JP2015510944A - キナーゼ調節のための化合物および方法ならびにその適応 - Google Patents

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Abstract

本開示は、任意の変異体を含むFmsタンパク質キナーゼ、Kitタンパク質キナーゼ、その任意の変異体、Flt−３タンパク質キナーゼ、その任意の変異体、およびその組合せから選択される任意のタンパク質キナーゼの活性と関連する疾患および病態などの疾患および病態を治療するためのタンパク質キナーゼ阻害剤を使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１２年３月１９日に出願された米国特許出願番号６１／６１２，９１２および２０１３年１月１８日に出願された６１／７５４，３１８の３５U.S.C.１１９条に基づく利益を主張する２０１３年３月１３日に出願された米国特許出願番号１３／８０２，１０６に基づく優先権を主張し、これらはすべてそのまま参照により組み込まれる。
分野
本開示は、タンパク質キナーゼの活性の調節と関連する疾患および病態の治療におけるタンパク質キナーゼ阻害剤の使用方法に関する。
概要
本開示は、１以上のFmsタンパク質キナーゼ、Kitタンパク質キナーゼ、Flt−３タンパク質キナーゼおよびその組合せ（これらのキナーゼの任意の変異体を含む）のいずれかの活性の調整または調節と関連する疾患および病態の治療における本明細書に記載の化合物もしくは組成物またはその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の使用方法を提供する。
ある側面において、本開示は、c−fms、c−kit、flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージもしくはミクログリアの浸潤もしくは活性化によって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療する方法を提供する。該方法は、有効量の式Ｉ’の化合物：
Figure 2015510944
 式Ｉ’
またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体を対象に投与することを含む
[式中、
Arは：
Figure 2015510944
 からなる群から選択され；ここに、
Figure 2015510944
 はArの式Ｉの−ＣＨ２−への結合点を意味し、
Figure 2015510944
 はArの式Ｉ'の−NH−への結合点を意味し；
R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して-H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルコキシ、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R４０、−S（O）２−R４１、−S（O）２−N（H）−R４２、−N（H）−R４２、−N（R４２）２および−N（H）−S（O）２−R４３からなる群から選択され、但し、R１、R２、R３およびR４のうち少なくとも二つは-Hであり、R１、R２、R３およびR４のうち一つは水素以外であり、ここに：
R４０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R４１、R４２およびR４３は低級アルキルであり；
R５は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R６はH、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R７はH、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
R８はH、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；p
R９はHまたはハロゲンであり；
R１０およびR１３は独立して−H、低級アルキル、−O−CH３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
R１１およびR１４は独立して水素または低級アルキルであり；および
R１２およびR１５はそれぞれ独立して低級アルキルであり、
ここに、疾患または病態は幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）および他の肉腫；腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座から選択される]。いくつかの態様において、マクロファージは腫瘍関連マクロファージである。
別の側面において、本開示はc−fms、c−kit、flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージ、CD１４+CD１６++ 単球、ミクログリア、破骨細胞もしくはその組合せの浸潤もしくは活性化によって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療する方法を提供する。該方法は有効量の式ＩVの化合物：
Figure 2015510944
 ＩV
またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体または異性体を対象に投与することを含む：
[式中、
L４は−ＣＨ２−、−CH２CH２−、−CH（R４０）−、−C（O）−または−C（O）NH−であり；
R８１は水素、−OR４１、−CN、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、−NHR４１、−NR４１R４１、−OR４１および−S（O）２R４１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R８２は水素、フルオロ、C１−３アルキル、フルオロ置換C２−３アルキル、OH、C１−３アルコキシおよびフルオロ置換C１−３ アルコキシからなる群から選択され；
R８３はヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは
Figure 2015510944
 であり、ここに、
Figure 2015510944
 はR８３の式ＩＩＩのL４への結合点を示し、ここに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHR４１、−NR４１R４１、−OR４１および−S（O）２R４１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R９２、R９３、R９４、R９５およびR９６は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHS（O）２R４１、−NHC（O）R４１、−NHR４１、−NR４１R４１、−OR４１および−S（O）２R４１からなる群から選択され；
R４０は低級アルキルおよびフルオロ置換低級アルキルからなる群から選択され；
R４１はそれぞれの場合に独立して低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、低級アルキル適宜フルオロ、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、R４１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは適宜−OH、−NH２、−CN、−NO２、−S（O）２NH２、−C（O）NH２、−OR４２、−SR４２、−NHR４２、−NR４２R４２、−NR３９C（O）R４２、−NR３９S（O）２R４２、−S（O）２R４２、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキルおよびシクロアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R４２はそれぞれの場合に独立して低級アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、低級アルキルは適宜フルオロ、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは適宜ハロゲン、−CN、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
但し、化合物は第２表に記載の化合物以外であり、
疾患または病態は幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）および他の肉腫；腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座から選択される]。
さらに別の側面において、本開示は、本明細書に記載の化合物を本明細書に記載の薬剤または本明細書に記載の適切な療法もしくは医学的手順とともに用いて本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
さらなる側面および態様は、以下の図面および詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
図１は、特殊化した（specialized）マウスにおけるPLP１３９−１５１誘導再発寛解EAEの重篤度を減少するという本明細書に記載の化合物の有効性を示す。
図２Aおよび２Bは、原発性進行性多発性硬化症（PPMS）のマウスMOG−EAEモデルを示す。本明細書に記載の化合物はビヒクルに比べて有意に疾患スコアを改善する。
図２Cは、マウスMOG EAEモデル組織学を示す。本明細書に記載の化合物はマクロファージ／ミクログリア浸潤を無効にする。
図３Aは、CSF１受容体アンタゴニストがLPS処置C５７マウスにおける脳ミクログリアおよびＩBA１レベルを軽減することを示す。
図３Bは、老齢３xTg−ADマウスにおけるCSF１受容体アンタゴニストによるミクログリアの減少を示す。
図３Cは、非常に進行した疾患を有する３xTg−ADマウスにおける化合物Aによる処置による学習記憶挙動における前例のない改善を示す。
図３Dは、本明細書に記載の化合物の処置によるマウスに見られた認識便益を示す。
図４は、ラパマイシン併用または併用なしで本明細書に記載の化合物を投与することによるMPNST異種移植における腫瘍容積変化を示す。
図５は、９０μｍごとに連続切開された３つの代表的H&Eにおける腸間膜腫瘍組織量の定量（n=１０マウス／群，対応のない両側T検定によりp=０.０００８）を示し、CSF−１R阻害が腫瘍組織量を軽減することを示す。
図６A〜６Cは、本明細書に記載の化合物がGＩSTの処置において高効率的であることを示す。
図６D〜６Eは、本明細書に記載の化合物を用いたTAMの枯渇が腫瘍増殖を示すことを示す。
図７Aは、本明細書に記載の化合物の処置に続く腫瘍数変化を示す。
図７B−７Eは、本明細書に記載のc−fms阻害剤が正常およびNF１細胞における破骨細胞機能を遮断することを示す。図７B: 減少CFU−M。図７C: 減少破骨細胞形成。図７D: 減少破骨細胞遊走。図７E: c−kit／c−fms阻害剤は正常およびNF１細胞における破骨細胞吸収を遮断する。
図７F−Gは、本明細書に記載の化合物がNF１マウスモデルにおける骨粗鬆症を改善することを示す。図７F: 骨塩密度。図７G: 骨容積。WT = 野生型；NF１ = 神経線維腫症−１；S = 偽；O／C = 卵巣摘出コントロール；O／D = 卵巣摘出プラス化合物A。
図８は、本明細書に記載の化合物が前頭側頭認知症（FTD）モデルにおける１.５月齢PGRN KOマウスにおけるミクログリアを軽減することを示す。
図９Aは、腫瘍関連マクロファージ（TAMs）がヒト甲状腺癌における腫瘍進行と相関することを示す。
図９Bは、TAMの増大が腫瘍侵襲と関連し、低分化甲状腺癌（PDTC）における生存を軽減したことを示す。
図９Cは、dox誘導Tg−rTta／TetO−Brafマウスにおける処置後の甲状腺重量の比較を示す。
図１０は、B−raf阻害剤および本明細書に記載の化合物の組合せの腫瘍保持マウスの生存時間に対する効果を示す。
Ｉ. 定義
本明細書において、次の定義は明らかにそうでないと示されていなければ適用される：
本明細書に記載の式中に示されるすべての原子は、提示された構造または該構造に関する変形の定義内で、明らかにそうでないと示されなければ、その任意の同位体を含むものである。任意の与えられた原子について、同位体は、どの自然の割合にて本質的に存在してもよいか、または１以上の特定の原子は当業者に知られている合成方法を用いて１以上の同位体に関し広げてもよいものと解する。従って、水素は例えば１H、２H、３Hを含み；炭素は例えば１１C、１２C、１３C、１４Cを含み；酸素は例えば１６O、１７O、１８Oを含み；窒素は例えば１３N、１４N、１５Nを含み；硫黄は例えば３２S、３３S、３４S、３５S、３６S、３７S、３８Sを含み；フルオロは例えば１７F、１８F、１９Fを含み；クロロは例えば３５Cl、３６Cl、３７Cl、３８Cl、３９Clを含むなどである。
「ハロゲン」または「ハロ」はすべてのハロゲンを意味し、すなわちクロロ（Cl）、フルオロ（F）、ブロモ（Br）またはヨード（Ｉ）である。
「低級アルキル」はそれのみまたは組み合わせて直鎖アルキルまたは分枝アルキルを含む１〜６の炭素原子を含むアルカン由来の基を意味する（特に明記されなければ）。多くの態様において、低級アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの１−６、１−４または１−２の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基である。低級アルキルは、本明細書に記載のように、特に明記されなければ、独立して１以上、好ましくは１、２、３、４または５、さらには１、２または３の置換基で置換されていてもよく、該置換基は示されているとおりである。さらに、可能な置換は、安定な化合物を製造するために任意の可能な原子にて結合する。例えば「ハロ置換低級アルキル」は１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、ここに、好ましくは低級アルキルは１、２、３、４または５のハロゲン原子、また１、２または３のハロゲン原子で置換される。さらに、可能な置換は、安定な化合物を製造するために任意の可能な原子にて結合する。例えば「フルオロ置換低級アルキル」はパーフルオロアルキルなどの１以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を意味し、ここに、好ましくは低級アルキルは１、２、３、４または５のフルオロ原子、また１、２または３のフルオロ原子で置換される。例示的フルオロ置換低級アルキルとしては、CF３、CF２CF３、CH２CF３などが挙げられるが、これらに限定されない。置換は化学的に適したものであり、安定な化合物を提供するために任意の可能な原子にて結合すると解される。
「低級アルコキシ」は酸素原子により分子の残りの部分に結合した本明細書に記載の低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘプトキシなど並びにその異性体が挙げられる。
「低級アルケニル」は、それのみでまたは組み合わせて、２−６の炭素原子（特に明記されなければ）および少なくとも一つ、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、最も好ましくは１の炭素炭素二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素を意味する。炭素炭素二重結合は、直鎖または分枝部分内に含まれてもよい。直鎖または分枝低級アルケニル基は化学的に適したものであり、安定な化合物を提供するために任意の可能な点にて結合する。低級アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどが挙げられる。
「低級アルキニル」は、それのみでまたは組み合わせて、少なくとも１、好ましくは１の炭素炭素三重結合を含む２−６の炭素原子（特に明記されなければ）を含む直鎖または分枝炭化水素を意味する。直鎖または分枝低級アルキニル基は化学的に適したものであり、安定な化合物を提供するために任意の可能な点にて結合する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどの、環あたり３−１０、また３−８、より好ましくは３−６の環メンバーの飽和または不飽和非芳香族の、単環式、二環式または三環式炭素環系を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、環内の１〜３の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子により置換されており、適宜５−６員環のベンゾまたはヘテロアリールと縮合している５〜１０原子を有する飽和または不飽和非芳香族のシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルはまた、スルフィニル、スルホニルおよび四級環窒素のN−オキシドなどの酸化されたSまたはNを含むものである。ヘテロシクロアルキルはまた、環炭素がオキソ置換されていてもよく、すなわち環炭素がラクトンおよびラクタムなどのカルボニル基である化合物を含むものである。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアミノ」は、RaおよびRbが窒素と一緒になって５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルが環内にO、NまたはSなどのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、さらに低級アルキルで置換されていてもよい、−NRaRb基である。５−７員ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルアミノが他の部分における置換基である場合、これらは化学的に適したものであり、安定な化合物を提供するために任意の可能な原子にて結合するものと解される。
「アリール」は、それのみでまたは組み合わせて、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭化水素を含む単環式または二環式環系を意味し、適宜好ましくは５−７、より好ましくは５−６員環のシクロアルキルと縮合していてもよい。「置換アリール」は、独立して安定な化合物を得るために任意の可能な原子にて結合する１以上、好ましくは１、２、３、４または５、また１、２または３の置換基で置換されるアリールである。
「ヘテロアリール」はそれのみでまたは組み合わせて、独立してO、SおよびNからなる群から選択される１以上、好ましくは１−４、より好ましくは１−３、さらにより好ましくは１−２のヘテロ原子を含む、５または６環原子を含む単環式芳香環構造または８〜１０原子を有する二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニルおよび四級環窒素のN−オキシドなどの酸化されたSまたはNを含むものである。炭素または窒素原子は安定な化合物が得られるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ［b］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。「含窒素ヘテロアリール」は任意のヘテロ原子がNであるヘテロアリールを意味する。「置換ヘテロアリール」は、独立して安定な化合物を得るために任意の可能な原子に結合する１以上、好ましくは１、２、３、４または５、また１、２または３の置換基で置換されるヘテロアリールである。
「モノ−アルキルアミノ」は、Rbbが低級アルキルである-NHRbb基を示す。「ジ−アルキルアミノ」は、RbbおよびRccが独立して低級アルキルである-NRbbRcc基を示す。モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノが安定な化合物を得るために任意の可能な原子にて結合する他の部分における置換基である場合、置換基としてのモノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノの窒素は当該他の部分の-O−、−S−または-N−と結合している炭素原子に結合しないものと解される。
「低級アルキルチオ」は、硫黄原子により分子の残りの部分に結合した本明細書に記載の低級アルキル基を意味する。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘプチルチオなどならびにその異性体が挙げられる。
本明細書において、用語「処置する」、「処置している」、「治療」、「療法」などの用語は、疾患または病態の１以上の症状、すなわち適応を予防、緩和もしくは改善し、および／または処置される対象の生存を引き延ばすために有効な量における物質、例えば本明細書に記載の任意の１以上の化合物の投与を意味する。
本明細書において、用語「Fmsおよび／またはKitおよび／またはFlt３タンパク質キナーゼ媒介疾患または病態」は、Fmsタンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）、Kitタンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）、Flt３タンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）またはFmsおよびKitの両方のタンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾患または病態の発症、経過および／または症状に影響し、および／またはFmsおよび／またはKitおよび／またはflt３タンパク質キナーゼの調節が疾患または病態の発症、経過および／または症状に変化を与える、疾患または病態を意味する。Fmsおよび／またはKitおよび／またはFlt３タンパク質キナーゼ媒介疾患または病態としては、調節が治療的便益を提供する、例えば本明細書に記載の１以上の化合物などのFmsおよび／またはKitおよび／またはFlt３タンパク質キナーゼ阻害剤による治療が該疾患または病態に罹患ないしその危険にさらされている対象に治療的便益を提供する、疾患または病態が挙げられる。
本明細書において、用語「Fmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態」、「c−fms媒介疾患または病態」などは、Fmsタンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾患または病態の発症、経過および／または症状に影響し、および／またはFmsタンパク質キナーゼの調節が疾患または病態の発症、経過および／または症状に変化を与える、疾患または病態を意味する。Fmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態としては、Fms阻害が治療的便益を提供する、例えば本明細書に記載の１以上の化合物を含むFms阻害剤による治療が該疾患または病態に罹患ないしその危険にさらされている対象に治療的便益を提供する、疾患または病態が挙げられる。
本明細書において、用語「Kitタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態」、「c−kit媒介疾患または病態」などは、Kitタンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾患または病態の発症、経過および／または症状に影響し、および／またはKitタンパク質キナーゼの調節が疾患または病態の発症、経過および／または症状を変化させる、疾患または病態を意味する。Kitタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態としては、Kit阻害が治療的便益を提供し、例えば本明細書に記載の１以上の化合物を含むKit阻害剤による治療が該疾患または病態に罹患ないしその危険にさらされている対象に治療的便益を提供する、疾患または病態が挙げられる。
本明細書において、用語「二重Fms／Kit阻害剤」は、FmsおよびKitの両方のタンパク質キナーゼを阻害する化合物、すなわち一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて測定されるＩC５０が５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満であり、同等に一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて測定されるＩC５０が５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満である、化合物であって、活性がそれぞれおよそ同程度のものを意味する。化合物はFmsキナーゼ活性のＩC５０で割ったKitキナーゼ活性のＩC５０の比が２０〜０.０５、また１０〜０.１、また５〜０.２の範囲である場合に、およそ同程度と考える。そのような化合物はFmsタンパク質キナーゼおよびKitタンパク質キナーゼのいずれかまたは両方で媒介される疾患または病態である、疾患または病態の治療に有効である。そのような化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関し選択的であるが、必ずしもそうではなく、すなわち別のタンパク質キナーゼと比較した場合、FmsキナーゼのＩC５０で割った他のキナーゼのＩC５０が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００である。好ましくは、化合物はCSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRなどの他のタンパク質キナーゼに関し選択的であるが、これらに限定されない。二重Fms／Kit阻害剤が任意のFmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態を治療するために用いてもよいと解され、FmsおよびKitの二重阻害は転移性乳房癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、リウマチ関節炎または多発性硬化症などのいくつかの疾患または病態を治療するのに有益な効果を提供するが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「二重Fms／Flt−３阻害剤」は、FmsおよびFlt−３の両方のタンパク質キナーゼを阻害する化合物、すなわち一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて測定されるＩC５０が５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満であり、同等に一般に許容されるFlt−３キナーゼ活性アッセイにて測定されるＩC５０が５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満である、化合物であって、活性がそれぞれおよそ同程度のものを意味する。化合物はFmsキナーゼ活性のＩC５０で割ったFlt−３キナーゼ活性のＩC５０の比が２０〜０.０５、また１０〜０.１、また５〜０.２の範囲である場合に、およそ同程度と考える。そのような化合物はFmsタンパク質キナーゼおよびFlt−３タンパク質キナーゼのいずれかまたは両方で媒介される疾患または病態である、疾患または病態の治療に有効である。そのような化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関し選択的であるが、必ずしもそうではなく、すなわち別のタンパク質キナーゼと比較した場合、FmsキナーゼのＩC５０で割った他のキナーゼのＩC５０が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００である。好ましくは、化合物はCSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRなどの他のタンパク質キナーゼに関し選択的であるが、これらに限定されない。二重Fms／Flt−３阻害剤が任意のFmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態を治療するために用いてもよいと解され、FmsおよびFlt−３の二重阻害は急性骨髄性白血病などのいくつかの疾患または病態を治療するのに有益な効果を提供するが、これに限定されない。
本明細書において、用語「Fms選択的阻害剤」は、Kitキナーゼに対してFmsキナーゼを選択的に阻害する化合物、すなわち一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて測定されるＩC５０が５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満であり、同等に一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて測定する場合、FmsキナーゼのＩC５０で割ったKitキナーゼのＩC５０の比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００である、化合物を意味する。そのような化合物は、Fmsタンパク質キナーゼに媒介される疾患または病態をKitタンパク質キナーゼの効果なしで治療するのに有効である。そのような化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関し選択的であるが、必ずしもそうではなく、すなわち別のタンパク質キナーゼと比較した場合、FmsキナーゼのＩC５０で割った他のキナーゼのＩC５０が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００である。好ましくは、化合物はCSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRなどの他のタンパク質キナーゼに関し選択的であるが、これらに限定されない。Fms選択的阻害剤が任意のFmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態を治療するために用いてもよいと解され、Fms選択性はリウマチ関節炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨関節炎、腎炎、糖尿病性腎症または腎臓の肥大化などのいくつかの疾患または病態を治療するのに有益な効果を提供するが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「血液脳関門」は、いくつかの小分子薬を含む多くの物質が中枢神経系（CNS）に入るのを防ぐ循環系における物理的障壁を意味する。CNSにおける分子標的と相互作用するものである薬物はその目的の標的に到達するために血液脳関門を通らなければならない。逆に言うと、末梢作用薬はいずれのCNS関連副作用も回避するように血液脳関門を通るべきではない。化合物が血液脳関門を通過する能力は、血液脳関門浸透性、または脳内および血液内の化合物の定常状態濃度の比として示される。実験的血液脳関門浸透性はインビボ法により測定することができる。脳血管分割、脳灌流、脳への取り込み指標および脳内微量透析などの種々の方法が血液から脳組織に輸送される化合物のフラクションを測定するのに用いることができる。しかし、これらのインビボ法は性質上、面倒で処理量が少ない。実際に、イン・シリコ（in silico）コンピュータ法がインビボ確認前に血液脳関門浸透性を予測するのによく用いられる。これまでに確立された血液脳関門モデルのほとんどは大半の化合物が受動拡散により血液脳関門を通って輸送されるという仮定に基づく。すべての物理化学的特性のうち、極性表面積（PSA）は、受動拡散された化合物についての血液脳関門浸透性と最も相関性を示す。１００以上の極性表面積を有する化合物が典型的に血液脳関門を通る可能性が低いことが経験的証拠により示される。極性表面積は刊行されたアルゴリズムを用いて化合物構造から容易に算出される（Ertl et al.， J. Med. Chem. ２０００， ４３:３７１４−３７１７）。Fms選択的阻害剤が任意のFmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態を治療するのに用いることができると解され、血液脳関門を有効に通過する化合物は、多発性硬化症、グリア芽腫、アルツハイマー病およびパーキンソン病などであるがこれらに限定されないいくつかの疾患または病態を治療するのに有益な効果を提供する一方、血液脳関門を有効に通過しない化合物は、リウマチ関節炎、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症または腎臓の肥大化などであるがこれらに限定されないいくつかの疾患または病態を治療するのに有益な効果を提供する。
本明細書において、用語「固体形態」は、治療目的のために目的の動物対象に投与するのに適した医薬的に有効な化合物の固体製剤（すなわち、ガスないし液体の製剤ではない）を意味する。固体形態としては、塩、共結晶または非晶質の複合物などの任意の複合物ならびに化合物の任意の多形体が挙げられる。固体形態は実質的に結晶質、半結晶質または実質的に非晶質であってもよい。固体形態は直接投与してもよく、あるいは改善された医薬特性を有する適切な組成物の製剤にて用いてもよい。例えば、固体形態は少なくとも一つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む製剤にて用いてもよい。
本明細書において、用語「半結晶」物質は１０％より大きい結晶化度であるが、９０％以下の結晶化度である物質を包含し；好ましい「半結晶」物質は２０％より大きい結晶化度であるが、８０％以下の結晶化度である物質を包含する。本開示のある側面において、化合物の固体形態の混合物は、非晶質および結晶質固体形態の混合物を製造して、例えば「半結晶」固体形態を提供してもよい。そのような「半結晶」固体形態は、当分野に知られた方法、例えば非晶質固体形態を所望の比で結晶質固体形態と混合することにより製造してもよい。いくつかの場合において、酸または塩基と混合された化合物は非晶質複合物を形成し；半結晶固体は、過剰の化学両論量の化合物中の配合成分および非晶質複合物中の酸または塩基を用いて製造することができ、それにより結晶形態の過剰の化合物とともに化学両論量基準である非晶質複合物量をもたらす。複合物の製造に用いられる過剰の化合物量を調節し、固体形態の得られた混合物中で非晶質複合物の結晶化合物に対する所望の比を提供することができる。例えば、酸または塩基および化合物の非晶質複合物は１:１化学両論を有し、化合物と酸または塩基の２:１モル比での該複合物の製造により５０％非晶質複合物および５０％結晶化合物の固体形態をもたらす。そのような固体形態の混合物は例えば改善された生物薬学的特性を有する非晶質成分を結晶成分とともに提供することにより医薬品として有益であることができる。非晶質成分はより容易に生物学的に利用可能であり、結晶成分は遅れた生物学的利用可能性を有する。そのような混合物は有効化合物の急速かつ延長された暴露を提供することができる。
本明細書において、用語「複合物」は、医薬的に有効な化合物と、固体形態における新規化学種を形成ないし製造するさらなる分子種との組合せを意味する。いくつかの場合において、複合物は塩であってもよく、すなわち、さらなる分子種は化合物の酸／塩基群に対する酸／塩基対イオンを提供し、典型的な塩を形成する酸：塩基相互作用をもたらす。そのような塩形態が典型的に実質的に結晶質であり、それらはまた部分的に結晶質、実質的に非晶質または非晶質の形態であることもできる。いくつかの場合において、さらなる分子種は、医薬的に有効な化合物と一緒になって非塩共結晶を形成し、すなわち、化合物および分子種が典型的な酸：塩基相互作用によって相互作用するのではなく、実質的な結晶構造を形成する。共結晶はまた、化合物の塩およびさらなる分子種から形成されてもよい。いくつかの場合において、複合物は実質的に非晶質の複合物であり、典型的な塩結晶を形成せずに、その代わりに実質的に非晶質な固体、すなわちX線粉末回折パターンがとがったピークを示さない固体（例えば非晶質ハロを示す）を形成するような塩様酸：塩基相互作用を含んでもよい。
本明細書において、用語「化学両論」は、組み合わせて複合物を形成する２以上の反応物のモル比、例えば非晶質複合物を形成する酸または塩基の化合物に対するモル比を意味する。例えば、非晶質固体形態をもたらす酸または塩基と化合物との１:１混合物（すなわち、化合物モルあたり１モルの酸または塩基）は１:１化学両論を有する。
本明細書において、用語「組成物」は、少なくとも一つの医薬的に有効な化合物（その任意の固体形態を含む）を含む、治療目的のための目的の対象への投与に適した医薬製剤を意味する。組成物は、適切な担体または賦形剤などの少なくとも一つの医薬的に許容される成分を含み、化合物の改善した製剤を提供することができる。
本明細書において、用語「対象」は、本明細書に記載の化合物で処置される生物を意味し、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農場動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの任意の哺乳類を含むが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「生物薬学的特性」は、対象への投与における化合物の溶解、吸収および分配などの本開示の化合物または複合物の薬物動態的作用を意味する。そのようなものとして、本開示の化合物の非晶質複合物などの本開示の化合物のいくつかの固体形態は、有効な化合物の改善された溶解および吸収を提供するものであり、典型的に改善されたCmax（すなわち、薬物投与後の最大達成血漿濃度）および改善されたAUC（すなわち、薬物投与後時間に対する薬物結晶濃度の濃度曲線下面積）に反映される。
用語「医薬的に許容される」は、示された物質が合理的に賢明な医師が治療すべき疾患または病態および投与の各経路を考慮して、患者に物質を投与することを回避する特性を有しないことを示す。例えば、そのような物質は本質的に滅菌、例えば注射可能用であることが一般に必要とされる。
本開示に従った使用を考慮したいくつかの化合物は、非溶媒和物形態ならびに水和物形態などの溶媒和物形態にて存在することができる。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンと組み合わせて形成される複合物を意味する。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンと組み合わせて形成される複合物を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物または両者の混合物であることができる。溶媒和物は水和物を含むものである。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示に従った使用を考慮したいくつかの化合物は複数の結晶形態または非晶質形態にて存在してもよい。一般に、すべての物理形態は本開示により考慮される使用について等価であり、本開示の範囲内のものである。
本明細書において、用語「治療的に有効な」または「有効量」は、物質または物質の量が疾患もしくは医学的病態の１以上の症状を予防し、緩和し、もしくは改善し、および／または治療すべき対象の生存を延長するのに有効であることを示す。治療的有効量は化合物、疾患または病態およびその重篤度および治療すべき哺乳類の年齢、体重などに応じて変化する。例えば、有効量は有益または所望の臨床結果を発効させるのに十分な量である。有効量は単回投与における一度にすべてまたはいくつかの投与における有効量を提供する分割量にて提供することができる。有効量と考えられる正確な決定は、各対象に個別の因子、例えばその大きさ、年齢、傷害および／または治療すべき疾患もしくは傷害、および傷害が起こるかもしくは疾患が始まってからの時間量に基づいてもよい。当業者は、当分野で決まったこれらの検討に基づき与えられた対象のための有効量を決定することができる。
本明細書において、用語「相乗効果的」または「相乗効果」は、治療的に有効な２以上の化合物が、組み合わせて用いた場合に各化合物のそれ自体にて用いた効果に基づき予測される相加効果よりも大きく改善された治療効果をもたらすことを示す。
「アッセイ（assaying）」は、実験条件の作製および実験条件の特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素はその能力に基づいてアッセイし、検出可能な基質上で作用することができる。化合物はその能力に基づいてアッセイし、特定の標的分子に結合することができる。
本明細書において、用語「調節」または「調節する」は、生物活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子と関連する生物活性を変える効果を意味する。例えば、特定の生体分子の阻害剤は、その生体分子、例えば酵素の活性を酵素のような生体分子の活性を軽減することにより調節する。そのような活性は、典型的に、例えば酵素に関する阻害剤についての化合物の阻害濃度（ＩC５０）の観点から示される。
調節因子であるか、またはそうであってもよい化合物の使用、試験またはスクリーニングの文脈において、用語「接触する」は、化合物が特定の分子、複合物、細胞、組織、有機体、または化合物および他の特定の物質間の潜在的な結合相互作用および／または化学反応が起こりうる他の特定の物質に十分に近くなることを意味する。
「疼痛」または「疼痛状態」は、くも膜炎；関節炎（例えば骨関節炎、リウマチ関節炎、強直性脊椎炎，痛風）；背痛（例えば坐骨神経痛、椎間板破裂、脊椎すべり症，神経根障害）；灼熱痛；癌疼痛；月経困難症；頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛）；頭および顔面痛（例えば頭蓋神経痛，三叉神経痛）；痛覚過敏；痛感過敏；炎症性疼痛（例えば過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に伴う疼痛、細菌性、真菌性またはウイルス性感染からの疼痛）；ケロイドまたは瘢痕組織形成；陣痛または分娩痛；筋肉痛（例えば多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復性ストレス傷害（例えば作家けいれん、手根管症候群、腱炎、腱鞘炎）の結果として）；筋筋膜疼痛症候群（例えば線維筋痛）；神経因性疼痛（例えば糖尿病性神経障害、灼熱痛、絞扼性神経障害、腕神経叢裂離、後頭部神経痛，痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、幻肢または切断後疼痛、ヘルペス後神経痛、中枢性疼痛症候群または外傷後神経痛（例えば神経傷害）、疾患（例えば糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または癌治療などの神経変性疾患）；皮膚障害を伴う疼痛（例えば帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症）；スポーツ傷害（例えば切断、捻挫、歪み、打撲、脱臼、骨折、脊髄、頭部）；脊柱管狭窄症；外科疼痛；接触性アロディニア；顎関節症；血管性疾患または傷害（例えば血管炎、冠動脈疾患、再灌流傷害（例えば虚血、脳卒中または心筋の梗塞に続く））；他の特定の臓器または組織疼痛（例えば眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛，内臓痛（例えば腎臓、胆汁膀胱、胃腸）、関節痛、歯痛、骨盤過敏症、骨盤痛、腎臓疝痛、尿失禁）；他の疾患関連疼痛（例えば鎌状赤血球貧血、AＩDS、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ケイ肺症、肺のサルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道潅流障害、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳マラリア、細菌性髄膜炎）；移植片対宿主拒絶もしくは同種移植拒絶による疼痛などの急性および／または慢性疼痛であることができるが、限定されない。
代替の化合物形態または誘導体
本明細書の使用を考慮した化合物は一般式および具体的化合物を参照して記載される。さらに、本明細書の使用を考慮した化合物は多くの異なる形態または誘導体にて存在してもよく、すべて本開示の範囲内である。代替の形態または誘導体としては、include， 例えば（a）プロドラッグおよび活性代謝体、（b）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体など）およびラセミ混合物、（c）医薬的に許容される塩および（d）異なる結晶形態などの固体形態、その水和物および溶媒和物などの多形または非晶質固体、および他の形態。
（a）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載の本式および化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に医薬的に許容されるプロドラッグ）、有効代謝誘導体（活性代謝体）およびその医薬的に許容される塩も含む。
プロドラッグは、生理学的条件下にて代謝されるかまたは加溶媒分解により変換された場合に所望の有効化合物を与える、化合物またはその医薬的に許容される塩である。プロドラッグとしては、有効化合物のエステル、アミド、カルバメート、カルボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、プロドラッグは不活性または有効化合物よりも活性が低いが、１以上の有利な扱いやすさ、投与性および／または代謝特性を提供してもよい。例えば、いくつかのプロドラッグは有効化合物のエステルであり；代謝中、エステル基が開裂して有効薬物を与える。エステルとしては、例えばカルボン酸基のエステル、またはチオール、アルコールもしくはフェノール基のS−アシルもしくはO−アシル誘導体が挙げられる。この文脈において、共通例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグはまた、化合物の−NH基が本明細書に記載の化合物のピロロ［２，３−d］ピリミジン環の７位または１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン環の１位などでアシル化されて、アシル基の開裂が有効薬物の遊離−NH基を提供するような変形も含んでもよい。いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて有効化合物を与えるか、または化合物はさらなる化学反応を受けて有効化合物を与えてもよい。 プロドラッグはプロドラッグ形態から単純工程にて活性形態に進行してもよく、またはそれ自体活性または不活性であってもよい１以上の中間体形態を有していてもよい。
The Practice of Medicinal Chemistry， Ch. ３１−３２（Ed. Wermuth， Academic Press， San Diego， CA， ２００１）に記載されているように、プロドラッグは、概念上、二つの非排他的分類、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは不活性か、あるいは１以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される、対応する有効薬物化合物と比較して低活性を有する化合物である。活性な薬物形態および任意の放出代謝産物の両方は許容される低毒性であるべきである。典型的には、活性薬物化合物は以下のタイプの一つである代謝過程または反応に関与する：
酸化反応：酸化反応は、アルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族 炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、含窒素官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的N−脱アルキル化、酸化的O−およびS−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化並びに他の酸化反応などの反応により例示されるが、これらに限定されない。
還元反応：還元反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元、含窒素官能基の還元および他の還元反応などの反応により例示されるが、これらに限定されない。
酸化状態における変化を伴わない反応：酸化の状態における変化を伴わない反応は、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解、非芳香族ヘテロ環の加水分解、複数結合における水和および脱水、脱水反応により生じる新規原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のそのような反応などの反応により例示されるが、これらに限定されない。
担体プロドラッグは、例えば作用部位への摂取および／または局所化された送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。好ましくは、そのような担体プロドラッグについて、薬物部分および輸送部分の連結は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグおよび任意の放出輸送部分は許容される無毒性である。輸送部分が摂取を増強するものであるプロドラッグについて、典型的に、輸送部分の放出は急速であるべきである。他の場合において、例えばシクロデキストリンなどのいくつかのポリマーまたは他の部分の遅延放出を提供する部分を利用することが望ましい（例えば参照により明細書に組み込まれるCheng et al.， U.S. Patent Publ. No. ２００４００７７５９５， App. No. １０／６５６，８３８を参照）。そのような担体プロドラッグは経口投与薬物に有利であることが多い。いくつかの場合において、輸送部分は薬物の標的送達を提供し、例えば薬物は抗体または抗体フラグメントにコンジュゲートしてもよい。担体プロドラッグは、例えば１以上の以下の特性を改善するために用いることができる：親油性の増大、薬理学的効果の期間の増大、部位特異性の増大、毒性および副反応の軽減および／または薬物製剤における改善（例えば安定性、水溶性、所望でない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は脂溶性カルボン酸を有するヒドロキシル基またはアルコールを有するカルボン酸基、例えば脂肪族アルコールのエステル化により増大することができる。上記Wermuthを参照。
