JP2020532561A - Wdr5タンパク質−タンパク質結合の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本出願は、式(I):【化1】の化合物、これらの化合物を含む組成物および、例えば、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療のための薬物としての、それらの使用に関する。【選択図】なし
Description
本出願は、2017年9月6日出願の同時係属米国特許仮出願第62/554,812号に対する優先権の利益を主張する。この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本出願は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物ならびにWDR5と、限定されないがMLLを含むその結合パートナーとの間の反応に関連する疾患および状態の治療のためのそれらの使用に関する。
本出願は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物ならびにWDR5と、限定されないがMLLを含むその結合パートナーとの間の反応に関連する疾患および状態の治療のためのそれらの使用に関する。
ヒストンはDNAをヌクレオソームに詰め込むための最も基本的な単位であり、ヒストンの共有結合的修飾、例えば、メチル化、アセチル化およびリン酸化は遺伝子転写の制御のための中心的役割を果たす[Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 2001、2:422−432、Cell 2007,128:693−705]。エピジェネティクスは、ゲノムが胚発生および細胞分化中に異なる細胞型においてどのように接近されるかを制御する遺伝的変化を指す[Genes.Dev.2009、23:781−3]。この能力は、DNA配列を変化させずに細胞間での機能の特殊化を可能にする。
今日では、ヒストン修飾の誤制御は、限定されないが癌を含む幅広いヒト疾患において、重要な役割を果たすことがよく認識されている[Cell.,2007,10:693−705;Nat.Rev.Cancer.,2010,10:457−469]。混合型白血病1(MLL1)タンパク質はヒストンH3リジン4(H3K4)メチルトランスフェラーゼであり、急性白血病のサブセットにおいて、頻繁に誤制御される[Trends Mol.Med.,2004,10:500−507,Cell.Stem.Cell.,2007,1:324−337]。MLL1自体は弱いH3K4メチルトランスフェラーゼ活性を有するが、その酵素活性は、MLL1が、MLL1、WD反復ドメイン5タンパク質(WDR5)、欠損の、小さな、またはホメオティック−2−様(Absent,Small,or Homeotic−2−Like)(ASH2L)および網膜芽細胞腫結合タンパク質5(RbBP5)から構成されるコア複合体で存在する場合、劇的に増強される。最近の研究は、MLL1とWDR5タンパク質の間の相互作用はMLL1の活性には不可欠であるが、MLL2、MLL3およびMLL4を含む他のMLLファミリーメンバーの活性には必要ではないことを明確に示した[Mol.Cell.,2014,53:247−261]従って、MLL1−WDR5タンパク質−タンパク質結合を遮断すると、MLL1 H3K4メチルトランスフェラーゼ活性の活性を特異的に阻害することができ、このような阻害はヒト疾患、例えば、発症および進行がMLL1活性に依存する、急性白血病のサブセットの治療の可能性を有する。
WDR5は6つの全ての哺乳類ヒストンH3K4メチルトランスフェラーゼの共通サブユニットである[Dev.Biol.,2010,339(2):240−249]。WDR5は334個のアミノ酸を有し、各々がおよそ40のアミノ酸である7つの典型的なWD40反復ドメインを含む[Nat.Struct.Mol.Biol.,2009,16(7):678−680]。構造研究は、WD40のリピートが7枚ブレード形状のプロペラの折り畳みを形成し、各ブレードは4本鎖逆平行シートから構成されることを示唆する。この構造特性は、WDR5が多くの露出面を有し、これにより他のタンパク質と相互作用する有用なアダプターとなることを示唆する。さらに、プルダウンアッセイは、WDR5がジメチル化ヒストンH3K4ペプチドをより結合することを示す[Nat.Struct.Mol.Biol.,2009,16(7):678−680]。
WDR5はヒストンメチル化、アセチル化、およびクロマチンリモデリング複合体の必須成分であるので、理論により制約されることを望むものではないが、WDR5は、複合体集積のためのアダプタータンパク質として機能すると考えられる。しかしながら、それはまた、他の生理現象の一因であり得る。WDR5は、ウイルス誘導シグナル伝達アダプター(VISA)関連複合体(これは、ウイルスにより誘発されるI型インターフェロン(IFN)の誘導および抗ウイルス自然免疫応答において、重要な役割を果たす)の構築または安定性に重要な成分である[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2010,107(2):815−820]。以前の研究は、VISAがミトコンドリアの外膜に位置することを示した。興味深いことに、この研究は、WDR5は以前に考えられていたように核中に局在しているだけでなく、細胞質中にも豊富に存在することを明らかにした。ウイルス感染は、WDR5の核からミトコンドリアに存在するVISA複合体への移行を誘導し、そこでWDR5は、VISA複合体の構築および安定性に役割を果たす。これらの研究は、特にI型IFNの誘導をもたらすウイルス誘発シグナル伝達における、WDR5についての細胞質機能を初めて証明する[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2010,107(2):815−820]。
白血病誘発におけるMLL1−WDR5複合体
白血病は、血液または骨髄中の白血球の異常な増加により特徴付けられる。全ての型の癌の中で、白血病の罹患率は35歳未満の患者で最も高い。70%超の乳幼児白血病患者が、染色体11に関与する転座を有し、MLL1遺伝子の他の遺伝子との融合を生じる[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。MLL1転座はまた、成人急性骨髄性白血病(AML)患者のおよそ10%において見出され、それらの患者は以前に、他の型の癌のためのトポイソメラーゼII阻害剤で治療されていた[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。
白血病は、血液または骨髄中の白血球の異常な増加により特徴付けられる。全ての型の癌の中で、白血病の罹患率は35歳未満の患者で最も高い。70%超の乳幼児白血病患者が、染色体11に関与する転座を有し、MLL1遺伝子の他の遺伝子との融合を生じる[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。MLL1転座はまた、成人急性骨髄性白血病(AML)患者のおよそ10%において見出され、それらの患者は以前に、他の型の癌のためのトポイソメラーゼII阻害剤で治療されていた[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。
MLL1はサッカロマイセス・セレビシエ遺伝子Set1およびショウジョウバエ遺伝子Trxのヒト相同体である。この遺伝子は、H3K4のメチル化を触媒する酵素をコードする[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。ヒストンH3K4のトリメチル化は活性遺伝子転写の顕著な特徴であり、このプロセスの変化はしばしば、遺伝子発現パターンの変化を引き起こす。MLL1転座はまた幹細胞の維持および発現に関与する重要な遺伝子の転写変化と関連し、従って、白血病誘発につながる。MLL1遺伝子は、1991年に白血病患者で最初に発見された[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。MLL1遺伝子のcDNAは約12kbのヌクレオチドを含み、4000超のアミノ酸長のペプチドをコードする。細胞では、未成熟MLL1タンパク質はタスパーゼにより消化され、これは2つのペプチド:300kDaのN末端断片および170kDaのC末端断片を生ずる。2つの切断ペプチドはヘテロ二量体を形成し、それは他の成分、例えばWDR5、RBBP5、ASH2LおよびDPY30と複合体化する。白血病患者の中には、染色体転座により、MLL1 N末端コード領域の約4.2kbのDNAのいくつかの他の遺伝子との融合が生じることがある[Cancer.Cell.,2003,4(3):197−207]。
MLL1融合タンパク質の生成は白血病を誘発するのに十分であり、これは動物モデルにおいて、証明されている[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823−833]。MLL1融合物媒介白血病の機序は過去20年にわたり広範に研究されてきた。MLL/SET1ファミリーメンバーは、「コア複合体」(WRAD2)の一部である場合に最も酵素的に活性であり、この複合体はタンパク質WDR5、RbBP5、Ash2LおよびDPY−30のホモ二量体から構成されるサブ複合体に結合する触媒SET−ドメイン含有サブユニットを含む。完全活性のためにWRAD2に結合するMLL/SET1メンバーの必要性は、特定の薬物開発戦略の基本であり、開発戦略はMLL/SET1サブユニットとWDR5の間の相互作用の阻害を模索する。MLL1触媒活性を薬理学的に標的にする最近の努力は、Win−モチーフ模倣ペプチドおよび小−分子ペプチド模倣薬により、MLL1−WDR5相互作用を阻害する試みに重点を置いてきた[J.Med.Chem.,2010,53:5179−5185、J.Am.Chem.Soc.,2013,135:669−682、Mol Cell.,2014、53:247−261]。しかしながら、ほとんどのペプチドに基づく阻害剤と同様に、MLL1−WDR5ペプチド性阻害剤は不十分な細胞ベース活性を示し、不十分な細胞−透過性およびそれらのペプチダーゼに対する感受性のために、経口バイオアベイラビリティを欠く。
他の癌におけるWDR5の役割
膀胱癌
WDR5はまた、胚性幹細胞自己再生[Cell.2011、145(2):183−97]および上皮間葉転換[Mol.Cell.,2011、43(5):811−22]において、重要な役割を果たす。最近の研究は、タンパク質H2A.Zが、膀胱癌において過剰発現され、WDR5およびブロモドメインPHDフィンガー転写因子(BPTF)をその標的遺伝子へと動員することにより発癌性転写を活性化することを見出し[Epigenetics.Chromatin.,2013、6(1):34]、WDR5が膀胱癌に関与し得ることを示唆するが、膀胱癌におけるその発現パターン、役割および機序は不明確なままである。WDR5は、免疫組織化学(IHC)により決定されるように、正常組織と比較して膀胱癌組織において上方制御され、膀胱癌患者の進行腫瘍ステージおよび全生存と相関する。最近の研究は、WDR5が、正常組織と比較して前立腺癌組織において過剰発現されることを見出した[Mol.Cel.,2014 May 22、54(4):613−25]。まとめると、高発現レベルのWDR5は膀胱癌に対する新規分子マーカーとして機能し得る。
膀胱癌
WDR5はまた、胚性幹細胞自己再生[Cell.2011、145(2):183−97]および上皮間葉転換[Mol.Cell.,2011、43(5):811−22]において、重要な役割を果たす。最近の研究は、タンパク質H2A.Zが、膀胱癌において過剰発現され、WDR5およびブロモドメインPHDフィンガー転写因子(BPTF)をその標的遺伝子へと動員することにより発癌性転写を活性化することを見出し[Epigenetics.Chromatin.,2013、6(1):34]、WDR5が膀胱癌に関与し得ることを示唆するが、膀胱癌におけるその発現パターン、役割および機序は不明確なままである。WDR5は、免疫組織化学(IHC)により決定されるように、正常組織と比較して膀胱癌組織において上方制御され、膀胱癌患者の進行腫瘍ステージおよび全生存と相関する。最近の研究は、WDR5が、正常組織と比較して前立腺癌組織において過剰発現されることを見出した[Mol.Cel.,2014 May 22、54(4):613−25]。まとめると、高発現レベルのWDR5は膀胱癌に対する新規分子マーカーとして機能し得る。
WDR5サイレンシングは乳癌および前立腺癌において細胞増殖を低減させる[Mol. Cell., 2014,54(4):613−25、Cell Rep.,2013 5(2):302−13]が、インビボでの詳細な機序および役割は依然としてわかっていない。機能の獲得または損失により、WDR5は膀胱癌細胞増殖をインビトロで、および腫瘍成長をインビボで促進することが見出され、そのWDR5のサイレンシングは主にG0/G1期細胞周期停止を誘導する。細胞周期はサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼにより制御される。サイクリンE1およびサイクリンE2はG1〜S期移行を制御し、一方、サイクリンB1はG2〜M期移行を制御する。その上、サイクリンEは高悪性度、高ステージおよび侵襲性膀胱癌と関連する[Cell.Cycle.,2012、11(7):1468−76、 Am.J.Pathol.,2000、157(3):787−94]。UHMK1(KISとも呼ばれる)は、白血病において過剰発現され、G1〜S期移行を促進する[Leuk.Res.,2008、32(9):1358−65]。機構的に、WDR5ノックダウンはサイクリンE1、サイクリンE2およびUHMK1を阻害し、G0/G1期細胞周期停止をもたらし、これはG2〜M期移行に対するサイクリンB1下方制御の効果を妨害する可能性がある。追加の研究は、MLL1、MLL/SET1複合体の別のコア成分のノックダウンが、サイクリンBの発現を低減させG2/M期細胞周期停止を誘導することにより、HeLa細胞増殖を抑制したことを示した[Oncogene.2013、32(28):3359−70]。従って、報告されたデータは、WDR5が細胞周期を制御することにより膀胱癌細胞増殖をインビトロおよびインビボで促進することを示唆するが、その役割および機序はMLL1と同じではない。
WDR5は癌幹細胞(CSC)において、重要な役割を果たすと考えられる。CSCは自己再生し複数の系列に分化できる腫瘍中の細胞の小さな亜集団であり、強力な腫瘍開始能力を有する。CSCは多くの悪性腫瘍において広く同定されており、膀胱癌中のCSCの存在はChanらにより見出された[Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2009、106(33):14016−21]。いくつかの研究は、スフィア培養が癌幹細胞を濃縮するための有効な方法であることを見出した[Cell.2007;131(6):1109−23、Urol Oncol.2012、30(3):314−8]。WDR5および多能性転写因子はUM−UC−3およびT24スフィア中で上方制御されたことが観察された。機能の獲得または損失により、WDR5はUM−UC−3およびT24細胞自己再生をインビトロで促進しNanogを上方制御したことが示された。新たに出現した証拠は、Nanogが、分化が不十分な腫瘍において過剰発現され、膀胱癌を含む様々な型の癌を有する患者の生存転帰不良と相関したことを示す[Nat.Genet.,2008、40(5):499−507;Onco.Targets. Ther.,2013、6:1207−20]。その上、NanogはCSC自己再生およびターゲティングにおいて、重要な役割を果たす。Nanogはいくつかの型の癌において、有望な治療可能性を示している[Cell Stem Cell.2011、9(1):50−63、Oncogene.2013、32(37):4397−405]。WDR5はNanogを、そのプロモーターH3K4me3レベルを媒介することにより直接活性化する。まとめると、最近の知見は、WDR5が、Nanogを制御することにより膀胱癌細胞の自己再生において重要な役割を果たすことを示唆する。
さらなる研究は、WDR5サイレンシングが細胞アポトーシスを増加させ、シスプラチンに対する膀胱癌細胞抵抗性を減少させることを示した。逆に、WDR5の過剰発現はシスプラチンに対する化学療法抵抗性を増強させた。その上、WDR5はアポトーシスタンパク質の重要な阻害剤、MCL1[FEBS Lett.2010、584(14):2981−9、Sci Rep.2014、4:6098]およびBIRC3[Expert Opin Ther Targets.2009、13(11):1333−45]をH3K4me3により直接制御する。
要約すると、WDR5は膀胱癌において上方制御され、一連の発癌遺伝子をH3K4me3により活性化することを介して、膀胱癌細胞増殖、自己再生および化学療法抵抗性を促進する。そのため、WDR5は膀胱癌のための潜在的なバイオマーカー、および薬物開発のための有望な標的である[Sci Rep.2015、5:8293,Genom Data.2015、5:27−9]。
急性骨髄性白血病(AML)
CEBPA遺伝子は急性骨髄性白血病(AML)患者の9%で変異している。p30と呼ばれる、短い(30−kDa)CCAAT−エンハンサー結合タンパク質−α(C/EBPα)翻訳アイソフォームの選択的発現は、AMLにおける最も一般的な型のCEBPA変異を表す。p30媒介形質転換の根底にある分子機序はいまだに明らかでない。最近の研究は、正常p42アイソフォームではなくC/EBPα p30が、SET/MLL(SET−ドメイン/混合系統白血病)ヒストン−メチルトランスフェラーゼ複合体の主要成分であるWDR5と優先的に相互作用することを示した。したがって、p30結合ゲノム領域は、MLL依存性H3K4me3標識が濃縮された。自己再生のp30依存性増加および骨髄分化の阻害はWDR5を必要とし、この理由は、後者の下方制御がp30依存性AMLモデルにおいて増殖を阻害し分化を回復させたからである。WDR5−MLL相互作用の小分子阻害剤は、増殖を選択的に阻害しかつp30−発現ヒトAML細胞において分化を誘導し、p30依存性形質転換の機序を明らかにし、CEBPA変異AMLにおける治療標的としてp30補因子WDR5を確定する[Nat Chem Biol.2015、11(8):571−8]。
CEBPA遺伝子は急性骨髄性白血病(AML)患者の9%で変異している。p30と呼ばれる、短い(30−kDa)CCAAT−エンハンサー結合タンパク質−α(C/EBPα)翻訳アイソフォームの選択的発現は、AMLにおける最も一般的な型のCEBPA変異を表す。p30媒介形質転換の根底にある分子機序はいまだに明らかでない。最近の研究は、正常p42アイソフォームではなくC/EBPα p30が、SET/MLL(SET−ドメイン/混合系統白血病)ヒストン−メチルトランスフェラーゼ複合体の主要成分であるWDR5と優先的に相互作用することを示した。したがって、p30結合ゲノム領域は、MLL依存性H3K4me3標識が濃縮された。自己再生のp30依存性増加および骨髄分化の阻害はWDR5を必要とし、この理由は、後者の下方制御がp30依存性AMLモデルにおいて増殖を阻害し分化を回復させたからである。WDR5−MLL相互作用の小分子阻害剤は、増殖を選択的に阻害しかつp30−発現ヒトAML細胞において分化を誘導し、p30依存性形質転換の機序を明らかにし、CEBPA変異AMLにおける治療標的としてp30補因子WDR5を確定する[Nat Chem Biol.2015、11(8):571−8]。
MYCN−増幅神経芽細胞腫
神経芽細胞腫におけるMYCN遺伝子増幅は、侵攻性疾患と強く相関する遺伝子発現プログラムを促進する。機構的に、標的遺伝子プロモーターでのヒストンH3リジン4(H3K4)のトリメチル化はこの転写プログラムが実行されるための厳密な必要条件である。WDR5は、H3K4トリメチル化において重要な役割を有することが見出されているヒストンH3K4プレゼンターである[Cancer Res 2015;75(23);5143−54]。この理由から、この研究では、神経芽細胞腫細胞におけるWDR5媒介H3K4トリメチル化とN−Myc転写プログラムの間の関係が調査された。N−Mycは神経芽細胞腫細胞においてWDR5発現を上方制御した。遺伝子発現分析は、WDR5標的遺伝子が、MDM2などのプロモーターでのMYC結合要素を有するものを含んだことを明らかにした。WDR5は、MDM2プロモーターでN−Mycとタンパク質複合体を形成するが、p53とは複合体を形成せず、ヒストンH3K4トリメチル化およびMDM2転写の活性化をもたらすことが示された。WDR5のRNAi媒介減衰は、野生型の発現を上方制御したが変異p53の発現を上方制御せず、効果は増殖阻害およびアポトーシスと関連した。同様に、WDR5の小分子アンタゴニストは、神経芽細胞腫細胞においてN−Myc/WDR5複合体形成、N−Myc標的遺伝子発現、および細胞増殖を低減させた。MYCN−遺伝子導入マウスでは、WDR5は正常神経節細胞に比べて、前癌性神経節および神経芽細胞腫細胞で過剰発現された。臨床的には、神経芽細胞腫検体でのWDR5レベルの上昇は、不良全生存期間の独立予測因子であった。全体として、これらの結果は、WDR5を、N−Myc−制御転写活性化および腫瘍発生のための重要補因子として、およびMYCN−増幅神経芽細胞腫のための新規治療標的として特定する[Cancer Res 2015、75(23)、5143−54,Mol Cell.2015、58(3):440−52]。
神経芽細胞腫におけるMYCN遺伝子増幅は、侵攻性疾患と強く相関する遺伝子発現プログラムを促進する。機構的に、標的遺伝子プロモーターでのヒストンH3リジン4(H3K4)のトリメチル化はこの転写プログラムが実行されるための厳密な必要条件である。WDR5は、H3K4トリメチル化において重要な役割を有することが見出されているヒストンH3K4プレゼンターである[Cancer Res 2015;75(23);5143−54]。この理由から、この研究では、神経芽細胞腫細胞におけるWDR5媒介H3K4トリメチル化とN−Myc転写プログラムの間の関係が調査された。N−Mycは神経芽細胞腫細胞においてWDR5発現を上方制御した。遺伝子発現分析は、WDR5標的遺伝子が、MDM2などのプロモーターでのMYC結合要素を有するものを含んだことを明らかにした。WDR5は、MDM2プロモーターでN−Mycとタンパク質複合体を形成するが、p53とは複合体を形成せず、ヒストンH3K4トリメチル化およびMDM2転写の活性化をもたらすことが示された。WDR5のRNAi媒介減衰は、野生型の発現を上方制御したが変異p53の発現を上方制御せず、効果は増殖阻害およびアポトーシスと関連した。同様に、WDR5の小分子アンタゴニストは、神経芽細胞腫細胞においてN−Myc/WDR5複合体形成、N−Myc標的遺伝子発現、および細胞増殖を低減させた。MYCN−遺伝子導入マウスでは、WDR5は正常神経節細胞に比べて、前癌性神経節および神経芽細胞腫細胞で過剰発現された。臨床的には、神経芽細胞腫検体でのWDR5レベルの上昇は、不良全生存期間の独立予測因子であった。全体として、これらの結果は、WDR5を、N−Myc−制御転写活性化および腫瘍発生のための重要補因子として、およびMYCN−増幅神経芽細胞腫のための新規治療標的として特定する[Cancer Res 2015、75(23)、5143−54,Mol Cell.2015、58(3):440−52]。
上記で記載される通りの構造特徴は、WDR5−MLL結合が望ましい薬物標的であることを示唆する。従って、WDR5タンパク質に結合しかつWDR5−相互作用パートナーとの結合に競合する薬剤は、WDR5含有複合体の転写活性を反転させることができる。WDR5駆動腫瘍型、例えば、白血病、膀胱癌および神経芽腫、を治療する現在の必要性と共に、タンパク質−タンパク質相互作用の阻害と一般的に関連する課題を考慮して、相補的スクリーニング手法、すなわちバーチャルスクリーニング、フォーカスドライブラリスクリーニングおよび従来の構造活性相関(SAR)研究が実施された。これらの研究は、WDR5タンパク質−タンパク質結合を阻害する化合物の同定をもたらした。
WDR5−MLL1タンパク質−タンパク質結合の強力な破壊を示し、従って癌ならびに他のWDR5媒介疾患、障害および病状の治療に有用性を有する、式(I)の新規クラスの化合物が調製された。
従って、一態様では、本出願は式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物を含み:
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1は、置換フェニル、置換5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、置換5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;
Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、OC4−6ヘテロシクロアルキル、OC5−6ヘテロアリール、Oフェニル、OCH2C4−6ヘテロシクロアルキル、OCH2C5−6ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、フェニル、C5−6ヘテロアリール、C4−6ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、C(O)OH、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)C5−6ヘテロアリール、C(O)フェニル、C(O)OC4−6シクロアルキル、C(O)OC5−6ヘテロアリール、C(O)OフェニルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され、Cy1置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、F、C1−4アルキル、C0−4アルキレンNHC1−4アルキルおよびC0−4アルキレンN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から独立に選択される1〜4つの置換基で任意に置換され;
Cy1が二環である場合、Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OC1−4アルキル、OC1−4フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、OC4−6ヘテロシクロアルキル、OC5−6ヘテロアリール、Oフェニル、OCH2C4−6ヘテロシクロアルキル、OCH2C5−6ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、フェニル、C5−6ヘテロアリール、C4−6ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、C(O)OH、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)C5−6ヘテロアリール、C(O)フェニル、C(O)OC4−6シクロアルキル、C(O)OC5−6ヘテロアリール、C(O)OフェニルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され、Cy1置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、F、C1−4アルキル、C0−4アルキレンNHC1−4アルキルおよびC0−4アルキレンN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から独立に選択される1〜4つの置換基で任意に置換され;
Cy1が二環である場合、Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OC1−4アルキル、OC1−4フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。
別の態様では、本出願は、本出願の1種または複数の化合物および担体を含む組成物を含む。
別の態様では、本出願は、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中のWDR5のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含み、方法は有効量の本出願の1種または複数の化合物を細胞に投与することを含む。
本出願はまた、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する方法を含み、方法は治療的有効量の本出願の1種または複数の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。本出願の一実施形態では、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は癌である。
本出願の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は本出願の実施形態を示しているが、例として提供されるにすぎず、特許請求の範囲はこれらの実施形態により制限されるべきでなく、全体として、説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
I.定義
特に指示がない限り、このおよび他のセクションで記載される定義および実施形態は、当業者により理解され得るように適切に本明細書で記載される本出願の全ての実施形態および態様に適用可能であることが意図される。
特に指示がない限り、このおよび他のセクションで記載される定義および実施形態は、当業者により理解され得るように適切に本明細書で記載される本出願の全ての実施形態および態様に適用可能であることが意図される。
本明細書で使用される場合、「本出願の化合物(compound of the application)」または「本出願の化合物(compound of the present application)」などの用語は、本明細書では、式Iの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物を指す。
本明細書で使用される場合、「本出願の組成物(composition of the application)」または「本出願の組成物(composition of the present application)」などの用語は、1つまたは複数の本出願の化合物、を含む医薬組成物などの組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「および/または」という用語は、列挙された項目が個々に、または組み合わせて存在する、または使用されることを意味する。事実上、この用語は、列挙された項目の「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」が使用される、または存在することを意味する。その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物に関して、「および/または」という用語は、本出願の化合物が、本出願の化合物の個々の塩および溶媒和物、ならびに、例えば、本出願の化合物の溶媒和物の塩の組み合わせとして存在することを意味する。
本出願で使用される場合、単数形「1つの(a、an)」、および「その(the)」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の言及物を含む。例えば、「1つの化合物」を含む一実施形態は1つの化合物、または2つ以上の追加の化合物についての特定の態様を提示すると理解されるべきである。
「追加の」または「第2の」成分、例えば追加のまたは第2の化合物を含む実施形態では、本明細書で使用される第2の成分は、他の成分または第1の成分とは化学的に異なっている。「第3の」成分は、他の、第1および第2の成分とは異なり、さらに列挙されるまたは「追加の」成分は同様に異なる。
この出願および請求項(複数可)で使用されるように、単語「備えている」(および備えているの任意の形態、例えば「備える」および「備え」)、「有している」(および有しているの任意の形態、例えば「有する」および「有し」)、「含有している」(および含有しているの任意の形態、例えば「含有する」および「含有し」)または「含んでいる」(および含んでいるの任意の形態、例えば「含む」および「含み」)は包括的で、または開放型であり、追加の、列挙されていない要素またはプロセスステップを排除しない。
「から構成される」という用語および本明細書で使用されるその派生語は明言された特徴、要素、成分、基、整数、および/またはステップの存在を特定し、また、他の明言されていない特徴、要素、成分、基、整数および/またはステップの存在を排除する閉鎖型用語であることが意図される。
「から本質的に構成される」という用語は、本明細書では、明言された特徴、要素、成分、基、整数、および/またはステップならびにこれらの特徴、要素、成分、基、整数、および/またはステップの基本的および新規特性(複数可)に実質的に影響しないものの存在を特定することが意図される。
「好適な」という用語は、本明細書では、特別な化合物または条件の選択は実施される特定の合成操作、変換される分子の素性および/または化合物のための特定用途に依存することを意味するが、選択は十分に、当技術分野において、訓練された者の技術の範囲内である。
本出願の実施形態では、本明細書で記載される化合物は少なくとも1つの不斉中心を有してよい。化合物が1を超える不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在してよい。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本出願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書で列挙される任意の与えられた化合物において、示される通りであってよいが、そのような化合物はまたある量(例えば、20%未満、好適には10%未満、より好適には5%未満)の、別の立体化学を有する本出願の化合物を含んでもよいことがさらに理解されるべきである。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体またはそのラセミ混合物などの、任意の光学異性体が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性型、ならびにその混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
本出願の化合物はさらに様々な多形形態で存在してよく、任意の多形、またはそれらの混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。
本記載は当業者により使用される多くの化学用語および略語を使用する。それにもかかわらず、選択された用語の定義が明確さおよび一貫性のために提供される。
「約」、「実質的に」および「およそ」という用語は、本明細書では、最終結果が有意に変化されないような、修飾された用語の合理的な偏差量を意味する。これらの程度の用語は、この偏差が修飾する単語の意味を無効にしない場合、または文脈により別様に当業者に示唆されない限り、修飾された用語の少なくとも±5%の偏差を含むものとして解釈されるべきである。
本明細書で開示される反応またはプロセスステップに関して本明細書で使用される、「十分な程度に進行する」という表現は、反応またはプロセスステップが、開始材料または基質の生成物への変換が最大となる程度に進行することを意味する。変換は、開始材料または基質の約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100%超が生成物に変換される場合に最大化され得る。
「アルキル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖、飽和アルキル基を意味する。言及されたアルキル基中で可能な炭素原子の数は接頭辞「Cn1−n2」により示される。例えば、C1−6アルキルという用語は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書では、水素原子の全てを含む1つまたは複数の水素原子が、ハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を示す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは少なくとも1つの−CHF2基を含む。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは少なくとも1つの−CF3基を含む。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、飽和炭素環基を意味する。言及されたシクロアルキル基中の可能な炭素原子の数は、数的接頭辞「Cn1−n2」により示される。例えば、C3−6シクロアルキルという用語は3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「芳香属」という用語は、6、9または10個の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を含む環状基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、5、6、9または10個の原子、および少なくとも1つの非芳香環(この場合、その原子の1つまたは複数は、O、S、S(O)、SO2、N、NHおよびNC1−6アルキルから選択されるヘテロ部分である)を含む非芳香環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、飽和または不飽和(すなわち、1つまたは複数の二重結合を含む)のいずれかである。5個または6個の原子を含むヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、9個または10個の原子を含むヘテロシクロアルキル基は、二環式である。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、5、6、9または10個の原子、少なくとも1つの芳香環、ならびに、O、S、S(O)、SO2、N、NHおよびNC1−6アルキルから選択される少なくとも1つのヘテロ部分を含む環状基を指す。5個または6個の原子を含むヘテロアリール基は、単環式であり、9個または10個の原子を含むヘテロアリール基は、二環式である。
用語の「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の前にプリフィックス「Cn1−n2」が現れる場合、これは、環内の残りの原子と共に、合計5、6、9または10個までの環原子のヘテロ部分により構成される環内に含有可能な炭素原子の数を示す。
用語の「二環式」は、縮合、架橋またはスピロ縮合され得る2つの環を含む環状構造を指す。
第1の環が第2の環と「縮合」されるということは、第1の環および第2の環がそれらの間に少なくとも2個の隣接する原子を共有することを意味する。
第1の環が第2の環と「架橋」されるということは、第1の環および第2の環がそれらの間に少なくとも2個の非隣接原子を共有することを意味する。
