JP2021517902A - 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10およびY11は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも1つの重水素原子を含むことである。
本明細書において、「重水素化」とは、特に断りのない限り、化合物または基のうちの1つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味し、重水素化は、一置換、二置換、多置換、または全置換であり得る。「1つ以上の重水素化」という用語は、「1回以上の重水素化」と互換的に使用される。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式(Φ)の化合物、式(I)の化合物および式(II)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または活性代謝物を意味する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10およびY11は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも1つの重水素原子を含むことである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10およびY11は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、
付加的な条件は、上記式の化合物が少なくとも1つの重水素原子を含むことである。
本発明の化合物(その塩およびN−オキシドを含む)は、公知の有機合成技術を使用して製造されることができ、以下のスキームのものなどの様々な可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができる。本発明の化合物を製造するための反応は、適切な溶媒中で行うことができ、有機合成の当業者であれば溶媒を容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度(例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの温度範囲内の温度)で、出発物質(反応物)、中間体または生成物と実質的に反応しないことがある。所定の反応は、1種の溶媒または1種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程のための溶媒は、特定の反応工程に依存して当業者によって選択され得る。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は治療的有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は予防的有効量の活性成分を含む。
本発明の化合物は、異常なKIT活性に関連するヒトまたは非ヒトの病気を治療するために使用することができる。KITにおける活性化突然変異は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性髄細胞性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔B細胞リンパ腫を含む、様々な適応症において存在する。
磁気攪拌を備えた250mLの単口フラスコに、1,4−ジオキサン(100mL)と化合物1(10.0g、53.59mmol)を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却したのち、化合物2(9.98g、53.59mmol)とDIPEA(20.8mL、134mmol)を加え、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムに通すことにより、18.0g(収率:99.85%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=337.2(M+1)+。
磁気撹拌およびコンデンサーチューブを備えた500mLの単口フラスコに、THF(100mL)、メタノール(100mL)および化合物3(17.0g、50.54mmol)を加え、撹拌して溶解し、NaOH水溶液(4.04g、0.11mol、100mL)を撹拌しながら加え、窒素雰囲気下で70℃に昇温し、この温度を保ち、2時間撹拌しながら反応し、室温まで冷却し、1M HCl(aq.)でpHを5に調整し、大量の白色固体を析出させ、ろ過し、水(10mL)で洗浄し、真空乾燥させることにより、15.0g(収率:96.26%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=309.2(M+1)+。
磁気攪拌を備えた250mLの単口フラスコに、化合物4(6.90g、22.38mmol)と乾燥ジクロロメタン(100mL)を加え、攪拌して溶解し、HOBT(3.63g、26.85mmol)、EDCI(6.43g、33.57mmol)およびトリエチルアミン(9.06g、89.51mmol)を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.62g、26.85mmol)を加えた後、窒素雰囲気下で3時間攪拌しながら反応を続けた。水(50mL)を加えて反応を停止させ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、3.0g(収率:38.15%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=352.2(M+1)+。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 8.82(s、2H)、3.90(t、J=5.2Hz、4H)、3.62(s、3H)、3.51(t、J=5.2Hz、4H)、3.36(s、3H)、1.49(s、9H)。
磁気攪拌を備えた100mLの二つ口フラスコに、化合物5(3.0g、8.54mmol)と無水THF(30mL)を加え、撹拌して溶解し、真空にして窒素で保護し、氷水浴で冷却し、化合物6のTHF溶液(2M、8.54mL、17.07mmol)を滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、室温で3時間撹拌しながら反応した。希塩酸(1M、15mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、水(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶媒を留去させ、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、2.37g (収率:71.8%)のオフホワイト固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=387.1(M+1)+。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.77(s、2H)、7.82−7.77(m、2H)、7.21−7.16(m、2H)、3.98−3.95(m、4H)、3.56−3.52(m、4H)、1.50(s、9H)。
磁気攪拌を備えた100mLの単口フラスコに、化合物7(2.37g、6.13mmol)とジクロロメタン(25mL)を加え、攪拌して溶解し、TFA(5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固することにより、1.50g(収率:85.42%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=287.1(M+1)+。
磁気攪拌を備えた100mLの単口フラスコに、1,4−ジオキサン(60mL)と化合物1(4.0g、21.4mmol)を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却したのち、化合物8(2.48g、25.6mmol)とDIPEA(7.5g、53.6mmol)を加え、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌しながら反応した。Boc2O(9.3g、40.3mmol)を加え、1時間攪拌しながら反応を続けた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、3.5g(収率:47.4%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=345.2(M+1)+。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた100mLの単口フラスコに、THF(30mL)、メタノール(30mL)と化合物9(3.5g、10.17mmol)を加え、攪拌して溶解し、NaOH水溶液(0.83g、20.34mmol、30mLの水に溶解)を攪拌しながら加え、窒素雰囲気下で70℃に昇温し、この温度を保ち、2時間撹拌しながら反応し、室温まで冷却し、1M HCl(aq.)でpHを5に調整し、大量の白色固体を析出させ、ろ過し、水(10mL)で洗浄し、真空乾燥させることにより、3.0g(収率:93.05%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=317.2(M+1)+。
