KR101059041B1 - 암과 다른 질병의 치료 및 처리를 위한 선택적 사이토카인억제 약물을 사용하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이에 의해 특징되는 질병 및 장애 뿐만 아니라 암을 치료, 예방 및/또는 처리하는 방법이 개시된다. 특정 방법은 선택적 사이토카인 억제 약물을 단독으로 또는 2차 활성 성분과 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 나아가, 본 발명은 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적 요법 또는 면역요법과 관련된 유해한 부작용을 감소하거나 회피할수 있는, 선택적 사이토카인 억제 약물의 투여를 포함하는 방법과 관련된다. 본 발명의 방법의 사용에 적당한 약학적 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트가 또한 개시된다.

Description

암과 다른 질병의 치료 및 처리를 위한 선택적 사이토카인 억제 약물을 사용하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES}
본 출원은 2002년 5월 17일에 출원된 미국 예비출원 제60/380,842호 및 2002년 11월 6일에 출원된 제60/424,601호의 이익을 주장하며, 이들은 인용에 의하여 본 명세서에 그대로 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 선택적 사이토카인 억제 약물을 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 투여함으로써, 특정 암 및, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 또는 이것으로 특징되는 것들을 포함하되 이에 한정되지는 않는 다른 질병을 치료, 예방 및/또는 처리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물과 다른 치료, 예를 들면 종래의 치료법에 난치인 것들을 포함하여 이러한 특정 암을 치료하는 방사선의 특정 조합, 또는 “칵테일”의 이용을 포함한다. 또한, 본 발명은 약학적 조성물 및 투약 요법에 관련된다.
2.1 암 및 다른 질병의 병리생물학
암은 주어진 정상 조직으로부터 유래된 비정상적 세포 수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침범, 또는 부위 림프절 및 원격 부위로 악성 세포 의 림프 또는 혈액매개 확산 (전이)에 의해 주로 특징된다. 임상 데이터와 분자 생물학 연구는 암이 중요하지 않은 종양전 변화로 시작되는 멀티단계 과정인 것을 나타내는데, 이것은 특정 조건하에서 종양으로 진행될 수 있다. 종양 환부는 클론적으로 진화하거나 특히 종양 세포가 숙주의 면역 감시를 피하는 조건 하에서 침범, 증식, 전이 및 이질성에 대한 증가한 능력을 발달시킬 수 있다. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed. , Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
의학 문헌에 상세하게 기술된 엄청나게 다양한 암이 있다. 예를 들면, 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암을 포함한다. 일반적 모집단이 늙고, 새로운 암이 발생하고 감수성 모집단(예를 들면, AIDS에 감염되거나 태양광에 과도하게 노출된 사람들)이 증가하므로, 암의 발생수가 계속 오르고 있다. 따라서, 암에 걸린 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 방법과 조성물에 대한 엄청난 요구가 존재한다.
많은 유형의 암은 혈관신생(angiogenesis)으로 알려진 과정인 새로운 혈관 형성과 관련된다. 종양-유발 혈관신생에 포함된 몇몇 메카니즘이 밝혀졌다. 이러한 메카니즘 중 가장 직접적인 것은 혈관신생 특성과 관련된 사이토카인의 종양 세포에 의한 분비이다. 이러한 사이토카인의 예로서는 산 및 염기성 섬유모세포 성장인자(a, b-FGF), 앤지오제닌(angiogenin), 혈관내피 성장인자 (VEGF), 및 TNF-알파를 포함한다. 대안적으로, 종양 세포는 프로테아제의 생산과, 일부 사이토카인이 저장된 세포외 바탕질의 이어서 일어나는 붕괴를 통해 혈관신생 펩타이드를 방출할 수 있다 (예를 들면, b-FGF). 또한, 혈관신생은 염증 세포(특히, 마크로파지)의 점증과 혈관신생 사이토카인(예를 들면, TNF-α,bFGF)의 이어서 일어나는 방출을 통해 간접적으로 유도될 수 있다.
또한, 다양한 다른 질병과 장애가 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이에 의해 특징지워진다. 예를 들면, 증진되거나 통제되지 않는 혈관신생은 안구 혈관신생 질환(ocular neovascular diseases), 맥락막 혈관신생 질환(choroidal neovascular diseases), 망막 혈관신생 질환(retina neovascular diseases), 피부홍조(rubeosis) (앵글의 신혈관 신생), 바이러스성 질병, 유전학적 질병, 염증성 질병, 알러지성 질병, 및 자가면역 질병을 포함하되 이에 한정되지 않는 많은 질병과 의학적 질환에 관련되었다. 이러한 질병 및 질환의 예들은 당뇨병 망막병증(diabetic retinopathy); 조숙의 망막병증(retinopathy of prematurity); 각막 이식편 거부(corneal graft rejection); 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma); 수정체 뒤 섬유증식(retrolental fibroplasia); 및 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
따라서, 혈관신생을 조절하거나 TNF-α를 포함하는 특정 사이토카인의 생산을 억제하는 화합물은 다양한 질병과 질환을 치료하고 예방하는데 유용할 수 있다.
2.2 치료 방법
널리 알려진 암 치료는 환자 내 종양 세포를 근절하기 위하여 외과수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 요법를 포함할 수 있다(예를 들면, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV 참조). 최근, 암 치료는 또한 생물학적 치료 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이러한 모든 접근법은 환자에 대해 중요한 결점이 있다. 예를 들면, 외과수술은 환자의 건강으로 인해 금기될 수 있거나, 환자에게 받아들이기 어려울 수 있다. 추가적으로, 외과수술은 종양 조직을 완전하게 제거하지 않을 수 있다. 방사선 요법는 종양 조직이 정상 조직보다 방사선에 높은 감도를 나타내는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법는 또한 심각한 부작용을 종종 이끌어낼 수 있다. 호르몬 요법는 단일 인자로서는 드물게 주어진다. 비록 호르몬 요법가 효과적일 수 있을지라도, 그것은 다른 치료가 암 세포의 대부분을 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키는데 종종 사용된다. 생물학적 치료 및 면역요법은 수에 제한되고, 발진이나 부기같은 부작용, 열, 오한 및 피로를 포함하는 독감같은 증상, 소화관 문제 또는 알러지 반응을 일으킬 수 있다.
화학요법에 관하여, 암 치료에 이용될 수 있는 다양한 화학요법제들이 있다. DNA 복제 및 동시 세포분열을 막기 위해, 대다수 암 치료제들은 DNA합성을 억제함으로써, 직접 또는 간접적으로 디옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 작용한다. Gilman et al., Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
다양한 화학요법제가 사용될 수 있음에도 불구하고, 화학요법은 많은 결점이 있다. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein andFederman, eds., ch. 12, sect. 10,1998. 거의 모든 화학요법제가 유독하고, 화학요법은 심각한 메스꺼움 (severe nausea), 골수기능 억제, 및 면역억제를 포함하는 중요하고 종종 위험한 부작용을 일으킨다. 또한, 심지어 화학요법제의 병용 투여로, 많은 종양 세포가 내성이거나 또는 화학요법제에 대한 내성을 발달시킨다. 사실상, 치료 프로토콜에 사용되는 특정 화학요법제에 대해 내성인 세포들은 그러한 제제가 특정 치료에서 사용되는 약물과는 다른 메카니즘에 의해 작용한다고 하더라도 종종 다른 약물에 대해서 내성인 것으로 판명된다. 이러한 현상은 다면발현성 약물 또는 멀티드럭(multidrug) 내성으로 불려진다. 약물 내성때문에, 많은 암들이 표준 화학요법 치료 프로토콜에 대해 난치로 판명된다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 또는 이에 의해 특징지워진 다른 질병 또는 질환은 또한 치료가 어렵다. 그러나, 프로타민(protamine), 헤파인(hepain) 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 어떤 특정 질병의 치료에 유용하다는 것이 제안되었다. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221: 719 (1983); 및 미국특허 제 5,001,116호 및 제4,994,443호. 탈리도마이드(Thalidomide) 및 이것의 특정 유도체는 또한 그러한 질병과 질환의 치료를 위해 제안되었다. D'Amato에 의한 미국특허 제5,593,990호, 제5,629,327호, 제 5,712,291호, 제6,071,948호 및 제6,114,355호.
종래의 치료법과 관련된 유독성 및/또는 부작용을 줄이거나 피하는 반면, 여전히 암과 다른 질병 및 질환을, 특히 외과수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법와 같은 표준 치료에 대해 난치인 질병을 위해, 치료, 예방 및 처리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 중대한 필요가 있다.
2.3 선택적 사이토카인 억제 약물
SelCIDTM((Celgene Corporation) 또는 선택적 사이토카인 억제 약물(Selective Cytikine Inhibitory Drug)으로 불리워지는 화합물이 합성되고 테스트되었다. 이러한 화합물은 강하게 TNF-α 생산을 억제하지만, LPS 유도 IL1베타 및 IL12에 적정한 억제 효과를 나타내며, 높은 약물 농도에서 조차 IL6를 억제하지 않는다. 또한, SelCIDTM은 적정한 IL10 자극을 일으키는 경향이 있다. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999).
선택적 사이토카인 억제 약물의 그 이상의 특성화는 그들이 강력한 PDE4 억제제임을 나타낸다. PDE4는 인간 골수 및 림프 계통 세포에서 발견되는 중요한 포스포디에스테라제 동종효소 중 하나이다. 효소는 편재하는 2차 전령 cAMP를 퇴행시키고 낮은 세포내 수준에서 그것을 유지함으로써 세포 활성을 조절하는데 결정적인 역할을 한다. Id. PDE4 활성 억제는 림프구 세포들에서 뿐만 아니라 단핵 백혈구에서 INF-α의 억제를 포함하는 LPS 유도 사이토카인의 조절에 이르게 하는 증가된 cAMP 레벨을 결과로서 야기시킨다.
3. 발명의 요약
본 발명은 종래의 화학요법에 대하여 난치성이거나 내성인 암 뿐만 아니라 원발성 및 전이성 암을 포함하는 특정 유형의 암을 치료하고 예방하는 방법을 포함 한다. 본 방법은 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으료 효과적인 양의 선택적 사이토카인 억제 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물(clathrate) 또는 이들의 프로드럭(prodrug)을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 특정 암을 처리하는 (예를 들면, 그들의 재발을 예방하거나 지연시키는, 또는 완화 시간을 연장시키는) 방법을 포함하는데, 이것은 그러한 처리가 필요한 환자에게 예방적으로 효과적인 양의 본 발명에 따른 선택적 사이토카인 억제약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물(clathrate) 또는 이들의 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 방법에서, 선택적 사이토카인 억제약물은 암을 치료, 예방 또는 처리하는데 통상적으로 사용되어온 치료법과 병용하여 투여된다. 그러한 통상적 치료법의 예는 외과수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명은 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이것에 의해 특징되는 암 이외의 질병이나 장애를 치료, 처리 또는 예방하는 방법을 포함하는데, 이것은 그러한 치료, 처리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으료 효과적인 양의 선택적 사이토카인 억제약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물 또는 이들의 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 방법에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이것에 의해 특징되는 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 처리하는데 통상적으로 사용되는 치료법과 병용하여 투여된다. 그러한 통상적 치료법의 예는 외과수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 선택적 사이토카인 억제 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물 또는 이들의 프로드럭과 제2 또는 추가적 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트를 포함한다. 제2 활성 성분은 약물의 특정 조합 또는 “칵테일”을 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 첫 번째 실시예는 암을 치료, 처리 또는 예방하는 방법을 포함하는데, 이것은 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 본 발명의 선택적 사이토카인 억제약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물 또는 이들의 프로드럭(prodrug)을 투여하는 것을 포함한다.
이 실시예에 의해 포함되는 특정 방법에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다른 약물("2차 활성제" 또는 "제2 활성 성분") 또는 암을 치료, 처리 또는 예방하는 방법과 병용하여 투여된다. 2차 활성제는 줄기세포뿐만 아니라, 작은 분자 또는 큰 분자(예를 들면, 단백질과 항체)을 포함하는데, 이것의 예시가 본 명세서에서 제공된다. 선택적 사이토카인 억제약물의 투여와 병용하여 사용될 수 있는 방법 또는 치료법은 외과수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 및 암을 치료, 예방 및 처리하는데 현재 사용되는 다른 비약물 근거 치료법을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 다른 실시예는 원하지 않는 혈관신생에 의해 특징되는 암 이외의 질병과 장애를 치료, 처리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 본 발명의 선택적 사이토카인 억제약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물 또는 이들의 프로드럭을 투여를 포함한다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 또는 이것으로 인해 특징되는 질병 및 장애의 예로서는 염증성 질병, 자가면역 질병, 바이러스성 질병, 유전성 질병, 알러지성 질병, 박테이라성 질병, 안구 혈관신생 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 망막 혈관신생 질환, 및 피부홍조 (앵글의 신혈관 신생)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
이 실시예에 의해 포함된 특정 방법에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 2차 활성제 또는 질병 또는 질환을 치료, 처리 또는 예방하는 방법과 병용하여 투여된다. 2차 활성제는 줄기세포 뿐만 아니라, 작은 분자 또는 큰 분자(예를 들면, 단백질과 항체)을 포함하는데, 이것의 예시가 본 명세서에서 제공된다. 선택적 사이토카인 억제약물의 투여와 병용하여 사용될 수 있는 방법 또는 치료법은 외과수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 및 바람직하지 않은 혈관 신생과 관련된 또는 이것에 의해 특징되는 질병 및 질환을 치료, 예방 및 처리하는데 현재 사용되는 다른 비약물 근거 치료법을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있는 약학적 조성물( 예를 들면, 단일 단위 투여 형태(single unit dosage forms))을 포함한다. 특정 약학적 조성물은 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이설질체, 포접물 또는 그것의 프로드럭을 포함한다.
