JP2006503015A - グリコペプチド抗生物質誘導体 - Google Patents

グリコペプチド抗生物質誘導体 Download PDF

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Abstract

新しいグリコペプチド抗生物質誘導体、その調製方法、医薬としてのその使用、ウイルス感染を治療または予防するためのその使用、および、ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のためのその使用が提供される。本発明はウイルス感染を治療または予防するためのグリコペプチドおよびその半合成誘導体の使用、および、対象におけるウイルス感染、特に、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルスおよびコロナウイルスに属するウイルス、例えばＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＢＶＤＶ（ウシウイルス性下痢ウイルス）、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）誘発ウイルス、ＦＣＶ（ネココロナウイルス）、ＨＳＶ（単純疱疹ウイルス）、ＶＺＶ（水痘−帯状疱疹ウイルス）およびＣＭＶ（サイトメガロウイルス）による感染を治療または予防するための医薬の製造のためのその使用に関する。

Description

本発明の分野は、新しいグリコペプチド抗生物質誘導体、その調製方法、医薬としてのその使用、ウイルス感染を治療または予防するためのその使用、および、ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のためのその使用に関する。本発明はウイルス感染を治療または予防するためのグリコペプチドおよびその半合成誘導体の使用、および、対象におけるウイルス感染、特に、レトロウイルス科（例えばレンチウイルス亜科）、ヘルペスウイルス科、フラビウイルス科およびコロナウイルス科に属するウイルス、例えばＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＢＶＤＶ（ウシウイルス性下痢ウイルス）、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）誘発ウイルス、ＦＣＶ（ネココロナウイルス）、ＨＳＶ（単純疱疹ウイルス）、ＶＺＶ（水痘−帯状疱疹ウイルス）およびＣＭＶ（サイトメガロウイルス）による感染を治療または予防するための医薬の製造のためのその使用に関する。
ウイルス感染は治療、予防またはワクチン接種の手法が存在しないため、および、耐性の急速な発生のために、世界中で主要な医療上の問題となっている。ウイルスはその遺伝子組成に従って２種の大きな群、即ちＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスに分類でき、これも更に細分化される。ヒトの病原体はアデノウィルス、サイトメガロウイルス、デングウイルス、エボラウイルス、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、ハンタウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス８、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、ラクロッセウイルス、マルブルクウイルス、ニパーウイルス、パルボウイルスＢ１９、ポリオーマＢＫウイルス、ポリオーマＪＣウイルス、呼吸シンシチウムウイルス、天然痘ウイルス、コクサッキーウイルス等を包含する。
ＨＩＶ−Ｉ（ヒト免疫不全ウイルス−１）は世界中で４０００万人が感染していると推定されるこれらの重要なウイルス感染症の１つである。ＨＩＶには数種のウイルス株が存在する。２種の主要なものはＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２であり、後者は前者よりも重症度の低下した疾患をもたらす。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の症例数は急増している。１９９９年においては、５．６百万の新規感染が報告され、そして２．６百万人がＡＩＤＳにより死亡している。ＨＩＶの治療のために現在使用されている薬剤はヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤（即ち、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビル）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（即ちネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンズ）、ペプチドミメティックプロテアーゼ阻害剤（即ちサキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビルおよびロピナビル）および侵入阻害剤エンフビルチドを包含する。最近注目されている比較的新しい標的はＨＩＶのインテグラーゼ酵素であるが、酵素またはコファクターとして作用する多くの他の蛋白も検討中である。現在使用されている薬剤の各々は単独で使用した場合にはウイルスの複製を一時的に制限できるのみである。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬剤はウイルス血症および疾患の進行に対して重大な作用を有する。実際に、ＡＩＤＳ患者の死亡率の顕著な低下は、複合療法の適用の拡大の結果として近年報告されている。しかしながら、これらの印象的な結果にも関わらず、患者の３０〜５０％が最終的には複合薬剤療法に成功していない。不十分な薬剤の力価、非コンプライアンス、制限された組織浸透性、および、特定の細胞型の内部における薬剤特異的な限界（例えば一部のヌクレオシド類縁体は休止期の細胞内で効率的にホスホリル化できない）が感受性ウイルスの不完全な抑制の理由と考えられる。更にまた、ＨＩＶ−１の高い
複製速度および急速なターンオーバーと突然変異の頻繁な取り込みが組み合わせられて、次善至適（sub-optimal）未満の薬剤濃度の存在下では薬剤耐性変異体の出現および治療の失敗がもたらされる。
重大な障害を誘発する多くの他のウイルスおよびウイルスファミリーを発見することができる。例えばフラビウイルス科のファミリーは３つの属、即ちペスチウイルス、フラビウイルス（即ちデングウイルス）およびヘパシウイルス（まだ属とはみなされていないＧ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ／ＧＢＶ−Ｃ）も含む）よりなり、これらは重度の疾患の原因となりえる。ペスチウイルス、例えば古典的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）およびボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）は家畜（それぞれブタ、ウシおよびヒツジ）の感染症をもたらし、そして世界中で重大な経済的損失をもたらしている。ＢＶＤＶ、即ちペスチウイルスのプロトタイプ的な代表は遍在しており、一定の範囲の臨床像、例えば流産、奇形、呼吸器障害、慢性消耗性疾患、免疫系の機能不全および二次的なウイルスおよび細菌の感染の易罹患性を誘発し、そして急性の致命的疾患も誘発する場合がある。ウシの胎児は継続的にＢＶＤＶに感染しており、これらの動物は生涯を通じてウイルス血症であり続け、そして、群れ内に蔓延するウイルスの継続的発生源となる。一部の国ではワクチンが使用されているがペスチウイルス疾患の抑制の成功の程度は様々である（Ｌｅｙｓｓｅｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．２０００ Ｊａｎ；１３（１）：６７−８２）。
世界保健機構は世界中で１７０百万人（世界人口の３％）がＨＣＶに慢性的に感染していると推定している（Ｌｅｙｓｓｅｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．２０００ Ｊａｎ；１３（１）：６７−８２）。これらの慢性キャリアは肝硬変および／または肝癌を発症する危険性を有している。１０〜２０年のフォローアップによる試験において、患者の２０〜３０％で肝硬変が発症し、そのうち１〜５％がその後１０年間に肝癌を発症する（Ｄｕｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ． Ｐａｔｈｏｌ． １９９８ Ｎｏｖ．２９（１１）：１２７９−８４）。現時点で可能な唯一の治療方法はインターフェロンα−２（またはそのＰＥＧ結合型）の単独またはリバビリンと組み合わせた使用である。しかしながら、持続した応答は患者の約４０％で観察されるのみであり、治療には重篤な副作用が伴う（Ｌｅｙｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０００において検討されている）。即ち、ＨＣＶの感染を治療するためにはＨＣＶの複製の強力で選択的な抑制剤が緊急に必要とされている。更にまた、ＨＣＶ複製の特異的抑制剤の研究は、これが細胞培養中でＨＣＶを（効率的に）増殖することができないという事実により阻まれている。ＨＣＶおよびペスチウイルスは同じウイルスファミリーに属し、多くの相同性（ゲノムの組織、類似の遺伝子産物および複製サイクル）を共有しているため、ペスチウイルスはＨＣＶのモデルおよび代理物として採用されている。例えば、ＢＶＤＶはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に緊密に関連しており、ＨＣＶ感染に関わる薬剤の開発において代理ウイルスとして使用されている（Ｚｉｔｚｍａｎｎ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，９６，１１８７８−１１８８２，Ｂｕｋｈｔｉｙａｒｏｖａ，−Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２００１ Ｎｏｖ；１２（６）：３６７−７３）。ある化合物ＶＰ３２９４７即ち（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドールはＢＶＤＶおよび他のペスチウイルスの複製を選択的に抑制すると報告されている（Ｂａｇｉｎｓｋｉ ＳＧ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２０００ Ｊｕｌ ５；９７（１４）：７９８１−６）。現在、ペスチウイルスにより誘発された感染症を抑制するための可能な治療方法は存在しない。
フラビウイルスの属は病原体デングウイルス、黄熱病ウイルスおよび西ナイルウイルスを含み、これらは世界中（アジア、アフリカ、アメリカ）で大きな健康問題を誘発してお
り、それに対する治療方法は現時点で存在しない。
ヘルペスウイルス科のファミリーには重要なヒト病原体、例えば単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）１型および２型、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）およびヒトヘルペスウイルス６型および８型（即ちＨＨＶ−６および−８）が包含される。これらのウイルスは口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス脳炎、カポジ肉腫、水痘、帯状ヘルペス、リンパ腫等の疾患を誘発する。現在の治療はビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ブリブジン、シドホビルおよび他の医薬品よりなる。
コロナウイルス科は現在約１５種を含み、これらは人間のみならずウシ、ブタ、げっ歯類、ネコ、イヌおよびトリにも感染する（一部は、特にニワトリおよびネコにおいて重大な家畜病原体である）。コロナウイルス感染は極めて一般的であり、世界中で発生している。感染の発生率は極めて季節依存性であり、冬季の小児において最も高い発生率となる。ヒトにおいては、これらは呼吸器感染症（重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ））、腸感染症およびまれに神経学的症候群を誘発する。ＳＡＲＳは感染が下部呼吸管に渡るウイルス性肺炎の１形態である。実際の原因はある特殊な性質を有する新しいコロナウイルスであると考えられる。ＳＡＲＳウイルスはＶｅｒｏ細胞中で生育でき、これはヒトコロナウイルスの新しい特性であり、その大部分は培養できない。これらの細胞においては、ウイルス感染は細胞病原性作用をもたらし、そして感染細胞内の小胞体からコロナウイルス様の粒子を出芽させる（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈ． Ｂｉｏｐｈ． Ｓｉｎｉｃａ ２００３，３５，５８７−５９１）。現時点ではＳＡＲＳやいずれのコロナウイルス感染に対しても一貫して良好に治療できる抗ウイルス剤は存在せず、ＳＡＲＳに対するワクチンも存在しない。
結論として、多くの病原性ウイルス感染に対して、現時点では効果的な治療が行えず、更にまた、使用可能な抗ウイルス療法および予防的手段は、耐性の発生および望ましくない薬物動態または安全性の特徴のような多くの理由からそれぞれのウイルス感染を治癒、予防または軽減することができるために十分なものではない。
従って、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＳＡＲＳ誘発ウイルス、ＣＭＶ、ヘルペスウイルス等のようなウイルスの強力な抑制剤が当該分野でなお強く求められている。従って、本発明の目的は哺乳類およびヒトにおけるウイルス感染の治療のための効率的で非有害な薬学的に活性な成分および成分の組み合わせを発見することにより緊急の要求を満足させることである。例えばＨＩＶの場合は、得られるカクテルが進歩した薬剤耐性抑制性を有するように既存の薬剤を補完する化合物、または、ウイルスの大部分または全ての活動性の突然変異を含むウイルスに対してそれ自体が有効である化合物がなお必要とされている。
グリコペプチドまたはバンコマイシンのクラスの抗生物質は比較的高分子量の化合物よりなる。構造的には、これらはフェノール性のアミノ酸および１つ以上の末梢炭水化物部分を有するポリペプチドコアアグリコン構造を含む（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，ｐ．１１９−１５８）。このクラスの既知物質には、バンコマイシン（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，米国特許３，０６７，０９９号）、リストセチン（Ｐｈｉｌｉｐ ｅｔ ａｌ．，米国特許２，９９０，３２９号）、Ａ３５５１２（Ｍｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，米国特許４，０８３，９６４号）、アボバルシン（Ｋｕｎｓｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許３，３３８，７８６号）、テイコプラニン（Ｂａｒｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌｕｍｅ ３１，ｐ．１７０，１９７８）、アクタプ
ラニン（Ｒａｕｎ，米国特許３，８１６，６１８号）、ＡＡＤ−２１６（Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．，欧州特許１３２１１８号）、Ａ４４７（Ｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許３，９２８，５７１号）、ＯＡ７６３３（Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，米国特許４，３７８，３４８号）、ＡＭ３７４（Ｋｕｎｓｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許３，８０３，３０６号）、Ｋ２８８（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｓｅｒｉｅｓ Ａ，Ｖｏｌｕｍｅ １４，ｐ．１４１（１９６１）、アクチノイジンとしても知られている）、リストマイシン等が包含される。
一部のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンおよびテイコプラニンはグラム陽性細菌の感染の治療のために世界中で使用されている重要な治療薬である。この種の他の抗生物質（エレモマイシン、クロロエレモマイシン、リストゼチン、テイコプラニン、アグリコン等）もまたメチシリン耐性スタフィロコッカスを含むグラム陽性微生物に対して高い活性を有している（Ｎａｇａｒａｊａｎ，Ｒ．，Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｎｅｗ ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９４）。更にまた、多くのものが動物の飼料利用効率を高め、このため、動物の成育の促進、反芻動物における乳汁生産の改善、および、反芻動物におけるケトーシスの治療および予防のために有用であることがわかっている。グリコペプチド抗生物質は強力な抗細菌剤としてよく知られているが、現在まで、このような化合物の抗ウイルス、抗レトロウイルスまたは抗ＨＩＶ活性に関する入手可能なデータは存在していない。
近年重大な公衆健康の脅威となったバンコマイシンへの細菌の耐性の発生はグリコペプチド抗生物質の種々の誘導体の合成および検討のための刺激となっている（Ｍａｌａｂａｒｂａ，Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１７：６９−１３７，１９９７およびＰａｖｌｏｖ Ａ．Ｙ． ＆ Ｍ．Ｎ．Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ，Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４：５７０−５８７，１９９８）。例えば欧州特許００２６５０７１号および国際公開公報００／６９８９３号は抗細菌活性を有するバンコマイシンに関わる新しいグリコペプチド抗生物質を記載している。しかしながら、これらの化合物またはその誘導体のいずれも、抗ウイルス特性を有する、或は、ウイルス感染の抑制または予防に適しているということは明らかにされていない。
ＨＩＶ−１に対して活性を有するコンプレスタチンおよびクロロペプチン（Ｋ．Ｍａｔｓｕｚａｒａ Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９４，Ｖ．４７，Ｎ．１０，ｐ．１１７３−１１７４）およびインフルエンザウイルスに対して活性を有するキスタマイシン（Ｎ．Ｎａｒｕｓｅ Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９３，Ｖ．４６，Ｎ１２，ｐ．１８１２−１８１８）のような数種の天然のペプチド抗生物質が記載されている。しかしながら、これらのヘキサまたはヘプタペプチドの抗生物質の構造およびグリコペプチド抗生物質およびグリコペプチド抗生物質のアグリコンの構造はアミノ酸配列および立体化学の両方の点で大きく異なっている。キスタマイシン、コンプレスタチンおよびクロロペプチンは全て中央のアミノ酸４に結合したトリプトファン部分を含むのに対し、バンコマイシン、エレモマイシン、クロロエレモマイシン、テイコプラニン、ＤＡ−４０９２６および他の抗細菌グリコペプチドでは置換フェニルアラニン部分により提示される。
グリコペプチド抗生物質誘導体の合成方法もまたＭｉｒｏｓｈｎｉｋｏｖａ，Ｏ．Ｖ．
ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ Ａｇｌｙｃｏｎｅ（エレノマイシンアグリコンにおけるＮ末端アミノ酸の修飾）」，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，１１５７−１１６１およびＭａｌａｂａｒｂａ，Ａ． ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔ
ｅ ｉｎ ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｒ Ｄｅｇｌｕｃｏｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ（テイコプラニンおよび関連グリコペプチドまたはデグルコテイコプラニン誘導テトラペプチドの活性部位の構造的修飾）」． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，２１５１−２１５７およびＭａｌａｂａｒｂａ，Ａ． ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（グリコペプチド抗生物質の構造的修飾）」． Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９９７，１７，６９−１３７およびＰａｖｌｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｎ． 「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（グリコペプチド抗生物質の化学修飾）」． Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，２４，５７０−５８７に記載されている。
本発明において、種々のファミリーに属するウイルスの広範な種類に対して活性な新しい抗ウイルス化合物が得られた。
本発明においては、新しい選択的な抗ウイルス化合物が提供される。化合物は天然原料に由来するグリコペプチド抗生物質およびその半合成類縁体および誘導体であり、それらが広範な抗ウイルス活性を有することがわかった。レトロウイルス科（即ちレンチウイルス亜科）、フラビウイルス科、ヘルペスウイルス科およびコロナウイルス科のファミリーのメンバーを抑制できる。本発明は化合物がＢＶＤＶ、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ＦＣＶおよびＳＡＲＳウイルスの複製を抑制することを明らかにする。さらに、化合物の抗ＨＩＶ活性は、ＨＩＶ感染の初期段階における活性に基づき、抑制剤を取り込む能力を有する。従って、これらのグリコペプチド抗生物質およびその半合成誘導体は、動物、哺乳類およびヒトにおけるウイルス感染の治療および予防において、より特異的にはＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＦＣＶ、ＳＡＲＳウイルス、ＨＳＶおよびＶＺＶ感染の治療および予防のために使用できる抗生物質ウイルス化合物の新しい強力なクラスを構成する。
本発明は天然原料に由来する、または半合成的に調製されたグリコペプチド抗生物質に関する。本発明はまた半合成グリコペプチド抗生物質誘導体に関する。本発明は更に抗ウイルス活性を有する化合物、特に、ウイルスの複製を抑制するグリコペプチド抗生物質および誘導体に関する。より詳細には、本発明は、レトロウイルス科（即ちレンチウイルス亜科）、フラビウイルス科、ヘルペスウイルス科およびコロナウイルス科のファミリーのウイルスの複製を抑制するグリコペプチド抗生物質および誘導体に関し、特に、ＢＶＤＶ（ウシウイルス性下痢ウイルス）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ヘルペスウイルス感染症、例えばＨＳＶ（単純疱疹ウイルス）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の感染症、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）、ネココロナウイルス（ＦＣＶ）およびウイルス誘発重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の複製を抑制する化合物に関する。本発明は更に、医薬としての化合物の使用、特に抗ウイルス剤としての化合物の使用に関する。本発明はまた全てのこのような化合物およびそれらを含有する医薬組成物の調製方法に関する。本発明はまた抗ウイルス活性を増大させるために該化合物を構造的に修飾させる方法および抗ウイルス活性を維持しながら抗細菌活性を低減または除去するために該化合物を構造的に修飾させる方法に関する。本発明はまた、ウイルス感染、特にＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＦＣＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ感染およびＳＡＲＳを誘発するウイルスの感染の治療のため、並びに他のレトロウイルス、レンチウイルスおよびウイルスの感染症の治療のために有用である医薬の製造における化合物の使用に関する。本発明はまた、化合物を使用することによるウイルス感染の治療方法に関する。
