KR20150048132A - 바이러스성 질환을 치료하기 위한 헤테로시클릴 카르복스아미드 - Google Patents

바이러스성 질환을 치료하기 위한 헤테로시클릴 카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

바이러스성 질환을 치료하기 위한 방법, 용도, 의약, 및 단위 용량이 본원에 기재되어 있다. 방법, 용도, 의약, 및 단위 용량은 (a) 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제, 또는 그의 조합을 포함한다. 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스, HIV, BVDV, 및 코로나바이러스 감염을 포함한다.

Description

바이러스성 질환을 치료하기 위한 헤테로시클릴 카르복스아미드 {HETEROCYCLYL CARBOXAMIDES FOR TREATING VIRAL DISEASES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에 2012년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/695869, 및 2013년 3월 13일에 출원된 가출원 번호 61/779595를 우선권 주장한다. 참조 출원에 제시된 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-웹을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 함유하며 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2013년 8월 29일에 생성된 상기 ASCII 카피는 701867_SEQ_ST25.txt로 명명되어 있고 4,573 바이트 크기이다.
기술 분야
본원에 기재된 발명은 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및 바이러스성 질환의 치료에서 그의 사용 방법에 관한 것이다. 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스, HIV, BVDV, 및 코로나바이러스 감염을 포함한다.
C형 간염 (HCV)은 양성-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스의 플라비비리다에(Flaviviridae) 패밀리에 속한다. HCV 게놈은 약 3000개 아미노산 잔기의 폴리단백질을 코딩하고, 이는 구조 및 비구조 단백질로 프로세싱된다. HCV 감염은 중요한 세계적인 건강 문제이며; 세계 보건 기구는 1억 7천만 초과의 사람들이, 궁극적으로 만성 간염, 간경변증, 및 간세포암종을 초래할 수 있는, HCV 감염에 감염되어 있는 것으로 추정하고 있다. 그러한 합병증은 미국에서만 연간 약 10,000-20,000건 사망의 원인이 되고, HCV는 진행성 간 질환의 주된 원인이고 간 이식의 주된 근본 원인인 것으로 보고되었다. HCV 감염에 대한 현행 치료는 인터페론-α (IFN)와 리바비린의 조합물에 의존한다. 이러한 치료 요법은 보고에 의하면 백혈구감소, 저혈소판증, 및 용혈성 빈혈과 같은 바람직하지 않은 부작용을 유발하며, 단지 약 50%의 환자가 지속성 바이러스 반응을 달성한다는 추가의 단점이 있다. 최근, 신규 프로테아제 억제제 약물, 즉 버텍스(Vertex)의 텔라프레비르(telaprevir) 및 머크(Merck)의 보세프레비르(boceprevir)를 리바비린과 IFN 조합물에 첨가하였고, 이들은 각각 치료 시간을 단축시키고 지속성 바이러스 반응을 달성하는 환자의 비율을 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 리바비린과 IFN 독성의 문제는 여전히 심각한 차질이 있다. (예를 들어, 문헌 [Hanazaki, Curr. Med. Chem.: Anti-Infect. Agents 2003, 2, 103]; [Lauer & Walker, N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41]; [Gordon &. Keller, J. Med. Chem. 2005, 48, 1]; [Tan et al., Nat. Rev. Drug Discovery 2002, 1, 867]; [Idno & Bellobuono, Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 959]; [Di Bisceglie et al., Hepatology 2002, 35, 224]; [Samuel, Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14, 778]; [Klibanov et al., 2011, Pharmacotherapy 31, 951]; [Kwo & Zhao 2011, Clink Liver Dis. 15, 537] 참조; 상기 간행물, 및 본원에 인용된 각각의 추가 간행물은 본원에 참조로 포함됨). 따라서, 더 효과적이고 덜 독성인 항-HCV 치료제가 절실히 필요하다.
양성-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스의 플라비비리다에 패밀리의 또 다른 구성원은 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)이다. 이 바이러스에 의한 감염은 가축 및 다른 반추 동물뿐만 아니라 돼지에서도 중증 점막 질환을 야기한다. BVDV 가축 감염은 코, 입 및 위장 점막 궤양에 의해 특징지어지고, 이는 지속적인 타액 분비, 콧물, 기침 및/또는 설사를 유발한다. 결과적으로 동물 사이에 급속한 바이러스 확산이 존재한다. 바이러스는 또한 송아지가 여전히 태어나 지속적으로 감염되도록 하고/거나, 성장 지연을 앓게 하고/거나 중증 신경 기형이 나타나도록 한다. 특정 감염이 진단되지 않은 채로 남거나 손실이 바이러스로 인한 것으로 인정되지 않기 때문에, 비록 그의 수준을 정밀하게 추정하는 것은 곤란하나, BVDV의 경제적 영향은 상당하다 (예를 들어, 문헌 [Buckwold et al., Antivirus Research 2003, 60, 1]; [Finkielsztein et al., 2010, Current Medicinal Chemistry 17, 2933] 참조). 질환의 이러한 플라비비리다에 패밀리의 다른 구성원은 웨스트 나일(West Nile) 바이러스 및 뎅기열(Dengue Fever)을 포함한다. 따라서 효과적인 치료제는 BDVD, 웨스트 나일 바이러스 및 뎅기열의 경제적 영향을 감소시키는데 유용할 것이다.
후천성 면역 결핍증 (AIDS) (1)은 레트로비리다에(Retroviridae) 및 렌티바이러스(Lentivirus) 패밀리에 속하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 칭해지는 레트로바이러스에 의해 야기되는 질환이다. 이 상태는 면역계의 점진적 쇠퇴를 유발하고 HIV-감염 개체를 기회 감염 및 종양 형성에 감수성이 되게 하고 이는 결국 사망을 초래한다. 이들 치명적인 병을 완화시키기 위해 제약회는 적극적 항레트로바이러스 요법을 제시하였다. 이는 HIV 프로테아제 및 역전사효소 억제제 약물의 칵테일을 포함한다. 이 요법은 많은 HIV-감염 개체의 일반적 건강 및 삶의 질에 상당한 개선을 야기한다. 이러한 회복은 또한 HIV-관련 이환율 및 사망률의 현저한 감소와 관련된다. 그렇지만, HIV 프로테아제 및 역전사효소 억제제 약물 칵테일은, 일단 치료가 중지되면, HIV 감염 환자를 치유하지도 않고 AIDS의 복귀를 예방하지도 않는다. 따라서, 요법으로부터 이탈된 환자는 치료로부터 이익을 얻지 못한다. 더욱이, AIDS 환자의 상당한 부분에 대한 이러한 치료는 요법 불내성, 요법 부작용 또는 약물-내성 HIV 균주에 의한 감염 때문에 최적 결과보다 훨씬 덜 성공적이다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 추가의 효과적인 항-HIV 약물, 특히 덜 독성인 항-HIV 약물에 대한 필요성이 존재한다. (예를 들어, 문헌 [Sepkowitz 2001, N. Engl. J. Med. 344, 1764]; [Weiss 1993, Science 260, 1273]; [Dybul et al. 2002, Ann. Intern. Med. 137, 381]; [Martinez-Picado et al. 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 10948] 참조).
RNA 바이러스의 또 다른 패밀리는 코로나바이러스이며, 이는 코로나비리다에(Coronaviridae) 패밀리에서 코로나비리나에(Coronavirinae) 서브패밀리에 속하는 바이러스의 종이다. 코로나바이러스는 양성-센스 RNA 게놈 및 나선형 대칭의 뉴클레오캡시드를 갖는 외피보유 바이러스이다. 코로나바이러스는 주로 포유동물 및 조류의 상기도 및 위장관을 감염시킨다. 현재 알려져 있는 코로나바이러스의 4 내지 5개의 상이한 균주가 인간을 감염시킨다. 인간 코로나바이러스의 더 잘 알려진 균주 중 하나는 SARS-CoV이며, 이는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발한다. 코로나바이러스는 또한 인간에서 모든 보통 감기의 상당한 비율을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 코로나바이러스는 또한, 직접적 바이러스 폐렴이든 또는 속발성 세균성 폐렴이든 폐렴을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 최근, 중동 호흡 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV), SARS-유사 코로나바이러스가 인간에서 보고되었다. 코로나바이러스는 또한 가축, 예컨대 닭을 감염시킨다. 감염성 기관지염 바이러스 (IBV)는 닭에서 기도뿐만 아니라 비뇨생식기도 표적으로 하는 코로나바이러스이다. 바이러스는 또한 닭 전반에 걸쳐 다른 장기로 확산될 수 있다.
코로나바이러스는 보고에 의하면 농장 동물 및 집에서 키우는 애완동물에서 다양한 질환을 유발하며, 예를 들어 돼지 코로나바이러스 (전염성 위장염 코로나바이러스, TGE), 소 코로나바이러스 (이들은 각각 어린 동물에서 설사를 초래함), 고양이 코로나바이러스, 예컨대 고양이 장내 코로나바이러스 (임상적으로 중요하지 않음), 및 고양이 감염성 복막염 (FIP), 높은 사망률과 관련된 질환, 개 코로나바이러스 (CCoV), 마우스 간염 바이러스 (MHV) 등이다. 따라서, 코로나바이러스를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 치료법이 필요하다.
본원에 기재된 화합물을 포함한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항바이러스 작용제임이 본원에서 밝혀졌다. 특히, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항-HIV 작용제임이 본원에서 밝혀졌다. 또한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항-HCV 작용제임이 본원에서 밝혀졌다. 또한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 플라비비리다에 바이러스 및 관련 질환에 대해 활성임이 본원에서 밝혀졌다. 또한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항-BVDV 작용제임이 본원에서 밝혀졌다. 또한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항-웨스트 나일 바이러스 작용제임이 본원에서 밝혀졌다. 또한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항-뎅기 바이러스 작용제임이 본원에서 밝혀졌다. 또한, 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 활성 항-코로나바이러스 작용제임이 본원에서 밝혀졌다.
한 예시적 실시양태에서, HIV 감염, AIDS, 및 AIDS-관련 질환의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염, AIDS, 및 AIDS-관련 질환의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염, AIDS, 및 AIDS-관련 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염, AIDS, 및 AIDS-관련 질환을 갖는 환자 또는 숙주 동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또 다른 예시적 실시양태에서, BVDV 감염의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, BVDV 감염의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, BVDV 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, BVDV 감염 환자 또는 숙주 동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 기재되어 있다
또 다른 예시적 실시양태에서, 웨스트 나일 바이러스 감염의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 웨스트 나일 바이러스 감염의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 웨스트 나일 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 웨스트 나일 바이러스 감염 환자 또는 숙주 동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또 다른 예시적 실시양태에서, 뎅기열의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 뎅기열의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 뎅기열의 치료 방법이 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 뎅기열을 갖는 환자 또는 숙주 동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또 다른 예시적 실시양태에서, HCV의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, HCV의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HCV를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, HCV 감염 환자 또는 숙주 동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또 다른 예시적 실시양태에서, 코로나바이러스 감염, 예컨대 SARS-CoV 및 MERS-CoV 감염의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 코로나바이러스 감염, 예컨대 SARS-CoV 및 MERS-CoV 감염의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 코로나바이러스 감염, 예컨대 SARS-CoV 및 MERS-CoV 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 코로나바이러스 감염, 예컨대 SARS-CoV 또는 MERS-CoV 감염 환자 또는 숙주 동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 및/또는 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 기재되어 있다.
