KR102552913B1 - 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents

알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
속발성 암은 다른 부위에서 처음 발생한 암이 전이되어 새로운 장기로 전이한 이차성 암을 의미하는 것으로서, 원발성 암에 비하여 예후가 불량하다.
본 발명에 따른 약학조성물은 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학조성물은 원발성 암에 비하여 특이적으로 속발성 암에서 치료 효과가 현저하므로, 치료가 어렵고 예후가 불량한 속발성 암의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.

Description

알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물{Pharmaceutical composition for preventing and treating secondary cancer comprising aldehyde inhibitor and biguanide compounds}
본 발명은 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
대장암은 대장에 생기는 악성종양으로, 세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC) 보고서에 따르면, 한국의 대장암 발병률은 10만 명당 45명으로 세계 1위이다. 중앙암등록본부에서 발표한 암 등록 통계를 보면 2014년에 우리나라에서는 217,057건의 암이 발생했는데, 그 중 대장암은 26,978건으로 전체의 12.4%로 3위를 차지할 정도로 발병률이 높다. 대장암으로 인한 사망률 또한 암종별 사망자수의 4위를 차지할 정도로 높다. 이러한 대장암은 기대수명 증가와 서구화된 식습관에 의해 발병률의 증가가 더욱 가속화되고 있다. 그에 따라 많은 사회 비용이 초래되며 대장암 치료에 사용할 수 있는 약제의 수가 많지 않아 대장암에 대한 적극적인 연구가 반드시 필요하다. 대장암에는 현재 옥살리플라틴, 이리노테칸 같은 항암제와 세툭시맙이나 베바시주맙 같은 항체 치료제를 병용하여 사용하고 있으나, 대장암은 소화기계의 특성상 약물치료의 효과가 현저하지 않아, 대부분 수술로 이루어지고 있는 실정이다. 따라서 체력적으로 부담이 있는 노약자나 수술이 불가능한 환자는 치료가 여의치 않은 문제점이 있다. 또한 수술로 대장을 절제하면 암이 치료된 이후에도 소화기 능력이 저하되어 삶이 질이 떨어지는 문제점이 있으므로, 효과적인 암 치료제의 개발이 요구되는 실정이다.
한편, 속발성 암은 다른 부위에서 처음 발생한 암이 전이되어 새로운 장기로 전이한 이차성 암을 의미하는 것으로서, 원발성 암에 비하여 예후가 불량하다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 안출된 것으로, 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학조성물은 원발성 암에 비하여 특이적으로 속발성 암에서 치료 효과가 현저하므로, 치료가 어렵고 예후가 불량한 속발성 암의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
(선행문헌 1) KR 10-2016-0094861 A
(선행문헌 2) KR 10-1904893 B
본 발명은 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체예에서 “암”이란, 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 하는 것을 말한다. 학문적으로는 신생물이라고 명명되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환으로, 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 상당수의 암이 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
본 발명의 일 구체예에서 “원발성 암(Primary cancer)”란 원래 그 자리에서 발생한 암을 의미한다. 해당 장기에서 최초로 발생하였다는 의미를 함께 내포한다. 상대적 용어로 속발성 암(Secondary cancer)과 구분한다. 예를 들어, 대장에 원래 있던 세포가 암세포로 변한 “원발성 대장암”을 들 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “속발성 암(Secondary cancer)”이란, 상기 원발성 암과 구분되는 의므로서, 다른 원인으로 생긴 결과로서의 암을 의미한다. 예를 들어, 다른 곳에서 생긴 암세포가 대장에 전이되어 정착한 뒤 암 조직이 자라는 경우에는 “속발성 대장암”이라고 한다.
본 발명의 일 구체예에서 “암 전이(cancer metastasis)”란, 암세포가 원발 장기를 떠나 다른 장기로 가는 것이며, 상기의 “암”이란 “암 줄기세포”를 포함하는 의미이다. 암이 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암조직이 성장하여 직접적으로 주위 장기를 침윤하는 것과, 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격 전이를 하는 것으로 나눈다.
