JP2020528884A - キナーゼを調節する化合物の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119(e)条の下、2017年7月25日出願の米国仮特許出願第62/536,574号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
i)実質的に図1に示されるような回折図、
ii)約234℃での吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、
iii)実質的に図2に示されるようなDSCサーモグラム、
iv)実質的に図3に示されるようなサーモグラムを含む熱重量分析(TGA)、又は
v)実質的に図4に示されるような動的水蒸気吸着(DVS)曲線を特徴とする。
本開示の他の実施態様は、本開示の組成物を調製する方法に関する。
一つの実施態様では、本開示の組成物を調製する方法は、化合物I又はその薬学的に許容される塩、及び可溶化剤を混合することを含む。本開示の組成物を調製する上で使用することができる混合機器の非限定的な例には、拡散ミキサー(例えば、Vブレンダー若しくはビンブレンダー)又は対流ミキサー(例えば、垂直式高強度ミキサー)が含まれる。本開示の別の実施態様は、この方法によって調製される組成物に関する。
別の実施態様では、本開示の組成物を調製する方法は、(1)化合物I又はその薬学的に許容される塩、及び可溶化剤を混合し、混合物を提供すること、(2)(1)で得られた混合物をローラー圧縮し、ローラー圧縮リボンを提供すること、(3)ローラー圧縮リボンを粉砕し、顆粒を提供すること、(4)(3)の顆粒、賦形剤、及び崩壊剤を混合すること、(5)(4)の混合物及び滑沢剤を混合して、最終混合物を提供することを含む。この方法のさらなる実施態様では、化合物I又はその薬学的に許容される塩は、化合物Iの塩酸塩である。この方法のさらなる実施態様では、化合物I又はその薬学的に許容される塩は、化合物Iの塩酸塩の結晶形である。この方法のまたさらなる実施態様では、化合物I又はその薬学的に許容される塩は、化合物Iの結晶形Cである。本開示の別の実施態様は、この方法によって調製される組成物に関する。
他の実施態様では、本開示の組成物のいずれかは、錠剤(錠剤製剤)又はカプセル(カプセル製剤)などの経口投与に好適な固形製剤である。他の実施態様では、本開示の組成物のいずれかは、カプセルの固形製剤である。他の実施態様では、本開示の組成物のいずれかは、硬質ゼラチン又はヒプロメロース(HPMC)を含むカプセルの形態である。他の実施態様では、本開示の組成物のいずれかは、硬質ゼラチンを含むカプセルの形態の製剤である。他の実施態様では、本開示の組成物のいずれかは、ヒプロメロースを含むカプセルの形態の製剤である。他の実施態様では、本開示の組成物のいずれかは眼への投与に好適な製剤であり、点眼剤を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の組成物のいずれかを対象に投与することによって、それを必要とする対象における疾患又は病態を治療するための方法を提供する。
化合物I(PLX3397)は、インビボで破骨細胞分化及び骨吸収活性を低下させることによって、神経線維腫症の影響に罹患したマウスにおける骨量減少を予防した(Yongzheng He et al.,c−Fms Signaling Mediates Neurofibromatosis Type−1 Osteoclast Gain−In−Functions,PLOS ONE,November 2012,Volume 7,Issue11,e46900)。したがって、化合物Iは、神経線維腫症1型(NF1)に関連する骨粗鬆症及び骨減少症を治療するための潜在的な治療剤となり得ることが企図される。
CSF1Rは、ミクログリアの増殖を阻害し、アルツハイマー病様病理の進行を予防することが見出された(Adrian Olmos−Alonso et al.,Pharmacological targeting of CSF1R inhibits microglial proliferation and prevents the progression of Alzheimer’s−like pathology,Brain.,2016:139;891−907)。
PSP及びAD疾患の重症度は、各疾患に特徴的な神経病理学的変化と最も密接に関連する領域内の神経炎症と相関することが報告されており、データは、以前の遺伝的及び疫学的証拠とともに、免疫療法戦略がAD及びPSPなどの神経変性障害の進行を遅延させる上で有用であり得ることを示唆している(L. Passamonti et al.,[11C]PK11195PET in Alzheimer’s disease and progressive supranuclear palsy:The NIMROD Study,Poster Session,June 28,2017)。神経炎症の治療に有用なCSF1R阻害剤については、本明細書に記載のHanらもまた参照されたい。
CSF1R遮断は、CSF1Rの低分子阻害剤を使用するてんかんの2つの前臨床モデルで検証され、これは、CSF1R遮断が、てんかんの新規の治療戦略になり得ることを実証した(Prashant K Srivastava et al.,A systems−level framework for drug discovery identifies CSF1R as a novel anti−epileptic drug target,May 22,2017,http://dx.doi.org/10.1101/140087.)。
化合物I(PLX3397)によるCSF1R阻害は、ミクログリアを効果的に枯渇させ、ミクログリアの枯渇は、脳出血後も持続した。化合物Iによるコロニー刺激因子1受容体阻害の利益は脳内の白血球浸潤の低下に関連しており、これが脳出血後の保護を付与することがさらに報告された(Minshu Li et el.,Colony stimulating factor 1 receptor inhibition eliminates microglia and attenuates brain injury after intracerebral hemorrhage,Journal of Cerebral Blood Flow& Metabolism,2017,Vol.37(7)2383−2395)。
