明細書
シンナモイル化合物およびその用途
技術分野
本発明は、 シンナモイル化合物及びその用途に関する。 · 背景技術
肝硬変、 間質性肺疾患、 慢性腎不全 (又は慢性腎不全に陥る疾患) 、 炎症後の過 形成痕跡、 術後の瘢痕ゃ熱傷性瘢痕、 強皮症、 動脈硬化、 高血圧等の疾患や異状に おいては、 コラーゲンに代表されるような細胞外マトリックスの過度の集積により 組織が線維化して硬化し、 その結果、 臓器 ·組織の機能低下ゃ瘢痕形成等に至る。 このような細胞外マ卜リックスの過度の集積は、 コラーゲン等の生合成と分解との バランスの破綻に基づくコラーゲンの産生亢進により導かれる。 実際、 線維化した 組織においては、 コラーゲン遺伝子、 特に I型コラーゲン遺伝子の発現量が増加し ていることが観察されている [例えば、 J. I nv e s t. De rma t o l . , 94, 365, (1990) 、 及び P r oc. Na t l. Ac d. S c i. US A, 88, 6642, (1991) ] 。 また、 線維化した組織においては、 サイト カインの 1種である TG F - βの量が上昇していることも観察されている [例えば 、 J . I nve s t. De rma t o l . , 94, 365, (1990) 、 及び Ρ r o c. Na t l. Ac ad. S c i. USA, 88, 6642, (1991) ] 。 TGF— ) 3は、 I型コラーゲン遺伝子の発現量を増加させ、 コラーゲンの産生宂 進、 ひいては、 組織の線維化に関与していることが示されている [例えば、 L ab . I nve s t. , 63, 171, (1990) 、 及び J. I nve s t. D e r ma t o 1. , 94, 365, (1990) ] 。 さらに、 組織線維化のモデル動物 に対し、 抗 TGF— ]3抗体や可溶性抗 TGF— jS受容体を投与することにより、 組 織の線維化が改善され、 それに伴い組織機能が改善されることが明らかにされてお り [例えば、 D i ab e t e s, 45, 522 - 530, (1996) 、 P r o c . Na t l . Ac ad. S c i. USA , 96, 12719- 12724, (19 99 ) 及び P r o c. Na t l . Ac ad. S c i. USA , 97, 8015— 8
020, (2000) ] 、 また TGF_iSの細胞内シグナル伝達に対して抑制的に 働く化合物を投与することにより、 組織の線維化が改善され、 それに伴い組織機能 が改善されることも知られている [例えば、 Au t o immun i t y, 35, 2 77 - 282, (2002) 、 J . He a t o l. , 37, 331 - 339, ( 2002) 及び L i f e S c i . , 71, 1559- 1606, (2002) ] そこで、 組織における I型コラーゲン遺伝子の発現量を減少させ、 コラーゲン蓄 積量を低下させることにより、 組織の線維化を改善させる薬剤 (即ち、 コラーゲン 蓄積抑制剤や線維症治療剤) の開発 ·提供が切望されている。 発明の開示
本発明者らは、 かかる状況の下、 鋭意検討した結果、 下記の式 (I) 〜 (XXXVIII ) で示される化合物が I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制する能力を有することを 見出し、 本発明に至った。
即ち、 本発明は、
1. 式 (I)
[式中、
I. Αは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 (Υα) 。において、 Υαは、 炭素原 子上の置換基であって、 下記の X。群又は Υ。群の基を表し、 qは、 0、 1、 2、 3 又は 4を表して、 qが 2以上のとき、 Υαは同一又は相異なり、 Qが 2以上のとき、 隣接している 2個の同一又は相異なる Υαは、 Ζ。群の基をなして Α環と縮環しても よく、 (Χα) 。において、 Χαは、 下記の X。群、 Y。群及び Z。群に属さない炭素原 子上の置換基を表し、 pは、 1、 2、 3、 4又は 5を表し、 pが 2以上のとき、 Χα
は同一又は相異なり、 pと qとの和は 5以下である。
(1)X。群: Ma—基 [Maは、 Rb—基 (Rbは、 ハロゲン原子で置換されてもよい C卜 C10アルキル基を表す。 ) 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 Rc 一 Ba— Rd—基 (Rcは、 ハロゲン原子で置換されてもよい C1-C10アルキル基を表 し、 Baは、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィエル基又はスルホ二ル基を表し、 Rdは、 単結合又は CI- C10アルキレン基を表す。 ) 、 H〇Rd—基 (Rdは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 Re— CO— Rd_基 (Reは、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子で置 換されてもよい CI- C10アルキル基を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Re— CO— O— Rd—基 (Re及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReO— CO— Rd—基 (Re及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 HO— CO— CH =CH—基、 ReRe'N— Rd—基 (!^及び は、 同一又は相異なり、 Reは、 前 記と同一の意味を表し、 Re'は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 Re— CO— NRe'— Rd—基 (Re、 Re'及び Rdは、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 Rb〇一 C〇_N (Re) — Rd—基 (Rb、 R e及び Rdは、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe'N_C〇— Rd—基 (Re、 Re,及び Rdは、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe,N— CO— NRe,,— Rd—基 (Re、 Re,及び Re" は、 同一又は相異なり、 Re及び R.e'は、 前記と同一の意味を表し、 Re"は、 Reと 同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe'N— C (=NRe ") — NRe",一 Rd—基 (Re、 Re,、 Re"及び Re,"は、 同一又は相異なり、 Re、 R e,及び Re"は、 前記と同一の意味を表し、 Re",は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは 、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Rb— S〇2— NRe— Rd—基 (Rb、 Re及び Rd は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReR e,N— S〇2— Rd—基 (Re、 Re,及び R dは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 C2- C10アルケニル基又は C2- C10アルキニル基 を表す。 ] である。
(2)Y。群: Mb。—; d—基 [MbQは、 Mc。一基 {Mc 0は、 Md。一 Rd'—基 {Md0 は、 Ma—基 (Maは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい 6— 1 0員 環のァリール基、 又は、 Ma—基 (Maは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換され てもよい 5— 1 0員環のへテロアリール基、 又は、 Ma—基 (MJま、 前記と同一の
4014006
4 意味を表す。 ) で置換されてもよい不飽和結合を含んでもよい 3— 10員環の炭化 水素環若しくは複素環をなす基、 又は、
(b0) —基 ( (b。) において、 G。は、 置換基を有してもよい、 飽和又は不飽和の 、 非芳香族の、 5〜14員の炭化水素環又は複素環をなす。 ) 、
(co) Jn N— (c。) 一基 ( (c Q) において、 J。は、 窒素原子を含んでもよく、 芳香族 5— 7 員環をなす。 ) 、
(d。) 一基 {d。は、 力ルポニル基又はチォカルポニル基で置換され、 更に、 ォキ シ基、 チォ基、 一 NRi -基 {ί^は、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくは R2— —基 (R2は、 C卜 C10アルキル基、 C3- C10アルケニ ル基又は C3- C10アルキニル基を表し、 は、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィエル基 又はスルホ二ル基を表す。 ) で置換された C2- C10アルキル基、 又は、 C3- C10ァルケ ニル基、 又は、 C3- C10アルキニル基を表す。 } 、 スルフィエル基若しくはスルホ二 ル基で置換されてもよい 5— 12員の炭化水素環をなす。 } 又は
(e0) 一基 {e。は、 カルポニル基、 チォカルボ二ル基、 ォキシ基、 チォ基、 一 N -基 (Riは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 スルフィエル基若しくはスルホ二
ル基で置換されてもよい 5— 1 2員の炭化水素環をなす。 } を表し、 RD'は、 RDと 同一又は相異なり、 Rdと同一の意味を表す。 } を表す。 } 、 McQ— Ba—基 (Mc0 及び Baは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc()— CO—基 (Mc0は、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 £;()ー( 0— 0_基 (Mc0は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McoO— CO—基 (Mc0は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc0ReN—基 (Mc0 及び Reは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McD— CO— NRe—基 (MCQ及び Re は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McQ0— CO— NRe—基 (McQ及び Reは、 前 記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc0ReN— CO—基 (Mc0及び Reは、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 Mc0ReN— C〇一 NRe,—基 (Mc0、 Re及び Re,は、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 Mc0ReN— C (=NRe 一 NRe"—基 (Mc0、 Re、 Re, 及び RE"は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 MC Q— S02— NRE—基 (MCQ及び R eは、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は McQReN— S02—基 (McQ及び Reは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ] である (3) Z。群:ハロゲン原子、 CI- C10アルコキシ基、 C3- C10アルケニルォキシ基、 C3 - C10アルキニルォキシ基、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 ォキシ基、 チォ基、 ス ルフィエル基若しくはスルホ二ル基を有してもよい、 5— 1 2員環の炭化水素環又 は複素環であって、 芳香族又は非芳香族の、 単環又は縮環であって、 A環と縮環す る基である。
I I. Qaは、 置換されてもよい水酸基、 又は、 置換されてもよいアミノ基を表す。
I I I. Taは、 水素原子、 又は、 窒素原子上の置換基を表す。
IV. Κα及び Laは、 同一又は相異なり、 水素原子、 又は、 炭素原子上の置換基を 表し、 Kaと Laとは、 置換基を有してもよい (H-C10アルキレン基又は置換基を有し てもよい C卜 C10アルケニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換塞が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと
を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物
2. 式 (Π)
[式中、 I . Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表す。
I I. (XA0) pにおいて、 XA。は、 炭素原子上の置換基であって、 下記の A。群か ら N。群までのいずれかの群に含まれる基を表し、 Pは、 1、 2、 3、 4又は 5を 表し、 pが 2以上のとき、 XA。は、 同一又は相異なる。
(1)A
0群: Di— R —基 [D は、 (ϊ^一 (0)
k一) A
XN- (O)
k, —基 {R ! は、 水素原子、 又は、 C1-C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくは R
2— —基 (R
2は、 CI- C10アルキル基、 C3- C10アルケニル基又は C3- C10アルキニル基を 表し、 は、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基又はスルホ二ル基を表す。 ) で 置換された C2- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3 - C10アルキニ ル基を表し、 kは、 0又は 1を表し、 は、 R
3— (CHR。)
m— (B
2-B
3)
m .一基 {R
3は、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子若しくは R
2— B —基 (R
2及び B ェは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい CI- C10アルキル基、 又は、 C2- C10アルケニル基、 又は、 C2 - C10アルキニル基を表し、 R
0は、 水素原子、 C1- C10アルキル基又は C2- C10ハロアルキル基を表し、 mは、 0又は 1を表し、 B
2は、 単結合、 ォキシ基、 チォ基又は _N ( (O) ) 一基 (R は、 と同一又 は相異なり、 1^と同一の意味を表し、 nは、 0又は 1を表す。 ) を表し、 B
3は、 カルポニル基、 チォカルポニル基又はスルホ二ル基を表し、 m' は、 0又は 1を表 し、 B
3がスルホニル基のとき、 mは 0となりかつ R
3が水素原子となることはない 。 } を表し、 k' は、 0又は 1を表す。 } を表し、 R
4は、 CI- C10アルキレン基を 表す。 伹し、 R。, R。 , , N— R
4—基 (R。, 及び R。, ' は、 R。と同一又は相
異なり、 R。と同一の意味を表し、 R
4は、 前記と同一の意味を表す。 ) を除く。 ] 、 D
2— R
4—基 [D
2は、 シァノ基、
NC (=N- (O)
n— A —基 ( R
x Ri' 、 n、 及び A は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 A N = C (—〇R
2 ) 一基 及び R
2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は NH
2— CS—基を表し 、 R
4は前記と同一の意味を表す。 ] 、 0
3— 1
4—基 {D
3は、 ニトロ基又は
S〇
2—基 (I^は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 R
4は、 前記と同一の意 味を表す。 } 又は I^OSC^—基 (尺ェは、 前記と同一の意味を表す。 ) である。 (2)B。群:
( a 0 一基
( (a。) において、 E。は、 置換基を有してもよい、 飽和又は不飽和の、 芳香族又 は非芳香族の、 5〜14員の炭化水素環又は複素環をなし、 1^は、 前記と同一の 意味を表す。 ) である。
(3)C。群:ハロゲン原子、 R
2— —基 (R
2及び B
1は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 D
4— R
4—基 [D
4は、 水酸基又は Ai— O—基 は、 前記と同一の意 味を表す。 ) を表し、 R
4は前記と同一の意味を表す。 ] 、 D
5—基 [D
5は、. 0 = C (R
3) —基 (R
3は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 — (O)
n-N = C (R
3) —基 (A n及び R
3は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Ι^— B。一 C〇— R
4 一 (〇)
n-N = C (R
3) 一基 {R R
4、 n及び R
3は、 前記と同一の意味を表 し、 B。は、 ォキシ基、 チォ基又は一 N ( (O)
mR ) —基 (R 及び mは、 前 記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 D
2-R
4- (O)
n-N=C (R
3) —基 ( D
2、 R
4、 n及び R
3は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は RiAiN— N=C (R
3 ) 一基 (I^、 A,及び R
3は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 ] 、
N— O— R
4—基 (I^ 、 A
x及び R
4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (A
x - (0)
n—) N—基 い A,及び nは、 前記と同一の意味を表す。 :) 、 D
2—
基 (D
2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は D
3—基 (D
3は、 前記と同一の意味 を表す。 ) で置換された C2- C10アルケニル基
である。
(b0) — R4—基 ( (b0) において、 G0は、 置換基を有してもよい、 飽和又は不 飽和の、 非芳香族の、 5〜14員の炭化水素環又は複素環をなす。 ) 、
(Co) J0 N-
(c 0) 一 R4— ¾
( (c 0) において、 J。は、 窒素原子を含んでもよく、 芳香族 5— 7員環をなし、 R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ハロゲン原子、 R2— — ; R4—基 (R2、 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4— R4—基 (D4及び R4は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 D5—基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 — R4—基 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 又は D3— R4—基 (D3及び R4は、 前記と同一の意味を表す 。 ) で置換された C2-C10アルキニル基
である。
(5)E。群: A2 — C0_R5 -基
である。 但し、 A2が水酸基のとき、 R 5がビニレン基ではない。
[A2 は、
(i)A3 — B4—基
{A3は、 水素原子、 又は、 C1 - C10アルキル基、 又は、 C2-C10ハロアルキル基、 又 は、 ハロゲン原子で置換されてもよい C2-C10アルケニル基、 又は、 ハロゲン原子 で置換されてもよい C3- C10アルキニル基、 又は、 Ra。一 (R4) m—基 (Ra0は、 置換されてもよい 5— 7員環のァリール基又はへテロァリ一ル基を表し、 R 及び
mは前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (bQ) — R4—基 ( (b。) 及び R4は 、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (c 0) — R4—基 ( (c0) 及び R4は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 Rs— Bi— R4—基 (R2、 及び R4は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 D4— R4—基 (D4及び R4は、 前記と'同一の意味を表す。 ) 、 D5—基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 R4—基 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3— R4—基 (D3及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A4— S02 — R4—基 {A4は、 (b。) —基 ( (b。) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ( c 0) —基 ( (c。) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は RiR N—基 (Rt 及び ' は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 R4は、 前記と同一の意味を 表す。 } で置換された CI- C10アルキル基を表し、
B4は、 ォキシ基、 チォ基又は一 N ( (〇) mRx) 一基 (Ri及び mは、 前記と同 一の意味を表す。 ) を表す。 伹し、 B4がチォ基のとき、 A3が水素原子ではない 、
(ii) R1 — B4— CO— R4 — B4, 一基 、 B4及び R4は、 前記と同一の意 味を表し、 Β4' は、 Β4と同一又は相異なり、 Β4と同一の意味を表す。 伹し、 Β4がチォ基のとき、 R2が水素原子ではない。 ) 又は D2— R4— B4—基 (D2、 R4及び B4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(iii) R2— S02— NR1_基 (R2 は、 前記 と同一の意味を表す。 但し、 水素原子を除く 。 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(iv) (b。) —基 ( (b。) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(v) (c0) —基 ( (c Q) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は
(vi) R1A1N-NR1' —基 (Rい 及び ' は、 前記と同一の意味を表す
。 ) を表し、 R5は、 ハロゲン原子で置換されてもよい C2-C10アルケニレン基、 又 は、 C2- C10アルキニレン基を表す。 ]
(6) F。群: A5 — B5— R6—基 [A5 は、 D4—基 (D4は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 —基 (Diは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3—基 (D3は、 前 記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A4— S〇2—基 (A4は、 前記と同一の意味を
表す。 ) で置換された C2-C10アルキル基、 又は、 R2— —基 (1 2及び81は、 前 記と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5 一基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A2— CO—基 (A2は、 前記 と同一の意味を表す。 ) で置換された C卜 C10アルキル基を表し、 B5は、 —基 ( 8ェは、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は一 —基 (Atは、 前記と同一の意味 を表す。 ) を表し、 R6は、 単結合又は CI- C10アルキレン基を表す。 ]
である。
(7) G。群: A6 — B5— R6—基
[A6は、 (a。) 一 R4—基 ( (a0) 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 C2- C10アルケニル基、 又は、 C2-C10アルキニル基、 又は、 ハロゲン原子、 R 2— —基 (R2及び は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5—基 (D5は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A2_C〇—基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C2-C10アルケニ ル基、 又は、 ハロゲン原子、 Rs— Bi—基 (R2及び は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 D5—基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 若しくは A2_C〇一基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C2-C10アルキニル基、 又は、 (b0) —基 ( (b0) は、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 (じ。) 一基 ( (c0) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4 一基 (D4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 —基 (Diは、 前記と同一の意味 を表す。 ) 若しくは D3—基 (D3は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C3 - C10アルケニル基、 又は、 D4—基 (D4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 0ェ 一基 (Diは、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは D3—基 (D3は、 前記と同一 の意味を表す。 ) で置換された C3-C10アルキニル基を表し、 85及び 6は、 前記と 同一の意味を表す。 ]
である。
(8) H0群: '
D2— N (— (〇) n-Ax) — R6—基 (D2、 n、 及び R6は、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 但し、 シァノ基を除く
。 ;) 、 (R^ (O) n) N-CR^ ' =N— R6—基 (Ri、 ' 、 n及び R6は、 前記と同一の意味を表し、 ' は、 と同一又は相異なり、 1^ と同 一の意味を表す。 ) 、 — (O) n— — NR2— R6—基 (Ri、 n、
Rx' 、 R2及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 R2— B3— NRi— CO— N R — R6—基 (R2 、 B3、 Rx' 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 )
、 D2— CO— NRi— R6—基 (D2、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2_COCO— NRi— Re—基 (A2、 及び R6は、 前記と同一の意味を表 である。
(9) 1。群:
A7 一 B6— N ( (〇) — R6—基 [A7は、 ハロゲン原子で置換されてもよ い C2- C10アルケニル基、 C2 - C10アルキニル基、 C3- C10ハロアルキニル基、 R2— B1 — R4—基 (R2、 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4— R4—基 (D 4及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4—基 (D5及び R4は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 — R4—基 (Di及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (b。) _R4—基 ( (b。) 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ;) 、 (c。 ) — R4—基 ( (c。) 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2— R4—基 ( D2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3— R4—基 (D3及び R4は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 A4_S02— R4—基 (A4及び R4は、 前記と同一の意 味を表す。 ) 又は A2— C〇— R4—基 (八2及び尺4は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 B6は、 力ルポニル基又はチォカルボ二ル基を表し、 n、 及び R6は 、 前記と同一の意味を表す。 ] 、 A8 -CS-N ( (0) —R6—基 [A8 は、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子で置換されてもよい C1-C10アルキル基を表し、 n、 !^及び!^^ま、 前記と同一の意味を表す。 ] 、
A7 ' — Β2' -Β3-Ν ( (O) — R6—基 [Α7 , は、 ハロゲン原子で置 換されてもよい 03_C10アルケニル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい C3- C10アル キニル基、 R2— Bi— R —基 (R2及び は、 前記と同一の意味を表し、 R4, は、 C2- C10アルキレン基を表す。 ) 、 D ー R4, 一基 (D4及び R4' は、 前記と同
一の意味を表す。 ) 、 Di— R —基 及び R4, は、 前記と同一の意味を表 す。 :) 、 (b。) — R4' —基 ( (b。) 及び R4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (c0) — R4' —基 ( (cQ) 及び R4' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2 一 R4—基 (D2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3— R4' —基 (D3 及び R4' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2— C〇一 R4—基 (A2及び R4 は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 Β2' は、 ォキシ基、 チォ基文は一 Ν ( (〇) n- x' ) 一基 (η' は、 ηと同一又は相異なり、 ηと同一の意味を表し、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 Β3、 η、 尺1及び1^6は、 前記と同 一の意味を表す。 ] 、 Α8 , -Β2' -CS-N ( (〇) nR,) — R6—基 [A8 , は、 CI- C10アルキル基又は C2- C10ハロアルキル基を表し、 Β2' は、 前記と同一の 意味を表し、 η、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ] 、 A8 ' -S-B3 ' -N ( (〇) nRx) — R6—基 [A8 ' 、 n、 及び R6は、 前記と同一の意味 を表し、 Β3' は、 力ルポニル基又はスルホ二ル基を表す。 ] 又は Α7 ' , — S〇2 — N ( (〇) nRi) — R6—基 [A7 , , は、 C2- C10アルケニル基、 ハロゲン原子 で置換された C3-C10アルケニル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい C3-C10アルキ ニル基、 R2— — R4, 一基 (R2、 及び R4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4— R4, 一基 (D4及び R4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4— 基 (D5及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Di— R4' —基 及び R4 , は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (b0) — R4' —基 ( (bQ) 及び R4' は、 前記と同一の意味を表す。 ;) 、 (c 0) — R4' —基 ( (c0) 及び R4' は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 D2— R4—基 (D2及び R4は、 前記と同一の意味を表す 。 ) 、 N〇2— R4—基 (R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2— CO— R4 一基 (A2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 n、 及び R6は、 前 記と同一の意味を表す。 ]
である。
(10) J。群: A7— C〇一基 (A7は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 A9— CS—基 (A9は、 A7又は A8を表す。 ) 、 又は、 A9, (〇) mN=C (A9) 一基 (A 9' は、 Α7' 又は A 8, を表し、 m及び A 9は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
又は、 D2— CO—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 A2— C〇C O—基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 A9— CO— — R6—基
(八9及び.1 6は、 前記と同一の意味を表し、 は、 ォキシ基又はチォ基を表す 。 但し、 がォキシ基のとき、 A9は、 A8ではない。 ;)' 、 又は、 A9— CS— B — R6—基 (A9、 及び R6は、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、
Α7' ' — S02— _R6—基 (A7, ' 、 及び R6は、 は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 又は、 A8_S02— —R6—基 (A8、 及び R6は、 は
、 前記と同一の意味を表す。 但し、 A8は、 水素原子となることはない。 ) 、 又は 、 Α9' — Β2' -Bg-B — R6—基 (Α9' 、 Β2, 、 Β3、 及び R6は、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (b。) —基 ( (b。) は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 若しくは (c。) —基 ( (c。) は、 前記と同一の意味を表す。 ) で 置換された C2- C10アルケニル基
である。
(11) K。群: A10— N ( (0) nRx) — CO— R6—基 [A10は、 水素原子 ( 但し、 nは 0ではない。 ) 、 A7 , , — S〇2—基 (A7 , , は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 A8 — S02—基 (A8 は、 前記と同一の意味を表す。 但し、 A8 は、 水素原子とはならない。 ) 、 A9 ' O—基 (A9 ' は、 前記と同一の意味を表す。 伹し、 nは 1ではない。 ) 、 A9 ' —基 (A9 , は、 前記と同一の意味を表す。 伹 し、 nが 0のとき、 Α8' を除く。 ) 、 R2OCH2—基 (R2は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 A2— CO— R4—基 (A2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又 は A2— CO— CH (CH2C〇一 A2) —基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 n、 1及び1 6は、 前記と同一の意味を表す。 ]
である。
(12) L。群: Α10' — Ν ( (〇) nRx) _S02— R6—基 [Α10' は、 水素原 子 (但し、 ηは 0ではない。 ) 、 Α9 ' Ο—基 (Α9 ' は、 前記と同一の意味を表 す。 但し、 ηは 1ではない。 ) 、 Α9 ' —基 (Α9 ' は、 前記と同一の意味を表す 。 但し、 ηが 0のとき、 Α8' を除く。 ) 、 R2— CO—基 (R2は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 A2— CO— R4—基 (A2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。
) 又は A2— CO— CH (CH2CO-A2) 一基 (A2は、 前記と同一の意味を表す 。 ) を表し、 n、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ] 、 Α9' ' RXN-S 〇2— N ( (O) ) — R6—基 [A9, , は、 水素原子又は Α9' —基 (Α9 ' は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 n、 及び R6は、 前記と同一 の意味を表す。 ] 又は (b。) -S02-N ( (O) nR ) 一 R6—基 [ (b。) 、 n Rx' 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ]
である。
(13) M0群: (R2S) C = N— R6—基 (Rい R2及び R6は、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 R2B (R2, B' ) C = N— R6—基 (R2及び R6は、 前記と 同一の意味を表し、 R2' は、 R2と同一又は相異なり、 R2と、 同一の意味を表し 、 B及び B' は、 同一又は相異なり、 ォキシ基又はチォ基を表す。 ) 、 RiR N 一 (R2S) C = N— R6—基 (Rい 、 R2及び R6は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 I^N^C (SR2) 一 NR2, 一 R6—基 (R 、 R2、 R2, 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は (R 〇) N— R6—基 (Rい 及び R6 は、 前記と同一の意味を表す。 )
である。
(14) N。群: Au— P (=〇) (OR ) — R4—基 [Auは、 R —基 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 1^0— R6—基 (Ri及び R6は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 又は RiOCO— CHR。一基 (1 1及び1^。は、 前記と同一の意味を 表す。 ) を表し、 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ]
である。
I I I. (YA。) 。において、 YA。は、 炭素原子上の置換基であって、 下記の X。群 及び Y。群の基を表し、 Qは、 0、 1、 2、 3又は 4を表し、 p (pは、 前記と同 一の意味を表す。 ) と qとの和は 5以下であり、 Qが 2以上のとき、 YA0は同一又 は相異なり、 Qが 2以上のとき、 隣接している 2個の同一又は相異なる YA。は、 Z 。群の基をなして、 A環と縮環してもよい。
(1)X。群: Ma—基 [Maは、 Rb—基 (Rbは、 ハロゲン原子で置換されてもよい C1-C10アルキル基を表す。 ) 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 R
一 Ba— Rd—基 (Rcは、 ハロゲン原子で置換されてもよい CI- CIOアルキル基を表 し、 Baは、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィエル基又はスルホ二ル基を表し、 Rdは、 単結合又は CI- C10アルキレン基を表す。 ) 、 H〇Rd—基 (Rdは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 Re— CO— Rd—基 (Reは、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子で置 換されてもよい C1-C10アルキル基を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Re— CO— O— Rd—基 (Re及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Re〇— CO— Rd—基 (Re及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 HO— CO— CH = CH—基、 ReRe'N— Rd—基 (1 6及び 。'は、 同一又は相異なり、 Reは、 前 記と同一の意味を表し、 Re,は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 Re— C〇一 NRe'_Rd—基 (Re、 Re,及び Rdは、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 RbO— CO— N (Re) — Rd—基 (Rb、 R e及び Rdは、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe,N— CO— Rd—基 (Re、 Re,及び Rdは、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe,N— CO— NRe"— Rd—基 (Re、 Re'及び Re" は、 同一又は相異なり、 Re及び Re'は、 前記と同一の意味を表し、 Re"は、 Reと 同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe'N— C (=NRe ") 一 NRe",— Rd—基 (Re、 Re'、 1^"及び1^,"は、 同一又は相異なり、 Re、 R e'及び Re"は、 前記と同一の意味を表し、 Re'"は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは 、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Rb— S〇2— NRe— Rd—基 (Rb、 Re及び Rd は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReR e'N— S〇2— Rd—基 (Re、 Re,及び R dは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 C2- C10アルケニル基又は C2- C10アルキニル基 を表す。 ] である。
(2)Y。群: M
b0— R
d—基 [M
b0は、 M
c0—基 {M
c0は、 M
d0— R
d,一基 {M
d0 は、 M
a—基 (M
aは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい 6— 10員 環のァリール基、 又は、 M
a—基 (M
aは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換され てもよい 5— 10員環のへテロアリール基、 又は、 M
a—基 (M
aは、 前記と同一の 意味を表す。 ) で置換されてもよい不飽和結合を含んでもよい 3 _ 10員環の炭化 水素環若しくは複素環をなす基、 又は、
(b。) 一基 ( (b。) は、 前記と同一の意味を表す。 )
(c。) J0 N-
(C。) —基 ( (C 0) は、 前記と同一の意味を表す。 )
(d。) 一基 {d。は、 力ルポニル基又はチォカルポニル基で置換され、 更に、 ォキ シ基、 チォ基、 一 -基 (1^は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 スルフィニル 基若しくはスルホニル基で置換されてもよい 5— 1 2員の炭化水素環をなす。 } 又 は
(e。) —基 {e。は、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 ォキシ基、 チォ基、 一 N 1^-基 (1^は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 スルフィニル基若しくはスルホ二 ル基で置換されてもよい 5— 1 2員の炭化水素環をなす。 } を表し、 RD'は、 RDと 同一又は相異なり、 RDと同一の意味を表す。 } を表す。 } 、 MC。一 BA—基 (MC 0 及び BAは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 MC 0— CO—基 (MC ()は、 前記と同一 の意味を表す。 ).、 MC。一 CO—〇一基 (MC。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 MC 0O— CO—基 (MC 0は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 MC 0REN—基 (MC 0 及び REは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 MCQ— CO— NRE—基 (MC ()及び RE は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 MC ()0— CO— NRE—基 (MCQ及び RJま、 前
記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc0ReN— CO—基 (Mc0及び Reは、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 Mc0ReN— CO— NRe'—基 (Mc0、 Re及び Re'は、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 Mc0ReN— C (=NRE 一 NRe"—基 (Mc0、 Re、 Re, 及び Re"は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McQ— S〇2 NRe—基 (Mc0及び R eは、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は McQReN— S〇2—基 ( ^及び!^は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ] である
(3) Z。群:ハロゲン原子、 CI- C10アルコキシ基、 C3- C10アルケニルォキシ基、 C3 - C10アルキニルォキシ基、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 ォキシ基、 チォ基、 ス ルフィニル基若しくはスルホ二ル基を有してもよい、 5— 12員環の炭化水素環又 は複素環であって、 芳香族又は非芳香族の、 単環又は縮環であって、 A環と縮環す る基である。
IV. QA。は、 水酸基、 (bQ) —基 ( (b。) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 A9— B6— Bc—基 [A9及び B6は、 前記と同一の意味を表し、 Bcは、 ォキシ基又 は一 N ( (O) —基 (m及び 1^は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 但し、 A9が水素原子のとき、 Bcは、 スルホニル基ではない。 ] 、 Α7' , 一 S02 一 Bc—基 (A7, , 及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 A8— S02— Bc— 基 (A8及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 但し、 A8は水素原子とはならない 。 ) 、 RiRi' N— S02— Bc—基 (Rい Rx' 及び Bcは、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 (t^) 一 S〇2— Bc—基 ( (b0) 及び Bcは、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 A9, 一 Bc—基 (A9, 及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4— Bc—基 (D5、 R4及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc0— B3— BC—基 (MC ()、 B3及び BCは、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は MCQ— BC—基 (Mc()及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。
V. TA。は、 水素原子、 Α9' —基 (Α9, は、 前記と同一の意味を表す。 ;) 、 D5 一 R4—基 (D5及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は McQ—基 (Mc0は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。
V I. KA。は、 水素原子、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 LA。は、 水
素原子、 CI- CIOアルキル基又は Mb()—基 (Mb。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を 表し、 KA。と LA。とは、 ( -C10アルキレン基、 又は、 単数又は同一又は相異なる複 数の Ma基で置換されてもよい C1-C10アルケニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同 の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物;
3. 式 (III)
[式中、
I. Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表す。
I I. (XA ) pにおいて、 XAは、 炭素原子上の置換基であって、 下記の A群から N群までのいずれかの群に含まれる基を表し、 pは、 1、 2、 3、 4又は 5を表し 、 pが 2以上のとき、 XAは、 同一又は相異なる。
(1)八群: 0
1_尺
4—基 は、 (R - (0)
k一) Α,Ν- (0)
k,—基 {R ! は、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくは R
2— 一基 (R
2は、 C1-C10アルキル基、 C3- C10アルケニル基又は C3- C10アルキニル基を 表し、 は、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィエル基又はスルホ二ル基を表す。 ) で 置換された C2- C1.0アルキル基、 又は、 C3 - C1Qアルケニル基、 又は、 C3 - C1Qアルキニ ル基を表し、 kは、 0又は 1を表し、 は、 R
3— (CHR
0)
m- (B
2-B
3)
m ,一基 {R
3 は、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子若しくは R
2— —基
2及び B iは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい CI- C10アルキル基、 又は、
C2 - CIOアルケニル基、 又は、 C2- C10アルキニル基を表し、 R
0は、 水素原子、 C卜 C10アルキル基又は C2- C10ハロアルキル基を表し、 mは、 0又は 1を表し、 B
2は、 単結合、 ォキシ基、 チォ基又は— N ( (O)
ηΙ^, ) 一基 (R は、 と同一又 は相異なり、 と同一の意味を表し、 nは、 0又は 1を表す。 ) を表し、 B
3は、 カルボ二ル基、 チォカルポニル基又はスルホ二ル基を表し、 m' は、 0又は 1を表 し、 B
3がスルホニル基のとき、 mは 0となりかつ R
3が水素原子となることはない 。 } を表し、 k' は、 0又は 1を表す。 } を表し、 R
4は、 CI- C10アルキレン基を 表す。 但し、 R。, R。 , , N_R
4—基 (R。, 及び R。' , は、 R。と同一又は相 異なり、 R。と同一の意味を表し、 R
4は、 前記と同一の意味を表す。 ) を除く。 ] 、 D
2— R
4—基 [D
2は、 シァノ基、 RiR NC (=N— (〇)
n-A
x) —基 ( R 、 n、 及び A は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(—〇R
2 ) 一基 (At及び R
2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は NH
2— CS—基を表し 、 R
4は前記と同一の意味を表す。 ] 、 D
3— R
4—基 {D
3は、 ニトロ基又は 1^〇 S〇
2—基 (Riは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 R
4は、 前記と同一の意 味を表す。 }
—基 は、 前記と同一の意味を表す。 ) である。 (2)B群:
(a) -基
[ (a) において、 E1及びE1' は、 CI- C10アルキル基若しくは C卜 C10アルコキシ 基で置換されてもよいメチレン基、 又は、 力ルポ二ル基を表す。 伹し、 £1及び£1 ' は、 .同時にカルポニル基となることはない。 E2は、 ォキシ基、 チォ基、 スルフ ィニル基、 スルホニル基若しくは一 NR 一基 (R は、 前記と同一の意味を表 す。 ) で置換されてもよい C2- C10アルキレン基、 又は、 ォキシ基、 チォ基、 スルフ ィニル基、 スルホニル基若しくは— NR —基 (R は、 前記と同一の意味を表 す。 ) で置換されてもよい C3-C10アルケニレン基を表し、 !^ェは、 前記と同一の意
味を表す。 ]
である。 '
(3) C群:ハロゲン原子 、 R2— —基 (R2及び は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 D4— R4—基 [D4は、 水酸基又は A — O—基 は、 前記と同一の意 味を表す。 ) を表し、 R4は前記と同一の意味を表す。 ] 、 D5—基 [D5は、 0 = C (R3) 一基 (R3は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 — (〇) n-N=C (R 3) —基 (Aい n及び R3は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 I^— B。― CO— R4 一 (〇) n-N = C (R3) 一基 {R R4、 n及び R3は、 前記と同一の意味を表 し、 B。は、 ォキシ基、 チォ基又は一 N ( (〇) ) —基 (R 及び mは、 前 記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 D2-R4- (0) n-N=C (R3) 一基 ( D2、 R4、 n及び R3は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は RiAiN— N C (R3 ) —基 (I^ 、 A,及び R3は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 ] 、 ェ八ェ N—〇一 R4—基 (1^、 八ェ及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (A1 一 (〇) n -) N—基 (I^ 、 A,及び nは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2— 基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ;) 又は D3—基 (D3は、 前記と同一の意味 を表す。 ) で置換された C2- C10アルケニル基
である。
(4) D群:
G2- G1
) G3 ——
G4-G5
(b) 一 R
4—基 [ (b) において、 G
2、 G
4及び G
5は、 隣接原子と単結合で 結ばれた、 メチル基で置換されてもよいメチレン基、 又は、 隣接原子と二重結合で 結ばれた、 メチル基で置換されてもよいメチン基を表し、 G
3は、 単結合、 又は、 二重結合、 又は、 メチル基、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィエル基、 スルホ二ル基若 しくは一 —基 は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい C1- C10アルキレン基、 又は、 メチル基、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホ二 ル基若しくは一 —基 は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよ い C2-C10アルケニレン基を表し、 RJま、 前記と同一の意味を表す。 ] 、
(c) 一 R4 -基 ■
( (c) において、 Jい 2及び 3は、 同一又は相異なり、 メチル基で置換され てもよぃメチン基、 又は、 窒素原子を表し、 R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ハロゲン原子、 R2— — R4—基 (R2、 及び R4は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 D4— R4—基 (D4及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5—基 ( D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 — : 4—基 及び R4は、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は D3— R4— 基 (D3及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C2-C10アルキニル基 である。
(5)E群: A2 — CO— R5—基
である。 但し、 A2が水酸基のとき、 R5がビニレン基ではない。
[A2 は、
(i)A3 一 B4—基
{A3は、 水素原子、 又は、 C1-C.10アルキル基、 又は、 C2-C10ハロアルキル基、 又 は、 ハロゲン原子で置換されてもよい C2-C10アルケニル基、 又は、 ハロゲン原子 で置換されてもよい C3-C10アルキニル基、 又は、 Ra— (R4) m—基 (Raは、 ハ ロゲン原子、 CI- C10アルキル基、 C1-C10アルコキシ基若しくはニトロ基で置換さ れてもよい、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基若しくはチェ二ル基を表し、 R4 ' 及び mは前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (b) — R4—基 ( (b) 及び R4 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (c) 一 R4—基 ( (c) 及び R4は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 R2— — R4—基 (R2、 及び R4は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 D4— R4—基 (D4及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5—基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 — R4—基 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D'2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D。一!^一基 (D。及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A — S〇2
一 R4—基 {A4は、 (b) —基 ( (b) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (c ) 一基 ( (c) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は RiR N—基 (Ri及び R, ' は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 R4は、 前記と同一の意味を表す 。 } で置換された CI- C10アルキル基を表し、
B4は、 ォキシ基、 チォ基又は一 N ( (〇) mR,) —基 (ϊ^及び mは、 前記と同 一の意味を表す。 ) を表す。 但し、 B4がチォ基のとき、 A3が水素原子ではない o } 、
(ii) R1 -B4-CO-R4 -Β4' 一基 (Ι^ 、 Β4及び R4は、 前記と同一の意 味を表し、 Β4' は、 Β4と同一又は相異なり、 Β4と同一の意味を表す。 伹し、 Β4がチォ基のとき、 R2が水素原子ではない。 ) 又は D2— R4— B4—基 (D2、 尺4及び84は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(iii) R2-S02-NR1-¾ (R2は、 前記と同一の意味を表す。 但し、 水素原子を除く 。 1^ は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(iv) (b) 一基 ( (b) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、
(V) (c) —基 ( (c) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は
(vi)R1A1N-NR1' 一基 (Rい 及び 1^ ' は、 前記と同一の意味を表す 。 ) を表し、 R5は、 ハロゲン原子で置換されてもよい C2-C10アルケニレン基、 又 は、 C2- C10アルキニレン基を表す。 ]
(6) F群: A5 — B5— R6—基 [A5は、 D4—基 (D4は、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 —基 (Diは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3—基 (D3は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 若しくは A4— S〇2—基 (A4は、 前記と同一の意味を表 す。 ) で置換された C2-C10アルキル基、 又は、 R2— —基 (R2及び は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— 基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A2— C〇一基 (A2は、 前記と 同一の意味を表す。 ) で置換された CI- C10アルキル基を表し、 B5は、 —基 (B 丄は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は一 —基 は、 前記と同一の意味を 表す。 ) を表し、 R6は、 単結合又は CI- C10アルキレン基を表す。 ]
である。
(7) G群: A6 —B5_R6 -基
[A6は、 (a) _R4—基 ( (a) 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又 は、 C2-C10アルケニル基、 又は、 C2- C10アルキニル基、 又は、 ハロゲン原子、 R2 一 —基 (R2及び は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 'D5—基 (D5は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは A2— CO—基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C2-C10アルケニ ル基、 又は、 ハロゲン原子、 R2— —基 (R2及び は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 D5—基 (D5は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 若しくは A2— C〇一基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C2- C10アルキニル基、 又は、 (b) —基 ( (b) は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 (c) 一基 ( (c) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4—基 (D4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 基 (Dtは、 前記と同一の意味を表 す。 ) 若しくは D3—基 (D3は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C3- C10 アルケニル基、 又は、 D4—基 (D4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 —基 ( は、 前記と同一の意味を表す。 ) 若しくは D3—基 (D3は、 前記と同一の意味 を表す。 ) で置換された C3- C10アルキニル基を表し、 :65及び1 6は、 前記と同一の 意味を表す。 ]
である。
(8) H群:
D2-N (一 (〇) n-Ax) 一 R6—基 (D2、 n、 A 及び R6は、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 D2—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 伹し、 シァノ基を除く 。 ) 、 (Rx' (O) n) N-CR ' 二 N_R6—基 (R , Rx ' , n及び R6は、 前記と同一の意味を表し、 ' は、 と同一又は相異なり、 と同 一の意味を表す。 ) 、 Ri_ (O) n-N=CRx' — NR2— R6—基 (I^ 、 n、 、 R2及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 R2— B3— NR — CO— N 一 R6—基 (R2 、 B3、 ; Rい R 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2— C〇一 NI^— R6_基 (D2、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2— COCO— NRi— R6—基 (A2、 及び R6は、 前記と同一の意味を表
す。 )
である。
(9) I群:
A7 -B6-N ( (〇) nRx) —R6—基 [A7 は、 ハロゲン原子で置換されてもよ い C2- C10アルケニル基、 C2 - C1Qアルキニル基、 C3-C10ハロアルキニル基、 R2-B x 一 R4—基 (R2、 B 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4— R4—基 (D 4及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4—基 (D5及び R4は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 — R4—基 (01及び 4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (b) 一 R4_基 ( (b) 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 :) 、 (c) 一 R4—基 ( (c) 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2— R4—基 (D2及 び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3— R4—基 (D3及び R4は、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 A4— S〇2— R4—基 (A4及び R4は、 前記と同一の意味を 表す。 ) 又は A2— CO— R4—基 (A2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) を 表し、 B6は、 力ルポニル基又はチォカルポ二ル基を表し、 n、 及び R6は、 前 記と同一の意味を表す。 ] 、 A8 -CS-N ( (〇) nRx) 一 R6—基 [A8は、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子で置換されてもよい C1-C10アルキル基を表し、 n、 1^及び1^6は、 前記と同一の意味を表す。 ] 、
