EA010470B1 - ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB Download PDF

Info

Publication number
EA010470B1
EA010470B1 EA200401615A EA200401615A EA010470B1 EA 010470 B1 EA010470 B1 EA 010470B1 EA 200401615 A EA200401615 A EA 200401615A EA 200401615 A EA200401615 A EA 200401615A EA 010470 B1 EA010470 B1 EA 010470B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
groups
optionally substituted
alkyl
substituents selected
Prior art date
Application number
EA200401615A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401615A1 (ru
Inventor
Сусуму Муто
Акико Итай
Original Assignee
Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. filed Critical Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Publication of EA200401615A1 publication Critical patent/EA200401615A1/ru
Publication of EA010470B1 publication Critical patent/EA010470B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое обладает активностью, ингибирующей активацию NF-kB, и которое в качестве активного ингредиента содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного следующей общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата:где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу; Е представляет собой 2,5-дизамещенную или 3,5-дизамещенную фенильную группу или же дизамещенную тиазол-2-ильную группу; кольцо Z представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -CONH-E, где Е имеет значение, определенное выше. Настоящее изобретение относится также к вышеуказанному лекарственному средству, которое является ингибитором продуцирования и высвобождения воспалительного цитокина или иммуносупрессора, или ингибитором экспрессии гена для одного или нескольких веществ, выбранных из группы веществ δ, указанных в описании, или ингибитором продуцирования интерлейкина-8 или пролиферации эндотелиальных клеток гладких мышц сосудов. Данное лекарственное средство может использоваться для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией NF-kB и/или сверхпродуцированием воспалительных цитокинов, заболеваний, вызываемых пролиферацией эндотелиальных клеток гладких мышц сосудов, аутоиммунных заболеваний (таких как, например, артрит или хронический ревматизм) или реперфузионных поражений. Изобретение относится также к применению вышеописанного

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, обладающему ингибирующей активностью, направленной против активации ΝΡ-кВ.
Предшествующий уровень техники
Воспаление является главным механизмом защиты организма от различных инфекций, где, как известно, важную роль играют воспалительные цитокины, такие как интерлейкин (1Ь-1) и ΤΝΡ-α (фактор некроза опухоли), а также простагландин Е2 (РСЕ2). Благодаря достижениям в области генетического анализа воспалительных цитокинов и клеточно-адгезивных факторов воспаления было выявлено, что эти цитокины регулируются общим фактором транскрипции (так называемым фактором регуляции транскрипции). Этот фактор транскрипции представляет собой белок, обозначаемый ΝΡ-кЬ (также описанный как ΝΕ1<Β. Νιιοίοίο Аайк Кекеагсй, (Епд1апй), 1986, Уо1. 14, № 20, р. 7897-1914; Со1й Брппд НагЬог Бутроса оп ОнапШаЕуе Вю1оду, (ИБА), 1986, Уо1. 51, № 1, р. 611-624).
ΝΡ-кЬ представляет собой гетеродимер (также называемый комплексом) р65 (также называемого Ке1А) и р50 (также называемого ΝΡ-кВ-Г'), который обычно связывается с Ι-кВ в отсутствии внешнего стимула и присутствует в цитоплазме в неактивной форме. Ι-кВ фосфорилируется под действием различных внешних стимулов, таких как окислительный стресс, воздействие цитокина, липополисахарида, вируса, УФ, свободных радикалов и протеинкиназы С, с образованием убихитина, а затем разлагается под действием протеасомы (Сепек & Эеуе1ортеп1, (ИБА), 1995, Уо1. 9, № 22, р. 2723-2735). ΝΡ-кЬ, отделенный от Ι-кВ, немедленно двигается в ядро и играет определенную роль как фактор транскрипции за счет связывания с промоторной областью, имеющей сайт распознавания ΝΡ-кЬ.
В 1997 г. был идентифицирован фосфофермент (называемый Ι-кВ-киназой и сокращенно обозначаемый ΙΚΚ), который участвует в фосфорилировании Ι-кВ (Ыа1иге, (Епд1апй), 1997, Уо1. 388, р. 548554; Се11 (ИБА), 1997, Уо1. 90, № 2, р. 373-383). Фермент ΙΚΚ-α (также называемый ΙΚΚ1) и фермент ΙΚΚ-β (также называемый ΙΚΚ2), которые имеют сходство друг с другом, принадлежат к классу ΙΚΚ, при этом, известно, что они образуют комплекс, который непосредственно связывается с Ι-кВ и фосфорилирует Ι-кВ (Баепсе, (ИБА), 1997, Уо1. 278, р. 866-869; Се11, (ИБА), 1997, Уо1. 91, № 2, р. 243-252).
Недавно для аспирина, который является широко известным противовоспалительным агентом, был предложен механизм действия, исключающий ингибирование циклооксигеназы, который основан, как стало известно, на ингибировании активации ΝΡ-кВ (Баепсе, (ИБА), 1994, Уо1. 265, р. 956-959). Кроме того, было установлено, что аспирин регулирует высвобождение и активацию ΝΡ-кВ посредством обратимого связывания с ΙΚΚ-β, т.е. с Ι-кВ-киназой, конкурируя с АТР, и посредством ингибирования фосфорилирования Ι-кВ (Ыа1ше, (Епд1апй), 1998, Уо1. 396, р. 77-80). Однако для достаточного ингибирования активации ΝΡ-кВ требуется очень большое количество аспирина, что, как можно ожидать, приводит к высокой вероятности продуцирования побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства, вызываемые ингибированием синтеза простагландина, и к увеличению риска кровотечения, обусловленному антикоагулирующим действием. Поэтому аспирин не пригоден для длительного применения.
Известно, что помимо аспирина существуют и другие фармацевтические препараты, ингибирующие активацию ΝΡ-кВ. Глюкокортикоиды (стероидные гормоны), такие как дексаметазон, подавляют активацию фактора транскрипции ΝΡ-кВ путем связывания с его рецепторами (называемыми глюкокортикоидными рецепторами, Баепсе (ИБА), 1995, уо1. 270, р. 283-286). Однако эти гормоны также не пригодны для длительного применения, поскольку они вызывают серьезные побочные эффекты, такие как обострение инфекционного заболевания, образование пептической язвы и снижение плотности кости, а также влияют на центральную нервную систему. Лефлуномид, являющийся иммуносупрессорным агентом, т.е. агентом типа изоксазола, также оказывает ингибирующее действие на ΝΡ-кВ (1оигпа1 ок Iттипо1оду, (ИБА), 1999, Уо1. 162, № 4, р. 2095-2102). Однако это лекарственное средство также не пригодно для длительного применения из-за серьезных побочных эффектов. Кроме того, в качестве ингибиторов активации ΝΡ-кВ известны замещенные производные пиримидина (публикация международной заявки на патент Японии (ΚΟΗΥΟ) № (Не1) 11-512399 апй 1оигпа1 ок Мейюша1 Сйет1кйу, (ИБА), 1988, Уо1. 41, № 4, р. 413-419), производные ксантина (публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚАI) № (Не1) 9-227561), производные изохинолина (публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚΆΙ) № (Не1) 10-87491), производные индана (публикация международной патентной заявки XVΟ 00/05234), производные Ν-фенилсалициламида (публикация международной заявки XVΟ 99/65499, публикация международной заявки XVΟ 02/49632 и публикация международной заявки XVΟ 02/076918), эпоксихиномицин С, Ό и их производные (публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚАI) № (Не1) 10-45738 апй Вюогдашс & Мей1сша1 Сйетщйу Ьейегк (Епд1апй), 2000, Уо1. 10, № 9, р. 865869). Кроме того, в публикации международной патентной заявки ΧνΟ 02/051397 описаны производные Ν-фенилсалициламида, действующие как ингибиторы продуцирования цитокинов.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение лекарственных средств, обладающих ингибирующей активностью, направленной против активации ΝΡ-кВ.
