JP5976224B2 - ウイルス性疾患を処置するためのヘテロシクリルカルボキサミド - Google Patents
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Description
本特許出願は、2012年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/695869号および2013年3月13日に出願された米国仮特許出願第61/779595号における米国特許法§119(e)の下で優先権の利益を請求する。参照された出願において示された開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提出されており、参照により本明細書にその全体が組み込まれている配列表を含む。2013年8月29日に作製された前記ASCIIコピーは、701867_SEQ_ST25.txtという名称であり、サイズが4,573バイトである。
本明細書に記載されている発明は、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびにウイルス性疾患の処置におけるこれらの使用方法に関する。ウイルス性疾患は、C型肝炎ウイルス、HIV、BVDV、およびコロナウイルス感染症を含む。
C型肝炎(HCV)は、フラビウイルス科ファミリーに属するプラスセンス(positive sense)一本鎖RNAウイルスである。HCVゲノムは、約3000個のアミノ酸残基のポリタンパク質をコードし、これは構造タンパク質および非構造タンパク質の両方にプロセシングされる。HCV感染症は、世界的な重大な健康問題である。世界保健機構は、1億7000万人超の人がHCV感染症を有すると推定しており、これは慢性肝炎、肝硬変、および肝細胞癌を最終的に引き起こし得る。これらの合併症は、米国だけで年間約10,000〜20,000件の死亡に関与しており、HCVが、進行した肝疾患の主要原因および肝臓移植の主要な根本原因であることが報告されてきた。HCV感染症の現在の治療では、インターフェロン−α(IFN)およびリバビリンの組合せを利用する。この処置レジメンは、報告によれば、望ましくない副作用、例えば、白血球減少、血小板減少、および溶血性貧血をもたらし、患者の約50%しか持続性ウイルス応答を達成しないというさらなる不都合がある。近年、リバビリンおよびIFNの組合せに新規なプロテアーゼ阻害薬、すなわちVertexのテラプレビルおよびMerckのボセプレビルを添加し、それぞれ処置時間を短縮し、持続性ウイルス応答を達成する患者の割合を有意に増加させることが見出された。しかし、リバビリンおよびIFNの毒性の問題はまだ重大な支障となっている。(例えば、Hanazaki, Curr. Med. Chem.: Anti−Infect. Agents、2003年、2巻、103号;LauerおよびWalker, N.、Engl. J. Med.、2001年、345巻、41号;GordonおよびKeller, J.、Med. Chem.、2005年、48巻、1号;Tanら、Nat. Rev. Drug Discovery、2002年、1巻、867号;IdnoおよびBellobuono、Curr. Pharm. Des.、2002年、8巻、959号;Di Bisceglieら、Hepatology、2002年、35巻、224号;Samuel、Clin. Microbiol. Rev.、2001年、14巻、778号;Klibanovら、2011年、Pharmacotherapy、31巻、951号;KwoおよびZhao、2011年、Clink Liver Dis.、15巻、537号を参照されたい;上記の出版物、およびこの中で引用されたそれぞれのさらなる出版物は、参照により本明細書中に組み込まれる)。このように、より有効でより有毒でない抗HCV療法が大いに必要とされている。
(式中、
Wは、窒素または炭素であり、
Xは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);またはアシルであり、
RAは、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり、
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており;またはRは、プロドラッグ部分であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);および
(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せ
を含む、ウイルス感染症の処置のための医薬組成物である。
て、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がC型肝炎ウイルス感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がHIV感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がBVDV感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がコロナウイルス感染症である、組成物、方法、および使用である。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
(a)治療有効量の式、
(式中、
Wは、炭素または窒素であり、
R A は、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり、
Xは、それぞれが必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールもしくはヘテロアリール;またはアシルであり、
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており;またはRは、プロドラッグ部分であり、
Ar 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);および
(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せ
を含む、ウイルス感染症を処置するための単位用量または単位剤形。
(項目2)
R A が、Hである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目3)