4.1 선택적 사이토카인 억제 약물
본 발명에 사용되는 화합물은 라세믹, 입체 이성질체적으로 순수 또는 입체 이성질적체으로 풍부한 선택적 사이토카인 억제약물, 선택적 사이토카인 억제 활성을 갖는 입체 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물 및 이들의 프로드럭을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 셀진사의 선택적 사이토카인 억제 약물(SelCIDsTM)로 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 다른 표시가 없으면, "선택적 사이토카인 억제 약물" 및 "SelCIDsTM"은 작은 분자 약물, 예를 들면 펩타이드, 단백질, 핵산, 올리고사카라이드 또는 다른 매크로분자가 아닌 작은 유기 분자를 포함한다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생산을 억제한다. 더욱, 본 화합물은 LPS 유도 IL1β 및 IL12에 적정한 억제 효과를 또한 갖는다. 보다 바람직하게, 본 발명의 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다. PDE4는 인간 골수 및 림프 계통 세포에서 발견된 주된 포스포디에스테라제 동종효소 중 하나이다. 이 효소는 편재하는 2차 전령 cAMP를 퇴행 시키고 낮은 세포내 수준에서 그것을 유지함으로써 세포 활성을 조절하는데 결정적인 역할을 한다. 이론에 의헤 제한됨 없이, PDE4 활성 억제는 림프구 세포들에서 뿐만 아니라 단핵 백혈구에서 INF-α 생산의 억제를 포함하는, LPS 유도 사이토카인의 조절에 이르게 하는 증가된 cAMP 레벨을 결과로서 야기시킨다.
선택적 사이토카인 억제 약물의 특정 예는 미국특허 제5,605,914호에 개시된 사이클릭 이미드; 미국특허 제5,728,844호 및 제5,728,845호 각각의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴; 미국특허 제5,801,195호 및 제5,736,570호의 아릴 아미드(예를 들면, N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드인 실시예); 미국특허 제5,703,098호에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알코올(예를 들면, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페릴)프로판-1-올); 미국특허 제5,658,940호에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드(예를 들면, 메틸 3-(3',4',5'6'-페트라하이드로프탈임도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트); WO 99/06041에 개시된 이미도 및 아미도 치환 알카노하이드록스아믹 애시드와 미국특허 제6,020,358호에 개시된 치환 펜에틸술폰(phenethylsulfones); 및 미국특허 제6,046,221호에 개시된 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판아미드와 같은 아릴 아미드를 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 확인된 각각의 특허 또는 특허 출원은 모두 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
추가적인 선택적 사이토카인 억제약물은 일군의 합성된 화학적 화합물에 속하는데, 전형적인 실시예는 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3, 4-디메톡시페닐)-프로피온아미드를 포함한다.
다른 특정 선택적 사이토카인 억제 약물은 미국특허 제5,698,579호 및 제 5,877,200호에 개시된 일련의 비-폴리펩타이드 사이클릭 아미드에 속하는데, 양 문헌은 본 명세서에 포함된다. 대표적인 사이클릭 아미드는 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112004053307837-pct00001
여기에서, n은 1, 2, 또는 3이고;
R5는 비치환되거나 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시(carbethoxy), 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일(carbamoyl), 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10인 알킬, 탄소수 1 내지 10인 알킬 및 할로(halo)로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 o-페닐렌이고;
R7은 (i) 페닐이거나, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10인 알킬, 탄소수 1 내지 10인 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 다른 것의 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 비치환되거나 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보톡시, 카보메톡 시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10인 알킬, 탄소수 1 내지 10인 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질 (iii) 나프틸 및 (iv) 벤질옥시이고;
Rl2는 -OH, 탄소수 1 내지 12인 알콕시, 또는
Figure 112004053307837-pct00002
R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 10인 알킬이고; 및
R9는 수소, 탄소수 1 내지 10인 알킬, -CORl0 또는 -SO2Rl0 인데, 여기서 Rl0은 수소, 탄소수 1 내지 10인 알킬 또는 페닐이다.
이 계열의 특정 화합물은
3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오닉 애시드;
3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;
3-페닐-3- (1-옥소이소인돌린-2-일)프로피오닉 애시드;
3-페닐-3- (1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;
3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-일)프로피오닉 애시드;
3-(4-메톡시페닐)-3-(l-옥시소인돌린-일)프로피온아미드;
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-2-일)프로피오닉 애시드;
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-프로피온아미 드;
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-2-일)프로피온아미드;
3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피오닉 애시드;
메틸 3-(l-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오닉 애시드;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오닉 애시드;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오닉 애시드;
3-(l-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐) 프로피온아미드;
3-(l-옥소이소인돌린-2-일)-3- (3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;
메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;및
메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
다른 특정 선택적 사이토카인억제 약물은 WO 99/06041에 개시된 이미도 및 아미도 치환 알카노히드록스아믹 애시드(alkanohydroxamic acid)를 포함하는데, 본 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이러한 화합물의 예는:
Figure 112004053307837-pct00003
여기에서, 각각의 Rl과 R2는 서로 독립적으로 취해질 때는 수소, 저급 알킬 이고, 또는 Rl과 R2는 각각이 결합되어 있는 표시된 탄소 원자와 함께 취해질 때는 치환되지 않거나 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10인 알킬, 탄소수 1 내지 10인 알콕시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, o-페닐렌, o-나프탈렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이고;
R3는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10인 알킬, 탄소수 1 내지 10인 알콕시, 탄소수 1 내지 10인 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6인 시클로알콕시,C4-C6-시클로알킬리덴메틸, C3-C10 -알킬리덴메틸, 인다닐옥시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6인 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고;
R5는 -CH2-,-CH2-CO-,-SO2-,-S-, 또는 -NHCO-이고;
n은 0, 1, 또는 2의 값이고; 및
프로토네이션 될 수 있는 질소 원자를 포함하는 상기 화합물의 산 부가염을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 추가적인 특정 선택적 사이토카인 억제 약물은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(l-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(l-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드 ;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H- 벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;
N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-히드록시프로피온아미드;
3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드 ;
3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드 ;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(l-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드; 및
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.
본 발명에서 사용된 추가적인 선택적 사이토카인 억제 약물은 페닐 그룹에 옥소이소인딘(oxoisoindine)으로 치환된 치환 펜에틸술폰(phenethylsulfones)을 포함한다. 이러한 화합물의 예시는 본 명세서에 포함되는 미국특허 제6,020,358호에 서 개시된 것들을 포함하되 이에 한정되지는 않으며, 다음을 포함한다:
Figure 112004053307837-pct00004
여기에서, *로 표시된 탄소 원자는 키랄성 센타를 구성하고;
Y는 C=O, CH2, SO2, 또는 CH2C=O이고; Rl, R2, R 3, 및 R4 각각은 다른 것과는 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 탄소수 1 내지 4인 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR8R9이고; 또는 인접한 탄소원자에 상에 Rl , R2, R3, 및 R4 중 어느 두개는 표시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴이고;
각각의 R5 및 R6은 다른 것과는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 탄소수 1 내지 4인 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 18까지의 시클로알콕시이고;
R7은 히드록시, 탄소수 1 내지 8인 알킬, 페닐, 벤질, 또는 NR8'R9'이고;
다른 것과는 독립적으로 취해진 각각의 R8 및 R9는 수소, 탄소수 1 내지 8인 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 수소이고 다른 것은 -COR l0 또는 -SO2Rl0이거나, 또는 함께 취해진 R8 및 R9는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사 메틸렌, 또는 Xl이 -O-,-S- 또는 -NH-인 -CH2CH2X1CH 2CH2-이고; 및
다른 것과는 독립적으로 취해진 각각의 R8' 및 R9'는 수소, 탄소수 1 내지 8인 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R8' 및 R9' 중 하나는 수소이고 다른 것은 -CORl0' 또는 -SO2Rl0'이거나, 또는 함께 취해진 R8' 및 R 9'는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 X2가 -O-,-S- 또는 -NH-인 -CH2CH2X2 CH2CH2-이다.
편의를 위해 상기 화합물이 펜에틸술폰으로 인정되는 동안, R7이 NR8'R9' 인 경우 그들은 술폰아미드를 포함하는 것으로 인식될 것이다.
이러한 화합물의 특정 그룹은 Y가 C=O 또는 CH2인 것이다.
이러한 화합물의 더욱 특정된 그룹은 각각의 Rl, R2, R3, 및 R4 이 다른 것들과는 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 NR8R9이고, 여기서 다른 것과 독립적으로 취해진 각각의 R8 및 R9는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 수소이고 다른 것은 -COCH3 이다.
특정 화합물은 Rl, R2, R3, 및 R4 중 어느 하나가 -NH 2이고, 나머지의 Rl, R2, R3 및 R4는 수소인 것이다.
특정 화합물은 Rl, R2, R3, 및 R4 중 어느 하나가 -NHCOCH 3이고, 나머지의 Rl, R2, R3, 및 R4는 수소인 것이다.
특정 화합물은 Rl, R2, R3, 및 R4 중 어느 하나가 -N(CH 3)2이고, 나머지의 Rl, R2, R3, 및 R4는 수소인 것이다.
이러한 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 Rl, R2, R3, 및 R4 중 어느 하나가 메틸이고, 나머지의 Rl, R2, R3, 및 R4는 수소인 것이다.
특정 화합물은 Rl, R2, R3, 및 R4중 어느 하나가 플루오로이고, 나머지의 Rl, R2, R3, 및 R4는 수소인 것이다.
특정 화합물은 각각의 R5 및 R6가 다른 것과는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시, 또는 시클로헥속시(cyclohexoxy)인 것이다.
특정 화합물은 R5가 메톡시이고 R6는 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시 및 벤조시클로알콕시인 것이다.
특정 화합물은 R5가 메톡시이고 R6는 에톡시인 것이다.
특정 화합물은 R7이 히드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 또는 NR8'R9'인 것인 데, 여기서 다른 것과 독립적으로 취해진 각각의 R8' 및 R9'은 수소 또는 메틸이다.
특정 화합물은 R7이 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9’인 것인데, 여기서 다른 것과 독립적으로 취해진 각각의 R8' 및 R9'은 수소 또는 메틸이다.
특정 화합물은 R7이 메틸인 것이다.
특정 화합물은 R7이 NR8'R9'인 것인데, 여기서 다른 것과 독립적으로 취해진 각각의 R8' 및 R9’은 수소 또는 메틸이다.
다른 특정 선택적 사이토카인 억제 약물은 2002년 12월 30일 출원된 G.Muller etal에 의한 미국 임시출원 제60/436,975호에서 발견된 플루오로알콕시-치환 1,3-디하이드로-이소인돌릴 화합물을 포함하는데, 본 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 그대로 포함된다. 대표적인 플루오로알콕시-치환 1,3-디하이드로-이소인돌릴 화합물은 다음 식의 화합물을 포함한다:
Figure 112004053307837-pct00005
여기에서:
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, 또는 SO2이고 ;
Z는 -H, -C(O)R3, -(C0-1-알킬)-SO2-(C1-4-알킬)-, -C1-8-알킬, -CH2OH, -CH2(O)(C1-8-알킬) 또는 -CN이고;
Rl 및 R2는 각각 독립적으로 -CHF2, -C1-8-알킬, -C3-18 -시클로알킬, 또는 -(C1-10-알킬)(C3-18-시클로알킬), 및 적어도 하나의 Rl 및 R2는 CHF 2이고;
R3는 -NR4R5, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, -C1-8-알킬, -OH, -OC(O)R6 이고;
R6은 -C1-8-알킬, -아미노(C1-8-알킬), -페닐, -벤질, 또는 -아릴이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적인 -H, -할로겐, -니트로, -NH2, -CF3, -C1-6-알킬, -(C0-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-4-알킬)-NR7R 8, (C0-4-알킬)-N(H)C(O)-(R8), (C0-4-알킬)-N(H)C(O)N(R7R8), (C0-4-알킬)-N(H)C(O)O(R 7R8), (C0-4-알킬)-OR8, (C0-4-알킬)-이미다졸릴, (C0-4-알킬)-피롤릴, (C0-4-알킬)-옥사디아졸릴, 또는 (C0-4 -알킬)-트리아졸릴이고, 또는 X1, X2, X3, 및 X4 중 두개는 함께 연합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고(예를 들면, X1 및 X2, X2 및 X 3, X3 및 X4, X1 및 X3, X2 및 X4, 또는 X1 및 X4 는 방향족성일 수 있는 3, 4, 5, 6, 또는 7 멤버 고리를 형성할 수 있고, 따라서 이소인도릴 고리를 갖는 바이사이클릭 시스템을 형성할 수 있다); 및
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-9-알킬, C3-6-시클로알킬, (C1-6-알킬)-(C3-6-시클로알킬),(C1-6-알킬)-N(R7R8), (C1-6-알킬)-OR8 , 페닐, 벤질, 또는 아릴이고;
또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 이들의 프로드럭.