A7 ' — B2, -B3-N ( (〇) nRi) 一 R6—基 [A7 , は、 ハロゲン原子で置 換されてもよい C3- C10アルケニル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい C3-C10アル キニル基、 R2— — R4, 一基 ( 2及び81は、 前記と同一の意味を表し、 R4, は、 C2-C10アルキレン基を表す。 ) 、 D4— R4' —基 (D4及び R4, は、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 — R4, 一基 (0 及び R4, は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 (b) _R4, —基 ( (b) 及び R4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (c)—— R4' —基 ( (c) 及び R4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D2— R4 一基 (D2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D3— R4' —基 (D3及び R 4' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2— C〇一 R4—基 (八2及び 4は、 前 記と同一の意味を表す。 ) を表し、 Β2' は、 ォキシ基、 チォ基又は一 Ν ( (〇) η , R ) 一基 (n, は、 nと同一又は相異なり、 nと同一の意味を表し、 は
、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 B3、 n、 1^及び1 6は、 前記と同一の意 味を表す。 ] 、 A8 ' — B2, -CS-N ( (O) nRi) — R6—基 [A8 ' は、 CI - CIOアルキル基又は C2- CIOハロアルキル基を表し、 Β2' は、 前記と同一の意味 を表し、 η、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ] 、' A8 , 一 S— Β3' — Ν ( (〇) nR,) 一 R6—基 [A8 ' 、 n、 及び R6は、 前記と同一の意味を表 し、 B3, は、 力ルポニル基又はスルホ二ル基を表す。 ] 又は A7 ' ' 一 S〇2— N ( (O) nRx) — R6—基 [A7 ' ' は、 C2- CIOアルケニル基、 ハロゲン原子で置 換された C3- C10アルケニル基、 ハ口ゲン原子で置換されてもよい C3- C10アルキニル 基、 R2— Β — R4, 一基 (R2、 81及び1 4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D4- 4' —基 (D4及び R4, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4—基 ( D5及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 — R4, 一基 及び R4, は 、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (b) — R4' —基 ( (b) 及び R4' は、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 (c) _R4' —基 ( (c) 及び R4, は、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 D2— R4—基 (D2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 N 02— R4—基 (R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2— C〇— R4—基 (A2 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 n、 1^及び1^6は、 前記と同一 の意味を表す。 ]
である。
(10) J群: A7— C〇_基 (A7は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 A9— CS—基 (A9は、 A7又は A8を表す。 ) 、 又は、 A9, (〇) mN = C (A9) 一基 (A 9, は、 A7, 又は Α8' を表し、 m及び Α9は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 D2— C〇—基 (D2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 A2— COC O—基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 A9— C〇一 — R6—基 (A9及び R6は、 前記と同一の意味を表し、 は、 ォキシ基又はチォ基を表す 。 但し、 がォキシ基のとき、 A9は、 A8ではない。 ) 、 又は、 A9— CS— B 一 R6—基 (A9、 及び R6は、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、
Α7' ' 一 S〇2— —R6—基 (Α7' ' 、 Β 及び R6は、 は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 又は、 As— S〇2— — R6—基 (Α8、 Βχ' 及び R6は、 は
、 前記と同一の意味を表す。 但し、 A8は、 水素原子となることはない。 ) 、 又は 、 A9, 一 B2, - B 3-B 一 R6—基 (A9, 、 B2, 、 B3、 及び R6は、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (b) —基 ( (b) は、 前記と同一の意 味を表す。 ) 若しくは (c) 一基 ( (c) は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換 された C2- C10アルケニル基
である。
(11) K群: A10— N ( (〇) nR — C〇一 R6—基 [A10は、 水素原子 (伹 し、 nは 0ではない。 ;) 、 A7 ' ' —S〇2—基 (A7 ' ' は、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 A8 — S〇2—基 (A8は、 前記と同一の意味を表す。 但し、 A8は、 水 素原子とはならない。 ) 、 A9 , O—基 (A9 , は、 前記と同一の意味を表す。 伹 し、 nは 1ではない。 ) 、 A9 ' —基 (A9 ' は、 前記と同一の意味を表す。 但し 、 nが 0のとき、 Α8' を除く。 ) 、 R2OCH2—基 (R2は、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 A2— CO— R4—基 (A2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2-CO-CH (CH2CO-A2) —基 (A2は、 前記と同一の意味を表す。 ) を 表し、 n、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ]
である。
(12) L群: Α10' — Ν ( (O) nRx) — S〇2— R6—基 [A10, は、 水素原 子 (但し、 nは 0ではない。 ) 、 A9 ' 〇—基 (A9 ' は、 前記と同一の意味を表 す。 但し、 nは 1ではない。 ) 、 A9 ' —基 (A9 ' は、 前記と同一の意味を表す 。 但し、 nが 0のとき、 Α8' を除く。 ) 、 R2— CO—基 (R2は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 A2— CO— R4—基 (A2及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は A2— C〇— CH (CH2CO-A2) 一基 (A2は、 前記と同一の意味を表す 。 ) を表し、 n、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ] 、 Α9' ' RXN-S 〇2— N ( (〇) nR ) 一 R6—基 [A9, , は、 水素原子又は A9, —基 (A9 , は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 : n、 及び R6は、 前記と同一 の意味を表す。 ] 又は (b) — S〇2— N ( (〇) nRx' ) —R6—基 [ (b) 、 n 、 及び R6は、 前記と同一の意味を表す。 ]
である。
(13) M群: ( 2S) C = N— R6—基 い R2及び R6は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 R2B (R2, B' ) C=N— R6—基 (R2及び R6は、 前記と同 一の意味を表し、 R2' は、 R2と同一又は相異なり、 R2と、 同一の意味を表し、 B及び B' は、 同一又は相異なり、 ォキシ基又はチォ基を表す。 ) 、 RiRi' N— (R2S) C = N— R6—基 (Rい Rx' 、 R2及び R6は、 前記と同一の意味を表す 。 ) 、 RiN-C (SR2) 一 NR2, — R6—基 (Rい R2、 R2, 及び R6は、 前 記と同一の意味を表す。 ) 又は (R,' O) N— R6—基 (R R 及び R6は 、 前記と同一の意味を表す。 )
である。
(14) N群: Au— P (=〇) (OR!' ) — R4—基 [A^は、 —基 (I^ は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 1^〇一 R6—基 (1^及び R6は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 又は I^OCO— CHR。一基 ( 1及び1 ()は、 前記と同一の意味を 表す。 ) を表し、 及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ]
である。
I I I . (YA ) 。において、 YAは、 炭素原子上の置換基であって、 下記の X群又 は Y群の基を表し、 Qは、 0、 1、 2、 3又は 4を表し、 p (pは、 前記と同一の 意味を表す。 ) と Qとの和は 5以下であり、 Qが 2以上のとき、 YAは、 同一又は 相異なり、 qが 2以上のとき、 隣接している 2個の同一又は相異なる YAは、 Z群 の基をなして、 A環と縮環してもよい。
(1)X群: Ma—基 [Maは、 Rb—基 (Rbは、 ハロゲン原子で置換されてもよい C卜 C10アルキル基を表す。 ).、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 Rc— Ba— R d—基 (Rcは、 ハロゲン原子で置換されてもよい CI- C10アルキル基を表し、 Baは 、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基又はスルホ二ル基を表し、 Rdは、 単結合又 は C卜 C10アルキレン基を表す。 ) 、 H0— Rd—基 (Rdは、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 Re— CO— Rd—基 (Reは、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子で置換され てもよい C1-C10Tルキル基を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Re— C 0— O— Rd—基 (Re及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReO— CO— R d—基 (R。及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 HO— C〇— CH=CH—
基、 ReRe, N— Rd—基 (Re及び Re, は、 同一又は相異なり、 Reは、 前記と同 一の意味を表し、 Re' は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 Re— CO— NRe, _Rd—基 (Re、 Re, 及び Rdは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 RbO— CO— N (Re) _Rd—基 (Rb、 R e及び Rdは、 前記と 同一の意味を表す。 ) 、 ReRe, N— CO— Rd—基 (Re、 Re, 及び Rdは、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe, N— C〇— NRe, , 一 Rd—基 (Re、 Re, 及 び Re, ' は、 同一又は相異なり、 Re及び Re, は、 前記と同一の意味を表し、 Re ' , は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReRe' N-C (=NRe' , ) -N e' ' , 一 Rd—基 (Re、 Re, 、 Re, , 及び Re , ' , は、 同一又は相異なり、 Re、 Re, 及び Re' , は、 前記と同一の意味を表 し、 Re' ' ' は、 Reと同一の意味を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Rb— S02— NRe— Rd—基 (Rb、 Re及び Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 ReR e, N— S02_Rd—基 (Re、 Re, 及び Rdは、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 C2-C10アルケニル基又は C2- C10アルキニル基を表す。 ]である。
(2)Y群: Mb— Rd—基 [Mbは、 Mc—基 {Mcは、 Md— Rd, 一基 {Mdは、 Ma
—基 (Maは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよいフエニル基、 Ma— 基 (Maは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよいピリジル基、 Ma—基
(Maは、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよいナフチル基、 (b) — 基 ( (b) は、 前記と同一の意味を表す。 :) 、 (c) 一基 ( (c) は、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、
\ 0
(d) I
(CH2) L
(d) —基 (1は、 2、 3又は 4であり、 Bbは、 ォキシ基又はチォ基を表す。 ) 又は
(e) ― (CH2), (e) 一基 (1及び Bbは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 Rd' は、 Rdと
同一又は相異なり、 Rdと同一の意味を表す。 } を表す。 } 、 Mc— Ba—基 (Mc及 び Baは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Me— CO—基 (Mcは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 Mc— C〇— O—基 (Mcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McO _C〇—基 (Mcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McReN—基 (Mc及び Reは 、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc— CO— NRe—基 (Mc及び Reは、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 McO_C〇一 NRe—基 (Mc及び Reは、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 McReN— CO—基 (Mc及び Reは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McReN-C0-NRe' 一基 (Mc、 Re及び Re, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 McReN-C (=NRe' ) 一 NRe, , —基 (Mc、 Re、 Re, 及び Re, ' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc— S〇2— NRe—基 (Mc及び Reは、 前記 と同一の意味を表す。 ) 又は McReN_S〇2—基 (Mc及び Reは、 前記と同一の 意味を表す。 ) を表し、 Rdは、 前記と同一の意味を表す。 ] である。
(3) Z群: _N=C (Ya) 一 Ya, —基 (Yaは、 水素原子、 又は、 ハロゲン原 子で置換されてもよい CI- C10アルキル基、 又は、 C卜 C10アルコキシ基を表し、 Ya , は、 ォキシ基、 又は、 チォ基、 又は、 CI- C10アルキル基で置換されてもよいイミ ノ基を表す。 ) 、 一 Yb— Yb, — Yb' , —基 (Yb及び Yb, , は、 同一又は相異 なり、 メチレン基、 又は、 ォキシ基、 又は、 チォ基、 又は、 スルフィエル基、 又は 、 C1-C10アルキル基で置換されてもよいイミノ基を表し、 Yb' は、 ハロゲン原子 で置換されてもよい C1-C4アルキレン基、 又は、 ォキソ基を有してもよい CI- C4アル キレン基を表す。 ) 又は一 Yc— 0_YC, 一 O—基 (Yc及ぴ Yc, は、 同一又は相 異なり、 CI- C10アルキレン基を表す。 ) である。
IV. QAは、
水酸基、 (b) —基 ( (b) は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 A9— B6— Bc— 基 [A9及び B6は、 前記と同一の意味を表し、 Bcは、 ォキシ基又は一 N ( (O) m Rx) 一基 (m及び は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 但し、 A9が水素 原子のとき、 Bc'は、 スルホニル基ではない。 ] 、 Α7' ' — S〇2— Bc—基 (A7 , , 及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 A8— S02_Bc_基 (A8及び Bc は、 前記と同一の意味を表す。 但し、 A8は水素原子とはならない。 ) 、 RiRi'
N— S02— Bc—基 (Rい Rx' 及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 (b ) 一 S〇2— Bc—基 ( (b) 及ぴ Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Α9' — Β c一基 (Α9' 及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4_BC—基 (D5 、 R4及び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 Mc— B3— Bc—基 (Mc、 B3及 び Bcは、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は Mc— Bc—基 (Mc及び Bcは、 前記と 同一の意味を表す。 ) を表す。
V. TAは、 水素原子、 Α9' —基 (Α9' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 D5— R4—基 (D5及び R4は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は Mc—基 (Mcは、 前記 と同一の意味を表す。 ) を表す。
VI. KAは、 水素原子、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 LAは、 水素 原子、 CI- C10アルキル基又は Mb—基 (Mbは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し 、 KAと LAとは、 C1-C10アルキレン基又は一 C (Ma, ) =C (Ma, ' ) — C (M a, , , ) =C (Ma, , , ' ) 一基 (Ma, 、 Ma, , 、 Ma, , , 及び Ma, , , ' は、 同一又は相異なり、 Maと同一又は相異なり、 水素原子又は Maを表す。 ) をな すことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ] で示されるシンナモイル化合物;
4. 式 (IV)
[式中、 Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xaは、 炭素原子上の置換基で 、 シァノ基で置換された CI- C10アルキル基、 又は、 テトラヒドロピラン— 4一イリ
デン基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくはシァノ基で置 換された C2- C10アルケニル基、 又は、 CI- C10アルコキシカルポニル基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 ヒドロキシ基で置換された C3-C10アルキニル基、 又は 、 a。 ― r i 一 b— r '—基 { a。は、 CI- CIOアルキルチオ基で置換されたメチル 基、 C1-C10アルキルスルフィニル基で置換されたメチル基、 CI- C10アルキルスルホ ニル基で置換されたメチル基、 C2- C10アルケニル基、 C2- C10アルキニル基、 r2〇 一 CO—基 (r2は、 CI- C10アルキル基又は水酸基で置換された C2- C10アルキル基 を表す。 ) 、 カルポキシ基、 r r'N— CO—基 (r及び r,は、 同一又は相異なり、 水素原子又は CI- C10アルキル基を表す。 ) 、 — NH— CO—基 (a は、 C1-C10 アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 ) 、 a^— CO—基 'は 、 モルホリノ基を表す。 ) 、 r r'N— CH2 _基 (]:及び]:'は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 r。— (O) — C〇NH— CH2 —基 (!·。は、 CI- C10アルキル基を 表し、 1は 0又は 1を表す。 ) 、 r_OCH2 —基 (rは、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基又はスル ホメチル基を表し、 rェ は、 C卜 C10アルキレン基を表し、 r 'は、 単結合又は C1- C10アルキレン基を表し、 bは、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基 又はイミノ基を表す。 } 、 又は、 a2 — y— CO— NH—基 (a2 は、 CI- C10アル コキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表し、 yは、 ォキシ基又はイミノ基を表 す。 ) 、 又は、 r。0— COCO— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a3 — z— NH—基 (a3 は、 C2- C10アルケニル基、 又は、 C卜 C10アルコキ シ基、 C1-C10アルコキシカルボ二ル基、 力ルポキシ基若しくはシァノ基で置換され た CI- C10アルキル基を表し、 zは、 カルボニル基又はスルホ二ル基を表す。 ) 、 又 は、 a4 — NHCO—基 {a4は、 CI- C10アルコキシ基、 又は、 C3-C10アルケニル ォキシ基、 又は、 r。― S02—基 (r0は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは CI- C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基、 又は、 r〇一 CO—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基若しくはアミノカルポ二 ル基で置換された C卜 C10アルキル基、 又は、 rO— CO— (r 0-COCH2) C H—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 a5 — NHS02—
基 (a5は、 CI- CIOアルコキシ基で置換された C2- CIOアルキル基を表す。 ) 、 又は 、 rQON = CH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 r。NHCS NH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 r QNHC (— S r0') = N—基 (r。は、 前記と同一の意味を表し、 r。'は、 rQと同一又は相異なり、 r。と 同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (r。〇) 2P (=0) CH2—基 (r。は、 前記と同 一の意味を表す。 ) を表し、 pは、 1、 2又は 3を表し、 pが 2以上のとき、 Xa は、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 r。C〇一 NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 CI- C10アルキル基又は C卜 C10アルコキシ基を表し、 Qは、 '0、 1又は 2を表し、 Qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なる。
qaは、 ra —〇—基 { raは、 水素原子、 又は、 C1-C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 r。r Q,N— CH2—基 (r。 及び r0'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r〇CH2—基 (rは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 r。一 C〇一基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 CI- C10アル コキシカルポニル基、 カルポキシ基、 ァミノカルポ二ル基若しくはシァノ基で置換 された CI- C10アルキル基、 又は、 r s— i^—基 (r 3は、 フエニル基又はピリジル 基を表し、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基 、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r4 r4 'N —基 (r4及び r4 'は、 同一又は相 異なり、 水素原子、 又は、 C1-C10アルキル基、 又は、 C3-C10アルケニル基、 又は、 C3- C10アルキニル基、 又は、 C1-C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基を 表す。 但し、 同時に水素原子となることはない。 ) を表し、 t aは、 rb —基 (rb は、 ra と同一又は相異なり、 r a と同一の意味を表す。 ) 又は r 3'—基 (r 3,は 、 r 3 と同一又は相異なり、 r3 と同一の意味を表す。 ) を表し、 Kaは、 水素原子 、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又は C1-C10アルキ ル基を表し、 Kaと Laとは、 CI- C10アルキレン基又は 1, 3—ブ夕ジェニレン基を なすことがある。'
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一,の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該
複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物;
5. 式 (V)
[式中、 aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表 し、
Xaは、 炭素原子上の置換基で、 シァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 テトラヒドロピラン一 4一イリデン基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 ハロ ゲン原子若しくはシァノ基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 C1-C10アルコ キシカルポニル基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 ヒドロキシ基で置換さ れた C3- C10アルキニル基、 又は、 -b- τ 1 '- ¾ {a。 は、 CI- C10アル キルチオ基で置換されたメチル基、 C1-C10アルキルスルフィニル基で置換されたメ チル基、 C1-C10アルキルスルホニル基で置換されたメチル基、 C2-C10アルケニル基 、 C2- C10アルキニル基、 r20— CO—基 (r2は、 CI- C10アルキル基又は水酸基で 置換された C2- C10アルキル基を表す。 ) 、 カルポキシ基、 r r,N— CO—基 (r及 び r'は、 同一又は相異なり、 水素原子又は CI- C10アルキル基を表す。 ) 、 ai— N H— CO—基 は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す 。 ) 、 a '— CO—基 (a は、 モルホリノ基を表す。 ) 、 r r'N— CH2 —基 ( r及び r'は、 前記と同一の意味を表す。 ;) 、 r。一 (〇) C〇NH—CH2 —基 (r。は、 CI- C10アルキル基を表し、 1は 0又は 1を表す。 ;) 、 r— OCH2 —基 ( rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を
表す。 ) 、 シァノ基又はスルホメチル基を表し、 は、 CI- C10アルキレン基を表 し、 r i,は、 単結合又は CI- C10アルキレン基を表し、 bは、 ォキシ基、 チォ基、 ス ルフィニル基、 スルホニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又は、 a2 -y-CO-N H—基 (a2 は、 CI- CIOアルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表し、 yは 、 ォキシ基又はイミノ基を表す。 ) 、 又は、 r。〇一 COCO— NH—基 (r0は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a 3 _z— NH—基 (a3は、 C2- C10アルケニ ル基、 又は、 C1-C10アルコキシ基、 CI- C10アルコキシカルポニル基、 力ルポキシ基 若しくはシァノ基で置換された C1 - C10アルキル基を表し、 zは、 力ルポニル基又は スルホ二ル基を表す。 ) 、 又は、 a4 — NHCO—基 {a4は、 CI- C10アルコキシ 基、 又は、 C3 - C10アルケニルォキシ基、 又は、 r。一 S〇2—基 (r。は、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは C1-C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基、 又は、 rO— CO—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァ ノ基若しくはァミノカルボニル基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r〇— C 〇一 (r 0-COCH2) CH—基 ( rは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 a5 — NHS〇2—基 (a5は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2- C10 アルキル基を表す。 ) 、 又は、 r。〇N=CH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 又は、 r。NHCSNH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は 、 r。NHC (— S r0,) =N—基 (r。は、 前記と同一の意味を表し、 r 0'は、 r 0 と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (r。〇) 2P (=0) CH2—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 pは、 1、 2又は 3を表 し、 pが 2以上のとき、 Xaは、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 r。CO— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 C1-C10アルキル基又は CI- C10アルコキシ基を表し、 Qは、 0、 1又は 2を表し、 qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なる。
qaは、 ra —〇一基 {raは、 水素原子、 又は、 C1-C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3- C10アルキニル基、 又は、 r。 r Q,N— CH2—基 (r。 及び r。'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 rOCH2—基 (rは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 CI- C10アル
コキシカルポニル基、 カルポキシ基、 アミノカルポニル基若しくはシァノ基で置換 された CI- C10アルキル基、 又は、 !^ー!^—基 (r3は、 フエニル基又はピリジル 基を表し、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基 、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r4 r4,N —基 (r4及び r4,は、 同一又は相 異なり、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3-C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基を 表す。 但し、 同時に水素原子となることはない。 ) を表し、 t aは、 rb —基 (rb は、 ra と同一又は相異なり、 ra と同一の意味を表す。 ) 又は r3'—基 ( r 3,は 、 r と同一又は相異なり、 r3 と同一の意味を表す。 ) を表し、 Kaは、 水素原子 、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又は C1-C10アルキ 'ル基を表し、 Kaと Laとは、 CI- C10アルキレン基又は 1, 3—ブ夕ジェニレン基を なすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物;
6. 式 (VI)
[式中、 aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表 し、
Xaは、 炭素原子上の置換基で、 シァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、
テトラヒドロピラン— 4一イリデン基で置換された CI- CIOアルキル基、 又は、 ハロ ゲン原子若しくはシァノ基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 C1-C10アルコ キシカルボニル基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 ヒドロキシ基で置換さ れた C3- C10アルキニル基、 又は、 a。 一 Γ ι -b- r! {aQ は、 C卜 CIOアル キルチオ基で置換されたメチル基、 C1-C10アルキルスルフィニル基で置換されたメ チル基、 C1-C10アルキルスルホニル基で置換されたメチル基、 C2- C10アルケニル基 、 C2- C10アルキニル基、 r2〇— C〇一基 (r2は、 C1-C10アルキル基又は水酸基で 置換された C2- C10アルキル基を表す。 ) 、 カルポキシ基、 r r,N— CO—基 (r及 び r'は、 同一又は相異なり、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表す。 ) 、 a — N H_C〇一基 は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す 。 ) 、 a — C〇—基 (a 'は、 モルホリノ基を表す。 ) 、 r r'N— CH2 —基 ( r及び r,は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。_ (O) ,— CONH_CH2 —基 (r。は、 CI- C10アルキル基を表し、 1は 0又は 1を表す。 ) 、 r_〇CH2 —基 ( rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を 表す。 ) 、 シァノ基又はスルホメチル基を表し、 r ,は、 C1-C10アルキレン基を表 し、 Γ ι,は、 単結合又は C卜 C10アルキレン基を表し、 bは、 ォキシ基、 チォ基、 ス ルフィニル基、 スルホニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又は、 a2 -y-CO-N H—基 (a2は、 CI- CIOアルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表し、 yは 、 ォキシ基又はイミノ基を表す。 ) 、 又は、 r。〇_COC〇一 NH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a3 — z— NH—基 (a 3は、 C2- C10アルケニ ル基、 又は、 CI- C10アルコキシ基、 CI- C10アルコキシカルポニル基、 力ルポキシ基 若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基を表し、 zは、 力ルポニル基又は スルホ二ル基を表す。 ) 、 又は、 a4 — NHCO—基 {a4は、 C1-C10アルコキシ 基、 又は、 C3- C10アルケニルォキシ基、 又は、 r Q— S02—基 (r。は、 前記と同 一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは C1-C10アルコキシ基で置換された C2 - C10アルキル基、 又は、 r〇一 CO—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァ ノ基若しくはアミノカルポニル基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r〇_C 〇— (r〇一 COCH2) CH—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。
} 、 又は、 a5 — NHS02—基 (a5は、 CI- CIOアルコキシ基で置換された C2- CIO アルキル基を表す。 ) 、 又は、 。0^^ = 01^:_基 (r。は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 又は、 r。NHCSNH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は 、 rQNHC (-S r 0') =N—基 (r。は、 前記と同一の意味を表し、 r 0,は、 r。 と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (r。0) 2P (=0) CH2—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 pは、 1、 2又は 3を表 し、 pが 2以上のとき、 Xaは、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 rQC〇一 NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 CI- C10アルキル基又は CI- C10アルコキシ基を表し、 qは、 0、 1又は 2を表し、 qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なる。
daは、 ra — O—基 {raは、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3- C10アルキニル基、 又は、 rQr。'N— CH2—基 (r。 及び r。'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r〇CH2—基 (rは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 r。一 C〇—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 CI- C10アル コキシカルポニル基、 カルポキシ基、 アミノカルポニル基若しくはシァノ基で置換 された CI- C10アルキル基、 又は、 !^ー!^—基 (r3は、 フエニル基又はピリジル 基を表し、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基 、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r4 r4 'N —基 (r4及ぴ 1" 4,は、 同一又は相 異なり、 水素原子、 又は、 C1 - C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3- C10アルキニル基、 又は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基を 表す。 伹し、 同時に水素原子となることはない。 ) を表し、 t aは、 rb —基 (rb は、 ra と同一又は相異なり、 ra と同一の意味を表す。 ) 又は r 3'—基 (r3 'は 、 r 3 と同一又は相異なり、 r3 と同一の意味を表す。 ) を表し、 Kaは、 水素原子 、 ハロゲン原子又は C1-C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又は CI- C10アルキ ル基を表し、 3と1^とは、 C卜 C10アルキレン基又は 1, 3—ブタジェニレン基を なすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該
複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物; '
7. 式 (VII)
[式中、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表し、 Xa,は、 炭素原子上の置換基で、 シ ァノ基で置換された CI- C10アルキル基、 又は、 テトラヒドロピラン一 4一イリデン 基で置換された CI- C10アルキル基、 又は、 シァノ基で置換された C2- C10アルケニル 基、 又は、 CI- C10アルコキシカルボニル基で置換された C2- C10アルケニル基、 又は 、 ヒドロキシ基で置換された C3-C10アルキニル基、 又は、 a。,一 r 一 b— r '一 基 {a。 'は、 CI- C10アルキルチオ基で置換されたメチル基、 C2- C10アルケニル基、 r2〇一 CO—基 (r2は、 CI- C10アルキル基又は水酸基で置換された C2- C10アルキ ル基を表す。 ) 、 カルポキシ基、 r r'N— CO—基 (r及び r,は、 同一又は相異な り、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表す。 ) 、 ai— NH—CO—基 (&丄は、 C1-C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 ) 、 r r'N— CH2 — 基 (r及び r'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 O— CONH— CH2 —基
(r。は、 CI- C10アルキル基を表す。 ) 、 r一〇CH2 —基 ( rは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基又 はスルホメチル基を表し、 rェ は、 CI- C10アルキレン基を表し、 ,は、 単結合又 は C卜 C10アルキレン基を表し、 bは、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホ ニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又は、 a2 — y— CO— NH—基 (a2は、 C卜 C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基を表し、 yは、 ォキシ基又はイミノ
基を表す。 ) 、 又は、 r。0— COCO— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表 す。 ) 、 又は、 a'3 — CO— NH—基 (a,3 は、 CI- C10アルコキシ基で置換された CI- C10アルキル基を表す。 ) 、 又は、 a4 — NHCO—基 {a4 は、 C卜 C10アルコ キシ基、 又は、 C3- C10アルケニルォキシ基、 又は、 rQ— S02—基 (r。は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは C1-C10アルコキシ基で置換された C2 - C10アルキル基、 又は、 rO— CO—基 ( rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基若しくはァミノカルポニル基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r〇 一 CO— (rO_C〇CH2) CH—基 ( rは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表 す。 } 、 又は、 a5 —NHS〇2—基 (a5 は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 ) 又は、 rQON=CH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 又は、 r。NHCSNH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 r。NHC (-S r 0') =N—基 (r。は、 前記と同一の意味を表し、 r 0,は 、 r。と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (r。〇) 2P (= O) CH2_基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、
Ya 'は、 ハロゲン原子、 CI- C10アルキル基又は CI- C10アルコキシ基を表し、 Q,は 0 又は 1を表す。
q a,は、 r a,一 0_基 { r a,は、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 ヒドロキシメチル基、 C卜 C10アルコキシカルポニル基、 カルポキシ基、 ァミノカルボニル基若しくはシァノ基 で置換された CI- C10アルキル基、 又は、 ベンジル基を表す。 } 、 又は、 r5 r5 'N 一基 (r 5及び r 5 'は、 水素原子、 又は、 C3- C10アルキニル基、 又は、 CI- C10ァ ルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 伹し、 同時に水素原子となるこ とはない) を表し、 ta 'は、 rb '—基 {rb 'は、 水素原子、 又は、 C卜 C10アルキル 基、 又は、 C3-C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 メトキシメチ ル基、 C1-C10アルコキシカルポニル基、 カルポキシ基、 ァミノカルボニル基、 シァ ノ基若しくは r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換された C1 - C10アルキル基、 又は、 ベンジル基、 又は、 フエニル基、 又は、 2 _ピリジル基 を表す。 } を表す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物;
8. 式 (VIII)
[式中、 aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表 し、 Xaは、 炭素原子上の置換基で、 シァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又 は、 テトラヒドロピラン一 4一イリデン基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくはシァノ基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 CI- C10ァ ルコキシカルボニル基で置換された C2-C10アルケニル基、 又は、 ヒドロキシ基で置 換された C3- C10アルキニル基、 又は、 a。 ― ]^ 一 b— ,一基 { a。は、 CI- C10 アルキルチオ基で置換されたメチル基、 CI- C10アルキルスルフィエル基で置換され たメチル基、 C1-C10アルキルスルホニル基で置換されたメチル基、 C2-C10アルケニ ル基、 C2- C10アルキニル基、 r20— CO—基 (r2は、 C1-C10アルキル基又は水酸 基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 ) 、 カルポキシ基、 r r'N—CO—基 ( r及び r'は、 同一又は相異なり、 水素原子又は CI- C10アルキル基を表す。 ) 、 &丄 — NH— CO—基 は、 C1-C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基を 表す。 ) 、 a ^CO—基 (a 'は、 モルホリノ基を表す。 ) 、 r r'N— CH2 — 基 (r及び r'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 (O) !— CONH— CH2 一基 (r。は、 C卜 C10アルキル基を表し、 1は 0又は 1を表す。 ) 、 r一〇CH2 — 基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意
味を表す。 ) 、 シァノ基又はスルホメチル基を表し、 は、 CI- C10アルキレン基 を表し、 r t 'は、 単結合又は CI- C10アルキレン基を表し、 bは、 ォキシ基、 チォ基 、 スルフィニル基、 スルホニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又は、 a2 — y— CO 一 NH—基 (a2は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2^C10アルキル基を表し、 yは、 ォキシ基又はイミノ基を表す。 ) 、 又は、 r。0— COCO— NH—基 (r。 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a 3 — z— NH—基 (a3 は、 C2- C10アル ケニル基、 又は、 CI- C10アルコキシ基、 CI- C10アルコキシカルポニル基、 カルポキ シ基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基を表し、 zは、 力ルポニル基 又はスルホ二ル基を表す。 ) 、 又は、 a4 — NHCO—基 {a4は、 C1-C10アルコ キシ基、 又は、 C3-C10アルケニルォキシ基、 又は、 r。一 S〇2—基 (r。は、 前記 と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは C卜 C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基、 又は、 r〇_CO—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基若しくはァミノカルポニル基で置換された C1 - C10アルキル基、 又は、 rO -CO- (r 0-COCH2) CH—基 ( rは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表 す。 } 、 又は、 a5 —NHS〇2—基 (a 5 は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 ) 、 又は、 r。〇N=CH—基 (r。は、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 又は、 r。NHCSNH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 r。NHC (― S r0') =N—基 (r0は、 前記と同一の意味を表し、 r 0' は、 r。と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (r。〇) 2P ( =0) CH2—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 pは、 1、 2又は 3を表し、 pが 2以上のとき、 Xaは、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 r。C〇一 NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 CI- C10アルキル基又は CI- C10アルコキシ基を表し、 Qは、 0、 1又は 2を表し、 Qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なる。
qaは、 ra —〇一基 {raは、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3 - C10アルケニル基'、 又は、 C3 - C10アルキニル基、 又は、 rQr0'N_CH2—基 (r。 及び r0,は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 rOCH2—基 ( rは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 CI- C10アル
コキシカルポニル基、 カルポキシ基、 アミノカルポニル基若しくはシァノ基で置換 された C卜 C10アルキル基、 又は、 r3— —基 (r3は、 フエニル基又はピリジル 基を表し、 ェは、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基 、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r 4 r 4 'N —基 ( r 4及び r 4 'は、 同一又は相 異なり、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3 - C10アルキニル基、'又は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C2- C10アルキル基を 表す。 但し、 同時に水素原子となることはない。 ) を表し、 t aは、 rb —基 (rb は、 ra と同一又は相異なり、 r a と同一の意味を表す。 ) 又は r3'—基 ( r 3 'は 、 r 3 と同一又は相異なり、 r3 と同一の意味を表す。 ) を表し、 Kaは、 水素原子 、 ハロゲン原子又は C1-C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又は CI- C10アルキ ル基を表し、 Kaと Laとは、 C卜 C10アルキレン基又は 1, 3—ブ夕ジェニレン基を なすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される 2(1H)-キノリノン化合物;
9. 式 (IX)
ぼ中、 Xa' 'は、'シァノ基、 ヒドロキシメチル基、 カルボキシ基若しくは C1-C10ァ ルコキシカルポニル基で置換された C1-C10アルコキシ基、 又は、 a6 -CONH- 基 (a6 は、 CI- C10アルコキシ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 C1-C10ァ ルコキシ基で置換された C2-C10アルコキシ基を表す。 ) 、 又は、 a7 -NHCO-
基 (a7は、 メタンスルホニル基、 又は、 シァノ基、 CI- C10アルコキシ基若しくは C1 - C10アルコキシカルポニル基で置換された CI- C10アルキル基を表す。 ) を表し、 Qa "は、 水酸基、 C1-C10アルコキシ基又はピペリジノ基を表し、 t a "は、 水素原 子又は C1-C10アルキル基を表す。 ]
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物;
10. 式 (X)
[式中、 X は、 シァノ基で置換された C2-C4アルケニル基、 A! -Rl 一 O—基 ( A, は、 C卜 C4アルキルチオ基、 C2-C4アルケニル基、 C2-C4アルキニル基、 CI- C4ァ ルコキシカルボ二ル基、 カルボキシ基、 RR'N—CO—基 (R及び R'は、 同一又は 相異なり、 水素原子又は C1-C4アルキル基を表す。 ) 、 RR'N— CH2 —基 (R及 び R'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 R— OCH2 —基 (Rは、 前記と同一の意 味を表す。 ) 又はシァノ基を表し、 は C卜 C4アルキレン基を表す。 — (y) m—z— NH—基 (A! ! は、 C2-C4アルケニル基、 又は、 C1-C4アルコキシ 基、 C1-C4アルコキシカルポニル基、 カルボキシ基若しくはシァノ基で置換された アルキル基を表し、 は、 ォキシ基又はイミノ基を表し、 zは、 力ルポニル基 又はスルホ二ル基を表し、 mは、 0又は 1を表す。 ) 又は A! ! J 一 NHCO—基 (At ! は、 メタンスルホニル基、 又は、 水酸基、 C1-C4アルコキシ基、 CI- C4ァ ルコキシカルポニル基、 力ルポキシ基若しくはシァノ基で置換された -C4アルキル 基を表す。 ) を表し、 a及び bは、 同一又は相異なり、 水素原子又は C1-C4アルキル 基を表し、 は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 Π- C4アルキル基又は C卜 C4アルコキ シ基を表し、 ηは、 0、 1又は 2を表し、 ηが 2の場合には は相異なってよい で示される 2 (1H) - ピリジノン化合物;
11. 式 (XI)
. [式中、 X! 'は、 シァノ基で置換された C2-C4アルケニル基、 A! '-Rj 一〇一基 (ΑΪ,は、 C卜 C4アルキルチオ基、 C2 - C4アルケニル基、 C2-C4アルキニル基、 C1-C4 アルコキシカルポニル基、 力ルポキシ基又はシァノ基を表し、 R: は、 CI- C4アルキ レン基を表す。 ;) 、 A! ! _ (y) m — z— NH—基 (A! 1 は、 C2-C4アルケニル 基、 又は、 C卜 C4アルコキシ基、 C卜 C4アルコキシカルボ二ル基、 カルボキシ基若し くはシァノ基で置換された C卜 C4アルキル基を表し、 yは、 ォキシ基又はイミノ基を 表し、 zは、 力ルポニル基又はスルホ二ル基を表し、 mは、 0又は 1を表す。 ) 又 は At τ i —NHCO—基 (A t z は、 メタンスルホニル基、 又は、 水酸基、 C1- C4アルコキシ基、 C卜 C4アルコキシカルボ二ル基、 力ルポキシ基若しくはシァノ基で 置換された CI- C4アルキル基を表す。 ) を表し、 a及び bは、 同一又は相異なり、 水 素原子又は C卜 C4アルキル基を表し、 は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 C卜 C4アル キル基又は CI- C4アルコキシ基を表し、 ηは、 0、 1又は 2を表し、 ηが 2の場合に は は相異なってよい。 ]
で示される 2(1Η)- ピリジノン化合物;
12. 式 (XII) 式 (XII)
[式中、 X! 'は、 シァノ基で置換された C2-C4アルケニル基、 A! '— — O—基 ( Ά,,は、 C卜 C4アルキルチオ基、 C2- C4アルケニル基、 C2-C4アルキニル基、 C1 - C4ァ ルコキシカルポニル基、 カルボキシ基又はシァノ基を表し、 は、 CI- C4アルキレ ン基を表す。 :) 、 A! ! _ (y)
m— z— NH—基 (A
T ! 'は、 C2 - C4アルケニル基 、 又は、 CI- C4アルコキシ基、 C卜 C4アルコキシカルポニル基、 力ルポキシ基若しく はシァノ基で置換された アルキル基を表し、 yは、 ォキシ基又はイミノ基を表 し、 zは、 力ルポニル基又はスルホ二ル基を表し、 mは、 0又は 1を表す。 ) 又は t Ϊ — NHCO—基 は、 メタンスルホニル基、 又は、 水酸基、 C1-C4 アルコキシ基、 C卜 C4アルコキシカルポニル基、 力ルポキシ基若しくはシァノ基で置 換された CI- C4アルキル基を表す。 ) を表し、 a及び bは、 同一又は相異なり、 水素 原子又は C卜 C4アルキル基を表し、 Y
:は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 C卜 C4アルキ ル基又は - C4アルコキシ基を表し、 ηは、 0、 1又は 2を表し、 ηが 2の場合に.は Y jは相異なってよい。 ]
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物;
13. 式 (XIII)
[式中、 X, ! は、 カルボキシメトキシ基、 ジメチルァミノ力ルポニルメトキシ基、 3 -ジメチルァミノプロポキシ基、 2-ヒドロキシエトキシ基、 シァノメトキシ基、 メ トキシァセチルァミノ基、 2 -メトキシェトキシカルボニルァミノ基、 2-メトキシ ェチルァミノカルボニル基又はメトキシカルポニルメチルァミノカルボ二ル基を表 し、 a'及び b'は、 同一又は相異なり、 水素原子又はメチル基を表す。 ]
で示される 2(1Η)-ピリジノン化合物;
[式中、 Xx ,,は、 シァノメトキシ基、 メトキシァセチルァミノ基、 2-メトキシ ェチルァミノ力ルポニル基又はメトキシカルポニルメチルァミノ力ルポ二ル基を表 し、 a'及び b'は、 同一又は相異なり、 水素原子又はメチル基を表す。 ] で示される 2 (1H) -キノリノン化合物;
15. 式 (XV)
で示される 2 ( 1 H) -ピリジノン化合物;
16. 式 (XVI)
で示される 2(1H)-ピリジノン化合物;
で示される 2 (IH) -ピリジノン化合物;
18. 式 (XVIII)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物;
19. 式 (XIX)
で示される 2 (m)-ピリジノン化合物;
20. 式 (XX)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物;
で示される 2(1H) -ピリジノン化合物; 22. 式 (XXII)
で示される 2 (1H)一ピリジノン化合物 23. 式 (XXIII)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物 24. 式 (XXIV)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物 25. 式 (XXV)
で示される 2 (IH) -ピリジノン化合物;
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物;
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物;
で示される 2 (IH)-ピリジノン化合物
で示される 2 (m)-ピリジノン化合物;
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物;
31. 式 (XXXI)
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物;
で示される 2(1Η)-キノリノン化合物;
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物;
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物;
で示される 2 (m)-キノリノン化合物
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物
38. 式 (ΧΠνΐΠ)
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物;
39. 式 (XXXIX - 1)
(XXXIX - 1)
[式中、 Xb は、 Me〇一C〇CH2NHCO—基、 M e〇 CH2 CH2〇一 CO— NH -基、 MeOCH2CH2NH— CO— NH—基、 Me S 02NH - CO—基、 NCCH2NH— C〇—基、 F2C = CH—基、 MeO— CO— (MeO-COCH 2—) CH—基、 Me OCH2CH2NH— S〇2—基、 M e O— NHC〇一基又は C H2 = CHCH20— NHC〇一基を表す。 ] 、
式 (ΧΠΙΧ- 2)
(XXXIX - 2)
[式中、 Xb,は、 MeOCH2CO— NH—基又は MeOCH2CH2NH— CO— 基を表す。 ]、
式 (XXXIX-3)
(XXXIX-3)
[式中、 Xb "は、 Me S CH2CH20—基、 HOCH2CH2OCH2—基又は NC 一 CH2CH2—基を表す。 ]若しくは
式 (XXXIX - 4) (XXXIX-4)
[式中、 Xb ",は、 NCCH=CH—基、 H2NCOCH2〇一基、 MeC〇CH2〇 一基、 CH30— COCH2SCH2—基、 テトラヒドロピラン一 4一イリデンメチ ル基、 CH30_C〇C〇一 NH—基又は (CH3〇) 2P (=0) CH2—基を表す で示されるベンズアルデヒド誘導体又は 6-ホルミル- 2- [(2 -メトキシェチル)ァミノ 力ルポニル]ピリジン;
で示されるベンズアルデヒド誘導体;
で示されるベンズアルデヒド誘導体;
で示されるベンズアルデヒド誘導体;
43. 式 (LXIII)
で示されるベンズアルデヒド誘導体;
で示されるベンズアルデヒド誘導体
ド誘導体;
o
47. 式 (XLVI I)
H H
Μβ0〜ΝγΝ o (XLVI I) o
で示されるベンズアルデヒド誘導体
で示されるベンズアルデヒド誘導体
で示されるベンズアルデヒド誘導体;
で示されるベ
で示されるベンズアルデヒド誘導体
53. 式 (LIII)
で示されるベンズアルデヒド誘導体
54. 式 (LIV)
で示されるピリジンカルバルデヒド誘導体'; 56. 式 (LVI)
(LVI)
で示されるベンズアルデヒド誘導体
で示されるベンズアルデヒド誘導体
58. 式 (LVIII)
で示されるベンズアルデヒド誘導体;
59. 前項 39記載の、 式 (XXXIX- 1) 、 式 (XXXIX-2) 、 式 (XXXIX-3) 若しくは式 (XXXIX-4) で示されるベンズアルデヒド誘導体、 又は、 6_ホルミル- 2- [(2-メトキ シェチル)ァミノカルポニル]ピリジンと、 式 (LIX)
(LIX)
[式中、 q
aは、 r
a — O—基 {r
aは、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 r
Q r
Q'N— CH
2 一基 .(r
Q及び r。'は、 同一又は相異なり、 C卜 C10アルキル基を表す。 ) 、 rOCH
2—基 (rは、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表す。 ) 、 r CO—基 (r
0は 、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 C1-C10アルコキシカルポニル基、 カルポキシ基、 アミノカルポニル基若しくはシァノ基で置換された C1 - C10アルキル基、 又は、 r
3 一 一基 (r
3は、 フエニル基又はピリジル基を表し、 は、 C1-C10アルキレン 基を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r
4 r
4 'N —基 (r
4及び r
4 'は、 同一又は相異なり、 水素原子、 又は、 CI- C10ァ ルキル基、 又は、 C3 - C10アルケニル基、 又は、 C3- C10アルキニル基、 又は、 C1-C10 アルコキシ基で置換された C2-C10アルキル基を表す。 伹し、 同時に水素原子となる ことはない。 ) を表し、 t
aは、 r
b—基 (r
bは、 r
a と同一又は相異なり、 r
a と同一の意味を表す。 ) 又は r
3'—基 (r
3,は、 r
3 と同一又は相異なり、 r
3 と 同一の意味を表す。 ) を表し、 K
aは、 水素原子、 ハロゲン原子又は C1-C10アルキ ル基を表し、 L
aは、 水素原子又は CI- C10アルキル基を表し、 K
aと L
aとは、 C1 - C10アルキレン基又は 1 3—ブタジェニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 '異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、 式 (LIX - 1)
[式中、 Xhは、 Me 0— COCH NHCO—基、 M e 0 CH2 CH O— CO.