即ち本発明は、バンコマイシン、エレモマイシン、クロロエレモマイシン、テイコプラニン、デアセチル−４０９２６、デマンノシル−ＤＡ４０９２６、リストセチン、Ａ３５５１２、アボパルシン、アクタプラニン、ＡＡＤ−２１６、Ａ４７７、ＯＡ７６３３、ＡＭ３７４、アクチノイジン、リストマイシン等、そのアグリコンおよびそのペプチドコアおよび糖部分において破壊または修飾されたペプチドコアを有するその部分分解産物のような、天然のグリコペプチド抗生物質の種々の半合成誘導体を含む、グリコペプチド抗生物質およびその誘導体に関する。本発明の誘導体は抗ウイルス化合物として有用である。
第１の特徴によれば、本発明は、抗ウイルス化合物として、特にＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＦＣＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ感染およびＳＡＲＳを誘発するウイルスの感染に対して活性のある化合物としての、グリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関する。本発明はまたウイルス感染の治療または予防のために有用な医薬の製造のためのグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関する。
第２の特徴によれば、本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体、または、一般的には、本発明の一般的実施形態によれば下記式Ｚ：
Figure 2006503015
式中、
− Ｒ21およびＲ22は一緒になって式ＣＨＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ2）nＣＨＲ1ＮＨ（ＣＯ）ＲＣＨの基、または、下記式Ａ：
Figure 2006503015
の基となるか、または、Ｒ21とＲ22が一緒にならない場合は、Ｒ21はＲを示し、そしてＲ22は−Ｒc−Ｒ5cを示し；
− 各ｂ1およびｂ2は独立して非存在であるかまたは付加結合を示すが、ｂ1およびｂ2は同時に付加結合ではなく、Ｒ0はｂ2が付加結合を示す場合は非存在であり、そしてｂ2が非存在である場合は水素を示し、Ｒ6はｂ1が付加結合を示す場合は非存在を示し、そしてｂ1が非存在を示す場合は水素を示し、ｂ1およびｂ2が各々非存在を示す場合はＲ6はＲ6aを示しそしてＲ0は水素を示し；
− ｂ3は非存在または付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはｂ3が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ3が非存在である場合はＲaはＲでありそしてＲ5aはＲ5であり、ここでｚは０、１、２、３または４であり；
− ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
− 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
− 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素、ハロゲンおよびＸ6から選択され；
− Ｘ6は水素、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨＮＨ2、ＮＨＮ＝ＣＨＲ11、Ｎ＝ＮＲ11、ＣＨＲ11Ｒ13、ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ11、Ｒ5、Ｒ11およびＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ3は７番目のアミノ酸のフェノール性ヒドロキシル基に結合したＣＨ2であり；
− Ｘ8は水素およびアルキルから選択され；
− ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
− ＲはＣＨＲ13およびＲ14から選択され；
− Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（Ｃ
Ｈ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍから選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
− 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
− Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17およびＳｕｇから選択され；
− Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
− Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
− Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
− Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
− Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され；
− Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され、ここでＳｕｇはいずれかの環状または非環状の炭水化物であり；
− 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、アルキルホスホネート（例えばアルキレンＰＯ2ＯＨ）および未置換であるかアルキル、アルケニルまたはアルキニルでアミドにおいて置換されたアルキルホスホンアミド（例えばアルキレンＰＯ2ＮＨ2）から選択され、ここで各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ12およびＲ12aは独立して水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
− Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
− Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
− Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
− Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
− Ｒ18は水素、Ｒ1、アルキル、アリール、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され、ここで各アルキルおよびアリールは１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
− Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される］の化合物に相当する化合物、医薬上許容しうるその塩、溶媒和物、互変異体または異性体、および抗ウイルス化合物としての、そして、ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のための、その使用に関する。
第２の特徴の特定の実施形態によれば、本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体、または、一般的には、本発明の一般的実施形態によれば下記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ：
Figure 2006503015
式中、
− 各ｂ1およびｂ2は独立して非存在であるかまたは付加結合を示すが、ｂ1およびｂ2は同時に付加結合ではなく、Ｒ0はｂ2が付加結合を示す場合は非存在であり、そしてｂ2が非存在である場合は水素を示し、Ｒ6はｂ1が付加結合を示す場合は非存在を示し、そしてｂ1が非存在を示す場合は水素を示し、ｂ1およびｂ2が各々非存在を示す場合はＲ6はＲ6aを示しそしてＲ0は水素を示し；
− ｂ3は非存在または付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはｂ3が付加結合を示す場合は式
ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ3が非存在である場合はＲaはＲでありそしてＲ5aはＲ5であり、ここでｚは０、１、２、３または４であり；
− ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
− 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
− 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素、ハロゲンおよびＸ6から選択され；
− Ｘ6は水素、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨＮＨ2、ＮＨＮ＝ＣＨＲ11、Ｎ＝ＮＲ11、ＣＨＲ11Ｒ13、ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ11、Ｒ5、Ｒ11およびＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ3は７番目のアミノ酸のフェノール性ヒドロキシル基に結合したＣＨ2であり；
− Ｘ8は水素およびアルキルから選択され；
− ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
− ＲはＣＨＲ13およびＲ14から選択され；
− Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍから選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
− 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
− Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17およびＳｕｇから選択され；
− Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
− Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
− Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
− Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
− Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され；
− Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され、ここでＳｕｇはいずれかの環状または非環状の炭水化物であり；
− 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、アルキルホスホネート（例えばアルキレンＰＯ2ＯＨ）および未置換であるかアルキル、アルケニルまたはアルキニルでアミドにおいて置換されたアルキルホスホンアミド（例えばアルキレンＰＯ2ＮＨ2）から選択され、ここで各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ12およびＲ12aは独立して水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
− Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
− Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
− Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
− Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
− Ｒ18は水素、Ｒ1、アルキル、アリール、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され、ここで各アルキルおよびアリールは１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
− Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される］の化合物に相当する化合物、医薬上許容しうるその塩、溶媒和物、互変異体または異性体および抗ウイルス化合物としての、そして、ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のための、その使用に関する。
特定の実施形態によれば、本発明は下記式ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
Figure 2006503015
式中、
− 各ｂ1およびｂ2は非存在であり、Ｒ6はＲ6aを示し、そしてＲ0は水素を示し；
− ｂ3は付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはＣＨＮＨＣＯを示し付加結合
；
− ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
− 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
− 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素およびハロゲンから選択され；
− Ｘ6はＣＨ2Ｒ13であり；
− Ｘ8は水素およびメチルから選択され；
− ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
− ＲはＣＨＲ13であり；
− Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍよりなる群から選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
− 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
− Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17、マンノシルおよびＯ−アセチルマンノシルから選択され；
− Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
− Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており、そして、Ｓｕｇはグルコシル、リストサミニル、Ｎ−アセチルグルコサミニル、４−エピ−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、バンコサミニル、アクチノサミニル、グルクロニル、４−オキソバンコサミニル、ウレイド−４−オキソバンコサミニルおよびその誘導体から選択され；
− Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており、そして、Ｓｕｇはグルコシル、マンノシル、リストサミニル、Ｎ−アシルグルコサミニル、Ｎ−アシルグルクロニル、グルコサミニル、グルクロニル、４−エピ−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、バンコサミニル、アクチノサミニル、アコサミニル、グルコシル−バンコサミニル、グルコシル−４−エピ−バンコサミニル、グルコシル−３−エピ−バンコサミニル、グルコシル−アコサミニル、グルコシル−リストサミニル、グルコシル−アクチノサミニル、グルコシル−ラムノシル、グルコシル−オリボシル、グルコシル−マンノシル、グルコシル−４−オキソバンコサミニル、グルコシル−ウレイド−４−オキソバンコサミニル、グルコシル（ラムノシル）−マンノシル−アラビノシル、グルコシル−２−Ｏ−Ｌｅｕおよびその誘導体から選択され；
− Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており、そして、Ｓｕｇはマンノシル、ガラクトシルおよびガラクトシル−ガラクトシルから選択され；
− Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17、ガラクトシルおよびガラクトシル−ガラクトシルから選択され；
− Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17、マンノシルまたはフコシルから選択され；
− 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ12は水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
− Ｒ12aは水素、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bおよびＣＯＣＨＲ18Ｒ13よりなる群から選択され；
− Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
− Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
− Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
− Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
− Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
− Ｒ18は水素、Ｒ1、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニル（ｐ−ＯＨ、ｍ−ＣＩ）、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され；
− Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
− Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される］の化合物、および、ウイルス感染の治療における、そして、ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のための、その使用に関する。
別の特定の実施形態においては、本発明は、バンコマイシン、エレモマイシン、テイコプラニン、リストマイシン、クロロエレモマイシン、デクロロエレモマイシン、デス−（
Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル）−エレモマイシンアグリコン、ＤＡ−４０９２６、デマンノシル−ＤＡ４０９２６または他の構造的に関連するグリコペプチド抗生物質の誘導体、例えばそのアグリコン誘導体、その分解誘導体および／または化学修飾誘導体の、ウイルス感染の治療または予防のための使用、または、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造のための使用に関する。
より詳しくは、本発明は上記のとおり定義された式Ｚおよび／またはＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物またはグリコペプチド抗生物質またはその誘導体に関するが、ただし、
− 化合物はバンコマイシン、エレモマイシン、テイコマイシン等の天然のグリコペプチド抗生物質ではなく、
− 化合物は本出願明細書の実施例１に示すコード１〜５５で示される化合物ではなく、− 化合物は本出願明細書の実施例１に示すコード１〜１７２で示される化合物ではなく、
− 化合物は本出願明細書の実施例１において例示する化合物から選択された化合物ではない。
特定の実施形態においては、本発明は、実施例１において例示した化合物のいずれかから選択される化合物の選択を排除した、上記のとおり定義された式Ｚおよび／またはＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、ＶおよびＶＩのグリコペプチド抗生物質またはその誘導体に関する。
更に別の特定の実施形態においては、本発明は、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製のための、本出願明細書の実施例１のコード４０、８８、９８、１１５、１３２、１４５または１４６で示される化合物よりなる群から選択されるグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関し、ここで該ウイルス感染は単純疱疹ウイルスの感染である。別の特定の実施形態においては、本発明は、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製のための、本出願明細書の実施例１のコード６、７、８、１６、１７、１８、２０、２１、２４、２５、２７、２８、３１、３２、３３、３５、３６、３７、３９、４０、４１、４６、５９、６８、７６、７７、８１、８９、９０、９８、１１３、１１５、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３２、１３６、１３７、１４０、１４１、１４２、１４３、１４５、１４６および１６９で示される化合物よりなる群から選択されるグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関し、ここで該ウイルス感染は水痘−帯状疱疹ウイルスの感染である。更に別の特定の実施形態においては、本発明は、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製のための、本出願明細書の実施例１のコード１８、２１、２５、２６、２７、３１、３７、３９、５９、６８、８９、１１２、１２２、１２４、１２５、１２７で示される化合物よりなる群から選択されるグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関し、ここで該ウイルス感染はサイトメガロウイルスの感染である。本発明の別の特定の実施形態は、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製のための、本出願明細書の実施例１のコード８６、８７および１２６で示される化合物よりなる群から選択されるグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関し、ここで該ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルスまたはＢＶＤＶの感染である。更に別の特定の実施形態においては、本発明は、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製のための、本出願明細書の実施例１のコード１、５、７、９、１３、１９、２８、３０、３１、４１、４７、５１、５２、５３、５４、５５、６３、６４、９９、１００、１０１、１０２、１０６、１０７、１０８、１０９、１２４、１２５、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６５、１６６、１６７、１７０および５３で示される化合物よりなる群から選択されるグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用に関し、ここで該ウイルス感染はＦＣＶまたはＳＡＲＳ誘発ウイルスの感染である。