특정 화합물은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4- 디플루오로메톡시-페닐)-프로피오닉 애시드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4- 디플루오로메톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(3 시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닉 애시드;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-히드록시-프로피온아미드;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(7-니트로-1-옥소-1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(7-니트로-1-옥소-1, 3- 디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닉 애시드;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐-3-(7-니트로-1-옥소-1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일)-)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(7-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-3-(7-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
3-(7-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피오닉 애시드;
3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피오닉 애시드;
시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[2-카바모일-1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-디메틸카바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-;
시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-히드록시카바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N-히드록시-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피오닉 애시드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N-히드록시-프로피온아미드;
시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
N-{2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드; 및
시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[2-카바모일-1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드.
다른 선택적 사이토카인 억제 약물은 2003년 3월 12일에 출원된 G. Muller et al.에 의한 미국 임시출원 제60/454,155호에 발견된 7-아미노-치환 이소인돌릴 화합물을 포함하는데, 본 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 그대로 포함된다. 대표적인 7-아미노-치환 이소인돌릴 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112004053307837-pct00006
여기에서:
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고;
X는 H이고;
Z는 (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)-OH, (C 1-4-알킬)-O(C1-4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4 -알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)- N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)-N(H)(OH), CH2NSO2 (Cl-4-알킬)이고;
Rl 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬, 또는 (C1-4 -알킬)시클로알킬이고;
R3는, NR4R5, OH, 또는 O(C1-8-알킬)이고;
R4는 H이고;
R5는 -OH, 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 C1-8-알킬, 아미노-(C1-8-알킬), (C1-8-알킬)-(C 3-6-시클로알킬), C3-6시클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 아릴이고;
또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 이들의 프로드럭; 또는 다음의 화학식:
Figure 112004053307837-pct00007
여기에서:
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, 또는 SO2이고;
X는 할로겐, -CN, -NR7R8, -NO2, 또는 -CF3이고,
W는
Figure 112004053307837-pct00008
Z는 (C0-4알킬)-S02(C1-4-알킬), -(C0-4-알킬)-CN, -(C 0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)OH, (C0-4-알킬)O(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)SO(C 1-4-알킬), (C0-4-알킬)NH2, (C0-4-알킬)N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)N(H)(OH), 또는 (C0-4-알킬)NS02(C1-4-알킬)이고;
W는 -C3-6-시클로알킬, -(C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), -(C0-8 -알킬)-(C3-6시클로알킬)-NR7R8, (C0-8-알킬)-NR7R8, (C0-4 -알킬)-CHR9-(C0-4-알킬)-NR7R8이고;
Rl 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬, 또는 (C1-4 -알킬)시클로알킬이고;
R3는 C1-8-알킬, NR4R5, OH, 또는 O-(C1-8-알킬)이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C 3-6-시클로알킬), OH, 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), 아미노-(C 1-8-알킬), 페닐, 벤질, 또는 아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8알킬)-(C 3-6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이고, 또는 3 내지 7 멤버 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 그들을 연결하는 원자와 함께 취해질 수 있고;
R9는 C1-4-알킬, (C0-4-알킬)아릴, (C0-4-알킬)-(C3-6 -시클로알킬), (C0-4-알킬)-헤테로사이클이고;
또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 이들의 프로드럭.
여전히 다른 선택적 사이토카인 억제 약물은 2003년 3월 12일 출원된 G.Muller etal에 의한 미국 임시출원 제60/454,149호에서 발견된 N-알킬-히드록스아믹 애시드-이소인돌릴 화합물을 포함하는데, 본 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 그대로 포함된다. 대표적인 N-알킬-히드록스아믹 애시드-이소인돌릴 화합물은 다음 식의 화합물을 포함한다:
Figure 112004053307837-pct00009
여기에서:
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고;
Rl 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, CF2H, CF3, CH 2CHF2, 시클로알킬, 또는 (C1-8-알킬)시클로알킬이고;
Z1은 H, C1-6-알킬, -NH2-NR3R4 또는 OR5 이고;
Z2는 H 또는C(O)R5이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적인 H, 할로겐, NO2 , OR3, CF3, C1-6-알킬, (C0-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-4-알킬)-N-(R8R9), (C 0-4-알킬)-NHC(O)-(R8), (C0-4-알킬)-NHC(O)CH(R8)(R9), (C0-4-알킬)-NHC(O)N(R8R9 ), (C0-4-알킬)-NHC(O)O(R8), (C0-4-알킬)-O-R8, (C0-4-알킬)-이미다졸릴, (C0-4-알킬)-피롤릴, (C0-4 -알킬)-옥사디아졸릴, (C0-4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C0-4-알킬)-헤테로사이클이고;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, O-C 1-6-알킬, 페닐, 벤질, 또는 아릴이고;
R6 및 R7는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-9-알킬, C3-6-시클로알킬, (C1-6-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-6-알킬)-N(R4R5), (C1-6-알킬)-OR5 , 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 또는 C3-7-헤테로시클로알킬이고;
또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 이들의 프로드럭.
특정 선택적 사이토카인 억제 약물은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
2-[1(-3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]이소인돌린-1-온;
2-[l-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(N,N-디메틸-아미노술포닐)에틸]이소인돌린-1-온;
2-[l-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]-5-니트로-이소인돌린-1, 3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]-4-니트로이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아미노이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3- 디 온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-5-아세트아미도이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-디메틸아미노이소인돌린-1,3-디온;
2-[l-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-5-디메틸아미노이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]벤조[e]이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-메톡시이소인돌린-1,3-디온;
1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸-아민;
2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 및
2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-디메틸아미노이소인돌린-1,3-디온.
추가적인 선택적 사이토카인 억제약물은 2002년 3월 20일 출원된 G. Muller et al에 의한 미국 임시출원 제60/366,515호 및 제60/366,516호; 2003년 1월 7일에 출원된 G. Muller et al에 의한 미국 임시출원 제60/438,450호 및 제60/438,448호; 및 2003년 3월 5일에 출원된 G. Muller et al에 의한 미국 임시 출원 제60/452,460 호에서 발견된 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 포함하는데, 모든 문헌들은 인용에 의해 본 명세서에 그대로 포함된다. 특정 화합물은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 거울상 이성질체 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 거울상 이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용된 특정 선택적 사이토카인 억제 약물은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 포함하는데, 이들은 셀진 사, 워렌, NJ로부터 얻을 수 있다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
Figure 112004053307837-pct00010
시클로프로판카르복실릭 애시드 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드는 다음과 같은 화학구조를 갖는다:
Figure 112004053307837-pct00011
본 발명의 화합물은 상업적으로 구매하거나 또는 본 명세서에 개시된 특허 또는 공개특허에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 나아가, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나 또는 다른 표준 합성적 유기 화학 기술 뿐만 아니라 알려진 분해제 또는 키랄성 컬럼을 이용하여 분해될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 다른 표시가 없으면, “약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)”이라는 용어는 본 용어가 의미하는 화합물의 비독성 애시드 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용 가능한 비독성 애시드 부가 염은 본 발명이 속하는 기술분야에 알려진 유기 및 무기 산 또는 염기로부터 유래된 것을 포함하는데, 예를 들면, 하이드로클로릭 애시드, 하이드로브로믹 애시드, 포스포릭 애시드, 설퓨릭 애시드, 메탄설포닉 애시드, 아세틱 애시드, 타르타릭 애시드, 락틱 애시드, 숙시닉 애시드, 시트릭 애시드, 말릭 애시드, 말레익 애시드, 소르빅 애시드, 아코니틱(aconitic) 애시드, 살리실릭 애시드, 프탈릭 애시드, 엠볼릭(embolic) 애시드, 에난틱(enanthic) 애시드 등을 포함한다.
자연계에서 산성인 화합물은 다양한 약학적으로 허용 가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가 염, 즉, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염을 포함하되 이에 한정되지는 않는 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 포함하는 염을 형성하는 것들이다. 적절한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렐디아민, 클로로프로케인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(meglumaine) (N-메틸글루카민), 리신, 및 프로케인을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 특별히 표시되지 않으면, “프로드럭(prodrug)”이라는 용어는 수화, 산화할수 있거나, 또는 그렇지 않으면 화합물을 제공하기 위하여 생물학적인 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예로서는 생물학적 수화 가능한 아미드, 생물학적으로 수화 가능한 에스테르, 생물학적으로 수화가능한 카바메이트, 생물학적으로 수화 가능한 카보네이트, 생물학적으로 수화가능한 우레이드(ureides) 및 생물학적으로 수화 가능한 포스페이트 유사물과 같은 생물학적으로 수화 가능한 모이어티를 포함하는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물의 유도체를 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 프로드럭의 다른 예는 NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제약물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 전형적으로 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985)에 기재된 것과 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 다르게 표시되지 않으면, “생물학적으로 수화 가능한(biohydrolyzable) 아미드”, “생물학적으로 수화 가능한 에스테르”, “생물학적으로 수화 가능한 카바메이트”, “생물학적으로 수화 가능한 카보네이트”, “생물학적으로 수화 가능한 우레이드(ureide)”, “생물학적으로 수화 가능한 포스페이트”는 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만 그러한 화합물에 섭취, 활동의 지속, 또는 활동의 발현과 같은 생체 내 유익한 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 변환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생물학적으로 수화 가능한 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 및 피발로일옥시에틸 에스테르와 같은), 락토닐 에스테르(프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (메톡시카보닐-옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르와 같은), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르(아세트아미노메틸 에스테르와 같은)을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 생물학적으로 수화 가능한 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노 애시드 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드를 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 생물학적으로 수화 가능한 카바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노 애시드, 히드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로아로마틱 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 다양한 선택적 사이토카인 억제 약물은 하나 이상의 키랄성 센타를 포함하고, 거울상 이성질체의 라세믹 화합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 형태의 혼합물의 이용 뿐만 아니라, 그러한 화합물의 입체 이성질적으로 순수한 형태의 이용을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 선택적 사이토카인 억제 약물의 거울상 이성질체의 같거나 같지 않은 양을 포함하는 혼합물은 본 발명에 따른 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 또는 키랄성 컬럼 또는 키랄성 분해제와 같은 표준 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들면, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York,1981) ; Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 다르게 표시되지 않으면, “입체 이성질적으로 순수한(stereomerically pure)”이라는 용어는 화합물의 하나의 이성질체를 포함하고, 그 화합물의 다른 이성질체는 본질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄성 센타를 갖는 화합물의 입체 이성질적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상 이성질체가 본질적으로 없을 것이다. 두개의 키랄성 센타를 갖는 화합물의 입체 이성질적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분 입체 이성질체가 본질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체 이성질적으로 순수한 화합물은 화합 물의 하나의 입체 이성질체를 약 80중량%, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 20중량% 포함하며, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 90중량%, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 10중량% 포함하고, 더욱 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 95중량%, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 5중량% 포함하며, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 97중량%, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 3중량% 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 다른 표시가 없으며, “입체 이성질적으로 풍부한(stereomerically enriched)”이라는 용어는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 60중량%을 포함하고, 바람직하게는 70중량% 이상을, 더욱 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 80% 포함하는 조성물을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 다른 표시가 없으면, “거울상 이성질적으로 순수한(enantiomerically pure)”이라는 용어는 하나의 키랄성 센타를 갖는 화합물의 입체 이성질적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, “입체 이성질적으로 풍부한(stereomerically enriched)”이라는 용어는 하나의 키랄성 센타를 갖는 화합물의 입체 이성질적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
만일 표시된 구조와 그 구조에 주어진 이름 간에 불일치가 있으면, 표시된 구조가 더 무게를 받는다는 것을 주목해야 한다. 추가적으로, 만일 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 볼드 또는 대쉬 라인으로 표시되지 않으면, 구조 또는 구조의 일부분은 그것의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.2 제2 활성 성분 또는 2차 활성제(second active agents)
선택적 사이토카인 억제 약물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 다른 약학적으로 활성인 화합물(“2차 활성제”)와 결합될 수 있다. 특정 결합은 특정 유형의 암 및 바람직하지 않은 혈관 신생과 관련된 또는 그것에 의해 특징된 특정 질병 및 질환의 치료에서 상승적으로 작용한다고 믿어진다. 또한, 선택적 사이토카인 억제 약물은 특정 2차 활성제와 관련된 유해효과를 경감시키는 작용을 할 수 있고, 어떠한 2차 활성제는 선택적 사이토카인 억제 약물과 관련된 유해효과를 경감시키는데 사용될 수 있다.
하나 이상의 2차 활성 성분 또는 제제는 선택적 사이토카인 억제 약물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 2차 활성제는 큰 분자(예를 들면, 단백질) 또는 작은 분자(예를 들면, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다.
