KR102260675B1 - 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다. 상기 약학조성물은 가상 스크리닝을 통해 선택된 상기 화합물을 단독으로 또는 글루코즈 흡수 억제제와의 병용 투여로 인한 우수한 항암 상승 효과가 있는 것이 특징으로, 암세포 및 암 줄기세포의 성장을 현저히 저해할 뿐만 아니라 이들의 증식 억제를 통해 보다 효과적인 암 치료가 가능하다.

Description

신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물{Novel anticancer compound, and pharmaceutical comprising thereof as an active ingredient}
본 발명은 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
지난 10년간 암 진단과 치료에 있어 비약적으로 발전하고 있지만, 암 재발로 인한 치사율은 여전히 높다. 현재 항암치료에 사용되고 있는 항암제의 대부분은 빠르게 증식하는 암세포를 표적으로 하는 약물이 대부분이다. 이러한 약물들을 이용한 항암치료는 초기에 효과적으로 암세포가 사멸되어 종양 조직이 작아지고 항암제에 의해 암이 치료되는 것으로 보이지만, 소수 잔존하는 암 줄기세포는 제거하지 못하기에 암의 재발 및/또는 전이가 활발히 일어나게 되는 문제점이 있다. 암에 의한 사망의 주요한 원인인 암 재발과 암 전이를 극복하고자 최근 암 생성 및/또는 전이에 중요한 역할을 하는 암줄기세포에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 암 줄기세포는 거의 대부분의 암에서 발견되며, 정상 성체줄기세포와 유사하게 자기재생능력과 분화능력을 가지고 있다. 대부분의 종양조직에서 암의 생성, 전이의 원인인 것으로 알려져 있으며, 암 줄기세포 스스로가 세포 내 여러 줄기세포 신호 체계를 동시에 활성화시켜 암 악성화를 야기한다는 점은 이미 다양한 연구를 통해 밝혀져 있다(Cell Rep. 2016 Aug 9; 16(6): 1629-1641.). 암 줄기세포는 다른 암세포와 달리 휴지기 상태에 있다가 발암 자극(oncogenic hit)을 받아 활성화되면 세포 주기 내로 들어가 아주 빠른 속도로 분열하게 되어 암의 재발을 일으키게 되는 만큼, 암 줄기세포를 표적으로 하는 암 줄기세포 치료용 약물에 대한 연구가 요구된다.
따라서 본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 암세포 및 암 줄기세포에 작용하는 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다. 암 줄기세포에도 함께 작용이 가능한 항암용 약학조성물은 기존 암 치료의 한계를 극복하여 암의 치료 효과를 극대화할 수 있을 뿐만 아니라 암의 재발 및/또는 전이를 억제할 수 있는 효과적인 치료 방법으로 사용 가능하며, 특히 체내 투여시 현저한 상승 효과를 나타내어, 보다 효과적인 치료가 가능하므로 맞춤형 항암치료의 새로운 대안으로서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명에 있어서 “암”이란, 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 하는 것을 의미한다. 학문적으로는 신생물이라고 명명되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환으로, 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 상당수의 암이 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. 상기 암은 바람직하게는 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병 등 일 수 있으며, 종양의 분화 및/또는 증식 등 암의 진행이 본 발명에서 기술하는 암세포 및/또는 암 줄기세포에 의존적인 암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서 "암 줄기세포(cancer stem cell; CSC)"란, 줄기세포 특유의 능력인 자가재생능력이나 분화능력을 가지고 있는 포괄적인 의미의 암세포를 의미하며, 암 조직에서 암 줄기세포는 0.1 내지 5% 사이로 존재하는 것으로 추정된다. 상기 암 줄기세포는 정상적인 종양의 생장 조건(상기 "정상적인 종양의 생장 조건"이란 세포 성장에 필요한 영양분(포도당)이 충분하고 종양미세환경의 생장 여건이 풍족하여 세포 스트레스가 없는 상태를 지칭한다.)에서 일반적인 암세포와 상이하게 천천히 증식하는 특징을 가진다. 또한 휴지기(dormant state) 상태를 유지하여 항암제에 대한 저항성을 가지고 있을 수 있으며, 정상적인 종양 세포와 달리 PGC-1α 등의 전사조절인자의 발현이 통제되어 주요 대사조절물질의 기능이 일반 암세포와 비교하여 상이한 특징이 있다. 이러한 상이한 대사 조절 및 이와 연계된 세포신호전달계의 조절을 통해 영양 결핍 상태에서 세포 사멸(apoptosis)에 대한 저항성을 획득하여 침윤 및/또는 전이능이 있는 세포를 포괄적으로 지칭한다. 그러나 일반적인 암 세포로 분화할 수 있는 세포라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서 “가상 스크리닝”이란, 신약 개발 과정 중에 거치게 되는 수많은 절차들 중의 하나로, 보다 구체적으로는 기초 연구로부터 선정된 화합물 스크리닝을 통해 유효 물질 및 선도 물질을 발굴하여 후보물질을 확정하는 절차를 말한다. 이는 신약 개발에 소요되는 시간과 비용을 줄여줄 수 있으며, 대상 질병이 선정된 후 이를 표적으로 하는 신약 유효 물질을 발굴할 수 있으며, 3차원으로 재구성한 유전자 단백질 정보를 이용하여 컴퓨터로 약효가 예상되는 물질을 선택적으로 찾는 것 또한 가능하다. 가상 스크리닝 기술은 라이브러리 제작뿐만 아니라 실제 존재하는 라이브러리와 특정 작용점에 대한 활성 스크리닝으로도 활용될 수 있다. 그러나 일반적이고 보편적인 스크리닝 기술이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 상기와 같은 가상스크리닝을 통해 칼록신 2a1 구조를 기반으로 구조적 다양성을 고려한 암 치료용 후보 물질을 도출하였다. 이를 이하 본 발명의 화합물이라 명명한다. 상기 본 발명의 화합물은 표 1, 및 표 2에 기재된 것을 모두 포괄하는 의미이다. 본 발명의 화합물을 항암 용도로 사용하기 위해서 표 1, 및 표 2에 기재된 것이라면 제한되지 아니하나, 하기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, 화학식 C8, 또는 화학식 C8-4인 것이 더욱 바람직하다.
