至与该另一个部分的O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)结合的碳原子、或者该另一个部分的烯烃或炔烃碳。
“氨基”或“胺”指基团-NH2。
“烷基氨基”指-NH-烷基基团，其中烷基如本文定义。示例性的烷基氨基基团包含CH3NH-、乙氨基等。
“双烷基氨基”指-N(烷基)(烷基)基团，其中每个烷基独立地如本文定义。示例性的双烷基氨基基团包含二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
“环烷基氨基”指基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮结合来形成5-7元杂烷基环，其中该杂烷基可以包含该环内额外的杂原子(例如O、N或S)并且还可以进一步被烷基取代。替代地，“环烷基氨基”指-NH-环烷基基团，其中环烷基如本文定义。
“烷硫基”指-S-烷基，其中烷基如本文定义。示例性的烷硫基基团包含CH3S-、乙基硫等。
“芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指含有6至14个碳原子的单环、双环或多环的多不饱和芳香烃基团，它可以是单个环或融合在一起或共价连接的多个环(最多三个环)。无取代的芳基基团的非限制性的例子包含苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。示例性的芳基基团(例如苯基或萘基)可以任选地与优选5-7个、更优选5-6个环成员的环烷基融合。
“亚芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶芳基，其中该芳基如本文定义。示例性的亚芳基包含例如亚苯基、亚联苯基等。
“烷基芳基”指-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；芳基如本文定义。烷基芳基的例子包含苄基、苯乙基、1-甲苄基等。
“烷氧基芳基”指-O-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；芳基如本文定义。示例性的烷氧基芳基包含苄氧基、苯乙氧基等。
“芳氧基”指-O-芳基，其中芳基如本文定义。示例性的芳氧基包含例如苯氧基。
“芳硫基”指-S-芳基，其中芳基如本文定义。示例性的芳硫基包含例如苯硫基。
“杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指包含5或6个环成员的单环芳环基团、或具有8至10个原子的双环芳香基团，其含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、更优选1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还旨在包含氧化的S或N，例如亚硫酰基、磺酰基和三级环氮的N氧化。碳或氮原子也是杂芳基环结构的连接点，从而产生稳定的化合物。杂芳基基团的例子包含但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolyl)、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑基。“含氮杂芳基”指杂原子的任何一个是N的杂芳基。
“亚杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂芳基，其中杂芳基如本文定义。示例性的亚杂芳基包含例如吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基、吡嗪-2，5-二基等。
“杂芳基烷基”指-(亚烷基)-杂芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；杂芳基如本文定义。杂芳基烷基的非限制性的例子包含2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”指饱和的或不饱和的非芳香单环或双环基团，它含有至少一个独立地选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的杂原子。每个杂环都可以被连接在任何可用的环碳或杂原子。每个杂环可以具有一个或多个环。当存在多个环时，它们可以被融合在一起或共价连接。每个杂环典型地包含1、2、3、4或5个独立地选择的杂原子。优选地，这些基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、0、1、2、3、4或5个氮原子、0、1或2个硫原子和0、1或2个氧原子。更优选地，这些基团包含1、2或3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基团的非限制性例子包含吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、哌嗪-1-氧化物、吡啶-2-酮、哌啶、吗啉、哌嗪基、异恶唑啉、吡唑啉、咪唑啉、吡唑-5-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、吡咯烷、四氢喹啉、十氢喹啉、四氢苯并氧吖庚因基(tetrahydrobenzooxazepinyl)、二氢二苯并恶庚因基(dihydrodibenzooxepin)等。
“亚杂环基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环基，其中杂环如本文定义。示例性的亚杂环基包含例如哌嗪-1，4-二基、哌啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，4-二基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，5-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二基等。
“杂环基烷基”指-(亚烷基)-杂环基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；杂环基如本文定义。示例性的杂环基烷基包含例如吡咯烷-1-基甲基、2-哌啶基甲基等。
“杂环烷基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的非芳环烷基基团，其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化，余下的环成员是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基替换。杂环烷基可以是3至12个、优选4至10个环成员、更优选5至8个环成员的单环、双环或多环的环系统，其中一个至五个环成员是选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或S(O)2-的杂原子，并且进一步地其中一个或两个环成员任选地被-C(O)-基团替代。杂环烷基还可以是融合有环烷基、芳基或杂芳基环的杂环烷基环。杂环烷基基团的非限制性例子包含吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、丁内酰胺基团、戊内酰胺基团、咪唑啉酮基团、乙内酰脲、二氧戊环基团、邻苯二甲酰亚胺基团、哌啶、1，4-二恶烷基基团、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-氧化物、哌嗪基、吡喃基、吡啶基基团、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基团、四氢呋喃基、四氢噻吩、奎宁环基等。杂环烷基基团可以通过环碳或杂原子被连接至该分子的余下部分。如本文使用的，术语“亚杂环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环烷基，其中杂环烷基如本文定义。亚杂环烷基的非限制性例子包含哌啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，5-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，5-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二基等。
“杂环烷基烷基”指-(亚烷基)-杂环烷基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；杂环烷基如本文定义。杂环烷基烷基的非限制性例子包含2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
对烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环基、亚烷基、亚烯基、或亚炔基的取代基包含但不限于R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’、和-NR’R”，其数目为0至(2m’+1)，其中m’是该基团中碳原子的总数。每个R’、R”和R”’独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。当R’和R”被连接至相同的氮原子时，它们可以与该氮原子一起形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”旨在包含1-吡咯烷基和4-吗啉基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1和-NRa1Ra2取代，其数目为0至(2n’+1)，其中n’是该基团中碳原子的总数。每个Ra1、Ra2和Ra3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。Ra1、Ra2和Ra3可以进一步被Rb1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1和-NRb1Rb2取代，其数目为0至(2p’+1)，其中p’是该基团中碳原子的总数。每个Rb1、Rb2和Rb3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。
对芳基和杂芳基基团的取代基是可变的并通常选自：R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’、-NR’R”、-N3，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数，其中R’、R”和R”’独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链(tether)被连接至环成员的每个上述芳基取代基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基取代，其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数；并且其中每个Ra1、Ra2和Ra3独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链被连接至环成员的每个上述芳基取代基。
当取代的芳基或取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q是0至2的整数。替代地，当取代的芳基或取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’或单键，r是1至3的整数。如此形成的新环的单键的一个可以任选地被双键替代。替代地，当取代的芳基或取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未被取代的C1-6烷基。
“保护基团”是指当被连接至分子口罩中的反应基团时降低或阻止该反应的原子群组。保护基团的例子可以在T.W.Greene and P.G.Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY，(Wiley，4th ed.2006)、Beaucage and Iyer，Tetrahedron 48：2223-2311(1992)、和Harrison and Harrison et al.，COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS，Vols.1-8(John Wiley and Sons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包含甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧羰基(NVOC)、三-异丙基硅烷基(TIPS)、苯磺酰基等(还参见Boyle，A.L.(Editor))、氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物；通式-C(O)OR的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CHCH2-等；通式-C(O)R’的基团，其中R′是例如甲基、苯基、三氟甲基等；通式-SO2R″的基团，其中R″是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8五甲基苯并吡喃-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基等，以及含有硅醇基的基团，例如2-三甲基硅基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷、三异丙基等(CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY，JohnWiley and Sons，New York，Volume 1，2000)。
在说明书全文中使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或不发生，该描述包含该事件或情况发生的情况以及它不发生的情况。例如，短语“该芳香基团任选地被一个或两个烷基取代基取代”是指该烷基可以存在但不是必须存在，该描述包含了芳香基团被烷基基团取代的情况，以及芳香基团不被烷基基团取代的情况。
如本文使用的，术语“组合物”指适于给预期的动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药学上有活性的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药学上可接受的”表示在考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径时，所述物质不具有将会使理性谨慎的医学从业者避免给患者服用该物质的特性。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。
“药学上可接受的盐”指可以接受来向患者(例如哺乳动物)施用的盐(例如对于给出的剂量方案具有可接受的安全性的盐)。根据在本文描述的化合物上发现的特定取代基，这些盐可以来自药学上可接受的无机碱或有机碱以及来自药学上可接受的无机酸或有机酸。当本发明的化合物包含相对酸性的官能时，可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需碱纯净地或在合适的惰性溶剂中接触，以得到碱加成盐。来自药学上可接受的无机碱的盐包含铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。来自药学上可接受的有机碱的盐包含一级、二级、三级和四级胺的盐，其包含取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N--乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能时，可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需酸纯净地或在合适的惰性溶剂中接触，以得到酸加成盐。来自药学上可接受的酸的盐包含乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、氢碘酸、碳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、天冬氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、双羟萘酸(扑酸)、乙基磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己胺磺酸、海藻酸、羟基丁酸、半乳糖和半乳糖醛酸等的盐。
还被包含的是氨基酸(例如精氨酸等)的盐，以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参看例如Berge，S.M.et al，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharmaceutical Science，1977，66：1-19)。本发明的一些具体化合物同时包含碱性和酸性官能，使得该化合物能够被转换成碱或酸加成盐。
可以通过将盐和碱或酸接触并以常规方法分离母体化合物，重新生成化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐形式不同，但在其他方面这些盐对于本发明的目的来说与化合物的母本形式是等价的。
在本文中，术语“治疗上有效的”或“有效量”表示化合物或该量的化合物当被施用时，足够或有效来预防、缓解或减轻被治疗的疾病、病症或医学病症的一个或多个症状，和/或延长被治疗的对象的生存期。治疗上有效的量会根据化合物、疾病或病症及其严重程度、以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。通常，对象中的满意结果被表示为在约0.1至约10g/kg对象体重的每日剂量获得。在一些实施例中，每日剂量是约0.10至10.0mg/kg的体重、约1.0至3.0mg/kg的体重、约3至10mg/kg的体重、约3至150mg/kg的体重、约3至100mg/kg的体重、约10至100mg/kg的体重、约10至150mg/kg的体重或约150至1000mg/kg的体重。该剂量可以例如以每日最多四次的分开剂量或者以持续释放的形式被便利地施用。
对人类c-kit多肽中特定氨基酸残基的引用是通过与GenBank NP_000213中的Kit序列(SEQ IDNO：1)对应地进行编号而定义的。对编码c-kit的全部或一部分的核苷酸序列中特定核苷酸位置的引用是通过与GenBank NM_000222中提供的序列(SEQ ID NO：2)对应地进行编号而定义的。
术语“kit”、“c-kit”和″c-Kit″指酶活性激酶，它包含这样的部分，对于等长片段的最大对齐，该部分与全长c-kit(例如人类c-kit，例如序列NP_000213，SEQ ID NO：1)的含有ATP结合位点的氨基酸残基具有大于90％的氨基酸序列同一性；或者它包含这样的部分，该部分与原生c-kit的至少200个连续氨基酸具有大于90％的氨基酸序列同一性并且保持激酶活性。优选的序列同一性是至少95、97、98、99或甚至100％。优选地序列同一性的特定水平是在序列上长度的至少100-500、至少200-400、或至少300个连续氨基酸残基。除非另有指明，否则该术语包含对野生型c-kit、等位基因变异体和突变形式(例如具有激活突变)的引用。
在本发明中，术语“协同地有效的”或“协同效果”表示当两种或以上治疗上有效的化合物结合使用时，其提供改善的治疗效果，该效果大于各个化合物独自使用时可以预期到的叠加效果。
“实验”是指创造实验条件以及收集有关暴露至具体的实验条件的特定结果的数据。例如，可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用，术语“配体”和“调节剂”被等效地使用来表示改变(即增加或减少)靶标生物分子(例如酶，例如激酶)的活性的化合物。通常，配体或调节剂将会是小分子，其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更少、或优选1000道尔顿或更少、800道尔顿或更少、或600道尔顿或更少的化合物。因此，“改进的配体”是比参考化合物具有更好的药理学和/或药代动力学性质的化合物，其中“更好”可以由相关领域的技术人员对特定的生物系统或医疗用途而定义。
与靶标和潜在的结合化合物之间的相互作用一起的术语“结合”，表示与通常和蛋白的关联(即非特定结合)相比，潜在的结合化合物与该靶标关联至统计上显著的程度。因此，术语“结合化合物”是指与靶标分子具有统计学上显著关联的化合物。优选地，结合化合物与特定的靶标相互作用的解离常数(KD)为1mM或更少、1μM或更少、100nM或更少、10nM或更少、1nM或更少。
在结合至靶标的化合物的描述中，术语“更大的亲和力”和“选择性的”表示与参考化合物相比、或者与在参考条件的相同化合物相比，该化合物更紧密地结合，即具有更低的解离常数。在一些实施例中，更大的亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大的亲和力。
如本文中与本发明的化合物一起使用的术语“合成”和相似的术语表示从一个或多个前体材料的化学合成。进一步地，“实验”是指创造实验条件以及收集有关该实验条件的特定结果的数据。例如，可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用，术语“调节”是指改变生物学活性的作用，特别是改变与特定生物分子(例如蛋白激酶)相关的生物学活性。例如，特定生物学分子的激动剂或拮抗剂通过提高(例如激动剂、活化剂)或降低(例如拮抗剂、抑制剂)该生物学分子(例如酶)的活性而调节该生物学分子(例如酶)的活性。这种活性通常表示为抑制剂或活化剂相对于例如酶的化合物抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)。
“前药”是指当该前药被施用至哺乳动物对象时，在体内释放根据式I的活性母体药物的化合物。通过修饰在式I的化合物中存在的官能团通过以下方式制备式I的化合物的前药，即该修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。通过修饰在化合物中存在的官能团通过以下方式制备前药，即该修饰在常规操作中或在体内裂解以释放母体化合物。前药包含式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、羧基和巯基被结合至可以在体内被裂解以分别重新生成自由的羟基、氨基和巯基的任何基团。前药的例子包含但不限于式I的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。在T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中讨论了前药的制备、选择和使用，每篇文献的全文都以引用的方式并入本文。
“互变异构体”是指通过一个分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物，参看Jerry March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures，Fourth Edition，JohnWiley&Sons，pages 69-74(1992)。互变异构体也指平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转换至另一种的两个或更多个结构异构体之一。其例子包含酮-烯醇互变异构体(例如丙酮/丙烯-2-醇)、亚胺-烯胺互变异构体等、环-链互变异构体(例如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛等)、含有-N＝C(H)-NH-环成员排布的杂芳基基团的互变异构形式(例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)。在化合物包含例如酮或肟基团或芳香部分的时候，互变异构异构现象(“互变异构现象”)会发生。本文所述的化合物可以具有一种或多种互变异构体并因此包含各种异构体。本领域一般技术人员会认识到，其他互变异构的环成员排布是可能的。这些化合物的所有这些异构体形式都明确地被包含在本发明中。
“异构体”是指具有相同的分子式但在特性或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排布上不同的化合物。其原子在空间中的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。“立体异构体”是指如果它们具有一个或多个不对称中心或具有带不对称取代基的双键就会以不同的立体异构形式存在、并因此能够被生成为单独的立体异构体或生成为混合物的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。互相不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而互相是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如当它被结合至四个不同的基团时，就可能产生一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并且由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述，或者由被指定为右旋或左旋(即分别被指定为(+)或(-)-异构)的分子旋转偏振光平面的方式描述。手性化合物可以存在为单一的对映异构体或其混合物。包含同等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。除非另有指明，否则本说明书旨在包含单一的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的(参看在ADVANCED ORGANICCHEMISTRY，6th edition J.March，John Wiley and Sons，New York，2007的第4章中的讨论)，它随着一个或多个立体中心的手性而不同。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。“水合物”是指由水分子和溶质的分子或离子结合形成的复合物。“溶剂化物”是指有溶剂分子和溶质的分子或离子组合结合的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或其混合物。溶剂化物旨在包含水合物。溶剂的一些例子包含但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜以及水。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且被包含在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多个结晶的或无定形形式存在。通常，对于本发明预期的应用来说，所有物理形式都是等效的，并且它们旨在被包含在本发明的范围内。
在使用、测试或筛选是或可能是调节剂的化合物的内容中，术语“接触”是指化合物被使得与特定分子、复合物、细胞、组织、器官或其他指定材料足够接近，从而在该化合物和其他指定材料之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
如本文使用，术语“对象”是指用本发明所述的化合物治疗的活体，包括但不限于，任何哺乳动物(例如人)、其他灵长类、竞技动物和具有商业利益的动物(例如牛)、家畜(例如马)或宠物(例如狗和猫)。
术语“施用”是指向对象的口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用、或者缓释装置(例如微型渗透泵)的植入。施用是通过任何途径的，包含胃肠外和经粘膜(例如经颊、舌下、腭、龈、鼻、阴道、直肠或皮)。胃肠外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他传递模式包含但不限于使用脂质体制剂、静脉输液、透皮贴剂等。
“固体形式”指适于向预期的动物对象施用以达到治疗目的的药学上有活性的化合物的固体制剂(即非气体或液体制剂)。固体形式包含该化合物的任何复合物，例如盐、共晶体或无定型复合物、以及任何多晶型。固体形式可以是基本上结晶的、半结晶的或基本上无定形的。固体形式可以被直接施用或被使用在制备具有提高的药学特性的适当的组合物中。例如，固体形式可以被用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的剂型中。
本文使用的术语“防止”、“阻止”、“预防”及其语法上的变形是指部分地或完全地延迟或排除疾病或病症和/或一种或多种其伴随的症状的发作或复发、或阻止对象获得或重新获得疾病或病症、或降低对象获得或重新获得疾病或病症或一种或多种其伴随的症状的风险的方法。
“疼痛”或“疼痛症”可以是急性和/或慢性疼痛，包括但不限于，蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌症痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛)；头面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏；疼痛性触觉过敏；炎症性疼痛(例如与肠道易激综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛，以及由细菌、真菌或病毒感染引起的疼痛)；瘢痕瘤或疤痕组织形成；产痛或分娩痛；肌肉痛(例如由多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复性压迫损伤(例如写作痉挛、腕管综合症、肌腱炎、腱鞘炎)引起的肌肉痛)；肌筋膜痛综合症(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病性神经病变、灼痛、嵌压性神经病、臂丛神经撕脱伤、枕神经痛、痛风、反射性交感神经营养不良综合症、肌营养不良、杜氏肌营养不良症、幻肢或截肢后的疼痛、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合症或由创伤(例如神经损伤)引起的神经痛)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、Guillan-Barre综合症、重症肌无力、神经变性疾病(如帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性侧索硬化症)或癌症的治疗)；与皮肤疾病相关的疼痛(例如带状疱疹、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病)；运动损伤(例如割伤、扭伤、拉伤、跌打损伤、脱位、骨折、脊髓、头部损伤)；椎管狭窄；手术疼痛；触觉异常性疼痛；颞下颌关节紊乱；血管疾病或损伤(例如血管炎、冠状动脉疾病、再灌注损伤(例如缺血、中风或心肌梗死))；其他特定器官或组织疼痛(例如眼部疼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏疼痛(例如肾、胆囊、胃肠道)、关节痛、牙痛、骨盆过敏、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其他疾病相关疼痛(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹、银屑病、子宫内膜异位症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、胃灼热、胃食管返流疾病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨吸收疾病、骨质疏松症、脑型疟疾、细菌性脑膜炎)；或由移植物-宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
“单位剂量形式”是指用于单次施用以治疗患有疾病或医学病症的对象的组合物。每个单位剂量形式通常包含本发明的每个活性成分加上药学上可接受的赋形剂。单位剂量形式的例子是单个片剂、单个胶囊、散装粉末、液体溶液、软膏、霜剂、滴眼剂、栓剂、乳剂或悬浮剂。治疗疾病或病症可能需要单位剂量形式的周期性施用，例如：每日两次或多次一个单位剂量形式、每餐一次、每四小时或其他间隔一次、或每日仅一次。表达“口服的单位剂量形式”表示设计来口服的单位剂量形式。
如本文使用，术语c-kit介导的疾病或病症或kit介导的疾病或病症或KIT介导的疾病或病症是指，c-kit和/或突变的c-kit的生物学功能影响疾病或病症的发展和/或过程的疾病或病症、和/或c-kit和/或突变的c-kit的调节改变发展、过程和/或症状的疾病或病症。例如，c-kit基因中的突变，例如由Herbst et al(J.Biol.Chem.，1992，267：13210-13216)报导的W42、Wv和W41突变分别赋予严重、中级和轻度表型特征。这些突变减弱受体的固有的酪氨酸激酶活性至不同的程度，并且是c-kit活性的调节效果的模型。c-kit介导的疾病或病症包含c-kit和/或突变的c-kit抑制会提供治疗效果的疾病或病症，例如，其中通过c-kit抑制剂(包含本文所述的化合物)的治疗，向患有或有风险患有该疾病或病症的对象提供治疗效果。如本文使用，突变的c-kit、kit或KIT包含具有一个或多个突变的kit，该突变选自D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。在一些例子中，KIT突变包含D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、T670I和V654A。在其他例子中，KIT突变包含D816V和/或V560G。
本发明的化合物还可以在组成该化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)、碳-14(14C)、碳-11(11C)或氟-18(18F)。无论是否是放射性的，本发明的化合物的所有同位素变型都旨在被包含在本发明的范围内。
如本文中与氨基酸或核酸序列一起使用的术语“隔离”表示该序列与通常它会连接的氨基酸和/或核酸序列的至少一部分分开。
与氨基酸或核酸序列一起，术语“纯化的”表示与在现有的组合物(例如细胞培养物)中观察到的比例相比，主题分子包含组合物中显著更高比例的生物分子。相对于在现有组合物中发现的比例，该更高的比例可以是2倍、5倍、10倍或大于10倍。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的”是指取代的氘原子。本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的类似物”是指替代氢的取代的氘原子。本发明的氘化的类似物可以是完全地或部分地氘取代的衍生物。优选地，本发明的氘取代的衍生物持有完全地或部分地氘取代的烷基、芳基或杂芳基基团。
本发明还包含同位素标记的本发明的化合物，它们与本文所述的化合物相同，区别在于一个或以上的原子被原子质量或质量数与在自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子取代。可以被结合进本发明的化合物的同位素的例子包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。除非另有说明，否则当一个位置被特别地指定为“H”或“氢”时，该位置应该被理解为具有处于其自然丰度同位素组成的氢或其同位素(例如氘(D)或氚(3H))。一些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记)在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)和氟-18(18F)同位素对于它们的制备和检测的简化是有用的。进一步地，具有更重的同位素(例如氘(即2H))的取代基可以提供医疗优势，形成更好的代谢稳定性(例如体内半衰期提高或剂量要求降低)并因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过将非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂、按照与在下文中的方案和实施例中描述的程序相似的程序制备而得。
II.概述
本发明涉及式I、II和所有子通式的化合物、在权利要求中描述的化合物、以及本文描述的化合物，它们是蛋白激酶的调节剂，作为没有限制性的例子，该化合物是野生型KIT和/或KIT的突变形式蛋白激酶的调节剂，本发明还涉及这些化合物在治疗疾病或病症中的应用。这些激酶可以具有各种水平的抑制。在一些实施例中，激酶在1μM具有小于20％的抑制。在其他实施例中，激酶在1μM具有小于10％的抑制。
III.化合物
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体和同分异构体；其中变量和取代基是如在发明概述中描述的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Q是N并且式(I)的所有其他取代基是如本文所述的任何实施例中定义的。在式(I)的化合物的其他实施例中，Q是CH并且式(I)的所有其他取代基是如本文所述的任何实施例中定义的。在一些优选的实施例中，所述化合物具有小于800的分子量，优选地，所述化合物具有小于600的分子量，更优选地，所述化合物具有小于550的分子量。在其他实施例中，所述化合物具有小于500的分子量。在其他实施例中，所述化合物具有小于450的分子量。在其他实施例中，所述化合物具有小于400的分子量。
在式(I)的化合物的一些实施例中，A是5元或6元杂环的芳环。在其他实施例中，5元或6元芳族碳环。在一些实施例中，在Z中的5元或6元环是杂环。在其他实施例中，在Z中的5元或6元环是碳环。
在式(I)的化合物的一些实施例中，本发明提供了具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或或氘化的类似物，其中：
环A是5元稠杂环芳环，其具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子；或稠合苯环；
E是亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环基，它们每个都任选地被1-4个Rm取代基取代，其中每个Rm独立地选自C1-4烷基、卤素、-CN、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或亚杂环基上的两个Rm取代基被一起取来形成-(CH2)n-桥接连接，其与它们所连接的原子一起形成7至9元双环，其中n是1、2或3，其中该双环任选地被1-2个Rn取代基取代，该取代基独立地选自C1-4烷基或卤素、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2或-OCHF2；或者当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被任选地连同它们所连接的原子一起形成3至6元单环，它任选地被1-2个Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被任选地连同它们所连接的原子一起形成-C(＝O)-连接；
L选自键、-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)SO2-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-或-C(＝NRa)N(Ra)-，其中Ra独立地为H或C1-4烷基；
Z选自H、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(Rb)(Rc)、环烷基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基，其中Z的脂族或芳族部分每个都独立地任选地被1-3个Rd基团取代，其中每个Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基、杂芳基或R2；或者芳环上的两个邻近的Rd取代基被一起取来形成5或6元环；其中每个Rd基团任选地进一步被1-2个Re构件取代，后者选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、NO2、CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf或-NHC(O)NHRf，其中Rf是C1-6烷基或芳基；并且其中Rb和Rc每个都独立地为C1-6烷基或者Rb和Rc和它们连接的氮原子一起形成5元或6元环，它任选地被1-3个Re取代；并且其中R2是卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中Rg是C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Rg进一步地任选地被1-3个Rh取代基取代，后者独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
每个R1独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2＝CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R2，其中X1是键或-C(O)-并且其中R1的脂族或芳族部分任选地被1-5个R3构件取代，后者选自卤素、乙烯基、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、-NHRi、Ri或-NRiRi，其中Ri每个都独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rj基团取代，后者独立地选自CN、-OH，、-N(Rk)(Rk)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rk是C1-6烷基；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的原子一起形成4、5或6元碳环或杂环，其具有作为环成员的选自O、N或S的杂原子；并且下标m是0、1或2。在一些实施例中，Rm是C1-4烷基、卤素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他实施例中，Rm是C1-4烷基。
在式(II)的化合物的一些实施例中，下标m是1或2并且式(II)的所有其他下标如本文任何一个实施方式中所定义。在一个例子中，下标m是1。在另一个例子中，下标m是2。在另一个例子中，下标m是0。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-、CH2＝CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中Rg是C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Rg进一步地任选地被1-3个Rh取代基取代，后者独立地选自C1- 6烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F；其中X1是键或-C(O)-并且其中R1的脂族或芳族部分任选地被1-5个R3构件取代，后者选自卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、-NHRi、Ri或-NRiRi，其中Ri每个都独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rj基团取代，后者独立地选自CN、-OH，、-N(Rk)(Rk)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rk是C1-6烷基；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的原子一起形成4、5或6元碳环或杂环，其具有作为环成员的选自O、N或S的杂原子；并且下标m是0、1或2。在一些例子中，X1是键。在其他例子中，X1是-C(O)-。在一些例子中，Rg或Ri每个独立地为-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F、C1-6烷基、苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基。在其他例子中，Rg或Ri每个独立地为独立地被一个构件取代的C1-6烷基，该构件选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉。在其他例子中，Rj选自C1-6烷基、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自卤素、-CN、乙烯基-X1、C1-6烷基-X1、C1-6烷氧基-X1、C2-6炔基-X1、C3-6环烷基-X1、C3-6环烯基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、芳基-X1、芳基-C1-4烷基-X1、杂芳基-X1、杂芳基-C1-4烷基-X1、杂环基-X1、杂环基-C1-4烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NRgRg、-NHRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-SO2Rg、-NHSO2Rg、-NHSO2NHRg、-NHSO2NRgRg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其中在每个发生点R1任选地被1-4个R3构件取代。在一些例子中，每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基或R2。在其他例子中，芳环上两个相邻的R3取代基被一起取来形成5或6元环，其具有0-2个选自O、N或S的杂原子。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自卤素、CN、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C2-4炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NRgRg、-NHRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-SO2Rg、-NHSO2Rg、-NHSO2NHRg、-NHSO2NRgRg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其每个都任选地独立地被1-4个R3取代基取代；或者任选地独立地被1-4个Ri取代基取代；或者任选地独立地被1-4个Rj取代基取代；或者任选地被1-4个R7取代基取代，后者选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Ri、-C(O)NHRi、-C(O)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NRiRi、-NHRi、-C(O)ORi、-OC(O)Ri、-SO2Ri、-NHSO2Ri、-SO2NHRi或-SO2NRiRi；或者任选地独立地被1-4个R8取代基取代，后者选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，Ri是C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、或杂环烷基-C1-4烷基。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自芳基、杂芳基、C2-6炔基、C3-6环烯基、杂环烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(O)ORg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-4个R3取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rj取代基；或(iv)1-4个R7取代基，它选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Ri、-C(O)NHRi、-C(O)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NRiRi、-NHRi、-C(O)ORi、-OC(O)Ri、-SO2Ri、-NHSO2Ri、-SO2NHRi或-SO2NRiRi；或(v)1-4个R8取代基，它独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、1-哌啶基、环丙基、1-氰基环丙基、-C1-2烷基-Ro、C(O)-Ro、-C(O)NHRo、-C(O)NRoRo、-NHC(O)Ro、-C(O)ORo、-OC(O)Ro、-SO2Ro、-NHSO2Ro、-SO2NHRo、-SO2NRoRo，其中每个Ro独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基，其中Ro进一步任选地被1-3个Rj基团取代；或(vi)1-4个R9取代基，它选自F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2CH3、-NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、苄基、苄基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-或者丁基SO2NH-，其中在每个发生点，R9进一步任选地被1-3个取代基取代，这些取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H吡唑基、4-1H吡唑基、乙烯基、环丙基乙炔基、环丁基乙炔基、环戊基乙炔基、环己基乙炔基、1-环戊烯基乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-哌嗪基、1-哌啶基、吗啉基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1-，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑啉、5-异噻唑啉、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，其每一个都任选地被以下取代基取代：(i)1-4个R3取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rj取代基；或(iv)1-4个R7取代基，它选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Ri、-C(O)NHRi、-C(O)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NRiRi、-NHRi、-C(O)ORi、-OC(O)Ri、-SO2Ri、-NHSO2Ri、-SO2NHRi或-SO2NRiRi；或(v)1-4个R8取代基，它独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、1-哌啶基、环丙基、1-氰基环丙基、1-甲基环丙基、-C1-2烷基-Ro、C(O)-Ro、-C(O)NHRo、-C(O)NRoRo、-NHC(O)Ro、-C(O)ORo、-OC(O)Ro、-SO2Ro、-NHSO2Ro、-SO2NHRo、-SO2NRoRo，其中每个Ro独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、苯基、苄基或杂环烷基，其中Ro进一步任选地被1-3个Rj基团取代；或(vi)1-4个R9取代基，它选自F、Cl、I、-CH3、CD3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、1-甲基环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2CH3、-NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、苯基、苯基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基甲基-C(O)-、2-环丙基乙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基--C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基4-吗啉基乙基、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-或丁基SO2NH-，其中在每个发生点，R9进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H吡唑基、4-1H吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、乙烯基、环丙基-乙炔基、环丁基-乙炔基、环戊基-乙炔基、环己基-乙炔基、1-环戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、1-甲基-1-环丙基、1-环丙基乙基、1-甲基-1-环丁基、1-环丁基乙基、甲氧基甲氧基、4-吗啉基甲氧基、1-哌啶基甲氧基、4，4-二氟哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、1-哌啶基、4-吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、1-环丙基羰基-2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，2，6，6-四甲基-1，5-二氢吡啶-4-基、2，2，6，6-四甲基-1，5-二氢吡啶-3-基、1-环丙基羰基2，3，6-三氢吡啶-5-基、1-甲基磺酰基-2，3，6-三氢吡啶-4-基、1-甲基磺酰基-2，3，6-三氢吡啶-5-基、1-(4-吗啉基羰基)-2，3，6-三氢吡啶-4-基、1-(4-吗啉基羰基)-2，3，6-三氢吡啶-5-基、1-叔丁氧基羰基-2，3，6-三氢吡啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-2，3，6-三氢吡啶-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-环丙基-5-嘧啶基、2-环丙基-嘧啶基-5-基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑啉、4-异噻唑啉、5-异噻唑啉、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-氯-5-噻吩基或1-环丙基羰基-哌啶-4-基，其每个都任选地被1-4个R8取代基取代；或1-4个R9取代基，其中在每个发生点，R9进一步任选地被1-3个R10取代基取代。