한 예시적 실시양태에서, HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV를 포함한 바이러스성 질환의 치료에 효과적인 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물, 및 HCV, BVDV, 코로나바이러스 및/또는 HIV를 포함한 바이러스성 질환의 치료에서, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 함유하는 제약 조성물을 포함한, 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드의 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, (a) 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
Figure pct00001
(상기 식에서,
W는 질소 또는 탄소이고;
X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨); 또는 아실이고;
RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R은 H, 알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 또는 아미노카르보닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)이거나; R은 전구약물 모이어티이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨)임)
(b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제, 또는 그의 조합을 포함하는, 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 조성물, 또는 하나 이상의 본원에 기재된 단위 용량 또는 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염을 치료하기 위한, (a) 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물; 및 임의로, 하나 이상의 담체, 부형제, 또는 희석제, 또는 그의 조합을 포함하는 의약의 제조에서 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염이 DNA 또는 RNA 바이러스 감염인 조성물, 방법, 및 용도가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염이 C형 간염 바이러스 감염인 조성물, 방법, 및 용도가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 조성물, 방법, 및 용도가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염이 BVDV 감염인 조성물, 방법, 및 용도가 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인 조성물, 방법, 및 용도가 본원에 기재되어 있다.
도 1a, 1b, 및 1c는 나타낸 용량으로 본원에 기재된 예시적 화합물과 함께 배양액을 인큐베이션하는 경우, 실시예 22, 24, 및 28 각각에 대한 세포내 HCV RNA 수준을 나타낸다. 각각의 시험 화합물은 용량 반응 (μM)을 나타낸다. 이론에 구속됨이 없이, HCV RNA 수준을 샘플 중에서 비교할 경우, 데이터는 시험 화합물이 모의-처리된 (어떤 시험 화합물도 첨가되지 않음) HCV 감염 대조군에 비해 HCV RNA 수준에서 용량 의존성 감소를 유발함을 나타낼 수 있는 것으로 여겨진다.
도 2는 실시예 57이 HIV 역전사를 상당히 억제함을 나타낸다.
도 3은 실시예 57이 HIV 바이러스 통합을 상당히 억제함을 나타낸다.
도 4a, 4b, 4c, 및 4d는 AZT와 비교하여 HIV에 대한 예시적 실시예 58, 59, 60 및 65 각각의 활성을 나타낸다.
도 5a, 5b, 및 5c는 실시예 57이 HIV 전사를 상당히 억제함을 나타낸다.
도 6은 BVDV에 대한 실시예 100에 관한 예시적 용량 반응 데이터를 나타낸다.
도 7은 실시예 104의 예시적 항-CV 활성을 나타낸다. 항바이러스 작용은 MRC-5 세포에서 CV-유도 세포변성 효과 (CPE)를 감소시키는 104의 능력에 의해 결정되었다. 2 μM 이상의 용량은 항바이러스 활성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 단일 용량, 단위 용량, 또는 단위 투여 형태의 형태이다. 한 측면에서, 조성물, 예컨대 단위 용량 또는 단위 투여 형태는, 바이러스성 질환, 예컨대 HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV 환자를 치료하기 위한 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 다른 치료 활성 화합물, 및/또는 하나 이상의 담체, 희석제, 부형제 등을 포함하지만 그에 제한되지 않는 다른 구성요소 및/또는 성분을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 또 다른 실시양태에서, HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법이 또한 본원에 기재되어 있다. 한 측면에서, 방법은 HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV 환자에게 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 방법은 HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV 환자를 치료하기 위해 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화합물 및 조성물의 용도가 또한 본원에 기재되어 있다. 한 측면에서, 의약은 HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV 환자를 치료하기 위한 치료 유효량의 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 단독으로 사용되거나, 동일하거나 상이한 작용 방식에 의해 치료상 효과적일 수 있는 그러한 화합물을 포함한, HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV를 치료하는데 유용한 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 HCV, BVDV, 코로나바이러스, 및/또는 HIV의 다른 증상을 치료하기 위해 투여되는 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 단위 용량 및 단위 투여 형태가 하기 조항에 의해 예시된다:
1. (a) 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
Figure pct00002
(상기 식에서,
W는 탄소 또는 질소이고;
RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨); 또는 아실이고;
R은 H, 알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 또는 아미노카르보닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)이거나; R은 전구약물 모이어티이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨)임)
(b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제, 또는 그의 조합
을 포함하는, 바이러스 감염을 치료하기 위한 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
2. 조항 1에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00003
3. 조항 1에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00004
4. 조항 1 내지 조항 3 중 어느 한 조항에 있어서, RA가 H인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
5. 조항 1 내지 조항 4 중 어느 한 조항에 있어서, RA가 메틸인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
6. 조항 1에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00005
7. 조항 1에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00006
8. 조항 1 내지 조항 7 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
9. 조항 1 내지 조항 8 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 페닐로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
10. 조항 1 내지 조항 9 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 페녹시로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
11. 조항 1 내지 조항 10 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
12. 조항 1 내지 조항 11 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
13. 조항 1 내지 조항 12 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
14. 조항 1 내지 조항 13 중 어느 한 조항에 있어서, Ar1이 아릴페닐, 아릴아릴, 페닐페닐, 페녹시페닐, 또는 2-페닐페닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
15. 조항 1 내지 조항 14 중 어느 한 조항에 있어서, R이 H 또는 전구약물 모이어티인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
16. 조항 1 내지 조항 15 중 어느 한 조항에 있어서, R이 H인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
17. 조항 1 내지 조항 16 중 어느 한 조항에 있어서, X가 임의로 치환된 시클로헤테로알킬인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
18. 조항 1 내지 조항 17 중 어느 한 조항에 있어서, X가 임의로 치환된 피페리디닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
19. 조항 1 내지 조항 18 중 어느 한 조항에 있어서, X가 알킬 피페리디닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
20. 조항 1 내지 조항 19 중 어느 한 조항에 있어서, X가 N-알킬 피페리디닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
21. 조항 1 내지 조항 20 중 어느 한 조항에 있어서, X가 아실인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
22. 조항 1 내지 조항 21 중 어느 한 조항에 있어서, X가 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 또는 알키닐카르보닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
23. 조항 1 내지 조항 22 중 어느 한 조항에 있어서, X가 알킬인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
24. 조항 1 내지 조항 23 중 어느 한 조항에 있어서, X가 시클로알킬인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
25. 조항 1 내지 조항 24 중 어느 한 조항에 있어서, X가 알케닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
26. 조항 1 내지 조항 25 중 어느 한 조항에 있어서, X가 시클로알케닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
27. 조항 1 내지 조항 26 중 어느 한 조항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00007
상기 식에서,
X1은 결합 또는 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알케닐렌, 또는 C(O)이고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
28. 조항 1 내지 조항 27 중 어느 한 조항에 있어서, -C(O)NRAr1이 C3에서 부착되는 것인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
29. 조항 1 내지 조항 28 중 어느 한 조항에 있어서, -C(O)NRAr1이 C4에서 부착되는 것인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
30. 조항 1 내지 조항 29 중 어느 한 조항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00008
상기 식에서,
X1은 결합 또는 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알케닐렌, 또는 C(O)이고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
31. 조항 1 내지 조항 30 중 어느 한 조항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00009
상기 식에서,
X1은 결합 또는 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알케닐렌, 또는 C(O)이고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
32. 조항 1 내지 조항 31 중 어느 한 조항에 있어서, -C(O)NRAr1이 N1에서 부착되는 것인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
33. 조항 1 내지 조항 32 중 어느 한 조항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00010
상기 식에서,
X1은 결합 또는 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알케닐렌, 또는 C(O)이고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
34. 조항 1 내지 조항 33 중 어느 한 조항에 있어서, X1이 C1-C5 알킬렌 또는 C1-C5 알케닐렌인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
35. 조항 1 내지 조항 34 중 어느 한 조항에 있어서, X1이 C1-C5 알킬렌인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
36. 조항 1 내지 조항 35 중 어느 한 조항에 있어서, X1이 CH2인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
37. 조항 1 내지 조항 36 중 어느 한 조항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00011
상기 식에서,
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
38. 조항 1 내지 조항 37 중 어느 한 조항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
Figure pct00012
상기 식에서,
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
39. 조항 1 내지 조항 38 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
40. 조항 1 내지 조항 39 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
41. 조항 1 내지 조항 40 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 헤테로아릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
42. 조항 1 내지 조항 41 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 치환된 헤테로아릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
43. 조항 1 내지 조항 42 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 피라졸릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
44. 조항 1 내지 조항 43 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 치환된 피라졸릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
45. 조항 1 내지 조항 44 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 푸릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
46. 조항 1 내지 조항 45 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 치환된 푸릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
47. 조항 1 내지 조항 46 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 피라지닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
48. 조항 1 내지 조항 47 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 치환된 피라지닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
49. 조항 1 내지 조항 48 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 피리다지닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
50. 조항 1 내지 조항 49 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 치환된 피리다지닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
51. 조항 1 내지 조항 50 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 퀴놀리닐 또는 메틸렌디옥시페닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
52. 조항 1 내지 조항 51 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 퀴놀리닐 기인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
53. 조항 1 내지 조항 52 중 어느 한 조항에 있어서, Ar2가 히드록시페닐, 메톡시페닐, 또는 히드록시메톡시페닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
54. 조항 1 내지 조항 53 중 어느 한 조항에 있어서, 치환기가 전자 공여기인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
55. 조항 1 내지 조항 54 중 어느 한 조항에 있어서, 바이러스 감염이 DNA 또는 RNA 바이러스 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
56. 조항 1 내지 조항 55 중 어느 한 조항에 있어서, 바이러스 감염이 HCV 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
57. 조항 1 내지 조항 56 중 어느 한 조항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
58. 조항 1 내지 조항 57 중 어느 한 조항에 있어서, 바이러스 감염이 BVDV 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
59. 조항 1 내지 조항 58 중 어느 한 조항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
60. 조항 1 내지 조항 59 중 어느 한 조항에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-코로나바이러스 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
61. 숙주 동물에게 치료 유효량의 하나 이상의 조항 1 내지 조항 60 중 어느 한 조항의 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
62. 조항 61에 있어서, 바이러스 감염이 DNA 또는 RNA 바이러스 감염인 방법.
63. 조항 61 또는 조항 62에 있어서, 숙주 동물이 인간인 방법.
64. 조항 63에 있어서, 바이러스 감염이 HCV 감염인 방법.
65. 조항 63에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 방법.
66. 조항 63에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인 방법.
67. 조항 63에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-코로나바이러스 감염인 방법.
68. 조항 61 또는 조항 62에 있어서, 숙주 동물이 소인 방법.
69. 조항 68에 있어서, 바이러스 감염이 BVDV 감염인 방법.
또 다른 실시양태에서, W, Ar1, Ar2, X, X1, 및 R 각각의 다양한 속 및 아속이 본원에 기재되어 있다. 본원에 기재된 W, Ar1, Ar2, X, X1, 및 R 각각의 다양한 속 및 아속의 모든 가능한 조합은 본원에 기재된 발명의 화합물의 추가 예시적 실시양태를 나타냄을 이해하여야 한다. 화합물의 그러한 추가 예시적 실시양태 각각은 본원에 기재된 조성물, 방법, 및/또는 용도 중 어느 것에서도 사용될 수 있음을 추가로 이해하여야 한다.