タウ伝播におけるミクログリアの重要性は、化合物I(PLX3397)によって達成され得るCSF1R阻害によるミクログリアの枯渇によるタウ伝播の著しい低下によって強調されることが報告された(Hirohide Asai et al.,Depletion of microglia and inhibition of exosome synthesis halt tau propagation,Nature Neuroscience,November 2015,Vol.18,11)。
CSF−1Rは、Wntファミリーメンバー3a(Wnt3a)の活性を調節し、上皮間葉転換(EMT)、移動、浸潤、及び転移を加速させることによって、非小細胞癌(NSCLC)における腫瘍プロモーターとして機能する。したがって、CSF−1Rタンパク質は、腫瘍進行及び播種を解決するための有望な治療標的を構成する(Yan Xia Yu et al.,CSF−1R regulates non−small cell lung cancer cells dissemination through Wnt3a signaling,Am J Cancer Res.,2017,7(11):2144−2156)。
ミクログリアが、炎症を低下させるためにCSF1R阻害剤によって一時的に除去され得、網膜の変性障害又は炎症性障害の治療的介入として有用であり得ることが報告された(Wai T.Wong,Science Daily,March 21,2018,https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180321141403.htm)。
リソソーム蓄積症における神経炎症は典型的には、CNS損傷、感染、又は疾患後の保護応答として誘発され、そのような炎症は、神経細胞に有害な影響を及ぼし得る。ミクログリアが、CNS実質細胞内の主要な神経炎症細胞であることがさらに報告された(Megan E.Bosch et al.,Neuroinflammatory paradigms in lysosomal storage diseases,Frontiers in Neuroscience,October 30 2015,doi:10.3389/fnins.2015.00417(2頁))。
CSF1Rの遮断は、免疫細胞が多発性硬化症に関連する炎症を促進するのを予防することができる(Andrea Morandi et al.,The Colony−Stimulating Factor−1(CSF−1)Receptor Sustains ERK1/2 Activation and Proliferation in Breast Cancer Cell Lines,Multiple Sclerosis News Today,October 27,2017,https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/10/27/msparis2017−study−shows−that−inhibiting−protein−in−brain−cells−can−rejuvenate−myelin/)。
定義された段階でのミクログリアの枯渇及びその後の再増殖は、神経炎症を解決し、回復を促進するための戦略を設計する見込みがあり、ミクログリアの包括的な枯渇及びそれに続く再増殖は、CSF1R阻害剤で達成することができる(Han et al.,An updated assessment of microglia depletion:current concepts and future directions,Molecular Brain,(2017)10:25(要約及び3頁を参照されたい))。
神経原性神経炎症は、複合局所疼痛症候群の多因子病理発生に寄与し得ることが報告された(Littlejohn G.,Neurogenic neuroinflammation in fibromyalgia and complex regional pain syndrome,Nat Rev Rheumatol,2015 Nov;11(11):639−48)。神経炎症の治療に有用なCSF1R阻害剤については、本明細書に記載のHanらもまた参照されたい。
神経炎症は認知症における病理学的機構としてますます関係していることもまた報告されており、それが認知又は機能の低下を加速させる重要な事象であるという実証は、新規の治療アプローチを知らせている(Stefaniak J et al.,Imaging of neuroinflammation in dementia,J Neurol Neurosurg Psychiatry,2016 Jan;87(1):21−8))。神経炎症の治療に有用なCSF1R阻害剤については、上記のHanらもまた参照されたい。
慢性ミクログリア活性化及び関連する神経炎症は、HIV関連神経認知障害を含む神経変性疾患における重要な因子である(Audrey C Knight et al.,Increased Microglial CSF1R Expression in the SIV/Macaque Model of HIV CNS Disease,08 January 2018,Journal of Neuropathology & Experimental Neurology,Volume 77,Issue3,1 March 2018,Pages 199−206,(要約を参照されたい)。ミクログリアの枯渇に有用なCSF1R阻害剤については、本明細書に記載のHanらもまた参照されたい。
ミクログリアの過剰な活性化を含む未熟児の障害のリスクの増加を媒介する上での、グリアの中心的役割を強調する証拠が存在することが報告されている(Carina Mallard et al.,Astrocytes and microglia in acute cerebral injury underlying cerebral palsy associated with preterm birth,Pediatric Research,2014,Vol.75,1(要約を参照されたい))。ミクログリアの枯渇に有用なCSF1R阻害剤については、本明細書に記載のHanらもまた参照されたい。