代謝物、例えば活性代謝体は上記プロドラッグ、例えば生物学的前駆体プロドラッグと重複する。従って、そのような代謝物は、対象の体内における代謝過程により生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される薬理学的に活性な化合物または化合物である。これらのうち、活性代謝体は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物葉一般に、不活性であるか、または代謝産物よりも低活性である。活性代謝体について、親化合物は活性化合物であるか、または不活性プロドラッグであってもよい。例えば、いくつかの化合物において、１以上のアルコキシ基は、薬理活性を保持する間にヒドロキシル基に代謝することができ、および／またはカルボキシル基はエステル化、例えばグルクロン酸化することができる。いくつかの場合において、中間代謝物がさらに代謝されて活性代謝体を提供する一つより多い代謝物があることができる。例えば、いくつかの場合において、代謝グルクロン酸化により生じる誘導体化合物は不活性であるか、または低活性であってもよく、さらに代謝されて活性代謝体を提供することができる。
化合物の代謝物は当分野において知られた決まった技術を用いて同定することができ、それらの活性は本明細書に記載の試験を用いて測定することができる。例えばBertolini et al.， １９９７， J. Med. Chem.， ４０:２０１１−２０１６；Shan et al.， １９９７， J Pharm Sci ８６（７）:７５６−７５７；Bagshawe， １９９５， Drug Dev. Res.， ３４:２２０−２３０を参照；上記Wermuth。
（b） 互変異性体、立体異性体および位置異性体
いくつかの化合物は互変異性を示してもよいと解される。そのような場合において、本明細書に供される式は、可能な互変異性体形態のうちのただ一つのみを明示する。それゆえ、本明細書に供される式は記載された化合物の任意の互変異性体形態を示すものであり、該式の図により示される特定の互変異性体形態のみに限定されるものではないと解される。
同様に、本開示による使用を考慮したいくつかの化合物は、立体異性体、すなわち原子の空間的方向性が異なるが同じ共有結合原子の結合性を有するものとして存在してもよい。例えば、化合物は１以上のキラル中心を含む光学立体異性体であってもよく、それゆえ２以上の立体異性体形態（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）にて存在してもよい。従って、そのような化合物は単一立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体フリー）、ラセミ体、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。別の例として、立体異性体としては、二重結合の隣接炭素上の置換基のシス−またはトランス−配向性などの幾何異性体が挙げられる。そのようなすべての単一立体異性体、ラセミ体およびその混合物は本開示の範囲内にあるものである。特に明記されなければ、そのようなすべての立体異性体形態は本明細書に供される式に含まれる。
いくつかの態様において、本開示に従った使用のために考慮されるキラル化合物は、少なくとも８０％の単一異性体を含む形態である（６０％エナンチオマー過剰率（「e.e.」）またはジアステレオマー過剰率（「d.e.」））または少なくとも８５％（７０％ e.e.またはd.e.）、９０％（８０％ e.e.またはd.e.）、９５％（９０％ e.e.またはd.e.）、９７.５％（９５％ e.e.またはd.e.）または９９％（９８％ e.e.またはd.e.）。当業者により一般に理解されるように、一つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に２つの可能なエナンチオマーのうちの一つからなるものであり（すなわち鏡像異性的に純粋である）、１より多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、かつ、鏡像異性的に純粋であるものである。いくつかの態様において、化合物は、光学的に純粋な形態、当分野において知られた方法（例えば再結晶法、キラル合成法（光学的に純粋な出発物質からの合成をなど）およびキラルカラムを用いたクロマトグラフィー分離により製造および／または単離されるような光学的に純粋な形態にて存在する。
（c） 医薬的に許容される塩
特に明記されなければ、本明細書の化合物の詳細としては、そのような化合物の医薬的に許容される塩が挙げられる。従って、本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される塩の形態であることができ、または医薬的に許容される塩として製剤化することができる。考慮された医薬的に許容される塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられ、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、投与される量および濃度にて無毒性である。そのような塩の製造は、化合物の生理学的効果の発揮を阻止しないでその物理的特性を変化させることにより薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性における有用な変化としては、融点を低下させて経粘膜投与を容易にすること、および溶解性を増大させて高濃度の薬物の投与を容易にすることが挙げられる。本開示の化合物は十分に酸性、十分に塩基性またはその両方の官能基を有してもよく、従って多くの無機または有機塩基および無機および有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容される塩を形成することができる。
医薬的に許容される塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリレート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、２−フェノキシベンゾエート、２−アセトキシベンゾエート、diニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、重炭酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプリル酸塩（caproate、caprylate）、クロロベンゾエート、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカ酸塩、グルクロン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イソチオネート、イソ酪酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、モノリン酸水素塩、二リン酸水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオレート（propiolate）、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩，スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわち、ベシレート）、エタンスルホン酸塩（すなわち、エシレート）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわち、イソチオネート）、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシレート）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（すなわち、ナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む酸付加塩が挙げられる。これらの医薬的に許容される酸付加塩は適当な対応する酸を用いて製造することができる。
カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、医薬的に許容される塩としてはまた、ベンザチン、クロロプロカイン，コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン，ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N，N’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン（例えばジエチルアミン）を含むものなどの塩基付加塩、またはL−ヒスチジン、L−グリシン、L−リジンおよびL−アルギニンなどのアミノ酸に由来する塩も挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences， １９th ed.， Mack Publishing Co.， Easton， PA， Vol. ２， p. １４５７， １９９５を参照。これらの医薬的に許容される塩基付加塩は適当な対応する塩基を用いて製造することができる。
医薬的に許容される塩は標準の技術により製造することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液などの適切な溶媒に溶解した後、該溶液を留去することにより単離することができる。別の例において、塩は有機溶媒中にて遊離塩基および酸を反応させることにより製造することができる。特定の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩は任意の適切な方法、例えば遊離酸の適切な無機または有機塩基による処理により製造してもよい。
（d） 他の化合物形態
固体である物質の場合、当業者であれば、本開示に従った使用を考慮した化合物および塩が異なる結晶または多形形態にて存在してもよく、共結晶として製剤化されてもよく、非晶質形態であってもよく、またはその任意の組合せであってもよく（例えば部分的に結晶、部分的に非晶質または多形体の混合物）、そのすべてが本開示の範囲および具体的な式内のものであるものと解される。塩が酸／塩基付加により形成される一方、すなわち、目的の化合物の遊離塩基または遊離酸がそれぞれ対応する付加塩基または付加酸と酸／塩基反応を形成し、イオン電荷相互作用を生じる一方、共結晶は中性化合物間で形成される新規化学種であり、同じ結晶構造において化合物および付加分子種を生じる。
いくつかの場合において、本開示に従った使用を考慮した化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシレート、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、ヒドロクロレート、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネートおよびトシレートなどの酸付加塩；およびアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸などの酸または塩基との複合物である。本開示の化合物を酸または塩基と組み合わせる際に、非晶質複合物が、典型的な塩または共結晶などの結晶物質よりもむしろ好ましくは形成される。いくつかの場合において、複合物の非晶質形態は、スプレードライなどのさらなる処理、ローラー圧縮またはマイクロウェーブ照射などの機械化学的方法により、親化合物を酸または塩基と混合させることにより促進される。そのような方法はまた、複合物の非晶質性をさらに安定化させる、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（HPMCAS）およびメタクリル酸コポリマー（例えばEudragit（登録商標）L１００−５５）などであるが、これらに限定されないイオン性および／または非イオン性ポリマー系の添加を含んでもよい。そのような非晶質複合物はいくつかの利点を供する。例えば、遊離塩基に対して融点の低下により、熱溶融押出などのさらなる処理が促進されて、化合物の生物薬学的特性をさらに改善する。また、非晶質複合物は容易に砕けやすく、固体をカプセル剤または錠剤形態に充填するための圧縮を改善する。
さらに、式は、示される構造の水和物または溶媒和物ならびに無水和物または無溶媒和物形態を保護するものである。例えば、示される化合物は、水和物および無水和物形態の両方を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの適切な溶媒との組合せによる構造が挙げられる。
ＩＩ. 方法
本明細書に記載の化合物は、PCT特許公開公報番号：WO ２００８／０６４２５５， WO ２００８／０６４２６５およびWO ２０１１／０５７０２２および米国特許出願公開公報番号：US ２００９／００７６０４６およびUS ２０１１／０１１２１２７に開示されており、これらの特許公開公報のそれぞれはそのまますべての目的のために参照により組み込まれる。
ある側面において、本開示は、治療的有効量の、本明細書に記載の任意の１以上の化合物、そのような化合物のプロドラッグ、そのような化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩、またはそのような化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される製剤を対象に投与することにより、それを必要とする対象における疾患または病態を治療する方法を提供する。化合物はそれのみであることができ、または組成物の一部であることができる。ある態様において、本開示は、治療的有効量の、本明細書に記載の任意の１以上の化合物、そのような化合物のプロドラッグ、そのような化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩、またはそのような化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される製剤を、疾患または病態についての１以上の他の適切な療法と組み合わせて、対象に投与することにより、それを必要とする対象における疾患または病態を治療する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、c−fms、c−kit、flt３、マクロファージおよび／またはミクログリアの浸潤もしくは活性化、またはその組合せによって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療するための方法を提供する。該方法は、有効量の、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ’、ＩＩ、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩVの化合物もしくは本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ’、ＩＩ、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩVの化合物もしくは本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体と、本明細書に記載の物質または薬物との組合せを対象に投与することを含む。いくつかの態様において、該方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を該疾患または病態のための１以上の他の適切な療法と組み合わせて、対象に投与することを含む。いくつかの態様において、本開示は、腫瘍関連マクロファージ（TAM）によって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、腫瘍関連マクロファージが腫瘍増殖、生存および転移において役割を担う腫瘍などの疾患または病態に罹患する対象を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、マクロファージまたはミクログリアの軽減／枯渇が便益を提供する疾患または病態に罹患する対象を治療する方法を提供する。いくつかの場合において、疾患または病態は本明細書に記載されているとおりである。該方法は、有効量の、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ’、ＩＩ、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩVの化合物もしくは本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ’、ＩＩ、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩVの化合物もしくは本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体と、本明細書に記載の物質または薬物との組合せを対象に投与することを含む。いくつかの態様において、本開示は、異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座に罹患する対象を治療する方法を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物で治療可能な疾患は、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）および移植拒絶；幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）；骨関節炎、炎症性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症およびアテローム性動脈硬化症などであるがこれらに限定されない、炎症性疾患；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解などであるがこれらに限定されない、代謝障害；骨粗鬆症、骨折のリスクの増大、ページェット病、高カルシウム血症、感染媒介骨溶解（例えば骨髄炎）、人工関節周囲または摩耗破片媒介骨溶解および癌の骨への転移などであるがこれらに限定されない、骨構造、石化、および骨形成および吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば糖尿病性腎症）および腎臓の肥大化などであるがこれらに限定されない、腎臓および泌尿生殖器疾患；多発性硬化症、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などであるがこれらに限定されない、中枢神経系障害；骨疼痛などであるがこれらに限定されない、炎症および慢性疼痛；および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、単球性白血病、前立腺癌、乳房癌、卵巣癌、メラノーマ、グリア芽腫多形、腫瘍の他の組織への転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患などであるがこれらに限定されない、癌などであるがこれらに限定されない、免疫障害からなる群から選択されるc−fms媒介疾患である。いくつかの態様において、c−fms媒介疾患としては、異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座が挙げられる。
他の態様において、疾患または病態はc−fmsおよびc−kitによって媒介され、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫，女性生殖管の癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌，上皮内癌、シュワン細胞新生物、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫皮膚および叢状神経線維腫、神経線維腫症、神経線維腫症−１（NF１）、壁内平滑筋腺腫様腫瘍（leiomyo-adenomatoid tumor）、平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肥満細胞症、メラノーマ、乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、イヌマスト細胞腫瘍、癌の骨または他の組織への転移、骨髄線維症などの慢性骨髄増殖性疾患、腎臓の肥大化、喘息、リウマチ関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、骨関節炎、炎症性腸症候群、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症、脂肪分解、過好酸球増加症、骨粗鬆症、骨折のリスクの増大、ページェット病、高カルシウム血症、感染媒介骨溶解（例えば骨髄炎）、人工関節周囲または摩耗破片媒介骨溶解、子宮内膜症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性疼痛、慢性疼痛および骨疼痛からなる群から選択される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物または組成物で治療可能な疾患または病態は幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫；腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖；および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座から選択される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物または組成物で治療可能な疾患または病態は、原発性進行性多発性硬化症、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、叢状神経線維腫、中皮腫、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、唾液腺の粘表皮腫、消化管間質腫瘍（GＩST）、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）または腱鞘巨細胞腫（TGCT）から選択される。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療が関与する側面および態様において、本開示は、それを必要とする対象（例えばヒト、他の霊長類などの哺乳類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農場動物、またはイヌおよびネコなどのペット）におけるKit−媒介疾患または病態、例えば異常Kit活性（例えばキナーゼ活性）により特徴づけられる疾患または病態を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、本方法は、c−kit−媒介疾患または病態に罹患しているか、またはその危険性がある対象に、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物を投与することを含んでもよい。ある態様において、Kit媒介疾患は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、精巣癌、膵臓癌、乳房癌、メルケル細胞癌，女性生殖管の癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌，上皮内癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、腫瘍血管形成、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症（神経線維腫症を伴うシュワン細胞新生物など）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、メラノーマおよびイヌマスト細胞腫瘍などであるがこれらに限定されない、悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺の動脈性高血圧症および肺の線維症などであるがこれらに限定されない、心血管疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、リウマチ関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎などであるがこれらに限定されない、炎症および自己免疫適応症；胃食道逆流症（GERD）、食道炎および胃腸管潰瘍などであるがこれらに限定されない、胃腸適応症；ブドウ膜炎および網膜炎などであるがこれらに限定されない、眼の適応症；および片頭痛などであるがこれらに限定されない、神経系の適応症、および異常に発現した腫瘍、そうでなければKit、SCFR、SCF、または上記いずれかの活性化変異または転座からなる群から選択される。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療が関与する側面および態様において、本開示は、それを必要とする対象（例えばヒト、他の霊長類などの哺乳類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農場動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、Fms−媒介疾患または病態、例えば異常Fms活性（例えばキナーゼ活性）によって特徴づけられる疾患または病態を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物をFms−媒介疾患または病態に罹患しているか、またはその危険性がある対象に投与することを含んでもよい。ある態様において、Fms媒介疾患は、リウマチ関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性突発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（SLE）、免疫血小板減少性紫斑病（ＩTP）、自家移植のためのミエロプレパレーション（myelopreparation）、移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症およびアテローム性動脈硬化症などであるがこれらに限定されない、炎症および自己免疫適応症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解などであるがこれらに限定されない、代謝障害；骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折のリスクの増大、ページェット病、高カルシウム血症、感染媒介骨溶解（例えば骨髄炎）および人工関節周囲または摩耗破片媒介骨溶解などであるがこれらに限定されない、骨構造、石化、および骨形成および吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば糖尿病性腎症）および腎臓の肥大化などであるがこれらに限定されない、腎臓および泌尿生殖器疾患；脱髄障害（例えば多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群）、筋萎縮性側索硬化症 （ALS）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などであるがこれらに限定されない、神経系の障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨疼痛などであるがこれらに限定されない、疼痛；多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳房癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫（例えば骨の巨細胞腫瘍、腱鞘の巨細胞腫瘍（TGCT））、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腫瘍血管形成、メラノーマ、グリア芽腫多形、グリア芽腫のサブセット、グリア芽腫のproneuralサブセット、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、腫瘍の他の組織への転移、溶骨性骨転移および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患などであるがこれらに限定されない、悪性腫瘍；コラーゲン血管性疾患、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎などであるがこれらに限定されない、血管炎；ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症などであるがこれらに限定されない、眼の適応症；ケルビム症、神経線維腫症などであるがこれらに限定されない、遺伝性疾患；ヒト免疫不全ウイルス、肝炎Bウイルス、肝炎Cウイルスに伴う感染、ヒト顆粒球アナプラズマ症などであるがこれらに限定されない、感染症適応症；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病などであるがこれらに限定されない、リソソーム貯蔵障害；肝臓肝硬変などであるがこれらに限定されない、胃腸適応症；肺の線維症、急性肺傷害（例えば人工呼吸器誘発、煙または毒素誘発）などであるがこれらに限定されない、肺の適応症；（心肺）バイパス術、血管手術および血管移植などであるがこれらに限定されない、外科の適応症；および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座からなる群から選択される。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療に関連する側面および態様において、本開示は、それを必要とする対象（例えばヒト、他の霊長類などの哺乳類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農場動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、FmsおよびKitによって媒介される疾患または病態、例えば異常Fms活性およびKit活性（例えばキナーゼ活性）によって特徴づけられる疾患または病態を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は、FmsおよびKitによって媒介される疾患または病態に罹患しているか、またはその危険性のある対象に、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物を投与することを含んでもよい。ある態様において、FmsおよびKitによって媒介される病態は、リウマチ関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性突発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球症、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、免疫血小板減少性紫斑病、自家移植のためのミエロプレパレーション（myelopreparation）、移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群、多中心性細網組織球症、過好酸球増加症、および蕁麻疹 Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症、および脂肪分解、骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折のリスクの増大、ページェット病、高カルシウム血症、感染媒介骨溶解、および人工関節周囲または摩耗破片媒介骨溶解、子宮内膜症、腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症、および腎臓の肥大化、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病、急性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マスト細胞腫瘍、イヌマスト細胞腫瘍、肺癌、精巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳房癌、卵巣癌、メルケル細胞癌，女性生殖管の癌、結腸直腸癌，上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管形成、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、神経外胚葉起源の肉腫、骨の巨細胞腫瘍、腱鞘の巨細胞腫瘍、色素性絨毛結節性滑膜炎、メラノーマ、グリア芽腫、グリア芽腫多形、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、神経線維腫症（神経線維腫症を伴うシュワン細胞新生物など）、肥満細胞症、腫瘍の他の組織への転移、溶骨性骨転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患、コラーゲン血管性疾患、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、ケルビム症、神経線維腫症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎Bウイルス、肝炎Cウイルスに伴う感染、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝臓肝硬変、胃食道逆流症、食道炎、および胃腸管潰瘍、肺の線維症、急性肺傷害、バイパス術、血管手術、および血管移植、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、および肺の動脈性高血圧症からなる群から選択される。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療に関連する側面および態様において、本開示は、それを必要とする対象（例えばヒト、他の霊長類などの哺乳類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農場動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、FmsおよびFlt−３によって媒介される疾患または病態、例えば異常Fms活性およびflt−３活性（例えばキナーゼ活性）により特徴づけられる疾患または病態を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は、FmsおよびFlt−３によって媒介される疾患または病態に罹患しているか、またはその危険性がある対象に有効量の本明細書に記載の１以上の化合物を投与することを含んでもよい。ある態様において、FmsおよびFlt−３によって媒介される病態は急性骨髄性白血病である。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療に関連する側面および態様において、該方法は、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物を、リウマチ関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄障害、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、自家移植のためのミエロプレパレーション（myelopreparation）、移植拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症、腎臓の肥大化、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫、転移性乳房癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、神経膠腫、グリア芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病態に罹患しているか、またはその危険性がある、それを必要とする対象に投与することを含んでもよい。
いくつかの態様において、本開示は、式Ｉ’の化合物：
Figure 2015510944
 式Ｉ’
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
Arは以下：
Figure 2015510944
 からなる群から選択される群から選択され；ここに、
Figure 2015510944
 は、Arの式Ｉ’の−ＣＨ２−への結合点を示し、
Figure 2015510944
 は、Arの式Ｉ’の−NH−への結合点を示し；
R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して-H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルコキシ、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R４０、−S（O）２−R４１、−S（O）２−N（H）−R４２、−N（H）−R４２、−N（R４２）２および−N（H）−S（O）２−R４３からなる群から選択され、但し、R１、R２、R３およびR４のうち少なくとも二つは-Hであり、R１、R２、R３およびR４のうち一つは水素以外であり、ここに、
R４０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R４１、R４２およびR４３は低級アルキルであり；
R５は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R６はH、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R７はH、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
R８はH、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
R９はHまたはハロゲンであり；
R１０およびR１３は独立して−H、低級アルキル、−O−CH３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
R１１およびR１４は独立して水素または低級アルキルであり；
R１２およびR１５はそれぞれ独立して低級アルキルである。いくつかの場合において、化合物は第１表に記載のもの以外である。
いくつかの態様において、R１、R３およびR４はそれぞれ独立して-H、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R４０、−S（O）２−R４１、−S（O）２−N（H）−R４２、−N（H）−R４２、−N（R４２）２および−N（H）−S（O）２−R４３からなる群から選択され、但し、R１、R２、R３およびR４のうち少なくとも二つは−Hであり、R２は−F、−Clまたは−Brであり；またはR１、R２およびR３は−Hであり、R４は−CF３であり；またはR１およびR４は−Hであり、R２は−O−CH３であり、R３は−Fであり；またはR２およびR４は−Hであり、R１は−O−CH３であり、R３は−Fであり；
R５は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R６は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R７は−H、−F、−Clまたは−CH３であり；
R８は−H、−F、−CH３または−O−CH３であり；
R９は−Hまたは−Clであり；
R１０およびR１３は独立して−H、低級アルキル、−O−CH３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
R１１およびR１４は独立して水素または低級アルキルであり；
R１２およびR１５は独立して低級アルキルである。
いくつかの態様において、Arは：
Figure 2015510944
 であり、ここに、R７は本明細書に定義されているとおりである。
いくつかの態様において、Ar is
Figure 2015510944
 であり、ここに、R８は本明細書に定義されているとおりである。
いくつかの態様において、Arは
Figure 2015510944
 である。
いくつかの態様において、Arは
Figure 2015510944
 である。
いくつかの態様において、
Figure 2015510944
 であり、ここに、R９は本明細書に定義されているとおりである。
いくつかの態様において、R１、R３およびR４はHであり、R２はハロゲンである。他の態様において、R１、R２およびR３は−Hであり、R４はハロ置換低級アルキルである。他の態様において、R１およびR４は-Hであり、R２は低級アルコキシである。いくつかの態様において、R３はハロゲンである。さらに他の態様において、R２およびR４は−Hであり、R１は低級アルコキシであり、R３はハロゲンである。さらに別の態様において、R１およびR４は-Hであり、R３はハロゲンであり、R２は低級アルコキシである。いくつかの場合において、i） R１、R２およびR３は−Hであり、R４はCF３であり；またはii） R１およびR４は-Hであり、R２は-OCH３であり；またはiii） R３はFであり；iv） R２およびR４は−Hであり、R１はOCH３であり、R３はFであり；またはv） R１およびR４は-Hであり、R３はFであり、R２はOCH３である。変形R５、R６およびArは本明細書に記載のとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R５は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２であり、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの場合において、R５はHである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R５は−Hである。いくつかの態様において、R５は−Hであり、R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R６はH、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの場合において、R６はハロ、低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R６は−Hである。いくつかの態様において、R６は−Hであり、R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。他の態様において、R６はハロ、低級アルキル 低級アルコキシまたはフルオロ置換低級アルキルである。さらに他の態様において、R６はハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはCNである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R７はH、ハロゲンまたは低級アルキルである。他の態様において、R７はH、−F、−Cl、Brまたは-CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R８はH、ハロゲンまたは低級アルコキシである。他の態様において、R８はH、−F、−Cl、Brまたは-OCH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R９はHまたはハロゲンである。他の態様において、R９は−Hまたは-Clである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉ'の化合物のいくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
他の態様において、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2015510944
 式Ｉ
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより、本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
Arは：
Figure 2015510944
 からなる群から選択され；ここに、
Figure 2015510944
 はArの式Ｉの−ＣＨ２−への結合点を示し、ここに、
Figure 2015510944
 はArの式Ｉの−NH−への結合点を示し；
R１、R３およびR４は−Hであり、R２は−F、−Clまたは−Brであり；またはR１、R２およびR３は−Hであり、R４は−CF３であり；またはR１およびR４は−Hであり、R２は−O−CH３であり、R３は−Fであり；またはR２およびR４は−Hであり、R１は−O−CH３であり、R３は−Fであり；
R５は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R６は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
R７は−H、−F、−Clまたは−CH３であり；
R８は−H、−F、−CH３または−O−CH３であり；
R９は−Hまたは−Clであり；
R１０およびR１３は独立して−H、低級アルキル、−O−CH３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
R１１およびR１４は独立して水素または低級アルキルであり；
R１２およびR１５は独立して低級アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R５は−Hである。いくつかの態様において、R５は−Hであり、R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R６は−Hである。いくつかの態様において、R６は−Hであり、R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R１、R３およびR４は−Hであり；R２は−F、−Clまたは−Brであり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R１、R２およびR３は−Hであり；R４は−CF３であり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R１およびR４は−Hであり；R２は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hである。いくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R５は−Hであり；R６は−H、−F、−Cl、−CH３、−CF３、−CN、−O−CH３、−S（O）２−CH３、−C（O）−NH−CH３、−C（O）−O−CH３、−NHC（O）CH３、−NHS（O）２CH３またはシクロプロピルである。
式Ｉの化合物のいくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hである。いくつかの態様において、R２およびR４は−Hであり；R１は−O−CH３であり；R３は−Fであり；R６は−Hであり；R５は−H、−Cl、−CN、−C≡CH、−O−CH３またはフェニルである。
式ＩおよびＩ'の化合物のいくつかの態様において、R７は水素以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様のある群において、R６およびR７は同時にHではない。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、R７がハロゲンである場合、R６はH、ハロゲン、ヘテロアリール、CNまたは低級アルキル以外である。いくつかの場合において、R７がClである場合、R６はH、Cl、ピラゾリル、CNまたはCH３以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、R７がハロゲンである場合、R６はハロ置換低級アルキル以外である。いくつかの場合において、R７がClである場合、R６はCF３以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様のある群において、R７がハロゲンである場合、R２はハロゲン置換低級アルキルまたは低級アルコキシ以外である。いくつかの場合において、R７がFである場合、R２はCF３または-OCH３以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、R７がハロゲンである場合、R６はハロゲン、低級アルコキシ、水素またはCN以外である。いくつかの場合において、R７が−Fである場合、R６はCl、OCH３、水素またはCN以外である。他の場合において、R７が−Fである場合、R３はF以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様のある群において、R７が水素である場合、R６はハロゲン、水素、低級アルキル、CNまたは低級アルコキシ以外である。いくつかの場合において、R７が水素である場合、R６はH、Cl、F、CH３、CN、−OCH３以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、R９がハロゲンである場合、R６はHまたはハロゲン以外である。いくつかの場合において、R９がClである場合、R６はHまたはCl以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、Arが
Figure 2015510944
 である場合、R６は水素以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、Arが
Figure 2015510944
 である場合、R１、R２、R３およびR４は同時に水素ではない。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩおよびＩ'の化合物の態様の別の群において、Arが