R A が、メチルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目4)
Ar 1 が、必要に応じて置換されているフェニルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目5)
Ar 1 が、必要に応じて置換されているフェニルで置換されているフェニルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目6)
Ar 1 が、必要に応じて置換されているフェノキシで置換されているフェニルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目7)
Ar 1 が、必要に応じて置換されているヘテロアリールで置換されているフェニルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目8)
Ar 1 が、必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルで置換されているフェニルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目9)
Ar 1 が、必要に応じて置換されているインドリルで置換されているフェニルである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目10)
Rが、Hである、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目11)
Xが、必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
(項目12)
Xが、必要に応じて置換されているピペリジニルである、項目1から10に記載の単位用量または単位剤形。
(項目13)
Xが、アシルである、項目1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
(項目14)
Xが、アルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
(項目15)
Xが、シクロアルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
(項目16)
Xが、アルケニルである、項目1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
(項目17)
式
(式中、
X 1 は、結合またはC 1 〜C 5 アルキレン、C 1 〜C 5 アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar 2 は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目18)
式
(式中、
X 1 は、結合またはC 1 〜C 5 アルキレン、C 1 〜C 5 アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar 2 は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目19)
X 1 が、CH 2 である、項目17から18のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
(項目20)
Ar 2 が、必要に応じて置換されているフェニルである、項目19に記載の単位用量または単位剤形。
(項目21)
Ar 2 が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、項目19に記載の単位用量または単位剤形。
(項目22)
Ar 2 が、必要に応じて置換されているピラゾリルである、項目19に記載の単位用量または単位剤形。
(項目23)
Ar 2 が、必要に応じて置換されているフリルである、項目19に記載の単位用量または単位剤形。
(項目24)
Ar 2 が、必要に応じて置換されているピラジニルである、項目19に記載の単位用量または単位剤形。
(項目25)
Ar 2 が、必要に応じて置換されているキノリニル基である、項目19に記載の単位用量または単位剤形。
(項目26)
前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目27)
前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目28)
前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目29)
前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目30)
前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
(項目31)
宿主動物においてウイルス感染症を処置するための方法であって、該宿主動物に、治療有効量の項目1から10のいずれか一項に記載の1つまたは複数の単位用量を投与するステップを含む方法。
(項目32)
前記宿主動物が、ヒトである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、項目31に記載の方法。
(項目36)
前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、項目31に記載の方法。
(項目37)
前記宿主動物が、ウシである、項目31に記載の方法。
(項目38)
前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、項目31に記載の方法。