상기 및 하기 실시양태 각각에서, 화학식은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염을 포함하고 나타내는 것뿐만 아니라, 화합물 화학식의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물도 포함함을 이해하여야 한다. 특정 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노, 및 유사 기가 화합물의 다양한 물리적 형태로, 물 및/또는 다양한 용매와 함께, 착물 및/또는 배위 화합물을 형성함이 인식된다. 따라서, 상기 화학식은 그러한 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 나타냄을 이해하여야 한다. 상기 및 하기 실시양태 각각에서, 또한, 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예컨대 입체이성질체 및 기하 이성질체를, 개별적으로 및 임의의 및 모든 가능한 혼합물로 포함하고 나타냄을 이해하여야 한다. 상기 및 하기 실시양태 각각에서, 또한, 화학식은 화합물의 임의의 및 모든 결정질 형태, 부분 결정질 형태, 및 비결정질 및/또는 무정형 형태를 포함하고 나타냄을 이해하여야 한다.
상기 및 하기 실시양태 각각에서, 유도체가 또한 기재되어 있다. 예시적 유도체는 본원에 기재된 화합물로부터 합성하여 제조될 수 있는 그러한 화합물뿐만 아니라, 본원에 기재된 것과 유사하지만 출발 물질의 선택에서 상이한 방식으로 제조될 수 있는 그러한 화합물도 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 방향족 고리 상에 다양한 관능기를 포함하는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 그러한 화합물의 유도체는 또한 화합물 상에 치환기의 정의에서 명백히 제시된 것보다 예를 들어 그러한 방향족 고리 상에 상이한 관능기를 갖는 화합물을 포함함을 이해하여야 한다. 또한, 그러한 화합물의 유도체는 또한 방향족 고리 상의 상이한 위치에서 그러한 동일하거나 상이한 관능기를 갖는 화합물을 포함함을 이해하여야 한다. 유사하게, 유도체는 본원에 기재된 화합물 상에 다른 관능기의 병행 변화를 포함한다.
이러한 유도체는 본원에 기재된 다른 화합물의 제조에서 사용되는 화합물을 포함하여, 본원에 기재된 화합물의 전구약물, 하나 이상의 보호 또는 보호 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 또한 전구약물 기를 포함하고, 그의 다양한 유도체의 상응하는 전구약물을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 무정형뿐만 아니라 임의의 및 모든 형태학적 형태일 수도 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 수화물을 포함한, 용매화물, 또는 다른 용매화물의 형태일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있거나, 그렇지 않으면 다중 입체이성질체로서 존재가능할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 발명은 임의의 특정 입체화학적 요건에 제한되지는 않고, 화합물, 및 화합물을 포함하는 조성물, 방법, 용도, 및 의약은 임의로 순수할 수 있거나, 거울상이성질체의 라세미 및 다른 혼합물, 부분입체이성질체의 다른 혼합물 등을 포함한, 다양한 입체이성질체 혼합물 중 어느 하나일 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 입체이성질체의 이러한 혼합물은, 하나 이상의 키랄 중심에서 단일 입체화학적 배위를 포함할 수 있으며, 한편 하나 이상의 다른 키랄 중심에서 입체화학적 배위의 혼합물을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
유사하게, 본원에 기재된 화합물은 기하학적 중심, 예컨대 시스, 트랜스, E, 및 Z 이중 결합을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 발명은 임의의 특정 기하 이성질체 요건에 제한되지는 않고, 화합물, 및 화합물을 포함하는 조성물, 방법, 용도, 및 의약은 순수할 수 있거나, 다양한 기하 이성질체 혼합물 중 어느 하나일 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 기하 이성질체의 이러한 혼합물은, 하나 이상의 이중 결합에서 단일 배위를 포함할 수 있으며, 한편 하나 이상의 다른 이중 결합에서 기하학적 구조의 혼합물을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 임의로 분지되는, 탄소 원자의 쇄를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 임의로 분지되는, 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 각각 적어도 1개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알키닐은 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 추가로, 특정 실시양태에서, 알킬은 유리하게는 C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4를 포함한, 제한된 길이임을 이해하여야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4를 포함한, 이러한 특히 제한된 길이의 알킬 기는 저급 알킬로 지칭될 수 있다. 특정 실시양태에서 알케닐 및/또는 알키닐은 각각 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4를 포함한, 제한된 길이임을 추가로 이해하여야 한다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4를 포함한, 이러한 특히 제한된 길이의 알케닐 및/또는 알키닐 기는 저급 알케닐 및/또는 알키닐로 지칭될 수 있다. 본원에서 더 짧은 알킬, 알케닐, 및/또는 알키닐 기는 화합물에 더 적은 친유성을 부가할 수 있고 그에 따라 상이한 약동학적 거동을 가질 수 있는 것으로 인식된다. 본원에 기재된 발명의 실시양태에서, 각 경우에, 알킬의 언급은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 및 임의로 저급 알킬을 지칭함을 이해하여야 한다. 본원에 기재된 발명의 실시양태에서, 각 경우에, 알케닐의 언급은 본원에 정의된 바와 같은 알케닐, 및 임의로 저급 알케닐을 지칭함을 이해하여야 한다. 본원에 기재된 발명의 실시양태에서, 각 경우에, 알키닐의 언급은 본원에 정의된 바와 같은 알키닐, 및 임의로 저급 알키닐을 지칭함을 이해하여야 한다. 예시적 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등, 및 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 상응하는 기, 또는 그의 조합이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 임의로 분지되는, 탄소 원자의 2가 쇄를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 임의로 분지되는, 탄소 원자의 2가 쇄를 포함하고, 각각 적어도 1개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알키닐렌은 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함함을 이해하여야 한다. 추가로, 특정 실시양태에서, 알킬렌은 유리하게는 C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4를 포함한, 제한된 길이임을 이해하여야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4를 포함한, 이러한 특히 제한된 길이의 알킬렌 기는 저급 알킬렌으로 지칭될 수 있다. 추가로, 특정 실시양태에서 알케닐렌 및/또는 알키닐렌은 각각 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4를 포함한, 제한된 길이일 수 있음을 이해하여야 한다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4를 포함한, 이러한 특히 제한된 길이의 알케닐렌 및/또는 알키닐렌 기는 저급 알케닐렌 및/또는 알키닐렌으로 지칭될 수 있다. 본원에서 더 짧은 알킬렌, 알케닐렌, 및/또는 알키닐렌 기는 화합물에 더 적은 친유성을 부가할 수 있고 그에 따라 상이한 약동학적 거동을 가질 수 있는 것으로 인식된다. 본원에 기재된 발명의 실시양태에서, 각 경우에, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌의 언급은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌, 및 임의로 저급 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌을 지칭함을 이해하여야 한다. 예시적 알킬 기는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, 1,2-펜틸렌, 1,3-펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 등이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의로 분지되는, 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 여기서 쇄의 적어도 일부는 시클릭이다. 시클로알킬알킬은 시클로알킬의 하위세트임을 이해하여야 한다. 시클로알킬은 폴리시클릭일 수 있음을 이해하여야 한다. 예시적 시클로알킬은, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로프로필, 시클로펜틸에트-2-일, 아다만틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 임의로 분지되는, 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 여기서 쇄의 적어도 일부는 시클릭이다. 하나 이상의 이중 결합은 시클로알케닐의 시클릭 부분 및/또는 시클로알케닐의 비시클릭 부분에 있을 수 있음을 이해하여야 한다. 시클로알케닐알킬 및 시클로알킬알케닐은 각각 시클로알케닐의 하위세트임을 이해하여야 한다. 시클로알킬은 폴리시클릭일 수 있음을 이해하여야 한다. 예시적 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로헥실에텐-2-일, 시클로헵테닐프로페닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐을 형성하는 쇄는 유리하게는 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 및 C5-C6을 포함한 제한된 길이임을 이해하여야 한다. 본원에서 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐 각각을 형성하는 더 짧은 알킬 및/또는 알케닐 쇄는 화합물에 더 적은 친유성을 부가할 수 있고 그에 따라 상이한 약동학적 거동을 가질 수 있는 것으로 인식된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 적어도 1개의 헤테로원자를 둘 다 포함하고, 임의로 분지되어 있는 원자의 쇄를 포함한다. 예시적 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 특정 변형에서, 예시적 헤테로원자는또한 인, 및 셀레늄을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로시클릴 및 헤테로사이클을 포함한 용어 "시클로헤테로알킬"은 탄소 및 적어도 1개의 헤테로원자, 예컨대 헤테로알킬을 둘 다 포함하고, 임의로 분지되어 있는 원자의 쇄를 포함하고, 여기서 쇄의 적어도 일부는 시클릭이다. 예시적 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 특정 변형에서, 예시적 헤테로원자는 또한 인, 및 셀레늄을 포함한다. 예시적 시클로헤테로알킬은 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라질, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 카르보시클릭 기를 포함하고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 예시적 방향족 카르보시클릭 기는 페닐, 나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있다. 예시적 방향족 헤테로시클릭 기는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 NH2, 알킬아미노, 및 디알킬아미노를 포함하고, 여기서 디알킬아미노 중 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 즉 알킬알킬아미노이다. 예시적으로, 아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 포함한다. 또한, 아미노가 변형하거나 또 다른 용어, 예컨대 아미노알킬, 또는 아실아미노에 의해 변형되는 경우, 용어 아미노의 변형은 거기에 포함됨을 이해하여야 한다. 예시적으로, 아미노알킬은 H2N-알킬, 메틸아미노알킬, 에틸아미노알킬, 디메틸아미노알킬, 메틸에틸아미노알킬 등을 포함한다. 예시적으로, 아실아미노는 아실메틸아미노, 아실에틸아미노 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노 및 그의 유도체"는 본원에 기재된 바와 같은 아미노, 및 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 헤테로알킬아미노, 헤테로알케닐아미노, 헤테로알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 시클로헤테로알킬아미노, 시클로헤테로알케닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐아미노, 아릴알키닐아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알케닐아미노, 헤테로아릴알키닐아미노, 아실아미노 등 (이들은 각각 임의로 치환됨)을 포함한다. 용어 "아미노 유도체"는 또한 우레아, 카르바메이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시 및 그의 유도체"는 OH, 및 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 헤테로알킬옥시, 헤테로알케닐옥시, 헤테로알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 시클로헤테로알킬옥시, 시클로헤테로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐옥시, 아릴알키닐옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알키닐옥시, 아실옥시 등 (이들은 각각 임의로 치환됨)을 포함한다. 용어 "히드록시 유도체"는 또한 카르바메이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "티오 및 그의 유도체"는 SH, 및 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 헤테로알킬티오, 헤테로알케닐티오, 헤테로알키닐티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 시클로헤테로알킬티오, 시클로헤테로알케닐티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴알케닐티오, 아릴알키닐티오, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알케닐티오, 헤테로아릴알키닐티오, 아실티오 등 (이들은 각각 임의로 치환됨)을 포함한다. 