磁気攪拌を備えた100mLの単口フラスコに、化合物10(3.0g、9.48mmol)と乾燥ジクロロメタン(30mL)を加え、攪拌して溶解し、HOBT(1.54g、11.38mmol)、EDCI(2.73g、14.22mmol)およびトリエチルアミン(3.84g、37.93mmol)を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.11g、11.38mmol)を加えた後、窒素雰囲気下で3時間攪拌しながら反応を続けた。水(30mL)を加えて反応を停止させ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、3.0g(収率:88.02%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=360.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.82(s、2H)、3.62(s、3H)、3.36(s、3H)、1.49(s、9H)。
磁気攪拌を備えた100mLの二つ口フラスコに、化合物11(3.0g、8.35mmol)と無水THF(30mL)を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素で保護し、氷水浴で冷却し、化合物6のTHF溶液(2M、8.35mL、16.69mmol)を滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、室温で3時間撹拌しながら反応した。希塩酸(1M、15mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、水(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、2.37g(収率:72.0%)のオフホワイト固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=395.1(M+1)+。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.77(s、2H)、7.82−7.77(m、2H)、7.21−7.16(m、2H)、1.50(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物12(2.37g、6.01mmol)とジクロロメタン(25mL)を加え、攪拌して溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固することにより、1.50g(収率:84.82%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=295.1(M+1)+。
磁気攪拌を備えた100mLの単口フラスコに、化合物13(4.18g、20.09mmol)、化合物14(2.15g、10.05mmol)、炭酸セシウム(9.82g、30.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.63g、2.22mmol)、1,4−ジオキサン(100mL)および水(20mL)を加え、真空にして窒素ガスで3回置換し、窒素雰囲気下で110℃に昇温して一晩置いて、室温まで冷却し、80〜100メッシュのシリカゲル(50g、120mL)を加え、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムに通すことにより、1.2g(収率:55.5%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=216.1(M+1)+。
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物15(1.0g、4.58mmol)とオキシ塩化リン(10mL)を加え、窒素雰囲気下で95℃に昇温し、この温度を保ち、5時間撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、残留のオキシ塩化リンを減圧留去し、ジクロロメタン(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、480mg(収率:36.84%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=234.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 19(s、1H)、7.96(d、J=1.6Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.65(s、1H)、7.00(d、J=1.6Hz、1H)、3.98(s、3H)。
磁気攪拌を備えた100mLの二つ口フラスコに、化合物16(5.0g、25.77mmol)と無水THF(40mL)を加え、攪拌して溶解し、氷水浴で冷却しながらゆっくりとNaH(2.25g、51.54mmol、55%w/w)を加えた後、窒素雰囲気下で10分間(min)撹拌したのち、CD3I(7.47g、51.54mmol)を滴下し、滴下終了後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌しながら反応した。メタノール(5mL)を加えて反応を停止させ、さらに酢酸エチル(30mL)を加えて反応液を希釈し、不溶性固体を濾別し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムに通すことにより、3.5g(収率:64.35%)の無色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=212.1(M+1)+。
磁気攪拌を備えた100mLの単口フラスコに、化合物17(3.49g、16.54mmol)、化合物14(1.77g、8.27mmol)、炭酸セシウム(8.08g、24.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(678mg、0.83mmol)、1,4−ジオキサン(70mL)、エタノール(15mL)および水(10mL)を加え、真空にして窒素ガスで3回置換し、窒素雰囲気下で110℃に昇温して一晩置いて、室温まで冷却し、80−100メッシュのシリカゲル(50g、120mL)を加え、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムに通すことにより、1.1g(収率:60.95%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=219.1(M+1)+。
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物18(1.0g、4.58mmol)とオキシ塩化リン(10mL)を加え、窒素雰囲気下で95oCに昇温し、この温度を保ち、5時間撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、残留のオキシ塩化リンを減圧留去し、ジクロロメタン(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、330mg(収率:30.43%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=237.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.19(s、1H)、7.96(d、J=1.6Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.65(s、1H)、7.00(d、J=1.6Hz、1H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチルアミン(化合物T−1−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチルアミン(化合物T−1−R)の製造
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物A−1(261.3mg、0.91mmol)と1,4−ジオキサン(10mL)を加え、攪拌して溶解し、DIPEA(200mg、1.52mmol)と化合物B−2(180mg、0.76mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、340mg(収率:91.89%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=487.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−D6) δ 8.82(s、2H)、7.83−7.79(m、2H)、7.73(d、J=1.6Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.58(s、1H)、7.20(t、J=8.4Hz、2H)、6.80(s、1H)、4.09−4.07(m、4H)、3.90−3.88(m、4H)。