在一些例子中，Ro是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、苯基或苄基，其每个都任选地被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是H、CN、乙烯基、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、2-环丙基乙炔基、吡啶基、苯基、苄基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯甲酰基、苯基氨甲酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊烯基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基，其每个都任选地被1-4个构件取代，该构件独立地选自卤素、-CH3，CD3、-OCH3、CN、CF3、CF3O-、-CF2H、CHF2O-、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、环丙基、1-氰基环丙基、CH3SO2NH-、环丙基-SO2NH-、丁基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、CH3NHSO2-、(CH3)2NSO2-、吗啉基、哌啶基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-吗啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、叔丁氧基羰基或2-(4-吗啉基)-乙基。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是任选地被以下取代基取代的芳基：(i)1-3个R3取代基；或R1上相邻的两个R3取代基与它们所连接的原子一起形成5或6元环，该环具有0-2个选自O、N或S的额外的杂原子并且任选地被1-3个Rj取代基取代；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R1、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基进一步任选地被1-3个R10取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中，R1是苯基，它任选地被1-3个R8取代基、或1-3个R9取代基取代，其中R8和R9每个都进一步任选地被1-3个R10基团取代。在其他例子中，R1是1-萘基、或2-萘基，其每个都任选地被1-3个R8取代基、或1-3个R9取代基取代，其中R8和R9每个都进一步任选地被1-3个R10基团取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是1H-4-苯并三唑基、1H-5-苯并三唑基、1H-4-苯并咪唑基、1H-5-苯并咪唑基、1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1H-4-吲哚基、1H-5-吲哚基、1H-6-吲哚基、1H-7-吲哚基、2-氧代-6-二氢吲哚基、2-氧代-4-二氢吲哚基、2-氧代-5-二氢吲哚基、2-氧代-7-二氢吲哚基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并恶唑-6-基、1，3-苯并恶唑-7-基、1，2-苯并噻唑-4-基、1，2-苯并噻唑-5-基、1，2-苯并噻唑-6-基、1，2-苯并噻唑-7-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基、4-茚满基、5-茚满基、5-四氢化萘、6-四氢化萘、1，3-二氢异苯并呋喃-4-基、1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，3-二氢异苯并噻吩-4-基、1，3-二氢苯并噻吩-5-基、2，3-二氢异苯并噻吩-4-基、2，3-二氢异苯并噻吩-5-基、2，3-二氢异苯并噻吩-6-基、2，3-二氢异苯并噻吩-7-基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6--二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、5-异色满基、6-异色满基、7-异色满基、8-异色满基、5-色满基、6-色满基、7-色满基、8-色满基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-7-基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并唑-6-基或1，3-苯并恶唑-7-基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是任选地被以下取代基取代的杂芳基：(i)1-3个R3取代基；或R1上相邻的两个R3取代基与它们所连接的原子一起形成5或6元环，该环具有0-2个选自O、N或S的额外的杂原子并且任选地被1-3个Rj取代基取代；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R1、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基进一步任选地被1-3个R10取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中，R1任选地被取代的5元或6元杂芳基。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基、3-哒嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自1-苯并三唑基、1-苯并咪唑基、1H-2-苯并咪唑基、1-吲唑基、1H-3-吲唑基、1-吲哚基、1H-2-吲哚基、1H-3-吲哚基、1，2-苯并恶唑-3-基、1，3-苯并恶唑-2-基、1，2-苯并噻唑-3-基、1，3-苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基或1-苯并[c]噻吩，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1可以在前述R1基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、4-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基和8-吲哚嗪基(即取代基可以在吲哚嗪环的1、2、3、4、5、6、7或8号位置)。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1可以在前述R1基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基(即取代基可以在吡咯并[3，2-b]吡啶环的1、2、3、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1可以在前述R1基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-3-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-4-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-5-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪环的3、4、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1可以在前述R1基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-2-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-4-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-5-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-6-基和-5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶环的2、4、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代，该取代基独立地选自CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1可以在前述R1基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪环的2、3、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是环烷基或环烯基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-3个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-环戊烯基、3-环戊烯基、4-环戊烯基、1-环己烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1-环己烯基、1-辛烯基、1，4-环己二烯基、1，4-环己二烯-3-基或环辛四烯基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-4个R3取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rj取代基；或(iv)1-4个R7取代基；或(v)1-4个R8取代基；或(vi)1-4个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。在一些例子中，R1是任选地被取代的环戊烯基、环己烯基或环丙基。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是杂环烷基，其任选地被以下取代基取代：(i)1-4个R3取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rj取代基；或(iv)1-4个R7取代基；或(v)1-4个R8取代基；或(vi)1-4个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-4-基、2，3-二氢-1H-吡咯-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，3-二氢1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢呋喃-4-基、2，3-二氢呋喃-5-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢吡喃-2-基、2，3-二氢吡喃-3-基、2，3-二氢吡喃-4-基、2，3-二氢吡喃-5-基、2，3-二氢吡喃-6-基、3，6-二氢-2H-吡喃-2-基、3，6-二氢-2H-吡喃-3-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-5-基、3，6-二氢-2H-吡喃-6-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基或1，2，3，6-四氢吡啶-6-基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-4个R3取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rj取代基；或(iv)1-4个R7取代基；或(v)1-4个R8取代基；或(vi)1-4个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。在一些例子中，R1是1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、2，3-二氢-1H-吡咯-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、2，3-二氢呋喃-4-基、2，3-二氢呋喃-5-基、2，3-二氢呋喃-4-基、2，3-二氢呋喃-5-基、2，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢吡喃-5-基、2，3-二氢吡喃-6-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-5-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-5-基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-4个R3取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rj取代基；或(iv)1-4个R7取代基；或(v)1-4个R8取代基；或(vi)1-4个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是C2-4烯基或C2-4炔基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-2个R3取代基；或(ii)1-2个Ri取代基；或(iii)1-2个Rj取代基；或(iv)1-2个R7取代基；或(v)1-2个R8取代基；或(vi)1-2个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是乙烯基或环丙基乙炔基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-2个R3取代基；或(ii)1-2个Ri取代基；或(iii)1-2个Rj取代基；或(iv)1-2个R7取代基；或(v)1-2个R8取代基；或(vi)1-2个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，R1是卤素、C1-6烷基、CN、-C1-2烷基-Ro、-C(O)-Ro、-C(O)NHRo、-C(O)NRoRo、-NHC(O)Ro、-C(O)ORo、-OC(O)Ro、-SO2Ro、-NHSO2Ro、-SO2NHRo、-SO2NRoRo，其中每个Ro独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基，其中Ro进一步任选地被1-3个Rj基团取代。在一些例子中，Ro是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-吗啉基、1-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基或2-哌嗪基，其中Ro进一步任选地被1-3个Rj基团取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，两个相邻的R1取代基与它们所连接的原子一起形成5或6元环，其具有0-2个选自O、N或S的杂原子，其中在该环中任选地被以下取代基取代：(i)1-3个R3取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rj取代基；或(iv)1-3个R7取代基；或(v)1-3个R8取代基；或(vi)1-4个R9取代基，其中每个R3、Ri、Rj、R7、R8或R9取代基都进一步任选地被1-3个R10取代基取代。在一些实施例中，所述5或6元环选自环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二恶烷、吡啶、吡嗪、哌啶、哌嗪、嘧啶或哒嗪环系统，其每个都任选地被1-3个R8、或1-3个R9取代基取代，其中R8或R9取代基进一步任选地被1-3个R10取代基取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(I)的化合物的一些实施例中，环A是任选地被取代的5元稠杂环芳环，其具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子；或者任选地被取代的稠合苯环；或者当环A被两个或更多个取代基取代时，两个这样的取代基与它们所连接的原子一起任选地形成5或6元环。式(I)的所有其他变量Z、Q、L和E都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，环A是5元稠杂环芳环，其具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子；或者稠合苯环。式(II)的所有其他变量Z、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，基团：选自 其每个都任选地被1-2个R1基团取代，并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些实施例中，被1-2个R1基团取代。在一个实施例中，是(吡咯并[2，3-d]嘧啶基团)，它任选地被1-2个R1基团取代。在一个实施例中，是(噻吩并[2，3-d]嘧啶基团)，它任选地被1-2个R1基团取代。在一个实施例中，是(吡唑并[3，4-d]嘧啶基团)，它任选地被1-2个R1基团取代。在一个实施例中，是(喹唑啉基团)，它任选地被1-2个R1基团取代。式(II)的所有其他变量Z、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(I)的化合物的一些实施例中，E是任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚环烷基或任选地被取代的亚杂环基，其中当E被两个或更多个取代基取代时，两个这些取代基与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的3至6元单环或任选地被取代的7至9元双环。式(I)的所有其他变量A、Z、Q和L都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，E是亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环基，它们每个都任选地被1-4个Rm取代基取代，其中每个Rm独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CN、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或E上的两个Rm取代基被一起取来形成-(CH2)n-桥接连接，其与它们所连接的原子一起形成7至9元双环，其中下标n是1、2或3，其中该双环任选地被1-2个Rn取代基取代，该取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CN、CF3、CN、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被连同它们所连接的原子一起形成3至6元单环，它任选地被1-2个Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被任选地连同它们所连接的原子一起形成-C(＝O)-连接。在一个实施例中，E是亚芳基。在另一个实施例中，E是杂亚芳基。在另一个实施例中，E是亚环烷基。在另一个实施例中，E是亚杂环烷基。在一些例子中，Rm是C1-4烷基、卤素、-OCH3、-CF3、-CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他例子中，Rm是-OCH3、-CF3、-CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在其他例子中，当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被任选地连同它们连接的碳原子一起形成-C(＝O)-连接。在其他例子中，Rn是C1-4烷基、卤素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2或-OCHF2。在其他例子中，Rn是-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2或-OCHF2。式(II)的所有其他变量A、Z、L和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，E选自：
其每个都任选地被1-2个Rm取代基取代；或者两个Rm取代基被一起取来形成-(CH2)n-桥接连接，其与它们所连接的原子一起形成5至9元双环，其中n是1、2或3，其中该双环任选地被1-2个Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被连同它们所连接的原子一起形成3至6元单环碳环，它任选地被Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基被连接至亚环烷基或亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被任选地连同它们连接的碳原子一起形成-C(＝O)-连接；波浪线表示与分子的其余部分的连接点；或者E中的氢原子被1至8个氘取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。Rm和Rn如本文任何一个实施方式中所定义。在一些例子中，Rm是C1-4烷基、卤素、-OCH3、-CF3、-CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些例子中，每个Rm独立地选自C1-4烷基或卤素。在一个例子中，Rm是CH3、F或Cl。在一些例子中，Rn是C1-4烷基、卤素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2或-OCHF2。在一个例子中，Rn是CH3、F、Cl、-OCH3、-CF3、-CN、-OCF3、-CHF2或-OCHF2。在一些实施例中，E中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、Z、L和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，E选自：
或其部分氘化或完全氘化的类似物，其每个都任选地被1-2个Rm取代基取代，其中R12是H或C1-4烷基，其中E中的氢原子任选地被1至8个氘取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。Rm如本文任何一个实施方式中所定义。在一些例子中，Rm选自-F、-CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2、-OCH3或-CH3。在一个例子中，Rm是-F或-CH3。在一些实施例中，E中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、Z、L和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，E是具有1至8个氘原子的部分氘化的亚芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，或者完全氘化的亚芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，其选自：
其每个都任选地被1-2个Rm取代基取代；或者两个Rm取代基被一起取来形成-(CH2)n-或-(CD2)n桥接连接，其与它们所连接的原子一起形成5至9元双环，其中n是1、2或3，其中该双环任选地被1-2个Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基被连接至亚杂环基的相同的碳原子时，这两个取代基被连同它们所连接的原子一起形成3至6元单环碳环，它任选地被Rn取代基取代；波浪线表示与分子的其余部分的连接点。Rm和Rn如本文任何一个实施方式中所定义。在一些例子中，Rm是C1-4烷基、卤素、-OCH3、-CF3、-CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCHF2或其氘化的类似物。在一些例子中，每个Rm独立地选自C1-4烷基或卤素或其氘化的类似物。在一个例子中，Rm是CH3、CD3、F或Cl。在一些例子中，Rn是C1-4烷基、卤素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-OCHF2或其氘化的类似物。在一个例子中，Rn是CD3、CH3、F、Cl、-OCD3、-OCH3、-CF3、-CN、-OCF3、-CHF2、-CDF2、-OCDF2或-OCHF2。式(II)的所有其他变量A、Z、L和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L选自键、-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-或-C(＝NRa)N(Ra)-，其中Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；在一些实施例中，Ra独立地为H、C1-4烷基。式(I)的所有其他变量A、Z、E和Q都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，L选自键、-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-或-C(＝NRa)N(Ra)-，其中Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；在一些实施例中，L选自-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-C(＝NRa)N(Ra)-。在一些实施例中，Ra是H或C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是H、-CH3、-CHF2、-CH2F或-CF3。在一个实施例中，Ra是H。在另一个实施例中，Ra是CH3。式(II)的所有其他变量A、Z、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，L是-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(＝NH)NH-或-NHC(＝NH)-。在一些实施例中，L是-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-或-C(＝NH)NH-。在一些例子中，L是-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)-。在其他例子中，L是-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)O-或-C(O)-。在其他例子中，L是-NHSO2-或-SO2NH-。在其他例子中，L是-C(O)NH-、-NHSO2-、-SO2NH-或-C(＝NH)NH-。在其他例子中，L是-NHSO2-、-SO2NH-或-SO2-。式(II)的所有其他变量A、Z、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z选自H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基-C1-4烷基；或者当Z是被取代的芳环，芳环上两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起任选地形成5或6元环。在一些例子中，环烷基具有3至8或3至7或3至6个环碳原子。式(I)的所有其他变量A、Z、E和Q都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自H、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(Rb)(Rc)、环烷基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基，其中Z的脂族或芳族部分每个都独立地任选地被1-3个Rd基团取代，其中每个Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基、杂芳基或R2；或芳环上两个相邻的Rd取代基被一起取来形成5或6元环；其中每个Rd基团任选地进一步被1-2个Re构件取代，后者选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、NO2、CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf或-NHC(O)NHRf，其中Rf是C1-6烷基或芳基；其中Rb和Rc每个都独立地为C1-6烷基或者Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成5或6元环，其任选地被1-3个Re取代；其中R2是卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中每个Rg独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1- 4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Rg进一步任选地被1-3个Rh取代基取代，后者独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。在一个例子中，Z是H。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自C1-6烷基、完全氘化的C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、-N(Rb)(Rc)或环烷基-C1-4烷基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd基团；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基，其独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、1-哌啶基、环丙基、1-甲基环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-氧代-1-吡咯烷基、-C1-2烷基-Rp、C(O)-Rp、-C(O)NHRp、-C(O)NRpRp、-NHC(O)Rp、-C(O)ORp、-OC(O)Rp、-SO2Rp、-NHSO2Rp、-SO2NHRp、-SO2NRpRp，其中每个Rp独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基，其中Rp进一步任选地被1-3个Rj基团取代；或(v)1-3个R14取代基，其独立地选自F、Cl、I、-CH3、-CD3、-OCD3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、1-甲基环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2CH3、-NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、苄基、苄基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基乙基、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-或丁基SO2NH-；或(vi)1-3个R15取代基，其选自F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CD3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCD3、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丙基、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-CF3、-CH2F、-OCH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或-N(CH3)2；其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个R16取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2；或芳环上两个相邻的Rd取代基被取来一齐形成5或6元环，该环具有0-2个选自N、O或S的杂原子，其中该5或6元环任选地被1-2个Re或Rh基团取代。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z是芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其每个都任选地被1-3个Rd取代基取代，其中芳环上两个相邻的取代基被取来一齐形成5或6元环，该环具有0-2个选自N、O或S的杂原子，其中该5或6元环任选地被1-2个Re或Rh基团取代。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自1H-4-苯并三唑基、1H-5-苯并三唑基、1H-4-苯并咪唑基、1H-5-苯并咪唑基、1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1H-4-吲哚基、1H-5-吲哚基、1H-6-吲哚基、1H-7-吲哚基、2-氧代-6-二氢吲哚基、2-氧代-4-二氢吲哚基、2-氧代-5-二氢吲哚基、2-氧代-7-二氢吲哚基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并恶唑-6-基、1，3-苯并恶唑-7-基、1，2-苯并噻唑-4-基、1，2-苯并噻唑-5-基、1，2-苯并噻唑-6-基、1，2-苯并噻唑-7-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉、6-异喹啉、7-异喹啉、8-异喹啉、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基、4-茚满基、5-茚满基、5-四氢化萘基、6-四氢化萘基、1，3二氢异苯并呋喃-4-基、1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，3-二氢苯并噻吩-4-基、1，3-二氢苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并噻吩-4-基、2，3-二氢苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并噻吩-6-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、5-异色满基、6-异色满基、7-异色满基、8-异色满基、5-色满基、6-色满基、7-色满基、8-色满基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，3-苯并唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-7-基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、4-苯并[b]硫代苯基、5-苯并[b]硫代苯基、6-苯并[b]硫代苯基、7-苯并[b]硫代苯基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、4-茚满基、5-茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并恶唑-6-基、1，3-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基或1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd基团；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1- 6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中，Z是1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、4-茚满基、5-茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基或1，2-苯并唑-6-基，其每个都任选地被Rd、Re、Rg、R13或R14取代。在一些实施例中，Z中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，Z中的每个氢原子任选地被氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基、3-哒嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd基团；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中，Z是2-硫代苯基、3-硫基苯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或1-氧代-2，4-二唑-3-基，其每个都任选地被Rd、Re、Rg、R13或R14取代。在一些实施例中，Z中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，Z中的每个氢原子任选地被氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自1-苯并三唑基、1-苯并咪唑基、1H-2-苯并咪唑基、1-吲唑基、1H-3-吲唑基、1-吲哚基、1H-2-吲哚基、1H-3-吲哚基、1，2-苯并恶唑-3-基、1，3-苯并恶唑-2-基、1，2-苯并噻唑-3-基、1，3-苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并[b]硫代苯基或3-苯并[b]硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd基团；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些实施例中，Z是2-苯并[b]硫代苯基或3-苯并[b]硫代苯基，其每个都任选地被1-3个R13、R14R15取代基或取代。在一些实施例中，Z中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，Z中的每个氢原子任选地被氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示Z可以在前述Z基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、4-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基和8-吲哚嗪基(即取代基可以在吲哚嗪环的1、2、3、4、5、6、7或8号位置)。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示Z可以在前述Z基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基(即取代基可以在吡咯并[3，2-b]吡啶环的1、2、3、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量Z、L、E和A都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示Z可以在前述Z基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-3-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-4-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-5-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪环的3、4、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示Z可以在前述Z基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-2-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-4-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-5-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-6-基和-5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶环的2、4、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自：
其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个取代基取代，后者独立地选自-CN、F、Cl、I、CD3、-OCD3、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示Z可以在前述Z基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪环的2、3、5、6或7号位置)。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z是C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、杂芳基-C1-4烷基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个R15取代基取代，式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z选自苄基、苯基-CD2-、1-甲基苄基、1，1-二甲基苄基、1-乙基苄基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-萘基乙基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、环丙基甲基、环丙基乙基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、4-哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基、2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-4-吡咯烷基或2-氧代-5-吡咯烷基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个R16取代基取代；或(vii)1-3个取代基，它选自F、Cl、-CN、-NO2、-CH3、-CD3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCD3、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丙基、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-CF3、-CH2F、-OCH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、-N(CH3)2、苯基或苄基。在一些实施例中，Z中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，Z中的每个氢原子任选地被氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z是苯基、苯基CD2-、苄基、苯基-CD2-、2-苯基乙基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、4-茚满基、5-茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-硫代苯基、3-硫基苯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-苯并[b]硫代苯基、3-苯并[b]硫代苯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-CD3、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-氰基环丙基、1-甲基环丙基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-萘基乙基或二甲基氨基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个R16取代基取代。在一些实施例中，Z是氢。在一些实施例中，Z中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，Z中的每个氢原子任选地被氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(II)的化合物的一些实施例中，Z是苯基、苯基-CD2-、苄基、4-甲氧基苄基、1，1-二甲基苄基、1-乙基苄基、(S)-1-乙基苄基、(R)-1-乙基苄基、1-甲基苄基、(S)-1-甲基苄基、(R)-1-甲基苄基、1-甲基-3-甲氧基苄基、(S)-1-甲基-3-甲氧基苄基、(R)-1-甲基-3-甲氧基苄基、2-苯基乙基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、4-茚满基、5-茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、4-氯-2-硫代苯基、4，5-二氯-2-硫代苯基、2，4-二甲基-2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-甲基-2-苯并[b]硫代苯基、6-甲基-2-苯并[b]硫代苯基、4-甲基-2-苯并[b]硫代苯基、7-甲基-2-苯并[b]硫代苯基、3-苯并[b]硫代苯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-(二氟甲基)-4-吡唑基、1-(环戊基)-4-吡唑基、1-(乙基)-4-吡唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-CD3、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-(2-吡啶基)乙基、(S)-1-(2-吡啶基)乙基、(R)-1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、(S)-1-(3-吡啶基)乙基、(R)-1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、(S)-1-(4-吡啶基)乙基、(R)-1-(4-吡啶基)乙基、1-氰基环丙基、1-甲基环丙基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、二甲基氨基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-萘基乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基或(S)-1-(1-萘基)乙基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个Rd取代基；或(ii)1-3个Re取代基；或(iii)1-3个Rg取代基；或(iv)1-3个R13取代基；或(v)1-3个R14取代基；或(vi)1-3个R15取代基，其中在每个发生点，每个Rd、Re、R13、R14或R15取代基进一步任选地被1-3个R16取代基取代。在一些例子中，Z是被1-2个取代基取代的苯基，该取代基选自F、Cl、CHF2、CH2F、CF3、CH3、-CN、NO2、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CD3、-OCH3、-OCD3、-OCH(CH3)2、N(CH3)2、-OCHF2或-OCH2F。在其他例子中，Z是1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、4-茚满基、5-茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、2-苯并[b]硫代苯基或3-苯并[b]硫代苯基，其每个都任选地被1-2个选自CH3、Cl、F或OCH3的基团取代。在其他例子中，Z是2-硫代苯基、3-硫代苯基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基或1-氧杂-2，4-二唑-3-基或1-氧杂2，4-二唑-5-基，其每个都任选地被1-2个取代基取代，该取代基选自Cl、F、CHF2、CF3、CH3、-OCH3、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。在其他例子中，Z是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其每个都任选地被1-2个取代基取代，该取代基选自F、Cl、CHF2、CH2F、CF3、CH3、-CN、NO2、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CD3、-OCH3、-OCD3、-OCH(CH3)2、N(CH3)2、-OCHF2或-OCH2F。在其他例子中，Z是1-乙基苄基、(S)-1-乙基苄基、(R)-1-乙基苄基、1-甲基苄基、(S)-1-甲基苄基、(R)-1-甲基苄基、1-甲基-3-甲氧基苄基、(S)-1-甲基-3-甲氧基苄基、(R)-1-甲基-3-甲氧基苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-萘基乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基或(S)-1-(1-萘基)乙基，其每个都任选地被1-2个取代基取代，该取代基选自F、Cl、CHF2、CH2F、CF3、CH3、N(CH3)2、-CN、NO2、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CD3、-OCH3、-OCD3、-OCH(CH3)2、-OCHF2或-OCH2F。在其他例子中，Z是C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基，其每个都任选地被1-2个取代基取代，该取代基选自F、Cl、CHF2、CH2F、CF3、CH3、-CN、NO2、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CD3、-OCH3、-OCD3、-OCH(CH3)2、N(CH3)2、-OCHF2或-OCH2F。在一些实施例中，Z中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，Z中的每个氢原子任选地被氘原子替代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(II)的所有其他变量A、L、E和R1都如本文任何一个实施方式中所定义。
式I或II的子通式
在本发明的一组实施例中，式(I)或(II)的化合物具有子通式(IIa)、(IIb)或(IIc)：
其中：