緑内障及び神経炎症における神経炎症の臨床的証拠が存在しており、神経炎症はミクログリア緑内障などの細胞型による免疫関連応答として定義される(Pete A Williams et al.,Neuroinflammation in glaucoma:A new opportunity,Exp Eye Res.2017 April,157:20−27(要約を参照されたい))。ミクログリアの枯渇に有用なCSF1R阻害剤については、上記のHanらもまた参照されたい。
CSF−1/CSF−1Rは、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、及び膵臓癌などのヒト腫瘍組織内で高度に発現されることが示されている(Li Huang et al.,The possible mechanisms of tumor progression via, CSF−1/CSF−1R pathway activation,Rom J Morphol Embryol,2014,55(2 Suppl):501−506(502頁を参照されたい))。
FLT3の発現は、正常な造血組織内で高く、白血病では、FLT3がAML及び急性リンパ球性白血病で特異的に上方制御されることが示されており、これは、FLT3の高い発現が白血病の進行に寄与し得ることを示す(Jie Cheng et al.,High expression of FLT3 is a risk factor in leukemia,Molecular Medicine Reports,2018,17:2885−2892(考察及び図1を参照されたい)。
乳癌細胞サブタイプにわたるCSF−1/CSF−1R対の広範な発現は、乳癌療法におけるCSF−1/CSF−1R標的化を支持することが報告された(Andrea Morandi et al.,The Colony−Stimulating Factor−1(CSF−1)Receptor Sustains ERK1/2 Activation and Proliferation in Breast Cancer Cell Lines,PLOS ONE,November 2011,Vol.6,11,e27450(要約を参照されたい))。
c−kit発現は胆道癌(胆管細胞癌)において検出可能であることが示されており、c−kit陽性ヒト胆道癌細胞を注射したキメラマウスをc−kit阻害剤メシル酸イマチニブで治療し、これは腫瘍体積及び腫瘍量の有意な低下をもたらした(Thomas Kamenzet al.,Expression of c−kit receptor in human cholangiocarcinoma and in vivo treatment with imatinib mesilate in chimeric mice,World J Gastroenterol.,2006 March 14;12(10):1583−1590(1583頁を参照されたい))。
臨床的に侵襲性のヒト子宮内膜腺癌では、fms癌原遺伝子mRNAの高レベルの発現が存在することが報告された(Barry M. Kacinski et al.,High level expression of fms proto−oncogene mRNA is observed in clinically aggressive human endometrial adenocarcinomas,International Journal of Radiation Oncology *Biology *Physics,November 2011,Vol.6,11,e27450)。
食道癌の小細胞癌構成要素には、KITの発現が存在することが示された(Tadashi Terada et al.,Esophageal combined carcinomas:Immunohoistochemical and molecular genetic studies,World J Gastroenterol.,2012 April 7,18(13):1545−1551(1549頁の最後の文を参照されたい)。
CSF−1R阻害が悪性化を遮断し、確立された神経膠腫を退行させ、神経膠芽腫のヒト異種移植片の生着を増強することが示された(Stephanie M. Pyonteck et al.,CSF−1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression,Nat.Med.,October 2013,19(10):1264−1272)。
CSF1R阻害剤RG7155の患者への投与は、びまん型巨細胞腫患者において客観的臨床応答に変換されることが報告された。(Carola H. Ries et al.,Targeting Tumor−Associated Macrophages with Anti−CSF−1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy,Cancer Cell,June 16,2014,25:846−859)。
HCC患者の研究は、腫瘍周囲CSF−1Rが肝切除後の肝内転移、腫瘍再発、及び患者の生存に関連しており、CSF−1Rが術後のアジュバント治療の潜在的な治療標的となり得ることを見出した(Jin−Bin Jia et al.,High Expression of Macrophage Colony−Stimulating Factor−1 Receptor in Peritumoral Liver Tissue Is Associated with Poor Outcome in Hepatocellular Carcinoma After Curative Resection,The Oncologist 2010;15:000−000)。
ホジキンリンパ腫に罹患した複数の前治療歴を有する患者コホートへの化合物I(PLX3397)の投与が、管理可能な安全性プロファイルをもって、及び併用療法治験におけるさらなる試験保証する標的阻害の証拠をもって、中程度の有効性をもたらすことが報告された(Alastair J. King et al.,CSF1R Inhibition by PLX3397 in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma:Results From a Phase 2 Single Agent Clinical Trial,Blood,2012 120:1638(2頁の考察を参照されたい)。