第1の環が第2の環と「スピロ縮合」されるということは、第1の環および第2の環がそれらの間に1個の原子を共有することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「隣接する」は、「次にある」を意味し、または隣接する結合に関しては、これは、言及した原子または基が結合される結合を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「任意に置換される」は、言及した基が置換基で置換される、または置換されないかのいずれかであることを意味する。
「保護基」または「PG」などの用語は、本明細書では、分子の反応性部分を保護またはマスクして分子のそれらの反応性部分における副反応を防止し、一方で分子の異なる部分を操作または反応させる、化学部分を指す。操作または反応が完了した後、保護基は分子の残りの部分を劣化または分解しない条件下で除去される。好適な保護基の選択は当業者により実施できる。多くの従来の保護基が当技術分野で知られており、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie,J.F.W. Ed.,Plenum Press,1973,Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley & Sons,第3版,1999およびKocienski,P.Protecting Groups,第3版,2003,Georg Thieme Verlag(The Americas)に記載されている。
「対象」という用語は、本明細書では、哺乳類を含む動物界の全てのメンバーを含み、好適にはヒトを指す。よって、本出願の方法はヒト治療および動物用途の両方に適用可能である。ある実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象はヒトである。
「薬学的に許容可能な」という用語は対象、例えばヒトの治療と適合性があることを意味する。
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、対象への投与が可能な剤形の形成を可能にするために、活性材料成分と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象の治療に好適な、またはこれと適合性がある酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
対象の治療に好適な、またはこれと適合可能な酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の非毒性有機または無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに酸性金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジおよびトリカルボン酸が挙げられる。例示的な、このような有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸および他のスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸である。ある実施形態では、一または二酸塩が形成され、このような塩は水和、溶媒和または実質的に無水形態のいずれかで存在する。一般に、酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶であり、一般にそれらの遊離塩基形態と比べてより高い融点を示す。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。他の薬学的に許容可能でない塩、例えば、限定されないがシュウ酸塩は、例えば、実験用、または薬学的に許容可能な酸付加塩へのその後の変換ための本出願の化合物の単離において、使用され得る。
対象の治療に好適な、またはこれと適合可能な塩基付加塩は任意の酸性化合物の任意の非毒性有機または無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムならびにアンモニアが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばイソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、などが挙げられる。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである[例えば、S.M.Berge,et aI.,”Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照されたい]。例えば、化合物中の他の箇所にあるエステル官能基(もしあれば)が加水分解されないように、適切な塩の選択は有用であり得る。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物、または化合物の塩もしくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、投与される量で生理学的に許容可能である。好適な溶剤の例は、エタノール、水などである。水が溶媒の場合には、分子は「水和物」と呼ばれる。本出願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は化合物を適切な溶媒中に溶解すること、および冷却によりまたは貧溶媒を使用して溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥または共沸混合される。特別な溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は当業者により実施できる。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、当技術分野においてよく理解されるように、有益な、または所望の結果(臨床結果を含む)を得るための手法を意味する。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能か検出不能かに関係なく、1つまたは複数の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化(すなわち悪化なし)、疾患のまん延の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または緩和、疾患の再発の縮小、および寛解(一部か全体かに関係なく)が挙げられるが、それらに限定されない。「治療すること」および「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比べた、生存の延長を意味し得る。本明細書で使用される場合、「治療すること」および「治療」は、予防的治療も含む。例えば、早期癌を有する対象は進行を防止するために治療されてよく、あるいは、寛解の対象は、再発を防止するために本出願の化合物または組成物で治療できる。治療方法は、対象に、治療的有効量の、本出願の化合物の1種または複数を投与することを含み、任意選択で、単回投与から構成され、あるいは一連の投与を含む。例えば、本出願の化合物は週に少なくとも1回投与される。しかし、別の実施形態では、化合物は対象に2週、3週または1ヶ月に約1回投与される。別の実施形態では、化合物は1週に約1回〜約1日1回投与される。別の実施形態では、化合物は毎日2、3、4、5または6回投与される。治療期間の長さは様々な因子、例えば疾患、障害または状態の重症度、対象の年齢、本出願の化合物の濃度および/または活性、および/またはそれらの組み合わせに依存する。治療のために使用される化合物の有効な投与量は、特定の投与計画の過程にわたって増加または減少し得ることもまた理解されよう。投与量の変化が生じ、それは当技術分野で既知の標準診断アッセイにより明らかである。いくつかの事例では、長期投与が必要とされる。例えば、化合物は対象を治療するのに十分な量で、十分な持続期間の間、対象に投与される。
疾患、障害または状態を「緩和すること」は、障害の治療がない場合と比べて、疾患、障害または状態の程度および/または望ましくない臨床症状が軽減されること、および/または進行の時間経過が減速され、または長期化されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「防止」または「予防」という用語、またはその同義語は、疾患、障害または状態に罹患する、または疾患、障害または状態と関連する症状が現れる患者のリスクまたは確率の低減を指す。
本明細書で使用される場合、「疾患、障害または状態」は、特にWDR5タンパク質阻害剤、例えば本明細書で記載される本出願の化合物を使用して、WDR5タンパク質とその結合パートナー、特にMLL1との間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な」という用語は、治療される疾患、障害または状態が、MLL1などの、その結合パートナーへのWDR5結合、特に、増加されたWDR5結合、を含む、直接的または間接的ないくつかの生物学的基礎により影響され、調節され、および/または生物学的基礎を有することを意味する。このような生物学的基礎としては、例えば、WDR5および/またはMLL1遺伝子過剰発現またはWDR5および/またはMLL1タンパク質過剰蓄積またはWDR5媒介および/またはMLL1遺伝子発現の生成物または前駆体であるタンパク質の過剰発現が挙げられる。厳密な文脈では、「WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な」は、WDR5とMLL1の間の結合の阻害により媒介される効果を指す。より広範な文脈では、「WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な」は、異常なWDR5および/またはMLL1活性からの結果としての、ヒストン3リジン4(H3K4)残基の異常なメチル化により引き起こされる多数の疾患を含み得る。本明細書では、WDR5はGenBank受入番号NM_017588として特定されるタンパク質[J.Biol.Chem.2001,276(49),46515−46522]およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを指す。同様に、他のWDR5タンパク質は、タンパク質データベースのいずれかにおいて、特徴付けられ、記載されている。本明細書で使用される場合、MLL1は、GenBank受入番号NM_005933として特定されるタンパク質[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991,88(23),10735−10739、DNA Cell Biol.1995,14(6),475−483]およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを指す。同様に、他のMLL1タンパク質はタンパク質データベースのいずれかで特徴付けられ、記載されている。
本明細書で使用される場合、「結合」という用語は、機能的効果に繋がる、2つの実体、例えば2つのタンパク質間の任意の相互作用を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間で有効である、本出願の1種または複数の化合物の量を意味する。例えば、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する観点で、有効量は、例えば、1種または複数の化合物の投与なしでの阻害と比べて、上記阻害を増加させる量である。ある実施形態では、有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別および/または体重などの因子に従い変化する。さらなる実施形態では、有効量に対応する所定の1種または複数の化合物の量は、因子、例えば、与えられる薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、状態、疾患または障害のタイプ、治療される対象の素性、などによって変化するが、それにもかかわらず、当業者により定型業務として決定できる。
本明細書で使用される場合、「投与される」という用語は、治療的有効量の本出願の1種または複数の化合物または組成物の細胞、組織、臓器または対象への投与を意味する。
「新生物障害」という用語は、本明細書では、自己増殖または複製、例えば、増殖性細胞成長により特徴付けられる異常状況または状態、の能力を有する細胞により特徴付けられる疾患、障害または状態を指す。「新生物」という用語は、本明細書では、新生物障害を有する対象における細胞の異常な増殖および/または分裂に起因する組織の塊を指す。新生物は良性(例えば、子宮子宮筋腫および色素性母斑)、潜在的に悪性(例えば上皮内がん)または悪性(すなわち、癌)であり得る。例示的な新生物障害としては、いわゆる固形腫瘍および液性腫瘍、例えば、限定されないが、癌腫、肉腫、転移性障害(例えば、前立腺から生じる腫瘍)、造血性新生物障害(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害)、転移性腫瘍および他の癌が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、細胞の増殖性疾患状態を指す。
II.本出願の化合物および組成物
本出願は式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物を含む:
本出願は式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物を含む:
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物:
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1は、置換フェニル、置換5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、置換5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;
Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、OC4−6ヘテロシクロアルキル、OC5−6ヘテロアリール、Oフェニル、OCH2C4−6ヘテロシクロアルキル、OCH2C5−6ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、フェニル、C5−6ヘテロアリール、C4−6ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、C(O)OH、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)C5−6ヘテロアリール、C(O)フェニル、C(O)OC4−6シクロアルキル、C(O)OC5−6ヘテロアリール、C(O)OフェニルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され、Cy1置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、F、C1−4アルキル、C0−4アルキレンNHC1−4アルキルおよびC0−4アルキレンN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から独立に選択される1〜4つの置換基で任意に置換され;
Cy1が二環である場合、Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OC1−4アルキル、OC1−4フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、OC4−6ヘテロシクロアルキル、OC5−6ヘテロアリール、Oフェニル、OCH2C4−6ヘテロシクロアルキル、OCH2C5−6ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、フェニル、C5−6ヘテロアリール、C4−6ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、C(O)OH、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)C5−6ヘテロアリール、C(O)フェニル、C(O)OC4−6シクロアルキル、C(O)OC5−6ヘテロアリール、C(O)OフェニルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され、Cy1置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、F、C1−4アルキル、C0−4アルキレンNHC1−4アルキルおよびC0−4アルキレンN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から独立に選択される1〜4つの置換基で任意に置換され;
Cy1が二環である場合、Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OC1−4アルキル、OC1−4フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。
いくつかの実施形態では、本出願は式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物を含み:
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1は、置換5員もしくは6員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり;
Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのFで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)2、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、C4−5ヘテロシクロアルキル、OCH2C4−5ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)2、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)OC4−6シクロアルキルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルで置換され、シクロアルキルは、1〜4つのFおよびCH3で任意に置換され;
Cy1が二環である場合、Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのFで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換される5員もしくは6員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのFで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)2、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、C4−5ヘテロシクロアルキル、OCH2C4−5ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)2、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)OC4−6シクロアルキルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルで置換され、シクロアルキルは、1〜4つのFおよびCH3で任意に置換され;
Cy1が二環である場合、Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのFで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換される5員もしくは6員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2の少なくとも1つは、CH3である。いくつかの実施形態では、R1およびR2の両方がCH3である。
いくつかの実施形態では、Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され;またはCy1は、N(CH3)2、
、および任意選択で1つまたは2つのF、CNもしくはC1−4アルキルで置換される。
いくつかの実施形態では、Cy1が単環である場合、Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのFまたはCH3で置換され;またはCy1は、N(CH3)2、
、および任意選択で1つまたは2つのF、CH3で置換される。
いくつかの実施形態では、Cy1は、Cy2で置換された単環式5員もしくは6員ヘテロ環またはCy2で置換された5員もしくは6員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Cy1は、Cy1の結合点から式Iの化合物の残り部分に対してパラまたはメタの位置でCy2で置換された6員ヘテロ環であるか、またはCy1の結合点から式Iの化合物の残りの部分に対してパラまたはメタ位置でCy2で置換された6員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Cy1は、Cy1の結合点から式Iの化合物の残り部分に対してβまたはγの位置でCy2で置換された5員ヘテロ環であるか、またはCy1の結合点から式Iの化合物の残りの部分に対してβまたはγの位置でCy2で置換された5員ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態では、Cy1は、置換フェニル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル、置換ピロリル、置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、置換ピリジニルおよび置換ピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Cy1は、非置換ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、非置換6−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルおよび非置換2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Cy2は、任意に置換される5員もしくは6員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環である。いくつかの実施形態では、Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環である。いくつかの実施形態では、Cy2は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,4−ジヒドロピリジニルから選択される任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Cy2は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルから選択される任意に置換されるヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態では、Cy2は、任意に置換されるモルホリニル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択される。
いくつかの実施形態では、Cy2は、任意に置換される架橋二環である。いくつかの実施形態では、Cy2は、任意に置換されるアザビシクロ[3.2.1]オクチニルである。
いくつかの実施形態では、Cy2に対する任意の置換基は、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびCNの1つまたは2つから選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は下記の構造:
を有する:
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy1は、さらに1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換される、フェニル、5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、または5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環であり;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択され、および
その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物。
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の少なくとも2つはFであり;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択され、および
その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は下記の構造:
を有する:
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の内の少なくとも2つはFであり;
Cy1は、さらに1つまたは2つのFで任意に置換される、5員もしくは6員芳香単環、ヘテロ芳香単環、またはヘテロシクロアルキル単環であり;
Cy2は、任意に置換される5員もしくは6員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択され、および
その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物。
式中、
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但し、R3、R4およびR5の内の少なくとも2つはFであり;
Cy2は、任意に置換される5員もしくは6員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択され、および
その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は1つの不斉中心を有し、化合物はエナンチオマーとして存在する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は2つ以上の不斉中心を有し、それらはジアステレオマーとして存在する。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本出願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書で列挙される任意の与えられた化合物において、示される通りであってもよいが、そのような化合物はまたある一定の量(例えば、20%未満、好適には10%未満、より好適には5%未満)の、別の立体化学を有する本出願の化合物を含んでもよいことがさらに理解されるべきである。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体またはそのラセミ混合物などの、任意の光学異性体が本出願の範囲内に含まれることが意図される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1つの不斉中心を有し、化合物は立体異性体である。
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性型、ならびにその混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
本出願の化合物はさらに様々な多形形態で存在してもよく、任意の多形、またはそれらの混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1−メチルシクロブチル 4−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物から選択される。
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1−メチルシクロブチル 4−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物から選択される。
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物から選択される。
本出願の化合物は、1種または複数の担体を使用して、従来方式で組成物に適切に配合される。したがって、本出願はまた、本出願の1種または複数の化合物および担体を含む組成物を含む。本出願の化合物は、インビボでの投与に好適な、生物学的に適合可能な形態で、対象への投与のための医薬組成物に適切に配合される。したがって、本出願は、本出願の1種または複数の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに含む。本出願の実施形態では、医薬組成物は本明細書で記載のいずれかの疾患、障害または状態の治療において使用される。
当業者により理解されるように、本出願の化合物は、選択した投与経路に応じて様々な形態で対象に投与される。例えば、本出願の化合物は経口、吸入、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、腟内、貼付剤、ポンプ、局所または経皮投与により投与され、医薬組成物はそれに合うように処方される。いくつかの実施形態では、投与は周期的または連続送達のためのポンプにより実施される。好適な組成物の選択および調製のための従来の手順および材料成分は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000−第20版)および1999年に発行された米国薬局方:The National Formulary(USP 24 NF19)に記載されている。
非経口投与は胃腸(GI)管以外の全身送達経路を含み、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内(例えば、エアロゾルの使用による)、くも膜下腔内、直腸および局所(貼付剤または他の経皮送達装置の使用を含む)投与方法を含む。非経口投与は、選択した期間にわたる持続注入により行ってもよい。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、例えば、不活性希釈剤と共にまたは吸収できる食用担体と共に経口投与され、またはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入され、または錠剤に圧縮され、または直接、食事用食品と組み合わされる。いくつかの実施形態では、化合物は賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、カプレット、ペレット、顆粒、ロゼンジ、チューインガム、粉末、シロップ、エリキシル剤、ウエハース、水溶液および懸濁液、などの形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体としては、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容可能な賦形剤としては、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。いくつかの実施形態では、錠剤は当技術分野でよく知られた方法によりコートされる。経口投与のための錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の場合、活性材料成分の放出を制御するように設計されたpH感受性腸溶コーティング、例えば、Eudragits(商標)が任意で使用される。経口剤形はまた、放出調節、例えば、即時放出および時限放出製剤を含む。放出調節製剤の例としては、例えば、コーティング錠、浸透圧送達装置、コートカプセル、マイクロカプセル化ミクロスフェア、例えば、分子ふるい型粒子のような凝集粒子、または、繊維パケット中で凝集または保持される微細中空透過性繊維束、もしくは細断中空透過性繊維の形態で使用される、例えば、徐放(SR)、持続放出(ER、XR、またはXL)、時間放出または時限放出、制御放出(CR)、または連続放出物(CRまたはContin)が挙げられる。時限放出組成物は、例えばリポソームまたは例えばマイクロカプセル化、複数コーティング等によるなどの、活性化合物が差次的に分解可能なコーティングで保護されるものとして処方される。リポソーム送達系としては、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重膜小胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成される。カプセル形態での経口投与のために、有用な担体または希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。
いくつかの実施形態では、経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり、またはそれらは好適には、使用前に水または他の好適なビヒクルと構成するための乾燥生成物として提供される。水性懸濁液および/またはエマルジョンが経口投与される場合、本出願の化合物は好適には、乳化および/または懸濁剤と組み合わされる油相中に懸濁または溶解される。必要に応じ、特定の甘味および/または香味および/または着色剤が添加される。経口投与のためのそのような液体調製物は従来の手段により、薬学的に許容可能な添加物、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール)、ならびに保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸)を用いて調製される。有用な希釈剤としては、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
本出願の化合物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製品の調製のために使用することもまた可能である。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は非経口的に投与される。例えば、本出願の化合物の溶液は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合された水中で調製される。いくつかの実施形態では、分散物が、アルコールを有するまたは有さない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSOおよびそれらの混合物中および油中で調製される。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。当業者であれば、好適な製剤の調製の方法を解るであろう。非経口投与では、本出願の化合物の無菌溶液が通常調製され、適宜、溶液のpHが調整され、緩衝される。静脈内用途では、溶質の総濃度は調製物を等張にするように制御されるべきである。眼内投与では、軟膏剤または滴下可能液は、例えば、当技術分野で知られている眼内送達系、例えば、アプリケーターまたは点眼器により送達される。いくつかの実施形態では、このような組成物は、粘液模倣物、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコール、保存剤、例えば、ソルビン酸、EDTAまたはベンジルクロムクロリド、および通常量の希釈剤または担体を含む。肺投与のためには、希釈剤または担体は、エアロゾルの形成を可能にするのに適切となるように選択される。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、従来のカテーテル法技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために処方される。注射用製剤は、例えば、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数投与容器で、添加された保存剤と共に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は油性または水性ビークル中での無菌懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとり、配合剤、例えば懸濁、安定および/または分散剤を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度の流体でなければならない。あるいは、本出願の化合物は好適には、使用前の、好適なビークル、例えば、無菌の発熱性物質非含有の水を用いる再構成のための無菌粉末形態である。
いくつかの実施形態では、経鼻投与のための組成物は便宜上、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方される。鼻腔内投与または吸入による投与のために、本出願の化合物は、便宜上、患者により圧迫され、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液、乾燥粉末製剤または懸濁液の形態で、または加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として送達される。エアロゾル製剤は典型的には、生理的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、密閉容器中無菌形態で単回または複数回投与量で提供され、これは、例えば、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとる。あるいは、密閉容器は、単一分注装置、例えば単回投与経鼻吸入器または使用後の廃棄が意図される計量弁が取り付けられたエアロゾルディスペンサーである。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、例えば、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴射剤である噴射剤を含む。好適な噴射剤としてはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素または別の好適なガスが挙げられるが、それらに限定されない。加圧エアロゾルの場合、投与単位は好適には、計量された量を送達させるために弁を備えることにより決定される。いくつかの実施形態では、加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。吸入器または吹送器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、例えば、本出願の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースの粉末混合物を含んで処方される。エアロゾル剤形はまた、ポンプアトマイザの形態をとることができる。