是单键或双键；Y1和Y2每个都独立地选自N、C或CH；每个R4取代基独立地选自-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或两个R4取代基被一起取来形成-(CH2)n-桥接连接，其与它们所连接的原子一起形成7至9元双环，其中n是1、2或3，其中该双环任选地被1-2个取代基取代，该取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；下标p是0、1、2、3或4；下标m是1或2；或任选地，当两个R4取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基被连同它们所连接的原子一起形成-C(＝O)-连接；取代基Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，是单键。取代基Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在其他实施例中，是双键。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，下标p是0。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，下标p是1、2或3。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，下标m是0。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一个实施例中，下标m是1。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的另一个实施例中，下标m是2。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是N。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是CH。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，Y1是N而Y2是CH。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，Y1是CH而Y2是N。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的其他实施例中，Y1是C而Y2是N。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，Y1是C而Y2是CH。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施例中，R4是C1-4烷基或卤素。在式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的其他实施例中，R4是F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一个例子中，本发明提供了具有式(IIa)的化合物。变量Y1、Y2、R4、p、m、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIb)的化合物。变量Y1、Y2、R4、p、m、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIc)的化合物。变量Y1、Y2、R4、p、m、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第二组实施例中，式(I)、(II)或(IIa)的化合物具有子通式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)或(IIa-4)：
其中变量Y1、Y2、R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一个例子中，本发明提供了具有式(IIa-1)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIa-2)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIa-3)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIa-4)的化合物。在(IIa-1)或(IIa-3)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是CH。在(IIa-1)或(IIa-3)的化合物的其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。在(IIa-1)或(IIa-3)的化合物的其他实施例中，Y1是N而Y2是CH。在(IIa-1)或(IIa-3)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是N。在(IIa-2)或(IIa-4)的化合物的一些实施例中，Y2是N。在(IIa-2)或(IIa-4)的化合物的一些实施例中，Y2是CH。所有其他变量R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第三组实施例中，式(I)、(II)、(IIa)或(IIa-1)的化合物具有子通式(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)或(IIa-1d)：
其中R17和R18每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R17取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R18取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R17和R18每个都是H。在一些实施例中，R18是H。在其他实施例中，R17是H。在一些实施例中，R18是H，每个R17独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R18是H，每个R17独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)或(IIa-1d)中的任何一个的1至2个R18取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R18取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R17取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R18取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R17取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R18取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)或(IIa-1d)中的任何一个的每个R17和R18都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第四组实施例中，式(I)、(II)、(IIa)或(IIa-2)的化合物具有子通式(IIa-2a)或(IIa-2b)：
其中R19和R20每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R19取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R20取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R20是H。在其他实施例中，R19是H。在一个实施例中，式(IIa-2a)和(IIa-2b)中的任何一个的每个R19和R20都是H。在一些实施例中，R20是H，每个R19独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R20是H，每个R19独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIa-2a)或(IIa-2b)中的任何一个的1或2个R20取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R20取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R19取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R20取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R19取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R20取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIa-2a)或(IIa-2b)中的任何一个的每个R19和R20都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第五组实施例中，式(I)、(II)、(IIa)或(IIa-1)的化合物具有子通式(IIa-1e)、(IIa-1f)、(IIa-1g)、(IIa-1h)、(IIa-1i)、(IIa-1j)、(IIa-1k)或(IIa-1m)：
式(IIa-1e)、(IIa-1f)、(IIa-1g)、(IIa-1h)、(IIa-1i)、(IIa-1j)、(IIa-1k)或(IIa-1m)中的任何一个的变量Y1、Y2、L、Z和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1是N而Y2是CH。在其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。
在本发明的第六组实施例中，式(I)、(II)、(IIa)或(IIa-3)的化合物具有子通式(IIa-3a)、(IIa-3b)、(IIa-3c)或(IIa-3d)：
其中R21和R22每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R21取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R22取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R21和R22每个都是H。在一些实施例中，R22是H。在其他实施例中，R21是H。在一些实施例中，R22是H，每个R21独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R22是H，每个R21独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)或(IIa-1d)中的任何一个的1或2个R22取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R22取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R21取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R22取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R21取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R22取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)或(IIa-1d)中的任何一个的每个R21和R22都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第七组实施例中，式(I)、(II)、(IIa)或(IIa-4)的化合物具有子通式(IIa-4a)或(IIa-4b)：
其中R23和R24每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R23取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R24取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R23和R24每个都是H。在一些实施例中，R24是H。在其他实施例中，R23是H。在一些实施例中，R24是H，每个R23独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R24是H，每个R23独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIa-4a)或(IIa-4b)中的任何一个的1至2个R24取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R24取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R23取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R24取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R23取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R24取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIa-4a)或(IIa-4b)中的任何一个的每个R23和R24都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第八组实施例中，式(I)、(II)、(IIa)或(IIa-3)的化合物具有子通式(IIa-3e)、(IIa-3f)、(IIa-3g)、(IIa-3h)、(IIa-3i)、(IIa-3j)、(IIa-3k)或(IIa-3m)：
式(IIa-3e)、(IIa-3f)、(IIa-3g)、(IIa-3h)、(IIa-3i)、(IIa-3j)、(IIa-3k)或(IIa-3m)中的任何一个的变量Y1、Y2、L、Z和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1是N而Y2是CH。在其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。
在本发明的第九组实施例中，式(I)、(II)或(IIb)的化合物具有子通式(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)或(IIb-4)：
其中变量Y1、Y2、R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一个例子中，本发明提供了具有式(IIb-1)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIb-2)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIb-3)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIb-4)的化合物。在(IIb-1)或(IIb-3)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是CH。在(IIb-1)或(IIb-3)的化合物的其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。在(IIb-1)或(IIb-3)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是N。在(IIb-1)或(IIb-3)的化合物的其他实施例中，Y1是N而Y2是CH。在(IIb-2)或(IIb-4)的化合物的一些实施例中，Y2是N。在(IIb-2)或(IIb-4)的化合物的一些实施例中，Y2是CH。所有其他变量R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十组实施例中，式(I)、(II)、(IIb)或(IIb-1)的化合物具有子通式(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)或(IIb-1d)：
其中R25和R26每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R25取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R26取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R25和R26每个都是H。在一些实施例中，R26是H。在其他实施例中，R25是H。在一些实施例中，R26是H，每个R25独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R26是H，每个R25独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)或(IIb-1d)中的任何一个的1至2个R26取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R26取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R25取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R26取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R25取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R26取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)或(IIb-1d)中的任何一个的每个R25和R26都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十一组实施例中，式(I)、(II)、(IIb)或(IIb-2)的化合物具有子通式(IIb-2a)或(IIb-2b)：
其中R27和R28每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R27取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R28取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R27和R28每个都是H。在一些实施例中，R28是H。在其他实施例中，R27是H。在一些实施例中，R28是H，每个R27独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R28是H，每个R27独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIb-2a)或(IIb-2b)中的任何一个的1或2个R28取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R28取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R27取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R28取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R27取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R28取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIb-2a)或(IIb-2b)中的任何一个的每个R27和R28都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十二组实施例中，式(I)、(II)、(IIb)或(IIb-3)的化合物具有子通式(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)或(IIb-3d)：
其中R29和R30每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R29取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R30取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R29和R30每个都是H。在一些实施例中，R30是H。在其他实施例中，R29是H。在一些实施例中，R30是H，每个R29独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R30是H，每个R29独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)或(IIb-3d)中的任何一个的1至2个R30取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R30取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R29取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R30取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R29取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R30取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)或(IIb-3d)中的任何一个的每个R29和R30都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十三组实施例中，式(I)、(II)、(IIb)或(IIb-4)的化合物具有子通式(IIb-4a)或(IIb-4b)：
其中R31和R32每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R31取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R32取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R31和R32每个都是H。在一些实施例中，R32是H。在其他实施例中，R31是H。在一些实施例中，R32是H，每个R31独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R32是H，每个R31独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIb-4a)或(IIb-4b)中的任何一个的1至2个R32取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R32取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R31取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R32取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R31取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R32取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIb-4a)或(IIb-4b)中的任何一个的每个R31和R32都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十四组实施例中，式(I)、(II)、(IIb)或(IIb-3)的化合物具有子通式(IIb-1e)、(IIb-1f)、(IIb-1g)、(IIb-1h)、(IIb-1i)、(IIb-1j)、(IIb-1k)、(IIb-1m)、(IIb-3e)、(IIb-3f)、(IIb-3g)、(IIb-3h)、(IIb-3i)、(IIb-3j)、(IIb-3k)或(IIb-3m)：
式(IIb-1e)、(IIb-1f)、(IIb-1g)、(IIb-1h)、(IIb-1i)、(IIb-1j)、(IIb-1k)、(IIb-1m)、(IIb-3e)、(IIb-3f)、(IIb-3g)、(IIb-3h)、(IIb-3i)、(IIb-3j)、(IIb-3k)或(IIb-3m)中的任何一个的变量Y1、Y2、L、Z和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1是N而Y2是CH。在其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。
在本发明的第十五组实施例中，式(I)、(II)或(IIc)的化合物具有子通式(IIc-1)或(IIc-2)：
其中变量Y1、Y2、R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一个例子中，本发明提供了具有式(IIc-1)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIc-2)的化合物。在式(IIc-1)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是CH。在式(IIc-1)的化合物的其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。在式(IIc-1)的化合物的其他实施例中，Y1和Y2是N。在式(IIc-1)的化合物的一些实施例中，Y1是N而Y2是CH。在式(IIc-2)的化合物的其他实施例中，Y2是N。在式(IIc-2)的化合物的其他实施例中，Y2是CH。所有其他变量R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十六组实施例中，式(I)、(II)、(IIc)或(IIc-1)的化合物具有子通式(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)或(IIc-1d)：
其中R33和R34每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R33取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R34取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R33和R34每个都是H。在一些实施例中，R34是H。在其他实施例中，R33是H。在一些实施例中，R34是H，每个R33独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R34是H，每个R33独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)或(IIc-1d)中的任何一个的1至2个R34取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R34取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R33取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R34取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R33取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R34取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)或(IIc-1d)中的任何一个的每个R33和R34都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十七组实施例中，式(I)、(II)、(IIc)或(IIc-2)的化合物具有子通式(IIc-2a)或(IIc-2b)：
其中R35和R36每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R35取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R36取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R35和R36每个都是H。在一些实施例中，R36是H。在其他实施例中，R35是H。在一些实施例中，R36是H，每个R35独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R36是H，每个R35独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIc-2a)或(IIc-2b)中的任何一个的1至2个R36取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R36取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R35取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R36取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R35取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R36取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIc-2a)或(IIc-2b)中的任何一个的每个R35和R36都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第十八组实施例中，式(I)、(II)、(IIc)或(IIc-1)的化合物具有子通式(IIc-1e)、(IIc-1f)、(IIc-1g)、(IIc-1h)、(IIc-1i)、(IIc-1j)、(IIc-1k)或(IIc-1m)：
式(IIc-1e)、(IIc-1f)、(IIc-1g)、(IIc-1h)、(IIc-1i)、(IIc-1j)、(IIc-1k)或(IIc-1m)中的任何一个的变量Y1、Y2、L、Z和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1和Y2是CH。在其他实施例中，Y1是N而Y2是CH。在其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。
在本发明的第十九组实施例中，式(I)、(II)的化合物具有子通式(IId)、(IIe)或(IIf)：
其中变量Z、L、Y1、Y2、R4、R1、p、q和m如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，式(IId)、(IIe)或(IIf)中的任何一个的变量q是1。在其他实施例中，式(IId)、(IIe)或(IIf)中的任何一个的变量q是2。其他变量如本文任何一个实施方式中所定义。在一些实施例中，式(IId)、(IIe)或(IIf)中的任何一个的下标p是0。在其他实施例中，式(IId)、(IIe)或(IIf)中的任何一个的下标p是1、2或3。在一个例子中，本发明提供了具有式(IId)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIe)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IIf)的化合物。在式(IId)、(IIe)或(IIf)的任何一个的化合物的一些实施例中，Y1和Y2每个都独立地为N或CH；每个R4取代基独立地选自C1-4烷基或卤素，或两个R4取代基被一起取来形成-(CH2)n-桥接连接，其与它们所连接的原子一起形成5至8元双环，其中n是1、2或3，其中该双环任选地被1-2个取代基取代，该取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；或者当两个R4取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；下标q是1或2；下标p是0、1、2、3或4；下标m是1或2。在一些例子中，m是1。在其他例子中，m是2。
在本发明的第二十组实施例中，式(I)、(II)或(IId)的化合物具有子通式(IId-1)或(IId-2)：
其中变量Y1、Y2、R4、p、q、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。如在子通式中所示，(R4)p-是指当存在一个或多个R4取代基时，其被共价地结合至包含在子通式中所述的Y1和Y2的杂环或碳环中的任何合适的碳原子。在一个例子中，本发明提供了具有式(IId-1)的化合物。在另一个例子中，本发明提供了具有式(IId-2)的化合物。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是CH。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的其他实施例中，Y1和Y2是N。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的一些实施例中，Y1是N而Y2是CH。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的一些实施例中，q是1。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的其他实施例中，q是2。所有其他变量R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第21组实施例中，式(I)、(II)、(IId)或(IId-1)的化合物具有子通式(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)或(IId-1i)：
其中R37和R38每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R37取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R38取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R37和R38取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R37和R38每个都是H。在一些实施例中，R38是H。在其他实施例中，R37是H。在一些实施例中，R38是H，每个R37独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R38是H，每个R37独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)或(IId-1i)中的任何一个的1至2个R38取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R38取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的两个R37取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R38取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R37取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R38取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R37和R38取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的两组R38取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)或(IId-1i)中的任何一个的每个R37和R38都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第22组实施例中，式(I)、(II)、(IId)或(IId-2)的化合物具有子通式(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)或(IId-2i)：
其中R37和R38每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R37取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R38取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团。或者当两个R37和R38取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R37和R38每个都是H。在一些实施例中，R38是H。在其他实施例中，R37是H。在一些实施例中，R38是H，每个R37独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R38是H，每个R37独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)或(IId-2i)中的任何一个的1至2个R38取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R38取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的两个R37取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R38取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R37取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R38取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R37和R38取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的两组R38取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)或(IId-2i)中的任何一个的每个R37和R38都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第23组实施例中，式(I)、(II)或(IIe)的化合物具有子通式(IIe-1)或(IIe-2)：
其中变量Y1、Y2、R4、p、q、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的一些实施例中，Y1和Y2是CH。在式(IId-1)或(IId-2)的化合物的其他实施例中，Y1是CH而Y2是N。在式(IIe-1)或(IIe-2)的化合物的其他实施例中，Y1和Y2是N。在式(IIe-1)或(IIe-2)的化合物的一些实施例中，Y1是N而Y2是CH。在式(IIe-1)或(IIe-2)的化合物的一些实施例中，q是1。在式(IIe-1)或(IIe-2)的化合物的其他实施例中，q是2。所有其他变量R4、p、Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第24组实施例中，式(I)、(II)、(IIe)或(IIe-1)的化合物具有子通式(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)或(IIe-2i)：
其中R39和R40每个都独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R39取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R40取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R39和R40取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R39和R40每个都是H。在一些实施例中，R40是H。在其他实施例中，R39是H。在一些实施例中，R40是H，每个R37独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R40是H，每个R39独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)或(IIe-2i)中的任何一个的1至2个R40取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R40取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的两个R39取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R40取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R39取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R40取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R39和R40取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的两组R40取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)或(IIe-2i)中的任何一个的每个R39和R40都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第25组实施例中，式(I)、(II)或(IIf)的化合物具有子通式(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)或(IIf-1i)：
其中R41和R42每个都独立地为H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者当两个R41取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团；或者当两个R42取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团。或者当两个R41和R42取代基被连接至相同的碳原子时，这两个取代基任选地被取来一起形成oxo(即＝O)基团，前提是每个环上形成的oxo基团不超过两个。在一些实施例中，R41和R42每个都是H。在一些实施例中，R42是H。在其他实施例中，R41是H。在一些实施例中，R42是H，每个R41独立地选自H、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中，R42是H，每个R41独立地选自H、F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2。在一些实施例中，式(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)或(IIf-1i)中的任何一个的1至2个R42取代基独立地选自F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF2并且其他R42取代基是H。在一些实施例中，连接至相同碳原子的两个R41取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，连接至相同碳原子的一组R42取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R41取代基被取来一起形成oxo基团，并且连接至相同碳原子的一组R42取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的一组R41和R42取代基被取来一起形成oxo基团。在其他实施例中，连接至相同碳原子的两组R40取代基被取来一起形成oxo基团。在一些实施例中，式(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)或(IIf-1i)中的任何一个的每个R41和R42都是D。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第26组实施例中，式(I)或(II)的化合物具有子通式(IIg)、(IIh)、(IIj)或(IIk)：
其中在子通式的任何一个中，Y3、Y4、Y5和Y6每个都独立地为CH或N，前提是Y3、Y4、Y5和Y6不同时为N。如在子通式中所示，(R4)p-是指一个或多个R4取代基(当存在时)被共价地结合至包含Y3、Y4、Y5和Y6的六元环中的任何合适的碳原子。所有其他变量Z、L、R4、p、m和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在子通式的任何一个的化合物的一些实施例中，Y3、Y4、Y5和Y6是CH。在其他实施例中，Y3是N而Y4、Y5和Y6。在其他实施例中，Y5是N而Y3、Y4和Y6是CH。在其他实施例中，Y3和Y4是N而Y5和Y6是CH。在其他实施例中，Y3和Y4是CH而Y5和Y6是N。在其他实施例中，Y3和Y6是N而Y4和Y5是CH。在其他实施例中，Y3和Y5是N而Y4和Y6是CH。在一些实施例中，R4取代基独立地选自C1-4烷基或卤素。在一些实施例中，下标p是0、1、2、3或4。在其他实施例中，下标m是1或2。所有其他变量Z、L和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第27组实施例中，式(I)、(II)、(IIg)、(IIh)、(IIj)或(IIk)的化合物具有子通式(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)：
在子通式的任何一个中，所有变量如本文任何一个实施方式中所定义。在子通式(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的一些实施例中，Y3、Y4、Y5和Y6每个都独立地为CH或N，前提是Y3、Y4、Y5和Y6不同时为N。每个R4取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；下标p是0、1、2、3或4；下标m是1或2。在子通式(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的一些实施例中，下标p是0。
在本发明的第28组实施例中，式(I)、(II)、(IIg)或(IIg-1)的化合物具有子通式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)或(IIg-1g)：
其中R5和R6每个都独立地为H或R1基团，其任选地被1-5个R3取代基取代；或者R5和R6与它们所连接的原子一起形成5或6元碳环或杂环。取代基R1和R3如本文任何一个实施方式中所定义。如在子通式中所示，(R4)p-是指一个或多个R4取代基(当存在时)被共价地结合至在子通式中所述亚苯基、吡啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、或嘧啶-2，5-二基连接中的任何合适的碳原子。在式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)或(IIg-1g)的任何一个的化合物的一些例子中，R5是H而R6是任选地被取代的R1。在式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)或(IIg-1g)的任何一个的化合物的其他例子中，R5是任选地被取代的R1而R6是H。在式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)或(IIg-1g)的任何一个的化合物的其他例子中，R5和R6每个都独立地为任选地被取代的R1基团。变量Z、L、R4、p和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)或(IIg-1g)的任何一个的化合物的一些实施例中，下标p是0。在式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)或(IIg-1g)的任何一个的化合物的其他实施例中，下标p是1或2而R4是CH3、F、Cl、-OCF3、-CHF2、CH2F、CF3、CN或-OCH3。
在本发明的第29组实施方式中，式(I)、(II)、(IIh)或(IIh-1)的化合物具有子通式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)：
其中在式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)的任何一个中，变量Z、L、R4、p、m和R1如本文任何一个实施方式中所定义。如在子通式中所表示的，(R4)p-是指一个或多个R4取代基(当存在时)共价结合至在子通式中所述的亚苯基、吡啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、或嘧啶-2，5-二基连接键中的任何合适的碳原子。在一个实施例中，吡咯[2，3-d]嘧啶环；具有所示的编号标记。在式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)的任何一个的化合物的一些实施方式中，下标m为1并且R1共价结合至吡咯[2，3-d]嘧啶环的2-位碳原子。在任何一个式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)的化合物的其他实施方式中，下标m为1并且R1共价结合至吡咯[2，3-d]嘧啶环的3-位碳原子。在任何一个式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)的化合物的其他实施方式中，下标m为2。在任何一个式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)的化合物的一些实施方式中，下标p为0。在任何一个式(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)或(IIh-1g)的化合物的其他实施方式中，下标p为1或2，并且R4为CH3、F、Cl、-OCF3、-CHF2、CH2F、CF3、CN或-OCH3。
在本发明的第30组实施方式中，式(I)、(II)、(IIh)、(IIh-1)或(IIh-1a)至(IIh-1g)的化合物具有子通式(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)或(IIh-1g-2)：
在式(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)或(IIh-1g-2)的任何一个中，变量Z、L、R4、p和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第31组实施方式中，式(I)、(II)、(IIj)或(IIj-1)的化合物具有子通式(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)：
其中在式(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)的任何一个中，变量Z、L、R4、p、m和R1如本文任何一个实施方式中所定义。在式(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)的任何一个的化合物的一些实施方式中，下标m为1。在式(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)的任何一个的化合物的其他实施方式中，下标m为2。在式(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)的任何一个的化合物的一些实施方式中，下标p为0。在式(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)的任何一个的化合物的其他实施方式中，下标p为1或2，并且R4为CH3、F、Cl、-OCF3、-CHF2、CH2F、CF3、CN或-OCH3。
在本发明的第32组实施方式中，式(I)、(II)、(IIj)、(IIj-1)、(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)或(IIj-1g)的化合物具有子通式(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)或(IIj-1g-2)：
在式(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)或(IIj-1g-2)的任何一个中，变量Z、L、R4、p和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在本发明的第33组实施方式中，式(I)、(II)、(IIk)或(IIk-1)的化合物具有子通式(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)或(IIk-1g)：
在式(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)或(IIk-1g)的任何一个中，变量Z、L、R4、p和R1如本文任何一个实施方式中所定义。