別の実施形態において、化合物の1種または複数を含有する医薬組成物がまた、本明細書に記載されている。別の実施形態において、医薬組成物は、一体用量(unitary dose)、単位用量、または単位剤形の形態である。一態様において、組成物、例えば、単位用量または単位剤形は、ウイルス性疾患、例えば、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための治療有効量の1種または複数の化合物を含む。組成物は、これらに限定されないが、他の治療的活性化合物、および/または1種もしくは複数の担体、希釈剤、賦形剤などを含めた他の構成要素および/または成分を含み得ることを理解すべきである。別の実施形態において、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための化合物および医薬組成物を使用する方法がまた、本明細書に記載されている。一態様において、方法は、本明細書に記載されている化合物および/または組成物の1種または複数を、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者に投与するステップを含む。別の態様において、方法は、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための、治療有効量の1種または複数の本明細書に記載されている化合物および/または組成物を投与することを含む。別の実施形態において、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための医薬の製造における化合物および組成物の使用がまた、本明細書に記載されている。一態様において、医薬は、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための、治療有効量の1種または複数の化合物および/または組成物を含む。
1.(a)治療有効量の式
(式中、
Wは、炭素または窒素であり、
RAは、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり、
Xは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);またはアシルであり、
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており;またはRは、プロドラッグ部分であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);および
(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せ
を含む、ウイルス感染症を処置するための単位用量または単位剤形。
2.治療有効量の式
3.治療有効量の式
4.RAが、Hである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
5.RAが、メチルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
6.治療有効量の式
7.治療有効量の式
8.Ar1が、必要に応じて置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
9.Ar1が、必要に応じて置換されているフェニルで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
10.Ar1が、必要に応じて置換されているフェノキシで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
11.Ar1が、必要に応じて置換されているヘテロアリールで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
12.Ar1が、必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
13.Ar1が、必要に応じて置換されているインドリルで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
14.Ar1が、アリールフェニル、アリールアリール、フェニルフェニル、フェノキシフェニル、または2−フェニルフェニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
15.Rが、Hまたはプロドラッグ部分である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
16.Rが、Hである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
17.Xが、必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
18.Xが、必要に応じて置換されているピペリジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
19.Xが、アルキルピペリジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
20.Xが、N−アルキルピペリジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
21.Xが、アシルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
22.Xが、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
23.Xが、アルキルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
24.Xが、シクロアルキルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
25.Xが、アルケニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
26.Xが、シクロアルケニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
27.式
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形
。
28.−C(O)NRAr1が、C3において結合している、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
29.−C(O)NRAr1が、C4において結合している、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
30.式
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形
。
31.式
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または剤形
。