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ剤が挙げられ、この場合、本出願の化合物は、糖、アラビアゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に処方される。直腸投与のための組成物は、便宜上、カカオバターなどの従来の坐薬ベースを含む坐薬の形態である。
本出願の化合物の坐薬形態は腟内、尿道および直腸投与に有用である。このような坐薬は一般に、室温では固体であるが体温では融解する物質の混合物で構築される。このようなビークルを作製するために一般的に使用される物質としては、カカオ脂(カカオバターとしても知られている)、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、坐薬剤形のさらなる考察のためには、下記を参照されたい:Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Mack Publishing,Easton,PA,1980 pp.1530−1533。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、標的化可能薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わされる。そのようなポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリジン(パルミトイル残基で置換される)が挙げられる。さらに、いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマークラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと組み合わされる。
その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物を含む本出願の化合物は適宜、それら自体で使用されるが、本出願の1種または複数の化合物(有効成分)が薬学的に許容可能な担体と混合される医薬組成物の形態で通常投与される。投与方法に応じて、医薬組成物は、約0.05wt%〜約99wt%または約0.10wt%〜約70wt%、の有効成分、および約1wt%〜約99.95wt%または約30wt%〜約99.90wt%の薬学的に許容可能な担体を含み、全ての重量パーセンテージは合計組成物を基準にする。
本出願の化合物は単独で、またはWDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるもしくは治療可能な疾患、障害または状態、および本明細書で開示の化合物などの、WDR5阻害剤で治療可能なものを治療するのに有用な他の既知の薬剤と組み合わせて使用される。WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するのに有用な他の作用物質と組み合わせて使用される場合、それは本出願の化合物がそれらの薬剤と同時に投与される1つの実施形態である。本明細書では、2つの物質の対象への「同時投与」は、両方が個体中で同時に活性であるように、2つの物質の各々を投与することを意味する。投与の正確な詳細は2つの物質の、互いの存在下での薬物動態に依存し、2つの物質を相互に数時間以内に投与すること、または、薬物動態が好適である場合、1つの物質を他方の投与の24時間内にさらに投与することを含み得る。好適な投与計画の設計は当業者にとっては定型業務である。特定の実施形態では、2つの物質は実質的に同時に、すなわち、互いの数分以内に、または両方の物質を含む単一組成物で投与される。薬剤の組み合わせが非同時様式で対象に投与されることは、本出願のさらなる実施形態である。ある実施形態では、本出願の化合物は、別の治療薬と、別個の単位剤形で同時にまたは順次に、あるいは一緒に単一単位剤形で投与される。したがって、本出願は、本出願の1種または複数の化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容可能な担体を含む単一単位剤形を提供する。
本出願の化合物の投与量は、多くの因子、例えば、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質および程度、治療の頻度および併用療法(もしあれば)の種類、および治療される対象における化合物のクリアランス速度により変化する。当業者は、上記因子に基づいて、適切な投与量を決定できる。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は最初、必要に応じて、臨床反応に応じて調整される好適な投与量で投与される。投与量は一般に、本出願の化合物の血清レベルを約0.01μg/cc〜約1000μg/cc、または約0.1μg/cc〜約100μg/ccで維持するように選択される。代表例として、本出願の1種または複数の化合物の経口投与量は、成人では約1mg/日〜約1000mg/日、好適には約1mg/日〜約500mg/日、より好適には約1mg/日〜約200mg/日の範囲である。非経口投与では、代表的な量は約0.001mg/kg〜約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約1mg/kgまたは約0.1mg/kg〜約1mg/kgである。経口投与では、代表的な量は約0.001mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約1mg/kgまたは約0.1mg/kg〜約1mg/kgである。坐薬形態の投与では、代表的な量は約0.1mg/kg〜約10mg/kgまたは約0.1mg/kg〜約1mg/kgである。本出願の一実施形態では、組成物は経口投与のために処方され、1種または複数の化合物は、好適には、錠剤当たり0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950または1000mgの有効成分を含む錠剤の形態である。本出願の実施形態では、本出願の1種または複数の化合物は1日、1週間または1ヶ月に1回の用量で投与され、または総1日用量が1日2、3または4回用量に分割される。
以上において、「化合物(a compound)」という用語はまた、1種または複数の化合物が参照される実施形態を含む。
III.本出願の方法および使用
治療方法および使用
本出願の化合物は、WDR5のMLL1への結合の阻害剤であることが示された。
治療方法および使用
本出願の化合物は、WDR5のMLL1への結合の阻害剤であることが示された。
したがって、本出願は、本出願の1種または複数の化合物の有効量を細胞に投与することを含む、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中でのWDR5のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含む。本出願はまた、細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合の阻害のための本出願の1種または複数の化合物の使用、ならびに、細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合の阻害のための薬剤の調製のための本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。本出願は細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合を阻害するために使用するための本出願の1種または複数の化合物をさらに含む。
全ての態様において、WDR5に対する結合パートナーはMLL1、またはその一部であることは、本出願の1つの実施形態である。いくつかの実施形態では、WDR5に対する結合パートナーは、MLL1タンパク質中のSETドメインに隣接するアミノ酸残基3762〜3773からなる、WDR5相互作用(WIN)モチーフである[J.Biol.Chem.,2008,283(47):32158−32161、J.Biol.Chem.,2008,283(50):35258−35264]。
本出願の化合物はWDR5のその結合パートナーへの結合を阻害できることが示されているので、本出願の化合物は、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そのため、本出願の化合物は薬物として有用である。したがって、本出願は、薬物として使用するための本出願の化合物を含む。
本出願はまた、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する方法を含み、方法は、治療的有効量の本出願の1種または複数の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本出願はまた、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するための本出願の1種または複数の化合物の使用、ならびに、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するための薬剤の調製のための本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療に使用するための、本出願の1種または複数の化合物をさらに含む。
ある実施形態では、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は新生物障害である。したがって、本出願はまた、本出願の1種または複数の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、新生物障害を治療する方法を含む。本出願はまた、新生物障害の治療のための、本出願の1種または複数の化合物の使用、ならびに、新生物障害の治療のための薬剤の調製のための本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、新生物障害の治療に使用するための、本出願の1種または複数の化合物をさらに含む。ある実施形態では、治療は、そのような治療が必要な対象において、新生物障害の少なくとも1つの症状を寛解させるために、例えば、特に、細胞増殖の低減または腫瘍体積の低減に有効な量である。
本出願の別の実施形態では、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は癌である。したがって、本出願はまた、治療的有効量の、本出願の1種または複数の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を含む。本出願はまた、癌の治療のための本出願の1種または複数の化合物の使用、ならびに、癌の治療のための薬剤の調製のための本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、癌の治療において、使用するための、本出願の1種または複数の化合物をさらに含む。ある実施形態では、化合物は、癌についての素因を有する哺乳類などの対象に癌の防止のために投与される。
ある実施形態では、限定されないが、癌は下記から選択される:急性リンパ性白血病、成人、急性リンパ性白血病、小児、急性骨髄性白血病、成人、副腎皮質がん、副腎皮質がん、小児、AIDS関連リンパ腫、AIDS関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、小児小脳、星状細胞腫、小児脳、胆管癌、肝外、膀胱癌、膀胱癌、小児、骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、小児、脳腫瘍、成人、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児、脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児、脳腫瘍、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児、脳腫瘍、上衣腫、小児、脳腫瘍、髄芽腫、小児、脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児、脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、小児、脳腫瘍、小児(その他)、乳癌、乳癌および妊娠、乳癌、小児、乳癌、男性、気管支腺腫/カルチノイド、小児、カルチノイド腫瘍、小児、カルチノイド腫瘍、胃腸、癌腫、副腎皮質、癌腫、島細胞、原発不明の癌腫、中枢神経系リンパ腫、原発、小脳星状細胞腫、小児、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、小児、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、小児、上皮癌、卵巣、食道癌、食道癌、小児、腫瘍のユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、小児、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黒色腫、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃部(胃)癌、胃部(胃)癌、小児、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児、胚細胞腫瘍、性腺外、胚細胞腫瘍、卵巣、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、小児脳幹、神経膠腫、小児視覚路および視床下部、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、成人(原発)、肝細胞(肝臓)癌、小児(原発)、ホジキンリンパ腫、成人、ホジキンリンパ腫、小児、妊娠中のホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚路神経膠腫、小児、眼球内黒色腫、島細胞がん(膵島)、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、喉頭癌、小児、白血病、急性リンパ芽球性、成人、白血病、急性リンパ芽球性、小児、白血病、急性骨髄性、成人、白血病、急性骨髄性、小児、白血病、慢性リンパ球性、白血病、慢性骨髄性、白血病、ヘアリー細胞、口唇および口腔癌、肝臓癌、成人(原発)、肝臓癌、小児(原発)、肺癌、非小細胞、肺癌、小細胞、リンパ芽球性白血病、成人急性、リンパ芽球性白血病、小児急性、リンパ性白血病、慢性、リンパ腫、AIDS関連、リンパ腫、中枢神経系(原発)、リンパ腫、皮膚T細胞、リンパ腫、ホジキン、成人、リンパ腫、ホジキン、小児、リンパ腫、妊娠中ホジキン、リンパ腫、非ホジキン、成人、リンパ腫、非ホジキン、小児、リンパ腫、妊娠中非ホジキン、リンパ腫、原発中枢神経系、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、悪性中皮腫、成人、悪性中皮腫、小児、悪性胸腺腫、髄芽腫、小児、メラノーマ、メラノーマ、眼内、メルケル細胞癌、中皮腫、悪性、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、小児、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、慢性、骨髄性白血病、小児急性、骨髄腫、多発性、骨髄増殖性疾患、慢性、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌、小児、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、成人、非ホジキンリンパ腫、小児、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、小児、口腔および口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、小児、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、小児、膵臓癌、島細胞、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、妊娠およびホジキンリンパ腫、妊娠および非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発肝臓癌、成人、原発肝臓癌、小児、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎細胞癌、小児、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、小児、唾液腺癌、唾液腺癌、小児、肉腫、腫瘍のユーイングファミリー、肉腫、カポジ、肉腫(骨肉腫)/骨の悪性線維性組織球腫、肉腫、横紋筋肉腫、小児、肉腫、軟部組織、成人、肉腫、軟部組織、小児、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小児、皮膚癌(メラノーマ)、皮膚がん、メルケル細胞、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、成人、軟部組織肉腫、小児、原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性、胃部(胃)癌、胃部(胃)癌、小児、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児、T−細胞リンパ腫、皮膚、精巣癌、胸腺腫、小児、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、甲状腺癌、小児、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、妊娠性、小児の原発不明部位癌、小児の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、腟癌、視覚路および視床下部神経膠腫、小児、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍。上述の癌の転移もまた、本明細書で記載される方法にしたがい治療できる。
ある実施形態では、癌は固形癌および白血病から選択される。別の実施形態では、癌は白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、MLL−融合リンパ腫、原発性浸出液白血病および多発性骨髄腫から選択される。本出願のさらなる実施形態では、癌は白血病、メラノーマ、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、神経芽細胞腫および腎臓癌から選択される。さらなる実施形態では、癌は白血病、膀胱癌、脳癌、前立腺癌、および神経芽細胞腫から選択される。さらなる実施形態では、癌は、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病(AML)およびMYCN−増幅神経芽細胞腫から選択される。
ある実施形態では、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は、WDR5のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響される無制御なおよび/または異常な細胞活性と関連する疾患、障害または状態である。別の実施形態では、WDR5のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響される無制御なおよび/または異常な細胞活性は、細胞における増殖性活性である。したがって、本出願はまた、有効量の、本出願の1種または複数の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖性活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞における増殖性活性の阻害のための、本出願の1種または複数の化合物の使用、ならびに、細胞における増殖性活性の阻害のための薬剤の調製のための本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、細胞における増殖性活性の阻害において使用するための本出願の1種または複数の化合物をさらに含む。
本出願はまた、有効量の、本出願の1種または複数の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または対象のいずれかにおいて、細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御および/または異常細胞活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御なおよび/または異常な細胞活性の阻害のための本出願の1種または複数の化合物の使用、ならびに、細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御なおよび/または異常な細胞活性の阻害のための薬剤の調製のための本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、細胞におけるWDR5のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御なおよび/または異常な細胞活性の阻害に使用するための本出願の1種または複数の化合物をさらに含む。
さらなる実施形態では、本出願はまた、本出願の1種または複数の化合物の治療的有効量を、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療に有用な別の公知の作用物質と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する方法を含む。本出願はまた、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療のための、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療に有用な公知の作用物質と組み合わせた、本出願の1種または複数の化合物の使用を含む。
さらなる実施形態では、WDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は癌であり、本出願の1種または複数の化合物は、1つまたは複数の追加の癌治療と組み合わせて投与される。別の実施形態では、追加の癌治療は放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法および小分子療法、例えばチロシン−キナーゼ阻害剤、免疫療法、ホルモン療法および抗血管新生療法から選択される。
本出願の化合物の調製方法
本出願の化合物は、当該技術分野において既知の、例えば、本明細書の実施例に記載の方法を用いて調製され得る。
本出願の化合物は、当該技術分野において既知の、例えば、本明細書の実施例に記載の方法を用いて調製され得る。
式Aの化合物は、例えば、商業的に入手できる4−ブロモ−1,3,5−トリフルオロベンゼン(X1=CH)、または3−ブロモ−2,4,6−トリフルオロピリジン(X1=N)、すなわち、スキーム2に示す式Bの化合物から得られる。したがって式Bの化合物をニトロ化して式Cの化合物を得る。式Cの化合物を塩基性条件下で式Dの化合物と反応させて、式Eの化合物を得る。式Eの化合物をメチル化して、式Fの化合物を得て、次にこれを還元して式Gの化合物を得る。式Gの化合物を標準的アミド結合形成条件下で式Hの化合物と反応させて、式Aの化合物を得る。
スキーム2
スキーム2
当業者なら、中央芳香族コア(例えば、式Bの化合物)上へのCy1、ピペリジンおよびカルボキシレート基の添加順序は、例えば、それぞれのCy1、ピペリジンおよびカルボキシレート基上の置換基の反応性に応じて変化し得ることを理解するであろう。従って、Cy1基が最初に組み込まれ、続いて、ピペラジン基、次にカルボキシレート基が組み込まれる。あるいは、ピペラジン基が最初に組み込まれ、続いて、Cy1およびカルボキシレート基が組み込まれる。
本明細書で記載される合成方法およびプロセスを通して、適切な場合には、好適な保護基が、様々な反応物および中間体に、当業者により容易に理解される方式で付加され、その後除去されることが理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順、ならびに、好適な保護基の例は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis",T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience,New York,(1999)に記載される。化学的操作による別の基または置換基への基または置換基の変換は、最終生成物に向かう合成経路上の任意の中間体または最終生成物に対し実施できることもまた理解されるべきであり、この場合、可能な変換方式は、その段階で分子が有する他の官能基の変換に使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限される。そのような固有の不適合性、ならびに適切な変換および合成ステップを好適な順で実施することによるそれらを回避する方法は当業者に容易に理解されよう。変換の例は本明細書で提供され、記載される変換は、変換が例示される一般的な基または置換基にのみ制限されるものではないことが理解されるべきである。他の好適な変換の言及および記載は、"Comprehensive Organic Transformations−A Guide to Functional Group Preparations" R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)で与えられる。他の好適な反応の参考文献および記載は有機化学の教科書、例えば、"Advanced Organic Chemistry",March,第4版 McGraw Hill(1992)または"Organic Synthesis",Smith,McGraw Hill,(1994)に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転プレートによる順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液−液または固−液抽出が挙げられ、これらは、当業者により容易に理解されるであろう。
実施例
下記非限定的な実施例は、本出願を例証するものである。
下記非限定的な実施例は、本出願を例証するものである。
A.一般的方法
例示的化合物を、本明細書で記載される方法、または当技術分野で知られている他の方法を用いて合成した。他に断らない限り、試薬および溶媒を市販の業者(例えば、Aldrich、Enamine、Combiblock、Bepharm、およびJ&W PharmLab)から入手した。
例示的化合物を、本明細書で記載される方法、または当技術分野で知られている他の方法を用いて合成した。他に断らない限り、試薬および溶媒を市販の業者(例えば、Aldrich、Enamine、Combiblock、Bepharm、およびJ&W PharmLab)から入手した。
化合物および/または中間体の特性解析を、SQ(シングル四重極)MSおよびフォトダイオードアレイ(PDA)検出器(Milford、MA)を備えた、Waters ACQUITY UPLCシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により実施した。分析カラムは逆相Acqity UPLC BEH C18(2.1×50mm、1.7μm)であった。勾配溶出を用い(流速0.4mL/分)、通常は移動相:水中0.1%ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で開始した。95%溶媒Aから開始して1.8分で5%までの勾配、0.5分間保持し、0.5分で95%に戻り、カラムを0.5分間平衡化。化合物を220または254nmのいずれかでの紫外光(UV)吸収により検出した。HPLC溶媒はBurdick and Jackson(Muskegan、MI)、またはFisher Scientific(Pittsburgh、PA)から入手した。
場合によっては、純度を薄層クロマトグラフィー(TLC)により、ガラスまたはプラスチック裏貼りシリカゲルプレート、例えば、Baker−FlexシリカゲルIB2−Fフレキシブルシートを使用して評価した。TLC結果は、紫外光下で、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の様々な染色技術を使用することにより視覚的に容易に検出された。
化合物および/または中間体を、LCMSにより特性解析した。実験条件は、次の通りである。低および高分解能質量スペクトルをLC/MSシステム上でエレクトロスプレーイオン化法を用いて、下記構成の一連の装置で取得した:低分解能−SQ(シングル四重極)MSを備えたWaters ACQUITY UPLCシステム;3100(シングル四重極)MSを備えたWaters ACQUITY UPLC H−Classシステム。高分解能−Synapt Xevo QTofを備えたWaters ACQUITY UPLC IIシステムおよび大気圧イオン源を有するSynapt G2S QTof質量分析計を備えたWaters ACQUITY UPLC IIシステム。[M+H]は化学種のプロトン化された分子イオンを指す。
核磁気共鳴(NMR)分析を、TopSpinプログラム制御下にて、ICON−NMRを使用して、Bruker 500MHz NMR分光計で実施した。特に指示がない限り、スペクトルを298Kで測定し、溶媒化学シフトを基準とした。本出願の化合物を、下記のスキームで概要を述べた手順に従って、従来の化学合成法で調製した。本出願で記載のプロセスのための出発材料は、既知であるか、または商業的に入手できる化学薬品から従来の方法により容易に調製し得る。
B.化合物の合成
実施例1:N−(3−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン
H2SO4(120mL)中の2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロベンゼン(25g、119.1mmol、1当量)の撹拌溶液を、0℃に冷却し、HNO3(106mL)を滴加した。反応物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水(500mL)でクエンチし、EtOAc(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、続けて、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(28g、92.4%収率)を黄色液体として得た。LCMS:[M−H]− 254.01。
実施例1:N−(3−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ2:(3R,5S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−3,5−ジメチルピペラジン
エタノール(560mL)中の2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(28g、109.8mmol、1当量)の撹拌溶液に、DIPEA(60mL、329.4mmol、3当量)、続けて、(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(15g、131.7mmol、1.2当量)を加え、得られた反応混合物を85℃で16時間加熱した。TLC分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物を、DCM中の5%メタノールを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)により精製して、(3R,5S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−3,5−ジメチルピペラジン(28.5g、74%収率)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+=350.15。
ステップ3:(2R,6S)−4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1,2,6−トリメチルピペラジン
DCM(530mL)中の(3R,5S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−3,5−ジメチルピペラジン(53g、151.8mmol、1当量)のの撹拌溶液を、0℃に冷却し、37%のHCHO(63.5mL、607.4mmol、4当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を、0℃に冷却し、NaCNBH3(19g、303.7mmol、2当量)を何度かに分けて加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、DCM中の0〜10%メタノールを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)により精製して、(2R,6S)−4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1,2,6−トリメチルピペラジン(25g、45.45%収率)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+=364.43。
ステップ4:3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン
エタノール:H2O(82mL:11mL)中の(2R,6S)−4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1,2,6−トリメチルピペラジン(5.5g、15.1mmol、1当量)の撹拌溶液に、NH4Cl(3.24g、60.6mmol、4当量)、続けて、Fe粉末(3.38g、60.6mmol、4当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過後、EtOAc(200mL)で洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、DCM中の0〜10%メタノールを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)で精製して、3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(2.6g、52%収率)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+=334.41。
ステップ5:N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成
6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(595mg、2.64mmol、2.1当量)を充填した50mLの丸底フラスコ(RBF)に、塩化チオニル(1.83mL、25.1mmol)を加えた。得られた懸濁液を80℃で1時間加熱した。溶媒を留去して、淡黄色油を得て、DCM(10mL)に再溶解した。3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(420mg、1.257mmol)を1度に添加し、続けて、ET3N(0.70mL、5.03mmol)を加えた。得られた暗赤色溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3(30mL)で塩基化後、これをDCM(30mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、薄紅色がかった白色発泡体を得た。次に、上記固体およびHOAc/H2O(10mL/3mL)中のNaOAc(309mg、3.77mmol)の混合物を160℃で6時間マイクロ波加熱した。60℃のロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物を飽和DCM(30mL)およびMeOH(15mL)に再溶解し、飽和NaHCO3(30mL)で処理した。室温で10分間撹拌後、混合物をDCM(30mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して褐色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%、その後、MeOH/DCM 0〜10%)で精製して、標記化合物をペールベージュ色固体(512mg、75%)として得た。LCMS[M+H]+:523.3。
ステップ6:N−(3−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成
N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(52.2mg、0.1mmol)、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(55mg、0.2mmol)、およびPd(dppf)Cl2(15mg、0.02mmol、20mol%)を充填した5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(3mL)、続けて、1MのK3PO4水溶液(0.5mL、0.5mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波装置で110℃にて2時間照射し、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、Biotage(SNAP KP−Sil 25gカラム、勾配液:EtOAc/hex 0〜100%後、MeOH/DCM 0〜15%)により精製して、標記化合物を褐色固体(48.7mg、78%)として得た。LCMS[M+H]+:592.3。
実施例2:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成
標記化合物(白色固体、34.8mg、57%)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(52.3mg、0.1mmol)および2−(4−モルホリノ)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(58mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+:608.3。
実施例3:N−(3−(2−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、26.2mg、55%)を、N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(44mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 592.4.
