MX2015002887A - Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello. - Google Patents

Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.

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Katrina Chan
Wayne Spevak
Songyuan Shi
Jack Lin
Todd Ewing
John Buell
Marika Nespi
Phuongly Pham
Guoxian Wu
Jiazhong Zhang
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Abstract

Se describen compuestos activos sobre proteína cinasas c-kit o proteína cinasas c-kit mutantes que tienen cualquier mutación, así como métodos para elaborar y utilizar tales compuestos para tratar enfermedades y padecimientos asociados con la actividad aberrante de las proteína cinasas c-kit y proteína cinasas c-kit mutantes.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA LA MODULACIÓN DE E INDICACIONES PARA ELLO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona con proteína cinasas y compuestos que modulan las cinasas de manera y con usos para Las modalidades particulares contemplan indicaciones de enfermedades que son factibles del tratamiento por la modulación de la actividad de cinasa por los compuestos de la presente ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína tirosina cinasas receptoras regulan cascadas clave de transducción de señales que controlan el crecimiento y proliferación El receptor del Factor de Células Madre es una RPTK transmembranal tipo III que incluye cinco dominios extracelulares de inmunoglobulina un solo dominio y un dominio citoplásmico dividido de separado por un segmento de inserción de juega un importante papel en el desarrollo de células y El Factor de Células Madre es una proteína codificada por el locus S1 y también se ha llamado ligando de kit y factor de crecimiento de mastocitos con base en las propiedades biológicas usadas para identificarlo en Pathol Int et Endocrinol et Clin Immunol Blood Hermatol Cell Ther y et Blood En este la abreviatura SCF se utiliza para referirse al ligando para la RTK SCF se sintetiza como una proteína transmembranal con un peso molecular de 220 o 248 dependiendo de la edición alternativa del mRNA para codificar el exón La proteína mayor puede escindirse proteolíticamente para formar una proteína glucosilada que se dimeriza de manera no Las formas soluble y unida a membrana de SCF pueden unirse y activar a Por en la SCF se expresa predominantemente por y células que modulan la actividad de melanocitos y mastocitos que expresan En la médula las células de estroma expresan SCF y regulan la hematopoyesis de células madre que expresan En el tracto las células epiteliales intestinales expresan SCF y afectan las células intersticiales de Cajal y linfocitos En los las células de sertoli y células de la granulosa expresan SCF que regula la espermatogénesis por interacción con en células La expresión activación aberrante de una forma o formas mutantes de se ha implicado en una diversidad de estados patológicos Biochemical and biophysical Research Por la evidencia de una contribución de a la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de cáncer de pulmón de células cáncer y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y sistema nervioso se ha implicado en jugar un papel en carcinogénesis de los sarcomas del tracto genital femenino de origen y neoplasia de células de Schwann asociada con Se encontró que los mastocitos se implican en la modificación del microambiente tumoral y aumento del crecimiento de tumores et J Clin J Clin Por en la téenica hay necesidad de compuestos y métodos de uso de los mismos para la modulación de proteína cinasas La presente descripción satisface esta y otras SUMARIO DE LA INVENCION En un la presente descripción proporciona un compuesto de la fórmula l o una un un un isómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptables del en el anillo A es un anillo aromático heterocíclico fusionado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N o o un anillo de benceno fusionado opcionalmente o cuando el anillo A se sustituye con dos o más dos sustituyentes en conjunto con los átomos a los cuales se forman opcionalmente un anillo aromático de 5 o 6 E es arileno opcionalmente heteroarileno opcionalmente cicloalquileno opcionalmente sustituido o heterociclileno opcionalmente en donde cuando E se sustituye con dos o más tales en conjunto con el átomo o átomos a los cuales se forman un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros opcionalmente L se selecciona de un o en donde Ra es independientemente alquilo o haloalquilo Q es N o Z se selecciona de arilo opcionalmente arilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo C opcionalmente heterocicloalquilo opcionalmente alquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente o cuando Z es un anillo aromático sustituido que tiene dos o más dos sustituyeles adyacentes en el anillo tomados en conjunto con los átomos a los cuales se forman opcionalmente un anillo fusionado de 5 o 6 En otro la descripción proporciona una La composición comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las fórmulas y subfórmulas como se describe en este o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este o una tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del y un excipiente o portador farmacéuticamente La descripción también proporciona una la cual incluye un compuesto como se indica en las reivindicaciones y se describe en este un excipiente o portador farmacéuticamente y otro agente En otro la descripción proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula y cualquiera de las fórmulas En otro la descripción proporciona un método para modular una proteína El método incluye a un sujeto en necesidad de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las fórmulas y subfórmulas como se describe en este o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este o una tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica como se describe en este En algunas la proteína cinasa es una proteína cinasa o una proteína cinasa Aún en otro la descripción proporciona un método para tratar a un sujeto que adolece o está en riesgo de enfermedades o padecimientos mediados por una proteína El método incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este o una tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas descritas en este o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones o se describe en este o una tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utilizan en este las definiciones siguientes se aplican a menos que se indique claramente de otro Se indica aquí tal como se utilizan en esta especificación y en las reivindicaciones las formas singulares y incluyen referencia a menos que el contexto lo dicte claramente de otra o se refiere a todos los es cloro flúor bromo o yodo o se refiere al grupo se refiere al grupo quiere decir que incluye oxígeno nitrógeno y azufre El termino por sí mismo o como parte de otro a menos que se indique de otra un hidrocarburo de cadena lineal o que tiene el número de átomos de carbono designado significa uno a seis Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1 11 o 12 átomos de Grupos alquilo representativos adicionales incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1 7 u 8 átomos de Ejemplos de grupos alquilo incluyen y Para cada una de las definiciones en este documento cuando un prefijo no se incluye para indicar el número de átomos de carbono en una porción la fracción o porción alquilo del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena principal o 6 o menos átomos de carbono de cadena Por alquilo se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 5 o 6 átomos de carbono e pero no se limita alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo y alquilo sustituido con denota un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de tal como donde preferiblemente el alquilo se sustituye con 1 4 o 5 átomos de también 1 2 o 3 átomos de Aunque se entiende que las sustituciones se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto cuando el alquilo opcionalmente sustituido es un grupo R de una fracción tal como y la sustitución del grupo R del alquilo es tal que la sustitución del carbono del alquilo enlazado a cualquier S o N de la fracción donde N es un átomo del anillo excluye sustituyentes que pueden resultar en que cualquier S o N del sustituyente donde N es un átomo del anillo se enlace al carbono del alquilo enlazado a cualquier S o N de la El termino por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa una fracción hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado derivado de un alcano que tiene el número de átomos de carbono indicados en el Por significa uno a seis alquileno quiere decir que incluye y Alquileno incluye metileno etileno propileno e isopropileno un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de y aquellos grupos que tienen 10 o 8 o o 6 o menos átomos de carbono se prefieren en la presente Cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción la fracción o porción alquileno del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena 6 o menos átomos de carbono de cadena principal o 4 o menos átomos de carbono de cadena El término se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o un radical hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene por lo menos un doble Por alquenilo quiere decir que incluye propenilo y De manera el término se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o un radical hidrocarburo monovalente ramificado que contiene por lo menos un triple enlace y que tiene el número de átomos de carbono indicado en el Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen 1 y y los homólogos e isómeros Cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción alquenilo o la fracción o porción alquenilo o alquinilo del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena 6 o menos átomos de carbono de cadena principal o 4 o menos átomos de carbono de cadena El término se refiere a una fracción hidrocarburo divalente lineal o una fracción hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene por lo menos un doble Por es C26 significa dos a seis alquenileno quiere decir que pero no se limita y De manera el término se refiere a una fracción hidrocarburo divalente lineal o una fracción hidrocarburo monovalente ramificado que contiene por lo menos un triple enlace y que tiene el número de átomos de carbono indicado en el Por significa dos a seis alquinileno quiere decir que pero no se limitan y Cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono en una porción alquenileno o la fracción o porción alquenileno del mismo tendrá 12 o menos átomos de carbono de cadena principal u 8 o menos átomos de carbono de cadena principal o 6 o menos átomos de carbono de cadena o 4 o menos átomos de carbono de cadena o por sí mismo o como parte de otro se refiere a sistemas de anillos de carbono saturados o bicíclicos o tricíclicos no aromáticos que tienen el número de átomos de carbono indicado en el prefijo si no se que tienen también más preferiblemente miembros de anillo por tales como y donde uno o dos átomos de carbono de anillo opcionalmente pueden reemplazarse por un Cicloalquilo se refiere a anillos de hidrocarburos que tienen el número indicado de átomos de anillo cicloalquilo significa tres a ocho átomos de carbono de o se refiere a un grupo mono bicíclico o policíclico tales por Cuando se utiliza en relación con sustituyentes el término se refiere en este documento a estructuras cíclicas de alquilo fusionado y no o pueden formar un anillo conectado o un anillo El grupo cicloalquilo puede tener uno o más dobles o triples por sí mismo o como parte de otro se refiere a un cicloalquilo donde el como se define tiene también más preferiblemente miembros de anillo por El cicloalquileno ejemplar por 1 o cis o y se refiere a un grupo donde el como se define en este tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o preferiblemente cuatro o menos átomos de carbono de cadena y como se define en este tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene también más preferiblemente miembros de anillo por Cicloalquilo quiere decir que tiene 3 a 8 átomos de carbono de anillo y 1 a 2 átomos de carbono de cadena El cicloalquilalquilo ejemplar por ciclobutilmetileno y se refiere a un grupo donde el como se define en este tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o preferiblemente cuatro o menos átomos de carbono de cadena y como se define en este tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene también más preferiblemente miembros de anillo por Cicloalquilo quiere decir que tiene 3 a 8 átomos de carbono de anillo y 2 a 4 átomos de carbono de cadena El cicloalquilalquenilo ejemplar por y se refiere a un grupo donde el como se define en este tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o preferiblemente cuatro o menos átomos de carbono de cadena y como se define en este tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene también más preferiblemente miembros de anillo por Cicloalquilo quiere decir que tiene 3 a 8 átomos de carbono de anillo y 2 a 4 átomos de carbono de cadena El cicloalquilalquinilo ejemplar por y por sí mismo o como parte de otro se refiere a un sistema de anillos de carbono bicíclico o tricíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo o no se que tiene también más preferiblemente miembros de anillo por que contiene por lo menos un doble enlace El cicloalquenilo ejemplar por 1 1 y por sí mismo o como parte de otro se refiere a un cicloalquenilo donde el como se define en este tiene también más preferiblemente miembros de anillo por El cicloalquenileno ejemplar por y quiere decir que incluye alquilo sustituido por uno a siete átomos de Haloalquilo incluye monohaloalquilo y Por el término quiere decir que incluye y se refiere a un grupo donde el haloalquilo es como se define en este por y se refiere a un grupo donde el alquilo es como se define en este se refiere a un grupo donde el cicloalquilo es como se define en este sustituido con denota alcoxi en el cual el alquilo se sustituye con uno o más átomos de donde preferiblemente el alcoxi se sustituye con 4 o 5 átomos de también 1 o 3 átomos de Aunque se entiende que las sustituciones en el alcoxi se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto la sustitución del alcoxi es tal que S o N donde N es un átomo del anillo no se enlazan al carbono del alquilo enlazado al O del donde el alcoxi se describe como un sustituyente de otra el oxígeno del alcoxi no se enlaza a un átomo de carbono que se enlaza a un S o N de la otra porción donde N es un átomo del anillo o a un carbono del alqueno o alquino de la otra o denota el grupo se refiere a un grupo donde el alquilo es como se define en este Los grupos alquilamino ejemplares incluyen y se refiere a un grupo donde cada alquilo es independientemente como se define en este Los grupos dialquilamino ejemplares incluyen y denota el grupo donde y Ree se combinan con el nitrógeno para formar un anillo heterocicloalquilo de donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroátomo adicional dentro del tal como o y también puede sustituirse además con Alternativamente se refiere a un grupo donde el cicloalquilo es como se define en este se refiere a donde el alquilo es como se define en este Los grupos alquiltio ejemplares incluyen y por sí o como parte de otro se refiere a un radical hidrocarburo aromático bicíclico o policíclico poliinsaturado que contiene 6 a 14 átomos de carbono de que puede ser un solo anillo o múltiples anillos tres los cuales se fusionan en conjunto o se enlazan de manera Ejemplos no limitantes de grupos arilo sin sustituir incluyen y Los grupos arilo tales como fenilo o pueden fusionarse opcionalmente con un cicloalquilo de preferiblemente más preferiblemente miembros de por sí mismo o como parte de otro se refiere a un arilo donde el arilo es como se define en este El arileno ejemplar por y se refiere a donde el grupo alquileno es como se define en este documento y tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena y arilo es como se define en este Ejemplos de arilalquilo incluyen y se refiere a donde el grupo alquileno es como se define en este documento y tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena y arilo es como se define en este Ejemplos de arilalcoxi incluyen y se refiere a donde el grupo arilo es como se define en este El ariloxi ejemplar por se refiere a donde el grupo arilo es como se define en este El ariltio ejemplar por por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical de anillo aromático monocíclico que contiene 5 o 6 átomos de o un radical aromático bicíclico que tiene 8 a 10 que contiene uno o preferiblemente más preferiblemente incluso más preferiblemente heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en y Heteroarilo también pretende incluir S o N tales como sulfonilo y de un nitrógeno de anillo Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de conexión de la estructura de anillos de tal modo que se produce un compuesto Ejemplos de grupos heteroarilo pero no se limitan pteridinilo y que contiene se refiere a heteroarilo en donde cualquiera de los heteroátomos es por sí mismo o como parte de otro se refiere a un heteroarilo donde el heteroarilo es como se define en este El heteroarileno ejemplar por y se refiere a donde el grupo alquileno es como se define en este documento y tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena y heteroarilo es como se define en este Ejemplos no limitantes de heteroarilalquilo incluyen y o se refiere a un grupo radical saturado o no aromático mono o bicíclico que contiene por lo menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno nitrógeno o azufre Cada heterociclo puede unirse en cualquier carbono de anillo o heteroátomo Cada heterociclo puede tener uno o más Cuando múltiples anillos se pueden fusionarse en conjunto o enlazarse de manera Cada heterociclo típicamente contiene 4 o heteroátomos independientemente estos grupos contienen 1 9 o 10 átomos de 1 4 o 5 átomos de 1 o 2 átomos de azufre y 1 o 2 átomos de Más estos grupos contienen 1 2 o 3 átomos de átomos de azufre y átomos de Ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo incluyen dihidrodibenzooxepina y por sí mismo o como parte de otro se refiere a un heterociclilo donde el heterociclilo es como se define en este El heterociclileno ejemplar por 1 y se refiere a donde el grupo alquileno es como se define en este documento y tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena y heterociclilo es como se define en este El heterociclilalquilo ejemplar por y se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromático que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de y en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan y el o los átomos de nitrógeno se cuaternizan los átomos de anillo restantes son donde uno o dos átomos de C opcionalmente pueden reemplazarse por un El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos uno bicíclico o uno policíclico de 3 a preferiblemente 4 a 10 átomos de más preferiblemente 5 a 8 átomos de anillo en el cual uno a cinco átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de o y además en donde uno o dos átomos de anillo se reemplazan opclonalmente por un grupo El heterocicloalquilo también puede ser un anillo alquilo heterocíclico fusionado con un anillo un arilo o un Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen fracción fracción fracción fracción fracción fracción 1 fracción fracción y Un grupo heterocicloalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de un carbono de anillo o un Como se utiliza en este el término por sí mismo o como parte de otro se refiere a un heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo es como se define en este Ejemplos no limitantes de heterocicloalquileno incluyen 1 y se refiere a donde el grupo alquileno es como se define en este documento y tiene el número indicado de átomos de carbono si no se tiene seis o menos átomos de carbono de cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono de cadena y heterocicloalquilo es como se define en este Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilalquilo incluyen y Los sustituyentes para alquenileno o alquinileno pero no se limitan y en un número que varía de cero a donde es el número total de átomos de carbono en tal y cada uno independientemente se refiere a grupos alquilo arilo sustituido con alcoxi haloalcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo sin Cuando y se unen al mismo átomo de pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de o 7 Por quiere decir que incluye y y además pueden sustituirse con y en un número que varía de cero a donde es el número total de átomos de carbono en tal Ra2 y Ra3 cada uno independientemente se refiere a grupos alquilo arilo sustituido con alcoxi haloalcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo C 4 sin Ra2 y Ra3 además pueden sustituirse con y en un número que varía de cero a donde es el número total de átomos de carbono en tal Rb2 y Rb3 cada uno independientemente se refiere a grupos alquilo arilo sustituido con alcoxi haloalcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo sin Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se varían y generalmente se seleccionan R y en un número que varía de cero el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos y donde y se seleccionan independientemente de alquilo cicloalquilo alquenilo alquinilo arilalquilo y ariloxialquilo Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unido a un átomo de anillo por un anclaje alquileno de átomos de y además pueden sustituirse con y en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillos y donde Ra2 y Ra3 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo cicloalquilo alquenilo alquinilo arilalquilo o ariloxialquilo Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unido a un átomo de anillo por un anclaje alquileno de átomos de Cuando dos sustituyentes se presentan en átomos adyacentes de un arilo sustituido o un anillo heteroarilo tales sustituyentes opcionalmente pueden reemplazarse con un sustituyente de la fórmula en donde T y U son independientemente o un enlace y q es un número entero de 0 a cuando dos sustituyentes se presentan en átomos adyacentes de un arilo sustituido o un anillo heteroarilo tales sustituyentes opcionalmente pueden reemplazarse con un sustituyente de la fórmula en donde A y B son independientemente O un enlace y r es un número entero de 1 a Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado opcionalmente puede reemplazarse con un doble cuando dos sustituyentes se presentan en átomos adyacentes de un arilo sustituido o un anillo heteroarilo tales sustituyentes opcionalmente pueden reemplazarse con un sustituyente de la fórmula donde s y t son independientemente números enteros de 0 a y X es o El sustituyente en y se selecciona de hidrógeno o alquilo sin se refiere a un grupo de átomos cuando se unen a un grupo reactivo en una reducen o evitan la Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Greene and Protective Groups in Organic 4th Beaucage and Tetrahedron y Harrison and Harrison et Compendium of Synthetic Organic Wiley and Grupos protectores amino representativos incluyen benciloxicarbonilo trimetilo sililo tritilo y grupos tritilo fenilsulfonilo y similares derivados grupos de la fórmula en donde R por y grupos de la fórmula en donde por y grupos de la fórmula en donde por y y grupos que contienen tales como y Current Protocols Nucleic Acid John and New Volumen 1 u como se utiliza en toda la especificación significa que el evento o circunstancia descrito de manera subsecuente puede o puede no y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia se presenta y casos donde Por la frase grupo aromático se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes significa que el alquilo puede pero no necesita y la descripción incluye situaciones donde el grupo aromático se sustituye con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo aromático no se sustituye con el grupo Como se utiliza en este el término se refiere a una formulación adecuada para su administración a un sujeto animal para propósitos que contiene por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente El término indica que el material indicado no tiene propiedades que podrían ocasionar que un médico razonablemente prudente evite la administración del material a un tomando en consideración la enfermedad o padecimientos que se tratarán y la respectiva ruta de Por se requiere comúnmente que tal material sea en esencia por para los farmacéuticamente se refiere a una sal que es aceptable para su administración a un tal como un mamífero sales que tienen seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación Tales sales pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente lo que depende de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente pueden obtenerse sales de adición de bases al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base pura o en un solvente inerte Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen zinc y Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas terciarias y incluyendo aminas aminas aminas que se presentan en la naturaleza y tales como resinas de nneglumina y Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente pueden obtenerse sales de adición de ácidos al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido puro o en un solvente inerte Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido embónico galactárico y galacturónico y También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares por et Pharmaceutical Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan a sales de adición de bases o Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto de origen en la manera La forma de origen del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades tal como la solubilidad en solventes pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la presente En el presente el término o indica que un compuesto o cantidad del cuando se es suficiente o efectivo para o mejorar uno o más síntomas de una trastorno o padecimiento médico que se para prolongar la supervivencia del sujeto que se La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del la trastorno o padecimiento y su severidad y la del mamífero que se En se indican resultados satisfactorios en sujetos a obtenerse en una dosificación diaria de aproximadamente a aproximadamente 10 de peso corporal del En algunas una dosis diaria varía de aproximadamente a de peso de aproximadamente a de peso de aproximadamente 3 a 10 de peso de aproximadamente 3 a 150 de peso de aproximadamente 3 a 100 de peso de aproximadamente 10 a 100 de peso de aproximadamente 10 a 150 de peso o de aproximadamente 150 a 1000 de peso La dosificación puede administrarse de manera por en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma de liberación La referencia a residuos de aminoácidos particulares en el polipéptido de humano se define por la numeración correspondiente a la secuencia de Kit en GenBank ID La referencia a posiciones de nucleótidos particulares en una secuencia de nucleótidos que codifica todo o una porción de se define por la numeración correspondiente a la secuencia proporcionada en GenBank ID Los términos y significan una cinasa de manera enzimática activa que contiene una porción con más de de identidad de secuencia de aminoácidos con residuos de aminoácidos que incluyen el sitio de unión de ATP de de longitud completa por la secuencia SEQ ID para un alineamiento máximo sobre un segmento de igual o que contiene una porción con más de de identidad de secuencia de aminoácidos con por lo menos 200 aminoácidos contiguos de nativo y retiene la actividad de Preferiblemente la identidad de secuencia es de por lo menos o incluso Preferiblemente el nivel especificado de identidad de secuencia es sobre una secuencia de por lo menos por lo menos o por lo menos 300 residuos de aminoácidos contiguos de A menos que se indique lo el término incluye la referencia a de tipo variantes y formas mutadas que tienen mutaciones de En el contexto los términos o indican que dos o más compuestos que son terapéuticamente cuando se usan en proporcionan efectos terapéuticos mejorados superiores al efecto aditivo que podría esperarse con base en el efecto de cada compuesto utilizado por sí Por se quiere decir la creación de condiciones experimentales y la acumulación de datos respecto a un resultado particular de las condiciones Por pueden probarse enzimas con base en su capacidad para actuar sobre un sustrato Un compuesto puede probarse con base en su capacidad para unirse a una molécula o moléculas objetivo Como se utiliza en este los términos y se utilizan de manera equivalente para referirse a un compuesto que cambia incrementa o la actividad de una biomolécula por una enzima tal como una Generalmente un ligando o modulador será una molécula donde pequeña se refiere a un compuesto con un peso molecular de 1500 Daltones o o preferiblemente 1000 Daltones o 800 Daltones o o 600 Daltones o De esta un es uno que posee mejores propiedades farmacológicas farmacocinéticas que un compuesto de donde puede definirse por un experto en la téenica relevante para un