32.−C(O)NRAr1が、N1において結合している、前記項目に記載の単位用量または単位剤形。
33.式
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形
。
34.X1が、C1〜C5アルキレンまたはC1〜C5アルケニレンである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
35.X1が、C1〜C5アルキレンである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
36.X1が、CH2である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
37.式
(式中、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形
。
38.式
(式中、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形
。
39.Ar2が、必要に応じて置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
40.Ar2が、置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
41.Ar2が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
42.Ar2が、置換されているヘテロアリールである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
43.Ar2が、必要に応じて置換されているピラゾリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
44.Ar2が、置換されているピラゾリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
45.Ar2が、必要に応じて置換されているフリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
46.Ar2が、置換されているフリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
47.Ar2が、必要に応じて置換されているピラジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
48.Ar2が、置換されているピラジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
49.Ar2が、必要に応じて置換されているピリダジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
50.Ar2が、置換されているピリダジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
51.Ar2が、キノリニルまたはメチレンジオキシフェニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
52.Ar2が、必要に応じて置換されているキノリニル基である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
53.Ar2が、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、またはヒドロキシメトキシフェニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
54.前記置換基が、電子供与基である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
55.前記ウイルス感染症が、DNAまたはRNAウイルス感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
56.前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
57.前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
58.前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
59.前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
60.前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
61.宿主動物においてウイルス感染症を処置するための方法であって、前記宿主動物に、治療有効量の項目1から60いずれか一項に記載の1つまたは複数の単位用量を投与するステップを含む方法。
62.前記ウイルス感染症が、DNAまたはRNAウイルス感染症である、項目61に記載の方法。
63.前記宿主動物が、ヒトである、項目61または62に記載の方法。
64.前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、項目63に記載の方法。
65.前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目63に記載の方法。
66.前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、項目63に記載の方法。
67.前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、項目63に記載の方法。
68.前記宿主動物が、ウシである、項目61または62に記載の方法。
69.前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、項目68に記載の方法。
試験化合物。本明細書に記載されている例示的な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、商業的サ供給者から得て(純度90%超)、そのまま使用する。本明細書に記載されている他の例示的な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、慣例的なプロセスを使用して調製する。