実施例4:N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、8.1mg、16%)を、N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(46mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 607.4。
実施例5:N−(2,6−ジフルオロ−4’−モルホリノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、32.7mg、67%)を、N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および4−(モルホリノ)フェニルボロン酸(33mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 606.5。
実施例6:N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、27.8mg、57%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(45mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 596.4。
実施例7:N−(4’−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、27.7mg、58%収率)を、N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルボロン酸(31mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 591.4。
実施例8:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、27.6mg、53%)を、N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(38mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 636.4。
実施例9:6−オキソ−N−(2,3’,6−トリフルオロ−4’−モルホリノ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、30.3mg、60%)を、N−(3−ブロモ−2−フルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(41.9mg、0.08mmol)および3−フルオロ−4−モルホリノフェニルボロン酸(36mg、0.16mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 624.3。
実施例10:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(334mg、1mmol)、2−(4−モルホリノ)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(437mg、1.5mmol)、およびPd(dppf)Cl2(59mg、0.08mmol、8モル%)を充填した20mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(8mL)、続けて、K3PO4の1M水溶液(2mL、2mmol)を加えた。得られた混合物をN2でパージし、110℃で3時間マイクロ波照射した。有機層を分離後、水層をEtOAc(5mLx2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、暗緑色の固体を得て、これをMeOH(10mL)でトリチュレートし、濾過後、MeOH(5mL)でよく濯ぎ、減圧下で乾燥して、2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリンを褐色固体(374mg、96.23%純度基準で86%)として得た。LCMS[M+H]+ 419.5。DCM(3mL)中の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.045mL、0.3mmol)の溶液に、Et3N(0.084mL、0.6mmol)を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で5分間攪拌した後、DCM(2mL)中の2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(42mg、0.1mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(15mL)でクエンチし、室温で10分間撹拌後、混合物をDCM(20mLx2)で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%、その後、MeOH/DCM 0〜10%)および分取HPLCにより精製して、標記化合物をベージュ色固体(ギ酸塩、22.1mg、34%)として得た。
実施例11:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1:2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン
3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(334mg、1mmol、実施例1で記載の調製物)、2−(4−モルホリノ)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(437mg、1.5mmol)、およびPd(dppf)Cl2(59mg、0.08mmol、8モル%)を充填した20mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(8mL)、続けて、K3PO4の1M水溶液(2mL、2mmol)を加えた。得られた混合物をN2でパージし、マイクロ波装置中、110℃で3時間照射した。有機層を分離後、水層をEtOAc(5mLx2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、暗緑色の固体を得て、これをMeOH(10mL)でトリチュレートし、濾過し、MeOH(5mL)で洗浄した。減圧下での乾燥により、生成物を褐色固体(96.2%純度基準で86%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 419.45。
ステップ2:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(88mg、0.4mmol)を充填した25mLのRBFに、塩化チオニル(0.58mL、8mmol)を加えた。得られた懸濁液を80℃で1時間加熱し、留去して淡黄色油を得て、これは固化して白色固体になった。これを、2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(84mg、0.2mmol)、DCM(5mL)、続けて、Et3N(0.11mL、0.8mmol)で処理した。得られた赤/褐色溶液を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、室温で10分間撹拌後、混合物をDCM(10mLx2)で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%、その後、MeOH/DCM 0〜10%)で精製して、ベージュ色の結晶質固体(60mg、48%)を得た。LCMS[M+H]+ 622.4。
実施例12:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・ギ酸塩
ステップ1:(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸
EtOH(12mL)中の2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(626mg、3.95mmol)および(S)−2−メチルモルホリン(440mg、4.35mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.83mL、5.93mmol)を加えた。得られた混合物(濁った懸濁液、決して透明にはならなかった)を80℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去して黄色固体を得て、これを高真空下で乾燥して、粗製(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を黄色固体(1.092g、3.95mmol、完全変換を仮定して80%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 224.3。
ステップ2:N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(166mg、0.75mmol、実施例1に記載の調製物)を充填した25mLのRBFに、塩化チオニル(1.09mL、30mmol)を加えた。得られた懸濁液を80℃で1時間加熱し、留去して淡黄色油を得て、これは固化して白色固体になった。3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(167mg、0.5mmol)、DCM(10mL)、続けて、Et3N(0.28mL、2mmol)で処理した。得られた赤/褐色溶液を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(15mL)でクエンチし、室温で10分間撹拌後、混合物をDCM(20mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、DCM/MeOHでシリカゲル上に充填し、Biotage(SNAP KP−Sil 50gカラム、勾配液:EtOAc/hex 0〜100%、その後、MeOH/DCM 0〜10%)で精製して、ベージュ色の結晶質固体(80mg、94.91%純度基準で収率28.3%)を得た。LCMS[M+H]+ 537.3。
ステップ3:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・ギ酸塩
標記化合物(ギ酸塩、灰色がかった白色固体、31.1mg、68%)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(40mg、94.9%純度、0.07mmol)および(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順により調製した。
実施例13:イソプロピル 5−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ1:5−ブロモ−2−クロロ−4−ヨードピリジン
乾燥THF(250mL)中のDIPA(34mL,227.7mmol、1.1当量)の撹拌溶液を、−78℃に冷却し、n−BuLi(85mL、207.9mmol、1.0当量、THF中2.5M)を滴加した。得られた反応混合物を30分間攪拌した。乾燥THF(450mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリジン(40g、207.9mmol、1当量)の溶液を滴加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。THF(250mL)中のヨウ素(55g、207.9mmol、1当量)の溶液を滴加し、混合物を室温で16時間撹拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮し粗精製物を得て、これを、エタノール(120mL)から再結晶化して、5−ブロモ−2−クロロ−4−ヨードピリジン(50g、75.4%収率)を灰色がかった白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=320.15。
ステップ2:5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン
DMF(400mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−ヨードピリジン(40g、126.2mmol、1当量)の撹拌溶液に、メチル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(32.1mL、252.5mmol、2当量)、続けて、CuI(48.2g、252.5mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を100℃で6時間加熱した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、n−ペンタン(2x500mL)、続けて、冷水(3x1000mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下30℃で濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(21g、64%収率)を液体化合物として得た。TLC:石油エーテル中の5%EtOAc;Rf:0.7;
ステップ3:6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸
THF(50mL)中の20%n−ブチルマグネシウムクロリド(63mL、127.2mmol、1.1当量)を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(48mL、115.8mmol、1当量、ヘキサン中2.5M)を加えた。得られた反応混合物を10分間撹拌後、THF(100mL)で希釈し、−78℃に冷却し、THF(50mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(30g、115.8mmol、1当量)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。混合物を粉砕ドライアイスでクエンチし、室温に温め、16時間攪拌した。TLC分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を2NのHCl(80mL)で酸性化した後、EtOAc(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮して粗製化合物を得て、これを、n−ペンタン(30mL)から再結晶化し、高真空で乾燥して6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(14g、53.8%収率)を灰色がかった白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+ 226.29。
ステップ4:メチル 6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチネート
アセトン(500mL)中の6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(41g、182.2mmol、1当量)の撹拌溶液を、0℃に冷却し、炭酸カリウム(38g、273.5mmol、1.5当量)を加え、続けて、硫酸ジメチル(26mL、273.5mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の0〜10%EtOAcを用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)により精製して、メチル 6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチネート(35g、80.4%収率)を液体として得た。LCMS:[M+H]+ 240.33。
ステップ5:メチル 4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート
トルエン(150mL)中のメチル 6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチネート(15g、62.7mmol、1当量)の撹拌溶液に、TMSエタノール(5.56mL、62.76mmol、1当量)、炭酸セシウム(60.8g、184.1mmol、3当量)およびBINAP(4.12g、6.23mmol、0.1当量)を加えた。得られた反応混合物を15分間、窒素で脱気した。Pd(OAc)2(1.1g、4.9mmol、0.08当量)を加え、混合物を120℃で2時間加熱した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し粗製化合物を得て、これを、石油エーテル中の0〜5%EtOAcを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)で精製して、メチル 4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート(15g、75%収率)を淡黄色液体として得た。TLC:石油エーテル中の20%EtOAc;Rf:0.6。
ステップ6:4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸
HF:MeOH:H2O(170mL:55mL:70mL)中のメチル 4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート(33.2g、103.4mmol、1当量)のT撹拌溶液に、水酸化リチウム・1水和物(17.3g、413.6mmol、4当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。TLC分析は、極性スポットの形成を示した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを2NのHCl(20mL)で酸性化した。得られた固体沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄して4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(29g、91.4%収率)を灰色がかった白色固体として得た。TLC:石油エーテル中20%のEtOAc;Rf:0.1。
ステップ7:N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド
THF(150mL)中のN−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(10g、32.5mmol、1当量)の撹拌溶液を0℃に冷却し、DIPEA(45mL、163mmol、5当量)、3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(10.8g、32.5mmol、1当量)、続けて、T3P(96mL、228mmol、7当量)を加え、得られた反応混合物を室温で72時間撹拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM中の0〜5%メタノールを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)により精製して、標記化合物(11g、54.5%収率)を灰色がかった白色固体として得た。LCMS:[M+H]+ 623.13。
ステップ8:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(500mg、0.802mmol)、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(500mg、0.802mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(76mg、0.104mmol)を1,4−ジオキサン(12ml)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(4.01mg、4.01mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、100℃で3.25時間加熱した。その後、混合物をブライン(10mL)および10mLのEtOAcで分配し、有機相を分離し、水相をEtOAc(8mLx2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮後、sgcを用いて、0〜50%EtOAc含有ヘキサンで溶出して精製し、Boc保護中間体を灰色がかった白色発泡体(303mg)として得た。TFA(0.75mL)を、DCM(2.5mL)中のこの材料の溶液に室温で加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をMeOHに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ(Porapak Rxn CX 20cc)を通過させた。MeOH中の3%NH3溶液を用いて、目的の生成物を灰色がかった白色固体の遊離塩基として溶出した(220mg)。LCMS[M+H]+=526.6。
ステップ9:イソプロピル 5−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
DCM(4ml)中のN−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(28mg、0.053mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.019ml、0.107mmol)を室温で、イソプロピルクロロホルメート(0.050ml、0.050mmol)に10分間かけて滴加した。約5分後、混合物をDCM(2mL)と水(4mL)の間で分配し、有機相を分離し、水相をDCM(3mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、セライト上で濃縮し、0〜5%MeOHおよび0〜0.5%NH4OH含有DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(25mg、73%収率)として単離した。
実施例14:1−メチルシクロブチル 5−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
実施例1、ステップ6に記載の手順に従って調製した、N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドのTFA塩(28mg、0.044mmol)、1−メチルシクロブチル(4−ニトロフェニル)カーボネート(28.00mg、0.111mmol)の溶液に、ピリジン(0.5ml)、続けて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.98mg、0.131mmol)を加えた。混合物を加熱ブロック中、90℃で約30分間撹拌した。混合物を、セライトを用いて濃縮し、逆相ACN/水により精製し、凍結乾燥して、目的の生成物(0.021mmol、47.6%収率)を淡黄色固体として得た。
実施例15:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
イソプロパノール(2ml)中のN−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドのTFA塩(32mg、0.050mmol、実施例13で記載のように調製)および2−ブロモピリミジン95%(11.93mg、0.075mmol)の溶液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19.40mg、0.150mmol)を、マイクロ波中100℃で加熱した。混合物を濃縮し、逆相ACN/水により精製して、標記化合物(0.038mmol、75%収率)を淡黄色粉末として得た。
実施例16:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
ステップ1:N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DCM(10mL)中の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.23mL、1.5mmol)の溶液に、Et3N(0.42mL、3mmol)を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で5分間攪拌した後、DCM(10mL)中の3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(167mg、0.5mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。飽和NaHCO3(15mL)でクエンチし、室温で10分間撹拌後、混合物をDCM(20mLx2)で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%後、MeOH/DCM 0〜10%)で精製して、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを淡褐色固体(240mg、92.2%純度を基準にして84%)として得た。LCMS[M+H]+ 524.3。
ステップ2:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
標記化合物(ギ酸塩、ペールベージュ色固体、28.0mg、42%)を、粗製(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmolx2)およびN−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(57mg、92.2%純度、0.1mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い調製した。LCMS[M+H]+ 623.4.
実施例17:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・ギ酸塩
ステップ1:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・ギ酸塩
1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(166mg、0.75mmol)を充填した25mLのRBFに、塩化チオニル(1.09mL、30mmol)を加えた。得られた懸濁液を80℃で1時間加熱し、留去して淡黄色油を得て、これは固化して白色固体になった。この材料を、3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(167mg、0.5mmol)、DCM(10mL)、続けて、Et3N(0.28mL、2mmol)で処理した。得られた赤/褐色溶液を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(15mL)でクエンチし、室温で10分間撹拌後、混合物をDCM(20mLx2)で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%後、MeOH/DCM 0〜10%)で精製して、ベージュ色の結晶質固体(80mg、94.9%純度を基準にして28%)を得た。LCMS[M+H]+ 537.3。
ステップ2:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・ギ酸塩
標記化合物(ギ酸塩、ペールベージュ色固体、26.0mg、54%)を、粗製(R)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmolx2)およびN−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(40mg、94.9%純度、0.07mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。
実施例18:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
標記化合物(ギ酸塩、ライトベージュ色固体、17.6mg、26%)を、粗製(R)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmolx2)およびN−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(57mg、92.2%純度、0.1mmol、実施例16に従って調製)を用いて、実施例1、ステップ6に記載の手順に従い調製した。
実施例19:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−ピバロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ピリジン(0.5ml)中のN−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドのTFA塩(25mg、0.039mmol)およびピバロイルクロリド(4.71mg、0.039mmol)の溶液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.05mg、0.039mmol)を、23℃で15分間撹拌した。この材料をセライトに吸収させ、濃縮し、ACN/水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に目的の生成物(12.5mg、49.8%収率)を白色固体として得た。
実施例20:3,3−ジフルオロシクロブチル 5−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
手順は、N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.048mmol)および3,3−ジフルオロシクロブチル(4−ニトロフェニル)カーボネート(14.30mg、0.052mmol)を用い、実施例14に類似していた。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(27.5mg、83%収率)として単離した。
実施例21:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1:5−ブロモ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ピリジン
乾燥THF(500mL)中のTMSエタノール(16.23ml、194.8mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、NaH(4.68g、195.0mmol、1.5当量)をアルゴン下、0℃で加えた。混合物を30分間撹拌し、乾燥THF(125mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリジン(25g、130.2mmol、1当量)を加えた。その後、混合物をゆっくり温め、24時間加熱還流した。TLC分析は、10%のSMと共に低極性スポットの形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ込み、EtOAc(2x500ml)で抽出し、水(2x250ml)、続けて、ブライン(2x250ml)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得て、これを、溶出液として100%石油エーテルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(260〜400メッシュ)により精製して、5−ブロモ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ピリジン(22g、64%)を淡黄色液体として得た。TLC:石油エーテル中10%EtOAc;Rf:0.8。
ステップ2:5−ブロモ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)イソニコチンアルデヒド
乾燥THF(30ml)中のDiPA(5.76mL、57.0mmol、1.5当量)の溶液に、n−BuLi(n−ヘキサン中2.5M、15.2ml、38.09mmol、1.3当量)を−78℃で加えた。この混合物を30分間にわたり−30℃にした。新たに調製したLDAに、乾燥THF(200mL)中の5−ブロモ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ピリジン(8g、29.3mmol、1当量)の溶液を、アルゴン雰囲気下、−78℃で加え、1時間維持した。その後、10分にわたるDMF(2.38g、32.23mmol、1.1当量)の滴加により混合物をクエンチした。反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、EtOAc(4x200mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製5−ブロモ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)イソニコチンアルデヒド(7.8g、88.6%収率)を淡黄色液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。TLC:石油エーテル中の5%EtOAc;Rf:0.6。
ステップ3:メチル 4−ホルミル−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート
メタノール(80mL)中の5−ブロモ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)イソニコチンアルデヒド(7.8g、25.91mmol、1当量)の撹拌溶液に、10分間アルゴンで脱気した鋼製ボンベ中で、TEA(36.35ml、259.1mmol、10当量)を室温で加えた後、Pd2(dppf)Cl2・DCM(2.11g、2.59mmol、0.1当量)を加え、混合物を250psi(COガス)下、70℃で16時間加熱した。TLC分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の5%EtOAcを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 4−ホルミル−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート(3.1g、39.7%)を淡黄色液体として得た。TLC:石油エーテル中の5%EtOAc;Rf:0.5。
ステップ4:メチル 4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート
DCM(60mL)中のメチル 4−ホルミル−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート(6.1g、21.7mmol、1当量)の撹拌溶液に、DAST(5.24g、32.56mmol、1.5当量)を、アルゴン下、−78℃で加えた後、室温へゆっくり温め、16時間撹拌した。TLC分析は、低極性スポットの形成を示した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(2x200ml)で抽出し、水(2x100mL)およびブライン(2x100ml)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製メチル 4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート(6g、92.9%収率)を淡黄色液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。TLC:石油エーテル中の5%EtOAc;Rf:0.6。
ステップ5:4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸
MeOH:THF:H2O(30mL:30mL:10mL)中のメチル 4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチネート(6g、19.8mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH(1.66g、39.6mmol、2当量)を室温で加えた。混合物を16時間攪拌した。TLC分析は、極性スポットの形成を示した。溶媒を減圧下で留去し、反応混合物を0℃に冷却し、2NのHClで酸性化した。混合物をEtOAc(2x100mL)で抽出し、水(2x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンで洗浄し、純粋な4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(4.5g、78.7%収率)を灰色がかった白色固体として得た。TLC:DCM中の5%MeOH;Rf:0.1。
ステップ6:N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド
ピリジン(1mL)中の4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(270mg、0.934mmol)、プロピルホスホン酸無水物溶液(743mg、1.167mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(402mg、3.11mmol)を加えた。混合物を55℃で40分間撹拌後、3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(260mg、0.778mmol)のピリジン(1mL)中希釈溶液を加えた。その後、混合物を80℃で30分間撹拌した。プロピルホスホン酸無水物(743mg、1.167mmol)の追加の部分(3)を、生成物の完全変換が認められるまで連続的LCMS監視をしながら加えた。混合物を23℃に冷却し、EtOAc(20mL)、氷冷Na2CO3(飽和水溶液)および水で後処理した。有機層を水で洗浄し、濃縮乾固した。逆相(ACN/水)クロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物(0.548mmol、70.5%収率)を褐色固体として得た。
ステップ7:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・TFA塩
1−boc−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−3−ボロン酸、ピナコールエステル(276mg、0.892mmol)、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(360mg、0.595mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(42.1mg,0.059mmol)および1,4−ジオキサン(15mL)の混合物に、水(2mL)中の三塩基性リン酸カリウム、試薬グレード、98%以上(252mg、1.189mmol)の溶液を加えた。混合物を5分間脱気し、マイクロ波中で100℃で45分間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(ACN/水 13gカラム、30分溶出)で精製して、中間体tert−ブチル 5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)−2,6−ジフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸(0.247mmol、41.5%収率)を褐色固体として得た。本材料を2mLの1/1のTFA/DCMを用いて室温で2時間処理して、シリカゲルクロマトグラフィー後に、目的の生成物(0.168mmol、28.3%収率)を薄茶色固体として得た。
ステップ8:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドのTFA塩(28mg、0.045mmol、上記ステップ1で調製)、2−ブロモピリミジン(10.74mg、0.068mmol)、2−プロパノール(2mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.47mg、0.135mmol)の混合物を、加熱ブロックを用いて100℃で45分間加熱した。混合物をセライトに吸収させ、濃縮し、逆相ACN/水により精製して、目的の生成物(0.023mmol、50.4%収率)を白色固体として得た。LCMS[M+H]+ 586.5。
実施例22:1−メチルシクロブチル 5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2,6−ジフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドのTFA塩(28mg、0.045mmol、実施例21での調製物)、1−メチルシクロブチル(4−ニトロフェニル)カーボネート(11.3mg、0.045mmol)、ピリジン(0.5ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.47mg、0.135mmol)の溶液を、実施例14に類似の手順に採用して、目的の生成物(0.023mmol、51.0%収率)を白色固体として得た。LCMS[M+H]+ 620.6。
実施例23:イソプロピル 5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2,6−ジフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.47mg、0.135mmol)中のN−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド・TFA塩(28mg、0.045mmol)、イソプロピルクロロホルメート (5.52mg、0.045mmol)およびピリジン(0.5mL)を用いて、実施例19に類似の手順により、標記化合物(10.72μmol、23.80%収率)を白色固体として得た。LCMS[M+H]+ 594.6。
実施例24:6−オキソ−N−(2,3’,6−トリフルオロ−4’−(メチルカルバモイル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(50mg、0.080mmol)、3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸(31.6mg、0.160mmol)および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(51.1mg、0.241mmol)を、小型マイクロ波バイアル中に入れた。1,4−ジオキサン(4mL)および水(1.000ml)を加え、混合物を周囲温度で撹拌し、続けて、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.68mg、8.02μmol)を加えた。反応混合物をN2でパージし、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中で100℃で1時間加熱した。混合物をセライト上に充填し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(C18 13.3gカートリッジ 溶出液:10%、10〜100%、その後、100%AcCN/水)で精製して、中間体(43.4mg、0.062mmol)を灰色がかった白色の固体として得た。この材料をDCM(1.5mL)中に溶解し、その後、TFA(1.5mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下、蒸発させた。残留物を若干のアセトニトリルに溶解し、若干の水を加えた。それを凍結した後、凍結乾燥して生成物(53mg、97%収率)を白色の綿毛状粉末として得た。
実施例25:N−(4’−カルバモイル−2,3’,6−トリフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(50mg、0.080mmol)、4−カルバモイル−3−フルオロフェニルボロン酸、96%(29.3mg、0.160mmol)および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(51.1mg、0.241mmol)を、小型マイクロ波バイアル中に入れた。1,4−ジオキサン(4mL)および水(1.0ml)を加えた後、混合物を室温で撹拌した。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.68mg、8.02μmol)を加え、混合物をN2でパージした後、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中で100℃で1時間加熱した。逆相クロマトグラフィー(C18 13.3gカートリッジ 溶出液:10%、10〜100%、その後、100%AcCN/水)で精製し、シリルオキシ中間体(42mg)をベージュ色の発泡固体として得た。この材料をDCM(1.5ml)中に溶解し、その後、TFA(1.5ml)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。前の実施例で記載の方法を用いた単離により、標記化合物(48.2mg、92%収率)を淡紫色の綿毛状粉末として得た。
実施例26:N−(4’−カルバモイル−2,2’,3’,6−テトラフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(50mg、0.080mmol)、2,3−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)ベンズアミド(69.7mg、0.176mmol)および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(51.1mg、0.241mmol)を、小型マイクロ波バイアル中に入れた。1,4−ジオキサン(4mL)および水(1.0ml)を加えた後、混合物を周囲温度で撹拌した。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.68mg、8.02μmol)を加え、反応容器をN2でパージした後、バイアルを密封した。その後、それを100℃で1時間マイクロ波加熱した。実施例25に類似の方法を用いて単離した、シリルオキシ中間体(42mg、0.052mmol)をDCM(1.5ml)に溶解し、その後、TFA(1.5ml)を加えた。混合物を、62℃で約4時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル−水混合物に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物(TFA塩)を灰色がかった白色の固体(39.9mg、0.050mmol、97%収率)として得た;LCMS:[M+H]+ 600。
実施例27:6−オキソ−N−(2,2’,3’,6−テトラフルオロ−4’−((2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)カルバモイル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,2’,3’,6−テトラフルオロ−4’−((2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)カルバモイル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(13.9mg、0.017mmol、実施例26の中間体として得られたもの)をDCM(1ml)に溶解した後、TFA(0.5ml)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をアセトニトリル−水混合物に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物(TFA塩)を白色の綿毛状粉末(11.3mg、76%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 712。
実施例28:N−(3’−カルバモイル−2,4’,6−トリフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(53mg、0.085mmol)、および3−カルバモイル−4−フルオロフェニルボロン酸、97%(31.1mg、0.170mmol)を用いて、実施例25に類似の手順により、シリルオキシ中間体(32.7mg)を得た。実施例25に記載の方法に類似の方式でTFAでの脱保護により、標記化合物を灰色がかった白色の綿毛状粉末(35mg、0.046mmol、96%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 582。