[화학식 C5]
Figure 112020079979568-pat00001
[화학식 C7]
Figure 112020079979568-pat00002
[화학식 C8]
Figure 112020079979568-pat00003
[화학식 C8-1]
Figure 112020079979568-pat00004
[화학식 C8-2]
Figure 112020079979568-pat00005
[화학식 C8-3]
Figure 112020079979568-pat00006
[화학식 C8-4]
Figure 112020079979568-pat00007
[화학식 C8-5]
Figure 112020079979568-pat00008
[화학식 C8-6]
Figure 112020079979568-pat00009
[화학식 C10]
Figure 112020079979568-pat00010
[화학식 C13]
Figure 112020079979568-pat00011
본 발명에 있어서 “글루코즈 흡수 억제제”란, 세포의 에너지원인 당의 흡수를 제한하여 영양결핍 상태 및/또는 대사 에너지 고갈 관련 소포체 스트레스 상태를 유도하여 세포의 성장을 억제하는 물질을 의미한다. 상기 글루코즈 흡수 억제제는 바람직하게는 글루코즈 유도체(glucose derivative) 또는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이나, 암 줄기세포에서 원형질막 칼슘-에이티피에이지(plasma membrane Ca2+ ATPase, PMCA)의 발현을 유도(induction)하는 화합물이라면 이에 제한되지 않는다. 상기 유도체란 글루코즈의 일부를 변화시켜 얻어지는 유사한 화합물로서, 정상 글루코즈와 경쟁적으로 작용하여 당의 흡수를 억제하는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서 "약학조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 약학조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 유효성분을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다. 암을 예방 또는 치료하는 것이며, 이에 관여하는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 암 치료 효과의 증진을 위해 종래 개시된 다른 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항암제는 악성종양의 치료를 위하여 사용되는 화학요법제의 총칭으로, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 "식품조성물"이란, 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 기존의 식품용 섭취물로부터 개량되어 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 “치료”란, 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 종양의 생성, 성장을 억제하거나, 암의 침윤 및 전이, 재발의 증상을 개선시키는 활동을 포괄적으로 포함한다.
본 발명에 있어서 “투여”란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 성인의 경우, 상기 치료용 약학조성물을 1회 50ml 내지 500ml의 양으로 체내에 투여 가능하며, 화합물일 경우 0.1ng/kg 내지 10㎎/kg, 모노클로날 항체일 경우 0.1ng/kg 내지 10㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 투여 간격은 1일 1회 내지 12회로 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 1일 12회 투여할 경우에는 2시간마다 1회씩 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 목적하고자 하는 암 줄기세포의 치료를 위해 단독 또는 당업계에 공지된 다른 치료법, 예를 들어 화학요법제, 방사선 및 수술과 같이 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 면역 반응을 증진하기 위하여 고안된 다른 치료, 예를 들어 당업계에 주지된 것과 같은 어쥬번트 또는 사이토카인(또는 사이토카인을 코딩하는 핵산)과 혼합하여 투여될 수 있다. 바이오리스틱(biolistic) 전달 또는 생체 외(ex vivo) 처리와 같은 다른 표준 전달 방법들이 사용될 수도 있다. 생체 외 처리에서 예를 들어 항원제시세포들(APCs), 수지상세포들, 말초혈액 단핵구세포들, 또는 골수세포들을 환자 또는 적당한 공여자로부터 얻어서 본 약학조성물로 생체 외에서 활성화된 후 그 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서 “병용투여"란, 치료 요법의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로, 또는 시간차를 두고 개별적으로 투여하는 방식으로 이루어질 수 있다. 2종 이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 일정한 간격으로 투여하거나, 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법을 통하여 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용 치료법은 이에 한정되지 아니한다. 