- 1 010470
Авторами настоящего изобретения был проведен поиск соединений, оказывающих ингибирующее действие на активацию ΝΡ-кВ, путем виртуального скрининга соединений, имеющихся в базах данных коммерчески доступных соединений, поставляемых фирмами-поставщиками, такими как 8щ1па-Л1йпск Λΐάποίι. МауЬгйде, 8рес§, Вюие!, ЬаЬо1с8!, Ьаисайег, ТосгЦ Токуо Ка§е1 Кодуо Со., \Уако Риге Сйетка1 1пйи51пс5 и т.п., с использованием автоматической программы поиска лиганда из трехмерных соединений в базе данных, созданной на основе трехмерной структуры белка. С использованием соединенийкандидатов, выбранных путем такого скрининга, авторы настоящего изобретения провели исследование на их ингибирующую активность, направленную против активации ΝΡ-кВ, методом репортерного анализа при стимуляции ΤΝΡ-α. Затем авторами настоящего изобретения были синтезированы аналоги этих соединений и были проведены исследования на ингибирующую активность, направленную против высвобождения медиаторов воспаления при стимуляции ΤΝΡ-α. И результаты этого исследования были положены в основу настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится:
(1) к лекарственному средству, обладающему ингибирующей активностью, направленной на активацию ΝΡ-кВ, и содержащему в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных следующей общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата:
О
(I) где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
Е представляет собой 2,5-дизамещенную или 3,5-дизамещенную фенильную группу или моноциклическую либо конденсированную полициклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что исключается соединение, где указанная гетероарильная группа представляет собой (1) конденсированную полициклическую гетероарильную группу, в которой кольцо, непосредственно связанное с группой -ί'ΌΝΗ- в формуле (I), представляет собой бензольное кольцо, (2) незамещенную тиазол-2-ильную группу или (3) незамещенную бензотиазол-2-ильную группу;
кольцо Ζ представляет собой арен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой ^ΟΝΗ-Ε, где Е имеет значения, определенные выше; или гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значения, определенные выше, и группе, представленной формулой -ίΌΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше.
Примерами предпочтительных лекарственных средств являются:
(2) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где А представляет собой атом водорода;
(3) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой С6-С10арен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группе, представленной формулой -ίΌΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное в общей формуле (I); или 5-10-членный гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группе, представленной формулой -ίΌΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(4) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группе, представленной формулой -ίΌΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное в общей формуле (I); или нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группе, представленной формулой -ίΌΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(5) лекарственное средство, обладающее действием, ингибирующим активацию ΝΡ-кВ, и содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения, представленного следующей общей формулой (I), и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое замещено атомом (атома
- 2 010470 ми) галогена в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группе, представленной формулой -ί'ΌΝΗ-Ε. где Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(6) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группе, представленной формулой -ΟΘΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(7) лекарственное средство, обладающее действием, ингибирующим активацию ΝΕ-кБ, и содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения, представленного следующей общей формулой (I), и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу или 3,5-дизамещенную фенильную группу;
(8) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере одним из указанных заместителей является трифторметильная группа, или 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере одним из указанных заместителей является трифторметильная группа;
(9) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу;
(10) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой моноциклическую или конденсированную полициклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что исключается соединение, где указанная гетероарильная группа представляет собой (1) конденсированную полициклическую гетероарильную группу, в которой кольцо, непосредственно связанное с группой -ΟΘΝΗ- в формуле (I), представляет собой бензольное кольцо, (2) незамещенную тиазол-2-ильную группу или (3) незамещенную бензотиазол-2-ильную группу;
(11) приведенное выше лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 5-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что исключается соединение, где указанная гетероарильная группа представляет собой незамещенную тиазол-2-ильную группу.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к использованию каждого из приведенных выше веществ для приготовления лекарственного средства, определенного в приведенных выше пунктах (1)-(11), и ингибитора, содержащего каждое из приведенных выше веществ, ингибирующих активацию ΝΕ-кБ.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активации ΝΕ-кБ у млекопитающего, включая человека, где указанный способ предусматривает проведение стадии введения млекопитающему, включая человека, эффективной дозы каждого из приведенных выше веществ.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1 проиллюстрирована ингибирующая активность лекарственного средства настоящего изобретения, направленная против коллагенозного артрита у мышей;
на фиг. 2 - ингибирующая активность лекарственного средства настоящего изобретения, направленная против аллергии немедленного типа.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Для лучшего понимания настоящего изобретения будет полезным сделать ссылку на описание в публикации международной заявки νθ 02/49632. Полное описание вышеуказанной публикации международной заявки νθ 02/49632 введено в описание настоящего изобретения посредством ссылки.
Используемые в настоящем описании термины имеют следующие значения.
Атомами галогена, если это не оговорено особо, могут быть атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
Примерами углеводородных групп являются, например, алифатическая углеводородная группа, арильная группа, ариленовая группа, аралкильная группа, мостиковая циклическая углеводородная группа, спироциклическая углеводородная группа и терпеновая углеводородная группа.
Примерами алифатических углеводородных групп являются, например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, алкиленовая группа, алкениленовая группа, алкилиденовая группа и т. п., которые представляют собой одновалентные или двухвалентные ациклические углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью; циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоал
- 3 010470 кандиенильная группа, циклоалкилалкильная группа, циклоалкиленовая группа и циклоалкениленовая группа, которые представляют собой насыщенные или ненасыщенные одновалентные или двухвалентные алициклические углеводородные группы.