本発明は、更に、グリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、場合により式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の、医薬として、ウイルス感染の治療におけるこのような化合物の使用のため、または、対象におけるウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のための使用に関する。本発明はまた、グリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、場合により式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の、医薬的活性成分として、特にウイルス複製の抑制剤として、更に好ましくはフラビウイルス科、レトロウイルス科（即ちレンチウイルス亜科）、ヘルペスウイルスおよびコロナウイルス科のファミリーのウイルスの複製の抑制剤として、より更に好ましくは、ＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ＦＣＶおよびＳＡＲＳを誘発するウイルスの複製の抑制剤としての使用に関する。従って、本発明はグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、場合により式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の、ヒトおよび哺乳類におけるウイルス感染の予防および／または治療のための抗ウイルス活性を有する医薬または医薬組成物の製造のための使用に関する。本発明は更に、ヒトを含む哺乳類におけるウイルス感染の治療の方法に関し、これには、そのような治療を要する哺乳類に対し、場合により少なくとも１種の医薬上許容しうる担体との混合物として、活性成分としてのグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、特に式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の治療有効量を投与することが含まれる。
更に別の実施形態においては、本発明は場合により天然のグリコペプチド抗生物質を排除した、ウイルス感染の治療または予防のための医薬の調製のためのグリコペプチド抗生物質誘導体の使用に関する。
特定の実施形態によれば、本発明は本出願明細書の実施例１の化合物５６〜１７２の群から選択される化合物、医薬上許容しうるその塩、互変異体および異性体に関する。別の特定の実施形態においては、本発明は、ウイルス感染の治療のため、または、ウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のための、本出願明細書の実施例１の化合物１〜１７２の群から選択される化合物、医薬上許容しうるその塩、互変異体および異性体の使用に関する。
本発明はまた、グリコペプチド抗生物質誘導体、特に、式ＺまたはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、特に式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の調製方法、特に本明細書に特に開示した化合物の調製方法、活性成分が場合により約０．１〜１００重量％の範囲にある少なくとも１種の医薬上許容しうる担体との混合物としてこれを含む医薬組成物、および、これらの誘導体のいわゆる抗ウイルス剤としての、特に、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＢＶＤＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＦＣＶ感染またはウイルス誘発性ＳＡＲＳに罹患した対象の治療のために有用な薬剤としての使用に関する。
本発明はまた抗ウイルス活性を増大させるために該化合物を構造的に修飾させる方法および抗ウイルス活性を維持しながら抗細菌活性を低減または除去するために該化合物を構造的に修飾させる方法に関する。本発明は更に、新しいグリコペプチド誘導体を合成し、抗細菌活性について無作為の順序でスクリーニングし、そして、知られた方法により誘導体の細胞毒性を試験し、その後、抗細菌性および毒性が低いか全くなく、そして高い抗ウイルス活性を有する誘導体を選択するという工程に従うことにより、至適な抗ウイルスグリコペプチド誘導体を選択することに関する。
以下の定義においては、炭素原子の数は置換基またはリンカー内に一般的には至適に存在する炭素原子の最大数を示し、本明細書に別途記載する場合は、炭素原子の数はその特
定の置換基またはリンカーに対する炭素原子の至適最大数を示すものとする。
本明細書において、そして、特段の記載が無い限り、「ハロゲン」という用語はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）よりなる群から選択されるいずれかの原子である。
「アルキル」という用語は直鎖または分枝鎖（ノーマル、第２、第３）Ｃ1−Ｃ24炭化水素鎖であって炭化水素鎖内にヘテロ原子１個以上を有していても有していなくてもよい。ヘテロ原子の数および位置は可変である。ヘテロ原子の各々は独立してＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＰまたはＢから選択できる。例はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチルである。
ここで使用する「アルキレン」という用語は、炭素原子１〜２４個の飽和、分枝鎖または直鎖の炭化水素基を指し、そして親アルカンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から水素原子２個を除去することにより誘導される１価の基中心２個を有し、炭素原子鎖内にヘテロ原子１個以上を有していても有していなくてもよい。典型的なアルキレン基は、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、１，２−エチル（−ＣＨ2ＣＨ2−）、１，３−プロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、１，４−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）等である。
本明細書において、そして、特段の記載が無い限り、「シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜２４個を有するＣ3−Ｃ24の単環または多環の飽和炭化水素鎖の１価の基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ボルニル、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチル等である。
本明細書において「アルケニル」という用語は、不飽和、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合が少なくとも１部位ある、そして炭化水素鎖内にヘテロ原子１個以上を有していてもいなくてもよいＣ2−Ｃ24のノーマル、第２または第３炭化水素基である。各ヘテロ原子は独立してＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＰまたはＢから選択できる。本明細書において「シクロアルケニル」という用語は、不飽和、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合が少なくとも１部位あるＣ3−Ｃ24の単環、または多環の炭化水素鎖である。例はエチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、シクロペンテニル（−Ｃ5Ｈ7）、シクロヘキシル（−Ｃ6Ｈ9）、２−メチル−シクロヘキセニルおよび５−ヘキセニル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）である。二重結合はシスまたはトランス配置であってよい。
本明細書において「アルキニル」という用語は、不飽和、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合が少なくとも１部位ある、そして炭化水素鎖内にヘテロ原子１個以上を有していてもいなくてもよいＣ2−Ｃ24のノーマル、第２または第３炭化水素鎖を指す。各ヘテロ原子は独立してＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＰまたはＢから選択できる。本明細書において「シクロアルキニル」という用語は、不飽和、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合が少なくとも１部位あるＣ3−Ｃ24の単環、または多環の炭化水素鎖である。例は、アセチレニル（−ＣoＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２ＣoＣＨ）（注記：oは三重結合である）を含むが、これ
に限定されるものではない。
本明細書において「複素環」という用語は、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＢから選択されるヘテロ原子１個以上を有する飽和または不飽和の、単環、２環、３環および他の多環のＣ3−Ｃ24炭化水素鎖を指す。複素環の例はピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、ボラビシクロノニル、クラウンエーテル、アザクラウン、チアクラウン等である。
本明細書において「アリール」という用語は、親芳香族環系の炭素原子から水素を除去することにより誘導される炭素原子６〜２０個の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基は、限定されないが、例えばベンゼン、ナフタレン、スピロ、アントラセン、ビフェニル等から誘導された、１環、または相互に縮合し２環または３環の基を包含する。したがって、用語には芳香族のＣ3員の有機の単環、芳香族のＣ9−Ｃ10員の有機の縮合２環、芳香族のＣ12−Ｃ14員の有機の縮合３環および芳香族のＣ14−Ｃ16員お有機の縮合４環が包含される。例は、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、フルオレニル、フェナントレニル等である。
本明細書において「アリールアルキル」という用語は炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置き換えられたアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は、例えば、限定はされないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等である。アリールアルキル基は炭素原子６〜２０個を含み、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、そしてアリール部分は炭素原子５〜１４個である。
「ヘテロアリール」とは芳香族炭化水素環系中にヘテロ原子１個以上を有するアリールを指す。ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択できる。これらの環の窒素およびイオウ原子は場合により、酸化されていてよく、そして窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。例は、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリル、インドリル、キノリル、ピペロニル、オキサフルオレニル、ベンゾチエニル等である。
例えば、炭素結合複素環はピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピリダジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合する。より典型的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが包含される。
例えば、窒素結合複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピアゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、および、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合する。より典型的には、窒素結合複素環には１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが包含される。
前述したとおり、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基および複素環は本発明においては置換されていることができる。典型的には、これらは１個以上のＲ19置換される。
本明細書において「アシル」という用語はＲ11が前述の通りである式−ＣＯＲ11、−ＣＯＯＲ11または−ＣＳＲ11の基を指す。
本明細書において「カルバモイル」という用語はＲ11、Ｒ11aおよびＲ12が前述の通りである式−ＣＯＮＲ11Ｒ11aまたは−ＣＯＮＨＲ12の基を指す。
「チオカルバモイル」という用語はＲ11およびＲ12が前述の通りである式−ＣＳＮＨＲ12または−Ｃ+（ＳＲ11）ＮＨＲ12の基を指す。
「アミノ保護基」という用語はアシル化反応の間にアミノ基を保護するために適する当該分野で知られた基を指す。このような基は十分認知されており、この目的のための適当な基の選択は自明である。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびカルボベンゾキシカルボニル（Ｃｂｚ）基は適当なアミノ保護基の例である。
「炭水化物」または「糖」（「Ｓｕｇ」）という用語は、相互に結合したいずれかの環状または非環状の炭水化物または多炭水化物を指す。炭水化物の例はグルコシル、マンノシル、リストサミニル、Ｎ−アシルグルコサミニル、Ｎ−アシルグルクロニル、グルコサミニル、グルクロニル、４−エピ−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、バンコサミニル、アクチノサミニル、アコサミニル、グルコシル−バンコサミニル、グルコシル−４−エピ−バンコサミニル、グルコシル−３−エピ−バンコサミニル、グルコシル−アコサミニル、グルコシル−リストサミニル、グルコシル−アクチノサミニル、グルコシル−ラムノシル、グルコシル−オリボシル、グルコシル−マンノシル、グルコシル−４−オキソバンコサミニル、グルコシル−ウレイド−４−オキソバンコサミニル、グルコシル（ラムノシル）−マンノシル−アラビノシル、グルコシル−２−Ｏ−Ｌｅｕである。炭水化物はまた誘導されることができ、これらの用語もまた炭水化物の誘導体と称する。炭水化物の誘導体はヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含む化学基、例えばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシおよびオキソ基で置換された炭水化物を含む。典型的な炭水化物誘導体はＮＲ11Ｒ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、Ｏ−Ｒ12、Ｏ−Ｒ17、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12またはＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12で置換された炭水化物を包含する。
本発明の化合物の１部位より多くに存在するいずれかの置換基の名称は独立して選択される。
「グリコペプチド抗生物質」という用語は、天然のグリコペプチド抗生物質（抗細菌活性を有する放線菌類のような微生物により生産されるグリコペプチド分子）を指す。これらは大部分は比較的高分子量の化合物であり、そして、構造的にはこれらはフェノール性のアミノ酸および１個以上の末端炭水化物部分を有するポリペプチドコアアグリコン構造
を含む。例は、バンコマイシン、エレモマイシン、クロロエレモマイシン、テイコプラニン、ＤＡ−４０９２６、デマンノシル−ＤＡ４０９２６、リストセチン、Ａ３５５１２、アボパルシン、アクタプラニン、ＡＡＤ−２１６、Ａ４７７、ＯＡ７６３３、ＡＭ３７４、アクチノイジン、リストマイシン等である。
「グリコペプチド抗生物質誘導体」は、ペプチドまたは糖部分で化学的または酵素的な操作により部分的に分解（アグリコン誘導体）または修飾された天然、半合成または合成の誘導体、グリコペプチド抗生物質アグリコン、および、ペプチドコアおよび糖部分において破壊または修飾されたペプチドコアを有するその部分分解産物を含む。
本発明の化合物の１部位以上に存在するいずれかの置換基の名称は独立して選択される。
本明細書において、そして特段の記載が無い限り、「アミノ酸」という用語は化学式Ｈ2Ｎ−ＣＨＲ22−ＣＯＯＨを有する分子から誘導される基であり、ここでＲ22はアミノ酸の型を特徴付ける原子の側鎖基であり、該分子は２０の天然アミノ酸またはいずれかの非天然のアミノ酸のうちの１つであってよい。この定義に含まれるアミノ酸のエステルはＣ1−6アルキルにより１個以上のカルボキシル基において置換される。これは、一部のアミノ酸が１個より多くのカルボキシル基を含むためにカルボキシルを介してアミノ酸が結合するような場合であってもよく、そしてこの場合、未結合のカルボキシルは場合によりエステル化される。
Ｒ22はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシル（並びに上記のとおりエステル）、ヒドロキシル、Ｃ6−Ｃ7アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフィドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ22はまたアミノ酸のα窒素と一緒になって、ピロリン残基（Ｒ22は−（ＣＨ2）3−である）となる。しかしながら、Ｒ22は一般的には、天然のアミノ酸の側鎖基であり、例えばＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2および−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）−ＮＨ2である。Ｒ22はまた１−グアニジノプロパ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルを包含する。
場合により、アミノ酸残基は疎水性の残基、例えばモノまたはジアルキル、またはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸等である。場合により、残基はスルフィドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。場合によりアミノ酸はフェノール性アミノ酸である。
天然のアミノ酸残基は植物、動物または微生物、特にその蛋白中に天然に存在する残基である。ポリペプチドは最も典型的には、このような天然のアミノ酸残基より実質的になる。これらのアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。更に、非天然のアミノ酸、例えばバラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニンも包含される。
置換基は場合により結合を示すか示すことなく記載する。結合の記載に関わらず、置換基が多価（該当する構造におけるその位置に基づく）である場合は、置換基の可能な方向
のいずれかおよび全てが意図される。
式Ｚ、Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩは任意の単結合または二重結合を指す。結合はそれが電子的に可能であるように存在する。これらの式は全ての可能な互変異体を包含するものとする。
本発明の化合物は場合により不溶性マトリックスに共有結合させ、化合物の基の性質に応じてアフィニティークロマトグラフィー（分離）に用いられ、例えば多くの遊離のヒドロキシル官能基を有する化合物は親水性のアフィニティー分離において有用である。
本発明は、例示された抗ウイルス活性、例えば抗レトロウイルス活性、抗フラビウイルス、抗ヘルペスおよび抗コロナウイルス活性を有する、天然のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体のクラス、および、該天然のグリコペプチド抗生物質と構造的同様性を有する化合物のクラスを包含する。このような化合物は例えばＫ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｃ．Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９９，Ｖ．３８，ｐ．２０９６−２１５２およびＢ．Ｃａｖａｌｌｅｒｉ ＆ Ｅ．Ｐａｒｅｎｔｉ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９２，Ｖ．２，ｐ．９９５−１０１８に開示されている構造を有する天然のグリコペプチド抗生物質であることができる。本発明はまた、抗ウイルス活性をなお維持しながら抗細菌活性が低減されるか完全または部分的に除去されるように構造的に操作または修飾されているグリコペプチド抗生物質の誘導体も包含する。本発明の数種の化合物をその抗細菌活性について検討したところ、親化合物よりも抗細菌性は低いことがわかった。この目的のために使用できる抗細菌試験は当該分野でよく知られている。本発明はまた式ＺまたはＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、ＶおよびＶＩの天然のグリコペプチド抗生物質の合成、半合成または生合成の誘導体も提供する。上記した化合物は治療有効な抗ウイルス用量において抗細菌的には低活性または不活性であるように操作されてよく、そして、それらは治療有効な抗ウイルス用量において哺乳類細胞毒性を有さないように操作することができることも本発明により明らかにされている。化合物は抗ウイルス活性および低哺乳類細胞毒性となるように選択され、そして最終的には、本発明の抗ＨＩＶ試験のような抗ウイルス活性試験、当該分野の細胞増殖抑制活性試験または本発明の哺乳類細胞系統（Ｌ１２１０、Ｍｏｌｔ４／Ｃ８またはＣＥＭ）における細胞増殖抑制活性試験および当該分野の別の抗細菌試験において抗細菌的には不活性であることを別の特徴として選択してよい。
本発明の化合物はウイルス感染、特にフラビウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルスの感染、とりわけ、ＨＣＶ、ＢＶＤＶ、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＹＦＶ、ＦＣＶ、ＶＺＶおよびＳＡＲＳウイルスの感染の治療または予防に用いられる、グリコペプチド抗生物質またはその誘導体、特に本明細書に定義する式ＺまたはＩ、ＩＩおよびＩＩＩの誘導体の１種以上を使用する場合、
− 化合物の活性成分は当該分野で知られたいずれかの方法、即ち、経口、鼻内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経腸または挿管により治療すべき哺乳類（ヒトを含む）に投与してよい。
− 特にヒトおよび他の哺乳類におけるウイルス感染の治療のための、化合物の製剤の治療有効量は、好ましくは、フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルスの酵素阻害量である。より好ましくは、これはフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルスの複製抑制量であるか、または、本明細書に定義した式ＺまたはＩ、ＩＩおよびＩＩＩのまたはフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルス酵素抑制量は１μｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、場合により１０ｍｇ／ｍｌの血漿中濃度を確保する量に相当する。これはヒトのｋｇ体重当たり一日当たり０．００１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｍｇの範囲の投薬量の投与により達成できる。治療すべき病理学的状態および患者の状態に応じ
て、上記した有効量は一日当たり数回の細分量に分割してよく、或は、１日より長い時間間隔で投与してもよい。