腫瘍特異的CD8 T細胞によるマウス黒色腫モデルの化合物I(PLX3397)治療は、腫瘍成長の制御を強く促進することが報告された(Sluijter M et al.,Inhibition of CSF−1R Supports T−Cell Mediated Melanoma Therapy,PLOS ONE,2014,9(8)(1頁を参照されたい))。
CSF−1Rシグナル伝達が中皮腫において重要な病原性の役割を有し得ること、したがって治療的介入の有望な標的になり得ることを示唆するデータが報告された(M Cioce et al.,Autocrine CSF−1R signaling drives mesothelioma chemoresistance via AKT activation,Cell Death and Disease(2014)5,e1167;doi:10.1038/cddis.2014.136(1頁を参照されたい))。
CSF−1/CSF−1Rシグナル伝達の標的化は、RCCにおいて治療的に有効であり得ることが報告された。(Julia Menke et al.,Autocrine CSF−1 and CSF−1 Receptor Coexpression Promotes Renal Cell Carcinoma Growth,Cell Death and Disease(2014)5,e1167;doi:10.1038/cddis.2014.136(1頁を参照されたい))。
化合物I(PLX3397)によるMPNST異種移植片試料の治療は、c−Kit、c−Fms、及びPDGFRβの持続した遮断をもたらし、これが腫瘍成長の有意な抑制をもたらし、そのデータは、PLX3397がMPNSTの治療においてイマチニブよりも優れていることを強く示唆した(Parag P. Patwardhan et al.,Sustained inhibition of receptor tyrosine kinases and macrophage depletion by PLX3397 and rapamycin as a potential new approach for the treatment of MPNSTs,Clin Cancer Res.2014 June 15;20(12):3146−3158(1頁を参照されたい))。さらに、叢状神経線維腫は、MPNSTの既知の前駆体領域である(McCarron KF et al.,Plexiform neurofibroma with and without associated malignant peripheral nerve sheath tumor:a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 54 cases,Mod Pathol.1998 Jul;11(7):612−7(要約を参照されたい))。
4つの異なる唾液腺新生物における免疫化学染色を通してc−kit発現が観察され、唾液腺新生物の良性及び悪性の両方の形態においてc−kit発現が見出された(Salehinejad J et al.,Evaluation of c−kit protein(CD117)expression in common salivary gland neoplasms,J Oral Maxillofac Pathol.,2014 May;18(2):177−82(要約を参照されたい))。
c−kitが消化管間質腫瘍(GIST)の腫瘍形成における重要なステップであり、c−kit阻害剤イマチニブがc−kitの活性化受容体チロシンキナーゼ活性を遮断して、進行GIST患者に客観的応答をもたらすことが報告された(Siehl J et al.,C−kit,GIST,and imatinib,Recent Results Cancer Res.2007;176:145−51(要約を参照されたい))。
化合物Iが、TGCTの治療のための第III相臨床治験においてその主要エンドポイントを満たす(主要エンドポイントは、腫瘍サイズの低下によって測定される腫瘍応答である)ことが報告された。TGCTは、色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)及び腱鞘の巨細胞腫(GCT−TS)を含む癌の群である(Mark Terry,Daiichi Sankyo’s Tumor Drug Meets Primary Endpoint in Late−Stage Study,Oct 31,2017,https://www.biospace.com/article/daiichi−sankyos−tumor−drug−meets−primary−endpoint−in−late−stage−study/)。
Janovaらは、CSF1R阻害剤の投与が、表現型が決定された統合失調症試料のマウスにおいて緊張病の症状を緩和することを実証した(Janova et al.,Microglia ablation alleviates myelin−associated catatonic signs in mice, Clin Invest.2018;128(2):734−745(要約を参照されたい))。
Daidaらは、CSF1R変異及び脳石灰化症を有する患者がCTスキャンで検出されることを報告した。(Daida et al.,CSF1R Mutation p.G589R and the Distribution Pattern of Brain Calcification,Intern Med,56:2507−2512,2017)。
Blankらは、ミクログリア活性化を阻害が、網膜色素変性における網膜変性を予防するための有用なアプローチを提供し得ると述べた(Blank et al.,Early Microglia Activation Precedes Photoreceptor Degeneration in a Mouse Model of CNGB1−Linked Retinitis Pigmentosa,Front.Immunol.,05 January 2018(9頁の結論を参照されたい)。