Примерами алкильной группы являются, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, неопентил, 1,2диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил,
3.3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, нундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил и н-пентадецил, которые представляют собой С1С15алкильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенильной группы являются, например, винил, проп-1-ен-1-ил, аллил, изопропенил, бут-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, пент-1-ен-1ил, пент-2-ен-1-ил, пент-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил, 3-метилбут-3-ен-1-ил, гекс-1ен-1-ил, гекс-2-ен-1-ил, гекс-3-ен-1-ил, гекс-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, 4-метилпент-3-ен-1-ил, 4метилпент-3-ен-1-ил, гепт-1-ен-1-ил, гепт-6-ен-1-ил, окт-1-ен-1-ил, окт-7-ен-1-ил, нон-1-ен-1-ил, нон-8ен-1-ил, дец-1-ен-1-ил, дец-9-ен-1-ил, ундец-1-ен-1-ил, ундец-10-ен-1-ил, додец-1-ен-1-ил, додец-11-ен-1ил, тридец-1-ен-1-ил, тридец-12-ен-1-ил, тетрадец-1-ен-1-ил, тетрадец-13-ен-1-ил, пентадец-1-ен-1-ил и пентадец-14-ен-1-ил, которые представляют собой С2-С15алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинильной группы являются, например, этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, бут1-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил, пент-1-ин-1-ил, пент-4-ин-1-ил, гекс-1-ин-1-ил, гекс-5ин-1-ил, гепт-1-ин-1-ил, гепт-6-ин-1-ил, окт-1-ин-1-ил, окт-7-ин-1-ил, нон-1-ин-1-ил, нон-8-ин-1-ил, дец1-ин-1-ил, дец-9-ин-1-ил, ундец-1-ин-1-ил, ундец-10-ин-1-ил, додец-1-ин-1-ил, додец-11-ин-1-ил, тридец1-ин-1-ил, тридец-12-ин-1-ил, тетрадец-1-ин-1-ил, тетрадец-13-ин-1-ил, пентадец-1-ин-1-ил и пентадец14-ин-1-ил, которые представляют собой С2-С15алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкиленовой группы являются, например, метиленовая, этиленовая, этан-1,1-диильная, пропан-1,3-диильная, пропан-1,2-диильная, пропан-2,2-диильная, бутан-1,4-диильная, пентан-1,5диильная, гексан-1,6-диильная и 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4-диильная группы, которые представляют собой С1-С8алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкениленовой группы являются, например, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, бут-1-ен-
1.4- диил, бут-2-ен-1,4-диил, 2-метилпропен-1,3-диил, пент-2-ен-1,5-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, которые представляют собой С1-С6алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкилиденовой группы являются, например, метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден, которые представляют собой С1-С6алкилиденовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкильной группы являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые представляют собой С3-С8циклоалкильные группы.
Приведенная выше циклоалкильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются, например, 1-инданил, 2-инданил,
1.2.3.4- тетрагидронафталин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил.
Примерами циклоалкенильной группы являются, например, 2-циклопропен-1-ил, 2-циклобутен-1ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил и 1-циклопентен-1-ил, которые представляют собой С3-С6циклоалкенильные группы.
Приведенная выше циклоалкенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются, например, 1-инданил, 2-инданил,
1.2.3.4- тетрагидронафталин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 1-инденил и 2-инденил.
Примерами циклоалкандиенильной группы являются, например, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4циклогександиен-1-ил и 2,5-циклогександиен-1-ил, которые представляют собой С5-С6циклоалкандиенильные группы.
Приведенная выше циклоалкандиенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются, например, 1-инденил и 2инденил.
Примерами циклоалкилалкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой, и такими группами являются, например, циклопропилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5циклопропилпентил, 6-циклопропилгексил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклогептилметил, циклооктилметил и 6-циклооктилгексил, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкильные группы.
Примерами циклоалкиленовой группы являются, например, циклопропан-1,1-диил, циклопропан1,2-диил, циклобутан-1,1-диил, циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил, циклогептан-1,2-диил, циклооктан-1,1-диил и цикло
- 4 010470 октан-1,2-диил, которые представляют собой С3-С8циклоалкиленовые группы.
Примерами циклоалкениленовой группы являются, например, 2-циклопропен-1,1-диил, 2циклобутен-1,1-диил, 2-циклопентен-1,1-диил, 3-циклопентен-1,1-диил, 2-циклогексен-1,1-диил, 2циклогексен-1,2-диил, 2-циклогексен-1,4-диил, 3-циклогексен-1,1-диил, 1-циклобутен-1,2-диил, 1циклопентен-1,2-диил и 1-циклогексен-1,2-диил, которые представляют собой С3-С8циклоалкиленовые группы.
Примерами арильной группы является моноциклическая или конденсированная полициклическая ароматическая углеводородная группа, и такой группой является, например, фенил, 1-нафталин, 2нафталин, антрил, фенантрил и аценафтиленил, которые представляют собой С6-С14арильные группы.
Приведенная выше арильная группа может быть конденсирована с приведенной выше С3С8циклоалкильной группой, С3-С6циклоалкенильной группой, С5-С6циклоалкандиенильной группой или т.п., и примерами такой группы являются, например, 4-инданил, 5-инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 3-ацетонафтенил, 4-ацетонафтенил, инден-4-ил, инден-5-ил, инден-6-ил, инден-7-ил, 4-феналенил, 5-феналенил, 6-феналенил, 7-феналенил, 8-феналенил и 9-феналенил.
Примерами ариленовой группы являются, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, нафталин-1,2-диил, нафталин-1,3-диил, нафталин-1,4-диил, нафталин-1,5-диил, нафталин-1,6-диил, нафталин-1,7-диил, нафталин-1,8-диил, нафталин-2,3-диил, нафталин-2,4-диил, нафталин-2,5-диил, нафталин2,6-диил, нафталин-2,7-диил, нафталин-2,8-диил и антрацен-1,4-диил, которые представляют собой С6С14ариленовые группы.
Примерами аралкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен арильной группой, и такими примерами являются, например, бензил, 1-нафтилметил, 2нафтилметил, антраценилметил, фенантренилметил, аценафтиленилметил, дифенилметил, 1-фенетил, 2фенетил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 3-(1нафтил)пропил, 3-(2-нафтил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(1-нафтил)бутил, 4-(2-нафтил)бутил, 5фенилпентил, 5-(1-нафтил)пентил, 5-(2-нафтил)пентил, 6-фенилгексил, 6-(1-нафтил)гексил и 6-(2нафтил)гексил, которые представляют собой С7-С16аралкильные группы.
Примерами мостиковой циклической углеводородной группы являются, например, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]октил и адамантил.
Примерами спироциклической углеводородной группы являются, например, спиро[3.4]октил и спиро [4.5] дека-1,6-диенил.
Примерами терпенового углеводорода являются, например, геранил, нерил, линалил, фитил, ментил и борнил.
Примерами галогенированной алкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена, и такими группами являются, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, иодметил, дииодметил, трииодметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, гептафторизопропил, нонафторбутил и перфторгексил, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примерами гетероциклической группы являются, например, моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая содержит по крайней мере один атом из 1-3 видов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и моноциклическая или конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклическая группа, которая содержит по крайней мере один атом из 1-3 видов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо).
Примерами моноциклической гетероарильной группы являются, например, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4изотиазолил, 5-изотиазолил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 1-пиразолил, 3пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, (1,2,3-оксадиазол)-4-ил, (1,2,3-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4оксадиазол)-3-ил, (1,2,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,5-оксадиазол)-3-ил, (1,2,5-оксадиазол)-4-ил, (1,3,4оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, фуразанил, (1,2,3-тиадиазол)-4-ил, (1,2,3-тиадиазол)-5-ил, (1,2,4-тиадиазол)-3-ил, (1,2,4-тиадиазол)-5-ил, (1,2,5-тиадиазол)-3-ил, (1,2,5-тиадиазол)-4-ил, (1,3,4тиадиазолил)-2-ил, (1,3,4-тиадиазолил)-5-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,3триазол)-5-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-2-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,4триазол)-3-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-5-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-3-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-4-ил, (1Н-тетразол)-1ил, (1Н-тетразол)-5-ил, (2Н-тетразол)-2-ил, (2Н-тетразол)-5-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, (1,2,3триазин)-4-ил, (1,2,3-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-3-ил, (1,2,4-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-6-ил, (1,3,5-триазин)-2-ил, 1-азепинил, 2-азепинил, 3-азепинил, 4-азепинил, (1,4-оксазепин)-2-ил, (1,4оксазепин)-3-ил, (1,4-оксазепин)-5-ил, (1,4-оксазепин)-6-ил, (1,4-оксазепин)-7-ил, (1,4-тиазепин)-2-ил,
- 5 010470
4(2Н-индазол)-1-ил, (1Н-индазол)-5-ил, (1Н-индазол)-6-ил, (1Н(2Н-индазол)-2-ил, (2Н-индазол)-4-ил, (2Н-индазол)-5-ил, 2(1,4-тиазепин)-3-ил, (1,4-тиазепин)-5-ил, (1,4-тиазепин)-6-ил и (1,4-тиазепин)-7-ил, которые представляют собой 5-7-членные моноциклические гетероарильные группы.