本発明は更に、本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体の治療有効量をウイルス感染の予防または治療の必要な患者に投与することによる対象または患者の該予防または治療のための方法に関する。特にヒトおよび他の哺乳類におけるウイルス感染の治療のための化合物の製剤の治療有効量は、フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルスの酵素阻害量である。より好ましくは、これは、グリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に上記定義した式ＺまたはＩ、ＩＩおよびＩＩＩの誘導体の、フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルスの複製抑制量、または、フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスまたはコロナウイルスの酵素阻害量である。適当な用量は通常はヒトのｋｇ体重当たり一日当たり０．００１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｍｇの範囲である。治療すべき病理学的状態および患者の状態に応じて、上記した有効量は一日当たり数回の細分量に分割してよく、或は、１日より長い時間間隔で投与してもよい。
当該分野で従来行われている通り、薬剤複合物の相乗作用の評価は、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７により記載されているメジアン作用原理を用いた個々の薬剤の間の相互作用の定量性を分析することにより行ってよい。慨すれば、この原理は、２剤の間の相互作用（相乗作用、相加作用、拮抗作用）は以下の等式により定義される組み合わせ指数（以後、ＣＩと称する）を用いて定量できる。
Figure 2006503015
式中、ＥＤｘは第１および第２の薬剤が単独（１ａ，２ａ）またはそれぞれ第２または第１の薬剤と組み合わせて（１ｃ，２ｃ）と使用した場合の、所定の作用を得るために必要とされる用量である。該第１および第２の薬剤はＣＩ＜１、ＣＩ＝１またはＣＩ＞１に応じて、それぞれ相乗作用、相加作用または拮抗作用を有する。
ウイルス感染に対する本発明の医薬組成物または複合製剤の相乗活性はまた、部分阻害濃度（以降ＦＩＣと称する）を計算するためのＥＣ50を用いながら、Ｅｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８およびＢａｂａ
ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７により以前に報告されているイソボログラム法のような試験法の１種以上を用いて容易に測定される。複合化合物のＦＩＣ（例えばＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）に相当する最小ＦＩＣ指数が１．０に等しい場合、組み合わせは相加的ということができ；これが１．０〜０．５の場合は組み合わせは準相乗的と定義され、そして０．５未満であれば組み合わせは相乗的と定義される。最小ＦＩＣ指数が１．０〜２．０であれば、組み合わせは準拮抗性といえ、そして２．０より高値であれば、組み合わせは拮抗性と定義される。
この原理は本発明の種々の抗ウイルス剤の組み合わせ、または、本発明の抗ウイルス剤と、抗レトロウイルス、抗フラビウイルス、抗ヘルペスウイルス、または抗コロナウイルス活性を示す別の薬剤との組み合わせに適用される。
即ち本発明はウイルス感染に対して相乗作用を有し、そして、下記成分：
Ａ）
（ａ）グリコペプチド抗生物質、その誘導体、または特に、本発明の式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の２種以上の組み合わせ、および、
（ｂ）場合によりウイルス感染の治療または予防における同時、個別または逐次的使用のための医薬的賦形剤または医薬上許容しうる担体の１種以上、
または、
Ｂ）
（ｃ）抗ウイルス剤１種以上、および、
（ｄ）グリコペプチド抗生物質、その誘導体、または特に、本発明の式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の少なくとも１種、および、
（ｅ）場合によりウイルス感染の治療または予防における同時、個別または逐次的使用のための医薬的賦形剤または医薬上許容しうる担体の１種以上、
のいずれかを含有する医薬組成物または複合製剤に関する。
本発明の相乗作用抗ウイルス組成物または複合製剤に含有させるのに適する抗ウイルス剤は、例えば、インターフェロンα（またはそのＰＥＧ結合型）、ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）抑制剤（即ち、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビル）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（即ちネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンズ）、プロテアーゼ阻害剤（即ちサキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビルおよびロピナビル）、融合抑制剤エンフビルチド、リバビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジンおよび他のＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＦＣＶおよびＳＡＲＳウイルスの複製の選択的抑制剤を包含する。
本発明のウイルス感染に対する相乗作用を有する医薬組成物または複合製剤はグリコペプチド抗生物質、その誘導体、または特に本発明の式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を、製剤の意図される使用および推測される作用に応じた広範な含量において含有してよい。一般的には複合製剤のグリコペプチド抗生物質、その誘導体、または特に本発明の式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の含量は０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは５〜９５重量％の範囲である。
本発明の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの感染の治療または予防のための他の治療薬、例えばＳＡＲＳの場合のコルチコステロイド等と組み合わせて使用してよい。したがって本発明は下記成分：
（ａ）グリコペプチド抗生物質、その誘導体、または特に本発明の式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物１種以上、および、
（ｂ）ＨＣＶ、ＢＶＤＶ、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、ＹＦＶ、ＦＣＶ、ＣＭＶおよびＳＡＲＳウイルスのようなウイルスの感染の治療において同時、個別または逐次的に使用するための例えば複合製剤の形態の哺乳類におけるウイルス感染、特にフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの感染に対して相乗作用を与えるように個々の比率における、生物学的活性物質としてのフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの酵素阻害剤１種以上、
を含む組成物の使用に関する。組み合わせて使用するためのこのような別の治療薬の例は、インターフェロンα、リバビリンおよび上記した他のものを含むこれらの感染の治療または予防に効果的である薬剤を包含する。その他の例は、ウイルス感染、特にフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの感染の抑制剤と共に取り扱う特許または特許出願の範囲に属する化合物である。例えば、欧州特許１１６２１９６号、国際公開公報０３／０１０１４１号、国際公開公報０３／００７９４５号および国
際公開公報０３０１０１４０号の開示の範囲に属する化合物、国際公開公報００／２０４４２５号およびその特許ファミリー内の他の特許または特許出願または全てのその前の出願の範囲に属する化合物、および、フラビウイルスプロテアーゼの阻害剤、および／または、別のフラビウイルスのポリメラーゼの阻害剤の１種以上を使用できる。
（ａ）および（ｂ）の複合製剤を使用する場合は、
− 活性成分（ａ）および（ｂ）は当該分野で知られたいずれかの方法、即ち、経口、鼻内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経腸または挿管により治療すべき哺乳類（ヒトを含む）に投与してよい。
− ヒトおよび他の哺乳類における特にウイルス感染の治療のための活性成分（ａ）および（ｂ）の複合製剤の治療有効量は、特に、フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの酵素阻害量である。特に、これは誘導体（ａ）のフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの複製抑制量、および、阻害剤（ｂ）のフラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの酵素阻害量である。更にとりわけ、該フラビウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの酵素阻害剤（ｂ）がポリメラーゼ阻害剤である場合は、その有効量はポリメラーゼ阻害量である。該フラビウイルスまたはピコルナウイルスの酵素阻害剤（ｂ）がプロテアーゼ阻害剤である場合は、有効量はプロテアーゼ阻害量である。
− 成分（ａ）および（ｂ）は同時に投与してよいが、治療すべき身体におけるその機能的な拡散を達成するためには、例えば比較的短い時間以内に個別または逐次的に投与することも有利である。
本発明はまたＢＶＤＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＹＦＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ＦＣＶまたはＳＡＲＳウイルス以外のウイルスの複製の抑制のため、特に、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルスまたはコロナウイルスまたはピコルナウイルス、特にデングウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、古典的ブタコレラウイルスまたはボーダー病ウイルス、エプスタインバーウイルスおよび別のウイルスファミリー、例えばピコルナウイルス（即ちエンテロウイルス、リノウイルス、コクサッキーウイルス）、オルトミキソウイルス（即ちインフルエンザ）、パラミキソウイルス（即ちパラインフルエンザ、ヒトメタニューマウイルス、呼吸シンシチウムウイルス、（ＲＳＶ））、ラブドウイルス（即ち狂犬病）、ブンヤウイルス（即ちハンタウイルス）、フィロウイルス（即ちマルブルグ、エボラ）、ポックスウィルス（即ち天然痘）、アデノウイルス、パポバウイルス（即ちヒトパピローマウイルス）等の抑制のために用いられる本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関する。
本発明は更に、例えばＢＶＤＶまたはＦＣＶの治療における、上記した活性成分の少なくとも１種を獣医学用担体と共に含有する獣医学用組成物を提供する。獣医学用担体は組成物の投与の目的のために有用な物質であり、そして、獣医分野においては不活性であるか、許容されるものであり、そして活性成分と適合する固体、液体または気体の物質であってよい。これらの獣医学用の組成物は経口、非経腸、またはいずれかの他の所望の経路により投与してよい。
より一般的には、本発明は生物活性（特に抗ウイルス活性）を有する薬剤として、または、診断薬として有用な、本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関する。本発明に関して記載した用途のいずれも、非医療用途、非治療用途、非診断用途またはインビトロ限定の用途、または、動物から隔離された細胞に関する用途に限定してもよい。
当該分野の技術者はとりわけ環境のｐＨに依存して多くの異なるプロトン化状態において本発明の化合物が存在しえることを認識できる。本明細書に記載した構造式は、数種の
可能なプロトン化状態のうちの１種のみにおける化合物を説明しているが、これらの構造は説明を目的とするのみであり、本発明は如何なる特定のプロトン化状態にも限定されず、そして化合物の全てのプロトン化形態が本発明の範囲内に含まれるものとする。
本明細書において「医薬上許容しうる塩」という用語はグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物が形成することが可能な治療活性を有する非毒性の塩の形態を意味する。したがって、本発明の化合物は場合により、本明細書に記載した化合物の塩、特に例えばＮａ+、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ2+およびＭｇ2+を含有する医薬上許容しうる非毒性の塩を含む。このような塩はアルカリおよびアルカリ土類金属のイオンおよびアンモニウムおよび第４アミノイオンのような適切なカチオンと酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組み合わせにより誘導してよい。本発明の化合物は、複数の正電荷または負電荷を担持してよい。本発明の化合物の実質的な電荷は正であっても負であってもよい。いずれかの会合対イオンは典型的には化合物を得るための合成および／または単離の方法により決定される。典型的な対イオンは例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハロゲン化物、アセテート、トリフルオロアセテート等およびこれらの混合物である。いずれかの会合対イオンの名称は本発明の厳密な特徴ではなく、本発明は如何なる種類の対イオンと会合した化合物も包含するものとする。更にまた、化合物は種々の異なる形態で存在できるため、本発明は対イオンと会合した化合物の形態（例えば乾燥塩）のみならず、対イオンと会合していない形態（例えば水性または有機性の溶液）も包含するものとする。金属塩は典型的には本発明の化合物に金属水酸化物を反応させることにより調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ+、Ｎａ+およびＫ+を有する塩である。より低溶解性の金属塩は、適当な金属化合物を添加することによりより高溶解性の溶液から析出させることができる。更にまた、塩は、塩基中心、典型的にはアミンまたは酸性の基への特定の有機および無機の酸の酸付加から形成してもよい。このような適切な酸の例は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタンジ酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタンジ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸（即ち２−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサリチル酸等を包含する。更にまた、この用語は本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコレート等も包含する。最後に、本明細書に記載した組成物は、本発明の化合物を、その非イオン化状態、並びに、両性イオンの形態、および水和物の場合のように化学量論的な水との複合物として含有するものとする。
やはり本発明の範囲に含まれるものは、アミノ酸１種以上、特に蛋白成分として存在する天然のアミノ酸との親化合物の塩である。アミノ酸は典型的には、塩基性または酸性の基、例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸、または中性の基、例えばグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンを有する側鎖を担持したものである。
本発明の化合物はまた、その生理学的に許容される塩を包含する。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ4+（式中ＸはＣ1−Ｃ4アルキルである）から誘導された塩を包含する。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩は、有機のカルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機のスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−ト
ルエンスルホン酸；および、無機の酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩を包含する。ヒドロキシ基を含む化合物の生理学的に許容される塩は、Ｎａ+およびＮＸ4+（ここでＸは典型的にはＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基から独立して選択される）のような適当なカチオンと組み合わせた該化合物のアニオンを含む。しかしながら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば生理学的に許容される化合物の調製または精製において使用できる。全ての塩は生理学的に許容される酸または塩基から誘導したか否かに関わらず、本発明の範囲に包含される。
本明細書において、そして特段の記載が無い限り、「エナンチオマー」という用語は少なくとも８０％（即ち１つのエナンチオマーが少なくとも９０％であり、もう一方のエナンチオマーが最大１０％）、好ましくは少なくとも９０％、そしてより好ましくは少なくとも９８％の光学純度またはエナンチオマー過剰（当該分野で標準的な方法を用いて測定）を有する本発明の化合物の各々個々の光学活性型を意味する。
本発明の各化合物はそのキラル中心の各々において結合した純粋な立体異性体であってよく、または、そのキラル中心の１つ以上において反転していてよい。単一の立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物であってよい。混合物である場合は、比率は等モルであってもなくてもよい。特定の実施形態においては、化合物は単一の立体異性体であり、より好ましい実施形態においては、アミノ酸６個（２〜７）を含む本発明の化合物のペプチドコアの立体化学は、２（Ｒ）、３（Ｓ）、４（Ｒ）、５（Ｒ）、６（Ｓ）および７（Ｓ）である。
本明細書において「異性体」という用語は、位置異性体は含まない、本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物が有していてよい互変異体および立体化学的形態を含む、全ての可能な異性体形態を意味する。典型的には、本明細書において示した構造は、化合物の１種のみの互変異体または共鳴型を例示するが、相当する互換の配置も同様に意図されるものとする。特段の記載が無い限り、化合物の化学的名称は全ての可能な異性体の形態の混合物を指すものであり、該混合物は、基本的な分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー（本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は少なくとも１つのキラル中心を有する場合があるため）並びに立体化学的に純粋な、または、いずれかが多量である化合物を含む。特に、立体原性の中心はＲまたはＳ配置のいずれかを有し、そして複数の結合はシスまたはトランスの配置を有してよい。
該化合物の純粋な異性体形態は、同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含有しない異性体として定義される。特に、「立体異性体的に純粋」または「キラル的に純粋」という用語は、少なくとも８０％（即ち１つの異性体が少なくとも９０％であり、他の可能な異性体が最大１０％）、好ましくは少なくとも９０％、そしてより好ましくは少なくとも９４％、そして最も好ましくは少なくとも９７％の立体異性体過剰を有する化合物に関する。「エナンチオマー的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」という用語はそれぞれ、対象となる混合物のエナンチオマー過剰およびジアステレオマー過剰に関して同様に理解されるものとする。
立体異性体の分離は当該分野で知られている標準的な方法により行う。本発明の化合物の１つのエナンチオマーはその対向するエナンチオマーが実質的に非含有である程度にまで、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成のような方法により、分離することができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２），Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）：２８３−３０２）。混合物中の異性体の分離は、いずれかの適当な方法、例えば（１）キラル化合物
とのイオン性のジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体形成試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および、純粋なエナンチオマーへの変換、または（３）キラル条件下のエナンチオマーの直接の分離により行うことができる。方法（１）の場合は、ジアステレオマー塩はエナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、ａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と酸性官能基を担持した不斉化合物、例えばカルボン酸またはスルホン酸との反応により形成できる。ジアステレオマー塩は分別結晶またはイオンクロマトグラフィーにより分離を誘発してよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の添加によりジアステレオマー塩の形成が起こりえる。或は、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成してよい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４），Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は不斉炭素をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体形成試薬、例えばメチル誘導体と反応させ、その後、ジアステレオマーの分離および加水分解を行って遊離のエナンチオマー的に多量化された化合物を得ることにより形成できる。光学純度を測定するための方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメチルエステルまたはＭｏｓｈｅｒエステル、ａ−メトキシ−ａ−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ，（１９８２），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を形成すること、および、２種のアトロプ異性体ジアステレオマーの存在下にＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。適当なジアステレオマーはアトロプ異性体のナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って正相または逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，国際公開公報９６／１５１１１）。方法（３）の場合は、２種の非対称エナンチオマーのラセミ混合物をキラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離する。適当なキラル固定相は例えば多糖類、特にセルロースまたはアミロースの誘導体である。市販されている多糖類系のキラル固定相はＣｈｉｒａＣｅｌ（登録商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、および、ＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。該多糖類キラル固定相と組み合わせて使用するための適切な溶離剤または移動層は、エタノール、イソプロパノール等のようなアルコールで変性されたヘキサン等である（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（キラル液体クロマトグラフィー）」，（１９８９），Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ． Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ
Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０），「Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ（キラル固定相として多糖類のフェニルカーバメートを用いた高速液体クロマトグラフィーによるジヒドロピリジンエナンチオマーの光学分割）」，Ｊ． ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。
本明細書においてシスおよびトランスという用語はケミカルアブストラクトの命名法に従っており、そして、環部分上の置換基の位置の参照も含む。式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の絶対的な立体化学的配置は例えばＸ線回折のようなよく知られた方法を用いて当業者が容易に測定できるものである。
本発明の化合物は、通常の慣行に従って選択された従来の担体および賦形剤と共に製剤してよい。錠剤は賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性の製剤は滅菌形態で調製し、そして経口投与以外のデリバリーを意図する場合は、通常は等張性とする。製剤
は場合により「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているもののような賦形剤を含有し、そして、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を含有する。
本明細書において「医薬上許容しうる担体」という用語は、例えば外組成物を溶解、分散または拡散することにより投与箇所への適用または播種を容易にするか、および／または、その有効性を損なうことなく、保存、輸送または取り扱いを容易にするために活性成分と共に製剤される材料または物質を意味する。医薬上許容しうる担体は固体、または液体、または圧縮して液体にされた気体であってよく、即ち、本発明の組成物は適宜、濃縮物、乳液、溶液、顆粒、粉剤、スプレー、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として使用できる。
該医薬組成物およびその製剤において使用する際に適する医薬的担体は当該分野でよく知られており、本発明ではその選択に特に制限はない。それらはまた添加剤、例えば水和剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗細菌剤および抗カビ剤（例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張化剤（例えば糖類または塩化ナトリウム）等も含んでよいが、ただし、これらは医薬的慣行と不適合がないもの、即ち哺乳類に恒久的な損傷をもたらさない担体および添加剤でなければならない。本発明の医薬組成物はいずれかの知られた方法、例えば選択された担体物質、および、適宜、界面活性剤のような他の添加剤と共に１段階または多段階の操作法において活性成分を均質に混合、コーティングおよび／または粉砕することにより調製してよく、また、例えば活性成分の制御放出性または徐放性を目的としたマイクロカプセルの製造のためには約１〜１０ｇｍの直径を通常は有する微小球の形態で製剤を得るという観点からミクロ化により調製してもよい。
本発明の医薬組成物において使用されるエマルジェントまたは乳化剤としても知られている適当な界面活性剤は良好な乳化、分散および／または水和特性を有する非イオン系、カチオン系および／またはアニオン系の物質である。適当なアニオン性界面活性剤は水溶性の石鹸および水溶性の合成界面活性剤の両方を包含する。適当な石鹸はアルカリおよびアルカリ土類金属の塩、高級脂肪酸（Ｃ10−Ｃ22）の未置換または置換されたアンモニウム塩、例えばオレイン酸またはステアリン酸またはココナッツ油または牛脂から得られる天然脂肪酸の混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。合成の界面活性剤はポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩；脂肪酸スルホネートおよびスルフェート；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートを包含する。脂肪スルホネートおよびスルフェートは通常はアルカリまたはアルカリ土類金属の塩、未置換のアンモニウム塩または炭素原子８〜２２個を有するアルキルまたはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えばリグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または、天然の脂肪酸から得られる脂肪アルコールスルフェートの混合物、硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）および脂肪アルコールのスルホン酸／エチレンオキシドの付加物の形態である。アルキルアリールスルホネートの例はドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩、または、ナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物である。同様に適当なものは相当するホスフェート、例えばリン酸エステルの塩およびエチレンおよび／またはプロピレンオキシドとのｐ−ノニルフェノールの付加物またはリン脂質である。この目的のための適当なリン脂質はセファリンまたはレシチン型の天然（動物または植物の細胞に由来）または合成のリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジ
ルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびこれらの混合物である。
適当な非イオン系界面活性剤は分子中に炭素原子少なくとも１２個を含むアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、アルキルアレンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネート、例えば脂肪族および脂環族アルコール、飽和または不飽和の脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体を包含し、該誘導体は好ましくはグリコールエーテル基３〜１０個および（脂肪族）炭化水素部分に炭素原子８〜２０個およびアルキルフェノールのアルキル部分に炭素原子６〜１８個を含む。更に好ましい非イオン系界面活性剤はアルキル部分に炭素原子１〜１０個を含むポリプロピレングリコール、エチレンジアミンポリプロピレングリコールとのポリエチレンオキシドの水溶性付加物であり、この付加物はエチレングリコールエーテル基２０〜２５０個および／またはプロピレングリコールエーテル基１０〜１００個を含む。このような化合物は通常はプロピレングリコール単位当たりエチレングリコール単位１〜５個を含む。非イオン系界面活性剤の代表例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ひまし油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン（例えばポリオキシエチレンソルビタントリオレエート）、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた適当な非イオン系界面活性剤である。
適当なカチオン系界面活性剤は、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで場合により置換された炭素原子基４個を有する第４アンモニウム塩、特にハロゲン化物；例えばＮ置換基としてＣ８−Ｃ22アルキル基（例えばセチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）少なくとも１個、および別の置換基として未置換またはハロゲン化された低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ低級アルキル基を含む第４アンモニウム塩を包含する。
この目的のために適する界面活性剤に関するより詳細な説明は例えば「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ａｎｎｕａｌ」
（ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｇｅｙ，１９８１），「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｗ」，２ｄ ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ
ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」 （Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）に記載されている。
本発明の化合物およびその生理学的に許容される塩（以後、まとめて活性成分と称する）は治療すべき状態に対して適切ないずれかの経路により投与してよく、適当な経路は、経口、直腸、経鼻、局所（例えば眼内、口内および舌下）、膣内および非経腸（例えば皮下、筋肉内、静脈内、皮内、包膜内および硬膜外）を包含する。好ましい投与経路は例えばレシピエントの状態に応じて変化する。
活性成分は単独で投与することも可能であるが、医薬品製剤として提供することが好ましい。本発明の獣医科用および人間用の製剤は上記した活性成分少なくとも１種を、それに適する医薬上許容しうる担体１種以上および場合により他の治療成分と共に含む。担体は製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害ではないという意味において「許容できる」ことが最適である。製剤は経口、直腸、経鼻、局所（例えば口内および舌下）、膣内または非経腸（例えば皮下、筋肉内、静脈内、皮内、包膜内および硬膜外）の投与に適するものを包含する。製剤は好都合には単位剤型で提供してよく、そして、製薬分野でよく知られた方法のいずれかにより調製してよい。このような方法は付随的な成分
１種以上を構成する担体と活性成分を混合する工程を含む。一般的に、製剤は液体担体または微粉砕固体担体または両方と活性成分を均一緻密に混合し、そして、次に、必要に応じて製品の形状とすることにより調製する。
経口投与に適する本発明の製剤は各々が所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤のような個々の単位として；粉末または顆粒として；水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油の液体乳液または油中水の液体乳液として提供してよい。活性成分はまた塊状物、シロップまたはペーストとして提供してよい。
錠剤は場合により付随的な成分１種以上と共に圧縮または成型することにより製造してよい。圧縮錠剤は場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適当な機械中で圧縮することにより調製してよい。成型錠剤は不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械中で成型することにより製造してよい。錠剤は場合によりコーティングまたは刻印してよく、そして、内部に存在する活性成分の遅延または制御された放出が行われるように製剤してよい。眼または他の外部組織、例えば口または皮膚の感染の場合は、製剤は例えば０．０７５〜２０重量％（０．６重量％、０．７重量％のように０．１重量％ずつ増量しながら０．１〜２０％の間の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５重量％、最も好ましくは０．５〜１０重量％の量で活性成分を含有する局所用の軟膏またはクリームとして適用してよい。軟膏に製剤する場合は、活性成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用する。或は、活性成分は水中油型のクリーム基剤と共にクリームに製剤してよい。所望により、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０重量％の多価アルコール、即ちヒドロキシル基２個以上を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）およびこれらの混合物を含んでよい。局所用製剤は望ましくは皮膚または他の罹患領域を通過する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含む。このような皮膚浸透増強剤の例はジメチルスルホキシドおよびその類縁体である。
本発明の乳濁液の油相は知られた方法で既知成分から構成してよい。相は乳化剤（或はエマルゲント）のみを含有してもよいが、望ましくは脂肪または油脂または脂肪または油脂の両方との少なくとも１種の乳化剤の混合物を含む。場合により親水性の乳化剤を安定化剤として作用する親油性の乳化剤と共に含有させる。油脂および脂肪の両方を含有することも好ましい。全体として、安定化剤を含有するかしない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、ワックスは油脂および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。
製剤のための適当な油脂または脂肪の選択は、医薬品の乳液処方において使用されると考えられる大部分の油脂中の活性化合物の溶解度は極めて低いため、所望の化粧品特性を達成することに基づく。即ち、クリームは場合によりチューブまたは他の容器からの漏出を防止できる適当なコンシステンシーを有する非グリース性で非染色性の洗浄可能な製品でなければならない。ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートのような直鎖または分枝鎖の１塩基性または２塩基性のアルキルエステル、または、ＣｒｏｄａｍｏｌＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド物を使用してよく、後者３種が好ましいエステルである。これらは所望の性質に応じて、単独または組み合わせて使用してよい。或は、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油等の高融点の脂質を使用できる。
眼への局所投与に適する製剤はまた適当な担体、特に活性成分用の水性溶媒に活性成分を溶解または懸濁させた点眼液も包含する。活性成分は場合により０．５〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、特に約１．５重量％の濃度でそのような製剤中に存在する。口内の局所投与に適する製剤はフレーバー基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；および、適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を包含する。
直腸投与のための製剤は例えばカカオ脂またはサリシレートを含む適当な基剤と共に坐剤として提供してよい。担体が固体である鼻内投与に適する製剤は例えば２０〜５００ミクロンの粒径（３０ミクロン、３５ミクロンのような５ミクロンの漸増量の２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有する粗な粉末を包含し、これは鼻でかぐことにより、即ち鼻に近づけて保持した粉末の容器から鼻腔に急速に吸引することにより投与される。鼻スプレーまたは点鼻液として投与するための担体が液体である適当な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液を包含する。エアロゾル投与に適する製剤は、従来の方法に従って調製してよく、そして、他の治療薬と共にデリバリーしてよい。
膣内投与に適する製剤は当該分野で適切なものとして知られている担体を活性成分の他に含有するペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤またはスプレー製剤として提供してよい。
非経腸投与に適する製剤は抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および製剤をレシピエントの血液と等張にするための溶質を含有してよい水性および非水性の滅菌注射溶液；および、懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性の滅菌懸濁液を包含する。製剤は単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプルまたはバイアル中に提供してよく、そして、滅菌液体、例えば注射用の水を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。要時調製用の注射溶液および懸濁液は前述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してよい。
グリコペプチド抗生物質の特定の製剤は国際公開公報０１／８２９７１に記載されているシクロデキストリンと組み合わせる。
好ましい単位用量製剤は活性成分の上記した一日当たり用量または一日当たりの単位分割用量またはその適切な細分量を含むものである。
上記した成分に加えて、本発明の製剤は目的の製剤の種類に応じて当該分野で従来使用されている他の物質を含有してよく、例えば、経口投与に適するものはフレーバー剤を含有してよい。
本発明の化合物は活性成分の放出が制御され、調節されることにより、より少ない頻度で投薬されるか、または、所定の本発明の化合物の薬物動態または毒性の特徴が改善されるような、本発明の化合物１種以上を活性成分として含有する制御放出医薬品製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用できる。本発明の化合物１種以上を個別の単位が含有する経口投与に適合させた制御放出製剤を従来法に従って調製することができる。
組成物中の活性成分の作用持続時間を制御するために別の成分を含有させてよい。即ち、制御放出組成物は例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン等のような適切な重合体担体を選択することにより達成してよい。薬剤放出の速度お
よび作用持続時間はまた、活性成分をヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上記した重合体のような重合体物質の粒子、例えば微粒子に取り込ませることにより制御してもよい。このような方法はリポソーム、微細球、ミクロ乳液、ナノ粒子、ナノカプセル等のようなコロイド薬剤デリバリーシステムを包含する。投与経路に応じて、医薬組成物は保護コーティングを要する場合がある。注射用途に適する医薬品形態は滅菌水溶液または懸濁液および要時調製用の滅菌粉末を包含する。従ってこの目的のための典型的な担体は生体適合性のある水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等およびこれらの混合物である。
数種類の活性成分が組み合わせて使用されるという事実をかんがみれば、それらは治療対象の哺乳類において同時に直接その複合的治療効果をもたらす必要はなく、相当する組成物は２種の成分を別々ではあるが隣接する収納部またはコンパートメントに含む医薬品キットまたはパッケージの形態であってもよい。従ってこの後者の場合においては、各活性成分は他成分の投与経路とは異なる経路に適する方法で製剤してよく、例えば、それらの１つを経口または非経腸製剤の形態とし、他のものは静脈注射用のアンプルまたはエアロゾルの形態としてよい。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり限定するものではない。実施例は化合物、方法および化合物の調製のための物質に関して記載しており、また、薬理学的実施例も記載する。
実施例および表において、規則的に使用される略記法および用語は以下の通りである。・ ＥＣ50：５０％有効濃度、または、ウイルス誘発細胞障害性を５０％抑制するために必要な化合物の濃度。
・ ＭＭＣ：最小細胞毒性濃度、または細胞培養の顕微鏡的に観察可能な形態学的変化を誘発するために必要な化合物の濃度。
・ ＣＣ50：５０％細胞増殖抑制／細胞毒性濃度、またはＨＥＬ細胞増殖を５０％抑制するため、またはＭＤＢＫ、ベロまたはＦＣＫ細胞の生存性を５０％低減するために必要な化合物濃度。
・ ＭＴＣ：最小毒性濃度、またはＭＴＳ法による未感染細胞の代謝活性を２０％以上低減するために必要な化合物の濃度。
・ 使用した略記法：ＨＳＶ−１、単純疱疹ウイルス１型；ＨＳＶ−２、単純疱疹ウイルス２型；ＶＺＶ、水痘−帯状疱疹ウイルス、ＣＭＶ、ヒトサイトメガロウイルス；ＢＶＤＶ、ウシウイルス性下痢ウイルス；ＹＦＶ、黄熱病ウイルス；ＦＣＶ、ネココロナウイルス；ＳＡＲＳ、ヒトコロナ（ＳＡＲＳ、フランクフルト−１株）ウイルス；ＨＥＬ、ヒト胚性肺腺維芽細胞；ＭＤＢＫ、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙウシ腎細胞、ベロ、サル腎細胞；ＦＣＫ、ネコＣｒａｎｄｅｌ腎細胞。
・ 抗ウイルス活性を示す表の中の空欄は化合物を試験しなかったことを意味する。
表１〜８は実施例の調製化合物の構造およびその該当するコードを示す。
本出願明細書において、本発明の数種の化合物を以下に記載するとおりコードで指し示す。
Figure 2006503015
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化合物の調製のための一般的な方法および物質
本発明のグリコペプチド抗生物質およびその誘導体、特に式Ｚまたは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、該化合物の調製のための方法を全体として構成し、後に例示される当該分野でよく知られた一連の化学反応を用いて調製することができる。以下に記載する方法は単なる例に過ぎず、本発明の範囲を限定する意図は全くない。本発明の化合物は以下に記載する方法（の１つ）に従うことにより好都合に調製できる。表１〜８に記載する化合物の全てはこれらの調製方法に従うことにより調製した。
全ての試薬および溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）、Ｆｌｕｋａ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｉｇｍａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）およびＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。新しい化合物は他のグリコペプチド誘導体の合成に関して既に記載されている方法（例えばアミド化、マンニヒ反応、Ｎアシル化）を適用することにより得られた。
方法Ａ：アミノメチル化誘導体（即ち、１、６、２４、５１、５２、５３、５４，５５、６１−６４、６７、７５、７８、８０、８４、８５、９３、９４、９５、９８、１０５、１１５、１１７、１１９、１２１、１２２、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８）
アセトニトリル−水の１：１混合物１０ｍｌ中の抗生物質またはその分解産物０．５ミリモルおよび適切なアミン４ミリモルの攪拌溶液に、３７％水性ホルムアルデヒド３ミリモルを添加した。アミンの塩を使用する場合は、１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ１０とした。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水１００ｍｌを添加した。ＨＣｌで反応混合物をｐＨ３に合わせた後、得られた溶液（または懸濁液）をｎ−ＢｕＯＨ（〜２５ｍｌ