본 발명의 일 구체예에서 “치료”란, 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 속발성 암에 있어서 암 줄기세포를 포함하는 암세포의 수적 또는 양적 증식을 억제시키거나, 암세포를 사멸시키거나, 암 조직의 성장을 억제시키거나, 암 조직의 크기를 감소시키거나, 암 조직 내의 신생혈관의 발달을 억제시키거나, 암이 또 다른 부위로 침윤 또는 전이되는 것을 억제하는 활동을 포함한다.
본 발명자들은 연구 결과, 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor) 및 비구아나이드(biguanide) 계열 화합물을 병용 투여할 경우, 속발성 암에 특이적으로 암 치료 효과가 현저함을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
구체적으로, 본 발명은 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor) 및 비구아나이드(biguanide) 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 바람직하게는 상기 알데히드 억제제는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine; 3-HDK), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 보다 바람직하게는 고시폴(gossypol)일 수 있다. 상기 비구아나이드 계열 화합물은 바람직하게는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 또는 부포르민(buformine)일 수 있으나, 보다 바람직하게는 펜포르민(phenformin)일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물에서 상기 알데히드 억제제와 비구아나이드 계열 화합물은 1:1~100의 중량비로 포함될 수 있고, 바람직하게는 1:2~20의 중량비로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물에서 상기 알데히드 억제제는 0.5~50μM의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물에서 상기 비구아나이드 계열 화합물은 10~1000μM의 양으로 포함될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 속발성 암을 억제하여 이를 예방 및/또는 치료할 수 있고, 바람직하게는 속발성 대장암을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있는 것을 특징으로 한다.
다만, 본 발명의 약학조성물은 추가로 다른 항암제와 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 암 줄기세포뿐만 아니라 일반적인 암세포까지 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “식품 조성물”이란, 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 본 발명의 적응증을 예방하기 위한 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor) 및 비구아나이드(biguanide) 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고, 상기 알데히드 억제제는 고시폴(Gossypol)인 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 비구아나이드 계열 화합물은 펜포르민(Phenformin)인 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제와 비구아나이드 계열 화합물은 1:1~100의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제와 비구아나이드 계열 화합물은 1:2~20의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제는 0.5~50 μM의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 비구아나이드 계열 화합물은 10~1000 μM의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 속발성 암은 속발성 대장암인 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 속발성 암은 주변 장기로부터 침윤되어나, 또는 혈관 또는 림프절로부터 원격 전이된 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
속발성 암은 다른 부위에서 처음 발생한 암이 전이되어 새로운 장기로 전이한 이차성 암을 의미하는 것으로서, 원발성 암에 비하여 예후가 불량하다.
본 발명은 알데히드 억제제 및 비구아나이드 계열 화합물을 포함하는 속발성 암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학조성물은 원발성 암에 비하여 특이적으로 속발성 암에서 치료 효과가 현저하므로, 치료가 어렵고 예후가 불량한 속발성 암의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
도 1과 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 원발성 또는 속발성 대장암 세포주에 대한 고시폴 및/또는 펜포르민 투여의 암 치료 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 원발성 또는 속발성 대장암 세포주에 대한 고시폴 및/또는 펜포르민 투여의 미토콘드리아 의존성 세포사 효과 확인한 도이다.
도 4와 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 원발성 또는 속발성 대장암 세포주에 대한 고시폴 및/또는 펜포르민 투여의 ATP 합성 저해 효과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 원발성 또는 속발성 대장암 세포주에 대한 고시폴 및/또는 펜포르민 투여의 세포주기 변화 결과를 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 원발성 또는 속발성 대장암 세포주에 대한 고시폴 및/또는 펜포르민 투여의 젖산 발생 결과를 확인한 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 암세포의 배양
본 발명의 발명자들은 한국 세포주 은행(Korea Cell Line Bank; KCLB), 또는 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 원발성 대장암 세포주(SW480), 및 속발성 대장암 세포주(LOVO, 및 SNU407)을 수득하여, KCLB, 또는 ATCC의 가이드에 따라 배양하였다. 구체적인 세포주 정보는 하기 표 1에 기재하였다.