Примерами конденсированной полициклической гетероарильной группы являются, например, 2бензофуранил, 3-бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 1изобензофуранил, 4-изобензофуранил, 5-изобензофуранил, 2-бензо[Ь]тиенил, 3-бензо [Ь]тиенил, 4бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7-бензо[Ь]тиенил, 1-бензо [с]тиенил, бензо[с]тиенил, 5-бензо[с]тиенил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7индолил, (2Н-изоиндол)-1-ил, (2Н-изоиндол)-2-ил, (2Н-изоиндол)-4-ил, (2Н-изоиндол)-5-ил, (1Ниндазол)-1-ил, (1Н-индазол)-3-ил, (1Н-индазол)-4-ил, индазол)-7-ил, бензоксазолил, 2-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, (1,2-бензизоксазол)-3-ил, (1,2-бензизоксазол)-4-ил, (1,2-бензизоксазол)-5-ил, (1,2-бензизоксазол)-6-ил, (1,2-бензизоксазол)-7-ил, (2,1-бензизоксазол)-3-ил, (2, 1-бензизоксазол)-4-ил, (2,1-бензизоксазол)-5-ил, (2, 1-бензизоксазол)-6-ил, (2,1-бензизоксазол)-7-ил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил, (1,2-бензизотиазол)-3-ил, (1,2-бензизотиазол)-4-ил, (1,2бензизотиазол)-5-ил, (1,2-бензизотиазол)-6-ил, (1,2-бензизотиазол)-7-ил, (2,1-бензизотиазол)-3-ил, (2,1бензизотиазол)-4-ил, (2,1-бензизотиазол)-5-ил, (2,1-бензизотиазол)-6-ил, (2,1-бензизотиазол)-7-ил, (1,2,3бензоксадиазол)-4-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-7ил, (2,1,3-бензоксадиазол)-4-ил, (2,1,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-4-ил, (1,2,3бензотиадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-7-ил, (2,1,3-бензотиадиазол)-4ил, (2,1,3-бензотиадиазол)-5-ил, (1Н-бензотриазол)-1-ил, (1Н-бензотриазол)-4-ил, (1Н-бензотриазол)-5ил, (1Н-бензотриазол)-6-ил, (1Н-бензотриазол)-7-ил, (2Н-бензотриазол)-2-ил, (2Н-бензотриазол)-4-ил, (2Н-бензотриазол)-5-ил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 3-циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил, 1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4карбазолил, 9-карбазолил, 2-(а-карболинил), 3-(а-карболинил), 4-(а-карболинил), 5-(α-карболинил), 6(α-карболинил), 7-(а-карболинил), 8-(а-карболинил), 9-(а-карболинил), 1-(β-карболинил), 3-(βкарболинил), 4-( β-карболинил), 5-(в-карболинил), 6-(β-карболинил), 7-(β-карболинил), 8-(β-карболинил), 9-(в-карболинил), 1-(у-карболинил), 2-(у-карболинил), 4-(у-карболинил), 5-(у-карболинил), 6-(укарболинил), 7-(у-карболинил), 8-(у-карболинил), 9-(у-карболинил), 1-акридинил, 2-акридинил, акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феноксазинил, 2-феноксазинил, 3-феноксазинил, феноксазинил, 10-феноксазинил, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, фенотиазинил, 1-феназинил, 2-феназинил, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, фенантридинил, 6-фенантридинил, 7-фенантридинил, фенантридинил, фенантролинил, 7-фенантролинил, тиантренил, 2-тиантренил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, индолизинил, 7-индолизинил, 8-индолизинил, 1-феноксатиинил, 2-феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4феноксатиинил, тиено[2,3-Ь]фурил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[11,2а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридазинил, которые представляют собой 8-14-членные
4- циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил,
4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил,
5- хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил,
3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил,
7-циннолинил,
7-хиназолинил,
8-циннолинил,
8-хиназолинил,
22222-фенантролинил,
3-фенантролинил,
8-фенантролинил,
8- фенантридинил,
4-фенантролинил,
9- фенантролинил,
9- фенантридинил,
5-фенантролинил,
10- фенантролинил,
5-индолизинил,
3410410616конденсированные полициклические гетероарильные группы.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклической группы являются, например, 1азиридинил, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-тетрагидрофурил, 3тетрагидрофурил, тиоланил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 1-(2-пирролинил), 1-(2-имидазолинил), 2-(2имидазолинил), 1-(2-пиразолинил), 3-(2-пиразолинил), пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 1-гомопиперидинил, 2-тетрагидропиранил, морфолино, (тиоморфолин)-4-ил, 1пиперизинил и 1-гомопиперазинил, которые представляют собой 3-7-членные насыщенные или ненасы щенные моноциклические неароматические гетероциклические группы.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклической группы являются, например, 2-хинуклидинил, 2-хроманил, 3-хроманил, 4-хроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7хроманил, 8-хроманил, 1-изохроманил, 3-изохроманил, 4-изохроманил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7-изохроманил, 8-изохроманил, 2-тиохроманил, 3-тиохроманил, 4-тиохроманил, 5-тиохроманил, 6тиохроманил, 7-тиохроманил, 8-тиохроманил, 1-изотиохроманил, 3-изотиохроманил, 4-изотиохроманил, 5-изотиохроманил, 6-изотиохроманил, 7-изотиохроманил, 8-изотиохроманил, 1-индолинил, 2-индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 1-изоиндолинил, 2-изоиндолинил,
- 6 010470
4-изоиндолинил, 5-изоиндолинил, 2-(4Н-хроменил), 3-(4Н-хроменил), 4-(4Н-хроменил), 5-(4Нхроменил), 6-(4Н-хроменил), 7-(4Н-хроменил), 8-(4Н-хроменил), 1-изохроменил, 3-изохроменил, 4изохроменил, 5-изохроменил, 6-изохроменил, 7-изохроменил, 8-изохроменил, 1-(1Н-пирролидинил), 2(1Н-пирролидинил), 3-(1Н-пирролидинил), 5-(1Н-пирролидинил), 6-(1Н-пирролидинил) и 7-(1Нпирролидинил), которые представляют собой 8-10-членные насыщенные или ненасыщенные конденсированные полициклические неароматические гетероциклические группы.
Из приведенных выше гетероциклических групп моноциклические или конденсированные полициклические гетероарильные группы, которые могут иметь гетероатомы 1-3 видов, выбранные из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в дополнение к атому азота, который имеет связь, в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и моноциклические или конденсированные полициклические неароматические гетероциклические группы, которые могут иметь гетероатомы 1-3 видов, выбранные из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в дополнение к атому азота, который имеет связь, в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), называются циклическими аминогруппами. Примерами являются, например, 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 1-оксазолидинил, 1-тиазолидинил, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил, тиоморфолин-4-ил, 1-гомопиперидинил, 1-гомопиперазинил, 2-пиролин-1-ил, 2-имидазолин-1-ил, 2-пиразолин1-ил, 1-индолинил, 2-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1-индолил, 1-индазолил и 2-изоиндолил.