용어 "티오 유도체"는 또한 티오카르바메이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 포르밀, 및 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 헤테로알킬카르보닐, 헤테로알케닐카르보닐, 헤테로알키닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알케닐카르보닐, 시클로헤테로알킬카르보닐, 시클로헤테로알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알케닐카르보닐, 아릴알키닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐, 헤테로아릴알케닐카르보닐, 헤테로아릴알키닐카르보닐, 아실카르보닐 등 (이들은 각각 임의로 치환됨)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐 및 그의 유도체"는 기 C(O), C(S), C(NH) 및 그의 치환된 아미노 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실산 및 그의 유도체"는 기 CO2H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드, 및 CN을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "술핀산 또는 그의 유도체"는 SO2H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "술폰산 또는 그의 유도체"는 SO3H 및 그의 염, 및 그의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 헤테로알킬술포닐, 헤테로알케닐술포닐, 헤테로알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알케닐술포닐, 시클로헤테로알킬술포닐, 시클로헤테로알케닐술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 아릴알키닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴알키닐술포닐, 아실술포닐 등 (이들은 각각 임의로 치환됨)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 임의로 치환되는 라디칼 상에 다른 관능기로의 수소 원자의 대체를 포함한다. 이러한 다른 관능기는 예시적으로 아미노, 히드록실, 할로, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 그의 유도체, 카르복실산 및 그의 유도체 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적으로, 아미노, 히드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 술폰산 중 어느 것이든 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 아릴" 및 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 상에 다른 관능기로의 수소 원자의 대체를 포함한다. 이러한 다른 관능기는 예시적으로 아미노, 히드록시, 할로, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 그의 유도체, 카르복실산 및 그의 유도체 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적으로, 아미노, 히드록시, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 술폰산 중 어느 것이든 임의로 치환된다
예시적 치환기는 라디칼 -(CH2)xZX를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서, x는 0-6의 정수이고 ZX는 할로겐, 히드록시, 알카노일옥시 (C1-C6 알카노일옥시 포함), 임의로 치환된 아로일옥시, 알킬 (C1-C6 알킬 포함), 알콕시 (C1-C6 알콕시 포함), 시클로알킬 (C3-C8 시클로알킬 포함), 시클로알콕시 (C3-C8 시클로알콕시 포함), 알케닐 (C2-C6 알케닐 포함), 알키닐 (C2-C6 알키닐 포함), 할로알킬 (C1-C6 할로알킬 포함), 할로알콕시 (C1-C6 할로알콕시 포함), 할로시클로알킬 (C3-C8 할로시클로알킬 포함), 할로시클로알콕시 (C3-C8 할로시클로알콕시 포함), 아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노, 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노알킬, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노알킬, 시아노, 및 니트로로부터 선택되거나; ZX는 -CO2R4 및 -CONR5R6 (여기서 R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴-C1-C6 알킬로부터 선택됨)로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 일반적으로, 생물계에 투여시 하나 이상의 자발적 화학 반응(들), 효소-촉매화 화학 반응(들), 및/또는 대사적 화학 반응(들), 또는 그의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 생체내에서, 전구약물은 전형적으로 효소 (예컨대 에스테라제, 아미다제, 포스파타제 등), 단순 생물 화학, 또는 더 약리학상 활성인 약물을 유리시키거나 재생시키는 생체내 다른 과정에 의거하여 작용된다. 이러한 활성화는 전구약물의 투여 이전, 투여 후, 또는 투여 동안 숙주에게 투여되는 내인성 숙주 효소 또는 비내인성 효소의 작용을 통해 일어날 수 있다. 전구약물 사용의 추가 세부사항은 미국 특허 번호 5,627,165; 및 문헌 [Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)]에 기재되어 있다. 전구약물은 유리하게는 목표, 예컨대 표적화 전달, 안전, 안정성 등이 달성된 후, 전구약물을 형성하는 기의 방출된 잔사가 후속적으로 신속히 제거되자마자 원래 약물로 전환됨이 인식된다.
전구약물은 궁극적으로 생체내에서 분해되는 기를 화합물 상에 존재하는 하나 이상의 관능기, 예컨대 -OH-, -SH, -CO2H, -NR2에 부착시킴으로써 본원에 기재된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적 전구약물은 카르복실레이트 에스테르 (여기서 기는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬임)뿐만 아니라, 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르 (여기서 부착된 기는 아실 기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 술페이트임)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 에스테르로도 지칭되는 예시적 에스테르는, 1-인다닐, N-옥시숙신이미드; 아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-아세톡시에틸, β-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일, (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸 등; 알콕시카르보닐옥시알킬 기, 예컨대 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸, β-에톡시카르보닐옥시에틸 등; 디알킬아미노알킬 기, 예를 들어, 디-저급 알킬아미노 알킬 기, 예컨대 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등; 2-(알콕시카르보닐)-2-알케닐 기, 예컨대 2-(이소부톡시카르보닐)펜트-2-에닐, 2-(에톡시카르보닐)부트-2-에닐 등; 및 락톤 기, 예컨대 프탈리딜, 디메톡시프탈리딜 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가 예시적 전구약물은 본원에 기재된 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증가시키기 위해 기능하는 화학 모이어티, 예컨대 아미드 또는 인 기를 함유한다. 아미노 기를 위한 추가 예시적 전구약물은, (C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)시클로알카노일; (C3-C6)-시클로알킬(C2-C16)알카노일; 임의로 치환된 아로일, 예컨대 비치환된 아로일이거나 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄술포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아로일; 임의로 치환된 아릴(C2-C16)알카노일 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C2-C16)알카노일, 예컨대 비치환되거나 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 및 헤테로아릴 모이어티에 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 알카노일 모이어티에 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴알카노일, 예컨대 비치환되거나 할로겐, 시아노, 트리플루오로메탄술포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시된 기는 예시적이고, 총망라한 것은 아니고, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
전구약물 자체가 중요한 생물학적 활성을 소유하는 것이 아니라, 대신에 생체내에서 투여 후 하나 이상의 자발적인 화학 반응(들), 효소-촉매화 화학 반응(들), 및/또는 대사적 화학 반응(들), 또는 그의 조합을 겪어 생물학적 활성이거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 본원에 기재된 화합물을 생성할 수 있음이 이해된다. 그러나, 일부 경우에, 전구약물이 생물학적 활성임이 인식된다. 또한, 전구약물은 개선된 경구 생체이용률, 약동학적 반감기 등을 통해 종종 약물 효능 또는 안전성을 개선시키는 역할을 할 수 있음이 인식된다. 전구약물은 또한 바람직하지 않은 약물 특성을 단순히 차단하거나 약물 전달을 차단하는 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물은 유리하게는 차단 또는 최소화되거나 임상 약물 적용에서 약물학상, 제약상, 또는 약동학적 장벽이 될 수 있는 바람직하지 않은 특성, 예컨대 낮은 경구 약물 흡수, 부위 특이성의 결여, 화학적 불안정성, 및 불량한 환자 허용 (맛 없음, 악취, 주사 부위에서 통증 등)을 나타낼 수 있다. 본원에서 전구약물, 또는 가역성 유도체를 사용한 다른 전략이, 약물의 임상 적용의 최적화에서 유용할 수 있음이 인식된다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구원, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 약물 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 의약의 양을 지칭한다. 한 측면에서, 치료 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 질환 또는 질환의 증상을 치료 또는 경감할 수 있는 것이다. 그러나, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 현명한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음을 이해하여야 한다 다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 유효 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과의 조합 또는 동시 사용되는 약물; 및 연구원, 수의사, 의사 또는 통상의 기술을 갖는 다른 임상의에 의해 잘 알려진 그와 유사한 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
또한, 단일 요법 또는 조합 요법을 지칭하든, 치료 유효량은 유리하게는, 본원에 기재된 화합물 하나 이상의 투여 동안 일어날 수 있는, 임의의 독성, 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 참조로 선택됨이 인식된다. 추가로, 본원에 기재된 공동-요법은 이러한 독성, 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 더 낮은 용량의 화합물의 투여를 가능하게 할 수 있고, 여기서 그러한 더 낮은 용량은 독성의 역치 미만이거나 그렇지 않으면 공동-요법의 부재 하에 투여되는 치료 농도역(therapeutic window) 미만임이 인식된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 일반적으로 특정된 양으로 특정된 성분을 포함하는 임의의 생성물뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정된 양으로 특정된 성분의 조합으로부터 생성되는 임의의 생성물도 지칭한다. 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 단리된 화합물로부터 또는 본원에 기재된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물, 및 다른 형태로부터 제조될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 조성물은 본원에 기재된 화합물의 다양한 무정형, 비무정형, 부분 결정질, 결정질, 및/또는 다른 형태학적 형태로부터 제조될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 조성물은 본원에 기재된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물을 언급하는 이러한 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물의 다양한 형태학적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태 각각, 또는 임의의 조합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 또는 이를 함유하는 조성물은 본원에 기재된 방법에 적절한 임의의 통상적인 투여 형태로 치료 유효량으로 제제화될 수 있다. 이러한 제제를 포함한, 본원에 기재된 화합물, 또는 이를 함유하는 조성물은, 공지된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 방법을 위한 다양한 통상적인 경로에 의해, 및 다양한 투여 방식으로 투여될 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)] 참조).
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 경구 (po), 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피, 흡입, 협측, 눈, 설하, 질내, 직장 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 환자에게 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 도입하는 모든 수단을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 통상적인 무독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클을 함유하는 단위 투여 형태 및/또는 제제로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 단위 용량 및/또는 단위 투여 형태는 단일 또는 분할될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 단위 용량 및/또는 단위 투여 형태는, 다양한 매일, 매주, 매월, 또는 분기별 투여 프로토콜을 사용하여 투여될 수 있음을 이해하여야 한다. 투여 프로토콜의 예는 매일(q.d.), 1일 2회(b.i.d.), 1일 3회(t.i.d.), 또는 심지어 격일, 주 1회, 주 2회, 월 1회, 분기별 1회 등을 포함한다. 이들 경우 각각에 매일, 매주, 매월, 또는 분기별 용량의 경우는 본원에 기재된 치료 유효량에 상응함을 이해하여야 한다. 또한, 분할 용량이 투여되는 경우, 상응하는 치료 유효량은 분할 용량의 총합임을 이해하여야 한다.
본원에 기재된 방법에서, 공-투여, 또는 조합의 개별 구성요소는, 임의의 적합한 수단, 공동으로, 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 단일 제약 제제로 투여될 수 있음을 이해하여야 한다. 공-투여된 화합물 또는 조성물을 개별 투여 형태로 투여하는 경우, 각각의 화합물에 대해 1일 투여되는 투여 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 분할 또는 단일 형태와 동시에, 치료 과정 동안 동일하거나 상이한 시간에서 동시 또는 교대 요법에 따라 투여될 수 있다.
청구된 조합의 각각의 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료되는 상태, 상태의 중증도, 상태가 치료 또는 예방되는지의 여부, 및 치료되는 사람의 연령, 체중, 및 건강을 포함한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 또한, 특정 환자에 관한 약리유전 (유전자형이 치료제의 약동학적, 약력학적 또는 효능에 미치는 영향) 정보는 사용된 투여량에 영향을 끼칠 수 있다.