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고, 상기 약학조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법을 제공하고, 상기 약학조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하고, 상기 식품조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법을 제공하고, 상기 식품조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명은 본 발명의 C5, C7, C8, C8-1, C8-2, C8-3, C8-4, C8-5, C8-6, C10, 및 C13으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 화합물, 및/또는 글루코즈 흡수 억제제(glucose uptake inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다. 상기 약학조성물은 가상 스크리닝을 통해 선정된 상기 화합물을 단독 투여하거나, 글루코즈 흡수 억제제와 병용 투여함으로써 암세포 또는 암 줄기세포가 가지는 Ca2+ 연관 세포사멸에 대한 저항성을 현저히 낮추어 암세포 또는 암 줄기세포의 사멸을 유도하게 되므로 효과적인 암 치료제로 사용할 수 있다. 이를 통하여 다양한 암을 치료하여 암의 재발 및/또는 전이를 효과적으로 억제하므로 맞춤형 항암치료의 새로운 대안으로서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 줄기세포에서 본 발명에서 스크리닝한 화합물 C1 내지 C15의 항암 효과를 확인한 결과이다. 도 1에서 (+)는 글루코즈 충족된 상태, (-)는 글루코즈 결핍된 상태, p는 유방암 암세포(p-MDA-MB-231), s는 유방암 암줄기세포(s-MDA-MB-231)를 의미한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 27은 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 세포주(MDA-MB-231)에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13을 2DG와 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 28은 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 동물모델에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13의 단독, 또는 2DG와의 병용 투여 시, 동물의 체중 변화를 확인한 결과이다.
도 29는 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 동물모델에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13의 단독, 또는 2DG와의 병용 투여 시, 암 크기 변화를 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 신규한 항암용 화합물 스크리닝
본 발명의 발명자들은 항암 작용을 하는 암세포 및/또는 암 줄기세포 치료 물질을 발굴하기 위해서 칼록신 2a1 구조를 기반으로 구조적 다양성을 고려한 후보 물질을 가상 스크리닝한 결과, 최종적으로 하기 표 1의 15개 후보물질을 도출하였다.
Figure 112020079979568-pat00012
Figure 112020079979568-pat00013
Figure 112020079979568-pat00014
상기 표 1에 기재된 화합물 C1 내지 C15의 항암 효과를 확인하기 위해서, 상기 화합물들을 유방암 암세포(p-MDA-MB-231), 또는 유방암 암줄기세포(s-MDA-MB-231)에 투여하였다. 상기 s-MDA-MB-231 세포는 유방암 모세포주(parental cell)인 p-MDA-MB-231을 장기간 영양 결핍 상태를 유도한 후, 세포사멸을 회피하고 생존한 세포들을 선별하여, 통상의 암 줄기세포 특이적 생물학적 특성 분석을 통해 검증 후 암 줄기세포를 제작하였다. 암 줄기세포의 기전 규명 및 암 줄기세포를 억제할 수 있는 치료제 개발을 위해 s-MDA-MB-231 세포에 각각 shPGC-1αpGFP-V-RS 벡터(Origene)를 형질 주입(transfection)하여 shPGC-1α를 안정적으로 발현하는 줄기세포(stem cell)인 sshPGC-1α-MDA-MB-231를 제작하여 실험에 사용하였다. 세포주는 10%의 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS)이 포함된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
보다 정확한 화합물의 항암 효과를 확인하기 위해서, 실험은 글루코즈 결핍 상태(glucose deprivation)에서 진행하였다. 구체적으로, 세포를 96웰 플레이트에 5X103/100uL의 농도로 파종하고, 배양 용기 면적의 70% 밀도가 될 때까지 추가 배양한 후에, 10% FBS가 포함된 글루코즈 결핍 RPMI-1640 배지로 교환하여 3일 동안 추가 배양하였다. 이후 시료로서 DMSO에 희석한 각 화합물을 처리하고, 세포생존율을 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay로 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
실험 결과, 15개의 화합물 중 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13을 처리한 경우에 통상 암세포보다 치료효과를 보기 힘든 암 줄기세포에서도 향상된 항암 효과가 나타난 것을 확인하였다. 따라서 이후에는 상기 5종의 화합물을 이용하여 추가 실험을 진행하였다.
실시예 2. 다양한 암종에서 신규한 항암용 화합물의 항암 효과 확인
실시예 2-1. 단독 투여, 또는 BAY-876과의 병용 투여