Приведенные выше циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа, арильная группа, циклоалкиленовая группа, циклоалкениленовая группа, ариленовая группа, мостиковая циклическая углеводородная группа, спироциклическая углеводородная группа и гетероциклическая группа имеют общее название циклическая группа. Кроме того, из вышеуказанных циклических групп, в частности, арильная группа, ариленовая группа, моноциклическая гетероарильная группа и конденсированная полициклическая гетероарильная группа имеют общее название ароматическая циклическая группа.
Примерами углеводородоксигруппы являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен углеводородной группой, и примерами таких углеводородов являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами углеводородоксигруппы являются, например, алкоксигруппа (алкилоксигруппа), алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкилалкилоксигруппа и т.п., которые представляют собой (алифатический углеводород)оксигруппы; арилоксигруппа, аралкилоксигруппа и алкилендиоксигруппа.
Примерами алкокси (алкилоксигруппы) являются, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2метилбутокси, 1-метилбутокси, неопентилокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2этилбутокси, 1-этилбутокси, 1-этил-1-метилпропокси, н-гептилокси, н-октилокси, н-нонилокси, ндецилокси, н-ундецилокси, н-додецилокси, н-тридецилокси, н-тетрадецилокси и н-пентадецилокси, которые представляют собой С1-С15алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенилоксигруппы являются, например, винилокси, (проп-1-ен-1-ил)окси, аллилокси, изопропенилокси, (бут-1-ен-1-ил)окси, (бут-2-ен-1-ил)окси, (бут-3-ен-1-ил)окси, (2-метилпроп-2-ен-1ил)окси, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)окси, (пент-1-ен-1-ил)окси, (пент-2-ен-1-ил)окси, (пент-3-ен-1-ил)окси, (пент-4-ен-1-ил)окси, (3 -метилбут-2-ен-1-ил)окси, (3 -метилбут-3 -ен-1 -ил)окси, (гекс-1-ен-1-ил)окси, (гекс-2-ен-1-ил)окси, (гекс-3-ен-1-ил)окси, (гекс-4-ен-1-ил)окси, (гекс-5-ен-1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен-1-ил)окси, (гепт-1-ен-1-ил)окси, (гепт-6-ен-1-ил)окси, (окт-1-ен-1-ил)окси, (окт-7-ен-1-ил)окси, (нон-1-ен-1-ил)окси, (нон-8-ен-1-ил)окси, (дец-1-ен-1-ил)окси, (дец-9-ен-1-ил)окси, (ундец-1-ен-1-ил)окси, (ундец-10-ен-1-ил)окси, (додец-1-ен-1-ил)окси, (додец-11-ен-1-ил)окси, (тридец1-ен-1-ил)окси, (тридец-12-ен-1-ил)окси, (тетрадец-1-ен-1-ил)окси, (тетрадец-13-ен-1-ил)окси, (пентадец1-ен-1-ил)окси и (пентадец-14-ен-1-ил)окси, которые представляют собой С2-С15алкенилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинилоксигруппы являются, например, этинилокси, (проп-1-ин-1-ил)окси, (проп-2ин-1-ил)окси, (бут-1-ин-1-ил)окси, (бут-3-ин-1-ил)окси, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)окси, (пент-1-ин-1ил)окси, (пент-4-ин-1-ил)окси, (гекс-1-ин-1-ил)окси, (гекс-5-ин-1-ил)окси, (гепт-1-ин-1-ил)окси, (гепт-6ин-1-ил)окси, (окт-1-ин-1-ил) окси, (окт-7-ин-1-ил) окси, (нон-1-ин-1-ил) окси, (нон-8-ин-1-ил)окси, (дец1-ин-1-ил)окси, (дец-9-ин-1-ил)окси, (ундец-1-ин-1-ил)окси, (ундец-10-ин-1-ил)окси, (додец-1-ин-1ил)окси, (додец-11-ин-1-ил)окси, (тридец-1-ин-1-ил)окси, (тридец-12-ин-1-ил)окси, (тетрадец-1-ин-1ил)окси, (тетрадец-13-ин-1-ил)окси, (пентадец-1-ин-1-ил)окси и пентадец-14-ин-1-ил)окси, которые представляют собой С2-С15алкинилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкилоксигруппы являются, например, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси, которые представляют собой С3С8циклоалкилоксигруппы.
Примерами циклоалкилалкилоксигруппы являются, например, циклопропилметокси, 1- 7 010470 циклопропилэтокси, 2-циклопропилэтокси, 3-циклопропилпропокси, 4-циклопропилбутокси, 5циклопропилпентилокси, 6-циклопропилгексилокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, 2-циклогексилэтокси, 3-циклогексилпропокси, 4-циклогексилбутокси, циклогептилметокси, циклооктилметокси и 6-циклооктилгексилокси, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкилоксигруппы.
Примерами арилоксигруппы являются, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, антрилокси, фенантрилокси и аценафтиленилокси, которые представляют собой С6-С14арилоксигруппы.
Примерами аралкилоксигруппы являются, например, бензилокси, 1-нафтилметокси,2нафтилметокси, антраценилметокси, фенантренилметокси, аценафтиленилметокси, дифенилметокси, 1фенетилокси, 2-фенетилокси, 1-(1-нафтил)этокси, 1-(2-нафтил)этокси, 2-(1-нафтил)этокси,2-(2нафтил)этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси, 3-(2-нафтил)пропокси, 4-фенилбутокси, 4-(1нафтил)бутокси, 4-(2-нафтил)бутокси, 5-фенилпентилокси, 5-(1-нафтил)пентилокси,5-(2нафтил)пентилокси, 6-фенилгексилокси, 6-(1-нафтил)гексилокси и 6-(2-нафтил)гексилокси, которые представляют собой С7-С16аралкилоксигруппы.
Примерами алкилендиоксигруппы являются, например, метилендиокси, этилендиокси,1метилметилендиокси и 1,1-диметилметилендиокси.
Примерами галогенированной алкоксигруппы (галогенированной алкилоксигруппы) являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен галогенированной алкильной группой, и такими группами являются, например, фторметокси, дифторметокси, хлорметокси, бромметокси, иодметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, нонафторбутокси и перфторгексилокси, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 113 атомами галогена.
Примерами гетероциклической оксигруппы являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен гетероциклической группой, и примерами таких гетероциклических групп являются, например, группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами гетероциклической оксигруппы являются моноциклическая гетероарилоксигруппа, конденсированная полициклическая гетероарилоксигруппа, моноциклическая неароматическая гетероциклическая оксигруппа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклическая оксигруппа.
Примерами моноциклический гетероарилоксигруппы являются, например, 3-тиенилокси, (изоксазол-3-ил)окси, (тиазол-4-ил)окси, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси, 4-пиридилокси и (пиримидин-4ил)окси.