×２）で抽出し；有機層を水（〜１５ｍｌ×２）で洗浄し、次に少量（〜３ｍｌ）となるまで真空下４５℃で濃縮した。エーテル（〜１００ｍｌ）を添加することにより沈殿した固体を収集し、４時間室温で真空下に乾燥した。次にこれを最小量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで予備平衡化したセファデックスＬＨ−２０（２×１００ｃｍ）を用いたクロマトグラフィーカラムに適用した。カラムを１０ｍｌ／ｈの流速でＭｅＯＨで展開し、その間５ｍｌ画分を収集した。適当な画分をあわせ、少量（〜３ｍｌ）となるまで濃縮した。エーテル（〜１００ｍｌ）を添加した後、形成した沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、室温で真空下に乾燥した。５３の原料化合物−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｎ4−Ｂｏｃ−ＴＤＴＰ−Ｍｅ−は前述の通り得た。化合物５４は化合物５３より、Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｎ4−Ｂｏｃ−ＴＤＴＰ−Ｍｅに関して前記したとおり、ＴＦＡ中のＢｏｃ基の除去により得た（Ｍａｌａｂａｒｂａ，Ａ．；Ｃｉａｂａｔｔｉ，Ｒ．；Ｍａｇｇｉｎｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｐ．；Ｖｅｋｅｙ，Ｋ．；Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｌ．；Ｄｅｎａｒｏ，Ｍ．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．２．Ｄｅｇｌｕｃｏｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈａｔｅ（テイコプラニンおよび関連グリコペプチドの活性部位の構造的修飾２、デグルコテイコプラニン誘導テトラペプチド）」， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，２１５１−２１５７）。
５５の原料化合物−テイコプラニンアグリコンのＮ末端フェニルチオヒダントイン誘導体−はテイコプラニンアグリコンのエドマン分解により得た。
方法Ｂ：カルボキシアミド（即ち２、１０、１１、１２、２３、２５、２６、２７、２９、４０、４１、４３、４６、５０、５６、５７、６０、６５、６６、７１、７３、７４、７６、７７、８１、８２、８３、８９、９０、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０６−１０８、１１３、１１６、１２０、１２４−１２７、１３７−１３８、１４５、１５０、１６０、１６１、１６２、１６５、１６６、１６７）
ＤＭＳＯ５ｍｌに溶解した抗生物質またはその分解産物（０．５ミリモル）およびアミン塩酸塩５ミリモルの混合物に、少しづつ、Ｅｔ3Ｎを添加してｐＨ８．５〜９にあわせ、その後１時間、ＰｙＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）またはＨＢＰｙＵ試薬（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。
反応混合物にエーテル（〜１００ｍｌ）を添加することにより油状の残存物が得られ、これを順次エーテル（１５ｍｌ×２）およびアセトン（〜１５ｍｌ）と共に振とうした。アセトン１００ｍｌを添加した後、粗製のアミドの沈殿を収集し、水５０ｍｌに溶解し、そして１ＮＮａＯＨをｐＨ９となるまで添加した。得られた溶液（または懸濁液）をｎ−ＢｕＯＨ（〜２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（〜１５ｍｌ×３）で洗浄し、次に少量（〜３ｍｌ）となるまで真空下４５℃で濃縮した。エーテル（〜１００ｍｌ）を添加することにより沈殿した固体を収集し、４時間真空下に乾燥し、そしてアセトン１００ｍｌを添加して形成させた沈殿を収集して純粋なカルボキシアミドを得た。
方法Ｃ：アミノメチル化誘導体のカルボキシアミド（即ち３、４、５、８、９、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２８、３０、３１、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４２、４５、４８、５１、５２）
これらの化合物は方法Ａにより得られるアミノメチル化誘導体を原料として方法Ｂにより得た。
方法Ｄ：Ｎ−カルバモイル化誘導体（即ち４９、９８、７、１４７、１４９、１７０）
１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に合わせたＴＨＦ−水の１：１混合物１５ｍｌ中の抗生物質またはその分解産物０．５ミリモルの攪拌溶液にアダマンチルオキシカルボニルクロリド０．５５ミリモルを添加した。反応混合物を４時間室温で攪拌し、次にこれを水１００ｍｌで希釈した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に合わせた後、得られた溶液（または懸濁液）をｎ−ＢｕＯＨ（〜２５ｍｌ×２）で抽出し；有機層を水（〜１５ｍｌ×２）で洗浄し、次に少量（〜３ｍｌ）となるまで真空下に４５℃で濃縮した。エーテル（〜１００ｍｌ）を添加することにより沈殿した固体を収集し、４時間室温で真空下に乾燥した。
方法Ｅ：Ｎ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−（ｄｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｅｕ）エレモマイシンアグリコン（即ち１０９）
化合物１０９は以前に報告されたとおり得た（Ｍｉｒｏｓｈｎｉｋｏｖａ，Ｏ．Ｖ．；Ｂｅｒｄｎｉｋｏｖａ，Ｔ．Ｆ；Ｏｌｓｕｆｙｅｖａ，Ｅ．Ｎ．；Ｐａｖｌｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｒｅｚｎｉｋｏｖａ，Ｍ．Ｉ．；Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｎ．；Ｃｉａｂａｔｔｉ，Ｒ．；Ｍａｌａｂａｒｂａ，Ａ．；Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｌ． 「Ａ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ Ａｇｌｙｃｏｎｅ（エレモマイシンアグリコンのＮ末端アミノ酸の修飾）」，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，１１５７−１１６１）。
方法Ｆ：カルボキシアミドのカルバモイル化誘導体（即ち４４）
本化合物は方法Ｂにより得られるカルボキシアミドを原料としてＢｏｃ2Ｏ試薬を用いて方法Ｄにより得た。
方法Ｇ：アミノメチル化誘導体のカルボキシアミドのＮ−カルバモイル化誘導体（即ち７、２４、４７）
これらの化合物は方法Ｃにより得られるアミノメチル化誘導体のカルボキシアミドを原料としてＢｏｃ2Ｏ試薬を用いて方法Ｄにより得た。
方法Ｈ：Ｎ−またはＮ，Ｎ’−アルキル化誘導体（即ち１１、１２、１３、３２）
原料化合物［ＤＭＤＡ４０９２６のエチルアミノピペラジンアミド、化合物１２に関する方法Ｂにより得られる；化合物１３に関するＤＭＤＡ４０のジエチルアミノプロピルアミドの７ｄ−メチル−Ｎ（ｐ−フェニルベンジル）ピペラジン；化合物３２に関する方法Ｃにより得られるテイコプラニンアグリコンのジジメチルアミノプロイピルアミドの７ｄ−メチルアミノブチル−Ｎ（ノニルジメチル）−アミン］０．５ミリモルの攪拌溶液に、相当するアルデヒド１５ｍｌを添加し、反応混合物を３時間４０℃で攪拌した。次に反応混合物を２０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ3１ミリモルを添加した。１時間２０℃で攪拌した後、エーテル１５０ｍｌを反応混合物に添加して得られた油状の残存物を順次エーテル（１５ｍｌ×２）およびアセトン（〜１５ｍｌ）とともに振とうした。アセトン１００ｍｌを添加した後、粗製のアミンの沈殿を収集し、水５０ｍｌに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ９とした。得られた溶液（または懸濁液）をｎ−ＢｕＯＨ（〜２５ｍｌ×３）で抽出し；有機層を水（〜１５ｍｌ×３）で洗浄し、次に少量（〜３ｍｌ）となるまで真空下に４５℃で濃縮した。エーテル（〜１００ｍｌ）を添加することにより沈殿した固体を収集し、４時間室温で真空下に乾燥し、アセトン１００ｍｌを添加して形成した沈殿を収集して純粋な生成物を得た。
抗細菌グリコペプチド抗生物質のアミド部分、レゾルシノールフラグメントおよびＮ末端においてグリコペプチド抗生物質誘導体の糖部分の化学修飾を導入するための方法は以前に検討されており、半合成グリコペプチドの種々のものを調製するために使用されている（Ｍａｌａｂａｒｂａ， Ａ．；Ｎｉｃａｓ，Ｔ．Ｉ．ａｎｄ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ
．Ｓ． 「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（グリコペプチド抗生物質の構造的修飾）」，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９９７，１７，６９−１３７； Ｐａｖｌｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｎ． 「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｉｂｉｏｔｉｃｓ（グリコペプチド抗生物質の化学修飾）」、Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，２４，５７０−５８７）。バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質の糖残基の性質の変更はＮｉｃａｓ， Ｔ．Ｉ． ｅｔ ａｌ．，（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９６，４０，２１９４−２１９９）に記載の通り実施することができる。
分解産物、アグリコン抗生物質は後に記載する実施例に示すとおり化学分解を通じて得ることができる。
エレモマイシンアグリコンはＢｅｒｄｎｉｋｏｖａ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ ａｌ（Ｂｅｒｄｎｉｋｏｖａ，Ｔ．Ｆ．；Ｌｏｍａｋｉｎａ，Ｎ，Ｎ；Ｏｌｓｕｆｙｅｖａ，Ｅ．Ｎ．；Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａ，Ｌ．Ｇ．；Ｐｏｔａｐｏｖａ，Ｎ．Ｐ．；Ｒｏｚｉｎｏｖ，Ｂ．Ｖ．；Ｍａｌｋｏｖａ，Ｉ．Ｖ．；Ｏｒｌｏｖａ，Ｇ．Ｉ．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ Ｐａｒｔｉａｌ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ（抗生物質エレモマイシンの部分分解産物の構造および抗微生物活性）」、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ （Ｒｕｓ）１９９１，３６，２８−３１）に記載の通り得た。硫酸エレモマイシン１０００ｍｇ（０．６ミリモル）をＨＣｌ（濃塩酸）２０ｍｌに溶解し、５時間室温で維持した。次に、水６０ｍｌを添加してエレモマイシンアグリコンを沈殿させた。混合物を５℃に冷却し、３時間冷蔵庫に保持した。固体を濾過し、冷水１０ｍｌ、次にアセトンで洗浄し、真空下に乾燥した。固体をＤＭＳＯ６ｍｌに溶解し、アセトン６０ｍｌに添加した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して粗製のエレモマイシンアグリコン５３０ｍｇを得た。濾液をＤｏｗｅｘ５０×２樹脂（Ｈ+型）のカラム（２×１０ｃｍ）に通し、これを水で洗浄し、０．２５Ｎ ＮＨ4ＯＨ５０ｍｌで溶離した。濾液をｎ−ＢｕＯＨと共に真空下に濃縮して最小量とし、アセトン５０ｍｌで沈殿させた。沈殿を収集し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥し、粗製のエレモマイシンアグリコンを得た。試料をＵＶコントロール下に溶媒系ＥｔＯＡｃ−ＰｒＯＨ−２５％ＮＨ4ＯＨを２：２：３でＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ254プレート上のＴＬＣで分析した。
固体を合わせ、０．０５Ｍ ＡｃＯＮＨ4−ＥｔＯＨの９：１混合物１０ｍｌ中に溶解し、その際２ＮＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そして、０．０５ＭＡｃＯＮＨ4−ＥｔＯＨ９：１混合物（ｐＨ６．７）で予備平衡化しておいたＣＭ３２カルボキシメチルセルロース（Ｗｈａｔｍａｎ，英国）（４５ｃｍ×２ｃｍ）を用いたクロマトグラフィーカラムに適用した。カラムクロマトグラフィーは流量３０ｍｌ／ｈで０．０５Ｍ ＡｃＯＮＨ4−ＥｔＯＨ９：１混合物（ｐＨ６．７）（３００ｍｌ）、０．１Ｍ ＡｃＯＮＨ4−ＥｔＯＨ９：１混合物（ｐＨ６．７）（７００ｍｌ）、次いで０．１５Ｍ ＡｃＯＮＨ4−ＥｔＯＨ９：１混合物（ｐＨ６．７）（７００ｍｌ）を用いて行った。エレモマイシンアグリコンを含有する画分を合わせ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、Ｄｏｗｅｘ５０×２樹脂（Ｈ+型）のカラム（２×１０ｃｍ）に通し、これを水で洗浄し、０．２５Ｎ ＮＨ4ＯＨ５０ｍｌで溶離した。濾液をｎ−ＢｕＯＨと共に真空下に濃縮して最小量とし、０．０５Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、アセトン５０ｍｌで沈殿させた。沈殿を収集し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥し、エレモマイシンアグリコン（４６．７％）３１０ｍｇ（０．２８ミリモル）を得た。
デス−（Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル）エレモマイシンアグリコンはＭｉｒｏｓｈｉｎｉｋｏｖａ，Ｏ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．（Ｍｉｒｏｓｈｉｎｉｋｏｖａ，Ｏ．Ｖ．；Ｂｅｒｄｎｉｋｏｖａ，Ｔ．Ｆ；Ｏｌｓｕｆｙｅｖａ，Ｅ．Ｎ．；Ｐａｖｌｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｒｅｚｎｉｋｏｖａ，Ｍ．Ｉ．；Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ，Ｍ．Ｎ．；Ｃｉａｂａｔｔｉ，Ｒ．；Ｍａｌａｂａｒｂａ，Ａ．；Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｌ． ［Ａ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｏｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ Ａｇｌｙｃｉｎｅ（エレモマイシンアグリコンのＮ末端アミノ酸の修飾）］，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，１１５７−１１６１に記載の通りエレモマイシンアグリコンから得た。
テイコプラニンアグリコンはＭａｌａｂａｒｂａ，Ａ．ｅｔ ａｌの記載の通り得た（Ｍａｌａｂａｒｂａ，Ａ．；Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｐ，；Ｇａｌｌｏ，Ｇ．Ｇ．；Ｋｅｔｔｅｒｎｒｉｎｇ，Ｊ：Ｃａｖａｌｌｅｒｉ，Ｂ．Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ， Ａｎｔｉｂｏｔｉｃｓ ｆｒｏｍ Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ ｎｏｖ．ｓｐ．ＶＩＩ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＮＭＲ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｇｌｙｃｏｎｅ ｏｆ Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８６，３９，１４３０−１４４２）。テイコプラニンアグリコンの原料化合物Ｎ末端フェニルチオヒダントイン誘導体はテイコプラニンアグリコンのエドマン分解により得た。Ｐｙ／Ｈ2Ｏの混合物（６：１，４ｍｌ）中のテイコプラニンアグリコン（１００ｍｇ、〜０．０８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、２ミリモル）およびＰｈＮＣＳ（０．０２ｍｌ、〜０．１６ミリモル）をアルゴン下に室温で添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、次にＨ2Ｏ８ｍｌを添加し、反応混合物をｎ−ＢｕＯＨと共に蒸発乾固させた。沈殿を０〜５℃のＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合物（３ｍｌ）に溶解し、次にこの温度で１時間攪拌した。次に水（３ｍｌ）を添加し、混合物を２５％ＮＨ4ＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ×３）で洗浄し、水性の画分をｎ−ＢｕＯＨを添加しながら真空下に濃縮し、予め０．０１Ｍ酢酸で平衡化しておいたシラン化シリカゲル（２×１００ｃｍ）のカラムに適用した。流量３０ｍｌ／ｈでカラムを酢酸で溶離することによりテイコプラニンアグリコンのＮ末端フェニルチオヒダントイン誘導体である化合物を溶出させた。画分をあわせ、真空下にｎ−ＢｕＯＨを添加しながら濃縮し、アセトン（５０ｍｌ）を添加して得られた沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して６８ｍｇ（５４％）を得た。
得られた化合物の均質性、純度および同定はＨＰＬＣおよびＥＳＩ質量スペクトルにより評価した。分析用の逆相ＨＰＬＣをＬＣ１０シリーズのＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣ機材において、Ｄｉａｓｏｒｂ Ｃ１６カラム（粒径７μｍ）上で行い、注入量１０μＬ、波長２８０ｎｍで分析した。試料の濃度は０．０５〜０．２ｍｇ／ｍｌとした。２つの溶媒系を用いて最終化合物をコントロールした。即ち、溶媒系ＡはｐＨ３．７５の０．１Ｍ ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4およびアセトニトリルよりなり、アセトニトリルの比率を１５分間で１５から４０％まで直線的に増加させ、その後アセトニトリルの比率を２５分間一定に保持し、流量は１．０ｍｌ／分とした。溶媒系Ｂは０．２％ＨＣＯＯＮＨ4および４５％アセトニトリルよりなり、流量は０．０７ｍｌ／分とした。質量スペクトルは電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）により、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００単四重極質量分析計上で測定した。供した全化合物について、ＥＳＩ質量スペクトルのデータは計算値に相当した。
当業者の知るとおり、類似の化合物は原料、中間体、溶媒、条件を変えながら上記した方法において例示したものと同様にして合成される。
抗ウイルス（ＨＩＶ、ＢＶＤＶ、ＨＣＶ，ＨＳＶ、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＦＣＶ、ＳＡＲＳ）および細胞増殖抑制活性の測定方法
抗ＨＩＶ活性試験
ＣＥＭまたはＣ８１６６またはＭｏｌｔ４／Ｃ８細胞におけるＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ、ＨＥ、ＨＮ）およびＨＩＶ−２（ＲＯＤ、ＥＨＯ、ＲＦ）誘導細胞障害性の抑制をｍｌ当たり１００ＣＣＩＤ50のＨＩＶで感染させた〜３×１０5ＣＥＭ細胞／ｍｌを有し被験化合物の適切な希釈度を有する９６穴マイクロプレート中で測定した。ＣＯ2制御湿潤雰囲気下に３７℃で４〜５日間インキュベートした後、ＣＥＭ、Ｃ８１６６またはＭｏｌｔ４／Ｃ８の巨細胞（シンシチウム）の形成を顕微鏡で調べた。ＥＣ50（５０％有効濃度）はＨＩＶ誘発巨細胞形成を５０％抑制するために必要な化合物の濃度として定義した。
細胞増殖抑制活性試験
全試験とも９６穴のマイクロプレートにおいて行った。各ウェルに５〜７．５ｘ１０4個の細胞および所定量の被験化合物を添加した。細胞を湿潤化されたＣＯ2制御雰囲気下、３７℃で４８時間（ネズミ白血病Ｌ１２１０）または７２時間（ヒトリンパ球ＣＥＭおよびＭｏｌｔ４／クローン８）増殖させた。インキュベーション期間の終了時に、細胞をコールターカウンターで計数した。ＩＣ50（５０％抑制濃度）は細胞数を５０％低減させた化合物の濃度として定義した。
抗ＢＶＤＶ試験
細胞およびウイルス：Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙウシ腎（ＭＤＢＫ）細胞を湿潤化５％ＣＯ2雰囲気下３７℃でＢＶＤＶ非含有５％ウシ胎児血清（ＤＭＥＭ−ＦＣＳ）を添加したダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。ＢＶＤＶ−１（ＰＥ５１５株）を用いてＭＤＢＫ細胞における抗ウイルス活性を測定した。ベロ細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ８１）を１０％不活性化ウシ血清、１％Ｌ−グルタミンおよび０．３％重炭酸塩を添加したＭＥＭ培地中に維持した。
抗ＢＶＤＶ試験：９６穴の細胞培養プレートにＤＭＥＭ−ＦＣＳ中ＭＤＢＫ細胞を２４時間後にコンフルエントとなるように播種した。次に培地を除去し、被験化合物の連続５倍希釈物を総量１００μｌとなるように添加し、その後ウイルス接種液（１００ｕｌ）を各ウェルに添加した。使用したウイルス接種液は３７℃で５日間インキュベートした後に細胞単層の９０％超の破壊をもたらした。未感染細胞および化合物非存在下でウイルスを与えた細胞を各試験プレートに含めた。５日後、培地を除去し、ＤＭＥＭ−ＦＣＳ９０μｌおよびＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）１０ｕｌを各ウェルに添加した。３７℃で２時間インキュベートした後、ウェルの光学密度をマイクロプレートリーダー中４９８ｎｍで読み取った。５０％有効濃度（ＥＣ50）値はウイルス誘発細胞障害作用から細胞単層の５０％を保護する化合物の濃度として定義した。
抗ＨＣＶ試験／レプリコン試験
Ｈｕｈ−５−２細胞［持続性ＨＣＶレプリコンＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／５．１を有する細胞株；ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合蛋白およびＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５ＢＨＣＶポリ蛋白を有するレプリコン］を１０％ウシ胎児結成、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２５０ｕｇ／ｍｌＧ４１８（ゲネチシン、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養する。細胞は種々の密度、特にＧ４１８を除き、上記した同様の成分を含む培地中、９６穴ＶｉｅｗＰｌａｔｅ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）中でウェル当たり７０００個の密度で播種する。次に細胞を付着させ、２４時間増殖させる。この時点で、培地を除き、被験化合物の連続希釈物をＧ４１８を除いた培地中に添加する。インターフェロンα２ａ（５００ＩＵ）を陽性対照として使用する。プレートを更に３７℃５％ＣＯ2条件下に７２時間インキュベートする。Ｈｕｈ−５細胞中のＨ
ＣＶレプリコンの複製により細胞にルシフェラーゼ活性が生じる。ルシフェラーゼ活性は１５分間１×Ｇｌｏ−ｌｙｓｉｓ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）５０μｌ、次いでＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試験試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）５０μｌを添加することにより測定する。ルシフェラーゼ活性はルミノメーターを用いて測定し、個々のウェルのシグナルを未投与培養物の比率として表示する。伝統的な９６穴の細胞培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏ）のウェル当たり７０００個の細胞密度となるように播種したＨｕｈ−５−２細胞の並行培養物をＧｌｏ−ｌｙｓｉｓ緩衝液またはＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を添加しない以外は同様の操作により投与する。ここでは培養物の密度はＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定する。