세포주명 유전자 변이 비고
SW480 APC p.Gln1338Ter (c.4012C>T),
KRAS p.Gly12Val (c.35G>T),
TP53 p.Arg273His (c.818G>A),
TP53 p.Pro309Ser (c.925C>T)		 원발성 대장암 세포주
LOVO ACVR2A p.Lys437fs*5 (c.1310delA),
APC p.Arg1114Ter (c.3340C>T),
APC p.Met1431fs*42 (c.4289delC),
APC p.Arg2816Gln (c.8447G>A),
B2M p.Leu15fs*41 (c.43_44delCT),
KRAS p.Gly13Asp (c.38G>A),
SMAD2 p.Ala292Val (c.875C>T),
TGFBR2 p.Lys128Serfs*35 (c.383delA),
Has no TP53 mutation		 좌측 쇄골 상부 림프절로부터 전이된 속발성 대장암 세포주
SNU407 ATRX p.Lys1169del (c.3505_3507delAAG),
DEK p.Leu98fs*1 (c.291delT),
EXT1 p.Ser478fs*10 (c.1431delC),
KRAS p.Gly12Asp (c.35G>A),
TP53 p.Ser90fs*33 (c.267delC)		 둔부로부터 전이된 속발성 대장암 세포주
실시예 2. 대장암 세포주에서 고시폴 및/또는 펜포르민 처리의 암 치료 효과 확인
실시예 1의 대장암 세포주에 고시폴을 농도별로 단독, 또는 펜포르민(10μM 또는 100μM)과 병용 투여하여 항암 치료 결과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 각각의 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 고시폴을 0 내지 16μM의 농도로 투여하거나 또는 10μM 또는 100μM의 펜포르민과 병용 투여하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간 배양하였다. 세포배양액 100㎕와 반응버퍼(CCK)10㎕를 혼합하여 96웰 플레이트에 넣고 실온에서 1시간 반응시킨 후에 분광광도계를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도 측정하였다(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA). 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8)로 측정하고, 측정값은 음성대조군의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여 평균하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
실험 결과, 실험된 모든 농도 범위에서 고시폴 단독, 고시폴+10μM 펜포르민, 또는 고시폴+100μM 펜포르민 투여군 모두 암세포의 사멸 효과가 있었으나, LOVO 세포주에서 SW480 세포주보다 약물 투여 효과가 매우 현저하였다.
또한, 고시폴 1μM, 펜포르민 100μM, 또는 이의 병용을 투여한 경우의 세포생존율 결과를 도 2에 나타내었다.
실험 결과, 원발성 대장암 세포주인 SW480은 병용 투여 효과가 없었으나(통계적으로 유의하지 않음), 속발성 대장암 세포주인 LOVO는 고시폴과 펜포르민의 병용 투여 효과가 있는 것을 알 수 있었다.
상기 세포생존율 실험에서 사멸한 세포를 제외하고 살아있는 세포만을 염색하여 광학현미경으로 촬영한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3의 사진으로부터 SW480 세포주와 LOVO 세포주에서의 세포사 효과 차이를 더욱 명확하게 확인할 수 있었다.
실시예 3. 대장암 세포주에서 고시폴 및/또는 펜포르민 처리의 ATP 합성 저해 효과 확인
원발성 대장암 세포주(SW480), 또는 속발성 대장암 세포주(LOVO)에 실시예 2와 동일한 방법으로 고시폴 및/또는 펜포르민을 약물 처리하여 미토콘드리아에서의 ATP 합성 저해를 확인하였다. 그 결과를 도 3과 도 4에 나타내었다.
실험 결과, 세포생존율 실험 결과와 동일하게, 실험된 모든 농도 범위에서 고시폴 단독, 고시폴+10μM 펜포르민, 또는 고시폴+100μM 펜포르민 투여군 모두 ATP 합성 저해 효과가 있었으나, LOVO 세포주에서 SW480 세포주보다 약물 투여 효과가 매우 현저하였다.