実施例29:6−オキソ−N−(2,4’,6−トリフルオロ−3’−(メチルカルバモイル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(53mg、0.085mmol)、およびN−メチル−5−ボロノ−2−フルオロベンズアミド(33.5mg、0.170mmol)を用いて、実施例25に類似の手順により、シリルオキシ中間体(47mg)を得た。実施例25に記載のTFAによる脱保護および精製により、標記化合物を灰色がかった白色の綿毛状粉末(50.3mg、0.054mmol、79%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 596。
実施例30:N−(5’−カルバモイル−2,2’,4’,6−テトラフルオロ−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(53mg、0.085mmol)、2,4−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)ベンズアミド(67.2mg、0.170mmol)を用いて、実施例25に類似の手順により、中間体N−(2,2’,4’,6−テトラフルオロ−5’−((2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)カルバモイル)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(7mg、8.62mmol)を得た。この材料をDCM(1mL)に溶解し、その後、TFA(1mL)を加えた。混合物を62℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をアセトニトリル−水混合物に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物(TFA塩)を灰色がかった綿毛状固体(5.7mg、7.59mmol、最終ステップで88%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 600。
実施例31:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
ピリジン(0.2mL)中の2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(34mg、0.18mmol)およびプロピルホスホン酸無水物溶液(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)の混合物に、iPr2NEt(0.070mL、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を55℃で15分攪拌した後、2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(42mg、0.1mmol)を1度に加えた。それを80℃で30分間加熱した。飽和NaHCO3(3mL)でクエンチ後、混合物をEtOAc(3mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物を3滴のギ酸と共にDMSO(2mL)に再溶解した。これを濾過し、Watersの分取HPLC、カラムXSelect Prep C18 5μM、19x100mm(カラム1)を用いて精製した。純粋な生成物を示す画分の濃縮から得られた残留物をMeOH(10mL)に溶解し、2滴のギ酸で処理し、濃縮し乾燥して白色固体を得た。LCMS[M+H]+ 519.3。
実施例32:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(160mg、0.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(254mg、1mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg、0.025mmol)およびKOAc(147mg、1.5mmol)を充填した20mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(3mL)を加え、得られた混合物を110℃で16時間、マイクロ波加熱した。上記混合物に、(2R,6S)−4−(4−ブロモピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルモルホリン(204mg、0.75mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(18mg、0.05mmol)および1MのK3PO4(1mL、1mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で2時間マイクロ波加熱した。ブライン(10mL)で希釈後、混合物をEtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、バイオタージSNAP KP−Sil 25g(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%後、MeOH/DCM 0〜2%)により精製して、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンを暗褐色発泡体(110mg、90.32%純度を基準に46%)として得た。LCMS[M+H]+ 433.3。標記化合物(ギ酸塩、ベージュ色の固体、32.7mg、40%)を、実施例31に類似の手順で、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(55mg、90.32%純度、0.13mmol)、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(44mg、0.23mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.15mL、0.25mmol)から調製した。LCMS[M+H]+ 605.4。
実施例33:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1:2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン
H2SO4(105mL)中の2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロベンゼン(21g、100.03mmol、1当量)の撹拌溶液を、0℃に冷却し、HNO3(84mL)を滴加した。得られた混合物を2時間撹拌した。TLC分析は「、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、続けて、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、減圧下で濃縮して2−ブロモ−1,3,5−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(21g、82.3%収率)を黄色液体として得た。TLC:石油エーテル中10%EtOAc;Rf:0.4。
ステップ2:(S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−3−メチルピペラジン
エタノール(420mL)中の1,3,5−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(21g、82.38mmol、1当量)の撹拌溶液に、DIPEA(42.86mL、296.09mmol、3当量)、続けて、(S)−2−メチルピペラジン(9.86g、98.43mmol、1.2当量)を加え。得られた反応混合物を、85℃で16時間加熱した。TLC分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製化合物を、DCM中の5%メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)により精製し、(S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−3−メチルピペラジン(21g、76.3%収率)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+ 335.97。
ステップ3:(S)−4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1,2−ジメチルピペラジン
DCM(510mL)中の(S)−1−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−3−メチルピペラジン(30g、89.24mmol、1当量)の撹拌溶液を0℃に冷却し、37%のHCHO(36.48mL、356.9mmol、4当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、0℃に冷却した。NaCNBH3(11.2g、178.4mol、2当量)を何度かに分けて加えて、混合物を室温で16時間攪拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、DCM中の0〜10%メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)により精製し、(S)−4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1,2−ジメチルピペラジン(20g、63.5%収率)を黄色固体として得た。TLC:DCM中の5%メタノール;Rf:0.3。
ステップ4:(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン
エタノール:H2O(340mL:60mL)中の(S)−4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1,2−ジメチルピペラジン(20g、57.1mmol、1当量)の撹拌溶液に、NH4Cl(12.22g、228.4mmol、4当量)、続けて、Fe粉末(12.7g、228.4mmol、4当量)を加えた。 得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過後、EtOAc(200mL)で洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、DCM中の0〜10%メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)で精製し、(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(12g、65.9%収率)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+ 320.44。
ステップ5:(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミドの合成
プロピルホスホン酸無水物溶液(1.67ml、2.81mmol)を、ピリジン(2mL)中の4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(352mg、1.218mmol)の溶液に、N2下にて室温で加えた。50℃で30分間撹拌後、(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(300mg、0.937mmol)を加え、反応混合物を70℃で75分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(x2)で抽出し、合わせた有機相を1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を淡褐色固体(520mg、94%)として得た。LCMS[M+H]+ 593.4。
ステップ6:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ペールベージュ色固体、39.0mg、61%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(47.4mg、0.2mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 604.4。
実施例34:イソプロピル (S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ1:tert−ブチル(S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(147mg、0.249mmol、実施例33に記載の調製物)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.323mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.64mg、0.032mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(1.24ml、1.24mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、110℃で1.75時間加熱した。混合物をブライン(10mL)および10mLのEtOAcで分配することにより後処理し、有機相を分離し、水相をEtOAc(8mLx2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、sgカラム(4g)を用いて0〜50%EA含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色発泡体(137mg、79%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 512.32。
ステップ2:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
TFA(0.5mL)を、DCM(1.5mL)中のtert−ブチル(S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの溶液に室温で加え、混合物を室温で撹拌した。LCMSは、1時間後に反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をMeOHに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ(Porapak Rxn CX 20cc)を通過させた。MeOH中の3%NH3溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た(92mg、94%収率)。LCMS:[M−H]− 492.4。
ステップ3:イソプロピル (S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ジクロロメタン(4ml)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018ml、0.101mmol)の溶液に、イソプロピルクロロホルメート(0.048ml、0.048mmol)を10分間かけて室温で滴加した。標準的後処理および精製により、標記化合物をベージュ色の固体(22mg、71%収率)として得た。LCMS[M+1]+=580.34。
実施例35:イソプロピル (S)−5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ1:tert−ブチル(S)−5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(142mg、0.240mmol、実施例34に記載の調製物)、1−Boc−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−3−ボロン酸、ピナコールエステル(96mg、0.312mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22.84mg、0.031mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(1.200ml、1.200mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。反応混合物をマイクロ波反応器中、110℃で1.75時間加熱した。混合物をブライン(5mL)および5mLのEtOAcと混合し、有機相を分離し、水相をEA(5mLx2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、Iscoカラム(4g)を用いて、0〜50%EtOAc含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせて濃縮して、標記化合物を淡黄色固体(154mg)として得た。LCMS[M+H]+ 694.6。
ステップ2:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
TFA(0.5mL)を、DCM(1.5mL)中の出発材料の溶液に室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固し、MeOHに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ(Porapak Rxn CX 20 cc)を通した。MeOH中の3%NH3溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。(98mg、89%収率)。LCMS[M−H]− 492.5。
ステップ3:イソプロピル (S)−5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
標記化合物を、実施例34に類似の手順を用いて(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドからベージュ色の固体(22mg、71%収率)として調製した。LCMS[M+1]+ 580.34。
実施例36:イソプロピル (S)−3−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
ステップ1:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(162mg、0.274mmol)および1−BoC−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(105mg、0.356mmol)を用いて、実施例34に記載のものと類似の手順により、N−Boc中間体を灰色がかった白色発泡体として得た(246mg)。DCM(1.5mL)中のTFA(0.5mL)による室温での脱保護、その後の精製により、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た(96mg、最後のステップで95%収率)。LCMS[M+H]+ 480.3。
ステップ2:イソプロピル (S)−3−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
中間体(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドからの標記化合物。標記化合物をベージュ色の固体として単離した(18mg、58%収率)。LCMS[M+1]+ 566.34。
実施例37:イソプロピル (S)−3−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
1−Boc−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−ボロン酸、ピナコール エステル(300mg、1.015mmol)、1−Boc−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−ボロン酸、ピナコールエステル(300mg、1.015mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(74.3mg、0.102mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(3.90ml、3.90mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、110℃で1.5時間加熱した。出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。混合物をブライン(20mL)と15mLのEtOAcの間で分配し、有機相を分離し、水相をEA(15mLx2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、sgカラム(12g)を用いて、0〜50%EtOAc含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色発泡体(264mg)として得た。LCMS[M+H]+ 409.5。
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
プロピルホスホン酸無水物溶液(1.137ml、1.909mmol)を、ピリジン(1.5mL)中の4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(254mg、0.827mmol)の溶液に、N2下、室温で加えた。50℃で30分間撹拌後、tert−ブチル(S)−3−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(260mg、0.636mmol)をピリジン(1mL)中の溶液として加え、反応混合物を80℃で1.25時間撹拌した。粗生成物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をDCMおよび水に溶解した。有機相を分離し、水相をDCM(x3)で抽出し、合わせた有機相を1NのNaOH溶液(x3)、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(sm/生成物比率 31/69)を褐色固体として得た。生成物を、0〜50EtOAc含有ヘキサンで溶出する、sgカラム(12G)で精製して、標記化合物を薄桃色の固体(240mg)として得た。LCMS[M+H]:698.6。
ステップ3:(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
TFA(0.5mL)を、DCM(1.5mL)中のtert−ブチル(S)−3−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートの溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。LCMSは、1時間後に反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をMeOHに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ(Porapak Rxn CX 20cc)を通過させた。MeOH中の3%NH3溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。(86mg)。LCMS[M+H]+=498.4。
ステップ3:イソプロピル (S)−3−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
DCM(4ml)中の(R)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.060mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.021ml、0.121mmol)の溶液に、室温で、イソプロピルクロロホルメート(0.057ml、0.057mmol)を10分間かけて滴加した。混合物をセライト上で濃縮し、実施例19と類似の方法で精製して、標記化合物を灰色がかった白色の粉末(24.5mg、66%)として単離した。LCMS[M+1]+ 584.5。
DCM(4ml)中の(R)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.060mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.021ml、0.121mmol)の溶液に、室温で、イソプロピルクロロホルメート(0.057ml、0.057mmol)を10分間かけて滴加した。混合物をセライト上で濃縮し、実施例19と類似の方法で精製して、標記化合物を灰色がかった白色の粉末(24.5mg、66%)として単離した。LCMS[M+1]+ 584.5。
実施例38:イソプロピル (S)−5−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ1:tert−ブチル(S)−5−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
1−Boc−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−3−ボロン酸、ピナコールエステル(314mg、1.015mmol)および1−Boc−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−3−ボロン酸、ピナコールエステル(314mg、1.015mmol)を用いて、実施例37、ステップ1に類似の手順を用い、後処理および精製後に、標記化合物を灰色がかった白色の発泡体(246mg、75%収率)として得た。LCMS[M+H]+:423.5。
ステップ2:tert−ブチル(S)−5−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
プロピルホスホン酸無水物溶液(1.036ml、1.740mmol)を、乾燥THF(10mL)中の4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(214mg、0.696mmol)およびピリジン(0.187ml、2.319mmol)の溶液に、室温でN2下にて、滴加した。薄桃色の透明溶液が得られた。室温で1.5時間撹拌後、tert−ブチル(S)−5−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(245mg、0.580mmol)を、5mlのTHF中溶液として加え、混合物を80℃で撹拌した。別の当量のプロピルホスホン酸無水物溶液を加え、80℃で30時間の加熱を継続した。混合物を室温に冷却し、後処理により、標記化合物を灰色がかった白色発泡体(199mg)として得た。LCMS[M+H]+=712.6。
ステップ3:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
TFA(0.5mL)を、DCM(1.5ml)中のSMの溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。LCMSは、10分後に反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をMeOHに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ(Porapak Rxn CX 20cc)を通過させた。MeOH中の3%NH3溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。(139mg)。LCMS[M+H]+ 512.5。
ステップ4:イソプロピル (S)−5−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
DCM(4ml)中の(R)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.059mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.020ml、0.117mmol)の溶液に、室温で、イソプロピルクロロホルメート(0.056ml、0.056mmol)を10分間かけて滴加した。出発材料は、反応の開始時は、完全に可溶ではなかった。反応を、添加の完了後直ぐに完了した。混合物をセライト上で濃縮し、プレップカラムで、水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリルで溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の固体として単離した(27mg、73%収率)。LCMS[M+1]+=598.6。
実施例39:イソプロピル (S)−4−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよびイソプロピルクロロホルメートを用いて、実施例34に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の固体として単離した(27mg、73%収率)。LCMS[M+1]+ 598.6。
実施例40:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、17.4mg、29%)を、2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(42mg、0.1mmol)、4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(37mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中50重量%、0.12mL、0.2mmol)を用いて、実施例13、ステップ7に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 604.3。
実施例41:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、33.2mg、56%)を、2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(42mg、0.1mmol)、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(52mg、0.18mmol、実施例33に記載の調製物)およびT3P(EtOAc中50重量%、0.12mL、0.2mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例13、ステップ7に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 590.4。
実施例42:(3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ1:tert−ブチル(S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(147mg、0.249mmol、実施例33に記載の調製物)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.323mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.64mg、0.032mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(1.24ml、1.24mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。反応混合物をマイクロ波反応器中、110℃で1.75時間加熱した。標準的後処理およびシリカゲル(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を灰色がかった白色発泡体(137mg、79%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 694.6。
ステップ2:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(1.5ml)中のtert−ブチル(S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(137mg、0.197mmol)の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。これを濃縮乾固し、残留物をMeOHに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ(Porapak Rxn CX 6cc)を通過させた。MeOH中の3%NH3溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。(92mg、94%)。LCMS[M+H]+=494.4。
ステップ3:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
DCM(4ml)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(33mg、0.067mmol)および3,3−ジフルオロシクロブチル(4−ニトロフェニル)カルボネート(20.09mg、0.074mmol)の溶液に、無水ピリジン(0.022ml、0.267mmol)を加え、反応混合物を90℃で1時間加熱した。次に混合物を、分取カラムを用いて水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリル(0.1%HCOOH含有)勾配液(85/55)で溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の固体(33.5mg、76%)として単離した。LCMS[M+1]+ 528.6。
DCM(4ml)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(33mg、0.067mmol)および3,3−ジフルオロシクロブチル(4−ニトロフェニル)カルボネート(20.09mg、0.074mmol)の溶液に、無水ピリジン(0.022ml、0.267mmol)を加え、反応混合物を90℃で1時間加熱した。次に混合物を、分取カラムを用いて水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリル(0.1%HCOOH含有)勾配液(85/55)で溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の固体(33.5mg、76%)として単離した。LCMS[M+1]+ 528.6。
実施例43:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例42の最後のステップに類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末(24mg、72%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 628.6。
実施例44:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例42に類似の手順を使用した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(20.5mg、61%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 614.6。
実施例45:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−3−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例37に記載の調製物)を用いて、実施例42の最後のステップに類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末(24mg、67%)として単離した。LCMS[M+1]+ 632.6。
実施例46:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−5−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例38に記載の調製物)を用いて、実施例42の最後のステップに類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(25mg、63%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 646.4。
実施例47:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−4−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ステップ1:(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド
THF(100mL)中の4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(28.2g、107.7mmol、2当量、実施例13に記載の調製物)の撹拌溶液を0℃に冷却し、DIPEA(21.2mL、107.7mmol、2当量)、続けて、(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(9.35g、29.31mmol、0.9当量、実施例33に記載の調製物)およびT3P(51.79g、162.8mmol、5当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で72時間攪拌した。TLC分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として石油エーテル中の30%EtOAcを用いて、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)により精製して、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(17g、67%収率)を灰色がかった白色固体として得た。LCMS:[M+H]+ 609.31。
ステップ2:tert−ブチル(S)−4−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(151mg、0.248mmol)およびtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.322mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.57mg、0.032mmol)を、ジオキサン(3mL)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(1.239ml、1.239mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、100℃で1.75時間加熱した。初期の実施例に類似の方法で後処理および精製して、標記化合物(140mg、79%収率)を得た;LCMS[M+H]+ 712.5。
ステップ3:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(151mg、0.248mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.322mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.57mg、0.032mmol)を、ジオキサン(3mL)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(1.239ml、1.239mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、100℃で1.75時間加熱した。混合物をブライン(7mL)およびEtOAc(5mL)と混合し、有機相を分離し、水相をEtOAc(5mLx2)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、sgカラム(4g)を用いて0〜50%EtOAc含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色発泡体(140mg)として得た。初期の実施例に類似の方法で後処理および精製して、標記化合物を灰色がかった白色の固体(96mg、95%収率)として得た。LCMS[M+H]+ 510.1。
ステップ4:3,3−ジフルオロシクロブチル (S)−4−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例42に類似の手順を使用した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(29.5mg、69%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 646.5。
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例42に類似の手順を使用した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(29.5mg、69%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 646.5。
実施例48:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
2−プロパノール(2.5mL)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(31.5mg、0.064mmol、実施例34に記載の調製物)および2−ブロモ−5−メトキシピリミジン(16.89mg、0.089mmol)の溶液に、室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022ml、0.128mmol)を加えた。マイクロ波反応器中、170℃で2時間加熱後、反応混合物を、分取カラムを用いて水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリル(0.1%HCOOH含有)勾配液(85/55)で溶出して精製した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(20mg、50%)として単離した。LCMS[M+1]+ 602.5。
実施例49:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順で、標記化合物をベージュ色の粉末(13mg、46%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 602.5。
実施例50:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例36に記載の調製物)および2−ブロモ−5−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末(10.5mg、37%)として単離した。LCMS[M+1]+ 588.6。
実施例51:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例37に記載の調製物)および2−ブロモ−5−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(15.5mg、45%)として単離した。LCMS[M+1]+ 606.5。
実施例52:((S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例38に記載の調製物)および2−ブロモ−5−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末(15.5mg、49%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 620.5。
実施例53:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例47に記載の調製物)および2−ブロモ−5−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を黄色粉末(17.5mg、65%)として単離した。LCMS[M+1]+=620.5。
実施例54:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
エタノール(3ml)中の中間体(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(22mg、0.045mmol、実施例43で記載の調製物)、2−ブロモピリミジン95%(7.80mg、0.049mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.024ml、0.138mmol)の溶液をマイクロ波反応器中、100℃で2時間加熱した。反応混合物を、分取カラムを用いて水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリル(0.1%HCOOH含有)勾配液(85/55)で溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の粉末(14mg、52%)として単離した。LCMS[M+1]+ 572.5。
実施例55:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ペールベージュ色固体、42.6mg、67%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および((2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(47mg、0.2mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 622.4。
実施例56:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物(ベージュ色の固体、16.8mg、26%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(47mg、91.5%純度、0.1mmol)、1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(40mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)を用いて、実施例13に記載のものと類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例57:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物(ベージュ色の固体、15.3mg、25%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(47mg、91.54%純度、0.1mmol)、4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(37mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)を用いて、実施例13に記載のものと類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 618.4。
実施例58:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物(灰色がかった白色固体、11.9mg、19%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(47mg、91.54%純度、0.1mmol)、4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(55mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例13に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 622.5。
実施例59:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物(ペールベージュ色固体、18.9mg、31%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(47mg、91.54%純度、0.1mmol)、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(52mg、0.18mmol、実施例21に記載の調製物)およびT3P(EtOAc中50重量%、0.12mL、0.2mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例13に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 604.4。