Figure 2015510944
である場合、R２はハロ置換低級アルキル以外であり、例えばある態様において、R２はCF３以外である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様において、本開示は、式Ｉ'または式Ｉの化合物を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供し、ここに、該化合物は以下の第１および１０表に記載のもの以外である。
いくつかの態様において、本開示は、第１表に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
第１表
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１７４）、
［６−クロロ−５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１７６）、
｛６−クロロ−５−［５−（１−メチル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１７９）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８６）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８７）、
［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８８）、
３−｛２−クロロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２３２）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２３３）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２３４）、
［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０３７８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０３７９）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０４１４）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０４１５）、
３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０４３２）、
ピリジン−３−イルメチル−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１５）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１９）、
（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２２）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２３０）、
３−｛６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２７３）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２８２）、
３−｛６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２８４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２８５）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２８６）、
３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２８７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０３２４）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０３３１）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３３２）、
（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４７）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７０）、
（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７４）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（P−０３７６）、
（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０４００）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（P−０４０９）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８１）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８２）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（P−０１６４）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１７３）、
２，２−ジメチル−N−（３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（P−０３８４）、
メチル−（３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（P−０３８５）および
ジメチル−（３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（P−０３９９）。
いくつかの態様において、本開示は、第１表に記載のものから選択される化合物またはその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、第４表に記載のものから選択される化合物またはその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
第４表
［５−（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１４９７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１４９８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１４９９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５００）、
［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５０１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５０２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１４０３）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５０４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５０５）、
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５０６）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５０８）、
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５０９）、
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５１０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５１３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５１５）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５１６）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５２０）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５２１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−１５２３）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５２４）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５２５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５２８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５２９）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３６）、
［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５３７）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４０）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４２）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４３）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４４）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５４８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５０）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５５１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５８）、
［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５５９）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５６３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５６５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５６６）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５６７）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５７０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−１５７９）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−１５８１）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５８２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５８４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５８６）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５８７）、
［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５８８）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９０）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９２）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９３）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５９７）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５９９）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６００）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６０２）、
［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６０３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６０７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６０８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６１１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６１２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６１３）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６２５）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２６）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６３０）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６３２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６３３）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６３４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６３８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４１）、
（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４６）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４９）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６５０）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６５４）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６５５）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６５６）、
３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６５７）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６６３）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６４）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６５）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７０）、
N−（３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７２）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７３）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６７７）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６８０）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６８１）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６８５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６８７）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６８８）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６８９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチル エステル（P−１６９３）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１６９４）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１６９６）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１６９７）、
３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１６９８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（P−１７０３）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（P−１７０４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（P−１７０６）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７０７）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１７１３）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１４）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１５）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２０）、
３−｛６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２１）、
３−｛６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２２）、
３−｛６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２６）、
（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２００２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２００３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２００４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４１）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０６１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６４）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０７０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０８８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１５２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−２１５３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６５）、
［５−（４−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１７０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−フェニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１７１）、
５−［（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２２０４）、
６−クロロ−N−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０５）、
６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０６）、
５−［（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０７）。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩＩ'の化合物：
Figure 2015510944
 式ＩＩ’
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
R１６、R１７、R１８およびR１９はそれぞれ独立してH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および-N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hであり；
R２０は低級アルキル， フルオロ置換低級アルキル， メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R２１は低級アルキルであり；
R２２は低級アルキルであり；
R２３は低級アルキルである]
式ＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R６はハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および-N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの場合において、R６はF、Cl、Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、−CN、−C（O）−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５、-C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４または-N（H）−S（O）２−R１５である。他の場合において、R６はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩＩの化合物：
Figure 2015510944
 式ＩＩ
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
R１６、R１７、R１８およびR１９は独立して-H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および-N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hであり；
R２０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R２１は低級アルキルであり；
R２２は低級アルキルであり；
R２３は低級アルキルである]
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６、R１７、R１８およびR１９はそれぞれ独立して-H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および-N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hである。いくつかの態様において、R１７およびR１９はH、ハロゲンまたは低級アルキルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物の他の態様において、R１６、R１７、R１８およびR１９はそれぞれ独立してH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、−OR２０またはアルコキシ置換低級アルキルから選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９はフルオロ置換低級アルキルまたは-O−R２０である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９は-CF３または-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Clまたは-O−R２０である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Clまたは-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-Cl、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノまたは-O−R２０である。いくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-Cl、−CF３、−O−CH３またはモルホリン−４−イルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−CF３、モルホリン−４−イル、−O−CH３、−O−CH２CH３、−O−CH（CH３）２、−O−CH２CF３、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシルまたは-N（H）−CH３である。いくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−CF３または-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６およびR１７はHであり；R１８およびR１９は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６およびR１７はHであり；R１８およびR１９は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０または-N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１７はHであり；R１８およびR１９は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-CF３または-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-Fまたは-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１７およびR１８はHであり；R１６およびR１９は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１７およびR１８はHであり；R１６およびR１９は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１７およびR１８はHであり；R１６およびR１９は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩの化合物のいくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Clまたは-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩおよびＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様において、本開示は、式Ｉiaの化合物：
Figure 2015510944
 式Ｉia
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
R１６、R１７、R１８およびR１９は独立して-H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および-N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hであり；
R２０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R２１は低級アルキルであり；
R２２は低級アルキルであり；
R２３は低級アルキルである]
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６、R１７、R１８およびR１９はそれぞれ独立して-H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および-N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hである。いくつかの態様において、R１７およびR１９はH、ハロゲンまたは低級アルキルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物の他の態様において、R１６、R１７、R１８およびR１９はそれぞれ独立してH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、−OR２０またはアルコキシ置換低級アルキルから選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９のうち少なくとも二つは-Hである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９はフルオロ置換低級アルキルまたは-O−R２０である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１８はHであり、R１９は-CF３または-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHでり、R１８は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Clまたは-O−R２０である。いくつかの態様において、R１６、R１７およびR１９はHであり、R１８は-F、−Clまたは-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-Cl、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノまたは-O−R２０である。いくつかの態様において、R１６、R１８およびR１９はHであり、R１７は-Cl、−CF３、−O−CH３またはモルホリン−４−イルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−CF３、モルホリン−４−イル、−O−CH３、−O−CH２CH３、−O−CH（CH３）２、−O−CH２CF３、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシルまたは-N（H）−CH３である。いくつかの態様において、R１７、R１８およびR１９はHであり、R１６は-F、−CF３または-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６およびR１７はHであり；R１８およびR１９は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６およびR１７はHであり；R１８およびR１９は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１７はHであり；R１８およびR１９は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１８はHであり；R１７およびR１９は独立して-CF３または-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１６およびR１９はHであり；R１７およびR１８は独立して-Fまたは-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１７およびR１８はHであり；R１６およびR１９は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１７およびR１８はHであり；R１６およびR１９あ独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１７およびR１８はHであり；R１６およびR１９は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１７およびR１９はHであり；R１６およびR１８は独立して-F、−Clまたは-O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式Ｉiaの化合物のいくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−N（H）−R２２、−N（R２２）２または-N（H）−S（O）２−R２３である。いくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２０、−N（H）−R２２または-N（R２２）２である。いくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-F、−Cl、CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。いくつかの態様において、R１８およびR１９はHであり；R１６およびR１７は独立して-CF３、−O−CH３または-N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩＩおよびＩＩ'およびＩiaの化合物を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法であって、ここに、該化合物は第５表に記載のものまたはその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体から選択される、方法を提供する。
第５表
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４９）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０５０）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０５１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０５２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［（S）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（P−２０５８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０６５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０６７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０７１）、
（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０８６）、
（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０８７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０８８）、
（３−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０８９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０９０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０９１）、
（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０９２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２０９３）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０９４）、
（５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン（P−２０９５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（P−２０９６）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０９７）、
（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０９８）、
（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０９９）、
（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１００）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２１０１）、
（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１０２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１０３）、
（３，５−ジメチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１０４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１０５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（P−２１０６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１０７）、
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１０８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１０９）、
（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１１０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１１１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２１１２）、
（２−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１１３）、
（２−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１１４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１１５）、
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１１６）、
４−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（P−２１１７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２１１８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２１１９）、
（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１２０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２１２１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２１２２）、
（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１２３）、
（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１２４）、
（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１２５），
（２−エチル−ピリミジン−５−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１２６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−プロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（P−２１２７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（P−２１２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミン（P−２１２９）、
（２−ブチル−ピリミジン−５−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２１３１）、
（３−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１３２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−２１３３）、
（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２１３４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３，４，５−triメトキシ−ベンジル）−アミン（P−２１５０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２１５１）、
５−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１H−ピリジン−２−オン（P−２１５６）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１８６）、
エタンスルホン酸 （２−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−２１９８）、
エタンスルホン酸 （４−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−２１９９）、
エタンスルホン酸 （３−フルオロ−５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−２２０２）、
５−［（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２２０４）、
６−クロロ−N−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０５）、
６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０６）、
５−［（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０７）。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩＩＩ'の化合物：
Figure 2015510944
 式ＩＩＩ’
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
R２４、R２５、R２６およびR２７はそれぞれ独立して−H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−S（O）２−N（H）−R３０、−N（H）−R３０、−N（R３０）２および−N（H）−S（O）２−R３１からなる群から選択され、但し、R２４、R２５、R２６およびR２７のうち少なくとも二つは−Hであり；
R２８は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R２９は低級アルキルであり；
R３０は低級アルキルであり；
R３１は低級アルキルである]
式ＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R６はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。式ＩＩＩ’の化合物の他の態様において、R６はF、Cl、Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、−CN、−C（O）−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４または−N（H）−S（O）２−R１５である。いくつかの態様において、R６はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2015510944
 式ＩＩＩ
またはその塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
[式中、
R２４、R２５、R２６およびR２７は独立して−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−S（O）２−N（H）−R３０、−N（H）−R３０、−N（R３０）２および−N（H）−S（O）２−R３１からなる群から選択され、但し、R２４、R２５、R２６およびR２７のうち少なくとも二つは−Hであり；
R２８は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R２９は低級アルキルであり；
R３０は低級アルキルであり；
R３１は低級アルキルである]