sistema biológico o uso terapéutico El término en relación con la interacción entre un objetivo y un compuesto de unión potencial indica que el compuesto de unión potencial se asocia con el objetivo a un grado estadísticamente significativo en comparación con la asociación con proteínas generalmente unión De esta el término de se refiere a un compuesto que tiene una asociación estadísticamente significativa con una molécula Preferiblemente un compuesto de unión interactúa con un objetivo especificado con una constante de disociación de 1 mM o 1 mM o 100 nM o 10 nM o o 1 nM o En el contexto de los compuestos que se unen a un los términos y indica que el compuesto se une más estrechamente que un compuesto de o que el mismo compuesto en un padecimiento de es con una constante de disociación En algunas la mayor afinidad es al menos o veces mayor Como se usa en este documento en relación con compuestos de la el termino y términos similares significa síntesis química a partir de uno o más materiales por se quiere decir la creación de condiciones experimentales y la acumulación de datos respecto a un resultado particular de las condiciones Por pueden probarse enzimas con base en su capacidad para actuar sobre un sustrato Un compuesto o ligando puede probarse con base en su capacidad para unirse a una molécula o moléculas objetivo Como se usa en este el término o se refiere a un efecto de alterar una actividad especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína Por una agonista o antagonista de una biomolécula particular modula la actividad de esa por una al incrementar o disminuir la actividad de la tal como una Tal actividad típicamente se indica en cuanto a una concentración inhibitoria o concentración de excitación del compuesto para un inhibidor o con por a una significa cualquier compuesto que libera un fármaco original activo de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto Los profármacos de un compuesto de la Fórmula I se preparan al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula I de tal manera que las modificaciones puedan escindirse in vivo para liberar el compuesto de Los profármacos pueden prepararse al modificar grupos funcionales presentes en los compuestos de tal modo que las modificaciones se en la manipulación de rutina o in a los compuestos de Los profármacos incluyen compuestos de la Fórmula I en donde un grupo carboxilo o sulfhidrilo en un compuesto de la Fórmula I se enlaza a cualquier grupo que puede escindirse in vivo para regenerar el grupo amino o sulfhidrilo Ejemplos de profármacos pero no se limitan a ásteres derivados y carbamatos de grupos funcionales hidroxi en los compuestos de la Fórmula y La selección y uso de profármacos se discute en Higuchi and as Novel Delivery 14 of the Symposium of and in Bioreversible Carriers in Drug Edward American Pharmaceutical Association and Pergamon cada uno de los cuales se incorpora por la presente para referencia en su significa compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula se mueve a otro Jerry Advanced Organic Mechanisms and Cuarto John pages Los tautómeros también se refieren a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a Los ejemplos incluyen tautómeros tales como tautómeros y tautómeros de tales como y las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición de átomos de anillo tales como y En casos donde el compuesto por un grupo ceto u oxima o una fracción el isomerismo tautomérico puede Los compuestos descritos en este documento pueden tener uno o más tautómeros y por lo tanto incluyen diversos Un experto en la téenica puede reconocer que otras disposiciones tautoméricas de átomos de anillo son Todas las formas isoméricas semejantes de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan y se refieren a compuestos que existen en diferentes formas estereoisoméricas si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica por lo pueden producirse como estereoisómeros individuales o como Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo entre sí se denominan y aquellos que son imágenes de espejo que no pueden superponerse entre sí se denominan Cuando un compuesto tiene un centro por se enlaza a cuatro grupos diferentes y es posible un par de Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y o por la manera en la cual la molécula hace girar el plano de luz y se designa dextrogiratoria o levogiratoria como isómeros o Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama una A menos que se indique de otra la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales así como Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros se reconocen en la téenica véase discusión en el Capítulo 4 de Advanced Organic 6th editlon John and New y difieren en la quiralidad de uno o más Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas así como formas incluyendo formas se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de agua con moléculas o iones del se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del El solvente puede ser un compuesto un compuesto o una mezcla de Solvato pretende incluir Algunos ejemplos de solventes pero no se limitan y En las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o En todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripción y pretenden estar dentro del alcance de la presente En el contexto del o selección de los compuestos que son o pueden ser el término significa que se provoca que el o los compuestos estén en suficiente proximidad a una molécula u otro material especificado que pueden ocurrir interacciones potenciales de unión la reacción química entre el compuesto y otro material Como se usa en este el término se refiere a un organismo viviente que se trata con los compuestos como se describe en este pero sin limitarse cualquier tal como un otros animales para animales de interés comercial tal como ganado animales de granja tales como o mascotas tales como perros y El término se refiere a la administración administración como contacto administración intranasal o o la implantación de un dispositivo de liberación por una bomba a un La administración es por cualquier incluyendo parenteral y a través de mucosas o La administración parenteral por intraventricular e Otros modos de suministro pero no se limitan el uso de formulaciones infusión parches se refiere a una preparación sólida una preparación que no es gas ni de un compuesto farmacéuticamente activo que es adecuado para la administración a un sujeto animal para propósitos La forma sólida incluye cualquier tal como una o un complejo así como cualquier polimorfo del La forma sólida puede ser sustancialmente semicristalina o sustancialmente La forma sólida puede administrarse directamente o puede utilizarse en la preparación de una composición adecuada que tiene propiedades farmacéuticas Por la forma sólida puede utilizarse en una formulación que comprende por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente Los términos y variaciones gramaticales de los mismos como se utilizan en este se refieren a un método para retardar o evitar parcial o completamente el comienzo o recurrencia de una trastorno o padecimiento uno o más de sus síntomas acompañantes o que impiden que un sujeto adquiera o readquiera un trastorno o o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir o readquirir un trastorno o padecimiento o uno o más de sus síntomas o un puede ser dolor agudo sin artritis artritis espondilitis dolor de espalda disco dolor por dolor por jaquecas jaquecas por jaquecas por dolor de cabeza y facial neuralgia neuralgia del dolor inflamatorio dolor asociado con síndrome del intestino enfermedad intestinal colitis enfermedad de dolor de infección fúngica o formación de tejido queloide o de dolor de labor o dolor muscular como resultado de miositis por cuerpos de lesión repetitiva por estrés calambre del síndrome del túnel síndromes de dolor miofascial dolor neuropático diabética neuropatía por avulsión del plexo neuralgia síndrome de distrofia del reflejo extremidad fantasma o dolor neuralgia síndrome de dolor o dolor de nervios que resulta de trauma lesión de enfermedad esclerosis Síndrome de miastenia enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de enfermedad de esclerosis lateral o tratamiento de dolor asociado con trastornos de piel herpes tumores de lesiones deportivas médula estenosis dolor alodinia trastornos enfermedad o lesión vascular enfermedad de arterias lesión por reperfusión después de o de infartos de otro dolor específico de órganos o tejidos dolor dolor dolor dolor de dolor visceral vesícula dolor de dolor hipersensibilidad dolor cólico incontinencia otro dolor asociado a enfermedad anemia de células herpes enfermedad pulmonar obstructiva crónica sarcoidosis trastorno por reflujo úlceras de estómago y dispepsia enfermedad de resorción malaria meningitis o dolor debido a rechazo injerto huésped o rechazos de de dosificación se refiere a una composición destinada para una sola administración para tratar a un sujeto que adolece de una enfermedad o padecimiento Cada forma de dosificación unitaria típicamente comprende cada uno de los ingredientes activos de esta descripción más excipientes farmacéuticamente Ejemplos de formas de dosificación unitaria son tabletas cápsulas polvos a soluciones emulsiones o El tratamiento de la enfermedad o padecimiento puede requerir la administración periódica de formas de dosificación por una forma de dosificación unitaria dos o más veces al una con cada una cada cuatro horas u otro o sólo una por La expresión de dosificación unitaria indica una forma de dosificación unitaria diseñada para tomarse en forma Como se utiliza en este el término enfermedad o padecimiento mediado por o enfermedad o padecimiento mediado por kit o enfermedad o padecimiento mediado por KIT se refiere a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de mutante afecta el desarrollo curso de la enfermedad o en el cual la modulación de mutante altera el curso Por las mutaciones en el gen tales como las mutaciones y W41 reportadas por Herbst et al confieren características fenotípicas intermedias y Estas mutaciones atenúan la actividad de tirosina cinasa intrínseca del receptor a diferentes grados y son modelos para el efecto de la modulación de la actividad de Una enfermedad o padecimiento mediado por incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición por mutante proporciona un beneficio por en donde el tratamiento con inhibidores de incluyendo compuestos descritos en este proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o Como se utiliza en este kit o KIT incluye kit que tiene una o más de las mutaciones seleccionadas de Del Del Del Del Del Del Del Y823C y En algunos las mutaciones de KIT incluyen T670I y En otros las mutaciones de KIT incluyen D816V Los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones antinaturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales Por los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos tales por tritio o Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente radioactivas o pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente Como se utiliza en este documento en relación con secuencias de aminoácidos o de ácidos el término indica que la secuencia se separa de por lo menos una porción de las secuencias de aminoácidos ácidos nucleicos con las cuales pueden asociarse En relación con secuencias de aminoácidos o el término indica que la molécula sujeto constituye una proporción significativamente mayor de las biomoléculas en una composición que la proporción observada en una composición por en un cultivo La mayor proporción puede ser 2 5 10 o más de 10 con respecto a la proporción encontrada en la composición El término como se utiliza en este documento solo o como parte de un significa átomos de deuterio El término como se utiliza en este documento solo o como parte de un significa átomos de deuterio sustituidos en lugar de El análogo deuterado de la descripción puede ser un derivado sustituido de deuterio completa o Preferiblemente el derivado sustituido de deuterio de la descripción aloja un grupo arilo o heteroarilo sustituido de deuterio completa o La descripción también abarca compuestos isotópicamente etiquetados de la presente descripción que son idénticos a los indicados en este pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de flúor y tales pero sin limitarse a 2H 3H 31 y A menos que se indique de otra cuando una posición se designa específicamente como o se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural o sus tal como el deuterio o tritio Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente descripción los etiquetados con 3H y son útiles en ensayos de distribución de tejidos de compuestos Los isótopos tritiados y con y son útiles por su facilidad de preparación y capacidad de la sustitución con isótopos más tal como puede ofrecer ciertas ventajas que resultan de una mayor estabilidad metabólica vida media incrementada in vivo o requerimientos reducidos de por puede preferirse en algunas Los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente descripción generalmente pueden prepararse al seguir procedimientos análogos a los dados a conocer en los Esquemas y en los Ejemplos en este documento a al sustituir un reactivo etiquetado isotópicamente para un reactivo etiquetado no General La presente descripción concierne a compuestos de las Fórmulas II y todas las fórmulas compuestos como se indica en las y compuestos descritos en este documento que son moduladores de proteína por ejemplo sin los compuestos son moduladores de KIT de tipo silvestre formas mutantes de proteína cinasas KIT y el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades 0 Las cinasas pueden tener diversos niveles de En algunas las cinasas tienen menos de de inhibición a 1 En otras las cinasas tienen menos de de inhibición a 1 Compuestos En un la presente descripción proporciona compuestos de la fórmula o tautómeros e isómeros farmacéuticamente aceptables de los en donde las variables y sustituyentes son como se define en el En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Q es N y todos los otros sustituyentes de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en este En otras modalidades de los compuestos de la fórmula Q es CH y todos los otros sustituyentes de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en este En algunas modalidades los compuestos tienen pesos moleculares menores a los compuestos tienen pesos moleculares de menos de más los compuestos tienen pesos moleculares de menos de En otras los compuestos tienen pesos moleculares de menos de En otras los compuestos tienen pesos moleculares de menos de Aún en otras los compuestos tienen pesos moleculares de menos de En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula A es un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 En otras A es un anillo carbocíclico aromático de 5 o 6 En algunas el anillo de 5 o 6 miembros en Z es un anillo En otras el anillo de 5 o 6 miembros en Z es un anillo En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula o una isómero o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los en el anillo A es un anillo aromático heterocíclico fusionado de 5 miembros que tiene heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N o o un anillo de benceno E es cicloalquileno o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyeles en donde cada Rm se selecciona independientemente de alquilo haloalquilo o haloalcoxi o dos sustituyentes Rm en el heterociclileno se toman en conjunto para formar un enlazamiento de conexión que en conjunto con los átomos a los cuales se une forma un anillo bicíclico de 7 a 9 en donde n es 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo o o o dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterociclileno se toman opcionalmente en conjunto con el átomo al cual se unen para formar un anillo monocíclico de 3 a 6 que se sustituye opcionalmente con sustituyentes o dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterociclileno se toman en conjunto opcionalmente con el átomo al cual se unen para formar un enlazamiento L se selecciona de un o en donde es independientemente Fl o alquilo Z se selecciona de alquilo cicloalquilo heterociclilo o en donde la porción alifática o aromática de Z se sustituye independientemente cada una opcionalmente con grupos en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi cicloalquilo o o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un anillo de 5 o 6 en donde cada grupo Rd además se sustituye opcionalmente con miembros Re seleccionados de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi o en donde es alquilo o y en donde Rb y Rc son cada uno independientemente alquilo o Rb y Rc en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5 o 6 el cual se sustituye opcionalmente con y en donde R2 es o en donde R9 es alquilo cicloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde cada R9 además se sustituye opcionalmente con sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo alcoxi haloalquilo o haloalcoxi cada R1 se selecciona independientemente de alquilo alcoxi alquenilo alquinilo cicloalquilo cicloalquilo cicloalquenilo cicloalquilo cicloalquilo o en donde X1 es un enlace o y en donde la porción alifática o aromática de R1 se sustituye opcionalmente con miembros R3 seleccionados de 1 O en donde R1 es cada uno independientemente alquilo cicloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde cada además se sustituye opcionalmente con grupos independientemente seleccionados de alquilo alcoxi haloalquilo o haloalcoxi en donde Rk es alquilo o dos sustituyentes R1 adyacentes en conjunto con el átomo al cual se unen forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico que tiene 1 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N o y el subíndice m es 1 o En algunas es alquilo o En otras Rm es alquilo En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula el subíndice m es 1 o 2 y todos los otros sustituyentes de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en este En un el subíndice m es En otro el subíndice m es Aún en otro el subíndice m es En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona independientemente de alquilo alcoxi alquenilo alquinilo cicloalquilo cicloalquenilo cicloalquilo cicloalquilo cicloalquilo O en donde R9 es alquilo cicloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde cada R9 además se sustituye opcionalmente con sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo O en donde X1 es un enlace o y en donde la porción alifática o aromática de R1 se sustituye opcionalmente con miembros R3 seleccionados de i i o en donde es cada uno independientemente alquilo cicloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde cada además se sustituye opcionalmente con grupos independientemente seleccionados de alquilo alcoxi haloalquilo o haloalcoxi en donde Rk es alquilo C1 o dos sustituyentes R1 adyacentes en conjunto con el átomo al cual se unen forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico que tiene heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de N o y el subíndice m es 1 o En algunos X1 es un En otros X1 es En algunos R9 o es cada uno independientemente CF3I O alquilo o En otros R9 o es cada uno independientemente alquilo opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado de o Todavía en otros Rj se selecciona de alquilo Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona de alquilo alcoxi alquinilo cicloalquilo cicloalquenilo cicloalquilo cicloalquilo O en donde en cada caso R1 se sustituye opcionalmente con miembros En algunos cada R3 se selecciona independientemente de heterociclilo o o En otros dos adyacentes R3 sustituyeles en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un de 5 o 6 miembros anillo que tiene de heteroátomos seleccionados de N o Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades descritas en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona de o cada uno de los cuales independientemente se sustituye opcionalmente con R3 o independientemente se sustituye opcionalmente con o independientemente se sustituye opcionalmente con Rj o se sustituye opcionalmente con R7 sustituyentes seleccionados de o O independientemente se sustituye opcionalmente con R8 sustituyentes seleccionados de o Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunos es heterocicloalquilo o En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona de o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R3 o o Rj o R7 sustituyentes seleccionados de o O R8 sustituyentes independientemente seleccionados de 1 en donde cada es independientemente fenilo o en donde además se sustituye opcionalmente con o R9 sustituyentes seleccionados de 1 1 o en donde en cada R9 además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de O Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R3 o o Rj o R7 sustituyentes seleccionados de o O R8 sustituyentes independientemente seleccionados de 1 en donde cada es independientemente bencilo o en donde además se sustituye opcionalmente con 1 Rj o 1 R9 sustituyeles seleccionados de 1 1 o en donde en cada R9 además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyeles independientemente seleccionados de O Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 R8 o R9 en donde en cada R9 además se sustituye opcionalmente con R10 En algunos es fenilo o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados de Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es deuterado I 1 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con miembros independientemente seleccionados de o Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es arilo opcionalmente sustituido R3 o dos adyacentes R3 sustituyentes en en conjunto con los átomos a los cuales se forman un de 5 o 6 miembros anillo que tiene de heteroátomos adicionales seleccionados de N o S y opcionalmente sustituido con o o Rj o R7 o R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de CF3J O En algunos R1 es que se sustituye opcionalmente con R8 o R9 en donde R8 y R9 además se sustituyen opcionalmente cada uno con R10 En otros R1 es o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R8 o R9 en donde R8 y R9 además se sustituyen opcionalmente cada uno con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o R1 o 1 Rj o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de O Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido R3 o dos adyacentes R3 sustituyentes en en conjunto con los átomos a los cuales se forman un de 5 o 6 miembros anillo que tiene de heteroátomos adicionales seleccionados de N o S y opcionalmente sustituido con o o o R7 o R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de O En algunos R1 es un opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o R1 o o R7 o R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de O Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona de 1 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o o o R7 o R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R3 o o Rj o R7 o R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del R1 grupo expuesto Por ejemplo 5 quiere decir que incluye y las sustituciones pueden estar en 1 7 o 8 posiciones del anillo En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona I cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R3 o R1 o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del R1 grupo expuesto Por quiere decir que incluye 1 1 1 1 y 1 las sustituciones pueden estar en 1 o 7 posiciones del Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R3 o o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del R1 grupo expuesto Por quiere decir que incluye las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 se selecciona opcionalmente con R3 o o 1 Rj o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo expuesto Por decir que incluye y las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula se selecciona N N cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R3 o F o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 sustituyentes independientemente seleccionados de I O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que R1 puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del R1 grupo expuesto I Por quiere decir que incluye las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es cicloalquilo o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o o 1 o 1 R7 o 1 R8 o 1 R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 En algunos R1 se sustituye opcionalmente ciclohexenilo o Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es opcionalmente sustituido R3 o 1 R1 o 1 o 1 R7 o R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 además se sustituye opcionalmente con R10 En algunos es o 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 R3 o 1 o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyeme además se sustituye opcionalmente con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o o 1 o 1 R7 o 1 R8 o R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyeme además se sustituye opcionalmente con Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es vinilo o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente R3 o o Rj o 1 R7 o 1 R8 o 1 R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyeme además se sustituye opcionalmente con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula R1 es en donde cada es independientemente fenilo o en donde además se sustituye opcionalmente con En algunos es o en donde además se sustituye opcionalmente con Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula dos adyacentes R1 sustituyeles en conjunto con los átomos a los cuales se unen forman un de 5 o 6 miembros anillo que tiene de heteroátomos seleccionados de O o en donde en el anillo se sustituye opcionalmente con R3 o o o 1 R7 o 1 R8 o 1 R9 en donde cada uno de R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 En ciertas el de 5 o 6 miembros anillo se selecciona de 1 pirimidina o piridazina sistema de cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 o R9 sustituyentes en donde R8 o R9 sustituyente además se sustituye opcionalmente con R10 Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula anillo A es un opcionalmente sustituido 5 de miembros fusionado heterocíclico anillo aromático que tiene de heteroátomos como anillo miembros seleccionado de N o o un opcionalmente sustituido fusionado benceno o cuando anillo A es sustituido con dos o más dos tales en conjunto con los átomos a los cuales se opcionalmente forman un de 5 o 6 miembros Todas las otras variables L y E de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula anillo A es 5 de miembros fusionado heterocíclico anillo aromático que tiene de heteroátomos como anillo miembros seleccionado de N o o un fusionado benceno Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula la i cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R1 grupos y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la En algunas p o con R1 En otra opcionalmente sustituido con R1 Aún en otra opcionalmente sustituido con R1 Aún en otra opcionalmente sustituido con R1 Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula E se sustituye opcionalmente opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido cicloalquileno o se sustituye opcionalmente en donde cuando E es sustituido con dos o más dos tales en conjunto con el átomo o átomos a los cuales se forman un opcionalmente sustituido 3 a 6 de miembros monocíclico anillo o un opcionalmente sustituido 7 a 9 de miembros bicíclico Todas las otras variables Q y L de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula E es cicloalquileno o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rm en donde cada Rm se selecciona independientemente de o o dos Rm sustituyentes en E se toman en conjunto para formar un enlazamiento de que en conjunto con los átomos a los cuales se unen forma un 7 a 9 de miembros bicíclico en donde el subíndice n es 1 2 o 3 y en donde el bicíclico anillo se sustituye opcionalmente con Rn sustituyentes independientemente seleccionados de o o dos Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono de cicloalquileno o se toman en conjunto con el átomo al cual se unen para formar un 3 a 6 de miembros monocíclico que se sustituye opcionalmente con Rn o dos Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono de cicloalquileno o se toman opcionalmente en conjunto con el átomo de carbono al que se unen para formar En una E es En otra E es Aún en otra E es Incluso en otra E es En algunos es O En otros Rm es o Aún en otros dos cuando se unen al mismo átomo de carbono de cicloalquileno o se toman opcionalmente en conjunto con el átomo de carbono al que se unen para formar un En otros Rn es o Aún en otros Rn es o Todas las otras variables L y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula E se selecciona I I I I I cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rm o dos sustituyentes se toman en conjunto para formar un enlazamiento de que en conjunto con los átomos a los cuales se unen forma un 5 a 9 de miembros bicíclico en donde n es 1 2 o 3 y en donde el bicíclico anillo se sustituye opcionalmente con Rn o dos Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o