Примерами конденсированной полициклической гетероарилоксигруппы являются, например, 5индолилокси, (бензимидазол-2-ил)окси, 2-хинолилокси, 3-хинолилокси и 4-хинолилокси.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклической оксигруппы являются, например, 3-пирролидинилокси и 4-пиперидинилокси.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклической оксигруппы являются, например, 3-индолинилокси и 4-хроманилокси.
Примерами углеводородсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен углеводородной группой, и примерами таких углеводородных групп являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами углеводородсульфанильных групп являются, например, алкилсульфанильная группа, алкенилсульфанильная группа, алкинилсульфанильная группа, циклоалкилсульфанильная группа, циклоалкилалкилсульфанильная группа и т.п., которые представляют собой алифатические углеводородсульфанильные группы; арилсульфанильная группа и аралкилсульфанильная группа.
Примерами алкилсульфанильной группы являются, например, метилсульфанил, этилсульфанил, нпропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил, изопентилсульфанил, (2-метилбутил)сульфанил, (1метилбутил)сульфанил, неопентилсульфанил, (1,2-диметилпропил)сульфанил, (1-этилпропил)сульфанил, н-гексилсульфанил, (4-метилпентил)сульфанил, (3-метилпентил)сульфанил, (2-метилпентил)сульфанил, (1-метилпентил)сульфанил, (3,3-диметилбутил)сульфанил, (2,2-диметилбутил)сульфанил, (1,1-диметилбутил)сульфанил, (1,2-диметилбутил)сульфанил, (1,3-диметилбутил)сульфанил, (2,3-диметилбутил) сульфанил, (2-этилбутил)сульфанил, (1-этилбутил)сульфанил, (1-этил-1-метилпропил)сульфанил, нгептилсульфанил, н-октилсульфанил, н-нонилсульфанил, н-децилсульфанил, н-ундецилсульфанил, ндодецилсульфанил, н-тридецилсульфанил, н-тетрадецилсульфанил и н-пентадецилсульфанил, которые представляют собой С1-С15алкилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенилсульфанильной группы являются, например, винилсульфанил, (проп-1-ен-1ил)сульфанил, аллилсульфанил, изопропенилсульфанил, (бут-1-ен-1-ил)сульфанил, (бут-2-ен-1ил)сульфанил, (бут-3-ен-1-ил)сульфанил, (2-метилпроп-2-ен-1-ил)сульфанил, (1-метилпроп-2-ен-1ил)сульфанил, (пент-1-ен-1-ил)сульфанил, (пент-2-ен-1-ил)сульфанил, (пент-3-ен-1-ил)сульфанил, (пент4-ен-1-ил)сульфанил, (3-метилбут-2-ен-1-ил)сульфанил, (3-метилбут-3-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-1-ен-1ил)сульфанил, (гекс-2-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-3-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-4-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-5
- 8 010470 ен-1 -ил)сульфанил, (4-метилпент-3-ен-1 -ил)сульфанил, (4-метилпент-3 -ен-1 -ил)сульфанил, (гепт-1 -ен-1 ил)сульфанил, (гепт-6-ен-1-ил)сульфанил, (окт-1-ен-1-ил)сульфанил, (окт-7-ен-1-ил)сульфанил, (нон-1ен-1-ил)сульфанил, (нон-8-ен-1-ил)сульфанил, (дец-1-ен-1-ил)сульфанил, (дец-9-ен-1-ил)сульфанил, (ундец-1-ен-1-ил)сульфанил, (ундец-10-ен-1-ил)сульфанил, (додец-1-ен-1-ил)сульфанил, (додец-11-ен-1ил)сульфанил, (тридец-1-ен-1-ил)сульфанил, (тридец-12-ен-1-ил)сульфанил, (тетрадец-1-ен-1ил)сульфанил, (тетрадец-13-ен-1-ил)сульфанил, (пентадец-1-ен-1-ил)сульфанил и (пентадец-14-ен-1ил)сульфанил, которые представляют собой С2-С15алкенилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинилсульфанильной группы являются, например, этинилсульфанил, (проп-1-ин-1ил)сульфанил, (проп-2-ин-1-ил)сульфанил, (бут-1-ин-1-ил)сульфанил, (бут-3-ин-1-ил)сульфанил, (1метилпроп-2-ин-1-ил)сульфанил, (пент-1-ин-1-ил)сульфанил, (пент-4-ин-1-ил)сульфанил, (гекс-1-ин-1ил)сульфанил, (гекс-5-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-1-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-6-ин-1-ил)сульфанил, (окт-1ин-1-ил)сульфанил, (окт-7-ин-1-ил)сульфанил, (нон-1-ин-1-ил)сульфанил, (нон-8-ин-1-ил)сульфанил, (дек-1-ин-1-ил)сульфанил, (дец-9-ин-1-ил)сульфанил, (ундец-1-ин-1-ил)сульфанил, (ундец-10-ин-1ил)сульфанил, (додец-1-ин-1-ил)сульфанил, (додец-11-ин-1-ил)сульфанил, (тридец-1-ин-1-ил)сульфанил, (тридец-12-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадец-1-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадец-13-ин-1-ил)сульфанил, (пентадец-1-ин-1-ил)сульфанил и пентадец-14-ин-1-ил)сульфанил, которые представляют собой С2С15алкинилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкилсульфанильной группы являются, например, циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил, циклогексилсульфанил, циклогептилсульфанил и циклооктилсульфанил, которые представляют собой С3-С8циклоалкилсульфанильные группы.
Примерами циклоалкилалкилсульфанильной группы являются, например, (циклопропилметил)сульфанил, (1-циклопропилэтил)сульфанил, (2-циклопропилэтил)сульфанил, (3-циклопропилпропил)сульфанил, (4-циклопропилбутил)сульфанил, (5-циклопропилпентил)сульфанил, (6-циклопропилгексил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклогексилметил)сульфанил, (2-циклогексилэтил)сульфанил, (3-циклогексипропил)сульфанил, (4-циклогексилбутил)сульфанил, (циклогептилметил)сульфанил, (циклооктилметил)сульфанил и 6-циклооктилгексил)сульфанил, которые представляют собой С4С14циклоалкилалкилсульфанильные группы.
Примерами арилсульфанильной группы являются, например, фенилсульфанил, 1-нафтилсульфанил, 2-нафтилсульфанил, антраценилсульфанил, фенантрилсульфанил и аценафтиленилсульфанил, которые представляют собой С6-С14арилсульфанильные группы.
Примерами аралкилсульфанильной группы являются, например, бензилсульфанил, (1-нафталилметил)сульфанил, (2-нафталилметил)сульфанил, (антраценилметил)сульфанил, (фенантренилметил)сульфанил, (аценафтиленилметил)сульфанил, (дифенилметил)сульфанил, (1-фенетил)сульфанил, (2фенетил)сульфанил, (1-(1-нафтил)этил)сульфанил, (1-(2-нафтил)этил)сульфанил, (2-(1-нафтил)этил) сульфанил, (2-(2-нафтил)этил)сульфанил, (3-фенилпропил)сульфанил, (3-(1-нафтил)пропил)сульфанил, (3-(2-нафтил)пропил)сульфанил, (4-фенилбутил)сульфанил, (4-(1-нафтил)бутил)сульфанил, (4-(2нафтил)бутил)сульфанил, (5-фенилпентил)сульфанил, (5-(1-нафтил)пентил)сульфанил, (5-(2-нафтил) пентил)сульфанил, (6-фенилгексил)сульфанил, (6-(1-нафтил)гексил)сульфанил и (6-(2-нафтил)гексил)сульфанил, которые представляют собой С7-С16аралкилсульфанильные группы.