在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的一些实施方式中，Y3、Y4、Y5和Y6是CH。在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的其他实施方式中，Y3、Y4和Y5是N。在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的其他实施方式中，Y3、Y5和Y6是CH且Y4是N。
在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的其他实施方式中，Y3和Y5是CH且Y4和Y6是N。在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的其他实施方式中，Y3和Y6是N且Y4和Y5是CH。在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的其他实施方式中，Y3和Y4是N且Y5和Y6是CH。在式(IIg)、(IIh、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)或(IIk-1)的任何一个的化合物的其他实施方式中，Y3和Y4是CH且Y5和Y6是N。
在式(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)、(IIg-1g)、(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)、(IIh-1g)、(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)、(IIj-1g)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)、(IIk-1g)、(IIg-1a-1)、(IIg-1a-2)、(IIg-1b-1)、(IIg-1b-2)、(IIg-1c-1)、(IIg-1c-2)、(IIg-1d-1)、(IIg-1d-2)、(IIg-1e-1)、(IIg-1e-2)、(IIg-1f-1)、(IIg-1f-2)、(IIg-1g)、(IIg-1g-2)、(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)、(IIh-1g-2)、(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)或(IIj-1g-2)的任何一个的化合物的一些实施方式中，下标p是0或1。在某些情况下，p是1或2并且R4是C1-4烷基或卤素。在其他情形下，P是1或2并且R4是F、Cl、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或-OCHF。
在一些实施方式中，本发明提供表1、表2、表3、表4、表5和表6中的任何一个化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。在某些实施方式中，本发明提供如上经选择的化合物和其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本发明提供本文所述的化合物P-0001至P-0731中的任何一个或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。在某些实施方式中，本发明提供在本文所述的式(I)、(II)或任何子通式中描述的任何一个化合物、在实施例中描述的任何一个化合物以及在本文中描述的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施方式中，本发明提供以下化学式中任何一个的化合物：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIa-4)、(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)、(IIa-1d)、(IIa-1e)、(IIa-1f)、(IIa-1g)、(IIa-1h)、(IIa-1i)、(IIa-1j)、(IIa-1k)、(IIa-1m)、(IIa-2a)、(IIa-2b)、(IIa-3a)、(IIa-3b)、(IIa-3c)、(IIa-3d)、(IIa-3e)、(IIa-3f)、(IIa-3g)、(IIa-3h)、(IIa-3i)、(IIa-3j)、(IIa-3k)、(IIa-3m)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIb-4)、(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)、(IIb-1d)、(IIb-1e)、(IIb-1f)、(IIb-1g)、(IIb-1h)、(IIb-1i)、(IIb-1j)、(IIb-1k)、(IIb-1m)、(IIb-2a)、(IIb-2b)、(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)、(IIb-3d)、(IIb-3e)、(IIb-3f)、(IIb-3g)、(IIb-3h)、(IIb-3i)、(IIb-3j)、(IIb-3k)、(IIb-3m)、(IIb-4a)、(IIb-4b)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)、(IIc-1d)、(IIc-1e)、(IIc-1f)、(IIc-1g)、(IIc-1h)、(IIc-1i)、(IIc-1j)、(IIc-1k)、(IIc-1m)、(IIc-2a)、(IIc-2b)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)、(IId-1i)、(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)、(IId-2i)、(IIe-1)、(IIe-2)、(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)、(IIe-2i)、(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)、(IIf-1i)、(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)、(IIk-1)、(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)、(IIg-1g)、(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)、(IIh-1g)、(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)、(IIj-1g)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)、(IIk-1g)、(IIg-1a-1)、(IIg-1a-2)、(IIg-1b-1)、(IIg-1b-2)、(IIg-1c-1)、(IIg-1c-2)、(IIg-1d-1)、(IIg-1d-2)、(IIg-1e-1)、(IIg-1e-2)、(IIg-1f-1)、(IIg-1f-2)、(IIg-1g)、(IIg-1g-2)、(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)、(IIh-1g-2)、(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)、(IIj-1g-2)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)或(IIk-1g)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施方式中，本发明提供选自P-0001至0731的化合物中的任何一个，即化合物P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006、P-0007、P-0008、P-0009、P-0010、P-0011、P-0012、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0029、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035、P-0036、P-0037、P-0038、P-0039、P-0040、P-0041、P-0042、P-0043、P-0044、P-0045、P-0046、P-0047、P-0048、P-0049、P-0050、P-0051、P-0052、P-0053、P-0054、P-0055、P-0056、P-0057、P-0058、P-0059、P-0060、P-0061、P-0062、P-0063、P-0064、P-0065、P-0066、P-0067、P-0068、P-0069、P-0072、P-0073、P-0074、P-0075、P-0076、P-0077、P-0078、P-0079、P-0080、P-0081、P-0082、P-0083、P-0084、P-0085、P-0086、P-0087、P-0088、P-0089、P-0090、P-0091、P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0106、P-0107、P-0108、P-0109、P-0110、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0117、P-0118、P-0119、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0130、P-0131、P-0132、P-0134、P-0135、P-0136、P-0137、P-0138、P-0139、P-0140、P-0141、P-0142、P-0143、P-0144、P-0145、P-0146、P-0147、P-0148、P-0149、P-0150、P-0151、P-0152、P-0153、P-0154、P-0156、P-0157、P-0158、P-0159、P-0160、P-0161、P-0163、P-0164、P-0165、P-0167、P-0168、P-0169、P-0170、P-0171、P-0172、P-0173、P-0174、P-0175、P-0176、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0183、P-0185、P-0186、P-0187、P-0188、P-0189、P-0190、P-0191、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0196、P-0197、P-0198、P-0199、P-0200、P-0201、P-0202、P-0203、P-0204、P-0205、P-0206、P-0207、P-0208、P-0209、P-0210、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0220、P-0221、P-0222、P-0223、P-0224、P-0225、P-0226、P-0227、P-0228、P-0229、P-0230、P-0231、P-0232、P-0233、P-0234、P-0235、P-0236、P-0237、P-0238、P-0239、P-0240、P-0241、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0247、P-0248、P-0249、P-0250、P-0251、P-0252、P-0253、P-0254、P-0255、P-0256、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0261、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0292、P-0293、P-0294、P-0295、P-0296、P-0297、P-0298、P-0299、P-0300、P-0301、P-0302、P-0303、P-0304、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0310、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0315、P-0316、P-0317、P-0318、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0333、P-0334、P-0335、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0349、P-0350、P-0351、P-0352、P-0353、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0360、P-0361、P-0362、P-0363、P-0364、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0374、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0380、P-0381、P-0382、P-0383、P-0384、P-0385、P-0386、P-0387、P-0390、P-0391、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0397、P-0398、P-0399、P-0400、P-0401、P-0402、P-0403、P-0404、P-0405、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409、P-0410、P-0411、P-0412、P-0413、P-0414、P-0415、P-0416、P-0417、P-0418、P-0419、P-0420、P-0421、P-0422、P-0423、P-0424、P-0425、P-0426、P-0427、P-0428、P-0429、P-0430、P-0431、P-0432、P-0433、P-0434、P-0435、P-0436、P-0437、P-0438、P-0439、P-0440、P-0441、P-0442、P-0443、P-0444、P-0445、P-0446、P-0447、P-0448、P-0449、P-0450、P-0451、P-0452、P-0453、P-0454、P-0455、P-0456、P-0457、P-0458、P-0459、P-0460、P-0461、P-0462、P-0463、P-0464、P-0465、P-0466、P-0467、P-0468、P-0469、P-0470、P-0471、P-0472、P-0473、P-0474、P-0475、P-0476、P-0477、P-0478、P-0479、P-0480、P-0481、P-0482、P-0483、P-0484、P-0485、P-0486、P-0487、P-0490、P-0491、P-0492、P-0493、P-0494、P-0495、P-0496、P-0497、P-0498、P-0499、P-0500、P-0501、P-0502、P-0503、P-0504、P-0505、P-0506、P-0507、P-0508、P-0509、P-0510、P-0511、P-0512、P-0513、P-0514、P-0515、P-0516、P-0517、P-0518、P-0519、P-0520、P-0521、P-0522、P-0523、P-0524、P-0525、P-0526、P-0527、P-0528、P-0529、P-0530、P-0531、P-0532、P-0533、P-0534、P-0535、P-0536、P-0537、P-0538、P-0539、P-0540、P-0541、P-0542、P-0543、P-0544、P-0545、P-0546、P-0547、P-0548、P-0549、P-0550、P-0551、P-0552、P-0553、P-0554、P-0555、P-0556、P-0557、P-0558、P-0559、P-0560、P-0561、P-0562、P-0563、P-0564、P-0565、P-0566、P-0567、P-0568、P-0569、P-0570、P-0571、P-0572、P-0573、P-0574、P-0575、P-0576、P-0577、P-0578、P-0579、P-0580、P-0581、P-0582、P-0583、P-0584、P-0585、P-0586、P-0587、P-0590、P-0591、P-0592、P-0593、P-0594、P-0595、P-0596、P-0597、P-0598、P-0599、P-0600、P-0601、P-0602、P-0603、P-0604、P-0605、P-0606、P-0607、P-0608、P-0609、P-0610、P-0611、P-0612、P-0613、P-0614、P-0615、P-0616、P-0617、P-0618、P-0619、P-0620、P-0621、P-0622、P-0623、P-0624、P-0625、P-0626、P-0627、P-0628、P-0629、P-0630、P-0631、P-0632、P-0633、P-0634、P-0635、P-0636、P-0637、P-0638、P-0639、P-0640、P-0641、P-0642、P-0643、P-0644、P-0645、P-0646、P-0647、P-0648、P-0649、P-0650、P-0651、P-0652、P-0653、P-0654、P-0655、P-0656、P-0657、P-0658、P-0659、P-0660、P-0661、P-0662、P-0663、P-0664、P-0665、P-0666、P-0667、P-0668、P-0669、P-0670、P-0671、P-0672、P-0673、P-0674、P-0675、P-0676、P-0677、P-0678、P-0679、P-0680、P-0681、P-0682、P-0683、P-0684、P-0685、P-0686、P-0687、P-0688、P-0689、P-0690、P-0691、P-0692、P-0693、P-0694、P-0695、P-0696、P-0697、P-0698、P-0700、P-0701、P-0702、P-0703、P-0704、P-0705、P-0706、P-0707、P-0708、P-0709、P-0710、P-0711、P-0712、P-0713、P-0714、P-0715、P-0716、P-0717、P-0718、P-0719、P-0720、P-0721、P-0722、P-0723、P-0724、P-0725、P-0726、P-0727、P-0728、P-0729、P-0730或P-0731，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
制备方法
在另一个方面，本发明提供制备本文所述的式(I)、(II)或任何子通式的化合物的方法。该方法包括将具有式III或其任何子通式的化合物：
与具有式G1-E-L-Z的试剂在足以形成具有式IIIa的化合物的条件下接触：
并且将式IIIa的化合物与具有式G2-(R1)m的试剂在足以形成式I或II的化合物的条件下反应，其中J1和J2每个独立地为卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐；Q是N或CH；G1和G2每个独立地为NH、-B(OR50)2或-Sn(Bu)3，其中R50是-OH、烷基或者两个-OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选取代的5或6元环；并且变量Z、L、E和A如本文所述的任何实施方式、化学式和子通式中所定义。在一些实施方式中，A是稠合吡咯环，它与其所稠合的芳环一起形成吡咯并[2，3-b]吡啶或吡咯并[2，3-d]嘧啶部分。在其他实施方式中，A是稠合噻吩环，它与其所稠合的芳环一起形成噻吩并[2，3-b]吡啶或噻吩并[2，3-d]嘧啶部分。在其他实施方式中，A是稠合吡唑环，它与其所稠合的芳环一起形成吡唑并[3，4-b]吡啶或吡咯并[3，4-d]嘧啶部分。在其他实施方式中，A是苯环，它与其所稠合的芳环一起形成喹啉部分或喹唑啉部分。在一个实施方式中，Q是N。在另一个实施方式中，J1是Cl或Br且J2是I。在另一个实施方式中，J2是I、Cl或Br且J1是Cl、Br、I。在一些实施方式中，R50是H。在一些实施方式中，G1-E-L-Z与式III的化合物在存在钯络合物的情况下反应。在其他实施方式中，G2-(R1)m与式(IIIa)的化合物在存在钯络合物的情况下反应。在某些情形下，所述钯络合物包括，但不限于，Pd(PPh3)4、乙酸钯、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯等。在某些实施方式中，式III的化合物具有子通式(III-1)或(III-2)：
其中P1是H或氨基保护基团，并且J1和J2如本文所述的任何实施方式和化学式中所定义。在某些实施方式中，P1是9-芴基甲氧羰基、叔丁氧基羰基、三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基或2，6-二氯苯基羰基。
在一些实施方式中，所述方法包括将式III的化合物与试剂G2-(R1)m在足以形成式IIIb的化合物的条件下接触：
随后将化合物IIIb与具有式G1-E-L-Z的试剂在足以形式式III的化合物的条件下反应。在某些情形下，试剂G2-(R1)m在碱性条件下反应，例如在存在三乙胺的情况下反应，或在高于100℃的温度下反应。
在一些实施方式中，所述方法包括(i)将式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)的任何一个的化合物与具有式G1-E-L-Z的试剂在足以形成具有式(III-1a)、(III-2a)、(III-3a)或(III-4a)的化合物的条件下接触：
(ii)将式(III-1a)、(III-3a)或(III-4a)的任何一个的化合物与具有式G2-(R1)m的试剂在足以形成式(III-1b)、(III-2b)或(III-4b)的化合物的条件下反应：
当P1是胺保护基团时，该方法包括在足以形成式(III-1c)或(III-4c)的化合物的条件下去除式(III-1b)或(III-4b)的化合物中的保护基团的步骤：
在一个实施方式中，该去除反应在碱性条件下进行，例如在存在KOH的情况下进行。在某些情形下，该方法还包括通过相反顺序进行上述步骤(i)和(ii)而制备式(III-1c)、(III-2b)、(III-4c)的化合物，例如首先将式(III-1)、(III-2)或(III-3)的任何一个的化合物与G2-(R1)m反应，随后再与G1-E-L-Z反应。子通式(III-1b)、(III-2b)、(III-4b)中的变量Z、L、E、m、R1和P1如本文公开的任何实施方式和化学式和子通式中所定义。在一些情形下，m为1。
在一个实施方式中，G1为-B(OH)2。在另一个实施方式中，G1是2-羟基-1，3，2-苯并二氧硼烷或2-羟基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷。在另一个实施方式中，G1是-Sn(Bu)3。
有机合成技术
本领域中存在大量有机合成技术可用于构建可能的调节剂。许多这些有机合成方法详细描述于本领域技术人员使用的标准参考来源中。一个这样的参考来源的例子为March，1994，Advanced  Organic Chemistrv；Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。因此，用于合成具有激酶功能的潜在调节剂的技术易于被有机化学合成领域的技术人员所获得。
其他化合物形式或衍生物
用于本发明的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外，用于本发明的化合物可以许多不同形式或衍生物形式存在，所有这些都属于本发明的保护范围。其他形式或衍生物包括，例如，(a)前药和活性代谢物，(b)互变异构体、同分异构体(包括立体异构体和位置异构体(regioisomers))和外消旋混合物，(c)药学上可接受的盐，和(d)固体形式，包括不同晶体形式、多晶型或无定型固体(包括水合物和溶剂化物)以及其他形式。
(a)前药和代谢物
除了本发明的化学式和本文所述的化合物之外，本发明也包括前药(一般是药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
前药是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前药是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。例如，酯包括羧酸基团的酯，或硫基、醇基或酚基的S-酰基或O-酰基衍生物的酯。在本发明中，一个常见的例子是羧酸的烷基酯。前药也可包括变体，其中化合物的-NH基团被酰基化，例如本文所述的化合物的吡咯[2，3-d]嘧啶环的7-位或1H-吡咯[2，3-b]吡啶的1-位被酰基化，其中酰基的裂解提供了活性药物的游离-NH基团。某些前药被酶促激活，从而产生活性化合物，或者化合物可进一步经历化学反应从而产生活性化合物。前药可在单个步骤中由前药形式转变为活性形式，或者前药可具有一种或多种中间形式，这些中间形式本身可具有活性或是无活性的。
如在The Practice ofMedicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，CA，2001)中所述的，在概念上，前药可以被分为两个非排他的种类(non-exclusive categories)：生物前体前药(bioprecursor prodrugs)和载体前药。一般地，生物前体前药是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应的例子为，但不限于，下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应的例子有(但不限于)下述反应：如羰基官能度的还原、醇官能度和碳碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化状态不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应的例子有(但不限于)下述反应：如酯和醚的水解、碳氮单键的水解断裂、非芳族杂环的水解裂解、多个键处进行水合和脱水、由脱水反应获得的新的原子键接、水解脱卤化反应、卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前药是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，例如，所述部分改进摄取和/或向作用位点(一个或多个)的局部输送。对于这种载体前药，期望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前药无活性或者相比药物化合物活性低，前药和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意在增强摄取的前药，运输部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利20040077595号，申请序列号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前药通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情形下，运输部分提供药物的靶定递送，例如该药物可被连接至抗体或抗体片段。例如，载体前药可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理作用持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不合需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。见前述Wermuth文献。
代谢物(例如，活性代谢物)与上述前药(例如生物前体前药)重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前药。例如，在一些情形下，一个或多个烷氧基可被代谢成羟基，同时保留了药理学活性，和/或羧基可被酯化(例如葡萄糖醛酸化)。在一些情况下，可具有不止一种代谢物，其中中间代谢物被进一步代谢以提供活性代谢物。例如，在一些情况下，由代谢性葡萄糖醛酸化产生的衍生化合物可以是无活性的或低活性的，并且可被进一步代谢以提供活性代谢物。
可利用本领域已知的常规技术鉴定前药和活性代谢物。参见，例如，Bertolini et al.，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shan et al.，1997，J Pharm Sci 86(7)：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev.Res.，34：220-230；前述Wermuth文献。
(b)互变异构体、立体异构体、位置异构体
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的化学式仅明确地描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述化学式意在代表所描述的化合物的任何互变异构形式，而不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样，本发明的一些化合物可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都意在被包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的化学式中。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，是对映异构纯的)，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以旋光纯的形式存在，这种旋光纯的形式可通过本领域抑制的方法制备和/或分离(例如，通过重结晶技术、手性合成技术(包括从旋光纯的起始物质开始合成)以及利用手性柱的色谱分离技术)。
(c)药学上可接受的盐
除非另有说明，否则本文的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐。因此，本文所述的化合物可为药学上可接受的盐，或可被配制成药学上可接受的盐。预期的药学上可接受的盐形式包括，但不限于，单、双、三、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药，以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的、足够碱性的、或这两种官能基团，因此可与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸发生反应，从而形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1，4二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡糖-6-磷酸、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟基乙二磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘基-1-磺酸盐、萘基-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、p-甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。这些药学上可接受的酸加成盐可利用合适的相应酸来制备。
当存在酸性功能基团(如羧酸或苯酚)时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺、乙二胺、N，N’-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、锌、钠、铵和单、二或三烷基胺(如二乙胺)或由氨基酸(如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)衍生的盐。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。这些药学上可接受的碱加成盐可利用合适的相应碱来制备。
通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。如果特定的化合物是酸，那么可通过任何合适的方法制备期望的药学上可接受的盐，例如使用合适的无机或有机碱来处理该游离酸。
(d)其他化合物形式
如果试剂是固体，本领域技术人员会理解，用于本发明的化合物和盐可以不同晶型或多晶型的形式存在，或可被配制成共晶体，或可为无定型形式，或可为它们的任何组合(例如部分晶型的、部分无定型的、或多晶型的混合物)，所有这些都意在被包含在本发明和指定的化学式的范围内。盐由酸/碱加成而形成，即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，产生离子电荷相互作用，而共晶体是一种新的化学物种，其形成在中性化合物之间，产生了该化合物以及在相同晶体结构内的额外的分子种类。
在一些情形下，用于本发明的化合物与酸或碱与酸或碱复合，包括碱加成盐，例如铵盐、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在将本发明的化合物与酸或碱结合时，优选形成无定型复合物，而非晶型物质，例如是通常的盐或共晶体。在一些情形下，无定型形式的复合物通过额外的加工而获得，例如通过喷雾干燥、机械化学方法(如辊压)、或与酸或碱混合的母化合物的微波辐射。这些方法也可包括添加进一步稳定复合物的无定型性质的离子的和/或非离子的聚合物体系，包括但不限于，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如L100-55)。这种无定型复合物提供了多种优点。例如，相对游离碱降低熔化温度有利于额外的加工，例如热熔挤出，从而进一步改善化合物的生物医药性质。而且，该无定型复合物是容易粉碎的，这为将固体加入胶囊或片剂形式中提供了改善的压缩。
此外，化学式还意在涵盖所表征结构的水合形式或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所表示的化合物包括水合形式和非水合形式。溶剂化物的其他例子包括与合适溶剂结合的结构，例如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
IV.制剂和给药
在另一个方面，本发明提供包含/包括药学上可接受的载体或赋形剂以及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在示例性的实施方式中，本发明提供包含/包括本文所述的化合物的药物制剂。在一个实施方式中，所述药物制剂或组合物包括/包含表1-6中的化合物。在另一个实施方式中，所述药物制剂或组合物包括/包含选自化合物P-0001至P-0731的任一个的化合物。在一个实施方式中，该化合物具有式I和Ia至In中的任何一个。
这些方法和化合物通常会用于人的治疗。但是，它们也可被用来治疗其他动物的类似或相同适应症。本文所述的化合物可通过不同途径给药，包括注射(即肠胃外给药，包括静脉内、腹膜内、皮下和肌内)、口服、经皮、透黏膜、直肠或吸入。这些剂量形式应允许化合物达到靶细胞。其他因素在本领域是熟知的，包括例如毒性等考虑因素以及阻止化合物或组合物发挥其作用的剂量形式。技术和配制通常可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，Lippincott，Williams andWilkins，Philadelphia，PA，2005中找到(通过引用合并至本文)。
在一些实施方式中，组合物会包含药学上可接受的载体或赋形剂，例如填料、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，它们可被选择以便于通过特定途径给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等等。载体也包括生理上相容性液体作为溶剂或用于悬浮液，包括例如注射用无菌水溶液(WFI)、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank氏溶液、Ringer氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等等。赋形剂也可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉末状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠、消光粉(syloid)、stearowet C、氧化镁、淀粉、羧甲淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油矿物油、聚乙二醇(如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)、溴棕三甲铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂硫酸镁、月桂硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如来自像油酸、硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲基硅油、polydextrosem、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等等。
药物制剂可以单位剂量形式呈现，每单位剂量含有预定量的活性组分。这种单位剂量可含有例如0.5mg至1g(优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg)的本发明的化合物(游离形式、任何形式的溶剂化物(包括水合物)或盐)，含量取决于被治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有日剂量、周剂量、月剂量、它们的子剂量或合适比例的活性组分的那些制剂。而且，这种药物制剂可通过制药领域熟知的任何方法来制备。
药物制剂可被制成适合任何适当途径给药的形式，例如口服(包括胶囊、片剂、充液胶囊、崩解片、立即释放片剂、缓释片剂、控释片剂、口服条带(oral strip)、溶液、糖浆剂、颊含片和舌下片)、直肠、鼻腔、吸入、局部(包括经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些制剂可通过制药领域已知的任何方法制备，例如通过将活性组分与载体、赋形剂或稀释剂联合而制备。通常，用在药物制剂中的载体、赋形剂或稀释剂是“非毒性的”和“惰性的”，前者意思是指以在药物组合物中的量服用它/它们是安全的，后者是指它/它们不会明显地与活性组分反应或导致对活性组分的治疗活性产生不期望的作用。
在一些实施方式中，可使用口服给药。口服给药的药物制剂可被配制成常规口服形式，例如离散单元胶囊、片剂和液体制剂(如糖浆、酏剂和浓缩液滴)。本发明所述的化合物可与固体赋形剂混合，任选地研磨所形成的混合，再加入合适助剂后(如需要的话)，加工颗粒混合物以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水性、醇类的、或油类溶液)等等。特别地，合适的赋形剂是填料，例如糖类，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)；油类赋形剂，包括植物油和动物油，例如葵花油、橄榄油或鱼肝油。口服制剂也可含有崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(如褐藻酸盐)；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，例如甘油或山梨糖醇；甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜；天然或人工调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或着色剂或色素，其可用于识别或表征不同剂量或组合，例如单位剂量。本发明还提供了具有合适糖衣的糖衣丸。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)可制备成剂量单元形式，从而给定的量包含预定量的化合物。
可口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊(“明胶胶囊”)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。该推入配合胶囊可含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和稳定剂(任选)混合的活性组分。在软胶囊中，活性化合物可被溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。
在一些实施方式中，可使用注射给药(肠胃外给药)，例如肌内、静脉内、腹膜内和/或皮下。本文所述的用于注射的化合物可被配制成无菌液体溶液，优选配制成生理上相容性缓冲液或溶液，例如生理盐水溶液、Hank氏溶液或Ringer氏溶液。也可将分散体制备成非水溶液，例如甘油、丙二醇、乙醇、液态聚乙二醇、三醋酸甘油酯和植物油。溶液还可含有防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、异丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。此外，化合物可被配制成固体形式，包括例如冻干形式，并在使用前被重新溶解或制成悬液。这些制剂可呈现于单位剂量容器或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可被存储在冻干条件下，仅需要在即将使用前加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。
在一些实施方式中，可使用经黏膜、局部或经皮给药。在本发明的化合物的这些制剂中，使用了适于穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的，包括例如用于经黏膜给药的胆盐和夫西地酸衍生物。此外，清洁剂也可被用来辅助渗透。例如，经黏膜给药可通过鼻腔喷雾或栓剂(直肠或阴道)实现。本文所述的化合物用于局部给药的组合物可通过选用本领域已知的合适载体而被配制成油、霜剂、乳液、软膏等等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软质石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇类(大于C12)。在一些实施方式中，选择使活性组分可溶的载体。乳化剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的试剂(如期望的话)也可被包括在内。局部给药的霜剂优选由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物制成，在该混合物中混有以小量溶剂(例如油)溶解的活性组分。此外，经皮给药手段可包括透皮贴剂或敷料，例如浸渍了活性组分以及一种或多种本领域已知的载体或稀释剂(任选)的绷带。以经皮递送系统的形式给药，剂量给药在整个给药方案期间将是连续的，而非间歇性的。
在一些实施方式中，化合物被以吸入剂的形式给药。本文所述的化合物可被配制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可使用本领域已知的合适添加剂配制。例如，粉末可包括合适的粉末基底(例如乳糖或淀粉)，溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂(例如酸、碱和缓冲盐)。这些溶液或悬浮液可通过吸入方式经喷雾器、泵送器、雾化器等给药。本文所述的化合物也可与其他吸入疗法结合使用，所述其他吸入疗法例如是皮质类固醇(例如氟替卡松丙酸、丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松)；β激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)；抗胆碱剂(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)；血管扩张剂(例如treprostinal和伊洛前列素)；酶(例如DNA酶)；治疗性蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸(例如单链或双链DNA或RNA、siRNA)；抗生素(例如妥布霉素)；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；nedocril钠；以及色甘酸钠(sodium cromoglycate)。
各种化合物的给药量可通过标准程序测定并考虑例如下列因素：化合物活性(体外活性，例如化合物IC50 vs.靶标，或在动物药效模型中的体内活性)、动物模型中药代动力学结果(如生物学半寿期或生物课利用度)、对象的年龄、尺寸和体重、以及对象相关的疾病。这些因子以及其他因子的重要性对于本领域技术人员来说是熟知的。一般而言，剂量会在约0.01至50mg/kg被治对象的范围，或约0.1至20mg/kg被治对象的范围。可使用多重剂量。
本文所述的化合物也可与其他用于治疗相同疾病的疗法联合使用。这种联合使用包括在不同时间给予所述化合物以及一种或多种其他治疗剂，或联合给予所述化合物和一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，可通过本领域技术人员熟知的方法，对本发明的一种或多种化合物或联合使用的其他治疗剂的剂量进行修改，例如相对于单独使用该化合物或治疗剂减少用药量。
要理解的是，联合使用包括与其他疗法、药物、医学程序等一起使用，其中其他疗法或程序可在不同于本文所述化合物的时间施用(例如在短时间内，如数小时内(如1、2、3、4-24小时内)，或在较长时间内(如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))，或与本发明的化合物在相同时间施用。联合使用也包括与施用一次或不频繁施用的疗法或医疗程序(例如手术)一起使用，并在进行所述其他疗法或程序之前或之后的短时间内或较长时间内施用本发明所述的化合物。在一些实施方式中，本发明提供递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，所述其他药物治疗剂通过不同途径给药，或通过相同途径给药。任何给药途径的联合施用包括递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，所述其他药物治疗剂通过相同给药方式以任何制剂形式一起递送，包括将两种化合物化学性地连在一起以使得它们在给药时维持它们的治疗活性的制剂形式。在一个方面，该其他药物疗法可与本文所述的化合物共同施用。共同施用方式的联合使用包括使用共同制剂或化学上结合在一起的化合物的制剂，或在彼此来说短的时间内(如在1小时、2小时、3小时、至多24小时内)以相同或不同途径施用不同制剂形式的两种或多种化合物。单独制剂的共同施用包括通过一个装置的递送而共同施用，例如相同的吸入装置、相同注射器等，或在彼此来说短的时间内由单独的装置施用。通过相同途径给药的本文所述的化合物与一种或多种额外药物治疗剂的共同制剂包括一起制备材料，从而它们可通过一个装置给药，包括结合在一个制剂中的不同化合物，或者被修饰而可化学性地连接但仍维持它们的生物学活性的化合物。这种化学上连接的化合物可具有一个连接体，其在体内被实质性地保持，或者该连接体在体内分解从而将两种活性组分分开。
V.c-kit激酶的疾病适应症和调节
与c-Kit或c-Kit的突变形式相关的示例性疾病
式(I)、(II)或任何子通式的化合物以及本文所述的化合物可用于治疗与c-kit相关的病症，例如与未受调节的激酶信号传导有关的疾病，包括细胞增殖性疾病、纤维化疾病和代谢性疾病等。如在下文以及Lipson et al.，U.S.20040002534(U.S.申请10/600,868，2003年6月23日提交，通过引用合并至本文)中详细描述的，可被本发明的化合物治疗的细胞增殖性疾病包括癌症和肥大细胞增殖性疾病。
如下文所述，c-kit或突变c-kit的存在已与许多类型的癌症、疾病和病症相关。此外，c-kit异常与疾病之间的关联性不仅局限于癌症。c-kit已与恶性肿瘤(包括肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、转移性GIST、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、女性生殖道恶性肿瘤、神经外胚层起源肉瘤、结直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的Schwann细胞瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤)和炎症疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化、炎症性肠易激综合症、移植排异、嗜伊红细胞增多症、色素性荨麻疹(UP)、持久斑疹性毛细管扩张(TMEP)、系统性肥大细胞增多症、静止型系统性肥大细胞增多症、smoldering型系统性肥大细胞增多症、浸润型系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病和肥大细胞肉瘤)相关联。突变形式的c-kit的存在已与多种疾病或病症相关联，例如胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞增多症，急性淋巴细胞性白血病和精原细胞瘤(seminama)。
与c-kit相关的示例性恶性疾病
c-kit和/或c-kit的突变形式的异常表达和/或活化与多种癌症密切相关(Roskoski，2005，Biochemical and biophysical Research Comm.338：1307-1315)。c-kit在肿瘤病理学中的作用的证据包括其与白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌以及某些胃肠道和中枢神经系统癌症相关联。此外，c-kit还涉及在女性生殖道癌症(Inoue，et al.，1994，Cancer Res.54(11)：3049-3053)、神经外胚层起源肉瘤(Ricotti，et al.，1998，Blood 91：2397-2405)以及与神经纤维瘤相关的Schwann细胞瘤(Ryan，et al.，1994，J.Neuro.Res.37：415-432)中起作用。已发现，肥大细胞涉及改变肿瘤微环境并增强肿瘤生长(Yang et al.，2003，J Clin Invest.112：1851-1861；Viskochil，2003，J Clin Invest.112：1791-1793)。因此，c-kit是治疗神经纤维瘤以及恶性肿瘤的有用靶标。
小细胞肺癌：已发现c-kit激酶受体在许多病例的小细胞肺癌(SCLC)细胞中异常表达(Hibi，etal.，1991，Oncogene 6：2291-2296)。因此，作为一个例子，抑制c-kit激酶可能对于治疗SCLC是有利的，例如，改善SCLC穿着的长期生存率。
白血病：SCF结合至c-kit保护造血干细胞和祖细胞不凋亡(Lee，et al.，1997，J.Immunol.159：3211-3219)，从而有利于集落形成和造血。c-kit的表达经常在急性髓细胞白血病(AML)以及某些急性淋巴细胞白血病(ALL)病例中观察到(Sperlmg，et al.，1997，Haemat 82：617-621；Escribano，et al.，1998，Leuk.Lymph.30：459-466提供了综述)。虽然c-kit在大多数AML细胞中表达，但其表达并未显得预兆着疾病进展((Sperling，et al，1997，Haemat 82：617-621)。但是，SCF保护AML细胞不受化疗剂诱导的凋亡(Hassan，et al.，1996，Acta.Hem.95：257-262)。通过本发明对c-kit进行抑制将增强这些试剂的效果，并可以诱导AML细胞凋亡。
已发现，来自骨髓增生异常综合症(Sawada，et al.，1996，Blood 88：319-327)或慢性髓细胞白血病(CML)(Sawai，et al.，1996，Exp.Hem.2：116-122)的患者的细胞的集落生长可通过SCF并结合其他细胞因子来显著增强。CML的特点是骨髓的费城染色体阳性细胞的扩增(Verfaillie，et al.，Leuk.1998，12：136-138)，其显得主要是由于凋亡性死亡的抑制造成的(Jones，Curr.Opin.Onc.1997，9：3-7)。已报道称，费城染色体p210BCR-ABL的产物介导凋亡的抑制(Bedi，et al.，Blood 1995，86：1148-1158)。因为p210BCR-ABL和c-kit都抑制凋亡，并且p62dok已表明是作为底物(Carpino，et al.，Cell 1997，88：197-204)，所以通过这些激酶介导的集落扩增可通过普通信号传导路径而发生。但是，已有报道称，c-kit与p210BCR-ABL直接相互作用(Hallek，et al.，Brit.J Haem.1996，94：5-16)，这表明c-kit在CML病理学中起到更大的致病作用。因此，c-kit的抑制将对于以上疾病的治疗是有用的。