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物19(340mg、0.70mmol)と無水THF(10mL)を加え、攪拌して溶解し、S−tert−ブチルスルフィンアミド(321mg、2.66mmol)とチタン酸テトラエチル(526mg、2.31mmol)を加え、窒素雰囲気下で70℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、水(10mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(30mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、290mg(収率:70.37%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=590.3(M+1)+。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、4.19−4.16(m、4H)、4.06−4.04(m、4H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物20(290mg、0.49mmol)と無水THF(5mL)を加え、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し、0℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.0mL、3.0mmol、3M)を滴下し、滴下終了後、0℃で1時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(10mL)で洗浄し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、180mg(収率:60.43%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=606.3(M+1)+。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、4.19−4.16(m、4H)、4.06−4.04(m、4H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物21(160mg、0.26mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg (収率:75.48%)の白色固体(化合物22)を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、4.08−4.04(m、4H)、3.89−3.85(m、4H)、2.44(br s、1H)、1.70(s、3H)。
100mgの化合物22を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物22を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
キラル分取クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAK IC(商品名)、4.6mm×250mm(内径×長さ)、5μm (フィラーの粒子径)
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、4.08−4.04(m、4H)、3.89−3.85(m、4H)、2.44(br s、1H)、1.70(s、3H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−2−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−2−R)の製造
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物A−1(261.3mg、0.91mmol)と1,4−ジオキサン(10mL)を加え、攪拌して溶解し、DIPEA(200mg、1.52mmol)と化合物B−1(180mg、0.76mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、340mg(収率:91.89%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=487.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−D6) δ 8.82(s、2H)、7.83−7.79(m、2H)、7.73(d、J=1.6Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.58(s、1H)、7.20(t、J=8.4Hz、2H)、6.80(s、1H)、4.09−4.07(m、4H)、3.96(s、3H)、3.90−3.88(m、4H)。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた50mLの単口フラスコに、化合物23(340mg、0.70mmol)と無水THF(10mL)を加え、攪拌して溶解し、S−tert−ブチルスルフィンアミド(321mg、2.66mmol)とチタン酸テトラエチル(526mg、2.31mmol)を加え、窒素雰囲気下で70℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、水(10mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(30mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、290mg(収率:70.37%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=587.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、4.19−4.16(m、4H)、4.06−4.04(m、4H)、3.95(s、3H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0 Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた50mLの二つ口フラスコに、マグネシウム粉末(140mg、5.79mmol)を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリンジでエーテル(5mL)と重水素化ヨードメタン(700mg、4.83mmol)を加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、2時間攪拌しながら反応した。室温まで冷却した。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、4.19−4.16(m、4H)、4.06−4.04(m、4H)、3.97(s、3H)、3.78(s、1H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物25(160mg、0.26mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=502.3(M+1)+。
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、4.08−4.04(m、4H)、3.89−3.85(m、4H)、3.84(s、3H)、2.44(br s、1H)。
100mgの化合物26を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物26を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、4.08−4.04(m、4H)、3.89−3.85(m、4H)、3.84(s、3H)、2.44(br s、1H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−3−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−3−R)の製造
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた50mLの二つ口フラスコに、マグネシウム粉末(140mg、5.79mmol)を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリンジでエーテル(5mL)と重水素化ヨードメタン(700mg、4.83mmol)を加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、2時間攪拌しながら反応した。室温まで冷却した。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、4.19−4.16(m、4H)、4.06−4.04(m、4H)、3.78(s、1H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物27(160mg、0.26mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=502.3(M+1)+。
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、4.08−4.04(m、4H)、3.89−3.85(m、4H)、2.44(br s、1H)。
100mgの化合物28を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物28を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、4.08−4.04(m、4H)、3.89−3.85(m、4H)、2.44(br s、1H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチルアミン(化合物T−4−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチルアミン(化合物T−4−R)の製造