KMTマウス(商標)における試験化合物のPKおよび認容。試験化合物のそれぞれについての3つの漸増用量レベルを、5mL/kgの容量で1日1回腹腔内(IP)注射によって投与する。認容は、14日の処置の経過にわたり決定する。研究動物は、3つの5匹のマウス群を含む。また含まれるのは、5mL/kgのビヒクルを注射される1つの5匹のマウス対照群である。マウス群は、12.0g以上の体重範囲の雄性および雌性両方の3カ月齢マウスであるKMTマウス(商標)を含む。薬物投与の直前の8日目の朝(7日目の投与の24時間後のトラフ試料)、および15日目の朝(最終の14日目の投与の24時間後のトラフ試料)に、試験化合物の血清濃度の測定のために血液試料を動物の中央の尾部動脈から抜き取る。概ね100μLの容量を管中に集め、2〜8℃にて凝固させ、遠心分離し、血清を血餅ペレットの上から取り出し、濃度測定の直前まで−80℃にて冷凍保存する。
キメラマウスモデル。使用する動物は、ホモ接合体のアルブミン(Alb)−ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター(uPA)/重症複合免疫不全(SCID)マウスであり、使用の直前までウイルスが存在しない/抗原が存在しない環境において収容する。本明細書において使用するマウスモデルは、従前に記載されたものと同様である(例えば、N. M. Knetemanら、Hepatology、2006年、43巻、1346頁;N. M. Knetemanら、Hepatology、2009年、49巻、745頁を参照されたい)。
KMTマウス(商標)におけるHCV感染症に対する有効性。プロトコルは、従前の実施例において記載された研究からの忍容性およびPK結果に基づいて選択された3種の用量レベルを含む。各試験化合物の有効性は、1日1回5mL/kgの容量で腹腔内注射によって投与された試験化合物の3つの漸増用量レベルを用いて、14日の処置の過程および7日の経過観察期間にわたって決定する。ベースラインの動物許容度基準は、下記の通りである。最小hAAT値=80;最小HCV値=1×104IU/mL;健康状態カットオフ≦1〜2。研究動物は、3つの5匹のマウス群を含む。また含まれるのは、5mL/kgのビヒクルを注射された1つの5匹のマウス対照群である。マウス群は、12.0g以上の体重範囲を有する雄性および雌性の両方の3カ月齢のマウスのKMTマウス(商標)を含む。3日目のhAATおよびHCVのベースライン血清濃度の測定のために、中央の尾部動脈から血液試料を抜き取る。試験化合物投薬の直前の7日目の朝、前日の概ね0800時間に投与された最終の試験化合物の投与の24時間後である14日目の朝、および最後の試験化合物の投与の7日後である21日目に、その後の血液を抜き取る。概ね100μLの容量を管中に集め、2〜8℃で凝固させ、遠心分離し、血清を血餅ペレットの上から取り出す。HCVおよびhAATレベルについての試験の直前まで、血清試料を−80℃で冷凍保存する。
抗HCV有効性のためのインビトロアッセイ。HCV研究は典型的には、感染した患者およびチンパンジーが関与する。しかし近年、ロバストなHCV感染系が、Huh−7ヒト肝細胞腫細胞系統に由来する細胞で生じた。これはHCV患者に由来する独特なJFH−1 HCVコンセンサスcDNAに基づく。逆遺伝学を使用して、感染性ウイルスは、このHCVクローンから回収することができる。回収した生存JFHウイルスは、Huh−7細胞において連続継代することができる。この理由のために、この系は、これらの抗HCV有効性について試験化合物の活性を評価するのに適している。
下記の表における化合物および抗ウイルス活性は、本明細書に記載されている。本明細書に記載されている化合物のそれぞれにおいて、それぞれの原子は完全な原子価を含み、それぞれの残りの原子は水素であることを理解すべきである。
例示的な化合物および抗ウイルス活性。複数回用量で試験した全ての実施例の化合物は、用量反応を示す。
HCV感染症のための併用治療処置。HCVに感染した患者の有効な処置は、RBVおよびIFN−β−1bの両方を必要とすることが報告されてきた。この組合せは、それぞれの薬物そのままよりも強力であるためである。本明細書に記載されている化合物を試験して、これらがRBV、IFN−β−1b、またはこれらの組合せのいずれかの有効性を増加させるかどうかを決定する。細胞内のHCV RNAの化学的に誘起された低減の決定のための記載されたプロトコルを使用して、2.5μMまたは10μMの本明細書に記載されている化合物と組み合わせて、10U/mLのIFN−β−1bを用いて、およびこれを用いずに、ならびに10μMのMAおよび80μMのRBVとの比較のために、細胞を処置する。
PBMCにおけるHIV複製に対するアッセイ。10mLのBD Vacutainer、ヘパリンコーティング(#367874)管を使用して、同意の後、健常なドナーから血液を集める。血液の10mL管毎に平均して10×106個のPBMCを使用して、各ドナーから抜き取った血液の総量を決定する。試験化合物の存在下でIL−2およびフィトヘマグルチニン(PHA)で刺激された培養したヒト末梢血単核球細胞(PBMC)の生存率について、試験化合物を慣例的なアッセイを使用して評価する。慣例的なアッセイを使用して、HIVに感染したこのような細胞におけるHIV複製に対して試験化合物を評価する。対照細胞生存率は、比色アッセイ、例えば、MTS(Promegaカタログ#G3582)によって、およびHIV複製は、NIHによって供給されるELISAキットを使用したHIVカプシドp24抗原(5)のレベルを測定することによって決定する。置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、25μMの最終濃度で使用する。増殖培地における最終DMSO濃度は、0.5%である。1μMの最終濃度でのアジドチミジン(AZT)は、陽性対照の役割を果たし、一方、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドまたはAZTの非存在下でのDMSOは、陰性対照の役割を果たす。