胃肠道癌症：正常的结直肠黏膜不表达c-kit(Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.172：1-11)。但是，c-kit往往在结直肠癌中表达(Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.172：1-11)，并且已在多种结肠癌细胞系中观察到了SCF和c-kit的自分泌环(Toyota，et al.，1993，Turn Biol 14：295-302；Lahm，et al.，1995，Cell Growth&Differ 6：1111-1118；Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.172：1-11)。而且，利用中和抗体破坏该自分泌环(Lahm，et al.，1995，Cell Growth&Differ.6：1111-1118)并下调c-kit和/或SCF的表达，明显地抑制了细胞增殖(Lahm，et al.，1995，Cell Growth&Differ 6：1111-1118；Bellone，et al.，1997，J.Cell Physiol.172：1-11)。
SCF/c-kit自分泌环已在胃癌细胞系中观察到(Turner，et al.，1992，Blood 80：374-381；Hassan，et al.，1998，Digest.Dis.Science 43：8-14)，并且组成型c-kit活化也显得对于胃肠道间质瘤(GIST)很重要。GIST是消化系统最常见的间质肿瘤。高于90％的GIST表达c-kit，这与这些肿瘤细胞来自Cajal间质细胞(ICC)的假设是一致的(Hirota，et al.，1998，Science 279：577-580)。ICC被认为调节胃肠道的收缩，ICC中缺乏c-kit的患者表现出肌病性形式的慢性特发性肠假性梗阻(Isozaki，et al.，1997，Amer.J.of Gast.9 332-334)。已观察到，来自几个不同患者的GIST中表达的c-kit具有位于胞内近膜域的突变，这些突变导致c-kit的组成型活化(Hirota，et al.，1998，Science 279：577-580)。因此，c-kit的抑制对于治疗这些癌症将是有效的手段。
Kit突变体的过度表达或组成型活化与胃肠道间质瘤(GIST)密切相关，大多数GIST含有致癌KIT受体或PDGFRA受体酪氨酸激酶突变(Miettinen，et al.，2006，Arch Pathol Lab Med，130：14661478；Fletcher，et al.，2007，Current Opinion in Genetics&Development，17：3-7；and Frost，et al. 2002，MolecularCancer Therapeutics，1：1115-1124)。Frost，et al，2002显示，D816V KIT突变对伊马替尼有耐药性，其他类型的c-kit抑制剂是有用的。许多GIST在KIT近膜区具有活化突变(Lux，et al.，2000，AmericanJournal Pathology，156：795)。Kit受体酪氨酸激酶的组成型活化是多数GIST的中央致病事件，并且通常由致癌点突变引起(Heinrich，et al. 2002，Human Pathology，33：484-495)。利用小分子酪氨酸激酶抑制剂对野生型KIT和/或某些突变KIT异构体进行抑制已成为治疗转移性GIST患者的标准护理(Schittenhelm，et al. 2006，Cancer Res.，66：473-481)。因此，抑制c-kit激酶和/或突变c-kit激酶将是治疗GIST的有效手段。
睾丸癌：男性生殖细胞肿瘤在组织学上被分类为精原细胞瘤(其保留生殖细胞特点)和非精原细胞瘤(其可表现出胚胎分化的特点)。精原细胞瘤和非精原细胞瘤都被认为起源于非侵袭阶段的原位癌(CIS)(Murty，et al.，1998，Sem.Oncol.25：133-144)。c-kit和SCF被报道对于胚胎形成期正常的性腺发育都是必要的(Loveland，et al.，1997，J.Endocrinol 153：337-344)。受体或配体的缺失会导致动物没有生殖细胞。在出生后睾丸中，已发现c-kit在Leydig细胞和精原细胞中表达，而SCF在Sertoli细胞中表达(Loveland，et al.，1997，J.Endocrinol 153：337-344)。在表达人乳头状瘤病毒16(HPV16)E6和E7致癌基因的转基因小鼠中，睾丸肿瘤高频率地由Leydig细胞发育形成(Kondoh，et al.，1991，J.Virol.65：3335-3339；Kondoh，et al.，1994，J.Urol.152：2151-2154)。这些肿瘤表达c-kit和SCF，自分泌环(Kondoh，et al.，1995，Oncogene 10：341-347)以及功能性p53和视网膜母细胞瘤基因产物的细胞损失(通过联合E6和E7))可能有助于肿瘤发生(Dyson，et al.，1989，Science 243：934-937；Werness，et al.，1990，Science 248：76-79；Scheffner，et al.，1990，Cell 63：1129-1136)。SCF(Kondoh，et al.，1995，Oncogene10：341-347)或c-kit(Li，et al.，1996，Canc.Res.56：4343-4346)的缺陷性信号传导突变抑制表达HPV16 E6和E7的小鼠的睾丸肿瘤的形成。在这些动物中，c-kit激酶激活对于肿瘤形成是关键的，因此通过本发明调节c-kit激酶途径将预防或治疗这些疾病。
c-kit在生殖细胞肿瘤中的表达显示，受体在大部分原位癌和精原细胞瘤中表达，而c-kit仅在少数非精原细胞瘤中表达(Strohmeyer，et al.，1991，Canc.Res.51：1811-1816；Rajpert-de Meyts，et al.，1994，Int.J.Androl.17：85-92；Izquierdo，et al.，1995，J.Pathol.177：253-258；Strohmeyer，et al.，1995，J.Urol.153：511-515；Bokenmeyer，et al.，1996，J.Cancer Res.Clin.Oncol.122：301-306；Sandlow，et al.，1996，J.Androl.17：403-408)。因此，抑制c-kit激酶为治疗这些疾病提供了手段。
CNS癌：SCF和c-kit在发育的啮齿类动物的CNS中普遍表达，表达模式表明了在神经外胚层细胞的生长、迁移和分化中的作用。已报道，在成人脑中受体和配体都表达(Hamel，et al.，1997，J.Neuro-Onc.35：327-333)。c-kit的表达也在正常人脑组织中观察到(Tada，et al. 1994，J.Neuro 80：1063-1073)。胶质母细胞瘤和星形细胞瘤占颅内肿瘤的绝大部分，它们来源于星形胶质细胞的致瘤性转化(Levin，et al.，1997，Principles&Practice of Oncology：2022-2082)。c-kit的表达也在胶质母细胞瘤细胞系和组织中观察到(Berdel，et al.，1992，Canc.Res.52：3498-3502；Tada，et al. 1994，J.Neuro 80：1063-1073；Stanulla，et al.，1995，Act Neuropath 89：158-165)。
Cohen，et al.，1994，Blood 84：3465-3472报道称，所有14种被检验的神经母细胞瘤细胞系都含有c-kit/SCF自分泌环，并在45％的所检验的肿瘤样品中观察到了受体和配体的同时表达。在两种细胞系中，抗c-kit抗体抑制细胞增殖，表面SCF/c-kit自分泌环有助于生长(Cohen，et al.，1994，Blood84：3465-3472)。因此，c-kit激酶抑制剂可用来治疗这些癌症。
涉及c-kit的示例性肥大细胞疾病
c-kit的过度活化也与由过多肥大细胞导致的疾病有关。肥大细胞增多症是用来描述特点为肥大细胞过度增殖的一类疾病的术语(Metcalfe，1991，J.Invest.Derm 93：2S-4S；Golkar，et al.，1997，Lancet349：1379-1385)。有报道称，在患有侵袭性肥大细胞增多症的患者的肥大细胞中具有升高的c-kit表达(Nagata，et al.，1998，Leukemia 12：175-181)。
此外，肥大细胞和嗜酸性粒细胞是过敏、炎症和哮喘中的关键细胞(Thomas，et al.，1996，Gen.Pharmacol 27：593-597；Metcalfe，et al.，1997，Physiol Rev 77：1033-1079；Naclerio，et al.，1997，JAMA278：1842-1848；Costa，et al.，1997，JAMA 278：1815-182)。SCF以及c-kit直接和间接地调节肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化，从而通过多种机制影响过敏和哮喘中涉及的主要细胞。由于肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能的这种相互调节以及SCF可在这种调节中起到作用，因此c-kit的抑制可被用来治疗过敏相关的慢性鼻炎、炎症和哮喘。
肥大细胞增多症：已报道称，c-kit的SCF(也称为肥大细胞生长因子)刺激对于肥大细胞的生长和发育是必需的(Hamel，et al.，1997，J.Neuro-Onc.35：327-333；Kitamura，et al.，1995，Int.Arch.Aller.Immunol.107：54-56)。具有减弱信号传导活性的c-kit突变的小鼠在它们的皮肤中具有明显较少的肥大细胞(Tsujimura，1996，Pathol Int 46：933-938)。c-kit的过度激活可与由肥大细胞过多导致的疾病相关联。
肥大细胞增多症在大多数患者中限于皮肤，但在15-20％的患者中可涉及其他器官(Valent，1996，Wein/Klin Wochenschr 108：385-397；Golkar，et al.，1997，Lancet 349：1379-1385)。即使在患有系统性肥大细胞增多症的患者中，该病的范围可为从具有相对良性的预后到侵袭性肥大细胞增多症和肥大细胞白血病(Valent，1996，Wein/Klin Wochenschr 108：385-397；Golkar，et al.，1997，Lancet 349：1379-1385)。在犬肥大细胞瘤的恶性肥大细胞中(London，et al.，1996，J.Compar.Pathol.115：399-414)以及患有侵袭性系统性肥大细胞增多症的患者的肥大细胞中(Baghestanian，et al.，1996，Leuk.：116-122；Castells，et al.，1996，J.Aller.Clin.Immunol.98：831-840)都发现了c-kit。
SCF在间质细胞上以膜结合蛋白的形式表达，其表达可通过成纤维生长因子(如PDGF)来诱导。SCF也在正常皮肤中以膜结合蛋白形式表达于角化细胞上。但是，在肥大细胞增多症患者的细胞中，观察到了增加量的可溶性SCF(Longley，et al.，1993，New Engl.J.Med.328：1302-1307)。
已报道称，肥大细胞胃促胰酶裂解膜关联SCF成可溶性和生物学上活性的形式。这种肥大细胞介导的过程可产生反馈回路以增强肥大细胞增殖和功能(Longley，et al.，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.94：9017-9021)，可能对于肥大细胞增生症的病因是重要的。过度表达不能通过角化细胞蛋白水解释放的形式的SCF的转基因小鼠不会发展处肥大细胞增多症，而在角化细胞中正常表达SCF的相似小鼠表现出类似人皮肤肥大细胞增生症的表型(Kunisada，et al.，1998，J.Exp.Med.187：1565-1573)。在一些患者中，大量可溶性SCF的形成可导致与肥大细胞增多症相关的病因，本发明可通过调节SCF和c-kit激酶的相互作用来治疗或预防这类疾病。在人和啮齿类动物肥大细胞肿瘤细胞系中发现了几种导致组成型激酶活性的c-kit的不同突变(Furitsu，et al.，1993，J.Clin.Invest.92：1736-1744；Tsujimura，et al.，1994，Blood 9：2619-2626；Tsujimura，et al.，1995，Int.Arch.Aller.Immunol 106：377-385；Tsujimura，1996，Pathol Int46：933-938)。此外，c-kit基因的活化突变已在分离自患有肥大细胞增多症和相关血液病的患者的外周单核细胞中(Nagata，et al.，1998，Mastocytosis Leuk 12：175-181)以及来自患有着色性荨麻疹和侵袭性肥大细胞增多症的患者的肥大细胞中(Longley，et al.，1996，Nat.Gen.12：312-314)观察到。因此，c-kit激酶的抑制会证明在治疗这些疾病中起到杰出的治疗作用。
在一些患者中，c-kit的活化突变可能是该病的发病机理，并且可通过调节SCF与c-kit激酶的相互作用来治疗这些患者或者预防他们的疾病。c-kit的SCF活化可防止肥大细胞凋亡，这对于维持皮肤肥大细胞的动态平衡是至关重要的(emura，et al.，1994，Amer.J.Pathol 144：321-328；Yee，et al.，1994，J.Exp.Med.179：1777-1787；Mekori，et al.，1994，J.Immunol 153：2194-2203；Mekori，et al.，1995，Int.Arch.Allergy Immunol.107：137-138)。肥大细胞凋亡的抑制可导致与肥大细胞增多症相关的肥大细胞累积。因此，观察到由受体的过度表达引起的c-kit活化、可溶性SCF的过量形成、或c-kit基因的导致组成型活化其激酶的突变，提供了一种理论基础，即c-kit的激酶活性的抑制会降低肥大细胞的数量并造福于肥大细胞增多症患者。
对于具有活化c-kit突变的细胞，已发现c-kit抑制剂会抑制、甚至杀死细胞(Ma et al.，2000，JInvest Dermatol.114：392-394)，特别是对于在调节区的突变而言(Ma et al.，2002，Blood 99：1741-1744)。Ma et al.，2002还显示，对于催化区的突变，抑制剂STI571(Gleevec)和SU9529不抑制细胞，因而可使用其他类型的c-kit抑制剂。因此，c-kit抑制剂可用于野生型c-kit以及具有突变的c-kit(例如在调节区和/或催化区的活化突变)。
文献显示，肥大细胞增多症的特点在于与KIT的突变相关的组织中肥大细胞的病态增加(Metcalfe，2008，Blood，112：946-956；and Ma，et al.，2002)。在肥大细胞增多症患者中检测到了c-kit的D816突变(Taylor，et al.，2001，Blood，98：1195-1199；and Longley，et al. 1999，Proc.Natl.Acad.Sci.96：1609-14)。利用小分子酪氨酸激酶抑制剂来抑制KIT致癌蛋白KITD816V能够治疗系统性肥大细胞增多症患者(Shah，et al.，2006，Blood，108：286-291)。因此，c-kit抑制剂可被用来治疗肥大细胞增多症患者。
哮喘和过敏：肥大细胞和嗜酸性粒细胞是寄生虫感染、过敏、炎症和哮喘中的关键细胞(Thomas，et al.，1996，Gen.Pharmacol 27：593-597；Metcalfe，et al.，1997，Physiol Rev 77：1033-1079；Holgate，1997，CIBA Found.Symp.；Naclerio，et al，1997，JAMA 278：1842-1848；Costa，et al.，1997，JAMA 778：1815-1822)。文献显示，SCF对于肥大细胞发育、生存和生长是必需的(Kitamura，et al.，1995，Int.Arch.Aller.Immunol.107：54-56；Metcalfe，et al.，1997，Physiol Rev 77：1033-1079)。此外，SCF与嗜酸性粒细胞特异性调节剂(IL-5)协作以增加嗜酸性粒细胞祖细胞的发育(Metcalf，et al.，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 95：6408-6412)。文献也报道称，SCF诱导肥大细胞分泌促进嗜酸性粒细胞生存的因子(Okayama，et al.，1997，Int.Arch.Aller.Immunol.114：75-77；Okayama，et al.，1998，Eur.J.Immunol.28：708-715)，这促进了慢性嗜酸性粒细胞介导的炎症(Okayama，et al.，1997，Int.Arch.Aller.Immunol.114：75-77；Okayama，et al.，1998，Eur.J.Immunol.28：708-715)。因此，SCF直接和间接地调节肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化。
SCF诱导中介物质从肥大细胞释放，并且使这些细胞准备好用于IgE诱导的粒化(Columbo，et al.，1992，J.Immunol 149：599-602)并敏化它们对嗜酸性粒细胞来源的颗粒主要碱性蛋白的响应(Furuta，etal.，1998，Blood 92：1055-1061)。活化的肥大细胞释放的因子有IL-5、GM-CSF和TNF-，它们影响嗜酸性粒细胞蛋白分泌(Okayama，et al.，1997，Int.Arch.Aller.Immunol.114：75-77；Okayama，et al.，1998，Eur.J.Immunol.28：708-715)。除了诱导从肥大细胞释放组胺(Luckacs，et al.，1996，J.Immunol.156：3945-3951；Hogaboam，et al.，1998，J.Immunol.160：6166-6171)，SCF还促进肥大细胞产生嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin(Hogaboam，et al.，1998，J.Immunol.160：6166-6171)和嗜酸性粒细胞浸润(Luckacs，et al.，1996，J.Immunol.156：3945-3951)。
SCF还直接影响肥大细胞的粘附(Dastych，et al.，1994，J.Immunol.152：213-219；Kinashi，et al.，1994，Blood 83：1033-1038)和嗜酸性粒细胞的粘附(Yuan，et al.，1997，J.Exp.Med.186：313-323)，继而调节组织浸润。因此，SCF可通过多种机制影响过敏和哮喘涉及的主要细胞。目前，糖皮质激素是慢性鼻炎和过敏相关炎症的最有效治疗方式(Naclerio，et al.，1997，JAMA 278：1842-1848；Meltzer，1997，Aller.52：33-40)。这些试剂通过多种机制起作用，包括减少循环和浸润性肥大细胞和嗜酸性粒细胞，以及减小与细胞因子生成抑制相关的嗜酸性粒细胞的生存率(Meltzer，1997，Aller.52：33-40)。据报道，类固醇抑制成纤维细胞和固有结缔组织细胞的SCF表达，这导致肥大细胞生存率降低(Finotto，et al.，1997，J.Clin.Invest.991721-1728)。因为肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能的相互调节以及SCF在该调节中可起到作用，所以抑制c-kit激酶为治疗过敏相关的慢性鼻炎、炎症和哮喘提供了手段。
炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎)：由于肥大细胞与关节炎过程相关(Lee et al.，2002，Science 297：1689-1692)，所以c-kit可作为预防、延缓和/或治疗炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎)的有用靶标。
多发性硬化：如在多发性硬化(MS)小鼠模型以及实验性变应性脑脊髓炎中所证实的，肥大细胞在自身免疫疾病中起到很大的作用。已表明，肥大细胞对于该病的完全展现是必需的。Secor et al.，2000，J Exp Med 191：813-821。因此，c-kit还可作为预防、延缓和/或治疗多发性硬化的有用靶标。
激酶活性试验
许多不同的激酶活性试验可被用来分析活性调节剂和/或测定调节剂对特定激酶或激酶群的特异性。除了下述实施例中提到的试验之外，本领域技术人员将知道可被使用的其他试验，并且可修改试验以适应特定的应用。例如，许多有关激酶的文章描述了可被使用的试验。
在某些实施方式中，式(I)、(II)或任何子通式的化合物或本文所述的化合物在测定c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶活性的试验中是有活性的。在一些实施方式中，如在普遍接受的c-kit和/或突变c-kit激酶活性试验中所测定的，式(I)、(II)或任何子通式的化合物或本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中，如在普遍接受的突变c-kit激酶(例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I)活性试验中所测定的，本发明的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中，测定c-kit激酶活性和/或突变c-kit激酶(例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I)活性的试验包括例如生物化学或细胞学试验，例如实施例28中描述的试验或本领域熟知的与实施例28中描述的试验类似的试验。
在一些实施方式中，式(I)、(II)或本文所述的任何子通式的化合物或本文所述的化合物在测定c-kit蛋白激酶活性的试验中和/或测定突变c-kit(例如D816V和/或V560G)的试验中是有活性的。在一些实施方式中，如在普遍接受的c-kit激酶活性试验(包括突变c-kit激酶活性试验)中所测定的，本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中，在D816V和/或V560G突变c-kit活性试验中，本文所述的化合物的IC50小于100nM、小于10nM、或小于1nM。
c-kit激酶的调节
在另一个方面，本发明提供一种调节或抑制c-kit和/或突变c-kit激酶的方法。该方法包括向对象施用有效量的以下任何结构式的化合物：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIa-4)、(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)、(IIa-1d)、(IIa-1e)、(IIa-1f)、(IIa-1g)、(IIa-1h)、(IIa-1i)、(IIa-1j)、(IIa-1k)、(IIa-1m)、(IIa-2a)、(IIa-2b)、(IIa-3a)、(IIa-3b)、(IIa-3c)、(IIa-3d)、(IIa-3e)、(IIa-3f)、(IIa-3g)、(IIa-3h)、(IIa-3i)、(IIa-3j)、(IIa-3k)、(IIa-3m)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIb-4)、(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)、(IIb-1d)、(IIb-1e)、(IIb-1f)、(IIb-1g)、(IIb-1h)、(IIb-1i)、(IIb-1j)、(IIb-1k)、(IIb-1m)、(IIb-2a)、(IIb-2b)、(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)、(IIb-3d)、(IIb-3e)、(IIb-3f)、(IIb-3g)、(IIb-3h)、(IIb-3i)、(IIb-3j)、(IIb-3k)、(IIb-3m)、(IIb-4a)、(IIb-4b)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)、(IIc-1d)、(IIc-1e)、(IIc-1f)、(IIc-1g)、(IIc-1h)、(IIc-1i)、(IIc-1j)、(IIc-1k)、(IIc-1m)、(IIc-2a)、(IIc-2b)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)、(IId-1i)、(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)、(IId-2i)、(IIe-1)、(IIe-2)、(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)、(IIe-2i)、(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)、(IIf-1i)、(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)、(IIk-1)、(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)、(IIg-1g)、(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)、(IIh-1g)、(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)、(IIj-1g)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)、(IIk-1g)、(IIg-1a-1)、(IIg-1a-2)、(IIg-1b-1)、(IIg-1b-2)、(IIg-1c-1)、(IIg-1c-2)、(IIg-1d-1)、(IIg-1d-2)、(IIg-1e-1)、(IIg-1e-2)、(IIg-1f-1)、(IIg-1f-2)、(IIg-1g)、(IIg-1g-2)、(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)、(IIh-1g-2)、(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)、(IIj-1g-2)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)或(IIk-1g)，或表1-6中的化合物、或P-0001至P-0731中的化合物、或本文所述的化合物、或它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述任何化学式的化合物的组合物，从而调节或抑制c-kit和/或突变c-kit激酶。在一些实施方式中，c-kit是野生型kit激酶。在其他实施方式中，c-kit激酶是突变kit激酶，具有选自以下的突变：D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。在一个实施方式中，突变c-kit具有活化的D816V和/或V560G突变。在一些实施方式中，所述方法包括在体内或体外将细胞与式(I)、(II)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物接触。在其他实施方式中，该方法包括将突变c-kit激酶在体内或体外与式(I)、(II)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物接触。
VI.治疗c-Kit激酶介导的病症的方法
在另一个方面，本发明提供一种治疗患有或有风险患有c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的对象的方法。该方法包括向该对象施用有效量的以下任何结构式的化合物：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIa-4)、(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)、(IIa-1d)、(IIa-1e)、(IIa-1f)、(IIa-1g)、(IIa-1h)、(IIa-1i)、(IIa-1j)、(IIa-1k)、(IIa-1m)、(IIa-2a)、(IIa-2b)、(IIa-3a)、(IIa-3b)、(IIa-3c)、(IIa-3d)、(IIa-3e)、(IIa-3f)、(IIa-3g)、(IIa-3h)、(IIa-3i)、(IIa-3j)、(IIa-3k)、(IIa-3m)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIb-4)、(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)、(IIb-1d)、(IIb-1e)、(IIb-1f)、(IIb-1g)、(IIb-1h)、(IIb-1i)、(IIb-1j)、(IIb-1k)、(IIb-1m)、(IIb-2a)、(IIb-2b)、(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)、(IIb-3d)、(IIb-3e)、(IIb-3f)、(IIb-3g)、(IIb-3h)、(IIb-3i)、(IIb-3j)、(IIb-3k)、(IIb-3m)、(IIb-4a)、(IIb-4b)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)、(IIc-1d)、(IIc-1e)、(IIc-1f)、(IIc-1g)、(IIc-1h)、(IIc-1i)、(IIc-1j)、(IIc-1k)、(IIc-1m)、(IIc-2a)、(IIc-2b)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)、(IId-1i)、(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)、(IId-2i)、(IIe-1)、(IIe-2)、(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)、(IIe-2i)、(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)、(IIf-1i)、(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)、(IIk-1)、(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)、(IIg-1g)、(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)、(IIh-1g)、(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)、(IIj-1g)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)、(IIk-1g)、(IIg-1a-1)、(IIg-1a-2)、(IIg-1b-1)、(IIg-1b-2)、(IIg-1c-1)、(IIg-1c-2)、(IIg-1d-1)、(IIg-1d-2)、(IIg-1e-1)、(IIg-1e-2)、(IIg-1f-1)、(IIg-1f-2)、(IIg-1g)、(IIg-1g-2)、(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)、(IIh-1g-2)、(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)、(IIj-1g-2)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)或(IIk-1g)，或实施例中公开的化合物、表1-6中的化合物、或P-0001至P-0731的化合物、或本文所述的化合物、或它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述任何化学式的化合物的组合物。在一些实施方式中，突变c-kit激酶的突变选自D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I或其组合。在一个实施方式中，突变c-kit具有活化D816突变。在一个实施方式中，突变c-kit具有活化D816V突变。在另一个实施方式中，突变c-kit具有V560G突变。在另一个实施方式中，突变c-kit具有活化D816V和V560G突变。在某些实施方式中，该方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的其他疗法。
在一些实施方式中，本发明提供一种抑制表达D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)和/或V560G突变c-kit蛋白激酶的肿瘤细胞的不期望的增殖的方法。该方法包括将式(I)、(II)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物，与表达表达D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)和/或V560G突变c-kit蛋白激酶的肿瘤细胞接触。在一些情形下，所述肿瘤细胞表达D816V和/或V560G突变c-kit激酶。
在某些实施方式中，本发明提供治疗c-kit蛋白激酶D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)和/或V560G突变阳性的患者的方法。该方法包括向由此需要的患者施用有效量的式(I)、(II)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物。在一些实施方式中，患者是D816V突变阳性的。在其他实施方式中，患者是V560G突变阳性的。在一些实施方式中，患者是D816V和V560G突变阳性的。在某些情形下，患者患有胃肠道间质瘤(GIST)和/或肥大细胞增多症。
在一些实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括，但不限于，多梗塞性痴呆、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括但不限于，黑色素瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤，肉瘤、癌(例如胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胆总管癌(胆管癌)、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、胃肠道间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、良性肿瘤、小细胞肺癌、Kaposi氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；神经性或炎症痛，包括但不限于，急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏头痛；心血管疾病，包括但不限于，心脏衰竭、缺血性脑卒中、心肌肥厚、血栓形成(如血栓性微血管综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增殖，包括但不限于，银屑病、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于，器官移植排斥反应、移植物抗宿主病和与HIV相关的Kaposi氏肉瘤；肾病、囊性疾病或前列腺疾病，包括但不限于，糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生症、多囊肝病、结节性硬化症、希佩尔-林道病、髓质囊性肾病、肾结核和囊性纤维化；代谢病，包括但不限于，肥胖症；感染，包括但不限于，幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV、发烧和脓毒症；肺部疾病，包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于，Noonan氏综合症、Costello综合症、(faciocutaneoskeletal综合症)、LEOPARD综合症、心筋膜综合症(CFC)和引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病和内分泌疾病的神经嵴综合症异常；以及与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于，肌肉减少症、肌营养不良症(包括但不限于杜氏肌营养不良症、贝克尔型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、Limb-Girdle型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于，肌萎缩侧索硬化症、小儿进行性脊髓肌萎缩、中脊肌萎缩、少年脊髓肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓肌萎缩)、炎症性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于，重症肌无力、Lambert-Eaton综合症和先天性肌无力综合症)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于，甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于，Charcot-Marie-Tooth病、Dejerine-Sottas病和Friedreich氏共济失调)、其他肌病(包括但不限于，先天性肌强直症、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病、周期性麻痹)以及肌肉代谢病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。在一个实施方式中，所述疾病或病症选自黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆管癌、肝胆管型肝癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、恶性淋巴瘤、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、良性肿瘤、小细胞肺癌、Kaposi氏肉瘤、嗜铬细胞瘤、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在优选的实施方式中，所述疾病或病症选自黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆管癌、肝胆管型肝癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。
在其他实施方式中，可用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括，但不限于，缺血性脑卒中、脑血管缺血、多发梗塞性痴呆、颅脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、老年性舞蹈病、亨廷顿氏病、肿瘤性疾病、肿瘤性疾病并发症、化疗引起的缺氧、胃肠间质瘤、前列腺瘤、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、神经外胚层起源肉瘤、平滑肌肉瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝细胞癌、肾癌、女性生殖道癌症、鳞状细胞癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、MEN2综合征、神经纤维瘤、Schwann氏细胞瘤、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺癌、肝癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、胃肠道癌、子宫内膜癌、输卵管癌、睾丸癌、卵巢癌、神经源性疼痛、炎性源性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、心血管疾病、心脏衰竭、心脏肥大、血栓形成、血栓性微血管病综合征、动脉粥样硬化、再灌注损伤、缺血、脑血管缺血、肝缺血、炎症、多囊性肾病、年龄相关性黄斑变性、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、Sjogren氏综合征、Wegener氏肉芽肿病、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、Grave氏病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、子宫内膜异位症、皮肤瘢痕形成、组织瘢痕、血管再狭窄、纤维变性疾病、嗜伊红细胞增多、中枢神经系统炎症、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎、肝炎、免疫缺陷病、重症联合免疫缺陷、器官移植排斥、移植物抗宿主病、肾脏疾病、前列腺疾病、糖尿病性肾病、肾硬化症、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、前列腺增生、慢性肾功能衰竭、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症、糖尿病相关的肾肥大、I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、肥胖症、脂肪肝、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症脂肪分解、感染、幽门螺杆菌感染、流感病毒感染、发热、脓毒病、肺病、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、过敏、支气管炎、肺气肿、肺纤维化、遗传发育疾病、Noonan氏综合征、Crouzon综合征、I型尖头并指畸形、Pfeiffer氏综合征、Jackson-Weiss综合症、Costello综合征、faciocutaneoskeletal综合征、leopard综合征、心筋膜综合症、引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病和内分泌疾病的神经嵴综合症异常、骨结构或矿化疾病、骨质疏松症、骨折风险增加、高血钙症、骨转移、Grave氏病、Hirschsprung病、淋巴水肿、选择性T细胞缺陷、X-连锁无丙种球蛋白血症、糖尿病性视网膜病、脱发、勃起功能障碍及结节性硬化症。
在一些实施方式中，所述疾病选自肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、转移性GIST、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、女性生殖道癌症、神经外胚层来源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤相关的Schwann氏细胞瘤病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增多症、色素性荨麻疹(UP)、持久斑疹性毛细管扩张(TMEP)、系统性肥大细胞增多症、静止型系统性肥大细胞增多症、moldering型系统性肥大细胞增多症、浸润型系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤黑素瘤和犬肥大细胞瘤以及炎性疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠综合征、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。在某些情形下，所述疾病是c-kit或c-kit突变介导的疾病，例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变介导的疾病。在一个实施方式中，所述疾病是D816(如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)突变介导的疾病。在另一个实施方式中，所述疾病是D816V突变介导的疾病。在另一个实施方式中，所述疾病是V560G突变介导的疾病。在另外的实施方式中，所述疾病是D816V和V560G突变介导的疾病。在一个实施方式中，所述疾病是癌症，优选选自黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道基质瘤、胆道癌和肝胆管型肝癌。在一个实施方案中，所述癌症是黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌或肺癌。
在一些实施方式中，本发明提供一种治疗选自以下的疾病或病症的方法：色素性荨麻疹(UP)、持久斑疹性毛细管扩张(TMEP)、系统性肥大细胞增多症、静止型系统性肥大细胞增多症、moldering型系统性肥大细胞增多症、浸润型系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、GIST和转移性GIST。该方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或本文所述的组合物。
在一些实施方式中，本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗任何c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，包括任何c-kit突变激酶介导的疾病或病症，其中该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方式中，该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在一些实施方式中，本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗任何c-kit D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变蛋白激酶介导的疾病或病症，其中所述方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方式中，该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。在一些实施方式中，所述c-kit突变蛋白激酶是c-kit D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)突变激酶。在一个实施方式中，c-kit突变蛋白激酶是c-kit D816V突变。在另一个实施方式中，c-kit突变蛋白激酶是c-kitV560G突变。在另一个实施方式中，c-kit突变蛋白激酶是c-kit D816V/V560G突变。
在一些实施方式中，任何式(I)、(II)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物都是c-kit和/或突变c-kit激酶抑制剂，并且在普遍接受的c-kit激酶活性试验中测定的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。在一些实施方式中，本文所述的化合物相对于c-kit、c-kit D816V突变、c-kit V560G突变或D816V/V560G突变的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。在一些实施方式中，本文所述的化合物选择性地抑制一种或多种突变c-kit激酶(相对于一种或多种其他突变c-kit激酶而言)。
在一些实施方式中，本发明提供一种抑制c-kit突变蛋白激酶(例如D816V、V560G或D816V/V560G突变蛋白激酶)的方法。该方法包括将任何式(I)、(II)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体，与细胞或c-kit突变蛋白激酶在体外或体内接触。
在某些实施方式中，本发明提供了任何式(I)、(II)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体在制备治疗本文所述的疾病或病症的药物中的用途。在其他实施方式中，本发明提供了任何式(I)、(II)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体在治疗本文所述的疾病或病症中的用途。
联合疗法
特别是在癌症治疗中，蛋白激酶调节剂可有效地与另一种药理学上有活性的化合物结合，或与两种或更多种其他药理学上有活性的化合物结合。在一个实施方式中，所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对于相同疾病病症治疗上有效的一种或多种化合物，其中这些化合物具有对该疾病病症的协同效果。在一个实施方式中，所述组合物包括对治疗癌症有效的本文所述的一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物，其中这些化合物在治疗该癌症方面具有协同性效果。
