CN110944670B

CN110944670B - 调制激酶的化合物的制剂

Info

Publication number: CN110944670B
Application number: CN201880048042.9A
Authority: CN
Inventors: P·N·易卜拉欣; H·雷扎伊; G·C·维瑟; T·卡莫; H·雅马哈卡斯
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Plexxikon Inc
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Plexxikon Inc
Priority date: 2017-07-25
Filing date: 2018-07-24
Publication date: 2023-03-10
Anticipated expiration: 2038-07-24
Also published as: BR112019028235A2; EP3658189A1; US20190337944A1; US10941142B2; WO2019023198A1; US20190031654A1; CN110944670A; US20200010465A1; US10961240B2; KR102615829B1; TWI805599B; BR112019028235B1; CA3070505A1; AU2018307910A1; JP7170030B2; CA3070505C; US10435404B2; KR20200032683A; TW201907920A; JP2020528884A

Abstract

提供了组合物，其包括具有以下结构的化合物I：

或其药学上可接受的盐，和增溶剂；其制备方法；以及其使用方法。

Description

调制激酶的化合物的制剂

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年7月25日提交的美国临时申请62/536,574的权益，其以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

公开的是可用于治疗疾病的生物活性化合物的新的组合物，以及制备这种组合物的方法。

背景技术

CSF1R抑制剂是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，其靶向CSF1R(巨噬细胞集落刺激因子的受体)。已知本公开的化合物I抑制CSF1R、c-Kit和FLT3。

需要对患有c-Kit和/或c-Fms介导的疾病或病症或具有其风险的受试者进行有效治疗。用于治疗此类疾病和病症的合适化合物包括美国专利7,893,075、美国公开号2014-0037617和美国公开号2013-0274259中公开的本公开的化合物I，所有这些的公开内容通过引用整体并入本文。然而，化合物I的有效制剂在本文所述的任何具体制剂中是未知的。

发明内容

本公开的组合物可用于口服给予受试者以治疗由CSF1R、c-Kit和/或FLT3调节的疾病和病症。在某些实施方案中，本公开的组合物具有改善的溶出曲线。

本公开涉及的组合物，其包含具有以下结构的化合物I：

或其药学上可接受的盐和增溶剂。

本公开的组合物包括化合物I的晶体形式的组合物，包括如本公开中所述的化合物I的形式C。

在另一个实施方案中，本公开的组合物还包含一种或多种赋形剂、崩解剂和润滑剂。

本公开还涉及制备本公开的组合物的方法，其进一步改善了组合物的溶出曲线。

本公开还涉及通过本公开的方法制备的组合物。

本公开还涉及治疗由CSF1R、c-Kit和/或FLT3介导的疾病或病症的受试者的方法，包括向所述受试者施用本公开的任何组合物。

根据以下详细描述和权利要求，其他的方面和实施方案将是显而易见的。

附图说明

图1是化合物I形式C的X-射线粉末衍射图。

图2是化合物I形式C的差示扫描量热法(DSC)曲线。

图3是化合物I形式C的热重分析(TGA)。

图4是化合物I形式C的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。

图5是五批AB制剂(AB-1、“AB-2”、“AB-3”、“AB-4”和“AB-5”)和三批AD制剂(“AD-1”、“AD-2”和“AD-3”)的体外溶出曲线的比较。

图6是两批200mg制剂AE(菱形代表“AE-1”，方形代表“AE-2”)和制剂AF(三角形代表“AF”)的溶出比较。

图7显示了由方法1制造的表12的AF制剂A、B和C的溶出曲线。

图8显示了由方法2制造的表13的AF制剂E、F和G的溶出曲线。

具体实施方式

本公开提供组合物，其包含化合物I，包括其药学上可接受的盐。化合物I具有以下结构：

化合物I也称为5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺、PLX3397或pexidartinib。本公开还提供了组合物，其包含化合物I的结晶形式，包括化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式。本公开还提供了组合物，其包含化合物I的HCl盐的结晶形式。本公开进一步提供了组合物，其包含化合物I的结晶形式C。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂。在一些实施方案中，化合物I是化合物I的HCl盐。在一些实施方案中，化合物I的HCl盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物I的结晶HCl盐是形式C。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐和增溶剂。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式和增溶剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的结晶形式C和增溶剂。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。

在本公开的任何组合物中，化合物I的结晶形式C(也称为“化合物I形式C”或“形式C”)的特征在于在7.3、23.3和28.2°2θ包含峰(±0.2°)的X射线粉末衍射图，如使用Cu-Kα辐射在衍射仪上测定的。在另一个实施方案中，在任何本公开的组合物中，化合物I形式C还包括在16.6和20.9°2θ±0.2°的峰。

在其他实施方案中，在本公开的任何组合物中，化合物I形式C的特征在于：

i)基本上如图1所示的衍射图；

ii)包括在约234℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

iii)基本上如图2所示的DSC热谱图；

iv)包括基本上如图3所示的热谱图的热重分析(TGA)；或者

v)基本上如图4所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。

化合物I晶型C在WO 2016/179415中描述，其内容通过引用将其整体并入本文。

可用于本公开的组合物中的增溶剂的非限制性实例包括泊洛沙姆。泊洛沙姆可以不同等级获得。可用等级的实例包括泊洛沙姆(68、88、98、108、124、188、237、338和407)。泊洛沙姆是可商购的。在一些实施方案中，增溶剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆407。

在本公开的其他实施方案中，本文公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，和泊洛沙姆407。在本公开的其他实施方案中，本文公开的组合物包含化合物I的HCl盐和泊洛沙姆407。在其他实施方案中，本发明的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式和泊洛沙姆407。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的结晶形式C和泊洛沙姆407。泊洛沙姆407可商购获得。

在其它实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其中化合物I或其药学上可接受的盐是形式C，并且形式C的范围从60％至约70％W/W；和增溶剂，其中所述增溶剂是泊洛沙姆407，并且泊洛沙姆407的范围从约30％至约40％w/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约50％至约75％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约50％至约75％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约50％至约75％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约25％至约50％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约50％至约75％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约60％至约70％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约60％至约70％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约60％至约70％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约60％至约70％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约30％至约40％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约63％至约67％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约63％至约67％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约63％至约67％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约63％至约67％W/W；和泊洛沙姆407，其范围为约33％至约37％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含约65％W/W的化合物I或其药学上可接受的盐；和约35％W/W的泊洛沙姆407。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含约65％W/W的化合物I的HCl盐；和约35％W/W的泊洛沙姆407。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其约65％W/W；和泊洛沙姆407，其约35％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含约65％W/W的化合物I的形式C；和约35％W/W的泊洛沙姆407。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐、增溶剂、赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐、增溶剂、赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式、增溶剂、赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式、增溶剂、赋形剂、崩解剂和润滑剂。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐、增溶剂、一种或多种赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐、增溶剂、一种或多种赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式、增溶剂、一种或多种赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式、增溶剂、一种或多种赋形剂、崩解剂和润滑剂。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐、增溶剂、两种赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐、增溶剂、两种赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式、增溶剂、两种赋形剂、崩解剂和润滑剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式、增溶剂、两种赋形剂、崩解剂和润滑剂。

在其他实施方案中，本发明的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约40％至约60％W/W；增溶剂，其范围为约20％至约35％W/W；赋形剂，其范围为约10％至约22％W/W；崩解剂，其范围为约1％至约5％W/W；和润滑剂，其范围为约0.5％至约3％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约45％至约55％W/W；增溶剂，其范围为约24％至约32％W/W；赋形剂，其范围为约14％至约20％W/W；崩解剂，其范围为约2％至约4％W/W；润滑剂，其范围为约1.0％至约2.5％W/W。

在其他实施方案中，本发明的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约48％至约53％W/W；增溶剂，其范围为约26％至约29％W/W；赋形剂，其范围为约15％至约18％W/W；崩解剂，其范围为约2.5％至约3.5％W/W；润滑剂，其范围为约1.2％至约1.8％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含约51.2％W/W的化合物I或其药学上可接受的盐；约27.6％W/W的增溶剂；16.8％W/W的赋形剂；3.0％W/W的崩解剂；和1.5％W/W的润滑剂。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约40％至约60％W/W；增溶剂，其范围为约20％至约35％W/W；赋形剂，其范围为约10％至约22％W/W；崩解剂，其范围为约1％至约5％W/W；和润滑剂，其范围为约0.5％至约3％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约45％至约55％W/W；增溶剂，其范围为约24％至约32％W/W；赋形剂，其范围为约14％至约20％W/W；崩解剂，其范围为约2％至约4％W/W；和润滑剂，其范围为约1.0％至约2.5％W/W。

在其他实施方案中，本发明的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约48％至约53％W/W；增溶剂，其范围为约26％至约29％W/W；赋形剂，其范围为约15％至约18％W/W；崩解剂，其范围为约2.5％至约3.5％W/W；润滑剂，其范围为约1.2％至约1.8％W/W。

可用于本公开组合物的赋形剂的非限制性实例包括微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、糊精、磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙、部分预胶化淀粉和磷酸三钙，和类似物或其混合物。在某些实施方案中，本公开的组合物含有微晶纤维素和甘露醇二者作为赋形剂。在其他实施方案中，本公开的组合物含有甘露醇作为赋形剂。所有上述赋形剂均可商购获得。

可用于本公开的组合物中的崩解剂的非限制性实例包括羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)等，或其混合物。在其他实施方案中，本公开的组合物含有聚乙烯聚吡咯烷酮作为崩解剂。在本公开的其他实施方案中，聚乙烯聚吡咯烷酮是

Ultra或

Ultra-10、

XL或

XL-10。在本公开的其他实施方案中，聚乙烯聚吡咯烷酮是

Ultra或

Ultra-10。所有上述崩解剂均可商购获得。

可用于本公开组合物的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠等，或其混合物。在一个方面，润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。在其他实施方案中，本公开的组合物含有硬脂酸镁作为润滑剂。所有上述润滑剂都是可商购的。