se toman en conjunto con el átomo al cual se unen para formar un 3 a 6 de miembros monocíclico carbocíclico que se sustituye opcionalmente con o dos Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o se toman en conjunto con el átomo de carbono al que se unen para formar un y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la o los átomos de hidrógeno en E se reemplazan opcionalmente con 1 a 8 deuterios con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Rm y Rn son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En ciertos Rm es o En algunos cada Rm se selecciona independientemente de alquilo o En un Rm es F o En ciertos Rn es o En un es o En algunas cada átomo de hidrógeno en E es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables L y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula E se selecciona g s parcialmente deuterados o perdeuterados de los cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rm en donde R12 es H o y en donde los átomos de hidrógeno en E se reemplazan opcionalmente con 1 a 8 deuterios con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Rm es como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En ciertos Rm se selecciona de O O En un Rm es o En algunas cada átomo de hidrógeno en E es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables L y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula E es parcialmente deuterado cicloalquileno o heterocicloalquileno que tiene de 1 a 8 átomos de deuterio o un perdeuterado cicloalquileno o heterocicloalquileno seleccionado i I I e los cuales se sustituye opcionalmente con Rm o dos sustituyentes se toman en conjunto para formar un o enlazamiento de que en conjunto con los átomos a los cuales se unen forma un 5 a 9 de miembros bicíclico en donde n es 1 2 o 3 y en donde el bicíclico anillo se sustituye opcionalmente con 1 Rn o dos Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del se toman en conjunto con el átomo al cual se unen para formar un 3 a 6 de miembros monocíclico que se sustituye opcionalmente con y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la Rm y Rn son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En ciertos Rm es O deuterado análogos de los En algunos cada Rm se selecciona independientemente de alquilo o halógeno o deuterado análogos de los En un Rm es F o En ciertos es o deuterado análogos de los En un Rn es o Todas las otras variables L y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula L se selecciona de un o en donde Ra es independientemente o En algunas Ra es independientemente Todas las otras variables E y Q de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula L se selecciona de un o en donde Ra es independientemente o En ciertas L se selecciona de En ciertas es H o En algunas Ra es o En una Ra es En otra es Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula L es o En ciertas L es o En ciertos L es o En otros L es o En otros L es o Aún en otros L es o Incluso en otros L es o Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido heterociclilo o se sustituye opcionalmente o cuando Z es un sustituido anillo dos adyacentes sustituyentes en el anillo taquen en conjunto con los átomos a los cuales se opcionalmente forman un de 5 o 6 miembros En ciertos el cicloalquilo tiene 3 a 8 o 3 a 7 o 3 a 6 anillo átomos de Todas las otras variables E y Q de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de heterociclilo o en donde la porción alifático o aromática de Z se sustituye independientemente cada una opcionalmente con Rd en donde cada Rd se selecciona independientemente de o o dos adyacentes Rd sustituyentes en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un de 5 o 6 miembros en donde cada Rd grupo además se sustituye opcionalmente con Re miembros seleccionado de o en donde Rf es o y en donde Rb y Rc son cada uno independientemente o Rb y Rc en conjunto con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un de 5 o 6 miembros que se sustituye opcionalmente con y en donde R2 es o en donde cada R9 es independientemente heterocicloalquilo o en donde cada R9 además se sustituye opcionalmente con Rh sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo o En un Z es Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de perdeuterado o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente 1 Rd o 1 Re o 1 R9 o R13 sustituyentes independientemente seleccionados de CF3I en donde cada Rp es independientemente fenilo o en donde Rp además se sustituye opcionalmente con o R14 sustituyentes independientemente seleccionados de OCH2CH3I 1 o o R15 sustituyentes seleccionados de ciclohexilmetilo o en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con R16 sustituyentes independientemente seleccionados de o O dos adyacentes Rd sustituyentes en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un de 5 o 6 miembros anillo que tiene de heteroátomos seleccionados de O o en donde el de 5 o 6 miembros anillo se sustituye opcionalmente con Re o Rh Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z es heteroarilo o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con en donde dos adyacentes sustituyentes en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un de 5 o 6 miembros anillo que tiene de heteroátomos seleccionados de O o en donde el de 5 o 6 miembros anillo se sustituye opcionalmente con Re o Rh Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de CF3I O En algunos Z es 1 1 1 1 o 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R13 o En algunas los átomos de hidrógeno en Z se reemplazan opcionalmente por 1 a o 1 a o 1 a o 1 a 3 o 1 11 y 12 átomos de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada En ciertas cada átomo de hidrógeno en Z es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente Rd o Re o Rg o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de O En algunos Z es o 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R13 o En algunas los átomos de hidrógeno en Z se reemplazan opcionalmente por 1 a o 1 a o 1 a o 1 a 3 o 1 11 y 12 átomos de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada En ciertas cada átomo de hidrógeno en Z es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de CF3I O En ciertas Z es o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R15 En algunas los átomos de hidrógeno en Z se reemplazan opcionalmente por 1 a o 1 a o 1 a o 1 a 3 o 1 11 y 12 átomos de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada En ciertas cada átomo de hidrógeno en Z es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R R R o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyeles independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del Z grupo expuesto Por quiere decir que incluye y las sustituciones pueden estar en 1 7 o 8 posiciones del anillo Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona o o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del Z grupo expuesto Por quiere decir que incluye 1 1 1 1 1 y 1 las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y A de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rd o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación f significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del Z grupo expuesto Por quiere decir que incluye las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rd o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de CF3I O CH3S0 donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del Z grupo expuesto Por quiere decir que incluye y las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rd o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de O donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la La notación significa que Z puede unirse al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones disponibles del Z grupo expuesto Por decir que incluye las sustituciones pueden estar en o 7 posiciones del Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z es cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rd o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con R15 Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z se selecciona de 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con R16 o sustituyentes seleccionados de fenilo o En algunas los átomos de hidrógeno en Z se reemplazan opcionalmente por 1 a o 1 a o 1 a o 1 a 3 o 1 11 y 12 átomos de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada En ciertas cada átomo de hidrógeno en Z es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z es 1 1 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rd o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con R16 En ciertas Z es En algunas los átomos de hidrógeno en Z se reemplazan opcionalmente por 1 a o 1 a o 1 a o 1 a 3 o 1 11 y 12 átomos de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada En ciertas cada átomo de hidrógeno en Z es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Z es 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con Rd o Re o R9 o R13 o R14 o R15 en donde en cada cada uno de R14 o R15 sustituyentes además se sustituye opcionalmente con R16 En algunos Z es fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de CH O En otros Z es 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 grupos seleccionado de o En otros Z es o o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados de Aún en otros Z es o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados de o En otros Z es 1 1 1 o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados de O En otros Z es 1 1 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados de O En algunas los átomos de hidrógeno en Z se reemplazan opclonalmente por 1 a o 1 a o 1 a o 1 a 3 o 11 y 12 átomos de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada En ciertas cada átomo de hidrógeno en Z es opcionalmente reemplazado por un átomo de deuterio con por lo menos o de incorporación de deuterio para cada Todas las otras variables E y R1 de la fórmula son como se define en cualquiera de las modalidades como se describe en este Subfórmulas de la Fórmula I o II En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o en es un enlace sencillo o un doble Y1 y Y2 son cada uno independientemente C o cada R4 sustituyente se selecciona independientemente de haloalquilo o o dos R4 sustituyentes se toman en conjunto para formar un enlazamiento de que en conjunto con los átomos a los cuales se unen forma un 7 a 9 de miembros bicíclico en donde n es 1 2 o 3 y en donde el bicíclico anillo se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo o el subíndice p es 3 o el subíndice m es 1 o o dos R4 cuando se unen al mismo átomo de se toman en conjunto con el átomo al cual se unen para formar un y el sustituyentes L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o es un enlace Los sustituyentes L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En otras es un doble En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o el subíndice p es En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o el subíndice p es 1 2 o En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o el subíndice m es En una modalidad de los compuestos de las fórmulas o el subíndice m es En otra modalidad de los compuestos de las fórmulas o el subíndice m es En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es N y Y2 es En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es CH y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es C y Y2 es En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es C y Y2 es En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas o R4 es alquilo o En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o R4 es CF3I O En un la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este Aún en otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un segundo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Aún en otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Incluso en otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es CH y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es N y Y2 es En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y2 es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un tercer grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R17y R18 se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo o o dos R17 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R18 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R17 y R18 es En ciertas R18 es En otras R17 es En algunas R18 es H y cada R17 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R18 es H y cada R17 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R18 sustituyentes son En algunas un conjunto de R17 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R18 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R18 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R17 y R18 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un cuarto grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R19 y R20 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R19 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R20 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En ciertas R20 es En otras R19 es En una cada uno de R19 y R20 en cualquiera de las fórmulas y es En algunas R20 es H y cada R19 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R20 es H y cada R19 se selecciona independientemente de O En algunas 1 o 2 R20 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de o y los otros R20 sustituyentes son En algunas un conjunto de R19 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R20 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R19 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R20 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R19 y R20 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un quinto grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o Las variables Z y R1 en cualquiera de las fórmulas o son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas Y1 y Y2 son En otras Y1 y Y2 son Aún en otras Y1 es N y Y2 es En otras Y1 es CH y Y2 es En un sexto grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R21 y R22 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R21 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R22 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R21 y R22 es En ciertas R22 es En otras R21 es En algunas R22 es H y cada R21 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R22 es H y cada R21 se selecciona independientemente de O En algunas 1 o 2 R22 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R22 sustituyentes son En algunas un conjunto de R21 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R22 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R21 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R22 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R21 y R22 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un séptimo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R23 y R24 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R23 sustituyeles cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R24 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R23y R24 es En ciertas R24 es En otras R23 es En algunas R24 es H y cada R23 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R24 es H y cada R23 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R24 sustituyeles en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R24 sustituyentes son En algunas un conjunto de R23 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R24 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R23 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R24 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R23 y R24 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un octavo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o Las variables Z y R1 en cualquiera de las fórmulas o son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas Y1 y Y2 son En otras Y1 y Y2 son Aún en otras Y1 es N y Y2 es En otras Y1 es CH y Y2 es En un noveno grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Aún en otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula Incluso en otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es CH y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es N y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y2 es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un décimo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R25 y R26 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R25 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R26 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R25y R26 es En ciertas R26 es En otras R25 es En algunas R26 es H y cada R25 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R26 es H y cada R25 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R26 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R26 sustituyentes son En algunas un conjunto de R25 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R26 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R25 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R26 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R25 y R26 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimoprimer grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R27 y R28 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R27 sustltuyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R28 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R27y R28 es En ciertas R28 es En otras R27 es En algunas R28 es H y cada R27 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R28 es H y cada R27 se selecciona independientemente de O En algunas sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R28 sustituyentes son En algunas un conjunto de R27 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R28 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R27 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R28 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R27 y R28 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimosegundo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las o donde R29 y R30 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R29 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R30 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R29y R30 es En ciertas R30 es En otras R29 es En algunas R30 es H y cada R29 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R30 es H y cada R29 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R30 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de o y los otros R30 sustituyentes son En algunas un conjunto de sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R30 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R29 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R30 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R29 y R30 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimotercer grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las o donde R31 y R32 son cada uno independientemente C haloalquilo o o dos R31 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R32 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R31 y R32 es En ciertas R32 es En otras R31 es En algunas R32 es H y cada R31 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R32 es H y cada R31 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R32 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R32 sustituyentes son En algunas un conjunto de R31 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R32 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R31 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R32 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R31 y R32 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimocuarto grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las o Las variables Z y R1 en cualquiera de las fórmulas o son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas Y1 y Y2 son En otras Y1 y Y2 son Aún en otras Y1 es N y Y2 es En otras Y1 es CH y Y2 es En un decimoquinto grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas tienen las subfórmulas o donde las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula Y1 y Y2 son En otras modalidades de los compuestos de la fórmula Y1 es CH y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas Y1 y Y2 son En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas Y1 es N y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas Y2 es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimosexto grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R33 y R34 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R33 sustituyeles cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R34 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R33y R34 es En ciertas R34 es En otras R33 es En algunas R34 es H y cada R33 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R34 es H y cada R33 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R34 sustituyeles en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R34 sustituyentes son En algunas un conjunto de R33 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R34 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R33 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R34 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R33 y R34 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimoséptimo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R y R j3635 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R35 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R36 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R35y R36 es En ciertas R36 es En otras R35 es En algunas R36 es H y cada R35 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R36 es H y cada R35 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R36 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de o y los otros R36 sustituyentes son En algunas un conjunto de R35 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R36 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R35 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R36 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R35 y R36 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un decimoctavo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o Las variables Z y R1 en cualquiera de las fórmulas o son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas Y1 y Y2 son En otras Y1 y Y2 son Aún en otras Y1 es N y Y2 es En otras Y1 es CH y Y2 es En un decimonoveno grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o lid lie llf donde las variables q y m son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas la variable q en cualquiera de las fórmulas o es En otras la variable q en cualquiera de las fórmulas o es Las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas el subíndice p en cualquiera de las fórmulas o es En otras el subíndice p en cualquiera de las fórmulas o es 2 o En una la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En otra la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En otra la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y1 y Y2 son cada uno independientemente N o cada R4 se selecciona independientemente de alquilo o halógeno o dos R4 sustituyentes se toman en conjunto para formar un enlazamiento de que en conjunto con los átomos a los cuales se unen forma un 5 a 8 de miembros bicíclico en donde n es 1 2 o 3 y en donde el bicíclico anillo se sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo o o dos R4 cuando se unen al mismo átomo de se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo el subíndice q es 1 o el subíndice p es 1 3 o y el subíndice m es 1 o En algunos m es En otros m es En un vigésimo grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este Como se indica en las significa que uno o más R4 cuando se se enlazan de manera covalente a cualquiera de los átomos apropiados de carbono en el heterocíclico o carbocíclico anillo que contiene Y1 y Y2 expuesto en las En un la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En otro la descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es CH y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es N y Y2 es En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o como se describe en este q es En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o q es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R37 y R38 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R37 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R38 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R37 y R38 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R38 es En ciertas R38 es En otras R37 es En algunas R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R38 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de o y los otros R38 sustituyentes son En algunas dos R37 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R38 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R37 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R38 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo Aún en otras un conjunto de R37 y R38 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras dos sets de R38 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R37 y R38 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R37 y R38 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R37 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R38 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R37 y R38 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R37y R38 es En ciertas R38 es En otras R37 es En algunas R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R38 es H y cada R37 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R38 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de O y los otros R38 sustituyentes son En algunas dos R37 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R38 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R37 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R38 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo Aún en otras un conjunto de R37 y R38 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras dos sets de R38 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R37 y R38 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o o tienen las subfórmulas o donde las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 y Y2 son En otras modalidades de los compuestos de las fórmulas o Y1 es CH y Y2 es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y1 y Y2 son En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y1 es N y Y2 es En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o como se describe en este q es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o q es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o 02 donde R39 y R40 son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R39 sustituyeles cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R40 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R39 y R40 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R39 y R40 es En ciertas R40 es En otras R39 es En algunas R40 es H y cada R37 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R40 es H y cada R39 se selecciona independientemente de O En algunas 1 a 2 R40 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de o y los otros R40 sustituyentes son En algunas dos R39 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R40 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R39 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R40 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo Aún en otras un conjunto de R39 y R40 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras dos sets de R40 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R39 y R40 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o donde R son cada uno independientemente haloalquilo o o dos R41 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R42 sustituyeles cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo o dos R41 y R42 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un oxo con la condición de que no más de dos grupos oxo se forman por En algunas cada uno de R41 y R42 es En ciertas R42 es En otras R41 es En algunas R42 es H y cada R41 se selecciona independientemente de haloalquilo o En otras R42 es H y cada R41 se selecciona independientemente de CF3 O En algunas 1 a 2 R42 sustituyentes en cualquiera de las fórmulas o se seleccionan independientemente de CF3J o y los otros R42 sustituyentes son En algunas dos R41 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas un conjunto de R42 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras un conjunto de R41 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo oxo y un conjunto de R42 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo Aún en otras un conjunto de R41 y R42 sustituyentes cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En otras dos sets de R40 sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman en conjunto para formar un grupo En algunas cada uno de R41 y R42 en cualquiera de las fórmulas o es Todas las otras variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o llk donde en cualquiera de las Y5 y Y6 son cada uno