NH -基、 Me OCH2CH2NH - CO— NH -基、 M e S 02NH— C 0—基、 NCCH2NH— CO -基、 F2C = CH—基、 MeO— CO - (Me O-COCH 2—) CH—基、 Me OCH2CHゥ NH— S02—基、 M e〇— NH C〇一基又は C
H2 = CHCH2〇一 NHCO—基を表し、 Q t a、 Ka及び LJま、 前記と同一 の意味を表す。 ] 、 式 (LIX-2)
[式中、 Xb,は、 MeOCH2CO— NH—基又は Me〇CH2CH2NH— C〇— 基を表し、 q 、 ta、 Ka及び Laは、 前記と同一の意味を表す。 ] 、 式 (LIX- 3)
[式中、 Xb,,は、 Me S CH2CH2〇一基、 HO CH2 CH2〇 CH2—基又は N C 一 CH2CH2—基を表し、 qa 、 ta、 Ka及び Laは、 前記と同一の意味を表す。 ] 、 式 (LIX-4)
14006
60
[式中、 Xb ",は、 NCCH=CH—基、 H2NCOCH2〇一基、 MeC〇CH20 一基、 CH3〇一 C〇CH2S CH2_基、 テトラヒドロピラン一 4一イリデンメチ ル基、 CH3〇ーCOC〇ーNH_基又は (CH3〇) 2P (=〇) CH2—基を表し 、 Qa 、 t a、 Ka及び Laは、 前記と同一の意味を表す。 ]又は式 (LIX - 5)
[式中、 qa 、 t a、 Ka及び Laは、 前記と同一の意味を表す。 ]で示されるシンナ モイル化合物の製造法;
60. 式 (LX)
[式中、 Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xc は、 炭素原子上の置換基で、 シァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 テトラヒドロピラン一 4一イリデ ン基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくはシァノ基で置換
された C2- CIOアルケニル基、 又は、 CI- C10アルコキシカルポニル基で置換された C2- C10アルケニル基、 又は、 ヒドロキシメチル基で置換された C2-C10アルキニル基、 又 は、 a r 一 b— r 基 { a。 c は、 Π- CIOアルキルチオ基で置換された メチル基、 C1-C10アルキルスルフィニル基で置換されたメチル基、 C1-C10アルキル スルホニル基で置換されたメチル基、 C2- C10アルケニル基、 C2- C10アルキニル基、 r2〇_CO—基 (r2は、 CI- C10アルキル基又は水酸基で置換された C2- C10アルキ ル基を表す。 ) 、 r r'N— CO—基 (1:及び]:'は、 同一又は相異なり、 水素原子又 は CI- C10アルキル基を表す。 ) 、 a i— NH— CO—基 (a は、 CI- C10アルコキシ 基で置換された C2 - C10アルキル基を表す。 ) 、 a 一 CO—基 'は、 モルホリ ノ基を表す。 ) 、 r r'N-CH2 一基 (r及び r'は、 前記と同一の意味を表す。 ) r (O) — CONH— CH2 —基 (r。は、 CI- C10アルキル基を表し、 1は 0又は 1を表す。 ) 、 r— OCH2 —基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。 — CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又はシァノ基を表し、 は、 C1-C10アルキレン基を表し、 r i,は、 単結合又は C1-C10アルキレン基を表し、 bは 、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又 は、 a2 — y— CO— NH—基 (a2 は、 Π- C10アルコキシ基で置換された C2- C10 アルキル基を表し、 yはォキシ基又はイミノ基を表す。 ) 、 又は、 r。〇一 COC O— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a3 — z— NH—基 ( a3は、 C2- C10アルケニル基、 又は、 C卜 C10アルコキシ基、 C1-C10アルコキシカル ポニル基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基を表し、 zはカルポニル 基又はスルホ二ル基を表す。 ) 、 又は、 a4 — NHCO—基 {a4は、 C卜 C10アル コキシ基、 又は、 C3- C10アルケニルォキシ基、 又は、 r。― S02—基 (r。は、 前 記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは C1-C10アルコキシ基で置換され た C2-C10アルキル基、 又は、 rQ0— CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基若しくはアミノカルポニル基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r。〇— C〇一 (r。0— COCH2) CH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 a5 — NHS02—基 (a5は、 CI- C10アルコキシ基で置換さ れた C2-C10アルキル基を表す。 ) 、 又は、 r ON=CH_基 (r。は、 前記と同一
の意味を表す。 ) 、 又は、 r。NHCSNH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す 。 ) 、 又は、 r。NHC (— S r。,) =N—基 (r。は、 前記と同一の意味を表し、 r0'は、 r。と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (r。〇) 2 P (=〇) CH2—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ') を表し、 pは、 1、 2 又は 3を表し、 pが 2以上のとき、 Xc .は、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 r。CO_NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 C1-C10アルキル基又は C1-C10アルコキシ基を表し、 Qは、 0、 1又は 2を表し、 Qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なってもよい。
tcは、 tc,一基 Uc,は、 C1 - C10アルキル基、 又は、 C3 - C10アルケニル基、 又は、 C3 - C10アルキニル基、 又は、 ]:。 1"0^—( 112_基 (1"。及び!"0,は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 r〇CH2—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 CO 一基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 C1-C10アルコキシカルポニル基、 ァ ミノ力ルポニル基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r3— —基 (r3は、 フエニル基又はピリジル基を表し、 は、 前記と同一の意味を 表す。 ) を表す。 } 、 又は、 r3—基 (r3は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し 、 Kaは、 水素原子、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子 又は CI- C10アルキル基を表し、 Kaと Laとは、 C1-C10アルキレン基又は 1, 3—ブ 夕ジェニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物と、 式 (LX
r c -V (LX
[rc は、 t c,と同一又は相異な り 、 tc'と同一の意味を表し、 V は、 脱離基を表す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、
当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される化合物とを反応させることを特徵とする、 式 αχ")
[式中、 A、 Xc 、 Ya、 p、 q、 rc、 t c、 Ka及び Laは、 前記と同一の意味を表 す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ] '
で示されるシンナモイル化合物の製造法;
61. 式 ( Ι)
中、 Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xdは、 炭素原子上の置換基で、 a 0 d ~ τ -b- r! '—基 {a。 dは、 r20— CO—基 (r2は、 C卜 C10アルキ
ル基又は水酸基で置換された C2- CIOアルキル基を表す。 ) を表し、 r! は、 C卜 C10 アルキレン基を表し、 'は、 単結合又は C1-C10アルキレン基を表し、 bは、 ォキ シ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又は、 r 。0— COCO— NH—基 (r。は、 C1-C10アルキル基を表す。 ) 、 又は、 a3 d ― z— NH—基 (a3 dは、 CI- C10アルコキシカルポニル基で置換された CI- C10アルキ ル基を表し、 zは力ルポニル基又はスルホ二ル基を表す。 ) 、 又は、 a4 d 一 NH (3〇ー基 {&4 (1は、 r。〇一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置 換された C1-C10アルキル基、 又は、 r。〇— CO— (r。〇_C〇CH2) CH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } を表し、 pは、 1、 2又は 3を 表し、 pが 2以上のとき、 Xdは、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 r QC〇— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 CI- C10アルキル基又は C1-C10アルコキシ基を表し、 Qは、 0、 1又は 2を表し、 Qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なってもよい。
qdは、 r d — O—基 { rdは、 水素原子、 又は、 C1-C10アルキル基、 又は、 C3 - C10アルケニル基、 又は、 C3 - C10アルキニル基、 又は、 r。 r 0'N— CH2—基 (r。 は、 前記と同一の意味を表し、 r。'は、 r。と同一又は相異なり、 r。と同一の意味 を表す。 ) 、 r〇CH2—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。— CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 C1-C10アルコキシカルボ二ル基、 力ルポ キシ基、 ァミノカルボニル基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又 は、 r 3_ rェ一基 (r 3は、 フエニル基又はピリジル基を表し、 r tは、 前記と同一 の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r 4 r 4 'N - ¾ (r 4 ¾ ^ r 4,は、 水素原子、 又は、 - C10アルキル基、 又は 、 C3-C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 C1-C10アルコキシ基で 置換された C2- C10アルキル基を表す。 伹し、 同時に水素原子となることはない。 ) を表し、 t dは、 r d '—基 (r d 'は、 r d と同一又は相異なり、 r d と同一の意味 を表す。 ) 又は r 3'—基 (r 3 'は、 r 3 と同一又は相異なり、 r 3 と同一の意味を 表す。 ) を表し、 Kaは、 水素原子、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表し、 Kaと L。とは、 CI- C10アルキレン
基又は 1, 3—ブ夕ジェニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物を加水分解することを特徴とする、 式 (LXI')
[式中、 Aは、 前記と同一の意味を表し、 Xd 'は、 炭素原子上の置換基で、 炭素原 子上の置換基で、 a。 d,一 r i — b— r i,一基 (a。 d,は、 力ルポキシ基を表し、 r , , !^,及び は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 HO— COCO— NH —基、 又は、 a3 d,一 z— NH—基 (a3 d,は、 カルボキシ基で置換された C1-C10 アルキル基を表し、 zは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a4 d '— NHCO 一基 (a4 d,は、 カルポキシ基で置換された CI- C10アルキル基、 又は、 H〇— CO 一 (H〇一 C〇CH2) CH—基を表す。 ) を表し、
pは、 前記と同一の意味を表し、 pが 2以上のとき、 Xd 'は、 同一又は相異なり、 Ya及び qは、 前記と同一の意味を表す。
dd,は、 r d "_〇—基 { r d "は、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3-C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 r Q r Q'N— CH2—基 ( 1" 0及び1"。'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 rOCH2—基 (rは、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 カルボ キシ基、 アミノカルポニル基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又 は、 r g— r i—S ( r 3は、 フエニル基又はピリジル基を表し、 は、 前記と同一
の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r4 r4 'N —基 (r4及び r4 'は、 前記と同一の意味を表す。 但し、 同時に水 素原子となることはない。 ) を表し、 td,は、 rd "'—基 (rd " 'は、 rd "と同一又 は相異なり、 rd "と同一の意味を表す。 ) 又は r3'—基 (r 3 'は、 前記と同一の意 味を表す。 ) を表し、 Ka及び Laは、 前記と同一の意味を表す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物の製造法;
62. 式 (LXII)
[式中、 Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xc は、 炭素原子上の置換基で、 シァノ基で置換された CI- C10アルキル基、 又は、 テトラヒドロピラン一 4一イリデ ン基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 ハロゲン原子若しくはシァノ基で置換 された C2- C10アルケニル基、 又は、 CI- C10アルコキシカルポニル基で置換された C2 - C10アルケニル基、 又は、 ヒドロキシメチル基で置換された C2-C10アルキニル基、 又 は、 a。 c 一 r i 一 b— r ,一基 { a。 c は、 CI- CIOアルキルチオ基で置換された メチル基、 C1-C10アルキルスルフィニル基で置換されたメチル基、 C1-C10アルキル スルホニル基で置換されたメチル基、 C2- C10アルケニル基、 C2- C10アルキニル基、 r20— CO— ¾ (r2は、 CI- CIOアルキル基又は水酸基で置換された C2- CIOアルキ ル基を表す。 ) 、 r r'N— CO—基 (1"及び1"'は、 同一又は相異なり、 水素原子又 は C卜 C10アルキル基を表す。 ) 、 £ェ一 NH— CO—基 (a は、 C1-C10アルコキシ
基で置換された C2- CIOアルキル基を表す。 ) 、 a i '— CO—基 'は、 モルホリ ノ基を表す。 ) 、 r r,N— CH2 —基 (1"及び1"'は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 (O) i— CONH— CH2 —基 (r。は、 C卜 C10アルキル基を表し、 1は 0又は 1を表す。 ) 、 r一 OCH2 —基 (rは、 前記と同 の意味を表す。 ) 、 r。 一 C〇一基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又はシァノ基を表し、 は、 C1 - C10アルキレン基を表し、 r i 'は、 単結合又は C1-C10アルキレン基を表し、 bは 、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基又はイミノ基を表す。 } 、 又 は、 a2 —y— CO— NH—基 (a2 は、 Π-CIOアルコキシ基で置換された C2- C10 アルキル基を表し、 yはォキシ基又はイミノ基を表す。 ) 、 又は、 rQ〇一 COC 0— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 a3 —z— NH—基 ( a3は、 C2- C10アルケニル基、 又は、 C1-C10アルコキシ基、 C1-C10アルコキシカル ポニル基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基を表し、 zはカルポニル 基又はスルホ二ル基を表す。 ) 、 又は、 a4 — NHCO—基 {a4は、 CI- C10アル コキシ基、 又は、 C3-C10アルケニルォキシ基、 又は、 r。一 S〇2—基 (r。は、 前 記と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 水酸基若しくは C1-C10アルコキシ基で置換され た C2- C10アルキル基、 又は、 rQ〇_C〇一基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 シァノ基若しくはアミノカルポニル基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r。〇— CO— (r。0_C〇CH2) CH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表す。 } 、 又は、 a5 — NHS02—基 (a5は、 C卜 C10アルコキシ基で置換さ れた C2- C10アルキル基を表す。 ) 、 又は、 rQ〇N=CH—基 (r。は、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 又は、 r。NHCSNH—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す 。 ) 、 又は、 rQNHC (― S r0,) =N—基 (r。は、 前記と同一の意味を表し、 r0,は、 r。と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 又は、 (rQ〇) 2 P (=0) CH2—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し、 pは、 1、 2 又は 3を表し、 pが 2以上のとき、 X。 は、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 rQC0— NH—基 (r。は、 前記と同一の意味 を表す。 ) 、 CI- C10アルキル基又は CI- C10アルコキシ基を表し、 qは、 0、 1又は 2を表し、 Qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なってもよい。
Kaは、 水素原子、 ハロゲン原子又は C1-C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又 は CI- C10アルキル基を表し、 Kaと Laとは、 CI- C10アルキレン基又は 1, 3—ブタ ジェニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同 の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物と、 式 (LXID
t c '-V (LXII
[tc,は、 C卜 CIOアルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニ ル基、 又は、 r。rQ,N— CH2—基 (!^及び^,は、 前記と同一の意味を表す。 )
、 r〇CH2—基 (rは、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 CI- C10アルコキシカルボ二ル基、 ァミノカルポニル 基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r3— —基 (r3は
、 フエニル基又はピリジル基を表し、 は、 前記と同一の意味を表す。 ) を表し
、 Vは、 脱離基を表す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される化合物とを反応させることを特徵とする、 式 (LXII")
(LXII")
[式中、 A、 X
c 、 Y
a、 P、 q、 t
c,、 K
a及び L
aは、 前記と同一の意味を表す。 尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物の製造法;
63. 式 (LXIII)
[式中、 Aは、 ベンゼン環又はピリジン環を表し、 Xeは、 炭素原子上の置換基で、 H—b,,—基 (b"は、 ォキシ基又はチォ基を表す。 ) を表し、 Pは、 1、 2又は 3 を表し、 pが 2以上のとき、 Xeは、 同一又は相異なり、
Yaは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 r。C〇— NH—基 (r。は、 C卜 C10アルキル基 を表す。 ) 、 CI- C10アルキル基又は CI- C10アルコキシ基を表し、 Qは、 0、 1又は 2を表し、 qが 2以上のとき、 Yaは、 同一又は相異なってもよい。
qeは、 re _0—基 {reは、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル基、 又は、 C3-C10アルキニル基、 又は、 r。 r0,N— CH2—基 (r。は、 前記と同一の意 味を表し、 r。,は、 r。と同一又は相異なり、 r。と同一の意味を表す。 ) 、 r〇C H2—基 (rは、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表す。 ) 、 r。— CO—基 (r。 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 C1-C10アルコキシカルポニル基、 アミノカルポ ニル基若しくはシァノ基で置換された C1-C10アルキル基、 又は、 r3— 一基 (r 3は、 フエニル基又はピリジル基を表し、 は、 CI- C10アルキレン基を表す。 ) を 表す。 } 、 又は、 ピペリジノ基、 又は、 モルホリノ基、 又は、 r4 r4,N —基 ( r 4及び r 4 'は、 水素原子、 又は、 CI- C10アルキル基、 又は、 C3- C10アルケニル
基、 又は、 C3- CIOアルキニル基、 又は、 C1-C10アルコキシ基で置換された C2- C10ァ ルキル基を表す。 伹し、 同時に水素原子となることはない。 ) を表し、 t eは、 r e ,一基 (re,は、 re と同一又は相異なり、 re と同一の意味を表す。 ) 又は r3'— 基 (r3 'は、 r3 と同一又は相異なり、 r3 と同一の意味を表す。 ) を表し、 Ka は、 水素原子、 ハロゲン原子又は CI- C10アルキル基を表し、 Laは、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表し、 Kaと Laとは、 CI- C10アルキレン基又は 1, 3—ブ夕ジ ェニレン基をなすことがある。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物と、 式 (LXIIP)
a0e— ,,一 V, (LXIir)
[式中、 a。eは、 CI- C10アルキルチオ綦で置換されたメチル基、 C1-C10アルキルス ルフィニル基で置換されたメチル基、 CI- C10アルキルスルホニル基で置換されたメ チル基、 C2-C10アルケニル基、 C2-C10アルキニル基、 r20— CO—基 (r2は、 C1-C10アルキル基又は水酸基で置換された C2- C10アルキル基を表す。 ) 、 r r'N— CO—基 (1"及び1:'は、 同一又は相異なり、 水素原子又は C1-C10アルキル基を表す 。 ) 、 ai—NH— CO—基 は、 C卜 C10アルコキシ基で置換された C2- C10アル キル基を表す。 ) 、 a '— CO—基 (a ,は、 モルホリノ基を表す。 ;) 、 r r'N— CH2 —基 (rは、 前記と同一の意味を表し、 r'は、 rと同一又は相異なり、 rと 同一の意味を表す。 ) 、 rQ— (〇) i一 CONH— CH2 —基 (r。は、 前記と同 一の意味を表し、 1は 0又は 1を表す。 ) 、 r一〇CH2 —基 (rは、 前記と同一 の意味を表す。 ) 、 r。一 CO—基 (r。は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又はシァ ノ基を表し、 "は、 と同一又は相異なり、 と同一の意味を表し、 V'は脱 離基又は水酸基を表す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、
当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示される化合物、 1 , 3-プロパンスルトン又は 1, 4-ブ夕ンスルトンとを反応させる ことを特徴とする、 式 (LXI I I")
[式中、 X
e,は、 a。
e,一 r "_ b"—基 { a。
e,は、 a。
e—基 (a。
eは、
と同一 の意味を表す。 ) 、 3 _スルホプロピル基又は 4一スルホブチル基を表し、 "及 び b"は、 前記と同一の意味を表す。 } を表し、 A、 Y
a、 p、 q、 Q
e、 t
e、 K
a 及び L
aは、 前記と同一の意味を表す。
尚、 複数の置換基の間での同一記号における 「前記と同一の意味を表す」 とは、 当該複数の置換基が互いに独立しながら前記と同一の意味を表すことを示し、 当該 複数の置換基の間では、 選ばれる置換基の選択肢の範囲が同一であるが、 その範囲 内で選ばれる限り当該選ばれる置換基は同じであっても、 異なっていてもよいこと を意味するものである。 ]
で示されるシンナモイル化合物の製造法;
6 4. I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 1〜 3 8記載の化合物の使用;
6 5 . 前項 1〜3 8記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型 コラーゲン遺伝子転写抑制組成物;
6 6 . I型コラーゲン遺伝子の発現量を減少させてコラーゲン蓄積量の低下を導く ことにより組織の線維化を改善するための有効成分としての、 前項 1〜3 8記載の 化合物の使用;
6 7 . 前項 1〜 3 8記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする組織
線維化改善組成物;
6 8 . 有効量の前項 1〜 3 8記載の化合物を、 組織の線維化を改善させる処置を必 要とする哺乳動物患者に投与することを特徴とする組織線維ィヒ改善方法;
6 9 . T G F— Bの作用を抑制するための有効成分としての、 前項 1〜3 8記載の化 合物の使用;
7 0 . 前項 1〜3 8記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする T G F— β作用抑制組成物;
7 1 . T G F— βによる毛髪退行期への移行促進を阻害して毛髪成長期の延長を導く ことにより養毛効果を得るための有効成分としての、 前項 1〜3 8記載の化合物の 使用;
7 2 . 前項 1〜3 8記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする養毛 組成物;
7 3 . 有効量の前項 1〜 3 8記載の化合物を、 養毛処置を必要とする哺乳動物患者 に投与することを特徴とする養毛方法;
7 4. 慢性腎不全を治療するための有効成分としての、 前項 1〜3 8記載の化合物 の使用;
7 5 . 前項 1〜3 8記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする慢性 腎不全治療剤;
7 6 . I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 2記 載の化合物の使用;
7 7 . 前項 2記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラ一 ゲン遺伝子転写抑制組成物;
7 8 . 前項 3記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラー ゲン遺伝子転写抑制組成物;
7 9 . I型コラーゲン遺伝子の発現量を減少させてコラーゲン蓄積量の低下を導く ことにより組織の線維化を改善するための有効成分としての、 前項 3記載の化合物 の使用;
8 0 . 前項 4記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラ一
ゲン遺伝子転写抑制組成物;
8 1 . I型コラーゲン遺伝子の発現量を減少させてコラーゲン蓄積量の低下を導く ことにより組織の線維化を改善するための有効成分としての、 前項 4記載の化合物 の使用;
8 2 . I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 1 0 記載の化合物の使用;
8 3 . 前項 1 0記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラ 一ゲン遺伝子転写抑制組成物;
8 4. I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 1 1 記載の化合物の使用;
8 5 . 前項 1 1記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラ 一ゲン遺伝子転写抑制組成物;
8 6 . I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 1 2 記載の化合物の使用;
8 7 . 前項 1 2記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラ 一ゲン遺伝子転写抑制組成物;
8 8 . I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 5〜 9記載の化合物の使用;
8 9 . 前項 5〜9記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コ ラーゲン遺伝子転写抑制組成物;
9 0 . I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 1 3 又は 1 4記載の化合物の使用;
9 1 . 前項 1 3又は 1 4記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I型コラーゲン遺伝子転写抑制組成物;
9 2 . I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制するための有効成分としての、 前項 1 5 〜 3 8記載の化 物の使用;
9 3 . 前項 1 5〜3 8記載の化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする I 型コラーゲン遺伝子転写抑制組成物;
等を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 '
本発明において、 アルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシカル ポニル基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホニル基及ぴ アルキレン基における飽和炭化水素基は、 分枝していてもよく、 またその炭素原子 の一部又は全部で環を形成してもよく、 アルケニル基、 アルケニルォキシ基、 アル キニル基、 アルキニルォキシ基、 アルケニレン基及びアルキニレン基における不飽 和炭化水素基は、 分枝をもっていてもよく、 またその炭素原子の一部又は全部で環 を形成してもよく、 その不飽和結合数は単数又は複数である。
本発明において、 アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロ ピル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基等があげられ、 ハロアルキル 基としては、 例えば、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基等があげられ、 アルコキ シ基としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 2— シクロへキシルェトキシ等があげられ、 アルキルチオ基としては、 例えば、 メチル チォ基等があげられ、 アルキルスルフィニル基としては、 例えば、 メチルスルフィ ニル基等があげられ、 アルキルスルホニル基としては、 例えば、 メチルスルホニル 基等があげられ、 アルキレン基としては、 例えば、 メチレン基、 ェチルエチレン基 、 1, 4ーシクロへキシレン基等があげられ、 、 アルケニル基としては、 例えば、 ビニル基、 2—プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテニル基、 1 , 3—ブタジェニ ル基、 3—シクロへキセニル基等があげられ、 アルキニル基としては、 例えば、 ェ チニル基、 2—プロピニル基、 2—ペンテン— 4一ィニル基等があげられ、 ァルケ 二レン基としては、 例えば、 ビニレン基、 プロべ二レン、 1 , 3—ブ夕ジェニレン 基等があげられ、 アルキニレン基としては、 例えば、 ェチニレン基、 プロピニレン 基等があげられる。
本発明において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及び ヨウ素原子があげられる。
本発明において、 ピリジル基は、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基及び 4一ピリ ジル基を含み、 フリル基は、 2—フリル基及び 3—フリル基を含み、 チェ二ル基は 、 2—チェニル基及び 3—チェ二ル基を含み、 ナフチル基は、 1一ナフチル基及び 2—ナフチル基を含む。 ·
本発明において、 脱離基としては、 例えば、 メシルォキシ基等のアルキルスルホ ニルォキシ基、 例えば、 トシルォキシ基等のァリールスルホニルォキシ基、 例えば 、 メトキシスルホニルォキシ基等のアルコキシスルホニルォキシ基、 例えば、 臭素 原子等のハ口ゲン原子等があげられる。 式 (I) 、 (II) 、 (III) 及び (IV) で示されるシンナモイル化合物 (以下、 各 々、 本発明化合物 (I) 、 (II) 、 (III) 及び (IV) と記すこともある) において 、 A環がピリジン環の場合は、 また、 式 (V) で示されるシンナモイル化合物、 式 ( VI) で示される 2 ( 1 H) -ピリジノン化合物及び式 (VIII) で示される 2(1H)-キノリノ ン化合物 (以下、 各々、 本発明化合物 (V) 、 (VI) 及び (VIII) と記すこともある ) において、 a環がピリジン環の場合は、 また、 式 (VII) で示される 2(1Η)-ピリジ ノン化合物 (以下、 本発明化合物 (VII) と記すこともある) において、 Xが窒素原 子の場合は、 その N—才キシドも含む。
本発明化合物 (V) 、 (VI) 、 (VII) 及び (VIII) において、 Xがメチン基の場 合、 メチン基は置換基を有さない。 本発明化合物 (I) 〜 (VIII) 、 式 (IX) で示される 2 (1H)-キノリノン化合物、 式 (X) で示される 2(1H)-ピリジノン化合物、 式 (XI) で示される 2(1Η)-ピリジノン化 合物、 式 (XII) で示される 2 (1H)-キノリノン化合物、 式 (XIII) で示される 2(1H) - ピリジノン化合物及び式 (XIV) で示される 2(1H)-キノリノン化合物 (以下、 各々、 本発明化合物 (IX) 、 (X) 、 (XI) 、 (XII) 、 (XIII) 及び (XIV) と記すことも ある) 、 式 (XV) 〜 (XXX) で示される 2 (1H) -ピリジノン化合物 (以下、 各々、 本発 明化合物 (XV) 〜 (XXX) と記すこともある) 及び式 (XXXI) 〜 (XXXVIII) で示さ れる 2 (1H)-キノリノン化合物 (以下、 各々、 本発明化合物 (XXXI) 〜 (XXXVIII) と
R D2
記すこともある) は、 それらの薬理学上許容されうる塩も、 同時に表す。 薬理学上
、 A、
許容されう D 7る塩とは、 本発明化合物 (I) 〜 (XXXVIII) (以下、 本発明化合物と記
R 2
、 3
すこともある) の、 D、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩基との塩又は有機塩基と の塩を表す。 無機 R酸 3と 8 、の塩とは、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩等があげられ、 有
、 D
機酸との塩とは、 例えば R A 4、 酢酸塩、 安息香酸塩等があげられ、 無機塩基との塩とは
,
、 例えば、 カリウム塩、 ナト D,、リウム塩等があげられ、 有機塩基との塩とは、 例えば
、 5
、 R A
、 ピリジン塩、 モルホリン塩等が V R ^あ9げられる。
、 R A
R ^ L9
本発明化合物 (II) における XAQ、 YAQ A ,、、 QA0, KA0, LA。及び TA0は、 互い
、 1
に独立に、 D D2、 D3, D4, D5、 R。、 A R、 I。, 、 R。, , 、 、 Rx'
R 9 i
A! o,
、 R 2^ R 2 、 R3、 R4、 R4, 、 R5、 R6、 A 2 ,い A2、 A3、 A4、 A5、 A6 ゝ A.7ゝ A.7 A 7 ゝ A8ゝ A8 、 A9、 A 9 ヽ A9 、 A ゝ Ai0 、 A u、 B、 B, B0、 B B 1 、 B 2> B 2 、 B3、 B 3 、 B4、 B 4 、 B5、 B6、 (a0) (b。) 、 (c。) 、 (d。) 、 (e。) 、 Ma、 Ma, 、 Ma, , 、 M a, , ' 、 Ma M b 0' M, M d 0' Ra0、 Rb、 R c Rd、 R-d 、 Reゝ xve 、 : e 、 : e 、 BA、 BB、 B c 丄 8、 ^ a 、 、 ^ b 、 b 、 Yc及び Yc, で表される基、 及び、 k、 k' 1、 m、 m' 、 n及び n' で表され る整数によって表される。
本発明化合物 (ΠΙ) における XA、 YA、 QA、 KA、 1^及び1 は、 互いに独立
R x R i 、 Ri 、 R A3、 A4、 A5、 A6、 A7、
A7, 、 AIQ A x o 、 Aiい B 、 B B0、 B L ' 、 B2、 B 2 ' 、 B3、 B 3 、 B4、 B4' 、 B 5、 B6、 ( a) (b) 、 (c) 、 (d) 、 (e) 、 Ma、 M, 、 Mfl' ' 、 M , , 、 M„ , , ' , 、 Mb、 Mc、 Md、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Rd, 、 Re、 Re, 、 Re, , 、 R E, , , 、 BA、 BB、 BC、 YA、 YA, 、 YB、 YB, 、 YB, ' 、 YC及び YC, で表 される基、 及び、 k、 k' 、 1、 m、 m' 、 n及び n' で表される整数によって表 される。
本発明化合物 (IV) 、 (V) 、 (VI) 及び (VIII) における Xa、 Ya、 Qa及び!; aは、 互いに独立に、 0, aい a 、 a 2、 a 3 a 4, a5、 b、 r、 r, 、 r 0 、 r。, 、 r 、 r i ' 、 r 2、 r 3、 r3, 、 r 4、 r4, 、 r a、 r b、 y及び zで表 される基、 及び、 1で表される整数によって表される。
本発明化合物 (VII) における Xa, 、 Ya, 、 qa' 及び!: は、 互いに独立に 、 a 0 ' 、 a a2、 a 3 ゝ a4、 a5、 b 、 r、 r 、 r 0、 rい r 1 、 r 2 、 r5、 r5' 、 ra' 、 rb, 及び yで表される基によって表される。
本発明において、 (L¾ 、 (LX' ) 及び (IT , ) における Xc、 Ya、 rc及び t cは、 互いに独立に、 a 0 c a a 2 、 a> 2、 & 3、 & 4、 a 5、 b > Γ、 Γ 、 r。、 r。' 、 r ^ 、 r 2、 r 3、 y及び zで表される基、 及び、 1で表される 整数によって表される。
本発明において、 (LXI) 及び (LXI' ) における Xd、 Xd, 、 Ya、 qd t d、 qd' 及び td, は、 互いに独立に、 a 0d、 0 d 、 a 3 d、 d 3 d 、 a 4d、 d 4d
、 b、 r0、 r o' ゝ rい r χ' 、 r2、 r3、 r 3' 、 r4、 r 4' 、 rd、 r d' 、 r d' ' 、 rd' ' ' 、 y及び zで表される基によって表される。
本発明において、 αχπ) 及び αχπ' ' ) における Xc、 Ya及び tc' は、 互 いに独立に、 9- 0 c "* い 3. I 、 3^ 2、 a 3· 4、 a 5、 b、 Γ、 Γ 、 Γ 0、 Γ ο
' 、 rい 、 r2、 r3、 y及び zで表される基、 及び、 1で表される整数によ つて表される。
本発明において、 (LXIII) 及び (LXIII' ' ) における Xe、 Xe, 、 Ya、 Qe及 び teは、 互いに独立に、 a。e、 a" a 、 b, , 、 r、 r, 、 r。、 r。, 、 r い r2、 r3、 r3' 、 r r4' 、 及び!" で表される基によって表される
本発明化合物 (I) の Υαのとりうる置換基 Y。群において、 「6— 10員環のァ リール基」 とは、'単環又は縮合環の芳香族炭化水素環をなす基を表し、 例えば、 フ ェニル基、 1—ナフチル基、 2 _ナフチル基、 6—インダニル基等があげられ、 「 5— 10員環のへテロアリール基」 とは、 単環又は縮合環の芳香族複素環をなす基
を表し、 例えば、 2—フリル基、 3 _フリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—キノリル基等があげられ 、 「不飽和結合を含んでもよい 3 - 1 0員環の炭化水素環若しくは複素環をなす基 」 とは、 単環又は縮合環を含み、 2—シクロへキセニル基、 2—モルホリニル基、 4一ピペリジル基等があげられ、 これらは単数又は同一又は相異なる複数の前記の Ma—基で置換されてもよい。
本発明化合物 (I) の Υ αのとりうる置換基 Z。群において、 「Α環と縮環する基 」 は、 ハロゲン原子、 CI- C10アルコキシ基、 C3- C10アルケニルォキシ基、 C3-C10ァ ルキニルォキシ基、 カルポニル基、 チォカルポニル基、 ォキシ基、 チォ基、 スルフ ィニル基若しくはスルホニル基から選ばれる、 単数又は同一又は相異なる複数の原 子又は基を有してもよい。
本発明化合物 (Π) の ΧΑ。のとりうる置換基 Ε。群の R a ()において、 「置換され てもよい 5— 7員環のァリール基又はへテロアリール基」 とは、 単環又は縮合環の 芳香族炭化水素環をなす基又は単環又は縮合環の芳香族複素環をなす基を表し、 例 えば、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 6—インダニル基、 2—フ リル基、 3—フリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3— ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—キノリル基等があげられ、 これらは単数又は同 一又は相異なる複数の前記の Ma—基で置換されてもよい。 本発明化合物 (I) 及び (Π) の、 Y a及び YA。のとりうる置換基 Y。群の (d 0) において、 「力ルポニル基又はチォカルポニル基で置換され、 更に、 ォキシ基、 チ ォ基、 一 -基 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 スルフィニル基若しく はスルホニル基で置換されてもよい 5— 1 2員の炭化水素環をなす」 は、 炭素原子 の一つ又は複数が、 力ルポニル基又はチォカルポニル基で置き換えられ、 更に、 炭 素原子の一つ又は複数が、 ォキシ基、 チォ基、 一 N R厂基 は、 前記と同一の 意味を表す。 ) 、 スルフィエル基若しくはスルホニル基から選ばれた、 単数又は同 一又は相異なる複数の基で置き換えられてもよい 5— 1 2員の炭化水素環をなすこ とを表す。
本発明化合物 (I) 及び (I I) の、 Y a及び YA。のとりうる置換基 Y。群の (e。) において、 「カルポニル基、 チォカルポニル基、 ォキシ基、 チォ基、 一 -基 ( は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 スルフィニル基若しくはスルホニル基で置 換されてもよい 5— 1 2員の炭化水素環をなす。 」 とは、 炭素原子の一つ又は複数 が、 カルポニル基、 チォカルボ二ル基、 ォキシ基、 チォ基、 一 N R i -基 は、 前記と同一の意味を表す。 ) 、 スルフィニル基若しくはスルホニル基から選ばれた 、 単数又は同一又は相異なる複数の基で置き換えられてもよい 5— 1 2員の炭化水 素環をなすことを表す。 本発明化合物 (I I I) の、 XAのとりうる置換基 B群の (a ) において、 「ォキシ 基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは一 N R —基 (R は、 前 記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい C2- C10アルキレン基」 とは、 炭素原 子の一つ又は複数が、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは - N R X ' 一基 (R は、 前記と同一の意味を表す。 ) から選ばれた、 単数又は同 一又は相異なる複数の基で置き換えられてもよい C2-C10アルキレン基を表し、 また 「ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは— N R —基 (R i , は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい C3- C10アルケニレン基」 と は、 炭素原子の一つ又は複数が、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル 基若しくは一 N R —基 (R は、 前記と同一の意味を表す。 ) から選ばれた、 単数又は同一又は相異なる複数の基で置き換えられてもよい C3-C10アルケニレン基 を表す。
本発明化合物 (I I I) の、 XAのとりうる置換基 D群の (b ) において、 「メチル 基、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは一 —基 (R i は、 前記と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい CI- C10アルキレン基」 とは、 炭素原子の一つ又は複数がメチル基で置換されてもよい、 又は、 炭素原子の一つ又 は複数が、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは—N R i— 基 (: は、 前記と同一の意味を表す。 ) から選ばれた、 単数又は同一又は相異な る複数の基で置き換えられてもよい C2-C10アルキレン基を表し、 「メチル基、 ォキ
シ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは— N R i—基 (1^は、 前記 と同一の意味を表す。 ) で置換されてもよい C2-C10アルケニレン基」 とは、 炭素原 子の一つ又は複数がメチル基で置換されてもよい、 又は、 炭素原子の一つ又は複数 が、 ォキシ基、 チォ基、 スルフィニル基、 スルホニル基若しくは一 —基 (1^ は、 前記と同一の意味を表す。 ) から選ばれた、 単数又は同一又は相異なる複数の 基で置き換えられてもよい C2-C10アルケニレン基を表す。 本発明化合物 (I) の Υ αのとりうる X。群、 Υ。群及び Z Q群に属する基を、 各々 , 下記の表 X、 表 Y及び表 Zに例示する。
' 本発明化合物 (I I) の XA。のとりうる A 0群、 B。群、 C。群、 D。群、 E。群、 F 。群、 G。群、 H。群、 I。群、 J。群、 K。群、 L。群、 M0群及び N 0群に属する基を 、 、 各々, 下記の表 A、 表 B、 表 (:、 表 D、 表 E、 表 F、 表 G、 表 H、 表 I、 表 J 、 表 、 表 L、 表 M及び表 Nに例示し、 YA。のとりうる X。群、 Y。群及び Z。群に 属する基を、 各々, 下記の表 X、 表 Y及び表 Zに例示し、 Q o及び T。を、 各々, 下 記の表 Q及び表 Tに例示する。
本発明化合物 (I I I) の XAのとりうる A群、 B群、 C群、 D群、 E群、 F群、 G 群、 H群、 I群、 J群、 K群、 L群、 M群及び N群に属する基を、 、 各々, 下記の 表 A、 表 B、 表 C、 表 D、 表 E、 表 F、 表 G、 表 H、 表 I、 表 J、 表 K:、 表 L、 表 M及び表 Nに例示し、 YAのとりうる X群、 Y群及び Z群に属する基を、 各々, 下 記の表 X、 表 Y及び表 Zに例示し、 Q及び Tを、 各々, 下記の表 Q及び表 Tに例示 する。 前記の、 A。群〜 N。群及び A群〜 N群に属する基を、 以下の表 A〜表 Nに例示す るが、'幾何異性が可能な基の場合はその全ての幾何異性体を意味し、 互変異性が可 能な基の場合はその全ての互変異性体を意味する。
A。群及び A群に属する基を、 表 Aに例示する。
表 A
B。群及び B群に属する基を、 表 Bに例示する。 表 B
1
C0群及び C群に属する基を、 表 Cに例示する。
表 C
No.
C一 1 -CH=CF2
C- 2 -CH=CHOCH3
C一 3 -CH=CHS CH3
C-4 -CH=CHSOCH3
C一 5 -CH=CHS02CH3
C一 6 -CH=CHCH2OH
C- 7 -CH=CHCH2OCOCH3
C一 8 一 CH=CHCH〇
C一 9 -CH=CHCH = NCH2CH=CH2
C一 10 -CH=CHCH=NOH
C一 11 -CH=CHCH = NOCH2COOCH3
C- 12 -CH=CHCH=NOCH2CN
C一 13 一 CH=CHCH = NN (CH3) 2
C- 14 -CH=CHCH=NNHCOCH3
C- 15 一 CH=CHC〇CH3
C一 16 -CH=C (CH3) COCH3
C一 17 -CH=CHCOCF3
C- 18 -CH=CHCH2ON (CH3) 2
C一 19 -CH=CHCH2ON (S〇2CH3) CH3
C一 20 -CH=CHCH2N (CH2CH=CH2) 2
-CH=CHCH2N (OH) CH3
C- 22 -CH=CHNHCOCH3
C-23 -CH=CHCN
C- 24 -CH=CHC (=NH) N (CH3) 2
C一 25 -CH=CHC (=NH) NHOCH3
(表 C続き)
Ε0群及び E群に属する基を、 表 Eに例示する < 表 E
No. .
E-1 -CH=CHCOOCH3
E-2 一 CH=CHCOOC2H5
E - 3 -CH=CHCOOCH2CH2C l
E-4 -CH=CHCOOCH2CF3
98 0tl0/t00Zdt/lDd
Η3≡3ΖΗ00- 8一 "0
2Η0=Η02Η3Ο- ノ 一
■ON
9 -0 ε -ο
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寸
9一 Ό Ζ -Ό
。 1 -0
'ΟΝ •ON
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06
簡 fOOZdf/ェ:) d 6£t簡 SOOZ ΟΛ\
l、¾ G¾
β
H0群及び H群に属する基を、 表 Hに例示する。 表 H
No.
H— 1 -CH2NHCN
H— 2 一 N (COCH3) CN
H— 3 一 NHC (=NH) NHOH
H-4 -NHC (=NH) N (CH2CH=CH2) CH3
H— 5 — C (=NH) NHCH2CH=CH2
H- 6 -N=CHN (CH3) 2
H— 7 -N (CH3) C (CH3) =N〇CH2C≡CH
H— 8 -NHCONHCOCHg
H- 9 -NHCONHS02CH3
H— 10 -NHCOCN
H— 11 -NHCOCOOCH3
10群及び I群に属する基を、 表 Iに例示する。
No.
I一 1 -NHCOCH=CH2
I一 2 -NHCS CH=CH2
I一 3 -NHCOCF=CH2
I -4 -NHCOC≡CH
I一 5 一 NHC〇CH2〇CH3
I一 6 -NHCOCH2S CH3
I一 7 -NHCOCH2COCH3
I一 8 -NHCOCH2OH .
I一 9 -NHCOCH2ONH2
1 - 10 -NHCOCH2N (CH3) CH2C≡CH
1 - 11 -NHCOCH2NHCOCH3
(表 I続き)
1 - 12 一 NHCOCH2C〇OCH3
1 -13 -NHCOCH2CN
1 - 14 一 NHCOCH2N〇2
1 -15 一 NHC〇CH2S〇3H
1 - 16 一 NHC〇CH2S〇2N (CH3) 2
1 - 17 -NHCS CH3
1 - 18 -NHCS CH2N (CH3) 2
1 - 19 -NHCOOCH2CH2OCH3
1 -20 一 NHC〇〇CH2CN
1 -21 一 NHC〇OCH2CH2N〇2
1 -22 -NHCOOCH2CH2NHCOCH3
1 -23 — NH (CS) OCH3
1 -24 -NH (CO) SCH3
1 -24 -NHCONHCH2CH2OCH3
1 -25 -NHCSNHCH3
1 -26 一 NHS〇2CH=CH2
1 -27 一 NHS〇2CH2CH=CH2
1 -28 -NHS02CH2C≡CH
1 -29 一 NHS〇2CH2COCH3
1 -30 -NHS02CH2CN
1 -31 -NHS02CH2N02
1 -32 -NHS02CH2COOH
1 -33 -NHS02CH2COOCH3
J。群及び J群に属する基を、 表 Jに例示する。
(表 J続き)
O
J - 2 一 COC≡CH
J一 3 一 COC≡CCF3
J -4 一 C〇CH2SCH3 '
J - 5 -COCH2OH
J - 6 一 C〇CH2N (CH3) 2
J - 7 -CSCH3
J一 8 -CSCFg
J - 9 一 CH;NCH3
J一 10 -CH=NOCH3
J一 11 -COCN
J - 12 -COC (=NH) NH2
J一 13 一 C〇C〇〇CH3
J - 14 一 CH2〇C〇N (CH3) 2
K。群及び K群に属する基を、 表 Kに例示する。
表 K
No.
K- 1 一 C〇NHS〇2CH3
K一 2 -CONHOH
K一 3 -CONHOCHg
K-4 一 C〇NH〇CH2CH=CH2
K- 5 -CONHCH2CH2OH
K- 6 一 C〇NHCH2CH2OCH3
K- 7 -CONHCH2OCH3
K— 8 -CONHCH2CH=CH2
K一 9 -CONHCH2C≡CH
-CONHCH2CN
K- 11 -CONHCH2COOH
(表 K続き)
M。群及び M群に属する基を、 表 Mに例示する。 表 M
No.
M - 1 一 N=C (- SCH3) CH3
M- 2 -N=C (一 OCH3) OCH3
M - 3 -N=C (一 SCH3) OCH3
M-4 -N = C (一 SCH3) S CH3
M— 5 — N=C (- SCH3) NHCH3
M— 6 — N (CH3) C (一 SCH3) =NCH3
M— 7 — N (CH3) OCH2CH=CH2
一 N (CH2CH=CH2) 〇CH2CH=CH2
N。群及び N群に属する基を、 表 Nに例示する。
表 N
No.