应理解，特定的赋形剂可以充当稀释剂、填充剂或崩解剂。

在一些实施方案中，增溶剂是泊洛沙姆；赋形剂是甘露醇；崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮；润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，增溶剂是泊洛沙姆407；赋形剂是甘露醇；崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮；润滑剂是硬脂酸镁。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。在其他实施方案中，本公开的组合物包含结晶形式的化合物I的HCl盐、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的结晶形式C、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆407、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐、泊洛沙姆407、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。在其他实施方案中，本公开的组合物包含结晶形式的化合物I的HCl盐、泊洛沙姆407、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的结晶形式C、泊洛沙姆407、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约40％至约60％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约20％至约35％W/W；甘露醇，其范围为约10％至约22％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约1％至约5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约0.5％至约3％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约40％至约60％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约20％至约35％W/W；甘露醇，其范围为约10％至约22％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约1％至约5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约0.5％至约3％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的结晶HCl盐，其范围为约40％至约60％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约20％至约35％W/W；甘露醇，其范围为约10％至约22％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约1％至约5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约0.5％至约3％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约40％至约60％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约20％至约35％W/W；甘露醇，其范围为约10％至约22％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约1％至约5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约0.5％至约3％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约45％至约55％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约24％至约32％W/W；甘露醇，其范围为约14％至约20％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2％至约4％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.0％至约2.5％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约45％至约55％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约24％至约32％W/W；甘露醇，其范围为约14％至约20％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2％至约4％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.0％至约2.5％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约45％至约55％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约24％至约32％W/W；甘露醇，其范围为约14％至约20％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2％至约4％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.0％至约2.5％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I形式C，其范围为约45％至约55％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约24％至约32％W/W；甘露醇，其范围为约14％至约20％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2％至约4％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.0％至约2.5％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约48％至约53％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约26％至约29％W/W；甘露醇，其范围为约15％至约18％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2.5％至约3.5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.2％至约1.8％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约48％至约53％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约26％至约29％W/W；甘露醇，其范围为约15％至约18％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2.5％至约3.5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.2％至约1.8％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约48％至约53％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约26％至约29％W/W；甘露醇，其范围为约15％至约18％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2.5％至约3.5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.2％至约1.8％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约48％至约53％W/W；泊洛沙姆407，其范围为约26％至约29％W/W；甘露醇，其范围为约15％至约18％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮，其范围为约2.5％至约3.5％W/W；和硬脂酸镁，其范围为约1.2％至约1.8％W/W。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含约51.2％W/W的化合物I或其药学上可接受的盐；约27.6％W/W的泊洛沙姆407；约16.8％W/W的甘露醇；约3％W/W的聚乙烯聚吡咯烷酮；和约1.5％W/W的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约51.2％W/W的化合物I的HCl盐；约27.6％W/W的泊洛沙姆407；约16.8％W/W的甘露醇；约3％W/W的聚乙烯聚吡咯烷酮；和约1.5％W/W的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约51.2％W/W的化合物I的HCl盐的结晶形式；约27.6％W/W的泊洛沙姆407；约16.8％W/W的甘露醇；约3％W/W的聚乙烯聚吡咯烷酮；和约1.5％W/W的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约51.2％W/W的化合物I的形式C；约27.6％W/W的泊洛沙姆407；约16.8％W/W的甘露醇；约3％W/W的聚乙烯聚吡咯烷酮；和约1.5％W/W的硬脂酸镁。

在本公开的其他实施方案中，本文所述的任何组合物中的聚乙烯聚吡咯烷酮是

Ultra、

Ultra-10、

XL或

XL-10。在本公开的其他实施方案中，本文描述的任何组合物中的聚乙烯聚吡咯烷酮是

Ultra或

Ultra-10。在本公开的其他实施方案中，本文描述的任何组合物中的聚乙烯聚吡咯烷酮是

Ultra。在本公开的其他实施方案中，本文描述的任何组合物中的聚乙烯聚吡咯烷酮是

Ultra-10。

制备组合物的方法

本公开的其他实施方案涉及制备本公开的组合物的方法。

制备包含化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂的组合物的方法。

在一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括将化合物I或其药学上可接受的盐与增溶剂混合。可用于制备本公开组合物的混合设备的非限制性实例包括扩散混合器(例如，V型混合器或箱式混合器)或对流混合器(例如，垂直高强度混合器)。本公开的另一个实施方案涉及通过该方法制备的组合物。

在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括在扩散混合器中混合化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂。在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括在常规混合器中混合化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂。在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括在垂直高强度混合器中混合化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂。在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括将化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂在V型混合器中混合。在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括将化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂在箱式混合器中混合。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐的结晶形式。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的形式C。本公开的另一个实施方案涉及通过该方法制备的组合物。

制备包含化合物I或其药学上可接受的盐、增溶剂、赋形剂、崩解剂和润滑剂的组合物的方法。

在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括(1)将化合物I或其药学上可接受的盐与增溶剂混合以提供混合物；(2)将由(1)得到的混合物辊压，以提供辊压的带状物；(3)研磨辊压的带状物以提供颗粒；(4)将来自(3)的颗粒、赋形剂和崩解剂混合；(5)将来自(4)的混合物与润滑剂混合，得到最终混合物。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐的结晶形式。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的形式C。本公开的另一个实施方案涉及通过该方法制备的组合物。

可用于制备本公开组合物的混合设备的非限制性实例包括扩散混合器(例如，V型混合器或箱式混合器)或对流混合器(例如，垂直高强度混合器)。可用于制备本公开的组合物的辊压设备的非限制性实例包括干式造粒机(例如辊压机)。可用于制备本发明组合物的研磨设备的非限制性实例包括筛分研磨机和切割研磨机。可用于制备本公开组合物的混合设备的非限制性实例包括扩散混合器(例如，V型混合器或箱式混合器)。

在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括(1)在扩散混合器中将化合物I或其药学上可接受的盐与增溶剂混合以提供混合物；(2)在干式造粒机中将由(1)得到的混合物辊压，以提供辊压的带状物；(3)用切割研磨机研磨辊压的带状物以提供颗粒；(4)用扩散混合器将来自(3)的颗粒、赋形剂和崩解剂混合；(5)用扩散混合器将来自(4)的混合物与润滑剂混合，得到最终混合物。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐的结晶形式。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的形式C。在该方法的另一个实施方案中，扩散混合器是V型混合器。在该方法的又一个实施方案中，扩散混合器是箱式混合器。在该方法的另一实施方案中，辊压设备是干式造粒机。在该方法的又一个实施方案中，研磨设备是切割研磨机。在该方法的又一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的形式C；扩散混合器是箱式混合器；辊压设备是干式造粒机；并且研磨设备是切割研磨机。本公开的另一个实施方案涉及通过该方法制备的组合物。

在另一个实施方案中，制备本公开的组合物的方法包括(1)在对流混合器中将化合物I或其药学上可接受的盐与增溶剂混合以提供混合物；(2)在干式造粒机中将由(1)得到的混合物辊压，以提供辊压的带状物；(3)用筛分研磨机或切割研磨机研磨辊压的带状物以提供颗粒；(4)用扩散混合器将来自(3)的颗粒、赋形剂和崩解剂混合；(5)用扩散混合器将来自(4)的混合物与润滑剂混合，得到最终混合物。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的HCl盐的结晶形式。在该方法的另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的形式C。在该方法的另一个实施方案中，对流混合器是垂直高强度混合器。在该方法的另一实施方案中，辊压设备是干式造粒机(辊压)。在该方法的另一个实施方案中，研磨设备是切割研磨机或筛分研磨机。在该方法的另一个实施方案中，(1)中的混合使用扩散混合器；(2)中的辊压使用干式造粒机来提供辊压的带状物；(3)中的研磨采用筛分研磨机或切割研磨机；(4)中的混合使用扩散混合器；(5)中的混合使用扩散混合器。在该方法的另一个实施方案中，(1)中的混合使用对流混合器；(2)中的辊压使用干式造粒机来提供辊压的带状物；(3)中的研磨采用筛分研磨机或切割研磨机；(4)中的混合使用扩散混合器；(5)中的混合使用扩散混合器。在该方法的又一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是化合物I的形式C；对流混合器是垂直高强度混合器；辊压设备是干式造粒机(辊压)；并且研磨设备是切割研磨机或筛分研磨机。本公开的另一个实施方案涉及通过该方法制备的组合物。

在制备本公开组合物的方法的另一个实施方案中，研磨包括使辊压的带状物通过筛分研磨机和叶轮旋转速度以提供颗粒。在制备本公开组合物的方法的另一个实施方案中，研磨包括使辊压的带状物通过切割研磨机以提供颗粒。

制剂

在其他实施方案中，本公开的任何组合物是适于口服给药的固体剂型的制剂，例如片剂(片剂制剂)或胶囊剂(胶囊制剂)。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是胶囊的固体剂型。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含硬明胶或羟丙甲纤维素(hypromellose)(HPMC)的胶囊形式。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含硬明胶的胶囊形式的制剂。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含羟丙甲纤维素的胶囊形式的制剂。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是适合施用于眼睛的制剂，包括但不限于滴眼剂。

在其他实施方案中，本公开的任何组合物是适于口服剂量的胶囊形式。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含硬明胶或羟丙基甲基纤维素的胶囊形式，其中所述胶囊在所述组合物中含有总共约100mg至约200mg的成分。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含硬明胶的胶囊形式，其中所述胶囊在所述组合物中含有总共约100mg至约200mg的成分。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含羟丙甲纤维素的胶囊形式，其中所述胶囊在所述组合物中含有总共约100mg至约200mg的成分。

在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含硬明胶或羟丙基甲基纤维素的胶囊形式，其中所述胶囊在所述组合物中含有总共约100mg的成分。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含硬明胶的胶囊形式，其中所述胶囊在所述组合物中含有总共约100mg的成分。在其他实施方案中，本公开的任何组合物是包含羟丙甲纤维素的胶囊形式，其中所述胶囊在所述组合物中含有总共约100mg的成分。

包含本公开组合物的胶囊，其中崩解剂是

Ultra或

Ultra-10，具有比

XL或

XL-10更好的稳定性。

在其它实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐和载体。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐和载体。如本文使用的，术语“载体”意在包括微球体、脂质体、胶束(miscelles)、纳米颗粒(天然装配纳米载体，例如外泌体)和类似物。已知外泌体可以是高效的药物载体，并且存在可以将药物加载到外泌体中的各种方式，包括J Control Release.2015年12月10日；219：396-405中描述的那些技术，其内容通过引用整体并入。

治疗方法

在一些实施方案中，本公开提供了通过向受试者施用治疗有效量的本文所述的任何组合物来治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法。

以下描述了可以抑制Fms(CSF-1R或CSF1R)、Flt-3和Kit中的一种或多种的化合物的各种用途。因此，考虑抑制Fms(CSF-1R或CSF1R)、Flt-3和Kit的化合物I可用于治疗以下疾病或病症。

神经纤维瘤病和骨质疏松症

化合物I(PLX3397)通过减少破骨细胞分化和体内骨再吸收活性来预防患神经纤维瘤病的小鼠的骨丢失(Yongzheng He等人，c-Fms Signaling MediatesNeurofibromatosis Type-1 Osteoclast Gain-In-Functions,PLOS ONE,2012年11月，第7卷，第11期，e46900)。因此，考虑化合物I可以是用于治疗1型神经纤维瘤病(NF1)相关的骨质疏松症和骨质减少的潜在治疗剂。

阿尔茨海默氏病

发现CSF1R抑制小胶质细胞增殖并阻止阿尔茨海默氏样病理学的进展(AdrianOlmos-Alonso等人，Pharmacological targeting of CSF1R inhibits microglialproliferation and prevents the progression of Alzheimer’s-like pathology,Brain.,2016:139；891–907)。

此外，证明了CSF1R抑制阿尔茨海默病模型的功效，并且这证实了应用旨在改变CSF1R活化的治疗策略作为阻断小胶质细胞活化和阿尔茨海默病进展的有希望的方法(Adrian Olmos-Alonso等人，Pharmacological Targeting of CSF1R InhibitsMicroglial Proliferation and Prevents the Progression of Alzheimer’s-likePathology,Brain,2016年3月,139(3):891–907)。

进行性核上性麻痹(PSP)和阿尔茨海默病(AD)

据报道，与每种疾病特征性神经病理学变化最密切相关的区域中的神经炎症相关的PSP和AD疾病严重程度、数据以及之前的遗传和流行病学证据表明，免疫治疗策略可能有助于减缓神经退行性疾病如AD和PSP的进展(L.Passamonti等人，[11C]PK11195 PET inAlzheimer’s disease and progressive supranuclear palsy:The NIMROD Study,Poster Session,2017年6月28日。关于治疗神经炎症的CSF1R抑制剂，也见本文上述Han等人。