Zhangらは、研究のうちの1つにおいて、CSF1R阻害剤を使用するミクログリアアブレーション後の網膜でミクログリア組織化の完全な恒常性回復が存在することを見出した(Zhang et al.,Repopulating retinal microglia restore endogenous organization and function under CX3CL1−CX3CR1 regulation,Science Advances,21 Mar 2018)。
CTEは、脳震盪及び外傷性脳損傷を繰り返し受けた人々の脳を苦しめる進行性変性疾患として定義されており、ミクログリアは、CTEの潜行性発症に関連する継続的な低レベルの炎症を促進する(Donal et al.,Microglial Activation in Traumatic Brain Injury, Frontiers in Ageing Neuroscience,June 2017,Volume 9,Article 208 Frontiers in Ageing Neuroscience)。上記のMinshu Liらは、CSF1R阻害がミクログリアを除去し、脳損傷を軽減することを報告した。
いくつかの実施態様では、本開示は、本開示に記載の疾患又は病態に罹患している対象を治療する方法を提供し、該方法は、i)PD−L1阻害剤(デュルバルマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び90Yイブリツモマブチウキセタンなど)、ii)PD−1阻害剤(ペムブロリズマブなど)、iii)IDO阻害剤(インドキシモドなど)、iv)モノクローナル抗体(ラニビズマブ若しくはベバシズマブなど)、又はv)FLT3阻害剤(キザルチニブなど)を含むがこれに限定されない、キナーゼ阻害剤などの免疫療法と併用して、有効量の本開示の組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、本開示に記載の疾患又は病態に罹患している対象を治療する方法は、治療有効量のIDO阻害剤(インドキシモドなど)と併用して、有効量の本開示の組成物のいずれかを対象に投与して、感染性疾患を治療することを含む。感染性疾患の非限定的な例には、インフルエンザ、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのウイルス感染が含まれる。いくつかの実施態様では、本開示に記載の疾患又は病態に罹患している対象を治療する方法は、治療有効量のPD−L1阻害剤(デュルバルマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び90Yイブリツモマブチウキセタンなど)と併用して、有効量の本開示の組成物のいずれかを対象に投与して、本開示に記載のc−Kit又はc−Fms関連疾患を治療することを含む。本開示の別の実施態様は、本開示に記載の疾患又は病態に罹患している対象を治療する方法を提供し、該方法は、PD−L1阻害剤、PD−1阻害剤、IDO阻害剤、モノクローナル抗体、又はFLT3キナーゼ阻害剤を対象に投与することをさらに含む。
キナーゼ活性のいくつかの異なるアッセイを利用して、活性モジュレーターをアッセイすること、及び/又はその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2014/0037617号に記載のものなどの特定のキナーゼ若しくはキナーゼの群に対するモジュレーターの特異性を判定することができる。当業者であれば、利用することができる他のアッセイを容易に特定することができ、特定の用途のためにアッセイを修正することができる。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用することができるアッセイを記載している。
本明細書で使用される場合、別段明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
市販のジ−tert−ブチル (5−ホルミルピリジン−2−イル)イミドジカーボネート(化合物2e)、市販の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(化合物6)、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)、重硫酸テトラブチルアンモニウム、及び無水イソプロピルアルコールを、窒素で覆われた乾燥反応器に添加した。反応混合物を、撹拌しながら約3時間、又は固体が溶解するまで10から20℃の温度に冷却した。内部温度を10から20℃に維持しながら、カリウムtert−ペントキシド(トルエン中25%)を添加した。反応混合物を20から25℃で最低20時間撹拌した。HPLCにより反応混合物を分析することによって、反応の進行を確認した。化合物2fが80.0%以上となった時、反応混合物を最低2時間、−5から5℃の内部温度に冷却する。固体を濾過によって分離し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄し、その後、残留イソプロピルアルコールレベルが12%w/w以下になるまで、最低12時間、真空下で乾燥させた。
窒素下の化合物2f及びアセトニトリルを、窒素で覆われた乾燥反応器に充填し、混合物を撹拌しながら0から10℃に冷却した。内部温度を0から10℃に維持しながら、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を連続的に添加し、反応混合物を55から65℃まで緩徐に加熱し、この温度で約20時間維持した。HPLCにより反応混合物を分析することによって、反応の進行を確認した。濃縮した後、精製水を添加し、再度濃縮することによって、生成物を析出させる。懸濁液を45から60℃で1から3時間撹拌した後、0から10℃まで冷却し、濾過した後、得られた固体を精製水で洗浄した。固体をn−ヘプタンで洗浄し、真空下で約12時間乾燥させ、化合物2hを得た。