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物A−2(261.3mg、0.88mmol)と1,4−ジオキサン(10mL)を加え、攪拌して溶解し、DIPEA(200mg、1.52mmol)と化合物B−1(200mg、0.88mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、340mg(収率:78.7%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=492.1(M+1)+。
1H NMR(400 MHz、DMSO−D6) δ 8.82(s、2H)、7.83−7.79(m、2H)、7.73(d、J=1.6Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.58(s、1H)、7.20(t、J=8.4Hz、2H)、6.80(s、1H)、3.93(s、3H)。
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物29(340mg、0.68mmol)と無水THF(10mL)を加え、攪拌して溶解し、S−tert−ブチルスルフィンアミド(321mg、2.66mmol)とチタン酸テトラエチル(526mg、2.31mmol)を加え、窒素雰囲気下で70℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、水(10mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(30mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、290mg(収率:70.37%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=595.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、3.94(s、3H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気撹拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物30(290mg、0.47mmol)と無水THF(5mL)を加え、撹拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し、0℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.0mL、3.0mmol、3M)を滴下し、滴下終了後、0℃で1時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(10mL)で洗浄し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、180mg(収率:60.43%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=611.3(M+1)+。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、3.91(s、3H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物31(160mg、0.24mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=507.3(M+1)+。
1H NMR(500 MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.5Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.80(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、3.84(s、3H)、2.43(br s、1H)、1.73(s、3H)。
100mgの化合物32を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物32を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(500MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.5Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.80(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、3.84(s、3H)、2.43(br s、1H)、1.73(s、3H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチルアミン(化合物T−5−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチルアミン(化合物T−5−R)の製造
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物A−2(261.3mg、0.88mmol)と1,4−ジオキサン(10mL)を加え、攪拌して溶解し、DIPEA(200mg、1.52mmol)と化合物B−2(200mg、0.89mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムに通すことにより、340mg(収率:78.7%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=495.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−D6) δ 8.82(s、2H)、7.83−7.79(m、2H)、7.73(d、J=1.6Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.58(s、1H)、7.20(t、J=8.4Hz、2H)、6.80(s、1H)。
磁気攪拌を備えた50mLの単口フラスコに、化合物33(340mg、0.68mmol)と無水THF(10mL)を加え、攪拌して溶解し、S−tert−ブチルスルフィンアミド(321mg、2.66mmol)とチタン酸テトラエチル(526mg、2.31mmol)を加え、窒素雰囲気下で70℃に昇温し、この温度を保ち、一晩撹拌しながら反応した。室温まで冷却し、水(10mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(30mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、290mg(収率:70.37%)の黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=598.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLのニつ口フラスコに、化合物34(290mg、0.47mmol)と無水THF(5mL)を加えて、攪拌して溶解し、真空にして窒素ガスで保護し、0℃に冷却し、ゆっくりと臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.0mL、3.0mmol、3M)を滴下し、滴下終了後、0℃で1時間攪拌しながら反応を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(10mL)で洗浄し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムに通すことにより、180mg(収率:60.43%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=614.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(M、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、3.78(s、1H)、2.08(d、J=20.0Hz、3H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物44(160mg、0.24mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=510.3(M+1)+。
1H NMR(500MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.5Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.80(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、2.55(br s、1H)、1.73(s、3H)。