末梢血単核球細胞(PBMC)の単離および刺激。ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド処置の後の細胞生存率アッセイおよびP24レベルの評価のために、新たに単離した血液を、10mLのヘパリンコーティングされた管(BD Vacutainer#367874)を使用して同意した健常なドナーから集める。約107個のPBMCを含有する集めた血液を、50mLの管中で等しい量の無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)と混合することによって希釈する。次いで、血液/PBS混合物(例えば、40mL)で10mLのリンパ球分離培地(Lonza、Walkersville、MD)上をゆっくりと覆い、Beckman Gs−6R遠心分離機において2000rpmで室温にてブレークオフ(break off)で15分間遠心分離する。無菌パスツールピペットを使用した吸引によってPBMCを50mLの遠心分離管から取り出し、15mLの遠心分離管に入れ、これに、PBSを加え、管を充填する。血小板を除去するために、新たに単離したPBMCをペレット化するために管を2000rpmで5分間遠心分離する(ブレークオン(break on))。PBMCを含有するバフィーコートを注意深く取り出し、PBSで1400rpmにて3回洗浄し、残留する血小板を除去する。血小板を有する上清をデカントし、PBSを15mL容量まで管に加え、1400rpmで5分間遠心分離し、この後、上清をデカントし、ペレットを20ユニット/mlのIL−2および4ug/mlのPHAを有する5mLの増殖培地(RPMI−1640培地プラス10%ウシ胎仔血清、1%l−グルタミンおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン)に懸濁させ、加湿したインキュベーターにおいて37℃および5%CO2でT25培養フラスコ中において1日インキュベートする。刺激のために、4μg/mLのPHAおよび20ユニット/mLのIL−2を細胞に加え、5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて37℃にてT25フラスコにおいて24時間インキュベートする。全てのステップは、無菌状態で行う。
HIV−1 BalによるPBMCの感染:2ngウイルス/106個の細胞の濃度のHIV−1 Bal(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program、Frederick、MD)を刺激されたPBMCに加え、5%CO2、加湿したインキュベーターにおいて37℃で5時間インキュベートした。次いで、細胞を培地で3回洗浄した。
HIVp24アッセイ。p24はHIVカプシドの構成要素であり、その検出を使用して、ウイルスの存在を示す。p24アッセイのために、条件毎に106個の細胞を20ユニット/mLのIL−2を有する1mLのRPMI完全培地に再懸濁させた。細胞を未処置のままとし、あるいは陽性対照として、1.25mMのアジドデオキシチミジン(AZT)、HIV逆転写酵素阻害剤(Sigma、St Louis、MO)で、またはビヒクル対照として、1.25mMのジメチルスルホキシド(DMSO)で、または異なる濃度の試験化合物で処置する。p24アッセイのために、次いで、感染し、処置した細胞を、5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて200μL容量の培地において200,000個の細胞で96ウェルU−ボトムプレートに4重で6日間37℃にて蒔いた。
HIV複製阻害は、HIVに感染したPBMCにおけるHIVカプシドタンパク質p24(6)のレベルに対する試験化合物の効果をアッセイすることによって決定する。P24の量を、SAIC−Frederick AIDS(Frederick、MD)試薬プログラムから得たサンドイッチELISAアッセイキットを使用することによってアッセイし、メーカーのプロトコルに従って行う。キットは、コーティングされたプレート、標準物質、一次および二次抗体を含む。このP24の決定のために、IL−2およびPHAによるPBMCの刺激の1日後に、約106個の細胞を含有する刺激されたPBMCの試料を、2000rpmで5分間遠心分離する。上清をデカントし、NIH AIDS Reagent and Reference Programによって提供された2ngのHIV−Balウイルスストックを各ペレットに加え、細胞を全部で1mLまで増殖培地で懸濁させ、加湿したインキュベーターにおいて37℃および5%CO2でインキュベートする。4時間後、細胞を5mLの増殖培地で2000rpmにて5分間で3回洗浄する。最終ペレットを新鮮な増殖培地に再懸濁させ、これに20ユニット/mLのIL−2を加える。1mL当たり概ね106個の細胞を含有する1mLの分量のPBMC懸濁液を、1.5mLの微量遠心分離管中に入れ、試験化学物質で処置する。各処置のために、4つの200μL分量(約2×105個の細胞)をU−ボトム96ウェルプレートの別々のウェルにそれぞれ分注し、加湿したインキュベーターにおいて37℃および5%CO2でインキュベートする。
PBMCを5時間感染させ、培地で3回洗浄する。次いで、PBMCを例示的に2μM、10μM、および25μMの試験化合物で処置する。HIV p24を、感染7日後に測定する。HIV p24の阻害について試験化合物を試験する。PBMCを、例示的に2μM、10μM、および25μMの試験化合物で3日間処置する。処置の3日後にMTSアッセイを行い、読み取りを490nmで取る。細胞を、試験化合物の存在下で生存率について評価する。
細胞生存率を、「CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay」(Promega、#G3582)によってアッセイする。これは、フェナジンメトサルフェートの存在下でMTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウムを、490〜500nmにて最大吸光度を有するホルマザン生成物に還元するこれらの能力を測定することによって細胞の代謝活性を評価する(4)。このアッセイのために、1mLの増殖培地中の106個の刺激されたPBMCをそれぞれ、1.5mLの微量遠心分離管中に分注し、25μMの最終濃度で置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドで処置する。対照は、試験化合物溶媒である0.5%DMSOの最終濃度でのみ処置する。処置後、100μLの増殖培地中の105個のPBMCを、対照、ならびに置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドのそれぞれについて、96ウェルフラットボトムプレートのウェルに4反復でそれぞれ接種する。加湿したインキュベーター処置における5%CO2で37℃でのプレートの6日のインキュベーション後、20μLのMTS溶液(Promega、#G3582)を各ウェルに加え、プレートを加湿したインキュベーターにおいて37℃にて5%CO2で4時間インキュベートし、この時点で発色をプレートリーダーで490nmの吸光度にて読み取る。