癫痫

使用CSF1R的小分子抑制剂在癫痫的两个临床前模型中验证CSF1R阻断，证明CSF1R阻断可以是癫痫的新治疗策略(Prashant K Srivastava等人，A systems-levelframework for drug discovery identifies CSF1R as a novel anti-epileptic drugtarget,2017年5月22日,http://dx.doi.org/10.1101/140087.)。

脑外伤

化合物I(PLX3397)对CSF1R的抑制有效地消除了小胶质细胞，并且在脑出血后维持小胶质细胞的消耗。进一步报道了化合物I对集落刺激因子1受体抑制的益处与脑中白细胞浸润的减少有关，并且这在脑出血后具有保护作用(Minshu Li等人，Colonystimulating factor 1 receptor inhibition eliminates microglia and attenuatesbrain injury after intracerebral hemorrhage,Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism,2017,Vol.37(7)2383–2395)。

tau病(Tauopathies)

据报道，小胶质细胞在tau传播中的重要性通过CSF1R抑制消耗小胶质细胞显著减少tau传播而得到强调，这可以通过化合物I(PLX3397)实现(Hirohide Asai等人，Depletion of microglia and inhibition of exosome synthesis halt taupropagation,Nature Neuroscience,2015年11月,第18卷,11)。

非小细胞肺癌/肺癌

CSF-1R通过调节Wnt家族成员3a(Wnt3a)的活性和加速上皮-间质转化(EMT)、迁移、侵袭和转移，在非小细胞癌(NSCLC)中起肿瘤启动子的作用。因此，CSF-1R蛋白构成了解决肿瘤进展和传播的有希望的治疗靶标(Yan Xia Yu等人，CSF-1R regulates non-smallcell lung cancer cells dissemination through Wnt3a signaling,Am J CancerRes.,2017,7(11):2144-2156)。

眼疾(眼前和后)

据报道，小胶质细胞可以通过CSF1R抑制剂暂时去除，以减少炎症，并可用作视网膜退行性或炎性疾病的治疗干预(Wai T.Wong,Science Daily,2018年3月21日,https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180321141403.htm)。

溶酶体贮积病

溶酶体贮积病中的神经炎症通常作为CNS损伤、感染或疾病后的保护性反应引发，并且这种炎症可对神经细胞产生不利影响。据进一步报道，小胶质细胞是CNS实质细胞中的主要神经炎症细胞(Megan E.Bosch等人，Neuroinflammatory paradigms in lysosomalstorage diseases,Frontiers in Neuroscience,2015年10月30日,doi:10.3389/fnins.2015.00417(第2页))。

多发性硬化症

阻断CSF1R可以阻止免疫细胞促进与多发性硬化症相关的炎症(Andrea Morandi等人，The Colony-Stimulating Factor-1(CSF-1)Receptor Sustains ERK1/2Activationand Proliferation in Breast Cancer Cell Lines,Multiple Sclerosis News Today,2017年10月27日,https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/10/27/msparis2017-study-shows-that-inhibiting-protein-in-brain-cells-can-rejuvenate-myelin/)。

神经炎症和神经炎症性疾病

小胶质细胞耗竭和随后在确定阶段的再增殖有望设计解决神经炎症和促进恢复的策略，并且可以使用CSF1R抑制剂完成小胶质细胞的全面消耗，然后再增殖(Han等人，Anupdated assessment of microglia depletion:current concepts and futuredirections,Molecular Brain,(2017)10:25(见摘要和第3页))。

复杂区域疼痛综合症

据报道，神经源性神经炎症可能有助于复杂区域疼痛综合征的多因素发病机制(Littlejohn G.,Neurogenic neuroinflammation in fibromyalgia and complexregional pain syndrome,Nat Rev Rheumatol,2015Nov；11(11):639-48)。关于治疗神经炎症的CSF1R抑制剂，也见本文上述Han等人。

痴呆

还据报道，神经炎症作为痴呆的病理机制越来越受到关注，并证明它是加速认知或功能下降的关键事件，将为新的治疗方法提供信息(Stefaniak J等人，Imaging ofneuroinflammation in dementia,J Neurol Neurosurg Psychiatry,2016年1月；87(1):21-8)。关于用于治疗神经炎症的CSF1R抑制剂，也见上述Han等人。

HIV

慢性小胶质细胞激活和相关的神经炎症是神经退行性疾病(包括HIV相关的神经认知障碍)的关键因素(Audrey C Knight等人，Increased Microglial CSF1R Expressionin the SIV/Macaque Model of HIV CNS Disease,2018年1月8日,Journal ofNeuropathology&Experimental Neurology,第77卷,第3期,2018年3月1日,第199–206页,(见摘要)。关于消耗小胶质细胞的CSF1R抑制剂，也见本文上述Han等人。

脑瘫

据报道，有证据表明胶质细胞在调节早产儿残疾风险增加方面的核心作用，包括过度激活小胶质细胞(Carina Mallard等人，Astrocytes and microglia in acutecerebral injury underlying cerebral palsy associated with preterm birth,Pediatric Research,2014,第75卷,1(见摘要))。关于消耗小胶质细胞的CSF1R抑制剂，也参见本文上述Han等人。

青光眼

青光眼和神经炎症中存在神经炎症的临床证据，并且神经炎症被定义为细胞类型如小胶质细胞青光眼的免疫相关反应(Pete A Williams等人，Neuroinflammation inglaucoma:A new opportunity,Exp Eye Res.2017年4月,157:20–27(见摘要))。关于可用于消耗小胶质细胞的CSF1R抑制剂，也见上面Han等人。

膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和结肠直肠癌

已经显示CSF-1/CSF-1R在人类肿瘤组织例如膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌中高度表达(Li Huang等人，The possible mechanisms of tumorprogression via,CSF-1/CSF-1R pathway activation,Rom J Morphol Embryol,2014,55(2Suppl):501–506(参见第502页))。

急性髓性白血病(AML)和其他白血病

显示FLT3在正常造血组织中的表达较高，而在白血病中，FLT3在AML和急性淋巴细胞白血病中特异性上调，表明FLT3的高表达可能有助于白血病的进展(Jie Cheng等人，High expression of FLT3 is a risk factor in leukemia,Molecular MedicineReports,2018,17:2885-2892(参见讨论和图1))。

乳腺癌

据报道，CSF-1/CSF-1R对在乳腺癌细胞亚型中的广泛表达支持CSF-1/CSF-1R靶向乳腺癌治疗(Andrea Morandi等人，The Colony-Stimulating Factor-1(CSF-1)ReceptorSustains ERK1/2Activation and Proliferation in Breast Cancer Cell Lines,PLOSONE,2011年11月,第6卷,11,e27450(参见摘要))。

胆管癌

显示c-kit表达在胆道的癌(胆管癌)中是可检测的，注射c-kit阳性人胆管癌细胞的嵌合小鼠用c-kit抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗，导致肿瘤体积和质量显著减小(ThomasKamenzet等人，Expression of c-kit receptor in human cholangiocarcinoma and invivo treatment with imatinib mesilate in chimeric mice,World JGastroenterol.,2006年3月14；12(10):1583-1590(见第1583页))。

子宫内膜癌

据报道，在临床侵袭性人子宫内膜腺癌中存在高水平的fms原癌基因mRNA表达(Barry M.Kacinski等人，High level expression of fms proto-oncogene mRNA isobserved in clinically aggressive human endometrial adenocarcinomas,International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics，2011年11月，第6卷，第11期，e27450)

食道癌

显示，在食管癌的小细胞癌组分中存在KIT的表达(Tadashi Terada等人，Esophageal combined carcinomas:Immunohoistochemical and molecular geneticstudies,World J Gastroenterol.,2012年4月7日,18(13):1545-1551(见第1549页的最后一句))。

胶质母细胞瘤，胶质瘤

显示，CSF-1R抑制可阻断恶性进展并使已建立的神经胶质瘤退化，并增强胶质母细胞瘤人异种移植物的存活(Stephanie M.Pyonteck等人，CSF-1R inhibition altersmacrophage polarization and blocks glioma progression,Nat.Med.,2013年10月,19(10):1264-1272)。

巨细胞瘤

据报道，向患者施用CSF1R抑制剂RG7155转化为弥漫型巨细胞瘤患者的临床客观反应。(Carola H.Ries等人，Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy,Cancer Cell,2014年6月16日,25:846-859)。

肝细胞癌(HCC)

HCC患者研究发现，肿瘤周围CSF-1R与肝内转移、肿瘤复发和肝切除术后患者生存相关，并且CSF-1R可能成为术后辅助治疗的潜在治疗靶点(Jin-Bin Jia等人，HighExpression of Macrophage Colony-Stimulating Factor-1 Receptor in PeritumoralLiver Tissue Is Associated with Poor Outcome in Hepatocellular CarcinomaAfter Curative Resection,The Oncologist 2010；15:000–000)

霍奇金淋巴瘤

据报道，将化合物I(PLX3397)给予受霍奇金淋巴瘤影响的严重预治疗患者组获得适度的疗效，具有可控制的安全性，并且具有靶标抑制的证据，其可能需要在联合治疗试验中进行进一步检测(Alastair J.King等人，CSF1R Inhibition by PLX3397 in Patientswith Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma:Results From a Phase 2 SingleAgent Clinical Trial,Blood,2012 120:1638(见第2页的讨论))。

黑色素瘤

据报道，化合物I(PLX3397)治疗具有肿瘤特异性CD8T细胞的小鼠黑素瘤模型强烈促进肿瘤生长的控制(Sluijter M等人，Inhibition of CSF-1R Supports T-CellMediated Melanoma Therapy,PLOS ONE,2014,9(8)(见第1页))。

间皮瘤

报道的数据表明CSF-1R信号传导可能在间皮瘤中具有关键的致病作用，并且因此可代表治疗干预的有希望的靶标(M Cioce等人，Autocrine CSF-1R signaling drivesmesothelioma chemoresistance via AKT activation,Cell Death and Disease(2014)5,e1167；doi:10.1038/cddis.2014.136(见第1页))。

肾细胞癌(RCC)

据报道，靶向CSF-1/CSF-1R信号传导在RCC中可能是治疗有效的。(Julia Menke等人，Autocrine CSF-1 and CSF-1 Receptor Coexpression Promotes Renal CellCarcinoma Growth,Cell Death and Disease(2014)5,e1167；doi:10.1038/cddis.2014.136(参见第1页))。

恶性周围神经鞘膜肿瘤(MPNST)和丛状神经纤维瘤

用化合物I(PLX3397)处理MPNST异种移植物样品导致c-Kit、c-Fms和PDGFRβ的持续阻断，导致肿瘤生长的显著抑制，并且该数据强烈表明PLX3397在MPNST的治疗中优于伊马替尼(Parag P.Patwardhan等人，Sustained inhibition of receptor tyrosinekinases and macrophage depletion by PLX3397 and rapamycin as a potential newapproach for the treatment of MPNSTs,Clin Cancer Res.2014年6月15；20(12):3146–3158(见第1页)。此外，丛状神经纤维瘤是MPNST的已知前体军团(McCarron KF等人，Plexiform neurofibroma with and without associated malignant peripheral nervesheath tumor:a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 54cases,Mod Pathol.1998年7月；11(7)：612-7(见摘要))。