抗コクサッキーウイルス試験
９６穴の細胞培養蛋白に１０ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＤＭＥＭ倍地中のベロ細胞を２４〜４８時間後にコンフルエントとなるように播種する。次に培地を除去し、被験化合物の連続５倍希釈物を総量１００ｕｌとなるように添加し、その後ウイルス接種液（１００μｌ）を各ウェルに添加した。使用したウイルス接種液は３７℃で５日間インキュベートした後に通常は細胞単層の９０〜１００％の破壊をもたらす。未感染細胞および化合物非存在下でウイルスを与えた細胞を各試験プレートに含めた。５日後、培地を除去し、ＤＭＥＭ−ＦＣＳ９０μｌおよびＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）１０ｕｌを各ウェルに添加した。３７℃で２時間インキュベートした後、ウェルの光学密度をマイクロプレートリーダー中４９８ｎｍで読み取った。５０％有効濃度（ＥＣ50）値はウイルス誘発細胞障害作用から細胞単層の５０％を保護する化合物の濃度として定義した。
抗単純疱疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルス試験
ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＣＭＶの抗ウイルス試験はＨＥＬ細胞培養物におけるウイルス誘発細胞障害性の抑制に基づくものとした。９６穴マイクロプレート中のコンフルエントの細胞培養物に１００ＣＣＩＤ50のウイルスを播種した。ここで１ＣＣＩＤ50は細胞培養物の５０％を感染させるために必要なウイルス用量である。１〜２時間のウイルス吸着期間の後、残存するウイルスを除去し、細胞培養物を被験化合物の種々の濃度の存在下にインキュベートした。ウイルスの細胞障害性は、それが被験化合物を投与しない対照のウイルス感染細胞培養物において終了した直後に記録した。
ネココロナウイルス試験
ネコＣｒａｎｄｅｌ腎細胞を２４０００細胞／ウェルの密度で９６穴のマイクロプレート中に播種した。次に、２４時間後、ＦＣＶの適切な接種物を被験化合物の５倍希釈物と共に添加する。４日後、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を各ウェルに添加した。３７℃で９０分のインキュベート期間の後、ウェルの光学密度をマイクロプレートリーダー中で４９８ｎｍで読み取った。
ＳＡＲＳウイルス試験
ベロ細胞を９６穴のマイクロプレートに播種し、コンフルエントとなるまで生育させた。次に７２時間以内に細胞培養物を殺傷することが可能な（細胞障害性の）ＳＡＲＳウイルスの適切な接種物を被験化合物の５倍希釈物と共に添加する。３日後、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を各ウェルに添加した。３７℃で３時間のインキュベート期間の後、ウェルの光学密度をマイクロプレートリーダー中で４９８ｎｍで読み取った。
本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性の評価
バンコマイシン、エレモマイシンおよびテイコプラニンおよびそのアグリコン誘導体の種々のグリコペプチド抗生物質誘導体のＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）およびＨＩＶ−２（ＲＯＤ）に対する抑制活性をＣＥＭ細胞培養物中で評価した。
例えばバンコマイシン誘導体１および２はそれぞれ５．５および１２μＭのＥＣ50でＨＩＶ−１に対して抑制性を示した。エレモマイシン誘導体５は１００倍高値の濃度（ＩＣ50：４０μＭ）でＣＥＭ細胞に対して細胞毒性であるＨＩＶ−１複製に対して極めて抑制的であった（ＥＣ50：０．４３μＭ）。
別の例として、エレモマイシンアグリコン誘導体６〜８は全て３．５〜１２μＭの範囲のＥＣ５０値でＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２の両方を一貫して抑制した。これはエレモマイシンアグリコンに関して必要とされる濃度より少なくとも１５〜２０倍低値である化合物濃度である。これらは非毒性であった（ＣＥＭ細胞に対してＩＣ50＞１００μＭ）。デス−（Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル）−エレモマイシンアグリコン９はＨＩＶ（１３〜２０μＭ）に対しても活性であり、２５０μＭで非毒性であった（スキーム１、表１）。
別の例は３．５〜１２μＭの抗ＨＩＶ−１活性を示した環６においてＮ’−アシル置換基およびマンノース部分を含まない抗生物質Ａ４０９２６誘導体１０〜１４である。他の例はＨＩＶ−２よりもＨＩＶ−１に対してより僅かにより高活性である傾向を示した顕著な抗ＨＩＶ−１および抗ＨＩＶ−２活性を示したテイコプラニンアグリコン誘導体である。最も高活性の同族体は１．３〜４．５μＭの範囲でＨＩＶ−１に対して抑制性を示した（化合物１５、１９、２１、２２、２５、２７、３１、２３、３５〜４０、４２および５２）。その多く、即ち５２、３１、１９、１５は１００〜５００μＭで細胞毒性ではなかった。このことは、最も選択的な化合物１９および３１は２００以上の選択性指数（ＩＣ50／ＥＣ50の比）を有することを意味する。テイコプラニンアグリコンもまた抗ＨＩＶ活性を示したが、誘導体が未置換のテイコプラニンアグリコンよりも進歩した活性を示した（ＥＣ50：１７〜２０μＭ；ＩＣ50＞５００μＭ）。
別の例は環系１および３を有さず、２個のみのマクロ環構造を有する化合物５３および５４を含み、１７〜３７μＭのＥＣ50でＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対する活性を示した。更にまた、化合物５５はＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対してそれぞれ１３および１７μＭの抗ウイルス活性を示した。
一般的に、バンコマイシン、エレモマイシンおよびテイコプラニンのアグリコン誘導体では、そのグリコシル化親化合物と比較して抗ＨＩＶ活性が増大している。更にまた、アグリコン誘導体の親油性を増大させるバンコマイシン、エレモマイシンおよびテイコプラニンのアグリコン上の置換基は化合物の抗ＨＩＶ活性を顕著に増大させている。一部の場合においては、単純なアグリコンが既に測定可能な抗ＨＩＶ活性を示しているが、原則として疎水性の誘導体はＨＩＶに対して更に顕著な抑制性（１０〜１００倍）を示している。テイコプラニン誘導体のうち、低い疎水性および高い疎水性の化合物が共に明確な抗ＨＩＶ活性を示している。
７種の化合物（６、１９、３０、３１、３５、４６および５１）につき種々の細胞株において種々のＨＩＶ株に対して評価したところ、細胞株またはウイルス株の性質に関わらず、全てが同様の抗ウイルス力価を維持していることがわかった。
添加時期に関する実験は高選択性化合物３０について実施した。化合物３０はウイルス吸着抑制剤デキストランスルフェートと同様、抗ウイルス活性の顕著な損失を伴うことなく感染後１時間より後に添加することはできない。一方、逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、ジドブジン）の投与はその抗ウイルス活性を失うことなく少なくとも３時間遅延できる。ＨＩＶの複製（感染）サイクルにおける極めて早期の事象はこれらのグリコペプチド抗生物質および新規な抗生物質誘導体の抗ウイルス標的である。これらの観察結果と合致して、化合物は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）に対する耐性をもたらす逆転
写酵素における突然変異を含むＨＩＶ−１株に対する抗ウイルス効力を保持していた点が重要である。
物質１５、１９および３５に対する耐性ウイルス科部を選択するための広範な試み（９週間以上）はヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）−（即ちラミブジン）またはＮＮＲＴＩ−（即ちネビラピン）に耐性のウイルス科部の出現を容易にもたらした実験条件下では良好に行えなかった。
結論として、細胞培養物中のＨＩＶに対して活性であり、選択性を有する修飾された抗生物質の新しいクラスが発見されている。これらの抗生物質誘導体の最も高作用のメンバーは１〜３μＭのＥＣ50を有し、そして、細胞培養物に対して非毒性であった（ＩＣ50≧２００〜５００μＭ）。その作用の抗ウイルス機序はＨＩＶの感染サイクルの早期の事象（最も高い可能性として吸着および／または融合）に位置しており、そして抗細菌活性の分子機序とは明確に異なっている。化合物は効率的に薬剤耐性のＨＩＶ−１株を抑制し、そして、細胞培養物中に発生する耐性は生じにくい。従って、（親油性）のアグリコン抗生物質誘導体はＨＩＶ感染の治療のための重要な新しい抗レトロウイルス化合物である。更にまた、ＨＩＶの感染サイクルにおけるその早期の介入もまたこれらの化合物をＨＩＶ蔓延の予防のため［即ち、局所投与（即ち膣内投与）された場合の殺菌剤として］の潜在的候補薬剤としている。
一部のグリコペプチド抗生物質および誘導体の細胞増殖抑制および抗ＨＩＶ活性
Figure 2006503015
Figure 2006503015
Figure 2006503015
種々の有効濃度、即ちＨＩＶ誘発細胞障害性を５０％抑制するために必要な化合物の濃度
Figure 2006503015
ＣＥＭ細胞培養物中の突然変異ＨＩＶ−１に対する数種の化合物の抗ＨＩＶ−１活性
Figure 2006503015
化合物の多くの他のウイルス（ＢＶＤＶ、ＨＳＶ、ＦＣＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ＳＡＲＳウイルス等）に対するその抗ウイルス活性に関する評価
数種のウイルスは糖部分をなお含んでいる抗生物質により抑制される。例えばバンコマイシン誘導体５９は、その細胞増殖抑制濃度よりも５０倍超の低濃度において、そしてその細胞毒性濃度よりも５〜２０倍低濃度において、顕著な抗ＶＺＶ活性（ＥＣ50：０．８７〜０．８９μＭ）を有していた（５〜７日間の試験）。化合物１はネコおよびヒトコロナウイルス（ＦＣＶ）およびＳＡＲＳウイルスに対してある程度の抗ウイルス活性を示した（ＥＣ50：３０〜４３μＭ）。一例として、エレモマイシン誘導体（３〜５および６０
〜８７）、６８、７６、７７および８１はＶＺＶに対して活性（ＥＣ50：０．７〜７μＭ）を示した。化合物５、６３および６４はネコＣｒａｎｄｅｌ腎細胞（ＦＣＫ）においてＦＣＶに対して活性であり、５〜１０および８６および８７の選択性はＢＶＤＶに対して明確に活性であることがわかった。テイコプラニン誘導体８９および９０は例えばＶＺＶに対して活性であった（ＥＣ50：それぞれ１．１および５０μＭ）。
バンコマイシン、エレモマイシン、リストマイシン、ＤＡ４０およびテイコプラニンの種々の親油性アグリコン誘導体もまた製造して試験した。バンコマイシン型のアグリコンはＶＺＶおよびＦＣＶに対して顕著な活性を示した（即ち化合物６、７、８、９８（ＶＺＶ）および化合物５、７、９、１３、９９、１００、１０１および１０９（ＦＣＶ）。化合物９８も例えば、抗ヘルペスウイルス活性を有する（ＥＣ50ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２：２〜２４μＭ）。テイコプラニンアグリコンもまたＶＺＶ（即ち１１３、１２１〜１２８、１３７、１４３、１４５、１４６）、ＨＳＶ（即ち１３２および１４６、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２の両方に対する）、ＢＶＤＶ（即ち１２６）およびＦＣＶ（即ち１２５、１５７〜１６３、１６５〜１６７）に対する活性を有する。全ての抗生物質ウイルス活性はそれぞれの細胞培養物中で毒性未満の濃度において観察された。アミノ酸１および２の間の中断された結合またはアミノ酸６および７の間の中断された結合を有するアミノ酸１および３が除去されたテイコプラニンアグリコン誘導体もまたＦＣＶに対する活性を示した。２種の野生型ＶＺＶ株に対して活性であった全ての化合物は２種のチミジンキナーゼ欠損（株０７／１およびＹＳ／Ｒ）ＶＺＶ株に対しても等しい抑制作用を示した。抗ウイルス活性の別の例は例えば化合物２１、２５、２６、２７、３１、５９、１２４および１２５の抗ＣＭＶ活性を含む。
結論として、検討したグリコペプチド抗生物質誘導体のうち、多くの化合物が数種のＤＮＡウイルス（即ち単純疱疹ウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘−帯状疱疹ウイルス）およびＲＮＡウイルス（即ちＨＩＶ、ＢＶＤＶ（Ｃ型肝炎ウイルスと同じファミリーに属するウイルス）およびＦＣＶ（ヒトＳＡＲＳコロナウイルスと同じファミリーに属するネココロナウイルス）に対して抑制活性を有していた。更にまた、ＦＣＶに対して活性であることがわかった殆どの化合物がやはりＳＡＲＳウイルスに対しても抑制性であった。
細胞培養物中の数種の化合物の抗ＨＳＶ活性並びにその細胞障害／細胞毒性活性
Figure 2006503015
細胞培養物中の数種の化合物の抗ＶＺＶ活性並びにその細胞障害／細胞毒性活性
Figure 2006503015
Figure 2006503015
細胞培養物中の数種の化合物の抗ＣＭＶ活性並びにその細胞障害／細胞毒性活性
Figure 2006503015
細胞培養物中の一部の選択された化合物（８６、８７および１２６）の抗ＢＶＤＶおよび細胞障害／細胞毒性活性
Figure 2006503015
細胞培養物中の数種の化合物の抗ＦＣＶ、抗ＳＡＲＳウイルスおよび細胞障害／細胞毒性活性
Figure 2006503015

Claims (22)

  1. ウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造のための、グリコペプチド抗生物質およびその誘導体の使用。
  2. 該ウイルス感染がレトロウイルス科、フラビウイルス科、ヘルペスウイルス科またはコロナウイルス科のファミリーに属するウイルスの感染である、請求項１記載の使用。
  3. 該ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ＳＡＲＳ誘発ウイルス、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ−１または２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ネココロナウイルス（ＦＣＶ）またはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）の感染である、請求項１記載の使用。
  4. 該グリコペプチド抗生物質がバンコマイシン、テイコプラニン、エレモマイシン、クロロエレモマイシン、デクロロエレモマイシン、リストマイシン、ＤＡ４０９２６およびデマンノシル−ＤＡ４０９２６から選択される、請求項１〜３記載の使用。
  5. 該グリコペプチド抗生物質がテイコプラニンおよびエレモマイシンから選択される、請求項１〜３記載の使用。
  6. 該グリコペプチド抗生物質またはその誘導体が下記式Ｚ：
    Figure 2006503015
     式中、
    − Ｒ21およびＲ22は一緒になってＣＨＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ2）nＣＨＲ1ＮＨ（ＣＯ）ＲＣＨまたは下記式Ａ：
    Figure 2006503015
     で示される構造であるか、または、Ｒ21とＲ22が一緒にならない場合は、Ｒ21はＲを示し、そしてＲ22は−Ｒc−Ｒ5cを示し；
    − 各ｂ1およびｂ2は独立して非存在であるかまたは付加結合を示すが、ｂ1およびｂ2は同時に付加結合ではなく、Ｒ0はｂ2が付加結合を示す場合は非存在であり、そしてｂ2が非存在である場合は水素を示し、Ｒ6はｂ1が付加結合を示す場合は非存在を示し、そしてｂ1が非存在を示す場合は水素を示し、ｂ1およびｂ2が各々非存在を示す場合はＲ6はＲ6aを示しそしてＲ0は水素を示し；
    − ｂ3は非存在または付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはｂ3が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ3が非存在である場合はＲaはＲでありそしてＲ5aはＲ5であり、ここでｚは０、１、２、３または４であり；
    − ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
    − 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
    − 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素、ハロゲンおよびＸ6から選択され；
    − Ｘ6は水素、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨＮＨ2、ＮＨＮ＝ＣＨＲ11、Ｎ＝ＮＲ11、ＣＨＲ11Ｒ13、ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ11、Ｒ5、Ｒ11およびＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ3は７番目のアミノ酸のフェノール性ヒドロキシル基に結合したＣＨ2であり；
    − Ｘ8は水素およびアルキルから選択され；
    − ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
    − ＲはＣＨＲ13およびＲ14から選択され；
    − Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍから選択され、こ
    こでｔは０、１、２、３または４であり；
    − 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
    − Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17およびＳｕｇから選択され；
    − Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
    − Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され；
    − Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され、ここでＳｕｇはいずれかの環状または非環状の炭水化物であり；
    − 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、アルキルホスホネートおよび未置換であるかアルキル、アルケニルまたはアルキニルでアミドにおいて置換されたアルキルホスホンアミドから選択され、ここで各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ12およびＲ12aは独立して水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
    − Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
    − Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
    − Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
    − Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
    − Ｒ18は水素、Ｒ1、アルキル、アリール、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され、ここで各アルキルおよびアリールは１
    個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
    − Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される］のものである、請求項１〜３記載の使用。
  7. 請求項１〜３記載の使用であって、該グリコペプチド抗生物質またはその誘導体が、下記式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
    Figure 2006503015
     式中、
    − 各ｂ1およびｂ2は独立して非存在であるかまたは付加結合を示すが、ｂ1およびｂ2は同時に付加結合ではなく、Ｒ0はｂ2が付加結合を示す場合は非存在であり、そしてｂ2が非存在である場合は水素を示し、Ｒ6はｂ1が付加結合を示す場合は非存在を示し、そしてｂ1が非存在を示す場合は水素を示し、ｂ1およびｂ2が各々非存在を示す場合はＲ6はＲ6aを示しそしてＲ0は水素を示し；
    − ｂ3は非存在または付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはｂ3が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ3が非存在である場合はＲaはＲでありそしてＲ5aはＲ5であり、ここでｚは０、１、２、３または４であり；
    − ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
    − 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
    − 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素、ハロゲンおよびＸ6から選択され；
    − Ｘ6は水素、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨＮＨ2、ＮＨＮ＝ＣＨＲ11、Ｎ＝ＮＲ11、ＣＨＲ11Ｒ13、ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ11、Ｒ5、Ｒ11およびＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ3は７番目のアミノ酸のフェノール性ヒドロキシル基に結合したＣＨ2であり；
    − Ｘ8は水素およびアルキルから選択され；
    − ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
    − ＲはＣＨＲ13およびＲ14から選択され；
    − Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍから選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
    − 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
    − Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17およびＳｕｇから選択され；
    − Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
    − Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され；
    − Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され、ここでＳｕｇはいずれかの環状または非環状の炭水化物であり；
    − 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、アルキルホスホネート（例えばアルキレンＰＯ2ＯＨ）および未
    置換であるかアルキル、アルケニルまたはアルキニルでアミドにおいて置換されたアルキルホスホンアミド（例えばアルキレンＰＯ2ＮＨ2）から選択され、ここで各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ12およびＲ12aは独立して水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
    − Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
    − Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
    − Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
    − Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
    − Ｒ18は水素、Ｒ1、アルキル、アリール、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され、ここで各アルキルおよびアリールは１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
    − Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される］のものである、上記使用。
  8. ウイルス感染の治療および予防のための医薬の製造のための、グリコペプチド抗生物質誘導体の使用。
  9. 請求項１〜７記載の使用であって、該グリコペプチドまたはその誘導体が本出願の記載におけるコード１〜１７２を有する化合物よりなる群から選択される、上記使用。
  10. 下記式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
    Figure 2006503015
     式中、
    − 各ｂ1およびｂ2は独立して非存在であるかまたは付加結合を示すが、ｂ1およびｂ2は同時に付加結合ではなく、Ｒ0はｂ2が付加結合を示す場合は非存在であり、そしてｂ2が非存在である場合は水素を示し、Ｒ6はｂ1が付加結合を示す場合は非存在を示し、そしてｂ1が非存在を示す場合は水素を示し、ｂ1およびｂ2が各々非存在を示す場合はＲ6はＲ6aを示しそしてＲ0は水素を示し；
    − ｂ3は非存在または付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはｂ3が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ3が非存在である場合はＲaはＲでありそしてＲ5aはＲ5であり、ここでｚは０、１、２、３または４であり；
    − ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式
    ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
    − 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
    − 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素、ハロゲンおよびＸ6から選択され；
    − Ｘ6は水素、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨＮＨ2、ＮＨＮ＝ＣＨＲ11、Ｎ＝ＮＲ11、ＣＨＲ11Ｒ13、ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ11、Ｒ5、Ｒ11およびＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ3は７番目のアミノ酸のフェノール性ヒドロキシル基に結合したＣＨ2であり；
    − Ｘ8は水素およびアルキルから選択され；
    − ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
    − ＲはＣＨＲ13およびＲ14から選択され；
    − Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍから選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
    − 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
    − Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17およびＳｕｇから選択され；
    − Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
    − Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され；
    − Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され、ここでＳｕｇはいずれかの環状または非環状の炭水化物であり；
    − 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、アルキルホスホネート（例えばアルキレンＰＯ2ＯＨ）および未置換であるかアルキル、アルケニルまたはアルキニルでアミドにおいて置換されたアルキ
    ルホスホンアミド（例えばアルキレンＰＯ2ＮＨ2）から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ12およびＲ12aは独立して水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
    − Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
    − Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
    − Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
    − Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
    − Ｒ18は水素、Ｒ1、アルキル、アリール、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され、ここで各アルキルおよびアリールは１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
    − Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される］の、グリコペプチド抗生物質誘導体。
  11. 請求項１０記載の誘導体であって、ここで、
    − 各ｂ1およびｂ2は非存在であり、Ｒ6はＲ6aを示し、そしてＲ0は水素を示し；
    − ｂ3は付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはＣＨＮＨＣＯを示し；
    − ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
    − 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2
    ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲｄは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
    − 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素およびハロゲンから選択され；
    − Ｘ6はＣＨ2Ｒ13であり；
    − Ｘ8は水素およびメチルから選択され；
    − ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
    − ＲはＣＨＲ13であり；
    − Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍよりなる群から選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
    − 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
    − Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17、万の知るおよびＩ−アセチルマンノシルから選択され；
    − Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
    − Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており、そして、Ｓｕｇはグルコシル、リストサミニル、Ｎ−アセチルグルコサミニル、４−エピ−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、バンコサミニル、アクチノサミニル、グルクロニル、４−オキソバンコサミニル、ウレイド−４−オキソバンコサミニルおよびその誘導体から選択され；
    − Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており、そして、Ｓｕｇはグルコシル、マンノシル、リストサミニル、Ｎ−アシルグルコサミニル、Ｎ−アシルグルクロニル、グルコサミニル、グルクロニル、４−エピ−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、バンコサミニル、アクチノサミニル、アコサミニル、グルコシル−バンコサミニル、グルコシル−４−エピ−バンコサミニル、グルコシル−３−エピ−バンコサミニル、グルコシル−アコサミニル、グルコシル−リストサミニル、グルコシル−アクチノサミニル、グルコシル−ラムノシル、グルコシル−オリボシル、グルコシル−マンノシル、グルコシル−４−オキソバンコサミニル、グルコシル−ウレイド−４−オキソバンコサミニル、グルコシル（ラムノシル）−マンノシル−アラビノシル、グルコシル−２−Ｏ−Ｌｅｕおよびその誘導体から選択され；
    − Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており、そして、Ｓｕｇはマンノシル、ガラクトシルおよびガラクトシル−ガラクトシルから選択され；
    − Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17、ガラクトシルおよびガラクトシル−ガラクトシルから選択され；
    − Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17、マンノシルまたはフコシルから選択され；
    − 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ12は水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ12aは水素、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bおよびＣＯＣＨＲ18Ｒ13よりなる群から選択され；
    − Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
    − Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
    − Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
    − Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
    − Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ（Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
    − Ｒ18は水素、Ｒ1、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、フェニル（ｐ−ＯＨ、ｍ−ＣＩ）、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され；
    − Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
    − Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される、上記誘導体。
  12. 請求項１０および１１記載の誘導体であって、誘導体が本出願の記載におけるコード１〜５５で示される化合物の群の化合物ではない、上記誘導体。
  13. 本出願の記載におけるコード５６〜１７２で示される化合物の群から選択される、請求項１０および１１記載の誘導体。
  14. 活性成分として請求項１０記載のグリコペプチド抗生物質またはその誘導体を含む、組
    成物。
  15. 下記成分：
    ａ）請求項１０記載の化合物１種以上、および、
    ｂ）レトロウイルス、フラビウイルス、ヘルペスウイルスまたはコロナウイルスの酵素または侵入抑制剤を包含するウイルス感染の治療または予防において有効な化合物１種以上を該治療または予防において相乗作用が得られるような比率で含む、抗ウイルス感染の治療または予防において、個別に、複合的に、または逐次的に使用する、組成物。
  16. ウイルス感染の治療および予防のための、請求項１４および１５記載の組成物の使用。
  17. ウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の誘導体の使用。
  18. グリコペプチド抗生物質またはその誘導体１種以上の治療有効量をウイルス感染の予防または治療が必要な患者に投与することによる、対象または患者におけるウイルス感染の治療方法。
  19. 請求項１８記載の方法であって、該グリコペプチド抗生物質または誘導体が式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから選択され、該式中において、
    − 各ｂ1およびｂ2は独立して非存在であるかまたは付加結合を示すが、ｂ1およびｂ2は同時に付加結合ではなく、Ｒ0はｂ2が付加結合を示す場合は非存在であり、そしてｂ2が非存在である場合は水素を示し、Ｒ6はｂ1が付加結合を示す場合は非存在を示し、そしてｂ1が非存在を示す場合は水素を示し、ｂ1およびｂ2が各々非存在を示す場合はＲ6はＲ6aを示しそしてＲ0は水素を示し；
    − ｂ3は非存在または付加結合を示し、Ｒa−−−Ｒ5aはｂ3が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ3が非存在である場合はＲaはＲでありそしてＲ5aはＲ5であり、ここでｚは０、１、２、３または４であり；
    − ｂ4は非存在または付加結合を示し、Ｒb−−−Ｒ5bはｂ4が付加結合を示す場合は式ＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ、ＣＨＮ（Ｒ11）（ＣＨ2）zＮ（Ｒ11a）ＣＯまたはＣＨＮ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ11a）ＣＯの基を示し、そしてｂ4が非存在である場合はＲbはＲでありそしてＲ5bはＲ5であり、ここでｐは０、１、２、３または４であり；
    − 各ｂ5、ｂ6およびｂ7は独立して非存在または付加結合を示し；Ｙは酸素を示し、Ｒ0aは水素を示し、そしてＲdはｂ5およびｂ7が非存在を示しｂ6が付加結合を示す場合はＲまたは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ｂ6が非存在を示し、そしてｂ5が付加結合を示す場合はＲ0aは非存在を示し、Ｒd−−−Ｙは式ＣＨＮ＝Ｃ（ＮＲ11）ＯまたはＣＨＮＨＣＯＮ（Ｒ11）の基を示し、ｂ5、ｂ6およびｂ7がそれぞれ非存在を示す場合はＹおよびＲ0aは各々水素を示し、そしてＲdは式（ＣＨ2）qＣＯＮ（Ｒ11）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ12）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）の基を示し、ここでｑは０、１、２または３であり、そしてｎは０、１、２または３であり；
    − 各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7およびＸ9は独立して水素、ハロゲンおよびＸ6から選択され；
    − Ｘ6は水素、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨＮＨ2、ＮＨＮ＝ＣＨＲ11、Ｎ＝ＮＲ11、ＣＨＲ11Ｒ13、ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ11、Ｒ5、Ｒ11およびＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ3は７番目のアミノ酸のフェノール性ヒドロキシル基に結合したＣＨ2であり；
    − Ｘ8は水素およびアルキルから選択され；
    − ＲcはＲを示しそしてＲ5cはＲ5を示し；
    − ＲはＣＨＲ13およびＲ14から選択され；
    − Ｒ1は水素、Ｒ11、（ＣＨ2）tＣＯＯＨ、（ＣＨ2）tＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）tＣＯＲ13、（ＣＨ2）tＣＯＯＲ11、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）tＯＨ、（ＣＨ2）tＣＮ、（ＣＨ2）tＲ13、（ＣＨ2）tＳＣＨ3、（ＣＨ2）tＳＯＣＨ3、（ＣＨ2）tＳ（Ｏ）2ＣＨ3、（ＣＨ2）tフェニル（ｍ−ＯＨ、ｐ−ＣＩ）、（ＣＨ2）tフェニル（ｏ−Ｘ7、ｍ−ＯＲ10、ｐ−Ｘ8）−［Ｏ−フェニル（ｏ−ＯＲ9、ｍ−Ｘ9、ｍ−Ｒ16）］−ｍから選択され、ここでｔは０、１、２、３または４であり；
    − 各Ｒ2およびＲ4は独立して水素、Ｒ12およびＲ17から選択され；
    − Ｒ3は水素、Ｒ12、Ｒ17およびＳｕｇから選択され；
    − Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＲ13、ＣＯＲ15、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ハロゲン、ＣＨ2Ｒ13、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＲ11、ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12およびＣ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
    − Ｒ6aはＯＲ12、ＯＲ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ7は水素、Ｒ12、Ｒ17、Ｓｕｇおよびアルキル−Ｓｕｇ、アルケニル−Ｓｕｇ、アルキニル−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ8は水素、Ｒ12、Ｒ17、ＯＨ、Ｏ−アルキル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルケニル−Ｓｕｇ、Ｏ−アルキニル−ＳｕｇおよびＯ−Ｓｕｇから選択され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか、または１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されており；
    − Ｒ9は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され；
    − Ｒ10は水素、Ｒ12、Ｒ17またはＳｕｇから選択され、ここでＳｕｇはいずれかの環状または非環状の炭水化物であり；
    − 各Ｒ11、Ｒ11aおよびＲ11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニおよび複素環から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；− Ｒ12およびＲ12aは独立して水素、アシル、アミノ保護基、カルバモイル、チオカルバモイル、ＳＯ2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、ＣＯＲ13−Ｒ18、ＣＯＣＨＲ18Ｎ（ＮＯ）Ｒ11、ＣＯＣＨＲ18ＮＲ11Ｒ12およびＣＯＣＨＲ18Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環は１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ13は水素、ＮＨＲ12a、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｓｕｇ、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aＲ11b、Ｒ15、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ15および式Ｎ−Ａ−Ｎ+−Ａの基よりなる群から選択され、ここでＡは−ＣＨ2−Ｂ−ＣＨ2−であり、そしてＢは−（ＣＨ2）m−Ｄ−（ＣＨ2）r−であり、ここでｍおよびｒは１〜４であり、そしてＤはＯ、Ｓ、ＮＲ12、Ｎ+Ｒ11Ｒ11aであり；
    − Ｒ14はＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ11、ＣＨＮＨＯＲ11、Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12、Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＲ11Ｒ12およびＣＨＮＨＮＲ11Ｒ12であり；
    − Ｒ15はＮ（Ｒ11）ＮＲ11aＲ12、Ｎ（Ｒ11）ＯＲ11a、ＮＲ11Ｃ（Ｒ11aＲ11b）ＣＯＲ13から選択され；
    − Ｒ16は式Ｒ−Ｒ5の基またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＯＨから選択され；
    − Ｒ17はＳＯ3Ｈ、ＳｉＲ11Ｒ11aＲ11b、ＳｉＯＲ11ＯＲ11aＯＲ11b、ＰＲ11Ｒ11a、Ｐ
    （Ｏ）Ｒ11Ｒ11a、Ｐ+Ｒ11Ｒ11aＲ11bから選択され；
    − Ｒ18は水素、Ｒ1、アルキル、アリール、フェニル−ラムノース−ｐ、フェニル−（ラムノース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−（ガラクトース−ガラクトース）−ｐ、フェニル−Ｏ−メチルラムノース−ｐから選択され、ここで各アルキルおよびアリールは１個以上のＲ19またはＳｕｇで置換されていることができ；
    − Ｒ19は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ20、ＯＨ、ＯＲ20、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ20、ＣＯＯＲ20、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ20）2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、Ｎ＝ＮＲ20、Ｎ＝ＮＲ12、ＳＯＲ20、ＳＯ2Ｒ20、ＰＯ2ＯＲ20、ＰＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ20）2、ＣＯ、ＣＨＯ、Ｏ−Ｓｕｇ、ＮＲ20−Ｓｕｇ、Ｒ20、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18から選択され、そして各Ｒ19は１個以上のＲ20で置換されていることができ；
    − Ｒ20は水素、ハロゲン、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＣＨ（ＮＨ2）＝ＮＨ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび複素環から選択される、上記方法。
  20. 下記工程：
    ａ）グリコペプチド抗生物質またはその誘導体を準備すること、および、
    ｂ）該化合物の抗ウイルス活性を測定すること、
    を含む、抗ウイルス化合物のスクリーニングの方法。
  21. 下記工程：
    ａ）グリコペプチド抗生物質またはその誘導体を準備すること、および
    ｂ）該化合物の抗ウイルス活性および抗細菌活性および細胞毒性を測定すること、および、
    ｃ）最高の抗ウイルス活性、最低の抗細菌活性および最低の細胞毒性を有する化合物を選択すること、
    を含む、抗ウイルスグリコペプチド抗体およびその誘導体を選択する方法。
  22. 医薬として使用するための、請求項１０〜１３の誘導体。
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