큰 분자 활성제의 예는 조혈 성장인자, 사이토카인과 단클론 및 다클론 항체를 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 전형적은 큰 분자 활성제는 자연적으로 발생하거나 인공적으로 만들어진 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 본 발명에서특히 유용한 단백질은 시험관 내 또는 생체 내에서 조혈 전구세포 및 면역학적으로 활성 조제 세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것들은 시험관 내 또는 생체 내 세포에서 수임 적혈구 전구체의 분열 또는 분화를 자극한다. 특정 단백질은 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스(canarypox) IL-2을 포함하는), IL-10, IL-12, 및 IL-18과 같은 인터루킨; 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-nl, 인터페론 알파-n3, 인터페론beta-Ia, 및 인터페론 gamma-Ib와 같은 인터페론; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 특정 단백질은 미국에서 상표명 Neupogen??(Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 판매되는 과립구 집락 자극인자(filgrastim); 미국에서 상표명 Leukine??(Immunex, Seattle, WA)으로 판매되는 사르그라모스팀(sargramostim); 및 미국에서 상표명 Epogen(Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 판매되는 재조합 EPO을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
GM-CSF의 재조합 및 변이 형태는 미국 특허 제5,391,485호; 제5,393,870호; 및 제5,229,496호;에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는데, 모든 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. G-CSF의 재조합 및 변이 형태는 미국 특허 제4,810,643호; 제4,999,291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호;에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는데, 모든 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 선천적인, 자연적으로 발생한, 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 본 발명은 생체 내에서 그들이 근거한 단백질의 약학적 활성의 적어도 일부를 나타내는 자연적으로 발생한 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예를 들면, 수정된 형태)를 더 포함한다. 돌연변이체의 예는 자연적으로 발생한 형태의 단백질에서 상응하는 잔류물과 다른 하나 이상의 아미노산 잔류물을 갖는 단백질을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 또한, 그들의 자연적으로 발생하는 형태(예를 들면, 당화되지 않은 형태)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 모이어티가 부족한 단백질도 “돌연변 이체”라는 용어에 의해 포함된다. 유도체의 예는 IgG1 또는IgG3을 단백질 또는 관심있는 단백질의 활성 부분에 융합함으로써 형성되는 단백질과 같은 PEG화된(pegylated) 유도체 또는 융합 단백질을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, Penichet, M. L. 및 Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001)을 참조한다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 항체는 단클론 및 다클론 항체를 포함한다. 항체의 예는 트라스투주맙(trastuzumab)(Herceptin??), 리툭시맙(rituximab) (Rituxan??), 베바시주맙(bevacizumab) (AvastinTM), 퍼투주맙(pertuzumab) (OmnitargTM), 토시투모맙(tositumomab) (Bexxar??), 에드레콜로맙(edrecolomab) (Panorex??), 및 G250을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 항-TNF-α 항체와 결합되거나 또는 이것과 병용하여 사용될 수 있다.
큰 분자 활성제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF과 같은 사이토카인을 분비하거나 분비를 유발하는 백신은 본 발명의 방법, 약학적 조성물 및 키트에 사용될 수 있다. 예를 들면, Emens, L. A.,et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1) : 77-84 (2001)을 참조한다.
본 발명의 하나의 실시예에서, 큰 분자 활성제는 선택적 사이토카인 억제 약물의 투여와 관련된 유해효과를 감소, 제거 또는 예방한다. 특정 선택적 사이토카인 억제 약물 및 치료되는 질병 및 장애에 의존하여, 유해효과는 기면 and 졸림, 현기증 and 기립 저혈압, 호중성백혈구감소증(neutropenia), 호중성백혈구감소증의 결과로서 얻어지는 감염, 증가된 HIV-바이러스 부하, 서맥, 스티븐스-존슨 신드롬 및 and 독성 표피 괴사용해, 및 발작 (예를 들면, 간질의 대발작)을 포함할 수 있되 이에 한정되지는 않는다. 특정 유해효과는 호중성 백혈구 감소증이다.
또한, 2차 활성제는 선택적 사이토카인 억제 약물의 투여와 관련된 유해효과를 경감시키는데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 큰 분자와 같이, 다수는 선택적 사이토카인 억제 약물과 함께 투여(예를 들면, 전, 후, 또는 동시에)된 때. 상승효과를 제공할 수 있다고 여겨진다. 작은 분자 2차 활성제의 예는 항암제, 항생제, 면역억제제 및 스테로이드를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
항암제의 예는 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 아이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); 알트레트아민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스페린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루트아미드(bicalutamide); 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 바젤레신(bizelesin); 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate); 브레퀴나 소디움(brequinar sodium); 브로피리민(bropirimine); 부술판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카베티머 (carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol) ; 셀레콕시브(celecoxib) (COX-2 억제제); 클로암부실(chlorambucil); 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 글라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지쿠온(diaziquone); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 데플로니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미드루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에루불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(estramustine phosphate sodium); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드(etoposide); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라 이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루오로우라실(fluorouracil); 플로오로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소디움(fostriecin sodium); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 히드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소디움(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 마이탄신(maytansine); 메크로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜파란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메캡토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트 소디움(methotrexate sodium); 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토테인(mitotane); 미토잔트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미코페놀릭 애시드 (mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀(paclitaxel); 페가스파가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 퍼포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포술판(piposulfan); 피로잔트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포피머 소디움(porfimer sodium); 포피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로믈로라이드(puromycin hydrochloride); 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 소디움(sparfosate sodium); 스파소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술로페너(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 탁소테레(taxotere); 테갈퍼(tegafur); 텔로잔트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포르핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin) ; 티라파자민 (tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트리프토렐린(triptorelin); 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 바프레티드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate); 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate); 빈데신(vindesine); 빈데신 설페이트(vindesine sulfate); 빈에피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈루로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 빈오렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 진졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 및 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
다른 항암 약물은 20-에피-1, 25디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실(ethynyluracil); 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); ALL-TK 대항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불리닉 애시드(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그레리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴리드(andrographolide); 혈관신생 억제제; 대항제 D; 대항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 안티-도살라이징 형태발생 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐(antiandrogen), 전립샘 암종(prostatic carcinoma); 안티에스트로겐(antiestrogen); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아포프토시스 유전지 조정자(apoptosis gene modulators); 아포프도시스 조절자(apoptosis regulators); 아푸리닉 애시드(apurinic acid); 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제(arginine deaminase); 아술아크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스탄(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시타스타틴 2(axinastatin 2); 악시나스타틴 3(axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 박카틴 III 유도체(baccatin III derivatives); 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 대항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타락탐 유도체(beta lactam derivatives); 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴리닉 애시드(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비스안트렌(bisantrene); 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캄프토테 신 유도체(camptothecin derivatives); 카페시타빈(capecitabine); 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미노트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor); 카젤레신(carzelesin); 카제인 키나제 억제제(casein kinase inhibitors) (ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로른(chlorlns); 클로로퀴녹살린 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사물(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B(collismycin B); 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레트스타틴 유사물(combretastatin analogue); 코나게닌(conagenin); 크람베시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 프립토피신 A 유도체(cryptophycin A derivatives); 쿠라신 A(curacin A); 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시톨리틱 인자(cytolytic factor); 시토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 디하이드로디데민 B(dehydrodidemnin B); 데슬로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9- ; 디 옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 도라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 독소루비신(doxorubicin); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드로콜로맙(edrocolomab); 에플로니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테퍼(emitefur); 에피루비신(epirubicine); 에피스테리드(episteride); 에스트라무스틴 유사물(estramustine analogue); 에스트로겐 대항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑서메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포페니멕스(forfenimex); 포메스탄(formestane); 포스트레신(fostrecin); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제(gelatinase inhibitors); 젬시타빈(gemcitabine); 글루타치온 억제제(glutathione inhibitors); 헤프술감(hepsulgam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신(hypericin); 이반드로닉 애시드(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트 (ilomastat); 이마티닙(imatinib) (예를 들면, Gleevec??), 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩타이드; 인슐린 유사 성장인자-1 수용체 억제제(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor); 인터페론 대항제; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포미아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할랄리드 F(kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 루케미아 억제 인자(leukemia inhibiting factor); 루코사이트 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 루프롤리드(leuprolide)+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사물; 친유성 디사카라이드 펩타이드(lipophilic disaccharide peptide); 친유성 플라티눔 화합물(lipophilic platinum compounds); 리소클린아미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉속(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속잔트론(losoxantrone); 록소리빈(loxoribine); 루토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 리틱 펩타이드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴 A(mannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜 (masoprocol); 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스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신(stromelysin) 억제제; 술피노신(sulfinosine); 수퍼액티브 바소액티브 인테스티날 펩타이드(superactive vasoactive intestinal peptide) 대항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스웨인소닌(swainsonine); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오디드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐 (tazarotene); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 테카푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 억제제(telomerase inhibitors); 테모포르핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 유사체(thrombopoietin mimetic); 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 작용제(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난(thymotrinan); 티로이드 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 틴 에틸 에티오푸푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 비클로라이드(titanocene bichloride); 토프센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 번역 저해제(translation inhibitors); 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리프토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitors); 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 유베니멕스(ubenimex); 비뇨생식굴-유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 유로키나제 수용체 (urokinase receptor) 대항제; 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 베라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코릅 (zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
특정 2차 활성제는 오블리머센(oblimersen) (Genasense??), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel), 셀레콕십(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(dexamethasone) (Decadron??), 스테로이드, 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라티눔(cisplatinum), 템졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 시클로포스파미드, 테모다(temodar), 카르보플라틴, 프로카바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜(tamoxifen), 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트(methotrexate), 아리사(Arisa??), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 플루오로우라실(fluorouracil), 루코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화된 인터페론 알파(pegylated interferon alpha) (예를 들면, PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세탁솔(doxetaxol), 파실리탁셀(pacilitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), IL-2, GM-CSF, 다카바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸레드로닉(zoledronic) 애시드, 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부술판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스포네이트(bisphosphonate), 아르제닉 트리옥사이드(arsenic trioxide), 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin) (Doxil??), 파클리탁셀(paclitaxel), 간시클로버(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 에스트 라무스틴 소디움 포스페이트(estramustine sodium phosphate) (Emcyt??), 술린닥(sulindac), 및 에토포시드(etoposide)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
4.3 치료 및 예방 방법
본 발명의 방법은 여러종류의 암과 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 또는 이것에 의해 특징되는 질병 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 처리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 특별하게 표시되지 않으면 “치료하는 (treating)”이라는 용어는 특정 질병 또는 장애의 증상이 발현된 이후에 본 발명의 화합물 또는 다른 추가적인 활성제를 투여하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 특별하게 표시되지 않으면, “예방하는(preventing)"이라는 용어는 증상의 발현 전, 특히 암과, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이것에 의해 특징되는 다른 질병 및 장애의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. “예방(prevention)”이라는 용어는 특정 질병 또는 장애의 증상을 억제하는 것을 의미한다. 암과, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이것에 의해 특징되는 다른 질병 및 장애의 가족력이 있는 환자는 예방 요법을 위한 바람직한 후보자이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 표시가 되어있지 않으면, “처리하는(managing)"이라는 용어는 그것을 앓았던 환자에게서 특정 질병 또는 장애의 재발을 예방하고, 및/또는 질병 또는 장애를 앓았던 환자가 완화되어 남아있는 시간을 연장하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, “암(cancer)"라는 용어는 고체 종양 및 혈액 종양(blood born tumor)을 포함하되 이에 한정되지 않는다. “암”이라는 용어는 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁목, 가슴, 결장, 엔드로메트리움(endrometrium), 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 포함하되 이에 한정되지는 않는 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질병을 의미한다. 특정 암은 진행 암(advanced malignancy), 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이(multiple brain metastase), 다형성 아교모세포종(glioblastoma multiforms), 아교모세포종(glioblastoma), 뇌 줄기 신경아교종(brain stem glioma), 나쁜 예후 악성 뇌 종양(poor prognosis malignant brain tumor), 악성 신경아교종(malignant glioma), 재발성 악성 신경아교종(recurrent malignant glioma), 역형성별세포종(anaplastic astrocytoma), 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 신경내분비 종양, 직장 샘암종(adenocarcinoma), Dukes C & D 직장결장 암, 수술에 의해 제거될 수 없는(unresectable) 직장결장 암, 전이성 간세포 암종, 카포시육종, 카로타입(karotype) 급성 골수모구 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 확산 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-Cell lymphoma), 낮은 등급 감상샘소포암종(low grade follicular lymphoma), 악성 흑색종, 악성 중피세포암종(mesothelioma), 악성 가슴막삼출 중피세포암종 신드롬(pleural effusion mesothelioma syndrome), 복강 암종, 유두샘 장액 암종(papillary serous carcinoma), 부인성 암종(gynecologic sarcoma), 연 조직 암종(soft tissue sarcoma), 스셀로더마(scelroderma), 피하 맥관염, 란게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 선천골화섬유형성이상(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 무반응 전립샘 암, 수술제거 고 위험 연조직 암(resected high-risk soft tissue sarcoma), 수술로 제거되기 어려운 간세포 암종(unrescectable hepatocellular carcinoma), 왈덴스트롬 마크로글로블린혈증, 노출성 골수종(smoldering myeloma), 무통성 골수종, 자궁관 암, 안드로겐 비의존성 전립샘 암, 안드로겐 의존성 스테이지 IV 비-전이성 전림샘 암, 호르몬-비감작성(hormone-insensitive) 전립샘 암, 화학요법제-비감작성 전립샘 암, 유두 감상샘 암종, 소포(follicular) 갑상생 암종, 속질(medullary) 갑상생 암종, 및 평활근종(leiomyoma)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시예에서, 암은 전이성이다. 다른 실시예에서, 암은 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 난치성 또는 내성인데; 특히 탈리도마이드에 대해 난치성이다.