唾液腺肿瘤

通过4种不同唾液腺肿瘤的免疫化学染色观察C-kit表达，并且在唾液腺肿瘤的良性和恶性形式中均发现c-kit表达(Salehinejad J等人，Evaluation of c-kit protein(CD117)expression in common salivary gland neoplasms,J Oral MaxillofacPathol.,2014年5月；18(2):177-82(见摘要))。

胃肠道间质瘤

据报道，c-kit是胃肠道间质瘤(GIST)肿瘤发生的关键步骤，c-kit抑制剂伊马替尼可阻断c-kit的活化受体酪氨酸激酶活性，从而导致晚期GIST患者的客观反应(Siehl J等人，C-kit,GIST,and imatinib,Recent Results Cancer Res.2007；176:145-51(参见摘要))。

色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)和腱鞘巨细胞瘤(TGCT)

据报道，化合物I在用于治疗TGCT的III期临床试验中达到其主要终点，其中主要终点是通过肿瘤尺寸减小测量的肿瘤反应。TGCT是一组癌症，包括色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)和腱鞘巨细胞瘤(Mark Terry,Daiichi Sankyo's Tumor Drug Meets PrimaryEndpoint in Late-Stage Study,2017年10月31日,https://www.biospace.com/article/daiichi-sankyos-tumor-drug-meets-primary-endpoint-in-late-stage-study/)。

紧张症，精神分裂症

Janova等证明CSF1R抑制剂的施用减轻了表型精神分裂症样品中小鼠的紧张症状症状(Janova等人，Microglia ablation alleviates myelin-associated catatonicsigns in mice,Clin Invest.2018；128(2)：734-745(见摘要))。

脑钙化

Daida等报道在CT扫描中检测到CSF1R突变和脑钙化的患者。(Daida等人，CSF1RMutation p.G589R and the Distribution Pattern of Brain Calcification,InternMed,56:2507-2512,2017)。

视网膜色素变性

Blank等人陈述，抑制小胶质细胞激活可以提供有用的方法来预防视网膜色素变性中的视网膜变性(Blank等人，Early Microglia Activation Precedes PhotoreceptorDegeneration in a Mouse Model of CNGB1-Linked Retinitis Pigmentosa,Front.Immunol.，2018年1月5日(见第9页的结论))。

视网膜小胶质细胞稳态

Zhang等人发现，在一项研究中使用CSF1R抑制剂进行小胶质细胞消融后视网膜中小胶质细胞组织的完全稳态恢复(Zhang等人，Repopulating retinal microglia restoreendogenous organization and function under CX3CL1-CX3CR1 regulation,ScienceAdvances,2018年3月21日)。

慢性创伤性脑病(CTE)

CTE被定义为一种进行性退行性疾病，其折磨患有反复脑震荡和创伤性脑损伤的人的大脑，并且小胶质细胞驱动与CTE隐伏发作相关的持续低水平炎症(Donal等人，Microglial Activation in Traumatic Brain Injury,Frontiers in AgeingNeuroscience,2017年6月,第9卷,Article 208Frontiers in Ageing Neuroscience)。上述Minshu Li等报道了CSF1R抑制消除小胶质细胞并减轻脑损伤。

本文提供了治疗患有由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合和/或巨噬细胞或小胶质细胞的蛋白激酶介导的疾病或病症或具有其风险的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文所述组合物。

在一些实施方案中，可用本公开的任何组合物治疗的疾病是c-Fms介导的疾病，其选自免疫病症，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)和移植排斥；干细胞消融和干细胞移植的骨髓细胞分离(myelopreparation)；炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、川崎病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖和脂肪分解；骨结构、矿化和骨形成和再吸收的障碍，包括但不限于骨质疏松症、骨折风险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨溶解(如骨髓炎)、假体周围或磨损-碎片介导的骨质溶解，以及癌症向骨转移；肾脏和泌尿生殖系统疾病，包括但不限于子宫内膜异位症、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大症；中枢神经系统疾病，包括但不限于多发性硬化、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；炎症和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；和癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、单核细胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、多形性胶质母细胞瘤、tau病、肿瘤转移至其他组织，和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化。在一些实施方案中，AML与作为内部串联重复(ITD)突变的Fms样酪氨酸激酶3(Flt3)突变相关。在一些实施方案中，c-Fms介导的疾病包括异常表达或以其他方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34的肿瘤，或任何前述的激活突变或易位。

在其他实施方案中，所述疾病或病症由c-Fms和c-Kit介导，并且选自肥大细胞肿瘤，小细胞肺癌，睾丸癌，胃肠道间质瘤，成胶质细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，女性生殖道肉瘤，神经外胚层源肉瘤，结直肠癌，原位癌，雪旺细胞瘤，恶性周围神经细胞瘤，恶性外周神经鞘瘤，嗜铬细胞瘤皮肤和丛状神经纤维瘤，神经纤维瘤病，神经纤维瘤病-1(NF1)，平滑肌-腺瘤样肿瘤，平滑肌肉瘤，急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤，肥大细胞增多症，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，犬肥大细胞瘤，癌转移至骨或其他组织，慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化，肾肥大，哮喘，类风湿性关节炎，过敏性鼻炎，多发性硬化，骨关节炎，炎症性肠综合征，移植排斥，系统性红斑狼疮，溃疡性结肠炎，克罗恩病，慢性阻塞性肺病，肺气肿，川崎病，噬血细胞综合征(巨噬细胞激活综合征)，多中心网状组织细胞增多症，动脉粥样硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，脂肪分解，嗜伊红细胞增多，骨质疏松症，骨折危险增加，佩吉特氏病，高钙血症，感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)，假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解，子宫内膜异位症，肾小球肾炎，间质性肾炎，狼疮性肾炎，肾小管坏死，糖尿病肾病，中风，阿尔茨海默病，帕金森病，炎性疼痛，慢性疼痛和骨痛。

在一些实施方案中，可用本公开的任何组合物治疗的疾病或病症(由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合和/或巨噬细胞或小胶质细胞的蛋白激酶介导)选自脱发，秃发，伤口愈合，雄激素性秃头症(AGA)，癫痫，创伤性脑损伤，tau病，Erdheim Chester病，朗格汉斯细胞组织细胞增多症，毛细胞白血病，非小细胞肺癌，cleroderma，前眼病，后眼病，溶酶体贮积病，干细胞消融和干细胞移植的骨髓细胞分离，原发进行性多发性硬化，复杂区域疼痛综合征，反射性交感神经营养不良，肌营养不良，duchenne肌营养不良，灼痛，神经炎症，神经炎性病症，良性遗忘，HIV，binswager型痴呆，路易体痴呆，前脑炎，脑膜炎，脑瘫，先天性脑积水，腹部水肿，进行性痉挛核性麻痹，青光眼，成瘾症，依赖性，酒精中毒，震颤，威尔森氏病，血管性痴呆，多发性梗塞性痴呆，额颞叶痴呆，假性痴呆，膀胱癌，输尿管癌，尿道癌，尿路上皮癌，基底细胞癌，胆管癌，结肠癌症，子宫内膜癌，食道癌，尤文氏肉瘤，胃癌，胶质瘤，肝细胞癌，霍奇金淋巴瘤，喉癌，白血病，肝癌，肺癌，黑色素瘤，间皮瘤，胰腺癌，直肠癌，肾癌，鳞状细胞癌，t细胞淋巴瘤，甲状腺癌，单核细胞白血病，嗜铬细胞瘤，恶性周围神经细胞瘤，恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，皮肤和丛状神经纤维瘤，平滑肌腺瘤样肿瘤，纤维瘤，子宫肌瘤，平滑肌肉瘤，乳头状甲状腺癌，甲状腺未分化癌，甲状腺髓样癌，滤泡性甲状腺癌，hurthle细胞腺癌，甲状腺癌，血管肉瘤，脂肪肉瘤，腹水，恶性腹水，间皮瘤，唾液腺肿瘤，涎腺粘液表皮样癌，唾液腺的腺泡细胞癌，胃肠道间质瘤(GIST-包括但不限于一线、二线和新辅助GIST)，导致身体潜在空间渗出的肿瘤，胸腔积液，心包积液，腹腔积液又称腹水，巨细胞瘤(GCT)，骨GCT，色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)，腱鞘巨细胞瘤(TGCT)，腱鞘TCGT(TGCT-TS)，其他肉瘤；肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长；和异常表达或其他方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34的肿瘤，或任何前述的激活突变或易位。

在一些实施方案中，可用本公开的任何组合物治疗的疾病或病症(由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合和/或巨噬细胞或小胶质细胞的蛋白激酶介导)选自脱发，秃发，伤口愈合，雄激素性秃头症(AGA)，癫痫，创伤性脑损伤，tau病，阿尔茨海默病，精神分裂症，紧张症，慢性创伤性脑病，心脏炎症，色素性视网膜炎，脑钙化，Erdheim Chester病，朗格汉斯细胞组织细胞增多症，毛细胞白血病，非小细胞肺癌，cleroderma，前眼病，后眼病，溶酶体贮积病，干细胞消融和干细胞移植的骨髓细胞分离，原发进行性多发性硬化，复杂区域疼痛综合征，反射性交感神经营养不良，肌营养不良，duchenne肌营养不良，灼痛，神经炎症，神经炎性病症，良性遗忘，HIV，binswager型痴呆，路易体痴呆，前脑炎，脑膜炎，脑瘫，先天性脑积水，腹部水肿，进行性痉挛核性麻痹，青光眼，成瘾症，依赖性，酒精中毒，震颤，威尔森氏病，血管性痴呆，多发性梗塞性痴呆，额颞叶痴呆，假性痴呆，膀胱癌，输尿管癌，尿道癌，尿路上皮癌，基底细胞癌，胆管癌，结肠癌症，子宫内膜癌，食道癌，尤文氏肉瘤，胃癌，胶质瘤，肝细胞癌，霍奇金淋巴瘤，喉癌，白血病，肝癌，肺癌，黑色素瘤，间皮瘤，胰腺癌，直肠癌，肾癌，鳞状细胞癌，t细胞淋巴瘤，甲状腺癌，单核细胞白血病，嗜铬细胞瘤，恶性周围神经细胞瘤，恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，皮肤和丛状神经纤维瘤，平滑肌腺瘤样肿瘤，纤维瘤，子宫肌瘤，平滑肌肉瘤，乳头状甲状腺癌，甲状腺未分化癌，甲状腺髓样癌，滤泡性甲状腺癌，hurthle细胞腺癌，甲状腺癌，血管肉瘤，脂肪肉瘤，腹水，恶性腹水，间皮瘤，唾液腺肿瘤，涎腺粘液表皮样癌，唾液腺的腺泡细胞癌，胃肠道间质瘤(GIST)，导致身体潜在空间渗出的肿瘤，胸腔积液，心包积液，腹腔积液又称腹水，巨细胞瘤(GCT)，骨GCT，色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)，腱鞘巨细胞瘤(TGCT)，腱鞘TCGT(TGCT-TS)，肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长或异常表达或其他方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34的肿瘤，或任何前述的激活突变或易位。