independientemente CH o N con la condición de que Y5 y Y6 no son simultáneamente Como se indica en las significa que uno o más R4 cuando se se enlazan de manera covalente a cualquiera de los átomos apropiados de carbono en el six de miembros anillo que contiene Y5 y Todas las otras variables m y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las Y5 y Y6 son En otras Y3 es N y Y5 y En otras Y5 es N y Y4 y Y6 son En otras Y3 y Y4 son N y Y5 y Y6 son En otras Y3 y Y4 son CH y Y5 y Y6 son En otras Y3 y Y6 son N y Y4 y Y5 son En otras Y3 y Y5 son N y Y4 y Y6 son En algunas R4 sustituyente se selecciona independientemente de alquilo o En algunas el subíndice p es 1 3 o En otras el subíndice m es 1 o Las variables L y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o II I I II En cualquiera de las todas las variables son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las subfórmulas o Y5 y Y6 son cada uno independientemente CH o N con la condición de que Y5 y Y6 no son simultáneamente cada R4 sustituyeme se selecciona independientemente de alquilo o el subíndice p es 1 3 o y el subíndice m es 1 o En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las subfórmulas o el subíndice p es En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o i e f g donde R5 y R6 son cada uno independientemente H o R1 opcionalmente sustituido con R3 o R5 y R6 en conjunto con el átomo al que se unen para formar un de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico Los sustituyentes R1 y R3 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este Como se indica en las significa que uno o más R4 cuando se se enlazan de manera covalente a cualquiera de los átomos apropiados de carbono en o enlazamiento expuesto en las En algunos casos de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o R5 es H y R6 se sustituye opcionalmente En otros casos de los compuestos de cualquier fórmula o R5 se sustituye opcionalmente R1 y R6 es En otros casos de los compuestos de cualquier fórmula o R5 y R6 son cada uno independientemente opcionalmente sustituido Las variables p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es 1 o 2 y R4 es CN o En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o I e f donde en cualquiera de las fórmulas o las variables m y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este Como se indica en las significa que uno o más R4 cuando se se enlazan de manera covalente a cualquiera de los átomos apropiados de carbono en o enlazamiento expuesto en las En un el 5 ü 1 tiene las notaciones de numeración En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice m es 1 y R1 es de manera covalente unido al átomo de carbono en la posición 2 del En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice m es 1 y R1 se enlazan de manera covalente al átomo de carbono en la posición 3 del En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice m es En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es 1 o 2 y R4 es CN o En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o a tienen las subfórmulas o I I En cualquiera de las fórmulas o las variables p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o e I g donde en cualquiera de las fórmulas o las variables m y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice m es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice m es En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es 1 o 2 y R4 es CF3J CN O En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o I En cualquiera de las fórmulas o las variables p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En un grupo de modalidades de la los compuestos de las fórmulas o tienen las subfórmulas o a b c d e f g En cualquiera de las fórmulas o las variables p y R1 son como se define en cualquiera de las modalidades dadas a conocer en este En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y5 y Y6 son En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y4 y Y5 son CH y Y6 es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y5 y Y6 son CH y Y4 es En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y3 y Y5 son CH y Y4 y Y6 son En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y3 y Y6 son N y Y4 y Y5 son En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y3 y Y4 son N y Y5 y Y6 son En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o Y3 y Y4 son CH y Y5 y Y6 son En algunas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o el subíndice p es 0 o En ciertos p es 1 o 2 y R4 es o En otros P es 1 o 2 y R4 es O En algunas la descripción proporciona cualquiera de los compuestos expuesto en la Tabla 1 Tabla Tabla Tabla Tabla 5 y Tabla o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los En ciertas la descripción proporciona los anteriores compuestos seleccionados y sales farmacéuticamente aceptables de los En ciertas la descripción proporciona cualquiera de los compuestos a como se describe en este documento o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los En ciertas la descripción proporciona cualquiera de los compuestos descritos en las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en este cualquiera de los compuestos descritos en los ejemplos y cualquiera de los compuestos descritos en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los En algunas la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las fórmulas o o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los En algunas la descripción proporciona cualquiera de los compuestos seleccionados de a 0731 es los compuestos o o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los Método de preparación En otro la presente descripción proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula o cualquiera de la subfórmula como se describe en este El método incluye poner en contacto un compuesto que tiene la fórmula III o cualquiera de las subfórmulas de los con un agente que tiene la bajo condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene la fórmula illa y hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Illa con un agente que tiene la bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la fórmula I o donde J1 y J2 son cada uno independientemente mesilato o Q es N o G1 y G2 son cada uno independientemente o en donde R50 es alquilo o dos sustituyentes en conjunto con el átomo de boro a que se unen para formar un opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros y las variables E y A son como se define en cualquiera de las modalidades y fórmula y subfórmula como se da a conocer en este En algunas A es un fusionado pirrol anillo en conjunto con el anillo aromático al cual se fusiona forma un o En otras A es un fusionado anillo tiofeno en conjunto con el anillo aromático al cual se fusiona forma un o Aún en otras A es un fusionado pirazol anillo en conjunto con el anillo aromático al cual se fusiona forma un o En otras A es un fusionado benceno anillo en conjunto con el anillo aromático al cual se fusiona forma una quinolina o quinazolina En una Q es En otra J1 es Cl o Br y J2 es Aún en otra J2 es Cl o Br y J1 es En algunas R50 es En algunas se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en presencia de un complejo de En otras se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en presencia de un complejo de En ciertos los complejos de paladio pero no se limitan paladio y En ciertas compuestos de la fórmula III tienen las subfórmulas o donde P1 es H o un amino grupo de protección y J1 y J2 son como se define en cualquiera de las modalidades y fórmulas dadas a conocer en este En ciertas P1 es o En algunas el método incluye poner en contacto un compuesto de las fórmulas III con un agente o bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la fórmula lllb y seguido por hacer reaccionar compuesto lllb con un agente que tiene la bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de la fórmula En ciertos el agente se hace reaccionar bajo una condición por en presencia de trietiloamina o en una temperatura mayor a 100 En algunas el método incluye poner en contacto un compuesto de cualquiera de las fórmulas o con un agente que tiene la bajo condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene las fórmulas I o hacer reaccionar un compuesto de cualquiera de las fórmulas o con un agente que tiene la bajo condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene las fórmulas o cuando P1 es un amina grupo de el método incluye la etapa de remover el grupo de protección P1 en los compuestos de las fórmulas o bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de las fórmulas o En una la reacción de remoción se lleva a cabo bajo una condición por en presencia de En ciertos el método también incluye preparar compuestos de la fórmula al llevar a cabo las etapas y anteriores en orden por primero hacer reaccionar un compuesto de cualquiera de las fórmulas o con y seguido por hacer reaccionar con Las variables R1 y P1 en las subfórmulas son como se define en cualquiera de las modalidades y fórmulas y subfórmulas como se da a conocer en este En algunos m es En una G1 es En otra es o En otra G1 es Tecnicas de síntesis orgánica En el arte existe una amplia variedad de técnicas de síntesis orgánica para facilitar la construcción de moduladores Muchos de estos métodos de síntesis orgánica se describen con todo detalle en fuentes estándar de referencia utilizadas por los expertos en la Un ejemplo de tal referencia es Advanced Orqanic Mechanisms v New McGraw De esta las técnicas útiles para sintetizar un modulador potencial de la función de cinasa se encuentran fácilmente disponibles para los expertos en la técnica de síntesis química Formas o derivados de compuestos alternativos Los compuestos contemplados en este documento se describen con referencia tanto a fórmulas genéricas como compuestos los compuestos de la descripción pueden existir en una serie de formas o derivados todos dentro del alcance de la presente Las formas o derivados alternativos por y metabolitos activos isómeros estereoisómeros y y mezclas racémicas sales farmacéuticamente aceptables y formas incluyendo diferentes formas sólidos polimórficos o incluyendo hidratos y solvatos de los y otras Profármacos y metabolitos Además de las presentes fórmulas y compuestos descritos en este la descripción también incluye profármacos profármacos farmacéuticamente derivados metabólicos activos y sus sales farmacéuticamente Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos cuando se metabolizan bajo condiciones fisiológicas o cuando se convierten por producen el compuesto activo Los profármacos sin o hidratos del compuesto el profármaco es o menos activo que el compuesto pero puede proporcionar una o más propiedades favorables de Por algunos profármacos son ésteres del compuesto durante la el grupo éster se escinde para producir el fármaco Los ásteres por ásteres de un grupo de ácido o derivados u de grupos o En este un ejemplo común es un alquilo áster de un ácido Los profármacos también pueden incluir variantes en donde un grupo del compuesto se ha sometido a tal como la posición 1 del anillo 1 o el nitrógeno del grupo sulfonamida de los como se describe en este donde la escisión del grupo acilo proporciona el grupo libre del fármaco Algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto o un compuesto puede someterse a una reacción química posterior para producir el compuesto Los profármacos pueden proceder de la forma profármaco a la forma activa en una sola o pueden tener una o más formas intermedias que pueden tener actividad por sí mismas o pueden ser Como se describe en The Predice de Medicinal Academic San los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no profármacos bioprecursores y profármacos los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto farmacológico activo que contienen uno o más grupos protectores y se convierten a una forma activa por el metabolismo o Tanto la forma farmacológica activa como cualquier producto metabólico deben tener una toxicidad aceptablemente la formación del compuesto farmacológico activo implica un proceso o reacción metabólica que es de uno de los siguientes Reacciones Las reacciones oxidativas se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como oxidación de las funcionalidades y hidroxilación de carbonos hidroxilación de átomos de carbono oxidación de átomos de carbono oxidación de dobles enlaces oxidación de grupos funcionales que contienen oxidación de arsénico y y desaminación así como otras reacciones Reacciones Las reacciones reductoras se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como la reducción de funcionalidades reducción de funcionalidades alcohol y dobles enlaces reducción de grupos funcionales que contienen y otras reacciones de Reacciones sin cambio en el estado de Las reacciones sin cambio en el estado de oxidación se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como hidrólisis de ásteres y escisión hidrolítica de enlaces sencillos escisión hidrolítica de heterociclos no hidratación y deshidratación en múltiples nuevos enlaces atómicos que resultan de reacciones de deshalogenación remoción de moléculas de haluro de y otras reacciones Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen una porción de por que mejora la asimilación el suministro localizado a un sitio o sitios de De manera deseable para tal profármaco el enlace entre la porción farmacológica y la porción de transporte es un enlace el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto el profármaco y cualquier porción de transporte de liberación son aceptablemente no Para los profármacos donde la porción de transporte pretende aumentar la típicamente la liberación de la porción de transporte debe ser En otros es deseable utilizar una porción que proporciona una liberación por ciertos polímeros u otras tales como por Cheng et de Patente de incorporada en este documento para Tales profármacos portadores a menudo son favorables para los fármacos administrados en forma En algunos la porción de transporte proporciona un suministro orientado del por ejemplo el fármaco puede conjugarse a un anticuerpo o fragmento de Los profármacos portadores por utilizarse para mejorar una o más de las siguientes lipofilicidad duración incrementada de los efectos especificidad de sitio toxicidad y reacciones adversas mejora en la formulación farmacológica solubilidad en depresión de una propiedad organoléptica o fisioquímica Por la lipofilicidad puede incrementarse por la esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos o de grupos de ácido carboxílico con por alcoholes Los por metabolitos se superponen con los como se describe por profármacos De esta tales metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que se metabolizan además a compuestos farmacológicamente activos que son derivados resultantes de procesos metabólicos en el cuerpo de un De los metabolitos activos son tales compuestos derivados farmacológicamente Para los el compuesto profarmacológico generalmente es inactivo o de actividad inferior a la del producto Para los metabolitos el compuesto original puede ser un compuesto activo o puede ser un profármaco Por en algunos uno o más grupos alcoxi pueden metabolizarse a grupos hidroxilo mientras se retiene la actividad pueden esterificarse grupos por la En algunos puede haber más de un donde un metabolito o metabolitos intermediarios se metaboliza además para proporcionar un metabolíto Por en algunos un compuesto derivado que resulta de la glucuronidación metabólica puede ser inactivo o de baja y puede metabolizarse posteriormente para proporcionar un metabolito Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando téenicas rutinarias conocidas en el y sus actividades determinarse usando pruebas tales como aquellas descritas en la por Bertolini et Shan et J Pharm Sci Drug su y regioisómeros Se entiende que algunos compuestos pueden exhibir En tales las fórmulas proporcionadas en este documento representan expresamente sólo una de las formas tautoméricas Por lo debe entenderse que las fórmulas proporcionadas en este documento pretenden representar cualquier forma tautomérica de los compuestos representados y no deben limitarse meramente a la forma tautomérica específica representada por los dibujos de las algunos de los compuestos de acuerdo con la presente descripción pueden existir como es que tienen la misma conectividad atómica de los átomos enlazados de manera y que difieren aún en la orientación espacial de los Por los compuestos pueden ser estereoisómeros que contienen uno o más centros quirales por lo pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas enantiómeros o De esta tales compuestos pueden presentarse como estereoisómeros únicos esencialmente libres de otros mezclas de enantiómeros Como otro los estereoisómeros incluyen isómeros tal como la orientación o de los sustituyentes en carbonos adyacentes de un doble Todos los estereoisómeros únicos y mezclas de los pretenden estar dentro del alcance de la presente A menos que se especifique lo todas las formas estereoisoméricas semejantes se incluyen dentro de las fórmulas proporcionadas en este En algunas un compuesto quiral de la presente descripción está en una forma que contiene por lo menos de un solo isómero de exceso enantiomérico o exceso diastereomérico o por lo menos de o de o de o de o o de o Como se entiende generalmente por los expertos en la un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente en uno de los dos posibles enantiómeros es enantioméricamente y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoméricamente puro como enantioméricamente En algunas el compuesto se presenta en forma ópticamente y tal forma ópticamente pura se prepara aísla por métodos conocidos en la téenica por técnicas de técnicas de síntesis quiral síntesis a partir de materiales de inicio ópticamente y separación cromatográfica utilizando una columna Sales farmacéuticamente aceptables A menos que se especifique lo la especificación de un compuesto en este documento incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal De esta los compuestos descritos en este documento e indicados en cualquiera de las reivindicaciones pueden estar en forma de sales farmacéuticamente o pueden formularse como sales farmacéuticamente Las formas de sal farmacéuticamente aceptable contempladas sin Las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas en las cantidades y concentraciones a las cuales se La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas de un compuesto sin evitar que ejerza su efecto Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen reducir el punto de fusión para facilitar la administración a través de mucosas e incrementar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones superiores del Un compuesto de la descripción puede poseer un grupo suficientemente uno suficientemente o ambos grupos funcionales por puede reaccionar con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u y ácidos inorgánicos y para formar una sal farmacéuticamente Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como aquellas que contienen monofosfato difosfato bencenosulf onato etanosulfonato metanosulfonato y Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse al utilizar el ácido correspondiente Cuando se presentan grupos funcionales tal como ácido carboxílico o las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base tales como las que contienen y o o sales derivadas de aminoácidos tales como y Por véase Pharmaceutical 19th Mack Publishing Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse al utilizar la base correspondiente Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por téenicas Por la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente tal como una solución acuosa o que contiene el ácido y luego aislarse al evaporar la En otro una sal puede prepararse al hacer reaccionar la base y ácido libres en un solvente Si el compuesto particular es un la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método por el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica Otras formas de compuestos En el caso de los agentes que son se entiende por los expertos en la téenica que los compuestos y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o o pueden formularse como o pueden estar en forma o pueden ser cualquier combinación de las mismas parcialmente parcialmente o mezclas de todas las cuales pretenden estar dentro del alcance de la presente descripción y fórmulas Aunque las sales se forman por adición de es una base libre o ácido libre del compuesto de interés forma una reacción con una correspondiente base de adición o ácido de lo que resulta en una interacción de cargas los son una nueva especie química que se forma entre compuestos lo que resulta en el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura En algunos los compuestos de la descripción forman complejos con un ácido o una incluyendo sales de adición de base tales como sales de adición de tales como tiocianato y y aminoácidos tales como ácido ácido tirosina o Al combinar el compuesto de la descripción con el ácido o se forma preferiblemente un complejo amorfo en lugar de un material tal como una sal típica o En algunos la forma amorfa del complejo se facilita por un procesamiento tal como por secado por métodos mecanoquímicos tal como compactación por o irradiación de microondas del compuesto original mezclado con el ácido o Tales métodos también pueden incluir la adición de sistemas poliméricos iónicos no pero sin limitarse acetato succinato de hidroxipropilo metilo celulosa y copolímero de ácido metacrílico que estabilizan además la naturaleza amorfa del Tales complejos amorfos proporcionan varias Por la disminución de la temperatura de fusión en relación con la base libre facilita el procesamiento tal como la extrusión de fundido en para mejorar además las propiedades biofarmacéuticas del el complejo amorfo es fácilmente lo que proporciona una compresión mejorada para la carga del sólido a una forma de cápsula o las fórmulas pretenden cubrir formas hidratadas o así como no hidratadas o no solvatadas de las estructuras Por los compuestos indicados incluyen formas tanto hidratadas como no Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente tal como dimetilo etilo ácido o Formulaciones y administración En otro la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la descripción descrito en este documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del En una modalidad la presente descripción proporciona una formulación farmacéutica que un compuesto como se describe en este En una la formulación o composición farmacéutica un compuesto expuesto en las Tablas En otra la formulación o composición farmacéutica un compuesto seleccionado de cualquiera de los compuestos a En una el compuesto tiene cualquiera de las fórmulas y la a Los métodos y compuestos típicamente se utilizarán en la terapia para sujetos Sin también pueden utilizarse para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos Los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por diferentes incluyendo inyección incluyendo e a través de o Tales formas de dosificación deben permitir que el compuesto alcance las células Otros factores se conocen bien en la e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y formas de dosificación que retardan al compuesto o composición para que ejerza sus Técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en The Science y Practice de 21a Williams y 2005 por la presente para referencia en este En algunas las composiciones comprenderán portadores o excipientes farmacéuticamente tales como agentes de agentes de y los cuales pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto por una ruta Ejemplos de portadores incluyen carbonato de fosfato de diversos azúcares tales como o tipos de derivados de y Los portadores también incluyen líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para por soluciones estériles de agua para inyección solución solución de solución de solución de aceites aceites aceites parafina y Los excipientes también pueden por dióxido de silicio gel de silicato de silicato de aluminosilicato de trisilicato de celulosa celulosa carboximetilcelulosa sódica benzoato de carbonato de carbonato de ácido estearato de estearato de estearato de estearato de estearilfumarato de estearowet óxido de glicolato de almidón monoestearato de dibehenato de palmitoestearato de aceite vegetal aceite hidrogenado de semilla de aceite mineral de aceite de semillas de polietilenglicol PEG croscarmelosa ácido copolímero ácido metacrílico docusato de ciclodextrinas polisorbatos polisorbato TPGS polietilenglicol 1000 laurilsulfato de laurilsulfato de de ácidos grasos de o un áster de polioxialquilensorbitan de ácidos grasos polioxietilensorbitanéster polioxietilensorbitanésteres de ácidos sorbitanéster de ácidos por un sorbitanéster de ácidos grasos de un ácido graso tal como ácido esteárico o lactosa monohidratada o lactosa seca por fosfato de fosfato de calcio fosfato de calcio sulfato de acetato de HPMC HPC y Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis Tal unidad puede por mg a 1 preferiblemente 1 mg a 700 más preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de la descripción base solvato o en cualquier lo que depende del padecimiento que se la ruta de y la peso y condición del Las formulaciones preferidas de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis dosis dosis una subdosis o una fracción apropiada de las de un ingrediente tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos reconocidos en la téenica de la Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para administración por cualquier vía por ejemplo por la oral cápsulas rellenas de comprimidos de liberación retardada y controlada tiras bucal y tópica vaginal o parenteral intravenosa o Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con el vehículo excipiente o En el excipiente o diluyente empleado en la formulación farmacéutica es lo que significa considerados seguros para su consumo en la cantidad entregada en la composición y que significa que reaccionan sensiblemente con o resultar en un efecto no deseado sobre la actividad terapéutica del ingrediente En algunas puede utilizarse la administración Las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden formularse en formas convencionales de dosificación tales como cápsulas unitarias y preparaciones líquidas tales como y gotas Los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con excipientes moliendo opcionalmente una mezcla y procesando la mezcla de después de agregar auxiliares si se para por tabletas cápsulas cápsulas soluciones soluciones u y Los excipientes adecuados en rellenos tales como incluyendo o preparaciones de por almidón de almidón de almidón de almidón de goma carboximetilcelulosa sódica polivinilpirrolidona excipientes incluyendo aceites vegetales y tales como aceite de aceite de o aceite de hígado de Las formulaciones de dosificación oral también pueden contener agentes tal como la polivinilpirrolidona o ácido o una sal de los tal como alginato de un tal como talco o estearato de un plastif tal como glicerol o un edulcorante tal como o un agente saborizante natural o tal como menta aceite de o saborizante de o colorantes o que pueden utilizarse para la identificación o caracterización de diferentes dosis o tales como dosificaciones También se proporcionan centros de grageas con recubrimientos Para este pueden utilizarse soluciones concentradas de que pueden contener por goma gel dióxido de soluciones de y solventes o mezclas de solventes orgánicos Fluidos orales tales como jarabes y elíxires pueden prepararse en forma unitaria de dosificación a fin de que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse en forma oral incluyen cápsulas rígidas hechas de gelatina así como cápsulas suaves selladas hechas de y un tal como glicerol o Las cápsulas rígidas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como aglutinantes tales como lubricantes tales como talco o estearato de magnesio En las cápsulas los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos tales como aceites parafina o polietilenglicoles En algunas puede utilizarse inyección por Los compuestos descritos en este documento para inyección pueden formularse en soluciones líquidas preferiblemente en reguladores o soluciones fisiológicamente tales como solución solución de o solución de También pueden prepararse dispersiones en soluciones no tales como polietilenglicoles y aceites Las soluciones también pueden contener un tal como ácido y los compuestos pueden formularse en forma por formas y redisolverse o suspenderse antes de su Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de dosis por ampollas y viales y pueden almacenarse en una condición de secado por congelación que requiere solamente la adición del portador líquido por agua para inmediatamente antes de su En algunas puede usarse administración a través de tópica o En tales formulaciones de los compuestos descritos en este se usan penetrantes apropiados para la barrera que se Tales penetrantes generalmente se conocen en la e por para la administración a través de sales biliares y derivados de ácido pueden utilizarse detergentes para facilitar la La administración a través de por puede ser a través de aspersiones