N- 1 一 CH2P (=0) (OH) 2
N- 2 一 CH2P (=0) (OCHg) 2
N— 3 — CH2P (=〇) (OCH3) 一 CH3
N— 4 — CH2P (=〇) (OCHg) -CH (OH) CH3
N- 5 -CH2P (=0) (OCH3) -CH2CH2OH
N— 6 — CH2P (=〇) (OCH3) -CH2COOCH3
前記の、 X。群〜 Z。群及び X群〜 Z群に属する基を、 以下の表 X〜表 Zに例示す るが、 幾何異性が可能な基の場合はその全ての幾何異性体を意味し、 互変異性が可 能な基の場合はその全ての互変異性体を意味する。
X。群及び X群に属する基を、 表 Xに例示する。
表 X
No. No. 基
X- 1 一 し H3 X- 18 -OCF2CHF2
X- 2 一 し 2 X- 19 -SCF3
X- 3 - CF3 X- 20 ― C Γ 20 C ti 3
X-4 -CH=CHCH3 X- 21 -cocHs
(表 X続き)
Y。群及び Y群に属する基を、 表 Yに例示する t 表 Y
Υ— 5 Y— 1 0
人
Ζ。群又は Ζ群と縮環した Α環を、 表 Zに例示する。
QA。及び QAを、 表 Qに例示する。
表 Q
TAQ及び TAを、 表 Tに例示する。
表 T
本発明化合物 (I) として、 例えば、 式 (ι' )
[式中、 Α、 Χα、 Υα、 ρ、 d、 Qa及び Ταは、 前記と同一の意味を表し、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表す。 ]
で示される 2(1Η)-ピリジノン化合物があげられる。 2(1Η)-ピリジノン化合物 (Γ )
において、 xがメチン基の場合、 メチン基は置換基を有さない。 具体的には、 2αΗ)-ピリジノン化合物 (Γ ) において、 Qaが置換されてもよい水酸基の場合が あげられる。
本発明化合物 (Π) として、 例えば、 式 (ΙΓ )
[式中、 Α、 ΧΑ0、 ΥΑ0、 ρ、 Q、 QAQ及び ΤΑ。は、 前記と同一の意味を表し、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表す。 ]
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物があげられる。 2(1Η)-ピリジノン化合物 (ΙΓ ) において、 Xがメチン基の場合、 メチン基は置換基を有さない。 具体的には、 2(111)-ピリジノン化合物 (ΙΓ ) において、 QA0が、 水酸基、 Α9' _0—基 (Α9 ' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は Mc—〇—基 (Mcは、 前記と同一の意味を 表す。 ) の場合があげられる。
本発明化合物 (III) として、 例えば、 式 (ΙΠ' )
[式中、 A、 XA、 YA、 p、 Q、 QA及び TAは、 前記と同一の意味を表し、 Xは、 メチン基又は窒素原子を表す。 ]
で示される 2(1H)-ピリジノン化合物があげられる。 2(1H)-ピリジノン化合物 (ΙΙΓ ) において、 Xがメチン基の場合、 メチン基は置換基を有さない。 具体的には、 2 (1H)-ピリジノン化合物 (ΙΙΓ ) において、 QAが、 水酸基、 Α9' —Ο—基 (Α9 ' は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は Mc—〇一基 (Mcは、 前記と同一の意味を 表す。 ) の場合があげられる。 更に具体的には、 2(1H)-ピリジノン化合物 (ΠΓ ) において、 QAが、 水酸基、 A9, 一 O—基 (A9, は、 前記と同一の意味を表す。 ) 又は Me— O—基 (Mcは、 前記と同一の意味を表す。 ) の場合、 XA—基は、 F
群、 I群又は K群に属する置換基を表す。
本発明化合物 (IV) として、 例えば、 Qaが、 r a— O—基 (r aは、 前記と同一 の意味を表す。 ) の場合があげられる。
本発明化合物 (V) として、 例えば、 Qaが、 r a—〇—¾ (r aは、 前記と同一の 意味を表す。 ) の場合があげられる。
本発明化合物 (VI) として、 例えば、 qaが、 r a—〇一基 (r aは、 前記と同一 の意味を表す。 ) の場合があげられる。
本発明化合物 (VII) として、 例えば、 Qa' が、 r a' —〇一基 (r a' は、 前記 と同一の意味を表す。 ) の場合があげられる。
本発明化合物 (VIII) として、 例えば、 Qaが、 r a—〇— (r aは、 前記と同 一の意味を表す。 ) の場合があげられる。
本発明化合物 (IX) として、 例えば、 da' ' が、 水酸基又は CI- C10アルコキシ 基の場合があげられる。
本発明化合物 (Ό として、 例えば、 式 (X' )
[式中、 Yj, n、 a及び bは、 前記と同一の意味を表す。 ]
で示される 2 a -ピリジノン化合物があげられる。
本発明化合物 (XI) として、 例えば式 (XI' )
[式中、 X 、 a及び bは、 前記と同一の意味を表す。 ]
で示される 2 (1H) -ピリジノン化合物があげられる。
本発明化合物 (XI I) として、 例えば式 (XI Γ )
O Oa
式 (ΧΠ' )
[式中、 X 、 a及び bは、 前記と同一の意味を表す。 ]' で示される 2 (1H) -キノリノン化合物があげられる。 本発明化合物 (I) のうち、 典 的な化合物の例として、 式 (XV)
式 (XVI)
式 (XVII)
(XVII)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物、
式 (XVIII)
0 OH
で示される 2(1H)-ピリジノン化合物、 式 (XIX)
で示される 2 (1H) -ピリジノン化合物、
式 (XX)
(XX)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物、
式 (XXI)
で示される 2 (1H)-ピリジノン化合物、
式 (XXII)
で示される 2(1H)-ピリジノン化合物、
式 (XXIII)
で示される 2 ( 1 H) -ピリジノン化合物、
で示される 2 (IH)-ピリジノン化合物、
式 (XXVI)
で示される 2(1H)-ピリジノン化合物、
式 (XXVII)
(XXVII)
で示される 2 (IH) -ピリジノン化合物、
式 (XXVIII)
(XXVIII)
で示される 2 (IH) -ピリジノン化合物、
式 (XXIX)
で示される 2 (IH) -ピリジノン化合物、
式 (XXX)
で示される 2 (1H) -ピリジノン化合物、
式 (XXXI)
(XXXI)
で示される 2 (1H) -キノリノン化合物、
式
で示される 2 (1H) -キノリノン化合物、
式 (ΠΧΙΙΙ)
で示される 2(1H)-キノリノン化合物、
式 (XXXIV)
で示される 2 (1H) -キノリノン化合物、
式 (XXXV)
で示される 2 (1H) -キノリノン化合物、
式 (XXXVI)
(XXXVI)
で示される 2(1H)-キノリノン化合物、
式 (XXXVII)
で示される 2 (1H)-キノリノン化合物、
式 (XXXVIII)
で示される 2 (III) -キノリノン化合物等を挙げることができる。 本発明化合物は新規化合物である。 WO00Z20371号公報、 J P 2002 371078号公報及び WO 92/18483号公報にある種の概念的な骨格を有 する化合物が開示されているが、 本発明化合物と類似の構造を有する化合物の具体 的な記載は何ら存在していない。 また、 当該文献には組織内における I型コラーゲ ン遺伝子の転写抑制の効果、 ひいてはコラーゲン蓄積量抑制の効果についての記載
は無い c
〔本発明化合物の製造法 A〕
本発明化合物 (I) は、 式 (ひ) (式中、 Α、 Χα > Υα ρ及び Qは前記と同一 の意味を表す。 ) で示される化合物と、 式 (α ' ) (式中、 QA、 ΤΑ、 ΚΑ及び
Laは前記と同一の意味を表す。 ) で示される化合物とを反応させる (Ru s s i an J. Gene r a l Chem. (2001) , 71, 1257 参照) こと により製造することができる。
と同一の意味を表す。 ) で示される化合物と、 式 (AO' ) (式中、 QA Q 、 TA。 、 KA n及び LA nは前記と同一の意味を表す。 ) で示される化合物とを、 上記と 同様に反応させることにより製造することができる (
本発明化合物 (III) は、 式 (A) (式中、 A、 XA、 YA、 p及び qは前記と同 一の意味を表す。 ) で示される化合物と、 式 (Α' ) (式中、 QA、 TA、 KA及び
LAは前記と同一の意味を表す。 ) で示される化合物とを、 上記と同様に反応させ ることにより製造することができる。
本発明化合物 (IV) は、 式 (a) (式中、 A、 Xa、 Y; p及び ciは前記と同一
の意味を表す。 ) で示される化合物と、 式 (a' ) (式中、 Q a 、 T a 、 K a及び L aは前記と同一の意味を表す。 ) で示される化合物とを、 上記と同様に反応させる ことにより製造することができる。
式 (a) で示される化合物の一部は、 例えば文献 (E P 3 3 0 6 4 5 ) に記載され ており公知であるが、 前記の、 式 (XXXIX- 1) 、 (XXXIX- 2) 、 (XXXIX- 3) 及び ( XXXIX-4) で示されるベンズアルデヒド誘導体 (以下、 本発明べンズアルデヒド誘導 体と記すこともある) 、 及び、 6_ホルミル- 2- [ (2 -メトキシェチル)アミノカルポ二 ル]ピリジン (以下、 本発明ピリジンカルバルデヒド誘導体と記すこともある) は、 これまで報告された例はなく新規物質である。
本発明化合物べンズアルデヒド誘導体は、 例えば、 式 (ΠΧΙΧ - a)
で示される化合物を、 グリシン メチルエステルと反応させることで製造すること ができる。 当該反応において、 反応温度の範囲は、 通常, 室温〜溶媒還流温度であ り、 反応時間の範囲は、 通常, 瞬時〜約 2 4時間である。 当該反応は、 通常、 塩基 の存在下で行うが、 用いられる塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 トリプチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基等があげられる。 当該反応に供せられる試剤の量は、 化合物 (XXXIX- a) 1モルに対して、 グリシン メチルエステルは通常 1〜2モル、 塩基は通常 1〜7モルである。 上記反応におい て、 溶媒は必ずしも必要ではないが、 通常は溶媒の存在下に行われる。 当該反応に 使用しうる溶媒としては、 へキサン、 石油ェ一テル等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル
類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 酢酸ェチル、 炭酸ジェチル等の エステル類、 ァセトニトリル、 イソブチル二トリル等の二トリル類、 ホルムアミド 、 N, N—ジメチルホルムアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等の硫黄化 合物類等又はそれらの混合物があげられる。 反応終了後の反応液は、 有機溶媒抽出
、 水洗後、 有機層を減圧濃縮する等の通常の後処理を行い、 必要に応じ、 クロマト グラフィ一、 再結晶等の操作によって精製することにより、 目的の本発明化合物を 得ることができる。
また、 本発明べンズアルデヒド誘導体は、 例えば、 式 (XXXIX-b) (XXXIX-b)
で示される化合物を、 ジクロロメタン中でトリェチルァミン等の塩基の存在下、 塩 化ォキザリルで活性化されたジメチルスルホキシドを用いて酸化する (SYNTH ES I S (1981) , 165) ことで製造することができる。
式 (XXXIX- b) で示される化合物は、 例えば式 (XXXIX - c)
(XXXIX-c)
で示される化合物を、 メトキシァセチルクロリドと反応させることで製造すること ができる。 化合物 (XXXIX- c) とメトキシァセチルクロリドとの反応は、 前記の化合 物 (XXXIX-a) とグリシン メチルエステルとの反応と、 同様にして行うことができ る。
また、 本発明べンズアルデヒド誘導体は、 例えば、 式 (XXXIX- d) (XXXIX-d)
で示される化合物を、 2 -メトキシェチルァミンと反応させることで製造することが できる。 化合物 (ΠΧΙΧ- d) と 2-メトキシェチルァミンとの反応は、 前記の化合物 ( XXXIX-a) とグリシン メチルエステルとの反応と、 同様にして行うことができる。 化合物 (XXXIX-d) は、 例えば、 J. Me d i c i n a l Ch em. (2001) , 44, 362等の文献に記載されており公知である。
本発明ピリジンカルバルデヒド誘導体は、 式 (ΠΧΙΧ - e)
(XXXIX-e)
で示される化合物を、 2-メトキシェチルァミンと反応させることで製造することが できる。 化合物 (XXXIX- e) と 2 -メ卜キシェチルァミンとの反応は、 前記の化合物 ( XXXIX-a) とグリシン メチルエステルとの反応と、 同様にして行うことができる。 化合物 (XXXIX- e) は、 2-力ルポキシ- 6-ホルミルピリジンと塩化ホスホリル、 塩化 チォニル又は 3塩化リン等の塩素化剤とを反応させることで製造することができる 。 当該反応において、 反応温度の範囲は、 通常, 室温〜溶媒還流温度であり、 反応 時間の範囲は、 通常, 瞬時〜約 24時間である。 当該反応に供せられる試剤の量は 、 2-カルボキシ -6-ホルミルピリジン 1モルに対して、 塩素化剤は通常 1〜10モル である。 上記反応において、 溶媒は必ずしも必要ではないが、 通常は溶媒の存在下 に行われる。 当該反応に使用しうる溶媒としては、 へキサン、 石油エーテル等の脂 肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジク ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類又はそれらの混合物があげられる。 反応終了後、 揮発物 を減圧留去することで、 化合物 (XXXIX- e) を得ることができる。 2-カルポキシ -6- ホルミルピリジン例えば、 B i oo r g. Me d i c i na l Ch em. Le t t e r s (2003) 13, 609等の文献に記載されており公知である。
本発明化合物 (IV) のうち、 前記の式 (LIX- 1) 、 (LIX-2) 、 (LIX-3) 、 (LIX- 4) 及び (LIX- 5) で示されるシンナモイル化合物は、 本発明べンズアルデヒド誘導 体又は本発明ピリジンカルバルデヒド誘導体と、 前記の化合物 (LIX)とを反応させる ことにより、 製造することができる。
〔本発明化合物の製造法 B〕
本発明化合物のうち、 前記の式 (LX' ' ) で示されるシンナモイル化合物は、 前 記の式 (LX) で示されるシンナモイル化合物と、 前記の式 (LX' ) で示される化合 物とを反応させることにより製造することができる。
該反応の方法としては、 例えば、 化合物 ax) と化合物 αχ' ) とを塩基の存在 下で反応させる方法をあげることができる。
化合物 ax) と化合物 αχ' ) との塩基の存在下での反応は、 通常、 溶媒中で行 われる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド
、 N, N—ジメチルァセトアミド等の酸アミド類、 ジメチルスルホキシド等のスル ホキシド類、 へキサメチルホスホラミド等のリン酸アミド化合物類、 アセトン、 メ チルェチルケトン等のケトン類等があげられる。
反応に用いられる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等 のアルカリ金属水素化物類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭 酸塩類、 酸化銀等があげられる。
化合物 ax' ) としては、 例えば、 メタンスルホン酸メチル等のアルキルスルホ ン酸エステル類、 p—トルエンスルホン酸のメチルエステル、 p—トルエンスルホ ン酸の 2-メトキシェチルエステル等のァリールスルホン酸エステル類、 ジメチル硫 酸等の硫酸エステル類、 ヨウ化メチル、 2 -クロロェチルジメチルァミン、 臭化ァリ ル、 臭化プロパルギル、 ブロモ酢酸メチル、 プロモアセトニトリル、 2-ブロモエタ ノール、 臭化ベンジル、 ブロモアセトン等のハライド類等があげられる。
反応に用いられる試剤の量は、 化合物 (LX) 1モルに対して、 塩基は、 通常、 1 モル〜 2モルの割合、 化合物 (LX' ) は、 通常、 1モル〜 2モルの割合である。 反応温度は、 通常、 0 °C〜1 0 0 °Cの範囲内、 反応時間は、 通常、 1時間〜 2 0 0時間の範囲内である。
反応終了後、 反応混合物を有機溶媒抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮する等の後処理 操作を行うことにより、 シンナモイル化合物 αχ' ' ) を単離することができる。 単離された化合物 (LX' ' ) はクロマトグラフィー、 再結晶等によりさらに精製す ることもできる。
〔本発明化合物の製造法 C〕
本発明化合物のうち、 前記の式 axr ) で示されるシンナモイル化合物は、 前 記の式 (LXI) で示されるシンナモイル化合物を加水分解することにより、 製造する ことができる。
シンナモイル化合物 (LXI) の加水分解は、 酸又は塩基の存在下、 通常、 溶媒中で 行われる。 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類もしくはそれらの 混合物等があげられる。
反応に用いられる酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸類、 ρ—トルエンスルホン酸等の有機酸類等があげられる。
反応に用いられる塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 ΰゥム等 のアルカリ金属水酸化物類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭 酸塩類等があげられる。
反応に用いられる試剤の量は、 化合物 (LXI) 1モルに対して、 塩基は、 通常、 1 モル〜 1 0モルの割合である。
反応温度は、 通常、 0 °C〜溶媒還流温度の範囲内、 反応時間は、 通常、 1時間〜 2 0 0時間の範囲内である。
反応終了後、 反応混合物を有機溶媒抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮する等の後処理 操作を行うことにより、 シンナモイル化合物 (LXI ' ) を単離することができる。 単 離された化合物 ax ) はクロマトグラフィー、 再結晶等によりさらに精製するこ ともできる。
〔本発明化合物の製造法 D〕
本発明化合物のうち、 前記の式 (LXi r ' ) で示されるシンナモイル化合物は、 前記の式 (LXI I) で示されるシンナモイル化合物と、 前記の式 (LXi r ) で示され
る化合物とを反応させることにより製造することができる。
該反応の方法としては、 例えば、 化合物 αχπ) と化合物 (LXII' ) とを塩基の 存在下で反応させる方法をあげることができる。
化合物 (LXII) と化合物 (LXII' ) との塩基の存在下での反応は、 前記の化合物
(LX) と化合物 αχ' ) との反応と、 、 同様にして行うことができる。
化合物 αχιι' ) としては、 メタンスルホン酸メチル等のアルキルスルホン酸ェ ステル類、 Ρ—トルエンスルホン酸のメチルエステル、 ρ—トルエンスルホン酸の 2rメトキシェチルエステル等のァリールスルホン酸エステル類、 ジメチル硫酸等の 硫酸エステル類、 ヨウ化メチル、 2-クロロェチルジメチルァミン、 臭化ァリル、 臭 化プロパルギル、 ブロモ酢酸メチル、 プロモアセトニトリル、 2 -プロモェタノ一ル 、 臭化ベンジル、 ブロモアセトン等のハライド類等があげられる。
〔本発明化合物の製造法 Ε〕
本発明化合物のうち、 前記の式 (LXIir ' ) で示されるシンナモイル化合物は、 前記の式 αχπι)で示されるシンナモイル化合物と、 前記の式 αχπι' )で示さ れる化合物、 1, 3-プロパンスルトン又は 1, 4-ブ夕ンスルトンとを反応させることに より製造することができる。
該反応の方法として例えば、 化合物 (LXIII) と、 化合物 (LXIII' )で V' が脱 離基である化合物、 1,3-プロパンスルトン又は 1, 4-ブタンスルトンとを、 塩基の存 在下で反応させる方法をあげることができる。
化合物 αχιπ) と、 化合物 αχιπ' ) で ν'が脱離基である化合物、 ι,3-プロ
パンスルトン又は 1,4 -ブタンスルトンとの、 塩基の存在下での反応は、 前記の化合 物 (LX) と化合物 (LX' ) との反応と、 同様にして行うことができる。
化合物 αχιπ' ) で V' が脱離基である化合物としては、 例えば、 メタンスルホ ン酸 2-メトキシェチル等のアルキルスルホン酸エステル類.、 ρ—トルエンスルホン 酸の 2-メトキシェチルエステル等のァリールスルホン酸エステル類、 2-クロロェチ ルジメチルァミン、 臭化ァリル、 臭化プロパルギル、 ブロモ酢酸メチル、 プロモア セトニトリル、 2 -ブロモエタノール、 ブロモアセトン等のハライド類等があげられ る。
また、 該反応の方法として例えば、 化合物 (LXIII) と、 化合物 (LXIir ) で V ' が水酸基である化合物とを、 トリフエニルホスフィンとァゾジカルボン酸エステ ルの存在下に脱水反応させる方法をあげることができる。
該反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 反応に用いられる溶媒として、 例えば、 テト ラヒドロフラン等のェ一テル類があげられ、 ァゾジカルボン酸エステルとしては、 例えば、 ジェチルァゾジカルボキシレ一トがあげられる。
反応に用いられる試剤の量は、 化合物 (LXIII) 1モルに対して、 トリフエニルホ スフイン及びァゾジカルボン酸エステルは、 通常、 1モル〜 2モルの割合、 化合物 (LXIII' ) は、 通常、 1モル〜 2モルの割合である。
反応温度は、 通常、 0°C〜室温の範囲内、 反応時間は、 通常、 1時間〜 200時 間の範囲内である。
反応終了後、 反応混合物を有機溶媒抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮する等の後処理 操作を佇うことにより、 シンナモイル化合物 (LXII ' ) を単離することができる 。 単離された化合物 (LXIII' ' ) はクロマトグラフィー、 再結晶等によりさらに精 製することもできる。 表 1に、 化合物番号 (a) 〜 (p) 、 (r) 〜 (x) で表されるベンズアルデヒ ド誘導体 (XXXIX- 1) 、 (ΧΧΧΙΧ-2) 、 (XXXIX- 3) 及び (ΧΧΧΙΧ-4) を例示し、 化合 物番号 (Q) で表されるピリジンカルバルデヒド誘導体を示す。
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (1 a) (116 a) で表される本発 明化合物 (IVa) を、 表 2 aに例示する。
表 2 a
本発明化合物 (IVa)
表 2 aにおいて、 化合物番号 (l a) 〜 (98 a) 、 (100 a:) 〜 (104 a ) 及び (106 a) 〜 (116 a) においては、 Aはベンゼン環を表す。
化合物 r a ta 番号
(1 a) 3 -CH=CHCN 一 H 一 H
(2 a) 3 -OCH2CH2S CH3 -H 一 H
(3 a) 3 -OCH2CH=CH2 -H -H
(4 a) 2— OCH2C≡CH 一 H 一 H
(5 a) 3 - OCH2C≡CH 一 H 一 H
(6 a) 4一〇CH2C≡CH -H -H
(7 a) 3—〇CH2C〇OCH3 一 H 一 H
(8 a) 3— OCH3, 4一 OCH2CO〇CH3 一 H -H
(9 a) 3—〇CH2COOH 一 H -H
(10 a) 3 -OCH2CN 一 H 一 H
(38 a) 3 -OCH2CON (CH3) 2 — H 一 CH3
(39 a) 3一 OCH2CH2CH2N (CH3) 2 -H -H
(40 a) 3—〇CH2CH2OH 一 H 一 CH3
(41 a) 3一〇CH2CH2OH 一 CH3 -CH3
(42 a) 3— NHC〇OCH2CH2〇CH3 -H 一 CH3
(43 a) 3 -CH=CF2 一 H -H
(44 a) 3 -CH2CH2CN 一 H 一 H
(45 a) 3 -OCH2CH2S CH3 -H -CH3
(46 a) 3—〇CH2CH2SOCH3 一 H -CH3
(47 a) 3—〇CH2CH2S〇2CH3 一 H -CH3
(48 a) 3—〇CH2CH2〇H -H 一 H
(49 a) 3 -CH2OCH2CH2OH 一 H -CH3
(50 a) 3 -OCH2CH2CH2OH -H — CH3
(51 a) 3 -OCH2CH2OCH3 一 H -CH3
(52 a) 3 -OCH2CH2NH2 -H -CH3
(53 a) 3—〇CH2CH2NHC〇CH3 一 H -CH3
(54 a) 3—〇CH2CH2NHC〇〇C (CH3) 3 一 H -CH3
(55 a) 3 -OCH2CH2N (CH3) 2 -H 一 H
(56 a) 3—〇CH2CH2N (CH3) 2 -H -CH3
(57 a) 3 -〇CH2CH2CH2N (CH3) 2 一 H -CH3
(58 a) 3 -OCH2CH2S03H 一 H -CH3
(59 a) 3 - OCH2CH2CH2S〇3Na 一 Na. 一 H
(60 a) 3 - OCH2COOCH3 -CH3 -CH3
(61 a) 3 - OCH2 COO (CH2) 9一 OH 一 H -CH3
(62 a) 4一〇CH2C〇OCH3 一 H 一 H
(63 a) 3 -OCH2COOH - p y r i d i ne 一 H 一 H
(64 a) 3— OCH2COOH -CH3 -CH3
表 2 a続き)
(65 a) 4-OCH2COOH -H 一 H
(66 a) 3 -OCH2CONH2 一 H -H
(67 a) 3—〇CH2C〇NH2 一 H -CH3
(68 a) 3一 OCH2CONH2 -CH3 -CH3
(69 a) 3 -OCH2CON (CH3) 2 一 H 一 H
(70 a) 3—〇CH2C〇N (CH3) 2 -CH3 一 CH3
(71 a) 3— B r, 4—〇CH2CO〇CH3 一 H 一 H
(72 a) 3 -CH3, 4-OCH2COOCH3 一 H 一 H
(73 a) 3 -CH3, 4一〇CH2C〇〇CH3 -H 一 CH3
(74 a) 3 -NHCOCHg, 4一〇CH2CN 一 H -H
(75 a) 3— OCH2C〇CH3 一 H — CH3
(76 a) 3 -CH2S CH2COOCH3 一 H 一 CH3
(77 a) 3— CH2S〇CH2CO〇CH3 一 H -CH3
(78 a) 3 -CH2S02CH2C.OOCH3 -H 一 CH3
(79 a) 3— NHC〇CH2OCH3 一 CH3 -CH3
(80 a) 3-NHCOOCH2CH2OCH3 — CH3 -CH3
(81 a) 3-NHS02CH2CH = CH2 一 H 一 CH3
(82 a) 3— NHCH2CH2N (CH3) 2 一 H 一 H
(83 a) 3 -CONHCH2COOCH3 -CH3 一 CH3
(84 a) 4一 C〇NHCH2C〇OCH3 -H 一 CH3
(85 a) 4一 C〇NHCH2COOCH3 一 CH3 — CH3
(86 a) 3— CONHCH2C〇〇H 一 H 一 CH3
(87 a) 3 - CONHCH2CO〇H 一 CH3 一 CH3
(88 a) 4一 CONHCH2CO〇H 一 H -H
(89 a) 4 -CONHCH2COOH -H 一 CH3
(90 a) 4-CONHCH2COOH -CH3 一 CH3
O l ) 3— CONHCH
2C〇NH
2 -H 一 H
B ZW) 0 0請 Zdf/ェ:) d 6£t而 SOOZ O/A
(表 2 a続き)
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (l b) (14b) で表される本発明 化合物 (IVb) を、 表 2 bに例示する。
表 2b
本発明化合物 (IVb)
化合物 a
番号
(lb) -OCH2COOCH3 一〇CH2CH=CH2
(2b) 一〇CH2C〇〇CH3 -OCH2C≡CH
(3b) 一〇CH2C〇OCH3 一〇CH2C〇OCH3
(4b) - 一〇CH2COOH 一 OCH2C〇OH
(5b) 一〇CH2C〇NH2 一 OCH2C〇NH2
(6b) 一 OCH2CO〇CH3 一〇CH2CN
(7b) -OCH2COOH 一〇CH2CH2OH
(8b) -OCH2COOCH3 -OCH2Ph
(表 2 b続き)
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (1 c) (1 1 c) で表される本発明 化合物 (IVc) を、 表 2 cに例示する。
表 2 c
本発明化合物 (IVc)
化合物番号 t a
(1 c) ― CJTL2し!" i=し H2
(2 c) 一 CH2C≡CH
(3 c) 一 CH2C〇〇CH3
(4 c) 一 CH2CO〇H
(5 c) -CH2CONH2
(6 c.) 一 CH2CN
(7 c) 一 CH2COCH3
(8 c) ― Cn2CI~L20し rl3
(9 c) -CH2Ph
(10 c) -Ph
(表 2 c続き)
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (I d) 〜 (3 d) で表される本発明化 合物 (IVd) を、 表 2 dに例示する。
表 2 d
本発明化合物 (IVd)
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (1 e) 〜 (116 e) で表される本発 明化合物 (IVe) を、 表 2 eに例示する。
表 2 e
表 2 eにおいて、 化合物番号 (l e) 〜 (98 e) 、 (100 e) 〜 (: L 04 e ) 及び (106 e) 〜 (116 e) においては、 Aはベンゼン環を表す。
化合物 r a t a 番号
(1 e) 3 -CH=CHCN 一 H -H
(2 e) 3― Oし Hつし ris S H 3 -H — H
(3 e) 3 -OCH2CH=CH2 一 H 一 H
(4 e) 2—〇CH2C≡CH 一 H 一 H
(5 e) 3 -OCH2C≡CH 一 H 一 H
(6 e) 4一 OCH2C≡CH . 一 H -H
(7 e) 3— OCH2C〇OCH3 一 H 一 H
(8 e) 3—〇CH3, 4一〇CH2C〇OCH3 -H -H
(9 e) 3 -OCH2COOH 一 H -H
(10 e) 3—〇CH2CN 一 H 一 H
(l i e) 3 -OCH2CN 一 H -CH3
(12 e) 3—〇CH2CN 一 CH3 -CH3
(13 e) 4-OCH2CN 一 H 一 H
(14 e) 3— CH3, 4 - OCH2CN 一 H -H
(15 e) 3 -N02, 4-OCH2CN 一 H 一 H
(16 e) 3-F, 4-OCH2CN, 5-OCH3 一 H -H
(17 e) 3 -NHCOCH=CH2 一 H 一 H
(18 e) 3 -NHCOCH2OCH3 一 H 一 H
(19 e) 3— NHCOCH2〇CH3 一 H -CH3
表 2 e続き)
(20 e) 4-NHCOCH2OCH3 -H 一 H
(21 e) 3-NHCOOCH2CH2OCH3 -H 一 H
(22 e) 3-NHCONHCH2CH2OCH3 一 H 一 H
(23 e) 3— NHS02CH2C〇OCH3 -H 一 H
(24 e) 3一 NHS〇2CH2CO〇H -H 一 H
(25 e) 3 -NHCOCH2CN 一 H 一 H
(26 e) 3— C〇NHS〇2CH3 一 H 一 H
(27 e) 3 -CONHCH2CH2OH 一 H 一 H
(28 e) 3 -CONHCH2COOCH3 一 H -H
(29 e) 4-CONHCH2COOCH3 一 H 一 H
(30 e) 3 -CONHCH2CH2OCH3 一 H -H
(31 e) 4-CONHCH2CH2OCH3 一 H 一 H
(32 e) 3— CONHCH2C〇〇H 一 H -H
(33 e) 3— C〇NHCH2CN . -H 一 H
(34 e) 3— CONHCH2C〇〇CH3 -H -CH3
(35 e) 3 -CONHCH2CH2OCH3 -H -CH3
(36 e) 3—〇CH2C〇〇CH3 一 H -CH3
(37 e) 3— OCH2C〇〇H 一 H -CH3
(38 e) 3—〇CH2CON (CH3) 2 -H 一 CH3
(39 e) 3—〇CH2CH2CH2N (CH3) 2 一 H 一 H
(40 e) 3—〇CH2CH2〇H -H -CH3
(41 e) 3 -〇CH2CH2OH 一 CH3 -CH3
(42 e) 3 -NHCOOCH2CH2OCH3 -H 一 CH3
(43 e) 3― し H =し 1 2 一 H 一 H
(44 e) 3 -CH2CH2CN 一 H 一 H
(45 e) 3―
oし H
3 一 H — CH
3
(46 e) 3—〇CH2CH2SOCH3 -H -CH3
表 2 e続き)
(47 e) 3— OCH2CH2S〇2CH3 一 H 一 CH3
(48 e) 3— OCH2CH2〇H 一 H 一 H
(49 e) 3 -CH2OCH2CH2OH 一 H 一 CH3
(50 e) 3 -OCH2CH2CH2OH -H -CH3
(51 e) 3 -OCH2CH2OCH3 -H -CH3
(52 e) 3 -OCH2CH2NH2 -H 一 CH3
(53 e) 3— OCH2CH2NHCOCH3 一 H -CH3
(54 e) 3 _OCH2CH2NHC〇OC (CH3) 3 一 H -CH3
(55 e) 3 -OCH2CH2N (CH3) 2 -H 一 H
(56 e) 3 -〇CH2CH2N (CH3) 2 -H -CH3
(57 e) 3—〇CH2CH2CH2N (CH3) 2 — H -CH3
(58 e) 3—〇CH2CH2S〇3H 一 H -CH3
(59 e) 3 - OCH2CH2CH2S03Na 一 Na -H
(60 e) 3—〇CH2COOCH3 一 CH3 -CH3
(61 a) 3—〇CH2CO〇 (CH2) 9— OH 一 H 一 CH3
(62 e) 4-OCH2COOCH3 一 H -H
(63 a) 3— OCH2COOH, p y r i d i ne 一 H 一 H
(64 e) 3—〇CH2C〇〇H -CH3 -CH3
(65 e) 4一 OCH2C〇〇H -H 一 H (66 e) 3—〇CH2C〇NH2 一 H 一 H
(67 e) 3 -OCH2CONH2 一 H 一 CH3
(68 e) 3 - OCH2CONH2 ~ CHg -CH3
(69 e) 3—〇CH2C〇N (CH3) 2 一 H 一 H
(70 e) 3 - OCH2C〇N (CH3) 2 一 CH3 一 CH3
(71 e) 3-B r , 4一〇CH2COOCH3 — H 一 H
(72 e) 3— CH3, 4一〇CH2COOCH3 -H -H
(73 e) 3— CH3, 4一 OCH2COOCH3 一 H -CH3
εΗ0 - εΗΟ— ΗΟΟ ΗΟ HOHNOO- 8 (986) εΗ0- εΗΟ- ΗΟεΗΟζΗΟΗΝΟΟ- 6 (9 Ζ 6) εΗ0 - Η— ΗΟζΗ02ΗΟΗΝΟΟ-8 (396)
Η2ΟΟζΗ3-
Η- Η- (Η 00) Η ΗΝΟつ一 ε (996 ) εΗ0ΕΟ02Η0-
Η- Η— ( HO 03) HOHNOO - £ (3 ^ 6) εΗ0— εΗΟ - HNOO HOHNOO - £ ( 9 ε 6 ) εΗ〇一 Η- HNOO HOHNOO-S (926)
Η- Η— HNOO HOHNOO- S ( 3 Τ 6 ) εΗ0 - εΗΟ - ΗΟΟΟ ΗΟΗΝΟΟ-ΐ7 (306) εΗ0 - Η- ΗΟΟΟ ΗΟΗΝΟΟ— ΐ7 ( 968 )
Η— Η- ΗΟ〇〇 HOHNOO— ( 988 )
1 \
ΗΟ— ΗΟ— ΗΟΟ 0 HOHNOO— £ ( 9 Ζ 8 ) εΗΟ— Η— ΗΟΟΟ ΗΟΗΝΟΟ— S ( 998) εΗΟ - εΗΟ - HOOOO HOHNOO-f7 (3 S 8) εΗΟ - Η- HOOOO HOHNOO-f7 (3 ^ 8) εΗΟ - εΗΟ- HOOOO HOHNOO- (988)
Η— Η- ( HO) N HO HOHN- £ (928) εΗΟ - Η— H0=H0 H0 OSHN— 8 ( 9 Τ 8 ) εΗΟ - εΗ〇一 ΗΟΟ HO HOOOOHN- £ (908 ) εΗΟ - εΗΟ - ΗΟΟ ΗΟΟΟΗΝ— 8 θ 6 1) ε τ τ
Η〇一 Η— ΗΟΟΟΟ ΗΟ Ο S ΗΟ— ε ( 98 Ζ ) εΗΟ— Η— ΗΟ ΟΟ 0 H0OS ΗΟ— ε ( 9 Ζ Ζ )
Η J— τ τ
Η— Η J Ο (J J Hub HO /
— fc Γ\ 1 \ εΗΟ- Η- εΗΟΟΟζΗΟΟ- ε (99 Ζ)
Η- Η— θ'ΗΟΟ-ΐ7 'εΗ0Ο0ΗΝ- 8 (9 Ζ)
( 翳 9 S拏
OSI
900t'IO/ OOZdr/X3d 6 而 SOOZ OAV
(表 2 e続き)
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (1 f) (14 f ) で表される本発明 化合物 (IVf) を、 表 2 f に例示する。
表 2 f
本発明化合物 (IV) のうち、 化合物番号 (l g) (l l g) で表される本発明 化合物 (IVg) を、 表 2 gに例示する。
表 2 g
本発明化合物は、 I型コラーゲン遺伝子の転写を抑制する能力を有する。 当該能 力は、 I型コラーゲン遺伝子の発現量を減少させてコラーゲン蓄積量の低下を導く ことにより組織の線維化を改善するために重要である。 よって、 本発明化合物は、
I型コラーゲン遺伝子の発現量を減少させてコラーゲン蓄積量の低下を導くことに より組織の線維化を改善するための組成物 (医薬品、 化粧品、 食品添加物等) の有 効成分として利用することができる。
本発明転写抑制組成物や本発明線維化改善組成物の適用可能な疾患としては、 例
6
134 えば、 コラーゲンの過度の集積により組織が線維ィ匕することにより硬化し、 その結 果、 臓器等の組織の機能低下ゃ瘢痕形成等を来たす疾患 (即ち、 線維症等) をあげ ることができる。 具体的には例えば、 肝硬変、 間質性肺疾患、 慢性腎不全 (又は慢 性腎不全に陥る疾患) 、 炎症後の過形成痕跡、 術後の瘢痕ゃ熱傷性瘢痕、 強皮症、 動脈硬化、 高血圧等の疾患や異状等をあげることができる。 因みに、 肝硬変におい ては、 1つの例として、 C型又は B型月チ炎ウィルスが慢性的な炎症を誘発し、 TG F— )3の量が上昇することにより、 肝線維化 (特に、 I型 · III型コラーゲンの蓄積 ) を引き起こして当該疾患となることがすでに知られている (例えば、 C l i n. L i ve r D i s. , 7, 195 - 210 (2003) 参照) 。 間質性肺疾患に おいては、 1つの例として、 ダニ ·ウィルス ·結核菌等による肺炎を誘発して TG F_)3の量が上昇し、 肺線維化を引き起こして当該疾患となると考えられている。 糖 尿病性腎症ゃ I g A腎症等の慢性腎不全においては、 前者では高血糖によって腎糸 球体で TGF— ^の量が上昇し、 後者では I g Aが腎糸球体に蓄積することにより 、 腎炎を誘発して TGF— /3の量が上昇し、 腎線維化 (特に、 I型 · IV型コラーゲ ンの蓄積) を引き起こして当該疾患となることがすでに示唆されている (例えば、 Am. J. Phy s i o l . Rena l Ph s i o l . , 278, F 830 -F 838 (2000) 、 K i dn ey I n t. , 64, 149- 159 (2003 ) 参照) 。 尚、 糖尿病性腎症のモデル動物である dbZdbマウスとは、 摂食を抑 制するレブチン受容体に変異をもっため、 過食により高血糖となり自然発症的に糖 尿病を併発するもの.である。 db/dbマウスは、 正常マウスに比較して血中ダル コース濃度が約 4倍高く、 腎糸球体線維化と TGF— /3量との増加が認められてい る (例えば、 Am. J. P a t ho l. , 158, 1653— 1663 (2001 ) 参照) 。 また I g Α腎症のモデル動物である抗 Thy— 1ラットとは、 抗 Thy — 1抗体を正常ラッ卜に投与することにより、 人工的に腎線維化を引き起こさせた ものである。 当該モデル動物に対して抗 TGF— i3受容体抗体を投与することによ り、 腎線維化が抑制されることが示されている (例えば、 K i dney I n t. , 60, 1745- 1755 (2001) 参照) 。 強皮症においては、 その原因は 不明だが、 そのモデル動物である Ts kマウスに対し、 TGF— ]3阻害剤を投与す
ることにより皮膚線維化の改善が認められている (例えば、 J . I nv e s t. D e rma t o 1. , 1 18, 46 1 -470 (2001) 参照) 。 以上のことから 、 TGF— βの作用を抑制する化合物は、 TGF— i3によるコラーゲン合成促進を 阻害して組織の線維化を抑制し、 線維症治療効果を得るための組成物 (医薬品、 化 粧品、 食品添加物等) の有効成分として利用することができるのである。
かかる本発明転写抑制組成物や本発明線維化改善組成物は、 本発明化合物と不活 性担体とを含有する。 これらの組成物中に含有される本発明化合物は、 通常、 0. 01重量%〜99. 99重量%であり、 不活性担体は、 通常、 99. 99重量%〜 0. 0 1重量%である。 該不活性担体は、 薬学的に許容される担体ゃ賦形剤であり 、 本発明転写抑制組成物や本発明線維化改善組成物はさらに、 医薬品添加剤、 化粧 品添加剤、 食品添加剤等を含有してもよい。 また、 本発明化合物は、 後述する実施例 4にも示されるように、 TGF— i3が有 する I型コラーゲン遺伝子の転写促進能力を阻害する。 即.ち、 本発明化合物は TG F— ]3の作用を抑制する能力を有する TGF— ]3アン夕ゴニストである。 よって、 本発明化合物は、 T G F— )3作用抑制組成物の有効成分として利用することもでき る。 TGF— は、 毛髪の成長サイクルにおける成長期 (以下、 毛髪成長期と記す こともある。 ) から退行期 (以下、 毛髪退行期と記すこともある。 ) への移行を促 進する能力を有することが知られている [J. I nve s t. De rma t o l . , 1 1 1, 948-954 (1998) 、 FASEB J. , 16, 1967 - 1 9 69 (2002) ] 。 さらに、 抗 TGF— ]3抗体や、 T G F— ]3阻害剤である F e t u i n等は、 TGF— /3による毛の伸長抑制作用に対して拮抗的に働き、 毛の伸 長促進作用を示すことが報告されている [J. I nv e s t. De rma t o l . , 1 1.8, 993 - 997 (2002) 、 公開特許公報特開 2000— 34229 6] 。 よって、 本発明化合物 (及びこれを有効成分として含有する TGF— j3作用 抑制組成物) は、 TGF— i3による毛髪退行期への移行促進を阻害して毛髪成長期 の延長を導くことにより養毛効果を得るために利用してもよい。
かかる本発明 T G F— β抑制組成物や本発明養毛組成物は、 本発明化合物と不活
性担体とを含有する。 これらの組成物中に含有される本発明化合物は、 通常、 0 . 0 1重量%〜9 9 . 9 9重量%であり、 不活性担体は、 通常、 9 9 . 9 9重量%〜 0 . 0 1重量%でぁる。 当該不活性担体は、 薬学的に許容される担体ゃ賦形剤であ り、 本発明 T G F— jS抑制組成物や本発明養毛組成物はさらに、 医薬品添加剤、 化 粧品添加剤、 食品添加剤等を含有してもよい。 上記組成物に用いられる薬学的に許容される担体、 賦形剤、 医薬品添加剤、 食品 添加剤、 化粧品添加剤等は、 当該組成物の具体的用途に応じて適宜選択することが できる。 また、 当該組成物の形態も、 具体的用途に応じて、 例えば、 種々の固体、 液体等の形態とすることができる。
例えば、 本発明化合物を医薬品の有効成分として用いる場合には、 具体的な形態 として、 例えば、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 シロップ剤、 カプセル剤、 懸濁化 剤、 ェマルジヨン剤、 エキス剤及び丸剤等の経口剤、 注射剤、 外用液剤や軟膏剤等 の経皮吸収剤、 坐剤及び局所剤等の非経口剤等をあげることができる。
経口剤は、 例えば、 ゼラチン、 アルギン酸ナトリウム、 澱粉、 コーンスターチ、 白糖、 乳糖、 ぶどう糖、 マンニット、 カルボキシメチルセルロース、 デキストリン 、 ポリビニルピロリドン、 結晶セルロース、 大豆レシチン、 ショ糖、 脂肪酸エステ ル、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 ケィ酸マグネ シゥム、 無水ケィ酸等の担体ゃ賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流 動性促進剤、 希釈剤、 保存剤、 着色剤、 香料、 安定化剤、 保湿剤、 防腐剤、 酸化防 止剤等の医薬品添加剤を用いて、 通常の方法に従って製造することができる。 投与量は、 投与される哺乳動物の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明の組成 物の種類、 投与形態等によって異なるが、 通常は経口の場合にはヒト成人で 1日あ たり有効成分量として約 l m g〜約 2 g、 好ましくは有効成分量として約 5 m g〜 約 1 gを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投与量を 1回又は数回に分けて投与 することができる。
非経口剤のうち、 注射剤は、 生理食塩水、 滅菌水リンゲル液等の水溶性溶剤、 植 物油、 脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、 ブドウ糖、 塩化ナトリウム等の等張化剤
、 溶解補助剤、 安定化剤、 防腐剤、 懸濁化剤、 乳化剤等の医薬品添加剤を用いて、 通常の方法に従って製造することができる。 外用液剤、 ゲル状軟膏等の経皮吸収剤 、 直腸内投与のための坐剤等も通常の方法に従って製造することができる。 このよ うな非経口剤を投与するには、 注射 (皮下、 静脈内等) 、 経皮投与、 直腸投与すれ ばよい。 局所剤は、 例えば、 本発明化合物をエチレンピエル酢酸ポリマー等の徐放 性ポリマーのペレツトに取り込ませて製造することができる。 このペレツトを治療 すべき組織中に外科的に移植すればよい。
投与量は、 投与される哺乳動物の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明の組成 物の種類、 投与形態等によって異なるが、 通常は注射の場合にはヒト成人で有効成 分量として約 0 . I m g〜約 5 0 O mgを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投 与量を 1回又は数回に分けて投与することができる。
本発明化合物を化粧品に添加して用いる場合には、 当該化合物が添加された化粧 品の具体的な形態としては、 例えば、 液状、 乳状、 クリーム、 ローション、 軟膏、 ゲル、 エアゾール、 ムース等をあげることができる。 ローションは、 例えば、 懸濁 剤、 乳化剤、 保存剤等の化粧品添加剤を用いて、 通常の方法に従って製造すること ができる。
投与量は、 投与される哺乳動物の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明の組成 物の種類、 投与形態等によって異なるが、 通常ヒト成人で有効成分量として約 0 . 0 l m g〜約 5 O mgを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投与量を 1回又は数 回に分けて投与することができる。
本発明化合物を食品添加物として用いる場合には、 当該添加物が添加された食品 の具体的な形態としては、 例えば、 粉末、 錠剤、 飲料、 摂取可能なゲル若しくはシ ロップとの混合液状物、 例えば、 調味料、 和菓子、 洋菓子、 氷菓、 飲料、 スプレツ ド、 ペースト、 漬物、 ビン缶詰、 畜肉加工品、 魚肉 '水産加工品、 乳 ·卵加工品、 野菜加工品、 果実加工品、 穀類加工品等の一般的な飲食物や嗜好物等をあげること ができる。 またく 家畜、 家禽、 蜜蜂、 蚕、 魚等の飼育動物のための飼料や餌料への 添加も可能である。
投与量は、 投与される哺乳動物の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明の組成
物の種類、 投与形態等によって異なるが、 通常ヒ卜成人で有効成分量として約 0. lmg〜約 50 Omgを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投与量を 1回又は数 回に分けて投与することができる。 実施例
以下に実施例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明する。
実施例 1 実施例 1— 1から 1一 24に、 本発明べンズアルデヒド誘導体及び本発 明ピリジンカルバルデヒド誘導体の合成を記す。 実施例 1一 1 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (a) ] の合成
3-ァミノべンジルアルコール 12. 31 g、 テトラヒドロフラン 160ml及び トリェチルァミン 12. 41 gの混合物に、 メトキシァセチルクロリド 11. 42 gのテトラヒドロフラン 40ml溶液を 10°Cで添加した。 室温で 1. 5時間攪拌 した後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮して、 得られた残渣を酢酸ェチル 200 mlに溶解した。 有機層を水、 希塩酸、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供 することにより、 油状の 3- (メトキシァセチルァミノ)ベンジルアルコール 15. 8 8 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm) : 1. 83 (t, 1H, J = 5. 1 Hz), 3. 50 (s , 3 H) , 4. 01 (s , 2 H) , 4. 69 (d, 2H , J =4. 4Hz) , 7. 13 (d d, 1 H, J = 0. 5, 7. 1Hz) , 7. 3 3 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 50 (d d, 1 H, J = 1. 0, 8. 1H z) , 7. 59 (s, 1 H) , 8. 26 (b r o ad s, 1 H)
ォキザリルクロリド 11. 40 g及びジクロロメタン 200mlの混合物に、 ジ メチルスルホキシド 14mlのジクロロメタン 30ml溶液を— 60°Cで 15分間 で滴下した。 _ 60°Cで 10分間攪拌した後、 3- (メトキシァセチルァミノ)ベンジ ルアルコール 15. 88 gのジクロロメタン 70m 1溶液を一 60°Cで 20分間で 滴下した。 一 60°Cで 10分間攪拌した後、 トリェチルァミン 24. 82 gを一 6
TJP2004/014006
139
0°Cで 20分間で滴下した。 室温で 45分間攪拌した後、 反応液に水 500m 1を 加え、 酢酸ェチル 30 Omlで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後濃縮することにより、 3- (メトキシァセチルァミノ)ベン ズアルデヒド [化合物番号 (a) ] の白色結晶 14. 93 gを得た。
Ή-NMR (40 OMHz, CDC ") δ (ppm) : 3. 53 (s, 3 H) , 4. 05 (s, 2H) , 7. 52 (t, 1 H, J = 7. 8 Hz) , 7. 65 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 93 (d, 1 H, J = 8. OHz) , 8. 06 (s , 1H) , 8. 41 (b r o ad s, 1 H) , 10. 01 (s, 1 H) 実施例 1ー2 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (b) ] の合成 テトラヒドロフラン 200m 1、 ピリジン 26. 00 g及びグリシン メチルェ ステル塩酸塩 20. 70 gの混合物に、 3-ホルミル安息香酸クロリド 16. 00 g のテトラヒドロフラン 2 Oml溶液を 10°Cで添加した。 室温で 6時間攪拌した後 、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に供することにより、 油状の 3- [ [(メ卜キシカルポニルメチル)ァミノ]力 ルポニル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (b) ] 4. 23 gを得た。
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ (ppm) : 3. 83 (s, 3H) , 4. 29 (d, 2Η, J =4. 9Hz) , 6. 78 (b r o ad s, 1 H) , 7 . 65 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 04 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 11 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 31 (s, 1 H) , 10. 08 (s , 1H) 実施例 1一 3 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (c) ] の合成
3 -ホルミル安息香酸ク口リドの代わりに、 4-ホルミル安息香酸クロリド 15. 4 0 gを用いた以外は実施例 1― 2と同様にして、 4- [[: (メトキシカルポニルメチル) ァミノ]カルボニル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (c) ] の淡黄色固体 5. 79 gを得た。
Ή-N R (40 OMHz, CDC 13) δ (p m) : 3. 83 (s, 3H) ,
P T/JP2004/014006
140
4. 29 (s, 2H) , 6. 73 (b r o ad s , 1 H) , 7. 97 (s, 4H ) , 10. 09 (s, 1H) 実施例 1—4 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (d) ] の合成
テトラヒドロフラン 200ml、 卜リエチルァミン 16. 70 g及び 2-メトキシ ェチルァミン 12. 40 gの混合物に、 3-ホルミル安息香酸クロリド 16. 00 g のテトラヒドロフラン 2 oml溶液を室温で添加した。 室温で 6時間攪拌した後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に供することにより、 油状の 3- [ (2-メトキシェチル)ァミノカルポニル]ベ ンズアルデヒド [化合物番号 (d) ] 10. 79 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm) : 3. 41 (s, 3 H) , 3. 59 (t, 2H, J =4. 6Hz) , 3. 69 (d t, 2H, J = 5. 3, 5 . 4Hz) , 7. 64 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 03 (d t, 1 H, J =1. 2, 7. 6Hz) , 8. 10 (d t, 1 H, J = 1. 2, 7. 8Hz) , 8 . 27 ( s , 1 H) , 10. 08 ( s , 1 H) 実施例 1—5 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (e) ] の合成
水素化ナトリウム (60%油性) 3. 73 g、 ジメチルホルムアミド 150m 1 の混合物にシァノメチルホスホン酸ジェチル 16. 53 gのジメチルホルムアミド 12ml溶液を氷冷下で滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 3-([1,3]ジォキソラ ン- 2-ィル)ベンズアルデヒド 14. 85 gのジメチルホルムアミド 40m 1溶液を 添加した。 50°Cで 30分間攪拌し、 氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 油状の 2- [3- (2-シァノエテュル)フエニル] -[1,3]ジォキソランのシス一トランス異性体混合物 1 1. 91 gを得た。
2- [3- (2-シァノェテニル)フエニル] -[1,3]ジォキソランのシス一トランス異性体 混合物 11. 91 gをテトラヒドロフラン 18 Omlに溶解し、 氷冷下で 6規定塩
酸 40mlを滴下した。 室温で終夜攪拌した後減圧濃縮し、 t-プチルメチルェ一テ ル、 酢酸ェチルの順に抽出した。 有機層を合わせて、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順 に洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた結晶を濾取す ることにより、 トランス- 3- (2-シァノエテュル)ベンズアルデヒド [化合物番号 (e ) ] の白色固体 4. 90 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm) : 5. 96 (d, 1 H, J = 16. 8Hz) , 7. 47 (d, 1 H, J = 16. 8Hz) , 7. 59-7. 6 3 (m, 1H) , 7. 71 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 93〜7. 97 ( m, 2H) , 10. 05 (s, 1 H) 実施例 1一 6 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (f) ] の合成
3 -ヒドロキシベンズアルデヒド 1. 00 g、 テトラヒドロフラン 25m 1、 トリ フエニルホスフィン 2. 40 g、 2-メチルチオエタノール 0. 78mlの混合物に ジェチルァゾジカルポキシレ一卜 (40%トルエン溶液) 3. 50mlを滴下し、 室温で 15. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに供することにより、 油状の 3- (2-メチルチオエトキシ)ベ ンズアルデヒド [化合物番号 (f). ] 0. 71 gを得た。
iH— NMR (300MHz, CDC ") 6 (ppm) : 2. 23 (s, 3H) , 2. 91 (t, 2H, J = 6. 0Hz) , 4. 22 (t, 2H, J = 6. 0Hz) , 7. 17〜 7. 21 (m, 1 H) , 7. 39〜 7. 47 (m, 3H) , 9. 98 (s, 1H) 実施例 1ー7 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (g) ] の合成
3 -(プロモメチル)ベンズアルデヒド 1. 99 g、 水酸化ナトリウム 0. 80 g、 エチレングリコール 8 m 1の混合物を 55 °Cで 6時間加熱した。 水を加えてクロ口 ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 油 状の 3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (g) ] 0
. 79 gを得た。
lH— NMR (270MHz, CDC ") <5 (ppm) : 2. 00 (b r o ad s, 1H) , 3. 59〜 3. 80 (m, 4H) , 4. 65 (s, 2H) , 7. 51 〜7. 56 (m, 1H) , 7. 63 (d, 1 H, J = 7. 4Hz) , 7. 82 (d , 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 87 (s, 1 H) , 10. 03 (s, 1 H) 実施例 1—8 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (h) ] の合成
3 -ァミノベンジルアルコール 15. 0 gのテトラヒドロフラン 120 m 1溶液に 、 クロロギ酸 2-メトキシェチル 18mlのテトラヒドロフラン 70m 1溶液を氷冷 下で滴下した。 氷冷下で 30分間、 さらに室温で 30分間攪拌した後、 クロロギ酸 2 -メトキシェチル 2mlを追加し、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 飽 和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮す ることにより、 3-[(2 -メトキシェトキシ)力ルポニルァミノ]ベンジルアルコール 3 0. 2 を得た。
lH - NMR (400MHz, CDC ") δ (ppm) : 1. 82 (t, 1 H, J =5. 2Hz) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 63〜 3. 65 (m, 2H) , 4. 31〜4. 34 (m, 2 H) , 4. 67 (d, 2H, J = 5. 2Hz) , 6. 77 (b r o ad s, 1H) , 7. 05〜 7. 08 (m, 1 H) , 7. 27〜 7. 3 1 (m, 2H) , 7. 40 (s, 1 H)