HIV侵入。HIV侵入分析のために、刺激されたPBMCを、所望の濃度の試験化合物、およびAZT(対照)で1時間および4時間事前処置する。次いで、PBMCをHIV−Bal(106個の細胞毎に2ng/mL)で5時間感染させる。次いで、細胞を培地で洗浄し、トリプシンで処置し、結合したウイルスを除去する。細胞をさらに2回洗浄し、RNEasy MiniKit(Qiagen)を使用して試料からのRNAを単離する。DNA混入を、RTで15分間DNaseI(Sigma)処置によって除去し、それに続いて70℃で10分間DnaseIを変性させる。qScript cDNAスーパーミックスを使用してcDNA合成を行う。このcDNAを使用して、リアルタイムRT−PCRを行って、目的の標的遺伝子を定量化する。下記のプライマーを使用して、HIV転写物を増幅させる。HIV LTR、フォワード5’−TCAAGTGAGTGCCCGGTT(配列番号1)およびリバース5’−AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT(配列番号2)およびGAPDH−フォワード5’−TGACTTCAACAGCGACACCCACT(配列番号3)およびリバース5’−ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(配列番号4)。GADPHを、内在性対照として使用する。実施例57は、10μMまたは25μMでHIV侵入に対して効果を有さなかった。
HIV逆転写アッセイ。本明細書に記載されている化合物は、2LTRサークルを阻害する。刺激されたPBMCを、HIV−Bal(106個の細胞当たり2ng/mL)で5時間感染させる。次いで、PBMCを所望の濃度の化合物およびAZT(対照)で感染後72時間処置する。次いで、細胞を培地で3回洗浄し、DNeasy Blood and Tissue Kit(Qiagen)を使用してゲノムDNAを試料から調製する。リアルタイムPCR分析のために、下記のプライマーを使用して、2LTRサークルを増幅させる(逆転写の副産物)。フォワード5’−AACTAGGGAACCCACTGCTTAAG(配列番号5)およびリバース5’−CCCACAAATCAAGGATATCTTGTC(配列番号6)。AZT(1.25μM、陽性対照として逆転写酵素阻害剤)は、HIV逆転写を有意に阻害する。図2および4は、本明細書に記載されている化合物が、それぞれの濃度で逆転写を有意に阻害し、逆転写レベルで阻害を始めるようであることを示す。全ての結果は、それぞれ4重で行った2つまたは3つの独立した実験を表す。ビヒクル(1.25μMのDMSO)と比較して、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001。
HIVゲノムDNA組込み。本明細書に記載されている化合物は、ウイルス組込みにおける阻害を示す。刺激されたPBMCを、HIV−Bal(106個の細胞毎に2ng/mL)で5時間感染させる。次いで、PBMCを所望の濃度での化合物およびAZT(対照)で感染後72時間処置する。次いで、細胞を培地で3回洗浄する。ゲノムDNAを、DNeasy Blood and Tissue Kit(Qiagen)を使用して試料から調製する。ALU−PCR、それに続いてリアルタイムPCRを行い、組み込まれたウイルスゲノムを定量化する。下記のプライマーを使用して、HIV転写物を増幅させる。HIV LTR、フォワード5’−TCAAGTGAGTGCCCGGTT(配列番号1)およびリバース5’−AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT(配列番号2)およびGAPDH−フォワード5’−TGACTTCAACAGCGACACCCACT(配列番号3)およびリバース5’−ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(配列番号4)。GADPHを、内在性対照として使用する。AZT(1.25μM、逆転写酵素阻害剤)は、HIVウイルス組込みを有意に阻害する。図3は、実施例57がそれぞれの濃度でウイルス組込みを有意に阻害することを示す。全ての結果は、行った2つの独立した実験を表す。ビヒクル(1.25μMのDMSO)と比較して、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001。
HIV転写。化合物は、ウイルス転写レベルで阻害する。刺激されたPBMCを、HIV−Bal(106個の細胞毎に2ng/mL)で4〜6時間感染させる。次いで、PBMCを所望の濃度での化合物およびAZT(対照)で感染後72時間処置する。次いで、細胞を培地で3回洗浄し、RNEasy MiniKit(Qiagen)を使用してゲノムRNAを試料から調製する。リアルタイムRT−PCRを行って、成熟ウイルスの初期転写物(Rev)ならびに後期転写物(GagおよびEnv)を検出する。下記のプライマーを使用して、HIV転写物を増幅させる。Rev、フォワード5’−TCCTTGGCACTTATCTGGGACGAT(配列番号7)およびリバース5’−TCCCAGAAGTTCCACAATCCTCGT(配列番号8);Env、フォワード5’−ACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGA(配列番号9)およびリバース5’−TGGCATTGAGCAAGCTAACAGCAC(配列番号10);Gag、フォワード5’−AGAGAAGGCTTTCAGCCCAGAAGT(配列番号11)およびリバース5’−TGCACTGGATGCACTCTATCCCAT(配列番号12);GAPDH、フォワード5’−TGACTTCAACAGCGACACCCACT(配列番号3)およびリバース5’−ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(配列番号4)。GADPHを、内在性対照として使用する。AZT(1.25μM、逆転写酵素阻害剤)は、HIV転写を有意に阻害する。図5A、5B、および5Cは、実施例57がそれぞれの濃度でウイルス転写を有意に阻害することを示す。全ての結果は、行った2つの独立した実験を表す。ビヒクル(1.25μMのDMSO)と比較して、***=p<0.001。