nasales o supositorios o Las composiciones de los compuestos descritos en este documento para administración tópica pueden formularse como y similares por la elección de portadores apropiados conocidos en la Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o vaselina blanca grasas o aceites de cadena grasas animales y alcohol de alto peso molecular de En algunas los portadores se seleccionan de tal modo que el ingrediente activo sea humectantes y antioxidantes también pueden así como agentes que imparten color o si se Las cremas para aplicación tópica se formulan preferiblemente a partir de una mezcla de aceite cera de abejas de auto emulsión y en cuya mezcla el ingrediente disuelto en una pequeña cantidad de solvente un se la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo uno o más portadores o diluyentes conocidos en la Para administrarse en forma de un sistema de suministro la administración de la dosificación será en lugar de a lo largo del régimen de En algunas los compuestos se administran como Los compuestos descritos en este documento pueden formularse como polvo seco o una o aerosol Los polvos y soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la Por los polvos pueden incluir una base de polvo tal como lactosa o y las soluciones pueden comprender agua cloruro de sodio y otros tales como sales de álcali y Tales soluciones o suspensiones pueden administrarse al inhalar mediante o y Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse en combinación con otras terapias por ejemplo corticosteroides tales como propionato de dipropionato de triamcinolona y furoato de beta agonistas tales como y agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratroprio o vasodilatadores tales como treprostinal e enzimas tales como proteínas anticuerpos de un tal como DNA o RNA de una sola o doble antibióticos tales como antagonistas de receptores antagonistas de antagonistas de inhibidores de cromolin nedocrilo y cromoglicato de Las cantidades de los diversos compuestos que se administraran pueden determinarse por procedimientos estándar tomando en cuenta factores tales como la actividad del compuesto por la IC50 del compuesto o la actividad en vivo en modelos animales de resultados de farmacocinética en modelos animales vida media biológica o la y peso del y el trastorno asociado con el La importancia de estos y otros factores se conoce bien por los expertos en la una dosis estará en el intervalo de alrededor de a 50 también alrededor de a 20 del sujeto que se Pueden utilizarse múltiples Los compuestos descritos en este documento también pueden utilizarse en combinación con otras terapias para tratar la misma Tal uso de combinaciones incluye la administración de los compuestos y uno o más terapéuticos diferentes en momentos o la del compuesto y una o más terapias En algunas la dosificación puede modificarse para uno o más de los compuestos de la descripción u otros terapéuticos utilizados en por la reducción en la cantidad dosificada en relación con un compuesto o terapia utilizada por métodos bien conocidos por los expertos en la Se entenderá que el uso en combinación incluye el uso con otras procedimientos en donde la otra terapia o procedimiento puede administrarse en períodos diferentes dentro de un tiempo tal como en el lapso de horas 1 o dentro de un tiempo prolongado a los de un compuesto descrito en este o al mismo tiempo que un compuesto descrito en este El uso en combinación también incluye el uso con una terapia o procedimiento médico que se administra una vez u tal como junto con un compuesto descrito en este documento administrado dentro de un período corto o período antes o después de la otra terapia o En algunas la presente descripción permite el suministro de un compuesto descrito en este documento y uno o más terapéuticos farmacológicos diferentes suministrados por una ruta diferente de administración o por la misma ruta de El uso en combinación para cualquier ruta de administración incluye el suministro de un compuesto descrito en este documento y uno o más terapéuticos farmacológicos diferentes suministrados por la misma ruta de administración en conjunto en cualquier incluyendo formulaciones donde los dos compuestos se enlazan químicamente en tal forma que mantienen su actividad terapéutica cuando se En un la otra terapia farmacológica puede ministrarse con un compuesto descrito en este El uso en combinación por la incluye la administración de o formulaciones de compuestos unidos o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un período corto de tiempo entre sí en el lapso de una 2 3 hasta 24 administradas por la misma o diferentes La de formulaciones separadas incluye la por el suministro mediante un por ei mismo dispositivo la misma o la administración desde dispositivos separados dentro de un intervalo corto entre Las de un compuesto descrito en este documento y una o más farmacoterapias adicionales suministradas por la misma ruta incluyen preparación de los materiales en conjunto de tal modo que puedan administrarse por un incluyendo los compuestos separados combinados en una o compuestos que se modifican de tal modo que se asocian y todavía mantienen aún su actividad Tales compuestos químicamente asociados pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmente en o el enlace puede romperse en lo que separa los dos componentes Indicaciones de enfermedad y modulaciones de cinasa Enfermedades ejemplares asociados con o forma muíante de Los compuestos de fórmulas o cualquiera de las subfórmulas y compuestos como los descritos en el presente documento son útiles para tratar trastornos relacionados con por enfermedades relacionadas con la transducción de la señal cinasa no incluyendo trastornos proliferativos trastornos fibróticos y metabólica entre Como se describe en más detalle a continuación y en Lipson et US 20040002534 US presentada el 23 de junio de que se incorpora aquí por referencia en su trastornos proliferativos de células que pueden ser tratados por la presente divulgación incluyen y trastornos proliferativos de células de La presencia de o muíante también se ha asociado con un número de diferentes tipos de enfermedades y tal como se describe a la asociación entre anormalidades en y la enfermedad no se limitan al Como se ha asociado con enfermedades incluyendo tumores de el cáncer de pulmón de células cáncer los tumores del estroma gastrointestinal los GIST carcinomas del tracto genital sarcomas de origen carcinoma carcinoma in neoplasia de células de Schwann asociada con leucemia mielocítica leucemia linfocítica leucemia mielógena y tumores de mastocitos y enfermedades incluyendo el la artritis alérgica esclerosis síndrome inflamatorio del rechazo de la urticaria pigmentosa telangiectasia macularis eruptiva perstans mastocitosis leucemia de mastocitos y el mástil sarcoma de células ardiente sistémica sistémica agresiva La presencia de formas mutantes de se ha asociado con enfermedades o por tumores del estroma gastrointestinal leucemia de tumor de células llnfoma de células leucemia linfocítica aguda y Ejemplos de enfermedades malignas asociadas con La expresión activación aberrante de una forma muíante de se ha implicado en una diversidad de cánceres Biochemical y biophysical Research La evidencia de una contribución de a la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de cáncer de pulmón de células cáncer y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y sistema nervioso se ha implicado en jugar un papel en la carcinogénesis del tracto genital femenino et Cáncer sarcomas de origen neuroectodérmico et Blood 91 y neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis et Se encontró que los mastocitos se implican en la modificación del microambiente tumoral y aumento del crecimiento de tumores et J Clin J Clin De esta es un objetivo útilo en el tratamiento de la neurofibromatosis así como tumores Pequeño carcinoma de pulmón de receptor cinasa se ha encontrado que se expresa de forma aberrante en muchos casos de carcinoma de pulmón de células pequeñas células et Oncogene Por lo como un la inhibición de la cinasa puede ser beneficioso en el tratamiento de por para mejorar la supervivencia a largo plazo de pacientes con Las SCF unión a la protege a las células madre y progenitoras hematopoyéticas de la apoptosis et Immunol 3211 a contribuyendo así a la formación de colonias y la La expresión de se observa con frecuencia en la leucemia mieloide aguda y en algunos casos de leucemia linfocítlca aguda una ver et et Leuk linfático Aunque se expresa en la mayoría de las células de la su expresión no parece ser pronóstico de la progresión de la enfermedad et Haemat Sin SCF protegida células de AML de la apoptosis inducida por agentes quimioterapéuticos et Acta Hem La inhibición de por la presente divulgación mejorará la eficacia de estos agentes y puede inducir la apoptosis de las células de El crecimiento clonal de células de pacientes con síndrome mielodisplásico et Blood leucemia mielógena crónica et Exp Hem se encontró que se mejora de forma significativa por SCF en combinación con otras CML se caracteriza por la expansión de las células cromosoma Filadelfia positivo de la médula et Leuk que parece ser el resultado principalmente de la inhibición de la muerte apoptótica Curr Opin el El producto del cromosoma se ha reportado para mediar en la inhibición de la apoptosis et Blood Desde y tanto inhibir la apoptosis y p62dok se ha sugerido como un sustrato et Cell la expansión clonal mediada por estas cinasas puede ocurrir a través de una vía de señalización Sin también se ha informado de interactuar directamente con et Brit J Haem lo que sugiere que tiene un papel más causal en CML Por lo la inhibición de será útil en el tratamiento de los trastornos Cánceres mucosa colorrectal normal no expresa et Cell Physiol Sin se expresa frecuentemente en el carcinoma colorrectal et Cell Physiol y bucles autocrinos de SCF y de se ha observado en varias líneas celulares de carcinoma de et Turn et Cell Growth Differ y 1111 a et Cell Physiol 1 la interrupción del bucle autocrino por el uso de anticuerpos neutralizantes et Cell Growth Differ y 1111 y regulación a la baja de SCF inhibe significativamente la proliferación celular et Cell Growth Differ y et Cell Physiol bucles autocrinos se han observado en líneas celulares de carcinoma gástrico et Blood et Recopilación Dis Ciencia y la activación constitutiva de también parece ser importante para los tumores del estroma gastrointestinal Los GIST son los tumores mesenqu más comunes del sistema Más del de los GIST expresan lo cual es consistente con el origen putativo de estas células tumorales a partir de células intersticiales de Cajal et Science CCI se cree que regulan la contracción del tracto y los pacientes que carecen de en sus ICC mostraron una forma miopática de intestinal crónica idiopática et of 9 Se observó que el expresada en los GIST de varios pacientes diferentes para tener mutaciones en el dominio de yuxtamembrana intracelular que conducen a la activación constitutiva de et Science Por lo la inhibición de la cinasa será un medio eficaz para el tratamiento de estos La sobreexpresión o activación constitutiva de mutaciones de KIT se han implicado y asociada en los tumores del estroma gastrointestinal y la mayoría de los GIST contienen receptor KIT oncogénico o PDGFRA mutaciones del receptor tirosina kinasa et Arch Pathol Lab et Current Opinión in Genética y y y Molecular Cáncer et 2002 ha mostrado que la mutación KIT D816V es resistente a de tal manera que otros tipos de inhibidores de son Muchos han GIST la activación de mutaciones en las regiones KIT justamembrane et American Journal Pathology La activación constitutiva de la tirosina cinasa del receptor Kit es un acontecimiento patogénico central en la mayoría de los GIST y generalmente resulta de mutaciones oncogénicas puntuales et patología La inhibición de la de tipo salvaje KIT ciertas isoformas de KIT mutantes con un pequeño inhibidor de la tirosina cinasa molécula se ha convertido en estándar de cuidado para el tratamiento de los pacientes con GIST metastásico et al Cáncer Por lo la inhibición de la cinasa muíante cinasa será un medio eficaz para el tratamiento de los El cáncer Los tumores de células germinales masculinas se han clasificado histológicamente en que conservan características de las células y no seminomas que pueden mostrar características de diferenciación Ambos seminomas y no seminomas se cree que iniciar a partir de un carcinoma designado etapa preinvasiva in situ et Sem Oncol Tanto y SCF se han notificado a ser esencial para el desarrollo normal gonadal durante la embriogénesis et Endocrinol La pérdida de cualquiera el receptor o el ligando resultó en animales desprovistos de células En los testículos se ha encontrado que se expresa en las células de y mientras SCF se expresa en las células de Sertoli et Endocrinol Los tumores testiculares se desarrollan a partir de células de Leydig con gran frecuencia en ratones transgénicos que expresan virus del papiloma humano 16 E6 y E7 oncogenes et 1991 et Urol Estos tumores expresan tanto y y un bucle autocrino puede contribuir a la tumorigénesis et Oncogene asociada con la pérdida celular del p53 funcional y el producto del gen del retinoblastoma por asociación con E6 y E7 et Science et Science et Cell Mutantes defectuosos de señalización del SCF et Oncogene et Cañe Res a o inhibe la formación de tumores testiculares en ratones que expresan HPV16 E6 y La activación de la cinasa es fundamental para la tumorigénesis en estos animales y por lo tanto la modulación de la ruta de la cinasa por la presente divulgación se prevenir o tratar tales La expresión de en tumores de células germinales muestra que el receptor se expresa por la mayoría de carcinomas in situ y pero se expresa sólo en una minoría de no seminomas et et Int Androl et Pathol et Urol et Cáncer Res Clin Oncol et Por lo la inhibición de cinasa proporciona un medio para el tratamiento de estos Cánceres del SCF y se expresan en todo el SNC de los roedores en y el patrón de expresión indica un papel en el la migración y la diferenciación de las células La expresión de ambas receptor y el ligando también se han reportado en el cerebro adulto et La expresión de también se ha observado en el tejido cerebral humano normal et al El glioblastoma y el que definen la mayoría de tumores surgen de la transformación neoplásica de los astrocitos et Principios y Práctica de La expresión de se ha observado en líneas celulares de glioblastoma y tejidos et Cañe Res et al Neuro et Acta Neuropath et Blood a informó de que todas las líneas celulares de neuroblastoma examinados contenían 14 bucles y la expresión de tanto el receptor y el ligando se observaron en el de las muestras tumorales En dos líneas los anticuerpos inhiben la proliferación lo que sugiere que el bucle autocrino de contribuyó al crecimiento et Blood Por lo los inhibidores de la cinasa puede ser utilizado para el tratamiento de estos Ejemplos de enfermedades de las células cebadas involucran La activación excesiva de la también está asociada con enfermedades resultantes de una sobreabundancia de Mastocitosis es el término utilizado para describir un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una proliferación excesiva de mastocitos Invest Derm et Lancet Elevada expresión de se informó en los mastocitos de pacientes con mastocitosis agresiva et Leukemia los mastocitos y los eosinófilos representan células clave que intervienen en la la inflamación y el asma et et Physiol Rev et JAMA et JAMA y por lo tanto directa e indirectamente regula la activación tanto de los mastocitos y los influyendo así en las células primarias que intervienen en la alergia y el asma a través de múltiples Debido a esta regulación mutua de los mastocitos y la función de los y el papel que SCF puede jugar en este la inhibición de se puede utilizar para tratar la alergia asociada a rinitis la inflamación y el SCF conocido como factor de crecimiento de estimulación de se ha informado que es esencial para el crecimiento y desarrollo de los mastocitos et et Int Arco Aller Immunol ratones con mutaciones de que atenúan su actividad de señalización han exhibido un número significativamente menor mastocitos en su piel Pathol Int La activación excesiva de la puede estar asociada con enfermedades resultantes de una sobreabundancia de Mastocitosis se limita a la piel en la mayoría de los pero puede involucrar a otros órganos en el de los pacientes Wochenschr et Lancet Incluso entre los pacientes con mastocitosis la enfermedad puede variar de tener un pronóstico relativamente benigno para la mastocitosis agresiva y la leucemia de Wochenschr et Lancet se ha observado en mastocitos malignos de tumores de mastocitos caninos et Compar Pathol así como en los mastocitos de pacientes con mastocitosis sistémica agresiva et et Aller Clin Immunol SCF se ha demostrado que se expresa en las células del estroma como una proteína unida a la y su expresión puede ser inducida por factores de crecimiento tales como PDGF También se ha demostrado que se expresa en los queratinocitos como una proteína unida a membrana en la piel et New Engl Med Sin en la piel de pacientes con se ha observado un aumento de la cantidad de SCF Quimasa de mastocitos se ha informado para escindir SCF asociado a membrana a una forma soluble y biológicamente Este proceso mediada por mastocitos puede generar un bucle de retroalimentación para mejorar la proliferación de mastocitos y la función et Proc Nati Acad Sci y puede ser importante para la etiología de Los ratones transgénicos que sobreexpresan una forma del SCF que no podía ser liberado proteolíticamente a partir de no desarrollaron mientras que animales similares que expresan el SCF normal en los queratinocitos exhiben un fenotipo que se asemeja mastocitosis cutánea humana et La formación de grandes cantidades de SCF soluble puede contribuir a la patología asociada con la mastocitosis en algunos pacientes y la presente descripción pueden tratar o prevenir tales trastornos modulando la interacción entre el SCF y Varias mutaciones diferentes de que resultaron en la actividad cinasa constitutiva se han encontrado en líneas tumorales humanos y roedores mastocitos celulares et Clin Invest 1736 a et Blood et Int Arco Aller Immunol Pathol Int la activación de mutaciones del gen se han observado en células mononucleares aisladas de pacientes con mastocitosis y trastornos hematológicos asociados et mastocitosis y en mastocitos de un paciente con urticaria pigmentosa y la mastocitosis agresiva et Nat Génesis La inhibición de la cinasa por lo tanto demostrar tener un papel terapéutico excelente en el tratamiento de estos En algunos la activación de mutaciones de puede ser responsable de la patogénesis de la enfermedad y estos pacientes pueden ser o sus enfermedades por la modulación de la interacción SCF con SCF activación de se ha demostrado para prevenir la apoptosis de las mastocitos que puede ser crítico para mantener la homeostasis de mastocitos cutáneos et Amer Pathol Exp et Immunol 2194 a et Int Arco Allergy Immunol La inhibición de la apoptosis de las mastocitos puede conducir a la acumulación de mastocitos asociados con Por lo la observación de la activación de resultante de la sobreexpresión del la formación excesiva de SCF soluble o las mutaciones del gen que activan constitutivamente su proporciona una justificación que la inhibición de la actividad cinasa de disminuirá el número de mastocitos y proporcionará un beneficio para los pacientes con Para las células con mutaciones activadoras de se encontró que los inhibidores de inhiben o incluso matar a las células et J Invest Dermatol en particular para las mutaciones en la región reguladora et Blood Ma et también mostró que las mutaciones en la región inhibidores de STI571 y SU9529 no inhibieron las de modo que otros tipos de inhibidores de son Por lo los inhibidores de puede ser utilizado en contra tanto de tipo salvaje así como que tienen por la activación de mutaciones en la región de regulación región Se ha demostrado que la mastocitosis se caracteriza por un aumento patológico de mastocitos en los tejidos asociados con mutaciones en KIT y Mutación D816 de se ha detectado en pacientes con mastocitosis et y et al Proc Nati Acad Sci La inhibición de KIT oncogénico KITD816V proteína con pequeño inhibidor de la tirosina cinasa molécula es capaz de tratar a los pacientes con mastocitosis sistémica et 286 a Por lo los inhibidores de puede ser utilizado en el tratamiento de pacientes con Asma y Los mastocitos y eosinófilos representan células clave en la infección la la inflamación y el asma et el general Pharmacol et Physiol Rev CIBA encontrado et JAMA et JAMA SCF ha demostrado ser esencial para el desarrollo de células la supervivencia y crecimiento et Int Arco Aller Immunol et Physiol Rev SCF coopera con el regulador específico de para aumentar el desarrollo de progenitores de eosinófilos et Proc Nati Acad SCF también se ha informado de inducir a los mastocitos a secretar factores et Int Arco Aller Immunol et Eur Immunol que promueven la supervivencia de los eosinófilos et Int Arco Aller Immunol que puede contribuir a la la inflamación mediada por eosinófilos et Int Arco Aller Immunol et Eur Immunol este el SCF regula directa o indirectamente la activación tanto de los mastocitos y SCF induce la liberación de mediadores de los así como el cebado de estas células para la desgranulación inducida por IgE et Immunol y la sensibilización de su capacidad de respuesta a gránulo de proteína básica principal derivada de eosinófilos et Blood Entre los factores liberados por los mastocitos activados son y que influyen en la secreción de proteínas de eosinófilos et Int Arco Aller Immunol et Eur Además de inducir la liberación de histamina de los mastocitos et Immunol et Immunol 6166 a SCF promueve la la producción de mastocitos del factor quimiotáctico de la eotaxina et Immunol y la infiltración de eosinófilos et Immunol SCF también influye directamente en la adhesión de ambos mastocitos et Immunol et Blood y eosinófilos et Exp Med que a su regula la infiltración Por lo SCF puede influir en las células primarias que intervienen en la alergia y el asma a través de múltiples los corticosteroides son el tratamiento más eficaz para la rinitis crónica y la inflamación asociada con la alergia et JAMA Estos agentes trabajan a través de múltiples entre ellos la reducción de circulante y la infiltración de mastocitos y y disminución de la supervivencia de los eosinófilos asociados a la inhibición de la producción de citoquinas Los esteroides también se han reportado para inhibir la expresión de SCF por fibroblastos y células residentes del tejido lo que conduce a la disminución de la supervivencia de los mastocitos et 99 Debido a la regulación mutua de los mastocitos y la función de los y el papel que SCF puede jugar en este la inhibición de la cinasa proporcionará un medio para tratar la alergia asociada a rinitis la inflamación y el La artritis inflamatoria artritis Debido a la asociación de los mastocitos con el proceso artrítico et Ciencia proporciona una diana útil para la tratamiento de la artritis como la artritis La esclerosis Los mastocitos han demostrado desempeñar un papel extensa en las enfermedades como se ha demostrado en el modelo de ratón de esclerosis múltiple encefalomielitis alérgica experimental Los mastocitos se indicaron que se requiere para la plena manifestación de la Secor et J Exp Med 191 Por lo también proporciona una diana útil para la el tratamiento de la esclerosis Ensayos de Actividad Cinasa Una serie de diferentes ensayos para actividad de cinasa puede utilizarse para probar los moduladores activos determinar especificidad de un modulador para una cinasa particular o grupo de Además del ensayo mencionado en los Ejemplos a un experto en la téenica sabrá de otros ensayos que pueden utilizarse y puede modificar un ensayo para una aplicación Por numerosos artículos concernientes a cinasas describen ensayos que pueden En ciertas los compuestos de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas o compuestos como se da a conocer en este documento son activos en un ensayo que mide la actividad de proteína cinasa En algunas un compuesto de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas o un compuesto como se describe en este documento tiene una IC50 de menos de 1 menos de 500 menos de 100 menos de 50 menos de 20 menos de 10 menos de 5 o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa de En algunas un compuesto como se describe en este documento tiene una IC50 de menos de 1 menos de 500 menos de 100 menos de 50 menos de 20 menos de 10 menos de 5 o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa de muíante como Del Del Del Del Del Del Del Y823C y En algunas el ensayo para medir la actividad de cinasa de actividad de cinasa de muíante como Del Del Del Del Del Del Del Y823C y incluye un ensayo bioquímico o ensayos basados en tal como se describe en el Ejemplo 28 o un ensayo reconocido en la téenica similar a los descritos en el Ejemplo En algunas los compuestos de las fórmulas cualquiera de las subfórmulas como se describe en este documento o un compuesto como se describe en este documento son activos en un ensayo que mide la actividad de proteína cinasa de un ensayo para medir mutante como D816V En algunas un compuesto como se describe en este documento tiene una IC50 de menos de menos de 500 menos de 100 menos de 50 menos de 20 menos de 10 menos de 5 o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa de un ensayo de actividad de cinasa de En algunas un compuesto como se describe en este documento tiene una IC5o de menos de 100 menos de 10 o menos de 1 nM en un ensayo de actividad de mutante D816V Modulación de cinasa En otro la descripción proporciona un método para modular o inhibir una cinasa El método incluye administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o o un compuesto expuesto en las Tablas o un compuesto de a o un compuesto como se describe en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en este lo que en modula o inhibe la cinasa En algunas es una cinasa kit de tipo En otras la cinasa es una cinasa kit muíante que tiene una mutación seleccionada de Del Del Del Del Del Del Del T801 Y823C y En una muíante tiene una mutación de activación D816V En algunas el método incluye poner en contacto una célula en vivo o en vitro con un compuesto de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en este o un compuesto como se da a conocer en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en este En otras el método incluye poner en contacto una cinasa muíante en vivo o en vitro con un compuesto de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en este o un compuesto como se da a conocer en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en este Métodos para tratar padecimientos mediados por cinasa En otro la presente descripción proporciona un método para tratar a un sujeto que adolece o está en riesgo de enfermedades o padecimientos mediados por proteína cinasa El método incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o o un compuesto dado a conocer en los un compuesto expuesto en las Tablas 1 o un compuesto de a o un compuesto como se describe en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas como se describe en este En algunas la cinasa muíante tiene una mutación seleccionada de Del Del Del Del Del Del Del Y823C o T670I O combinaciones de las En una muíante tiene una mutación de activación En una muíante tiene una mutación de activación En otra muíante tiene una mutación Aún en otra muíante tiene mutaciones de activación D816V y En ciertas el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad o En algunas la descripción proporciona un método para suprimir la proliferación indeseable de células tumorales que expresan una proteína cinasa muíante D816 como D816Y o El método incluye poner en contacto células tumorales que expresan proteína cinasa muíante D816 como D816Y o V560G con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en este o cualquier compuesto como se describe en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del o una composición que comprende un compuesto como se describe en este En algunos las células tumorales expresan la cinasa muíante D816V En ciertas la descripción proporciona un método para tratar un paciente positivo a mutaciones de proteína cinasa D816 como D816Y o El método incluye administrar al paciente en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en este o cualquier compuesto como se describe en este o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del o una composición que comprende un compuesto como se describe en este En algunas el paciente es positivo a la mutación En otras el paciente es positivo a la mutación En algunas el paciente es positivo a la mutación D816V y En ciertos casos el paciente adolece de tumores de estroma gastrointestinal En algunas las enfermedades o padecimientos tratables con los compuestos de la presente descripción pero no se limitan demencia lesión en lesión en médula enfermedad de Alzheimer enfermedad de ataques y enfermedades neoplásicas pero sin limitarse carcinoma de conducto biliar linfoma linfoma leucemia mieloide síndrome angiogénesis tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides cáncer de pulmón de células sarcoma de y dolor de origen neuropático o pero sin limitarse dolor dolor dolor relacionado con y enfermedades cardiovasculares pero sin limitarse falla apoplejía hipertrofia trombosis síndromes de microangiopatía y lesión por inflamación proliferación pero sin limitarse artritis y enfermedades y padecimientos restenosis trastornos artritis enfermedad intestinal inflamatoria enfermedades por pero sin limitarse rechazo de transplantes de enfermedad injerto versus y sarcoma de Kaposi asociado con enfermedades o pero sin limitarse nefropatía enfermedad renal hiperplasia de enfermedad de hígado esclerosis enfermedad de Von Hippel enfermedad renal medular y fibrosis trastornos pero sin limitarse pero sin limitarse Helicobacter virus de Hepatitis e y enfermedades pulmonares pero sin limitarse enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda enfermedades genéticas del pero sin limitarse síndrome de síndrome de síndrome síndrome y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades de cabello y y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración pero sin limitarse distrofias musculares pero sin limitarse Distrofias de de Cintura Distal y Muscular enfermedades de neuronas motoras pero sin limitarse esclerosis lateral atrofia muscular espinal progresiva atrofia muscular espinal atrofia muscular espinal atrofia muscular bulbar y atrofia muscular espinal mlopatías inflamatorias pero sin limitarse y miositis por cuerpos de enfermedades de la placa neuromuscular pero sin limitarse miastenia síndrome de y síndrome miasténico miopatías debido a anormalidades endocrinas pero sin limitarse miopatía hipertiroidea y miopatía enfermedades de nervios periféricos pero sin limitarse enfermedad de Charcot Marie enfermedad de y ataxia de otras miopatías pero sin limitarse miotonía paramiotonía enfermedad de núcleo miopatía miopatía y parálisis y enfermedades metabólicas de músculo pero sin limitarse deficiencia de deficiencia de maltasa deficiencia de deficiencia de enzima de miopatía deficiencia de deficiencia de carnitina palmatilo deficiencia de fosfoglicerato deficiencia de fosfoglicerato deficiencia de lactato y deficiencia de mioadenilato En una la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma astrocitoma cáncer de cáncer del tracto cáncer cáncer de cáncer de vesícula cáncer de cáncer cáncer de cáncer cáncer cáncer cáncer de linfoma tumores de estroma leucemia mieloide síndrome angiogénesis cáncer de tiroides cáncer pulmonar de células sarcoma de dolor dolor y enfermedad renal En una modalidad la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma astrocitoma cáncer cáncer de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de cáncer de vesícula tumores de estroma cáncer del tracto dolor dolor y enfermedad renal En otras las enfermedades o condiciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente divulgación pero no se limitan accidente cerebrovascular isquemia demencia lesión en la lesión de la médula enfermedad de enfermedad de lateral amiotrófica la esclerosis la la corea enfermedad de enfermedad complicaciones con enfermedad la hipoxia inducida por tumores del estroma tumores de tumores de tumores de mastocitos leucemia mieloide leucemia linfocítica leucemia mieloide leucemia linfocítica mieloma sarcomas de origen carcinoma de carcinoma de carcinoma de carcinoma de carcinoma carcinoma carcinoma de la tracto genital el carcinoma de células carcinoma in linfoma linfoma no síndromes la la neoplasia de células de síndrome la angiogénesis cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer del sistema nervioso cáncer de cáncer de cáncer de pulmón de células cáncer de pulmón no cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer del tracto cáncer de de Falopio cáncer de la cáncer cáncer de el dolor de origen dolor de origen dolor dolor enfermedad insuficiencia hipertrofia síndromes de microangiopatía lesión por la cerebrovascular isquemia enfermedad renal relacionada con la edad degeneración artritis rinitis enfermedad inflamatoria del colitis enfermedad de lupus eritematoso síndrome de tiroiditis crónica de enfermedad de la miastenia la esclerosis la la la cicatrización la cicatrización de restenosis trastornos inflamación del dermatitis enfermedades de la inmunodeficiencia combinada rechazo de múltiples trasplante de enfermedad injerto contra enfermedad enfermedad nefropatía nefritis nefritis hiperplasia de insuficiencia renal necrosis complicación renal asociada a la asociada hipertrofia diabetes tipo tipo 2 síndrome esteatosis resistencia a la la la lipólisis la la la infección por Helicobacter infección por el virus de la enfermedades enfermedad pulmonar obstructiva síndrome de dificultad respiratoria fibrosis enfermedades del desarrollo síndrome de síndrome de de tipo síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de síndrome neurales anomalías síndrome de CREST causando enfermedades del la el cabello o trastornos de la estructura ósea o la aumento del riesgo de metástasis enfermedad de la el selectiva defecto de células agammaglobulinemia ligada al cromosoma X de retinopatía disfunción y la esclerosis tuberosa En algunas la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de los tumores de cáncer de pulmón de células cáncer tumores del estroma gastrointestinal GIST carcinomas del tracto genital sarcomas de origen carcinoma carcinoma in la neoplasia de células de Schwann asociado con la leucemia aguda leucemia linfocítica leucemia mielógena urticaria pigmentosa telangiectasia macularis eruptiva perstans la mastocitosis sistémica indolente leucemia agresiva sistémica sarcoma de mastocitos y tumores de mastocitos y enfermedades incluyendo el la artritis la rinitis la esclerosis síndrome Inflamatorio del rechazo de e En ciertos la enfermedad es una enfermedad mediada por mutante de tales como mutantes Del Del Del Del Del Del Del Y823C o En una la enfermedad es una enfermedad mediada por mutante D816 como D816Y o En otra la enfermedad es una enfermedad mediada por mutante Aún en otra la enfermedad es una enfermedad mediada por mutante En otra la enfermedad es una enfermedad mediada por mutante D816V y En una la enfermedad es un preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en glioblastoma astrocitoma cáncer cáncer de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de cáncer de vesícula tumores de estroma cáncer del tracto y En una el cáncer es cáncer cáncer tiroideo o cáncer En algunas la descripción proporciona un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada entre urticaria pigmentosa telangiectasia macularis eruptiva perstans mastocitosis leucemia de sarcoma de mastocitos sistémica indolente sistémica agresiva los GIST y GIST El método implica administrar al sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente o sales farmacéuticamente tautómeros o isómeros de los o una composición como se describe En algunas la descripción proporciona métodos para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la proteína cinasa incluyendo cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la cinasa mutante de en un sujeto animal en necesidad de en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este En ciertas el método Implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad o En algunas la descripción proporciona métodos para el tratamiento de cualquier Del 550 a Del Del 550 a 558 Del Del Del Del T801 Y823C o T670Í proteína mutante cinasa mediada enfermedad o afección en un sujeto animal en necesidad del en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente En ciertas el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más otras terapias para la enfermedad o En algunas el mutante de la proteína cinasa es D816 como D816Y o cinasa En una el mutante de la proteína cinasa es D816V En otra el mutante de la proteína cinasa es V560G En otra el mutante de la proteína cinasa es En algunas un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o un compuesto como se describe en el presente o sales farmacéuticamente tautómeros o isómeros de los o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento es un inhibidor de la muíante cinasa y tiene un IC50 de menos de 500 menos de 100 menos de 50 menos de 20 menos de 10 menos de 5 o menos de 1 nM como se determina en un de ensayo de actividad de la cinasa generalmente En algunas un compuesto como se describe en este documento tendrá una IC50 de menos de 500 menos de 100 menos de 50 menos de 20 menos de 10 menos de 5 o menos de 1 nM con respecto a D816V V560G muíante o mutante En algunas un compuesto tal como se describe en el presente documento inhiben selectivamente uno o más mutantes de cinasas relativos a uno o más de otras cinasas En algunas la descripción proporciona un método para inhibir un proteína mutante tales como V560G o proteína mutante El método incluye poner en contacto un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o un compuesto como se describe en el presente o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente o sales farmacéuticamente tautómeros o isómeros de los mismos con una célula o un proteína muíante cinasa in vitro o in En ciertas la divulgación proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o un compuesto como se describe en el presente o una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente o sales farmacéuticamente tautómeros o isómeros de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición como se describe En otras formas de la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o un compuesto como se describe en el presente o una composición que comprende un compuesto como se describe o tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición como se describe aquí Terapia de combinación Los moduladores de proteína cinasas pueden combinarse útilmente con otro compuesto farmacológicamente o con dos o más compuestos farmacológicamente activos particularmente en el tratamiento del En una la composición incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en este en conjunto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de En una la composición incluye uno cualquiera o más como se describe en este efectivos para tratar un cáncer y uno o más compuestos diferentes que son efectivos para tratar el mismo en donde además los compuestos son sinérgicamente efectivos para tratar el En algunas la descripción proporciona métodos para tratar un enfermedad mediada por la proteína cinasa muíante o condición en un sujeto animal en necesidad del en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o cualquier más compuesto como se describe en el presente o uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o tautómeros o isómeros farmacéuticamente del o una composición de que comprende un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más otro agente terapéutico como se describe En ciertas la descripción proporciona métodos para tratar un enfermedad mediada por la proteína cinasa muíante o condición en un sujeto animal en necesidad del en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o cualquier más compuesto como se describe en el presente o uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o tautómeros o isómeros farmacéuticamente del o una composición de que comprende un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más otras terapias para la enfermedad o En algunas formas de la divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas Ib I 1 o o un compuesto descrito en los un compuesto establecido en las Tablas o un compuesto de a o un compuesto como se describe en el presente o sales farmacéuticamente tautómeros o isómeros de los mismos y uno o más de otros agentes En algunas el o los agentes terapéuticos se seleccionan de un agente pero no limitando tetranitrato trofosfamida y un pero no limitando y un pero no limitando y una una terapia de pero no limitando 90 Y ibritumomab tremelimumab y una hormona o antagonista de la pero no limitando y un pero no limitando TPI y un pero no limitándose tretinoína un pero no limitando y un agente pero no limitando lenalidomida y un inhibidor de la pero no limitando fosfato de irinotecan metabolito activo y un inhibidor de la pero no encalado axitinib dasatinib el mesilato de difosfato motesanib nilotinib malato de selumetinib y un inhibidor de la transducción de señales dirigida pero no limitando a y un modificador de la respuesta pero no limitando y la y otros agentes pero no limitándose a de mesilato de eribulina inhibidores de Cdk4 inhibidores de mTOR inhibidores de PI3K ejemplo la Akt inhibidores de Hsp90 inhibidores de la farnesiltransferasa ejemplo y los inhibidores de la aromatasa letrozol En una el método de tratamiento de un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuesto de Fórmulas o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente documento o un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de o En otra el agente quimioterapéutico es un inhibidor de Inhibidores de MEK ejemplares pero no se limitan AZD6244 BIX GSK1120212 PD0325901 RDEA119 TAK y En otra el agente quimioterapéutico es un inhibidor de la tirosina Inhibidores de la tirosina cinasa de ejemplo pero no se limitan Apatinib AZD8931 BIBF1120 BIBW2992 Brivanib Brivanib alaninato Cediranib ácido crisofánico Crenolanib ácido Dovitinib Diláctico ácido Clorhidrato de Erlotinib Foretinib gefitinib o imatinib mesilato de KRN lapatinib Linifanib masitinib motesanib Mubritinib neratinib HCI Pelitinib Ponatinib RAF265 derivado Regorafenib Sorafenib tosiiato Sunitinib Malate Telatinib vandetanib vatalanib dihidrocloruro de base libre EGFR FLT4 KDR agentes antidiabéticos como agonistas PPAR y los inhibidores de la En otra el agente es un inhibidor de Inhibidores de EGFR ejemplares pero no se limitan Tarceva y En una el método de tratamiento de un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de la el o En algunas un modulador de la proteína cinasa en particular un compuesto de cualquiera de Fórmula o cualquiera de las subfórmulas como se describe en el presente o un compuesto descrito en el presente o tautómeros o isómeros farmacéuticamente de los se pueden administrar secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes como se describe En algunas la descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por muíante cinasa incluyendo cualquier mutaciones del mediante la administración a un sujeto una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente que incluye cualquier uno o más compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos como se describe En otras la descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por mutante cinasa incluyendo cualquier mutaciones del mediante la administración a un sujeto una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente que incluye cualquier uno o más compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otras terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad o En algunas se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de uno o más compuesto como se describe en el presente documento y al menos un portador farmacéuticamente incluyendo combinaciones de dos o más compuestos como se describe en el presente La composición puede incluir además una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente que puede incluir una pluralidad de compuestos como se describe En ciertas la composición puede incluir uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de la En un la composición incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento junto con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para la misma indicación de la en el que los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de la En una la composición incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento eficaz en el tratamiento de un cáncer y uno o más de otros compuestos que son eficaces en el tratamiento de cáncer de la además en el que los compuestos son sinérgicamente eficaces en el tratamiento del Los compuestos pueden administrarse simultáneamente o En una la divulgación proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por mutantes tales como Del 550 a Del 557 a 561 Del Del Del Del Del T801 Y823C o T670i cinasa por administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más de otras terapias adecuadas como se describe en el presente documento para el tratamiento de la En una la divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por mutantes tales como Del 550 a Del 557 a 561 Del Del Del Del Del Y823C o muíante mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente En una la divulgación proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por mutantes tales como Del 550 a Del 557 a Del Del Del Del Del Y823C o T670Í muíante mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición que incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente documento en combinación con uno o más terapias contra el cáncer tales como uno o más fármacos quimioterapéuticos o agentes como descrito en este En un el mutante cinasa se D816V cinasa En otro el mutante cinasa se V560G cinasa En otro el mutante cinasa tiene tanto D816V y las mutaciones En algunas la descripción proporciona un método de tratamiento de un cáncer tal como se describe en la presente memoria en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto o una composición que incluye uno cualquiera o más compuesto como se describe en el presente en combinación con uno o más de otras terapias o procedimientos médicos eficaces en el tratamiento del Otras terapias o procedimientos médicos incluyen la terapia adecuada contra el cáncer terapia con la terapia con la terapia la terapia o procedimiento médico tratamiento de calefacción médula ósea o trasplante de células En una el uno o terapias contra el cáncer o procedimientos médicos más adecuado se selecciona del tratamiento con un agente quimioterapéutico ejemplo quimioterapéutico de el tratamiento de radiación rayos rayos o de o partícula calefacción hipertermia ablación por la terapia con vacunas vacunas carcinoma hepatocelular gen vacuna vector adenoviral vacuna contra el cáncer de de las vacunas de péptidos de células dendríticas la terapia génica vector adenovector codificación adenovirus factor de necrosis tumoral la terapia fotodinámica ácido motexafin la terapia viral o bacteriana o médula ósea y trasplante de células En ciertas la descripción proporciona un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento y la aplicación de un tratamiento de radiación como se describe en el presente ya sea por separado o En una la divulgación proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe aquí al sujeto seguido de un tratamiento de radiación rayos rayos o de o a haz de En otra la descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad del mismo mediante la aplicación de un tratamiento de radiación rayos rayos o de o haz de partículas del seguido mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe aquí al En aún otra la descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración de un compuesto como se describe aquí y una terapia de radiación rayos rayos o de o a haz de para el sujeto En otro la descripción proporciona kits o envases que incluyen un compuesto de cualquiera de Fórmuia a o un compuesto tal como se describe en el presente documento o una composición del mismo como se describe En algunas el compuesto o composición se por en un que se puede envasar por dentro de una o en una el compuesto o composición es aprobado por la Food and Drug Administration o agencia reguladora similar para la administración a un por un ser el compuesto o composición está aprobado para la administración a un por un ser para una proteína cinasa enfermedad o afección el kit de divulgación o recipiente puede incluir instrucciones de uso otra indicación que el compuesto o composición es adecuada escrito o aprobado para la administración a un por un ser para una enfermedad mediada por la proteína cinasa o y el compuesto o composición puede envasarse en dosis unitaria o en forma de dosis por píldoras de dosis o Ejemplos Los siguientes ejemplos se ofrecen para pero no para limitar la descripción Los compuestos dentro del alcance de esta descripción pueden sintetizarse como se describe al utilizar una diversidad de reacciones conocidas por el Un experto en la téenica también reconocerá que pueden emplearse métodos alternativos para sintetizar los compuestos objetivo de esta y que las estrategias descritas dentro del cuerpo de este documento no son pero proporcionan rutas ampliamente aplicables y prácticas a los compuestos de En algunos el resultado de la espectrometría de masas se indica para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución de isótopos de un átomo en la tal como un compuesto que tiene un sustituyente bromo o Ciertas moléculas reclamadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y o uno o más átomos de hidrógeno de las moléculas pueden reemplazarse por uno o más átomos de deuterio incluyendo análogos y todas las variantes semejantes de estos compuestos se Los expertos en la téenica también reconocerán que durante los procedimientos de desarrollo estándar en química se utilizan frecuentemente ácidos y Las sales de los compuestos de origen algunas veces se si poseen la acidez o alcalinidad intrínseca durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta Ejemplo Preparación de de ácido carboxílico Esquema Etapa 1 Síntesis de En un recipiente de reacción de 2 acetonitrilo y NEt3 se combinaron y calentaron a 90 durante 60 La reacción se concentró y se intentó sonicación con hexano para inducir la formación de El material se disolvió en diclorometano y se El producto se aisló como sólido y se ocupó después sin purificación Etapa 2 Síntesis de Para un recipiente de reacción de carboxilato 2 borónico 2 dicloropaladio acetonitrilo y K2C03 1 se y se calentó a 100 durante 40 La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera dos se secó sobre sulfato de sodio y se El extracto crudo se absorbió sobre sílice y se purificó por medio de cromatografía de resolución eluyendo con un gradiente de de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un aceite amarillo El aceite se recogió para la siguiente etapa sin caracterización Etapa 3 Síntesis de de etilo A un vial de 2 MeOH y KOH se combinaron y se calentó a 50 durante 1 La reacción se controló por para mostrar que la posición 1 se La reacción se diluyó con y se extrajo con EtOAc tres Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera dos y se secaron sobre sulfato de Después de la MS mostró que el sólido gomoso fue aproximadamente el de pureza del producto Fue tomada hacia adelante sin purificación Etapa 4 Síntesis de A un vial de ter butil de metilo 2 se disolvió en DCM y TFA y se agitó a 0 durante 1 La reacción se concentró a presión Se añadió éter dietílico para precipitar el mostró de producto MS producto se aisló como un polvo de color Los datos del espectro de 1 H RMN fue consistente con la estructura del Etapa 5 Síntesis de En un vial de centelleo se colocaron 1 y DMF se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 La mezcla se colocó sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de hexanos 1H RMN y MS eran consistentes con la estructura del producto MS Ejemplo Preparación de carboxamida Esquema l i i Etapa 1 Síntesis de Una mezcla de 1 borónico y dicloropaladio en acetonitrilo se purgó con N2 después se añadió mi de K2C03 acuosa M La mezcla de reacción se calentó a 90 durante 4 La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de El filtrado se secó sobre se recogió y El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con de metanol en CH2CI2 para proporcionar de 590 mg como un semisólido MS ESI Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del Etapa 2 Síntesis de se añadió a una mezcla del compuesto 1 y trietilamina 1 en THF carbamato de 1 La mezcla de reacción se agitó a 50 durante 1 hora y después se concentró bajo presión El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de para proporcionar rendimiento como una espuma Los datos del espectro de 1 H RMN fueron consistentes con la estructura del Etapa 3 Síntesis de carboxamida A una solución de 1 en mi de de se añadió mi de KOH acuoso 1 M La mezcla de reacción se calentó a 50 durante 15 La mezcla de reacción se concentró luego volver a diluyó con La solución de diclorometano se secó sobre Na2S04 y se La muestra se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al en La muestra purificada se recristalizó con acetato de etilo y hexano para proporcionar carboxamida rendimiento como un sólido Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del Los compuestos enumerados en la Tabla 1 a por los compuestos a y a se prepararon de acuerdo a los protocolos establecidos en los Ejemplos 1 y 2 y los Esquemas 1 y La 1H NMR y espectroscopia de masas datos eran consistentes con las estructuras de los TABLA 1 Ejemplo Preparación de ácido ciclopropanosulfónico Esquema 3 Etapa 1 Síntesis de anilina Para quinazolina en acetonitrilo se añadieron anilina 1 dicloruro diclorometano y carbonato de potasio en La reacción se a 170 durante 15 La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con a de metanol en cloruro de metileno que contiene de trietilamina para dar el producto Etapa 2 Síntesis de ácido ciclopropanosulfónico Para anilina en piridina Se añadió de cloruro de ciclopropanosulfonilo La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con a de metanol en cloruro de y después se purificó adicionalmente por HPLC prep para dar g de producto MS Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del Los compuestos enumerados en la Tabla 2 a por los compuestos a se prepararon de acuerdo a los protocolos establecidos en el Ejemplo 3 y el Esquema Las estructuras de los compuestos de la Tabla 2 fueron confirmados por 1H NMR y espectroscopia de TABLA 2 El asterisco en la Tabla 2 indica los pesos moleculares MS Ejemplo Preparación de Esquema Etapa 1 Síntesis de anilina A un recipiente de borónico acetonitrilo K2C03 y 1 dicloruro se combinaron y se calentó a 90 durante 40 Análisis de la reacción mostró la transformación completa sin materiales de partida Después de el producto El material se filtró y se lavó con El filtrado se concentró y se evaporó y se absorbió sobre sílice y se purificó con MeOH en diclorometano durante 20 El producto de color se eluyó a de MeOH en Las fracciones se concentraron para dar un sólido Etapa a una reacción de anilina se disolvió en piridina Se añadió cloruro de bencenosulfonilo La reacción se dejó agitar durante la noche en condiciones Comprobación del producto en extracto crudo mostró material de partida se había La reacción se evaporó a presión reducida y el material extracto crudo resultante se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con MeOH en CH2CI2 para obtener el producto El producto se concentró para revelar un sólido blanquecino rendimiento de color Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparación de bencenosulfonamida Esquema 5 i l l Etapa 1 Síntesis de anilina Una mezcla de 1 1 1 anilina 1 y dicloropaladio en acetonitrilo se purgó con gas nitrógeno y luego Se añadieron mi de K2C03 acuoso M La mezcla de reacción se calentó a 100 durante 4 La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de El filtrado se secó sobre se recogió y se concentró hacia El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en hexanos para proporcionar anilina de como un aceite Los datos del espectro de 1 H RMN fueron consistentes con la estructura del Etapa Síntesis de bencenosulfonamida A una mezcla de compuesto 1 en piridina se añadió cloruro de bencenosulfonilo 1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró bajo presión reducida y temperatura elevada para efectuar la desprotección de La muestra en extracto crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en La muestra purificada se trituró con diclorometano para proporcionar bencenosulfonamida de como un sólido amarillo Los datos del espectro de 1 H RMN fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparación de Esquema Etapa Síntesis de bencenosulfonamida cloruro de fluorobencenosulfonilo y anilina se recogieron en piridina y se calentó a 50 durante 30 Se añadió acetato de etilo y la mezcla se evaporó a sequedad varias veces para eliminar la piridina que resulta en el producto deseado rendimiento del El material se llevó a la siguiente Etapa 2 Síntesis de bencenosulfonamida El compuesto 15 y el compuesto 16 se recogieron en acetonitrilo Se añadieron carbonato de potasio y 1 ferroceno y la mezcla se calentó a 140 durante 1 hora en el reactor de LCMS mostró que la reacción se y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo X 100 Las capas orgánicas resultantes se se lavaron con se secó sobre se y se El producto extracto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de de MeOH en diclorometano durante 30 minutos para dar el producto deseado rendimiento del 11 de La estructura se confirmó por espectroscopia de 1H Los compuestos enumerados en la Tabla 3 a por los compuestos a a y se prepararon de acuerdo a los protocolos establecidos en los Ejemplos 5 y 6 y los Esquemas 5 y Las estructuras de los compuestos en la Tabla 3 fueron confirmados por 1 H NMR y