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４、R２５、R２６およびR２７はそれぞれ独立して−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および−N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R２４、R２５、R２６およびR２７のうち少なくとも二つは-Hである。いくつかの態様において、R２４、R２５、R２６およびR２７はそれぞれ独立してH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、−OR２０またはアルコキシ置換低級アルキルから選択される。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４、R２５およびR２６はHであり、R２７は−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２４、R２５およびR２６はHであり、R２７は−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２４、R２５およびR２６はHであり、R２７はフルオロ置換低級アルキルまたは−O−R２８である。いくつかの態様において、R２４、R２５およびR２６はHであり、R２７は−CF３または−O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４、R２５およびR２７はHであり、R２６は−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２４、R２５およびR２７はHであり、R２６は−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２４、R２５およびR２７はHであり、R２６は−F、−Clまたは−O−R２８である。いくつかの態様において、R２４、R２５およびR２７はHであり、R２６は−F、−Clまたは−O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４、R２６およびR２７はHであり、R２５は−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２４、R２６およびR２７はHであり、R２５は−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２４、R２６およびR２７はHであり、R２５は−Cl、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノまたは−O−R２８である。いくつかの態様において、R２４、R２６およびR２７はHであり、R２５は−Cl、−CF３、−O−CH３または４−メチル−ピペラジン−１−イルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２５、R２６およびR２７はHであり、R２４は−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２５、R２６およびR２７はHであり、R２４は−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２５、R２６およびR２７はHであり、R２４は−F、−CF３、モルホリン−４−イル、−O−CH３、−O−CH２CH３、−O−CH（CH３）２、−O−CH２CF３、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシルまたは−N（H）−CH３である。いくつかの態様において、R２５、R２６およびR２７はHであり、R２４は−F、−CF３、−O−CH３、−O−CH２CH３または−O−シクロペンチルである。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４およびR２５はHであり；R２６およびR２７は独立して−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２４およびR２５はHであり；R２６およびR２７は独立して−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２４およびR２５はHであり；R２６およびR２７は独立して−F、−Cl、CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４およびR２６はHであり；R２５およびR２７は独立して−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２４およびR２６はHであり；R２５およびR２７は独立して−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２４およびR２６はHであり；R２５およびR２７は独立して−F、−Cl、CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。いくつかの態様において、R２４およびR２６はHであり；R２５およびR２７は独立して−CF３または−O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２４およびR２７はHであり；R２５およびR２６は独立して−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２４およびR２７はHであり；R２５およびR２６は独立して−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２４およびR２７はHであり；R２５およびR２６は独立して−F、−Cl、CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。いくつかの態様において、R２４およびR２７はHであり；R２５およびR２６は独立して−Fまたは−O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２５およびR２６はHであり；R２４およびR２７は独立して−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２５およびR２６はHであり；R２４およびR２７は独立して−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２５およびR２６はHであり；R２４およびR２７は独立して−F、−Cl、CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２５およびR２７はHであり；R２４およびR２６は独立して−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２５およびR２７はHであり；R２４およびR２６は独立して−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２５およびR２７はHであり；R２４およびR２６は独立して−F、−Cl、CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。いくつかの態様において、R２５およびR２７はHであり；R２４およびR２６は独立して−Fまたは−O−CH３である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物のいくつかの態様において、R２６およびR２７はHであり；R２４およびR２５は独立して−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−N（H）−R３０、−N（R３０）２または−N（H）−S（O）２−R３１である。いくつかの態様において、R２６およびR２７はHであり；R２４およびR２５は独立して−F、−Cl、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−O−R２８、−N（H）−R３０または−N（R３０）２である。いくつかの態様において、R２６およびR２７はHであり；R２４およびR２５は独立して−F、−Cl、CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。いくつかの態様において、R２６およびR２７はHであり；R２４およびR２５は独立して−CF３、−O−CH３または−N（CH３）２である。すべての他の変形は本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩＩＩおよびＩＩＩ'の化合物を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法であって、ここに、該化合物は以下：
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５６９）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５７０）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０６１）、
（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０６９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７３）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン（P−２０７６）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（P−２０７７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７８）、
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７９）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０８０）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２０８１）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２０８２）、
（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０８３）、
（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０８４）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０８５）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン（P−２１３８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１３９）、
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１４０）、
（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１４１）、
（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１４２）、
（２−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１４８）、
（２−シクロペンチルオキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１４９）および
その任意の塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、第６表に記載のものから選択される化合物：
第６表
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１４９６）、
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５０７）、
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５１１）、
［６−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５１２）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５１４）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５１７）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５１８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１５１９）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５２２）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５２６）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５２７）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３０）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３２）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３４）、
［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５３８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５３９）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４１）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４５）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５４６）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５４９）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５５２）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５５３）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５４）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５６）、
［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５６０）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５６１）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５６２）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５６４）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５６８）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−１５８０）、
［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５８３）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５８５）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５８９）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９１）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９５）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５９６）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６０１）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６０４）、
［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６０５）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６０６）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６０９）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６１４）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２２）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２４）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２８）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２９）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−１６３１）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６３５）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６３６）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６３７）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６３９）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４３）、
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４５）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４７）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６５１）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６５２）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６５３）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６５８）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６５９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−１６６０）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６２）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６６）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６７）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６８）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７１）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７４）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７５）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６７６）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６７８）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６８２）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６８３）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６８４）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６８６）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６９０）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６９１）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６９２）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１６９５）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１６９９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１７００）、
３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボン酸 メチルアミド（P−１７０１）、
４−［４−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（P−１７０２）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７０５）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７０８）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７０９）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１H−ピラゾール−４−イル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１０）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１２）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１６）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１７）、
［５−（４−エチニル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７１８）、
３−｛６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７１９）、
３−｛６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２３）、
３−｛６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２４）、
３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−カルボニトリル（P−１７２５）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７２７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１７２８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１７２９）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７３０）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７３１）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７３２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１７３３）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７H−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１７３４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２００１）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［（S）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（P−２００５）、
（３−クロロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−１H−ピラゾール−３−イル］−アミン（P−２００６）、
（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２００７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（P−２００８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−２００９）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン（P−２０１０）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−２０１１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（P−２０１２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メチル−ベンジル）−アミン（P−２０１３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン（P−２０１４）、
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０１５）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−１H−ピラゾール−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（P−２０１６）、
［５−（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０１７）、
［５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０１８）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０１９）、
［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０２０）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（P−２０２１）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（P−２０２２）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２３）、
［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２４）、
ブチル−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０２６）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３０）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３２）、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３３）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３４）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３５）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３６）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３８）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミン（P−２０３９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０４３）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４４）、
［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０４５）、
［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０５３）、
［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０５５）、
［（S）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０５６）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０７４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０７５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１３５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１３６）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４４）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４５）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４６）、
［３−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１５４）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−２１５５）、
３−｛［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−５−フルオロ−１−メチル−１H−ピリジン−２−オン（P−２１５７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１５８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−２１５９）、
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（P−２１６２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２１６３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６４）、
５−フルオロ−N−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ニコチンアミド（P−２１６８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１７２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１７６）、
N−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−C−フェニル−メタンスルホンアミド（P−２１８１）および
その任意の塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、式ＩVの化合物：
Figure 2015510944
 ＩV
、そのすべての塩、プロドラッグ、互変異性体および異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する
[式中、
L４は−ＣＨ２−、−CH２CH２−、−CH（R５０）−、−C（O）−または−C（O）NH−であり；
R８１は水素、−OR５１、−CN、フルオロ、クロロ、 低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、−NHR５１、−NR５１R５１、−OR５１および−S（O）２R５１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R８２は水素、フルオロ、C１−３ アルキル、フルオロ置換C２−３アルキル、OH、C１−３ アルコキシおよびフルオロ置換C１−３ アルコキシからなる群から選択され；
R８３はヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは
Figure 2015510944
 であり、ここに、
Figure 2015510944
 はR８３のto of 式ＩＩＩのL４への結合点を示し、ここに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHR５１、−NR５１R５１、−OR５１および−S（O）２R５１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R９２、R９３、R９４、R９５およびR９６は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHS（O）２R５１、−NHC（O）R５１、−NHR５１、−NR５１R５１、−OR５１および−S（O）２R５１からなる群から選択され；
R５０は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり；
R５１はそれぞれの場合に独立して低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、低級アルキルは適宜フルオロ、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、R５１または低級アルキルの置換基としての、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは適宜−OH、−NH２、−CN、−NO２、−S（O）２NH２、−C（O）NH２、−OR５２、−SR５２、−NHR５２、−NR５２R５２、−NR４９C（O）R５２、−NR４９S（O）２R５２、−S（O）２R５２、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキルおよびシクロアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R４９はそれぞれの場合に独立して水素または低級アルキルであり；
R５２はそれぞれの場合に独立して低級アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、低級アルキルは適宜フルオロ、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは適宜ハロゲン、−CN、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい]。いくつかの場合において、化合物は以下の第２表に記載のものではない。
Figure 2015510944
いくつかの態様において、本開示は、式ＩVの化合物を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供し、ここに、L４は−ＣＨ２−または−C（O）−であり；R８１は水素、−CN、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群から選択され；R８２は水素またはフルオロであり；R８３は含窒素ヘテロアリールであり、ここに、含窒素ヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHR５１、−NR５１R５１、−OR５１および−S（O）２R５１からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；R５１はそれぞれの場合に独立して低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ここに、低級アルキルは適宜１以上のフルオロで置換されていてもよい。ある場合において、L４はCH２である。ある場合において、R８２はフルオロである。他の場合において、R８３は適宜ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルからなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいピリジルである。他の場合において、R８２は水素、フルオロまたはクロロである。
いくつかの態様において、本開示は、第３表に記載のものから選択される化合物またはその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体および異性体を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
第３表
（４−クロロ−ベンジル）−［６−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリダジン−３−イル］−アミン（P−００９２）、
（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９３）、
ピリジン−３−イルメチル−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９４）、
（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９５）、
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９６）、
［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９７）、
（２−メトキシ−エチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９８）、
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−００９９）、
３，４−ジクロロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１００）、
２−クロロ−４−フルオロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１０１）、
２，５−ジメチル−２H−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（P−０１０２）、
チオフェン−２−カルボン酸［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（P−０１０３）、
２−メトキシ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド（P−０１０４）、
N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド（P−０１０５）、
ピラジン−２−カルボン酸［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（P−０１０６）、
ピリジン−２−カルボン酸［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（P−０１０７）、
６−メチル−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ニコチンアミド（P−０１０８）、
４−フルオロ−３−メチル−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１０９）、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（P−０１１０）、
３−クロロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１１１）、
４−フルオロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（P−０１１２）、
N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（P−０１１３）、
N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（P−０１１４）、
３−クロロ−４−フルオロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１１５）、
３，４−ジフルオロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１１６）、
２−クロロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１１７）、
５−フルオロ−２−メチル−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１１８）、
２−フルオロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１１９）、
３−メトキシ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１２０）、
３−フルオロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１２１）、
３−メチル−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（P−０１２２）、
２−クロロ−N−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド（P−０１２３）、
（（R）−１−フェニル−エチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１２５）、
（３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１２６）、
［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１２７）、
［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１２８）、
（３−クロロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１２９）、
（１−メチル−１H−イミダゾール−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１３０）、
（１，５−ジメチル−１H−ピラゾール−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１３１）、
［４−クロロ−１−エチル−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−１H−ピラゾール−３−イル］−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（E）−イリデン］−アミン（P−０１６６）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８１）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０１８２）、
（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０１８３）、
（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１０），
フェネチル−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１１）、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１２）、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１３）、
（３−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１５）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１６）、
（２−メチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１７）、
（１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１８）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２１９）、
（１H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２０）、
（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２１）、
（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２２）、
（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２３）、
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２４）、
（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２５）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−０２２６）、
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２７）、
（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２８）、
（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２２９）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２３０）、
（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２３５）、
３−｛６−［（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２５６）、
３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２５７）、
プロパン−１−スルホン酸 （２，４−ジフルオロ−３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−０２５８）、
プロパン−１−スルホン酸 （３−｛［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（P−０２５９）、
３−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２６９）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ベンジル）−アミン（P−０２７０）、
３−［６−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２７１）、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２７２）、
３−｛６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２７３）、
３−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２７４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−０２７５）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−０２７６）、
３−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２７７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（P−０２７８）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２７９）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２８０）、
３−［６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２８１）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２８２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２８３）、
３−｛６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２８４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２８５）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２８６）、
３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２８７）、
（２−エトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２８８）、
（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２９６）、
（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０２９７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（P−０２９８）、
３−［６−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０２９９）、
３−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０３２１）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン（P−０３２２）、
３−［６−（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０３２３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０３２４）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−０３２５）、
［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−０３２６）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３２７）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３２８）、
（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３２９）、
（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３３０）、
［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０３３１）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３３２）、
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３３３）、
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３３４）、
（２−メトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３３６）、
３−［６−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０３３７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン（P−０３３８）、