化合物2h、市販の化合物F、及びアセトニトリルを窒素で覆われた乾燥反応器に充填し、得られた混合物を約30℃の温度で撹拌した。温度を30℃以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを連続的に添加し、反応混合物を加熱還流し、この温度で約24時間維持した。HPLCにより反応混合物を分析することによって、反応の進行を確認した。反応混合物を濃縮し、精製水を添加した後、再度濃縮した。酢酸エチルを添加し、それに続いて25%の水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物のpHを8から10に上昇させた。下部の水層を廃棄し、上部の有機層を精製水で洗浄した。濃縮し、n−ヘプタンを添加することによって生成物を析出させ、得られた固体を濾過し、n−ヘプタンで洗浄した。酢酸エチル及び精製水を固体に添加し、混合物を完全に溶解するまで加熱しながら撹拌した。濃縮し、n−ヘプタンを添加することによって、化合物Iを結晶化させた。固形物を濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、重量減少が1%以下になるまで最低12時間、真空下で乾燥させる。
化合物I(遊離塩基)及びメタノールを窒素で覆われた乾燥反応器に充填し、得られた混合物を撹拌した。温度を30℃未満に維持しながら濃塩酸を添加し、透明な溶液が観察されるまで混合物を20から30℃で撹拌した。溶液をインラインフィルターで濾過し、それに続いてメタノールで濯いだ。温度を28から32℃に維持しながら、精製水を溶液に添加した。種結晶を添加し、混合物を28から32℃で1から3時間撹拌した。25から32℃の温度を維持しながら、得られた懸濁液に精製水を添加した。その後、混合物を約2時間、0から7℃に冷却した。得られた固体を濾過によって分離し、冷却したメタノール及びメチルtert−ブチルエーテルの混合物で洗浄し、それに続いて冷却したメチルtert−ブチルエーテルで濯いだ。その後、固体をメチルtert−ブチルエーテル及び精製水の混合物中に再懸濁し、約6時間撹拌しながら加熱還流し、濾過によって固体を分離し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、最低12時間、真空下で乾燥させた。その後、乾燥した固体をスクリーニングミルを使用して篩にかけ、大きな塊を破壊して、所望の生成物(化合物Iの塩酸塩)を得た。
化合物Iの塩酸塩について、4つの結晶多形、つまり結晶形A(非溶媒和)、結晶形B(水和混合物)、結晶形C(非溶媒和)、及び結晶形D(メタノール溶媒和化合物)が特定された。これらの結晶形のうち、結晶形Cが最も頻繁に観察され、最も物理的に安定した結晶形であった。結晶形Cは、実質的に結晶形である。
(表2)に示されるように、いくつかのカプセル製剤が製造された。最初に、カプセル剤皮の色のみが異なる2つの100mgカプセル製剤(製剤AA及びAB)が開発された。その後、より高い用量を提供するために、予備的な200mg製剤(製剤AC)が開発された。100mg(製剤AA及びAB)並びに200mg(製剤AC)の両方の初期製剤は、同じ配合組成に基づいた。
1.化合物I結晶形C及びポロキサマー407をブレンダーに添加し、混合した。
2.混合した材料をローラー圧縮し、混合して、所望のリボンを得た。スクリュー速度、スクリューアンプ、ローラー速度、ローラーアンプ、ローラー圧力、及び厚さ[mm]を記録した。
3.スクリーンを使用して、ローラー圧縮リボンを微粒子から分離した。微粒子は、必要に応じてローラー圧縮工程を通して処理した。
4.リボンを適切なスクリーンを備えた粉砕機に通した。
5.粉砕した材料を混合機に充填し、混合した。
6.混合した材料は、必要に応じて、適切にラベル付けした(例えば、顆粒材料)二重ポリエチレン袋容器に保管した。
7.製剤(AA)及び(AB)100mgカプセル:
a.顆粒材料を混合機に添加した。
b.微結晶セルロース、マンニトール、及びクロスポビドンを、個々にスクリーニングし、混合機に充填した。
c.残りの顆粒材料を混合機に充填し、混合した。
d.ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、混合機に充填し、混合した。
8.製剤(AC)200mgカプセル:
a.ステップ7(a)から7(d)に従ったが、200mgカプセルには2倍の量の出発材料を使用した。
9.混合均一性の測定のために、試料を得た。
10.混合均一性の平均値に基づいて、カプセル充填重量を判定した。
11.ドセーター(Dosator)型カプセル化装置を使用して、カプセルを充填した。
12.カプセルの粉塵を取り除き、金属混入について確認した(このステップは、カプセル化中又はカプセル化後に実行することができる)。
13.全ての許容可能なカプセルを、自動重量選別機で処理した。
他の全ての機器は、標準的な薬学的設計のものである(例えば、ステンレス鋼容器、サイズスケールなど)。
1.化合物I結晶形C及びポロキサマー407を混合機に充填し、混合した。
2.混合した材料をローラー圧縮し、必要に応じて調整して、リボン用稠度を得た。スクリュー速度、スクリューアンプ、ローラー速度、ローラーアンプ、ローラー圧力、及び厚さ(mm)を記録した。
3.スクリーンを使用して、ローラー圧縮リボンを微粒子から分離した。微粒子は、必要に応じてローラー圧縮工程を通して処理した。
4.リボンを適切なスクリーンを備えた粉砕機に通した。
5.粉砕した顆粒を混合機に充填し、混合した。
6.混合した顆粒は、必要に応じて、適切にラベル付けした(例えば、顆粒材料)二重ポリエチレン袋容器に保管した。
7.造粒した顆粒を混合機に充填し、混合した。
8.混合均一性を測定するために、試料を得た。
9.混合均一性の平均値に基づいて、目標カプセル充填重量を判定した。
10.ドセーター(Dosator)型カプセル化装置を使用して、カプセルを充填した。
11.カプセルの粉塵を取り除き、金属混入について確認した(このステップは、カプセル化中又はカプセル化後に実行することができる)。
12.全ての許容可能なカプセルを、自動重量選別機で処理した。
製剤AFの製造方法1
製剤AFには、2つの製造方法(方法1又は方法2)が適用されている。これらは、最初の混合工程における化合物I塩酸塩及びポロキサマー407の混合方法が異なる。これらの製造方法の詳細は、次のとおりである。
1.混合工程:化合物I結晶形C及びポロキサマー407を、拡散ミキサーを使用して混合した。
2.ローラー圧縮工程:混合した粉末を乾式造粒機(ローラーコンパクター)を使用して圧縮し、リボンを得た。
3.整粒工程:ローラー圧縮リボンを、適切なスクリーンを有するカッティングミルに通して、適切なサイズの顆粒を得た。
4.混合工程−I:整粒した顆粒、マンニトール、及びクロスポビドンを、拡散ミキサーを使用して混合した。
5.混合工程−II:混合工程−Iで得られた混合物を、拡散ミキサーを使用してステアリン酸マグネシウムと混合した。