상기 예시적 투여량 및 투여 프로토콜 이외에도, 본원에 기재된 화합물의 어느 하나 또는 혼합물의 유효량은 유사한 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 및/또는 공지된 기법을 사용함으로써 담당 진단의 또는 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있음을 이해하여야 한다. 유효량 또는 용량을 결정하는데 있어서, 담당 진단의 또는 의사에 의해, 인간을 포함한 포유동물의 종, 그의 크기, 연령, 및 일반적 건강, 관여된 특정 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 관여도 또는 중증도, 개별 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용률 특성, 선택된 용량 요법, 병용 의약의 사용, 및 다른 관련 상황을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에 기재된 화합물의 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 본원에 기재된 다양한 형태 중 어느 것이든 치료 유효량의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 부형제로 혼합하고, 하나 이상의 부형제에 의해 희석하거나, 캡슐, 사쉐, 페이퍼, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 내포될 수 있다. 부형제는 희석제로서 작용할 수 있고, 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 제제 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다. 조성물은 어디든지 선택된 용량 및 투여 형태에 따라, 약 0.1% 내지 약 99.9% 활성 성분을 함유할 수 있다.
본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 사용하여 HCV, HIV, 코로나바이러스, 및/또는 BVDV의 하나 이상의 효과를 치료 또는 개선하기 위한 본원에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법의 효과적인 용도는 질환의 동물 모델, 예컨대 뮤린, 개, 돼지, 및 인간 외에 영장류 동물 모델을 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 인간에서 HCV, 코로나바이러스, 예컨대 SARS-CoV 또는 MERS-CoV, 및/또는 HIV는, 이들 각각이 동물, 예컨대 마우스, 및 다른 대용 시험 동물에서 도출될 수 있는, 기능의 상실, 및/또는 증상의 발전에 의해 특성화될 수 있음이 이해된다. 추가로, 소에서의 BVDV는 이들 각각이 대안적 동물, 예컨대 마우스, 및 다른 대용 시험 동물에서 도출될 수 있는, 기능의 상실, 및/또는 증상의 발전에 의해 특성화될 수 있음이 이해된다. 이러한 동물 모델을 사용하여 본원에 기재된 치료 방법 및 제약 조성물을 평가하여 본원에 기재된 치료 유효량을 결정할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 구체적 실시양태를 추가로 설명하지만; 하기 예시적 실시예는 결코 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예. 시험 화합물. 본원에 기재된 예시적 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 상업적 공급자로부터 입수하였고 (>90% 순도) 입수한 바와 같이 사용하였다. 본원에 기재된 다른 예시적 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 통상적인 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예. KMT 마우스™에서 시험 화합물 PK 및 내성. 시험 화합물 각각에 대한 3개의 증가하는 용량 수준을 복강내 (IP) 주사에 의해 1일 1회 5 mL/kg의 부피에서 투여하였다. 내성을 14일의 치료 과정에 걸쳐 결정하였다. 연구 동물은 3개의 5마리 마우스 군을 포함하였다. 또한, 5 mL/kg의 비히클이 주사된 1개의 5마리 마우스 대조군이 포함되었다. 마우스 군은 ≥12.0 g의 체중 범위를 갖는 3개월 연령의 수컷 및 암컷 뮤린 KMT 마우스™ 둘 다를 포함하였다. 혈액 샘플을 동물의 중앙 꼬리 동맥을 통해 채취하여 약물 용량 직전 제8일의 아침에 (제7일 용량 후 트로프 샘플(trough sample) 24시간) 및 제15일의 아침에 (최종 제14일 용량 후 트로프 샘플 24시간) 시험 화합물의 혈청 농도를 측정하였다. 대략 100 μL의 부피를 튜브 내로 수집하고, 2-8℃에서 응고시키고, 원심분리하고, 혈청을 상기 응고 펠릿으로부터 제거하고 농도 측정을 위한 준비가 될 때까지 -80℃에서 동결 저장하였다.
실시예. 키메라 마우스 모델. 사용된 동물은 동형접합 알부민 (Alb)-유로키나제 플라스미노겐 활성제 (uPA)/중증 복합 면역결핍 (SCID) 마우스였고, 즉시 사용때까지 바이러스-무함유/항원-무함유 환경에 수용하였다. 본원에 사용된 마우스 모델은 이전에 기재된 것과 유사하였다 (예를 들어, 문헌 [N. M. Kneteman Et Al., Hepatology, 2006, 43, 1346]; [N. M. Kneteman Et Al., Hepatology, 2009, 49, 745] 참조).
인간 간세포의 단리 및 이식. 인간 간 조직의 분절 (~20 cm3)을 냉각 포스페이트-완충 염수로 플러싱하고 조직 단리 실험실로 신속히 이송시켰다. 간세포를 단리하고 이전에 기재된 기법 (Mercer Df, Et Al., Hepatitis C Virus Replication in Mice with Chimeric Human Livers, Nat. Med. 2001, 7, 927-933)을 사용하여, 0.38 mg/ml 리버라제(Liberase) CI 용액 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)으로 콜라게나제-기반 관류를 사용하여 정제하였다. 수용자 마우스 (5-14일 연령 uPA/SCID 마우스)를 할로탄/O2로 마취시키고, 1 x 106개 생존가능한 간세포를 비장의 하극 내로 주사하였다. 그 다음, 간세포는 이들이 이식되고 확장되는 간으로 자력으로 운송된다.
인간 α-1 항트립신 분석. 인간 α-1 항트립신 (hAAT) 분석을 사용하여 인간 간세포 이식편의 안정한 진행중인 기능을 확인하고 HCV 역가에서의 임의의 변화가 간세포 사멸 또는 손상의 원인인지의 여부를 결정하였다. 마우스 혈청을 이전에 기재 (N. M. Kneteman Et Al., Hepatology, 2006, 43, 1346)된 바와 같이 샌드위치 효소 결합 면역흡착 검정에 의해 분석하였다. 간략하게, 마우스 혈청의 샘플 (2 μL)을 차단 완충제에 1/100 희석하고 포획 항체로서 폴리클로날 염소 항-인간 알파1-항트립신 (hAAT) 항체 (#81902, 디아소린(Diasorin), 미네소타주 스틸워터)를 사용하여 샌드위치 ELISA에 의해 분석하였다. 동일 항체의 부분을 양고추냉이 퍼옥시다제 (#31489, 피어스(Pierce), 일리노이주 록포드)에 가교결합시키고 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (시그마(Sigma), 미주리주 세인트 루이스)에 의한 신호 검출로 이차 항체로서 사용하였다.
HCV 단리 및 정량. 코바스 앰플리코(Cobas Amplicor) HCV 모니터 시스템 (로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 사용하여 맹검 방식으로 뮤린 혈청 분석을 수행하였다. 정량의 하한치는 600 IU/mL이었더. 바이러스 RNA를 제조업체의 사용설명서에 따라 퀴아젠(Qiagen)으로부터의 완충제 AVL (19073)을 사용하여 추출하였다. 제조업체의 지침에 따라 cDNA 키트에 대해 고용량 RNA (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), #4369016)로 HCV 특이적 프라이머 (5'-AGGTTTAGGATTCGTGCTCAT) (서열 13)를 사용하여 RNA를 cDNA로 전사시켰다. RT-PCR을 ABI 7300 실시간 PCR 시스템 및 택맨(Taqman) 화학을 이용하여 수행하였고, 모든 측정은 이중으로 행하였다. 6-FAM-CACCCTATCAGGCAGTACCACAAGGCC-TAMRA (서열 14)를 HCV 특이적 검출 프로브로서 및 HCV (5'-TGCGGAACCGGTGAGTACA (서열 15), 5'-AGGTTTAGGATTCGTGCTCAT (서열 13))의 보존 5'UTR 영역을 검출하는 프라이머 세트로서 사용하였다. 절대 정량을 위해, HCV 변이체 H77c (pCV-H77c)에 대한 서열을 함유하는 플라스미드의 공지된 희석의 표준 곡선을 옵티퀀트(Optiquant) HCV RNA 고도 제어 (옵티퀀트)와 함께 생성하였다
실험 수행. 간세포 이식 6주 후에, 마우스를 혈청 hAAT를 위해 선별하였고, 100 μg/mL 컷오프 초과 동물에게 100 μg 유전자형 1a HCV-적재 인간 혈청 (대략 2 x 105개 카피/mL)을 복강내 주사에 의해 접종하였다. 기준선 HCV 수준을 접종 1주 및 2주 후에 얻고, 2 x 104개 카피/mL 초과의 역가를 갖는 마우스를 실험군으로 할당하였다. 할당은 우선 사항을 감소시키면서 HCV 역가, hAAT 수준, 성별, 및 체중에 관해 군의 군형을 맞추는 것을 모색하였다.
실시예. KMT 마우스™에서 HCV 감염에 대한 효능. 프로토콜은 이전 실시예에 기재된 연구로부터의 허용성 및 PK 결과를 기반으로 선택되는 3개의 용량 수준을 포함하였다. 각각의 시험 화합물의 효능을 복강내 주사에 의해 1일 1회 5 mL/kg의 부피에서 투여된 시험 화합물의 3개의 증가하는 용량 수준을 사용하는, 14일의 치료 과정 및 7일의 추적 기간에 걸쳐 결정하였다. 기준선 동물 허용 기준은 다음과 같았다: 최소 hAAT 값 = 80; 최소 HCV 값 = 1 x 104 IU/mL; 건강 상태 컷오프 ≤1-2. 연구 동물은 3개의 5마리 마우스 군을 포함하였다. 또한, 5 mL/kg의 비히클이 주사된 1개의 5마리 마우스 대조군이 포함되었다. 마우스 군은 ≥12.0 g의 체중 범위를 갖는 3개월 연령의 수컷 및 암컷 뮤린 KMT 마우스™ 둘 다를 포함하였다. 혈액 샘플을 중앙 꼬리 동맥을 통해 채취하여 제3일에 hAAT 및 HCV의 기준선 혈청 농도를 측정하였다. 제7일의 아침, 시험 화합물 투여 직전, 제14일의 아침, 그 전날 대략 0800 h에서 투여된 최종 시험 화합물 용량 후 제24시간 및 제21일, 마지막 시험 화합물 용량 후 제7일에 후속 채혈을 수행하였다. 대략 100 μL의 부피를 튜브 내로 수집하고, 2-8℃에서 응고시키고, 원심분리하고, 혈청을 상기 응고 펠릿으로부터 제거하였다. HCV 및 hAAT 수준을 시험할 준비가 될 때까지 -80℃에서 혈청 샘플을 동결 저장하였다.
실시예. 항-HCV 효능에 대한 시험관내 검정. HCV 연구는 전형적으로 감염 환자 및 침팬지를 포함하였다. 그러나, 최근, 강인한 HCV 감염 시스템이 Huh-7 인간 간암 세포주로부터 유래된 세포를 사용하여 발전되었다. 이는 HCV 환자로부터 유래된 특유의 JFH-1 HCV 컨센서스 cDNA를 기반으로 한다. 역유전학을 사용하여, 이러한 HCV 클론으로부터 감염성 바이러스를 구제할 수 있었다. 회수된 생존가능한 JFH 바이러스를 Huh-7 세포에서 연속적으로 계대배양할 수 있었다. 이러한 이유로, 이 시스템은 항-HCV 효능에 관한 시험 화합물의 활성을 평가하기 위해 다루기 쉬웠다.