３−［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−０３３９）、
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４０）、
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４１）、
（２，４−ジクロロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４２）、
（３−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４３）、
（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４４）、
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４５）、
（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４６）、
（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４７）、
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４８）、
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３４９）、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５０）、
（２，３−ジクロロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５１）、
（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５２）、
ジメチル−（５−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン（P−０３５３）、
（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５４）、
（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５５）、
（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５６）、
（２−プロポキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５７）、
（２−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５８）、
（２−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３５９）、
（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６０）、
［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジル］−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６１）、
（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６２）、
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６３）、
（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６４）、
（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６６）、
（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６７）、
（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６８）、
［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３６９）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７０）、
（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７１）、
（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７２）、
（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７３）、
（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７４）、
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３７５）、
［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（P−０３７６）、
プロパン−１−スルホン酸 （２−フルオロ−３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−０３７７）、
（２，５−ジクロロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３８０）、
ピリミジン−５−イルメチル−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３８１）、
（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３８２）、
（２−エチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３８３）、
２，２−ジメチル−N−（３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（P−０３８４）、
メチル−（３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（P−０３８５）、
メチル−（５−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−アミン（P−０３８６）、
（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３８７）、
｛５−［１−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−０３８８）、
（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３９７）、
（（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０３９８）、
ジメチル−（３−｛［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（P−０３９９）、
（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０４００）、
（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−０４０１）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（P−０４０９）、
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ウレア（P−０４１２）またはそのすべての塩、プロドラッグ、互変異性体および異性体。
本明細書に記載の化合物の参照において、特に明記されなければ、化合物の明細または化合物の群は、該化合物の塩（医薬的に許容される塩など）、該化合物の製剤（医薬的に許容される製剤など）、そのコンジュゲート、その誘導体、その形態、そのプロドラッグおよびそのすべての立体異性体を含む。本明細書に記載の化合物（すなわち、本開示の化合物）の組成物、キット、使用方法などの参照において、（特に明記されなければ）本明細書に記載の化合物は、そのすべてのサブ態様を含む式ＩおよびＩ'の化合物、そのすべてのサブ態様を含む式ＩＩ、ＩＩ'およびＩＩaの化合物、そのすべてのサブ態様を含む式ＩＩＩ、ＩＩＩ'およびＩVの化合物、および本明細書に記載の化合物を含むものと解される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有する。いくつかの態様において、化合物は、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるように、他のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有する。いくつかの態様において、化合物は、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をKitキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるように、他のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRで挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は二重Fms／Kit阻害剤であり、すなわちFmsキナーゼおよびKitキナーゼの阻害に関しておおよそ等価である。いくつかの態様において、化合物は、一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、同等に一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、ここに、KitキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比は２０〜０.０５、また１０〜０.１、また５〜０.２の範囲である。いくつかの態様において、化合物は、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるようにKit以外のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。ある態様において、二重Fms／Kit阻害剤は第７表に記載の化合物である。
第７表
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１５５４）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１５６２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２００３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２００４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（P−２００８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メチル−ベンジル）−アミン（P−２０１３）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０１９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３２）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３７）、
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７９）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２０８１）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２０８２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２１３１）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４６）、
［３−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１４７）、
（２−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１４８）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１５４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（P−２１６３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１７２）、
エタンスルホン酸 （２−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−２１９８）、
エタンスルホン酸 （３−フルオロ−５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（P−２２０２）、
５−［（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２２０４）、
６−クロロ−N−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０５）、
６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０６）またはその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物はFms選択的阻害剤であり、すなわちKitキナーゼに対してFmsキナーゼを選択的に阻害する。いくつかの態様において、化合物は、一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、同等に一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて決定される場合、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００のKitキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比を有する。いくつかの態様において、化合物はまた、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるように、Kit以外のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、Flt−３、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。ある態様において、Fms選択的阻害剤は第８表に記載の化合物である。
第８表
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１４９６）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６２２）、
N−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（P−１６６９）、
N−（３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（P−１６７９）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２００１）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３０）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３８）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０４３）、
［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０４５）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０５２）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０６１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０６４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０６７）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０７０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０７１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２０７５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０７８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０８８）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０９７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１０３）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−２１１８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２１３９）、
３−｛［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−５−フルオロ−１−メチル−１H−ピリジン−２−オン（P−２１５７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６５）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１７６）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２１９３）、
５−［（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２２０４）、
６−クロロ−N−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０５）、
６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０６）またはその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は二重Fms／Flt−３阻害剤であり、すなわちFmsキナーゼおよびFlt−３キナーゼの阻害に関しておおよそ等価である。いくつかの態様において、化合物は、一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、同等に一般に許容されるFlt−３キナーゼ活性アッセイにて決定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、ここに、Flt−３キナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比は２０〜０.０５、また１０〜０.１、また５〜０.２の範囲である。いくつかの態様において、化合物は、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるようにFlt−３以外のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、二重Fms／Flt−３阻害剤はまたKitも阻害する。ある態様において、二重Fms／Flt−３阻害剤は第９表に記載の化合物である。
第９表
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４６）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２００３）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２００４）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−２００９）、
［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０１９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３２）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３４）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２０３８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４４）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４８）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０５０）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（P−２０５７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−２１６５）、
５−［（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２２０４）、
６−クロロ−N−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０５）、
６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０６）およびその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
ある態様において、二重Fms／Flt−３阻害剤は以下からなる群から選択される化合物である：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−１６４６）、
［５−（５−シクロプロピル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−１６６７）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（P−２００９）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３４）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０３７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４４）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０４７）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（P−２０５０）、
５−［（５−ブロモ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−カルボニトリル（P−２２０４）、
６−クロロ−N−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０５）、
６−フルオロ−N−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（P−２２０６）およびその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
いくつかの態様において、本開示は、第１０表に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することにより本明細書に記載の疾患または病態を治療する方法を提供する。
第１０表
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（P−０４２２）、
［５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０４２９）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（P−０２００）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（P−０２３６），
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２４１）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２４２）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２４７）、
［４−クロロ−５−（１H−ピロロ［２，３−b］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（P−０２０７）。
本明細書に記載の側面および態様に加えて、本明細書に記載の化合物はまた、癌などの疾患状態に関する変異を含むが、これに限定されない、キナーゼの変異（例えばFms変異、Kit変異、Flt−３変異、例えばＩTD）の効果も阻害する。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療が関与する側面および態様において、方法は、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を、それを必要とする、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、単球性白血病、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫皮膚および叢状神経線維腫、神経炎症、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、仮性認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌およびその他）、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫、腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖；および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座からなる群から選択される、疾患または病態に罹患ないしその危険性を有する対象に投与することを含み、ここに、化合物はKit阻害剤であり、すなわち一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて測定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有する。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療に関連する側面および態様において、方法は、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を、それを必要とする、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）および他の肉腫；腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座からなる群から選択される、疾患または病態に罹患ないしその危険性を有する対象に投与することを含んでもよく、ここに、化合物はFms選択的阻害剤であり、すなわち一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイで測定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、同等に一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて測定する場合、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００のKitキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比を有する；いくつかの態様において、化合物はまた、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるように、Kit以外のタンパク質キナーゼに対しても選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、Flt−３、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療に関連する側面および態様において、方法は、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物を、それを必要とする、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性 健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫；腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座からなる群から選択される、疾患または病態に罹患ないしその危険性を有する対象に投与することを含んでもよく、ここに、化合物は二重Fms／Kit阻害剤であり、すなわち一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて測定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、同等に一般に許容されるKitキナーゼ活性アッセイにて測定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、ここに、KitキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が２０〜０.０５、また１０〜０.１、また５〜０.２の範囲であり；いくつかの態様において、化合物はまた、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるように、Kit以外のタンパク質キナーゼに対しても選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の１以上の化合物による疾患または病態の治療に関連する側面および態様において、方法は、有効量の本明細書に記載の１以上の化合物を、それを必要とする、急性骨髄性白血病に罹患ないしその危険性を有する対象に投与することを含んでもよく、ここに、化合物は二重Fms／Flt−３阻害剤であり、すなわち一般に許容されるFmsキナーゼ活性アッセイにて測定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、同等に一般に許容されるFlt−３キナーゼ活性アッセイにて測定される５００ nm未満、１００ nM未満、５０ nM未満、２０ nM未満、１０ nM未満、５ nM未満または１ nM未満のＩC５０を有し、ここに、Flt−３キナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が２０〜０.０５、また１０〜０.１、また５〜０.２の範囲であり；いくつかの態様において、化合物はまた、同等に評価される別のキナーゼについてのＩC５０をFmsキナーゼについてのＩC５０で割った比が＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であるように、Flt−３以外のタンパク質キナーゼに対しても選択的であり、ここに、他のタンパク質キナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。
別の側面において、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を含むキットを提供する。いくつかの態様において、化合物または組成物は、例えばイアル、ボトル、フラスコにパッケージされ、これらはさらに、例えば箱、封筒またはバッグ内にパッケージされてもよい；化合物または組成物は、米国食品医薬品局または同様の正規の機関により哺乳類、例えばヒトへの投与について承認される；化合物または組成物は、Fmsおよび／またはKitタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態のための哺乳類、例えばヒトへの投与について承認される；本開示のキットは、使用指示書および／または化合物または組成物がFmsおよび／またはKitタンパク質キナーゼ−媒介疾患または病態のための哺乳類、例えばヒトへの投与に適しておりまたは承認されていることを示す他の指示書を含む；化合物または組成物は、例えば単回投与ピル、カプセル剤などの単位用量または単回投与形態にてパッケージされる。
さらに別の側面において、本明細書に記載の１以上の化合物または組成物は、本明細書に記載のKit−媒介疾患または病態、本明細書に記載のFms−媒介疾患または病態、本明細書に記載のFms−媒介およびKit−媒介疾患または病態、本明細書に記載のFlt３−媒介疾患または病態または本明細書に記載のFms−媒介およびFlt３−媒介疾患または病態の治療のための医薬の製造において用いることができ、ここに、Kit、FmsまたはFlt３キナーゼはその任意の変異体を含むことができる。他の態様において、本開示は、本明細書に記載のFms−媒介およびKit−媒介疾患または病態の治療において用いるための本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を提供する。さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載のKit−媒介疾患または病態の治療において用いるための本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を提供する。さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載のFms−媒介疾患または病態の治療に用いるための本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の１以上の化合物は、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫；腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖；および異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座からなる群から選択される疾患または病態の治療のための医薬の製造において用いることができる。
いくつかの態様において、Kit阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、神経炎症、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、仮性認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症および悪性腹水症の治療のための医薬の製造において用いることができる。
いくつかの態様において、Fms選択的阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、神経炎症、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、仮性認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症および悪性腹水症の治療のための医薬の製造において用いることができる。
いくつかの態様において、効果的に血液脳関門を通過するFms選択的阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、多発性硬化症、グリア芽腫、アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療のための医薬の製造において用いることができる。
いくつかの態様において、効果的に血液脳関門を通過しないFms選択的阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、リウマチ関節炎、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症または腎臓の肥大化の治療のための医薬の製造において用いることができる。
いくつかの態様において、二重Fms／Kit阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、転移性乳房癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、リウマチ関節炎または多発性硬化症の治療のための医薬の製造において用いることができる。
二重Fms／Kit阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、神経炎症、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、仮性認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症および悪性腹水症の治療のための医薬の製造において用いることができる。
いくつかの態様において、二重Fms／Flt−３阻害剤である本明細書に記載の１以上の化合物は、急性骨髄性白血病の治療のための医薬の製造において用いることができる。
別の側面において、本明細書に記載の１以上の化合物または組成物は、本明細書に記載のKit−媒介疾患または病態、本明細書に記載のFms−媒介疾患または病態、本明細書に記載のFms−媒介およびKit−媒介疾患または病態、本明細書に記載のFlt３−媒介疾患または病態または本明細書に記載のFms−媒介およびFlt３−媒介疾患または病態の治療に用いることができ、ここに、Kit、FmsまたはFlt３ キナーゼはその任意の変異体を含むことができる。他の態様において、本開示は、本明細書に記載のFms−媒介およびKit−媒介疾患または病態の治療に用いるための本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を提供する。さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載のKit−媒介疾患または病態の治療に用いるための本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を提供する。さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載のFms−媒介疾患または病態の治療に用いるための本明細書に記載の１以上の化合物または組成物を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の１以上の化合物は、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫、腫瘍血管形成およびパラクリン腫瘍増殖からなる群から選択される疾患または病態の治療に用いることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載の１以上の化合物は、異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座の治療に用いることができる。他の態様において、いくつかの態様において、本明細書に記載の１以上の化合物は、異常に発現した腫瘍、そうでなければKit、SCFR、SCFまたは上記いずれかの活性化変異もしくは転座の治療に用いることができる。さらに他の態様において、いくつかの態様において、本明細書に記載の１以上の化合物は、異常に発現した腫瘍、そうでなければFlt３、Flt３リガンドまたは上記いずれかの活性化変異もしくは転座の治療に用いることができる。
いくつかの態様において、本開示は、対象において腫瘍関連マクロファージ（TAM）を調整／調節する、例えばTAMを枯渇させ、阻害しもしくは軽減し、またはTAMの増殖、遊走もしくは活性化を遮断する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。いくつかの態様において、本開示は、TAMにより媒介または調節される癌を治療する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。他の態様において、本開示は、マクロファージの浸透を阻害する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、本開示は、対象におけるミクログリアの増殖、遊走または活性化を阻害、軽減または遮断する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。ある態様において、本開示は、対象におけるミクログリアを枯渇させおよび／または除去する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、本開示は、対象における単球の増殖、遊走または活性化を阻害、軽減または遮断する方法を提供する。いくつかの場合において、単球はCD１４+CD１６++単球である。別の場合において、単球はCD１１b+単球である。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、本開示は、対象におけるマスト細胞の増殖、遊走または活性化を阻害、軽減または遮断する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、本開示は、対象における破骨細胞の増殖、遊走または活性化を阻害、軽減または遮断する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、本開示は、骨溶解および／または骨疼痛を治療する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、本開示は、骨および関節破壊を防止しおよび／または腫瘍細胞からの骨損傷を保護する方法を提供する。方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、単球性白血病の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、悪性末梢神経細胞腫瘍の治療に用いることができる。
別の側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、悪性末梢神経鞘腫瘍の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、褐色細胞腫皮膚および叢状神経線維腫の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、神経炎症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、良性健忘症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、ビンスワンガー型認知症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、レビー小体認知症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、孔脳症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、小脳症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、脳性麻痺の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、先天性水頭症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、振戦の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、ウィルソン病の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、血管性認知症／多発梗塞性認知症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、前頭側頭型、仮性認知症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、甲状腺癌の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、甲状腺乳頭癌の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、未分化甲状腺癌の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、甲状腺髄様癌の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、濾胞性甲状腺癌の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、ヒュルトレ細胞癌の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、腹水症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、悪性腹水症の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、腹水の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、進行性核上麻痺の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、緑内障の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、中皮腫の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、唾液腺腫瘍の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、唾液腺の粘表皮腫の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、唾液腺の腺房細胞癌および他の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、消化管間質腫瘍（GＩST）の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、胸水の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、心外膜液の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、腹水症としても知られる腹膜滲出の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、巨細胞腫（GCT）の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、骨のGCTの治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物または組成物は、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、腱鞘巨細胞腫（TGCT）の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）の治療に用いることができる。
いくつかの側面において、本明細書に記載の１以上の化合物は、肉腫の治療に用いることができる。
ＩＩＩ. 組合せ
ある側面において、本開示は、Fmsタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態をそれを必要とする動物対象において治療する方法を提供し、ここに、方法は、有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、疾患または病態のための１以上の他の療法と組み合わせて、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む。
別の側面において、本開示は、Kitタンパク質キナーゼ媒介疾患または病態をそれを必要とする動物対象において治療する方法を提供し、ここに、方法は、有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、疾患または病態のための１以上の他の療法と組み合わせて、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む。
別の側面において、組成物は、治療的有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物および少なくとも一つの医薬的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含むように提供され、本明細書に記載の２以上の化合物の組合せを含む。組成物はさらに、複数の異なる薬理学的に活性な化合物を含むことができ、本明細書に記載の複数の化合物を含むことができる。いくつかの態様において、組成物は、同疾患の適応に治療的に有効である１以上の化合物とともに本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含むことができる。ある側面において、組成物は、同疾患の適応に治療的に有効である１以上の化合物とともに本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含み、ここに、化合物は該疾患の適応において相乗効果を有する。ある態様において、組成物は、癌の治療に有効な本明細書に記載の任意の１以上の化合物および同じ癌の治療に有効な１以上の他の化合物を含み、さらにここに、化合物は癌の治療において相乗効果的である。化合物は同時にまたは連続して投与することができる。