ォキザリルクロリド 13m 1及びジクロロメタン 400m 1の混合物に、 ジメチ ルスルホキシド 23mlのジクロロメタン 40ml溶液を— 60°Cで 15分間で滴 下した。 ー60°Cで 10分間攪拌した後、 3- [(2-メトキシエトキシ)カルボニルアミ ノ]ベンジルアルコール 30. 2 gのジクロロメタン 100ml溶液を一 60°Cで 2 5分間で滴下した。 — 60°Cで 20分間攪拌した後、 トリェチルァミン 56mlを - 60°Cで 15分間で滴下した。 室温で 45分間攪拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後濃縮して得られた粗結晶を t-プチルメチルェ一テルで洗浄後、 乾燥することにより、 3-[(2-メトキシェトキシ)力ルポニノ
ド [化合物番号 (h) ] の白色固体 17. 55 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ (p pm) : 3. 43 (s, 3H) , 3. 65〜 3. 6 7 (m, 2H) , 4. 35〜 4. 37 (m, 2 H) , 6. 84 ( b r o ad s, 1 H) , 7. 48 ( t , 1 H, J = 6. 8Hz) , 7. 59 (d , 1H, J = 6. 8Hz) , 7. 67 (d, 1 H, J = 6. 8Hz) , 7. 90 ( s, 1H) , 9. 99 (s, 1H) 実施例 1一 9 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (i) ] の合成
3-ァミノべンジルアルコール 1. 23 gのテトラヒドロフラン 12ml溶液に、 クロロギ酸フエニル 1. 32m 1のテトラヒドロフラン 5m 1溶液を氷冷下で滴下 した。 室温で 30分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をジメチルス ルホキシド 1 0m 1に溶解した。 2 -メトキシェチルァミン 2. 2m 1を添加し、 7 0°Cで 40分間攪拌した。 室温に冷却し、 酢酸ェチルと水を加えて分液した。 水層 から水を減圧留去し、 食塩を加えて酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供 することにより、 油状の 3- [ (2 -メトキシェチル)ァミノ力ルポニルァミノ]ベンジル アルコ一ル 0. 67 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC ") δ (p pm) : 3. 33 (s, 3H) , 3. 36 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 3. 45 ( t , 2H, J = 5. 4H z) , 4." 53 (d, 2H, J = 5. 4Hz) , 5. 88 (t, 1 H, J = 5. 4Hz ) , 6. 93 (d, 1 H, J = 5. 4Hz) , 7. 1 6 (d, 1 H, J = 7. 6H z) , 7. 2 1 (s, 1H) , 7. 27 (d, 1 H, J = 5. 4Hz) , 7. 64 (s, 1H) , 8. 00 (s, 1H)
ォキザリルクロリド 2. 64 g及びジクロロメタン 50m 1の混合物に、 ジメチ ルスルホキシド 3. 24 gのジクロロメタン 3 Om 1溶液を一 60°Cで 1 0分間で 滴下した。 一 60°Cで 20分間攪拌した後、 3_[(2-メトキシェチル)アミノカルポ二 ルァミノ]ベンジルアルコール 3. 72 gのジクロロメタン 3 Om l溶液を一 60°C で 1時間で滴下した。 一 60°Cで 15分間攪拌した後、 トリェチルァミン 9. 24
gを一 60°Cで 25分間で滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 反応液に水を加え て分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃 縮することにより、 3 - [(2-メトキシェチル)ァミノ力ルポニルァミノ]ベンズアルデ ヒド [化合物番号 (i) ] の白色結晶 2. 79 gを得た。 .
Ή-NMR (270 MHz, C D C 13) δ (ppm) : 3. 38 (s, 3 H) , 3. 43〜 3. 48 (m, 2H) , 3. 53 (t, 2H, J = 4. 3Hz) , 5. 75 (b r o ad s, 1 H) , 7. 40 ( t, 1 H, 1 = 7. 8Hz) , 7. 5 0 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 71 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 80 (s, 1H) , 7. 81 (s, 1H) , 9. 92 (s, 1 H) 実施例 1— 10 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 ( J ) ] の合成
3 -ホルミル安息香酸 10. 18 g、 メタンスルホンアミド 6. 99 g、 ジクロロ メタン 200ml、 ジメチルァミノピリジン 8. 95 g, ジシクロへキシルカルポ ジイミド 15. 22 、 テトラヒドロフラン 100m 1の混合物を室温で攪拌した 。 反応液を減圧濃縮して酢酸ェチルに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加 えて分液した。 水層に 2規定塩酸を加えて pHを 1とし、 酢酸ェチルで抽出し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後濃縮することにより 3 -[(メタンスルホニル)アミノ力 ルポニル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (j) ] の白色固体 4. O l gを得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 3. 38 (s, 3 H) , 7. 75 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 14〜 8. 23 (m, 2 H) , 8 . 46 (s, 1H) , 10. 08 (s, 1H) , 12. 39 (b r o ad s, 1 H) 実施例 1— 11 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (k) ] の合成 シァノアセトアミド硫酸塩 1. 93 g、 水 5m 1の混合物に 3-ホルミル安息香酸 クロリド 3. 34gのトルエン 7 m 1溶液を氷冷下で滴下した。 炭酸ナトリウム 2 . 93 gを添加し、 室温で 2時間攪拌した。 得られた結晶を濾取し、 水、 トルエン 、 卜ブチルメチルエーテルの順に洗浄することにより、 3 - 1
ルポニル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (k) ] 1. 80 gを得た。
'H— NMR (400MHz, CDC 13+DMSO-d6 ( 1 d r o p ) ) δ ( p pm) : 4. 34 (d, 2H, J = 5. 4Hz) , 7. 64〜7. 67 (m, 1 H) , 8. 03〜8. 05 (m, 1 H) , 8. 23〜8. 26 (m, 1 H) , 8. 46〜8. 47 (m, lH) , 9. l l (b r o ad s , 1 H) , 10. 09 ( s, 1H) 実施例 1一 12 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 ( 1 ) ] の合成 マグネシウム 0. 67 g、 テトラヒドロフラン 10m 1の混合物に触媒量のヨウ 素を加え、 5.5 °Cで卜ブロモ -3-(2, 2-ジフルォロェテニル)ベンゼン 6. 0 gのテト ラヒドロフラン 20m l溶液を滴下した。 室温で 1 5分間攪拌した後、 卜ホルミル ピぺリジン 3. 98 gのテトラヒドロフラン 5m 1溶液を滴下した。 還流下で 1 5 分間加熱し、 氷水、 1 0%塩酸を加えて t-ブチルメチルエーテルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 油状の 3-(2,2 -ジ フルォロェテニル)ベンズアルデヒド [化合物番号 (1) ] 1. 13 gを得た。 Ή-NMR (400MHz , CDC ") δ (Ppm) : 5. 36 (dd, 1 H, J = 3. 4, 25. 9Hz) , 7. 52 ( t , .1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 59 (d, 1H, 1 = 7. 8Hz) , 7. 75 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 8 3 (s, 1H) , 10. 0 1 (s, 1H) 実施例 1— 13 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (m) ] の合成
2- [3- (2 -シァノェテニル)フェニル] -[1,3]ジォキソランのシスー卜ランス異性体 混合物 4. 48 gの酢酸ェチル 100m 1溶液に 5 %パラジウム炭素 0. 60 gを 加え、 水素添加した。 セライト濾過により触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮すること で 2- [3- (2-シァノエチル)フエ二ル]- [1,3]ジォキゾラン 3. 52 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ (ppm) : 2. 62 (t, 2H, J =7. 6Hz) , 2. 98 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 4. 04〜4. 13 (
m, 4H) , 5. 80 (s, 1 H) , 7. 24 (d, 1 H, J = 7. 1Hz) , 7 . 34:〜 7. 38 (m, 3 H)
2- [3- (2-シァノエチル)フエニル] -[1,3]ジォキゾラン 3. 52 gにテトラヒドロ フラン 60 m 1を加えて溶解し、 6規定塩酸 20mlを添加した。 室温で終夜攪拌 し、 減圧濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮することにより、 3- (2-シァノエ チル)ベンズアルデヒド [化合物番号 (m) ] 2. 68 gを得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ (ppm) : 2. 69 (t, 2H, J =7. 3Hz) , 3. 06 (t, 2H, J = 7. 3Hz) , 7. 53〜7. 56 ( m, 2H) , 7. 76〜7. 82 (m, 2 H) , 10. 02 (s, 1 H) 実施例 1—14 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (n) ] の合成
3 -ヒドロキシベンズアルデヒド 12. 21 g、 2-クロロアセトアミド 14. 00 g、 ジメチルホルムアミド 60m 1の混合物に炭酸カリウム 20. 70 gを添加し 、 90°Cで 2時間加熱攪拌した。 室温に冷却後不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し て、 得られた残渣をテトラヒドロフランに加熱溶解した。 不溶物を濾別し、 濾液を 減圧濃縮して得られた粗結晶をテトラヒドロフランと t-ブチルメチルエーテルとの 混合液で洗浄後、 乾燥することにより、 3- (ァミノ力ルポニルメトキシ)ベンズアル デヒド [化合物番号 (n) ] の結晶 13. 05 gを得た。
'H-NMR (300MHz, DMS〇- d6) δ ( pm) : 4. 53 (s, 2 H) , 7. 29〜 7. 60 (m, 6 H) , 9. 98 (s, 1 H) 実施例 1— 15 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (o) ] の合成
3 -ヒドロキシベンズアルデヒド 3. 05 g、 ブロモアセトン 2. 3m 1、 ジメチ ルホルムアミド 3 Om 1の混合物に炭酸カリウム 4. 15 gを添加し、 70°Cで 3 0分間加熱攪拌した。 室温に冷却後不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮して、 得られ た残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ一に供することにより、 油状の 3- (2-ォキソ -プロボキシ)ベンズアルデ ヒド [化合物番号 (o) ] 0. 76 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 18 (s, 3 H) , 4. 94 (s, 2H) , 7. 23〜 7. 30 (m, 1H)., 7. 37-7. 38 (m, 1H) , 7. 49〜7. 53 (m, 2H) , 9. 97 (s , 1 H) 実施例 1—16 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (P) ] の合成 テトラヒドロフラン 30m 1 , トリェチルァミン 12ml及びァスパラギン酸ジ メチルエステル塩酸塩 4. 11 gの混合物を 3-ホルミル安息香酸クロリド 3. 50 gのテトラヒドロフラン 3 Oml溶液に 10°Cで滴下した。 室温で 6時間攪拌した 後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し, 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に供することにより、 油状の 2- [3-ホルミル- (ベンゾィルァミノ)]コハ ク酸ジメチルエステル [化合物番号 (P) ] 3. O l gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMS〇_d6) δ (ppm) : 2. 82〜3. 03 ( m, 2H) , 3. 39 (s , 3 H) , 3. 44 (s, 3 H) , 4. 84〜4. 92 (m, 1H) , 7. 68〜7. 95 (m, 1 H) , 8. 12〜8. 18 (m, 2H ) , 8. 39 (s, 1H) , 9. 18 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 10. 09 (s, 1H) 実施例 1— 17 本発明ピリジンカルバルデヒド誘導体 [化合物番号 (Q) ] の合 成
2 -力ルポキシ -6-ホルミルピリジン 5. 15 g、 塩化チォニル 5 Omlの混合物を 還流下で 1時間攪拌した後、 減圧濃縮した。 得られた酸塩化物をテトラヒドロフラ ン 3ひ mlに溶解し、 氷冷下でテトラヒドロフラン 3 Om 1、 トリェチルァミン 3 . 12 g、 2-メトキシェチルァミン 2. 31 gの混合物に滴下した。 室温で終夜放 置した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供 することにより、 6 -ホルミル- 2- [(2-メトキシェチル)アミノカルポニル]ピリジン [ 化合物番号 (Q) ] の白色固体 3. 28 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC ") δ (p pm) : 3. 43 (s, 3 H) , 3. 56-3. 65 (m, 2 H) , 3. 70〜 3. 76 (m, 2 H) , 8. 02〜 8. 12 (m, 2H) , 8. 34 (b r o ad s, 1H), 8. 43〜 8. 46 ( m, 1H) , 10. 11 (s, 1H) 実施例 1一 18 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (r) ] の合成
3- [ (2 -メトキシェチル)ァミノスルホニル]安息香酸 4. 0 gのテトラヒドロフラ ン 200ml溶液に 1. 07Mポラン一テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフ ラン溶液 43. 5mlを氷冷下で滴下し、 30分間攪拌した後、 室温で終夜攪拌し た。 氷冷下でメタノール 40mlを滴下した後、 2規定塩酸 100mlを滴下した 。 室温に昇温した後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮することにより、 油状の 3- [(2-メトキシェ チル)アミノスルホニル]ベンジルアルコール 3. 0 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 86〜2. 92 ( m, 2H) , 3. 16 (s, 3 H) , 3. 27〜3. 33 (m, 2 H) , 4. 58 (d, 2H, J = 5. 6Hz) , 5. 42 ( t , 1 H, J = 5. 6Hz) , 7. 5 0〜7. 78 (m, 5H)
ォキザリルクロリド 1. 71 g及ぴジクロロメタン 30m 1の混合物に、 ジメチ ルスルホキシド 2. 3 gのジクロロメタン 4ml溶液を一 60°Cで 35分間で滴下 した。 — 60。Cで 20分間攪拌した後、 3- [(2-メトキシェチル)アミノスルホニル] ベンジルアルコール 3. 0 gのジクロロメタン 22m 1溶液を _ 60°Cで 1. 5時 間で滴下した。 — 60。Cで 1時間攪拌した後、 トリェチルァミン 5. 1mlをー6 0°Cで 25分間で滴下した。 室温で 3時間攪拌した後、 反応液に水を加え分液した 。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に供することにより、 油状の 3-[(2-メトキシ ェチル)アミノスルホニル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (r) ] 2. 07 gを得 た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC 13) δ (ppm) : 3. 15〜 3. 20 (m
, 2H) , 3. 28 (s , 3H) , 3. 41〜 3. 44 (m, 2 H) , 5. 00 ( t, 1H, J = 6. 0Hz) , 7. 72 ( t , 1 H, J = 7. 5Hz) , 8. 09 〜8. 15 (m, 2H) , 8. 37 (s, 1 H) , 10. 09 (s , 1 H) 実施例 1一 19 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 ( s ) ] の合成
3 -([1, 3]ジォキソラン- 2-ィル)安息香酸 5. 63 gのテトラヒドロフラン 6 Om 1溶液に氷冷下、 クロロギ酸ェチル 3. 3m 1、 トリェチルァミン 4. 8mlを添 加した。 氷冷下で 10分間攪拌した後、 不溶物を濾別した。 この液を、 メトキシァ ミン塩酸塩 3. 63 g、 テトラヒドロフラン 2 Om 1、 トリェチルァミン 6ml、 ジメチルホルムアミド 2 Om 1の混合物に滴下した。 室温で 8時間攪拌した後、 不 溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン 3 Oml に溶解し、 2規定塩酸 15mlを滴下し、 室温で 8時間攪拌した。 2規定水酸化ナ トリウム水溶液 2 Omlを氷冷下で滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに供することにより、 3- (メトキシァミノ力ルポニル)ベンズ アルデヒド [化合物番号 (s) ] の白色固体 1. 50 gを得た。
Ή-NMR (27 OMHz, DMS〇-d6) δ (ppm) : 3. 73 (s, 3H) , 7. 72 ( t , 1H, J = 7. 7Hz) , 8. 05〜 8. 10 (m, 2 H) , 8 . 28 (s, 1H) , 10. 07 (s, 1H) , 11. 98 (b r o ad s, 1 H) 実施例 1一 20 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (t) ] の合成 メトキシァミン塩酸塩の代わりにァリルォキシァミン塩酸塩 4. 93 gを用いた 以外は実施例 1— 19と同様にして、 3- (ァリルォキシァミノ力ルポニル)ベンズァ ルデヒド [化合物番号 (t) ] の白色固体 1. 55 gを得た。
Ή-NMR (27 OMHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 4. 44 (d, 2 H, J = 5. 9Hz) , 5. 26〜 5. 40 (m, 2H) , 5. 94〜 6. 09 (m, 1H) , 7. 72 ( t, 1 H, J = 7. 7Hz) , 8. 04〜 8. 10 (m, 2H
) , 8. 27 (s, 1H) , 10. 07 (s, 1 H) , 11. 90 (b r o ad s, 1H) 実施例 1—21 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (u) ] の合成
3- (ブロモメチル)ベンズアルデヒド 1. 00 g、 エタノール 20m 1の混合物に 、 チォグリコール酸メチル 0. 65mし 炭酸カリウム 0. 47 gを添加し、 室温 で 2. 5時間攪拌した。 反応混合物にジェチルェ一テルを加え、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに供することにより、 油状の 3- [(メトキシカルポ二ルメチ ルチオ)メチル]ベンズアルデヒド [化合物番号 (u) ] 0. 36 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC 13) δ (p pm) : 3. 08 (s, 2H) , 3. 73 (s, 3H) , 3. 91 (s, 2 H) , 7. 51 (d d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 64 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 78〜7. 81 (m, 1 H) , 7. 86 (s, 1H) , 10. 02 (s, 1 H) 実施例 1—22 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (V) ] の合成
3- (シァノベンジル)トリフエニルホスホニゥムブロミド 4. 58 gのテトラヒド 口フラン 15ml懸濁液に、 氷冷下に水素化ナトリウム(60%油性) 0. 73 gを 添加し、 室温で 1時間攪拌した。 ここに、 テトラヒドロ -4H -ピラン- 4-オン 1. 01 gを添加して室温で 1時間攪拌し、 ジメチルホルムアミド 2mlを加えて更に室温 で 5時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 黄色油状の 3_ [(テトラヒドロピ ラン- 4-イリデン)メチル]ベンゾニトリル 0. 20 gを得た。
lH - NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 35 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 2. 43 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 3. 58 (t, 2H , J = 5. 4Hz) , 3. 68 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 6. 36 (s, 1 H) , 7. 51〜7. 56 (m, 2 H) , 7. 66〜7. 70 (m, 2 H)
3 - [(テトラヒドロピラン- 4-イリデン)メチル]ベンゾニトリル 0· 20 gのトルェ ン 7ml溶液に、 室温で水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5Mトルエン溶液 1. 24mlを滴下した。 室温で 7時間攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム水 溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。.無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に供することにより、 黄色油状の 3- [(テトラヒドロピラン- 4-ィリデン)メチル]ベ ンズアルデヒド [化合物番号 (V) ] 0. 06 gを得た。
LH-NMR (270 MHz, CDC 13) d (ppm) : 2. 43 (t, 2H, J =5. 4Hz) , 2. 52 ( t , 2H, J = 5. 4Hz) , 3. 68 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 3. 80 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 6. 37 (s, 1H ) , 7. 44〜 7. 53 (m, 2 H) , 7. 71〜 7. 75 (m, 2 H) , 10. 01 (s, 1H) 実施例 1ー23 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (w) ] の合成 m-ァミノべンジルアルコール 4. 93 gのテトラヒドロフラン 50m 1溶液に、 クロログリオキシル酸メチルエステル 3. 7mlのテトラヒドロフラン 20ml溶 液を滴下し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し 、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 3_ [(メト キシカルポニル)力ルポニルァミノ]ベンジルアルコールの白色固体 5. 1 O gを得 た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 3. 85 (s , 3 H) , 4. 47 (d, 2H, J = 5. 7Hz) , 5. 23 (t, 1 H, J = 5. 7Hz ) , 7. 09 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 30 (t, 1 H, J = 7. 8H z) , 7. 58 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 73 (s , 1 H) , 10. 7
6 (s , 1H) '
3_ [(メトキシカルポニル)カルボニルァミノ]ベンジルアルコール 1. 69 gのァ セトン 2 Oml溶液に二酸化マンガン 3. 47 gを加え、 室温で 2時間攪拌した後
、 さらに二酸化マンガン 3. 92 gを加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液をセ ライ卜濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に供することにより、 3- [(メトキシカルポニル)力ルポニルァミノ]ベンズァ ルデヒド [化合物番号 (w) ] の白色固体 0. 53 gを得た。
^-NMR (270MHz, DMSO - ) 6 (p m) : 3. 87 (s, 3 H) , 7. 61 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 72 (d, 1 H, J = 7. 8Hz ) , 8. 00 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 8. 34 (s , 1 H) , 9. 99 ( s, 1H) , 11. 08 (s, 1 H) 実施例 1一 24 本発明べンズアルデヒド誘導体 [化合物番号 (X) ] の合成
3 -(ブロモメチル)ベンズアルデヒド 0. 60 g、 亜リン酸トリメチル 0. 45m
1の混合物を 100°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に供することにより、 油状の(3-ホルミルベンジル)ホスホン酸ジメチル
[化合物番号 (X) ] 0. 62 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC 13 ) <5 (p pm) : 3. 24 (d, 2 H, J = 21. 9Hz) , 3. 70 (d, 6 H, J =l 1. 1Hz) , 7. 48〜7. 6
1 (m, 2H) , 7. 78〜7. 81 (m, 2 H) , 10. 02 (s, 1 H) 実施例 2 実施例 a— 1〜 a— 88、 b— l〜b— 11、 c— l〜c— l d— 1、 e— l〜e— 19及び f 一 1に、 本発明化合物の合成を記す。 実施例 a— 1 製造法 Aによる本発明化合物. [化合物番号 (7 a) ] の合成
ピリジン 9 m 1及びピぺリジン 1 50 1の混合物に、 3-ァセチル -4-ヒドロキ シ- 6-メチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 75 g及び 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ] ベンズアルデヒド 0. 75 gを溶解し、 還流下に 6時間加熱した。 室温に冷却後水 20mlを加え、 析出した結晶を濾取して水洗し、 テトラヒドロフランで洗浄した 後、 乾燥することにより、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ] フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル _2(m)-ピリジノン [化合物番号 (7
a) ] の黄色結晶 0. 42 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇- d6) <5 (ppm) : 2. 21 (s , 3 H) , 3. 72 (s, 3H) , 4. 87 (s , 2 H) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. 0 0〜7. 06 (m, 1H) , 7. 24 (s, 1 H) , 7. 30〜 7. 45 (m, 2 H) , 7. 77 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 50 (d, 1 H, J = 15 . 7Hz) , 11. 58 (s , 1H) , 13. 61 (s , 1 H) 実施例 a— 2 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (8 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 4-ホルミル- 2 - メトキシフエノキシ酢酸 メチルエステル 0. 73 gを用いた以外は実施例 a— 1 と同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3-メトキシ- 4- [(メトキシカルポニル)メトキシ ]フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 αΗ)-ピリジノン [化合物番号 (8 a) ] の黄色結晶 0. 93 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇_d6) δ (ppm) : 2. 20 (s, 3 H) , 3. 71 (s, 3H) , 3. 85 (s , 3 H) , 4. 87 (s, 2 H) , 5. 8 6 (s , 1H) , 6. 98 (d, 1H, J = 8. 1 Hz) , 7. 25〜7. 30 ( 2H) , 7. 78 (d, 1H, J = 14. 6Hz) , 8. 42 (d, 1 H, J = 1 7. 3Hz) , 11. 49 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 3 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (9 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3_[3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2 - プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 42 gのメタノール 10m 1溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 10mlを添加した。 室温で 6時間攪拌し、 溶媒を 減圧留去して 1規定塩酸で酸性とし、 析出した結晶を濾取して水洗し、 テトラヒド 口フランで洗浄した後、 乾燥することにより、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3- (カルポキシ メトキシ)フエ:!ル] -卜ォキゾ -2-プロぺニル ]-6_メチル -2αΗ) -ピリジノン [化合物 番号 (9 a) ] の黄色結晶 0. 31 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 21 (s , 3H)
, 4. 72 (s , 2H) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. 00〜 7. 04 (m, 1H ) , 7. 22 (s, 1H) , 7. 29〜 7. 42 (m, 2 H) , 7. 77 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8. 50 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 11. 59 (s, 1H) , 13. 00 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 4 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (10 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (シァノメト キシ)ベンズアルデヒド 0. 53 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4 -ヒ ドロキシ- 3 - [3- [3- (シァノメトキシ)フエニル] -1 -ォキソ - 2 -プロぺニル] -6-メチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (10 a) ] の黄色結晶 0. 43 gを得た。
LH— NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 21 (s, 3 H)
, 5. 24 (s, 2H) , 5. 88 (s , 1 H) , 7. 17 (d, 1 H, J = 6.
4Hz) , 7. 37 (s, 1H) , 7. 42 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7.
48 (t, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 77 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8. 51 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 11. 59 (s, 1 H) 実施例 a— 5 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (11 a) ] の合成
3 -ァセチル -4 -ヒドロキシ- 6-メチル -2 (1H) -ピリジノンの代わりに、 3-ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 50 gを用いた以外は実施例 a 一 4と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (シァノメトキシ)フエ二ル]-卜ォキソ- 2 -プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (11 a) ] の黄色結 晶 0. 22 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 41 (s , 3H) , 5. 24 (s, 2 H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 1 7 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 35〜7. 50 (m, 3 H) , 7. 77 ( d, 1H, J = 15. 7 Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 15 . 95 (s, 1 H)
実施例 a— 6 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (13 a) ] の合成
3- [(メトキシカルボニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 4 -(シァノメ卜 キシ)ベンズアルデヒド 0. 53 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4 -ヒ ドロキシ -3- [3- [4- (シァノメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (13 a) ] の黄色結晶 0. 43 gを得た。
ー NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ (ppm) : 2. 20 (s, 3 H) , 5. 25 (s, 2H) , 5. 87 (s , 1 H) , 7. 17 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 73 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 80 (d, 1 H, J = 1 6. 2Hz) , 8. 46 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 11. 53 (b r o a d s, 1H) 実施例 a— 7 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (18 a) ] の合成
3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (メトキシァ セチルァミノ)ベンズアルデヒド 1. 06 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にし て、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (メトキシァセチルァミノ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロ ぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (18 a) ] の淡黄色結晶 0. 7 4 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 21 (s , 3 H) , 3. 39 (s, 3H) , 4. 02 (s, 2 H) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. 3 5〜7. 45 (2H) , 7. 75 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 7. 89 (d, 1H, J = 7. 1Hz) , 8. 01 (s, 1 H) , 8. 50 (d, 1 H, J = 15 . 6Hz) , 9. 95 (s, 1H) , 11. 54 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 8 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (19 a) ] の合成
3-ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 6-メチル -2(1H)-ピリジノンの代わりに、 3_ァセチル- 4-ヒドロキシ -1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 49 gを用いた以外は実施例 a 一 7と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (メトキシァセチルァミノ)フエニル] - 1- ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル -2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (19 a) ]
06
156 の黄色結晶 0. 15 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 38 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 4. 03 (s, 2 H) , 6. 0 6 (s , 1H) , 7. 35〜7. 45 (2H) , 7. 75 .(d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 7. 79 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 8. 04 (s , 1 H) , 8. 49 (d, 1H, J =l 5. 9Hz) , 9. 98 (s, 1 H) , 16. 04 (b r o a d s, 1 H) 実施例 a— 9 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (20 a) ] の合成
3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 4- (メ卜キシァ セチルァミノ)ベンズアルデヒド 0. 64 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にし て、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [4 -(メトキシァセチルァミノ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロ ベニル] - 6-メチル -2 (1H) -ピリジノン [化合物番号 (20 a) ] の黄色結晶 0. 67 gを得た。
'H-NMR (400MHz, DMS〇— d6) δ (ppm) : 2. 20 (s, 3 H) , 3. 38 (s, 3H) , 4. 03 (s, 2 H) , 5. 87 (s , 1H) , 7. 6 5 (d, 2H, J = 8. 6Hz) , 7. 77 (d, 1 H, J = 16. 8Hz) , 7 . 78 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 10. 03 (s , 1H) , 11. 53 (s, 1 H) 実施例 a— 10 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (22 a) ] の合成
3_ [(メトキシカルポニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 3- [(2 -メトキ シェチル)アミノカルポニルァミノ]ベンズアルデヒド 1. 50 gを用いた以外は実 施例 a— 1と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(2-メトキシェチル)ァミノカル ポニルァミノ]フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノン [化 合物番号 (22 a) ] の黄色結晶 0. 50 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (p m) : 2. 1 (s , 3 H) , 3. 25〜3. 45 (4H) , 3. 33 (s, 3 H) , 5. 88 (s, 1 H) ,
6. 24 ( t , 1H, J = 5. 7Hz) , 7. 21 (d, 1 H, J = 7. 3Hz) , 7. 32 (t, 1H, 1 = 7. 8Hz) , 7. 50 (d, 1 H, J = 8. 1Hz ) , 7. 71 (s, 1H) , 7. 74 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 8. 49 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 73 (s, 1 H) ,. 11. 54 (s, 1H ) , 16. 49 (s, 1H) 実施例 a— 11 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (26 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(メタンス ルホニル)アミノカルポニル]ベンズアルデヒド 0. 75 gを用いた以外は実施例 a 一 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メタンスルホニル)アミノカルポニル] フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (2 6 a) ] の黄色結晶 0. 76 gを得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO_d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3 H) , 3. 33 (s, 3H) , 5. 90 (s, 1 H) , 7. 60 (t, 1 H, J = 4. 5Hz) , 7. 84 (d, 1 H, J = 16. 5Hz) , 7. 90〜8. 00 (m, 2H) , 8. 27 (s, 1H) , 8. 58 (d, 1 H, J = 16. 5Hz) , 11 . 61 (b r o ad s, 1 H) ,. 12. 32 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 12 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (28 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [[ (メトキシ 力ルポニルメチル)ァミノ]力ルポニル]ベンズアルデヒド 5. 88 gを用いた以外は 実施例 a— 1と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3-[3- [ [(メトキシカルポニルメチル) ァミノ]力ルポニル]フエ二ル]- 1 -ォキソ -2-プロぺニル ] -6 -メチル -2 (1H) -ピリジノ ン [化合物番号 (28 a) ] の黄色結晶 4. 27 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3 H) , 3. 67 (s, 3H) , 4. 05 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 5. 90 (s , 1 H) , 7. 60 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 83 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 7. 86 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 93 (d, 1 H, J
=8. 3Hz) , 8. 18 (s , 1 H) , 8. 56 (d, 1 H, J = 16. 2Hz ) , 9. 11 ( t, 1H, J = 5. 6Hz) , 11. 59 (s, 1 H) , 13. 7 0 (s, 1H) 実施例 a— 13 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (29 a) ] の合成 3 -ァセチル- 4-ヒドロキシ -6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3 -ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 50 gを用いた以外は実施例 a 一 12と同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3-[3- [ [(メトキシカルポニルメチル)ァミノ ]カルボニル】フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべ二ゾレ] -1, 6 -ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (29 a) ] の黄色結晶 0. 35 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 3. 68 (s , 3 H) , 4. 05 (d, 2H, J = 5. 7Hz) , 6. 07 (s, 1H) , 7. 59 (t, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 83 (d, 1H, J = 15. 7Hz) , 7. 87 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 93 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 8. 20 (s, 1 H) , 8. 55 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 9. 13 (t, 1 H, J = 5. 7Hz) , 15. 94 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 14 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (30 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 4-[ [(メトキシ 力ルポニルメチル)ァミノ]力ルポニル]ベンズアルデヒド 0. 72 gを用いた以外は 実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [4- [ [(メトキシカルポニルメチル) ァミノ]力ルポニル]フエ二ル]-卜ォキソ -2 -プロべニル] -6-メチル -2 (1H) -ピリジノ ン [化合物番号 (30 a) ] の黄色結晶 0. 62 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3 H) , 3. 67 (s, 3H) , 4. 03 (d, 2H, J = 5. 8Hz) , 5. 90 (s , 1H) , 7. 80 (d, 2H, J = 8. 1Hz) , 7. 82 (d, 1 H, J = 1 4. 2Hz) , 7. 94 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 8. 57 (d, 1 H, J
= 15. 9Hz) , 9. 06 ( t , 1H, J = 5. 6Hz) , 11. 59 (b r o a d s, 1H) , 13. 71 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 15 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (31 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3-[(2-メトキ シェチル)ァミノカルボニル]ベンズアルデヒド 0. 93 gを用いた以外は実施例 a 一 1と同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- [(2-メトキシェチル)アミノカルポニル] フエニル ォキソ -2-プロぺニル ]- 6_メチル - 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (3 l a) ] の黄色結晶 0. 49 gを得た。 ·
Ή-NMR (400MHz, DMS〇- d6) δ (ρ pm) : 2. 22 (s , 3 H) , 3. 25〜 3. 32 (2Η) , 3. 33 (s, 3 H) , 3. 40〜 3. 54 (2Η ) , 5. 90 (s, 1H) , 7. 56 (t, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 78〜 7. 88 (2H) , 7. 90 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 8. 16 (s, 1 H ) , 8. 55 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 67 (b r o ad s, 1H ) , 1 1. 60 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 16 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (32 a) ] の合成
3-ァセチル- 4-ヒドロキシ -6-メチル -2 (1H) -ピリジノンの代わりに、 3 -ァセチル- 4-ヒドロキシ- 1,6-ジメチル _2(1H)-ピリジノン 0. 50 gを用いた以外は実施例 a 一 15と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3- [(2-メトキシェチル)アミノカルポ二 ル]フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6 -ジメチル- 2 (1H) -ピリジノン [化合物番 号 (32 a) ] の黄色結晶 0. 14gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) 6 (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3· 25〜3. 35 (2Η) , 3. 40〜 3. 50 (2Η) , 3. 25 (s, 3 Η) , 3. 40 (s, 3Η) , 6. 07 (s, 1 Η) , 7. 56 (t, 1Η, J = 8. 1Hz) , 7. 82 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 7. 83 (d, 1 H, J = 7. 3Hz) , 7. 91 (d, 1H, 1=7. 8Hz) , 8. 18 (s, 1H ) , 8. 54 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 68 (s, 1H) , 15. 9
7 (d, 1H) 実施例 a— 17 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (33 a) ] の合成 3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 4- [(2-メトキ シェチル)アミノカルポニル]ベンズアルデヒド 0. 68 gを用いた以外は実施例 a 一 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [4- [(2-メトキシェチル)アミノカルポニル] フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (3 3 a) ] の黄色結晶 0. 59 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS〇— d6) d (ppm) : 2. 22 (s , 3 Η) , 3. 32 (s , 3Η) , 3. 40〜3. 50 (4Η) , 5. 90 (s, 1 Η) , 7 . 77 (d, 2Η, J = 8. 3Hz) , 7. 82 (d, 1 Η, J = 15. 9Ηζ) , 7. 92 (d, 2Η, J = 8. 3Hz) , 8. 56 (d, 1 Η, J = 15. 9Η ζ) , 8. 62 ( t , 1Η, J =4. 9Ηζ) , 11. 59 (s, 1 Η) 実施例 a— 18 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (34 a) ] の合成 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエエル]-卜ォキソ -2 - プロべ二ル] -6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ [(メ トキシカルボニルメチル)ァミノ]力ルポニル]フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] - 6_メチル - 2α¾-ピリジノン 0. 60 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ [ (力ルポキシメチル)ァミノ ]力ルポニル]フェニル] - 1-ォキ ソ- 2-プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (34 a) ] の黄色結 晶 0. 53 gを得た。
lH - NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 21 (s, 3 H) , 3. 95 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 5. 90 (s, 1 H) , 7. 59 ( t , 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 84 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 7. 86 (d, 1H, J = 5. 9Hz) , 7. 93 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 1
8 (s, 1H) , 8. 57 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8. 99 (t, 1H , J = 5. 4Hz) , 11. 60 (s, 1H) , 12. 63 (b r o ad s, 1
H) , 16. 36 (s, 1H) 実施例 a— 19 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (35 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(シァノメ チル) アミノカルポニル]ベンズアルデヒド 0. 30 g.を用いた以外は実施例 a— 1 と同様にして、 -ヒド口キシ- 3- [3- [3- [(シァノメチル)ァミノカルボニル]フエニル ] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (35 a) ] の黄色結晶 0. 32 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3 H) , 4. 35 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 5. 89 (s, 1 H) , 7. 61 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 83 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 7. 85〜 7. 95 (2H) , 8. 18 (s, 1 H) , 8. 56 (d, 1 H, J = 16. 2H z) , 9. 36 (t, 1H, J = 5. 1Hz) , 11. 60 (b r o ad s, 1 H) , 16. 30 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 20 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (36 a) ] の合成
3-ァセチル- 4-ヒドロキシ -6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3-ァセチル- 4-ヒドロキシ- 1, 6 -ジメチル- 2(1Η)-ピリジノン 9. 45 gを用いた以外は実施例 a 一 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエ二 ル]- 1-ォキソ -2 -プロべニル] - 1,6-ジメチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (36 a) 3 の黄色結晶 7. 07 gを得た。 .