Примерами галогенированной алкилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен галогенированной алкильной группой, и такими группами являются, например, (фторметил)сульфанил, (хлорметил)сульфанил, (бромметил)сульфанил, (иодметил) сульфанил, (дифторметил)сульфанил, (трифторметил)сульфанил, (трихлорметил)сульфанил, (2,2,2трифторэтил)сульфанил, (пентафторэтил)сульфанил, (3,3,3-трифторпропил)сульфанил, (гептафторпропил)сульфанил, (гептафторизопропил)сульфанил, (нонафторбутил)сульфанил и (перфторгексил)сульфанил, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примерами гетероциклической сульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен гетероциклической группой, и примерами таких гетероциклических групп являются группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами гетероциклической сульфанильной группы являются моноциклическая гетероарилсульфанильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилсульфанильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклическая сульфанильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклическая сульфанильная группа.
Примерами моноциклической гетероарилсульфанильной группы являются, например, (имидазол-2ил)сульфанил, (1,2,4-триазол-2-ил)сульфанил, (пиридин-2-ил)сульфанил, (пиридин-4-ил)сульфанил и (пиримидин-2-ил)сульфанил.
Примерами конденсированной полициклической гетероарилсульфанильной группы являются, например, (бензимидазол-2-ил)сульфанил, (хинолин-2-ил)сульфанил и (хинолин-4-ил)сульфанил.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклической сульфанильной группы являют
- 9 010470 ся, например, (З-пирролидинил)сульфанил и (4-пиперидинил)сульфанил.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклической оксигруппы являются, например, (З-индолинил)сульфанил и (4-хроманил)сульфанил.
Примерами ацильной группы являются, например, формильная группа, глиоксилоильная группа, тиоформильная группа, карбамоильная группа, тиокарбамоильная группа, сульфамоильная группа, сульфинамоильная группа, карбоксигруппа, сульфогруппа, фосфоногруппа и группы, представленные следующими формулами:
(<в-3 А) II II о о (а-4 А)
(« — 5 А) —с—к*1
II -6 А)
3 --С—3—к*’ (щ — 8 А)
(в-7А) II
(в-9А) 3 --С— Ν—К’’
II Б. (и-1 ОА)
(ω-1 1 А) о нм —С— Ν—К*1
II ιΜ в («-1 2 А)
где К31 и Кы могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, либо К.'1' и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу.
В определении приведенной выше ацильной группы, из групп, представленных формулой (ω-1Α), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, лауроил, миристоил, пальмитоил, акрилоил, пропиолил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, 1нафтоил, 2-нафтоил и фенилацетил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-карбонильной группой, примерами которой являются 2-теноил, 3-фуроил, никотиноил и изоникотиноил.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, феноксикарбонил и бензилоксикарбонил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксикарбонильной группой, примерами которой являются, например, 3-пиридилоксикарбонил.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-карбонилкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, пирувил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-карбонилкарбонильной группой.
- 10 010470
Из групп, представленных формулой (ш-4А), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, метоксалильная и этоксалильная группы, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-оксикарбонилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-5А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-бА), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-тиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-7А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцоокситиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-8А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилтиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-9А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоильной группой, примерами которых являются Νметилкарбамоильная группа, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцо-карбамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-10А), группы, в которых оба К'1' и Кы представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)карбамоильной группой, примерами которых являются Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа; группы, в которых оба К'1' и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются 'ГОГО-ди(гетероциклическое кольцо)карбамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, и Кы представляет собой гетероциклическую группу, называется №углеводород-№гетероциклическое кольцо-замещенной карбамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминокарбонильной группой, примером которых является, например, морфолинокарбонил.
Из групп, представленных формулой (ш-11А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-12А), группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)тиокарбамоильной группой; группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, и Кы представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-И-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминотиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-13А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводород-сульфамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-14Α), группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфамоильной группой, примерами которых являются Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа; группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются N,N-ди(гетероциклическое кольцо)сульфамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, и Кы представляет собой гетероциклическую группу, называются N-углеводород-N-гетероциклическое кольцо-сульфамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфонильной группой, примером которой является 1-пирролилсульфонил.
Из групп, представленных формулой (ш-15А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоильной группой, а группы, в которых Ка1 пред
- 11 010470 ставляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцосульфинамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-16Ά), группы, в которых оба К31 и К.1’1 представляют собой углеводородные группы, называются Н^ди(углеводород)сульфинамоильной группой; группы, в которых оба К31 и К.1’1 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоильной группой; группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, и К.ы представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-И-гетероциклическое кольцо-сульфинамоильной группой; а группы, в которых К31 и К1’1. взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфинильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-17Ά), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонильной группой, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-оксисульфонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-18Ά), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинильной группой, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-оксисульфинильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-19Ά), группы, в которых оба К31 и К1’1 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоногруппой; группы, в которых оба К31 и К.ы представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфоногруппой; а группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, и К1’1 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцофосфоногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-20Ά), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонильной группой, примерами которых являются метансульфонил и бензолсульфонил; а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-сульфонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-21Ά), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинильной группой, примерами которых являются метансульфинил и бензолсульфинил; а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-сульфинильной группой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω1Ά)-(ω-21Ά), являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами углеводород-карбонильной группы, представленной формулой (ω-1Ά), являются, например, алкилкарбонильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкандиенилкарбонильная группа, циклоалкилалкилкарбонильная группа, которые представляют собой алифатический углеводород-карбонильные группы; арилкарбонильная группа; аралкилкарбонильная группа; мостиковый циклический углеводородкарбонильная группа; спироциклический углеводород-карбонильная группа и углеводород-карбонильная группа, принадлежащая к семейству терпенов. В следующем ниже описании группы, представленные формулами (ω-2Ά)-(ω-21Ά), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-1Ά)-(ω-21Ά), являются группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами гетероциклическое кольцо-карбонильной группы, представленной формулой (ω-1Ά), являются, например, моноциклический гетероарилкарбонильная группа, конденсированный полициклический гетероарилкарбонильная группа, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбонильная группа и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбонильная группа. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (ω-2Ά)-(ω21Ά), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-10Ά)-(ω-16Ά), являются группы, аналогичные приведенным выше циклическим аминогруппам.
В настоящем описании, если какая-либо функциональная группа определена как группа, которая может быть замещенной, то это означает, что указанная функциональная группа иногда может иметь один или несколько заместителей в химически замещаемых положениях, если только особо не оговорено иное. Тип заместителей, число заместителей и положение заместителей, присутствующих в функциональных группах, не имеют специальных ограничений, и в том случае, если присутствуют два или несколько заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными. Примерами заместителей, присутствующих в функциональных группах, являются, например, атомы галогена, оксогруппа, тиоксогруппа, нитрогруппа, нитрозогруппа, цианогруппа, изоцианогруппа, цианатогруппа, тиоцианатогруппа, изоцианатогруппа, изотиоцианатогруппа, гидроксигруппа, сульфанильная группа, карбоксигруппа, сульфа
- 12 010470 нилкарбонильная группа, оксалогруппа, метооксалогруппа, тиокарбоксигруппа, дитиокарбоксигруппа, карбамоильная группа, тиокарбамоильная группа, сульфогруппа, сульфамоильная группа, сульфиногруппа, сульфинамоильная группа, сульфеногруппа, сульфенамоильная группа, фосфоногруппа, гидроксифосфонильная группа, углеводородная группа, гетероциклическая группа, углеводород-оксигруппа, гетероциклическое кольцо-оксигруппа, гетерокарбилсульфанильная группа, гетероциклическое кольцосульфанильная группа, ацильная группа, аминогруппа, гидразиногруппа, гидразоногруппа, диазенильная группа, уреидогруппа, тиоуреидогруппа, гуанидиногруппа, карбамоимидоильная группа (амидиногруппа), азидогруппа, иминогруппа, гидроксиаминогруппа, гидроксииминогруппа, аминооксигруппа, диазогруппа, семикарбазиногруппа, семикарбазоногруппа, аллофанильная группа, гидантоильная группа, фосфаногруппа, фосфорозогруппа, фосфогруппа, борильная группа, силильная группа, станнильная группа, селанильная группа, оксидогруппа и т. п.