고시폴 1μM, 펜포르민 100μM, 또는 이의 병용을 투여한 경우에는 원발성 대장암 세포주인 SW480은 병용 투여 효과가 없었으나(통계적으로 유의하지 않음), 속발성 대장암 세포주인 LOVO는 고시폴과 펜포르민의 병용 투여 효과가 매우 두드러졌다. 따라서 상기 실시예 2에서의 세포 사멸 효과가 미토콘드리아에서의 ATP 합성 저해에 의한 영향임을 알 수 있었다.
실시예 4. 고시폴 및/또는 펜포르민 처리된 대장암 세포주의 세포주기 분석
원발성 대장암 세포주(SW480), 또는 속발성 대장암 세포주(LOVO, 및 SNU407)에 실시예 2와 동일한 방법으로 고시폴 및/또는 펜포르민을 약물 처리한 후, 세포주기별 세포의 비율을 분석하였다. 보다 구체적으로, 각각의 세포를 PBS로 2회 세척하여 70% 에탄올/PBS로 고정한 후, 0.1% saponin이 함유된 PBS에 용해된 0.5 ㎎/㎖의 RNase로 처리하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 20 μg/㎖의 PI로 4℃에서 30분간 염색하였다. 세포의 DNA content는 1×106 개의 세포를 FACSCalibur 유세포분석기와 CellQuest 소프트웨어로 분석하였다. 상기 결과를 도 6에 나타내었다.
실험 결과, 원발성 대장암 세포주인 SW480에 비해서 속발성 대장암 세포주인 SNU407과 LOVO에서 고시폴+펜포르민 병용 투여에 의한 sub-G1 단계의 세포 비율이 현저하게 증가하여, 고시폴+펜포르민 병용 투여가 원발성 대장암보다 속발성 대장암에 미치는 효과가 현저함을 알 수 있었다.
실시예 5. 고시폴 및/또는 펜포르민 처리된 대장암 세포주의 젖산 발생 확인
원발성 대장암 세포주(SW480), 또는 속발성 대장암 세포주(LOVO, 및 SNU407)에 실시예 2와 동일한 방법으로 고시폴 1μM, 및/또는 펜포르민 100μM을 약물 처리한 후, 젖산 발생 효과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 각각의 세포를 96 또는 24-웰 플레이트에 각각 1Х104, 또는 3Х105 cells/well 농도로 파종하고, 하룻밤 배양한 후에, 약물을 투여하고, 24시간 추가로 배양하였다. 이후 세포 배양액을 DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline, Wellgene, Korea)로 희석한 희석액 50㎕와 젖산 어세이용 반응버퍼(Lactate assay reaction buffer, Promega, Madison, WI, USA) 50㎕를 혼합하여 96-웰 플레이트에 넣고, 실온에서 1시간 반응시킨 후에, 분광광도계(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, Vermont, U.S)로 발광을 측정하였다. 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8)로 측정하여, 음성대조군의 세포 수에 대비하여 각 시료에서 동일한 세포 수 대비 젖산 측정값이 비교될 수 있도록 산출하였다. 상기 결과를 도 7에 나타내었다.
실험 결과, 고시폴 단독 투여시의 젖산 발생율을 100 기준으로 환산하였을 때, 펜포르민 단독 투여시 젖산 발생율 대비 고시폴+펜포르민 병용 투여시 젖산 발생율이 SW480 약 30%, SNU407 약 41%로, 속발성 대장암에서 원발성 대장암보다 젖산 발생 감소 효과가 현저함을 알 수 있었다.
상기 실시예 1 내지 6의 결과로부터, 원발성 대장암에 비해서 속발성 대장암에서 고시폴+펜포르민 병용 투여시 암세포 사멸 촉진 효과, 미토콘드리아 내 ATP 합성 억제 효과, 및 젖산 발생 억제 효과가 현저함을 확인하였다. 이로부터 고시폴+펜포르민 병용 투여에 의해 속발성 대장암을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (10)

  1. 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(Phenformin)을 포함하는 속발성 대장암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 고시폴과 펜포르민은 1:1~100의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 고시폴과 펜포르민은 1:2~20의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 고시폴은 0.5~50 μM의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 펜포르민은 10~1000 μM의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 속발성 대장암은 주변 장기로부터 침윤되어나, 또는 혈관 또는 림프절로부터 원격 전이된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 속발성 대장암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
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