상시 실시예 1에서 선별된 화합물 C5, C7, C8, C10, 및 C13을 다양한 암종에서 단독 투여, 또는 글루코즈 흡수 억제제로서의 BAY-876과 병용 투여 시 항암 효과를 확인하였다. 구체적으로, 세포는 폐암 세포주(A549), 대장암 세포주(HT-29), 간암 세포주(Huh7), 위암 세포주(KATO III), 및 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)를 이용하였고, 화합물들은 50, 또는 200 uM을 투여하였으며, BAY-876은 1, 10, 20, 50, 또는 100uM을 투여하였다. 실험 방법은 상기 실시예 1과 동일하게 진행하되, 세포생존율은 약물(화합물)을 투여하고 24시간, 또는 48시간 경과 후에 WST-8 assay로 측정하였다. 그 결과를 도 2 내지 도 26에 나타내었다.
실험 결과, 화합물 C5, C7, C8, C10, 및 C13 모두 시험된 모든 암종 및 농도에서 단독 투여 시 우수한 항암 효과가 있음을 확인하였다. BAY-876과의 병용 투여의 경우에도, 대부분의 암종 및 농도에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13의 단독 투여 시보다 증가된 항암 효과가 있었다. 이로부터 본 발명의 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13이 단독 투여, 또는 글루코즈 흡수 억제제와의 병용 투여 시에 암종에 한정되지 않고 우수한 항암 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 2-2. 2-탈산포도당(2-deoxyglucose, 2DG)와의 병용 투여
상시 실시예 1에서 선별된 화합물 C5, C7, C8, C10, 및 C13을 유방암 세포주(MDA-MB-231)에서 글루코즈 흡수 억제제로서의 2DG와 병용 투여 시 항암 효과를 확인하였다. 화합물들은 50 uM, 및 2DG는 200uM을 투여하였고, 실험 방법은 상기 실시예 1과 동일하게 진행하되, 세포생존율은 약물(화합물)을 투여하고 1 내지 7일간 매일 WST-8 assay로 측정하였다. 그 결과를 도 27에 나타내었다.
실험 결과, 본 발명의 화합물들을 글루코즈 흡수 억제제로서 2DG와 병용 투여하는 경우에도 암세포 사멸의 시너지 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 3. 동물 모델에서의 항암 효과 확인
p-MDA-MB-231 유방암 세포, 및 s-MDA-MB-231 유방암 줄기세포를 in vitro에서 각각 배양한 후에 1.0x107 cells/mouse의 농도로 5-6주차 BALB/c 누드 마우스의 좌측 상완 측면(upper left flank)에 주사하고, 7일 동안 물과 사료를 제공하며 22℃에서 12시간 주기로 빛을 조절해주며 유방암 동물모델을 제작하였다. 제조된 유방암 동물 모델을 9마리씩 하나의 실험군으로 분류하고, 본 발명의 화합물 50, 100, 또는 200mg/kg을 단독으로, 또는 2DG 500mg/kg와 병용으로 45일간 1일 1회 복강 주사(intraperitoneal injection) 투여하였다. 본 발명의 화합물들에 대한 대조군으로는 칼록신을 이용하였다. 약물 투여 후 매일 밀림자(calipers)를 이용하여 암의 가로(a) 및 세로(b)의 직경을 측정하고, “4/3 x ∏ x (a cm X b cm)3 x 1/2” 식을 이용하여 암의 크기(volume)을 산출하였다. 상기 동물들의 체중, 및 암 크기 측정 결과를 도 28과 도 29에 나타내었다.
실험 결과, 화합물 C5의 경우 16일에서 34일 사이에 체중이 저하되었으나, 40일 이상 장기적으로 판단할 때 모든 화합물들이 체중에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 반면, 암 크기(tumor volume)를 비교해보면, 화합물들은 단독 투여의 경우에도 대조군에 비하여 항암 효과를 나타냈으며, 2DG와 병용 투여 시 그 효과가 더욱 현저하게 나타났다. 특히 화합물 C8의 경우 단독투여만으로도 가장 우수한 항암 효과를 나타내었다. 이로서 본 발명의 화합물들이 in vitro 뿐만 아니라 in vivo에서도 유의미한 항암 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 4. 화합물 C8의 유도체 제조, 및 이의 항암 효과 확인
상기 실시예 1 내지 3으로부터 본 발명의 화합물들 중에서도 C8이 매우 현저한 효과가 있음을 알 수 있었다. 따라서 C8의 유도체를 추가로 제조하고, 이의 항암 효과를 확인하였다. 제조된 C8 유도체 정보를 화합물 C8과 비교하여 하기 표 2에 기재하였다.
Figure 112020079979568-pat00015
상기 C8 유도체 화합물로서 C8-1 내지 C8-6 화합물의 항암 효과를 다양한 암종에서 확인하였다. 구체적으로, 세포는 대장암 세포주(HT-29, 또는 SW480), 폐암 세포주(A549, 또는 H1299), 췌장암 세포주(MIA PaCa-2), 유방암 세포주(MDA-MB-231-P, 또는 MCF7), 및 유방암 줄기세포주(MDA-MB-231-S)를 이용하였고, 실시예 1과 동일한 방법으로 세포생존율을 측정하여 IC50(uM)을 구하였다. 그 결과를 하기 표 3과 표 4에 기재하였다.
Figure 112021010067001-pat00091
Figure 112020079979568-pat00017
실험 결과, C8의 유도체 화합물들 또한 다양한 암종에서 암세포 사멸 효과가 있는 것으로 확인되었다. 다만, C8-2와 C8-3은 상대적으로 효과가 미비하였다. 화합물 C8과 비교하면, C8-4의 경우 시험된 거의 모든 암종에서 C8보다 유사하거나 우수한 항암 효과를 나타냈으며, C8-5와 C8-6은 대장암 세포주(SW480)에서 매우 현저한 항암 효과를 나타냈다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 및 화학식 C8-6으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
    [화학식 C8]
    Figure 112021010067001-pat00020