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 2. 40 (s, 3 H) , 3. 40 (s , 3H) , 3. 71 (s , 3 H) , 4. 91 (s, 2H) , 6. 0 5 (s., 1H) , 6. 93〜 6. 98 (m, 1 H) , 7. 19 (s, 1 H) , 7. 28〜7. 40 (m, 2 H) , 7. 81 (d, 1H, J = 15. 6Hz) , 8. 5 5 (d, 1H, j = 16. 0Hz) , 16. 00 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 21 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (37 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3_[3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエ二ル]- 1-ォキソ -2 - プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3- [(メ トキシカルポニル)メトキシ]フエ二ル]-卜ォキソ -2-プロぺニル ]_1, 6-ジメチル- 2αΗ)-ピリジノン 40. 00 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 4-ヒド 口キシ- 3- [3_[3- (カルボキシメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]_1, 6 -ジ メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (37 a) ] の黄色結晶 38. 20 gを得た
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (p pm) : 2. 40 (s, 3H ) , 3. 39 (s, 3Η) , 4. 73 (s, 2 Η) , 6. 04 (s , 1 Η) , 7. 01 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ) , 7. 22 (s, 1 Η) , 7. 28〜7. 38 (m, 2Η) , 7. 74 (d, 1 Η, J = 16. 2Ηζ) , 8. 46 (d, 1 Η, J = 15. 7Ηζ) , 16. 01 (s, 1 Η) 実施例 a— 22 製造法 Αによる本発明化合物 [化合物番号 (38 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(ジメチル ァミノカルボニル)メトキシ]ベンズアルデヒド 4. 29 gを、 3 -ァセチル -4-ヒドロ キシ- 6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3_ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 1, 6 -ジメ チル -2 (1H)-ピリジノン 3. 40 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4 -ヒ ドロキシ -3-[3- [3- [(ジメチルァミノ力ルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ - 2 - プロぺニル ]- 1,6 -ジメチル- 2(m)_ピリジノン [化合物番号 (38 a) ] の黄色結晶 1. 09 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s , 3 H) , 2. 87 (s, 3H) , 3. 02 (s, 3 H) , 3. 40 (s, 3 H) , 4. 8 7 (s, 2H) , 6. 05 (s , 1H) , 7. 00〜 7. 03 (m, 1 H) , 7. 22 (s, 1H) , 7. 28〜7. 40 (m, 2H) , 7. 75 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 16. 05 (s , 1 H)
実施例 a— 23 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (39 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 3- [3- (ジメチ ルァミノ)プロピルォキシ]ベンズアルデヒド 1. 22 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [3- (ジメチルァミノ)プロピルォキシ]フエ ニル] -1-ォキソ -2 -プロぺニル ]-6_メチル -2 α¾-ピリジノン [化合物番号 (39 a ) ] の黄色結晶 0. 38 gを得た。
一 NMR (300MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 1. 82〜: 1. 91 ( m, 2H) , 2. 16 (s, 6H) , 2. 21 (s, 3 H) , 2. 38 (t, 2H , J = 6. 0Hz) , 4. 05 (t, 2H, J = 6. 0Hz) , 5. 88 (s , 1 H) , 7. 01〜 7. 05 (m, 1H) , 7. 22 (s , 1 H) , 7. 26〜 7. 41 (m, 2H) , 7. 77 (d, 1H, J =l 8. 0Hz) , 8. 50 (d, 1 H, J = 18. 0Hz) , 11. 68 (s, 1 H) 実施例 a— 24 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (40 a) ] の合成 3- [(メトキシカルボニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 3-(2-ヒドロキ シエトキシ)ベンズアルデヒド 4. 90 gを、 3-ァセチル- 4-ヒドロキシ- 6-メチル- 2αΗ) -ピリジノンの代わりに、 3 -ァセチル- 4-ヒドロキシ- 1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリ ジノン 4. 86 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] - 1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (40 a) ] の黄色結晶 1. 41 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) 6 (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 40 (s, 3H) , 3. 74 (q, 2H, J = 5. 1Hz) , 4. 04 ( t , 2H, J =4. 6Hz) , 4. 90 (t, 1H, J = 5. 4Hz) , 6. 05 ( s, l.H) , 7. 04 (dd, 1 H, J = l. 9, 8. 1Hz) , 7. 25 (s, 1H) , 7. 28 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 38 ( t , 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 76 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 49 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 16. 05 (s , 1 H)
実施例 a— 25 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (41 a) ] の合成
4-ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべ二 ル] -1, 6 -ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 1. 41 gとジメチルホルムアミド 14m 1の 混合物に、 水素化ナトリウム (60%油性) 0. 19 gを、 氷冷下に添加した。 室 温で 1時間攪拌した後、 ョ一ドメタン 1. 82 gを添加し、 室温から 42°Cで 5時 間攪拌した。 反応液を氷冷下に硫酸水素ナトリウムで中和し、 減圧濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 4-メトキシ- 3 - [3 - [3 -(2 -ヒドロキシエトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロぺニル ]-1, 6_ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (41 a) ] の黄色結晶 0. 67 gを得た。
lH— NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 44 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 71 (q, 2 H, J = 5. 1 Hz) , 3. 78 (s , 3H) , 4. 03 (t, 2H, J = 4. 6Hz) , 4. 86 (t, 1 H, J = 5 . 4Hz) , 6. 35 (s, 1H) , 6. 98 (d t, 1 H, J = l. 9, 6. 8 Hz) , 7. 00 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 7. 26 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 7. 28〜 7. 38 (m, 3 H) 実施例 a— 26 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (42 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(2-メトキ シエトキシ)力ルポニルァミノ]ベンズアルデヒド 1. 00 gを、 3-ァセチル- 4-ヒド ロキシ -6-メチル -2 αΗ)-ピリジノンの代わりに、 3-ァセチル- 4-ヒドロキシ- 1, 6 -ジ メチル - 2(1Η)-ピリジノン 0. 742 gを、 ピリジンの代わりにエタノール 20m 1 用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(2-メトキシエト キシ)力ルポニルァミノ ]フエニル] -1 -ォキソ -2 -プロべニル] -1, 6 -ジメチル- 2 (1H) - ピリジノン [化合物番号 (42 a) ] の黄色結晶 0. 96 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 30 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 57〜 3. 63 (2H) , 4. 20〜4. 26 (2H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 31 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 38 (t, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 54 (d, 1 H, J
=7. 8Hz) , 7. 73 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 7. 89 (s , 1H ) , 8. 48 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 9. 92 (s, 1 H) 実施例 a— 27 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (45 a) ] の合成 3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (2-メチルチオエトキシ)ベ ンズアルデヒド 0. 71 g、 ピリジンの代わりにメタノール 1 Omlを用いた以外 は実施例 a— 5と同様 fcして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-メチルチオェトキシ)フエ 二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (4 5 a) ] の黄色結晶 0. 52 gを得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm) : 2. 23 (s, 3H) , 2. 42 (s, 3H) , 2. 90 (t, 2 H, J = 6. 6Hz) , 3. 47 (s, 3H) , 4. 20 (t, 2H, J = 6. 6Hz) , 5. 87 (s, 1 H) , 6. 8 9〜6. 95. (m, 1H) , 7. 19 (s, 1H) , 7. 28〜 7. 31 (m, 2 H) , 7. 82 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 55 (d, 1 H, J = 15 . 9Hz) 実施例 a— 28 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (48 a) ] の合成
3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (2-ヒドロキ シェトキシ)ベンズアルデヒド 0. 33 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして 、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-ヒドロギシエトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニ ル]- 6 -メチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (48 a) ] の黄色結晶 0. 09 gを 得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 21 (s, 3 H) , 3. 71〜3. 76 (m, 2H) , 4. 04 ( t, 2H, J = 5. 1Hz) , 4 . 89 (t, 1 H, J = 5. 5Hz) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. 05 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) , 7. 24〜 7. 29 (m, 2 H) , 7. 39 (t, 1 H, J = 8. 0Hz) , 7. 77 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 8. 51 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 11. 55 (b r o ad s , 1H) , 16. 43 (b
r o ad s H) 実施例 a— 29 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (49 a) ] の合成
3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(2-ヒドロキシエトキシ)メ チル]ベンズアルデヒド 0. 36 g、 ピリジンの代わりにエタノール 5m 1を用いた 以外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3_[(2-ヒドロキシエトキシ )メチル]フエ二ル]-卜ォキソ -2 -プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル -2 (1H)-ピリジノン [化 合物番号 (49 a) ] の黄色結晶 0. 39 gを得た。
— NMR (270MHz, DMS〇_d6) δ (p pm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 47〜 3. 60 (m, 4H) , 4. 55 (s, 2H ) , 4. 66 (t, 1H, J = 5. 5Hz) , 6. 06 (s, 1H) , 7. 41〜 7. 66 (m, 4H) , 7. 80 (d, 1 H, J = 1 5. 8Hz) , 8. 51 (d , 1H, J = 15. 8Hz) 実施例 a— 30 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (50 a) ] の合成 3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3-(3-ヒドロキシプロボキシ) ベンズアルデヒド 1. 44 gを用いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロ キシ -3- [3- [3- (3-ヒドロキシプロポキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6 - ジメチル -2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (50 a) ] の黄色結晶 0. 90 gを得た 。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) 6 (ppm) : 1. 84〜1. 93 ( m, 2H) , 2. 41 (s, 3H) , 3. 1 (s , 3H) , 3. 55〜 3. 61 (m, 2H) , 4. 09 (t, 2H, J = 6. 5Hz) , 4. 56 (t, 1H, J =5. 1Hz) , 6. 06 (s, 1H) , 7. 02〜 7. 05 (m, 1 H) , 7. 23〜7. 41 (m, 3 H) , 7. 76 (d, 1 H, J = 1 5. 7Hz) , 8. 4 8 (d, 1H, J = 1 5. 7Hz) , 16. 05 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 31 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (5 1 a) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (2-メトキシェトキシ)ベン ズアルデヒド 0. 76 g、 ピリジンの代わりにメタノール 30m 1を用いた以外は 実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒド口キシ- 3- [3- [3- (2-メトキシェトキシ)フエニル ] -卜ォキソ -2 -プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2 αΗ)-ピリジノン [化合物番号 (51 a ) ] の黄色結晶 0. 04gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, py r i d i ne- d5) δ (ppm) : 2. 02 (s , 3H) , 3. 22 (s , 3Η) , 3. 24 (s, 3 Η) , 3. 56〜 3. 60 ( m, 2Η) , 4. 01〜 4. 04 (m, 2Η) , 5. 82 (s, 1 Η) , 6. 95 〜6. 98 (m, 1Η) , 7. 11〜7. 35 (m, 3 Η) , 8. 06 (d, 1Η , J = 15. 9Ηζ) , 8. 97 (d, 1 Η, J = 15. 9Ηζ) 実施例 a— 32 製造法 Εによる本発明化合物 [化合物番号 (54 a) ] の合成
3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3-ヒドロキシベンズアルデヒ ド 0. 84g、 ピリジンの代わりにメタノール 2 Om 1を用いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3-[3- (3-ヒドロキシフエニル )-1_ォキソ - 2 -プロべ 二ル]- 1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノンの黄色結晶 1. 04gを得た。
lH— NMR (30 OMHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 2. 40 (s, 3 H) , 3. 40 (s , 3H) , 6. 05 (s, 1 H) , 6. 84-6. 88 (m, 1H ) , 7. 10〜7. 17 (m, 2 H) , 7. 24〜7. 29 (m, 1 H) , 7. 7 2 (d, 1H, J = 15. OHz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 15. OHz) , 9. 68 (s , 1H)
4 -ヒドロキシ- 3- [3- (3-ヒドロキシフエニル) -1 -ォキソ -2-プロぺニル] - 1 , 6-ジメ チル- 2(1H)-ピリジノン 20 Omg、 テトラヒドロフラン 10ml、 N- (卜ブトキシ 力ルポニル) - 2-アミノエタノ一ル 17 Omg、 卜リフエニルホスフィン 276mg の混合物に、 ジェチルァゾジカルポキシレート (40%トルエン溶液) 414^ 1 を滴下し、 室温で 47時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [N- ( t -ブ トキシカルポ二ル)- 2-アミノエトキシ]フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6 -ジ
メチル -2 (1H) -ピリジノン [化合物番号 (54 a) ] 75mgを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 1. 39 (s, 9 H) , 2. 41 (s , 3H) , 3. 27〜 3. 37 (m, 2H) , 3. 41 (s, 3H ) , 3. 99〜 4. 03 (m, 2H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 03〜 7. 0 6 (m, 2H) , 7. 24〜7. 42 (m, 3 H) , 7. 76 (d, 1 H, J = 1 5. 8Hz) , 8. 49 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) 実施例 a— 33 本発明化合物 [化合物番号 (52 a) ] の合成
4-ヒドロキシ - 3_[3 - [3-[N -(t-ブトキシカルボ二ル)- 2_アミノエトキシ]フエニル ] -卜ォキソ - 2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン 70mg、 クロ口ホル ム 7mlの混合物に、 ヨウ化トリメチルシラン 23 ^ 1を添加し、 室温で 30分間 攪拌した後、 ヨウ化トリメチルシラン 46 1をさらに添加し、 室温で 30分間攪 拌した。 溶媒を減圧留去して得られた結晶を濾取、 洗浄することにより、 4-ヒドロ キシ -3- [3 - [3_(2 -アミノエトキシ)フエ二ル]- 1 -ォキソ _2 -プロぺニル ]-1, 6 -ジメチ ル - 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (52 a) ] の黄色結晶 25 mgを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO— d6) 6 (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 26〜 3. 28 (m, 2 H) , 3. 42 (s, 3 H) , 4. 23 (t, 2H , J = 5. 0Hz) , 6. 08 (s , 1H) , 7. 11 (d, 1 H, J = 8. 3H z) , 7. 33 (s, 1H) , 7. 35 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 44 (dd, 1H, J = 8. 3, 8. 3Hz) , 7. 79 (d, 1 H, J = 15. 8H z) , 7. 94 (b r o ad s , 2 H) , 8. 50 (d, 1 H, J = 15. 8H z) 実施例 a— 34 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (55 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3-(2-ジメチル アミノエトキシ)ベンズアルデヒド 0. 58 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様に して、 4-ヒドロキシ -3- [3-[3- (2-ジメチルアミノエトキシ)フエ二ル]-卜ォキソ - 2- プロぺニル ] -6-メチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (55 a) ] の黄色結晶 0.
6
169
13 gを得た。
iH— NMR (270MHz, DMSO— d6) δ (p pra) : 2. 21 (s, 3 H) , 2. 23 (s, 6H) , 2. 64 (t, 2 H, J = 5. 4Hz) , 4. 10 (t , 2H, J = 5. 4Hz) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. .03〜 7. 12 (m, 1 H) , 7. 24〜7. 41 (m, 3 H) , 7. 77 (d, 1 H, J = 16. 2Hz ) , 8. 51 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 11. 56 (b r o ad s, 1 H) 16. 42 (b r o ad s, lH) 実施例 a— 35 製造法 Eによる本発明化合物 [化合物番号 (56 a) ] の合成 4-ヒドロキシ- 3- [3-(3-ヒドロキシフエ二ル)-卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメ チル- 2(1H)-ピリジノン 0. 58 gのジメチルホルムアミド 10m 1溶液に、 水素化 ナトリウム (60%油性) 0. 32 gを添加し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合 物に 2-クロロェチルジメチルァミン塩酸塩 0. 25 gを添加し、 60°Cで 4時間加 熱した。 溶媒を減圧下で留去することにより析出した結晶を濾取し、 t -プチルメチ ルエーテルで洗浄した後、 乾燥することで、 4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-ジメチルァ ミノエトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル _2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (56 a) ] の黄色結晶 0. 21 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMS〇_d6) δ (ppm) : 2. 23 (s , 6 H) , 2. 41 (s, 3H) , 2. 64 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 3. 40 (s , 3H) , 4. 10 (t, 2H, J = 5. 4Hz) , 6. 05 (s, 1 H) , 7. 03〜7. 06 (m, 1H) , 7. 24〜7. 41 (m, 3 H) , 7. 76 (d, 1 H, J - 16. 2Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 16. 0 2 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 36 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (57 a) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (3-ジメチルァミノプロポキ シ)ベンズアルデヒド 3. 52 gを用いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒド 口キシ- 3- [3- [3- (3-ジメチルァミノプロポキシ)フエニル] -卜ォキソ- 2-プロぺニル
]-1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (57 a) ] の黄色結晶 1. 47 g を得た。
Ή-NM (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 1. 81〜: L. 91 ( m, 2H) , 2. 15 (s , 6 Η) , 2. 34-2. 40 (m, 5 Η) , 3. 40 (s, 3Η) , 4. 05 (t, 2Η, J = 6. 5Hz) , 6. 05 (s , 1 Η) , 7. 01〜 7. 04 (m, 1 Η) , 7. 22〜 7. 40 (m, 3Η) , 7. 76 ( d, 1Η, J = 16. 2Ηζ) , 8. 47 (d, 1 Η, J = 16. 2Ηζ) , 15 . 98 (b r o ad s , 1 Η) 実施例 a— 37 (1) 製造法 Εによる本発明化合物 [化合物番号 (59 a) ] の 合成
3- [(メトキシカルボニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 3-ヒドロキシ ベンズアルデヒド 1. 64 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロ キシ -3- [3- (3-ヒドロキシフエニル )-1_ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリ ジノンの黄色結晶 0. 67 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 21 (s, 3 H)
, 5. 88 (s, 1H) , 6. 85〜6. 88 (m, 1 H) , 7. 11 (d, 1H , J = 4. 9Hz) , 7. 11 (s, 1H) , 7. 27 (d d, 1 H, J = 8. 1
Hz) , 7. 72 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 49 (d, 1H, J = 1 6. 2 Hz) , 9. 71 (s, 1 H) , 11. 56 (s, 1 H) , 16. 49 (s
, 1H)
4 -ヒドロキシ- 3_[3- (3-ヒドロキシフエ二ル)-卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル- 2(1H)-ピリジノン 0. 66 g、 メタノール 10m 1の混合物にナトリウムメトキシ ド 0. 32 gを添加し、 室温で攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に 2 -プ ロパノール 30m 1を加えて加熱溶解し、 還流下で 1,3-プロパンスルトン 0. 36 gの 2_プロパノール 10m 1溶液を滴下した。 還流下で 3時間加熱した後、 室温に 冷却し、 析出した結晶を濾取した。 メタノール一エーテルから再結晶することによ り、 4-ヒドロキシ- 6-メチル -3- [3- [3- (3-スルホプロボキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2 -
プロぺニル ]-2(1Η)-ピリジノンのナトリウム塩 [化合物番号 (59 a) ] の黄色結 晶 0. 05 gを得た。 実施例 a— 37 (2) 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (59 a) ] の 合成
3- (3-ホルミルフエノキシ)-卜プロパンスルホン酸ナトリウム 1. 32 g及び 3 -ァ セチル -4 -ヒドロキシ- 6 -メチル _2(1H)-ピリジノン 0. 75 gのエタノール 15ml 溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 5ml及びジメチルホルムアミド 3mlを 添加し、 65 °Cで 4時間加熱攪拌した。 室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 t-ブチルメチルエーテルで洗浄した後、 乾燥することにより、 4-ヒドロキシ- 6-メチ ル- 3- [3- [3- (3-スルホプロボキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニル] -2 (1H) -ピリ ジノンのナトリウム塩 [化合物番号 (59 a) ] の橙色結晶 0. 22 gを得た。 Ή-NMR (270MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 1. 90 (s, 3 H) , 1. 96-2. 06 (m, 2 H) , 2. 51〜 2. 59 (m, 2 H) , 4. 07 (t, 2H, J = 6. 5Hz) , 5. 15 (s, 1 H) , 6. 85〜 6. 88 (m , 1H) , 7. 00 (s, 1H) , 7. 07〜 7. 20 (m, 2 H) , 7. 27 ( d, 1H, J = 16. 2Hz) , 7. 88 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 9. 40 (b r o ad s, lH) 実施例 a— 38 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (60 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエニル] _1 -ォキソ- 2-プロぺニ ル]- 1, 6 -ジメチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ -3 - [3- [3- (メトキシ カルボ二ルメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]_1, 6 -ジメチル _2(1Η) -ピリ ジノン 0. 71 g、 ョードメタンの代わりに、 硫酸ジメチル 0. 28mlを用いた 以外は実施例 a— 25と同様にして、 4-メトキシ- 3- [3- [3- (メトキシカルポニルメ トキシ)フエニル] -卜ォキソ- 2 -プロべニル] -1, 6-ジメチル- 2 (1H) -ピリジノン [化合 物番号 (60 a) ] の淡黄色結晶 0. 37 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 44 (s, 3H
) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 70 (s, 3 H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 85 (s , 2H) , 6. 35 (s, 1H) , 6. 96〜 7. 04 (m, 2 H) , 7 . 24〜7. 35 (m, 4H) 実施例 a— 39 本発明化合物 [化合物番号 (61 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (カルボキシメトキシ)フエニル] - 1 -ォキソ- 2-プ口ぺニル ]-1,6 -ジメチル- 2(1H) -ピリジノン 0. 10 g、 ジメチルホルムアミド 3m 1、 N -ヒ ドロキシスクシンイミド 0. 0.3 gの混合液に、 ジシクロへキシルカルポジイミド 0. 06 gを加えて、 室温で 8. 5時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液に 1,9 -ジ ヒドロキシノナン 0. 18 gを加えて室温で終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を高速液体クロマトグラフィ一に供することにより、 4 -ヒドロキシ- 3- [3-[3-[(9-ヒドロキシノニル)ォキシカルボニルメトキシ]フエニル] -1-ォキソ -2-プ 口ぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (61 a) ] の黄色結晶 0 . 02 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC ") <5 (p pm) : 1. 28〜: L. 67 (m , 14Η) , 2. 37 (s, 3Η) , 3. 48 (s , 3 Η) , 3. 63 ( t, 2Η , J = 6. 7Ηζ) , 4. 21 (t, 2Η, J = 6. 7Hz) , 4. 67 (s, 2 Η) , 5. 89 (s, 1Η) , 6. 93-6. 95 (m, 1 Η) , 7. 19 (s, 1Η) , 7. 27〜7. 38 (m, 2Η) ., 7. 81 (d, 1 Η, J = 15. 7Η ζ) , 8. 55 (d, 1 Η, J = 15. 7Ηζ) 実施例 a— 40 製造法 Αによる本発明化合物 [化合物番号 (62 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 4- [(メトキシ 力ルポニル)メ卜キシ]ベンズアルデヒド 1. 17 gを用いた以外は実施例 a— 1と 同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[4- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエ二ル] -1- ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (62 a) ] の黄 色結晶 0. 84 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 20 (s, 3 H)
, 3. 71 (s, 3H) 4. 89 (s, 2H) , 5. 86 (s, 1H) , 7. 04 (d, 2H, J = 10. 8Hz) , 7. 66 (d, 2H, J = 8. 1Hz) , 7. 80 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 45 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 11. 52 (b r o ad s , 1 H) , 16. 65 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 41 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (63 a) ] の合成
3_ [(メ 1、キシカルボニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3 - (カルボキシ メトキシ)ベンズアルデヒド 1. 21 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (カルボキシメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべ二ル] - 6_メチル - 2αΗ)-ピリジノンのピリジン塩 [化合物番号 (63 a) ] の黄色結晶 0. 53 を得た。
[H-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 21 (s , 3 H) , 4. 74 (s, 2H) , 5. 89 (s, 1 H) , 7. 00〜 7. 04 (m, 1H ) , 7. 23 (s, 1 H) , 7. 29〜 7. 74 (m, 4H) , 7. 77〜7. 8 1 (m, 1H) , 7. 79 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 51 (d, 1H , J = 16. 2Hz) , 8. 56〜 8. 59 (m, 2H) , 11. 59 (s, 1H ) 実施例 a— 42 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (64 a) ] の合成 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] -1-ォキソ -2 - プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノンの代わりに、 4 -メトキシ -3- [3- [3- (メトキ シカルボニルメトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニル ] - 1, 6-ジメチル -2 (1H) -ピ リジノン 0. 32 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 4-メトキシ- 3_[3 - [3- (力ルポキシメトキシ)フェニル] -卜ォキソ- 2-プ口ベニル] - 1, 6-ジメチル- 2 (1H) - ピリジノン [化合物番号 (64 a) ] の淡黄色結晶 0. 29 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 44 (s, 3 H) , 3. 40 (s, 3H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 73 (s, 2 H) , 6. 3 5 (s, 1H) , 6. 94〜 7. 02 (m, 2H) , 7. 22〜 7. 34 (m, 4
H) 実施例 a— 43 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (65 a) ] の合成 4 -ヒドロキシ- 3-[3-[3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2 - プロぺニル ]_6 -メチル - 2(1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3 - [3- [4 - [(メ 卜キシカルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべニル] -6 -メチル- 2 (1H) - ピリジノン 0. 65 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3 - [3- [4- (力ルポキシメトキシ)フエニル] - 1-ォキソ -2 -プロべニル] - 6 -メチル- 2 (1H) - ピリジノン [化合物番号 (65 a) ] の橙色結晶 0. 47 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) 6 (p pm) : 2. 20 (s, 3 H) , 4. 76 (s, 2H) , 5. 86 (s, 1 H) , 7. 02 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 66 (d, 2H, J = 8. 1Hz) , 7. 80 (d, 1 H, J = 1 6. 2Hz) , 8. 45 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 11. 53 (s, 1H ) , 13. 09 (b r o ad s, 1 H) , 16. 67 (s, 1 H) 実施例 a— 44 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (66 a) ] の合成
3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3 - (アミノカル ポニルメトキシ)ベンズアルデヒド 0. 39 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様に して、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (ァミノ力ルポニルメトキシ)フエニル] - 1 -ォキソ- 2 - プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (66 a) ] の黄色結晶 0. 48 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇-d6) d (ppm) : 2. 21 (s , 3 H) , 4. 49 (s, 2H) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. 05 (d, 1 H, J = 8. 4 Hz) , 7. 28〜 7. 59 (m, 5H) , 7. 76 (d, 1H, J = 15. 8 Hz) , 8. 51 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) , 11. 56 (b r o ad s , 1H) , 16. 40 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 45 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (67 a) ] の合成
6
175
3 -ァセチル -4-ヒドロキシ- 6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3-ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 1. 0 gを用いた以外は実施例 a—
44と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (ァミノ力ルポニルメトキシ)フエニル] - 1 -ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (67 a) ] の黄色結晶 0. 72 gを得た。
lH— NMR (270 MHz, DMSO_d6) δ (ρ pm) : 2. 41 (s , 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 4. 49 (s, 2 H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 0 6 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 30〜 7. 60 (m, 5H) , 7. 75 ( d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 16 . 04 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 46 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (68 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3-[3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべ二 ル]- 1, 6 -ジメチル- 2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3-[3_[3- (ァミノ力 ルポニルメトキシ)フヱニル]- ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジ ノン 0. 78 g、 ョードメタンの代わりに、 硫酸ジメチル 0. 5mlを用いた以外 は実施例 a— 25と同様にして、 4-メトキシ- 3- [3- [3- (ァミノ力ルポニルメトキシ) フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (68 a) ] の黄色結晶 0. 18 gを得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6) d (ppm) : 2. 44 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 47 (s, 2 H) , 6. 3
5 (s, 1H) , 6. 96〜 7. 02 (m, 2 H) , 7. 20〜 7. 53 (m, 6 H) 実施例 a— 47 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (69 a) ] の合成 3_ [(メトキシカルボニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(ジメチル アミノカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒド 1. 48 gを用いた以外は実施例 a 一 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3- [(ジメチルァミノ力ルポニル)メトキシ]
フエ二ル]-卜ォキソ - 2-プロぺニル ]- 6_メチル - 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (6 9 a) ] の黄色結晶 0. 50 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (p pm) : 2. 21 (s , 3 H) , 2. 86 (s , 3H) , 3. 02 (s , 3 H) , 4. 87 (s, 2 H) , 5. 8 8 (s, 1H) , 7. 01 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 21 (s, 1 H) , 7. 30〜7. 40 (m, 2H) , 7. 77 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 51 (d, 1H, J = 13. 5Hz) 実施例 a— 48 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (70 a) ] の合成 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニ ル] - 1, 6 -ジメチル- 2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3 - [(ジメチ ルァミノ力ルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2αΗ)-ピリジノン 1. 59 gを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4-メト キシ- 3- [3- [3- [(ジメチルァミノ力ルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2-プロ ぺニル ]-1,6-ジメチル- lH)-ピリジノン [化合物番号 (70 a) ] の黄色結晶 0. 60 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ρ pm) : 2. 44 (s, 3 H) , 2. 89 (s, 3H) , 3. 00 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3 H) , 3. 8 1 (s, 3H) , 4. 85 (s, 2H) , 6. 35 (s, 1 H) , 6. 96〜 7. 02 (m, 2H) , 7. 22〜7. 34 (m, 4H) 実施例 a— 49 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (71 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルボニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 3-ブロモ -4 -( メトキシカルポニルメトキシ)ベンズアルデヒド 2. 08 g、 ピリジンの代わりに、 メタノール 15m 1を用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3_ [3 - [3-ブロモ -4- (メトキシカルポニルメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-6 -メチル - 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (71 a) ] の淡黄色結晶 0. 40 gを 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 21 (s, 3 H) , 3. 72 (s , 3H) , 5. 02 (s, 2 H) , 5. 88 (s, 1 H) , 7. 1 4 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 7. 64〜7. 71 (m, 1 H) , 7. 75 ( d, 1H, J = 15. 8Hz) , 7. 93〜 7. 94 (m; 1 H) , 8. 42 (d , 1H, J = 15. 8Hz) 実施例 a— 50 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (72 a) ] の合成
3-ブロモ -4 -(メトキシカルポニルメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3 -メチ ル- 4- (メトキシカルポニルメトキシ)ベンズアルデヒド 0. 50 gを用いた以外は実 施例 a— 49と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3-メチル -4- (メトキシカルボニル メトキシ)フエ二ル]-卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル _2(m)-ピリジノン [化合物 番号 (72 a) ] の黄色結晶 0. 36 gを得た。
lH— NMR (270MHz, DMSO- d6) d (ppm) : 2. 20 (s, 3 H) , 2. 24 (s , 3H) , 3. 71 (s, 3 H) , 4. 92 (s, 2H) , 5. 8 6 (s, 1H) , 6. 95 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 48〜7. 5.3 ( m, 2H) , 7. 76 (d, 1 H, J- 15. 5Hz) , 8. 42 (d, 1 H, J = 15. 5Hz) , 11. 51 ( r o ad s, 1 H) , 16. 69 (b r o a d s, 1H) 実施例 a— 51 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (73 a) ] の合成 3 -ァセチル -4-ヒドロキシ -6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3-ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 36 gを用いた以外は実施例 a -50と同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3-メチル -4- (メトキシカルポニルメトキ シ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル -2 αΗ)-ピリジノン [化合物番 号 (73 a) ] の黄色結晶 0. 36 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 25 (s , 3 Η) , 2. 40 (s, 3Η) , 3. 40 (s, 3Η) , 3. 71 (s, 3Η) , 4. 9 2 (s, 2Η) , 6. 04 (s, 1Η) , 6. 95 (d, 1 Η, J = 8. 6Ηζ)
, 7. 49〜7. 54 (m, 2 H) , 7. 76 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) , 8. 41 (d, 1H, J = 15. 8Hz) 実施例 a— 52 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (75 a) ] の合成 3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (2-ォキソ -プロボキシ)ベン ズアルデヒド 0. 36 g、 ピリジンの代わりにエタノール 5 m 1を用いた以外は実 施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3_[3- (2-ォキソ -プロボキシ)フエニル ] -卜ォキソ - 2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル _2(1H) -ピリジノン [化合物番号 (75 a ) ] の黄色結晶 0. 08 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇- d6) δ (ρ m) : 2. 18 (s , 3 Η) , 2. 41 (s, 3Η) , 3. 41 (s, 3Η) , 4. 88 (s , 2 Η) , 6. 0 6 (s, 1Η) , 6. 99〜 7. 02 (m, 1 Η) , 7. 21〜 7. 41 (m, 3 Η) , 7. 75 (d, 1Η, J = 16. 1Hz) , 8. 47 (d, 1 Η, J = 16 . 1Hz) 実施例 a— 53 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (76 a) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(メトキシカルボ二ルメチ ルチオ)メチル]ベンズアルデヒド 0. 36 g、 ピリジンの代わりにメタノール 8m 1を用いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4 -ヒドロキシ _3-[3- [3- [(メトキシカ ルポ二ルメチルチオ)メチ Jレ]フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (76 a) ] の黄色結晶 0. 24 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 27 (s, 2H) , 3. 41 (s, 3 H) , 3. 63 (s, 3 H) , 3. 8 8 (s', 2H) , 6. 06 (s, 1H) , 7. 41〜7. 47 (m, 2 H) , 7. 59 (d, 1H, J = 6. 2Hz) , 7. 65 (s , 1 H) , 7. 79 (d, 1 H , J = 16. 2Hz) , 8. 52 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 16. 06 ( b r o ad s , 1 H)
実施例 a - 53の 2 本発明化合物 [化合物番号 (77 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポ二ルメチルチオ)メチル]フェニル] -卜ォ キソ -2 -プロぺニル ]-1, 6-ジメチル -2(1Η)-ピリジノン 0. 17 gの塩化メチレン 4 m 1溶液に、 氷冷下に m-ク口口過安息香酸 0. 076 gを少量ずつ添加した。 氷冷 下に攪拌した後溶媒を減圧留去し、 残基に水を加えて酢酸ェチルで抽出して重曹水 で洗浄し、 更に飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去して得られた残潦をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することによ り、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポ二ルメチルスルフィエル)メチル]フエ ニル] - 1-ォキソ - 2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル _2αΗ)-ピリジノン [化合物番号 (7 7 a) ] の黄色結晶 0. 055 gを得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 46 (s, 3H) , 3. 70 (s, 3H) , 3. 70〜 4. 10 (2H) , 4. 15〜4. 40 (2H) , 6. 07 (s , 1 H) , 7. 41〜7. 53 (m, 2H) , 7. 60〜7. 70 (m, 2H) , 7. 80 (d, 1 H, J =l 5. 9H z) , 8. 53 (d, 1H, J = 15. 9Hz) 実施例 a— 53の 3 本発明化合物 [化合物番号 (78 a) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポ二ルメチルチオ)メチル]フェニル] -卜ォ キソ - 2_プロぺニル ]_1,6-ジメチル -2(1H)-ピリジノン 0. 096 gの塩ィ匕メチレン 4ml溶液に、 氷冷下に m-ク口口過安息香酸 0. 094 gを添加した。 氷冷下に 3 時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、 残基に水を加えて酢酸ェチルで抽出して重曹水 で洗浄し、 更に飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をジェチルエーテル及びへキサンで洗浄し、 4-ヒドロキシ - 3- [3- [3- [ (メトキシカルポニルメチルスルホニル)メチル]フエニル] -1-ォキソ -2 -プ 口ぺニル ]-1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (78 a) ] の黄色結晶 0 . 035 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) <5 (ppm) : 2. 41 (s , 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 75 (s, 3 H) , 4. 40 (s, 2 H) , 4. 7
5 (s, 2H) , 6. 07 (s, 1H) , 7. 47〜 7. 56 (m, 2H) , 7. 72〜7. 75 (m, 2 H) , 7. 81 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 5
3 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) 実施例 a— 54 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (79 a) ] の合成 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2 -ヒドロキシェトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニ ル] - 1, 6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3- [3_[3- (メトキシ ァセチルァミノ)フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] - 1, 6-ジメチル- 2 (1H) -ピリジノ ン 0. 88 gを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4-メトキシ- 3- [3 - [3- ( メトキシァセチルァミノ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2 (1H)- ピリジノン [化合物番号 (79 a) ] の淡黄色結晶 0. 42 gを得た。
lH - NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 44 (s, 3 H) , 3. 38 (s, 3H) , 3. 41 (s , 3 H) , 3. 79 (s , 3H) , 4. 0 0 (s, 2H) , 6. 35 (s, 1H) , 6. 93 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz ) , 7. 27〜 7. 39 (m, 3 H) , 7. 69〜 7. 73 (m, 1 H) , 7. 9
4 (s, 1H) , 9. 82 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 55 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (80 a) ] の合成 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニ ル]- 1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノンの代わりに、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(2 -メト キシエトキシ)カルボニルァミノ]フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6_ジメチ ル- 2(1H)-ピリジノン 0. 46 gを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4 -メ トキシ- 3- [3- [3- [ (2-メトキシェトキシ)力ルポニルアミノ ]フエニル] - 1-ォキソ- 2 - プロぺニル ]_1,6 -ジメチル -2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (80 a) ] の黄色結晶 0. 12 gを得た。 '
'H— NMR (270MHz, DMSO- d6) d (ppm) : 2. 44 (s, 3 H) , 3. 28 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3 H) , 3. 57 (t, 2H, J =4. 6Hz) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 20 (t, 2H, J =4. 6Hz) , 6.
35 (s, 1 H) , 6. 90 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 7. 25〜7. 4 7 (m, 4H) , 7. 73 (s, 1 H) , 9. 83 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 56 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (82 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3-(2-ジメチル アミノエチルァミノ)ベンズアルデヒド 2. 55 gを用いた以外は実施例 a _ 1と同 様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-ジメチルアミノエチルァミノ)フエニル] -卜ォ キソ- 2-プロぺニル ]-6_メチル - 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (82 a) ] の黄色 結晶 1. 26 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) : 2. 20 (s, 9 H) , 2. 42〜 2. 52 (m, 2 H) , 3. 09〜 3. 16 (m, 2 H) , 5. 65 (t, 1H, J = 5. 4Hz) , 5. 87 (s, 1 H) , 6. 68〜 6. 71 (m , 1H) , 6. 85〜 6. 88 (m, 2 H) , 7. 17 (t, 1 H, J = 8. 1H z) , 7. 69 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 46 (d, 1 H, J = 16 . 2Hz) , 11. 52 (b r o ad s, 1 H) , 16. 57 (b r o ad s , 1H) 実施例 a— 57 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (83 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニ ル] -1,6-ジメチル- 2(1H) -ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3_ [3 - [3 - [(メトキ シカルポニルメチル)ァミノ力ルポニル]フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] -1, 6 -ジ メチル - 2(1H)-ピリジノン 0. 25 g、 ジメチルホルムアミドの代わりに、 へキサメ チルホスホルアミド 6mlを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4-メトキ シ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フェニル] -卜ォキソ- 2 -プロぺニル ]-1,6 -ジメチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (83 a) ] の淡黄色 結晶 0. 13 gを得た。
lH— NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 45 (s, 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 3. 66 (s, 3 H) , 3. 79 (s, 3H) , 4. 0
2 (d, 2H, J = 5. 6Hz) , 6. 37 (s, 1 H) , 7. 10 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 7. 42 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 7. 54 (t, 1H, J = 7. 7Hz) , 7. 84〜7. 91 (m, 2H) , 8. 16 (s, 1H ) , 9. 08 (t, 1H, J = 5. 6Hz) 実施例 a_58 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (84 a) ] の合成
3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 4 - [(メトキシカルポ二ルメチ ル)ァミノカルポニル]ベンズアルデヒド 1. 34gを用いた以外は実施例 a— 5と 同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [4- [(メトキシカルポニルメチル)ァミノカルボ二 ル]フエ二ル]-卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル- 1H)-ピリジノン [化合物番 号 (84 a) ] の黄色結晶 0. 94 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 67 (s, 3 H) , 4. 04 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 6. 06 (s, 1H) , 7. 78〜 8. 05 (m, 5H) , 8. 55 ( d, 1H, J = 16. 2Hz) , 9. 07 (t, 1 H, J = 5. 9Hz) , 15. 76 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 59 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (85 a) ] の合成
4-ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-ヒドロキシェトキシ)フェニル] - 1 -ォキソ- 2 -プロべ二 ル]- 1,6-ジメチル _2(1H) -ピリジノンの代わりに、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [4- [(メトキ シカルポニルメチル)ァミノ力ルポニル]フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] -1, 6 -ジ メチル -2 αΗ)-ピリジノン 0. 61 gを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4 -メ卜キシ- 3 - [3- [4- [ (メトキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フエニル] - 1- ォキソ -2 -プロぺニル ]_1, 6-ジメチル- 2α©-ピリジノン [化合物番号 (85 a) ] の黄色結晶 0. 53 gを得た。
'H— NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (p pm) : 2. 44 (s, 3 H) , 3. 41 (s , 3H) , 3. 66 (s, 3Η) , 3. 79 (s , 3 Η) , 4. 0 2 (d, 2Η, J = 5. 8Hz) , 6. 36 (s, 1 Η) , 7. 1 1 (d, 1 Η,
J = 16. 1Hz) , 7. 40 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz) , 7. 78 (d, 2H, J = 8. 5Hz) , 7. 89 (d, 2H, J = 8. 5Hz) , 9. 03 ( t , 1H, J = 5. 8Hz) 実施例 a— 60 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (86 a) ] の合成 4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2 - プロぺエル] - 6-メチル- 2 (1H) -ピ Vジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- [ (メ トキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フエ二ル]- 1-ォキソ -2 -プロべニル] - 1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 25 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にし て、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(カルボキシメチル)ァミノカルボ二ル]フエニル] -卜ォ キソ -2-プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (86 a) ] の 黄色結晶 0. 19 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO_d6) δ (p pm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 3. 96 (d, 2H, J = 5. 5Hz) , 6. 07 (s , 1H) , 7. 59 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 80〜7. 95 (m, 3 H) , 8. 20 (s, 1 H) , 8. 55 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 9. 0 0 ( t , 1H, J = 5. 5Hz) , 15. 96 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 61 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (87 a) ] の合成 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポ二ル)メトキシ]フエ二ル]- 1-ォキソ - 2 - プロぺニル ]_6-メチル - 2(1H)-ピリジノンの代わりに、 4-メトキシ- 3- [3- [3- [(メト キシカルポニルメチル)ァミノカルポニル]フエニル] -1-ォキソ -2-プロべニル] -1, 6 - ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 08 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 4-メトキシ- 3 - [3_[3- [(力ルポキシメチル)アミノカルポ二ル]フエ二ル]- 1-ォキソ - 2-プロぺニル ]-1,6 -ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (87 a) ] の黄色結 晶 0. 07 gを獰た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 45 (s , 3 Η) , 3. 42 (s, 3Η) , 3. 79 (s, 3 Η) , 3. 94 (d, 2Η, J = 5.