実施例60:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(オレンジ色固体、35.1mg、56%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(84mg、0.3mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 608.4。
実施例61:N−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1:N−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(35.5mg、0.057mmol、実施例13に記載の調製物)、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(27.8mg、0.085mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従って、精製後に、標記化合物を得て、これをそのまま次の変換のために使用した。LCMS[M+H]+ 742.11。
ステップ2:N−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1からのN−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミドを2mLのDCMに溶解し、TFA(130mg、1.139mmol)を加えた。紫色の溶液を1時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物を分取HPLC(20%〜90%、H2O/アセトニトリル)、続いて、MeOH:NH4OHで溶出するカチオン交換カラムを用いて精製し、2日間凍結乾燥して、標記化合物(20.72mg、2ステップで57%)を白色粉末として得た。LCMS[M+1]+=642.34。
ステップ1からのN−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミドを2mLのDCMに溶解し、TFA(130mg、1.139mmol)を加えた。紫色の溶液を1時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物を分取HPLC(20%〜90%、H2O/アセトニトリル)、続いて、MeOH:NH4OHで溶出するカチオン交換カラムを用いて精製し、2日間凍結乾燥して、標記化合物(20.72mg、2ステップで57%)を白色粉末として得た。LCMS[M+1]+=642.34。
実施例62:N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、17mg、47%)を、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンの代わりに、(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(27.1mg、0.085mmol)を用いて、実施例61の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+ 635.34。
実施例63:N−(3−(6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、14mg、44%)を、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンの代わりに2−(N,N−ジメチルアミノ)−3−フルオロピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル・HCl塩(24.75mg、0.082mmol)を用いて、実施例61の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+ 583.35。
実施例64:N−(3−(5−シアノ−6−モルホリノピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、25mg、68%)を、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンの代わりに、3−シアノ−2−モルホリノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(26.4mg、0.084mmol)を用いて、実施例61の調製で上記した手順に従い調製した。
実施例65:N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、18.3mg、52%)を、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンの代わりに2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(25.9mg、0.085mmol)を用いて、実施例61の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+ 622.40。
実施例66:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンおよび4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸から出発する実施例16に類似の手順を採用して、標記化合物(ギ酸塩、白色固体、35.5mg、53%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(67mg、75.67%純度、0.1mmol)および(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(47mg、0.2mmol、20mol%)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものと類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 623.5。
実施例67:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(40mg、0.073mmol、実施例42に記載の調製物)および4−ヨード−6−メトキシピリミジン(24.24mg、0.103mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、精製後に、標記化合物をオレンジ色粉末(26mg、59%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 602.5。
実施例68:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(26mg、0.051mmol)、および4−ヨード−6−メトキシピリミジン(16.80mg、0.071mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末(15.5mg、47%)として得た。LCMS[M+1]+ 620.6。
実施例69:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド
5mLのマイクロ波バイアル中で、 2−モルホリノピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(24.07mg、0.083mmol)、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(34.48mg、0.055mmol)、[1,12−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(4.52mg、5.53μmol)および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード(23.48mg、0.111mmol)を水(55.3μl)/1,4−ジオキサン(498μl)に溶解し、白色懸濁液を得た。これを5分間撹拌し、脱気し、N2でパージし、120℃で180分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、15mlのDCMを加えた。懸濁液を超音波処理し、水(15mL)から抽出した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%、89%CH2Cl2、10%MeOH、1%NH4Ac/CH2Cl2)で精製して標記化合物を得て、これをそのまま次の変換のために使用した。LCMS[M+H]+ 707.57。
ステップ2:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1からのN−(2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミドを2mlのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(126mg、1.106mmol)を加えた。紫色の溶液を1時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物をMeOH:NH4OHで溶出するカチオン交換カラムを用いて精製し、凍結乾燥して、標記化合物(24.14mg、2ステップで69%収率)を灰色がかった白色粉末として得た。LCMS[M+1]+ 607.43。
実施例70:N−(3−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(灰色がかった白色固体、12mg、36%)を、2−モルホリノピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(20.86mg、0.084mmol)を用いて、実施例69の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+ 566.64。
実施例71:N−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ピンク色固体、22mg、56%)を、2−モルホリノピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(14.33mg、0.086mmol)を用いて、実施例69の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+ 565.44。
実施例72:N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、8mg、25%)を、2−モルホリノピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルボロン酸(14.98mg、0.083mmol)を用いて、実施例69の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+=579.44。
実施例73:N−(3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、8mg、25%)を、2−モルホリノピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン(22.30mg、0.085mmol)を用いて、実施例69の調製で上記した手順に従い調製した。LCMS[M+1]+=580.49。
実施例74:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.052mmol、実施例36に記載の調製物)および4−ヨード−6−メトキシピリミジン(17.23mg、0.073mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物をベージュ色粉末(13mg、40%率)として得た。LCMS[M+1]+ 588.6。
実施例75:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.040mmol、実施例37に記載の調製物)および4−ヨード−6−メトキシピリミジン(13.28mg、0.056mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を白色粉末(8mg、31%)として得た。LCMS[M+1]+ 606.7。
実施例76:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(24mg、0.047mmol、実施例47に記載の調製物)および4−ヨード−6−メトキシピリミジン(15.50mg、0.066mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末(7.5mg、25%)として得た。LCMS[M+1]+=620.6。
実施例77:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(457mg、87.11%の純度を基準にして89%)を、(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンを3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(334mg、1mmol)で置換することにより、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンの調製のために使用された方法に従って調製した。LCMS[M+H]+=447.4。標記化合物(白色固体、8.5mg、7%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(100mg、89%純度、0.2mmol)、4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(111mg、0.36mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.24mL、0.4mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例13に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例78:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、7.5mg、6%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(100mg、89%純度、0.2mmol)、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(104mg、0.36mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.24mL、0.4mmol)、続いて、TFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例13に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 618.4。
実施例79:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol)および4−ヨード−6−メトキシピリミジン(16.74mg、0.071mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末(21.5mg、67%)として得た。LCMS[M+1]+ 602.6。
実施例80:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
((S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.040mmol)および2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(7.12mg、0.040mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を白色粉末(9.5mg、38%)として得た。LCMS[M+1]+ 594.6。
実施例81:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol)、および2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(8.97mg、0.051mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物をベージュ色の粉末(20mg、64%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 590.6。
実施例82:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.049mmol、実施例47に記載の調製物)および2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(8.65mg、0.049mmol)を用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を淡黄色粉末(21.5mg、69%)として単離した。LCMS[M+1]+ 608.7。
実施例83:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol、実施例35に記載の調製物)および2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(8.97mg、0.051mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末(22mg、70%)として得た。LCMS[M+1]+ 690.6。
実施例84:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.049mmol、実施例38に記載の調製物)および2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(8.65mg、0.049mmol)を用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(21mg、67%)として単離した。LCMS[M+1]+ 608.7。
実施例85:N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(5mL)中の2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(317mg、2mmol)および(2R,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン(242mg、2.1mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.70mL、5mmol)を加えた。
得られた混合物を75℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を淡黄色固体(785mg、2mmol、完全変換を仮定して60%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 238.3。標記化合物(ベージュ色固体、36.4mg、58%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 622.6。
得られた混合物を75℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を淡黄色固体(785mg、2mmol、完全変換を仮定して60%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 238.3。標記化合物(ベージュ色固体、36.4mg、58%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 622.6。
実施例86:N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(淡褐色固体、37.0mg、58%)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例87:N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(5mL)中の2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(317mg、2mmol)および(2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリン(242mg、2.1mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.70mL、5mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を淡黄色固体(787mg、2mmol、完全変換を仮定して60%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 238.2。標記化合物(ベージュ色固体、33.8mg、54%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol、実施例47で記載の調製物)、(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 622.6。
実施例88:N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ライトベージュ色固体、31.2mg、49%)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol、実施例13で記載の調製物)、(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例89:N−(3−(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(5mL)中の2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(475mg、3mmol)および8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(356mg、3.15mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.05mL、7.5mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を淡黄色固体(939mg、3mmol、完全変換を仮定して75%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 236.2。標記化合物(ベージュ色固体、13.5mg、21%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 620.4。
実施例90:N−(3−(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、13.9mg、22%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol、実施例13で記載の調製物)および(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 634.5。
実施例91:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
イソプロパノール(2.5mL)中の中間体(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.052mmol、実施例33に記載の調製物)および2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(9.23mg、0.052mmol)の溶液に、室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018ml、0.104mmol)を加えた。マイクロ波反応器中、150℃で1.5時間加熱後、反応混合物を、分取カラムを用いて水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリル(0.1%HCOOH含有)勾配液(90/70)で溶出して精製した。標記化合物を灰色がかった白色の固体(18mg、57%)として単離した。LCMS[M+1]+=576.6。
実施例92:1−メチルシクロブチル (S)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
無水ピリジン(16.03mg、0.203mmol)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol、実施例34で記載の調製物)、1−メチルシクロブチル(4−ニトロフェニル)カーボネート(19.09mg、0.061mmol)の溶液を、堅く蓋をしたバイアル中にて、60℃で45分間加熱した。反応混合物を濃縮し、sgクロマトグラフィーにより、0〜5%のMeOHおよび0〜0.5%NH4OHを含むDCMで溶出して精製した。標記化合物を灰色がかった白色の固体(24.5mg、76%)として単離した。LCMS[M+1]+ 606.7。
実施例93:1−メチルシクロブチル (S)−4−(4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例47に記載の調製物)を用いて、実施例92に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(26.5mg、83%)として単離した。LCMS[M+1]+ 624.7。
実施例94:1−メチルシクロブチル (S)−5−(3−(4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例35に記載の調製物)を用いて、実施例92に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末(27mg、84%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 606.7。
実施例95:(S)−N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
2−プロパノール(2ml)中の中間体(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.052mmol、実施例36に記載の調製物)、2−ブロモ−5−シアノチアゾール(9.86mg、0.052mmol)およびトリエチルアミン(0.029ml、0.209mmol)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、逆相カラムを用いて水(0.1%HCOOH含有)/アセトニトリル(0.1%HCOOH含有)勾配液で溶出して精製した。目的の生成物を灰色がかった白色固体(21mg、65%)として単離した。LCMS[M+1]+ 588.6。
実施例96:(S)−N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
((S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例37に記載の調製物)を用いて、実施例95に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(22mg、69%)として単離した。LCMS[M+1]+ 606.5。
実施例97:(S)−N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例36に記載の調製物)を用いて、実施例95に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(25mg、78%)として単離した。LCMS[M+1]+ 602.5。
実施例98:(S)−N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
((S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例37に記載の調製物)を用いて、実施例95に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(21mg、66%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 620.6。
実施例99:(S)−N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例36に記載の調製物)を用いて、実施例95に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(19.5mg、61%)として単離した。LCMS[M+1]+ 602.6。
実施例100:(S)−N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例37に記載の調製物)を用いて、実施例95に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(21.5mg、67%)として単離した。LCMS[M+1]+ 620.6。
実施例101:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、31.0mg、48%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol、実施例13で記載の調製物)および(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 622.6。
実施例102:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(3mL)中の2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(158mg、1mmol)および(S)−2−イソプロピルモルホリン(136mg、1.05mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製(S)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を淡黄色固体(413mg、1mmol、完全変換を仮定して61%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 252.3。標記化合物(ベージュ色固体、34.6mg、53%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)、(S)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例103:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、41.4mg、63%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol)、(S)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 650.5。
実施例104:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(3mL)中の2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(158mg、1mmol)および(R)−2−イソプロピルモルホリン(136mg、1.05mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製(R)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を淡黄色固体(409mg、1mmol、完全変換を仮定して61%純度)として得た。LCMS[M+H]+ 252.3。標記化合物(ベージュ色固体、31.1mg、49%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(R)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例105:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、40.9mg、62%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol)および(R)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6のものに類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 650.5。
実施例106:(S)−N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−メチル−2−ピロリドン中の炭酸セシウム(40.8mg、0.125mmol)、4−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(12.66mg、0.069mmol)、および(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.063mmol、実施例36に記載の調製物)の混合物を、油浴中、85℃で30分間加熱した。反応混合物をDCMと水の間で分配し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2x)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜6%MeOHおよび0〜0.6%NH4OH含有DCMで溶出)により精製した。標記化合物をベージュ白色の固体(16mg、40%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 583.6。
実施例107:(S)−N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例95に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末(6mg、28%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 601.7。
実施例108:(S)−N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
炭酸セシウム(20.96mg、0.064mmol)、4−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(6.51mg、0.035mmol)、および(S)−N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(16mg、0.032mmol)の混合物。標記化合物をベージュ色の粉末(22mg、58%)として単離した。LCMS[M+1]+ 597.7。
実施例109:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(402mg、93.88%純度を基準にして85%)を、3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(334mg、1mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(479mg、1.5mmol)を用いて実施例1、ステップ6に記載のものに類似のカップリング手順に従って調製した。LCMS[M+H]+ 447.5。標記化合物(ギ酸塩、ライトベージュ色の固体、37.3mg、56%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(48mg、93.88%純度、0.1mmol)、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(34mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)を用いて、実施例13に記載のものと類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 619.5。
実施例110:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(褐色固体、473mg、定量的収率、1mmol、完全変換を仮定して91%純度)を、(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(320mg、1mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(479mg、1.5mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 433.5。標記化合物(ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、38.9mg、60%)を、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(0.1mmol)、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(34mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)を用いて、実施例13の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 605.5。
実施例111:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、25.8mg、41%)を、(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(48mg、93.88%純度、0.1mmol)、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(52mg、0.18mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.12mL、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 618.5。
実施例112:(S)−N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(14.64mg、0.080mmol)および(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(37mg、0.072mmol)を使用して、実施例106に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(13mg、28%)として単離した。LCMS[M+1]+=615.7。
実施例113:(S)−N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(12.30mg、0.067mmol)および(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.061mmol)を用いて、実施例106に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末(17mg、45%)として単離した。LCMS[M+1]+=597.6
実施例114:(S)−N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(11.87mg、0.065mmol)および((S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.059mmol、実施例47に記載の調製物)を用いて、実施例106に類似の手順により、標記化合物をベージュ色粉末(10.5mg、28%)として得た。LCMS[M+1]+ 615.7。
実施例115:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、23.4mg、38%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度、0.1mmol、実施例33で記載の調製物)および((2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 604.5。
実施例116:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
中間体N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミドを、3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン(668mg、2mmol)、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(752mg、2.6mmol)およびT3P(EtOAc中50重量%、3.57ml、6mmol)を用いて、実施例13に記載のものに類似の手順に従い暗褐色発泡体(1.408g、85.0%純度を基準にして99%)として調製した。LCMS[M+H]+ 605.3。標記化合物(ベージュ色固体、21.6mg、35%)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度、0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol+0.1mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例117:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、28.0mg、46%)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度、0.1mmol)および(R)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例118:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ライトベージュ色固体、25.1mg、40%)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度、0.1mmol)および(R)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載と類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 632.6。
実施例119:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ライトベージュ色固体、28.7mg、46%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度、0.1mmol、実施例33で記載の調製物)および(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 604.6。
実施例120:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、23.1mg、37%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度、0.1mmol、実施例116に記載の調製物)および(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例121:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、23.6mg、38%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度、0.1mmol、実施例33由来)および(S)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例122:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、33.7mg、53%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度、0.1mmol)および(S)−(2−(2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 632.6。
実施例123:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)アニリン(292mg、64%収率)を、(2S,6R)−4−(4−ブロモピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルモルホリンを(R)−4−(4−ブロモピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルモルホリン(429mg、1.5mmol)で置換することにより、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンの調製のために使用された方法に従って1mmolスケールで調製した。LCMS[M+H]+ 447.5。標記化合物(灰色がかった白色固体、7.6mg、6%)を、6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)アニリン(89mg、0.2mmol)、4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(111mg、0.36mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.24mL、0.4mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例13に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 636.6。
実施例124:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ペールベージュ色固体、21.4mg、17%)を、6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−イソプロピルモルホリノ)ピリミジン−4−イル)アニリン(89mg、0.2mmol)、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(104mg、0.36mmol)およびT3P(EtOAc中の50重量%、0.24mL、0.4mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例13に類似の手順により調製した。LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例125:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、28.0mg、46%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.05%純度、0.1mmol)および(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 604.6。
実施例126:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、22.4mg、37%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度、0.1mmol)および(S)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 590.5。
実施例127:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ペールベージュ色固体、76.4mg、62%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(122mg、0.2mmol)および(R)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.5mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 608.6。