암 이외의 질병 및 질환을 언급하기 위하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, “바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 또는 이것에 의해 특징되는 질병 또는 장애(diseases or disorders associated with, or characterized by, undesired angiogenesis)", ”바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질병 또는 장애(diseases or disorders associated with undesired angiogenesis)“ 및 ”바람직하지 않은 혈관신생으로 특징되는 질병 또는 장애(diseases or disorders characterized by undesired angiogenesis)“라는 용어는 염증성 질병(inflammatory diseases), 자가면역 질병(autoimmune diseases), 유전성 질병(genetic diseases), 알러지성 질병, 박테이라성 질병, 안구 혈관신생 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 및 망막 혈관신생 질환을 포함하되 이에 한정되지는 않는, 바람직하지 않은, 바라지 않는 또는 조절되지 않는 혈관신생에 의해 유발되거나, 매개되거나 또는 수반되는 질병, 장애 및 질환을 의미한다.
바람직하지 않은 혈관 신생과 관련된 이러한 질병 또는 장애의 예는 당뇨병성 망막병증, 미숙아(prematurity)의 망막병증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 수정체뒤 섬유증식(retrolental fibroplasia), 증식성 유리체망막병증(vitreoretinopathy), 트라코마, 근시, 눈 피트(optic pits), 유행 각막결막염(epidemic keratoconjunctivitis), 아토피성 각막염(atopic keratitis), 상윤부 각막염(superior limbic keratitis), 익상편 건성 각막염(pterygium keratitis sicca), 스조그렌(sjogrens), 장미 여드름, 피렉테누로시스(phylectenulosis), 매독, 지질 변이, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순헤르페스 감염, 대상포진 감염, 프로토조아 감염, 카포시육종, 모렌 궤양(Mooren ulcer), 테리엔 모서리 퇴행(Terrien's marginal degeneration), 모서리 각질용해증(mariginal keratolysis), 류마티스성 관절염, 전신성 낭창, 다발동맥염, 트라우마, 웨제너스 사르코이도시스(Wegeners sarcoidosis), 공막염, Steven's Johnson 질환, 페리피고이드 요골 각막절개(periphigoid radial keratotomy), 적혈구성 빈혈, 사르코이드, 탄력섬유거짓황색종, 파젯 질환, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐쇄성 질환(carotid obstructive disease), 만성 포도막염, 만성 유리체염, 리메 질환(Lyme's disease), 에일즈 질환(Eales disease), 베체트 질환(Bechets disease), 망막염, 맥락막염, 추정된(presumed) 눈히스토플라스마증, 베스츠 질환(Bests disease), 스타르가트(Stargarts) 질환, 부분 플란티스(pars planitis), 만성 망막 박리, 과다점도 신드롬, 톡소플라즈마증, 피부홍조, 사르코디시스(sarcodisis), 경화증(sclerosis), 소리아티스(soriatis), 건선(psoriasis), 원발 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 직장염(proctitis), 원발 담도 스로시스(primary biliary srosis), 원인불명 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 및 알콜성 간염(alcoholic hepatitis)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 특정 실시예에서, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질병 또는 장애는 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심근증(cardiomyopathy), 폐수종(pulmonary edema), 엔도톡신-매개 패혈성 쇼크(endotoxin-mediated septic shock), 중증 바이러스성 심근염(acute viral myocarditis), 심장 이식 거부반응(cardiac allograft rejection), 심근경색(myocardial infarction), HIV, 간염, 성인 호흡장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 뼈-재흡수 질병(bone-resorption disease), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 피부염(dermatitis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 패혈성 쇼크(septic shock), 패혈증(sepsis), 엔도톡식 쇼크(endotoxic shock), 혈류역학 쇼크(hemodynamic shock), 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 허혈 재관류 후 손상(post ischemic reperfusion injury), 뇌막염(meningitis), 건선(psoriasis), 피브로틱 질병(fibrotic disease), 악액질(cachexia), 이식 거부반응(graft rejection), 류마티 스성 척추염(rheumatoid spondylitis), 골다공증(osteoporosis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 염증성-장 질환(inflammatory-bowel disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythrematosus), 나병에서 나병결절홍반(erythema nodosum leprosum in leprosy), 방사선 손상(radiation damage), 천식, 하이퍼록식 치조 손상(hyperoxic alveolar injury), 말라리아, 미코박테이아성 감염(mycobacterial infection), 및 HIV에 기인하는 기회감염(opportunistic infections resulting from HIV)을 포함하지 않는다.
본 발명은 암 또는 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이것에 의해 특징되는 질병 또는 장애에 대해 이전에 치료되지 않았던 자들뿐만 아니라, 이전에 치료되었으나 표준 요법에 대해 반응을 나타내지 않는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 비록 일부의 질병 또는 장애가 특정 연령군에서 더 일반적이더라도, 환자의 나이에 상관없이 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 그렇지 않은 사람들 뿐만 아니라, 문제가 되는 질병 또는 질환을 치료하고자 외과수술을 받았던 환자를 치료하는 방법을 더 포함한다. 암 및 바람직하지 않은 혈관신생에 의해 특징되는 질병 또는 장애를 갖는 환자들은 균일하지 않은 임상 소견과 다양한 임상 결과를 가지기 때문에, 환자에게 주어진 치료는 그/그녀의 예후에 따라 다양할 수 있다. 숙련된 임상의는 부당한 실험없이 암 및 다른 질병 또는 장애를 갖는 개개인의 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 특정 2차 약물, 외과수술의 유형 및 비약물에 근거한 표준 요법을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 의해 포함되는 방법은 하나 이상의 본 발명에 따른 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 이들의 프로드럭을 암 또는 바람직하지 않은 혈관신생에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 앓거나 앓을 것 같은 환자(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시예에서, 본 명세서에서 기술된 질환에 대해 선택적 사이토카인 억제 약물의 매일 투여 범위는, 일당 약 1mg에서 약 10,000mg의 범위내에 있고, 단일의 하루 한번 투여로서, 또는 바람직하게는 하루동안 분할하여 주어진다. 보다 특정하게는, 매일의 투여는 같은 투여량으로 나누어 매일 2회 투여된다. 특정하게, 매일의 투여량 범위는 일당 약 1mg에서 약 5,000mg, 보다 특정하게는, 일당 약 10mg에서 약 2,500mg 사이, 일당 약 100mg에서 약 800mg 사이, 일당 약 100mg에서 약 1,200mg 사이, 또는 일당 약 25mg에서 약 2,500mg 사이이어야 한다. 환자를 처리하는데 있어서, 치료법은 환자의 포괄적인 반응에 따라 단일투여 또는 분할 투여로서 아마도 약 1mg 내지 약 2,500mg의 보다 낮은 투여량에서 시작되어야 하며, 필요하다면 일당 약 200mg 내지 약 5,000mg까지 증가되어야 한다. 특정 실시예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 일당 약 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 두번 분할된 투여로서 바람직하게 투여될 수 있다.
특정 실시예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 재발된 다발성 골수종 환자들에게 일당 약 400, 800, 또는 1,200mg의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 처음에는 100 mg/일의 양으로 투여될 수 있고, 투여량은 매주 200, 400, 800, 1,200, 및 2,500 mg/일까지 증가될 수 있다. 특정 실시예에서, 화합물은 고체 종양 환자에게 약 5,000 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 화합물은 신경아교종(glioma) 환자들에게 약 10,000 mg/일까지의 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 크론병을 앓고 있는 환자들에게 처음에는 400mg의 양으로 투여될 수 있고, 매일 800mg 및 1200mg까지 증가될 수 있다.
4.3.1 2차 활성 성분과의 병용 치료
본 발명의 특정 방법은 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 하나 이상의 2차 활성 성분과 병용하여, 및/또는 방사선 치료, 혈액 수혈, 또는 외과수술과 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(4.1절 참조). 2차 활성 성분의 예 또한 본 명세서에 개시되어 있다(4.2절 참조).
환자에게 선택적 사이토카인 억제 약물 및 2차 활성 성분을 투여하는 것은 동시에 또는 연속적으로 동일한 또는 다른 투여 경로를 통해서 이루어질 수 있다. 특정 활성 성분을 위해 적용된 특정 투여 경로의 적절성은 활성 성분 그 자체(예를 들어 그것이 혈류로 진입하기 전에 분해됨 없이 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 달려 있다. 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물을 투여하기 위한 바람직한 경로는 경구 또는 안(ophthalmic) 경로이다. 본 발명의 2차 활성 성분 또는 조성을 투여하기 위한 바람직한 경로는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002) 참조.
본 발명의 일 실시예에서, 2차 활성 성분은 정맥 또는 피하로 하루에 한번 또는 두 번 약 1 내지 약 1000mg의 양으로, 약 5 내지 약 500mg의 양으로, 약 10 내지 약 350mg의 양으로, 또는 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여된다. 2차 활성 성분의 특정 양은 사용된 특정 성분, 치료 또는 처리되는 질환의 타입, 질병의 경중 및 단계, 및 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물의 양과 환자에게 동시에 투여되는 다른 선택적인 활성 성분에 달려 있다. 특정 실시예에서, 2차 활성 성분은 오브리머센(oblimersen, Genasense??), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카바진, 트랜스레티노익 산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, cox-2 억제제, IL2, IL8,IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 그들의 혼합물이다.
특정 실시예에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO는 피하로 4 또는 6주 사이클 내에서 약 5일 동안 약 1 내지 약 750mg/m2/day, 바람직하게는 약 25 내지 약 500mg/m2/day, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250mg/m2/day, 및 가장 바람직하게 는 약 50 내지 약 200mg/m2/day의 양으로 투여된다. 일정 실시예에서, GM-CSF는 약 2시간 동안 약 60 내지 약 500mcg/m2의 양으로 정맥 주사, 또는 약 5 내지 약 12mcg/m2/day양으로 피하 주사된다. 특정 실시예에서, G-CSF는 초기에 약 1mcg/kg/day의 양으로 피하 주사될 수 있고, 총 과립구 숫자의 상승에 따라 조절될 수 있다. G-CSF의 유지량으로 약 300(작은 환자) 또는 480mcg의 양이 피하 주사된다. 일정 실시예에서, EPO는 일주일에 세 번 약 10,000 Unit이 피하 주사된다.