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9Hz) , 6. 37 (s , 1H) , 7. 09 (d, 1 H, J = 16. 3Hz) , 7 . 41 (d, 1H, J = 16. 3Hz) , 7. 53 ( t , 1 H, 1 = 7. 7Hz) , 7. 83〜 7. 91 (m, 2 H) , 8. 16 (s, 1 H) , 8. 96 (t, 1H , J = 5. 9Hz) 実施例 a— 62 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (88 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] -1-ォキソ -2 - プロぺニル] _6 -メチル- 2 (1H)一ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3 - [3- [4- [(メ トキシカルポニルメチル)ァミノ力ルポニル]フェニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] -6- メチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 42 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 4_ ヒドロキシ- 3- [3- [4- [ (力ルポキシメチル)アミノカルポニル]フェニル] -1 -ォキソ- 2 -プロぺニル ]-6-メチル -2αΗ)-ピリジノン [化合物番号 (88 a) ] の黄色結晶 0 . 28 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3H) , 3. 94 (d, 2H, J = 5. 8Hz) , 5. 90 (s, 1 H) , 7. 78〜7 . 97 (m, 5H) , 8. 58 (d, 1 H, J = 1 5. 7Hz) , 8. 92 ( t, 1H, J = 5. 8Hz) , 1 1. 60 (b r o ad s , 1 H) , 16. 33 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 63 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (89 a) ] の合成 4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- [(メトキシカルポ二ル)メトキシ]フエ二ル]- 1-ォキソ - 2 - プロべニル] -6-メチル -2 (1H) -ピリジノンの代わりに、 4-ヒド口キシ- 3- [3- [4- [(メ トキシカルポニルメチル)ァミノ力ルポニル]フエニル] -1-ォキソ -2-プロべニル] - 1,6-ジメチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 10 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にし て、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [4- [(力ルポキシメチル)アミノカルポニル]フエニル] -卜ォ キソ- 2 -プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (89 a) ] の 黄色結晶 0. 06 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) <5 (p pm) : 2. 41 (s , 3 H)
, 3. 41 (s, 3H) , 3. 95 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 6. 07 (s , 1 H) , 7. 80 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 7. 82 (d, 1 H, J = 1 5. 7Hz) , 7. 95 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 8. 56 (d, 1 H, J = 1 5. 7Hz) , 8 94 ( t , 1H, J = 6. 5Hz) , 15. 9 (s, 1H ) 実施例 a— 64 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (90 a) ] の合成
4 -メトキシ- 3- [3- [4- [(メトキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フエニル] - 卜ォキソ -2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 15 gに 2規定塩酸 2mlを加えて室温で 30分間、 60°Cで 1時間攪拌した。 得られた粗結晶を濾取 し、 テトラヒドロフランで洗浄後、 乾燥することにより、 4-メトキシ- 3- [3- [4- [(力 ルポキシメチル)ァミノカルボニル]フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチ ル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (90 a) ] の黄色結晶 0. 12 gを得た。
'H-NMR (270MHz, DMS〇- d6) 6 (ppm) : 2. 45 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 79 (s, 3 H) , 3. 93 (d, 2 H, J = 5. 9Hz) , 6. 36 (s, 1 H) , 7. 10 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 7 . 40 (d, 1H, J = 1 5. 9Hz) , 7. 77 (d, 2H, J = 8. 2Hz) , 7. 90 (d, 2H, J = 8. 2Hz) , 8. 93 (t, 1 H, J = 5. 9Hz ) 実施例 a— 65 本発明化合物 [化合物番号 (91 a) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フェニル ] - 1 -ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 Η)-ピリジノン 0. 37 g、 塩化アンモニ ゥム 18mg、 濃アンモニア水 4mlの混合物を室温で 1時間攪拌した。 濃アンモ ニァ水 2 mlを加えてさらに 30分間攪拌した後、 減圧濃縮した。 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄することにより得られた粗結晶をジメチルホルムアミドより再結 晶し、 4-ヒドロキシ- 3 - [3- [3- [(ァミノ力ルポニルメチル)アミノカルポニル]フエ二 ル]-卜ォキソ - 2-プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (91 a)
] の黄色結晶 0. 11 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 22 (s , 3 H) , 3. 84 (d, 2H, J = 5. 4Hz) , 5. 90 (s, 1 H) , 7. 06 (b r o ad s, lH) , 7. 41 (b r o ad s, 1H) , 7. 58 (t, 1H , J = 7. 8Hz) , 7. 81〜7. 87 (m, 2 H) , 7. 95 (d, 1 H, J =7. 8Hz) , 8. 20 (s, 1 H) , 8. 57 (d, 1 H, J = 16. 2Hz ) , 8. 83 (t, 1H, J = 5. 4Hz) 実施例 a— 66 本発明化合物 [化合物番号 (92 a) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3-[3- [(メトキシカルボニルメチル)ァミノカルボニル]フエニル
] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ (メトキシカルポニルメチル)ァミノカルボニル]フエ二ル]- 1-ォキソ -2 -プ 口ぺニル ]-1, 6 -ジメチル- 2 (1H) -ピリジノン 3. 90 gを用いた以外は実施例 a— 6
5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ (ァミノカルポニルメチル)ァミノ力ルポ ニル]フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] -1, 6-ジメチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物 番号 (92 a) ] の黄色結晶 2. 42 gを得た。
'H— NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s , 3 Η) , 3. 42 (s, 3Η) , 3. 84 (d, 2Η, J = 5. 7Ηζ) , 6. 07 (s , 1Η) , 7. 06 (b r o ad s, 1 Η) , 7. 43 (b r o ad s, lH ) , 7. 57 (t, 1Η, J = 7. 8Hz) , 7. 80〜 7. 86 (m, 2 H) , 7. 95 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 22 (s, 1 H) , 8. 55 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 86 (t, 1 H, J = 5. 7Hz) 実施例 a— 67 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (94 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 2- [(3-ホルミ ルペンゾィル)ァミノ]コハク酸ジメチルエステル 2. 64 gを用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3-[3- [3- [[1,2-ビス(メトキシカルボニル)ェチ ル]アミノカルポニル]フエ二ル]- 1 -ォキソ -2-プロぺニル ]-6 -メチル _2(1H)-ピリジ
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[化合物番号 (94 a) ] の黄色結晶 0. 36 gを得た。
'Η -讓 R (270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3 H) , 2. 81〜 3. 02 (m, 2 H) , 3. 64 (s, 3 H) , 3. 66 (s , 3H ) , . 85〜 4. 88 (m, 1H) , 5. 89 (s, 1Ή) , 7. 59 ( t , 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 81〜 7. 92 (m, 3H) , 8. 15 (s , 1 H) , 8. 56 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 9. 07 (d, 1 H, J = 8. 1 H z) , 11. 60 (s, 1H) , 16. 35 (s, 1 H) 実施例 a— 68 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (95 a) ] の合成 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエ二ル]- 1-ォキソ _2 - プロぺニル ]-6-メチル -2(1H)-ピリジノンの代わりに、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3 - [[1,2-ビス(メトキシカルポニル)ェチル]アミノカルポニル]フエニル] -1-ォキソ -2- プロぺニル ]-6-メチル -2(1Η)-ピリジノン 0. 28 gを用いた以外は実施例 a— 3と 同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3-[(1,2-ジカルポキシェチル)アミノカルポ二ル] フエ二ル]-卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2(1H) -ピリジノン [化合物番号 (9 5 a) ] の橙色結晶 0. 21 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 22 (s, 3 H) , 2. 67〜 2. 91 (m, 2 H) , 4. 77〜 4. 82 (m, 1 H) , 5. 89 (s, 1H) , 7. 59 (t, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 81〜 7. 93 (m , 3H) , 8. 16 (s, 1H) , 8. 56 (d, 1 H, J = 15. 6Hz) , 8 . 89 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 11. 60 (s, 1 H) , 12. 62 (b r o ad s, 2H) , 16. 35 (s, lH) 実施例 a— 69 本発明化合物 [化合物番号 (96 a) ] の合成
3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3-ホルミル安息香酸 0. 91 gを用いた以外ほ実施例 a— 5と同様にして、 4 -ヒドロキシ -3- [3-(3-力ルポキシフ ェニル )-1 -ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル- 2 (1H)-ピリジノンの黄色結晶 1. 12 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (p pm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 6. 07 (s, 1 H) , 7. 59 (t, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 85 (d, 1H, J = 15. 5Hz) , 7. 91 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 8. 00 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 26 (s, 1 H) , 8. 57 (d, 1H, J = 15. 5Hz)
4-ヒドロキシ- 3- [3- (3-力ルポキシフェニル) - 1-ォキソ- 2-プロぺニル] -1 , 6-ジメ チル- 2(1H)-ピリジノン 1. 57 gとジメチルホルムアミド 50m 1、 N-ヒドロキシ スクシンィミド 0. 58 gの混合液に、 ジシク口へキシルカルポジィミド 1. 03 gのジメチルホルムアミド 5ml溶液を加えて、 室温で終夜攪拌した。 不溶物を濾 別し、 濾液にエタノールァミン 0. 33m 1を加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮して得られた残渣にメタノール 3 Omlを加えて還流下で加熱した。 氷冷 後、 結晶を濾取し、 メタノールで洗浄後乾燥することにより、 4-ヒドロキシ- 3_[3- [3- [(2-ヒドロキシェチル)アミノカルポニル]フエ二ル]- 1-ォキソ -2 -プロべニル] - 1,6-ジメチル- 2(m)-ピリジノン [化合物番号 (96 a) ] の黄色結晶 0. 61 gを 得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 32〜 3. 39 (m, 2 H) , 3. 42 (s , 3 H) , 3. 50〜 3. 57 (m, 2H) , 4. 74 ( t, 1 H, J = 5. 4Hz) , 6. 07 (s, 1H) , 7. 56 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 80〜 7. 93 (m, 3 H) , 8. 18 (s, 1H) , 8. 51〜 8. 58 (m, 2 H) , 15. 97 (b r o ad s, 1H) 実施例 a— 70 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (97 a) ] の合成 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-ヒドロキシェトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニ ル] -1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノンの代わりに、.4-ヒドロキシ -3 - [3- [3 - [(2 -ヒド 口キシェチル)アミノカルポニル]フエニル] - 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチ ル -2 (1H)-ピリジノン 0. 17 gを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4 -メ トキシ- 3- [3- [3- [ (2 -ヒドロキシェチル)ァミノカルポニル]フエニル] - 1 -ォキソ - 2_
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189 プロぺニル ]- 1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (97 a) ] の黄色結晶 0. 08 gを得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 45 (s, 3 H) , 3. 32〜 3. 36 (m, 2H) , 3. 42 (s, 3 H) , 3. 49〜 3. 54
(m, 2H) , 3. 79 (s , 3 H) , 4. 74 (t, 1 H, J = 5. 7Hz) , 6. 37 (s, 1H) , 7. 08 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz) , 7. 40 (d , 1H, J = 16. 1Hz) , 7. 53 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 81
(d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 88 (d, 1 H, 1=7. 8Hz) , 8. 1 3 (s, 1H) , 8. 55 (t, 1H, J = 5. 6Hz) 実施例 a— 71 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (98 a) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (2-ヒドロキシエトキシ)フエ二レ] - 1 -ォキソ -2 -プロべ二 ル]- 1, 6-ジメチル- 2(1Η)-ピリジノンの代わりに、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(2 -メト キシェチル)ァミノカルボニル]フエニル ォキソ -2 -プロべ二リレ] -1, 6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン 0. 76 gを用いた以外は実施例 a— 25と同様にして、 4-メト キシ- 3- [3- [3- [ (2-メトキシェチル)アミノカルポニル]フ ニル] - 1 -才キソ- 2-プロ ぺニル ]-1,6-ジメチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (98 a) ] の淡黄色結晶 0 . 24 gを得た。
lH— NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 44 (s, 3 H) , 3. 27 (s, 3H) , 3. 42〜 3. 48 (m, 7 H) , 3. 79 (s, 3H ) , 6. 36 (s, 1H) , 7. 08 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 7. 40 (d, 1H, J = 16. 1Hz) , 7. 50 (t, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 81 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 88 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8 . 13. ( s , 1H) , 8. 62〜 8. 64 (m, 1 H) 実施例 a— 72 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (99 a) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 6-ホルミル- 2 - [(2-メトキシェチル)アミノカルポニル]ピリジン 1. 59 g、 ピリジンの代わりに
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190 エタノール 30m 1を用いた以外は実施例 a— 1と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3_ [3 - [6- (2-メトキシェチル)ァミノカルポニル -2-ピリジニル ]-1-ォキソ -2 -プロべ二 ル]- 6-メチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (99 a) ] の黄色結晶 0. 31 gを 得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ (ppm) : 2. 29 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3, 59〜 3. 73 (m, 4H) , 5. 85 (s, 1 H) , 7. 7 1〜7. 90 (m, 3 H) , 8. 18 (d, 1 H, J = 7. 5Hz) , 8 . 43 (m, 1H) , 8. 85 (d, 1 H, J = 1 5. 6Hz) , 10. 95 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a— 73 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (100 a) ] の合成 3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(メタンスルホニル)ァミノ 力ルポニル]ベンズアルデヒド 0. 59 gを用いた以外は実施例 a— 5と同様にして 、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メタンスルホニル)アミノカルポニル]フェニル] - 1-ォキ ソ- 2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (100 a) ] の 淡黄色結晶 0. 27 gを得た。
lH— NMR (270MHz, DM.SO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 40 (s, 3H) , 3. 42 (s, 3 H) , 6. 08 (s, 1H) , 7. 6 2 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 83 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 7 . 94〜8. 00 (m, 2H) , 8. 29 (s, 1 H) , 8. 56 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 1 5. 92 (b r o ad s , 1 H) 実施例 a - 74 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (101 a) ] の合成 3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(2-メトキ シェチル)アミノスルホニル]ベンズアルデヒド 1. 54 gを用いた以外は実施例 a 一 1と同様にし X、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- [(2-メトキシェチル)アミノスルホニル] フエ二ル]- 1 -ォキソ -2 -プロべニル] - 6 -メチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (1 O l a) ] の淡黄色結晶 0. 80 gを得た。
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'H-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 22 (s, 3 H) , 2. 88〜 2. 98 (m, 2 H) , 3. 14 (s, 3H) , 3. 28〜 3, 40 (m, 2H) , 5. 90 (s, 1 H) , 7. 66〜7. 95 (m, 5 H) , 8. 1 1 (s, 1H) , 8. 57 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 1 1. 61 (b r o ad s, 1H) , 16. 26 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 75 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (102 a) ] の合成 3-ァセチル- 4-ヒドロキシ -6-メチル -2(1H)-ピリジノンの代わりに、 3_ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 1,6 -ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 1. 39 gを用いた以外は実施例 a 一 74と同様にして、 4-ヒド口キシ- 3- [3- [3- [ (2-メトキシェチル)ァミノスルホ二 ル]フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]_1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番 号 (102 a) ] の淡黄色結晶 0. 67 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 42 (s, 3 H) , 2. 92〜 2. 98 (m, 2 H) , 3. 14 (s, 3 H) , 3. 28〜 3. 33 (m, 2H) , 3. 41 (s, 3 H) . 6. 08 (s, 1H) , 7. 66〜 7. 9
6 (m, 5H) , 8. 12 (s, 1 H) , 8. 55 (d, 1 H, J = 1 5. 7Hz ) , 15. 88 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 76 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (103 a) ] の合成
)べンズアルデヒド 0. 54 g、 ピリジンの代わりにテトラヒドロフラン 5m 1を用 いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3-[3- [3 -(メトキシァミノ力 ルポニル)フエ二ル]-卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化 合物番号 (103 a) ] の黄色結晶 0. 27 gを得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 3. 74 (s, 3 H) , 6. 07 (s, 1H) , 7. 5
7 ( t, 1H, 1 = 7. 5Hz) , 7. 73〜 7. 88 (m, 3H) , 8. 08 ( s, 1H) , 8. 54 (d, 1H, J = 18. 0Hz) , 1 1. 91 (b r o ad
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192 s , 1H) 実施例 a— 77 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (104 a) ] の合成 3- (メトキシァミノ力ルポニル)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (ァリルォキシァ ミノカルボニル)ベンズアルデヒド 0. 62 gを用いた以外は実施例 a— 76と同様 にして、 4-ヒドロキシ- 3-[3- [3- (ァリルォキシァミノ力ルポニル)フエ二ル]- 1 -ォキ ソ- 2-プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (104 a) ] の 淡黄色結晶 0. 26 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s , 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 4. 44 (d, 2H, J = 6. 5Hz) , 5. 27〜5 . 41 (m, 2H) , 5. 95〜6. 03 (m, 1 H) , 6. 07 (s, 1 H) , 7. 57 (t, 1H, 1 = 7. 8Hz) , 7. 78〜 7. 88 (m, 3H) , 8. 07 (s, 1H) , 8. 54 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 11. 83 (b r o a d s , 1 H) 実施例 a— 78 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (106 a) ] の合成 3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]べンズアルデヒドの代わりに、 3_(2-シァノエ チル)ベンズアルデヒド 0. 74gを、 3-ァセチル- 4-ヒドロキシ -6-メチル _2(m)- ピリジノンの代わりに、 3-ァセチル- 4-ヒドロキシ- 1, 6-ジメチル _2(1H)-ピリジノン 0. 93 gを、 ピリジンの代わりにエタノール 8m 1を用いた以外は実施例 a— 1 と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3_(2-シァノエチル)フエニル] -卜ォキソ - 2-プ 口べニル] - 1, 6-ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (106 a) ] の黄色結晶 0. 70 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC " ) δ (p pm) : 2. 38 (s , 3 Η) , 2. 65 (t, 2Η, J = 7. 6Hz) , 3. 00 (t, 2 H, J = 7. 6Hz) , 3. 49 (s, 3H) , 5. 90 (s , 1H) , 7. 25〜 7. 65 (m, 4H ) , 7. 85 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 59 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 13. 74 (s, 1H)
実施例 a— 79 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (107 a) ] の合成 3- (2-シァノェチル)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(テトラヒドロピラン- 4-ィ リデン)メチル]ベンズアルデヒド 0. 222 gを用いた以外は実施例 a— 78と同 様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(テトラヒドロビラン- 4-ィリデン)メチル]フェ ニル] - 1 -ォキソ _2_プロぺニル ]_1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (1 07 a) ] の黄色結晶 0. 061 gを得た。
'H— NMR (270 MHz, DMSO_dfi) δ (ppm) : 2. 34〜2. 50 ( m, 7H) , 3. 40 (s, 3 H) , 3. 59 ( t , 2H, J = 5. 4Hz) 3 . 69 ( t , 2H, J = 5. 4Hz) , 6. 06 (s, 1H) 6. 40 (s, H) , 7. 31 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 44 ( t 1H, J = 7. 8 Hz) , 7. 52 (s , 1H) , 7. 56 (d, 1H, J = 8 1 Hz) , 7. 8 0 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 51 (d, 1H, J 16. 2Hz) 16. 08 (b r o ad s, 1 H) 実施例 a— 80 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (108 a) ] の合成 3- (2-シァノエチル)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (2 -シァノエテニル)ベンズ アルデヒド 0. 155 gを用いた以外は実施例 a— 78と同様にして、 4-ヒドロキ シ- 3 - [3- [3- (2 -シァノェテニル)フエニル] -卜ォキソ- 2-プロぺニル ] -1, 6-ジメチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (108 a) ] の黄色結晶 0. 165 gを得た。 'H— NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 6. 06 (s, 1 H) , 6. 57 (d, 1 H, J = 16 . 5Hz) , 7. 55 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 70〜 7. 80 (m, 4H) ·, 7. 96 (s, 1H) , 8. 49 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) 実施例 a— 81 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (109 a) ] の合成 3-(2 -シァノエチル)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (3-ヒドロキシ- 3-メチル- 1 - ブチェル)ベンズアルデヒド 5. 7 gを、 エタノールの代わりにメタノール 85m 1
を用いた以外は実施例 a— 78と同様にして、 4-ヒドロキシ -3- [3- [3- (3-ヒドロキ シ- 3-メチル -1-ブチニル)フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] - 1, 6 -ジメチル- 2 (1H) - ピリジノン [化合物番号 (109 a) ] の淡黄色結晶 1. 18 gを得た。
【H - NMR (400MHz, DMSO - ) δ (p pm) : 1. 49 (s, 6H) , 2. 41 (s , 3H) , 3. 41 (s, 3 Η) , 5. 56 (b r o d s、 1 Η) , 6. 07 (s, 1Η) , 7. 47〜 7. 50 (m, 2 H) , 7. 69〜 7. 70 (m, 2H) , 7. 77 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8. 49 (d, 1 H, J = 15. 9 Hz) 実施例 a— 82 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (110 a) ] の合成 3- (2-シァノェチル)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (3-ホルミルフエニル)ァク リル酸メチル 0. 20 gを、 エタノールの代わりにメタノール 7. 5mlを用いた 以外は実施例 a— 78と同様にして、 4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- (2-メトキシカルポ二 ルェテニル)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [ 化合物番号 (110 a) ] の淡黄色結晶 0. 032 gを得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 75 (s, 3H) , 6. 06 (s, 1 H) , 6. 7 4 (d, 1H, J = 18. 0Hz) , 7. 50-7. 55 (m, 1 H) , 7. 78 (d, 1H, J = 18. 0Hz) , 7. 81 (d, 1 H, J = 15. 0Hz) , 7 . 75〜7. 82 (m, 3 H) , 8. 13 (s , 1 H) , 8. 51 (d, 1 H, J = 15. 0Hz) 実施例 a— 83 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (111 a) ] の合成 3_ (2-シァノエチル)ベンズアルデヒドの代わりに、 3-ァリルォキシベンズアルデ ヒド 0. 49 gを用いた以外は実施例 a— 78と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- (3 -ァリルォキシフエ二ル)- 1-ォキソ _2_プロぺニル ]_1,6-ジメチル- 2(1H)_ピリジノ ン [化合物番号 (11 1 a) ] の淡黄色結晶 0. 58 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H)
, 3. 41 (s, 3H) , 4. 63 (d, 1H, J = 5. 1Hz) , 5. 27〜5 . 47 (m, 2 H) , 6. 00〜 6. 14 (m, 1 H) , 6. 07 ( s, 1 H) , 7. 04〜 7. 08 (m, 1 H) , 7. 26〜 7. 42 (m, 3H) , 7. 76 ( d, 1H, J =l 5. 9Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J 15. 9Hz) 実施例 a— 84 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (112 a) ] の合成 3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(メトキシカルポニル)カル ポニルァミノ]ベンズアルデヒド 0. 41 g、 ピリジンの代わりにメタノール 8m 1 を用いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3-[3_ [(メトキシカル ポニル)カルボニルァミノ]フ工ニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] -1, 6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (112 a) ] の黄色結晶 0. 33 gを得た。
^-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3H) , 6. 07 (s , 1H) , 7. 4 5〜7. 48 (m, 2H) , 7. 76 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 7. 80 〜7. 90 (m, 1H) , 8. 13 (s, 1 H) , 8. 52 (d, 1 H, J = 15 . 4Hz) , 11. 01 (s, 1H) 実施例 a— 85 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (113 a) ] の合成 3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (メトキシィミノメチル)ベ ンズアルデヒド 0. 50 g、 ピリジンの代わりにメタノール 7mlを用いた以外は 実施例 a _ 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (メトキシイミノメチル)フエ二 ル]- 1 -ォキソ -2 -プロべニル] - 1, 6 -ジメチル- 2 (1H) -ピリジノン [化合物番号 (11 3 a) ] の黄色結晶 0. 41 gを得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 37 (s, 3H) , 3. 93 (s, 3 H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 4 9〜7. 58 (m, 1H) , 7. 68〜7. 92 (m, 3 H) , 7. 79 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 31 (s, 1 H) , 8. 50 (d, 1 H, J = 16 . 2Hz) , 14. 04 (s, 1H)
実施例 a— 86 本発明化合物 [化合物番号 (114 a) ] の合成 ァミノ)ベンズアルデヒド 7. 50 g、 ピリジンの代わりにメタノール 85m 1を用 いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- ( tert-ブトキシカ ルポニルァミノ)フエニル] -1-ォキソ- 2 -プロぺニル ] -1 , 6-ジメチル- 2 (1H) -ピリジノ ンの黄色結晶 4. 57 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1. 50 (s, 9 H) , 2. 41 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 2 9 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 35 (d d, 1 H, J = 7. 6Hz, 7. 6Hz) , 7. 55 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 73 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 7. 85 (s , 1 H) , 8. 47 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) , 9. 55 (b r o ad s, 1 H)
4 -ヒドロキシ- 3- [3_[3 - ( tert -ブトキシカルポニルァミノ)フエ二ル]- 1-ォキソ- 2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル -2 (1H)-ピリジノン 2. 00 gのクロ口ホルム 200 m 1溶液に、 室温でョードトリメチルシラン 2. 96 gを添加し、 室温で一夜攪拌し た。 溶媒を減圧留去して残基をクロ口ホルム 60mlで洗浄し、 4-ヒドロキシ- 3 - [3- (3 -ァミノフエ二ル)- 1-ォキソ -2-プロべニル] - 1, 6 -ジメチル -2 (1H)-ピリジノン の黄色結晶 1. 64 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 43 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 6. 09 (s , 1 H) , 7. 36〜 7. 38 (m, 1H ) , 7. 55〜 7. 59 (m, 1 H) , 7. 67〜 7. 69 (m, 2H) , 7. 8 1 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 8. 55 (d, 1H, J = 15. 9Hz) 4 -ヒドロキシ -3- [3- (3-ァミノフエニル) -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 80 gのピリジン 7m 1溶液にメチルチオイソシアナ一ト 0 . 34gを添加し、 80°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して残基をテトラヒ ドロフラン 30mlと酢酸ェチル 20mlで洗浄し、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [(3-メチ ルチオゥレイド)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノ
ン [化合物番号 (1 14 a) ] の黄色結晶 0. 86 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 2. 94 (s, 3H) , 3. 41 (s, 3 H) , 6. 07 (s, 1H) , 7. 3 9〜7. 45 (m, 2H) , 7. 53〜 7. 55 (m, 1 H) , 7. 7 1 (b r o a d s, 1 H) , 7. 78 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz) , 8. 50 (d, 1 H, J = 16. lHz) , 9. 74 (b r o a d s, 1 H) 実施例 a— 87 本発明化合物 [化合物番号 (1 15 a) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3- [(3-メチルチオゥレイド)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]- 1,6 -ジメチル- 2(1H)-ピリジノン 0. 40 gのジメチルホルムアミド 7ml溶液に 、 室温で水素化ナトリウム (60%油性) 0. 044 gを添加して 1時間攪拌した 。 ここに、 ョ一ドメタン 0. 26 gを添加して、 室温で一夜攪拌した。 溶媒を減圧 留去して残基をカラムクロマトグラフィ一で精製し、 黄色油状の 4-ヒドロキシ- 3 - [3- [ (2, 3-ジメチルイソチォゥレイド)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべニル] -1, 6-ジメ チル- 2(1Η)-ピリジノン 0. 079 g [化合物番号 (1 15 a) ] を得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 25 (s, 3 H) , 2. 32 (s, 3H) , 2. 82 (d, 3 H, J =4. 3Hz) , 3. 40 (s , 3H) , 6. 05 (s, 1H) , 6. 59〜 6. 60 (m, 1 H) , 6. 83〜 6. 85 (m, 1H) , 7. 06 (s, 1 H) , 7. 24-7. 34 (m, 2 H) , 7. 75 (d, 1H, J = 1 5. 8Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 1 5. 8 Hz) , 1 6. 20 (s, 1H) 実施例 a— 88 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (1 16 a) ] の合成 酸ジメチル 0. 62 g、 ピリジンの代わりにテトラヒドロフラン 5mlを用いた以 外は実施例 a— 5と同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (ジメトキシホスホリルメ チル)フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物 番号 (1 1 6 a) ] の黄色結晶 0. 27 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 37 (d, 2H, J = 22. 1Hz) , 3. 41 (s, 3 H) , 3. 62 ( d, 6H, J = 1 1. 1Hz) , 6. 06 (s , 1H) , 7. 35〜 7. 50 (m , 2H) , 7. 55〜7. 63 (m, 2 H) , 7. 77 (d, 1 H, J = 16. 2 Hz) , 8. 51 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 13. 94 (b r o ad s , 1H) 実施例 b— 1 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (l b) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (メトキシカルポニルメトキシ)フエ二ル]-卜ォキソ _2 -プ 口べ二レ]- 1,6_ジメチル- 2(1H)-ピリジノン 0. 71 g、 ジメチルホルムアミド 5m 1の混合物に水素化ナトリウム (60 %油性) 0. 09 gを添加し、 室温で 1時間 攪拌した。 臭化ァリル 0. 26mlを添加し、 室温で終夜攪拌した。 溶媒を減圧留 去した後、 テトラヒドロフラン 5mlを加えて不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供することにより、 4-ァリルォ キシ- 3- [3- [3- (メトキシカルポニルメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべニル] - 1,6 -ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (l b) ] の淡黄色結晶 0. 30 gを 得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 40 (s, 3H) , 3. 70 (s, 3 H) , 4. 63〜 4. 65 (m, 2H ) , 4. 86 (s, 2H) , 5. 17〜 5. 35 (m, 2 H) , 5. 80〜 6. 0 0 (m, 1H) , 6. 33 (s, 1 H) , 6. 99〜7. 05 (m, 2 H) , 7. 25〜7. 36 (m, 4H) 実施例 b— 2 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (2 b) ] の合成
臭化ァリルの代わりに臭ィヒプロパルギル 0. 24 m 1を用いた以外は実施例 b— 1と同様にして、' 4-プロパルギルォキシ -3- [3- [3 -(メトキシカルポニルメトキシ)フ ェニル ォキソ -2-プロべニル] - 1,6-ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 ( 2 b) ] の淡黄色結晶 0. 35 gを得た。
14006
199 一 NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 35 (s , 1 H) , 2. 44 ( s , 3H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 70 (s, 3H) , 4. 8 6 (s, 2H) , 4. 87 (s , 2H) , 6. 38 (s, 1 H) , 6. 97〜 7. 03 (m, 2H) , 7. 26〜7. 34 (m, 4H) 実施例 b— 3 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (3 b) ] の合成
臭化ァリルの代わりにブロモ酢酸メチル 0. 28mlを用いた以外は実施例 b— 1と同様にして、 4-メトキシカルボニルメトキシ- 3- [3- [3- (メトキシカルポニルメ トキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合 物番号 (3 b) ] の黄色結晶 0. 73 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 39 (s, 3 H) , 3. 39 (s, 3H) , 3. 66 (s, 3 H) , 3. 69 (s, 3 H) , 4. 8 5 (s, 2H) , 4. 89 (s, 2 H) , 6. 26 (s, 1 H) , 6. 96〜 7. 04 (m, 2H) , 7. 23〜7. 39 (m, 4H) 実施例 b— 4 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (4 b) ] の合成
4 -メトキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フエニル] - 卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6 -ジメチル _2αΗ)-ピリジノンの代わりに、 4-メトキシ 力ルポニルメトキシ- 3- [3- [3- (メトキシカルポニルメトキシ)フエニル] -卜ォキソ - 2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル -2(1Η)-ピリジノン 0. 66 gを用いた以外は実施例 a 一 64と同様にして、 4 -カルボキシメトキシ- 3- [3- [3- (カルボキシメトキシ)フエ二 ル]-卜ォキソ -2 -プロぺニル ]- 1,6 -ジメチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (4 b ) ] の黄色結晶 0. 07 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 40 (s, 3 H) , 3. 39 (s, 3H) , 4. 73 (s, 2 H) , 4. 79 (s, 2 H) , 6. 2 5 (s, 1H) , 6. 97〜7. 03 (m, 2 H) , 7. 21〜7. 42 (m, 4 H)
実施例 b— 5 本発明化合物 [化合物番号 (5 b) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニルメチル)アミノカルポニル]フエニル ] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 4-メトキシカ ルポニルメトキシ- 3- [3- [3- (メトキシカルポニルメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2- プロぺニル ]- 1,6 -ジメチル -2(1H)-ピリジノン 0. 80 gを用いた以外は実施例 a— 65と同様にして、 4 -ァミノ力ルポニルメトキシ- 3- [3 - [3- (ァミノカルボ二ルメト キシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物 番号 (5 b) ] の黄色結晶 0. 74 gを得た。
Ή-NMR (2.70MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s , 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 4. 47 (s, 2 H) , 4. 59 (s, 2H) , 6. 3 1 (s, 1H) , 7. 00〜 7. 03 (m, 1 H) , 7. 15-7. 54 (m, 9 H) 実施例 b— 6 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (6 b) ] の合成
臭化ァリルの代わりにプロモアセトニトリル 0. 21mlを用いた以外は実施例 b— 1と同様にして、 4-シァノメトキシ- 3- [3-[3- (メトキシカルポニルメトキシ)フ ェニル] -卜ォキソ _2 -プロぺニル ]-1,6 -ジメチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 ( 6 b) ] の黄色結晶 0. 76 gを得た。
tH— NMR (270 MHz, DMSO- d6) 6 (ppm) : 2. 46 (s , 3 H) , 3. 42 (s, 3H) , 3. 69 (s, 3 H) , 4. 84 (s, 2 H) , 5. 2 1 (s, 2H) , 6. 44 (s, 1H) , 6. 97〜 7. 04 (m, 2 H) , 7. 24〜7. 36 (m, 4H) 実施例. b— 7 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (7 b) ] の合成
臭化ァリルの代わりに 2_ブロモエタノール 0. 42m 1を用いた以外は実施例 b - 1と同様にして、 4-(2-ヒドロキシェトキシ)- 3- [3- [3- (力ルポキシメトキシ)フエ 二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]- 1,6-ジメチル- 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (7 b) 3 の黄色結晶 0. 02 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 41 (s, 3 H) , 3. 41 (s, 3H) , 3. 58〜 3. 64 (m, 2 H) , 4. 18 ( t , 2H , J =4. 9Hz) , 4. 86 (s, 2 H) , 6. 06 (s, 1 H) , 7. 00〜 7. 08 (m, 1H) , 7. 25〜7. 45 (m, 3 H) , 7. 75 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) 実施例 b— 8 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (8 b) ] の合成
臭化ァリルの代わりに臭ィ匕べンジル 0. 36mlを用いた以外は実施例 b_ 1と 同様にして、 4-ベンジルォキシ -3- [3- [3- (メトキシカルポニルメトキシ)フエエル]- 卜ォキソ -2-プロぺニル ]-1, 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (8 b) ] 0. 46 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 42 (s, 3 H) , 3. 40 (s, 3H) , 3. 70 (s, 3H) , 4. 86 (s, 2H) , 5. 2 0 (s, 2H) , 6. 44 (s, 1H) , 6. 98〜 7. 07 (m, 2 H) , 7. 27〜7. 39 (m, 9H) 実施例 b— 9 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (9 b) ] の合成
4 -メトキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルボニルメチル)アミノカルポニル]フエニル] - 1 -ォキソ -2-プロベニル] - 1, 6-ジメチル -2 (1H) -ピリジノンの代わりに、 4-ベンジル ォキシ -3- [3- [3- (メトキシカルボニルメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6_ジメチル-2(111)-ピリジノン0. 41 gを用いた以外は実施例 a— 64と同様 にして、 4-ベンジルォキシ- 3-[3_[3- (力ルポキシメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ - 2 - プロぺニル ]- 1,6 -ジメチル -2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (9b) ] の黄色結晶 0 . 12 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) 6 (ppm) : 2. 42 (s , 3 H) , 3. 40 (s, 3H) , 4. 73 (s, 2 H) , 5. 20 (s, 2 H) , 6. 4 4 (s, 1H) , 6. 95〜 7. 05 (ra, 2 H) , 7. 25〜 7. 36 (m, 9 H)
実施例 b— 10 本発明化合物 [化合物番号 (13 b) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- (メトキシカルボニルメトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プ 口ぺニル ]-1, 6-ジメチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 71 gのジメチルホルムアミド 5m 1溶液に、 水素化ナトリウム (60 %油性) 0. 090 gを添加し、 室温で 1時間 攪拌した。 ここに、 パラトルエンスルホエルクロリド 0. 46 gを添加して室温で 4時間攪拌し、 次にプロパルギルアミン 0. 60 gを添加して室温で一夜攪拌した 。 反応液に水を加え, 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に供することにより、 4-プロパルギルァミノ -3 - [3- [3- (メトキシカル ポニルメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロべニレ 6-ジメチル- 2 (1H)-ピリジノ ン [化合物番号 (13 b) ] の黄色結晶 0. 080 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC 13 ) δ (p pm) : 2. 31 (t, 1 H, J =2. 4Hz) , 2. 37 (s, .3H) , 3. 46 (s , 3 H) , 3. 82 (s, 3H) , 4. 05 (d d, 2H, J = 2. 4, 5. 7Hz) , 4. 67 (s, 2H ) , 5. 79 (s, 1 H) , 6. 88 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 15 ( s, 1H) , 7. 24〜7. 33 (m, 2H) , 7. 55 (d, 1 H, J = 15. 5Hz) , 8. 26 (d, 1 H, J = 15. 5Hz) , 10. 99 (b r o ad s, 1H) 実施例 b— 11 本発明化合物 [化合物番号 (14 b) ] の合成
プロパルギルァミンの代わりに、 2-メトキシェチルァミン 0. 86 gを用いた以 外は実施例 b— 10と同様にして、 4- (2-メトキシェチルァミノ) -3- [3- [3- [(2-メト キシェチルァミノ)力ルポニルメトキシ]フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-1,6 -ジ メチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (14 b) ] の黄色結晶 0. 23 gを得た。 Ή-NMR (270 MHz, CDC 13 ) δ (ppm) : 2. 33 (s, 3Η)', 3. 36 (s, 3Η) , 3. 42〜 3. 65 (m, 8 H) , 3. 44 (s , 3 H) , 3. 46 (s , 3H) , 4. 53 (s, 2 H) , 5. 73 (s, 1 H) , 6. 8 4〜6. 89 (m, 1 H) , 6. 96 (b r o ad s, 1 H) , 7. 20〜7.
30 (m, 3H) , 7. 54 (d, 1H, J = 15. 5Hz) , 8. 26 (d, 1 H, J = 15. 5Hz) , 11. 00 (b r o ad s , 1 H) 実施例 c一 1 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号'(l c) ] の合成
3-ァセチル -4-ヒドロキシ- 1,6-ジメチル -2(1H)-ピリジノンの代わりに、 3-ァセチ ル -トァリル - 4-ヒドロキシ- 6 -メチル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 20 g、 ピリジンの代 わりにエタノール 6m 1を用いた以外は実施例 a— 5と同様にして、 卜ァリル - 3 - [3 - [3- (シァノメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-4 -ヒドロキシ- 6-メチ ル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (l c) ] の黄色結晶 0. 23 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (p pm) : 2. 40 (s, 3 H) , 4. 64 (d, 2H, J = 5. 4Hz) , 4. 96〜5. 18 (m, 2 H) , 5 . 24 (s, 1H) , 5. 87〜 6. 01 (m, 1 H) , 6. 09 (s, 1 H) , 7. 16-7. 20 (m, 1 H) , 7. 37〜 7. 51 (m, 3H) , 7. 78 ( d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 16 . 09 (s, 1H) 実施例 c一 2 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (2 c) ] の合成
3 -ァセチル -1-ァリル- 4-ヒドロキシ- 6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3- ァセチル- 4-ヒドロキシ- 6-メチル -1-プロパルギル- 2 (1H)-ピリジノン 0. 56 gを 用いた以外は実施例 c— 1と同様にして、 3- [3- [3- (シァノメトキシ)フエニル] -卜 ォキソ -2-プロぺニル ]-4 -ヒドロキシ- 6-メチル -1-プロパルギル- 2 (1H) -ピリジノン [化合物番号 (2 c) ] の黄色結晶 0. 45 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 49 (s, 1 H)
, 2..50 (s , 3H) , 4. 85 (s, 2 Η) , 5. 24 (s, 2 Η) , 6. 1 2 (s, 1Η) , 7. 16〜 7. 20 (m, 1 Η) , 7. 39〜 7. 51 (m, 3
Η) , 7. 79 (d, 1Η, J = 16. 2Hz) , 8. 45 (d, 1 Η, J = 16
. 2Hz) , 16. 06 (b r o ad s, 1 Η)
4014006
204 実施例 c一 3 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (3 c) ] の合成
3 -ァセチル- 1-ァリル- 4-ヒドロキシ- 6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3- ァセチル- 4-ヒドロキシ -1- (メトキシカルポ二ルメチル)- 6-メチル -2(1H)-ピリジノ ン 0. 60 gを用いた以外は実施例 c一 1と同様にして、 3-[3- [3- (シァノメトキシ )フエ二ル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-4 -ヒドロキシ- 1 -(メトキシカルポニルメチル )_6-メチル - 2(1Η)-ピリジノン [化合物番号 (3 c) ] の黄色結晶 0. 20 gを得た lH - NMR (270MHz, CDC 13) δ (p pm) : 2. 32 (s, 3 H) , 3. 82 (s, 3H) , 4. 75 (s, 2 H) , 4. 81 (s, 2 H) , 5. 94 (s, 1H) , 7. 01 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 24 (s, 1 H) , 7. 34〜7. 44 (m, 2 H) , 7. 82 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8 . 58 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 16. 39 (s, 1 H) 実施例 c一 4 本発明化合物 [化合物番号 (4 c) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルボニル)メトキシ]フエニル ]-1_ォキソ - 2 - プロぺニル ]_6-メチル - 2(1H)-ピリジノンの代わりに、 3- [3 - [3- (シァノメトキシ)フ ェニル ]-1-ォキソ -2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 1- (メトキシカルポニルメチル) - 6 - メチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 15 gを用いた以外は実施例 a— 3と同様にして、 1 - (カルボキシメチル) -3- [3- [3- (シァノメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 6-メチル -2(m)-ピリジノン [化合物番号 (4 c) ] の橙色結晶 0 . 13 gを得た。 .