在一些实施方案中，可用本公开的任何组合物治疗的由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合的蛋白激酶介导的疾病或病症和/或巨噬细胞或小胶质细胞选自骨质疏松症，神经纤维瘤病，阿尔茨海默疾病，癫痫，创伤性脑损伤，tau病，非小细胞肺癌，前眼病，后眼病，溶酶体贮积病，多发性硬化症，复杂区域疼痛综合征，神经炎症，神经炎症，HIV，binswager型痴呆，路易体痴呆，脑瘫，进行性核上性麻痹，青光眼，血管性痴呆，多发梗塞性痴呆，额颞痴呆，假性痴呆，膀胱癌，急性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，乳腺癌，胆管癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，霍奇金淋巴瘤，白血病，肺癌，黑色素瘤，间皮瘤，胰腺癌，肾癌，单核细胞白血病，恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，丛状神经纤维瘤，唾液腺肿瘤，唾液腺粘液表皮样癌，唾液腺炎细胞癌，胃肠道间质瘤(GIST)，巨人细胞肿瘤(GCT)，骨GCT，色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)，腱鞘巨细胞瘤(TGCT)，腱鞘TCGT(TGCT-TS)，精神分裂症，紧张症，慢性创伤性脑病，心脏炎症，视网膜色素变性，或脑钙化，或异常表达或其他方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34的疾病或病症，或任何前述的激活突变或易位。

在一些实施方案中，可用本公开的任何组合物治疗的疾病或病症选自黑素瘤，原发进行性多发性硬化，恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，丛状神经纤维瘤，间皮瘤，多发梗塞性痴呆，额颞痴呆，粘液表皮样唾液腺癌，胃肠道间质瘤(GIST-其包括但不限于一线、二线和新辅助GIST)，色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有腱鞘巨细胞瘤(TGCT)或具有其风险的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的任何本公开的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或具有其风险的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的任何本公开的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有恶性外周神经鞘瘤(MPNST)或具有其风险的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的任何本公开的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有丛状神经纤维瘤或具有其风险的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的任何本公开的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有恶性外周神经鞘瘤(MPNST)或具有其风险的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的任何本公开的组合物。

在其他实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者(例如哺乳动物，例如人、其他灵长类动物，运动动物，商业感兴趣的动物，例如牛，农场动物，例如马，或宠物，如狗和猫)中治疗Fms介导的疾病或病症的方法，例如，以Fms活性(例如激酶活性)异常为特征的疾病或病症。在一些实施方案中，所述方法可包括向患有Fms介导的疾病或病症或具有其风险的受试者施用治疗有效量的本公开的任何组合物。在一个实施方案中，Fms介导的疾病选自炎性和自身免疫适应症，包括但不限于类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病关节炎，牛皮癣，皮炎，强直性脊柱炎，多发性肌炎，皮肌炎，系统性硬化症，青少年特发性关节炎，风湿性多肌痛，干燥综合征，朗格汉氏细胞组织细胞增多症(LCH)，Still病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，系统性红斑狼疮(SLE)，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，自体移植的骨髓细胞分离，移植排斥，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气肿，川崎病，噬血细胞综合征(巨噬细胞激活综合征)，多中心网状组织细胞增生症和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于I型糖尿病，II型糖尿病，胰岛素抗性，高血糖，肥胖和脂肪分解；骨结构、矿化和骨形成和再吸收的障碍，包括但不限于骨质疏松症，骨营养不良，骨折风险增加，佩吉特病，高钙血症，感染介导的骨溶解(如骨髓炎)，以及假体周围或磨损-碎片介导的骨溶解；肾脏和泌尿生殖系统疾病，包括但不限于子宫内膜异位症，肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)，肾小管坏死，糖尿病相关肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大症；神经系统疾病，包括但不限于脱髓鞘疾病(如多发性硬化症、Charcot Marie Tooth综合征)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，重症肌无力，慢性脱髓鞘性多发性神经病，其他脱髓鞘疾病，中风，阿尔茨海默病和帕金森病疾病；疼痛，包括但不限于慢性疼痛，急性疼痛，炎性疼痛，神经性疼痛，骨痛；恶性肿瘤，包括但不限于多发性骨髓瘤，急性髓性白血病(AML)，慢性粒细胞白血病(CML)，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，神经母细胞瘤，肉瘤，骨肉瘤，巨细胞瘤，(例如骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤(TGCT))，色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)，肿瘤血管生成，黑色素瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤的子集，胶质母细胞瘤的神经亚群，胶质瘤，中枢神经系统的其他肿瘤，肿瘤转移到其他组织，溶骨性骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化；血管炎，包括但不限于胶原血管疾病，结节性多动脉炎，Behcet病，结节病，熟悉的地中海热，Churg-Strauss血管炎，颞动脉炎，巨细胞动脉炎，Takayasu动脉炎；眼科适应症，包括但不限于葡萄膜炎，巩膜炎，视网膜炎，年龄相关性黄斑变性，脉络膜新生血管形成，糖尿病性视网膜病变；遗传性疾病，包括但不限于巨颌症，神经纤维瘤病；传染病适应症，包括但不限于与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒相关的感染，人粒细胞无形体病；溶酶体贮积症，包括但不限于戈谢病，CLN-6巴特病，法布里病，尼曼-皮克病；胃肠道适应症，包括但不限于肝硬化；肺部适应症，包括但不限于肺纤维化，急性肺损伤(例如呼吸机引起的，烟雾或毒素引起的)；手术适应症，包括但不限于(心肺)搭桥手术，血管手术和血管移植手术；和异常或其他方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34的肿瘤，或任何前述的激活突变或易位。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病是癫痫。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病是创伤性脑损伤。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物与多韦替尼或瓦他拉尼组合治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病是胶质母细胞瘤(GBM)。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病包括tau病。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病包括减少患者中的病毒储库。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病包括Erdheim Chester病/朗格汉氏细胞组织细胞增多症、毛细胞白血病和非小细胞肺癌(NSCLC)。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的疾病是硬皮病。在该实施方案中，将本公开的组合物局部给药，并且可以作为非限制性实例以局部制剂如凝胶、乳膏或喷雾给药。

在本公开的另一个实施方案中，可以通过本公开中的任何组合物治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病是前眼病或后眼病。这些眼病的实例包括角膜、结膜、巩膜和泪腺的疾病。在一些实施方案中，本公开的组合物是适于施用于眼睛的制剂，包括但不限于滴眼剂。

在涉及用本公开的任何组合物治疗疾病或病症的方面和实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如哺乳动物，例如人、其他灵长类动物，运动动物，商业感兴趣的动物，例如牛，农场动物，例如马，或宠物，如狗和猫)中由Fms和Kit介导的疾病或病症的方法，例如以异常的Fms活性和Kit活性(例如激酶活性)为特征的疾病或病症。

在一些实施方案中，所述方法可包括向患有Fms和Kit介导的疾病或病症或具有其风险的受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的组合物。在一个实施方案中，由Fms和Kit介导的病症选自类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病关节炎，牛皮癣，皮炎，过敏，过敏反应，哮喘，过敏性鼻炎，强直性脊柱炎，多发性肌炎，皮肌炎，系统性硬化症，青少年特发性关节炎，风湿性多肌痛，Sjogren病，朗格汉氏细胞组织细胞增多症，Still病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，系统性红斑狼疮，免疫性血小板减少性紫癜，自体移植的骨髓细胞分离，移植排斥，慢性阻塞性肺病，肺气肿，川崎疾病，噬血细胞综合征，多中心网状组织细胞增多症，嗜酸性粒细胞增多症，荨麻疹I型糖尿病，II型糖尿病，胰岛素抗性，高血糖，肥胖和脂肪分解，骨质疏松症，骨营养不良，骨折风险增加，佩吉特病，高钙血症，感染介导的骨质疏松症，假体周围或磨损-碎片介导的骨质溶解，子宫内膜异位症，肾炎，肾小管坏死，糖尿病相关的肾脏并发症，肾脏肥大，多发性硬化症，Charcot Marie Tooth综合征，肌萎缩侧索硬化症，重症肌无力，慢性脱髓鞘性多发性神经病，其他脱髓鞘疾病，中风，阿尔茨海默病和帕金森病，急性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，多发性骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，慢性粒细胞白血病，肥大细胞瘤，犬肥大细胞瘤，肺癌，睾丸癌，胰腺癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，merkel细胞癌，女性生殖道癌，结直肠癌，原位癌，胃肠道间质瘤，肿瘤血管生成，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤，骨肉瘤，神经外胚层源肉瘤，骨巨细胞瘤，肌腱巨细胞瘤，色素沉着绒毛结节性滑膜炎，黑色素瘤，胶质母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质瘤，中枢神经系统肿瘤，神经纤维瘤病(包括与神经纤维瘤病相关的施万细胞瘤)，肥大细胞增多症，肿瘤向其他组织转移，溶骨性骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化，胶原性血管疾病，结节性多动脉炎，Behcet病，结节病，熟悉的地中海热，Churg-Strauss血管炎，颞动脉炎，巨细胞动脉炎，Takayasu动脉炎，葡萄膜炎，巩膜炎，视网膜炎，年龄相关性黄斑变性，脉络膜新生血管，糖尿病性视网膜病，巨颌症，神经纤维瘤病，与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒有关的感染，人粒细胞无形体病，高雪氏病，法布里病，尼曼-皮克病，肝硬化，胃食管反流病，食道炎和胃肠道溃疡，肺纤维化，急性肺损伤，搭桥手术，血管手术和血管移植，动脉粥样硬化，心肌病，心力衰竭和肺动脉高压。

组合

在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有本公开中描述的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的任何本公开内容的组合物，与免疫疗法结合，例如i)PD-L1抑制剂(例如度伐单抗(durvalumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗和90Y替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，ii)PD-1抑制剂如派姆单抗(pembrolizumab)，iii)IDO抑制剂(例如吲哚莫德(indoximod))，iv)单克隆抗体如雷珠单抗或贝伐单抗，或v)激酶抑制剂，包括但不限于FLT3抑制剂如喹替尼。在一些实施方案中，治疗患有本公开中描述的疾病或病症的受试者的方法包括向受试者施用有效量的本公开的任何组合物与治疗有效量的IDO抑制剂(例如吲哚莫德)结合，用于治疗传染病。传染病的非限制性实例包括病毒感染，例如流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)。在一些实施方案中，治疗患有本公开中描述的疾病或病症的受试者的方法包括向受试者施用有效量的本公开的任何组合物与治疗有效量的PD-L1抑制剂结合(例如度伐单抗、纳武单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗和90Y替伊莫单抗)，用于治疗如本公开中所述的c-Kit或c-Fms相关疾病。本公开的另一个实施方案提供治疗患有本公开中描述的疾病或病症的受试者的方法，所述方法还包括向受试者施用PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、IDO抑制剂、单克隆抗体或FLT3激酶抑制剂。

化合物I可以消耗小胶质细胞，其可以抑制tau传播。外泌体抑制剂阻止tau传播。在一些实施方案中，治疗患有本公开中描述的疾病或病症的受试者的方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的任何组合物与治疗有效量的外泌体抑制剂结合，其中疾病或病症通过Tau传播调节。通过Tau传播调节的疾病或病症的非限制性实例包括阿尔茨海默病、帕金森病和痴呆。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有本公开中描述的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的任何组合物与c-Kit蛋白激酶抑制剂或突变c-Kit蛋白激酶抑制剂结合。在另一个实施方案中，突变c-Kit蛋白激酶抑制剂选自(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇，(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮，N-(3-氨基甲酰基苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰氨基]丙酸酯，3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，3-环丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3]-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，5-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺，3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺，3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑-4-甲酰胺，N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哒嗪-3-甲酰胺，N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲酰胺，3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺，4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑-3-甲酰胺或N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺。