다른 실시예에서, 약 25mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드 및 약 800 내지 1,200mg/m2/d의 다카바진이 전이성 악성 흑색종 환자에게 투여된다. 특정 실시예에서, 약 200 내지 약 800mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드가 다카바진, IL-2 또는 IFN으로 치료 중에도 그들의 질환이 진행되는 전이성 악성 흑색종 환자에게 투여된다. 특정 실시예에서, 하루에 두 번 약 400mg/d 내지 하루에 네 번 약 800mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드가 덱사메타손과 병용하여 재발성 또는 잘 치료되지 않는 다발성 공수종을 가진 환장에게 투여된다. 다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 멜파란 및 덱사메타손과 병용하여 아밀로이드증 환자에게 투여된다. 특정 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물 및 스테로이드는 아밀로이드증 환자에게 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 젬시타빈(gemcitabine) 및 시스플라티눔과 병용하여 국소 진행성 또는 전이성 이행 세포 방광 암 환자에게 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다음과 같은 2차 활성 성분과 병용하여 투여된다: 재발성 신경아세포종 또는 재발성 또는 진행성 뇌 종양을 가진 소아 환자들에게 테모졸로마이드(temozolomide); 재발성 또는 진행성 CNS 암에 대하여 셀레콕시브, 에토포사이드 및 사이클로포스파마이드; 재발성 또는 진행성 수막염, 악성 수막염, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 재발성 뇌 종양, 또는 신규 진단 다형성 아교모세포종 환자에게 테모다르(temodar); 재발성 아교모세포종 환자에게 이리노테칸; 뇌 줄기 신경아교종 소아 환자에게 카보플라틴; 진행성 악성 신경아교종 소아 환자에게 프로카바진; 나쁜 예후 악성 뇌 종양 환자, 새롭게 진단된 또는 재발성 다형성 아교모세포종 환자에게 사이클로포스파이드; 높은 등급 재발성 악성 신경아교종(high grade recurrent malignant gliomas) 환자에게 Gliadel??; 역형성별세포종 환자에게 테모졸로마이드 및 타목시펜; 또는 신경아교종, 아교모세포종, 역형성별세포종 또는 역형성 희소돌기아교세포종 환자에게 토포테칸.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 전이성 유방암 환자에게 메토트렉세이트 및 사이클로포스파미드와 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 신경내분비 종양 환자에게 테모졸로마이드와 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 재발성 또는 전이성 머리 또는 목(neck) 암 환자에게 젬시타빈(gemcitabine)과 병용하여 투여된다. 다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 췌장 암 환자에게 젬시타빈과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 대장암 환자에게 Arisa??, 탁솔 및/또는 탁소테레(taxotere)와 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 치료하기 어려운 직장결장암 환자 또는 첫 번째 치료에서 실패한 또는 직장 또는 결장 샘암종(adenocarcinoma)에 있어 나쁜 성능(performance)을 갖는 환자에게 카페시타빈(capecitabine)과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 Dukes C & D 직장결장암 환자 또는 전에 전이성 직장결장 암으로 치료받았던 환자에게 플루오로우라실, 루코보린(leucovorin), 및 이리노테칸과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 치료하기 어려운 직장결장암 환자에게 카페시타빈, 젤로다(xeloda), 및/또는 CPT-11과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 치료하기 어려운 직장결장암 환자 또는 수술에 의해 제거될 수 없는(unresectable) 또는 전이성 직장결장암 암종을 가진 환자에게 카페시타빈 및 이리노테칸과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 수술에 의해 제거될 수 없 는 또는 전이성 간세포 암종 환자에게 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 병용하여 또는 단독으로; 또는 일차성 또는 전이성 간암 환자에게 시스플라틴 또는 티오테파와 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 카포시육종 환자에게 페길레이트된(pegylated) 인터페론 알파와 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 치료하기 어려운 또는 재발성 또는 고-위험 급성 골수백혈병 환자에게 플루다라빈, 카보플라틴, 및/또는 토포테칸과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 나쁜 카로타입 급성 골수모구 백혈병(unfavorable karotype acute myeloblastic leukemia) 환자에게 리포솜 다우노루비신, 토포테캄 및/또는 사이타라빈(cytarabine)과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 비-작은 세포 허파암 환자에게 젬시타빈 및 이리노테칸과 병용하여 투여된다. 일 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 비-작은 세포 허파암 환자에게 카보플라틴 및 이리노테칸과 병용하여 투여된다. 일 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 전에 카보/VP 16 및 방사선 치료를 받았던 비-작은 세포 허파암 환자에게 독세탁솔(doxetaxol)과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 비-작은 세포 허파암 환자에게 카보플라틴 및/또는 탁소테레와 병용하여, 또는 카보플라틴, 팍실리탁셀(pacilitaxel) 및/또는 가슴(thoracic) 방사선치료와 병용하여 투여된다. 특정 실 시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 단계 IIIB 또는 IV 비-작은 세포 허파암 환자에게 탁소테레와 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 작은 세포 허파암 환자에게 오브리머센(Genasense??)과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피하 T-세포 림프종, 피하 B-세포 림프종, 확산 거대 B-세포 림프종 또는 재발성 또는 치료하기 어려운 낮은 등급 감상샘 소포암종을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 종류의 림프종 환자에게 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 같은 2차 활성 성분과 병용하여 또는 단독으로 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다양한 종류 또는 단계의 흑색종 환자에게 탁소테레, IL-2, IFN, GM-CSF, 및/또는 다카바진과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 악성 중피세포암종, 또는 흉막 이식물을 가진 단계 IIIB 비-작은 세포 허파암 또는 악성 가슴막삼출 중피세포암종 신드롬 환자에게 비노렐빈과 병용하여 또는 단독으로 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다양한 타입 또는 단계의 다발성 골수종 환자에게 덱사메타손, 졸레드로닉 산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 비악신, 빈블라스틴, 멜파란, 부설판, 사이클로포스파이드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니솔론, 비스포스포네이트, 셀레콕시브, 아르세닉 트리옥사이트, PEG INTRON- A, 빈크리스틴, 독실, 데카드론, 또는 그들의 혼합물과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 재발성 또는 치료하기 어려운 다발성 골수종 환자에게 독소루비신(Doxil??), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손(Decadron??)과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 복강 암종, 유두샘 장액 암종, 치료하기 어려운 난소암 또는 재발성 난소암과 같은 다양한 타입 또는 단계의 난소암 환자에게 탁솔, 카보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파크리탁셀, 덱사메타손, 또는 그들의 혼합물과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다양한 타입 또는 단계의 전립선암 환자에게 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸과 젬시타빈, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕시브, 탁소테레, 간시클로버(ganciclovir), 파크리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, Emcyt, 또는 그들의 혼합물과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다양한 타입 또는 단계의 신장세포암 환자에게 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, Celebrex??, 또는 그들의 혼합물과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다양한 타입 또는 단계의 부인성, 자궁 또는 연 조직 암종 환자에게 Celebrex??, 및/또는 술린닥(sulindac)과 같은 COX-2 억제제, IFN과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 다양한 타입 또는 단계의 고형암 환자에게 셀레브렉스, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 그들의 혼합물과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 스셀로더마(scelroderma) 또는 피하 맥관염 환자에게 셀레브렉스, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 그들의 혼합물과 병용하여 투여된다.
본 발명은 또한 환자(예를 들어, 인간)에게 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는 환자에게 안전하고 유효하게 투여될 수 있도록 항암 약물 또는 성분의 투여량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이러한 방법에 의해 이득을 볼 수 있는 환자는 피부, 피하 조직, 림프 노드, 뇌, 폐, 간, 뼈, 소장, 대장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 직장결장, 또는 그들의 혼합의 특정 암을 치료하기 위한 항암 약물과 관련된 부작용으로 고통 받는 환자들이다. 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물의 투여는 투여하지 않았다면 항암 약물의 양을 제한하게 될 정도로 심각한 부작용을 경감하거나 또는 줄인다.
일 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 경구적으로 1일 마다 약 1 내지 약 5,000mg, 약 10 내지 약 2,500mg, 약 25 내지 약 2,500mg, 약 100 내지 약 1,200mg, 또는 약 100 내지 약 800mg의 양으로 환자에게 항암 약물의 투여와 관련된 부작용의 발생 전에, 발생 도중에, 또는 발생 후에 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 호중성백혈구감소증(neutropenia) 또는 혈소판감소증(thrombocytopenia)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 항암 약물과 관련된 부작용을 줄이기 위하여 헤파린, 아스피린, 쿠마딘, 또는 G-CSF와 같은 특정 성분과 병용하여 투여된다.
일 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된, 또는 혈관신생에 의해 특징져지는 질환 및 장애를 가진 환자에게 항암 약물, 항-염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 스테로이드를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 부가적 활성 성분과 병용하여 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 암을 치료, 예방 또는 처리하기 위해 현재 사용되는 외과수술, 면역치료, 생물학적 치료, 방사선 치료, 또는 다른 비-약물에 기초한 치료를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 통상적인 치료와 병용하여 (예를 들어, 전에, 도중에, 또는 후에) 투여하는 것을 포함하는 암을 치료, 예방 및/또는 처리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물과 통상적인 치료의 병용 사용은 일정 환자에서 기대이상으로 효과적인 독특한 치료요법을 제공할 수 있다. 이론에 의해 제한됨 없이, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 통상적인 치료와 동시에 주어졌을 때 부가적 도는 시너지적 효과를 제공할 수 있다.
본 명세서의 다른 곳에서 토의된 것과 같이, 본 발명은 외과수술, 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 및 면역치료를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 통상적인 치료와 관련된 부작용 또는 바람직하지 않은 작용을 경감, 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 선택적 사이토카인 억제 약물 및 다른 활성 성분은 통상적인 치료와 관련된 부작용의 발생 전에, 도중에, 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 통상적인 치료의 사용 전에, 도중에, 또는 후에 약 1 내지 약 5,000mg, 약 10 내지 약 2,500mg, 약 25 내지 약 2,500mg, 약 100 내지 약 1,200mg, 또는 약 100 내지 약 800mg의 양으로 경구적으로 1일 마다 단독으로, 또는 2차 활성 성분과 병용하여 투여될 수 있다.
이러한 방법의 특정 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물과 독세탁솔은 전에 카보/VP 16 및 방사선치료를 받았던 비-작은 세포 허파암 환자에게 투여된다.
4.3.2 이식 치료와 사용(Use With Transplantation Therapy)
본 발명의 화합물은 이식 대 호스트 질환(Graft Versus Host Disease, GVHD)의 위험을 줄이기 위하여 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 암을 치료, 예방 및/또는 처리하기 위하여 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 이식 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 알고 있는 바와 같이, 암 의 치료는 종종 그 질병의 단계 및 기전에 기초한다. 예를 들어, 피할 수 없는 백혈병 전환(leukemic transformation)은 암의 일정 단계에서 발전(develop)하기 때문에, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 조제물 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물과 이식 치료의 병용 사용은 독특하고 기대하지 않았던 시너지를 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 암 환자에 있어 이식 치료와 병용하여 주어졌을 때 부가적 또는 시너지적 효과를 제공할 수 있는 활성을 나타낸다.
본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 GVHD의 위험 및 이식의 침습적(invasive) 절차와 관련된 합병증을 줄이는데 이식 치료와 병용하여 작용할 수 있다. 본 발명은 또한 환자(예를 들어, 인간)에게 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말소 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 조제물 또는 골수의 이식 전에, 도중에, 또는 후에 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료, 예방 및/또는 처리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적당한 줄기 세포의 예는 R. Hariri 등에 의해 2002년 4월 12일 출원된 미국특허 가출원 제60/372,348호에 개시되어 있으며, 그 전체는 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
이러한 방법의 일 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 다발성 골수종 환자에게 자기 조직(autologous) 말초 전구 세포의 이식 전에, 도중에, 또는 후에 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 재발성 다발성 골수종 환자에게 줄기 세포 이식 후에 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물과 프레드니솔론은 다발성 골수종 환자에게 유지 치료(maintenance therapy)로써 자기 조직 줄기 세포의 이식 후에 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물과 덱사메타손은 다발성 골수종 환자에게 낮은 위험 이식 후 구제 치료(salvage therapy for low risk post transplantation)로써 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물과 덱사메타손은 다발성 골수종 환자에게 자기 조직(autologous) 골수의 이식 후에 유지 치료로써 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 화학요법에 반응적인 다발성 골수종을 가진 환자에게 자기 조직 줄기 세포의 이식 및 멜파란(mephalan)의 고 용량 투여 후에 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물과 PEG INTRO-A는 다발성 골수종 환자에게 유지 치료로써 자기 조직의 CD34-선택적 말초 줄기 세포의 이식 후에 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물은 항-혈관신생을 평가하기 위하여 새롭게 다발성 골수종으로 진단받은 환자에게 이식 후 통합 강화요법(post transplant consolidation chemotherapy)과 병용하여 투여된다.
다른 실시예에서, 선택적 사이토카인 억제 약물과 덱사메타손은 다발성 골수 종을 가진 65세 이상의 환자에게 말초 혈액 줄기 세포의 이식과 고 용량 멜파란의 치료 후에 DCEP 강화(consolidation) 후 유지요법으로써 투여된다.
4.3.3 주기 치료(Cycling Therapy)
일정 실시예에서, 본 발명의 예방적 또는 치료적 성분은 주기적으로 환자에게 투여된다. 주기 치료는 일정 시간 동안 활성 성분의 투여 후에 일정 시간 동안 휴식기를 갖고, 이러한 연속적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료는 하나 이상의 치료에 대한 저항성의 발달을 줄이거나, 치료들 중 하나의 부작용을 피하거나 또는 줄이거나, 및/또는 치료의 효율성을 개선할 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 일 특정 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 약 일 내지 이주의 휴식 기간과 함께 4 내지 6주의 주기 내에서 단일 또는 분할된 양으로 매일 투여된다. 본 발명은 게다가 투여 주기의 빈도, 수, 및 길이가 증가되도록 한다. 따라서 본 발명의 다른 특정 실시예는 그것이 단독으로 투여될 때 일반적인 것보다 더 많은 주기 동안 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 2차 활성 성분 또한 투여되지 않는 환자에게 투여용량-제한 독성을 일반적으로 야기하는 많은 수의 주기 동안 투여된다.
일 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 매일 연속적으로 3 또는 4주 동안 약 1 내지 약 5,000mg/d의 용량으로 투여되고 그 후 1 또는 2주 동안 투여되지 않는다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드는 바람직하게는 매일 연속적으로 1 내지 5mg/d의 초기 용 량 후 투여량을 10 내지 100mg/d 단위로 최대 5,000mg/d의 투여량까지 치료가 허용되는 한 (매주) 증량하여 투여된다. 특정 실시예에서, 본 화합물은 3 내지 4주 동안 약 400, 800, 또는 1,200mg/일의 양으로, 바람직하게는 약 800mg/일의 양으로 투여되고, 4 또는 6주 주기 후에 1 내지 2주의 휴식기를 가진다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물과 2차 활성 성분은 경구적으로 4 내지 6주의 주기 동안 2차 활성 성분의 투여 30 내지 60분전에 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물을 투여하여 투여된다. 본 발명의 다른 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물과 2차 활성 성분과의 병용은 매 주기에 약 90분 동안 정맥 주입하여 투여된다. 특정 실시예에서, 한 주기는 3 내지 4주 동안 매일 약 400 내지 약 800mg/일의 3-(3,4-디메톡시y-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌- 2-일)-프로피온아마이드과 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 2차 활성 성분의 투여 및 그 후 1 또는 2주 동안의 휴식을 포함한다. 다른 특정 실시예에서, 각 주기는 3 내지 4중 동안의 약 200 내지 약 400mg/일의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드 및 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 2차 활성 성분의 투여와 그 후 1 또는 2주의 휴식을 포함한다. 전형적으로, 병용 치료가 환자에게 투여되는 동안 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기이고, 더 전형적으로는 약 2 내지 약 16 주기이고, 더욱더 전형적으로는 약 4 내지 약 8 주기이다.