別の側面において、方法は、Fmsおよび／またはKitおよび／またはFlt−３タンパク質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の活性を、該タンパク質キナーゼを有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物と接触させることにより調節するために提供する。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるFmsおよび／またはKitおよび／またはFlt−３（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるFmsおよび／またはKit（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を該疾患の治療に適した１以上の他の療法と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるFms（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるFms（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を該疾患の治療に適した１以上の他の療法と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるKit（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるKit（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を、該疾患の治療に適した１以上の他の療法と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるFlt−３（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるFlt−３（その遺伝子内縦列重複（ＩTD）変異体などの任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を、該疾患の治療に適した１以上の他の療法と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。いくつかの態様において、ＩTD変異を有するFlt３遺伝子によりコードされたFlt３変異体は残基F６９１、D８３５、Y８４２またはその組合せにて１以上の変異を有する。いくつかの態様において、Flt３変異体は、F６９１L、D８３５V／Y、Y８４２C／Hまたはその組合せから選択される１以上の変異を有する。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるFmsおよびFlt−３（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるFmsおよびFlt−３（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を該疾患の治療に適した１以上の他の療法と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるFmsおよびKit（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるFmsおよびKit（その任意の変異体を含む）により媒介される疾患または病態を、有効量の本明細書に記載の任意の１以上の化合物を含む組成物を該疾患の治療に適した１以上の他の療法と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象における癌を、有効量の本明細書に記載の化合物または任意の１以上の化合物を含む組成物を癌の治療に有効な１以上の他の療法または医療処置と組み合わせて、対象に投与することにより治療する方法を提供する。他の療法または医療処置としては、適切な抗癌療法（例えば薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光力学療法）または医療処置（例えば外科手術、放射線治療、温熱療法、骨髄または幹細胞移植）が挙げられる。ある態様において、１以上の適切な抗癌療法または医療処置は、化学療法剤（例えば化学療法薬）、放射線治療（例えばx線、γ線または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）、温熱療法（例えばマイクロ波、超音波、高周波切除）、ワクチン療法（例えばAFP遺伝子肝細胞癌ワクチン、AFPアデノウイルスベクターワクチン、AG−８５８、同種GM−CSF分泌乳房癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えばAd５CMV−p５３ベクター、アデノベクターコードMDA７、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光力学療法（例えばアミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍崩壊ウイルスまたはバクテリア療法、外科手術、または骨髄および幹細胞移植による治療から選択される。いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象における癌を、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与し、本明細書に記載の放射線治療を別にまたは同時に適用することにより治療する方法を提供する。ある態様において、本開示は、それを必要とする対象における癌を、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与し、次いで放射線治療（例えばx線、γ線または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）をすることにより治療する方法を提供する。別の態様において、本開示は、それを必要とする対象における癌を、放射線治療（例えばx線、γ線または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）を対象に適用し、次いで有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより治療する方法を提供する。さらに別の態様において、本開示は、それを必要とする対象における癌を、本明細書に記載の化合物の投与および放射線治療（例えばx線、γ線または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）を対象に同時に適用することにより治療する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、対象におけるグリア芽腫を治療する方法を提供する。方法は、電離放射線治療を対象に適用し、次いで式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を対象に投与することを含む。ある場合において、治療は、１２ Gy電離放射線の単回投与を有する。別の場合において、第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を４０ mg／kg／日用量にて対象に投与する。他の場合において、方法は、電離放射線治療を対象に適用し、次いで対象にTemodar（登録商標）および式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を投与することを含む。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象における癌を、有効量の本明細書に記載の化合物または任意の１以上の化合物を含む組成物を１以上の適切な化学療法剤と組み合わせて対象に投与することにより治療する方法を提供する。化合物は同時にまたは連続して投与することができる。いくつかの態様において、癌は、c−fms、c−kit、Flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージもしくはミクログリアにより媒介される任意の癌または本明細書に記載の癌である。ある態様において、１以上の適切な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン四硝酸塩、トロホスファミドおよびウラムスチンなどであるがこれらに限定されないアルキル化剤；アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサマイシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルビシンなどであるがこれらに限定されない抗生剤；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンなどであるがこれらに限定されない代謝拮抗剤；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０ Y イブリツモマブ チウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブおよび抗CTLA−４抗体などであるがこれらに限定されない免疫療法、抗体療法；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール（magestrol）、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンなどであるがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；DJ−９２７、ドセタキセル、TPＩ ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、DHA−パクリタキセルおよびテセタキセルなどであるがこれらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインなどであるがこれらに限定されないレチノイド；デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビノレルビンなどであるがこれらに限定されないアルカロイド；AE−９４１（GW７８６０３４、ネオバスタット）、ABT−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドミドおよびサリドマイドなどであるがこれらに限定されない抗血管新生剤；アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシド リン酸塩、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝体SN−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）も）、ルカンソン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカンおよび９−アミノカンプトテシンなどであるがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アキシチニブ（AG ０１３７３６）、ダサチニブ（BMS ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩（AMG ７０６）、ニロチニブ（AMN１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレエート、AEE−７８８、BMS−５９９６２６、UCN−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブおよびバタラニブなどであるがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンなどであるがこれらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤；イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２などであるがこれらに限定されない生物学的応答調節物質；および３−AP（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒド チオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（altrasentan）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンジタイド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（E７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTOR阻害剤（例えばシロリムス、テンシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、PＩ３K阻害剤（例えばBEZ２３５、GDC−０９４１、XL１４７、XL７６５）、Cdk４阻害剤（例えばPD−３３２９９１）、Akt阻害剤、Hsp９０阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）などであるがこれらに限定されない他の化学療法薬から選択される。好ましくは、癌を治療する方法は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩ、ＩV、第１、３−１０表に記載の化合物または本明細書に記載の化合物の任意の１以上の化合物を含む有効量の組成物を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN−３８、テモゾロマイド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２またはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて、対象に投与することを含む。別の態様において、化学療法剤はMek阻害剤である。Mek阻害剤の例としては、AS７０３０２６、AZD６２４４（セルメチニブ）、AZD８３３０、BＩX ０２１８８、CＩ−１０４０（PD１８４３５２）、GSK１１２０２１２（JTP−７４０５７）、PD０３２５９０１、PD３１８０８８、PD９８０５９、RDEA１１９（BAY ８６９７６６）、TAK−７３３およびU０１２６−EtOHが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、AEE７８８、AG−１４７８（チルホスチンAG−１４７８）、AG−４９０、アパチニブ（YN９６８D１）、AV−４１２、AV−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、AZD８９３１、BＩBF１１２０（バルガテフ）、BＩBW２９９２（アファチニブ）、BMS７９４８３３、BMS−５９９６２６、ブリバニブ（BMS−５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（BMS−５８２６６４）、セディラニブ（AZD２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（CP−８６８５６９）、CUDC−１０１、CYC１１６、ドビチニブ二乳酸（TKＩ２５８二乳酸）、E７０８０、エルロチニブ塩酸塩（タルセバ、CP−３５８７７４、OSＩ−７７４、NSC−７１８７８１）、フォレチニブ（GSK１３６３０８９、XL８８０）、ゲフィチニブ（ZD−１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（Gleevec）、イマチニブメシレート、Ki８７５１、KRN ６３３、ラパチニブ（Tykerb）、リニファニブ（ABT−８６９）、マシチニブ（Masivet、AB１０１０）、MGCD−２６５、モテサニブ（AMG−７０６）、MP−４７０、ムブリチニブ（TAK １６５）、ネラチニブ（HKＩ−２７２）、NVP−BHG７１２、OSＩ−４２０（デスメチルエルロチニブ，CP−４７３４２０）、OSＩ−９３０、パゾパニブHCl、PD−１５３０３５ HCl、PD１７３０７４、ペリチニブ（EKB−５６９）、PF２９９８０４、ポナチニブ（AP２４５３４）、PP１２１、RAF２６５（CHＩR−２６５）、Raf２６５誘導体、レゴラフェニブ（BAY ７３−４５０６）、ソラフェニブトシレート（Nexavar）、スニチニブマレート（Sutent）、テラチニブ（BAY ５７−９３５２）、TSU−６８（SU６６６８）、バンデタニブ（Zactima）、バタラニブ二塩酸塩（PTK７８７）、WZ３１４６、WZ４００２、WZ８０４０、XL−１８４遊離塩基（カボザンチニブ）、XL６４７、EGFR siRNA、FLT４ siRNA、KDR siRNA、メトホルミン、PPARアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザル）およびDPP４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）などの抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、薬剤はEGFR阻害剤である。EGFR阻害剤の例としては、AEE−７８８、AP−２６１１３、BＩBW−２９９２（Tovok）、CＩ−１０３３、GW−５７２０１６、イレッサ、LY２８７４４５５、RO−５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、OSＩ−７７４）、CUDC−１０１およびWZ４００２が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本開示は、（i）式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ’、ＩＩ、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩもしくはＩVの化合物または第１および３−１０表記載の化合物または本明細書に記載の化合物もしくはその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体および（ii）本明細書に記載の化学療法剤を含む組成物を提供する。組成物は、c−fms、c−kit、Flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージもしくはミクログリアにより媒介される疾患または病態の治療のために用いることができる。疾患または病態の例としては、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HＩV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫、腫瘍血管形成またはパラクリン腫瘍増殖が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、組成物は、異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはＩL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座；または異常に発現した腫瘍、そうでなければKit、SCFR、SCFまたは上記いずれかの活性化変異または転座；またはおよび異常に発現した腫瘍、そうでなければFlt３、Flt３リガンドまたは上記いずれかの活性化変異または転座の治療に用いることができる。
いくつかの態様において、本開示は、Raf阻害剤および式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかに記載の化合物を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、本開示は、ベムラフェニブおよび式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を含む組成物を提供する。いくつかの場合において、本開示は、ベムラフェニブおよび第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示はベムラフェニブおよび第１表に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、本開示はダブラフェニブおよび第１表に記載の化合物を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、Raf阻害剤は米国特許番号７，８６３，２８８に記載のB−raf阻害剤であり、これはそのまま本明細書に参照により組み込まれる。
いくつかの態様において、本開示は、対象におけるメラノーマまたは転移性メラノーマを治療する方法を提供する。方法は、Raf阻害剤および式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、それを必要とする対象に有効量のベムラフェニブおよび式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの場合において、方法は、それを必要とする対象に有効量のベムラフェニブおよび第１表に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、ベムラフェニブおよび第１表に記載の化合物は同時にまたは別々に投与することができる。いくつかの態様において、本開示は対象における転移性メラノーマを治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする対象にベムラフェニブを投与し、次いで該対象に式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を投与することを含む。いくつかの場合において、方法は、それを必要とする対象にベムラフェニブを投与し、次いで該対象に第１表に記載の化合物を投与することを含む。いくつかの態様において、本開示は、対象における転移性メラノーマを治療する方法を提供し、ここに、該方法はそれを必要とする対象に式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩa）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩV）のいずれかの化合物または第１および３−１０表のいずれかの化合物または本明細書に記載の化合物もしくは組成物を投与し、次いで該対象にベムラフェニブを投与することを含む。いくつかの場合において、方法は、それを必要とする対象に有効量の第１表に記載の化合物を投与し、次いで該対象にベムラフェニブを投与することを含む。いくつかの場合において、メラノーマは変異B−rafタンパク質キナーゼにより媒介される。他の場合において、メラノーマはV６００変異B−rafにより媒介される。さらに他の場合において、メラノーマはV６００A、V６００M、V６００R、V６００E、V６００KまたはV６００G B−raf変異体により媒介される。他の場合において、メラノーマはV６００E変異B−rafにより媒介される。
ＩV. キナーゼ標的および適応症
タンパク質キナーゼは多用な生物学的経路における生化学的シグナルを伝搬するのに鍵となる役割を果たす。５００より多いキナーゼが記載されており、特定のキナーゼは例えば癌、心血管疾患、炎症性疾患、神経疾患および他の疾患などであるがこれらに限定されない広範な疾患または病態（すなわち適応症）に関与している。そのようなものとして、キナーゼは小分子治療的介入のための重要な制御点を示す。本開示に従った使用を考慮した特定の標的タンパク質キナーゼ、すなわちFmsキナーゼおよびKitキナーゼは、米国特許出願番号１１／４７３，３４７（PCT公開番号WO２００７００２４３３も参照）に記載のもの（ここに、該出願の開示はそのようなキナーゼ標的に関して参照により本明細書に組み込まれる）並びに以下のものなどであるがこれらに限定されない当分野にて記載されている：
Fms：標的キナーゼFms（すなわちネコマクドナフ（McDonough）肉腫）はネコ肉腫ウイルスのスーザン・マクドナフ株から原始的に単離された遺伝子のファミリーメンバーである。Fmsは染色体５q３３.２−q３３.３（記号：CSF１R）によりコードされた１０８.０ kDaの膜貫通チロシンキナーゼである。膜貫通受容体Fmsの構造は二つのＩg様ドメイン、ＩgC２様ドメイン、二つのさらなるＩg様ドメイン、TMドメインおよびTKドメインを含む。
Fmsはマクロファージコロニー刺激因子（M−CSF）のための受容体であり、単球−マクロファージ結合の成長および分化に極めて重要である。M−CSFのFmsの細胞外ドメインへの結合において、受容体は二量体化し、細胞質チロシン残基にトランス自己リン酸化する。
M−CSFは、Robinsonおよび共同研究者らにより初めて記載され（Blood. １９６９， ３３:３９６−９）、マクロファージの産生、分化および機能を制御するサイトカインである。M−CSFは前駆細胞の分化を刺激し、単球を成長させ、単球の生存を延長する。さらに、M−CSFは単球およびマクロファージにおけるさらなる因子の細胞毒性、スーパーオキサイド産生、貪食、走化性および第二サイトカイン産生を増強する。そのようなさらなる因子の例としては、顆粒球コロニー刺激因子（G−CSF）、インターロイキン−６（ＩL−６）およびインターロイキン−８（ＩL−８）が挙げられる。M−CSFは造血を刺激し、破骨細胞前駆細胞の分化および増殖を促進し、脂質代謝において深い効果を有する。さらに、M−CSFは妊娠に重要である。生理学的に、大量のM−CSFは胎盤にて産生し、M−CSFはトロホブラスト分化にて不可欠な役割を果たすと考えられる（Motoyoshi， Ｉnt J Hematol. １９９８， ６７:１０９−２２）。早期妊娠の血清M−CSFレベルの上昇は妊娠の維持の原因となる免疫学的機序に関与することがある（Flanagan & Lader， Curr Opin Hematol. １９９８， ５:１８１−５）。
Fmsの異常発現および／または活性化は急性骨髄性白血病、AMLに関与している（Ridge et al， Proc. Nat. Acad. Sci.， １９９０， ８７:１３７７−１３８０）。コドン３０１における変異は、受容体のリガンド非依存性および構成的チロシンキナーゼ活性により腫瘍性形質転換を引き起こすと考えられる。コドン９６９におけるチロシン残基は陰性調節活性に関与していることを示しており、これはアミノ酸置換により妨害される。従って、Fms変異は慢性骨髄単球性白血病において最も普及しており（２０％）、AML型M４（２３％）であり、これら両者は単球性分化により特徴づけられる。
AMLに関する病態は慢性骨髄性白血病（CML）である。CMLの骨髄性急性転化（BC）の間、非ランダム付加染色体異常が８０％を超える患者にて起こる。しかし、これらの細胞遺伝学的変化はCML−BCの臨床兆候に数ヶ月〜数年先行することが報告されており、他の生物学的事象がCMLの急性形質転換の複数工程過程に関与することができることを示す。成長因子の自己分泌産生はいくつかの血液学的悪性腫瘍、特にAMLにおいて起こることが示されている。Specchiaら［Br J Haematol. １９９２ Mar；８０（３）:３１０−６］はＩL−１ベータ遺伝子が骨髄性急性転化におけるCMLのほとんどすべてのケースにおいて発現し、高い割合でM−CSF遺伝子の構成的発現を示したことを示している。Specchiaらの研究における多くの同じ患者はFmsの同時共発現を示した。白血病細胞のホルボールミリステート酢酸塩（PMA）への暴露後、M−CSFタンパク質の放出は研究した５名の患者のうち３名にて実証された；しかし、有意なインターロイキン−３（ＩL−３）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（GM−CSF）または顆粒球コロニー刺激因子（G−CSF）はこれらの患者では検出されなかった。これは、異なるパターンの成長因子分泌がAMLおよびCMLにて存在し、特有の分子事象が白血病性増殖の制御に関与し得ることを示す。
M−CSF、主要なマクロファージ成長因子の産生が炎症中の組織内で増大するという観察（Le Meur et al， J. Leukocyte Biology. ２００２；７２:５３０−５３７）はいくつかの疾患にてFmsの役割を提供する。例えば、COPDは完全に可逆ではない気流制限により特徴づけられる。気流制限は通常進行性であり、肺の有害粒子またはガスへの異常炎症応答を伴う。COPDの慢性炎症は気道、柔組織および肺の脈管構造を通して観察される。炎症細胞集団は、何人かの患者において好酸球とともに、好中球、マクロファージおよびTリンパ球からなる。マクロファージは、TNF−a、ＩL−８およびLTB４などの放出メディエータによりCOPD炎症において組織化した役割を果たすことが要求されており、肺構造を損傷しおよび／または好中球性炎症を持続しうる。
さらに、M−CSF／fmsシグナリングは破骨細胞形成および破骨細胞前駆体の生存に重要である。例えば、閉経中のエストロゲン欠乏はM−CSFの増大をもたらし、従って破骨細胞数および骨吸収を増大し骨折のリスクの増大および骨粗鬆症を引き起こす。従って、このシグナルの遮断は骨吸収の阻害のための標的である（Teitelbaum， Science. ２０００；２８９:１５０４；Rohan， Science. ２０００；２８９:１５０８）。
アテローム性動脈硬化症、血管壁の炎症性疾患は有意な罹患率および死亡率を伴う。アテローム性動脈硬化症の治療および予防におけるFms阻害効果はいくつかの観察に依存する（Libby， Nature. ２００２；４２０:８６８−８７４）。まず、動脈内膜に所在する単球はスカベンジャー受容体の発現を増大し、改変リポタンパク質を内在化する。得られた脂質運搬マクロファージはアテローム硬化型損傷の特性を泡沫細胞に発展する。粉瘤中のマクロファージは損傷進行に関与するサイトカインおよび成長因子を分泌する。さらに、マクロファージは内膜内に複製する。Fmsを通してM−CSFは単球から脂質運搬マクロファージへの遷移を活性化し、スカベンジャー受容体Aの発現を増加する。実際、アテローム硬化型プラークはアテローム硬化型進行に重要であるM−CSFを過剰発現する。M−CSF欠乏マウスは正常M−CSFを有するマウスよりも重篤なアテローム性動脈硬化症がより少ないことが経験されることが分かっている（Rajavashisth， et. al.， J. Clin. Ｉnvest. １９９８；１０１:２７０２−２７１０；Qiao， et. al.， Am. J. Path. １９９７；１５０:１６８７−１６９９）。従って、Fmsの阻害剤はM−CSFシグナリングを妨害し、単球からマクロファージ泡沫細胞への進行、マクロファージ生存および複製、および損傷進行に関与するサイトカインシグナリングを危うくする。
肺気腫におけるM−CSFおよびFmsの役割はマトリックス金属タンパク質の制御を通したエラスチン代謝の調整に関わるようである。M−CSFはインビボにおける肺胞マクロファージ（AM）の蓄積および機能の調節において役割を担う（Shibata et al， Blood ２００１， ９８: pp. ２８４５−２８５２）。骨硬化症（Op／Op）マウスは検出可能なM−CSFを有しておらず、可変のマクロファージ数の組織特異的減少を示す。従って、M−CSFの欠乏のためAMは数において減少し、Op／Opマウスにおける機能変化を有することが仮説された。Shibataらは、肺切片にて同定される肺マクロファージが２０日齢Op／Opマウスの数を減少したが、年齢適合同腹子対照における発見と比べて４ヶ月成長したOp／Opマウスでは減少しなかったことを見つけた。気管支肺胞洗浄（BAL）により回復したAMの数はまた対照と比べて若いもので減少したが、成長したOp／Opマウスでは減少しなかった。重要なことに、Op／OpマウスのAMは対照のAMよりも高レベルのマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）を自発的に放出する。MMPの放出の増大と一致して、Op／Opマウスは異常エラスチン沈着を有し、肺炎症の分子または細胞証拠なしで自発的に肺気腫を発症する。従って、マクロファージにおけるM−CSFによる金属エラスターゼ活性の調節は肺または血管におけるエラスチン繊維の分解を制御してもよい。
転移性癌細胞は骨破壊を引き起こし、腫瘍細胞によるM−CSFなどの破骨細胞性（osteoclasticogenic）因子の産生により骨折、疼痛、変形および高カルシウム血症を伴う（Clohisy et al， Clin. Orthop. ２０００， ３７３: １０４−１４）。M−CSFのFms産物への結合は破骨細胞の形成および溶骨活性を刺激する（Kodama et al， J. Exp. Med. １９９１， １７３: ２６９−７２；Feng et al， Endocrinology ２００２， １４３: ４８６８−７４）。従って、Fmsのレベルにおける破骨細胞活性の阻害は、骨転移の改善についての説得力のある標的を提供する。Fmsはまた、転移性乳房癌の改善についての標的でもある（Lawicki et al.， Clin Chim Acta. ２００６， Sep， ３７１（１−２）:１１２−６；Wyckoff et al.，Cancer Res. ２００７， Mar １５， ６７（６）:２６４９−５６）。
腎炎は腎臓の炎症である。例えば腎臓の細菌感染または毒素への暴露により引き起こされることがある。しかし、腎炎はより一般的に異常免疫反応から発症し、例えば抗体が腎臓自体または腎臓細胞に結合した抗原を攻撃した場合、または体内のどこかで形成された抗原−抗体複合物が腎臓における細胞と結合した場合に起こりうる。いくつかのタイプの腎炎は白血球による腎臓組織の浸潤および抗体の沈殿に関与する。他のタイプの腎炎において、炎症は白血球または抗体のない組織膨潤または瘢痕化からなってもよい。さらに、腎炎は腎臓のいずれかで起こりうる。糸球体に関し、糸球体への進行性損傷により尿産生の低下および血液中の代謝老廃物の増大が引き起こされる。糸球体への損傷が重篤である場合、炎症細胞および損傷した糸球体細胞は蓄積され、糸球体内の毛細血管を圧迫し、濾過を妨害する。瘢痕化が発症し、腎臓機能を損なわせ、尿産生を減少させることがある。いくつかの場合において、微小血栓が小血管中に形成され、さらに腎臓機能を低下させることがある。一般的ではないが、腎炎は尿細管間質性組織と関わり；そのような炎症は尿細管間質性腎炎と称する。炎症が尿細管および尿細管間質性組織を損傷した場合、腎臓は尿を濃縮し、代謝老廃物を身体から排出（排泄）し、またはナトリウムおよびカリウムなどの他の電解質の排泄を平衡することができなくなることがある。尿細管および尿細管間質性組織が損傷した場合、腎不全がしばしば起こる。従って、Fmsの阻害は、疾患の病因学を含む炎症応答の調節により腎炎における治療的介入についての標的を提供する。
ループス腎炎、すなわち全身性エリテマトーデス（SLE）における腎臓関与は、予後不良を伴う一般的な疾患兆候である。ループス腎炎について少なくとも三つの潜在的に重複する免疫病原性機序が実験データでサポートされる。第一に、主にDNAおよび抗DNAからなる循環免疫複合物は腎臓に蓄積される。得られた好中球の補体活性化および走化性は局所炎症過程を引き起こす。第二に、抗原および抗体複合物のin situ形成は同様に補体活性化および白血球媒介傷害を引き起こしてもよい。第三に、特異的細胞標的に対する抗体は腎臓の傷害を産生してもよい。付加的機序は抗リン脂質抗体症候群のSLE患者にて観察される。糸球体血栓症は負に帯電したリン脂質−タンパク質複合物（例えば生物学的偽陽性VDRL、抗カルジオリピン抗体およびループス抗凝血剤）に対して抗体を伴う凝固性亢進を生じうる。メサンギウムループス腎炎は、正常な診断結果または中等度のタンパク尿を伴うが、典型的には高血圧症または異常尿沈渣は見られない。限局性およびびまん性増殖性ループス糸球体腎炎はしばしば腎臓の生存について最悪の予後を伴い、ネフローゼ症候群、有意な高血圧症および異常尿沈渣を伴うことができる。膜ループス腎炎はしばしば中等度から高度のタンパク尿を示すが、通常高血圧症はなく正常な尿沈渣である。メサンギウムループス腎障害は一般にすばらしい予後を伴う一方、増殖性ループス腎障害、特にびまん性変形はしばしば高血圧症、赤血球円柱および腎機能の有意な低下により特徴づけられる。高血圧症、活性尿沈渣または有意な低補体血症のないネフローゼ症候群はループス腎障害の膜変異を示唆する。膜腎障害は一般に、良好な予後および腎機能の相対的な予防を伴う。しかし、持続性ネフローゼ域タンパク尿の存在下、膜ループス腎障害は実際、腎機能の欠乏および最終段階腎疾患（ESRD）を引き起こしうる。従って、Fmsの阻害は疾患の病因学を含む炎症応答の調節によりループスにおける治療的介入についての標的を提供する。
マクロファージ蓄積は多くの形態の糸球体腎炎において顕著な特徴である。腎臓内のマクロファージの局所増殖はヒトおよび実験糸球体腎炎において記載されており、炎症応答を増大する重要な役割を有していてもよい。Ｉsbelら（Nephrol Dial Transplant ２００１， １６: １６３８−１６４７）は局所マクロファージ増殖およびM−CSFの腎臓の発現の関係を調べた。糸球体および尿細管間質性M−CSF発現はヒト糸球体腎炎にて上方調節されることが分かり、疾患の増殖性形態にて最も顕著である。これは局所マクロファージ増殖と関連があるため、腎臓のM−CSF産生の増大はヒト糸球体腎炎における局所マクロファージ増殖の調整に重要な役割を担うことが示唆される。腎臓の炎症モデルにおいて（UUO−片側尿管閉塞）、抗−Fms抗体処置によりマクロファージ蓄積が減少した（Le Meur et al.， J Leukocyte Biology， ２００２， ７２: ５３０−５３７）。従って、Fmsの阻害は糸球体腎炎における治療的介入についての標的を提供する。
インスリン抵抗性および肥満症はＩＩ型糖尿病の特質であり、インスリン抵抗性および腹部内臓脂肪蓄積の強い相関性がある（Bjorntrop， Diabetes Metab. Res. Rev.， １９９９， １５: ４２７−４４１）。脂肪組織にて蓄積するマクロファージがTNF−a、および脂肪細胞変化（肥大化、脂肪分解、インスリン敏感性の減少）をもたらす他の因子を放出し、周辺組織におけるインスリン抵抗性も促進することを現在の証拠が示している。それゆえ、２型糖尿病におけるマクロファージ蓄積は疾患進行に重要である。従って、Fmsの阻害はインスリン抵抗性および高血糖の発症を防止するのに可能性を有する。
同様に、M−CSF、主要なマクロファージ成長因子の産生が炎症中の組織にて増大するという観察は、例えば炎症性疾患などの疾患におけるFmsについての役割を指摘する。より詳細には、M−CSFレベルの上昇が疾患状態にて見られるため、Fmsの活性調節はM−CSFのレベルの増大を伴う疾患を改善することができる。
Fms阻害剤は、リウマチ関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性突発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、スティル病、炎症性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（SLE）、移植拒絶、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症およびアテローム性動脈硬化症などが挙げられるがこれらに限定されない炎症および自己免疫適応症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解などが挙げられるがこれらに限定されない代謝障害；骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折のリスクの増大、ページェット病、高カルシウム血症、感染媒介骨溶解（例えば骨髄炎）および人工関節周囲または摩耗破片媒介骨溶解などが挙げられるがこれらに限定されない骨構造、石化、および骨形成および吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば糖尿病性腎症）および腎臓の肥大化などが挙げられるがこれらに限定されない腎臓および泌尿生殖器疾患；多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などが挙げられるがこれらに限定されない中枢神経系の障害；骨疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない炎症および慢性疼痛；多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳房癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、腱鞘の巨細胞腫瘍（TGCT）、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腫瘍血管形成、メラノーマ、グリア芽腫多形、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、腫瘍の他の組織への転移および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患などが挙げられるがこれらに限定されない悪性腫瘍；コラーゲン血管性疾患、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎などが挙げられるがこれらに限定されない血管炎；ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性 網膜症などが挙げられるがこれらに限定されない眼の適応症；ケルビム症、神経線維腫症などが挙げられるがこれらに限定されない遺伝性疾患；ヒト免疫不全ウイルス、肝炎Bウイルス、肝炎Cウイルスに伴う感染、ヒト顆粒球アナプラズマ症などが挙げられるがこれらに限定されない感染症適応症；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病などが挙げられるがこれらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝臓肝硬変などが挙げられるがこれらに限定されない胃腸適応症；肺の線維症、急性肺傷害（例えば人工呼吸器誘発、煙または毒素誘発）；などが挙げられるがこれらに限定されない肺の適応症および（心肺）バイパス術、血管手術および血管移植などであるがこれらに限定されない外科の適応症の治療に有用であってもよい。
Kit：標的キナーゼKit（すなわちネコHardy−Zuckerman ４肉腫ウイルスの癌遺伝子）は染色体４q１２（記号：KＩT）でコードされた１０９.９ kDa 膜貫通チロシンキナーゼである。受容体タンパク質チロシンキナーゼ（RPTK）は細胞内成長および増殖を制御する鍵のシグナル伝達カスケードを調整する。幹細胞因子（SCF）受容体Kitは５つの細胞外免疫グロブリン（ＩG）ドメイン、単一膜貫通ドメイン、およびキナーゼ挿入セグメントにより分離された別れた細胞質キナーゼドメインを含むＩＩＩ型膜貫通RPTKである。Kitはメラニン細胞、マスト、病原菌および造血性細胞の発症に役割を果たす。
幹細胞因子（SCF）はS１位によりコードされたタンパク質であり、同定に用いられる生物学的特性に基づきkitリガンド（KL）およびマスト細胞成長因子（MGF）とも称されている（Tsujimura， Pathol Ｉnt １９９６， ４６:９３３−９３８；Loveland， et al.， J. Endocrinol １９９７， １５３:３３７−３４４；Vliagoftis， et al.， Clin Ｉmmunol １９９７， １００:４３５−４４０；Broudy， Blood １９９７， ９０:１３４５−１３６４；Pignon， Hermatol Cell Ther １９９７， ３９:１１４−１１６；およびLyman， et al.， Blood １９９８， ９１:１１０１−１１３４においてレビュー）。本明細書において略語SCFはKitについてのリガンドを意味する。
SCFは２２０または２４８ダルトンの分子量を有する膜貫通タンパク質として合成され、mRNAの選択的スプライシングに応じてエクソン６をコードする。より大きなタンパク質はタンパク質分解開裂して、非共有結合的に二量化する可溶性グリコシル化タンパク質を形成することができる。可溶性および膜結合形態の両方のSCFはKitに結合し活性化することができる。例えば、皮膚におて、SCFは大部分、線維芽細胞、ケラチノサイトおよび内皮により発現し、Kitを発現するメラニン細胞およびマスト細胞の活性化を調節する。骨において、骨髄間質細胞はSCFを発現し、幹細胞を発現するKitの造血を調整する。胃腸管において、腸内上皮細胞はSCFを発現し、カハールの間質細胞および上皮内リンパ球に影響する。睾丸において、セルトリ細胞および顆粒膜細胞は生殖細胞におけるKitとの相互作用により精子形成を調整するSCFを発現する。
OMＩMによれば、Kitからのシグナリングはインビボおよびインビトロの両方において始原生殖細胞増殖に不可欠である。KＩTシグナリング経路の多くの下流エフェクターが他の細胞タイプにて同定されているが、これらの分子がどのように始原生殖細胞生存および増殖を制御するかは知られていない。始原生殖細胞にて作用するKＩTエフェクターの決定は有効な方法の欠如により妨害されており、これらの細胞において容易に遺伝子発現を操作する。De Miguelら（２００２）は哺乳類生殖細胞における遺伝子発現の操作についてレトロウイルス媒介遺伝子転写の有効性を試験することによりこの問題を解決した。彼らは始原生殖細胞が種々のタイプのレトロウイルスとうまく感染することができることを発見した。彼らはこの方法を用いて始原生殖細胞成長の調整にAKT１が重要な役割を担うことを示した（OMＩM MＩM番号：１６４９２０: ０４／１７／２００６）。
Kitの異常発現および／または活性化は種々の病的状態に関与している。例えば、Kitの腫瘍性病理学への寄与の証拠としては、その白血病およびマスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、および胃腸管および中枢神経系のいくつかの癌との関連が挙げられる。さらに、Kitは、女性生殖管神経外胚葉起源の肉腫の発がん、および神経線維腫症を伴うシュワン細胞新生物に役割を果たすことに関与している。マスト細胞が腫瘍微環境を改変し、腫瘍増殖を増強するのに関与することを発見した（Yang et al.， J Clin Ｉnvest. ２００３， １１２:１８５１−１８６１；Viskochil， J Clin Ｉnvest. ２００３， １１２:１７９１−１７９３）。Kit阻害剤はまた、メラノーマ（Smalley et al.， Histol Histopathol. ２００９， May， ２４（５）:６４３−５０）、消化管間質腫瘍（Demetri， GD， Semin Oncol. ２００１， Oct， ２８（５ Suppl １７）:１９−２６）、神経線維腫症（Yang et al.， Cell， ２００８， Oct ３１， １３５（３）:４３７−４８）および多発性硬化症（Secor et al.， J Exp Med. ２０００， Mar ６， １９１（５）:８１３−２２）を標的するために用いることもできる。
Kit阻害剤は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、精巣癌、膵臓癌、乳房癌、メルケル細胞癌，女性生殖管の癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌，上皮内癌、消化管間質腫瘍（GＩST）、腫瘍血管形成、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症（神経線維腫症を伴うシュワン細胞新生物など）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、メラノーマおよびイヌマスト細胞腫瘍などであるがこれらに限定されない悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺の動脈性高血圧症および肺の線維症などであるがこれらに限定されない心血管疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、リウマチ関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植拒絶、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎などであるがこれらに限定されない炎症および自己免疫適応症；胃食道逆流症（GERD）、食道炎および胃腸管潰瘍などであるがこれらに限定されない胃腸適応症；ブドウ膜炎および網膜炎などであるがこれらに限定されない眼の適応症；片頭痛などであるがこれらに限定されない神経系の適応症の治療に有用であってもよい。
Flt３：標的キナーゼFlt３（すなわちFms様チロシンキナーゼ３）は、染色体１３q１２（記号：FLT３）によってコードされた１１２.８ kDaの膜貫通チロシンキナーゼである。OMＩMによれば、Rosnetら（Genomics １９９１， ９: ３８０−３８５）は上記クラス３受容体の新規メンバーを単離した。彼らは、チロシンキナーゼファミリーのこの遺伝子をFLT３と称し、該群の他のメンバーと強い配列類似性を有することを示した。リンパ造血性幹細胞は事実上すべての血液細胞についての保有宿主として供するが、ヒトまたはマウス骨髄細胞のおよそ０.０１％だけしか作らない。この集団を単離および拡大する能力は癌および遺伝子疾患についての骨髄移植における臨床用途を有する。Smallら（Proc. Nat. Acad. Sci. １９９４， ９１: ４５９−４６３）はCD３４+造血性幹細胞リッチライブラリーからの幹細胞チロシンキナーゼ１、マウスFlk２／Flt３のヒトホモログについてのcDNAをクローン化した。cDNAは９９３アミノ酸のタンパク質をマウスホモログと８５％同一および９２％類似性をもってコードした。FLT３と同一であるSTK１は、KＩT、FMSおよび血小板誘導成長因子受容体を含むＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ヒト血液および骨髄におけるSTK１発現はCD３４+細胞に限定され、幹／前駆細胞により大いにリッチな集団である。STK１配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドは造血性コロニー形成を阻害し、長期間骨髄培養にて最も強い。STK１は造血性幹および／または前駆細胞における成長因子受容体として機能してもよいことをデータは示した（OMＩM MＩM Number: １３６３５１: ０３／０３／２００５）。