간략하게, 6x103개 Huh7-1 세포를 10% 소 태아 혈청으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지로 이루어진 0.2 ml 10% 배지 중에서 콜라겐-코팅된 바이오코트(BioCoat) 96-웰 플레이트 (BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 매사추세츠주 베드포드)의 각 웰에서 밤새 인큐베이션하였다. 후속적으로, 2일 간격으로, 배양액을 새로운 0.2 ml 10% 배지로 다시 채웠다. 배양액이 전면성장한 후, 배양액을 1% 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 또한 포함하는 새로운 0.2 ml 10% 배지로 2일 간격으로 계속 다시 채웠다. 이들 보급의 20일 후, Huh7-1 배양액을 0.05 포커스 형성 단위 (ffu)/세포의 감염 다중도 (MOI)에서 HCV를 함유하는 새로운 1% 배지 (혈청 수준이 1%인 것을 제외하고는 10% 배지와 동일)로 인큐베이션하였다. HCV (JFH-1wt Huh7) 원액 역가는 1.5x105 ffu/mL이었다. 그 다음날 (감염후 1일) 및 2일 후 (감염후 3일) 배지를 DMSO에 용해시킨 시험 화합물을 함유하는 새로운 1% 배지로 다시 채웠다. 화합물 처리 5일째, 세포 용해물을 수집하여 RNA 단리 및 실시간-정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-qPCR)시키고 배양 배지를 수집하여 세포독성 분석을 하였다.
총 RNA를 표준 프로토콜을 사용하여 구아니딘 티오시아네이트 방법에 의해 세포로부터 단리하였다. 1 μg RNA를, 택맨 역전사 시약 (어플라이드 바이오시스템즈, 캘리포니아주 포스터 시티)을 사용한 후 어플라이드 바이오시스템즈 7300 실시간 써모사이클러를 사용하는 실시간 PCR을 사용하여 cDNA 합성을 위해 사용하였다. 열 사이클은 95℃에서 10분의 초기 변성 후, 40 사이클의 변성 (95℃에서 15s) 및 어닐링/연장 (60℃에서 1m)으로 이루어졌다. HCV 및 인간 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH) RNA 수준을 JFH-1 HCV 또는 GAPDH cDNA를 함유하는 플라스미드의 연속 희석의 표준 곡선에 비해 결정하였다. GAPDH 및 HCV를 검출하기 위해 사용된 PCR 프라미어는, GAPDH (NMX002046) 5'-GAAGGTGAAGGTCGGAGTC-3' (서열 16) (센스) 및 5'-GAAGATGGTGATGGGATTTC-3' (서열 17) (안티-센스) JFH-1 HCV (AB047639) 5'-TCTGCGGAACCGGTGAGTA-3' (서열 18) (센스) 및 5'-TCAGGCAGTACCACAAGGC-3' (서열 19) (안티-센스)이었다.
실시예. 하기 표에 화합물 및 항바이러스 활성을 본원에 기재하였다. 본원에 기재된 화합물 각각에서, 각각의 원자는 전체 원자가를 포함하며, 여기서 각각의 잔류 원자는 수소임을 이해하여야 한다.
예시적 화합물 및 항바이러스 활성. 다중 용량에서 시험된 모든 실시예 화합물은 용량 반응을 나타냈다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
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실시예: HCV 유도 세포독성 시험. 시험 화합물을 프로메가(Promega) 시토톡스(CytoTox) 96 비방사성 세포독성 검정 키트 (프로메가, 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 효능에 대해 사용된 용량에서 세포독성에 대해 평가하였다. 이 키트는 혈장막 완전성 손실 또는 괴사로 인해 세포로부터 방출되는, 배양 배지 중의 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준을 측정하였다. 이 시험을 위해, 배양 배지의 50 μL 샘플을 이전에 나타낸 RNA 수준을 조사하기 위해 사용된 동일 5일 배양액으로부터 수집하였다. 본원에 기재된 시험 화합물은 일반적으로 시험된 용량에서 세포독성이 아니고, 일반적으로 명백한 Huh7-1 세포 손상을 유발하지는 않았다.
5 μM 초과의 용량에서, 본원에 기재된 화합물은, 모의-처리된, HCV-감염 미처리 대조군 샘플에서 관찰된 바와 같이, HCV-매개 세포 손상을 감소시키는데 있어서, 100 U/mL IFN-β-1b, 10 및 80 μM RBV, 및 10 및 15 μM MA 만큼 효과적이었다.
실시예. HCV 감염에 대한 공동-요법 치료. HCV 감염 환자의 효과적인 치료는 RBV 및 IFN-β-1b 둘 다를 필요로 하는 것으로 보고되었는데, 그 이유는 그러한 조합이 그 자체 각각의 약물보다 더 강력하기 때문이다. 본원에 기재된 화합물을 시험하여 이들이 RBV, IFN-β-1b, 또는 그의 조합의 효능을 증가시키는지의 여부를 결정하였다. 세포내 HCV RNA에서 화학물질-유발 감소를 결정하기 위해 기재된 프로토콜을 사용하여, 세포를 2.5 또는 10 μM의 본원에 기재된 화합물과 조합하여 10 U/mL IFN-β-1b의 존재 및 부재 하에 처리하고, 10 μM MA 및 80 μM RBV와 비교하였다.
표 1에 나타낸 결과는, 이들 조합물이 개별 치료보다 더 효과적임을 나타낸다. 가장 활성인 치료는 INF-β-1b에 MA를 더한 후, 감소 순으로, IFN-β-1b에 화합물 16을 더한 다음, IFN-β-1b에 RBV를 더하는 것이었다. 비록 RBV를 화합물 16보다 거의 10배 더 고용량으로 사용하긴 하였지만, IFN-β-1b와 화합물 16의 조합물이, RBV를 사용하여 달성된 것보다 더 효과적인 것으로 관찰되었다.
종합하면, 하기 표에서의 결과는 화합물 16과 IFN-β-1b의 조합물이 각각의 작용제 단독보다 더 효과적으로 세포내 HCV RNA 수준을 감소시켰음을 나타낸다.
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실시예. PBMC 중의 HIV 복제에 대한 검정. 10 mL BD 배큐테이너(Vaccutainer), 헤파린 코팅된 (#367874) 튜브를 사용하여 동의 후 건강한 공여자로부터 혈액을 수집하였다. 10 mL 튜브의 혈액당 평균 10x106개 PBMC를 사용하여 각각의 공여자로부터 채취된 혈액의 총량을 결정하였다. 시험 화합물을 시험 화합물의 존재 하에 IL-2 및 피토해마글루티닌 (PHA)-자극 배양된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 생존률에 관한 통상적인 검정을 사용하여 평가하였다. 시험 화합물을 HIV로 감염된 그러한 세포 중의 HIV 복제에 관한 통상적인 검정을 사용하여 평가하였다. 대조군 세포 생존률을 비색 검정, 예컨대 MTS (프로메가 카탈로그 #G3582)에 의해 결정하고 HIV 복제는 NIH에 의해 공급된 ELISA 키트를 사용하여 HIV 캡시드 p24 항원 (5)의 수준을 측정함으로써 결정하였다. 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드를 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시키고 25 μM의 최종 농도에서 사용하였다. 성장 배지 중의 최종 DMSO 농도는 0.5%이었다. 아지도티미딘 (AZT)은, 1 μM의 최종 농도에서, 양성 대조군으로서 작용하며, 한편 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 또는 AZT의 부재 하에 DMSO는 음성 대조군으로 작용하였다.
실시예. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 단리 및 자극. 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 처리 후 세포 생존률 검정 및 P24 수준 평가를 위해, 새로 단리된 혈액을 10 mL 헤파린 코팅된 튜브 (BD 배큐테이너 #367874)를 사용하여 건강한 동의한 공여자로부터 수집하였다. 약 107개 PBMC를 함유하는 수집된 혈액을 50 mL 튜브에서 등량의 멸균 포스페이트 완충 염수 (PBS)와 혼합함으로써 희석하였다. 그 다음, 혈액/PBS 혼합물 (예를 들어 40 mL)을 10 mL 림프구 분리 배지 (론자(Lonza), 메릴랜드주 워커스빌)에 서서히 오버레이하고 베크만 Gs-6R 원심분리기에서 실온에서 15분 동안 2000 rpm에서 브레이크 오프로 원심분리하였다. PBMC를 멸균 파스퇴르 피펫을 사용하여 흡인에 의해 50 mL 원심분리 튜브으로부터 제거하고 15 mL 원심분리 튜브 내에 위치시키고 여기에 PBS를 첨가하여 튜브를 채웠다. 혈소판을 제거하기 위해, 튜브를 5분 동안 2000 rpm에서 (브레이크 온으로) 원심분리하여 새로 단리된 PBMC를 펠릿화하였다. PBMC를 함유하는 백혈구연층을 조심스럽게 제거하고 1400 rpm에서 PBS로 3회 세척하여 잔류 혈소판을 제거하였다. 혈소판을 갖는 상청액을 따라내고 PBS를 튜브에 15 mL 부피까지 첨가하고 5분 동안 1400 rpm에서 원심분리하고 그 후 상청액을 따라내고 펠릿을 20 단위/ml IL-2 및 4 ug/ml PHA를 갖는 5 mL 성장 배지 (RPMI-1640 배지에 더하여 10% 소 태아 혈청, 1% l-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신)에서 현탁시키고 가습 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 T25 배양 플라스크에서 1일 동안 인큐베이션하였다. 자극을 위해, 4 μg/mL의 PHA 및 20 단위/mL의 IL-2를 세포에 첨가하고 5% CO2 가습 인큐베이터에서 37℃에서 24시간 동안 T25 플라스크에서 인큐베이션하였다. 모든 단계를 멸균 조건하에 수행하였다.
실시예. HIV-1 Bal에 의한 PBMC의 감염: 2 ng 바이러스/106개 세포의 농도에서 HIV-1 Bal (NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program), 메릴랜드주 프레데릭)을 자극된 PBMC에 첨가하고 5% CO2 가습 인큐베이터에서 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 세포를 배지로 3회 세척하였다.
실시예. HIVp24 검정. p24는 HIV 캡시드의 구성 요소이고 그의 검출을 사용하여 바이러스의 존재를 나타냈다. p24 검정을 위해, 조건 당 106개 세포를 20 단위/mL IL-2를 갖는 1 mL의 RPMI 완전 배지에 재현탁시켰다. 세포를 미처리하거나, 양성 대조군으로서, HIV 역전사효소 억제제 (시그마, 미주리주 세인트 루이스)인 1.25 mM 아지도데옥시티미딘 (AZT), 또는 비히클 대조군으로서, 1.25 mM 디메틸 술폭시드 (DMSO), 또는 상이한 농도에서 시험 화합물로 처리하였다. p24 검정을 위해, 그 다음, 감염 및 처리된 세포를 5% CO2 가습 인큐베이터에서 37℃에서 6일 동안 사중으로 200 μL 부피의 배지 중의 200,000개 세포에서 96 웰 U-바닥 플레이트에서 플레이팅하였다.