espectroscopia de TABLA 3 Ejemplo Preparación Esquema l Etapa 1 Síntesis de carbamato de éster A una solución de en acetonitrilo 2 se añadió carbamato y la mezcla se agitó a 100 durante 40 La solución se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 1 rendimiento Etapa Síntesis de éster de ácido butilo Compuesto 16 se recogió en acetonitrilo y 1M de carbonato de potasio Para esta solución se añadió dicloropaladio y 1 pirazol La mezcla de reacción se calentó a 90 durante 40 minutos en un reactor de Al la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo X 100 Las capas orgánicas se se lavaron con se secó sobre se y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 rendimiento Etapa 3 Síntesis de El compuesto 17 se recogió en diclorometano y se enfrió a 0 Se añadió ácido trifluoroacético y la solución se agitó durante 1 La reacción se extrajo con bicarbonato de sodio La capa orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y después la solución se concentró a presión reducida y se lavó con éter dietílico El sólido resultante se congeló después se liofilizó proporcionando el compuesto 18 durante la noche rendimiento Etapa 4 Síntesis del compuesto El compuesto 18 se recogió en tetrahidrofurano y se enfrió a 0 Una vez completamente se añadió hidruro de sodio y la solución se agitó durante 5 minutos antes de la adición de cloruro de bencenosulfonilo Después de 2 la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas se se lavaron con se secó sobre se y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 19 rendimiento del Etapa 5 Síntesis de Compuesto 19 se recogió en metanol y se trató con hidróxido de potasio 1 M en agua La solución se agitó a 50 durante 30 Al la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo X 100 Las capas orgánicas se se lavaron con se secó sobre se filtraron y luego se concentraron a presión El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de de MeOH en diclorometano durante 30 minutos la columna de 8 resultando en rendimiento La estructura se confirmó por espectroscopia de 1H Ejemplo Preparación de Esquema i Etapa 1 Síntesis de 1 de metilo A una mezcla de carboxilato de metilo 1 1 y trietilamina 1 en 15 mi de se añadió THF cloruro de 1 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se inactivó con H20 y se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con se secó con Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar de metilo rendimiento como una espuma frágil que se utilizó para la siguiente etapa sin Etapa Síntesis de ácido trifluoroacético Una mezcla de 1 en ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 1 El disolvente y el exceso de TFA se eliminó bajo presión reducida para proporcionar trifluoroacético rendimiento como un semisólido que se utilizó para la siguiente etapa sin Etapa 3 Síntesis de A una mezcla de 1 1 y trietilamina 4 4 en MeCN se añadió 1 1 La mezcla se calentó a 100 durante 30 La mezcla de reacción se inactivó con H20 y se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con se secó con Na2S04 y se concentró bajo presión La muestra se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar de rendimiento como un sólido Etapa 4 Síntesis de Una mezcla de 1 1 pirazol dicloropaladio en acetonitrilo se purgó con gas nitrógeno y luego añadido mi de K2C03 acuoso M La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de El filtrado se secó sobre se recogió y se El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar rendimiento en forma de un sólido de color Etapa 5 Síntesis de bencenosulfonamida A una solución del compuesto 1 en mi de se añadió mi de 1 M de KOH acuoso se calentó a 50 durante 1 La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con de MeOH en La muestra purificada se trituró con DCM para proporcionar bencenosulfonamida rendimiento como un sólido La estructura se confirmó por espectroscopia de 1H Los compuestos enumerados en la Tabla 4 a por los compuestos a a y a 0728 y se prepararon de acuerdo a los protocolos establecidos en los Ejemplos 7 y 8 y Esquemas 7 y Las estructuras de los compuestos de la Tabla 4 fueron confirmados por 1 H NMR y espectroscopia de TABLA 4 Ejemplo Preparación Compuesto se preparó en cuatro etapas a partir de de etilo y 1 benceno como se muestra en el Esquema Esquema l Etapa 1 Síntesis de de metilo Para de etilo en tetrah id rof urano se añadió trietilamina seguido por benceno 11 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo para proporcionar el compuesto Se utilizó para la reacción subsiguiente sin purificación Etapa 2 Síntesis de Para de etilo en tetrahidrofurano se añadió ácido clorhídrico M en 1 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se lavó con acetonitrilo y después se secó a vacío para proporcionar la forma de sal clorhídrico del compuesto como un sólido blanco Se utilizó para la reacción subsiguiente sin purificación Etapa 3 Síntesis de Una mezcla de 2 y en acetonitrilo se agitó a 50 durante cuatro La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto como un sólido blanco MS y Etapa 4 Síntesis de Para bromotieno carboxamida en acetonitrilo se añadió pirazol dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se irradió por microondas a 100 durante 15 La mezcla de reacción se se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanco de La estructura se confirmó por espectroscopia de 1 H MS Los compuestos carboxamida y carboxamida se prepararon de acuerdo con el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 9 y el Esquema Las estructuras de los compuestos se confirmaron mediante 1 H RMN y espectroscopia de Ejemplo Preparación Compuesto se preparó en cuatro etapas a partir de de metilo y como se muestra en el Esquema Esquema i Etapa 1 Síntesis de de metilo Una mezcla de de etilo y en acetonitrilo se se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 28 como un sólido blanco rendimiento MS Etapa 2 Síntesis de de metilo Para morfolina de metilo en La mezcla de reacción se irradió por microondas a 180 durante 10 A la mezcla de reacción se le añadió morfolina adicional y la mezcla de reacción se irradió por microondas a 160 durante dos La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 29 como un sólido amarillo claro rendimiento MS Etapa 3 Síntesis de morfolina Para de metilo en acetonitrilo se añadió ácido clorhídrico en 1 4 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro Después de la eliminación del el residuo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 30 como una sal de ácido clorhídrico rendimiento del Se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 4 Síntesis de Para morfolina en se añadió benceno seguido de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco La mezcla se preparó para la purificación por cromatografía en columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 0548 rendimiento del Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS ESI Los compuestos 1 carboxamida y se prepararon según el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 10 y el Esquema Las estructuras de los compuestos fueron confirmadas por 1H NMR y espectroscopia de Ejemplo 11 Preparación de carboxamida Esquema 11 Etapa 1 Síntesis de tieno Para djpirimidina en acetonitrilo se añadió pirazol 1 dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 80 durante cinco La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 32 como sólido amarillo pálido MS Etapa 2 Síntesis de tieno era tieno en acetonitrilo carboxilato de metilo añadido de metilo dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se irradió por microondas a 100 durante 10 La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 34 como un sólido rendimiento de color MS Etapa 3 Síntesis de tieno Para tieno carboxilato de metilo en acetonitrilo se añadió ácido clorhídrico en dioxano 4 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos Después de la eliminación del el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto 35 como la sal de ácido clorhídrico rendimiento MS Este material se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 4 Síntesis de Para tieno Se añadió en acetonitrilo seguido de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ocho La mezcla de reacción se se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanco rendimiento Los datos del espectro de 1 H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Los compuestos tieno y carboxamida se prepararon según el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 11 y el Esquema Los datos de los espectros de 1 H RMN y pesos moleculares observados eran consistentes con las estructuras de los Ejemplo Preparación de carboxilato y y tieno bencenosulfonamida Esquema Etapa 1 Síntesis de de metilo Para Se añadió en acetonitrilo de butil carboxilato de etilo dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se agitó a 80 durante cinco La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se secó para proporcionar el compuesto 36 como un sólido de color marrón pureza de Se utilizó para la reacción subsiguiente sin purificación Etapa 2 Síntesis de carboxilato Para d ih id H ridi 1 de metilo en acetonitrilo se añadió bencenosulfonamida dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se irradió por microondas a 120 durante 20 La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice seguido de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanquecino rendimiento de color Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Ejemplo Preparación de Para en tetrahidrofurano se añadió ácido clorhídrico en 4 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar sal de ácido clorhídrico del compuesto como un sólido amarillo claro rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Ejemplo Preparación de tieno bencenosulfonamida A clorhidrato de en metanol se añadió paladio sobre carbono 3 La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante seis Tras la eliminación del catalizador y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo pálido rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Compuesto tieno bencenosulfonamida se preparó de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en los Ejemplos y el Esquema Los datos de la RMN de 1H y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparación de y Esquema Etapa 1 Síntesis de I uorofen i tieno de metilo En un matraz de fondo tieno y carboxilato de metilo se disolvieron en acetonitrilo Se añadió trietilamina se y la mezcla de reacción se purgó con La reacción se agitó a 50 durante dos La reacción se enfrió a temperatura se inactivó con se extrajo con acetato de y se lavó con La capa orgánica se secó con sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se trituró luego con acetato de etilo El precipitado se recogió por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 40 como un sólido blanco rendimiento Etapa 2 Síntesis de tieno En un matraz de fondo a una suspensión de tieno g de metilo en acetonitrilo se añadió ácido clorhídrico en dioxano La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres Después de la eliminación del el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar sai de ácido clorhídrico del compuesto 41 como un sólido blanco rendimiento MS Etapa 3 Síntesis de Para tieno en acetonitrilo se añadió y trietilamina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanco rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Ejemplo Síntesis de Para tieno djpirimidina en acetonitrilo se añadió carbamato de metilo y trietilamina La mezcla de reacción se irradió por microondas a 100 durante 30 Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto rendimiento Espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del MS Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos establecidos en los Ejemplos 15 y 16 y el Esquema Los datos de los datos de espectroscopia de 1H RMN y de masas estaban conformes con las estructuras de los y Ejemplo Preparación Esquema l Etapa 1 Síntesis de morfolina Para Se añadió en acetonitrilo 1 morfolina dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se agitó a 80 durante cinco horas y después se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 43 como un sólido amarillo pálido rendimiento MS Etapa 2 Síntesis de tieno de metilo Una mezcla de morfolina butilo de etilo y en acetonitrilo se agitó a 60 durante dos horas y después se agitó a 50 durante la La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 44 como un sólido rendimiento de color MS Etapa 3 Síntesis de morfolina A una solución de de tieno de metilo en acetonitrilo se añadió ácido clorhídrico M en éter La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se secó a vacío para proporcionar sal de ácido clorhídrico del compuesto 45 como un sólido marrón MS El compuesto se utilizó para reacciones posteriores sin Etapa 4 Síntesis de A una solución de morfolina añadió 69 en acetonitrilo y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice seguido de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo pálido rendimiento Los datos del espectro de 1 H RMN fueron consistentes con la estructura del MS 551 Los compuestos y se prepararon según los protocolos sintéticos establecidos en los Ejemplos 17 y el Esquema Los datos de la RMN de 1H y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con las estructuras de los Ejemplo Preparación de carboxamida Esquema Etapa 1 Síntesis de tieno djpirimidina Para djpirimidina en acetonitrilo se añadió en acetonitrilo y trietilamina La mezcla de reacción se agitó a 50 durante cuatro horas y se El residuo se lavó con una mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto 46 rendimiento El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto Se utilizó para reacciones posteriores sin purificación Etapa 2 Síntesis de de metilo A un matraz de fondo redondo con tetrahidrofurano se añadió a tieno seguido por de y 0 y bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se se extrajo con acetato de se lavó con bicarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 47 rendimiento El espectro de RMN 1 H fue consistente con la estructura del producto Etapa 3 Síntesis de tieno de A un recipiente de microondas se añadieron de metilo difluoropiperidina y una cantidad apropiada de tris dipaladio y bis A la mezcla se le añadió tolueno La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante fue añadido cinco minutos y carbonato de cesio La mezcla se irradió por microondas a 145 durante 15 minutos y se El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 48 rendimiento del MS ESI Etapa 4 Preparación de tieno Para tieno carboxilato de metilo en cloruro de metileno se añadió ácido clorhídrico en 4 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción resultante se concentró y se secó a vacío para proporcionar una sal de ácido clorhídrico del compuesto 49 rendimiento MS ESI Etapa 5 Síntesis de carboxamida Para tieno en dimetilformamida se añadió benceno seguido de La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto rendimiento del El espectro de RMN 1 H fue consistente con la estructura del MS ESI Etil Compuesto se preparó de acuerdo con el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 18 y el Esquema Los datos de la RMN de 1H y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparaciones de carboxamida y 1 Esquema Etapa 1 Síntesis de Para de etilo preparado por el procedimiento descrito en el esquema en acetonitrilo se añadió dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se irradió por microondas a 100 durante 20 La mezcla de reacción se se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 50 como un sólido rendimiento de color MS Se utilizó para la reacción subsiguiente sin purificación Etapa 2 Síntesis de tieno Para de carboxilato en acetonitrilo se añadió ácido clorhídrico en 4 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se lavó con acetato de etilo para proporcionar sal de ácido clorhídrico del compuesto 51 como un sólido rendimiento de color MS Se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 3a Síntesis de carboxamida Para tieno en acetonitrilo se añadió seguido de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ocho La mezcla de reacción se se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanco rendimiento El espectro de RMN 1 H fue consistente con la estructura del MS Etapa 3b Síntesis de carboxamida Para tieno mg Se en acetonitrilo carbamato de metilo seguido de La mezcla de reacción se irradió por microondas a 100 durante 20 La mezcla de reacción se se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanco rendimiento del El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del MS Los compuestos 1 carboxamida y se prepararon según los protocolos sintéticos expuestos en el Ejemplo 19 y el Esquema Los datos de la RMN de 1H y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con las estructuras de los Ejemplo Preparación Esquema I Etapa 1 Síntesis de A una mezcla de tieno preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo y carbamato de metilo en acetonitrilo se añadió trietilamina La reacción se calentó a 100 durante 30 minutos por La mezcla de reacción se concentró y el residuo se inactivo con se extrajo con acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 52 rendimiento Etapa 2 Síntesis de Para en acetonitrilo se añadió piridina dicloropaladio y un carbonato de potasio acuoso solución 1 La mezcla de reacción se agitó a 35 durante dos horas y después a 40 durante la La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanquecino rendimiento del de color MS Compuesto se preparó de acuerdo con el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 20 y el Esquema Los datos de la RMN de 1H y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparación de tieno y Esquema Etapa 1 Síntesis de tieno Para tieno preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 y el Esquema en metanol y tetrahidrofurano se añadió paladio sobre carbono 25 La mezcla se hizo reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno durante dos Tras la eliminación del catalizador y el residuo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo pálido rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Etapa 2 Síntesis de Para tieno en acetonitrilo se añadió benceno seguido de tiietilamina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro La mezcla de reacción se se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice seguido de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanquecino rendimiento de color Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Compuesto se preparó de acuerdo con el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 21 y el Esquema Los datos de la RMN de 1H y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparación de bencenosulfonamida Esquema A en acetonitrilo se añadió bencenosulfonamida dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se agitó a 80 durante nueve La mezcla de reacción se repartió entre acetato de se lavó con y se secó bajo sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto como un sólido blanquecino rendimiento de color Los datos del espectro de 1 H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Compuesto metanosulfonamida se preparó según el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 22 y el Esquema El 1H NMR y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con la estructura del Ejemplo Preparación de tieno Esquema Una solución de tieno preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 y el Esquema preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 y el Esquema y en acetonitrilo se agitó a 50 durante cinco La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto como un sólido marrón rendimiento de la Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Los compuestos tieno y tieno se prepararon según el protocolo sintético expuesto en el Ejemplo 23 y el Esquema La 1H RMN y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con la estructura del Los datos espectroscópicos de masas observados se muestran en la Tabla Ejemplo Preparación de 1 y Esquema I I I Etapa 1 Síntesis de Para 1 de metilo y dicloropaladio en dioxano se añadió carbonato de potasio M 1 La mezcla de reacción se agitó a 35 durante cuatro La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto Etapa 2 Síntesis de clorhidrato Para carboxilato en dioxano se añadió ácido clorhídrico en dioxano 4 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres Después de la eliminación del el residuo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto Se utilizó para la siguiente reacción sin Etapa 3a Síntesis de carboxamida Para en acetonitrilo se le añadió cloruro de metanosulfonilo seguido de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto rendimiento del Los datos de la 1H NMR eran consistentes con la estructura del MS Etapa 3b Síntesis de Para hidrocloruro de en acetonitrilo se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo seguido de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto como un sólido blanco rendimiento Los datos de la 1H NMR eran consistentes con la estructura del MS Los compuestos y se prepararon según los protocolos sintéticos expuestos en el Ejemplo 24 y el Esquema La 1H RMN y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con las estructuras de los Los datos espectroscópicos de masas observados se muestran en la Tabla Ejemplo Preparación de y Esquema Etapa 1 Síntesis de tieno Una solución de de metilo preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 y el Esquema en acetonitrilo se desgasificó y se purgó con A esta solución se le añadió ácido clorhídrico en 4 Se agitó a temperatura ambiente durante tres El precipitado se recogió y se secó a vacío para proporcionar sal de ácido clorhídrico del compuesto 56 como un sólido Se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 2 Síntesis de Una solución de tieno en acetonitrilo se desgasificó y se purgó con Cloruro Para esta solución se añadió seguido de diisopropiletilamina Se agitó a temperatura ambiente durante la El precipitado se trituró con acetato de etilo y después se secó a vacío para proporcionar el compuesto Este material se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 3 Síntesis de A una mezcla de 1 carbamato de metilo dicloro paladio aducto de acetona en acetonitrilo se añadió carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla se desgasificó y se purgó con Se agitó a 80 durante tres La mezcla de reacción se enfrió en baño de El precipitado se recogió y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 58 como un sólido gris rendimiento del Este material se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 4 Síntesis de tieno Para en se añadió ácido clorhídrico en dioxano 4 Se agitó a temperatura ambiente durante dos El precipitado se recogió y se secó a vacío para proporcionar la sal de ácido clorhídrico del compuesto Este material se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 5 Síntesis de Para tieno metanona en piridina se añadió cloruro de La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto rendimiento Los datos de la 1H NMR eran consistentes con la estructura del MS Etapa 6 Síntesis de Para tieno metanona en piridina se añadió cloruro de metanosulfonilo La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Etapa 7 Síntesis de Para tieno metanona en piridina se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto rendimiento del Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Los compuestos y tieno bencenosulfonamida se prepararon de acuerdo con el protocolos sintéticos expuestos en el Ejemplo 25 y el Esquema La 1 H RMN y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con las estructuras de los Los datos espectroscópicos de masas observados se muestran en la Tabla Ejemplo Preparación de Esquema Etapa 1 Síntesis de ciclopropanosulfonamida Para Se añadió 1 anilina en piridina de cloruro de ciclopropanosulfonilo La reacción se agito a temperatura ambiente durante dos horas y La mezcla de reacción se concentró dos veces después de la adición de El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Compuesto 71 Como sólido MS y MS Etapa 2 Síntesis de 1 Para de metilo y bis se añadió ciclopropanosulfonamida en acetonitrilo fenilo dicloropaladio y carbonato de potasio acuoso 1 La mezcla de reacción se irradió por microondas de 120 durante 20 minutos en el reactor de La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de La capa orgánica se se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio Tras la eliminación del agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Compuesto EM Etapa 3 Síntesis de tieno ciclopropanosulfonamida hidrocloruro de Para Butilo en acetonitrilo se añadió ácido clorhídrico en 1 4 La mezcla se agitó a temperatura ambiente dos durante Después de la eliminación del el residuo se secó en vacío para proporcionar sal ácido clorhídrico del Compuesto Material de este se utilizó para la reacción subsiguiente sin Etapa 4 Síntesis de Una Mezcla de ácido ciclopropanocarboxílico y en acetonitrilo se agito a temperatura ambiente durante 30 A la mezcla se añadió tieno tis ciclopropanosulfonamida clorhidrato y diisopropiletilamina La reacción en se agitó a temperatura ambiente dos durante Después de la eliminación del el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto Como un Sólido amarillo pálido Rendimiento Los Datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la Estructura del MS 481 EJEMPLO Preparación de tieno anilina tieno etanosulfonamida y tieno bencenosulfonamida Esquema Etapa 1 Síntesis de tieno anilina Para tieno en acetonitrilo se añadieron anilina 1 dicloruro diclorometano y carbonato de potasio en La mezcla de reacción se calentó a 170 durante 15 La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Etapa 2 Síntesis de tieno etanosulfonamida A tieno anilina en dicloroetano se añadieron 0 y cloruro de etanosulfonilo La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 0630 rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Síntesis de tieno bencenosulfonamida Para tieno djpirimidina en acetonitrilo se añadieron bencenosulfonamida 1 dicloruro diclorometano y carbonato de potasio en La reacción se calentó a 170 durante 15 La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto rendimiento Los datos del espectro de 1H RMN fueron consistentes con la estructura del MS Los compuestos tieno 1 tieno urea tieno acetamida y tieno benzamida se prepararon según los protocolos sintéticos expuestos en el Ejemplo 27 y el Esquema La 1H RMN y datos de espectroscopia de masas fueron consistentes con las estructuras de los Los datos espectroscopios de masas observados se muestran en la Tabla Los compuestos enumerados en la Tabla 5 a 0677 a y se prepararon según los procedimientos establecidos en los Ejemplos y los Esquemas 9 TABLA 5 Los compuestos enumerados en la Tabla 6 a por los compuestos a y se prepararon de acuerdo a los protocolos establecidos en los Ejemplos y Esquemas Los datos de espectroscopia de 1 H RMN y de masas fueron consistentes con las estructuras de los TABLA 6 Ejemplo Propiedades de los compuestos Aunque la actividad inhibitoria de los compuestos sobre cualquier cinasa y mutantes de la misma es importante para su actividad para el tratamiento de una los compuestos descritos en este documento muestran propiedades favorables que proporcionan ventajas como fármacos Los compuestos descritos en este documento son útiles para tratar trastornos relacionados con y mutantes de la por enfermedades relacionadas con transducción de señales de cinasas no incluyendo trastornos proliferativos de trastornos fibróticos y trastornos entre Como se describe en más detalle a continuación y en Lipson et US 20040002534 US presentada el 23 de junio de que se incorpora aquí por referencia en su trastornos proliferativos de células que pueden ser tratados por la presente divulgación incluyen y trastornos proliferativos de células de La presencia de o mutante de también se ha asociado con un número de diferentes tipos de la asociación entre anormalidades en y la enfermedad no se limitan al Como kit se ha asociado con enfermedades incluyendo tumores de el cáncer de pulmón de células cáncer los tumores del estroma gastrointestinal carcinomas del tracto genital sarcomas de origen carcinoma carcinoma in neoplasia de células de Schwann asociada con leucemia mielocítica leucemia linfocítica leucemia mielógena y tumores de mastocitos y enfermedades incluyendo el la artritis la rinitis múltiple la esclerosis el síndrome del intestino rechazo de e Ensayo bioquímico Ejemplar Los ensayos para la actividad basada en células bioquímica de cinasa son conocidos en la por como se describe en la Patente de Estados Unidos 7498342 y cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia ya que se refiere a tales El dominio cinasa del es una cinasa activa en Los valores de IC50 se determinan con respecto a la inhibición de la actividad cinasa donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide como una función de la concentración de Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO a una concentración de 20 Estos se diluyeron 30 I en 120 I de DMSO y 1 I se añadió a una placa de Estos fueron luego se diluyeron en serie 3 I a 100 I para un total de 8 Las placas se preparan de tal manera que cada reacción de cinasa es 20 I en 1x regulador de cinasa mM pH 5 mM 5 mM