在一些实施方式中，本发明提供在有此需要的动物对象中治疗c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向该对象施用本文所述的任何一种或多种化合物、任何式(I)、(II)或本文所述的任何子通式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物，并结合施用本文所述的一种或多种其他治疗剂。在某些实施方式中，本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物、任何式(I)、(II)或本文所述的任何子通式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物，并结合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在一些实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含以下任何化学式的化合物：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIa-4)、(IIa-1a)、(IIa-1b)、(IIa-1c)、(IIa-1d)、(IIa-1e)、(IIa-1f)、(IIa-1g)、(IIa-1h)、(IIa-1i)、(IIa-1j)、(IIa-1k)、(IIa-1m)、(IIa-2a)、(IIa-2b)、(IIa-3a)、(IIa-3b)、(IIa-3c)、(IIa-3d)、(IIa-3e)、(IIa-3f)、(IIa-3g)、(IIa-3h)、(IIa-3i)、(IIa-3j)、(IIa-3k)、(IIa-3m)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)、(IIb-4)、(IIb-1a)、(IIb-1b)、(IIb-1c)、(IIb-1d)、(IIb-1e)、(IIb-1f)、(IIb-1g)、(IIb-1h)、(IIb-1i)、(IIb-1j)、(IIb-1k)、(IIb-1m)、(IIb-2a)、(IIb-2b)、(IIb-3a)、(IIb-3b)、(IIb-3c)、(IIb-3d)、(IIb-3e)、(IIb-3f)、(IIb-3g)、(IIb-3h)、(IIb-3i)、(IIb-3j)、(IIb-3k)、(IIb-3m)、(IIb-4a)、(IIb-4b)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-1a)、(IIc-1b)、(IIc-1c)、(IIc-1d)、(IIc-1e)、(IIc-1f)、(IIc-1g)、(IIc-1h)、(IIc-1i)、(IIc-1j)、(IIc-1k)、(IIc-1m)、(IIc-2a)、(IIc-2b)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-1a)、(IId-1b)、(IId-1c)、(IId-1d)、(IId-1e)、(IId-1f)、(IId-1g)、(IId-1h)、(IId-1i)、(IId-2a)、(IId-2b)、(IId-2c)、(IId-2d)、(IId-2e)、(IId-2f)、(IId-2g)、(IId-2h)、(IId-2i)、(IIe-1)、(IIe-2)、(IIe-1a)、(IIe-1b)、(IIe-1c)、(IIe-1d)、(IIe-1e)、(IIe-1f)、(IIe-1g)、(IIe-1h)、(IIe-1i)、(IIe-2a)、(IIe-2b)、(IIe-2c)、(IIe-2d)、(IIe-2e)、(IIe-2f)、(IIe-2g)、(IIe-2h)、(IIe-2i)、(IIf-1a)、(IIf-1b)、(IIf-1c)、(IIf-1d)、(IIf-1e)、(IIf-1f)、(IIf-1g)、(IIf-1h)、(IIf-1i)、(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIg-1)、(IIh-1)、(IIj-1)、(IIk-1)、(IIg-1a)、(IIg-1b)、(IIg-1c)、(IIg-1d)、(IIg-1e)、(IIg-1f)、(IIg-1g)、(IIh-1a)、(IIh-1b)、(IIh-1c)、(IIh-1d)、(IIh-1e)、(IIh-1f)、(IIh-1g)、(IIj-1a)、(IIj-1b)、(IIj-1c)、(IIj-1d)、(IIj-1e)、(IIj-1f)、(IIj-1g)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)、(IIk-1g)、(IIg-1a-1)、(IIg-1a-2)、(IIg-1b-1)、(IIg-1b-2)、(IIg-1c-1)、(IIg-1c-2)、(IIg-1d-1)、(IIg-1d-2)、(IIg-1e-1)、(IIg-1e-2)、(IIg-1f-1)、(IIg-1f-2)、(IIg-1g)、(IIg-1g-2)、(IIh-1a-1)、(IIh-1a-2)、(IIh-1b-1)、(IIh-1b-2)、(IIh-1c-1)、(IIh-1c-2)、(IIh-1d-1)、(IIh-1d-2)、(IIh-1e-1)、(IIh-1e-2)、(IIh-1f-1)、(IIh-1f-2)、(IIh-1g)、(IIh-1g-2)、(IIj-1a-1)、(IIj-1a-2)、(IIj-1b-1)、(IIj-1b-2)、(IIj-1c-1)、(IIj-1c-2)、(IIj-1d-1)、(IIj-1d-2)、(IIj-1e-1)、(IIj-1e-2)、(IIj-1f-1)、(IIj-1f-2)、(IIj-1g)、(IIj-1g-2)、(IIk-1a)、(IIk-1b)、(IIk-1c)、(IIk-1d)、(IIk-1e)、(IIk-1f)或(IIk-1g)，或实施例中公开的化合物、表1-6中的化合物、或P-0001至P-0731的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体，以及一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种其他治疗剂选自烷基化剂，包括但不限于阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀、比折来新(bizelesin)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、乙环氧啶、福莫司汀(fotemustine)、hepsulfam、异环磷酰胺(ifosfamide)、二丙胺磺酯(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、松龙苯芥(prednimustine)、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、三乙撑亚胺苯醌、三亚乙基蜜胺、四硝酸三铂、trofosphamide和尿嘧啶氮芥；抗生素，包括但不限于，阿柔比星、氨柔比星、博来霉素(bleomyci)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)、吡柔比星、普卡霉素(plicamycin)、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢药，包括但不限于，氨基蝶呤、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖孢苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、替加氟-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、三甲氧苄二氨嘧啶、三甲曲沙(trimetrexate)和阿糖腺苷；免疫疗法、抗体疗法，包括但不限于，阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、brentuximab、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、90Y替伊莫单抗(90Y ibritumomabtiuxetan)、易普利姆单抗(ipilimumab)、tremelimumab和抗CTLA-4抗体；激素或激素拮抗剂，包括但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、它莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括但不限于，DJ-927、多西他赛(docetaxel)、TPI 287、拉洛他赛(Larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、多西紫杉醇(paclitaxel)、DHA-多西紫杉醇和tesetaxel；类维生素A(retinoid)，包括但不限于，阿利维A酸、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酰酚胺(fenretinide)、异维甲酸(isotretinoin)和维甲酸；生物碱，包括但不限于，地美可辛、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、长春花碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)和长春瑞滨(vinorelbine)；抗血管生成剂，包括但不限于，AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺(lenalidomide)和萨力多胺(thalidomide)；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于，安吖啶(amsacrine)、贝洛替康(belotecan)、edotecarin、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依喜替康(exatecan)、伊立替康(及活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、替尼泊苷、拓扑替康(topotecan)和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于，阿西替尼(AG 013736)、达沙替尼(BMS 354825)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(AMG706)、尼洛替尼(AMN107)、seliciclib、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、AEE-788、BMS-354825、UCN-01(7-羟基十字孢碱(hydroxystaurosporine))、威罗菲尼、达拉非尼(dabrafenib)、selumetinib和瓦他拉尼(vatalanib)；靶定的信号传导抑制剂，包括但不限于，硼替佐米(bortezomib)、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于，咪喹莫特(imiquimod)、干扰素-α、白介素-2；和其他化疗剂，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特(氨基glutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、西仑吉肽(cilengitide)、elesclomol、甲磺酸艾日布林(E7389)、依沙比酮(ixabepilone)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、mitoguanazone、奥利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、替西莫司、依维莫司，deforolimus)、PI3K抑制剂(如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(如格尔德霉素、根赤壳菌素、坦螺旋霉素(tanespimycin))、法尼基转移酶抑制剂(如替吡法尼(tipifarnib))和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)。在一个实施方式中，所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物，所述组合物包括式(I)、(II)或本文所述的任何子通式的任何一种或多种化合物或本文所述的化合物以及选自以下的化疗剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素、白细胞介素2或厄洛替尼。在另一个实施方案中，化疗剂是Mek抑制剂。示范性的Mek抑制剂包括但不限于，AS703026、AZD6244(Selumetinib)、AZD8330、BIX 02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119(BAY 869766)、TAK-733和U0126-EtOH。在另一个实施方案中，化疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。示范性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于，AEE788、AG-1478(TyrphostinAG-1478)、AG-490、阿帕替尼(YN968D1)、AV-412、AV-951(Tivozanib)、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120(Vargatef)、BIBW2992(阿法替尼)、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(BMS-540215)、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、西地尼布(AZD2171)、大黄根酸(大黄酚)、Crenolanib(CP-868569)、CUDC-101、CYC116、二乳酸多韦替尼(TKI258二乳酸)、E7080、盐酸厄洛替尼(特罗凯、CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、Foretinib(GSK1363089、XL880)、吉非替尼(ZD-1839或易瑞沙)、伊马替尼(格列卫)、甲磺酸伊马替尼、Ki8751、KRN 633、拉帕替尼(Tykerb)、Linifanib(ABT-869)、马赛替尼(Masivet、AB1010)、MGCD-265、莫特塞尼(AMG-706)、MP-470、木利替尼(TAK 165)、来那替尼(HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420(去甲基厄洛替尼、CP-473420)、OSI-930、盐酸帕唑帕尼、PD-153035HCl、PD173074、培利替尼(EKB-569)、PF299804、帕纳替尼(AP24534)、PP121、RAF265(CHIR-265)、Raf265衍生物、瑞格非尼(BAY 73-4506)、苯磺酸索拉非尼(多吉美)、苹果酸舒尼替尼(Sutent)、替拉替尼(BAY 57-9352)、TSU-68(SU6668)、凡德他尼(Zactima)、二盐酸瓦他拉尼(PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-184游离碱(Cabozantinib)、XL647、EGFR siRNA、FLT4siRNA、KDR siRNA、抗糖尿病剂(例如二甲双胍)、PPAR激动剂(罗格列酮、吡格列酮、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、indeglitazar)、以及DPP4抑制剂(西他列汀、维格列汀、沙格列汀、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀)。在另一个实施例中，所述试剂是EGFR抑制剂。示例性的EGFR抑制剂包含但不限于：AEE-788、AP-26113、BIBW-2992(Tovok)、CI-1033、GW-572016、易瑞沙、LY2874455、RO-5323441、特罗凯(厄洛替尼、OSI-774)、CUDC-101和WZ4002。在一个实施方式中，所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物，所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及选自以下的化疗剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素、白细胞介素2或厄洛替尼。在一些实施方式中，kit蛋白激酶调节剂，特别是任何式(I)、(II)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体，可结合本文所述的一种或多种试剂同时、顺次或单独施用。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗由c-kit和/或突变c-kit激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的本发明所述的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种组合物以及本文所述的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中，本发明提供了治疗由c-kit和/或突变c-kit激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的本发明所述的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他合适的治疗剂。
在一些实施方式中，本发明提供的组合物包括治疗有效量的本发明所述的任何一种或多种化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，包括本文所述的任何两种或更多种化合物的组合。该组合物可进一步包括多种不同的药理学上有活性的化合物，其可包括多种本文所述的化合物。在某些实施方式中，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对相同疾病病症有治疗效果的一种或多种化合物。在一个方面，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对相同疾病病症有治疗效果的一种或多种化合物，其中这些化合物对该疾病病症具有协同作用。在一个实施方式中，该组合物包括本文所述的对治疗癌症有效的任何一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物，而且其中这些化合物对治疗该癌症有协同作用。这些化合物可同时或按顺序给药。
在一个实施方式中，本发明提供治疗由c-kit突变激酶介导的疾病或病症的方法，例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、DelW559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变激酶，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及本文所述的用于治疗该病的一种或多种其他合适治疗剂。在一个实施方式中，本发明提供治疗由c-kit突变激酶介导的癌症的方法，例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变，该方法向对象施用有效量的包含本发明所述的任何一种或多种化合物的组合物。在一个实施方式中，本发明提供治疗由c-kit突变激酶介导的癌症的方法，例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及一种或多种合适的抗癌剂，例如本文所述的一种或多种化疗药物或化疗剂。在一种情形下，所述c-kit突变激酶是D816V突变激酶。在另一种情形下，c-kit突变激酶是V560G突变激酶。在另一种情形下，所述c-kit突变激酶具有D816V和V560G突变。
在一些实施方式中，本发明提供一种在有此需要的对象中治疗如本文所述的癌症的方法，该方法向该对象施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的任何一种或多种化合物的组合物，并结合施用对治疗该癌症有效的一种或多种其他疗法或医学程序。其他疗法或医学程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医学程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中，所述一种或多种合适的抗癌疗法或医学程序选自使用化疗剂(如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)、高温加热(如微波、超声、射频消蚀)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、溶瘤病毒或细菌疗法、手术或骨髓移植和干细胞移植。在某些实施方式中，本发明提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法向该患者施用有效量的本文所述的化合物并单独或同时施加本文所述的辐射治疗。在一个实施方式猴子那个，本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法向该患者施用有效量的本文所述的化合物，然后进行辐射治疗(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)。在另一个实施方式中，本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法向对象施加辐射治疗(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)，然后向该患者施用有效量的本文所述的化合物。在另一个实施方式中，本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法同时向该患者施用有效量的本文所述的化合物和辐射疗法(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)。
在另一个方面，本发明提供试剂盒或容器，其包括式(I)至(In)的任何一个的化合物或本文所述的化合物或本文所述的其组合物。在一些实施方式中，该化合物或组合物被包装在例如小玻璃瓶、瓶子、烧瓶中，其可进一步被包装在盒子、包袋或袋子中；该化合物或组合物被美国食品和药品管理局或类似管理机构批准用于施用至哺乳动物(例如人)；该化合物或组合物被批准施用于哺乳动物(如人)用于治疗蛋白激酶介导的疾病或病症；本文所述的试剂盒或容器可包括使用说明和/或该化合物或组合物适于或被批准用于施用于哺乳动物(如人)以治疗c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的其他说明；并且该化合物或组合物可被包装成单位剂量形式或单剂量形式(例如单剂量片、胶囊或类似物)。
VII.实施例
以下实施例用于说明目的，并不限制要求保护的范围。
本发明范围内的化合物可利用本领域已知的多种反应按以下所述来合成。本领域技术人员也将意识到，可使用替代性的方法来合成本发明的目标化合物，并且本文件中描述的途径并非是穷举性的，而是宽泛地提供了感兴趣化合物的可行的和实际的路径。在一些实施例中，化合物的质谱分析结果可能具有不止一个值，这是由于分子中原子的同位素分布造成的，例如具有溴和氯取代基的化合物。
本发明要求保护的某些分子可以不同对映体和非对映异构体的形式存在，或者分子的一个或多种氢原子可被一个或多个氘原子(包括全氘化类似物)取代，所有这些化合物的这种变体都是本发明的保护范围。
本领域技术人员也会意识到在有机化学的标准工作程序中，往往使用酸和碱。如果母化合物具有所需的固有酸度或碱度，在本发明所述的实验程序期间，有时也可产生母化合物的盐。
实施例1：制备(R)-4-[6-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0028)
方案1.
步骤1-叔丁基(2R)-4-[7-(苯磺酰)-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(2)的合成：向微波反应釜中，混入7-(苯磺酰)-4-氯-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1g，2mmol)、乙腈(10.58ml)和NEt3(0.673ml，2.02当量)，并在90℃加热60分钟。反应被浓缩并尝试用正己烷进行超声处理从而诱导沉淀形成。材料溶解于二氯甲烷(DCM)中并浓缩。分离粘性固体形式的产物，不需纯化直接使用。
步骤2-叔丁基(2R)-4-[7-(苯磺酰)-6-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(3)的合成：向微波反应釜中，混入叔丁基(2R)-4-[7-(苯磺酰)-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(2)(1.6g，2mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.307g，2mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.134g，0.18mmol)、乙腈(9.17ml)和K2CO3(aq，1M)(6.58ml)，并在100℃加热40分钟。用水稀释反应物并用EtOAc萃取三次。混合的有机层以浓盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥并被蒸发。粗产物吸附至二氧化硅并经快速色谱法纯化，用在正己烷中的20-80％EtOAc梯度洗脱，得到浅黄色油状产物。该油无需进一步表征即用于下个步骤。
步骤3-叔丁基(2R)-4-[6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(4)的合成：向反应瓶中，混入叔丁基(2R)-4-[7-(苯磺酰)-6-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(3)(1.2g，2mmol)、MeOH(8.7ml)和KOH(1M，aq)(5ml)，并在50℃加热1小时。反应用LC-MS监控以显示1-位被去保护。反应物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。混合的有机层用水洗涤，再用浓盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥。蒸发后，LC-MS显示粘性固体为约97％纯的期望产物。无需进一步纯化即用于后续步骤。
步骤4-6-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5)的合成：在反应瓶中，叔丁基(2R)-4-[6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(4)(0.836g，2mmol)溶解于DCM(12.37ml)和TFA(5.95ml)，并在0℃搅拌1小时。反应物在减压下浓缩。加入二乙醚以沉淀出产物。LC-MS显示约97％纯产物；MS(ESI)(M+H+)+＝312.15；(M-H)-＝310.10；产物为白色粉末。1HNMR图谱数掘与化合物的结构一致。
步骤5-(R)-4-[6-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0028)的合成：向闪烁瓶中放入6-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5)(80mg，0.26mmol)、1-[(1S)-1-异氰酸基乙基]-3-甲氧基-苯(70mg，0.4mmol)和DMF(3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.1ml，0.58mmol)，反应在室温下搅拌5小时。混合物放置在二氧化硅上并用硅胶色谱法纯化，以乙酸乙酯∶正己烷(40-100％)梯度洗脱。1HNMR和MS与期望产物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝489.55[M-H]-＝487.1。
实施例2：N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0012)的制备。
方案2.
步骤1-7-(苯磺酰)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(7)的合成：用N2(g)清洗7-(苯磺酰)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6)(746.03mg，1.5mmol，1eq)、(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(344.12mg，2.25mmol，1.2eq)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(109.8mg，0.15mmol，0.1eq)在乙腈(15ml)的混合物，并加入2.4mL的2.5M液体K2CO3(4eq)。反应混合物在90℃加热4小时。所产生的混合物被冷却并通过硅藻土垫过滤。滤液在Na2SO4上干燥，并收集和浓缩。所获得的残留物通过快速色谱法纯化，以在CH2Cl2中的10％甲醇洗脱，得到棕色半固体形式的7-(苯磺酰)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(7)590mg(82.2％)。LC-MS ESI[M+H+]+＝479.25。1H NMR谱数掘与化合物的结构一致。
步骤2-4-[7-(苯磺酰)-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(9)的合成：向化合物(7)(71.8mg，0.15mmol，1eq)和三乙胺(0.02ml，0.15mmol，1eq)在THF(1.5ml)的混合物中加入(4-硝基苯基)N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(8)(79.3mg，0.23mmol，1.5eq)。反应混合物在50℃搅拌1小时，随后在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，以70％乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到易碎泡沫形式的4-[7-(苯磺酰)-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(9)(34mg，29.5％产率)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝692.4。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。
步骤3-N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0012)的合成：向化合物(9)(34mg，0.05mmol，1eq)在0.5mL of(1∶1)THF/MeOH的溶液中加入0.1mL的1M液体KOH(2eq)。反应混合物在50℃加热15分钟。浓缩反应混合物并以二氯甲烷再稀释。二氯甲烷溶液在Na2SO4上干燥并浓缩。样品通过快速色谱法在硅胶上纯化，并以在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱。纯化的样品用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体形式的N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0012)(10mg，35.4％产率)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝552.40。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。
下表1中列出的化合物(如化合物P-0001至P-0245和P-0641至P-0650)是根掘实施例1和2以及方案1和2中所述的程序制备的。1H NMR和质谱数掘和这些化合物的结构一致。
表1
实施例3：环丙烷磺酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-酰胺(P-0257)的制备。
方案3
步骤1-3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4a，8a-二氢喹唑啉-4-基]苯胺(10)的合成：向在乙腈(9ml)中的4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹唑啉e(0.8g，2.38mmol)中加入在水中的3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(0.55g，2.32mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.05g，0.06mmol)和碳酸钾(3ml，33.44mmol)。反应物在170℃被微波加热15分钟。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并过滤。滤液被浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，以在含0.25％三乙胺的二氯甲烷中的2％至25％甲醇洗脱，得到产物(10)，0.50g。
步骤2-环丙烷磺酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-酰胺(P-0257)的合成：向在吡啶(2g，0.03mol)中的3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4a，8a-二氢喹唑啉-4-基]苯胺(10)(0.07g，0.17mmol)中加入环丙烷磺酰氯(0.1g，0.71mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。浓缩反应物并以硅胶柱色谱纯化，以在二氯甲烷中的2％至20％甲醇洗脱，并进一步通过制备型HPLC纯化，得到0.0181g的产物(P-0257)。MS(ESI)[M+H+]+＝515.0。1H NMR数据与该化合物的结构一致。
下表2列出的化合物(如化合物P-0247至P-0280)根据实施例3和方案3来制备。表2中的化合物的结构通过1H NMR和质谱确认。
表2
表2中的星号*表示观察到的MS(ESI)[M-H+]-分子量。
实施例4：4-二氟甲氧基-N-[3-氟-4-(6-甲基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0366)的制备。
方案4.
步骤1-3-氟-4-(6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯胺(12)的合成：向微波反应釜中混入4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11)、[4-(甲基亚磺酰氨基)苯基]硼酸(0.1g，0.597mmol)、乙腈(3.11ml)、K2CO3(1M，aq)(1.79ml，0.2mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)(0.045g，0.0597mmol)，并在90℃加热40分钟。对反应物进行LC-MS分析显示完全转化，没有起始物料残留。冷却后，产物沉淀出。过滤该物质并用MeOH洗涤。浓缩滤液并蒸发，吸附至硅胶，并用在二氯甲烷(1-20％)的MeOH纯化20分钟。产物(橘色溶液)以在二氯甲烷中的～9％MeOH洗脱。浓缩洗脱组分得到黄色固体。LC-MS[M+H+]+＝243.00。
步骤2：4-二氟甲氧基-N-[3-氟-4-(6-甲基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0366)：在反应瓶中，将3-氟-4-(6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯胺(12)(0.05g，0.206mmol)溶解于嘧啶(2.5ml)中。加入4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(0.1g，0.412mmol)。反应在环境条件下搅拌过夜。粗产物的LC-MS检验显示原材料被消耗完。反应物在减压下被蒸发，得到的粗产物被吸附至硅胶上，并用快速色谱法纯化，以在CH2Cl2(0-20％)的MeOH洗脱，得到期望的产物。浓缩产物得到白色固体(22.0mg，23.8％产率)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。LC-MS[M+H+]+＝449.25。
实施例5：N-[4-(6-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺(P-0655)的制备
方案5
步骤1-4-[7-(苯磺酰)-6-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]苯胺(14)的合成：用氮气清洗7-(苯磺酰)-4，6-二氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13)(328.17mg，1mmol，1eq)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(262.91mg，1.2mmol，1.2eq)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(73.18mg，0.1mmol，0.1eq)在乙腈(10ml)中的混合物，随后加入1.2mL的2.5M液态K2CO3(3eq)。反应混合物在100℃加热4小时。产生的混合物被冷却，并通过硅藻土垫过滤。滤液在Na2SO4上干燥，收集滤液并浓缩。将获得的残渣通过快速色谱法纯化，以在正己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状物4-[7-(苯磺酰)-6-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]苯胺(14)(75mg，19.5％产率)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝385.2(M+H+)。1H NMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-N-[4-(6-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺(P-0655)的合成：向化合物(14)(75mg，0.19mmol，1eq)在吡啶(1.0ml)中的混合物中加入4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(70.93mg，0.29mmol，1.5eq)。反应混合物在室温下搅拌24小时，随后在减压下和升高的温度下浓缩，以实现磺酰胺脱保护。粗产物样品通过快速色谱法纯化，以在正己烷中的30-50％乙酸乙酯洗脱。纯化的样品以二氯甲烷研磨，得到浅黄色固体N-[4-(6-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]-4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺(P-0655)(24.2mg，27.5％产率)。1H NMR谱数据与该化合物的结构一致。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝451.1。
实施例6：4-氟-N-[4-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-苯磺酰胺(P-0439)的制备。
方案6.
步骤1-4-氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]苯磺酰胺(15)的合成：在吡啶(5.541mL，68.51mmol)中加入4-氟苯磺酰氯(0.2g，1.028mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(0.248g，1.13mmol)，并加热至50℃，维持30分钟。加入乙酸乙酯，蒸发混合物数次至干燥，以去除吡啶，得到期望的产物(0.300g，73.51％产率)。该物质被用于下一步骤。
步骤2-4-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)苯基]苯磺酰胺(P-0439)的合成：在乙腈(1.154mL，79.53mmol)中加入化合物15(0.3g，0.795mmol)和化合物16(0.295g，0.954mmol)。再加入碳酸钾(1M，3.976mL，3.976mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(0.046g，0.08mmol)，混合物在微波反应器中加热至140℃，并维持1小时。LCMS显示反应完全，混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。混合所产生的有机层，用浓盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物随后用硅胶色谱法纯化，以在二氯甲烷中的2-15％MeOH梯度溶液洗脱30分钟，得到＞99％纯度的期望产物(0.035g，11.48％产率)。结构通过1H NMR谱确认。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝384.1。
下表3列出的化合物(例如化合物P-0281至P-0450、P-0651至P-0655以及P-0729)根据实施例5和6以及方案5和6制备。表3中化合物的结构用1H NMR和质谱确认。
表3
实施例7：N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(P-0497)的制备。
方案7.
步骤1-[1-(7-苯磺酰基-6-碘代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(16)的合成：向7-(苯磺酰)-4-氯-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1eq.，0.05g，0.119mmol)在乙腈(100eq.，2mL)的溶液中加入叔丁基N-(4-哌啶基)氨基甲酸酯(2eq.，0.036g，0.178mmol)，混合物在100℃搅拌40分钟。随后在减压下浓缩溶液，得到化合物1(0.060g，84％产率)。
步骤2-{1-[7-苯磺酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(17)的合成：在乙腈(80eq.，7.235mL)和1M碳酸钾(5eq.，8.57mL)中加入化合物16(1eq.，1.0g，1.714mmol)。向该溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.05eq.，0.06g，0.09mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(2eq.，0.72g，3.43mmol)。反应混合物在微波反应器中加热至90℃，维持40分钟。反应完全后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。混合有机层，用浓盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物2(1.5g，72％产率)。
步骤3-1-[7-苯磺酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基胺(18)的合成：在二氯甲烷(5mL)中加入化合物17(0.4g，0.744mmol)，并冷却至0℃。加入三氟乙酸(5eq.，4.0mmol，0.285mL)，并搅拌溶液1小时。反应用1M碳酸氢钠萃取。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，随后在减压下浓缩溶液，并用二乙醚(5mL)洗涤。产生的固体被冷冻，随后被冻干过夜，得到化合物18(0.315g，96％产率)。
步骤4-化合物N-{1-[7-苯磺酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(19)的合成：在四氢呋喃(80eq.，1.483mL)中加入化合物18(0.1g，0.229mmol)，并冷却至0℃。一旦完全溶解，即加入氢化钠(1.5eq.，0.008mg)，溶液搅拌5分钟，再加入4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(3eq.，0.117mL)。2小时后，用水稀释溶液，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。混合有机层，用浓盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到化合物19(0.126g，83.4％产率)。
步骤5-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(P-0497)的合成：在甲醇(80eq.，3.0mmol，0.136mL)中加入化合物19(0.028g，0.0423mmol)，并用1M氢氧化钾水溶液(20eq.，0.846mmol，0.846mL)处理。溶液在50℃搅拌30分钟。反应完全后，用水稀释溶液，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。混合有机层，用浓盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，在减压下浓缩。所产生的固体用硅胶柱色谱纯化，以在二氯甲烷中的2-15％MeOH梯度溶液洗脱30分钟(Agilent FPS，8g柱)，得到N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(P-0497)(0.013g，56％产率)。结构用1H NMR谱确认。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝521.9。
实施例8：4-乙基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]苯磺酰胺(P-0676)的制备。
方案8.
步骤1-叔丁基4-[(4-乙基苯基)磺酰基氨基]哌啶-1-羧酸酯(20)的合成：向叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(300.42mg，1.5mmol，1eq)和三乙胺(0.418mL，3.0mmol，1.5eq)在15mL的THF中的混合物中加入4-乙基苯磺酰氯(337.71mg，1.65mmol，1.1eq)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用H2O淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用水和浓盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到易碎泡沫形式的叔丁基4-[(4-乙基苯基)磺酰基氨基]哌啶-1-羧酸酯(20)(552mg，99.9％产率)，其直接用于下一步骤而未纯化。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝313.15。
步骤2-4-乙基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺-2，2，2-三氟乙酸(21)的合成：化合物(20)(552mg，1.5mmol)在25％三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(3ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂和过量的TFA，得到半固体的4-乙基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺-2，2，2-三氟乙酸(21)(570mg，99.5％产率)，其未纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝269.1。
步骤3-N-[1-[7-(苯磺酰)-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-乙基苯磺酰胺(22)的合成：向化合物(21)(382.4mg，1mmol，1eq)和三乙胺(0.56ml，4mmol，4eq)在MeCN(10ml)中的混合物中加入7-(苯磺酰)-4-氯-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶(419.63mg，1mmol，1eq)。混合物在100℃加热30分钟。反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用水和浓盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。样品用快速色谱法纯化，并用在正己烷中的50-80％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体形式的N-[1-[7-(苯磺酰)-6-碘代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-乙基苯磺酰胺(22)(329.7mg，50.6％产率)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝652.20。
步骤4-N-[1-[7-(苯磺酰)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-乙基-苯磺酰胺(23)的合成：用氮气清洗化合物(22)(156.37mg，0.24mmol，1eq)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(74.9mg，0.36mmol，1.5eq)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(17.56mg，0.02mmol，0.1eq)在乙腈(2.5ml)中的混合物，随后加入0.288mL的2.5M液体K2CO3(3eq)。冷却所产生的混合物并用硅藻土垫过滤。滤液在Na2SO4上干燥，收集并浓缩。得到的残留物用快速色谱法纯化，用在正己烷中的80％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体形式的N-[1-[7-(苯磺酰)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]-4-乙基-苯磺酰胺(23)(68.3mg，47％产率)。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝606.40。
步骤5-4-乙基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]苯磺酰胺(P-0676)的合成：向化合物(23)(68.3mg，0.11mmol，1eq)在2.0mL的(1∶1)THF/MeOH的溶液中加入0.450mL的1M液体KOH(4eq)，并在50℃加热1小时。反应混合物在减压下浓缩，并用快速色谱法纯化，并用在DCM中的5％ MeOH洗脱。纯化的样品用DCM研磨，得到白色固体形式的4-乙基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-哌啶基]苯磺酰胺(P-0676)(13.4mg，24.2％产率)。结构用1H NMR谱确认。LC-MS(ESI)[M+H+]+＝466.55。
下表4中列出的化合物(如化合物P-0451至P-0545、P-0656至P-0676和P-0726至P-0728以及P-0730)根据实施例7和8以及方案7和8而制备。表4中的化合物结构通过1H NMR谱和质谱确认。
表4
实施例9：4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0619)的制备。
化合物P-0619由叔丁基哌嗪-1-羧酸酯和1-氟-4-(异氰酰甲基)苯按方案9所示通过四个步骤制备。
方案9.
步骤1-叔丁基4-[(4-氟苯基)甲基氨甲酰基]哌嗪-1-羧酸酯(24)的合成：向叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2g，10.7mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液中加入三乙胺(3ml)，随后加入1-氟-4-(异氰酰甲基)苯(1.8g，11.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。过滤收集沉淀物，并用乙腈洗涤，得到化合物(24)(2.9g，80％)。未纯化，该化合物即用于后续反应。
步骤2-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(25)的合成：向叔丁基4-(苄基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(2.9g，9.08mmol)在四氢呋喃(5mL)的溶液中加入盐酸(10mL，4.0M，1，4-二噁烷中)。所产生的混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物用乙腈洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体形式的化合物(25)的盐酸盐(1.2g，58％)。其未纯化即用于后续反应。
步骤3-4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(27)的合成：6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(26)(0.5g，2mmol)、N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(0.5g，2.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL，5.8mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在50℃搅拌4小时。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物用快速色谱法纯化，得到白色固体形式的化合物(27)(0.6g，66％)。MS(ESI)[M+H+]+＝450.0and 452.10。
步骤4-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0619)的合成：向4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(27)(22mg，0.05mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(14mg，0.06mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7mg，0.009mmol)和液体碳酸钾(1ml，1M)。反应混合物通过微波辐射加热至100℃，维持15分钟。浓缩反应混合物，使其隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物用柱色谱纯化，在进行制备型HPLC，得到白色固体形式的化合物(P-0619)(13mg，57％产率)。结构用1H NMR谱确认。MS(ESI)[M+H+]+＝466.35。
化合物4-(6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0637)、N-[(4-氟苯基)甲基]-4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0638)、4-(6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0639)、N-(4-氟苯基)-4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0640)、N-苄基-4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0629)、4-[6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0620)、N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[6-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0618)和N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0564)都通过实施例9和方案9的合成程序制备。化合物的结构通过1H NMR谱和质谱确认。
实施例10：N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0548)的制备。
化合物P-0548由叔丁基哌嗪-1-羧酸酯和6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶按方案10通过四个步骤制备。
方案10.