実施例128:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ライトベージュ色固体、72.0mg、58%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(125mg、0.2mmol)および(R)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.5mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 622.5。
実施例129:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、66.5mg、55%収率)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(138mg、85.5%純度、0.2mmol)および(R)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.5mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 590.5。
実施例130:N−(2,4−ジフルオロ−3−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、63.0mg、52%収率)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(142mg、85.02%純度、0.2mmol)および(R)−(2−(2−メチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.5mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 604.5。
実施例131:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)チアゾール−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(256mg、0.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(406mg、1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg、0.04mmol)およびKOAc(236mg、2.4mmol)を充填した20mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(6mL)を加え、得られた混合物を120℃で16時間、マイクロ波加熱した。粗生成物に(2S,6R)−4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−2,6−ジメチルモルホリン(266mg、0.96mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(28mg、0.04mmol)および1MのK3PO4(1.6mL、1.6mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で2時間マイクロ波加熱した。水性後処理後、これをフラッシュクロマトグラフィー(勾配液:EtOAc/hex 0〜100%、その後、MeOH/DCM 0〜20%)で精製して、3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)チアゾール−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリンを暗褐色(黒に近い)油(230mg、78.84%純度、51.8%)として得た。LCMS[M+H]+ 438.43。標記化合物(ベージュ色固体、9.8mg、7.5%)を、4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(115mg、0.37mmol)、T3P(EtOAc中の50重量%、0.25mL+0.12mL、0.41mmol+0.21mmol)、および3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)チアゾール−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(115mg、78.84%純度、0.21mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似のカップリング手順により調製した。LCMS[M+H]+ 627.5。
実施例132:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)チアゾール−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、9.8mg、7.5%)を、4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチン酸(108mg、0.37mmol)、T3P(EtOAc中の50重量%、0.25mL+0.12mL、0.41mmol+0.21mmol)、および3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)チアゾール−4−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(115mg、78.84%純度、0.21mmol)を用いて、実施例13、ステップ7に類似のカップリング手順により調製した。LCMS[M+H]+ 609.5。
実施例133:4−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
実施例19に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドからベージュ色の固体(27.5mg、79%収率)として合成した。
実施例134:3−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
実施例19に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから灰色がかった白色固体(26mg、76%収率)として合成した。LCMS[M+1]+=598.7。
実施例135:3,3−ジフルオロシクロブチル 4−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
実施例42に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから灰色がかった白色固体(19.5mg、67%収率)として合成した。LCMS[M+1]+ 660.7g/mol。
実施例136:3,3−ジフルオロシクロブチル 3−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
実施例42に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから白色粉末(30.5mg、92%収率)として調製した。LCMS[M+1]+ 646.6。
実施例137:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
実施例48に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから黄色粉末(13mg、41%収率)として合成した。LCMS[M+1]+=634.7。
実施例138:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
実施例48に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから灰色がかった白色粉末(13mg、41%収率)として調製した。LCMS[M+1]+ 634.7。
実施例139:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を白色粉末(11mg、32%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 620.8。
実施例140:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(15.72mg、0.067mmol)を用いて、実施例48に類似の手順により、標記化合物を白色粉末(21mg、62%収率)として得た。LCMS[M+1]+=634.7。
実施例141:1−メチルシクロブチル 3−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例92に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末(23mg、72%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 624.8。
実施例142:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび4−ヨード−6−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末(18mg、57%収率)として得た。LCMS[M+1]+=634.7。
実施例143:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび4−ヨード−6−メトキシピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末(21.5mg、67%)として単離した。LCMS[M+1]+ 620.7。
実施例144:1−メチルシクロブチル 4−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例42に類似の手順に従い、標記化合物を白色粉末(18mg、50%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 638.7。
実施例145:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−フルオロピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末(22.5mg、73%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 622.7。
実施例146:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−フルオロピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末(23mg、76%収率)として単離した。LCMS[M+1]+=622.7。
実施例147:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−フルオロピリミジンを用いて、実施例48に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末(22.5mg、72%収率)として単離した。LCMS[M+1]+ 608.7。
実施例148:N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−シアノチアゾールを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末(24mg、76%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 634.7。
実施例149:N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−シアノチアゾールを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末(23mg、73%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 634.7。
実施例150:N−(3−(1−(5−シアノチアゾール−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモ−5−シアノチアゾールを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末(22mg、69%収率)として得た。LCMS[M+1]+=620.7。
実施例151:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(500mg、0.802mmol)、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(500mg、0.802mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(76mg、0.104mmol)を、1,4−ジオキサン(12ml)中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、98%以上(4.01ml、4.01mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、100℃で1.25時間加熱した。合計2時間にわたり加熱を継続した。混合物をブライン(10mL)およびEtOAc(10mL)と混合し、有機相を分離し、水相をEA(8mLx2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、sgcにより精製し、中間体を灰色がかった白色発泡体(348mg)として得た。TFA(0.75mL)を、DCM(2.5ml)中のSM溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。LCMSは、10分後に反応の完了を示した。標記化合物を灰色がかった白色の固体として単離した。(248mg、最後のステップで98%収率)。LCMS[M+H]+ 526.6。
実施例152:N−(3−(1−(2−シアノピリミジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドおよび4−ブロモピリミジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例48に類似の手順に従い、標記化合物を白色粉末(17mg、41%収率)として得た。LCMS[M+1]+ 629.7。
実施例153:(S)−2−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(5−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド
ステップ1:(S)−(2−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(0.450g、1.405mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.714g、2.81mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.051g、0.070mmol)および酢酸カリウム(0.414g、4.22mmol)を充填した30mLのバイアルに、1,4−ジオキサン(6mL)を加え、得られた混合物を120℃で一晩、加熱した。この混合物に、(2−ブロモ−5−メチルチアゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(0.464g、1.687mmol)(1mLのジオキサン中),ビス(ジ−tert−ブチル(4 ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.050g、0.070mmol)およびリン酸カリウム(水中1.3M溶液の2.162ml、2.81mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で3時間加熱した。反応物をEtOAcと飽和ブライン水溶液の間で分配した。層分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、無機物を濾過により除去した。濃度乾固後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー[0.5〜9.5%MeOH/DCM+0.5%NH4OH]により精製して、標記化合物(0.441mmol、31.4%収率)を褐色の発泡体として得て、これは、LCMS(@254nm)で95%を超える純度であった。
ステップ2:(S)−(2−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(約200mg)および塩化チオニル(約1mL)の混合物を80℃で1時間加熱した後、濃縮乾固し、DCM(5mL)中に再溶解した。約1mLの酸塩化物溶液を、室温でDCM(2mL)中の(S)−(2−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(0.064g、0.147mmol)およびトリエチルアミン(0.061ml、0.441mmol)の撹拌溶液に加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物を50℃に1時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー[10〜60%MeCN/0.1%ギ酸]で精製して、標記化合物・ギ酸塩(0.072mmol、48.9%収率)を凍結乾燥後ほぼ無色の固体として得た。LCMS[M+H]+ 608.3。
2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(約200mg)および塩化チオニル(約1mL)の混合物を80℃で1時間加熱した後、濃縮乾固し、DCM(5mL)中に再溶解した。約1mLの酸塩化物溶液を、室温でDCM(2mL)中の(S)−(2−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(0.064g、0.147mmol)およびトリエチルアミン(0.061ml、0.441mmol)の撹拌溶液に加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物を50℃に1時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー[10〜60%MeCN/0.1%ギ酸]で精製して、標記化合物・ギ酸塩(0.072mmol、48.9%収率)を凍結乾燥後ほぼ無色の固体として得た。LCMS[M+H]+ 608.3。
実施例154:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(5−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.033ml、0.220mmol、実施例155のステップ1に類似の方法で調製)を、室温でDCM(2mL)中の(S)−(2−(3−アミノ−4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(0.064g、0.147mmol)およびトリエチルアミン(0.061mL、0.441mmol)の撹拌溶液に添加した。4時間撹拌後、反応混合物を50℃に1時間加熱した。追加の当量の酸塩化物およびトリエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩混合した。別の当量の試薬の添加のプロセスを繰り返し、混合物を45℃で2時間加熱し、さらなる酸塩化物およびトリメチルアミンを用いて試薬の添加を再度繰り返した。さらに加熱後、反応混合物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー[10〜60%MeCN/0.1%ギ酸]で精製して、標記化合物のギ酸塩(0.045mmol、30.4%収率)を凍結乾燥後ほぼ無色の固体として得た。LCMS[M+H]+ 626.3。
実施例155:(S)−N−(3−(2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ベージュ色固体、26.4mg、41%、94.1%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度を基準にして0.1mmol)、(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM、室温、30分)を用いて、実施例1、ステップ6に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.44(s,2H),8.07(s,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.90(br d,J=11.6Hz,1H),6.82(s,1H),4.51−4.44(m,2H),4.35(d,J=13.1Hz,2H),3.26−3.15(m,4H),3.01−2.86(m,2H),2.64−2.49(m,2H),2.46−2.35(m,4H),2.01−1.93(m,2H),1.86−1.78(m,2H),1.13(d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 602.5。
実施例156:N−(3−(2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ライトベージュ色固体、20.7mg、34%、99.6%純度)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3mmol、粗製)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/6mLのDCM、室温、30分)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.43(s,2H),8.08(s,1H),7.34(t,J=55.0Hz,1H),6.88(br d,J=11.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.51−4.43(m,2H),4.35(d,J=13.1Hz,2H),3.24−3.16(m,4H),2.70−2.63(m,2H),2.62−2.53(m,2H),2.41(s,3H),1.99−1.92(m,2H),1.85−1.79(m,2H),1.18(br d,J=6.0Hz,6H);LCMS[M+H]+ 616.5。
実施例157:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミド
標記化合物(白色固体、36.5mg、60%、100%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(65mg、75.5%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=9.98(s,2H),9.44(t,J=6.5Hz,1H),9.10(br d,J=9.2Hz,1H),9.03−8.78(m,2H),8.44(br d,J=11.7Hz,1H),5.69−5.58(m,2H),5.55−5.46(m,2H),5.14(br dd,J=6.2,13.2Hz,2H),4.84−4.72(m,2H),4.55−4.41(m,2H),4.15(br t,J=10.8Hz,1H),4.04(br t,J=10.6Hz,1H),3.90(s,4H),2.78(d,J=6.4Hz,6H),2.66(br d,J=6.0Hz,3H);LCMS[M+H]+ 605.5。
実施例158:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミド
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(淡緑色固体、923mg、75.5%純度を基準にして71%)を、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(570mg、3mmol)、T3P(EtOAc中の50重量%、2.38mL、4mmol)、ピリジン(2mL)、iPr2NEt(1.4mL、4mmol)および(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(640mg、2mmol)を用いて、実施例13、ステップ7に類似の方法に従い調製した。LCMS[M+H]+ 492.3。標記化合物(白色固体、25.2mg、42%、99.7%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(65mg、75.5%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.25mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.45(s,2H),7.91(br dd,J=5.5,7.9Hz,1H),7.57(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),7.50−7.24(m,2H),6.91(br d,J=11.7Hz,1H),4.11(dt,J=3.5,6.3Hz,2H),3.98(dd,J=3.3,13.2Hz,2H),3.61(dd,J=6.2,13.2Hz,2H),3.30−3.19(m,2H),3.03−2.88(m,2H),2.62(br t,J=10.9Hz,1H),2.56−2.45(m,1H),2.45−2.33(m,4H),1.24(d,J=6.5Hz,6H),1.13(d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 605.5。
実施例159:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol、実施例34、ステップ2に従って調製)、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸・塩酸塩(10.92mg、0.061mmol)、HATU(48.2mg、0.127mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035ml、0.203mmol)の混合物を室温で撹拌した。出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が、1時間後に観察された。反応混合物を水(8mL)、ブライン(2mL)および酢酸エチル(3mL)と共に撹拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2x3mL)で抽出した。合わせた有機相を最初に水(5mL)で、次にブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、セライト上で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、0〜5%のMeOHおよび0〜0.5%NH4OHを含むDCMで溶出して精製した。目的の生成物を灰色がかった白色固体(17mg、51.5%)として単離した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=7.98−7.89(m,1H),7.82−7.70(m,1H),7.33−7.06(m,1H),6.72−6.64(m,2H),5.91−5.66(m,1H),4.38−4.22(m,2H),3.90−3.78(m,2H),3.13−3.03(m,2H),2.93−2.79(m,2H),2.68−2.60(m,3H),2.54−2.38(m,5H),2.33(s,3H),1.03(d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+1]+=619.6g/mol。
実施例160:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、15.2mg、25%、99.9%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(67mg、75.6%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.44(s,2H),8.34(s,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.90(d,J=11.0Hz,1H),6.84(s,1H),4.16−4.07(m,2H),3.98(dd,J=3.3,13.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.64−3.58(m,2H),3.26−3.15(m,2H),2.99−2.86(m,2H),2.57(t,J=10.9Hz,1H),2.52−2.44(m,1H),2.41−2.32(m,4H),1.24(d,J=6.5Hz,6H),1.11(d,J=6.4Hz,3H);LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例161:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、15.8mg、26%、99.8%純度)を、((S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(67mg、75.6%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(47mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.44(s,2H),8.34(s,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.90(br d,J=11.7Hz,1H),6.84(s,1H),4.65(br d,J=13.2Hz,2H),3.71−3.63(m,5H),3.27−3.13(m,2H),3.00−2.88(m,2H),2.67−2.48(m,4H),2.38(br s,4H),1.25(d,J=6.2Hz,6H),1.12(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例162:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(淡褐色固体、305mg、46%、75.6%純度)を、4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(264mg、1.3mmol)、T3P(EtOAc中の50重量%、1.8mL、3mmol)、ピリジン(3mL)および(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(320mg、1mmol)を用いて、実施例13、ステップ7に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 505.3。標記化合物(13.5mg、21%、97.1%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(67mg、75.6%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い灰色がかった白色固体として調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.43(s,2H),8.34(s,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.90(d,J=11.6Hz,1H),6.83(s,1H),4.11(dt,J=3.5,6.3Hz,2H),3.97(dd,J=3.2,13.1Hz,2H),3.66(s,3H),3.63−3.56(m,2H),3.26−3.14(m,2H),2.99−2.87(m,2H),2.58(t,J=10.9Hz,1H),2.53−2.46(m,1H),2.40−2.33(m,4H),1.24(d,J=6.4Hz,6H),1.11(d,J=6.4Hz,3H);LCMS[M+H]+ 618.6。
実施例163:N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、18.4mg、23%、99.7%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(91mg、71.7%純度を基準にして0.125mmol)および(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.44(s,2H),8.26(s,1H),6.96(s,1H),6.92(d,J=11.6Hz,1H),4.11(dt,J=3.5,6.1Hz,2H),3.98(dd,J=2.8,13.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.61(br dd,J=6.2,13.2Hz,2H),3.27−3.16(m,2H),3.02−2.89(m,2H),2.61(br t,J=10.9Hz,1H),2.54(br s,1H),2.46−2.35(m,4H),1.24(d,J=6.5Hz,6H),1.14(br d,J=5.9Hz,3H);LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例164:N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、28.2mg、36%、99.9%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(91mg、71.7%純度を基準にして0.125mmol)および(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(59mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.42(s,2H),8.23(s,1H),6.95−6.92(m,1H),6.89(br d,J=11.7Hz,1H),4.62(br d,J=13.2Hz,2H),3.70−3.60(m,5H),3.24−3.11(m,2H),2.98−2.86(m,2H),2.65−2.48(m,4H),2.44−2.31(m,4H),1.22(br d,J=5.4Hz,6H),1.11(br d,J=5.7Hz,3H);LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例165:N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(ベージュ色発泡体、278mg、38%、71.7%純度)を、1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(287mg、1.3mmol)、T3P(EtOAc中の50重量%、1.8mL、3mmol)、ピリジン(3mL)および(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(320mg、1mmol)を用いて、実施例13、ステップ7に類似の手順に従い調製した。LCMS[M+H]+ 523.4。標記化合物(白色固体、23.2mg、29%、99.9%純度)を、((S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(91mg、71.7%純度を基準にして0.125mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.44(s,2H),8.26(s,1H),6.96(s,1H),6.92(br d,J=11.9Hz,1H),4.16−4.07(m,2H),3.98(br d,J=12.7Hz,2H),3.67(s,3H),3.61(br dd,J=6.1,13.1Hz,2H),3.28−3.13(m,2H),3.04−2.89(m,2H),2.67−2.50(m,2H),2.48−2.33(m,4H),1.24(br d,J=6.0Hz,6H),1.14(br d,J=5.5Hz,3H);LCMS[M+H]+ 636.5。
実施例166:N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
標記化合物(白色固体、ギ酸塩、37.6mg、56%、99.9%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(67mg、75.7%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.42(s,3H),7.81(br dd,J=5.3,7.9Hz,1H),7.65(br d,J=8.8Hz,1H),7.55(br t,J=7.2Hz,1H),6.95(br d,J=11.5Hz,1H),4.09(dt,J=3.5,6.0Hz,2H),3.95(br dd,J=2.9,13.1Hz,2H),3.59(br dd,J=6.2,13.1Hz,2H),3.37−3.31(m,2H),3.27−3.19(m,1H),3.16−3.01(m,1H),2.94−2.83(m,2H),2.78(br d,J=10.5Hz,1H),2.68−2.60(m,3H),1.26(br d,J=5.7Hz,3H),1.22(br d,J=6.4Hz,6H);LCMS[M+H]+ 623.5。
実施例167:N−(3−(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ギ酸塩
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ベージュ色固体、1.036g、75.7%純度および2つの合わせた反応を基準にして77%)を、DCM(25mL)中の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.46mL、3mmol)および(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(320mg、1mmol)を用いる2つの同一の反応、、続けてMeOH/DCM(50mL/10mL、45℃、2時間)中の1MのNaOH(15mL)を用いる合わせた2つの反応の加水分解により調製した。LCMS[M+H]+ 510.1。標記化合物(白色固体、ギ酸塩、39.2mg、59%、99.9%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(67mg、75.7%純度を基準にして0.1mmol)および(2−((2R,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.2mmol、粗製)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NNMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.46(s,3H),7.86−7.81(m,1H),7.68(br d,J=8.9Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),6.97(br d,J=11.6Hz,1H),4.16−4.08(m,2H),3.98(br d,J=13.1Hz,2H),3.62(br dd,J=6.2,13.1Hz,2H),3.41−3.34(m,2H),3.20(br d,J=11.0Hz,1H),3.11−3.02(m,1H),2.90−2.72(m,3H),2.60(br s,3H),1.29−1.22(m,J=6.2Hz,9H);LCMS[M+H]+ 623.5。
実施例168:N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、32.9mg、53%、99.8%純度)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol)および(R)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(61mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の方法に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.68(br d,J=8.7Hz,1H),6.95−6.93(m,1H),6.92(br d,J=9.2Hz,1H),6.87(br d,J=11.6Hz,1H),4.17(br d,J=12.6Hz,1H),4.08(br d,J=12.8Hz,1H),4.00(br dd,J=2.1,11.5Hz,1H),3.74−3.65(m,2H),3.20(br d,J=11.5Hz,2H),2.96(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.69−2.52(m,5H),2.40(s,3H),1.25(d,J=6.1Hz,3H),1.18(br d,J=6.1Hz,6H);LCMS[M+H]+ 621.5。
実施例169:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、42.1mg、68%、98.2%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(R)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(61mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.16(br s,1H),7.94(s,1H),7.64(br d,J=8.6Hz,1H),6.92−6.89(m,1H),6.88(br d,J=9.0Hz,1H),6.84(br d,J=11.9Hz,1H),4.13(br d,J=12.6Hz,1H),4.07−4.01(m,1H),3.99−3.94(m,1H),3.71−3.61(m,2H),3.24−3.12(m,2H),2.99−2.86(m,3H),2.62−2.47(m,3H),2.44−2.33(m,4H),1.22(d,J=6.1Hz,3H),1.11(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 607.5。
実施例170:N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、40.3mg、64%、98.8%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(64mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.15(br s,1H),7.94(s,1H),7.63(br d,J=8.7Hz,1H),6.92−6.90(m,1H),6.88(br d,J=9.0Hz,1H),6.84(br d,J=11.7Hz,1H),4.13(br d,J=12.2Hz,2H),3.74−3.66(m,2H),3.24−3.11(m,2H),2.99−2.84(m,2H),2.59−2.45(m,4H),2.43−2.32(m,4H),1.23(d,J=6.2Hz,6H),1.11(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 621.6。
実施例171:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、29.6mg、48%、99.1%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および(S)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(61mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.16(br s,1H),7.95(s,1H),7.64(br d,J=8.7Hz,1H),6.92−6.89(m,1H),6.88(br d,J=9.2Hz,1H),6.84(br d,J=11.7Hz,1H),4.13(br d,J=12.6Hz,1H),4.04(br d,J=12.6Hz,1H),4.00−3.94(m,1H),3.71−3.61(m,2H),3.24−3.12(m,2H),2.99−2.85(m,3H),2.62−2.47(m,3H),2.45−2.32(m,4H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),1.11(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 607.5。
実施例172:N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
標記化合物(白色固体、15.5mg、25%、99.7%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(67mg、75.7%純度を基準にして0.1mmol)および(R)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(61mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.21(br s,1H),7.87−7.77(m,1H),7.69(br d,J=8.8Hz,1H),7.66(br d,J=9.3Hz,1H),7.57(br t,J=7.9Hz,1H),6.99−6.84(m,2H),4.18(br d,J=12.6Hz,1H),4.09(br d,J=12.6Hz,1H),4.01(br d,J=11.2Hz,1H),3.78−3.63(m,2H),3.29(br d,J=12.1Hz,1H),3.24(br d,J=11.6Hz,1H),3.07−2.89(m,3H),2.71−2.54(m,3H),2.52−2.34(m,4H),1.26(br d,J=6.1Hz,3H),1.17(br d,J=5.9Hz,3H);LCMS[M+H]+ 608.4。
実施例173:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
標記化合物(褐色固体、36.8mg、31%、99.3%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(135mg、75.7%純度を基準にして0.2mmol)および(2−(4−Boc−ピペラジノ)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(117mg、0.3mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.45(s,2H),7.81(t,J=7.3Hz,1H),7.67(br d,J=8.4Hz,1H),7.57(br t,J=7.5Hz,1H),6.91(br d,J=11.7Hz,1H),3.92−3.84(m,4H),3.30−3.19(m,2H),3.00−2.88(m,6H),2.60(br t,J=10.9Hz,1H),2.51(br t,J=10.9Hz,1H),2.37(s,4H),1.14(br d,J=6.0Hz,3H);LCMS[M+H]+ 594.5。
実施例174:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
標記化合物(白色固体、29.5mg、48%、97.0%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(67mg、75.7%純度を基準にして0.1mmol)および4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン(58mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.22(br s,1H),7.80(br dd,J=5.4,8.0Hz,1H),7.71−7.64(m,2H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),6.95−6.85(m,2H),3.82(br t,J=4.7Hz,4H),3.55(br t,J=4.7Hz,4H),3.31−3.19(m,2H),3.00−2.90(m,2H),2.65−2.49(m,2H),2.44−2.36(m,4H),1.15(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 594.4。