4.4 약학적 조성물
약학적 조성물은 개별적, 단일 유닛 투여 형태의 제제로써 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물과 투여 형태는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태는 또한 하나 이상의 부가적 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태는 본 명세서에서 개시된 활성 성분(예를 들어, 선택적 사이토카인 억제 약물과 2차 활성 성분)을 포함한다. 선택적 2차, 또는 부가적 활성 성분의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(4.2절 참조).
본 발명의 단일 유닛 투여 형태는 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 버칼, 또는 직장), 비경구적(예를 들어, 피하, 정맥, 볼루스 주입, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 아이 드랍 또는 다른 안과 제제), 경피(transdermal) 또는 피부통과(transcutaneous) 투여하기에 적절하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐프릿(caplets); 부드러운 탄성 젤라틴 캅셀과 같은 캅셀제; 캐세트(cachets); 트로키; 로젠즈(lozenges); 분산제; 좌제; 파우더; 에어로솔(예를 들어, 비강 스프레이 또는 인홀러); 겔; 현탁제제(예를 들어, 수상 또는 비-수상 액상 현탁제제, 수중유형 유제, 또는 유중수형 액상 유제) 용액제 및 엘릭실제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 알맞은 액상 투여 제형; 환자에게 주사 투여하기에 알맞은 액상 투여 제형; 국소 투여하기에 적당한 아이 드랍(eye drop) 또는 다른 안과 제제; 및 환자에게 주사 투여하기에 적당한 액상 투여 형태를 제공하기 위하여 재구성될 수 있는 멸균 고상제제(예를 들어, 결정형 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 투여 형태의 조성물, 모양, 및 타입은 일반적으로 그들의 사용에 따라 매우 다양하다. 예를 들어, 질환의 급성 치료를 위해 사용된 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료를 위해 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분의 많은 양을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구적 투여 형태는 동일 질환을 치료하기 위해 사용된 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분의 더 적은 양을 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 특정 투여 형태의 이러한 및 다른 방식들은 각각 매우 다양하고 본 발명이 속한 분야에 있어 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
전형적인 약학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 약학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있고, 적절한 부형제의 비-한정적 예는 본 명세서에 개시되어 있다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 투여 형태에 포함되는 것이 바람직한지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 여러 가지 인자에 달려 있다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태 비경구 투여 형태에서의 사용에 알맞지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 특정 부형제의 적절성은 또한 투여 형태 내 2차 활성 성분에 달려 있다. 예를 들어, 몇몇 활성 성 분의 분해가 락토즈와 같은 몇몇 부형제, 또는 물에 노출되었을 때에 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 그러한 가속화된 분해에 민감하다. 결과적으로, 이러한 발명은, 비록 소량 함유할 수 있지만, 락토즈 다른 모노- 또는 디-사카라이드를 거의 함유하지 않는 약학적 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 “락토즈-없는(lactose-free)"는 존재하는 락토즈의 양이, 비록 소량 존재할 수는 있지만, 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양이 함유된 것을 의미한다.
본 발명의 락토즈-없는 조성물은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국약전(USP) 25-NF20 (2002)에 목록이 개시되어 있다. 일반적으로, 락토즈-없는 조성물은 활성 성분, 결합제/필러(filler), 및 활택제를 약제학적으로 배합 가능한 및 약학적으로 허용 가능한 양만큼 포함한다. 바람직한 락토즈-없는 투여 형태는 활성 성분, 미결정셀룰로오스, 프리-젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 활성 성분을 함유하는 무수 약학적 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는 보존-기간과 같은 특성 또는 시간에 따른 제제의 안정성을 결정하기 위해 장기 보존을 자극하는 수단으로써 약제학 분야에서는 넓게 인식된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80 참조. 사실상, 물과 열은 몇몇 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서 제제에 대한 물의 효과는 습기 및/또는 습도가 일반적으로 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 운송, 및 사용 동안에 접촉하기 때문에 매우 중요하다.
본 발명의 무수 약학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토즈와 일차 또는 이차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장, 및/또는 보관 도중에 수분 및/또는 습도와의 실질적 접촉이 예상된다면 바람직하게는 무수이다.
무수 약학적 조성물은 무수 상태가 유지되는 환경에서 제조되고 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 그들이 적당한 정식 키트(formular kit) 내에 포함될 수 있는 것과 같은 물에 노출되는 것을 예방하기 위해 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적절한 포장의 예는 밀봉 포장된 호일, 플라스틱, 유닛 투여 컨테이너(예를 들어, 바이알), 블리스터(blister) 팩, 및 스트립 팩을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해하는 속도를 줄일 수 있는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 그러한 화합물은, 본 명세서에서는 “안정화제”로 명명됨, 아스코르빅 산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 타입과 같이, 투여 형태 내에서 활성 성분의 양 및 특정 형태는 환자에게 투여되는 경로와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 인자들에 따라 다를 수 있다. 그러나 본 발명의 전형적인 투여 형태는 본 발명의 선택적 사이토카 인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 약 0.10 내지 약 150mg 함유한다. 일반적인 투여 형태는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 프로드럭을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200mg 함유한다. 특정 실시예에서, 바람직한 투여 형태는 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50mg의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(ActimidTM)을 함유한다. 특정 실시예에서, 바람직한 투여 형태는 약 5, 10, 25 또는 50mg의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드를 함유한다. 전형적인 투여 형태는 약 1 내지 약 1000mg, 약 5 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 350mg, 또는 약 50 내지 약 200mg의 2차 활성 성분을 함유한다. 물론, 항암 약물의 특정 양은 사용된 특성 성분, 치료 또는 처리 중인 암의 타입, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물 및 선택적인 부가 활성 성분의 투여량에 의존한다.
4.4.1 경구 투여 형태
경구 투여를 위해 적당한 본 발명의 약학적 조성물은 정제(예를 들어, 츄어블정), 캐플릿(caplet), 캅셀, 및 액제(예를 들어, 가향된(flavored) 시럽)와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 별개의 투여 형태로 존재할 수 있다. 그러한 투여 형태는 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하고, 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려 진 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
본 발명의 일반적 경구 투여 형태는 활성 성분을 적어도 하나의 부형제와 통상적인 약학적 혼합 기술에 따라서 치밀한 혼합물로 혼합함으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로솔 투여 형태의 사용에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료 성분, 보존제, 및 착색 성분을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 파우더, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 알맞은 부형제의 예는 전분, 설탕, 미결정 셀룰로오스, 부형제, 과립화제, 활택제, 결합제, 및 붕해제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
투여의 편리함 때문에, 정제 및 캅셀제는 가장 유용한 경구 투여 유닛 형태이고, 이 경우 고형 부형제가 적용된다. 바람직하다면, 정제는 표준 수상 또는 비수상(nonaqueous) 기술을 이용하여 코팅될 수 있다. 그러한 투여 형태는 약학 분야의 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액상 운반체, 미세하게 분리된 고체 운반체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게(intimately) 혼합하고, 그 후 필요하다면 바람직한 형태로 만들기 위해 프로덕트를 모양냄으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적당한 기기를 사용하여 파우더 또는 과립과 같은 유동성이 있는 형태인 활성 성분을, 선택적으로 부형제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 주조 정 제(molded tablet)는 적당한 기기를 사용하여 비활성의 액상 부형제로 습윤된 분말화된 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충진제, 붕해제, 및 활택제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적 조성물 및 투여 형태에서의 사용에 적당한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검류, 소디움 알지네이트, 알지닉 산, 다른 알지네이트, 분말 트라가칸트(powdered tragacanth), 구아 검(guar gum), 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 파이로리돈, 메틸 셀룰로오스, 프리-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로로스, (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미결정 셀룰로오스, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
미결정 셀룰로오스의 적절한 형태는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA에서 상업적으로 구입 가능함)이란 명칭으로 팔리는 물질 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581이라는 명칭으로 시판되는 미결정 셀룰로오스와 소디움 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적당한 무수 또는 낮은 수분 첨가제 또는 부가제는 AVICEL-PH-103TM 및 Starch 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 약학적 조성물 및 투여 형태에서의 사용에 적절한 충 진제의 예는 탈크, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립 또는 파우더), 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실리식 산, 소르비톨, 전분, 프리-젤라틴환 전분, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물의 결합제 또는 충진제는 일반적으로 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량 퍼센트 존재한다.
붕해제는 정제가 수성 환경에 노출되었을 때 붕해되도록 하기 위하여 본 발명의 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유한 정제는 보관 중에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유한 정제는 바람직한 조건 하에서 바람직한 속도로 붕해되지 않는다. 따라서 활성 성분의 방출을 조절하는데 나쁘지 않도록 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 붕해제의 양이 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하기 위해 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입에 따라 다양하고, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 쉽게 판단할 수 있다. 전형적인 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제를 함유한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알지닉 산, 칼슘 카보네이트, 미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움, 크로스포비돈, 포라크릴린 포타시움, 소디움 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 프리-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알진, 다른 셀룰로오스, 검류, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 활택제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경(light) 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아릭 산, 소디움 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩 유, 면실 유, 해바라기 유, 참깨 유, 올리브 유, 옥수수 유, 및 콩 유), 진크 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 부가적 활택제는 예를 들어, 실로이드 실리카 (AEROSIL200, W. R. Grace Co. 제조, Baltimore, MD), 합성 실리카의 응고 에어로솔(coagulated aerosol of synthetic silica, Degussa Co. 제조, Plano, TX), CAB-O-SIL (pyrogenic silicon dioxide product, Cabot Co., Boston, MA), 및 그들의 혼합물을 포함한다. 만약 사용된다면, 활택제는 일반적으로 그것이 포함된 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량 퍼센트 이하의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 무수 락토스, 미결정 셀룰로오스, 폴리비닐파이로리돈, 스테아릭 산, 콜로이달 무수 실리카, 및 젤라틴을 함유한다.
4.4.2. 지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 조절 방출 수단에 의해서 또는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 전달 장치에 의해서 투여될 수 있다. 예는 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호에 개시된 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 인용문헌은 그 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다. 그러한 투여 형태는 예를 들어 다양한 비율로 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위한 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스들, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로파티클, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 그들의 혼합물을 사용하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 느린 또는 조절-방출을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 것을 포함하는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 적절한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성 성분에 있어 사용을 위해 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 따라서 조절-방출을 위해 적합한 정제, 캅셀제, 겔캡제(gelcaps), 및 캐플릿과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 경구 투여를 위해 적당한 단일 유닛 투여 형태를 포함한다.
모든 조절-방출 약학적 프로덕트는 그들의 비-조절된 대응물에 의해 달성되는 약물 치료 효과를 개선하고자 하는 일반적인 목적을 가진다. 이상적으로, 의료 치료에 있어 최적으로 설계된 조절-방출 제제의 사용은 최소의 시간 내에 상태를 치료 또는 조절하도록 채택된 최소 약물 물질에 의해 특징져진다. 조절-방출 제제의 이점은 약물의 확장된 활성, 감소된 투여 주기, 및 증가된 환자의 복약순응도를 포함한다. 부가적으로, 조절-방출 제제는 작용의 개시 시기 또는 약물의 혈중 레벨과 같은 다른 특성을 조절하기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부가 반응(예를 들어, 부작용)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 초기에 바람직한 치료 효과를 즉시 나타낼 수 있 는 약물(활성 성분)의 양을 방출하고, 점차적으로 연속하여 확장된 시기 동안 치료적 또는 예방적 효과의 레벨을 유지하기 위한 약물의 다른 양을 방출하도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 레벨을 유기하기 위해서, 약물은 투여 형태로부터 체내에서 배출 및 대사되는 약물의 양을 대체하는 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 수분, 또는 다른 생리적인 조건 또는 화합물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 조건에 의해 촉진될 수 있다.
4.4.3 비경구적 투여 형태
비경구적 투여 형태는 환자에게 피하, 정맥(볼루스 주입을 포함), 근육내, 및 동맥내 경로를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 그러한 투여는 일반적으로 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 우회할 수 있기 때문에, 비경구적 투여 형태는 바람직하게는 멸균 또는 환자에게 투여 전에 멸균될 수 있어야 한다. 비경구적 투여 형태의 예는 주사용 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클로 용이하게 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 프로덕트, 주사용 현탁액, 및 유제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구적 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적당한 비히클은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예는 USP 주사용 증류수; 소디움 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소디움 클로라이드 주사액, 및 락테이티드 링거 주사액과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 물-혼화성 비히클; 옥수수 유, 면실 유, 땅콩 유, 참깨 유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 비-수상 비히클을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시킬 수 있는 화합물 또한 본 발명의 비경구적 투여 형태에 포함될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그 유도체는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,134,127호 참조. 상기 문헌은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
4.4.4 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로솔, 용액, 유제, 서스펜션, 아이 드랍 또는 다른 안과 제제, 또는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 다른 형태를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조. 구강 내 점막 조직을 치료하기 위해 적당한 투여 형태는 양치질 약(mouthwash) 또는 경구 겔제로 제제화될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적당한 첨가제(예를 들어, 운반체 및 부형제) 및 다른 물질들은 약학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있고, 주어진 약학적 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 의존한다. 상기 사실을 염두에 두고, 용액, 유제 또는 겔제를 형성하기 위한 전형적인 첨가제는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니며, 이들은 비-독성이고 약학적으로 허용 가능하다. 가습제(moisturizer) 또는 습윤제(humectant) 또한 바람직하다면 약학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 그러한 부가적 성분의 예는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) 참조.