在另一个实施方案中，化合物I形式C与本公开中描述的任何突变c-Kit突变体抑制剂结合，用于治疗GIST，其包括但不限于一线、二线和新辅助GIST。

在一些实施方案中，本公开提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其通过向所述受试者施用有效量的本公开的组合物与一种或多种有效治疗所述癌症的其他疗法或医疗程序结合。其它疗法或医疗程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医疗程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方案中，一种或多种合适的抗癌疗法或医疗程序选自：化疗剂(例如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ射线、或电子、质子、中子或α粒子束)、高温加热(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突状细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、溶瘤性病毒或细菌疗法、手术或骨髓和干细胞移植。在某些实施方案中，本公开提供了通过向受试者施用有效量的如本文所述的组合物并单独或同时施加如本文所述的放射治疗来治疗有需要的受试者的癌症的方法。在一个实施方案中，本公开提供了通过向受试者施用有效量的如本文所述的组合物然后进行放射治疗(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束来)来治疗有需要的受试者的癌症的方法。在另一个实施方案中，本公开提供了通过对受试者应用放射治疗(例如X射线、γ射线γ，或电子、质子、中子或α粒子束)然后向受试者施用有效量的如本文所述的组合物来治疗有需要的受试者的癌症的方法。在另一个实施方案中，本公开提供了通过同时向受试者施用本文所述的组合物和放射疗法(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束)来治疗有需要的受试者的癌症的方法。

在一些实施方案中，本公开提供了在受试者中用KIT突变治疗黑素瘤或转移性黑素瘤的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开中的任何组合物。

在一些实施方案中，用本公开的任何组合物治疗患有黑素瘤或具有其风险的受试者的方法还包括向受试者施用治疗有效量的派姆单抗。

激酶活性测定

用于激酶活性的多种不同测定可以用于针对特定激酶或激酶组测定活性调节剂和/或确定调节剂的特异性，例如美国专利公开2014/0037617描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。本领域普通技术人员可以容易地鉴定可以使用的其他测定，并且可以针对特定应用修改测定。举例来说，关于激酶的众多论文描述了可以使用的测定。

其它替代测定可以采用结合测定。举例来说，这类测定可以通过改变连接到抗生蛋白链菌素或磷酸特异性抗体的供体和受体试剂而以荧光共振能量转移(FRET)形式或使用AlphaScreen(放大发光近接度均相测定)形式进行形式设计。

定义

如本文所用，除非另外明确指示，否则以下定义适用：

除非明确相反地指出，否则在所提供的结构内，或在与结构相关的变量的定义内，在本文所述的式中指定的所有原子旨在包括其任何同位素。应当理解，对于任何给定的原子，同位素可以基本上根据其天然存在的比例存在，或者可以使用本领域技术人员已知的合成方法相对于一种或多种同位素增强一种或多种特定原子。因此，氢包括例如¹H、²H、³H；碳包括例如¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C；氧包括例如¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O；氮包括例如¹³N、¹⁴N、¹⁵N；硫包括例如³²S、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁷S、³⁸S；氟包括例如¹⁷F、¹⁸F、¹⁹F；氯包括例如³⁵Cl、³⁶Cl、³⁷Cl、³⁸Cl、³⁹Cl；等等。

术语“结晶形式”是指多晶型物以及溶剂化物、水合物等。术语“多晶型物”是指特定的晶体结构，其具有特定物理性质，例如X射线衍射、熔点等。“结晶形式”表示组合物中存在的化合物的大于50％；或大于55％；或大于60％；或大于65％；或大于70％；或大于75％；或大于80％；或大于85％；或大于90％；或大于95％是结晶形式。

如本文所用，术语“治疗(treat/treating)”、“疗法(therapy/therapies)”和类似术语是指以有效预防缓解或改善疾病或病状的一种或多种症状(即，适应症)和/或延长所治疗个体的存活期的量来给予物质，例如，任何一种或多种如本文所描述的化合物。

化合物I(也称为PLX3397或pexidartinib)是Fms、Kit和Flt3蛋白激酶的抑制剂。可以测量这些靶标的IC₅₀值的激酶测定描述于美国公开号US 2007/0032519、US 2009/0076046和US 2011/0112127中。对于这三种激酶靶标中的每一种，化合物I具有小于0.05μM的IC₅₀值。

如本文所用，术语“Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶介导的疾病或病症”是指这样的疾病或病症，其中Fms蛋白激酶，包括其任何突变，Kit蛋白激酶，包括其任何突变，Flt3蛋白激酶，包括其任何突变或Fms和Kit蛋白激酶，包括其任何突变的生物学功能影响疾病或病症的发展、过程和/或症状，和/或其中调节Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶改变了疾病或病症的发展、过程和/或症状。Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶介导的疾病或病症包括调节其提供治疗益处的疾病或病症，例如其中用Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶抑制剂，包括本公开中描述的任何组合物的治疗，以及任选地与本文所述的另一种治疗剂或疗法结合，为患有该疾病或病症或具有其风险的受试者提供了治疗益处。

如本文所用，术语“Fms蛋白质激酶介导的疾病或病症”、“C-Fms介导的疾病或病症”及类似术语指这样的疾病或病症，其中Fms蛋白激酶，包括其任何突变的生物学功能影响疾病或病症的发展、过程和/或症状，和/或其中调节Fms蛋白激酶改变了疾病或病症的发展、过程和/或症状。Fms蛋白激酶介导的疾病或病症包括Fms抑制提供治疗益处的疾病或病症，例如其中用Fms抑制剂，包括本公开的任何组合物治疗，和任选地与另一种治疗剂或如本文所述的疗法结合为患有所述疾病或病症或具有其风险的受试者提供了治疗益处。

如本文所用，术语“Kit蛋白质激酶介导的疾病或病症”、“C-Kit介导的疾病或病症”及类似术语指这样的疾病或病症，其中Kit蛋白激酶，包括其任何突变的生物学功能影响疾病或病症的发展、过程和/或症状，和/或其中调节Kit蛋白激酶改变了疾病或病症的发展、过程和/或症状。Kit蛋白激酶介导的疾病或病症包括Kit抑制提供治疗益处的疾病或病症，例如其中用Kit抑制剂，包括本公开的任何组合物治疗，和任选地与另一种治疗剂或如本文所述的疗法结合为患有所述疾病或病症或具有其风险的受试者提供了治疗益处。

如本文所用，术语“组合物”(在本文中也称为药物组合物)是指适于向治疗目的的预期受试者施用的药物制剂，其含有至少一种药学活性化合物，包括其任何固体形式。该组合物可包含至少一种药学上可接受的组分，以提供化合物的改进制剂，例如合适的增溶剂或赋形剂。

如本文所用，术语“胶囊制剂”是指本公开中任何组合物的胶囊。胶囊制剂的非限制性实例包括如本公开中所述的制剂AA、制剂AB、制剂AC、制剂AD、制剂AE和制剂AF。

如本文所用，术语“片剂制剂”是指本公开中任何组合物的片剂。胶囊制剂的非限制性实例包括如本公开中所述的制剂AA、制剂AB、制剂AC、制剂AD、制剂AE和制剂AF。

如本文所用，术语“受试者”是指用本文所述的化合物治疗的活生物体，包括但不限于任何哺乳动物，例如人，其他灵长类动物，运动动物，商业感兴趣的动物，例如牛，马等农场动物或狗和猫等宠物。

如本文所用，在定量测量的上下文中使用的术语“约”表示指示的量±10％。例如，“约2：8”意味着1.8-2.2：7.2-8.8。在一些实施方案中，术语“约”是指±5％、±4％、±3％、±2％或±1％。

如本文在药学或生物活性化合物(例如化合物I)的上下文中所用，术语“稳定的”是指化合物在某些特定条件下保持其活性或保持某些物理或化学性质的能力。在一些实施方案中，如果在指定时间段结束时的活性为在所述指定时间段开始时化合物活性的至少50％；或至少60％；或至少70％；或至少75％；或至少80％；或至少85％；或至少90％；或至少95％；或至少98％，则活性化合物是“稳定的”。在一些实施方案中，如果至少50％；或至少60％；或至少70％；或至少75％；或至少80％；或至少85％；或至少90％；或至少95％；或者至少98％的化合物在指定时间段结束时保持结晶形式，则结晶形式的化合物是稳定的。在进一步的实施方案中，如果结晶化合物在指定时间段内在XRPD谱中形成可检测的结晶峰，则它是稳定的。

如本文所用，短语“基本上如图所示”当应用于DSC热谱图时是指包括±3摄氏度的变化，并且当应用于热重分析(TGA)时是指包括重量损失的±2％的变化。

如本文所用，在XRPD图中短语“主峰”是指整个观察到的峰列表的子集。通过优选地识别具有强烈强度的非重叠的低角度峰，从观察到的峰中选择主峰。

在使用、测试或筛分本身为或可为调节剂的化合物的情形下，术语“接触”意味着引起一种或多种化合物足够接近特定分子、复合物、细胞、组织、生物体或在所述化合物与其它指定物质之间可能发生潜在结合相互作用和/或化学反应的其它指定物质。

如本文所用，术语“基本上结晶的”材料包括具有大于约80％结晶度的材料。在另一个实施方案中，“基本上结晶的”材料包括具有大于约90％结晶度的材料。在另一个实施方案中，基本上结晶的包含具有大于约98％结晶度的材料。

术语“药学上可接受的”指示，所指示的物质不具有将引起相当谨慎的医生在考虑到待治疗的疾病或病症和相应给药途径的情况下避免向患者给予所述物质的特性。举例来说，通常要求此类物质基本上是无菌的，例如对于可注射剂是无菌的。

在本上下文中，术语“治疗有效”或“有效量”指示，物质或物质的量有效预防、缓解或改善疾病或医学病状的一种或多种症状和/或延长受试者的存活期。在某些实施方案中，“治疗有效量”的化合物I是指这样的剂量和/或给药持续抑制CSF1R和c-Kit所需的这样的时间期间。此外，治疗有效量可以是其中总体治疗有益效果超过毒性或不良副作用的量。治疗有效量的化合物I可根据所治疗的受试者的疾病状态、年龄和体重而变化。因此，剂量方案通常根据每种特定情况的个体需求进行调整，并且在本领域技术范围内。在某些实施方案中，用于向成年人施用化合物I的合适日剂量可以为约100mg至约3200mg；或者约250mg至约2000mg，但是当指示时可以超过上限。化合物I的每日剂量可以作为单剂量、以分剂量施用或者对于肠胃外给药，它可以作为皮下注射给予。

在本上下文中，术语“协同有效”或“协同效应”表示，当组合使用时，两种或更多种治疗有效的化合物提供的改善的治疗效果大于基于每种化合物本身的效果所预期的加和效果。

如本文所用，术语“调节(modulating或modulate)”是指改变生物活性的作用，尤其是与特定生物分子如蛋白激酶相关的生物活性。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂通过增加(例如激动剂、激活剂)或减少(例如拮抗剂、抑制剂)生物分子如酶的活性调节该生物分子例如酶的活性。这种活性通常分别以抑制剂或活化剂相对于例如酶的化合物的抑制浓度(IC₅₀)或激发浓度(EC₅₀)表示。