100mgの化合物36を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物36を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(500MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.5Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.80(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、2.55(br s、1H)、1.73(s、3H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−6−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−6−R)の製造
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた50mLの二つ口フラスコに、マグネシウム粉末(140mg、5.79mmol)を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリンジでエーテル(5mL)と重水素化ヨードメタン(700mg、4.83mmol)を加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、2時間攪拌しながら反応した。室温まで冷却した。
1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、3.94(s、3H)、3.78(s、1H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物37(160mg、0.24mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=510.3(M+1)+。
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、3.85(s、3H)、2.44(br s、2H)。
100mgの化合物38を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物38を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H )、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、3.85(s、3H)、2.44(br s、2H)。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−7−S)、および
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(4−(6−(1−(メチル−d3)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)ピペラジン−1−イル−2,2,3,3,5,5,6,6−d8)ピリミジン−5−イル)エチル−2,2,2−d3−1−アミン(化合物T−7−R)の製造
磁気攪拌およびコンデンサーチューブを備えた50mLの二つ口フラスコに、マグネシウム粉末(140mg、5.79mmol)を加え、真空にして窒素ガスで保護し、シリンジでエーテル(5mL)と重水素化ヨードメタン(700mg、4.83mmol)を加え、温度を上げて還流させ、この温度を保ち、2時間攪拌しながら反応した。室温まで冷却した。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ/ppm:8.35(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.57(s、1H)、7.38−7.34(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、6.79(s、1H)、3.78(s、1H)、1.22(s、9H)。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物39(160mg、0.26mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=513.3(M+1)+。
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、2.44(br s、2H)。
100mgの化合物40を30mLのMeOHと3mLのDCMとの混合溶媒に溶解し、ラセミ化合物40を次の分離条件を使用してキラルHPLCで分離した。
カラム温度:30oC
流速:3.0mL/min
UV検出波長:254nm
移動相:MTBE:EtOH=85:15
1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、2.44(br s、2H)。
(1)キナーゼ活性試験
ADP−GloTM Kinase Assay kit(Promega、V9102)を使用して、PDGFRα(D842V)(Signalchem、P12−12BG)およびKIT(D816V)(Signalchem、C06−12LG)に対する被験物の阻害活性を測定した。
細胞株:Ba/F3 Kit D816V(3000個/ウェル、細胞タイプ:懸濁、培地:RPMI−1640+10%FBS)、37℃、5%CO2、湿度95%の条件下で置いて培養した。
ミクロソーム実験:ヒト肝ミクロソーム:0.5mg/mL、Xenotech社;ラット肝ミクロソーム:0.5mg/mL、Xenotech社;コエンザイム(NADPH/NADH):1mM、Sigma Life Science社;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
体重約210gの7〜8週齢の6匹の雄Sprague−Dawleyラットを2群(各群3匹)に分け、それぞれ静脈内または経口で単回用量の化合物(10mg/kg経口)を投与し、その薬物動態の差を比較した。
磁気攪拌を備えた50mLの二つ口フラスコに、化合物35(160mg、0.24mmol)とメタノール(3mL)を加え、攪拌して溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(3mL、4M)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌しながら反応した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、2分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、100mg(収率:75.48%)の白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=510.3(M+1)+。
1H NMR(500MHz、DMSO−D6) δ 8.38(s、2H)、8.00(s、1H)、7.95(d、J=1.5Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.80(s、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.20(d、J=1.5Hz、1H)、7.11−7.05(m、1H)、2.55(br s、1H)、1.73(s、3H)。
Claims (14)
- Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10およびY11が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8が水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がCH3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- X2がCD3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤および請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体を含む医薬組成物。
- エクソン9またはエクソン11に突然変異を有する突然変異KITに対して活性を有する他の治療剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- KITまたはPDFGRαによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、あるいは請求項9または10に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、結晶形、立体異性体もしくは同位体変異体、あるいは請求項9または10に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象においてKITまたはPDFGRαによって媒介される疾患を治療する方法。
- 好ましくは、前記KITがエクソン9に突然変異を有し、
好ましくは、前記KITがエクソン11に突然変異を有し、
好ましくは、前記KITがエクソン17に突然変異を有し、
好ましくは、前記KITが残基816で突然変異し、
好ましくは、前記PDFGRαがエクソン18に突然変異を有し、
好ましくは、前記PDFGRαが残基842で突然変異する、請求項11に記載の使用または請求項12に記載の方法。 - 前記疾患が肥満細胞症、消化管間質腫瘍または急性髄細胞性白血病から選択される、請求項11または13に記載の使用あるいは請求項12または13に記載の方法。
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