상청액을 감염 6일 후에 수집하고 96 웰 배양 플레이트에서 1:10 비로 p24 용해 완충제 (밀리(Milli)-Q 워터 중 10% 트리톤-X100)로 용해시켰다. 그 다음, 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하여 비리온을 용해시켰다. p24 ELISA 키트는 SAIC-프레데릭(Frederick) (메릴랜드주 프레데릭)으로부터 입수할 수 있었고 검정은 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게, 시험 플레이트를 200 μL의 세척 완충제로 3회 세척하고, 100 μL의 연속 희석 표준물 (제공된 원액) 또는 샘플을 웰에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 플레이트를 200 μL의 세척 완충제로 3회 세척하고, 100 μL의 일차 항체 용액 (사용된 키트에 특이적인 제조업체의 권장 사항에서)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 다시 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 3회 세척하고 100 μL의 이차 항체 용액 (사용된 키트에 특이적인 제조업체의 권장 사항에서)을 각각의 웰에 첨가한 후 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 최종 3회 동안 세척하고 100 μL의 TMB 용액 (KPL, 메릴랜드주 게이더스버그)을 각각의 웰에 첨가하고 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100 μL 1N NaCl로 반응을 중지시키고 650 nm 배경으로 450 nm에서 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다. 4개의 파라미터 분석을 사용하여 흡광도 판독을 기반으로 한 표준 곡선 및 농도를 계산하였다.
RNA 단리 및 후속 실시간 PCR 연구를 위해, 3x106개의 감염 및 세척된 세포를 20 단위/mL의 IL-2를 갖는 RPMI 완전 배지에 재현탁시키고 상기 언급된 바와 같이 적절한 처리에 적용하고 37℃, 5% CO2 가습 인큐베이터에서 (HIV 복제 사이클의 시험 시점에 의존하여) 1 내지 3일 동안 12 웰 배양 플레이트에서 1 mL 부피에서 배양하였다.
실시예. 시험 화합물이 HIV-감염 PBMC 중 HIV 캡시드 단백질 p24 (6)의 수준에 미치는 영향을 검정함으로써 HIV 복제 억제를 결정하였다. SAIC-프레데릭 AIDS (메릴랜드주 프레데릭) 시약 프로그램으로부터 입수된 샌드위치 ELISA 검정 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 수행함으로써 P24의 양을 검정하였다. 키트는 코팅된 플레이트, 표준물, 일차 및 이차 항체를 포함하였다. 이러한 P24 결정을 위해, IL-2 및 PHA에 의한 PBMC의 자극 1일 후에, 약 106개 세포를 함유하는 자극된 PBMC의 샘플을 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 따라내고 NIH AIDS 리에이전트 및 레퍼런스 프로그램에 의해 제공된 2 ng의 HIV-Bal 바이러스 원액을 각각의 펠릿에 첨가하고 세포를 성장 배지로 총 1 mL로 현탁시키고 가습 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 4시간 후, 세포를 5분 동안 2000 rpm에서 5 mL 성장 배지로 3회 세척하였다. 최종 펠릿을 새로운 성장 배지 중에 재현탁시키고 여기에 20 단위/mL IL-2를 첨가하였다. mL당 대략 106개 세포를 함유하는 1 mL PBMC 현탁액의 분취액을 1.5 mL 미세원심분리 튜브 내에 위치시키고 시험 화학물질로 처리하였다. 각각의 처리를 위해, 200 μL (약 2x105개 세포)의 4개의 분취액을 각각 U 바닥 96 웰 플레이트의 개별 웰에 분배하고 가습 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
7일 인큐베이션 후, 각각의 웰로부터의 상청액을 편평 바닥 96 웰 플레이트에 옮기고 1시간 동안 37℃에서 DI-H2O 중 1/10 부피의 10% 트리톤-x 100으로 용해시켰다. 시험 플레이트를 200 μL의 세척 완충제로 3회 세척하였다. 40 ng/mL, 20 ng/mL, 10 ng/mL, 5 ng/mL, 2.5 ng/mL, 1.25 ng/mL, 0.625 ng/mL, 0.3125 ng/mL, 0.1563 ng/mL 및 0 ng/mL의 p24 용해물 대조군에서의 100 μL의 표준물뿐만 아니라 RPMI 중 1% BSA, 0.2% 트윈 20에서 1:10으로 희석시킨 100 μL의 시험 샘플을 항원-코팅된 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고 200 μL 세척 완충제로 3회 세척하였다. RPMI 배지 중 10% 소 태아 혈청, 2% 정상 마우스 혈청에서 1:150으로 희석시킨 100 μL의 일차 항체 용액을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 200 μL 세척 완충제로 3회 세척후, RPMI 배지 중 2% 정상 마우스 혈청, 5% NGS, 0.01% 트윈 20에서 1:50으로 희석시킨 100 μL의 이차 항체를 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고 200 μL 세척 완충제로 3회 세척하였다. KPL 키트 (KPL, 메릴랜드주 게이더스버그)가 제공된 각각의 구성요소 용액의 동등 부피를 혼합함으로써 제조된 100 μL의 TMB를 각각의 웰에 첨가하였고 플레이트를 30분 동안 어두운 곳에서 실온에서 인큐베이션하였다. 100 μL 1N NaCl을 첨가함으로써 반응을 중지시키고 650 nm 배경으로 450 nm에서 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 4개의 파라미터 분석을 사용하여 흡광도 판독을 기반으로 한 표준 곡선 및 농도를 계산하였다.
실시예. PBMC를 5시간 동안 감염시키고 배지로 3회 세척하였다. 그 다음, PBMC를 시험 화합물로, 예시적으로 2 μM, 10 μM, 및 25 μM에서 처리하였다. HIV p24를 감염 7일 후에 측정하였다. 시험 화합물을 HIV p24의 억제에 관해 시험하였다. PBMC를 시험 화합물로, 예시적으로 2 μM, 10 μM, 및 25 μM에서 3일 동안 처리하였다. MTS 검정을 처리 3일 후에 수행하고, 490 nm에서 판독을 취하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 하에 생존률에 대해 평가하였다.
실시예. 세포 생존률을 "셀타이터(CellTiter) 96® 애큐어스 원 솔루션 세포 증식 검정(AQueous One Solution Cell Proliferation Assay" (프로메가, #G3582)에 의해 검정하였고, 이는 페나자진 메토술페이트의 존재 하에 MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨을 490-500 nm에서 흡광도 최대를 갖는 포르마잔 생성물로 환원시키는 그의 능력을 측정함으로써 세포의 대사 활성을 평가하는 것이다 (4). 이 검정을 위해, 성장 배지 mL 중의 106개 자극된 PBMC를 각각 1.5 mL 미세원심분리 튜브로 분취하고 25 μM의 최종 농도에서 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드로 처리하였다. 대조군을 단지 시험 화합물 용매인 0.5% DMSO의 최종 농도로 처리하였다. 처리 후, 100 μL 성장 배지 중의 105개 PBMC를 각각 대조군 및 치환된 피페리딘 및 피페라진 카르복스아미드 각각에 대해 사중으로 96 웰 편평 바닥 플레이트의 웰 내로 접종하였다. 플레이트를 가습 인큐베이터 처리에서 5% CO2로 37℃에서 6일 인큐베이션한 후에, 20 μL의 MTS 용액 (프로메가, #G3582)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 가습 인큐베이터에서 5% CO2로 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 그 때 발색을 플레이트 판독기 상에서 490 nm의 흡광도에서 판독하였다.
실시예. HIV 침입. HIV 침입 분석을 위해, 자극된 PBMC를 1시간 및 4시간 동안 목적하는 농도에서 시험 화합물 및 AZT (대조군)로 예비-처리하였다. 그 다음, PBMC를 5시간 동안 HIV-Bal (106개 세포당 2 ng/mL)로 감염시켰다. 그 다음, 세포를 배지로 세척하고 트립신으로 처리하여 결합된 바이러스를 제거하였다. 세포를 2회 더 세척하고 샘플로부터의 RNA를 알엔이지(RNEasy) 미니키트 (퀴아젠)를 사용하여 단리하였다. DNA 오염을 15분 동안 실온에서 DNaseI (시그마) 처리 후, 10분 동안 70℃에서 DnaseI의 변성에 의해 제거하였다. q스크립트(qScript) cDNA 슈퍼믹스를 사용하여 cDNA 합성을 수행하였다. 이 cDNA를 사용하여, 실시간 RT-PCR을 수행하여 관심 표적 유전자를 정량하였다. 하기 프라이머를 사용하여 HIV 전사체를 증폭시켰다: HIV LTR, 정방향 5'-TCAAGTGAGTGCCCGGTT (서열 1) 및 역방향 5'-AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT (서열 2) 및 GAPDH - 정방향 5'-TGACTTCAACAGCGACACCCACT (서열 3) 및 역방향 5'-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT (서열 4). GADPH를 내인성 대조군으로서 사용하였다. 실시예 57은 10 μM 또는 25 μM에서 HIV 침입에 영향을 미치지 않았다.
실시예. HIV 역전사 검정. 본원에 기재된 화합물은 2LTR 서클을 억제하였다. 자극된 PBMC를 5시간 동안 HIV-Bal (106개 세포당 2 ng/mL)로 감염시켰다. 그 다음, PBMC를 감염 후 72시간 동안 목적하는 농도에서 화합물 및 AZT (대조군)로 처리하였다. 그 다음, 세포를 배지로 3회 세척하고 게놈 DNA를 디엔이지 혈액 및 조직 키트 (퀴아젠)를 사용하여 샘플로부터 제조하였다. 실시간 PCR 분석을 위해, 하기 프라이머를 사용하여 2LTR 써클 (역전사의 부산물)을 증폭시켰다: 정방향 5'-AACTAGGGAACCCACTGCTTAAG (서열 5) 및 역방향 5'-CCCACAAATCAAGGATATCTTGTC (서열 6). AZT (1.25 μM, 양성 대조군으로서의 역전사효소 억제제)는 HIV 역전사를 상당히 억제하였다. 도 2 및 4는 본원에 기재된 화합물이 각각의 농도에서 역전사를 상당히 억제하고 역전사 수준에서 억제하기 시작함을 보인다. 모든 결과는 각각 사중으로 수행된 2 또는 3개의 독립적인 실험을 나타낸다; *=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001 (비히클 (1.25 μM DMSO)과 비교함).
이론에 의해 구속됨이 없이, 본원에서는 HIV 결과의 일부의 불균등은 상이한 개체로부터의 정상 인간 PBMC의 반응의 가변성으로 인한 것일 수 있는 것으로 여겨진다. 총 공여자 (n)=3. 데이터는 본원에 기재된 화합물이 HIV 감염을 치료하는데 유용함을 나타냈다. 또한, 데이터는 화합물은 일반적으로 세포독성이 아님을 나타냈다. 비록 데이터는 세포 생존률을 저하시키는 경향이 있음을 나타내긴 하지만, 대조군과 시험 용량 각각과의 차이는 세포독성 검정에서는 통계학상 유의하지 않았다. 따라서, 이론에 의해 구속됨이 없이, HIV 감염에 대한 효능은 세포독성으로 인한 것이 아닌 것으로 여겨진다. 세포는 시험된 최고 농도 (25 μM)에서 여전히 생존가능하였다.