6.カプセル化工程:最終混合物を、カプセル化装置を使用して、ヒプロメロースカプセルに充填した。
7.ポリッシング工程:カプセルをポリッシャーに通した。重量選別工程:カプセルを自動重量選別機に通した。
8.包装工程:カプセルを任意で、ねじ蓋付きのポリプロピレン製小児用安全キャップ及び熱活性化誘導シールを有する高密度ポリエチレンボトルに包装してもよい。
1.混合工程:化合物I結晶形C及びポロキサマー407を、対流ミキサー(垂直式高強度ミキサー)を使用して混合した。
2.篩過工程:スクリーンを使用して、混合物をスクリーニングした(この工程は、任意で実行した)。
3.ローラー圧縮工程−混合した粉末を乾式造粒機(ローラーコンパクター)を使用して圧縮し、リボンを得た。
4.整粒工程:ローラー圧縮リボンを、適切なスクリーン及び回転インペラを有するスクリーニングミルに通して、適切なサイズの顆粒を得た。
5.混合工程−I:粉砕した顆粒、マンニトール、及びクロスポビドンを、拡散ミキサーを使用して混合した。
6.混合工程−II:混合工程−Iで得られた混合物を、拡散ミキサーを使用してステアリン酸マグネシウムと混合した。
7.カプセル化工程:最終混合物を、カプセル化装置を使用して充填した。
8.ポリッシング工程:カプセルをポリッシャーに通した(この工程は、任意で実行した)。
9.重量選別工程:カプセルを自動重量選別機に通してもよい。
10.包装工程:カプセルを任意で、ねじ蓋付きのポリプロピレン製小児用安全キャップ及び熱活性化誘導シールを有する高密度ポリエチレンボトルに包装してもよい。
化合物I結晶形Cカプセル、製剤AFの製造のための工程管理を、表7及び8に要約する。
溶出試験を、表9に示される条件下で実行した。
AB製剤(100mg)の5つのバッチ及びAD製剤(200mg)の3つのバッチのインビトロの溶出プロファイルの比較により、これら2つの製剤が同等の溶出特性(20分以内に80%超が溶出)を有することが実証された。これらの溶出プロファイルを、図5に示す。
硬質ゼラチンカプセル中の化合物I結晶形C(製剤AD)と、HPMCカプセル中の化合物I結晶形C(製剤AE)とを比較する溶出評価を実行した。製剤AD及びAEの組成物を、硬質ゼラチン及びHPMCカプセルに手作業で充填した。溶出試験条件を、表9に要約する。この溶出評価では、標準的な丸底型ベッセルを使用した。結果を表10に要約する。結果は、硬質ゼラチン及びHPMCカプセルの溶出プロファイルが類似していることを示している。HPMCプロファイルの初期遅延(10及び20分)は予想通りであり、HPMCカプセル製造業者であるCapsugelによって報告されるプロファイルシフトと一致している。
方法1によって製造された製剤AFの溶出プロファイルを、製剤AEの溶出プロファイルと比較した。AE製剤の2つのバッチ及びAF製剤の1つのバッチのインビトロの溶出プロファイルの比較を、表11及び図6に示す。製剤AFと製剤AEとを比較する、10から30分のデータを使用するf2値は、それぞれ42及び34であった。したがって、製剤AFは、製剤AEよりも驚くほど良好な溶出プロファイルを有する。
1.製剤AEは、ADとほぼ同じ溶出プロファイルを有する(実施例8及び表10を参照されたい)。
2.製剤ADは、製剤ABとほぼ同じ溶出プロファイルを有する(実施例7及び図5を参照されたい)。
3.製剤AB、AA、及びACは、様々な硬質ゼラチンカプセル中の組成と同じ組成を有する。これらの3つの製剤間では組成には違いがないが、(1)AA製剤(オレンジ)とAB製剤(青)との間のカプセルの色、並びに(2)製剤AC(200mg)並びに製剤AA及びAB(100mg)の組成物の量には違いがある(実施例3及び表2を参照されたい)。
表12及び図7に示されるように、方法1により製造された製剤AFの溶出プロファイルに於いて、ロット間の変動が認められた。
Claims (35)
- 可溶化剤がポロキサマーである、請求項1に記載の組成物。
- ポロキサマーが、ポロキサマー407である、請求項2に記載の組成物。
- 化合物Iが、化合物Iの塩酸塩である、請求項3に記載の組成物。
- 化合物I塩酸塩が、結晶形である、請求項4に記載の組成物。
- 化合物I塩酸塩の結晶形が、結晶形Cである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形Cが、Cu−Kα放射を使用する回折計で、7.3、23.3、及び28.2°2θでのピーク(±0.2°)を含むX線粉末回折図を特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 結晶形Cが、16.6及び20.9°2θ±0.2°のピークをさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- 結晶形Cが、
i)実質的に図1に示すような回折図であり、
ii)約234℃での吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムであり、
iii)実質的に図2に示すようなDSCサーモグラムであり、
iv)実質的に図3に示すようなサーモグラムを含む熱重量分析(TGA)であり、又は
v)実質的に図4に示すような動的蒸気吸着(DVS)曲線であることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。 - 1つ以上の賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を更に含む、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩が、約40%から約60%W/Wの範囲であり、可溶化剤が、約20%から約35%W/Wの範囲であり、賦形剤が、約10%から約22%W/Wの範囲であり、崩壊剤が、約1%から約5%W/Wの範囲であり、滑沢剤が、約0.5%から約3%W/Wの範囲である、請求項10に記載の組成物。
- 約45%から約55%W/Wの化合物I又はその薬学的に許容される塩、約24%から約32%W/Wの可溶化剤、約14%から約20%W/Wの賦形剤、約2%から約4%W/Wの崩壊剤、及び約1.0%から約2.5%W/Wの滑沢剤を含む、請求項10に記載の組成物。
- 約48%から約53%W/Wの化合物I又はその薬学的に許容される塩、約26%から約29%W/Wの可溶化剤、約15%から約18%W/Wの賦形剤、約2.5%から約3.5%W/Wの崩壊剤、及び約1.2%から約1.8%W/Wの滑沢剤を含む、請求項10に記載の組成物。