약학적 조성물 또는 투여 형태의 pH 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위하여 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 운반체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 삼투압도 전달을 개선하기 위하여 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 전달을 개선하기 위하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 이롭게 조정하기 위하여 약학적 조성물 또는 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 관점에서, 스테아레이트는 제제화를 위한 지질 비히클로써, 유화제로써 또는 계면활성화제로써, 및 전달-촉진 또는 침투-촉진 성분으로써 사용될 수 있다. 활성 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화물이 생성되는 조성물의 물성을 더 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
4.4.5 키트
일반적으로, 본 발명의 활성 성분들은 바람직하게는 동일 경로로 또는 동일 시간에 환자에게 투여되지 않는다. 본 발명은 그러므로 의료 의사에 의해 사용될 때 환자에게 활성 성분들의 적절한 양의 투여를 간단하게 할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 프로드럭, 또는 포접화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 의해 포함되는 키트는 오브리머센(Genasense??), 멜파란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카바진, 이리노테칸, 탁소테레(taxotere), IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린(pentoxifylline), 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈(vinorelbine), 이소트레티노인(isotretinoin), 13 시스-레티노익 산, 또는 그들의 약리학적으로 활성인 변이체 또는 유도체, 또는 그들의 혼합물과 같은 부가적 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 부가적 활성 성분의 예는 본 명세서에 개시된 것들(예를 들어, 5.2절 참조)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하기 위하여 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 주사기, 드립 백(drip bag), 패취, 및 흡입기를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위하여 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 비히클 뿐만 아니라 이식을 위한 세포 또는 혈액을 더 포 함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구적 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공된다면, 키트는 비경구적 투여를 위해 적합한 입자-없는(particulate-free) 멸균 수용액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적당한 비히클의 밀봉된 컨테이너를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 USP 주사용 증류수, USP; 소디움 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소디움 클로라이드 주사액, 및 락테이티드 링거 주사액과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 수상 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 수상-혼화성 비히클; 및 옥수수 유, 면실 유, 땅콩 유, 참깨 유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 비-수상 비히클을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일정 예는 다음의 비-한정적 실시예에 의해 설명된다.
5.1 사이토카인 생성의 조절
일련의 비-임상 약리 및 독성 연구가 인간 개체에 있어 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물의 임상적 평가를 지원하기 위하여 수행되었다. 이러한 연구는 다르게 표시되지 않는다면, 연구 설계를 위한 국제적 인식 가이드라인에 따라 또 Good Laboratory Practice(GLP)에 따라 수행되었다. 특정 실시예에서, 3- (3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드가 in vitro 연구에서 시험되었다. 연구들은 다양한 사이토카인의 생성에 대한 본 화합물 의 영향을 시험하였다. 인간 PBMC 및 인간 전체 혈액의 LPS-자극 후 상기 화합물에 의한 TNF-α의 억제가 in vitro 조사되었다. In vitro 연구는 3-(3,4-디메톡시-페닐-)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드의 약리학적 활성 프로파일이 탈리도마이드 보다 5 내지 50배 더 뛰어나다는 것을 보여주었다. 3-(3,4-디메톡시-페닐-)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드의 약리학적 효과는 염증성 사이토카인의 생성 억제제로써의 그의 작용에서 기인할 수 있다.
5.2 MM 세포 증식의 억제
다발성 골수종(multiple myeloma, MM) 셀라인의 증식에 영향을 미치는 선택적 사이토카인 억제 약물의 활성이 in vitro 연구로 조사되었다. 다른 MM 셀라인(MM.1S, Hs Sultan, U266 and RPMI-8226)에 의한 [3H]-티미민 업테이크가 세포 증식의 인디케이터로써 측정되었다. 세포는 48시간 동안 화합물의 존재 하에서 배양되었고; [3H]-티미딘은 배양 기간 마지막 8시간 동안 첨가되었다. 특정 실시예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드는 MM.1S 및 Hs Sultan 세포에 첨가되었다. 다른 MM 세포에 의한 [3H]-티미딘 업테이크 또한 측정되었다.
5.3 IN VIVO LPS-유도 TNF-α 생성 분석
Charles River Laboratories로부터 얻은 7주령의 수컷 CD 쥐는 사용 전에 1주 동안 순화되었다. 옆 꼬리 정맥(lateral tail vein)이 22-게이지 over-the- needle 카테터를 이용하여 간단한 이소플루란 마취 하에서 피하로 캐뉼레이션되었다. 쥐는 0.05mg/kg LPS(E. Coli 055:B5) 주사 전 15 내지 180분전에 꼬리 정맥 카테터 정맥 주사 또는 경구 투여(gavage)를 통하여 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물을 투여 받았다. 카테터는 2.5mL/kg의 정상 주사용 생리식염수로 플러싱(flush)하였다. 혈액은 LPS 투여 90분후에 심장 펑쳐(puncture)를 통하여 수집하였다. 혈장은 리튬 헤파린 분리 튜브를 사용하여 제조되었고 분석될 때까지 -80℃에서 냉동되었다. TNF-α 레벨은 쥐 특이 TNF-α ELISA 키트(Busywork)를 사용하여 측정되었다. ED50 값은 TNF-α 생성이 대조군 값에 비하여 50% 감소되었을 때 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물의 투여량으로써 계산되었다.
5.4 독성 연구
심혈관 및 호흡 기능에 미치는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드의 영향이 마취된 개를 이용하여 조사되었다. 두 그룹의 비글 독(2/sex/group)이 사용되었다. 한 그룹은 단지 비히클의 3 투여량을 받았으며 다른 그룹은 화합물의 3 상승 투여량을 투여 받았다(200, 400, 및 800mg/kg). 모든 경우에 있어, 본 화합물 또는 비히클의 투여량은 경정맥을 통한 주입으로 적어도 30분의 간격으로 분리되어 연속적으로 투여되었다.
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드에 의해 유도된 심혈관 및 호흡의 변화는 비히클 대조군 그룹과 비교하여 모든 투여량에 있어 최소였다. 비히클과 치료 그룹 사이의 단지 통계적으로 유의성 있는 차이는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드의 낮은 투여량의 투여 후에 동맥 혈압의 작은 상승이었다. 이러한 효과는 약 15분 지속하였고, 높은 용량에서는 나타나지 않았다. 대퇴골 혈액 흐름, 호흡 파라미터, 및 Qtc 인터발에서의 편차는 대조군 및 치료받은 그룹 모두에서 있어 일반적이었고, 치료와 관련된 것으로는 생각되지 않는다.
5.5 환자에 있어 주기 치료(CYCLING THERAPY IN PATIENTS)
특정 실시예에서, 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물은 주기적으로 암 환자에게 투여되었다. 주기 치료는 일정 기간 동안 첫 번째 성분의 투여, 그 후 일정 기간 동안 휴지기 및 이러한 순차적 투여의 반복을 포함한다. 주기 치료는 하나 이상의 치료에 대한 저항성의 발전을 줄일 수 있고, 치료들 중 하나의 부작용을 피하거나 감소할 수 있고, 및/또는 치료의 효능을 개선할 수 있다.
특정 실시예에서, 예방적 또는 치료적 성분은 약 4 내지 6주의 주기로, 매일 한번 또는 두 번 투여되었다. 하나의 주기는 3 내지 4주 동안 치료적 또는 예방적 성분의 투여 및 적어도 1주 내지 2주의 휴식기를 포함한다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기이고, 더 일반적으로는 약 2 내지 약 16주기이고, 더욱더 일반적으로는 약 4 내지 약 8주기이다.
예를 들어, 4주의 주기에 있어, 1일 째에 800mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아마이드 투여가 시작된다. 22일 째에, 상기 화합물의 투여가 1주 동안 중단된다. 29일 째에, 800mg/d의 상기 화합물의 투여가 시작된다.
5.6 재발성 다발성 골수종을 가진 환자에서 임상적 연구
적어도 3번의 전 치료요법으로 실패하거나 나쁜 퍼포먼스 상태, 호중성백혈구감소증 또는 저혈소판증을 보이는 재발성 및 치료하기 어려운 Dune-Salmon 단계 III 다발성 골수종 환자가 멜파란(50mg 정맥으로), 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물(약 1 내지 5,000mg 매일 경구로), 및 덱사메타손(40mg/일 경구로 1 내지 4일에) 병용투여를 매 4 내지 6주로 최대 4주기까지 치료받았다. 매일의 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물 및 매달의 덱사메타손으로 구성된 유지 치료는 질환 진행까지 계속되었다. 멜파란 및 덱사메타손과 병용하여 본 발명의 선택적 사이토카인 억제 약물을 투여하는 것을 포함하는 치료는 매우 효과적이고 그의 예후가 투여 받지 않았다면 매우 나빴을 심하게 미리 치료 받았던 다발성 골수종 환자에게서 잘 견디어졌다.
위에서 설명된 본 발명의 실 예는 단지 예시적으로 의도된 것이고, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 수많은 특정 화합물, 물질, 및 절차의 균등물의 인식하거나 단지 일상적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 균등물은 본 발명의 범위 이내인 것으로 생각되고 다음의 청구항에 의해 포함된다.
위에서 설명된 본 발명의 실 예는 단지 예시적으로 의도된 것이고, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 수많은 특정 화합물, 물질, 및 절차의 균등물의 인식하거나 단지 일상적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 균등물은 본 발명의 범위 이내인 것으로 생각되고 다음의 청구항에 의해 포함된다.

Claims (32)

  1. 사이클로프로판카복실릭 산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일} 아마이드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 선택적 사이토카인 억제 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    백혈병, 카로타입(karotype) 급성 골수모구 백혈병, 다발성 골수종, 노출성 골수종(smoldering myeloma), 또는 무통성 골수종인 암의 치료, 처치(manage) 또는 예방용 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 선택적 사이토카인 억제 약물의 이성질체는 거울상 이성질적으로 순수한(enantiomerically pure) 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제는 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 제2 활성 성분, 방사선 치료제, 호르몬 치료제, 생물학적 치료제 또는 면역치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제는 제2 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제제는 환자 내 암의 증상(symptom)을 완화하거나, 줄이거나 또는 예방하기 위한 수술 전에, 수술 도중에 또는 수술 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  6. 사이클로프로판카복실릭 산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일} 아마이드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 선택적 사이토카인 억제 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    백혈병, 카로타입(karotype) 급성 골수모구 백혈병, 다발성 골수종, 노출성 골수종(smoldering myeloma), 또는 무통성 골수종의 암 환자에 투여된 제2 활성 성분과 관련된 부작용의 감소 또는 예방용 약학 제제.
  7. 사이클로프로판카복실릭 산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일} 아마이드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 선택적 사이토카인 억제 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는
    백혈병, 카로타입(karotype) 급성 골수모구 백혈병, 다발성 골수종, 노출성 골수종(smoldering myeloma), 또는 무통성 골수종의 암 환자의 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 또는 면역치료와 관련된 부작용의 감소 또는 예방용 약학 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 암은 통상적인 치료에 무반응(refractory)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 암은 통상적인 치료에 무반응이고, 상기 제제는 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 제2 활성 성분의 투여를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 제제.
  10. 사이클로프로판카복실릭 산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일} 아마이드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 선택적 사이토카인 억제 약물; 및
    제2 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는
    백혈병, 카로타입(karotype) 급성 골수모구 백혈병, 다발성 골수종, 노출성 골수종(smoldering myeloma), 또는 무통성 골수종인 암의 치료, 예방 또는 처치용 약학 제제이며,
    상기 암은 통상적인 치료에 무반응인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제는 환자 내에 탯줄 혈액(umbilical cord blood), 태반 혈액(placental blood), 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수를 이식하기 전에, 이식 도중에 또는 이식 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  12. 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 제2 활성 성분의 투여, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 또는 면역 치료 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  13. 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 제2 활성 성분의 투여, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 또는 면역 치료 동안에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  14. 제3항, 제6항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 제2 활성 성분의 투여, 방사선 치료, 호르몬 치료, 생물학적 치료 또는 면역 치료 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  15. 제3항, 제4항, 제6항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 활성 성분은 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절 성분, 면역억제 성분, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제2 활성 성분은 오브리머센(oblimersen), 멜파란(melphalan), G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린(pentoxifylline), 탁소테레(taxotere), 이리노테칸, COX-2 억제제, 시프로플록사신, 덱사메타손(dexamethasone), 독소루비신, 빈크리스틴, IL 2, IFN, 다카바진(dacarbazine), Ara-C, 비노렐빈(vinorelbine), 이소트레티노인(isotretinoin), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이성질체, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 사이토카인 억제 약물은 하루에 1 내지 5,000 mg 투여되도록 제제화된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
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