如本文所用，术语“混合物”或“共混物”是可互换的并且意指组合两种或多种物质。

如本文所用的缩写具有如下相应含义：

D	天
		DMSO	二甲亚砜
DSC	差示扫描量热法
		DVS	动态蒸汽吸附
EtOAc	乙酸乙酯
		EtOH	乙醇
HPLC	高压液相色谱法
		IPA	异丙醇
IR	红外光谱
		kV	千伏特
mA	毫安
		MeOH	甲醇
Pks	峰
		RH	相对湿度
RT	室温
		TGA	热重分析
μL	微升
		μm	微米
μM	微摩尔
		V/V	体积比体积
W/W	重量比重量
		XRPD	X射线粉末衍射

实施例

在下面描述涉及本公开的实施例。在大多数情况下，可以使用替代技术。实施例旨在是说明性的而不限制或限定本公开的范围。

实施例1：化合物I

化合物I根据以下合成方法合成：

步骤1：化合物2e转化为化合物2f

将市售的二叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)亚氨基二碳酸酯(化合物2e)、市售的5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)(化合物6)、(5-氯)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)、四丁基硫酸氢铵和无水异丙醇加入到用氮气覆盖的干燥反应器中。在搅拌下将反应混合物冷却至10至20℃的温度约3小时，或直至固体溶解。加入25％甲苯中的叔戊醇钾，同时保持内部温度为10至20℃。将反应混合物在20至25℃下搅拌至少20小时。通过HPLC分析反应混合物来监测反应进程。当化合物2f不小于80.0％时，将反应混合物冷却至-5至5℃的内部温度最少2小时。通过过滤分离固体，用冷却的异丙醇洗涤，然后在真空下干燥最少12小时，直到残留的异丙醇含量小于或等于12％w/w。

步骤2：将化合物2f转化为化合物2h

将化合物2f和乙腈在氮气下加入到用氮气覆盖的干燥反应器中，并在搅拌下将所得混合物冷却至0至10℃。依次加入三乙基硅烷和三氟乙酸，同时保持内部温度为0至10℃，并将反应混合物缓慢加热至55至65℃并在该温度下保持约20小时。通过HPLC分析反应混合物来监测反应进程。通过浓缩体积沉淀产物，加入纯净水并再次浓缩。将悬浮液在45至60℃下搅拌1至3小时，冷却至0至10℃，过滤，并将得到的固体用纯净水洗涤。然后用正庚烷洗涤固体并在真空下干燥约12小时，得到化合物2h。

步骤3：将化合物2h转化为化合物I

将化合物2h、市售化合物F和乙腈加入到用氮气覆盖的干燥反应器中，并将所得混合物在约30℃的温度下搅拌。依次加入三氟乙酸和三乙基硅烷，同时保持温度低于或等于30℃，并将反应混合物加热至回流并在该温度下保持约24小时。通过HPLC分析反应混合物来监测反应进程。通过浓缩体积，加入纯净水并再次浓缩来处理反应混合物。然后加入乙酸乙酯，接着加入25％氢氧化钠溶液，使混合物的pH升至8-10。弃去下层水层，用纯水洗涤上层有机层。通过浓缩体积使产物沉淀并加入正庚烷，过滤所得固体并用正庚烷洗涤。将乙酸乙酯和纯净水加入到固体中，并将混合物加热搅拌直至完全溶解。通过浓缩体积并加入正庚烷使化合物I结晶。过滤固体，用正庚烷洗涤，真空干燥至少12小时，直至重量损失不超过1％。

步骤4：化合物I(游离碱)转化为化合物I(HCl盐)

将化合物I(游离碱)和甲醇加入到用氮气覆盖的干燥反应器中，并搅拌所得混合物。在保持温度低于30℃的同时加入浓盐酸，并将混合物在20至30℃下搅拌直至观察到澄清的溶液。将溶液通过在线过滤器过滤，然后用甲醇冲洗。向溶液中加入纯化水，同时保持温度在28至32℃之间。加入晶种，将混合物在28至32℃下搅拌1至3小时。将纯化水加入到所得悬浮液中，同时保持温度为25至32℃。然后将混合物冷却至0至7℃约2小时。过滤分离所得固体，用冷甲醇和甲基叔丁基醚混合物洗涤，然后用冷却的甲基叔丁基醚洗涤。然后将固体重新悬浮在甲基叔丁基醚和纯净水的混合物中，在搅拌下加热回流约6小时，过滤分离固体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在真空下干燥至少12个小时。然后使用筛分研磨机筛分干燥的固体以破碎大块，得到所需产物(化合物I的HCl盐)。

实施例2：多晶型C

鉴定化合物I的HCl盐的四种结晶形式：形式A(未溶剂化)、形式B(水合混合物)、形式C(未溶剂化)和形式D(甲醇溶剂化物)。在这些形式中，形式C是最常观察到的并且是最物理稳定的形式。形式C是基本上结晶的形式。

通过从选自丙酮、1,4-二噁烷、乙醇、甲醇和异丙醇与水的混合物的溶剂中重结晶形式A的化合物I来制备形式C的化合物I。在另一个实施方案中，通过从乙醇中重结晶形式A的化合物I来制备形式C的化合物I。通过从甲醇和水的混合物中重结晶化合物I的HCl盐来制备形式A的化合物I。

化合物I形式C的特征在于在7.3、23.3和28.2°2θ包含峰(±0.2°)的X射线粉末衍射图，如使用Cu-Kα辐射在衍射仪上测定的。衍射图包括在16.6和20.9°2θ的附加峰(±0.2°)。形式C的特征还在于其完整的X射线粉末衍射图，如图1中基本上所示。XRPD图中的主峰显示在下表1中。在一个实施方案中，本公开提供化合物I形式C，其包括在下面表1中所列的两个或更多个峰(±0.2°)，如使用Cu-Kα辐射的衍射仪测定的。

使用Panalytical X'Pert Pro衍射仪收集XRPD数据。使用Optix长细焦源产生的Cu辐射分析样品。使用椭圆梯度多层镜将源的CuKαX射线聚焦通过样品并到达检测器上。将样品夹在3微米厚的薄膜之间，以透射几何学分析，并旋转以优化取向统计。使用光束阻挡器来最小化由空气散射产生的背景。Soller狭缝用于入射和衍射光束以最小化轴向发散。使用距离样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)收集衍射图案。在分析之前，分析硅样品(NIST SRM 640c)以验证硅111峰的位置。

表1化合物I形式C的XRPD图谱中的主峰

在一些实施方案中，形式C的特征还在于其包括吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线，所述吸热包括在约234℃下的信号最大值，其具有约227℃的起始温度。在另一个实施方案中，DSC曲线基本上如图2所示。

在一些实施方案中，形式C的特征还在于包括基本上如图3中所示的热谱图的热重分析(TGA)。

在一些实施方案中，形式C的特征还在于基本上如图4中所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。

除了形式C之外的化合物I的HCl盐的结晶形式(形式A、B和D)也包括在本公开的组合物和制剂中。这些形式描述于WO 2016/179415中，其通过引用整体并入本文。

实施例3：胶囊制剂AA-AF

如(表2)所示制备几种胶囊制剂。首先，开发了两种100mg胶囊制剂(制剂AA和AB)，其仅在胶囊壳的颜色方面不同。随后，开发了初步的200mg制剂(制剂AC)以提供更高的剂量强度。100mg(制剂AA和AB)和200mg(制剂AC)的初始制剂基于相同的共混物组合物。

然后制备两种更简单的200mg胶囊制剂，制剂AD——硬明胶胶囊壳，和制剂AE——羟丙甲纤维素胶囊壳，用于临床试验。这些制剂基于与100mg制剂(制剂AA和AB)相同的初步共混物组合物(化合物I HCl和泊洛沙姆407)，但不包含其他赋形剂。

开发了优化的200mg胶囊制剂(制剂AF)。与AA和AB制剂相比，该混合物中不包含微晶纤维素。制剂AF具有比制剂AE出乎意料更好的溶出曲线。为了改善200mg强度胶囊的可制造性，这种AF制剂的开发也是必要的。

表2.化合物I形式C胶囊制剂

^a除了在胶囊的颜色，制剂是相同的(制剂AA使用瑞典橙尺寸1胶囊和制剂AB使用蓝色不透明尺寸0胶囊。

^b除了制剂AD使用硬明胶胶囊(不透明硬明胶白色尺寸0)和制剂AE使用

Plus胶囊(不透明羟丙甲纤维素白色尺寸0)外，制剂是相同的。

实施例4：制备制剂AA、AB和AC的方法

1.将化合物I形式C和泊洛沙姆407加入混合器中并混合。

2.将混合的材料进行辊压混合，以获得所需的带状稠度。记录螺杆转速、螺杆安倍、辊速度、辊安倍、辊压力和厚度[mm]。

3.使用筛网将辊压的带状物与细粒分离。根据需要通过辊压工艺处理细粉。

4.将带状物通过配有适当筛网的研磨机。

5.将研磨的材料装入搅拌器中并混合。

6.将混合的材料根据需要储存在适当标记(例如，粒状材料)的双衬聚乙烯袋容器中。

7.制剂(AA)和(AB)100mg胶囊：

a.将粒状材料加入搅拌器中。

b.将微晶纤维素、甘露醇和聚乙烯聚吡咯烷酮各自单独筛分并装入混合器中。

c.将剩余的粒状材料装入搅拌器中并混合。

d.筛分硬脂酸镁，装入搅拌器并混合。

8.制剂(AC)200mg胶囊：

a.按照步骤7(a)-7(d)，但将两倍量的原料用于200mg胶囊。

9.获得样品用于混合均匀性测定。

10.胶囊填充重量基于平均混合均匀度结果确定。

11.使用计量封装器填充胶囊。

12.将胶囊除尘并检查金属污染(此步骤可在封装期间或之后进行)。

13.所有可接受的胶囊均通过自动重量分选机处理。

表3中提供了用于制备化合物I胶囊的结晶形式C的代表性设备的列表。根据扩大规模和批准后变更(SUPAC)，可以使用具有相同工作原理的任何等效设备。

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/gui dances/ucm346049.pdf

所有其他设备均采用标准药物设计(例如，不锈钢容器、尺寸等)。

表3.代表性设备清单

工艺控制-制剂AA、AB和AC

工艺控制总结在表4中。

表4.工艺控制

实施例5：制备制剂AD和AE的方法

1.将化合物I形式C和泊洛沙姆407加入混合器中并混合。

2.将混合的材料辊压，并根据需要进行调节以获得带状稠度。记录螺杆转速、螺杆安倍、辊速度、辊安倍、辊压力和厚度(mm)。

4.将带状物通过配有适当筛网的研磨机。

5.将研磨的材料装入搅拌器中并混合。

7.将粒状材料装入混合器中并混合。

8.获得样品用于混合均匀性测定。

9.目标胶囊填充重量基于平均混合均匀度结果确定。

10.使用计量封装器填充胶囊。

11.将胶囊除尘并检查金属污染(此步骤可在封装期间或之后进行)。

12.所有可接受的胶囊均通过自动重量分选机处理。

在制剂AD和AE的制造中使用的设备是与用于制剂AF的方法1中相同(Error！Reference source not found.6)。根据SUPAC，可以使用具有相同工作原理的任何等效设备。所有其他设备均采用标准药物设计(例如，不锈钢容器、尺寸等)。