- 約51.2%W/Wの化合物I又はその薬学的に許容される塩、約27.6%W/Wの可溶化剤、約16.8%W/Wの賦形剤、約3%W/Wの崩壊剤、及び約1.5%W/Wの滑沢剤を含む、請求項10に記載の組成物。
- 可溶化剤がポロキサマーであり、賦形剤がマンニトールであり、崩壊剤がクロスポビドンであり、及び滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項11から14のいずれか1項に記載の組成物。
- クロスポビドンが、Polyplasdone(登録商標)Ultra又はPolyplasdone(登録商標)Ultra−10である、請求項15に記載の組成物。
- 可溶化剤がポロキサマー407であり、賦形剤がマンニトールであり、崩壊剤がクロスポビドンであり、及び滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項10に記載の組成物。
- 結晶形Cが約40%から約60%W/Wの範囲であり、ポロキサマー407が約20%から約35%W/Wの範囲であり、マンニトールが約10%から約22%W/Wの範囲であり、クロスポビドンが約1%から約5%W/Wの範囲であり、及びステアリン酸マグネシウムが約0.5%から約3%W/Wの範囲である、請求項17に記載の組成物。
- 結晶形Cが約45%から約55%W/Wの範囲であり、ポロキサマー407が約24%から約32%W/Wの範囲であり、マンニトールが約14%から約20%W/Wの範囲であり、クロスポビドンが約2%から約4%W/Wの範囲であり、及びステアリン酸マグネシウムが約1.0%から約2.5%W/Wの範囲である、請求項17に記載の組成物。
- 結晶形Cが約48%から約53%W/Wの範囲であり、ポロキサマー407が約26%から約29%W/Wの範囲であり、マンニトールが約15%から約18%W/Wの範囲であり、クロスポビドンが約2.5%から約3.5%W/Wの範囲であり、及びステアリン酸マグネシウムが約1.2%から約1.8%W/Wの範囲である、請求項17に記載の組成物。
- 結晶形Cが約51.2%W/Wであり、ポロキサマー407が約27.6%W/Wであり、マンニトールが約16.8%W/Wであり、クロスポビドンが約3%W/Wであり、及びステアリン酸マグネシウムが約1.5%W/Wである、請求項17に記載の組成物。
- 結晶形Cが60%から約70%W/Wの範囲であり、可溶化剤が約30%から約40%W/Wの範囲のポロキサマー407である、請求項6に記載の組成物。
- クロスポビドンが、Polyplasdone(登録商標)Ultra又はPolyplasdone(登録商標)Ultra−10である、請求項17から22のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が経口投薬に好適なカプセル形態である、請求項11から23のいずれか1項に記載の組成物。
- カプセルが硬質ゼラチン又はヒプロメロースからなる、請求項24に記載の組成物。
- カプセルがヒプロメロースからなる、請求項25に記載の組成物。
- 化合物I又はその薬学的塩、及び可溶化剤を、対流ミキサー内で混合することを含む、請求項1から26のいずれか1項に記載の薬学的組成物を製造するための方法。
- 対流ミキサーが垂直式高強度ミキサーである、請求項27に記載の方法。
- 請求項27又は28に記載の方法によって製造される、組成物。
- 化合物I又はその薬学的に許容される塩が、化合物Iの塩酸塩である、請求項30に記載の方法。
- (1)の混合で対流ミキサーが用いられ、(2)のローラー圧縮で乾式造粒機が用いられてローラー圧縮リボンが提供され、(3)の粉砕でスクリーニングミル又はカッティングミルが用いられ、(4)の混合で拡散ミキサーが用いられ、及び(5)の混合で拡散ミキサーが用いられる、請求項30又は31に記載の方法。
- 請求項30から32のいずれか1項に記載の方法によって調製される、組成物。
- 治療有効量の、請求項1から26、29、又は33のいずれか1項に記載の組成物を、対象に投与することからなる、骨粗鬆症、神経線維腫症、アルツハイマー病、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパチー、非小細胞肺癌、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、多発性硬化症、複合局所疼痛症候群、神経炎症、神経炎症性障害、HIV、ビンスワー型認知症、レビー小体型認知症、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、緑内障、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、乳癌、胆管細胞癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、腎臓癌、単球性白血病、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、叢状神経線維腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、巨細胞腫(GCT)、骨のGCT、色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、腱滑膜巨細胞腫(TGCT)、腱鞘のTCGT(TGCT−TS)、統合失調症、緊張病、慢性外傷性脳症、心臓炎症、網膜色素変性、又は脳石灰化症、或いは異常に発現する、そうでなければFms、CSF1R、CSF1、若しくはIL−34を発現する疾患若しくは病態、又は上記のいずれかの変異若しくは転座の活性化から選択される、c−fms、c−kit、Flt3、若しくはそれらの組み合わせから選択されるタンパク質キナーゼ、及び/又はマクロファージ若しくはミクログリアを介する疾患又は病態に罹患している、或いはそのリスクがある対象を治療するための方法。
- PD−L1阻害剤、PD−1阻害剤、IDO阻害剤、モノクローナル抗体、又はFLT3キナーゼ阻害剤を対象に投与することを更に含む、請求項34に記載の疾患又は病態に罹患している対象を治療する方法。
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