実施例175:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(灰色がかった白色固体、18.6mg、20%、98.6%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(98mg、75.6%純度を基準にして0.147mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(93mg、0.29mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.66(br d,J=8.8Hz,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.91(d,J=8.9Hz,1H),6.87(br d,J=11.6Hz,1H),6.82(br s,1H),4.16(br d,J=12.1Hz,2H),3.77−3.68(m,2H),3.65(s,3H),3.25−3.14(m,2H),3.00−2.87(m,2H),2.62−2.48(m,4H),2.44−2.34(m,4H),1.26(d,J=6.2Hz,6H),1.12(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 617.6。
実施例176:N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
標記化合物(白色固体、40.8mg、33%、99.3%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(135mg、75.7%純度を基準にして0.2mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(191mg、0.6mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.20(br s,1H),7.81(br dd,J=5.3,8.1Hz,1H),7.71−7.64(m,2H),7.58(t,J=8.1Hz,1H),6.96−6.86(m,2H),4.17(br d,J=12.0Hz,2H),3.79−3.69(m,2H),3.30−3.19(m,2H),3.03−2.90(m,2H),2.65−2.48(m,4H),2.47−2.35(m,4H),1.26(d,J=6.2Hz,6H),1.16(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 622.6。
実施例177:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド
(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(淡緑色固体、923mg、75.5%純度を基準にして71%)を、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ安息香酸(570mg、3mmol)、T3P(EtOAc中の50重量%、2.38mL、4mmol)、ピリジン(2mL)、iPr2NEt(1.4mL、4mmol)および(S)−3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロアニリン(640mg、2mmol)を用いて、実施例13、ステップ7に記載のものに類似の手順に従い調製した。標記化合物(白色固体、30.9mg、52%、98.7%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(65mg、75.5%純度を基準にして0.1mmol)および(R)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(61mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に記載のものに類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.20(br s,1H),7.93−7.84(m,1H),7.68(br d,J=8.6Hz,1H),7.56(br d,J=9.0Hz,1H),7.49−7.23(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=11.7Hz,1H),4.16(br d,J=12.6Hz,1H),4.07(br d,J=13.0Hz,1H),4.00(br d,J=11.1Hz,1H),3.75−3.64(m,2H),3.29−3.16(m,2H),3.03−2.85(m,3H),2.67−2.53(m,2H),2.48(br t,J=10.6Hz,1H),2.41−2.31(m,4H),1.25(d,J=6.2Hz,3H),1.11(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 590.4。
実施例178:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミド
標記化合物(灰色がかった白色固体、39.6mg、64%、97.3%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(65mg、75.5%純度を基準にして0.1mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(64mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.20(br s,1H),7.94−7.86(m,1H),7.68(br d,J=8.7Hz,1H),7.56(br d,J=9.0Hz,1H),7.50−7.24(m,2H),6.92(br d,J=8.9Hz,1H),6.88(br d,J=12.1Hz,1H),4.17(br d,J=12.6Hz,2H),3.78−3.69(m,2H),3.29−3.17(m,2H),3.00−2.86(m,2H),2.62−2.44(m,4H),2.41−2.30(m,4H),1.26(d,J=6.1Hz,6H),1.11(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 604.5。
実施例179:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド
標記化合物(ペールベージュ色固体、34.3mg、57%、98.4%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(65mg、75.5%純度を基準にして0.1mmol)および(S)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(62mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.21(br s,1H),7.93−7.85(m,1H),7.69(br d,J=8.6Hz,1H),7.56(br d,J=9.0Hz,1H),7.50−7.24(m,2H),6.92(br d,J=8.9Hz,1H),6.88(br d,J=11.7Hz,1H),4.17(br d,J=12.6Hz,1H),4.08(br d,J=12.8Hz,1H),4.01(br d,J=11.2Hz,1H),3.76−3.65(m,2H),3.29−3.17(m,2H),3.02−2.87(m,3H),2.68−2.54(m,2H),2.48(br t,J=10.7Hz,1H),2.35(s,4H),1.26(d,J=6.1Hz,3H),1.12(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 590.4。
実施例180:(S)−2−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド
標記化合物(白色固体、27.7mg、46%、95.3%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンズアミド(65mg、75.5%純度を基準にして0.1mmol)および4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン(58mg、0.2mmol)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.22(br s,1H),7.90(t,J=7.2Hz,1H),7.70(br d,J=8.7Hz,1H),7.56(br d,J=8.8Hz,1H),7.49−7.24(m,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.88(d,J=11.6Hz,1H),3.83(br t,J=4.5Hz,4H),3.56(br t,J=4.5Hz,4H),3.29−3.18(m,2H),2.99−2.86(m,2H),2.59(br t,J=10.8Hz,1H),2.46(br t,J=10.5Hz,1H),2.37−2.30(m,4H),1.11(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 576.5。
実施例181:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、20.5mg、34%、98.1%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度を基準にして0.1mmol)および(R)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(76mg、0.25mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.68(br d,J=8.7Hz,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),6.87(br d,J=11.6Hz,1H),6.82(s,1H),4.17(br d,J=12.7Hz,1H),4.08(br d,J=12.8Hz,1H),4.04−3.98(m,1H),3.76−3.65(m,2H),3.26−3.15(m,2H),3.03−2.88(m,3H),2.66−2.47(m,3H),2.44−2.35(m,4H),1.26(d,J=6.1Hz,3H),1.12(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 589.4。
実施例182:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、19.1mg、31%、98.3%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度を基準にして0.1mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(95mg、0.3mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.67(br d,J=8.7Hz,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.92(br d,J=9.0Hz,1H),6.87(br d,J=11.6Hz,1H),6.83−6.81(m,1H),4.17(br d,J=12.6Hz,2H),3.78−3.69(m,2H),3.29−3.12(m,2H),3.00−2.89(m,2H),2.63−2.47(m,4H),2.46−2.35(m,4H),1.26(d,J=6.2Hz,6H),1.13(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 603.4。
実施例183:4−(ジフルオロメチル)−N−(6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、23.7mg、40%、98.3%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(69mg、85.5%純度を基準にして0.1mmol)および(S)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(76mg、0.25mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.67(br d,J=8.8Hz,1H),7.32(t,J=55.0Hz,1H),6.91(br d,J=8.9Hz,1H),6.86(br d,J=11.6Hz,1H),6.82(br s,1H),4.17(br d,J=12.7Hz,1H),4.07(br d,J=12.7Hz,1H),4.00(br d,J=11.1Hz,1H),3.75−3.65(m,2H),3.26−3.14(m,2H),3.02−2.89(m,3H),2.65−2.47(m,3H),2.44−2.34(m,4H),1.25(d,J=6.1Hz,3H),1.12(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 589.5。
実施例184:(S)−N−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、42.6mg、77%、99.9%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(33.2mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=7.97(s,1H),6.95−6.89(m,4H),6.84(br d,J=11.6Hz,1H),6.01(s,2H),3.26−3.14(m,2H),3.00−2.88(m,2H),2.63−2.48(m,2H),2.45−2.35(m,4H),1.14(br d,J=6.2Hz,3H);LCMS[M+H]+ 551.4。
実施例185:(S)−N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、39.7mg、70%、100%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルボロン酸(36mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=7.97(s,1H),6.96−6.88(m,4H),6.83(br d,J=11.5Hz,1H),4.29(s,4H),3.26−3.15(m,2H),3.00−2.88(m,2H),2.63−2.49(m,2H),2.45−2.35(m,4H),1.14(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 565.4。
実施例186:(S)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、36.8mg、60%、99.9%純度)を、(S)−N−(3−ブロモ−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(61mg、0.1mmol)および2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(61mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.21(br s,1H),7.97(s,1H),7.78(br d,J=8.6Hz,1H),6.96−6.87(m,3H),5.27(td,J=4.2,8.1Hz,1H),4.03−3.96(m,2H),3.68−3.60(m,2H),3.28−3.16(m,2H),3.04−2.90(m,2H),2.64−2.47(m,2H),2.47−2.36(m,4H),2.15−2.07(m,2H),1.84−1.75(m,2H),1.15(br d,J=6.1Hz,3H);LCMS[M+H]+ 608.4。
実施例187:(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(1−(2−((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
DMF(3ml)中の(S)−4−(ジフルオロメチル)−N−(6−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.051mmol)、2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(10.38mg、0.056mmol)、HATU(48.2mg、0.127mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035ml、0.203mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(8mL)、ブライン(2mL)およびEtOAc(3mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3x3mL)で抽出し、合わせた有機層を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、セライト上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を得て、これを白色の粉末(14.5mg、41%収率)として単離した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.00−7.85(m,2H),7.33−7.06(m,1H),6.73−6.68(m,1H),6.68−6.63(m,1H),5.91−5.67(m,1H)4.42−4.17(m,2H),3.90−3.81(m,2H),3.76(s,2H),3.09−2.99(m,2H),2.83−2.75(m,2H),2.53−2.33(m,4H),2.33−2.20(m,10H),1.02−0.96(m,3H);LCMS[M+1]+=662.6 g/mol。
実施例188:N−(2,4−ジフルオロ−3−(1−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
DMF(3mL)中のN−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.038mmol)、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸・塩酸塩(8.20mg、0.046mmol)、HATU(36.2mg、0.095mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027ml、0.152mmol)を用いて、実施例187に類似の手順により、目的の生成物を白色粉末(14mg、54%収率)として得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.01−7.90(m,1H),7.90−7.83(m,1H),6.97−6.91(m,1H),6.86−6.72(m,1H),6.17−5.98(m,1H),4.51−4.34(m,2H),3.99−3.84(m,2H),3.26−3.12(m,2H),2.84−2.68(m,3H),2.67−2.52(m,4H),2.52−2.45(m,2H),2.42(br s,3H),1.17(brs,6H);LCMS[M+1]+=651.6g/mol。
実施例189:N−(3−(1−(2−((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−4−カルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
DMF(3mL)中のN−(2,4−ジフルオロ−3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.038mmol)、2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(8.51mg、0.046mmol)、HATU(36.2mg、0.095mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027ml、0.152mmol)を用いて、実施例187に類似の手順により、目的の生成物を白色粉末(12mg、43%収率)として得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=7.97−7.88(m,1H),7.86−7.77(m,1H),6.87−6.80(m,1H),6.76−6.61(m,1H),6.01−5.88(m,1H),4.43−4.25(m,2H),3.85−3.71(m,4H),3.14−3.01(m,2H),2.61−2.49(m,4H),2.41−2.33(m,5H),2.31−2.26(m,3H),2.26−2.18(m,3H),1.12−1.05(m,6H);LCMS[M+1]+=694.6g/mol。
実施例190:N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ライトベージュ色固体、24.0mg、39%、98.8%純度)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度を基準にして0.1mmol)および(R)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(76mg、0.25mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.19(br s,1H),8.06(s,1H),7.67(br d,J=8.7Hz,1H),7.34(t,J=55.0Hz,1H),6.91(br d,J=8.8Hz,1H),6.85(br d,J=11.7Hz,1H),6.83−6.80(m,1H),4.17(br d,J=12.7Hz,1H),4.08(br d,J=12.7Hz,1H),4.01(br d,J=10.9Hz,1H),3.75−3.64(m,2H),3.19(br d,J=11.5Hz,2H),3.02−2.91(m,1H),2.63(br t,J=11.1Hz,3H),2.56−2.46(m,2H),2.37(s,3H),1.25(br d,J=6.0Hz,3H),1.16(br d,J=6.1Hz,6H);LCMS[M+H]+ 603.1。
実施例191:4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(ペールベージュ色固体、36.0mg、58%、98.5%純度)を、N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(71mg、85.0%純度を基準にして0.1mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(80mg、0.25mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.18(br s,1H),8.06(s,1H),7.66(br d,J=8.2Hz,1H),7.34(t,J=55.0Hz,1H),6.91(br d,J=8.8Hz,1H),6.87−6.80(m,2H),4.16(br d,J=12.6Hz,2H),3.77−3.69(m,2H),3.18(br d,J=11.5Hz,2H),2.65−2.46(m,6H),2.36(s,3H),1.26(br d,J=6.1Hz,6H),1.15(br d,J=6.1Hz,6H);LCMS[M+H]+ 617.2。
実施例192:N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物(白色固体、32.0mg、51%、99.3%純度)を、(N−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−6−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ニコチンアミド(62mg、0.1mmol)および(S)−2−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(61mg、0.2mmol)、続いてTFA脱保護(1mLのTFA/10mLのDCM、室温、1時間)を用いて、実施例1、ステップ6に類似の手順に従い調製した。1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ=8.20(br s,1H),7.97(s,1H),7.68(br d,J=8.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.92(br d,J=9.3Hz,1H),6.87(br d,J=11.6Hz,1H),4.17(br d,J=12.6Hz,1H),4.08(br d,J=12.8Hz,1H),4.04−3.98(m,1H),3.75−3.66(m,2H),3.20(br d,J=11.5Hz,2H),2.97(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.69−2.52(m,5H),2.40(s,3H),1.26(d,J=6.1Hz,3H),1.18(br d,J=6.1Hz,6H);LCMS[M+H]+ 621.5。
C:生物学的アッセイ
本出願の化合物は、下記のアッセイにおいて、WDR5とその結合パートナーの間の相互作用の阻害を示す:
本出願の化合物は、下記のアッセイにおいて、WDR5とその結合パートナーの間の相互作用の阻害を示す:
(i)表面プラズモン共鳴法(SPR)アッセイ
本出願の代表的化合物を10mMの濃度で100%DMSOに溶解し、新しい試料でアッセイを行い、反復調査とその他の実験用にその後−20℃で貯蔵した。N末端ヒスチジンタグおよびC末端AviTag(Avidity Inc.)を有する完全長WDR5を大腸菌中で発現させ、タンパク質にインビボでビオチン標識するためにBirAを共発現させた。精製はNi−NTAにより行った。精製されたWDR5タンパク質は、41976Daの分子量を有する。
本出願の代表的化合物を10mMの濃度で100%DMSOに溶解し、新しい試料でアッセイを行い、反復調査とその他の実験用にその後−20℃で貯蔵した。N末端ヒスチジンタグおよびC末端AviTag(Avidity Inc.)を有する完全長WDR5を大腸菌中で発現させ、タンパク質にインビボでビオチン標識するためにBirAを共発現させた。精製はNi−NTAにより行った。精製されたWDR5タンパク質は、41976Daの分子量を有する。
SPR調査を、Biacore(商標)T200測定器(GE Health Sciences Inc.)を用いて実施した。 ビオチン化WDR5タンパク質(約3000RU)は、製造業者のプロトコル(GE Health Sciences Inc.)に従って、ストレプトアビジン結合SAチップに安定に捕捉された。使用したランニングバッファーは、HBS−EP(20mMヘペスpH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05% P−20)+5%DMSOで、40μl/分の流量であった。SPR分析のために、5種の異なる濃度のそれぞれ本出願の代表的化合物を、D300デジタルディスペンサーを用いて、96または384ウェルプレートに噴霧した。濃度は、2倍系列で約195nM〜約12nMの範囲であった。濃度範囲は、必要に応じ、より弱い化合物またはより強力な化合物に対しそれぞれより高い濃度またはより低い濃度に調節した。KDの測定に関しては、単一サイクル動態解析を、オンタイム60秒、オフタイム300または600秒で実施した。カーブフィッティングおよびKD計算を、Biacore T200評価ソフトウェア(GE Health Sciences Inc.)を用いて実施した。
結果
表1は、本出願の代表的化合物のWDR5タンパク質に対する結合親和性値(KD)を示す。本出願の代表的化合物は、ナノモル濃度範囲の結合親和性を有する。
表1は、本出願の代表的化合物のWDR5タンパク質に対する結合親和性値(KD)を示す。本出願の代表的化合物は、ナノモル濃度範囲の結合親和性を有する。
(ii)蛍光偏光(FP)結合アッセイ
WDR5に対するH3(1−15)(ARTKQTARKSTGGKA)、および9−Ala−FAM((Ac)−ARAEVHLRK−(Ahx−Ahx)−K(5,6−FAM))(Ahxは、6アミノヘキサン酸リンカーを表す)ペプチドを合成し、イソチオシアネート−フルオレセインでN末端を標識し、Tufts University Core Services(Boston,MA)で精製した。化合物結合アッセイを、H3(1−15)および9−Ala−FAMに対してそれぞれ30または20nMの一定の標識ペプチド濃度で実施した。H3(1−15)に対しては0.3μM、9−Ala−FAMに対しては0.05μMのWDR5濃度を用いた。H3(1−15)および9−Ala−FAMペプチドの両方に対し、80mMのリン酸緩衝液(pH6.5)、20mMのKCl、および0.008%のトリトンX−100を使用した。H3(1−15)ペプチドに対しては、FPアッセイを、384ウェルAxygenプレート中の10μlの分取量で、Synergy4マイクロプレートリーダー(BioTek)を用いて、励起波長485nmおよび発光波長528nmで測定した。9−Ala−FAMペプチドに対しては、FPアッセイを、96ウェルMicrofluoプレート中の125μlの分取量で、ViewLux測定器(Perkin Elmer)を用いて、励起波長480nmおよび発光波長540nmで測定した。Kdisp値を決定するために、データを、Sigma Plotソフトウェア(Systat Software)を用いて双曲線関数にフィットさせた。Kdisp値は、4回繰り返し測定の平均を表す。
WDR5に対するH3(1−15)(ARTKQTARKSTGGKA)、および9−Ala−FAM((Ac)−ARAEVHLRK−(Ahx−Ahx)−K(5,6−FAM))(Ahxは、6アミノヘキサン酸リンカーを表す)ペプチドを合成し、イソチオシアネート−フルオレセインでN末端を標識し、Tufts University Core Services(Boston,MA)で精製した。化合物結合アッセイを、H3(1−15)および9−Ala−FAMに対してそれぞれ30または20nMの一定の標識ペプチド濃度で実施した。H3(1−15)に対しては0.3μM、9−Ala−FAMに対しては0.05μMのWDR5濃度を用いた。H3(1−15)および9−Ala−FAMペプチドの両方に対し、80mMのリン酸緩衝液(pH6.5)、20mMのKCl、および0.008%のトリトンX−100を使用した。H3(1−15)ペプチドに対しては、FPアッセイを、384ウェルAxygenプレート中の10μlの分取量で、Synergy4マイクロプレートリーダー(BioTek)を用いて、励起波長485nmおよび発光波長528nmで測定した。9−Ala−FAMペプチドに対しては、FPアッセイを、96ウェルMicrofluoプレート中の125μlの分取量で、ViewLux測定器(Perkin Elmer)を用いて、励起波長480nmおよび発光波長540nmで測定した。Kdisp値を決定するために、データを、Sigma Plotソフトウェア(Systat Software)を用いて双曲線関数にフィットさせた。Kdisp値は、4回繰り返し測定の平均を表す。
結果
本出願の代表的化合物のアッセイ結果を表1に示す。
本出願の代表的化合物のアッセイ結果を表1に示す。
(iii)細胞増殖アッセイ
MV4−11細胞を、150μlの培地(10%FBS、100μg/mlのNormocin、および50μg/mlのゲンタマイシン、Invitrogen、を含むアルファMEM)中1,000細胞/ウェルで96−ウェルプレートに播種した。HP D300デジタルディスペンサーを用いて、DMSOまたは10点の濃度(高用量10μM)範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、培養物を37℃の加湿した5%CO2インキュベーターで増殖させた。5日後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で平衡化した。等容積のATPliteアッセイ試薬をそれぞれのウェルに加え、試料を製造業者の説明書(Perkin Elmer)に従って処理した。発光信号を、US−発光検出器を備えたEnvisonプレートリーダーを用いて測定した。
MV4−11細胞を、150μlの培地(10%FBS、100μg/mlのNormocin、および50μg/mlのゲンタマイシン、Invitrogen、を含むアルファMEM)中1,000細胞/ウェルで96−ウェルプレートに播種した。HP D300デジタルディスペンサーを用いて、DMSOまたは10点の濃度(高用量10μM)範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、培養物を37℃の加湿した5%CO2インキュベーターで増殖させた。5日後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で平衡化した。等容積のATPliteアッセイ試薬をそれぞれのウェルに加え、試料を製造業者の説明書(Perkin Elmer)に従って処理した。発光信号を、US−発光検出器を備えたEnvisonプレートリーダーを用いて測定した。
結果
本出願の代表的化合物のアッセイ結果を表1に示す。
本出願の代表的化合物のアッセイ結果を表1に示す。
(iv)MLL1−WRAD2酵素アッセイ
化合物の効力を、ヒーラ細胞から精製したオリゴヌクレオソーム中への3H−SAMの取込みにより評価する。特に、組換えヒトMLL1(aa 3745−3969、ジェンバンク受入番号NM_005933)、WDR5(aa 22−334、ジェンバンク受入番号NM_017588)、RbBP5(aa 1−538、ジェンバンク受入番号NM_005057)、Ash2L(aa 2−534、ジェンバンク受入番号NM_001105214)、およびDPY−30(aa 1−99、ジェンバンク受入番号NM_0325742)は、全てN末端ヒスチジンタグを有し、大腸菌中で発現され、1:1:1:1:2のモル比で混合される。10nMの構築されたMLL1−WRAD2複合体を、100nMのWRAD2と混合して複合体形成を強化した後、0.05mg/mlのヌクレオソーム基質および化合物(10点の二重反復用量応答滴定(10 point duplicate dose response titration)として)と共に、50mMトリス(pH8.5)、5mM MgCl2、50mM NaCl、1mM DTT、0.01%ブリージ35、および1%DMSOからなる緩衝液中で、15分間インキュベーションする。反応を1μMの3H−SAMで開始し、30℃で1時間インキュベートする。反応混合物をP81濾紙に移し、PBSで洗浄後、検出する。
化合物の効力を、ヒーラ細胞から精製したオリゴヌクレオソーム中への3H−SAMの取込みにより評価する。特に、組換えヒトMLL1(aa 3745−3969、ジェンバンク受入番号NM_005933)、WDR5(aa 22−334、ジェンバンク受入番号NM_017588)、RbBP5(aa 1−538、ジェンバンク受入番号NM_005057)、Ash2L(aa 2−534、ジェンバンク受入番号NM_001105214)、およびDPY−30(aa 1−99、ジェンバンク受入番号NM_0325742)は、全てN末端ヒスチジンタグを有し、大腸菌中で発現され、1:1:1:1:2のモル比で混合される。10nMの構築されたMLL1−WRAD2複合体を、100nMのWRAD2と混合して複合体形成を強化した後、0.05mg/mlのヌクレオソーム基質および化合物(10点の二重反復用量応答滴定(10 point duplicate dose response titration)として)と共に、50mMトリス(pH8.5)、5mM MgCl2、50mM NaCl、1mM DTT、0.01%ブリージ35、および1%DMSOからなる緩衝液中で、15分間インキュベーションする。反応を1μMの3H−SAMで開始し、30℃で1時間インキュベートする。反応混合物をP81濾紙に移し、PBSで洗浄後、検出する。
(v)インセルH3K4ジメチル化の検出
T24細胞を、150μlの培地(10%FBS、100μg/mlのNormocin、および50μg/mlのゲンタマイシン、Invitrogen、を含むMcCoy5A)中400細胞/ウェルの濃度で96−ウェルプレートに播種する。HP D300デジタルディスペンサーを用いて、DMSOまたは10点の濃度(10μMの高用量)範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、培養物を37℃の加湿した5%CO2インキュベーターで増殖させる。5日後、プレートをインキュベーターから取り出し、培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄する。細胞溶解、ヒストン抽出、およびH3K4ジメチル化(H3K4me2)の検出を、製造業者の説明書(Perkin Elmer)に従いAlphaLisaキットを用いて実施する。信号を、Envisonプレートリーダーを用いて測定する。
T24細胞を、150μlの培地(10%FBS、100μg/mlのNormocin、および50μg/mlのゲンタマイシン、Invitrogen、を含むMcCoy5A)中400細胞/ウェルの濃度で96−ウェルプレートに播種する。HP D300デジタルディスペンサーを用いて、DMSOまたは10点の濃度(10μMの高用量)範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、培養物を37℃の加湿した5%CO2インキュベーターで増殖させる。5日後、プレートをインキュベーターから取り出し、培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄する。細胞溶解、ヒストン抽出、およびH3K4ジメチル化(H3K4me2)の検出を、製造業者の説明書(Perkin Elmer)に従いAlphaLisaキットを用いて実施する。信号を、Envisonプレートリーダーを用いて測定する。
表2は、このクラスの化合物の生物活性に対するジフルオロ置換の効果を示す比較データを含む。本出願のジフルオロ化合物は、1つのアッセイでは良好な活性を示すがその他のアッセイではそうではない場合がある他のフッ化および非フッ素化類似体と異なり、試験した全てのアッセイで一貫して優れた活性を示す。
実施例に言及しながら本出願を説明してきたが、請求項の範囲は、実施例で示された実施形態に限定されるべきではなく、全体としての記載と一致する最も広い解釈を与えられるべきであることは理解されたい。
Claims (37)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物:
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但しR3、R4およびR5の内の少なくとも2つはFであり;
Cy1が単環である場合Cy1は、少なくとも1つのCy2および任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され;またはCy1は、N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、OCH2C3−6シクロアルキル、OC3−6シクロアルキル、OC4−6ヘテロシクロアルキル、OC5−6ヘテロアリール、Oフェニル、OCH2C4−6ヘテロシクロアルキル、OCH2C5−6ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、フェニル、C5−6ヘテロアリール、C4−6ヘテロシクロアルキル、O−CH2CH2OC1−4アルキル、OCH2OC1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−10アルキル、C(O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、C(O)OC1−10アルキル、C(O)OC1−10フルオロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)OH、C(O)C4−6シクロアルキル、C(O)C4−6ヘテロシクロアルキル、C(O)C5−6ヘテロアリール、C(O)フェニル、C(O)OC4−6シクロアルキル、C(O)OC5−6ヘテロアリール、C(O)OフェニルまたはC(O)OC4−6ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで置換され、Cy1置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、F、C1−4アルキル、C0−4アルキレンNHC1−4アルキルおよびC0−4アルキレンN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)から独立に選択される1〜4つの置換基で任意に置換され;
Cy1が二環である場合Cy1は、Cy2および/または1つまたは2つのF、CNまたはC1−4アルキルで任意に置換され;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される8員、9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OC1−4アルキル、OC1−4フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される。 - R1およびR2の少なくとも1つが、CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2の両方が、CH3である、請求項2記載の化合物。
- Cy1が、Cy2で置換された単環式5員もしくは6員ヘテロ環またはCy2で置換された5員もしくは6員ヘテロ芳香環である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、Cy1の結合点から式Iの化合物の残り部分に対してパラまたはメタの位置でCy2で置換された6員ヘテロ環であるかまたはCy1の結合点から式Iの化合物の残りの部分に対してパラまたはメタ位置でCy2で置換された6員ヘテロ芳香環である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、Cy1の結合点から式Iの化合物の残り部分に対してベータまたはガンマの位置でCy2で置換された5員ヘテロ環であるかまたはCy1の結合点から式Iの化合物の残りの部分に対してベータまたはガンマ位置でCy2で置換された5員ヘテロ芳香環である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、置換フェニル、置換2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル、置換ピロリル、置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、置換ピリジニルおよび置換ピリミジニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、非置換ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、非置換6−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルおよび非置換2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,4−ジヒドロピリジニルから選択される任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキル環である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルから選択される任意に置換されるヘテロ芳香環である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、任意に置換されるモルホリニル、任意に置換されるピペリジニル、任意に置換されるピリミジニルおよび任意に置換されるチアゾリルから選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、任意に置換される架橋二環である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、任意に置換されるアザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、請求項19に記載の化合物。
- Cy2に対する前記任意の置換基が、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびCNの1つまたは2つから選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iの化合物が下記の構造:
R1およびR2は、HおよびCH3から独立に選択され;
R3、R4およびR5は、HおよびFから独立に選択され;但しR3、R4およびR5の内の少なくとも2つはFであり;
Cy2は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される5員もしくは6員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される9員もしくは10員芳香二環、任意に置換される9員もしくは10員ヘテロ芳香二環または任意に置換される9員もしくは10員ヘテロシクロアルキル二環であり;および
Cy2に対する任意の置換基は、F、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6フルオロアルキルおよびCNの1つまたは2つから独立に選択される)
を有する化合物、および
その薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも1つの不斉中心を有しかつ立体異性体である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iの化合物が、
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−(3−(2−((2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2,4−ジフルオロ−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−6−((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1−メチルシクロブチル 4−(2,6−ジフルオロ−3−(6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−4−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロ−3−(6−((S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−6−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜27のいずれか1項に記載の1種または複数の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 追加の治療薬をさらに含む請求項28に記載の医薬組成物。
- それを必要としている対象に、請求項1〜27のいずれか1項に記載の1種または複数の化合物の有効量を投与することを含むWDR5タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な1種または複数の疾患、障害、または状態を治療する方法。
- 前記疾患、障害または条件が、新生物障害である、請求項30に記載の方法。
- 前記新生物障害が、癌である、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、固形癌および白血病から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、MLL−滲出性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、黒色腫、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および腎臓癌から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、膀胱癌、脳癌、前立腺癌および神経芽腫から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記癌が、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病(AML)およびMYCN−増幅型神経芽腫から選択される、請求項32に記載の方法。
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