工艺控制-制剂AE

用于制备制剂AE的工艺控制总结在表5中。

表5.工艺控制-制剂AE

测试	验收标准/说明
		混合均匀性	标签强度的90-110％
填充重量	目标的95-105％

实施例6：制备制剂AF的方法

制备制剂AF的方法1

已经将两种制造方法(方法1或方法2)应用于制剂AF。这些在第一混合步骤中化合物I HCl和泊洛沙姆407的混合方法是不同的。这些制造方法的细节描述如下：

1.混合过程：使用扩散混合器混合化合物I形式C和泊洛沙姆407。

2.辊压过程：使用干式造粒机(辊压机)压实混合粉末以提供带状物。

3.研磨过程：将辊压的带状物通过具有适当筛网的切割研磨机，以提供适当尺寸的颗粒。

4.混合过程-I：使用扩散混合器混合研磨的颗粒、甘露醇和聚乙烯聚吡咯烷酮。

5.混合过程-II：将在混合过程-I中获得的混合物使用扩散混合器与硬脂酸镁混合。

6.包封过程：使用包封器将最终混合物填充到羟丙甲纤维素胶囊中。

7.抛光过程：将胶囊通过抛光机。重量检查过程：将胶囊通过自动重量分选机。

8.包装过程：胶囊可任选地包装在高密度聚乙烯瓶中，其带有螺旋顶部聚丙烯儿童防护帽和热激活感应密封。

制备制剂AF的方法2

1.混合过程：使用对流混合器(垂直高强度混合器)混合化合物I形式C和泊洛沙姆407。

2.筛分过程：使用筛网筛分混合物(任选地进行该过程)。

3.辊压过程-使用干式造粒机(辊压机)压实混合粉末以提供带状物。

4.研磨过程：使辊压的带状物通过具有适当筛网和叶轮旋转速度的筛分研磨机，以提供适当尺寸的颗粒。

5.混合过程-I：使用扩散混合器混合研磨的颗粒、甘露醇和聚乙烯聚吡咯烷酮。

6.混合过程-II：将在混合过程-I中获得的混合物使用扩散混合器与硬脂酸镁混合。

7.包封过程：使用包封器填充最终混合物。

8.抛光过程：将胶囊通过抛光机(该过程进行任选)。

9.重量检查过程：可以将胶囊通过自动重量分选器。

10.包装过程：胶囊可任选地包装在高密度聚乙烯瓶中，其带有螺旋顶部聚丙烯儿童防护帽和热激活感应密封。

表6中提供了用于制备化合物I形式C胶囊、制剂AF的方法1和2的代表性设备的列表。可以使用具有相同工作原理的任何等效设备。所有其他设备均采用标准药物设计(例如，不锈钢容器、尺寸等)。

表6.代表性设备列表-制剂AF

工艺控制-制剂AF

制备化合物I形式C胶囊、制剂AF的工艺控制总结在表7和8中。

AF胶囊的制造过程在方法2中进行了优化。方法2和方法1之间的差异是：(i)混合过程的设备类别，(ii)研磨过程，和(iii)在混合过程之后添加任选的筛分过程。这些修改减少了溶出曲线中观察到的批次间差异。

表7.工艺控制-方法1

表8.工艺控制-方法2

制剂AA-AF的溶出曲线实施例

溶出试验在表9所示的条件下进行。

下面的制剂AA-AF的溶出曲线表明，方法1制备的制剂AF具有比制剂AA、AB、AC、AD或AE出乎意料地更好的溶出曲线，并且由方法2制备的制剂AF具有比方法1制造的制剂AF更好的溶出曲线。

实施例7：制剂AB(100mg剂量强度)和制剂AD(200mg剂量强度)的溶出曲线比较

五批AB制剂(100mg)和3批AD制剂(200mg)的体外溶出曲线的比较表明这两种制剂具有相当的溶出特性(在20分钟内溶解>80％)。这些溶出曲线如图5所示。

实施例8：制剂AD和AE的溶出曲线比较

进行比较硬明胶胶囊中的化合物I形式C(制剂AD)与在HPMC胶囊中的化合物I形式C(制剂AE)的溶出评价。将制剂AD和AE的组合物手工填充到硬明胶和HPMC胶囊中。溶出参数总结在表9中。对于该溶出评估，使用标准的圆底溶解容器。结果总结在表10中。结果表明硬明胶和HPMC胶囊的溶出曲线相似。HPMC曲线中的初始延迟(在10分钟和20分钟)是预期的，并与HPMC胶囊制造商Capsugel报告的曲线移动一致。

表9.溶出参数实验总结

仪器	带沉降片的USP装置2(桨)
		容器	圆底容器或PEAK容器
溶解介质	0.01N盐酸
		溶解介质体积	900mL
温度	37℃
		速度	75rpm

表10.使用圆底溶解容器比较化合物I形式C

在硬明胶(制剂AD)和HPMC(制剂AE)胶囊中的溶出度

^a

Plus胶囊

实施例9：方法1制备的制剂AF的溶出曲线与制剂AA、AB、AC、AD和AE的溶出曲线比较。

将由方法1制造的制剂AF的溶出曲线与制剂AE的溶出曲线进行比较。表11和图6中提供了两批AE制剂和一批AF制剂的体外溶出曲线的比较。使用10-30分钟数据，将制剂AF与制剂AE进行比较的f₂值分别为42和34。因此，制剂AF具有比制剂AE出乎意料更好的溶出曲线。

表11.200mg制剂AE和制剂AF的比较

由于本文所述的原因，制剂AA、AB、AC和AD具有与制剂AE大致相同的溶出曲线，并且重复如下：

1.制剂AE具有与AD相同的溶出曲线(参见实施例8和表10)。

2.制剂AD具有与制剂AB大致相同的溶出曲线(参见实施例7和图5)。

3.制剂AB、AA和AC具有与各种硬明胶胶囊相同的组成。这三种制剂之间的差异不在于组合物，而是(1)AA制剂(橙色)和AB制剂(蓝色)之间胶囊的颜色；和(2)在制剂AC(200毫克)和制剂AA和AB(100毫克)中的组合物的量(参见实施例3和表2)。

实施例10：方法1制备的制剂AF的溶出曲线与方法2制备的制剂AF的溶出曲线比较

在方法1制造的制剂AF的溶出曲线中观察到批次间的变化，如表12和图7所示。

表12.由方法1制造的三种AF制剂(A、B和C)的溶出曲线

方法2制造的制剂AF表明不依赖于混合规模的恒定溶出曲线如表13和图8中所示。

表13.由方法2制造的AF制剂(E、F和G)的溶出曲线

这些结果表明，对流混合器是比扩散混合器更适合混合化合物I HCl和泊洛沙姆407的设备。

说明书中所引用的所有专利和其它参考文献都指示本公开所属领域的技术人员的技能水平，并且以全文(包括任何表和图)引用的方式并入，其所达到的程度如同每个参考文献都已经个别地以全文引用的方式并入本文中一般。

本领域的技术人员将易于了解，本公开很好适于获得所提到的目的和优点，以及其中内在的那些目的和优点。本文描述为目前代表本文优选实施方案的方法、变化和组合物是示例性的，并且预期不作为对本公开的范围的限制。本领域的技术人员将想到其中的改变和其它用途，所述改变和其它用途涵盖在本公开的精神内并且由权利要求书的范围限定。

另外，在本发明的特征或方面以马库什组或替代物分组进行描述的情况下，本领域的技术人员将认识到，本公开由此也以马库什组或其他组的任何个别成员或成员子组进行描述。

因此，另外的实施方案处于本公开的范围和所附权利要求书内。

Claims

1.组合物，其包含：45％至55％W/W具有下述结构的化合物I：

其中所述化合物I为结晶HCl盐，其特征在于在7.3、23.3和28.2°2θ包含峰(±0.2°)的X射线粉末衍射图，如使用Cu-Kα辐射在衍射仪上测定的；24％至32％W/W的泊洛沙姆407；14％至20％W/W的甘露醇；2％至4％W/W的聚乙烯聚吡咯烷酮；和1.0％至2.5％W/W的硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中化合物I的范围为48％至53％W/W；泊洛沙姆407的范围为26％至29％W/W；甘露醇的范围为15％至18％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮的范围为2.5％至3.5％W/W；和硬脂酸镁的范围为1.2％至1.8％W/W。

3.根据权利要求1所述的组合物，其包含51.2％W/W的化合物I；27.6％W/W的泊洛沙姆407；16.8％W/W的甘露醇；3％W/W的聚乙烯聚吡咯烷酮；和1.5％W/W的硬脂酸镁。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是适于口服剂量的胶囊形式。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述胶囊包含硬明胶或羟丙甲纤维素。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述胶囊包含羟丙甲纤维素。

7.制备根据权利要求1至6中任一项所述的组合物的方法，包括在对流混合器中混合化合物I和泊洛沙姆407。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述对流混合器是垂直高强度混合器。

9.根据权利要求7或8所述的方法制备的组合物。

10.制备根据权利要求1所述的组合物的方法，包括(1)混合化合物I和泊洛沙姆407，以提供混合物；(2)将由(1)得到的混合物辊压，以提供辊压的带状物；(3)研磨来自(2)的辊压的带状物以提供颗粒；(4)将来自(3)的颗粒、甘露醇和聚乙烯聚吡咯烷酮混合；和(5)将来自(4)的混合物与硬脂酸镁混合，得到最终混合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中(1)中的混合使用对流混合器；(2)中的辊压使用干式造粒机来提供辊压的带状物；(3)中的研磨采用筛分研磨机或切割研磨机；(4)中的混合使用扩散混合器；和(5)中的混合使用扩散混合器。

12.根据权利要求10或11所述的方法制备的组合物。

13.根据权利要求1-6、9或12中任一项所述的组合物在制备用于治疗由选自c-fms、c-kit、Flt3或其组合和/或巨噬细胞或小胶质细胞的蛋白激酶介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自骨质疏松症，神经纤维瘤病，阿尔茨海默疾病，癫痫，创伤性脑损伤，tau病，非小细胞肺癌，前眼病，后眼病，溶酶体贮积病，多发性硬化症，复杂区域疼痛综合征，神经炎症，HIV，Binswanger型痴呆，路易体痴呆，脑瘫，进行性核上性麻痹，青光眼，血管性痴呆，多发梗塞性痴呆，额颞痴呆，假性痴呆，膀胱癌，急性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，乳腺癌，胆管癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，霍奇金淋巴瘤，白血病，肺癌，黑色素瘤，间皮瘤，胰腺癌，肾癌，单核细胞白血病，恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，丛状神经纤维瘤，唾液腺肿瘤，唾液腺粘液表皮样癌，唾液腺炎细胞癌，胃肠道间质瘤(GIST)，巨人细胞肿瘤(GCT)，骨GCT，色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)，腱鞘巨细胞瘤(TGCT)，腱鞘TCGT(TGCT-TS)，和慢性创伤性脑病。

14.根据权利要求13所述的用途，其与PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、IDO抑制剂、单克隆抗体或FLT3激酶抑制剂组合。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症为腱鞘巨细胞瘤。

16.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症为阿尔茨海默疾病。

17.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病或病症为腱鞘巨细胞瘤。