步骤1-叔丁基4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(28)的合成：6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1g，4.01mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.1g，5.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL，5.8mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，得到白色固体形式的化合物28(1.5g，93％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝400.80。
步骤2-叔丁基4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(29)的合成：向叔丁基4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(74mg，0.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中加入吗啉(0.1mL)。反应混合物通过微波辐射加热至180℃，维持10分钟。向该反应混合物中加入额外的吗啉(0.5mL)，并且通过微波辐射加热该反应混合物至160℃，维持2小时。浓缩反应混合物，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化，得到浅黄色固体形式的化合物29(11mg，14％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝406.20。
步骤3-4-(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吗啉(30)的合成：向叔丁基4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(6mg，0.01mmol)在乙腈(0.5ml)的溶液中加入在1，4-二噁烷中的盐酸(1mL，4M)。反应混合物在室温下搅拌4小时。去除溶剂后，残留物在真空下干燥，得到盐酸盐形式的化合物30(4mg，88％产率)。它未纯化即用于后续反应。
步骤4-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0548)的合成：向4-(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吗啉(25mg，0.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中加入1-[(1S)-1-异氰酸基乙基]-3-甲氧基-苯(31)(0.04g，0.2mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌5小时。混合物通过柱色谱纯化，随后进行制备型HPLC，得到化合物P-0548(5mg，12.6％产率)。1H NMR谱的数据与该化合物的结构一致。MS ESI[M+H+]+＝483.3。
化合物N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0558)、N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0589)和N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-(6-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0560)都是通过实施例10和方案10的合成程序制备的。这些化合物的结构通过1H NMR谱和质谱确认。
实施例11：4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0582)的制备。
方案11
步骤1-4-氯-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(32)的合成：向6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.2g，0.8mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(0.3g，1.35mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(45mg，0.06mmol)和液态碳酸钾(1ml，1M)。反应物于80℃在密封管中搅拌5小时。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法纯化，得到淡黄色固体形式的化合物32(0.21g，84％)。MS(ESI)[M+H+]+＝265.00。
步骤2-叔丁基4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(34)的合成：向4-氯-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(32)(0.2g，0.755mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(33)(0.3g，0.97mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8mg，0.011mmol)和液态碳酸钾(1ml，1M)。反应混合物通过微波辐射加热至100℃，并保持10分钟。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，得到黄色固体形式的化合物34(0.22g，63％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝412.25。
步骤3-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(35)的合成：向叔丁基4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(34)(40mg，0.08mmol)在乙腈(2ml)的溶液中加入在二噁烷中的盐酸(2ml，4M)。反应混合物在室温下搅拌两个小时。去除溶剂后，残留物用乙酸乙酯洗涤，得到盐酸盐形式的化合物35(8mg，29％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝312.00。该物质未纯化即用于后续反应。
步骤4-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0582)的合成：向6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(35)(6mg，0.02mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入1-[(1S)-1-异氰酸基乙基]-3-甲氧基-苯(5mg，0.03mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应物在室温下搅拌8个小时。浓缩反应混合物，并使其隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过柱色谱纯化，随后进行制备型HPLC，得到白色固体形式的化合物P-0582(2mg，21％产率)。1H NMR谱数据与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝489.0。
化合物4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0679)、6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(P-0617)、N-(4-氯苯基)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0612)和4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0613)都是通过实施例11和方案11的合成程序制备的。1H NMR谱的数据和观察到的分子量(表5)与这些化合物的结构一致。
实施例12：叔丁基4-[4-[4-(p-甲苯基磺酰基氨基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(P-0614)、4-甲基-N-[4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0611)和4-甲基-N-[4-[6-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0592)的制备。
方案12.
步骤1-叔丁基4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(36)的合成：向6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.29g，1.16mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(0.45g，1.46mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(45mg，0.06mmol)和液态碳酸钾(1ml，1M)。反应混合物在80℃搅拌5小时。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物被干燥，得到褐色固体形式的化合物36(0.4g，纯度90％，88％产率)。其未纯化即用于后续反应。
步骤2-叔丁基4-[4-[4-(p-甲苯基磺酰基氨基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(P-0614)的合成：向叔丁基4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(36)(0.1g，0.28mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入4-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]苯磺酰胺(37)(0.15g，0.4mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29mg，0.038mmol)和液态碳酸钾(1ml，1M)。反应混合物通过微波加热至120℃，维持20分钟。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，再进行制备型HPLC，得到白色固体形式的化合物P-0614(48mg，27％产率)。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝563.0。
实施例13：4-甲基-N-[4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0611)的制备。
向叔丁基4-[4-[4-(p-甲苯基磺酰基氨基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(P-0614)(30mg，0.05mmol)在四氢呋喃(2ml)的溶液中加入在1，4-二噁烷中的盐酸(3mL，4M)。混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物用乙酸乙酯洗涤，得到浅黄色固体形式的化合物P-0611的盐酸盐(18mg，65％产率)。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M-H+]+＝461.0。
实施例14：4-甲基-N-[4-[6-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0592)的制备。
向4-甲基-N-[4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺氢氯化物(P-0611)(10mg，0.02mmol)在甲醇(2ml)的溶液中加入钯碳催化剂(10％，湿，Degussa，3mg)。反应混合物在氢气(55psi)下于室温摇晃6小时。去除催化剂和溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体形式的化合物P-0592(5mg，44％产率)。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝464.9。
化合物4-甲基-N-[4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0628)也是通过实施例12-14以及方案12的合成程序制备的。1H NMR谱数掘和质谱数掘与该化合物的结构一致。
实施例15：(2R)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0600)和(2R)-N-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0585)的制备。
方案13.
步骤1-叔丁基(2R)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(40)的合成：在圆底烧瓶中，4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(38)(1g，3.778mmol)和叔丁基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(39)(0.794g，3.967mmol)溶解于乙腈(50mL)中。加入三乙胺(1.58mL，11.33mmol)，反应混合物用氩气冲洗。反应在50℃搅拌2天。反应冷却至室温，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，再用浓盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物用最少量的乙酸乙酯研磨。过滤以收集沉淀，并在真空下干燥，得到白色固体形式的化合物40(1.59g，98％产率)。
步骤2-6-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶氢氯化物(41)的合成：在圆底烧瓶中，向叔丁基(2R)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(40)(0.667g，1.557mmol)在乙腈(15mL)的悬浮液中加入在二噁烷中的盐酸(3.9mL，4.0M)。反应混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂后，残留物用乙酸乙酯研磨，得到白色固体形式的化合物41(0.54g，85％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝329.15。
步骤3-(2R)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0600)的合成：向6-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶氢氯化物(41)(30mg，0.082mmol)在乙腈(2mL)的溶液中加入1-[(1S)-1-异氰酸基乙基]-3-甲氧基-苯(15.3mg，0.086mmol)和三乙胺(0.034mL，0.247mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物P-0600(20mg，48％产率)。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝506.4。
实施例16：(2R)-N-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0585)的合成。
向6-(4-氟苯基)-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶氢氯化物(30mg，0.082mmol)(41)在乙腈(3mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)N-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(50mg，0.16mmol)和三乙胺(0.034mL，0.247mmol)。反应混合物通过微波辐射加热至100℃，维持30分钟。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物P-0585(15mg，37％产率)。1HNMR谱与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝494.4。
以下化合物是根掘实施例15和16以及方案13的合成程序制备的。1H NMR的数掘以及质谱数掘与这些化合物的结构一致：
4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)哌嗪-1-羧酰胺(P-0678)，
N-(4-氟苯基)-5-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酰胺(P-0546)，
5-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酰胺(P-0547)，
N-(4-氟苯基)-8-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺(P-0549)，
8-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺(P-0550)，
8-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺(P-0551)，
(2R，6S)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0562)，
(2R，6S)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0563)，
5-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酰胺(P-0566)，
3-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酰胺(P-0567)，
N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0573)，
N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0575)，
4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0576)，
N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0577)，
N-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0578)，
N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0579)，
N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0580)，
4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酰胺(P-0581)，
(2R)-N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0586)，
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0593)，
4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0594)，
4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(P-0595)，
(2R)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0601)，
(2R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0602)，以及
(2R)-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0605)。
实施例17：N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[6-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0624)的制备。
方案14.
步骤1-4-[2-[4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡唑-1-基]乙基]吗啉(43)的合成：向6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.2g，0.8mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入4-[2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]乙基]吗啉(42)(0.24g，0.78mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(45mg，0.06mmol)和液态碳酸钾(1ml，1M)。反应混合物在80℃搅拌5小时，随后被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法纯化，得到浅黄色固体形式的混合物43(0.21g，67％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝350.15。
步骤2-叔丁基4-[6-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(44)的合成：4-[2-[4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡唑-1-基]乙基]吗啉(43)(0.21g，0.6mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.13g，0.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.717mmol)在乙腈(5mL)的混合物在60℃搅拌2小时，随后在50℃搅拌过夜。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，得到白色固体形式的化合物44(0.2g，66％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝500.00。
步骤3-4-[2-[4-(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡唑-1-基]乙基]吗啉(45)的合成：向叔丁基4-[6-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(44)(0.2g，0.4mmol)在乙腈(2mL)的溶液中加入盐酸(5mL，2.0M，乙醚中)。混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物在真空下干燥，得到褐色固体形式的化合物45的盐酸盐(0.18g)。MS(ESI)[M+H+]+＝400.25。该化合物未纯化即用于后续反应。
步骤4-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[6-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0624)：向4-[2-[4-(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡唑-1-基]乙基]吗啉(45)(80％，69mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)的溶液中加入1-氟-4-(异氰酰甲基)苯(37mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，再进行制备型HPLC，得到浅黄色固体形式的化合物P-0624(48mg，63％产率)。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝551.0。
化合物(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0608)和(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0609)都是通过实施例17和方案14中的合成程序制备的。1H NMR数掘和质谱数掘与这些化合物的结构一致。
实施例18：4-[6-(4，4-二氟-1-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0680)的制备
方案15.
步骤1-6-溴-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(46)的合成：向6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.75g，7.0mmol)在乙腈(25ml)的溶液中加入在乙腈(10ml)和三乙胺(2.4mL)中的2，2-二甲基哌嗪(0.86g，7.6mmol)。反应混合物在50。℃搅拌4小时，并浓缩。残留物用乙酸乙酯和正己烷的混合物洗涤，得到化合物46(2.3g，95％产率)。
步骤2-叔丁基4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酸酯(47)的合成：在圆底烧瓶中，向6-溴-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(46)(1.5g，4.58mmol)加入四氢呋喃(15mL，0.6mol)，随后在氮气气氛下加入二碳酸二叔丁酯(1.16ml，0.01mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0mol)和N，N-二异丙基乙胺(2ml，0.01mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，得到化合物47(1.8g，92％产率)。1HNMR谱与期望产物的结构一致。
步骤3-叔丁基4-[6-(4，4-二氟-1-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酸酯(48)的合成：在微波反应釜中加入叔丁基4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酸酯(47)(0.16g，0.37mmol)、4，4-二氟哌啶(0.1g，0.83mmol)和适量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和(1，1′-联二萘-2，2′-二基)双(二苯基膦)。向混合物中加入甲苯(4mL)。混合物在室温下搅拌5分钟，并加入碳酸铯(0.07ml，0.82mmol)。混合物通过微波辐射加热至145℃，维持15分钟，并浓缩。残留物通过色谱法在硅胶上纯化，得到化合物48(0.15g，85.6％产率)。MS ESI[M+H+]+＝468.15。
步骤4-6-(4，4-二氟-1-哌啶基)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶氢氯化物(49)的制备：向叔丁基4-[6-(4，4-二氟-1-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酸酯(48)(0.15g，0.3mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入在1，4-二噁烷中的盐酸(2mL，4M)。混合物在室温下搅拌过夜。所产生的反应混合物被浓缩并真空干燥，得到化合物49的盐酸盐(0.12g，92％产率)。MS ESI[M+H+]+＝367.95。
步骤5-4-[6-(4，4-二氟-1-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0680)的合成：向6-(4，4-二氟-1-哌啶基)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(49)(0.11g，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入1-[(1S)-1-异氰酸基乙基]-3-甲氧基-苯(0.05g，0.3mmol)，再加入N，N-二异丙基乙胺(0.1ml)。反应在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，残留物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物(P-0680)(10mg，6％产率)。1HNMR谱与该化合物的结构一致。MS ESI[M+H+]+＝545.4。
化合物乙基4-[4-[4-[[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-羧酸酯(P-0681)通过实施例18和方案15的合成程序制备。1H NMR数掘和质谱数掘与该化合物的结构一致。
实施例19：N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-[6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0574)和N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0569)的制备。
方案16.
步骤1-叔丁基4-[6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(50)的合成：向叔丁基4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.2g，0.5mmol；根掘在方案10中描述的程序制备)在乙腈(5ml)的溶液中加入2，2，6，6-四甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，3-二氢吡啶e(0.15g，0.57mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35mg，0.046mmol)和液态碳酸钾(2ml，1M)。反应混合物通过微波辐射加热至100℃，维持20分钟。浓缩反应混合物，并使其隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物在真空下干燥，提到黄色固体形式的化合物50(0.15g，65％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝458.00。该化合物无需进一步纯化即用于后续反应。
步骤2-4-哌嗪-1-基-6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(51)的合成：向叔丁基4-[6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(0.2g，0.44mmol)在乙腈(5ml)的溶液中加入在1，4-二噁烷中的盐酸(5ml，4M)。反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体形式的化合物51的盐酸盐(0.14g，89％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝358.05。该物质未纯化即用于后续反应。
步骤3a-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-[6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0574)的合成：向4-哌嗪-1-基-6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(27mg，0.08mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入1-[(1S)-1-异氰酸基乙基]-3-甲氧基-苯(16mg，0.09mmol)，再加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌8小时。浓缩反应混合物，使其隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除溶剂和干燥剂后，残留物通过柱色谱纯化，再进行制备型HPLC，得到白色固体形式的化合物P-0574(5mg，12％产率)。1HNMR谱与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝535.1。
步骤3b-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0569)的合成：向4-哌嗪-1-基-6-(2，2，6，6-四甲基-1，3-二氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(72mg，0.23mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入(4-硝基苯基)N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸酯(108mg，0.34mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应混合物通过微波辐射加热至100℃，维持20分钟。浓缩反应混合物，使其隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。除去干燥剂和溶剂后，残留物通过柱色谱法纯化，再进行制备型HPLC，得到白色固体形式的化合物P-0569(2mg，1.6％产率)。1HNMR谱与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝539.0。
化合物(2R)-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0591)、(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0598)、(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0599)、(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0584)、(2R)-N-[(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0587)、(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0608)和(2R)-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0609)也通过实施例19和方案16中所述的合成程序制备。1H NMR数掘和质谱数掘与这些化合物的结构一致。
实施例20：N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0556)的制备
方案17.
步骤1-4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(52)的合成：向6-溴-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.98g，2.98mmol；根掘实施例18中描述的程序制备)和(4-硝基苯基)N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸酯(2.38g，5.97mmol)在乙腈(12mL)的混合物中加入三乙胺(1.2mL)。反应物被微波加热至100℃，维持30分钟。浓缩反应混合物，残留物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过柱色谱纯化，得到化合物52(1.24g，81％产率)。
步骤2-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(2-甲氧基-4-吡啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0556)的合成：向4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(52)(35mg，0.07mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(21mg，0.09mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9mg，0.012mmol)以及碳酸钾(1ml，1M)水溶液。反应混合物在35℃搅拌2小时，随后在40℃搅拌过夜。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物P-0556(4mg，9％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝537.0。
化合物N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-(2，4-二甲基噻唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0557)通过实施例20和方案17中描述的合成程序制备。1H NMR数掘和质谱数掘与该化合物的结构一致。
实施例21：6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(P-0607)和4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-羧酰胺(P-0603)的制备。
方案18.
步骤1-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(P-0607)的合成：向6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.15g，0.48mmol；根掘实施例11和方案11中描述的程序制备)在甲醇(4ml)和四氢呋喃(4mL)的溶液中加入钯碳催化剂(10％，湿，25mg)。混合物在氢气气氛(40psi)中反应两小时。去除催化剂和溶剂后，残留物在真空下干燥，得到浅黄色固体形式的化合物P-607(0.14g，83％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝314.0。
步骤2-4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-羧酰胺(P-0603)的合成：向6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(P-0607)(15mg，0.048mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入1-氟-4-[(1S)-1-异氰酸基乙基]苯(16mg，0.1mmol)，再加入三乙胺(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，使其隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化，再进行制备型HPLC，得到白色固体形式的化合物P-0603(4mg，17％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝479.0。
化合物4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羧酰胺(P-0604)通过实施例21和方案18中描述的合成程序制备。1H NMR数掘和质谱数掘与该化合物的结构一致。
实施例22：4-甲基-N-[4-(6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)苯基]苯磺酰胺(P-0623)的制备
方案19.
向4-氯-6-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(45mg，0.24mmol)在乙腈(3ml)的溶液中加入4-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]苯磺酰胺(94mg，0.25mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(12mg，0.06mmol)和液态碳酸钾(1ml，1M)。反应混合物在80℃搅拌9小时。反应混合物被隔离在乙酸乙酯之间，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠下干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过快速色谱法在硅胶上被纯化，得到白色固体形式的化合物(P-0623)(28mg，29％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝396.1。
化合物N-[4-(6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺(P-0622)通过实施例22和方案19中描述的合成程序制备。1H NMR数掘和质谱数掘与该化合物的结构一致。
实施例23：N-苄基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0626)的制备。
方案20.
4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(42mg，0.17mmol；根掘实施例11和方案11中描述的程序制备)、N-苄基哌嗪-1-羧酰胺(41mg，0.19mmol；根掘实施例9和方案9中描述的程序制备)和N，N-二乙基乙胺(0.1mL，0.717mmol)在乙腈(5mL)的溶液于50℃搅拌5小时。浓缩反应混合物，残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化，得到浅棕色固体形式的化合物P-0626(35mg，48％产率)。1H NMR谱的数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝434.3。
化合物4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-N-苯基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0627)和N-苯基-4-[6-[4-(p-甲苯基磺酰基氨基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0625)通过实施例23和方案20中描述的合成程序制备。1H NMR和质谱数掘与这些化合物的结构一致。观察到的质谱数据显示于表5中。
实施例24：N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-[6-(1-甲基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0553)和N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-[1-(环丙甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0552)的制备
方案21.
步骤1-叔丁基4-[4-[4-[[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(54)的合成：向4-(6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(52)(194mg，0.38mmol)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(117.88mg，0.38mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(24mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷的溶液中加入碳酸钾(1M aq，1.2mL)。反应混合物在35℃搅拌4小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机层用浓盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物54。
步骤2-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺氢氯化物(55)的合成：向叔丁基4-[4-[4-[[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(54)(163mg，0.27mmol)在1，4二噁烷的溶液中加入在二噁烷中的盐酸(0.7mL，4M)。反应混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂后，残留物在真空下干燥，得到化合物55。该化合物未纯化即用于后续反应。
步骤3a-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-[6-(1-甲基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0553)的合成：向N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(55)(49mg，0.1mmol)在乙腈的溶液中加入甲烷磺酰氯(21.97mg，0.19mmol)，再加入N，N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物P-0553(5mg，8.6％产率)。1H NMR数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝589.7。
步骤3b-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-[6-[1-(环丙甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-羧酰胺(P-0552)的合成：向N-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺氢氯化物(55)(49mg，0.1mmol)在乙腈的溶液中加入环丙甲酰氯(20.04mg，0.19mmol)，再加入N-二异丙基乙基胺(0.05ml，0.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到蓬松的白色固体形式的化合物P-0552(11mg，20％产率)。1H NMR数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝579.3。
化合物N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[6-(1-甲基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0568)、N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺(P-0615)和叔丁基4-[4-[4-[(4-氟苯基)甲基氨甲酰基]哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(P-0616)通过实施例24和方案21中描述的合成程序制备。1H NMR数掘和质谱数掘与这些化合物的结构一致。观察到的质谱数掘显示于表5中。
实施例25：4-氟-N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0561)、N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]甲烷磺酰胺(P-0555)和N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0554)的制备。
方案22.
步骤1-4-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶氢氯化物(56)的合成：使叔丁基4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(36)(865mg，2.46mmol，根掘实施例12和方案12中描述的程序制备)在乙腈中的溶液脱气，并用氩气冲洗。向该溶液中加入在1，4-二噁烷中的盐酸(6mL，4M)。在室温下搅拌溶液3小时。收集沉淀，并真空干燥，得到白色固体形式的化合物56的盐酸盐。该物质未纯化即用于后续反应。
步骤2-[4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-吗啉代-甲酮(57)的合成：使4-氯-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶氢氯化物(56)(0.11g，0.36mmol)在乙腈中的溶液脱气，并用氩气冲洗。向该溶液中加入吗啉-4-碳酰氯(0.11g，0.73mmol)，再加入N，N-二异丙基乙胺(0.19ml，1.09mmol)。在室温下搅拌过夜。沉淀物用乙酸乙酯研磨，随后在真空下干燥，得到化合物57。该物质未纯化即用于后续反应。
步骤3-叔丁基N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸酯(58)的合成：向[4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-吗啉代-甲酮(57)(0.2g，0.53mmol)、叔丁基N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(0.2g，0.64mmol)、二氯(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(ii)丙酮加成物(0.03g，0.04mmol)在乙腈的混合物中加入液态碳酸钾(3mL，1M)。混合物被脱气并用氩气冲洗。在80℃搅拌3小时。在冰水浴中冷却反应混合物。收集沉淀，真空干燥，得到灰色固体形式的化合物58(200mg，64％产率)。该物质未纯化即用于后续反应。
步骤4-[4-[4-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-吗啉代-甲酮(59)的合成：向叔丁基N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸酯(58)(0.2g，0.38mmol)在1，4-二噁烷的溶液中加入在二噁烷中的盐酸(10mL，4M)。溶液在室温下搅拌2天。收集沉淀并真空干燥，得到化合物59的盐酸盐。该物质未纯化即用于后续反应。
步骤5-4-氟-N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0561)的合成：向[4-[4-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-吗啉代-甲酮(59)(69.5mg，0.16mmol)在吡啶的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(32.09mg，0.16mmol)。反应在室温下在氩气气氛中搅拌过夜。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物P-0561(7mg，7％产率)。1H NMR数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝579.8。
步骤6-N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]甲烷磺酰胺(P-0555)的合成：向[4-[4-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-吗啉代-甲酮(59)(88mg，0.21mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.03ml，0.42mmol)。反应物在室温下在氩气气氛中搅拌过夜。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物P-0555(14mg，13％产率)。1H NMR数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝499.9。
步骤7-N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0554)的合成：向[4-[4-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-吗啉代-甲酮(59)(88mg，0.21mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(0.04ml，0.42mmol)。反应物在室温下在氩气气氛中搅拌过夜。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物P-0554(2.5mg，2％产率)。1H NMR数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝525.9。
化合物N-[4-[6-[1-(环丙甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0571)、N-[4-[6-[1-(环丙甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]-4-氟-苯磺酰胺(P-0570)、4-甲基-N-[4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0590)和4-甲基-N-[4-[6-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯磺酰胺(P-0592)根掘实施例25和方案22描述的合成程序制备。1H NMR和质谱数掘与这些化合物的结构一致。观察到的质谱数掘显示于表5中。
实施例26：N-[4-[6-[1-(环丙甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0571)的制备。
方案23.
步骤1-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]环丙烷磺酰胺(71)的合成：向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(70)(710mg，3.24mmol)在吡啶(4mL)的溶液中加入环丙烷磺酰氯(0.82ml，8.1mmol)。反应在室温下搅拌2.5小时。加入甲苯后浓缩反应混合物2次。残留物通过硅胶色谱纯化，得到白色固体形式的化合物71。MS(ESI)[M+H+]+＝324.15，MS(ESI)[M-H+]-＝322.15。
步骤2-叔丁基4-[4-[4-(环丙基磺酰基氨基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(72)的合成：向叔丁基4-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]环丙烷磺酰胺在乙腈的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和液态碳酸钾(2mL，1M)。反应混合物在微波反应器中通过微波加热至120℃并维持20分钟。反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。收集有机层，用浓盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。去除干燥剂和溶剂后，残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物72。MS(ESI)[M+H+]+＝513.0。
步骤3-N-[4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺氢氯化物(73)的合成：向叔丁基4-[4-[4-(环丙基磺酰基氨基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(72)(0.2g，0.39mmol)在乙腈的溶液中加入在1，4-二噁烷中的盐酸(1mL，4M)。混合物在室温下搅拌2小时。去除溶剂后，残留物在真空下干燥，得到化合物73的盐酸盐。该物质未经纯化即用于后续反应。
步骤4-N-[4-[6-[1-(环丙甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0571)的合成：环丙烷羧酸(0.01ml，0.09mmol)和O-苯并三唑-1-基-四甲基脲阳离子(0.07g，0.18mmol)在乙腈中的混合物于室温下搅拌30分钟。随后向此混合物中加入N-[4-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]环丙烷磺酰胺氢氯化物(73)(0.04g，0.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.18mmol)。反应在室温下搅拌2小时。去除溶剂后，残留物通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体形式的化合物P-0571(15mg，35％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝481.0。
实施例27：4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯胺(P-0634)、N-[4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]乙烷磺酰胺(P-0630)和N-苄基-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯磺酰胺(P-0635)的制备
方案24.