de de de DMSO y 10 mM El sustrato fue de 100 nM biotina 3 Source cinasa estaba en ng por Después de la incubación de la reacción de la cinasa durante 1 hora a temperatura se añadieron 5 I de perlas donantes recubiertas con estreptavidina Elmer Life concentración final de 1 en regulador de parada 50 mM en regulador cinasa 1 La muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 5 I de perlas aceptoras perlas recubiertas Elmer Life concentración final 1 en regulador de Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y la señal por pocilio se en el lector Resultados sustrato fosforilado en la unión del anticuerpo PY20 y asociación de los donantes y aceptares de perlas de tal manera que la señal se correlaciona con la actividad La señal frente a la concentración compuesto se utilizó para determinar la Los compuestos también se ensayaron usando un ensayo similar con una 10 veces mayor concentración de Para estas compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO a una concentración de 20 Estos se diluyeron 30 I en 120 I de DMSO y 1 I se añadió a una placa de Estos fueron luego se diluyeron en serie 1 3 I a 100 I para un total de 8 Las placas se preparan de tal manera que cada reacción de cinasa es 20 I en regulador 1x cinasa mM pH 2 mM 2 mM de de DTT 1 y de de DMSO y 100 mM El sustrato fue de 30 nM biotina 10 Cat era a 1 ng por Después de la incubación de la reacción de la cinasa durante 1 hora a temperatura 5 I de perlas donantes recubiertas con estreptavidina Elmer Life concentración final 10 en regulador de parada mM HEPES pH EDTA 100 de se la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 5 I de perlas aceptoras perlas recubiertas Elmer Life concentración final 10 en regulador de Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y la señal por pocilio se en AlphaQuest o lector Envision Elmer Life Resultados sustrato fosforilado en la unión del anticuerpo PY20 y asociación de los donantes y aceptores de perlas de tal manera que la señal se correlaciona con la actividad La señal frente a la concentración compuesto se utilizó para determinar la La enzima utilizado en el ensayo anterior se obtiene a partir de Cell Signaling Technology o se preparó como sigue Un kit de codificación de plásmido y secuencias de proteínas codificadas se muestra a fue diseñado usando la reacción en cadena de la polimerasa común El ADN complementario clonado a partir de diversos tejidos humanos se adquirieron de y éstos fueron utilizados como sustratos en las reacciones de Personalizado específico cebadores de oligonucleótidos sintéticos fueron diseñados para iniciar el producto de y también para proporcionar los sitios de escisión de enzimas de restricción apropiadas para la ligación con los La secuencia completa que codifica la enzima se realizó a través de un procedimiento de síntesis de utilizando oligonucleótidos sintéticos de encargo que cubren toda la secuencia de codificación ver más El plásmido utilizado para la unión con los insertos que codifican cinasas fue derivado de pET para la expresión utilizando El Kit cinasa fue diseñado para incluir una etiqueta de histidina para la purificación mediante cromatografía de afinidad con El plásmido que codifica la cinasa fue diseñado como ARNm bicistrónico para una segunda proteína que modifica la proteína cinasa durante su expresión en la célula Proteína tlrosina fosfatasa 1 B fue por desfosforilación de la Para la expresión de el plásmido que contiene el gen Kit se transformó en coli cepas BL21 RIL y transformantes seleccionados para el crecimiento en placas de agar LB que contenían antibióticos Las colonias individuales se cultivaron durante la noche a 37 en 200 mi de TB medios de 16x1L de medio TB fresco en frascos de se inocularon con 10 mi de cultivo durante la noche y se cultivó con agitación constante a 37 Una vez que los cultivos alcanzaron una absorbancia de a 600 se añadió IPTG y los cultivos se dejaron crecer durante otras 12 a 18 horas a temperaturas que oscilan entre Las células se recogieron por centrifugación y los sedimentos se congelaron a hasta que esté listo para la Para la purificación de pellets de células congeladas de coli se resuspendieron en regulador de lisis y se lisaron utilizando métodos mecánicos La proteína se purificó a través de las etiquetas de histidina inmovilizada utilizando IMAC purificación de afinidad de El Kit cinasa se purificó usando un proceso de purificación 3 pasos que cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio La etiqueta de se eliminó usando trombina Los compuestos se ensayaron usando un ensayo similar al descrito utilizando en un volumen final de reacción de 25 10 en 8 mM MOPS pH EDTA MnCI2 10 de poli 1 10 mM MgAcetato y 500 con concentraciones apropiadas del Incubaron durante 40 minutos a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de 5 I de ácido fosfórico al Manchado 10 I de cada muestra sobre Filtermat A y se lavó 3 veces con ácido fosfórico 75 una vez con se seca y se mide en un contador de centelleo en Upstate Ensayo bioquímico muíante ejemplar de El mutante D816V dominio cinasa del es una cinasa activa en Los valores de IC50 se determinan con respecto a la inhibición de actividad mutante D816V donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide como una función de la concentración de Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO a una concentración de 20 Estos se diluyeron 30 en 120 de DMSO y 1 mI se añadió a una placa de Estos fueron luego se diluyeron en serie 1 3 mI a 100 mI para un total de 8 Las placas se preparan de tal manera que cada reacción de cinasa es 20 mI en 1x regulador de cinasa mM pH 8 mM 2 mM de NaCI 50 DTT 1 de 5 de DMSO y 10 mM El sustrato fue de 30 nM biotina 10 Cat D816V muíante cinasa estaba en ng por Después de la incubación de la reacción de la cinasa durante 30 minutos a temperatura 5 de perlas de donantes recubiertas con estreptavidina Eimer Life concentración final en regulador de parada mM Hepes pH EDTA 100 se añadió de la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 5 pl de perlas aceptoras perlas recubiertas Eimer Life concentración final de en regulador de Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y la señal por pocilio se en el lector Resultados sustrato fosforilado en la unión del anticuerpo PY20 y asociación de los donantes y aceptores de perlas de tal manera que la señal se correlaciona con la actividad La señal frente a la concentración compuesto se utilizó para determinar la Expresión y Purificación de Proteínas Recombinante D816V mutante 551 a residuos del dominio de inserción de cinasa con una etiqueta histidina se expresó en coli Arctic Express RIL Las células se cultivaron en medio Terrific Broth a una DO600 de a 37 a cuya temperatura se redujo a 10 la proteína se indujo con IPTG mM durante 18 horas y se recogieron por centrifugación a 8000 xg durante 20 Las células se resuspendieron en M KP04 pH NaCI 250 de 25 mM de 5 mM BME con mM de DNAsa se incubaron en hielo durante 30 minutos y se lisaron con un disruptor de células El lisado se clarificó por centrifugación a xg durante 2 La proteína fue capturada con resina Talón Proteínas contaminantes se lavaron con 25 mM pH NaCI 250 de Tritón y la proteína se eluyó usando EDTA 100 La proteína se purificó adicionalmente usando una columna de filtración en gel Superdex 200 en 50 mM pH NaCI 250 glicerol al 5 mM La proteína se dividió en alícuotas y flash congelado en nitrógeno Ensayos basados en células ejemplares de actividad de la cinasa muíante Los inhibidores mutantes D816V se evaluaron utilizando una ingeniería KIT D816V o línea celular KIT Las líneas celulares KIT D816V fueron creados por la introducción de KIT muíante construcciones de larga duración que hacen que las células que dependen de la cinasa introducido para el Los inhibidores de D816V muíante cinasa reducen o eliminan la activación D816V muíante cinasa lo que resulta en la proliferación celular reducida de las células mutantes D816V Esta inhibición se mide por el efecto de la concentración del compuesto sobre el crecimiento celular para evaluar los valores de Células KIT D816V se sembraron a 1 x 104 células por pocilio de una placa de cultivo celular 96 bien en 50 I de medio de cultivo celular de Medio RPMI 1X suplementado con FBS al no aminoácidos esenciales penicilina estreptomicina de Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración de 5 mM y se diluyeron en serie 1 3 para un total de ocho puntos y se añaden a las células a una concentración final máxima de 10 mM en medio de cultivo celular 100 I final de Las células también fueron tratados con dasatinib como control Las células se incubaron a 37 C02 durante tres Buffer ATPIite Elmer y el sustrato se equilibraron a temperatura y la de luciferasa de luciérnaga luciferina se Las placas de células se equilibraron a temperatura ambiente durante 30 después se lisaron mediante la adición de 25 I por pocilio de la ATPIite La placa se mezcló durante 5 minutos en un agitador de placas para lisar las Las placas se en un Tecan Safire utilizando el protocolo de luminiscencia modificado para leer bien La lectura de luminiscencia evalúa el contenido de que se correlaciona directamente con el número de células de tal manera que la lectura como una función de la concentración de compuesto se utiliza para determinar el valor de Los plásmidos P75635 y P75565 fueron diseñados para la expresión de células de En ambos de cuerpo entero humano 4 sarcoma felino gen homólogo oncogén viral residuos se subclonó en el vector El plásmido P75635 contiene la mutación del residuo de ácido aspártico 816 a la El plásmido P75565 contiene la doble mutación de los residuos de valina 560 a glicina y ácido aspártico 816 a la La expresión de mamífero vector lleva el promotor de citomegalovirus humano región temprano inmediato para promover la expresión constitutiva de KIT y contiene el gen de neomicina un marcador Se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar en condiciones de ensayo son Niveles de inhibición determinados en las condiciones descritas en este documento representan una actividad relativa de los compuestos ensayados en las condiciones específicas Los ensayos basados en células son propensos a mostrar la variabilidad debido a la complejidad del sistema y la sensibilidad de los mismos a cualquier cambio en las condiciones de Como un cierto nivel de inhibición en los ensayos basados en células es indicativa de los compuestos que tienen alguna actividad inhibidora de las mientras que la falta de inhibición por debajo del umbral de la concentración más alta ensayada no necesariamente indica que el compuesto no tiene actividad inhibidora sobre la sólo que en las condiciones no se observa En algunos los compuestos no se probaron en todos los o los resultados del ensayo no eran La siguiente tabla proporciona datos que indican la actividad inhibitoria bioquímica de y D816V para compuestos ejemplares como se describe en este En la tabla a la actividad en los ensayos de kit y mutante de kit se proporciona de la siguiente IC50 1 1 ÍM IC50 10 10 ÍM IC50 200 Los compuestos a es los compuestos y tuvieron IC5o de menos de 10 mM en por lo menos uno de los ensayos celulares de descritos anteriormente en el Ejemplo Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos como se describe en este documento cualquier forma sólida o formulaciones de los se valoran en ratas Sprague machos o perros Beagle Las ratas se dosificaron diariamente con un compuesto por inyecciones IV mediante catéteres yugulares implantados quirúrgicamente o por alimentación oral Cada compuesto se preparó como una solución de reserva de 20 en que además se diluyó para proporcionar la reserva de dosificación a la concentración deseada para las formulaciones IV o Para dosificación la reserva de dosificación se diluyó en una mezcla de Solutol Para dosificación la reserva de dosificación se diluyó en de En un formato de casete cada forma sólida del mismo o formulación del mismo se hace los compuestos se diluyen a cada uno para dosificación IV y cada uno para dosificación PO y se dosificaron a 1 o 2 Para animales dosificados se recolectaron muestras de sangre de vena caudal con anticoagulante de heparina de litio a y 60 minutos y y 24 horas post dosificación cada Para animales dosificados se recolectaron muestras de sangre de vena caudal con anticoagulante de heparina de litio a 30 1 8 y 24 horas post dosificación cada Los perros se dosifican diariamente por cápsulas orales en una formulación adecuada a 50 Se recolectaron muestras de sangre de vena cefálica con anticoagulante de heparina de litio a 30 1 8 y 24 horas post dosificación cada Todas las muestras se procesan a plasma y se congelan para análisis posterior de cada compuesto por Los niveles plasmáticos en función del tiempo se grafican para valorar el AUC Los compuestos de acuerdo con la presente descripción preferentemente muestran propiedades farmacocinéticas mejoradas en relación con compuestos previamente es tienen valores sustancialmente superiores para uno o más de Cmax y vida media en relación con los compuestos previamente Todas las solicitudes de patentes y otras referencias citadas en la especificación son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la téenica a la cual pertenece la y se incorporan para referencia en sus incluyendo cualesquier tablas y en la misma magnitud como si cada referencia se hubiera incorporado para referencia en su totalidad Un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que la presente descripción se adapta bien para obtener los fines y ventajas así como aquellas inherentes a Los y composiciones descritas en este como actualmente representativas de las modalidades son ejemplares y no pretenden ser limitaciones en el alcance de la Los cambios en ello y otros usos que se les ocurrirán a los expertos en la que se abarcan dentro del espíritu de la se definen por el alcance de las Aunque esta descripción se ha dado a conocer con referencia a modalidades es aparente que otras modalidades y variaciones de esta descripción pueden idearse por otros expertos en la técnica sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la donde los atributos o aspectos de la descripción se describan en cuanto a grupos de Markush u otra agrupación de los expertos en la técnica reconocerán que la descripción también se describe en consecuencia en cuanto a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush u otro a menos que se indique lo donde diversos valores numéricos se proporcionan para las las modalidades adicionales se describen al tomar cualesquier dos valores diferentes como los puntos finales de un Tales intervalos están también dentro del alcance de la divulgación insufficientOCRQuality

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I): N I o una sal, un solvato, un tautómero, un isómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el anillo A es un anillo aromático heterocíclico fusionado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de O, N o S; o un anillo de benceno fusionado opcionalmente sustituido; o cuando el anillo A se sustituye con dos o más sustituyentes, dos sustituyentes adyacentes, en conjunto con los átomos a los cuales se unen, forman opcionalmente un anillo de 5 o 6 miembros fusionados; E es arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, heterocielileno opcionalmente sustituido o cicloalquileno opcionalmente sustituido, en donde dos sustituyentes en conjunto con el átomo o átomos a los cuales se unen forman un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros opcionalmente sustituido; L se selecciona de un enlace, -N(Ra)S02-, -S0 N(Ra)-, -N(Ra)S02N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)S02-, -S02-, -C(0)0-, -C(O)-, -N(Ra)C(0)N(Ra)-, o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra es independientemente H, alquilo Ci-4 o haloalquilo Ci-4; Q es N o CH; Z se selecciona de H, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o cuando Z es un anillo aromático sustituido que tiene dos o más sustituyentes, dos sustituyeles adyacentes en el anillo aromático, tomados en conjunto con los átomos a los cuales se unen, forman opcionalmente un anillo de 5 o 6 miembros fusionados.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la Fórmula II: en donde: el anillo A es un anillo aromático heterocíclico fusionado de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de O, N o S; o un anillo de benceno fusionado; E es arileno, heteroarileno, heterocielileno o cicloalquileno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 -4 sustituyentes Rm, en donde cada Rm se selecciona independientemente de alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, halógeno, -CN, haloalquilo Ci-4 o haloalcoxi C1-4; o dos sustituyentes Rm en el heterociclileno se toman en conjunto para formar un enlazamiento de conexión -(CH2)n-, que en conjunto con los átomos a los cuales se une forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, -OCH3, CF3, CN, -OCF3, -CHF2 O -OCHF2; O dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del heterociclileno se toman en conjunto con el átomo al cual se unen para formar un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, que se sustituye opcionalmente con 1 -2 sustituyentes Rn; o dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del cicloalquileno o heterociclileno se toman en conjunto opcionalmente con el átomo al cual se unen para formar un enlazamiento -C(=0)-; L se selecciona de un enlace, -N(Ra)S02-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)S02-, -S02-, -C(0)0-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra, es independientemente H o alquilo C1-4; Z se selecciona de H, arilo, arilo-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci-4, heterocicloalquilo, alquilo C1-6 cicloalquilo C3-6, -N(Rb)(Rc), cicloalquilo-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclilo-alquilo C1.4, en donde la porción alifática o aromática de Z se sustituye independientemente cada una opcionalmente con 1 -3 grupos Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi 01-6, haloalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo, o R2; o dos sustituyeles Rd adyacentes en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en donde cada grupo Rd además se sustituye opcionalmente con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halógeno, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, NO2, CN, -OH, -NH2, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(S)ORf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -C(0)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(0)2NHRf, -S(0)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(0)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(0)Rf, -NHS(0)2Rf, -NRfS(0)2Rf o -NHC(0)NHRf, en donde Rf es alquilo Ci-6 o arilo; y en donde Rb y Rc son cada uno independientemente alquilo Ci-6 o Rb y Rc en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5 o 6 miembros, el cual se sustituye opcionalmente con 1-3 Re; y en donde R2 es halógeno, CN, -OH, -NH2, -N02, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(O)NH2I -C(S)NH2I -S(O)2NH2I -NHC(O)NH2J -NHC(S)NH2I -NHS(0)2NH2I -C(NH)NH2I -OR9, -SR9, -0C(0)R9, -OC(S)R9, -C(0)R9, -C(S)R9, -C(0)0R9, -C(S)OR9, -S(0)R9, -S(0)2R9, -C(0)NHR9, -C(S)NHR9, -C(0)NRgR9, -C(S)NR9R9, -S(0)2NHR9, -S(0)2NR9R9, -C(NH)NHR9, -C(NH)NR9R9, -NHC(0)R9, -NHC(S)R9, -NR9C(0)R9, -NR9C(S)R9, -NHS(0)2R9, -NR9S(0)2R9, -NHC(0)NHR9, -NHC(S)NHR9, -NR9C(0)NH2J -NR9C(S)NH2J -NR9C(0)NHR9, -NR9C(S)NHR9, -NHC(0)NR9R9, -NHC(S)NR9R9, -NR9C(0)NR9R9, -NR9C(S)NRgR9, -NHS(0)2NHR9, -NR9S(0)2NH2, -NR9S(0)2NHR9, -NHS(0)2NR9R9, -NR9S(0)2NR9R9, -NHR9 O -NR9R9, en donde cada R9 es independientemente alquilo Ci-6, arilo, arilo-alquilo Ci_2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6-alqu¡lo Ci-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci_4 heterocicloalquilo o heterocicloalquilo-alquilo C1-4, en donde cada R9 además se sustituye opcionalmente con 1 -3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi Ci-6; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, -X1-arilo, arilo-alquilo Ci-4-X1-, heteroarilo-X1-, heteroarilo-alquilo Ci-4-X1-, cicloalquilo C3.6-X1-, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci- -X1-, cicloalquenilo C3-6-X1-, CH2=CH-X1, cicloalquilo C3-6-alquenilo C2.4-X1, cicloalquilo C3.6-alquinilo C2-4-X1, heterociclilo-X1-, heterociclilo-alquilo Ci- -X1- o R2, en donde X1 es un enlace o -C(O)- y en donde la porción alifática o aromática de R1 se sustituye opcionalmente con 1-5 miembros R3 seleccionados de halógeno, -CH=CH2, CN, -OH, -NH2, -NOz, -C(O)0H, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2J -OR¡, -SR¡, -0C(0)R', -OC(S)R¡, -C(0)R¡, -C(S)R', -C(0)0R', -CíSjOR1, -S(0)R¡, -S(0)2R¡, -C(0)NHR¡, ' - ' 1 1 ¡ i ¡ ' ' i i -NHSÍO^NR -NR^O NRW, -NHR¡, R¡ O -NR¡R¡, en donde R¡ es cada uno independientemente alquilo C-i_6, arilo, arilo-alquilo Ci-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Ci-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo-alquilo 01-4, en donde cada R' además se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos R¡ independientemente seleccionados de CN, -OH, -N(Rk)(Rk), -NO2, -C(0)0H, - C(0)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -C(NH)NH2, -0C(0)Rk, -OC(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)0Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halógeno, haloalquilo Ci-6 o haloalcoxi C-i-6, en donde Rk es alquilo Ci_6; o dos sustituyeles R1 adyacentes en conjunto con el átomo al cual se unen forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico que tiene 1 -2 heteroátomos como miembros de anillo seleccionados de O, N o S; y el subíndice m es 0, 1 o 2.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la Fórmula lia, llb o lie: lia llb lie en donde es un enlace sencillo o un doble enlace; Y1 y Y2 son cada uno independientemente N, C o CH; cada sustituyente R4 se selecciona independientemente de alquilo Ci-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 se toman en conjunto para formar un enlazamiento de conexión -(CH2)n- que en conjunto con los átomos a los cuales se une forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1 , 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo 01-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un grupo oxo; el subíndice p es 0, 1 , 2, 3 o 4; y el subíndice m es 1 o 2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que tiene la Fórmula lla-1 , lla-2, lla-3, lla-4, llb-1 , llb-2, llb-3, llb-4, llc-1 o llc-2: llb-1 llb-2 llb-3 llb-4 llc-1 llc-2
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que tiene la Fórmula lid, lie o llf: lid lie llf en donde Y1 y Y2 son cada uno independientemente N o CH; cada sustituyente R4 se selecciona independientemente de alquilo Ci-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 se toman en conjunto para formar un enlazamiento de conexión -(CH2)n- que en conjunto con los átomos a los cuales se une forma un anillo bicíclico de 5 a 8 miembros, en donde n es 1 , 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 cuando se unen al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente en conjunto para formar un grupo oxo; el subíndice q es 1 o 2; el subíndice p es 0, 1 , 2, 3 o 4; y el subíndice m es 1 o 2.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, que tiene la Fórmula lld-1, lld-2, lle-1 o lle-2: lle-1 lle-2
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde (i) Y1 es CH y Y2 es N; o (ii) Y1 es N y Y2 es CH; o (iii) Y1 y Y2 son N; o (iv) Y1 y Y2 son CH.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que tiene la Fórmula llg, llh, llj o llk: I - llk en donde: Y3, Y4, Y5 y Y6 son cada uno independientemente CH o N con la condición de que Y3, Y4, Y5 y Y6 no sean de manera simultánea N; cada sustituyente R4 se selecciona independientemente de alquilo Ci-4 o halógeno; el subíndice p es 0, 1 , 2, 3 o 4; y el subíndice m es 1 o 2.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde el compuesto tiene las Fórmulas lig-1 a a llg-1g seleccionadas de: - - i I lg-1 e i ig-1 f Hg-1 g en donde R5 y R6 son cada uno independientemente H o R1, opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes R3; o R5 y R6 en conjunto con el átomo al cual se unen forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros; o en donde el compuesto tiene las Fórmulas llh-1 a a ilh-1 g seleccionadas de: - llh-1 e llh-1f llh-1 g en donde el compuesto tiene las Fórmulas llj-1 a a llj-1 g 20 seleccionadas de: , ' llj-1 e llj-1f llj-1g en donde el compuesto tiene las Fórmulas llk-1 a a llk-1 g seleccionadas de: _ ! . .. llk-1 e 11 k- 1 f Mk-1g
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 , en donde (i) Y3, Y4, Y5 y Y6 son CH; o (ii) Y3, Y4 y Y5 son CH y Y6 es N; o (iii) Y3, Y5 y Y6 son CH y Y4 es N; o (iv) Y3 y Y5 son CH y Y4 y Y6 son N; o (v) Y3 y Y6 son N y Y4 y Y5 son CH; o (vi) Y3 y Y4 son N y Y5 y Y6 son CH; o (vii) Y3 y Y4 son CH y Y5 y Y6 son N.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde , cada uno de los cuales se sustituye con 1-2 grupos R1, en donde cada R1 se sustituye opcionalmente con 1-5 miembros R3, y en donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; y E se selecciona de: I I I cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes Rm, en donde cada Rm se selecciona independientemente de alquilo Ci-4 o halógeno; o dos sustituyentes Rm se toman en conjunto para formar un enlazamiento de conexión -(CH2)n-, que en conjunto con los átomos a los cuales se une forma un anillo bicíclico de 5 a 9 miembros, en donde n es 1 , 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes Rn; o dos sustituyentes Rm cuando se unen al mismo átomo de carbono del heterocielileno se toman en conjunto con el átomo al un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros, el cual se con Rn; y la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde E se selecciona de: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 Rm seleccionados de -F o -CH3.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde L se selecciona de un enlace, -NHS02-, -S02NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -S02-, -C(O)0-, -C(O)-, -NHC(0)NH- O -C(=NH)NH-; y Z se selecciona de H, D, alquilo Ci-6, alquilo C1-6 deuterado, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-4, arilo, arilo-alquilo Ci-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1-4, heterocicloalquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo Ci-4, en donde la porción alifática o aromática de Z se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de CN, N02, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 deuterado, haloalcoxi C^, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -NH2 o -N(alquilo Ci-6)2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman en conjunto para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N o S.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde Z es H, CH3, CD3, etilo, butilo, propilo, dimetilamino, fenilo, bencilo, 1-metilbencilo, 1-etilbencilo, bencilmetilo, 1-naftalenilo, 2-naftalenilo, 1.3-benzodioxol-4-ilo, 1 ,3-benzodioxol-5-ilo, ¡ndanilo, 1 ,2-benzoxazolilo, 1.3-benzoxazolilo, tiofenilo, tiozolilo, benzotiofenilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclopropilo, piridilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxazolilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5- oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolil o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-3 miembros independientemente seleccionados de -CH3, CD3, etilo, propilo, butilo, ¡sopropilo, CN, NO2, NH2, -N(CH3)2, halógeno, -OCH3, -OCH(CH3)2, -OCD3, ciclopropilo, CF3, CHF2, -OCF3, -OCHF2 o ciclopropilmetilo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 14, en donde R1 es H, CN, vinilo, alquilo Ci-6 deuterado, alquilo Ci-6, halógeno, alcoxi C1-6, 2-ciclopropiletinilo, piridilo, fenilo, bencilo, pirazolilo, oxazolilo, tiozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, benzoilo, fenilcarbamoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 1.3-benzodioxol-4-¡lo, 1 ,3-benzodioxol-5-ilo, indanilo, 1 ,2-benzoxazolilo, 1.3-benzoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-4 miembros independientemente seleccionados de halógeno, -CH3, CD3, -OCH3, CN, CF3I CF30-, -CF2H, CHF20-, -N(CH3)2J -NHCH3I CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(0)-, ciclopropilo, 1 -cianociclopropilo, CH3S02NH-, ciclopropil-S02NH-, butil- S02NH-, p-CH3C6H4S02NH-, NH2S02-, CH3NHS02-, (CH3)2NS02-, morfolinilo, piperidinilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobuilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, piperdinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, t-butoxicarbonil o 2-(4-morfolinil)-etilo.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos P-0001 a P-0731.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Un método para tratar a un sujeto que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por una proteína cinasa, el método comprende: administrar al sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la proteína cinasa es una proteína c-kit o una proteína cinasa c-kit mutante ; y en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona de un cáncer, tumores de estroma gastrointestinal o mastocitosis.
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