抗BVDV有効性についてのアッセイ。使い捨ての細胞培養実験器具において単層として維持したウシ鼻甲介(BT)細胞を、抗ウイルス有効性試験のために使用する。試験の前に、宿主細胞培養物を、96ウェル細胞培養プレート上に播種し、播種の概ね48時間後に使用する。細胞を培養して、80〜90%コンフルエントな単層を達成する。増殖培地(GM)および維持培地(MM)は、培地中の100ユニットのペニシリンおよび100μgのストレプトマイシンの最終濃度のために、L−グルタミン(ATCC#30−2002)、10%ウマ血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(1mL当たり10,000ユニットのペニシリンおよび10,000μgのストレプトマイシン、Life Technologies#15140−122または同様のもの)を含む。
細胞変性(CPE)アッセイ。CPEは、BVDVの増殖の結果としてBVDVによって誘導されたBT組織培養物における変性変化を指す。BT細胞培養物をPBSで洗浄し、100μL分量のMMを細胞に加え、CO2インキュベーターにおいて2時間インキュベートする。インキュベーション後、MMを除去し、細胞をPBSで再び洗浄し、100μLの異なる濃度の試験化合物で覆う。プレートをCO2インキュベーター中で48〜72時間インキュベートする。インキュベーションが完了すると、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、黄色テトラゾール(MTT)アッセイを使用して、CPEの試験化合物によって誘導される阻害についてプレートを評価する。このアッセイは、MTTを紫色のホルマザン色素に還元する酵素の活性を測定する比色分析アッセイである。倒立化合物顕微鏡(Inverted Compound Microscope)を使用してCPEを確認する。
MTS(細胞生存率)アッセイ。慣例的な細胞毒性アッセイにおいて試験化合物をまた評価する。非感染性の刺激されたPBMCを、5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて200μL容量の培地中の200,000個の細胞で96ウェルフラットボトムプレートに37℃にて3日間4重で蒔く。20μLのCellTiter 96 AQueous One Solution Reagent(Promega)をプレートの各ウェルに加え、プレートを5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて37℃にて3時間インキュベートする。次いで、プレートをプレートリーダーで490nmにて読み取る。次いで、読み取りを対照に対する生存率の割合として測定する。細胞毒性が存在しないことは、ウイルス価を低減させることにおける試験化合物の活性が、ウイルス性疾患に特異的であるという結論を支持することが認識される。
表4における化合物および抗ウイルス活性は、本明細書に記載されている。本明細書に記載されている化合物のそれぞれにおいて、それぞれの原子は完全な原子価を含み、それぞれの残りの原子は水素であることを理解すべきである。複数回用量で試験した全ての実施例の化合物は、用量反応を示す。例示的な化合物および関連する抗ウイルス活性を、下記の表において示す。
ヒト肺線維芽細胞(MRC−5細胞)細胞毒性アッセイ。MRC−5細胞培養物をPBSで洗浄し、100μl分量の培地(2%ウシ胎仔血清を有するEMEM)と共にインキュベートする。2時間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、異なる濃度の試験化合物を含有する100μlの培地で処置し、さらに72時間インキュベートする。このインキュベーションの後、MTTアッセイを使用してプレートを細胞毒性について評価する。結果は細胞生存率における低減パーセントとして提示し、100%は、試験化合物を伴わないDMSO対照である。
コロナウイルス抗ウイルスアッセイ。70〜80%コンフルエントのMRC−5細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、0.1MOIでヒトコロナウイルス229E株を含有する100μl分量の培地で感染させ、次いで、CO2インキュベーター中で2時間インキュベートし、ウイルス吸着させる。インキュベーション温度は、35℃±2℃である。インキュベーション後、ウイルス接種材料を除去し、感染細胞をPBSで洗浄し、異なる濃度の試験化合物を含有する100μlの培地で処置し、さらに72時間インキュベートする。インキュベーション後、比色MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを使用して、コロナウイルス229E株が誘導するCPEについてプレートを評価する。この試験は、テトラゾリウム色素をその紫色のホルマザン誘導体に還元する、損傷を受けた細胞から放出される酵素の能力を評価することによって細胞生存率を測定する。結果は、CPEのパーセント阻害として提示し、ウイルスによってもたらされるCPEの100%阻害は、試験化合物を伴わないDMSO対照の平均と概ね等しい。全ての研究において、培地におけるDMSOの最終濃度は、0.5%であった。アッセイは、96ウェル細胞培養フラットボトムプレートにおいて行う。
Claims (9)
- 宿主動物においてウイルス感染症を処置するための組成物であって、
(a)式
(式中、
Rは、Hであり、そして
Ar 1 、X、およびR 2 の組み合わせ様式は、以下
(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せ
を含み、ここで、
該ウイルス感染症が、HCV感染症、HIV感染症、BVDV感染症、コロナウイルス感染症、およびSARS−コロナウイルス感染症からなる群から選択される、
組成物。 - 前記化合物が、組み合わせ様式5、23、24、30、55、59または62の化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、組み合わせ様式17、22、25または63の化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、式
- 請求項8に記載の組成物であって、式
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