步骤1-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯胺(P-0634)的合成：向4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(38)(0.12g，0.45mmol)在乙腈(2.5ml)的溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(0.12g，0.55mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.05g，0.06mmol)和碳酸钾(1.2ml，13.37mmol)水溶液。反应混合物在170℃加热15分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用浓盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥，过滤。浓缩滤液，利用柱色谱法在硅胶上纯化，得到化合物P-0634(0.075g，51％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝321.8。
步骤2-N-[4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]乙烷磺酰胺(P-0630)的合成：向4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯胺(P-0634)(0.03g，0.09mmol)在二氯乙烷(2ml)的溶液中加入吡啶(0.01g，0mol)和乙烷磺酰氯(0.05g，0.39mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用浓盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥，过滤。浓缩滤液，真空干燥，得到化合物P-0630(0.016g，40％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝413.8。
N-苄基-4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯磺酰胺(P-0635)的合成：向4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.03g，0.11mmol)在乙腈(2.5ml)的溶液中加入N-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(0.05g，0.13mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.05g，0.06mmol)和碳酸钾(1.2ml，13.37mmol)水溶液。反应在170℃加热15分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用浓盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥，过滤。浓缩滤液，柱色谱法纯化，得到化合物P-0635(29mg，53％产率)。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝475.9。
化合物N-[4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]-4-甲基-苯磺酰胺(P-0636)、1-[(4-氟苯基)甲基]-3-[4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]脲(P-0633)、N-[4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]乙酰胺(P-0632)和N-[4-[6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯基]苯甲酰胺(P-0631)通过实施例27和方案24中描述的合成程序制备。1H NMR谱数掘与该化合物的结构一致。观察到的质谱数掘显示于表5中。
表5中列出的化合物(P-0546至P-0640、P-0677至P-0682、P-0703、P-0704至P-0709)是通过实施例9-27和方案9-24中描述的程序制备的。
表5
下表6中列出的化合物(例如P-0683至P-0725和P-0731)是根据实施例1-3和方案1-3中描述的程序制备的。1H NMR和质谱数据与这些化合物的结构一致。
表6
表6中的＊表示观察到的MS(ESI)[M-H+]-分子量。
实施例28：化合物性质
化合物对任何c-kit激酶及其突变体的抑制活性对于它们的疾病治疗活性是重要的，但本文所描述的化合物显示出的有利性质使其还可作为药物。
本文所描述的化合物可用于治疗与c-kit及其突变体相关的疾病，例如与未受调节的激酶信号传导相关的疾病，包括细胞增殖性疾病、纤维化疾病和代谢性疾病等等。如下文以及Lipson et al.，U.S.20040002534(U.S.申请10/600,868，2003年6月23日提交)所详细描述的(通过引用整体合并至本文中)，可通过本发明治疗的细胞增殖性疾病包括癌症和肥大细胞增生性疾病。
c-kit或c-kit突变体的存在已与多种不同类型的癌症相关。此外，c-kit的异常与疾病之间的关联性不限于癌症。关于这点，c-kit已与恶性肿瘤相关联，包括肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、女性生殖道的癌症、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤相关的Schwann细胞瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生病、黑素瘤和犬肥大细胞瘤，以及炎性疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠综合症、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。
示例性c-kit生化试验
c-kit激酶的生化活性的细胞学试验在本领域是已知的，例如在美国专利7498342号和7846941号已描述，其与该试验相关的公开内容通过引用合并至本文中。c-kit(或其激酶结构域)在AlphaScreen试验中是活性激酶。IC50值是相对于c-Kit激酶活性的抑制来测定的，其中肽底物的磷酸化的抑制按化合物浓度的变化来测定。要测试的化合物溶解于DMSO中，浓度为20mM。取30μl再稀释于120μl的DMSO(4mM)中，添加1μl至试验板上。这些溶液随后被连续1∶3稀释(50μl加至100μl DMSO)，共8个稀释比例。准备试验板，每个激酶反应为20μl，含1x激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.2，5mMMgCl2，5mM MnCl2，0.01％NP-40，0.2％BSA)、5％DMSO和10μM ATP。底物为100nM生物素-(E4Y)3(Open Source Biotech，Inc.)。每份样品的c-kit激酶为0.1ng。在室温下温育激酶反应1小时后，加入在终止缓冲液(在1x激酶缓冲液中的50mM EDTA)中的5μl的供体微珠(链霉亲和素涂布的微珠(Perkin Elmer Life Science)，终浓度为1μg/ml)，混合样品，并在室温下温育20分钟，再加入在终止缓冲液中的5μl受体微珠(PY20涂布的微珠(Perkin Elmer Life Science)，终浓度为1μg/ml)。样品在室温下温育60分钟，每个孔的信号通过AlphaQuest读取器读取。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体微珠和受体微珠的结合，因而信号与激酶活性相关联。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
这些化合物还利用具有10倍高ATP浓度的类似试验进行了测试。对于这些样品，要被测试的化合物溶解于DMSO中，浓度为20mM。取30μl再稀释于120μl的DMSO(4mM)中，添加1μl至试验板上。这些溶液随后被连续1∶3稀释(50μl加至100μlDMSO)，共8个稀释比例。准备试验板，每个激酶反应为20μl，含1x激酶缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5，2mM MgCl2，2mM MnCl2，0.01％Tween-20，1mM DTT，0.001％BSA)、5％DMSO和100μM ATP。底物为30nM生物素-(E4Y)10(Upstate Biotech，Cat#12-440)。每份样品的c-kit激酶为1ng。在室温下温育激酶反应1小时后，加入在终止缓冲液(25mM HEPES pH 7.5，100mM EDTA，0.3％BSA)中的5μl的供体微珠(链霉亲和素涂布的微珠(Perkin Elmer Life Science)，终浓度为10μg/ml)，混合样品，并在室温下温育20分钟，再加入在终止缓冲液中的5μl受体微珠(PY20涂布的微珠(Perkin Elmer Life Science)，终浓度为10μg/ml)。样品在室温下温育60分钟，每个孔的信号通过AlphaQuest读取器读取。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体微珠和受体微珠的结合，因而信号与激酶活性相关联。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
用于以上试验中的c-kit酶可从Cell Signaling Technology(Cat.#7754)获得，或按以下方法制备：利用普通的聚合酶链式反应(PCR)方法工程化编码kit的质粒(DNA和编码蛋白质序列如下所示)。从Invitrongen购买克隆自不同人组织的互补DNA，这些用作PCR反应的底物。设计出特定的合成寡核苷酸引物，以启动PCR产物，并且提供用于与质粒连接的合适的限制性内切酶位点。通过基因合成程序，利用覆盖整个编码序列的合成寡核苷酸(Invitrogen，见下文)制成编码该酶的整个序列。
用于与编码激酶的插入片段连接的质粒来源于pET(Novagen)，从而可以利用E.coli表达。Kit激酶可被工程化，从而包括组氨酸标签，以利用金属亲和性色谱法来纯化。编码激酶的质粒被工程化为双顺反的mRNA以共表达第二种蛋白，该第二种蛋白在激酶蛋白在宿主细胞中表达期间对其进行修饰。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP)被共表达，从而实现磷酸化酪氨酸的脱磷酸化。
为进行蛋白质表达，含有Kit基因的质粒被转化到E.coli BL21(DE3)RIL菌株中，选择转化体，在含有合适抗生素的LB琼脂糖平板上生长。将单个菌落在37℃于200ml TB(Terrific肉汤)培养基中生长过夜。将10ml的过夜培养物接种于2.8L烧瓶中的16x1L新鲜TB培养基中，并在37℃持续摇晃而生长。当培养物达到1.0的吸收值(600nm)时，加入IPTG，让培养物在12-30℃温度范围内生长额外的12至18小时。离心收集细胞，在-80℃冷冻细胞团直至可备于裂解。
为进行蛋白质纯化，将冷冻的E.coli细胞团重悬于裂解缓冲液中，并利用标准的机械方法使其裂解。利用固定金属亲和纯化IMAC借助多组氨酸标签来纯化蛋白质。利用3步骤纯化法来纯化Kit激酶：IMAC、尺寸排阻色谱法以及离子交换色谱法。利用凝血酶(Calbiochem)去除多组氨酸标签。
利用于以上所述相似的试验来分析化合物，使用25μl的终反应体积：c-Kit(h)(5-10mU)，于8mM MOPS pH 7.0中，0.2mM EDTA，10mM MnCl2，0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1，10mM乙酸镁和γ-33P-ATP(约500cpm/pmol)，以及合适浓度的化合物。在室温下温育40分钟，加入5μl的3％磷酸来停止反应。将每个样品点样10μl于Filtermat A上，并以75mM磷酸洗涤3次，再以甲醇洗涤一次，干燥并在闪烁计数器上测定(在Upstate USA，Charlottesville，VA进行)
示例性c-kit突变体生物化学试验
c-kit突变D816V(或其激酶结构域)在AlphaScreen中是活性激酶。IC50值根据对c-Kit突变D816V激酶活性的抑制而测定，其中肽底物的磷酸化的抑制按化合物浓度的变化来测定。要测试的化合物溶解于DMSO中，浓度为20mM。取30μl再稀释于120μl的DMSO(4mM)中，添加1μl至试验板上。这些溶液随后被连续1∶3稀释(50μl加至100μl DMSO)，共8个稀释比例。准备试验板，每个激酶反应为20μl，含1x激酶缓冲液(25mM HEPES，pH 7.2，8mM MgCl2，2mM MnCl2，50mM NaCl，0.01％Brij，1mM DTT，0.01％BSA)、5％DMSO和10μM ATP。底物为30nM生物素-(E4Y)10(EMDMillipore，Cat#12-440)。每份样品的C-kit突变D816V激酶为0.75ng。在室温下温育激酶反应30分钟后，加入在终止缓冲液(25mM Hepes pH 7.5，100mM EDTA，0.01％BSA)中的5μl的供体微珠(链霉亲和素涂布的微珠(Perkin Elmer Life Science)，终浓度为7.5μg/ml)，混合样品，并在室温下温育20分钟，再加入在终止缓冲液中的5μl受体微珠(PY20涂布的微珠(Perkin Elmer Life Science)，终浓度为7.5μg/ml)。样品在室温下温育60分钟，每个孔的信号通过EnVision读取器读取。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体微珠和受体微珠的结合，因而信号与激酶活性相关联。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
蛋白表达和纯化
在E.coli Arctic Express(DE3)RIL(Stratagene)中表达具有6-组氨酸N末端标签的重组c-kit突变D816V(残基551-934，激酶插入结构域残基694-753缺失)。在Terrific Broth(TB)培养基中培养细胞，37℃，培养至OD600为0.6，随后温度降至10℃，利用1.0mM IPTG诱导18小时，诱导蛋白表达，以8000xg离心20分钟收集细胞。细胞重悬于0.1M KPO4pH 8.0，250mM NaCl，10％甘油，0.75％NP-40，25mM咪唑，具有0.2mg/ml溶酶体的5mM BME，2.0mM PMSF，25μg/ml DNA酶I，在冰上温育30分钟，在细胞破碎器(MicroFluidics)中裂解。以20,000xg离心2小时来使裂解物澄清。蛋白质用Talon树脂(Clontech)捕获。使用25mM Tris-HCl pH 8.3，250mM NaCl，15％甘油，1％Triton X-100洗去污染性蛋白质，并利用100mM EDTA洗脱蛋白质。利用凝胶过滤柱26/600 Superdex 200(GE)在50mM Tris-HCl，pH 8.0，250mM NaCl，15％甘油，5mM BME中进一步纯化蛋白质。蛋白质被分装被速冻在液氮中。
c-kit突变激酶活性的示例性细胞学实验
利用工程化的BaF3-FL KIT D816V或BaF3-FL KIT V560G/D816V细胞系来评价c-Kit突变D816V抑制剂。BaF3-FL KIT D816V细胞系是通过引入KIT突变(D816V)全长构建体而得到的，该构建体使得细胞的生长依赖于所引入的激酶。c-Kit突变D816V激酶的抑制剂降低或消除了介导的c-kit突变D816V激酶活化，导致BaF3-FL Kit突变D816V细胞的细胞增殖减少。这种抑制通过化合物浓度对细胞生长的影响而测定，从而评价IC50值。在96孔细胞培养板的每个孔中以1x 104个细胞每孔的密度接种BaF3-FL KIT D816V细胞，孔中含有50μl的RPMI Medium 1X(Invitrogen#11875-093)细胞培养基，补充有10％FBS(Invitrogen#10438)、1％非必需氨基酸(Invitrogen#11140)、1％青霉素链霉素(Invitrogen#15140)、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen#25030-081)。化合物溶解于DMSO中，浓度为5mM，再1∶3连续稀释，共8个稀释比例，随后加入到细胞中，使得100μl细胞培养基(终浓度0.2％DMSO)中具有10μM的最终最大浓度。还使用达沙替尼(Dasatinib)处理细胞，用作阳性对照。细胞在37℃、5％CO2条件下温育三天。低ATP缓冲液(Perkin Elmer#6016739)和底物被平衡至室温，复原酶/底物重组荧火虫荧光素酶/D-虫荧光素。细胞板被平衡至室温30分钟，随后每孔加入25uL的低ATP试剂裂解。在平板振荡器上混合5分钟以裂解细胞。在Tecan Satire上读取平板，施用修改的发光协议从而每孔读取0.1s。荧光读数可评价ATP含量，其与细胞数量直接相关，因而该与化合物浓度相关联的读数被用来确定IC50值。
质粒P75635和P75565被工程化而用于哺乳动物细胞表达。在这两个质粒中，全长人v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同源基因(NCBI登录号NM_000222，KIT，残基M1-V976)被亚克隆到pCI-Neo载体(Promega E1841)中。质粒P75635含有残基816天冬氨酸到缬氨酸的突变。质粒P75565含有残基560缬氨酸到甘氨酸以及残基816天冬氨酸到缬氨酸的双重突变。pCI-neo哺乳动物表达载体携带人巨细胞病毒(CMV)中早期增强子/启动子区域，以促进KIT的组成型表达，并且含有作为可选择标记物的新霉素磷酸转移酶基因。
要理解的是，这些实验的结果可能随着实验条件的改变而改变。在本文所述的条件下测定的抑制水平代表了所测试的化合物在所使用的特定条件下的相对活性。细胞学试验可能因系统的复杂程度以及对实验条件的任何改变的敏感程度而表现出变化。因此，细胞学试验中的一些抑制水平表示这些化合物对那些细胞具有某种抑制活性，但在低于所测试的最大浓度的阈值之下的抑制缺乏并不必然表示该化合物对这些细胞没有抑制活性，仅表示在所测试条件下没有观察到抑制。在一些情况下，这些化合物没有在所有的试验中都进行测试，或者试验结果是无效的。
下表提供了数据，表明本文所述的示例性的化合物的c-kit和c-kit D816V的生化抑制活性。在下表中，kit和kit突变试验中的活性按以下方式提供：+++＝0.0001＜IC50＜1μM；++＝1μM＜IC50＜10μM，+＝10μM＜IC50＜200μM。
化合物P-0001至P-0731，即化合物P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006、P-0007、P-0008、P-0009、P-0010、P-0011、P-0012、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0029、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035、P-0036、P-0037、P-0038、P-0039、P-0040、P-0041、P-0042、P-0043、P-0044、P-0045、P-0046、P-0047、P-0048、P-0049、P-0050、P-0051、P-0052、P-0053、P-0054、P-0055、P-0056、P-0057、P-0058、P-0059、P-0060、P-0061、P-0062、P-0063、P-0064、P-0065、P-0066、P-0067、P-0068、P-0069、P-0072、P-0073、P-0074、P-0075、P-0076、P-0077、P-0078、P-0079、P-0080、P-0081、P-0082、P-0083、P-0084、P-0085、P-0086、P-0087、P-0088、P-0089、P-0090、P-0091、P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0106、P-0107、P-0108、P-0109、P-0110、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0117、P-0118、P-0119、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0130、P-0131、P-0132、P-0134、P-0135、P-0136、P-0137、P-0138、P-0139、P-0140、P-0141、P-0142、P-0143、P-0144、P-0145、P-0146、P-0147、P-0148、P-0149、P-0150、P-0151、P-0152、P-0153、P-0154、P-0156、P-0157、P-0158、P-0159、P-0160、P-0161、P-0163、P-0164、P-0165、P-0167、P-0168、P-0169、P-0170、P-0171、P-0172、P-0173、P-0174、P-0175、P-0176、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0183、P-0185、P-0186、P-0187、P-0188、P-0189、P-0190、P-0191、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0196、P-0197、P-0198、P-0199、P-0200、P-0201、P-0202、P-0203、P-0204、P-0205、P-0206、P-0207、P-0208、P-0209、P-0210、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0220、P-0221、P-0222、P-0223、P-0224、P-0225、P-0226、P-0227、P-0228、P-0229、P-0230、P-0231、P-0232、P-0233、P-0234、P-0235、P-0236、P-0237、P-0238、P-0239、P-0240、P-0241、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0247、P-0248、P-0249、P-0250、P-0251、P-0252、P-0253、P-0254、P-0255、P-0256、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0261、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0292、P-0293、P-0294、P-0295、P-0296、P-0297、P-0298、P-0299、P-0300、P-0301、P-0302、P-0303、P-0304、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0310、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0315、P-0316、P-0317、P-0318、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0333、P-0334、P-0335、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0349、P-0350、P-0351、P-0352、P-0353、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0360、P-0361、P-0362、P-0363、P-0364、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0374、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0380、P-0381、P-0382、P-0383、P-0384、P-0385、P-0386、P-0387、P-0390、P-0391、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0397、P-0398、P-0399、P-0400、P-0401、P-0402、P-0403、P-0404、P-0405、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409、P-0410、P-0411、P-0412、P-0413、P-0414、P-0415、P-0416、P-0417、P-0418、P-0419、P-0420、P-0421、P-0422、P-0423、P-0424、P-0425、P-0426、P-0427、P-0428、P-0429、P-0430、P-0431、P-0432、P-0433、P-0434、P-0435、P-0436、P-0437、P-0438、P-0439、P-0440、P-0441、P-0442、P-0443、P-0444、P-0445、P-0446、P-0447、P-0448、P-0449、P-0450、P-0451、P-0452、P-0453、P-0454、P-0455、P-0456、P-0457、P-0458、P-0459、P-0460、P-0461、P-0462、P-0463、P-0464、P-0465、P-0466、P-0467、P-0468、P-0469、P-0470、P-0471、P-0472、P-0473、P-0474、P-0475、P-0476、P-0477、P-0478、P-0479、P-0480、P-0481、P-0482、P-0483、P-0484、P-0485、P-0486、P-0487、P-0490、P-0491、P-0492、P-0493、P-0494、P-0495、P-0496、P-0497、P-0498、P-0499、P-0500、P-0501、P-0502、P-0503、P-0504、P-0505、P-0506、P-0507、P-0508、P-0509、P-0510、P-0511、P-0512、P-0513、P-0514、P-0515、P-0516、P-0517、P-0518、P-0519、P-0520、P-0521、P-0522、P-0523、P-0524、P-0525、P-0526、P-0527、P-0528、P-0529、P-0530、P-0531、P-0532、P-0533、P-0534、P-0535、P-0536、P-0537、P-0538、P-0539、P-0540、P-0541、P-0542、P-0543、P-0544、P-0545、P-0546、P-0547、P-0548、P-0549、P-0550、P-0551、P-0552、P-0553、P-0554、P-0555、P-0556、P-0557、P-0558、P-0559、P-0560、P-0561、P-0562、P-0563、P-0564、P-0565、P-0566、P-0567、P-0568、P-0569、P-0570、P-0571、P-0572、P-0573、P-0574、P-0575、P-0576、P-0577、P-0578、P-0579、P-0580、P-0581、P-0582、P-0583、P-0584、P-0585、P-0586、P-0587、P-0590、P-0591、P-0592、P-0593、P-0594、P-0595、P-0596、P-0597、P-0598、P-0599、P-0600、P-0601、P-0602、P-0603、P-0604、P-0605、P-0606、P-0607、P-0608、P-0609、P-0610、P-0611、P-0612、P-0613、P-0614、P-0615、P-0616、P-0617、P-0618、P-0619、P-0620、P-0621、P-0622、P-0623、P-0624、P-0625、P-0626、P-0627、P-0628、P-0629、P-0630、P-0631、P-0632、P-0633、P-0634、P-0635、P-0636、P-0637、P-0638、P-0639、P-0640、P-0641、P-0642、P-0643、P-0644、P-0645、P-0646、P-0647、P-0648、P-0649、P-0650、P-0651、P-0652、P-0653、P-0654、P-0655、P-0656、P-0657、P-0658、P-0659、P-0660、P-0661、P-0662、P-0663、P-0664、P-0665、P-0666、P-0667、P-0668、P-0669、P-0670、P-0671、P-0672、P-0673、P-0674、P-0675、P-0676、P-0677、P-0678、P-0679、P-0680、P-0681、P-0682、P-0683、P-0684、P-0685、P-0686、P-0687、P-0688、P-0689、P-0690、P-0691、P-0692、P-0693、P-0694、P-0695、P-0696、P-0697、P-0698、P-0700、P-0701、P-0702、P-0703、P-0704、P-0705、P-0706、P-0707、P-0708、P-0709、P-0710、P-0711、P-0712、P-0713、P-0714、P-0715、P-0716、P-0717、P-0718、P-0719、P-0720、P-0721、P-0722、P-0723、P-0724、P-0725、P-0726、P-0727、P-0728、P-0729、P-0730和P-0731，在实施例28中所述的至少一个c-kit细胞学试验中，具有小于10μM的IC50。
本文所述的化合物(包括其任何固体形式或制剂)的药代动力学性质在雄性SD大鼠或雄性比格犬中评价。通过手术植入的颈静脉导管经由IV注射或口腔喂药(PO)每天向大鼠给予化合物。每种化合物制备成在二甲亚砜中的20mg/mL储存溶液，其进一步被稀释以提供期望浓度的给药储液用于IV或PO制剂。对于IV给药，给药储液被稀释成乙醇∶水的1∶1∶8混合物。对于PO给药，给药储液被稀释于1％甲基纤维素中。对于药匣(cassette)形式(或者每种化合物、其固体形式或其制剂被单独完成)，化合物被稀释成每种0.5mg/mL以用于IV给药，或稀释成每种0.4mg/mL以用于PO给药，并且分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，使用锂肝素抗凝剂，在每天给药后的第5、15、30和60分钟以及第4、8和24小时时收集尾静脉血样品。对于PO给药的动物，使用锂肝素抗凝剂，在每天给药后的第30分钟以及第1、2、4、8和24小时时收集尾静脉血样品。每天通过合适制剂形式的50mg/mL口服胶囊对狗给药。使用锂肝素抗凝剂，在每天给药后的第30分钟以及第1、2、4、8和24小时时收集头静脉血样品。所有样品被加工成血浆，并冷冻，用于每种化合物的后续LC/MS/MS分析。绘制血浆水平与时间的关系曲线，以评价AUC(ng*hr/mL)。本发明公开的化合物有利地显示出比先前描述的化合物改善的药代动力学性质，即，它们相对于先前描述的化合物具有AUC值、Cmax和半寿期中的一个或多个的实质上更高的值。
说明书中引用的所有专利和其他参考文献都是本发明所属领域普通技术人员的水平的表示，通过引用将它们以整体形式合并至本文中，包括其中的任何表格和附图，就如同每个参考文献都单独通过引用以其整体形式合并至本文中一样。
本领域技术人员会容易意识到，本发明可容易改造而获得本文所述的那些目的和优点以及隐含在本文中的那些目的和优点。在本文中以当前优选实施方式的代表的形式描述的方法、变体和组合物是示例性的，并不意在限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说，可对它们做出改变或将其用于其他用途，但这都包括在如所附权利要求定义的本发明的范围内。
虽然本发明已通过优选实施方式和任选的特征具体公开，但本领域技术人员可对本文公开的想法做出修改和变化，而这些修改和变化仍属于所附权利要求定义出的本发明的范围之内。
此外，当以马库什群组或其他替代物组群形式描述本发明的一些特征或方面时，本领域技术人员会意识到，本发明也以该马库什群组或其他群组的任何单个成员或成员的子群组的形式被描述。
而且，除非有相反表示，否则当一些实施方式中提供了各种数量值时，通过取任何两个不同的值作为一个范围值的端点，来描述其他实施方式。这些范围值也在本发明的范围之内。因此，其他实施方式也属于本发明的范围并且被包含在权利要求中。

Claims (35)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物，
其中：
环A是任选取代的5元稠合杂环芳环，其具有1-2个作为环成员的、选自O、N或S的杂环原子；或者是任选取代的稠合苯环；或者当环A被两个或更多个取代基取代时，两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合的5元或6元环；
E是任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、任选取代的亚杂环基或任选取代的环亚烷基，其中两个取代基与它们所连接的原子形成任选取代的3元至6元单环或任选取代的7元至9元双环；
L选自键、-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)SO2-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、或-C(＝NRa)N(Ra)-，其中Ra独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Q是N或CH；
Z选自H、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基-C1- 4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基-C1-4烷基；或者当Z是具有两个或更多个取代基的取代的芳环时，芳环上两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合的5元或6元环。
2.根掘权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
其中：
环A是5元稠合杂环芳环，其具有1-2个作为环成员的、选自O、N或S的杂环原子；或者是稠合苯环；
E是亚芳基、杂亚芳基、杂亚环基或环亚烷基，它们中的每一个任选地被1-4个Rm取代基取代，其中每个Rm独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CN、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基；或杂亚环基上的两个Rm取代基共同形成-(CH2)n-桥接键合，它们与它们所连接的原子一起形成7元至9元双环，其中n是1、2或3，并且其中双环任选地被1-2个Rn取代基取代，Rn独立地选自C1-4烷基、卤素、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2或-OCHF2；或者当两个Rm取代基连接至杂亚环基的相同碳原子时，这两个Rm取代基与它们所连接的原子一起形成3至6元单环，其任选地被1-2个Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基连接至环亚烷基或杂亚环基的相同碳原子时，这两个Rm取代基与它们所连接的原子一起形成-C(＝O)-键合；
L选自键、-N(Ra)SO2-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)SO2-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、或-C(＝NRa)N(Ra)-，其中Ra独立地为H或C1-4烷基；
Z选自H、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(Rb)(Rc)、环烷基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基，其中Z的脂族部分或芳族部分每个独立地任选地被1-3个Rd基团取代，其中每个Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基、杂芳基、或R2；或者在芳环上的两个相邻的Rd取代基一起形成一个5或6元环；其中每个Rd基团任选地进一步被1-2个Re基团取代，所述Re基团选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、NO2、CN、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf或-NHC(O)NHRf，其中Rf是C1-6烷基或芳基；并且其中Rb和Rc每个独立地为C1-6烷基，或Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成5或6元环，其任选地被1-3个Re取代；并且其中R2是卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中每个Rg独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Rg进一步任选地被1-3个Rh取代基取代，其中Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
每个R1独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2＝CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R2，其中X1是键或-C(O)-，并且其中R1的脂族部分或芳族部分任选地被1-5个R3基团取代，其中R3基团选自卤素、-CH＝CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、-NHRi、Ri或-NRiRi，其中Ri每个独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rj基团取代，其中Rj基团独立地选自CN、-OH、-N(Rk)(Rk)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rk是C1-6烷基；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的原子一起形成4、5、或6元碳环或具有1-2个作为环原子的杂原子的杂环，该杂原子选自O、N或S；并且
下标m是0、1或2。
3.根掘权利要求2所述的化合物，其中m是1或2。
4.根掘权利要求1-3的任一项所述的化合物，所述化合物具有式IIa、IIb或IIc：
其中
是单键或双键；
Y1和Y2每个独立地为N、C或CH；
每个R4取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；或者两个R4取代基一起形成-(CH2)n-桥接键合，它们与它们所连接的原子一起形成7至9元双环，其中n是1、2或3，并且其中所述双环任选地被1-2个取代基取代，该取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；或者当两个R4取代基连接至相同碳原子时，这两个R4取代基任选地一起形成桥氧基；
下标p是0、1、2、3或4；并且
下标m是1或2。
5.根掘权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式IIa-1、IIa-2、IIa-3或IIa-4：
6.根掘权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式IIb-1、IIb-2、IIb-3或IIb-4：
7.根掘权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式IIc-1或IIc-2：
8.根掘权利要求1-3的任一项所述的化合物，所述化合物具有式IId、IIe或IIf：
其中
Y1和Y2独立地为N或CH；
每个R4取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；或者两个R4取代基一起形成-(CH2)n-桥接键合，其与它们所连接的原子一起形成5至8元双环，其中n是1、2或3，并且其中该双环任选地被1-2个取代基取代，该取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；或者当两个R4取代基连接至相同碳原子时这两个R4取代基任选地一起形成桥氧基；
下标q是1或2；
下标p是0、1、2、3或4；并且
下标m是1或2。
9.根掘权利要求8所述的化合物，所述化合物具有式IId-1或IId-2：
10.根掘权利要求8所述的化合物，所述化合物具有式IIe-1或IIe-2：
11.根掘权利要求4-10的任一项所述的化合物，其中(i)Y1是CH且Y2是N；或者(ii)Y1是N且Y2是CH；或者(iii)Y1和Y2是N；或者(iv)Y1和Y2是CH。
12.根掘权利要求1-3的任一项所述的化合物，所述化合物具有式IIg、IIh、IIj或IIk：
其中：
Y3、Y4、Y5和Y6每个独立地为CH或N，条件是Y3、Y4、Y5和Y6不同时为N；
每个R4取代基独立地选自C1-4烷基或卤素；
下标p是0、1、2、3或4；并且
下标m是1或2。
13.根掘权利要求12所述的化合物，所述化合物具有式IIg-1、IIh-1、IIj-1或IIk-1：
14.根掘权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIg-1a至IIg-1g，它们选自：
其中R5和R6每个独立地为H或R1，任选地被1-5个R3取代基取代；或者R5和R6与它们所连接的原子一起形成5或6元碳环或杂环。
15.根掘权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIh-1a至IIh-1g，它们选自：
16.根掘权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIj-1a至IIj-1g，它们选自：
17.根掘权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIk-1a至IIk-1g，它们选自：
18.根掘权利要求12-13的任一项所述的化合物，其中(i)Y3、Y4、Y5和Y6是CH；或(ii)Y3、Y4和Y5是CH且Y6是N；或(iii)Y3、Y5和Y6是CH且Y4是N；或(iv)Y3和Y5是CH且Y4和Y6是N；或(v)Y3和Y6是N且Y4和Y5是CH；或(vi)Y3和Y4是N且Y5和Y6是CH；或(vii)Y3和Y4是CH且Y5和Y6是N。
19.根掘权利要求1-3的任一项所述的化合物，其中
选自它们每个被1-2个R1基团取代，其中每个R1任选地被1-5个R3基团取代，并且其中波浪线代表连接至分子的其余部分的连接点。
20.根掘权利要求1-3的任一项所述的化合物，其中E选自：
每个任选地被1-2个Rm取代基取代，其中每个Rm独立地选自C1-4烷基或卤素；或者两个Rm取代基一起形成-(CH2)n-桥接键合，它们与它们所连接的原子一起形成5至9元双环，其中n是1、2或3，并且其中双环任选地被1-2个Rn取代基取代；或者当两个Rm取代基连接至杂亚环基的相同碳原子时，这两个Rm取代基与它们所连接的原子一起形成3至6元单环，其任选地被Rn取代；并且波浪线代表连接至分子的其余部分的连接点。
21.根掘权利要求20所述的化合物，其中E选自：
它们每个任选地被1-2个Rm取代，其中Rm选自-F或-CH3。
22.根掘权利要求1-21的任一项所述的化合物，其中L选自键、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)NH-或-C(＝NH)NH-。
23.根掘权利要求1-21的任一项所述的化合物，其中Z选自H、D、C1-6烷基、氘化C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基，其中Z的脂族部分或芳族部分任选地被1-3个Rd取代基取代，其中每个Rd独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、氘化C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、-NH2或-N(C1-6烷基)2；或者芳环上的两个相邻的Rd取代基一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环。
24.根掘权利要求23所述的化合物，其中Z是H、CH3、CD3、乙基、丁基、丙基、二甲基氨基、苯基、苄基、1-甲基苄基、1-乙基苄基、苄基甲基、1-萘基、2-萘基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、茚满基、1，2-苯并噁唑基、1，3-苯并噁唑基、硫苯基、噻唑基、苯并硫苯基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、环丙基、吡啶基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噁唑基、2-氧-吡咯烷基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基或异噁唑基，它们每个任选地被1-3个基团取代，该基团独立地选自-CH3、CD3、乙基、丙基、丁基、异丙基、CN、NO2、NH2、-N(CH3)2、卤素、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCD3、环丙基、CF3、CHF2、-OCF3、-OCHF2或环丙基甲基。
25.根掘权利要求2-22的任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NRgRg、-NHRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-SO2Rg、-NHSO2Rg、-NHSO2NHRg、-NHSO2NRgRg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其中在每种情况下，R1任选地被1-4个R3基团取代，其中每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基或R2；或者芳环上的两个相邻的R3取代基一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5或6元环。
26.根掘权利要求25所述的化合物，其中R1是H、CN、乙烯基、氘化C1-6烷基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、2-环丙基乙炔基、吡啶基、苯基、苄基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯甲酰基、苯基氨基甲酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊烯基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、茚满基、1，2-苯并噁唑基、1，3-苯并噁唑基，它们每个任选地被1-4个基团取代，该基团独立地选自卤素、-CH3、CD3、-OCH3、CN、CF3、CF3O-、-CF2H、CHF2O-、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、环丙基、1-氰基环丙基、CH3SO2NH-、环丙基-SO2NH-、丁基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、CH3NHSO2-、(CH3)2NSO2-、吗啉基、哌啶基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-吗啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、t-丁氧基羰基或2-(4-吗啉基)-乙基。
27.根掘权利要求1-26的任一项所述的化合物，其中所述化合物选自化合物P-0001至P-0731中的任何一个。
28.一种药物组合物，其包含权利要求1-27的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
29.一种药物组合物，其包含权利要求1-27的任一项所述的化合物或权利要求28所述的组合物，以及另一种治疗剂。
30.一种调节蛋白激酶的方法，所述方法包括：向有此需要的对象施用权利要求1-27的任一项所述的化合物或权利要求28或29所述的组合物，其中所述蛋白激酶是c-kit蛋白激酶或突变的c-kit蛋白激酶。
31.一种治疗患有或有风险患有由蛋白激酶调节的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括：
向有此需要的对象施用有效量的权利要求1-27的任一项所述的化合物，其中所述蛋白激酶是c-kit蛋白激酶或突变的c-kit蛋白激酶。
32.根掘权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、胃肠道间质瘤或肥大细胞增多症。
33.一种制备权利要求1的式(I)的化合物的方法，所述方法包括；
将式(III)的化合物：
与具有式G1-E-L-Z的试剂在足以形成具有式IIIa的化合物的条件下接触：
将式IIIa的化合物与具有式G2-(R1)m的试剂在足以形成式I的化合物的条件下反应；并且
其中Q是N或CH；
J1和J2每个独立地选自卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐；
G1和G2独立地为NH或-B(OR50)2；其中R50是-OH、烷基或两个-OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选取代的5或6元环。
34.根掘权利要求33所述的方法，其中式(III)的化合物选自III-1、III-2、III-3或III-4：
35.如本文所述的化合物、组合物和方法。
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