Levisらは、受容体チロシンキナーゼFLT３の遺伝子内縦列重複（ＩTD）変異が２０％〜３０％の急性骨髄性白血病（AML）患者にて見つかったことを述べる。これらの変異は受容体を構成的活性化し、予後不良を伴うようである。彼らの研究にて、用量応答細胞毒性アッセイはAG１２９５、FLT３に対し活性なチロシンキナーゼ阻害剤またはAML患者からの主要な芽球で行い、彼らはAG１２９５がAML芽球寄生（harboring）FLT３／ＩTD変異に特異的に細胞毒性であったことを見つけた。彼らは、これらの変異が白血病性過程に寄与し、FLT３受容体がAMLにおける治療標的を示すことを示唆する（Levis et al.， Blood ２００１， ９８:８８５−８８７）。Flt３阻害剤は急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病の治療に有用であってもよい。
キナーゼ活性アッセイ
キナーゼ活性についての多くの異なるアッセイは、活性調節因子についてアッセイしおよび／または特定キナーゼまたはキナーゼの群についての調節因子の特異性を測定するために利用することができる。以下の実施例に記載のアッセイに加えて、当業者は具体的な応用のためのアッセイを利用し改変することができる他のアッセイを容易に同定することができる。例えば、キナーゼに関する多くの論文が用いることができるアッセイを記載する。
さらに代替のアッセイは、結合決定を用いることができる。例えば、この種のアッセイは蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）フォーマットまたはAlphaScreen（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法）フォーマットを用いてストレプトアビジンまたは蛍光体特異的抗体に結合したドナーおよびアクセプター剤を変化させることによりフォーマットすることができる。
V. 製剤および投与
方法および化合物は、典型的にヒト対象の治療に用いる。しかし、これらはまた、他の動物対象における類似のまたは同一の適応症を治療するのに用いてもよい。本明細書に記載の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内などの非経口）、経口、経皮、経粘膜的、直腸または吸入などの異なる経路により投与することができる。そのような投与形態は化合物が標的細胞に到達するようにすべきである。他の因子は当分野にてよく知られており、毒性、および化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる投与形態などの考慮を含む。技術および製剤は一般にRemingtonにて見つけてもよい：The Science and Practice of Pharmacy， ２１st edition， Lippincott， Williams and Wilkins， Philadelphia， PA， ２００５（hereby incorporated by reference herein）。
いくつかの態様において、本開示の方法にて用いられる組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、錯化剤、可溶化剤および界面活性剤などの医薬的に許容される担体または賦形剤を含み、特定の経路により化合物の投与を促進するよう選択してもよい。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたはスクロースなどの種々の糖、種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。担体としてはまた、例えば注射用水の滅菌溶液（WFＩ）、生理食塩水溶液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどの溶媒としてまたは懸濁液のための生理学的に両立可能な液体が挙げられる。賦形剤としてはまた、例えばコロイド二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、巨大結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムベンゾエート、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（syloid）、ステアロウェットC、マグネシウムオキシド、デンプン、ナトリウムデンプングリコーレート、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマシ種油鉱油、ポリエチレングリコール（例えばPEG ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば２−ヒドロキシプロピル−．デルタ．−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、セトリミド、TPGS（d−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、マグネシウムラウリル硫酸塩、ナトリウムラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ−脂肪酸エステルまたはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンエステルTween（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸などの脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物またはスプレードライラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、カルシウム硫酸塩、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、セルロース酢酸塩、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロース、キトサン、ゼラチン、HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、HPC（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げることができる。
いくつかの態様において、経口投与を用いてもよい。経口用医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、およびシロップ剤、エリキシル剤および濃縮点滴剤などの液体製剤などの従来の経口投与形態に製剤化することができる。本明細書に記載の化合物は固体賦形剤と組み合わせてもよく、適宜生じた混合物をすりつぶし、必要であれば適切な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、例えば錠剤、コート錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、溶液（例えば水性、アルコール性または油性溶液）などを得てもよい。適切な賦形剤は具体的には、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖などの充填剤；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（CMC）、および／またはポリビニルピロリドン（PVP：ポビドン）；ひまわり油、オリーブ油またはタラ肝油などの植物および動物油などの油性賦形剤である。経口投与製剤はまた、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリー香味料などの天然または人工香味剤；または染料もしくは顔料を含んでもよく、これらは異なる用量または組合せの同定または特徴づけに用いてもよい。提供されるものはまた適切なコーティングを有する糖衣錠核である。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてもよく、適宜例えばアラビアゴム、タルク、ポリ−ビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。
経口的に用いうる医薬製剤としては、ゼラチン製押し込み型カプセル剤（「gelcap」）ならびにゼラチン製軟シールド（sealed）カプセル剤、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、有効成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および適宜安定剤と組み合わせて含むことができる。軟カプセル剤において、有効化合物は脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁してもよい。
いくつかの態様において、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下を用いてもよい。注射用の本明細書に記載の化合物は滅菌液体溶液、好ましくは生理食塩水溶液、ハンクス溶液またはリンガー溶液などの生理学的に両立可能な緩衝液または溶液にて製剤化してもよい。分散液はまた、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび植物油などの非水性溶液にて調製してもよい。溶液はまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの防腐剤を含んでもよい。また、化合物は、例えば凍結乾燥形態などの固体形態に製剤化し、使用前に再溶解または懸濁してもよい。
いくつかの態様において、経粘膜的、局所または経皮投与を用いてもよい。本明細書に記載の化合物のそのような製剤において、障壁に浸透するのに適切な浸透剤を用いる。そのような浸透剤は一般に当分野に知られており、例えば経粘膜的投与用に、胆汁塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、洗浄剤は浸透を促進するのに用いてもよい。経粘膜投与は、例えば経鼻スプレーまたは坐剤（直腸または膣）を通してされてもよい。局所投与用の本明細書に記載の化合物の組成物は、当分野にて知られる適当な担体の選択によりオイル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして製剤化してもよい。適切な担体としては、植物または鉱油、白ワセリン（白軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール（C１２より大きい）が挙げられる。いくつかの態様において、有効成分が可溶であるように担体を選択する。乳化剤、安定剤、保湿剤および抗酸化剤ならびに所望により着色剤または香料もまた、含まれてもよい。局所用途用クリーム剤は好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤化されており、該混合物中に、少量の溶媒（例えば油）に溶解された有効成分を混合する。さらに、経皮手法による投与は有効成分および適宜当分野にて知られる１以上の担体または希釈剤をしみこませた包袋などの経皮パッチまたはドレッシングを含んでもよい。経皮送達系の形態にて投与するために、投薬量投与は投与計画を通して断続的よりもむしろ連続的であろう。
いくつかの態様において、化合物は吸入剤として投与する。本明細書に記載の化合物は乾燥粉末または適切な溶液、懸濁液またはエアロゾルとして製剤化してもよい。粉末および溶液は当分野にて知られる適切な添加剤とともに製剤化してもよい。例えば、粉剤としてはラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を挙げることができ、溶液はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、および酸、アルカリおよび緩衝塩などの他の添加剤を含むことができる。そのような溶液または懸濁液はスプレー、ポンプ、アトマイザーまたは噴霧器などによる吸入により投与してもよい。本明細書に記載の化合物はまた、他の吸入療法、例えばプロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびモメタゾンフロエートなどの副腎皮質ステロイド；アルブテロール、サルメテロールおよびホルモテロールなどのベータアゴニスト；臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン剤；トレプロスチナルおよびイロプロストなどの血管拡張剤；DNAアーゼなどの酵素；治療タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖または二本鎖DNAまたはRNA、siRNAなどのオリゴヌクレオチド；トブラマイシンなどの抗生剤；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリル（nedocril）ナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートと組み合わせて用いてもよい。
投与すべき種々の化合物の量は、化合物活性（インビトロ、例えば化合物ＩC５０対標的、または動物有効性モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態結果（例えば生物学的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、大きさおよび重量、および対象に関連する障害などの因子を考慮して標準手順により決定することができる。これらおよび他の因子の重要性は当業者によく知られている。一般に、用量は治療すべき対象について約０.０１〜５０ mg／kg、また約０.１〜２０ mg／kgの範囲であろう。複数回用量を用いてもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせて用いてもよい。そのような併用は、異なる時点での化合物および１以上の他の治療薬の投与、または化合物および１以上の他の治療薬の共投与を含む。いくつかの態様において、投薬量は当業者によく知られる方法により１以上の本開示の化合物または併用で用いられる他の治療薬について改変してもよく、例えば化合物または療法のみに対して用量を軽減してもよい。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ’、ＩＩ、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩおよびＩVの化合物、および第１および３−１０表または本明細書に記載のいずれかの化合物、またはその塩、互変異性体、異性体は、同じ疾患を治療するための本明細書に記載の別の化学療法剤もしくは薬またはキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。そのような組合せは所定用量の組成物であることができ、または異なる時点で投与するか、あるいは化合物および別の薬剤、薬物またはキナーゼ阻害剤を同時または別々に共投与することができる。いくつかの態様において、投薬量は当業者によく知られる方法により１以上の本開示の化合物または併用で用いられる別の薬剤、薬物またはキナーゼ阻害剤について改変してもよく、例えば安全性および／または有効性を改善するために化合物のみに対して用量を軽減または増大してもよい。
併用としては、他の療法、薬物、医療処置などとの使用が挙げられると解され、他の療法または手順は本明細書に記載の化合物と異なる時点（例えば数時間（例えば１、２、３、４−２４時間）以内などの短時間内または長時間内（例えば１−２日、２−４日、４−７日、１−４週間））、または本明細書に記載の化合物と同時に投与してもよい。併用はまた、外科手術などの１回または稀に施される療法または医療処置と本明細書に記載の化合物との他の療法または手順後の短時間内または長時間の前後での併用も含む。いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物の送達および異なる投与経路または同じ投与経路により送達される１以上の他の薬物治療を提供する。任意の投与経路の併用は、本明細書に記載の化合物の送達、および二つの化合物が投与された時に治療活性を維持するように化学的に結合する製剤などの任意の製剤にて一緒に投与される同じ経路により送達される１以上の他の薬物治療を含む。ある側面において、他の薬物療法は本明細書に記載の化合物と共投与してもよい。共投与による併用は、共製剤もしくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、または互いに短時間内（例えば１時間、２時間、３時間、２４時間以内まで）で同じもしくは異なる経路により投与される別々の製剤中の２以上の化合物の投与を含む。別々の製剤の共投与は、例えば同じ吸入デバイス、同じシリンジなどの一つのデバイスによる送達による共投与、または互いに短時間内で別々のデバイスによる投与を含む。本明細書に記載の化合物および同じ経路により送達される１以上のさらなる治療薬の共製剤は、一つの製剤に組み合わされる別々の化合物を含む一つのデバイス、または化学的に結合してなおその生物活性を維持するように改変された化合物により投与することができるような物質の製剤を含む。そのような化学的に結合した化合物は実質的にインビボにて維持される結合、またはインビボにて二つの活性成分に分割しうる結合を有していてもよい。
VＩ. 実施例
本開示に関する実施例は以下に記載する。ほとんどの場合、代替技術を用いることができる。実施例は例示的であって、本開示の範囲を限定するものではなく、または制限するものでもない。本明細書および図において用いられる化合物Aは式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩ、ＩＩＩ’およびＩVの化合物；第１および３−１０表に記載の化合物；および実施例に記載の化合物を意味する。
実施例１：合成
本明細書に記載の化合物および第１、３−１０表に記載の化合物の合成はPCT特許公開番号：WO ２００８／０６４２５５；WO ２００８／０６４２６５；およびWO ２０１１／０５７０２２および米国特許出願公開公報番号：US ２００９／００７６０４６およびUS ２０１１／０１１２１２７に記載される。当業者は容易に上記特許出願に記載の手順を用いた一般式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩ’、ＩＩＩおよびＩVに包含されるすべての化合物を製造することができる。
実施例２：化合物形態および製剤
本明細書に記載の化合物は、多形体， 塩形態および複合物などのさらなる形態にて製造することができる。そのような固体形態は生物薬学的特性をさらに改善することができ、さらに製剤化して生物薬学的特性を増強することができる。例えば、本開示の化合物は塩酸塩またはトシレート塩などの酸付加塩を形成するか、またはクエン酸などの多塩基酸との複合物、好ましくは複合物が実質的に非晶質であるものを形成する。そのような非晶質複合物はまた、さらに非晶質形態を安定化するHPMCASなどのポリマーの添加により処理することもできる。該処理は物質のスプレードライも含むことができる。化合物は４００−５００ ｍＬのアセトンに溶解し、エタノールに溶解した１当量のクエン酸に攪拌しながら加えて加熱する。溶液をスプレードライし、乾燥複合物を得る。さらなる物質は、例えばHPMCAS、またはオイドラギット（登録商標）L１００−５５およびポロキサマー４０７の混合物のいずれかを用いて、同比率のアセトン／エタノール中、化合物／クエン酸塩複合物をポリマーに加えて製剤化する。あるサンプルにおいて、成分は、４０−５０％の化合物、１５−２５％クエン酸、２５−３５％オイドラギット（登録商標）L１００−５５および１−１０％ポロキサマー４０７の重量比にて組み合わせる。あるサンプルにおいて、成分は４０−５０％化合物、１５−２５％クエン酸および３０−４０％HPMCASの重量比にて組み合わせる。得られた複合物または複合物の製剤の非晶質特性はX線粉末回折（XRPD）、赤外分光法および示差走査熱量測定により測定することができる。例えばＣｕ Ｋα照射を用いたShimadzuXRD−６０００ X線粉末回折計を用いる。チューブ電圧およびアンペア数はそれぞれ４０ kVおよび４０ mAに設定する。発散および散乱スリットは１°に設定し、受信スリットは０.１５mmに設定した。回折電磁波はNaＩシンチレーション検出器により検出する。２.５°〜４０°２θ、３°／min（０.４ sec／０.０２°ステップ）におけるθ−２θ連続スキャンを用いる。ケイ素標準を分析し、装置アラインメントをチェックする。データを収集し、XRD−６１００／７０００対５.０を用いて分析する。サンプルは、ケイ素挿入を有するアルミニウムホルダーに置くことにより分析用に調製する。DSCを用いて、複合物が特徴的遷移を欠如し、任意の塩基結晶遷移の前に完全に融解したことを示し、さらにこれらの複合物が非晶質であることを支持する。
実施例３：化合物特性
任意のFms、Flt−３およびKitキナーゼについての化合物の阻害活性は疾患の治療における活性に重要である一方、本明細書に記載の化合物は医薬としての利点も提供する好ましい特性を示す。いくつかの場合において、Kitおよび他のキナーゼに対するFms選択性はリウマチ関節炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨関節炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症または腎臓の肥大化などのいくつかの疾患の治療に好ましい活性を提供する。いくつかの場合において、血液脳関門を通過できない化合物との組合せによる化合物のFms選択性は骨関節炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症または腎臓の肥大化などのいくつかの疾患の治療に好ましい活性を提供する。いくつかの場合において、血液脳関門を有効に通過することができる化合物との組合せによる化合物のFms選択性は、リウマチ関節炎、アルツハイマー病またはパーキンソン病などのいくつかの疾患の治療に好ましい活性を提供する。いくつかの場合において、二重Fms／Kit活性は、転移性乳房癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、リウマチ関節炎または多発性硬化症などのいくつかの疾患の治療に好ましい活性を提供する。いくつかの場合において、二重Fms／Flt−３活性は、急性骨髄性白血病などのいくつかの疾患の治療に好ましい活性を提供する。生化学的および細胞ベースアッセイの両方においてFms、Kit、Flt−３または少なくともFmsおよびKitの両方または少なくともFmsおよびFlt−３の両方に対するキナーゼ阻害活性を示すことに加えて、化合物は溶解性の改善、薬物動態特性の改善および低Cyp阻害を有する。化合物は当業者に入手可能な以下のアッセイまたは類似のアッセイにて評価する。
生化学的および細胞ベース活性についてのアッセイは当分野、例えば米国特許出願公開番号US ２００７／００３２５１９、US ２００９／００７６０４６およびUS ２０１１／０１１２１２７にて知られており、それぞれの開示はそのようなアッセイに関するので参照により本明細書に組み込まれる。あるアッセイにおいて、生化学活性ＩC５０値はc−Kitキナーゼ活性の阻害に関して測定され、ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物濃度の関数として測定する。治療すべき化合物はＤＭＳＯにて２０ mMの濃度に溶解する。これらは３０μLをＤＭＳＯ（４ mM）１２０μLに希釈し、１μLをアッセイプレートに加える。次いでこれらは全８点について１:２（５０μL〜１００μL ＤＭＳＯ）に連続希釈する。各キナーゼ反応物が１x キナーゼ緩衝液（２５ mM HEPES、pH ７.５、２ mM MgCl２、２ mM MnCl２、０.０１％ Tween−２０、１ mM DTT、０.０１％ BSA）、５％ ＤＭＳＯおよび１００μM ATP中２０μLであるようにプレートを調製する。基質は３０ nM ビオチン−（E４Y）１０（Millipore）である。C−kitキナーゼ（Millipore（#１４−５５９）から得られるか、または米国特許出願公開番号２００９／００７６０４６にて記載されるように調製し、その開示はこのアッセイに関するので参照により本明細書に組み込まれる）はサンプルあたり０.７５ ngである。室温にて1時間のキナーゼ反応物のインキュベーションの後、ストップ緩衝液（２５ mM Hepes pH ７.５、１００ mM EDTA、０.０１％ BSA）中のドナービーズ５μL（ストレプトアビジンコートビーズ（Perkin Elmer Life Science）最終濃度１０μｇ／ｍＬ）を加え、サンプルを混合し、ストップ緩衝液中アクセプタービーズ５μL（PY２０コートビーズ（Perkin Elmer Life Science）最終濃度１０ μｇ／ｍＬ）を加える前に室温にて２０分間インキュベーションする。サンプルを室温にて６０分間インキュベーションし、ウェルあたりのシグナルをEnvisionリーダーにて読む。リン酸化基質により、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、PY２０抗体の結合、およびドナーおよびアクセプタービーズの結合がもたらされる。シグナル対化合物濃度を用いてＩC５０を測定する。
あるアッセイにおいて、生化学的活性ＩC５０値は、Fmsキナーゼ活性の阻害に関して測定され、ペプチド基質のリン酸化の阻害は化合物濃度の関数として測定する。ＤＭＳＯ（１μL）に溶解した試験化合物を白３８４ウェルプレート（Costar #３７０５）に加える。Fmsキナーゼ（Ｉnvitrogen #PV３２４９）， ビオチン−（E４Y）１０基質（Upstate Biotech， Cat# １２−４４０）およびATP（Sigma， Cat#A−３３７７）の作業ストックを２５ mM Hepes pH ７.５， ０.５ mM MgCl２， ２ mM MnCl２， ２ mM DTT， ０.０１％ BSAおよび０.０１％ Tween−２０にて調製する。すべての成分を最終濃度１ ng／ウェル Fms， ３０ nM ビオチン−（E４Y）１０（Upstate Biotechnology）および１００μM ATPについて２０μLの容積で３８４ウェルプレートに加える。各サンプルは５％ ＤＭＳＯである。次いでプレートを２０分間３０℃にてインキュベーションする。使用の直前に、AlphaScreen PY２０検出キット（PerkinElmer， Cat#６７６６０１M）からのドナーおよびアクセプタービーズの作業ストックを２５ mM Hepes pH ７.５， pH ７.４， １００ mM EDTA， ０.０１％ BSAにて調製する。反応を停止するために、プレートを暗闇でカバーを外し、ドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）５μLを各ウェルに加える。プレートを室温にて２０分間インキュベーションする。次いでアクセプタービーズ溶液（PY２０コートビーズ）５マイクロリットルを各ウェルに加える。各ビーズの最終濃度は１０μｇ／ｍＬである。プレートを室温にて６０分間インキュベーションする。蛍光シグナルをEnvisionリーダーにて記録する。シグナルがキナーゼ活性と相関するように、リン酸化基質によりPY２０抗体の結合およびドナーおよびアクセプタービーズの結合がもたらされる。シグナル対化合物濃度を用いてＩC５０を測定する。
あるアッセイにおいて、生化学的活性ＩC５０値はFlt−３キナーゼ活性の阻害に関して測定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物濃度の関数として測定する。ＤＭＳＯ（１μL）に溶解した試験化合物を白３８４ウェルプレート（Costar #３７０５）に加える。Flt−３キナーゼ（Ｉnvitrogen）， ビオチン−（E４Y）１０基質（Upstate Biotech， Cat# １２−４４０）およびATP（Sigma， Cat#A−３３７７）の作業ストックを２５ mM Hepes pH ７.５， ５ mM MgCl２， ５ mM MnCl２， １ mM DTTおよび０.０１％ Tween−２０にて調製する。すべての成分を最終濃度１ ng／ウェル Flt−３， ３０ nM ビオチン−（E４Y）１０および１００μM ATPについて２０μLの容積で３８４ウェルプレートに加える。各サンプルは５％ ＤＭＳＯである。次いでプレートを１時間、室温にてインキュベーションする。使用直前に、AlphaScreen PY２０検出キット（PerkinElmer， Cat#６７６６０１M）からのドナーおよびアクセプタービーズの作業ストックを２５ mM Hepes pH ７.５， pH ７.４， １００ mM EDTA. ０.３％ BSAにて調製する。反応を停止するために、プレートを暗闇でカバーを外し、ドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）５μLを各ウェルに加える。プレートを室温にて２０分間インキュベーションする。次いでアクセプタービーズ溶液（PY２０コートビーズ）５マイクロリットルを各ウェルに加える。各ビーズの最終濃度は１０μｇ／ｍＬである。プレートを室温にて６０分間インキュベーションする。蛍光シグナルをEnvisionリーダーにて記録する。シグナルがキナーゼ活性と相関するように、リン酸化基質によりPY２０抗体の結合およびドナーおよびアクセプタービーズの結合がもたらされる。シグナル対化合物濃度を用いてＩC５０を測定する。
種々の細胞ベースアッセイにて化合物を評価する。例えばBCR−FMS／BaF３， BCR−KＩT／BaF３， M−NFS−６０， M−０７eおよびBAC１.２F５細胞増殖アッセイを用いてFmsまたはKitの阻害活性を評価し、MV−４−１１細胞増殖アッセイを用いてFlt−３の阻害活性を評価する。試薬およびアッセイ条件は以下のとおりである：
BCR−FMS／BaF３およびBCR−KＩT／BaF３細胞：
１ mg／mL G４１８および５％ WEHＩ−CM（または組換えマウスＩL−３）で補充した、１０％ FBS， １％ PenStrep， １％ NEAAおよび１％ L−グルタミンを含むRPMＩにて維持。
密集細胞を３−４日ごとに１:５０〜１:１００に分割する。
M−NFS−６０細胞（ATCC #CRL−１８３８）：
６２ ng／mL マウスM−CSFで補充した、１０％ FBS， １％ Hepes， １％ NaPyruvateおよび０.４５％ グルコースを含むRPMＩにて維持。
密集細胞を３−４日ごとに１:２０に分割する。
M−０７e細胞（DSMZ #ACC １０４）：
２００ ng／mL ヒトSCFまたは７５ ng／μL SCF（R&D Systems ２５５−SC）のいずれかで補充した、１０％ FBSを含むＩMDMにて維持
密集細胞を３−４日ごとに１:５〜１：１０に分割する。
BAC１.２F５細胞：
３６ ng／mL マウスM−CSFで補充した、１０％新生子牛血清（Ｉnvitrogen #２６０１０−０７４）を含むアルファ−MEMにて維持
密集細胞を３−４日ごとに１:４に分割する。
MV−４−１１細胞：
１０％ FBSを含むイスコフ改変ダルベッコ培地にて維持
密集細胞を３−４日ごとに１:４に分割する。
１日目に、細胞をカウントし、次いで５分間１０００ rpmにて円錐チューブにて遠心分離する。上澄みを除去し、細胞を以下のように再懸濁する：
BCR−FMS／BaF３およびBCR−KＩT／BaF３：成長培地＋１ mg／mL G４１８（WEHＩ／ＩL−３なし）にて２ X １０５細胞／mLに再懸濁
M−NFS−６０：成長培地＋６２ ng／mL マウスM−CSFにて５ X １０５細胞／mLに再懸濁
M−０７e：成長培地＋２００ ng／mL ヒトSCFにて５ X １０５細胞／mLに再懸濁
BAC１.２F５：成長培地＋３６ ng／mL マウスM−CSFにて１.４ X １０５細胞／mLに再懸濁
MV−４−１１：成長培地＋１０％ FBSにて５ X １０５細胞／mLに再懸濁
細胞を９６ウェル皿（Corning ３６１０）の各ウェルにプレートし（５０μL）、３７℃にて５％CO２中、一晩インキュベーションし、細胞を以下の細胞最終濃度にプレートする：
BCR−FMS／BaF３およびBCR−KＩT／BaF３：１０，０００細胞／ウェル。
M−NFS−６０：２５，０００細胞／ウェル。
M−０７e：２５，０００細胞／ウェル。
BAC１.２F５：７，０００細胞／ウェル。
MV−４−１１：２５，０００細胞／ウェル。
２日目に、最大濃度５ mMの化合物を全８点の滴定について対照としてのＤＭＳＯで１：３に連続希釈する。各希釈点の１μLアリコートを２４９μL成長培地に加え、細胞を含むウェルに５０μLを加え、最大濃度点について１０μM化合物を提供する。細胞を３日間３７℃にて５％CO２中でインキュベーションする。
５日目に、ATPlite １ステップ蛍光アッセイシステム（Perkin Elmer番号６０１６７３９）を細胞培養とともに室温に持ってくる。ATPliteを以下のように各ウェルに加える：
BCR−FMS／BaF３およびBCR−KＩT／BaF３：２５μL／ウェル
M−NFS−６０：２５μL／ウェル
M−０７e：４０μL／ウェル
BAC１.２F５：５０μL／ウェル
MV−４−１１：４０μL／ウェル
細胞を室温にて１０分間インキュベーションした後、蛍光をSafireリーダーで読んだ。測定した蛍光は、化合物濃度の関数としての読み取りを用いてＩC５０値を測定するように、細胞数と直接相関する。
さらに、破骨細胞分化アッセイを用いて骨関節炎などの骨疾患を治療するためのFms阻害剤の効力を評価する。０日目に、破骨細胞培地BulletKit（培地、FBS、L−グルタミン、PenStrep、RANKLおよびM−CSFを含むLonzaカタログ番号PT−８００１）培地を解凍し、きっとからのFBS、L−グルタミンおよびPenStrepを破骨細胞前駆体基本培地１００ ｍＬに加え、破骨細胞前駆体成長培地（OPGM）を提供する。これを３７℃まで上昇させる。クライオバイアル中に凍結した破骨細胞前駆体細胞（Lonzaカタログ番号２T−１１０）を３７℃まで上昇させ、５０ ｍＬ円錐チューブに移す。クライオバイアルをOPGMですすぎ、回転させながら細胞の円錐チューブに滴加した後、OPGMを加えて容積を２０−３０ ｍＬに調節する。細胞を２００ x gにて１５分間室温にて遠心分離し、すべてではないがおよそ３ ｍＬの上澄みを新しい円錐チューブに取り出す。細胞を残りの上澄みに懸濁させ、OPGMを回転させながら滴加して容積を１０−１５ ｍＬに調節する。細胞を２００ x gにて１５分間、室温にて遠心分離し、すべてではないがおよそ１ ｍＬの上澄みを除去する。細胞を残りの上澄みに再懸濁させ、適当量のOPGMで容積を調節し、およそ１ x １０５細胞／mLを提供する。細胞の０.１ ｍＬアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに加える。試験化合物を８点の１:３連続希釈で２.５ mMの高濃度にてプレートするためにＤＭＳＯにて調製する。各化合物希釈物の１μLアリコートを９６ウェルに加える。V底ポリプロピレンプレートおよびOPGM０.１２４ ｍＬを化合物に加える。次いで、OPGM中の化合物５０μLを９６ウェルプレート中の破骨細胞前駆体細胞に加える（５ μＭの最高試験濃度を提供する）。BulletKitからのRANKL（２μｇ）をOPGM１ ｍＬ中に再構成した後、ボルテックスし、短く遠心分離する。RANKLの７９２μLアリコートを６ ｍＬのOPGMに加え、５０μLを低対照ウェルに加える。次いで、BulletKitからの７６.６μL M−CSF（１０μｇ／ｍＬ）を残り５.８ ｍＬのOPGM／RANKL溶液（４X RANKL／M−CSF／OPGM）に加える。これの５０μLアリコートを残りのウェルに加え、残存物を後の使用のために４℃にて保存する。プレートを３７℃にて６日間インキュベーションした後、残りのOPGM／RANKL／M−CSF溶液を３７℃に上昇させる。残存物およそ１９８μLを６ ｍＬのOPGMで組み合わせる。培地を破骨細胞ウェルから吸引し、１００μLのRANKL／OPGMを低対照に加える。残りのRANKL／OPGMを残りのM−CSFおよそ１８.５μLと混合する。０日からの残りの４X RANKL／M−CSF／OPGMを１倍に希釈し、新たに調製した溶液と組み合わせる。これの０.１ ｍＬアリコートを各破骨細胞ウェルに加え、３７℃にて１日間インキュベーションする。酸性ホスファターゼキット（Cayman Chemicalカタログ番号１０００８０５１）を室温まで上昇させる。アッセイ緩衝液５ ｍＬを４５ ｍＬの水で希釈する。各プレートについて、二つの基質錠剤をアッセイ緩衝液４.５ ｍＬ中に溶解し、ボルテックスにより混合して錠剤細分化する。水３６ ｍＬでストップ溶液を１２ ｍＬに希釈する。各破骨細胞ウェル上澄みの組織培養フード２０μLを９６ウェルプレートに移す。基質溶液の３０μLアリコートを各ウェルに加え、３７℃にて２０分間インキュベーションした後、１００μLストップ溶液を各ウェルに加える。各ウェルの吸収度をSafireプレートリーダー上４０５ nMにて読む。吸収読み取りを濃度に対してプロットし、各化合物のＩC５０を提供する。
第１および３−１０表に記載の例示化合物についてのFmsおよびKit生化学的阻害活性および選択性（Kit ＩC５０／FmsＩC５０）およびBCR−FMS／BaF３およびBCR−KＩT／BaF３細胞ベース阻害活性選択性（Kit ＩC５０／FmsＩC５０）をUS特許出願公報番号US ２００９／００７６０４６およびUS ２０１１／０１１２１２７に記載されており、参照により組み込まれる。
第４−６表に記載のいくつかの化合物についてのFmsおよびFlt−３生化学的阻害活性およびBCR−FMS／BaF３およびMV−４−１１細胞ベース阻害活性はUS特許出願公開番号US ２０１１／０１１２１２７に記載されており、これは参照により組み込まれる。本明細書に記載の第１、３および１０表に記載の化合物はFmsおよびFlt−３生化学的アッセイおよびBCR−FMS／BaF３およびMV−４−１１細胞ベースアッセイにて０.１μM未満のＩC５０を示す。
化合物P−１５５４、P−２００１、P−２００３、P−２００４、P−２０１９、P−２０２８、P−２０２９、P−２０３０、P−２０３１、P−２０３２、P−２０３７、P−２０３８、P−２０４５、P−２０４８、P−２０４９、P−２０５２、P−２０５７、P−２０６１、P−２０６３、P−２０６４、P−２０７０、P−２１４６、P−２１４７、P−２１５７、P−２１６５、P−２１７６、P−２１９３ならびに第１および３−１０表に記載のものは破骨細胞分化アッセイにて０.１μM未満のＩC５０を示す。
第１、３−１０表に記載の化合物および本明細書に記載のものは、US特許出願公開番号US ２００７／００３２５１９、US ２００９／００７６０４６およびUS ２０１１／０１１２１２７に記載の少なくとも一つのFmsアッセイにて１μM未満のＩC５０を示す。
相対溶解度の指標として、水溶液中の化合物の濁度を評価する。胃、腸および血液などの異なる生理学的区画における予想される化合物特性を評価するために、pHを変えながら一連の水性緩衝液を用いる。従って、各化合物を四つの異なる生理学的に関連のある緩衝液に希釈し、溶液濁度を分光光度法により測定する。三つの波長（４９０、５３５および６５０ nm）にて０．０１を超える平均光学密度を上昇させるのに十分に不溶な懸濁液を形成させることにより濁度を示す化合物の濃度を用いて、その緩衝液における化合物溶解度の限度を定義する。
化合物をジメチルスルホキシド中２５ mMの濃度にて溶解した後、１:１を、純粋ジメチルスルホキシド中１０倍に希釈して、ジメチルスルホキシドブランクの各列の最終ウェルを有する９６ウェルプレートに連続希釈する。アッセイプレートにて、９９μLの適切な緩衝液を各ウェルに加え、１μLの各サンプル希釈物を該緩衝液に加え、異なるｐHを有する水溶液中の最終合計濃度範囲を達成する。用いられる緩衝液は疑似胃液（SGF−pH １.５） ０.５M NaCl、pH １.５；疑似腸液（SＩF−pH ４.５およびpH ６.８） ０.０５M NaH２PO４、pH ４.５および６.８；およびHepes Buffer（HEPES−pH ７.４） １０ mM HEPES、１５０ mM NaCl、pH ７.４である。対照化合物ピレン、、エストリオールおよびプロプラノロールHClもまた評価する。プレートを回転した後１分間混合し、Tecan Safire ＩＩを用いて吸光度を読み取り、現時点の濁度を反映する４つの場所／ウェルにて可変領域の波長（４９０、５３５および６５０ nm）を読み取る。各ウェルにおける各波長についての平均光学密度を化合物濃度に対してグラフ化し、各波長について０.０１の閾値O.D.を曲線が横断する濃度を終点濁度アッセイ結果として記録する。三つの波長の平均を用いて化合物の濁度を比較する。化合物は、閾値濃度が＜３１.３μMである場合に低溶解度、閾値濃度が３１.３μM〜２５０μMである場合に中程度の溶解度、および閾値濃度が＞２５０μMである場合に高溶解度を有するものとみなす。
第３−６表に記載の例示化合物についての各ｐHにおける濁度閾値に基づく相対溶解度（L = 低、M = 中、H = 高）は、US特許出願公開番号US ２０１１／０１１２１２７に記載されており、これは参照により組み込まれる。
CYP（シトクロムP４５０）酵素は肝臓に存在する主要な薬物代謝酵素である。CYP１A２、CYP２C１９、CYP２C９、CYP２D６、CYP３A４（BFC）およびCYP３A４（BQ）のそれぞれについてのCYP酵素活性の阻害（ＩC５０）は第１および３−６に記載の化合物のそれぞれについて測定され、既知の基質の代謝の阻害は代謝産物の蛍光の減少を引き起こす。産物の蛍光は化合物濃度の関数としてモニターする。
化合物はＤＭＳＯ中１００ mMの濃度に溶解する。これらは１μLを８２μLのアセトニトリルに希釈する。次いで、この溶液の１１μLアリコートをコファクターミックス（cofactor mix）２０４μL（BD Biosciencesからの１.３％ NADPH再生系溶液A、１.０４％ NADPH再生系溶液B、５％ アセトニトリルおよび０.０５％ ＤＭＳＯ）に加える。次いで、これらは全１０点について１:１（１６０μL対１６０μLコファクターミックス）を連続希釈する。この最終混合物の１０μLアリコートを３８４ウェルアッセイプレートに調剤し、１０分間３７℃にてインキュベーションする。酵素および基質ミックス（１０μL；０.５ pmol CYP１A２／５μM CEC；１.０ pmol CYP２C９／７５μM MFC；０.５ pmol CYP２C１９／２５μM CEC；１.５ pmol CYP２D６／１.５μM AMMC；１.０ pmol CYP３A４／５０μM BFC；または１.０ pmol CYP３A４／４０μM BQ）をこれらのアッセイプレートに加える。アッセイプレートを３７℃（CYP１A２−１５ min；CYP２C９−４５ min；CYP２C１９， ２D６および３A４−３０ min）にてインキュベーションし、Tecan Safire ２プレートリーダー（CYP１A２， ２C１９および３A４ ４０９ ex／４６０ em；CYP２C９および２D６ ４０９ ex／５３０ em）にて読む。化合物濃度に対するシグナルを用いてＩC５０を測定する。このアッセイについての酵素および基質はBD Biosciencesから得る。他の因子がインビボにおけるCYP効果を測定するのに関与し、化合物は好ましくは＞５μM、より好ましくは＞１０μMのＩC５０値を有する。
第３−６表に記載の例示化合物についてのCyp阻害は、US特許出願公開番号US ２０１１／０１１２１２７に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
化合物（その任意の固体形態または製剤を含む）の薬物動態特性は雄スプラーグ・ドーレー・ラットまたは雄ビーグル犬にて評価する。ラットは、外科的に注入される頸静脈カテーテルによる静脈注射または強制経口（経口）のいずれかにより化合物を毎日投与する。各化合物はジメチルスルホキシド中２０ mg／mL ストック溶液として調製され、これをさらに希釈して、ＩVまたはPO製剤について所望の濃度における投与ストックを提供する。ＩV投与について、投与ストックをSolutol（登録商標）：エタノール：水の１:１:８混合物に希釈する。PO投与について、投与ストックを１％メチルセルロースに希釈する。カセットフォーマットにて（または各化合物、その固体形態またはその製剤を個別に行う）、化合物はＩV投与についてそれぞれ０.５ mg／mLおよびPO投与についてそれぞれ０.４ mg／mLに希釈し、それぞれ１ mg／kg（２mL／kg）または２ mg／kg（５ mL／kg）にて投与する。ＩV投与動物について、尾静脈血液サンプルを毎日投与後５、１５、３０および６０分および４、８および２４時間にてリチウムヘパリン抗凝血剤で集める。PO投与動物について、尾静脈血液サンプルを毎日投与後３０分、１、２、４、８および２４時間にてリチウムヘパリン抗凝血剤で集める。イヌは５０ mg／mLにて適切な製剤における経口カプセル剤により毎日投与する。橈側皮静脈血液サンプルを毎日投与後３０分、１、２、４、８および２４時間にてリチウムヘパリン抗凝血剤で集める。全サンプルを血漿に処理し、LC／MS／MSにより各化合物の今後の分析のために凍結する。時間の関数として血漿レベルをプロットし、AUC（ng*hr／mL）を評価する。本開示に従った使用を考慮した化合物は、好ましくは先に記載した化合物に対し改善された薬物動態特性を示し、すなわちこれらは先に記載した化合物に対し、AUC、Cmaxおよび半減期の１以上について実質的に高い値を有する。
化合物の脳への浸透の分析は同様に評価することができる。各化合物はジメチルスルホキシド中１００ mg／mLストック溶液として、ならびに対照化合物アテノロールを１００ mg／mLにておよびアンチピリンを５０ mg／mLにて調製する。カセットフォーマットにて、３つまでの試験化合物を、アテノロールおよびアンチピリンとともにそれぞれ１８０μL混合し、１７.１ ｍＬの１％メチルセルロースに加える。化合物は、単回投与（体重ｋｇあたり１０ ｍＬ）にて２群のCDラット（８−９週、n=３／群）に経口投与により投与し、別のラットの群にビヒクルのみで投与する、懸濁液である。化合物処置群の一つの群は投与後２時間で犠牲にし、他の群は６時間である。血漿をLi−ヘパリンにて集め、脳を集め、右および左半球に切断し、重量を量り、瞬間凍結する。透析膜の一方にサンプルを、他方に等量の１XPBSを有する製造業者のプロトコールのような５K MW切片膜（The Nest Group， Ｉnc.）を有する９６ウェル平衡透析装置を用いた平衡透析により脳ホモジネート（３０％）および血漿サンプルを評価する。装置をプレート回転機上３７℃にて一晩インキュベーションする（The Nest Group， Ｉnc.）。両側の化合物濃度をLC／MS／MSにより分析し、物質収支回収を計算する。各化合物について生成した標準曲線を用いてPBS側の濃度を算出する。PBS濃度は遊離化合物濃度であるが、生物学サンプル側は血漿または脳における濃度を提供する。
複合物のさらなる特徴を用いて、同様に製造した実質的に非晶質のクエン酸塩複合物またはその製剤の固有の溶解速度の、酵素のない疑似胃液（SGF）および疑似腸液（SＩF）中の該化合物の結晶形態または同様の製剤のものと比べた比較などの改善された特性を示しうる。試験サンプルのペレットを適当な液に溶解し、時間の関数としてUV吸光度を２５４ nm（SGF）または３１０ nm（SＩF）にて測定しプロットする。
実施例４：インビボモデル系試験
リウマチ関節炎（RA）のインビボ動物モデル試験についてのプロトコールはPCT公開番号WO ２０１１／０５７０２２に記載されており、これはそのまま参照により本明細書に組み込まれる。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表に記載の化合物；および実施例に記載の化合物またはその組成物、水和物もしくは溶媒和物をマウスにて試験し、RAを治療するのに有効であることが分かる。
同様に、他のモデル系を用いて、本明細書に記載の化合物を評価しうる。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物；第１および３−１０表に記載の化合物；および実施例に記載の化合物またはその組成物、水和物もしくは溶媒和物などの本明細書に記載の化合物を本明細書に記載の種々の疾患および病態の治療についてマウスにて試験する。
式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物；第１および３−１０表に記載の化合物；および実施例に記載の化合物またはその組成物、水和物もしくは溶媒和物によるマウスの処置により、間質におけるTAMの枯渇および腫瘍質量の有意な減少をもたらされる。
放射線治療およびCSF−１R阻害剤によるマウスの処置
マウスにて成長したU２５１ GBM腫瘍（グリア芽腫多形）のRT−PCR分析により、単回用量の１２ Gy電離放射線（ＩR）で処置した後のCSF−１の発現が２．５倍よりも増大したことが示された。これらの腫瘍におけるCSF−１発現の増大はCD１１b＋単球の補強の増大と相関した。免疫組織化学（ＩHC）および蛍光活性化セルソーティング（FACS）により、GBM腫瘍におけるCD１１b＋単球の数がＩR処置の2週間以内におよそ二倍を有したことが示された。F４／８０染色によりCD１１b＋細胞の大半が成熟したマクロファージであったことが示された。第１表の化合物の４０ mg／kg／日による処置は、CSF−１（CSF−１R）についての受容体を阻害し、単球／マクロファージの照射腫瘍への補強を有効に遮断した。マウスにて成長した頭蓋内U２５１−ルシフェラーゼ腫瘍のバイオルミネッセンスイメージング（BLＩ）により、ＩRおよび第１表の化合物の併用がＩRのみよりも腫瘍増殖を阻害するのにより有効であったことが示された。ＩRおよび第１表の化合物によって処置されたマウスの８０％が照射後５０日にて生存していたが、単一療法を受けた群の中には生存者はいなかった。これらの結果は、CSF−１Rの阻害が単球／マクロファージへの腫瘍浸透の補強を遮断することによりGBMの照射後再発を防止しうることを示唆する。
前立腺腫瘍マウスについての放射線治療およびCSF−１R阻害剤の組合せ