    [화학식 C8-1]
    Figure 112021010067001-pat00021

    [화학식 C8-4]
    Figure 112021010067001-pat00024

    [화학식 C8-5]
    Figure 112021010067001-pat00025

    [화학식 C8-6]
    Figure 112021010067001-pat00026

  2. 제 1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물로서,
    상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), 또는 BAY-876인 것이고,
    상기 BAY-876는 하기 화학식 A로 표시되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
    [화학식 A]
    Figure 112021010067001-pat00092

  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 하기 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 및 화학식 C8-6으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법.
    [화학식 C8]
    Figure 112021010067001-pat00031

    [화학식 C8-1]
    Figure 112021010067001-pat00032

    [화학식 C8-4]
    Figure 112021010067001-pat00035

    [화학식 C8-5]
    Figure 112021010067001-pat00036

    [화학식 C8-6]
    Figure 112021010067001-pat00037

  6. 제 5항에 있어서,
    상기 약학조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법으로서,
    상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), 또는 BAY-876인 것이고,
    상기 BAY-876는 하기 화학식 A로 표시되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법.
    [화학식 A]
    Figure 112021010067001-pat00093

  7. 삭제
  8. 하기 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 및 화학식 C8-6으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
    [화학식 C8]
    Figure 112021010067001-pat00042

    [화학식 C8-1]
    Figure 112021010067001-pat00043

    [화학식 C8-4]
    Figure 112021010067001-pat00046

    [화학식 C8-5]
    Figure 112021010067001-pat00047

    [화학식 C8-6]
    Figure 112021010067001-pat00048

  9. 제 8항에 있어서,
    상기 식품조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물로서,
    상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), 또는 BAY-876인 것이고,
    상기 BAY-876는 하기 화학식 A로 표시되는 것인, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
    [화학식 A]
    Figure 112021010067001-pat00094

  10. 삭제
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
  12. 하기 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 및 화학식 C8-6으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법.
    [화학식 C8]
    Figure 112021010067001-pat00053

    [화학식 C8-1]
    Figure 112021010067001-pat00054

    [화학식 C8-4]
    Figure 112021010067001-pat00057

    [화학식 C8-5]
    Figure 112021010067001-pat00058

    [화학식 C8-6]
    Figure 112021010067001-pat00059

  13. 제 12항에 있어서,
    상기 식품조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법으로서
    상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), 또는 BAY-876인 것이고,
    상기 BAY-876는 하기 화학식 A로 표시되는 것인, 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법.
    [화학식 A]
    Figure 112021010067001-pat00095
  14. 삭제
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