실시예. HIV 게놈 DNA 통합. 본원에 기재된 화합물은 바이러스 통합에서 억제를 나타냈다. 자극된 PBMC를 5시간 동안 HIV-Bal (106개 세포당 2 ng/mL)로 감염시켰다. 그 다음, PBMC를 감염 후 72시간 동안 목적하는 농도에서 화합물 및 AZT (대조군)로 처리하였다. 그 다음, 세포를 배지로 3회 세척하였다. 게놈 DNA를 디엔이지 혈액 및 조직 키트 (퀴아젠)를 사용하여 샘플로부터 제조하였다. ALU-PCR를 수행한 후 실시간 PCR을 수행하여 통합된 바이러스 게놈을 정량하였다. 하기 프라이머를 사용하여 HIV 전사체를 증폭시켰다: HIV LTR, 정방향 5'-TCAAGTGAGTGCCCGGTT (서열 1) 및 역방향 5'-AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT (서열 2) 및 GAPDH - 정방향 5'-TGACTTCAACAGCGACACCCACT (서열 3) 및 역방향 5'-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT (서열 4). GADPH를 내인성 대조군으로서 사용하였다. AZT (1.25 μM, 역전사효소 억제제)는 HIV 바이러스 통합을 상당히 억제하였다. 도 3은 실시예 57이 각각의 농도에서 바이러스 통합을 상당히 억제함을 나타낸다. 모든 결과는 수행된 2개의 독립적인 실험을 나타낸다; *=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001 (비히클 (1.25 μM DMSO)과 비교함).
실시예. HIV 전사. 화합물은 바이러스 전사 수준을 억제하였다. 자극된 PBMC를 4-6시간 동안 HIV-Bal (106개 세포당 2 ng/mL)로 감염시켰다. 그 다음, PBMC를 감염 후 72시간 동안 목적하는 농도에서 화합물 및 AZT (대조군)로 처리하였다. 그 다음, 세포를 배지로 3회 세척하고 게놈 RNA를 알엔이지 미니키트 (퀴아젠)를 사용하여 샘플로부터 제조하였다. 실시간 RT-PCR을 수행하여 성숙 바이러스 초기 (Rev) 및 말기 전사체 (Gag 및 Env)를 검출하였다. 하기 프라이머를 사용하여 HIV 전사체를 증폭시켰다: Rev, 정방향 5'-TCCTTGGCACTTATCTGGGACGAT (서열 7) 및 역방향 5'-TCCCAGAAGTTCCACAATCCTCGT (서열 8); Env, 정방향 5'-ACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGA (서열 9) 및 역방향 5'-TGGCATTGAGCAAGCTAACAGCAC (서열 10); Gag, 정방향 5'-AGAGAAGGCTTTCAGCCCAGAAGT (서열 11) 및 역방향 5'-TGCACTGGATGCACTCTATCCCAT (서열 12); GAPDH, 정방향 5'-TGACTTCAACAGCGACACCCACT (서열 3) 및 역방향 5'-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT (서열 4). GADPH를 내인성 대조군으로서 사용하였다. AZT (1.25 μM, 역전사효소 억제제)는 HIV 전사를 상당히 억제하였다. 도 5a, 5b, 및 5c는 실시예 57이 각각의 농도에서 바이러스 전사를 상당히 억제함을 나타낸다. 모든 결과는 수행된 2개의 독립적인 실험을 나타낸다; ***=p<0.001 (비히클 (1.25 μM DMSO)과 비교함).
실시예. 항-BVDV 효능에 관한 검정. 1회용 세포 배양 실험실 용기 중에 단층으로서 유지된 소 비개골 (BT) 세포를 사용하여 항바이러스 효능 시험을 하였다. 시험 이전에, 숙주 세포 배양액을 96-웰 세포 배양 플레이트 상에 시딩하고 시딩 대략 48시간 후에 사용하였다. 세포를 배양하여 80-90% 전면성장의 단층을 달성하였다. 성장 배지 (GM) 및 유지 배지 (MM)는 L-글루타민 (ATCC #30-2002), 10% 말 혈청, 및 배지 중 100 단위 페니실린 및 100 μg 스트렙토마이신의 최종 농도를 위해 페니실린/스트렙토마이신 (10,000 단위의 페니실린 및 10,000 μg의 스트렙토마이신 (mL당), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies) # 15140-122 또는 유사)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 포함하였다.
BSLI 고-역가 바이러스 원액으로부터 소 바이러스성 설사 바이러스 균주 NADL을 사용하였다. 사용 전에, 원액 바이러스의 분취액을 제거하고 -70℃ 냉동고로부터 해동시켰다. BVDV를 유지 배지 (MM)에서 희석하여 0.1 감염의 다중도 (MOI)를 수득하였다.
실시예. 세포변성 (CPE) 검정. CPE는 증식의 결과로서 BVDV에 의해 유도된 BT 조직 배양에서의 퇴행성 변화를 지칭한다. BT 세포 배양액을 PBS로 세척하고, MM의 100 μL 분취액을 세포에 첨가하고 2시간 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, MM을 제거하고; 세포를 PBS로 다시 세척하고 시험 화합물의 상이한 농도 100 μL로 오버레이하였다. 플레이트를 48 내지 72시간 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 완료시, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 황색 테트라졸 (MTT) 검정을 사용하여, 플레이트를 시험 화합물-유도 CPE의 억제에 관해 평가하였다. 이 검정은 MTT를 자색 포르마잔 염료로 환원시키는 효소의 활성을 측정하는 비색 검정이었다. CPE는 도립 화합물 현미경으로 확인하였다.
CPE 검정 이전에, 시험 화합물을 시험하여 최고 비-세포독성 농도를 결정하였다. 세포 배양액을 PBS로 세척하고, 100 μL의 MM으로 오버레이하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, MM을 상이한 농도에서 시험 화합물의 100 μL 분취액으로 대체하였다. 세포독성 시험은 DMSO 대조군을 포함하였다 (0.5%를 초과하지 않는 용량). 플레이트를 48 내지 72시간 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. MTT 검정을 사용하여 독성을 평가하였다. 시험 및 검정을 이중으로 2회 수행하였다. 상당한 차이를 나타내는 결과를 2회 더 반복하였다.
실시예. MTS (세포 생존률) 검정. 시험 화합물을 또한 통상적인 세포독성 검정으로 평가하였다. 감염되지 않고 자극된 PBMC를 5% CO2, 가습 인큐베이터에서 37℃에서 3일 동안 사중으로 200 μL 부피의 배지 중에서 200,000개 세포에서 96 웰 편평 바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 20 μL의 셀타이터 96 애큐어스 원 솔루션 리에이전트(AQueous One Solution Reagent) (프로메가)를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 3시간 동안 5% CO2, 가습 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 다음, 플레이트를 490 nm에서 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 그 다음, 대조군에 비해 생존률의 백분율로서 판독을 측정하였다. 세포독성의 결여는 바이러스 역가를 감소시키는데 있어서 시험 화합물 활성이 바이러스성 질환에 특이적이라는 결론을 뒷받침한다는 것이 인식된다.
실시예. 표 4에 화합물 및 항바이러스 활성을 본원에 기재하였다. 본원에 기재된 화합물 각각에서, 각각의 원자는 전체 원자가를 포함하며, 여기서 각각의 잔류 원자는 수소임을 이해하여야 한다. 다중 용량에서 시험된 모든 실시예 화합물은 용량 반응을 나타냈다. 예시적 화합물 및 관련 항바이러스 활성을 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예. 인간 폐 섬유모세포 (MRC-5 세포) 세포독성 검정. MRC-5 세포 배양액을 PBS로 세척하고, 배지의 100 μl 분취액 (2% 소 태아 혈청을 갖는 EMEM)으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 2시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 세척하고, 상이한 농도에서 시험 화합물을 함유하는 100 μl의 배지로 처리하고 추가의 72시간 동안 인큐베이션하였다. 이러한 인큐베이션 후, MTT 검정을 사용하여 세포 독성에 관해 플레이트를 평가하였다. 세포 생존률에서의 퍼센트 감소로서 결과를 제시하였고, 여기서 100%는 시험 화합물이 없는 DMSO 대조군이었다.
실시예. 코로나바이러스 항바이러스 검정. 70-80% 전면성장에서 MRC-5 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척하고, 0.1 MOI에서 인간 코로나바이러스 229E 균주를 함유하는 배지의 100 μl 분취액으로 감염시킨 다음, 2시간 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하여 바이러스 흡착시켰다. 인큐베이션 온도는 35℃ ± 2℃이었다. 인큐베이션 후, 바이러스 접종물을 제거하고 감염된 세포를 PBS로 세척하고, 상이한 농도에서 시험 화합물을 함유하는 100 μl 배지로 처리하고 추가의 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 비색 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸릴-2)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 검정을 사용하여 코로나바이러스 229E 균주-유도 CPE에 관해 플레이트를 평가하였다. 이러한 시험은, 테트라졸륨 염료를 그의 자색의 포르마잔 유도체로 환원시키는, 손상된 세포로부터 방출된 효소의 능력을 평가함으로써 세포 생존률을 측정하였다. 결과를 CPE의 퍼센트 억제로서 제시하였고, 여기서 바이러스에 의해 유발된 CPE의 100% 억제는 시험 화합물 없이, DMSO 대조군의 평균과 대략 동등하였다. 모든 연구에서, 배지 중의 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었다. 검정은 96-웰 세포 배양 편평 바닥 플레이트에서 수행하였다.
각각의 화합물은 미처리 바이러스 대조군에 비해 개선된 세포 생존률을 나타냈다. 예시적 화합물에 관한 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00023
하기 간행물, 및 본원에 인용된 각각의 추가 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (38)

  1. (a) 치료 유효량의 하나 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    Figure pct00024

    (상기 식에서,
    W는 탄소 또는 질소이고;
    RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨); 또는 아실이고;
    R은 H, 알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 또는 아미노카르보닐 (이들은 각각 임의로 치환됨)이거나; R은 전구약물 모이어티이고;
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨)임)
    (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제, 또는 그의 조합
    을 포함하는, 바이러스 감염을 치료하기 위한 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, RA가 H인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, RA가 메틸인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 페닐로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 페녹시로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, Ar1이 임의로 치환된 인돌릴로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  10. 제1항에 있어서, R이 H인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 임의로 치환된 시클로헤테로알킬인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 임의로 치환된 피페리디닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 아실인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 알킬인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 시클로알킬인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 알케닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    X1은 결합 또는 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알케닐렌, 또는 C(O)이고;
    Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    X1은 결합 또는 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알케닐렌, 또는 C(O)이고;
    Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 (이들은 각각 임의로 치환됨)이다.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, X1이 CH2인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 페닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  21. 제19항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 헤테로아릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  22. 제19항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 피라졸릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  23. 제19항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 푸릴인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  24. 제19항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 피라지닐인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  25. 제19항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 퀴놀리닐 기인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  26. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 HCV 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  27. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  28. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 BVDV 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  29. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  30. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-코로나바이러스 감염인 단위 용량 또는 단위 투여 형태.
  31. 숙주 동물에게 치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 숙주 동물이 인간인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 바이러스 감염이 HCV 감염인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 감염인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-코로나바이러스 감염인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 숙주 동물이 소인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 바이러스 감염이 BVDV 감염인 방법.
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