Ras+myc変換RM−１前立腺腫瘍を有するマウスを対照（食事）、放射線（３Gy x ５日）、第１表の化合物（食事）または併用で処置した。放射線は腫瘍サイズを１０日目、放射線停止後１日にて４３％軽減した（p＜０.００１）。照射した腫瘍のサイズは短期間で一番下に達し、次いで積極的な腫瘍増殖速度を再開したが、放射線治療（RT）および第１表の化合物による併用治療群ははるかに遅い速度の腫瘍再成長を維持した。FACSおよび腫瘍の組織学的分析の両方により、第１表の化合物処置群および腫瘍ならびに脾臓における併用処置群におけるMDSCおよび腫瘍関連マクロファージ（TAM）の有意な軽減が示された。興味深いことに、CD１１b＋Gr−１＋骨髄性由来抑制細胞（MDSC）（単球性および多形核）の両方のサブセットを軽減した。分子レベルにて、CSF１R遮断処置は、RT誘発CSF１、MMP−９およびArg−１ RNAを有意に軽減した。後者２つの遺伝子は組織リモデリング、血管形成および免疫抑制を促進することにより癌の進行および転移に関与することが知られている。要するに、我々は、前立腺腫瘍指向RTがTＩMの流入を潜在的に誘発し得、これは次に処置の有効性を妨害しうることを観察した。第１表の化合物などの有力なCSF１R阻害剤の添加は、腫瘍浸透骨髄性細胞（TＩM）の流入を阻止し、その前腫瘍形成機能を停止し、より有効かつ永続的な腫瘍増殖制御をもたらしうる。
mdxマウスにおけるマクロファージ補強の減少および骨折治癒の改善
Mdxマウスは、骨折の一週間前および犠牲まで第１表の化合物を与えた。骨折後７日目にて、組織形態計測分析およびサフラニン−O（SO）染色により示されるように、軟骨容積は、通常の食事を与えたmdxマウスに対して第１表の化合物処置mdxマウスで有意に増大した。処置mdxマウスおよび野生型マウスの軟骨容積間で有意な差は見られず、処置がmdxマウスにて観察される軟骨形成の遅延を救うことを示す。同時に、我々は、F４／８０免疫染色による第１表の化合物処置後の骨折カルスにてマクロファージ補強の軽減を確認した。実際、F４／８０＋細胞の数は処置後に有意に減少し、mdx筋の炎症状態の増大および骨治癒の遅延の間の関連性についての強い証拠を提示した。
実施例５：特殊化マウスにおけるCSF−１R阻害剤のPLP１３９−１５１誘導再発寛解EAEの重篤度の軽減効果
方法：本明細書に記載のCSF−１R阻害剤をマウス再発寛解多発性硬化症（MS）モデルにて試験した。化合物Aは回復なしのFTY７２０と同様である。雌特殊化マウス６週齢をHarlanから購入し、実験開始前に一週間維持した。マウスを１０の動物の群（組織学に用いられる群あたりさらなるマウスを追加）に無作為に割り当て、０日目に５０μｇ PLP１３９−１５１／CFAで準備した。疾患誘導（寛解の開始）後１６−２０日目に、投与群２および３における実験化合物を３週間当該群に強制飼養により毎日投与した（疾患誘導後３７−４１日目の最終処置とともに）。疾患誘導（疾患開始）後１０日目に、群４の処置を開始し、群２および３と同日まで（疾患誘導後３７−４１日）継続した。試験化合物の投与後、４５日目までマウスを従わせ、臨床疾患、遅延型過敏性（DTH）および種々のインビトロ免疫学アッセイを評価した。疾患経過中の種々の時点における疾患の組織学的兆候もまた評価した。切片をプロテオリピドタンパク質（PLP）（ミエリン発現の測定のため）、CD４（浸透T細胞の測定のため）およびF４／８０（浸透抗原存在細胞（APC）の測定のため）について染色した。脊髄および脳を疾患誘導（疾患開始）後１０日目に３マウスから、疾患誘導後１２および１６日目（急性のピーク）にそれぞれの日に６マウスから（ビヒクルから３マウスおよび開始１０日目の高用量から３マウス）、疾患誘導後３７−４１日目（処置の最終日）に１８マウスから（各群から３マウス）および疾患誘導後４５日目に１８マウスから（各群から３マウス）摘出した。
結果：本明細書に記載の化合物は再発寛解実験自己免疫脳脊髄炎（EAE）モデルにて堅調な有効性を示し、重要なことに、開発化合物FTY−７２０または抗CD８０ Fab処置を用いて得たものと等価またはより良好に有効性を促進するようである。さらに、治療の中断は、化合物A処置動物と異なり、FTY−７２０投与群における臨床スコアの急速な回復をもたらす。図１はc−fms阻害剤、例えば化合物Aの有効性を示し、SJLマウスにおけるPLP１３９−１５１誘導再発寛解EAEの重篤度を軽減する。
実施例６：原発性進行性多発性硬化症における急性MOG誘導EAEモデルにおける評価
図２A−２Cにて示されるとおり、本明細書に記載の化合物はミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）ペプチド誘導実験自己免疫脳脊髄炎（EAE）モデルにて評価した。
物質および方法
試験系
種／菌株： C57雌マウス
生理学的状態： 正常
研究開始時の年齢／体重範囲： ６−９週
動物供給業者： Harlan
動物の数／性別： １２マウス／群
同定： 耳パンチ
無作為化： ２−２．５EAEスコア
EAEスコア： 化合物Aの処置の開始についてのスコアをチ
ャレンジのおよそ１７−２０日目にて２−
２．５の臨床スコアにて無作為化後に開始
正当化： スポンサーによりリクエストされた１２マウ
ス／群
置換： 研究コース中、動物を置き換えなかった。

動物ハウジングおよび環境
ハウジング： マイクロアイソレータ、５動物／ケージ
順化： ７日
環境条件： 病原菌フリー条件下にて維持
食物／水： 食物：標準的で新鮮なげっ歯類の餌
水：水は自由に利用可能であった。

試験物質の投与
投与の経路および方法： PO（経口）
投与経路についての正当化： この経路はスポンサーにより要求されている。
投与頻度および機関： Q.D.×３０＋
（無作為化の日に開始）
[qd（毎日一回）投与は化合物A処置動物が
臨床スコアにて著しい改善を示した場合に続
けて延長した。化合物A群を二つに分けて１）
中断および２）継続処置の効果を調査した。
３.５−４.０のスコアを達したビヒクル群が
化合物A処置を開始した。
投与した投薬量： ５０ mg／kg
投与した容積： ０.１ ｍＬ（〜５ mL／kg）
投与レベルについての正当化： スポンサーによる要求
実験設計
EAE誘導：以下のプロトコールに従い、EAE誘導を行った。簡潔には、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）３５−５５ペプチド３００μｇをPBS１００μlに溶解し、５ mg／mlのミコバクテリウム結核H３７ RAを含む等量のフロイント完全アジュバント（CFA）に乳化した。０および７日目にて雌C５７BL／６マウスの脇に乳化物（２００μl）を皮下注射した。０および２日目に５００μlのPBS（List Biological Labs.）中の百日咳毒素５００ ngをそれぞれの尾静脈に静脈内投与した。
実験グルーピング：MOG EAEマウスモデル（n=１２動物）における化合物Aの評価
Figure 2015510944
研究終了の日を含めて処置の最初の日に開始する週に二回、体重を記録した。
EAEスコアリング
EAE臨床スコアを以下のスコアリングスキームに従い週に三回測定した：
・０：臨床疾患なし
・１：尾弛緩
・２：後肢脆弱性
・３：後肢麻痺
・４：前肢麻痺または臥位から右への能力欠乏
・５：瀕死または死
死亡または瀕死とみられる動物
動物の死亡率および死亡までの時間を本研究において各群について記録した。１以上の以下の基準を満たす場合、マウスを瀕死および犠牲として定義してもよい：
1) １週間で２０％以上の体重の欠乏
2) ４.５以上のEAEスコア
3) 過剰な体重欠乏（＞２０％）を引き起こす長引く過剰の下痢
4) 持続性喘鳴および呼吸器窮迫
衰弱、猫背姿勢、麻痺／不全麻痺、腹部膨張、潰瘍形成、膿瘍、発作および／または出血などの臨床観察により定義される長引くまたは過剰の疼痛または窮迫がある場合にも、動物はまた瀕死とみなすことができる。
実施例７：LPS注射およびアルツハイマー病疾患（AD）マウスモデルにおけるCSF１受容体アンタゴニストのミクログリア媒介神経炎症軽減の研究
脳ミクログリア数および活性化におけるCSF１受容体アンタゴニストの可能性を評価するために、ビヒクルまたは本明細書に記載のCSF−１R阻害剤、例えば化合物A（１１６０ mg／kg餌）のいずれかを含む餌と一緒にLPS（リポ多糖）を２月齢C５７／b６マウス（１週間にわたり３注射；Ｉ.P.；n=４／群）に投与した。この処置の後、動物を犠牲にし、脳を抽出し、免疫組織化学のために半分を４％ p−ホルムアルデヒド（PFA）中に固定し、他方を生化学的分析のために均質にした。
図３Aに示されるように、ミクログリアマーカーＩBA１の定常状態レベルはLPS注射により脳ホモジネート中で有意に増大した。本明細書に記載の化合物で処置したマウスは対照またはLPS注射マウスのいずれかよりも有意に低いＩBA１レベルを示したが、化合物Aで処置したマウスはLPS注射マウスよりも有意に低いＩBA１レベルを有したが対照動物と同程度であった。
図３Bに示されるように、ＩBA１の定常状態レベルは処置により８０％減少したが、アストロサイトマーカーGFAPレベルは変化ない。
図３Cに示されるように、処置の３ヶ月後、モリス水迷路を用いて学習および記憶を評価した。極めて進行した疾患を有する本明細書に記載の化合物で処置された３xTg−ADマウスは未処置マウスに対し獲得の改善を示した。最後の訓練トライアルの２４時間後に行った探査トライアルは記憶において相違はないことを示した。本研究は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表の化合物；および実施例に記載の化合物はCaM／Tetジフテリア毒素（DT）ニューロン欠乏モデルにて神経炎症を軽減することができることを示す。
図３Dに示されるように、本明細書に記載の化合物はCaM／Tetジフテリア毒素（DT）ニューロン欠乏モデルにて認識学習を改善することが分かった。中程度の欠乏を有するマウスは物の配置の新旧を区別する正常な能力を回復する。待ち時間が低いことはより早く思い出しよりよく記憶する挙動を意味する。本研究は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表の化合物；および実施例に記載の化合物がCaM／Tetジフテリア毒素（DT）ニューロン欠乏モデルにてマウスの認識学習を改善することができることを示す。
実施例８：悪性末梢神経鞘細胞（MPNST）における成長およびMAPKシグナリングの阻害
肉腫の異種移植モデルを開発して用い、ラパマイシンおよび本明細書に記載の化合物、例えば化合物Aの両者のインビボにおける単一薬剤および併用効果を試験した。腫瘍サイズにおける変化のための時間にわたり腫瘍を処置し、腫瘍を予め定めた時点および研究の終わりに集め、増殖の指標における変化およびアポトーシスの誘導について試験した。
マウス： 重篤な複合免疫不全
（SCＩD）マウス、８週齢、体重〜３０ g
細胞： MPNST３連続移植、マトリゲルによる脇への単一皮下注射
薬物： ラパマイシン２０ mg／kg i.p. 月−水−金
化合物餌
腫瘍サイズ： 処置開始時１００−１５０ mm３
成長曲線： （計４８動物、腫瘍サイズ１００−１５０ mm３）
処置群： （１２マウス／群）：
１．対照餌
２．ラパマイシン２０ mg／kg i.p. ３週間 月−水−金
３．化合物餌×３週間
４．ラパマイシン２０ mg／kg i.p. 月−水−金＋餌×３週間

腫瘍測定：週二回
腫瘍収集：１週、２週および３週の処置の終わりに２腫瘍／群を集める。薬理学（PD）研究のため半分をホルマリン中に固定し、半分を液体窒素にて凍結する。図４は本明細書に記載の化合物の投与後の腫瘍容積の変化を示す。NF１患者について、安定疾患×８ヶ月、歩行の改善、活性の増大。
実施例９：CSF−１R阻害は中皮腫腫瘍組織量を軽減する
ビヒクルまたは本明細書に記載の化合物、例えば化合物Aでd１４−d３５腫瘍後細胞注入からマウスを処置した。本明細書に記載の化合物によるCSF−１R阻害は悪性中皮腫のマウスモデルにおける腫瘍組織量を軽減する。図５に示されるように、CSF−１R阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表の化合物；および実施例に記載の化合物は中皮腫腫瘍組織量を軽減する。
実施例１０：胃腸の間質腫瘍における腫瘍関連マクロファージ（TAM）
GＩSTマウスを本明細書に記載の化合物、例えば化合物A（２９０ mgフリー塩基／kg餌）またはイマチニブ（LC labs）で４週間処置した。腫瘍を摘出し、ＩＩ型コラゲナーゼ／DNAse Ｉ消化を用いて処理し、フローサイトメトリーにより分析した。腫瘍のパラフィン切片はMasson−Trichromeプロトコールを用いて染色した。図６A〜６Cは、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表の化合物；および実施例に記載の化合物が胃腸の間質腫瘍（GＩST）を治療するのに非常に有効であることを示している。
C５７Bl／６マウスは、GＩSTマウス（S２細胞株）に由来する活動的イマチニブ耐性（kit依存）細胞株を用いて皮下腫瘍を注入した。このモデルのTAMはより典型的なM２ TAMであり、T細胞増殖を強く抑制する。図６D−６Eは、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表の化合物；および実施例に記載の化合物によるTAMの活動的な注入可能な腫瘍からの枯渇が腫瘍増殖を遅らせることを示す。
実施例１１：叢状神経線維腫のNF-1マウスモデルにおけるc−kit／c−fms阻害剤の研究
シュワン細胞がNf１にてヌル欠損であり、他の系統がNf１にてヘテロ接合である条件付きマウスモデル（ハプロ不全）を５０ mg／kgの本明細書に記載の化合物、例えば化合物Aで3ヶ月経口強制投与により処置し、腫瘍発生および成長をFDG−PETイメージングにより測定した。図７Aは、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩa、ＩＩＩおよびＩＩＩ’およびＩVの化合物および第１および３−１０表の化合物；および実施例に記載の化合物は網状腫瘍発症を有意に阻害することを示す。
プロトコールを以下に概述する。
Figure 2015510944
 １１マウスをプラセボ（ビヒクル処置）群に登録し、１３マウスを阻害剤処置群に登録した。図７Aに示すように、各マウスにおける腫瘍の数を測定した。
実施例１２：M−CSF／c−fms経路の阻害はNF１変異マウスの骨量を増大する
c−kit／c−fms阻害剤は破骨細胞前駆体の頻度を軽減し、破骨細胞形成を軽減した
CFU−Mは、本明細書に記載のc−kit／c−fms阻害剤とともにまたはそれなしでM−CSFの存在下、半固体メチルセルロース培養中WTまたはNf１+／−マウスの骨髄単核細胞（BMMNC）を用いて試験した。培養後７日にて、CFU−Mを位相差顕微鏡下にてカウントした。我々の以前のデータと一致して、Nf１+／−マウスは野生型（WT）マウスに比べてCFU−Mの数が有意に増大した（図７B）。重要なことに、本明細書に記載のc−kit／c−fms阻害剤の添加はWTおよびNf１+／−培養の両方にてCFU−M形成を劇的に軽減した（図７B）。
c−kit／c−fms阻害剤とともにまたはそれなしでM−CSF／RANKLの存在下における破骨細胞培養を確立した。培養後５日に、培養物に酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ（TRACP）染色を行った。破骨細胞形成は全細胞培養領域にわたるTRACP+領域の割合を計算することにより評価した。Nf１+／−培養はWT培養に比べて有意に増大したTRACP+領域を含む（図７C）。c−kit／c−fms阻害剤の添加は、WTおよびNf１+／−培養における破骨細胞形成を劇的に軽減した。
c−kit／c−fms阻害剤はNf１+／−破骨細胞遊走を修復した。
破骨細胞の骨表面を横断して遊走する能力は、骨吸収に必要な鍵細胞機能である。破骨細胞遊走はトランスウェル（transwell）アッセイにより評価した。M−CSFなしで培地のみを含む底部チャンバーを陰性対照として用いた。遊走の4時間後、M−CSFはWT培養のものよりもNf１+／−培養にて有意に高いレベルの遊走を誘導した（図７D）。さらに、c−kit／c−fms阻害剤はNf１+／−破骨細胞遊走をWTレベルのものまで劇的に軽減した。
c−kit／c−fms阻害剤は破骨細胞骨吸収を阻害した。
破骨細胞骨浸食活性におけるc−kit／c−fms阻害剤の影響を評価するために、穴形成アッセイを行った。c−kit／c−fms阻害剤とともにまたはそれなしでM−CSFを象牙質スライドおよび前破骨細胞を含む培養ウェルに加えた。M−CSFなしで培地のみを含むウェルを陰性対照として用いた。培養後３日に、Metamorphソフトウェアを用いてμｍ２の穴形成領域を計算した。M−CSFはWT破骨細胞を含むウェルにおける穴形成を誘導した。これに対し、２−３倍大きい穴形成領域はWT破骨細胞のものと比べてNf１+／−破骨細胞を含む培養にて観察した（図７E）。c−kit／c−fms阻害剤はWTおよびNf１+／−培養の両者における穴形成領域を劇的に軽減した。これらのデータは、本明細書に記載のc−kit／c−fms阻害剤が破骨細胞形成だけでなく、破骨細胞骨吸収活性も阻害することを示す。
c−kit／c−fms阻害剤はNF１マウスモデルにおける骨粗鬆症を改善し、骨量減少を予防する。
骨量における本明細書に記載のc−kit／c−fms阻害剤の影響を評価するために、体積骨塩密度（BMD；mg／cm３）は１２週間プラセボまたはc−kit／c−fms阻害剤を受けたマウスの近位成長プレートに対し近位脛骨骨幹端１ mm末梢において測定した。Nf１+／−OVXマウスはWT OVXマウスよりもより有意に骨量を欠損し（図７F）、前吸収チャレンジはNf１ハプロ不全マウスにおけるより大きな破骨細胞応答を誘導することを示す。c−kit／c−fms阻害剤を与えたNf１+／−OVXマウスはプラセボ処置を受けたマウスと比べて左脛骨骨幹におけるBMDにて有意な増大を示した。骨梁調節におけるc−kit／c−fms阻害剤の役割をさらに調査するために、マイクロコンピュータ断層撮影（micro computerized tomography、μCT）を行い、骨梁の構造を試験した。μCTの代表的な写真を図７Gに示す。プラセボ処置を受けたWT−OVXマウスと比べてNf１+／−OVXマウスは骨容積／組織容積により測定された骨梁が劇的に減少したことを示したが、c−kit／c−fms阻害剤はNf１+／−OVXマウスにおける骨梁を有意に増大した。まとめて、これらのデータは、本明細書に記載のc−kit／c−fms阻害剤がNf１+／−骨粗鬆症モデルにおける骨量減少を予防することができることを示す。
実施例１３：PGRN欠損ミクログリアの炎症応答の軽減およびミクログリア媒介神経毒性に対する保護
原発性ミクログリア培養またはミクログリアニューロン共培養はPGRNヌルマウスに由来する。細胞を本明細書に記載の化合物、例えば化合物Aまたは対照化合物のいずれかで処置した後、LPSまたはアミロイドベータペプチドのいずれかで刺激しミクログリア媒介毒性を誘導した。化合物の効果をTNF−α、ＩL−６およびＩL−１βなどの炎症性メディエータのレベルで測定した。神経毒性をJ Biol Chem ２８０:４０３６４−７４（２００５）に記載の細胞生存率アッセイまたはMAP2染色で測定した。図８は、本明細書に記載のc−kit／c−fms阻害剤がPGRN KOマウスにおけるミクログリアを軽減することを示す。
実施例１４：c−Fmsの甲状腺乳頭癌（PTC）進行における標的阻害効果
Braf誘導PTCの二つのマウスモデルを用いて、TAM補強および／または増殖の阻害を通したc−Fms損傷PTC開始および／または進行の標的阻害を試験した。PTC開始のdox誘導モデルにおいて、Tg−rTTa／tetO−Brafマウス４−６週齢に０−７日目に食物供給にてドキシサイクリン２，５００ ppmを与えた。０、３および６日目に、マウスはビヒクルまたは本明細書に記載のcsf−１R阻害剤、例えば化合物Aのいずれかを受けた。マウスは７日目に犠牲にした。骨髄、血液および脾臓を集め、単球／マクロファージマーカーCd１１b、F４／８０、Ly６C、Cd１１５を用いてフローサイトメトリーのために処理し、本明細書に記載のc−kit／fms阻害剤の前駆体における効果を特徴づけ、それぞれ単球／マクロファージ集団を循環および居住させた。組織学的および免疫組織化学的（ＩHC）分析のために甲状腺を摘出し、PTC表現型（H＆E染色）、増殖性およびアポトーシス指標（Ki６７およびTUNEL ＩHC）、Braf活性化（p−ERKおよびp−MEK ＩHC）および間質密度（抗Mac２および抗アルファ平滑筋アクチンＩHC）についての各薬物の効果を測定した。ビヒクルおよび化合物A処置マウスからのプールした甲状腺（n=４−６）をTAM集団のFACS分析についての単一細胞懸濁液中に処理した。図９Aは、腫瘍関連マクロファージ（TAM）がヒト甲状腺癌における腫瘍進行と相関することを示す。図９Bは、TAMの増大が腫瘍侵襲と関連し、低分化甲状腺癌（PDTC）における生存率を減少させたことを示す。
TPO−Cre／LSL−Brafマウスを用いたPTC進行におけるc−kit／fms阻害剤の効果を試験した。TPO−Cre／LSL−Brafマウスからの甲状腺は１００％浸透率の５週齢により拡散PTCを発症させ、血管侵襲であり、甲状腺外骨格筋侵襲を有し、不完全に区別された甲状腺癌巣を発症した。これらのPTCはTAMで密に浸透させた。４−８週齢のマウスは、１、２および３週間一日おきにビヒクル対本明細書に記載のckit／c−fms阻害剤を受けた。骨髄、血液、脾臓および甲状腺を最終投与の２４時間後に集め試験した。図９Cは、c−kit／fms阻害剤の適用をし、およびしなかった甲状腺重量の変化を示す。
実施例１５：A２０５８ヒトメラノーマ異種移植モデルの治療における組合せの効力
実験方法および手順
細胞株
Experimental Methods and Procedures
Cell Line
A２０５８腫瘍細胞株を１０％熱不活性ウシ胎仔血清、１００U／ml ペニシリンおよび１００μｇ／ml ストレプトマイシンで補完したDMEM培地およびL−グルタミン（２ mM）中の単層培養として空気中５％CO２の雰囲気、３７℃にてインビトロにて維持した。腫瘍細胞はトリプシン−EDTA処置により毎週二回定期的に継代培養した。指数関数的成長相における細胞成長を摘出し、腫瘍植菌のためにカウントした。
腫瘍植菌
腫瘍植菌腫瘍植菌Tumor Ｉnoculation
腫瘍発症のために、各マウスに右脇にA２０５８腫瘍フラグメント（２ mm x ２ mm x ２ mm）を皮下接種した。平均腫瘍サイズがおよそ１４０ mm３に達した腫瘍植菌の１１日後に薬物処置を開始した。各群は１０マウスからなった。予め定めた投与計画に従い、腫瘍を有するマウスに試験物質を投与した。
観察
Observations
動物取り扱い、世話に関するすべての手順および本研究の処置は、研究動物ケアの評価および適格性認定協会（AAALAC）のガイダンスに従いPharmaronの動物実験委員会（ＩACUC）により承認されたガイドラインに従い行った。定期的なモニタリングの時点にて、動物は移動度などの通常の挙動、食物および水消費（視認のみ）、体重増加／欠乏（体重は毎週二回測定した）、目／髪つや消しおよび任意の他の異常効果についての腫瘍増殖の任意の効果についてチェックした。死亡および観察した臨床兆候は各サブセット内の動物数に基づき記録した。
腫瘍測定および終点
主な終点は腫瘍増殖が遅延しうるかまたはマウスが治癒しうるかを見ることであった。腫瘍サイズはキャリパーを用いて二次元にて毎週二回測定し、容積は式：V = ０.５３６ a x b２（式中、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長および短直径である）を用いてmm３にて示した。次いで、腫瘍サイズをT／C値の計算のために用いる。T／C値（パーセント）は抗腫瘍有効性の指標であり；TおよびCはそれぞれ与えられた日における処置および対照群の平均容積である。
腫瘍を有するマウスは腫瘍サイズが２，５００ mm３より大きくなった場合に「死」として安楽死させて生存曲線を計算した。すべての動物の生存が続き、平均生存時間（MST）を各群について算出した。生存期間の増大（ＩLS）を処置群のMSTを対照群のMSTで割ることにより算出し、対照動物の生存期間に対する増大パーセントとして示した。
すべての群における腫瘍を有するマウスの両側腋窩リンパ節および肺をそれらの腫瘍サイズが２，５００ mm３より大きくなった場合に動物の安楽死にて集め；パラフィン埋め込みブロックを病理組織学的評価のために作成した。肺転移性部位の数をカウントした。
統計分析
Statistical Analysis
ワンウェイANOVAを用いて、群間の腫瘍容積における差の統計的分析を行い、Wilcoxon試験を用いて群間の生存の差を有意性について分析し、ソフトウェアSPSS １６.０を用いてすべてのデータを分析し；p＜０.０５を統計的に有意であるとみなした。
結果
すべての群における腫瘍を有するマウスの生存データおよび生存曲線を図１０に示す。ビヒクル処置対照マウスの平均生存時間（MST）は３１日である。単一薬剤としてB−raf−阻害剤および本明細書に記載の化合物はそれぞれ３４日（ＩLS = ９.７％，対照群と比べてp = ０.００２）および３６日（ＩLS = １６.１％， p＜０.００１）のMSTを生じた。これらの二つの処置間の生存時間において統計的な差はない（p = ０.３２４）。B−raf阻害剤および本明細書に記載の化合物の併用は、単一治療群に比べて５０日（ＩLS = ６１.３％， p＜０.０００１）のMSTを生じた。
本明細書に引用したすべての特許および他の参照は本開示が関連する当業者のレベルを示し、任意の表および図面を含め、各参照がそのまま個別に参照により組み込まれるのと同じ程度でそのまま参照により組み込まれる。
本開示が記載される終わりおよび利点ならびにそこに固有のものを得るためによく適応するものと当業者は容易に理解する。好ましい態様の現在の典型として本明細書に記載の方法、分散および組成物は例示であって、本開示の範囲の限定としてのものではない。その中の変形および他の使用は当分野に起こり、これらは本開示の精神に包含され、特許請求の範囲により規定される。
本明細書に例示的に記載される開示は本明細書に具体的に開示されない任意の要素、限定なしで適切に実施してもよい。従って、例えば本明細書におけるそれぞれの場合において、用語「含む（comprising）」、「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（consisting of）」はいずれも他の二つの用語のいずれかで置き換えてもよい。従って、該用語の内の一つを用いた本開示の態様について、本開示はまた、これらの用語の一つをこれらの用語の別のもので置き換えた別の態様も含む。それぞれの態様において、用語はその確立した意味を有する。従って、例えばある態様は一連の工程を「含む（comprising）」方法を含んでもよく、別の態様は「本質的に」同じ工程「からなる」方法を含み、三つ目の態様は同じ工程「からなる（consisting of）」方法を含む。用いられる用語および表現は記載の用語として用いられ、限定されず、示され記載された特徴の任意の均等またはその部分を排除するような用語および表現の使用を意図するものではないが、種々の改変が特許請求された本開示の範囲内で可能であることが認識される。従って、本開示が好ましい態様および任意の特徴により具体的に開示されていても、本明細書に記載の概念の改変および変形が当業者により用いられてもよくそのような改変および変形が特許請求の範囲に規定されるように本開示の範囲内であるとみなすものと解すべきである。
さらに、本開示の特徴または側面はマーカッシュグループまたは他の代替のグループ分けの観点にて記載され、当業者は本開示がまたそれによりマーカッシュグループまたは他のグループの任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点にて記載されることを認識する。
また、特に明記されなければ、種々の数値は態様のために提供され、さらなる態様はある範囲の終点としての任意の２の異なる値により記載される。そのような範囲もまた、本開示の範囲内である。
従って、さらなる態様は本開示の範囲内であり、次の特許請求の範囲内である。

Claims (24)

  1. c−fms、c−kit、Flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療する方法であって、有効量の式Ｉ’の化合物
    Figure 2015510944
     式Ｉ’
    またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を該対象に投与することを特徴とする、方法
    ［式中、
    Arは：
    Figure 2015510944
     からなる群から選択され；ここに、
    Figure 2015510944
     はArの式Iの−ＣＨ２−への結合部を示し、
    Figure 2015510944
     はArの式I’の−NH−への結合部を示し；
    R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して-H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルコキシ、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R４０、−S（O）２−R４１、−S（O）２−N（H）−R４２、−N（H）−R４２、−N（R４２）２および−N（H）−S（O）２−R４３からなる群から選択され、但し、R１、R２、R３およびR４のうち少なくとも二つは-Hであり、R１、R２、R３およびR４のうち一つは水素以外であり、ここに：
    R４０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R４１、R４２およびR４３は低級アルキルであり；
    R５は−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
    R６はH、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルは適宜、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
    R７はH、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
    R８はH、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
    R９はHまたはハロゲンであり；
    R１０およびR１３は独立して−H、低級アルキル、−O−CH３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
    R１１およびR１４は独立して水素または低級アルキルであり；
    R１２およびR１５はそれぞれ独立して低級アルキルであり、
    ここに、疾患および病態は、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HIV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GIST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫、腫瘍血管形成、パラクリン腫瘍増殖または異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはIL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座から選択される]。
  2. i）R１、R３およびR４がHであり、R２がハロゲンであるか；または
    ii）R１、R２およびR３が−Hであり、R４がハロ置換低級アルキルであるか；または
    iii）R１およびR４が-Hであり、R２が低級アルコキシであるか；または
    iv）R３がハロゲンであるか；または
    v）R２およびR４が−Hであり、R１が低級アルコキシであり、R３がハロゲンであるか；または
    vi）R１およびR４が-Hであり、R３がハロゲンであり、R２が低級アルコキシである、請求項１記載の方法。
  3. i）R１、R２およびR３が−Hであり、R４がCF３であるか；または
    ii）R１およびR４が-Hであり、R２が-OCH３であるか；または
    iii）R３がFであるか；または
    iv）R２およびR４が−Hであり、R１がOCH３であり、R３がFであるか；または
    v）R１およびR４が-Hであり、R３がFであり、R２がOCH３である、請求項２記載の方法。
  4. R５が−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２であり、ここに、ピラゾリルが適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか記載の方法。
  5. R６がH、ハロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルが適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか記載の方法。
  6. R６がハロ、低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである、請求項５記載の方法。
  7. R７がH、ハロゲンまたは低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
  8. R７がH、−F、−Cl、Brまたは-CH３である、請求項７記載の方法。
  9. R８がH、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
  10. R８がH、−F、−Cl、Brまたは-OCH３である、請求項９記載の方法。
  11. R９がHまたはハロゲンである、請求項１〜４記載の方法。
  12. R９が−Hまたは-Clである、請求項１１記載の方法。
  13. R１、R３およびR４が-Hであり、R２が−F、−Clまたは−Brであるか；またはR１、R２およびR３が−Hであり、R４が−CF３であるか；またはR１およびR４が−Hであり、R２が−O−CH３であり、R３が−Fであるか；またはR２およびR４が−Hであり、R１が−O−CH３であり、R３が−Fであり；
    R５が−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１０、−C（O）−N（H）−R１１、−C（O）−O−R１１、−S（O）２−R１２、−S（O）２−N（H）−R１１、−N（H）−C（O）−R１２および−N（H）−S（O）２−R１２からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルが適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
    R６が−H、−F、−Cl、−Br、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−CN、−O−R１３、−C（O）−N（H）−R１４、−C（O）−O−R１４、−S（O）２−R１５、−S（O）２−N（H）−R１４、−N（H）−C（O）−R１５および−N（H）−S（O）２−R１５からなる群から選択され、ここに、ピラゾリルが適宜低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
    R７が−H、−F、−Clまたは−CH３であり；
    R８が−H、−F、−CH３または−O−CH３であり；
    R９が−Hまたは−Clであり；
    R１０およびR１３が独立して−H、低級アルキル、−O−CH３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
    R１１およびR１４が独立して水素または低級アルキルであり；
    R１２およびR１５がそれぞれ独立して低級アルキルである、請求項１記載の方法。
  14. 化合物が式II’：
    Figure 2015510944
     式II’
    ［式中、
    R１６、R１７、R１８およびR１９はそれぞれ独立してH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２０、−S（O）２−R２１、−S（O）２−N（H）−R２２、−N（H）−R２２、−N（R２２）２および−N（H）−S（O）２−R２３からなる群から選択され、但し、R１６、R１７、R１８およびR１９の少なくとも二つは−Hであり；
    R２０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R２１は低級アルキルであり；
    R２２は低級アルキルであり；
    R２３は低級アルキルである]
    を有する、請求項１記載の方法。
  15. 式II：
    Figure 2015510944
     式II
    を有する、請求項１４記載の方法。
  16. 式IIa：
    Figure 2015510944
     式IIa
    を有する、請求項１４記載の方法。
  17. 化合物が式III’：
    Figure 2015510944
     式III’
    [式中、
    R２４、R２５、R２６およびR２７はそれぞれ独立して−H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−CN、−O−R２８、−S（O）２−R２９、−S（O）２−N（H）−R３０、−N（H）−R３０、−N（R３０）２および−N（H）−S（O）２−R３１からなる群から選択され、但し、R２４、R２５、R２６およびR２７の少なくとも二つは−Hであり；
    R２８は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R２９は低級アルキルであり；
    R３０は低級アルキルであり；
    R３１は低級アルキルである]
    を有する、請求項１記載の方法。
  18. 化合物が式III：
    Figure 2015510944
     式III
    を有する、請求項１７記載の方法。
  19. c−fms、c−kit、flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療する方法であって、有効量の式ＩVの化合物：
    Figure 2015510944
     IV
    またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を該対象に投与することを特徴とする、方法
    ［式中、
    L４は−ＣＨ２−、−CH２CH２−、−CH（R４０）−、−C（O）−または−C（O）NH−であり；
    R８１は水素、−OR４１、−CN、フルオロ、クロロ、 低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、−NHR４１、−NR４１R４１、−OR４１および−S（O）２R４１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    R８２は水素、フルオロ、C１−３アルキル、フルオロ置換C２−３アルキル、OH、C１−３アルコキシおよびフルオロ置換C１−３アルコキシからなる群から選択され；
    R８３はヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは
    Figure 2015510944
     であり、ここに、
    Figure 2015510944
     はR８３の式IIIのL４への結合点を意味し、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHR４１、−NR４１R４１、−OR４１および−S（O）２R４１からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    R９２、R９３、R９４、R９５およびR９６は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHS（O）２R４１、−NHC（O）R４１、−NHR４１、−NR４１R４１、−OR４１および−S（O）２R４１からなる群から選択され；
    R４０は低級アルキルおよびフルオロ置換低級アルキルからなる群から選択され；
    R４１はそれぞれの場合に独立して低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、低級アルキルは適宜フルオロ、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、R４１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは適宜−OH、−NH２、−CN、−NO２、−S（O）２NH２、−C（O）NH２、−OR４２、−SR４２、−NHR４２、−NR４２R４２、−NR３９C（O）R４２、−NR３９S（O）２R４２、−S（O）２R４２、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキルおよびシクロアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    R４２はそれぞれの場合に独立して低級アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、低級アルキルは適宜フルオロ、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは適宜ハロゲン、−CN、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；但し、化合物は第２表に列挙されるもの以外であり、
    ここに、疾患または病態は、幹細胞切除および幹細胞移植用ミエロプレパレーション（myelopreparation）、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、HIV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮体癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌，神経膠腫、肝細胞癌，ホジキンリンパ腫、咽頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓の癌、扁平上皮細胞癌、t細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、皮膚および叢状神経線維腫、平滑筋類腺腫瘍、類線維腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水症、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮腫、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（GIST）、身体の潜在的な空間に侵出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水症としても知られる腹膜滲出、巨細胞腫（GCT）、骨のGCT、素絨毛性結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（TGCT）、腱鞘のTCGT（TGCT−TS）、他の肉腫、腫瘍血管形成、パラクリン腫瘍増殖または異常に発現した腫瘍、そうでなければFms、CSF１R、CSF１またはIL−３４、または上記いずれかの活性化変異または転座から選択される]。
  20. L４が−CH２または−C（O）−であり；
    R８１が水素、−CN、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群から選択され；
    R８２が水素またはフルオロであり；
    R８３が含窒素ヘテロアリールであり、ここに、含窒素ヘテロアリールが適宜ハロゲン、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−NHR５１、−NR５１R５１、−OR５１および−S（O）２R５１からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
    R５１がそれぞれの場合に独立して低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ここに、低級アルキルが適宜１以上のフルオロで置換されていてもよい、請求項１９記載の方法。
  21. 本明細書に記載の疾患または病態に罹患する対象を治療する方法であって、式（I）、（I’）、（II）、（II’）、（IIa）、（III）、（III’）および（IV）のいずれかの化合物または第１表および第３〜１０表に記載の化合物並びに別の治療剤を含む医薬組成物を該対象に投与することを特徴とする方法、ここに、他の治療剤は以下の群から選択される、方法：
    i）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；
    ii）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択される抗生剤；アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサートなどの代謝拮抗剤であるが、これらに限定されず；
    iii）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブおよび９０ Y イブリツモマブチウキセタンから選択される抗体療法剤；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール（magestrol）、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンなどのホルモンまたはホルモンアンタゴニストであるが、これらに限定されず；
    iv）DJ−９２７、ドセタキセル、TPI２８７、パクリタキセルおよびDHA−パクリタキセルから選択されるタキサン；
    v）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されるレチノイド；
    vi）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド；
    vii）AE−９４１（GW７８６０３４、Neovastat）、ABT−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドミドおよびサリドマイドから選択される抗血管新生剤；
    viii）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝体SN−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）も含む）、ルビテカン、トポテカンおよび９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；
    ix）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブ メシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレエート、AEE−７８８、AG−０１３７３６、AMG７０６、AMN１０７、BMS−３５４８２５、BMS−５９９６２６、UCN−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；
    x）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択される標的シグナル伝達阻害剤；
    xi）イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２から選択される生物学的応答調節物質；
    xii）３−AP（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（altrasentan）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンジタイド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（E７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTOR阻害剤（例えばシロリムス、テンシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、PI３K阻害剤（例えばBEZ２３５、GDC−０９４１、XL１４７、XL７６５）、Cdk４阻害剤（例えばPD−３３２９９１）、Akt阻害剤、Hsp９０阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）から選択される化学療法剤；
    xiii）Mek阻害剤；
    xiv）本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤；および
    xv）EGFR阻害剤。
  22. 腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア細胞、単球、破骨細胞またはその組合せを阻害する方法であって、式（I）、（I’）、（II）、（II’）、（IIa）、（III）、（III’）および（IV）のいずれかの化合物または第１表および第３〜１０表のいずれかに記載の化合物または本明細書に記載の組成物と細胞を接触させることを特徴とする、方法。
  23. 対象における腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア細胞、単球、破骨細胞またはその組合せを阻害する方法であって、有効量の式（I）、（I’）、（II）、（II’）、（IIa）、（III）、（III’）および（IV）のいずれかの化合物または第１表および第３〜１０表のいずれかに記載の化合物または本明細書に記載の組成物を対象に投与することを特徴とする、方法。
  24. c−fms、c−kit、flt３もしくはその組合せから選択されるタンパク質キナーゼおよび／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患または病態に罹患する対象を治療する方法であって、有効量の第１、３および４〜１０表のいずれかに記載の化合物または本明細書に記載の組成物を対象に投与することを特徴とする、方法。
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