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2. 35 (s, 3 H) , 4. 72 (s, 2H) , 4. 74 (s, 2 H) , 6. 12 (s, 1H) , 7. 0 2 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 24 (s, 1 H) , 7. 31〜7. 42 ( m, 2H) , 7. 78 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 41 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 13. 10 (b r o ad s, 1H) , 16. 21 (s, 1 H )
TJP2004/014006
205 実施例 c一 5 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (5 c) ] の合成
3 -ァセチル- 1 -ァリル - 4-ヒドロキシ- 6-メチル -2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3- ァセチル -1 -(ァミノ力ルポ二ルメチル)- 4-ヒドロキシ- 6 -メチル -2(1H)-ピリジノン 0. 57 gを用いた以外は実施例 c一 1と同様にして、 1- (ァミノカルボニルメチル )-3- [3- [3- (シァノメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 6_ メチル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (5 c) ] の黄色結晶 0. 44gを得た。 Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 2. 32 (s , 3 H) , 4. 62 (s, 2H) , 5. 23 (s, 2H) , 6. 08 (s, 1H) , 7. 1 7 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 27 (s, 1 H) , 7. 37〜7. 50 ( m, 3H) , 7. 71 (s, 1H), 7. 78 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8 • 45 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 16. 12 (s, 1 H) 実施例 c一 6 製造法 Dによる本発明化合物 [化合物番号 (6 c) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3-[3- [3- (シァノメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル]- 6- メチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 50 gのへキサメチルホスホルアミド 6m 1溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム (60 %油性) 46mgを添加し、 室温で 1時間攪拌し た。 反応混合物に氷冷下でプロモアセトニトリル 0. 33mlを添加し、 室温で 2 時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去することにより析出した結晶を濾取し、 t-プチ ルメチルェ一テルで洗浄した後、 乾燥することにより、 1- (シァノメトキシ)- 3-[3 - [3- (シァノメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 6-メチル- 2(1H)-ピリジノン [化合物番号 (6 c) ] の黄色結晶 0. 14 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) : 2. 47 (s, 3 H) , 5. 10 (s, 2H) , 5. 24 (s, 2 H) , 6. 21 (s , 1 H) , 7. 1 9 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 40 (s, 1 H) , 7. 44〜7. 52 ( m, 2H) , 7. 82 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 42 (d, 1 H, J = 16. 2 Hz) , 16. 2 1 (s, 1 H) 実施例 c一 7 製造法 Dによる本発明化合物 [化合物番号 (7 c) ] の合成
プロモアセトニトリルの代わりにブロモアセトン 0. 45mlを用いた以外は実 施例 c一 6と同様にして、 3-[3-[3- (シァノメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2 -プロべ ニル] -4-ヒドロキシ- 6-メチル -卜(2-ォキソ -プロピル)- 2(1Η)-ピリジノン [化合物 番号 (7 c) ] の黄色結晶 0. 23 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 25 (s, 3 H) , 2. 26 (s , 3H) , 4. 94 (s, 2 H) , 5. 23 (s, 2 H) , 6. 1 0 (s , 1H) , 7. 17 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 36〜7. 50 ( m, 3H) , 7. 78 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 40 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 16. 1 1 (s, 1 H) 実施例 c一 8 製造法 Dによる本発明化合物 [化合物番号 (8 c) ] の合成
プロモアセトニトリルの代わりに P-トルエンスルホン酸 2-メトキシェチルエス テル 0. 69 gを用いた以外は実施例 c一 6と同様にして、 3- [3- [3- (シァノメトキ シ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 1- (2-メトキシェチル)- 6 -メ チル -2 (1H)-ピリジノン [化合物番号 (8 c) ] の黄色結晶 0. 03 gを得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 2. 46 (s, 3 H) , 3. 25 (s, 3H) , 3. 58 ( t, 2 H, J = 5. 4Hz) , 4. 12 (t , 2H, J = 5. 4Hz) , 5. 24 (s, 2 H) , 6. 05 (s, 1 H) , 7. 18 (d, 1H, J = 5. 4Hz) , 7. 38 (s, 1 H) , 7. 42〜7. 51 (m, 2H) , 7. 77 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 16. 01 (s , 1 H) 実施例 c一 9 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (9 c) ] の合成
3 -ァセチル -1-ァリル- 4 -ヒドロキシ- 6-メチル -2(1H)-ピリジノンの代わりに、 3 - ァセチル- 1-ベンジル -4-ヒドロキシ- 6-メチル -2(1H)-ピリジノン 0. 31 gを用い た以外は実施例 c— 1と同様にして、 1-ベンジル- 3- [3- [3 -(シァノメトキシ)フエ二 ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 6-メチル - 2(1H)-ピリジノン [化合物番 号 ( 9 c ) ] の黄色結晶 0. 25 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, D SO-d6) δ (ppm) : 2. 32 (s, 3 H) , 5. 22 (s , 2H) , 5. 30 (s, 2 H) , 6. 13 (s, 1 H) , 7. 1 6 (d, 1H, J = 8. lHz) , 7. 24〜 7. 49 (m, 8 H) , 7. 79 ( d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 16 . 02 (b r o ad s, 1 H) 実施例 c一 10 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (10 c) ] の合成
3-ァセチル -1-ァリル- 4-ヒドロキシ- 6-メチル _2 (1H) -ピリジノンの代わりに、 3 - ァセチル- 4 -ヒドロキシ- 6-メチル -1-フエニル- 2(1Η)-ピリジノン 0. 75 gを用い た以外は実施例 c一 1と同様にして、 3_[3_[3- (シァノメトキシ)フエニル] - 1-ォキ ソ- 2-プロぺニル ]-4-ヒドロキシ- 6-メチル -1-フエニル- 2 Η)-ピリジノン [化合物 番号 (10 c) ] の黄色結晶 0. 07 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 1. 94 (s , 3 Η) , 5. 20 (s, 2Η) , 6. 21 (s, 1 Η) , 7. 13〜 7. 16 (m, 1 Η ) , 7. 33〜7. 58 (m, 8 Η) , 7. 79 (d, 1 Η, J = 16. 2Ηζ) , 8. 42 (d, 1Η, J = 16. 2Hz) , 16. 39 (b r o ad s , 1 Η ) 実施例 c一 11 製造法 Αによる本発明化合物 [化合物番号 (11 c) ] の合成 3 -ァセチル- 1 -ァリル- 4-ヒドロキシ -6-メチル- 2 (1H)-ピリジノンの代わりに、 3 - ァセチル- 4-ヒドロキシ- 6-メチル -卜(2, -ピリジニル )_2(1H)-ピリジノン 0. 75 gを用いた以外は実施例 c一 1と同様にして、 3- [3- [3 -(シァノメトキシ)フエニル ]-1-ォキソ -2-プロぺニル ]-4 -ヒドロキシ- 6-メチル -1- (2' -ピリジニル )-2 (1H) -ピ リジノン [化合物番号 (11 c) ] の黄色結晶 0. 64 gを得た。
'Η -画 R (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 1. 93 (s , 3 H) , 5. 20 (s , 2H) , 6. 23 (s, 1 Η) , 7. 13〜 7. 16 (m, 1 Η ) , 7. 34〜 7. 46 (m, 3 Η) , 7. 55〜 7. 59 (m, 2 Η) , 7. 8 1 (d, 1Η, J = 16. 2Hz) , 8. 04〜 8. 10 (m, 1 Η) , 8. 36
(d, 1H, J = 16. 2Hz) , 8. 65 (d, 1 H, J = 3. 0Hz) , 16 . 45 (b r o ad s, 1H) 実施例 d— 1 本発明化合物 [化合物番号 (I d) ] の合成
4-メトキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ,]フエニル] -1-ォキソ _2 -プ 口ぺニル ]-1, 6 -ジメチル -2 (1H)-ピリジノン 0. 50 gのクロ口ホルム 5ml溶液 に、 臭素 70 1のクロ口ホルム 7 m 1溶液を氷冷下で滴下した。 氷冷下で 1時間 攪拌し、 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に供することにより、 5_ブロモ - 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メ トキシ]フエニル] - 1_ォキソ - 2 -プロべニル] - 1,6 -ジメチル _2(1ED-ピリジノン [化合 物番号 (I d) ] の黄色結晶 0. 09 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMS〇- d6) δ (ppm) : 2. 70 (s, 3 H) , 3. 45 (s, 3H) , 3. 70 (s , 3 H) , 4. 87 (s, 2 H) , 7. 0 6 (d, 1H, J = 6. 8Hz) , .7. 27 (s, 1 H) , 7. 34〜7. 44 ( m, 2H) , 7. 85 (d, 1 H, J = 16. 2Hz) , 8. 50 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 17. 46 (s, 1 H) 実施例 e— 1 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (7 e) ] の合成
3 - [(メトキシカルポニル)メトキシ]ベンズアルデヒド 1. 43 g、 3-ァセチル- 4_ ヒドロキシ _2(1H)-キノリノン 0. 50 g、 ピリジン 6m 1の混合物にピぺリジン 0 . 1mlを添加し、 還流下で 1時間加熱した。 室温に冷却後析出した結晶を濾取し 、 テトラヒドロフランで洗浄することにより、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカ ルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ- 2-プロぺニル ]-2(1Η)-キノリノン [化合物 番号 (7 e) ] の黄色結晶 0. 63 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 3. 74 (s, 3 H) , 4. 88 (s , ' 2H) , 7. 07 (d, 1 H, 1 = 7. 3Hz) , 7. 22〜7 . 46 (m, 5H) , 7. 67〜7. 73 (m, 1 H) , 7. 91 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 8. 03 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 8. 63 (d, 1H
, J = 16. 1Ηζ) , 11. 54 (b r o ad s, 1 H) , 18. 00 (b r o a d s , 1 H) 実施例 e— 2 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (9 e) ] の合成
4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエ二ル]-トォキソ- 2 - プロぺニル ]-2(1Η)-キノリノン 0. 50 g、 メタノール 15m 1の混合物に氷冷下 で 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 15mlを滴下した。 氷冷下で 1時間攪拌した後 、 減圧濃縮した。 得られた残渣に氷冷下で 2規定塩酸を加えて酸性とし、 析出した 結晶を濾取、 テトラヒドロフランで洗浄することにより、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- ( 力ルポキシメトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プロぺニル ]-2 (1H) -キノリノン [化合 物番号 ( 9 e ) ] の黄色結晶 0. 46 gを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (p m) : 4. 75 (s , 2 H) , 7. 03〜 7. 06 (m, 1 H) , 7. 22〜 7. 45 (m, 5 H) , 7. 66 〜7. 72 (m, 1H) , 7. 90 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) , 8. 03 ( d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 64 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) 実施例 e— 3 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (10 e) ] の合成 クロ口ホルム 3000m 1及びジメチルホルムアミド 600mlの混合物に、 3- ァセチル- 4-ヒドロキシ -2(1H)-キノリノン 60. 00 g、 3 -(シァノメトキシ)ベン ズアルデヒド 142. 80 g及びピぺリジン 17. 64 gを溶解し、 モレキュラー シーブスを充填したソックスレー抽出器で水分を除去しつつ、 還流下に終夜加熱し た。 室温に冷却した後、 析出した結晶を濾取し、 これをテトラヒドロフラン 750 m 1及び t-ブチルメチルエーテル 900mlで洗浄することにより、 4-ヒドロキ シ- 3-.[3- [3- (シァノメトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] -2 (1H) -キノリノ ン [化合物番号 (10 e) ] の黄色結晶 77. 59 gを得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ρ pm) : 5. 21 (s, 2 H) , 7. 16 (d d, 1H, J = 2. 0, 7. 6Hz) , 7. 23 (t, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 28 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 38 (s, 1 H) ,
7. 40〜 7. 50 (m, 2 H) , 7. 65 ( t , 1H, J = 7. 6Hz) , 7.
87 (d, 1H, . J = 16. 0Hz) , 7. 99 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) ,
8. 60 (d, 1H, J = 16. 0Hz) 実施例 e— 4 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (l i e) ] の合成
3-ァセチル -4 -ヒドロキシ -2 αΗ)-キノリノンの代わりに、 1-メチル -3-ァセチル- 4 -ヒドロキシ -2 (1H)-キノリノン 1. 00 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にし て、 1-メチル -4-ヒドロキシ- 3_[3- [3- (シァノメトキシ)フエニル] -1-ォキソ -2-プロ ぺニル ]_2(1H)-キノリノン [化合物番号 (l i e) ] の黄色結晶 1. 16 gを得た
Ή-NMR (270MHz, DMSO-d6) <5 (p m) : 3. 61 (s, 3 H) , 5. 26 (s, 2H) , 7. 20 (d, 1 H, J = 6. 5Hz) , 7. 21 ( t, 1H, J = 7. 3Hz) , 7. 35 (t, 1 H, J = 7. 8 Hz) , 7. 43 (s , 1H) , 7. 51 (t, 1 H, J = 7. 3Hz) , 7. 63 (d, 1 H, J = 7 . 8Hz) , 7. 83 (d t, 1H, J = 1. 4, 8. 1Hz) , 7. 88 (d, 1H, J = 16. 5Hz) , 8. 16 (dd, 1 H, J = 1. 4, 7. 8Hz) , 8. 56 (d, 1H, J = 16. 2Hz) , 17. 65 (b r o ad s, 1 H) 実施例 e— 5 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (13 e) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 4 -(シァノメトキシ)ベンズァ ルデヒド 1. 67 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [4- (シァノメトキシ)フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-2(1Η)-キノリノン [化 合物番号 (13 e) ] の黄色結晶 0. 92 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) <5 (ppm) : 5. 27 (s, 2H) , 7. 20 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 24-7. 26 (m, 1 H) , 7 . 31 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 7. 68〜7. 72 (m, 1 H) , 7. 7
9 (d, 2H, J-8. 8Hz) , 7. 96 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8 . 02 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 8. 59 (d, 1 H, J = 16. 1Hz)
P2004/014006
211
11. 51 (s, 1H) 実施例 e— 6 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (18 e) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- (メトキシァセチルァミノ) ベンズアルデヒド 51. 34 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして、 4-ヒド 口キシ- 3- [3- [3- (メトキシァセチルァミノ)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (18 e) ] の黄色結晶 28. 65 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 3. 40 (s, 3H) , 4. 04 (s , 2Η) , 7. 25 (t, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 33 (d , 1H, J = 8. 0Hz) , 7. 42〜7. 48 (2H) , 7. 70 (t, 1 H, J = 6. 8Hz) , 7. 80〜7. 86 (b r o ad s, 1 H) , 7. 89 (d
IH, J = 15 9Hz) , 8. 02 (d, 1H, J = 7. 3Hz) , 8. 07 (s, 1H) , 8 63 (d, 1H, J = 15. 6Hz) , 9. 99 (s, 1 H)
I I. 50 (s 1H) 実施例 e— 7 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (19 e) ] の合成
3-ァセチル -4 -ヒドロキシ- 2 (1H)-キノ Uノンの代わりに、 1 -メチル -3-ァセチル- 4-ヒドロキシ -2(1H)-キノリノン 1. 00 gを用いた以外は実施例 e— 6と同様にし て、 卜メチル -4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- (メトキシァセチルァミノ)フエニル] - 1-ォキ ソ- 2-プロぺニル ]-2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (19 e) ] の黄色結晶 1 · 25 gを得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3. 40 (s, 3 H) , 3. 59 (s, 3H) , 4. 04 (s, 2H) , 7. 32 (t, 1 H, J = 6. 0Hz) , 7. 40〜 7. 50 (2H) , 7. 60 (d, 1H, J = 6. 0Hz) , 7. 76〜7. 90 (m, 2H) , 8. 08 (s, 1 H) , 8. 15 (d, 1H , J = 6. 0Hz) , 8. 49 (d, 1 H, J = 15. 0Hz) , 9. 99 (s, 1H)
実施例 e— 8 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (20 e) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 4- (メトキシァセチルァミノ) ベンズアルデヒド 2. 00 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして、 4-ヒドロ キシ -3- [3- [4- (メトキシァセチルァミノ)フエニル] -1-ォキソ -2 -プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (20 e) ] の黄色結晶 0. 85 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3. 39 (s, 3 H) , 4. 04 (s, 2H) , 7. 25 (t, 1 H, J = 6. 6Hz) , 7. 31 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 65〜 7. 71 (m, 1H) , 7. 72 (d, 1 H , J = 8. 3Hz) , 7. 82 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 92 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 8. 02 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 59 (d , 1H, J = 16. 8Hz) , 10. 07 (s, 1 H) , 11. 8 (s, 1 H) 実施例 e— 9 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (21 e) ] の合成
3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [(2-メトキシェトキシ)カル ポニルァミノ]ベンズアルデヒド 1. 12 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にし て、 4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- [(2-メトキシェトキシ)力ルポニルァミノ]フヱニル] -卜 ォキソ _2 -プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (21 e) ] の黄色結晶 1. 36 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) <5 (ppm) : 3. 31 (s, 3 H) , 3. 59 ( t, 1Η, J =4. 4Hz) , 4. 42 (t, 1 H, J =4. 8Hz ) , 7. 25 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 30〜 7. 45 ( 3 H) , 7. 58 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 7. 69 (t, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7 . 87 (d, 1H, J = 16. 4Hz) , 7. 91 (s, 1 H) , 8. 03 (d, 1Η,· J = 7. 6Hz) , 8. 62 (d, 1H, J = 15. 2Hz) , 9. 95 ( s, 1H) , 1 1. 50 (s, 1H) 実施例 e— 10 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (26 e) ] の合成 3 -(シァノメ 1、キシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3 - [(メタンスルホニル)ァミノ
力ルポニル]ベンズアルデヒド 0. 58 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして 、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ (メ夕ンスルホニル)アミノカルポニル]フエニル] - 1-ォキ ソ- 2-プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (26 e) ] の黄色結晶 0. 16 gを得た。 '
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 3. 91 (s, 3 H) , 7. 1 5〜7. 30 (1H) , 7. 32 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 4 7 ( t , 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 60〜 7. 85 ( 2 H) , 7. 90〜 8. 20 (3H) , 8. 31 (s, 1H) , 8. 69 (d, 1H, J = 15. 9Hz) , 1 1. 56 (s, 1H) , 18. 12 (s, 1 H) 実施例 e— 1 1 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (28 e) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3 - [ [(メトキシカルポ二ルメチ ル)ァミノ]力ルポニル]ベンズアルデヒド 1. 64 gを用いた以外は実施例 e— 3と 同様にして、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ [(メトキシカルポニルメチル)ァミノ]力ルポ ニル]フエニル] - 1 -ォキソ -2 -プロぺニル ]_2(m)-キノリノン [化合物番号 (28 e ) ] の黄色結晶 0. 39 gを得た。
lH— NMR (400MHz, DMS〇- d6) δ (p pm) : 3. 67 (s, 3 H) , 4. 06 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 7. 25 (t, 1 H, 1=7. 1Hz ) , 7. 32 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 7. 62 (t, 1 H, J = 7. 8H z) , 7. 68 (t, 1H, 1 = 7. 1Hz) , 7. 90〜 8. 00 (m, 3 H) , 8. 03 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 8. 24 (s , 1 H) , 8. 66 (d , 1H, J = 16. 6Hz) , 9. 14 (t, 1 H, J = 5. 9Hz) 実施例 e— 12 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (29 e) ] の合成
3 -(シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 4-[[ (メトキシカルボ二ルメチ ル)ァミノ]カルボニル]ベンズアルデヒド 1. 62 gを用いた以外は実施例 e— 3と 同様にして、 4-ヒドロキシ- 3-[3-[4-[[ (メトキシカルボニルメチル)ァミノ〕力ルポ ニル]フエ二レ] -1 -ォキソ -2-プロぺニル ]-2(1Η) -キノリノン [化合物番号 (29 e
) ] の黄色結晶 0. 77 gを得た。
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ (ppm) : 3. 67 (s , 3 H) , 4. 04 (d, 1H, J = 5. 9Hz) , 7. 26 (t, 1 H, J = 7. 6Hz ) , 7. 32 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 7. 70 (t, 1 H, J = 7. 3H z) , 7. 85 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 90〜8. 00 (m, 3 H) , 8. 03 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 8. 70 (d, 1 H, J = 15. 9H z) , 9. 08 (t, 1H, J = 5. 8Hz) , 11. 53 (b r o ad s, 1 H) 実施例 e— 13 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (30 e) ] の合成
3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3-[(2 -メトキシェチル)ァミノ カルボニル]ベンズアルデヒド 2. 13 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして 、 4 -ヒドロキシ _3_[3- [3_[(2-メトキシェチル)アミノカルポニル]フエ二ル]- 1 -ォキ ソ -2 -プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (30 e) ] の黄色結晶 0. 74 gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 3. 29 (s, 3 H) , 3. 29-3. 38 (2H) , 3. 48 (t, 2H, J = 3. 7Hz) , 7. 2 6 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 33 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 59 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 70 ( t, 1 H, J = 6. 9Hz) , 7 . 89 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 94 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 96〜8. 00 (1H) , 8. 03 (d, 1 H, J = 7. 3Hz) , 8. 22 (s, 1H) , 8. 65〜 8. 80 (1H) , 1 1. 55 (s, 1 H) 実施例 e— 14 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (31 e) ] の合成 3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 4- [(2-メトキシェチル)ァミノ 力ルポニル]ベンズアルデヒド 0. 48 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして 、 4-ヒドロキシ- 3- [3- [4- [(2-メトキシェチル)アミノカルポニル]フエニル] -1-ォキ ソ- 2 -プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (31 e) ] の黄色結晶 0. 53
gを得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3. 31 (s, 3 H) , 3. 25〜 3. 35 (2H) , 3. 40〜 3. 50 (2H) , 7. 24 (t, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 30 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 67 (t, 1H, J = 8. 0Hz) , 7. 80 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 85〜7 . 95 (2H) , 8. 01 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 8. 66 (d, 1H, J = 15. 9Hz) 実施例 e— 15 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (33 e) ] の合成 3- (シァノメトキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、 3- [[ (シァノメチル)ァミノ]力 ルポニル]ベンズアルデヒド 0. 73 gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして、 4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [ [(シァノメチル)ァミノ]力ルポニル]フェニル] -1-ォキソ- 2-プロぺニル ]-2 (1H) -キノリノン [化合物番号 (33 e) ] の黄色結晶 0. 31 g を得た。
lH - NMR (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 4. 36 (d, 1 H, J = 5. 6Hz) , 7. 26 (t, 1H, J = 6. 8Hz) , 7. 33 (d, 1H , J = 7. 8Hz) , 7. 64 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 70 (t, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 92〜8. 08 (4H) , 8. 24 (s , 1 H) , 8 . 68 (d, 1H, J = 14. 7Hz) , 9. 39 (t, 1 H, J = 5. 1Hz) 実施例 e— 16 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (36 e) ] の合成
3-ァセチル- 4 -ヒドロキシ -2 (1H)-キノリノンの代わりに、 1-メチル -3 -ァセチル- 4-ヒドロキシ _2(1H)-キノリノン 1. 0 gを用いた以外は実施例 e— 1と同様にして 、 1 -メチル -4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルボニル)メトキシ]フエニル] - 1 - ォキソ -2-プロぺニル ]-2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (36 e) ] の黄色結晶 1. 42 gを得た。 '
'H-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 3. 61 (s, 3 H) , 3. 74 (s, 3H) , 4. 89 (s, 2 H) , 7. 06〜 7. 10 (m, 1 H
) , 7. 30〜7. 45 (m, 4H) , 7. 58 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 81〜 7. 92 (m, 2 H) , 8. 15-8. 18 (m, 1 H) , 8. 57 ( d, 1H, J = 15. 7Hz) , 17. 72 ( r o ad s, 1 H) 実施例 e— 17 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (37 e) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルボニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2 - プロぺニル ]-2 (1H)-キノリノンの代わりに、 1 -メチル -4 -ヒドロキシ -3- [3- [3- [(メ トキシカルボニル)メトキシ]フエエル]-卜ォキソ -2-プロぺニル] - 2 (1H) -キノリノン 0. 25 gを用いた以外は実施例 e— 2と同様にして、 卜メチル -4-ヒドロキシ- 3 - [3- [3- (力ルポキシメトキシ)フエニル] - 1-ォキソ- 2-プロぺニル] -2 (1H) -キノリノン [化合物番号 (37 e) ] の黄色結晶 0. 18 gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS〇_d6) δ (ppm) : 3. 60 (s, 3 H) , 4. 75 (s, 2H) , 7. 05 (d, 1 H, J = 6. 8Hz) , 7. 28〜7 . 58 (m, 5H) , 7. 79〜7. 92 (m, 2 H) , 8. 1 5 (d, 1 H, J =8. 1Hz) , 8. 57 (d, 1 H, J = 15. 4Hz) 実施例 e— 18 製造法 Bによる本発明化合物 [化合物番号 (60 e) ] の合成
1 -メチル -4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] - 1 - ォキソ -2-プロぺニル ]-2 (1H)-キノリノン 0. 55 g、 へキサメチルホスホルアミド 5 mlの混合物に、 水素化ナトリウム (60 %油性) 67 mgを、 氷冷下に添加し た。 室温で 1時間攪拌した後、 硫酸ジメチル 0. 2mlを添加し、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供するこ とにより、 卜メチル -4-メトキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエ二 ル]- 1-ォキソ -2 -プロべニル] - 2 (1H)-キノリノン [化合物番号 (60 e) ] の黄色結 晶 0. 2 1 gを痦た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 3. 60 (s, 3 H) , 3. 69 (s, 3H) , 3. 90 (s, 3H) , 4. 85 (s, 2H) , 6. 9
9〜7. 03 (m, 1H) , 7. 20 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 7. 30 ~7. 38 (m, H) , 7. 53 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 7. 60 ( d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 70〜 7. 77 (m, 1H) , 7. 99 (d, 1 H, 1 = 7. 6Hz) 実施例 e— 19 製造法 Cによる本発明化合物 [化合物番号 (64 e) ] の合成
4 -ヒドロキシ- 3- [3- [3- [(メトキシカルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ - 2 - プロぺニル ]- 2(1H)-キノリノンの代わりに、 1-メチル -4 -メトキシ -3- [3- [3- [(メト キシカルポニル)メトキシ]フエニル] -卜ォキソ -2-プロぺニル ]-2(1Η)-キノリノン 0 . 2 1 gを用いた以外は実施例 e— 2と同様にして、 1-メチル -4-メトキシ- 3- [3- [3- (カルボキシメトキシ)フエ二ル]- 1-ォキソ -2-プロぺニル ]-2 (1H) -キノリノン [ 化合物番号 (64 e) ] の黄色結晶 0. 14gを得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (p pm) : 3. 60 (s, 3H) , 3. 90 (s, 3H) , 4. 73 (s, 2Η) , 6. 97〜 7. 01 (m, 1H ) , 7. 18 (d, 1H, J =l 6. 3Hz) , 7. 32-7. 38 (m, 4H) , 7. 53 (d, 1H, J = 1 6. 3Hz) , 7. 60 (d, 1 H, J = 8. 4H z) , 7. 70〜 7. 77 (m, 1 H) , 7. 97〜 8. 01 (m, 1 H) , 12 . 98 (b r o ad s, 1 H) 実施例 f _ 1 製造法 Aによる本発明化合物 [化合物番号 (1 1 f) ] の合成 ベンズアルデヒド 92m gを用いた以外は実施例 e— 3と同様にして、 4- (卜ピペリ ジノ) -3- [3- [3- (3 -ヒドロキシプロボキシ)フエニル] -卜ォキソ -2 -プロべニル] - 2 (1H) キノリノン [化合物番号 (1 1 f) ] の黄色結晶 49 mgを得た。
lH— NMR (400MHz, CDC 13) δ (p pm) : 1. 78〜2. 04 (m , 9Η) , 3. δ 2〜4. 1 3 (m, 8 H) , 6. 90〜6. 92 (m, 2 H) , 7. 03〜 7. 1 3 (m, 4H) , 7. 23〜 7. 39 (m, 3 H) , 7. 91 ( b r o a d s, 1 H) , 8. 14~8. 16 (m, 1 H)
6
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実施例 3 ( I型コラーゲン遺伝子の転写調節領域と結合されたレポーター遺伝子を 有するプラスミドの調製)
正常ヒト胎児皮膚線維芽細胞 (C 1 on t e c h社、 カタログ番号 CC— 250 9) 1 x 108細胞を 37°C、 5% C〇2雰囲気下で一晩培養した。 培養された細 胞をリン酸ナトリウム緩衝液 (以下、 PBSと記す。 ) で 2回洗浄した後、 PBS 3m 1を加えセルスクレイパー (Na 1 g e n、 カタログ番号 179693) を用 いて細胞を器壁から剥がした。 剥がされた細胞を遠心分離 (1, 500 r pm、 4 ^、 15分間) により集め、 これを PBS 20mlに懸濁して再度遠心分離した。 得られた沈殿に、 DNA Ex t r a c t i on K i t (S t r a t age ne社 、 カタログ番号 200600) の S o l u t i on2を l lml、 p r on a s e を 4. 8 1それぞれ加えて 60°Cにて 1時間振とうした後、 得られた混合液を氷 中に 10分間放置した。 次に、 当該混合液に上記キットの So l u t i on 3を 4 ml加えて混合した後、 これを氷中に 5分間放置した。 遠心分離 (3, 000 r p m、 4°C, 15分間) し、 上清を回収した。 回収された上清に、 当該上清 lml当 たり 2 1の RNa s eを加え、 37でで 15分間放置した。 この混合液に、 2倍 容量のエタノールを加えて混合し、 出現した白い糸状の物質 (ゲノム DNA) を回 収した。 回収されたゲノム DNAを 70%エタノールで洗浄した後、 風乾した。 風 乾されたゲノム DNAを 1 OmM T r i s—HC 1 , ImM EDTA (pH 8. 0) (以下、 TEと記す。 ) 500 1に溶解した。
得られたゲノム DNA溶解液 (ゲノム DNA l g相当量) と、 配列番号 1で示 される塩基配列からなるオリゴヌクレオチド及び配列番号 2で示される塩基配列か らなるオリゴヌクレオチド (10 pmo \ /β \ ) 各 1 1、 蒸留水 29 1、 Τ aKaR a LA Ta q (宝酒造社、 カタログ番号 RR 002 A) に添付された b u f f e r 5 Mg2 +溶液 5 1、 d NT P mi x t u r e 5 n 1及び T aKaRa LA Taq (宝酒造社、 カタログ番号 R R 002 A) 0. 5 1を混 合した。 得られた混合液を 94°C、 5分間保温した後、 94t:、 1分間次いで 60 °C、 1分間さらに 72° (:、 1分間の保温を 1サイクルとしてこれを 30サイクル行
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つた。 当該混合液を 2%ァガ スゲル電気泳動に供することにより、 約 0. 5 k bの DNAを回収した。 回収された DNAをフエノール ·クロ口ホルム処理した後 、 エタノール沈殿することにより DNAを回収した。 回収された DNAを超純水に 溶解し、 この溶解液に Nh e l 2. 5 1及び H i n dill 2. 5 1を加え、 3 7 °Cで 3時間保温した。 次いで、 当該溶解液を 2%ァガロースゲル電気泳動に供す ることにより、 約 3. 5 k bの DNAを回収した。 回収された DNAをエタノール 沈殿することにより再び DN A (以下、 コラーゲンプロモ一ター DN Aと記す。 ) を回収した。
一方、 ホタルルシフェラ一ゼをコードする塩基配列を有するベクタ一 PGL 3 ( P r ome ga社、 カタログ番号 E l 751) を Nh e I及び H i n d IIIで消化し た後、 上記と同様にァガロースゲル電気泳動に供することにより、 約 5 kbの DN Aを回収した。 回収された D N Aをエタノール沈殿することにより再び D N Aを回 収した。 回収された DNAに蒸留水 44^ 1、 A l ka l i ne Pho s pha t a s e (宝酒造、 カタログ番号 212 OA) に添付された B u f f e r 5 1及び A l ka l i n e Pho s ha t a s e (宝酒造社、 カタログ番号 2120 A) 1 1を加えて、 この混合液を 65°Cで 30分間保温した。 次に、 当該混合液を 2 回フエノ一ル ·クロ口ホルム処理した後、 エタノール沈澱することにより DN A ( 以下、 Lu cベクター DNAと記す。 ) を回収した。 次いで、 上記コラーゲンプロ モータ一 DNA 約 20 n gと Lu cベクター DNA 約 2 Ongとを混合した後、 DNA L i g a t i on k i t Ve r 2酵素溶液を同量添加して 16°Cで一昼夜 保温した。 当該混合液に大腸菌 5 Hd α (ΤΟΥΟΒΟ社、 カタログ番号 DNA— 903) を加えて氷中に 30分間放置し、 次いで 42 、 45秒間保温した後、 得 られた大腸菌を 50 gZml アンピシリンナトリウム (ナカライ社、 カタログ番 号 027— 39) を含む LBプレートに播種し、 37°C、 一昼夜放置した。 出現し たシングルコロニ一を 50 gZm 1 アンピシリンを含む LB培地' 2mlで 37°C 、 12時間培養した。 得られた培養液から AUTOMAT I C DNA I SOLA T I ON SYSTEM P I— 50 (KURABO社) を用いてプラスミド DNA を調製した。 調製されたプラスミド DNAの塩基配列を DNAシークェンサ一で分
析した。 その結果、 当該プラスミド (以下、 COL— Lucと記す。 ) は、 ヒト由 来の I型コラーゲン 2鎖遺伝子の転写調節領域の一 3500〜十 5.7 (転写開始 点を +1とする。 ) の塩基配列の下流に、 レポ一夕一遺伝子としてホ夕ルルシフエ ラーゼのアミノ酸配列をコードする塩基配列が接続されてなる塩基配列を保有して いることが確認された。 実施例 4 (レポ一ター遺伝子の発現量を指標とした被験化合物が有する I型コラー ゲン遺伝子の転写調節能力の測定)
正常ヒト胎児皮膚線維芽細胞 1 X 106細胞を 100mmディッシュに播種し、 非働化牛胎児血清 (以下、 FB Sと記す。 G i b c o社、 カタログ番号 21140 - 079) を 10 (vZv) %含む Du 1 b e c c o ' s—MEM (日水製薬社、 カタログ番号 05919) 培地 (以下、 当該培地を D— MEM ( + ) と記す。 ) 中 で 37°C、 5 %C〇2雰囲気下において一晩培養した。 次いで培地を、 FBSを含ま なぃ0^11 6 (: じ 0' s—MEM培地 (以下、 当該培地を D— MEM (―) と記 す。 ) に置換した。
D-MEM (-) 300 1に、 C〇L— Lu c 5 g及び P CMV— ]3— g a 1 (I n v i t r o g e n社、 カタログ番号 10586-014) 5 を加え 、 得られた混合液を室温で 5分間放置した (溶液 1) 。 また、 D-MEM (一) 3 00 1に L i p o f e c t i ne (G i be o社、 カタログ番号 18292— 0 11) 20 /21を加え、 得られた混合液を室温で 45分間放置した (溶液 2) 。 次 に、 溶液 1と溶液 2とを混合し、 これを室温で' 10分間放置した後、 当該混合液に D-MEM (一) 5. 4mlを加えて混合した。 当該混合液を前記正常ヒト胎児皮 膚線維芽細胞に添加した後、 当該細胞を 37 、 5%C02雰囲気下で培養した。 6 時間後'、 ディッシュから培養上清を除き、 細胞を PBSで 2回洗浄した後、 デイツ シュに 0. 25 %トリプシンを含む PBS lm 1を添加してディッシュから細胞を 剥がした。 剥がされた細胞に D— MEM ( + ) を加えてよく混合した後、 当該混合 物を 12ゥエルプレートに lm 1ずつ分注し、 これを 37° (:、 5%C02雰囲気下で 終夜培養した。 翌日、 各ゥエルを D— MEM (—) で 2回洗浄した後、 0. 1%
FBSを含む Du 1 b e c c o' s—MEM培地 (以下、 当該培地を D— MEM ( 0. 1 %) と記す。 ) 1mlに置換した。
このようにして培養された細胞に、 化合物番号 (7 a) 〜 (11 a) 、 (13 a ) , (18 a) 〜 (20 a) 、 (22 a) , (28 a) 〜 (: 35 a) 、 (10 e) 、 (l i e) , (13 e) 、 (18 e;) 〜 (21 e) 、 (26 e) 、 (28 e;) 〜 (31 e) 又は (33 e) で示される本発明化合物をそれぞれ 100 となるよ うジメチルスルホキシド (以下、 DMSOと記す。 ) に溶解させてなる溶液 10 1を添加した (最終濃度 1 M) 。 尚、 対照では DMSO 10 1のみを添加した 1時間後、 TGF— 3 (P e p r o Te c h社) の 0. 5 2 g/ml水溶液又 は蒸留水を 10 1添加し、 37°C、 5%C〇2雰囲気下でさらに 40時間培養した 。 培養された細胞を PBSで 2回洗浄した後、 これに細胞溶解剤 (東洋インキ社、 カタログ番号 PD 10) 200 ^ 1を加え細胞を剥がした。 剥がされた細胞を細胞 懸濁液として回収した後、 これを遠心分離 (15, 000 r pm、 4°C、 5分間) することにより、 上清を回収した。 回収された上清各 50 ^ 1を 96ゥエルプレー トに移した後、 M I CROLUMAT LB 96P (EG&G BERTHOLD 社製) を用いて、 Lu cアツセィ溶液 (2 OmM T r i c i n e (pH7. 8) 、 2. 67mM MgS〇4 、 0. ImM EDTA、 33. 3mM DTT、 270 M Co enz yme A、 530 MATP、 470 L u c i f e r i n ) 50 1を当該プレートに自動分注した後、 各ゥエル内の発光量を測定した (D e 1 a y: 1. 6秒、 Me a s. I n t e r v a l : 20秒) 。
一方、 回収された上清又は細胞溶解剤 50 1を、 予め 96ゥエルプレートに分 注された ;8— g a 1基質溶液 (5. 8mM o— n i t r opheny l— b e t a-D-g a l a c t opy r ano s i d e> ImM MgC l 2 、 45mM 2—メルカプトエタノール) 50 1に加えて 37°C、 2時間インキュベートした 後、 マイクロプレートリ一ダ一を用いて各ゥエル内の 420 nmの吸光度を測定し た。 得られた値を基にし、 次式に従って転写活性を算出した。
転写活性- [発光量 (上清添加区) 一発光量 (細胞溶解剤添加区) ] / [420 η
m吸光度 (上清添加区) 一 420 nm吸光度 (細胞溶解剤添加区) ] 次に、 算出された転写活性を基にし、 次式に従って、 TGF— 3が有する I型コ ラーゲン遺伝子の転写促進能力に対する被験化合物の阻害効果を阻害度として算出 した。
阻害度 = [転写活性 (DMSO及び TGF— /3添加試験区) 一転写活性 (化合物及 び TGF— |S添加試験区) ] Z [転写活性 (DMSO及び TGF— /3添加試験区) 一転写活性 (0?^30及び丁 ー)3無添加試験区) ] X 100
化合物番号 (7 a) 〜 (: L 1 a) 、 (13 a) 、 (18 a) 〜 (20 a) 、 (2 2 a) 、 (28 a) 〜 (35 a) 、 (10 e) , (l i e) , (13 e) 、 (18 e;) 〜 (21 e) 、 (26 e) 、 ( 28 e ) 〜 ( 31 e ) 又は ( 33 e ) で示され る本発明化合物の阻害度は、 いずれも 70以上であった。 これらの化合物が、 TG F— ) 3が有する I型コラーゲン遺伝子の転写促進能力を阻害し、 I型コラーゲン遺 伝子の転写を抑制する能力を有することが確認された。 実施例 5 (本発明化合物の投与による慢性腎不全の改善)
(1) 抗 Thy— 1抗体 (I gG) の調製
MAb T r ap K i t (Ame r s h am B i o s c i enc e s社、 カタ ログ番号 17— 1128— 01) を用い、 抗ラット CD 90 (Thy 1. 1) モノ クロ一ナル抗体を含む腹水凍結乾燥粉末 (CEDARLANE社、 ロット番号 05 122) から I gGを精製した。
腹水 3m 1分に b i n d i n g bu f f e r 6 m 1を加えて充分に回収し、 0. 22 mのフィルターを通した。 得られた溶液を予めバッファライズしたカラ ムにアプライした後、 10ml b i nd i ng bu f f e rで洗浄した。 その 後、 5m 1 e 1 u t i o n b u f f e rで溶出した。 洗浄時から lm 1ごとに 分画し、 牛血清アルブミンを標準として各画分のタンパク濃度を測定した。 溶出パ ターンから単一ピークを確認し、 I gG画分を生理食塩水に対して 4° (:、 終夜で透 祈した。 得られた抗 Thy— 1抗体 (I gG) のタンパク濃度を算出した。
(2) 抗 T h y— 1抗体 ( I g G) 及び化合物の投与
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223 化合物番号 (28 a) で示される本発明化合物 (以下、 本発明化合物 (28 a) と記す。 ) 、 化合物番号 (30 a) で示される本発明化合物 (以下、 本発明化合物 (30 a) と記す。 ) 、 化合物番号 (33 a) で示される本発明化合物 (以下、 本 発明化合物 (33 a) と記す。 ) 、 化合物番号 (10 e) で示される本発明化合物 (以下、 本発明化合物 (10 e) と記す。 ) 、 化合物番号 (18 e) で示される本 発明化合物 (以下、 本発明化合物 (18 e) と記す。 ) 、 化合物番号 (31 e) で 示される本発明化合物 (以下、 本発明化合物 (31 e) と記す。 ) 及び媒体である コ一ンオイルをそれぞれ秤量し、 これらを乳鉢及び乳棒を用いて混合して 3 m g / k g溶液を作製した。 7週齢の雄の Wi s t a rラット [日本チヤ一ルス · リバ一( 株)] を 1群当り 4匹用い、 60 gZml 抗 T h y— 1抗体 ( I g G) 又は生理 食塩水を 5 m 1 / k gの割合で尾静脈より静注した。 投与直後から本発明化合物又 はコーンオイルを 5m 1ノ k gの割合で 7日間反復経口投与した。 本発明化合物の 投与量は 15mgZk g/d ayであった。
(3) 腎糸球体の I型コラーゲン遺伝子の mRNAの定量
最終投与翌日に全採血により、 上記 (2) のようにして飼育されたラッ卜を屠殺 し、 腎臓を摘出した。 摘出された腎臓の腎臓皮質から RNe a s y Mi n i K
1 t (Q I AGEN社、 カタログ番号 74106) を用いて全 RN Aを分離した。 分離された全: NA 5 1 (50 ng) に、 20 M オリゴ dT 1 1及び RNa s eフリー蒸留水 4 1を加ぇて65 、 5分間インキュベートした直後 に氷冷した。 当該溶液 10 1に、 5Xバッファー 4 l、 MgC l 2 2. 4 1 , 1 OmM dNTP 1 1、 RN a s i n 1 I , Imp r omll 1 ti 1 , RNa s eフリー蒸留水 0. 6 ^ 1 (以上全て P r ome g a社) を加えて
25°C 5分間、 42°C 1時間、 70°C 15分間の条件で逆転写反応した。 逆転写反応溶液 5 ^ 1に、 配列番号 3、 4で示される各 1. 25 pmo I / 1 のプライマ一 2 l、 配列番号 5で示される I型コラーゲン遺伝子の DNA検出用 プローブ (FAM- ctcgccttca igcgcctgct agc-TAMRA) 1. 25 ^ od e n t GAPDHプライマ一 各 0. 25 1、 Rod e n t GAPDHプローブ 0 . 25 1、 Ta qMan Un i v e r s a l PCR Ma s t e r M i x
14006
224
(以上全てアプライドバイオシステム社) 12. 5 β 1及び滅菌水 1. 5 ^ 1 を Op t i c a l 96—We l l Re a c t i on P l a t e (アプライド バイオシステム社、 カタログ番号 N801— 0560) のゥエル中で混合した。 ス タンダードは逆転写反応溶液 5 a 1の代わりに予め調製したラット腎皮質 cDNA 500、 250、 125、 62. 5、 31. 25、 15. 625 η g/ 1 各 5 ϋ 1を用いた。 その後、 Gene Amp 7900 (アプライドバイオシステム 社) を用いて 50°C 5分間 1サイクル、 95°C 15秒間及び 60°C 1分間 の 40サイクルの条件で PCRした。 定量はスタンダード直線を作成した後、 各サ ンプルの I型 ήラーゲン量及び GAP DH量を算出し、 次式に従って転写量を算出 した。
I型コラーゲン転写量 = I型コラーゲン量/ GAP DH量
得られた結果の統計処理としては、 抗 Thy— 1抗体及びコーンオイル投与群と他 の各群との 2群間でそれぞれ分散比の F検定を行い、 分散に有意差がない場合には Studentの t検定 (片側) を、 分散に有意差がある場合には Aspin- Welch検定 (片側) を行った。 結果を表 3及び表 4に示す。
本発明化合物 (28 a) 、 本発明化合物 (30 a) 、 本発明化合物 (33 a) 、 本発明化合物 (10 e) 、 本発明化合物 (18 e) 及び本発明化合物 (31 e) が 慢性腎不全を改善する能力を有することが確認された。
表 3
実施例 6 (本発明化合物の投与による慢性腎不全の改善) ( 1 ) 抗 T h y— 1抗体 ( I gG) の調製
実施例 5と同様に、 調製を実施した。
(2) 抗 Thy— 1抗体 (I gG) 及び化合物の投与
本発明化合物として、 化合物番号 (37 a) で示される本発明化合物 (以下、 本 発明化合物 (37 a) と記す。 ) を用い、 媒体として、 0: 5%メチルセルロース 水溶液を用い、 また、 Wi s t a rラットを 1'群当り 10匹用いた以外は、 実施例 5と同様に、 投与を実施した。
(3) 腎糸球体の I型コラーゲン遺伝子の mRN Aの定量
実施例 5と同様に、 定量を実施した。 結果を表 5に示す。
本発明化合物 (37 a) が慢性腎不全を改善する能力を有することが確認された 表 5
本発明により、 組織における I型コラ一ゲン遺伝子の発現量を減少させ、 コラ一 ゲン蓄積量を低下させることにより、 組織の線維化を改善させる組成物 (即ち、 コ ラーゲン蓄積抑制剤や線維症治療剤) 等の開発 ·提供が可能となる。 配列表フリーテキス卜
配列番号 1
コラーゲンプロモータ一 D N Aを増幅するために設計されたオリゴヌクレオチド プライマー
配列番号 2
コラーゲンプロモータ一 D NAを増幅するために設計されたオリゴヌクレオチド プライマ一
配列番号 3
コラーゲン D NAを検出するために設計されたオリゴヌクレオチドプライマ一 配列番号 4
コラーゲン D N Aを検出するために設計されたオリゴヌクレオチドプライマ一 配列番号 5
コラーゲン D N Aを検出するために設計されたオリゴヌクレオチドプローブ