Если в соответствии с приведенным выше определением группы которая может быть замещенной присутствуют два или несколько заместителей, то указанные два или несколько заместителей, взятые друг с другом и вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать кольцо. В этих циклических группах в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), могут присутствовать один или несколько гетероатомов одного-трех типов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., и могут также присутствовать один или несколько заместителей на кольце. Указанное кольцо может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим и ароматическим или неароматическим.
Вышеуказанные заместители в приведенном выше определении группы, которая может быть замещенной, могут быть также замещены приведенными выше заместителями в химически замещаемых положениях указанного заместителя. Тип заместителей, число заместителей и положение заместителей не имеет специальных ограничений, и в том случае, если указанные заместители замещены двумя или несколькими заместителями, то они могут быть одинаковыми или различными. Примерами таких заместителей являются, например, галогенированная алкилкарбонильная группа, примером которой является трифторацетил; галогенированная алкилсульфонильная группа, примером которой является трифторметансульфонил; ацилоксигруппа; ацилсульфанильная группа; Ν-углеводородаминогруппа, Ν,Νди(углеводород)аминогруппа, Ν-гетероциклическое кольцо-аминогруппа, М-углеводород-Νгетероциклическое кольцо-аминогруппа, ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа. Кроме того, замещение вышеуказанных заместителей может повторяться много раз.
Примерами ацилоксигрупп являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен ацильной группой и такими группами являются, например, формилоксигруппа, глиоксилоилоксигруппа, тиоформилоксигруппа, карбамоилоксигруппа, тиокарбамоилоксигруппа, сульфамоилоксигруппа, сульфинамоилоксигруппа, карбоксиоксигруппа, сульфооксигруппа, фосфонооксигруппа и группы, представленные следующими формулами:
- 13 010470
—О— С—О—й‘2 . .
1 В) 1! (ω 2 В)
о *
—О—с—с о— к*2
(а-ЗВ) II II (<а-4 В
(<а —5 В) О О —о—с—к·*
II б В)
8 —О—С—3—Я*2 (ω-8Β)
(»-7В) II
(ω-9Β) 8 --О—С— Ν—Я*2 > (ω-1 0 В)
II
(ω-1 1 В) о --О— С— Ν—К*2
и Хм 8 Я («-1 2 В)
>
О—8—Н*2 (о, —2 1В)
О где К32 и КЬ2 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, либо К.'12 и К.1’2. взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу.
В определении приведенной выше ацилоксигруппы, из групп, представленных формулой (ш-1В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилоксигруппой, примерами которых являются, например, ацетокси и бензоилокси, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-2В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-оксикарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЗВ), группы, в которых К.а2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-карбонилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцокарбонилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-4В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксикарбонилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-5В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-6Β), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводо- 14 010470 родную группу, называются углеводородтиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых К2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-тиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-7В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых К'2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-окситиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-8В), группы, в которых К02 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилтиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-9В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцо-карбамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-10В), группы, в которых оба Ка2 и К12 представляют собой углеводородные группы, называются ’^,№ди(углеводород)карбамоилоксигруппой; группы, в которых оба К'2 и К1:2 представляют собой гетероциклические группы, называются '^,№ди(гетероциклическое кольцо)карбамоилоксигруппой; группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, и КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводородО-гетероциклическое кольцо-замещенной карбамоилоксигруппой; а группы, в которых К'2 и К12, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-11В), группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоилоксигруппой, а группы, в которых К'2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцотиокарбамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-12В), группы, в которых оба К'2 и К1’2 представляют собой углеводородные группы, называются О,№ди(углеводород)тиокарбамоилоксигруппой; группы, в которых оба К'2 и К12 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоилоксигруппой; группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, и КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-И-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоилоксигруппой; а группы, в которых К'2 и К12, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминотиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-13В), группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоилоксигруппой, а группы, в которых К'2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-14В), группы, в которых оба К'2 и К1’2 представляют собой углеводородные группы, называются Ν, N-ди(углеводород)сульфамоилоксигруппой; а группы, в которых оба К'2 и К7,2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, и К12 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-углеводородΝ-гетероциклическое кольцо-сульфамоилоксигруппой; а группы, в которых К'2 и К12 взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-15В), группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоилоксигруппой, а группы, в которых К'2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцосульфинамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-16В), группы, в которых оба К'2 и К1’2 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфинамоилоксигруппой; группы, в которых оба К'2 и К12 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Ν-ди (гетероциклическое кольцо) сульфинамоилоксигруппой; группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, и К72 представляет собой гетероциклическую группу, называются N-углеводород-Nгетероциклическое кольцо-сульфинамоилоксигруппой; а группы, в которых К'2 и К12 взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфинилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-17В), группы, в которых К'2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонилоксигруппой, а группы, в которых К'2 пред- 15 010470 ставляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксисульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-18В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинилоксигруппой, а группы, в которых К'2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксисульфинилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-19В), группы, в которых оба Ка2 и К.12 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфонооксигруппой; группы, в которых оба Ка2 и К1:2 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфонооксигруппой; а группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, и КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцо-замещенной фосфонооксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-20В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-сульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-21В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-сульфинилоксигруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω1В)-(ш-21В), являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами углеводород-карбонилоксигруппы, представленной формулой (со-1В), являются, например, алкилкарбонилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкандиенилкарбонилоксигруппа и циклоалкилалкилкарбонилоксигруппа, которые представляют собой алифатический углеводород-карбонилоксигруппы;
арилкарбонилоксигруппа; аралкилкарбонилоксигруппа; мостиковый циклический углеводородкарбонилоксигруппа; спироциклический углеводород-карбонилоксигруппа и углеводород-карбонилоксигруппа, принадлежащая к семейству терпенов. В следующем ниже описании группы, представленные формулами (ω-2Ε)-(ω-21 В), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных приведенными выше формулами (<в-1В)-(<в-21В), являются группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами гетероциклическое кольцо-карбонильной группы, представленной формулой (ω-1Β), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонильная группа, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбонильная группа и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбонильная группа. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (со-2В)-(<в21В), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных приведенными выше формулами (<в-10В)-(<в-16В), являются группы, аналогичные приведенным выше циклическим аминогруппам.
Приведенные выше ацилоксигруппа, углеводородоксигруппа и гетероциклическое кольцооксигруппа имеют общее название замещенная оксигруппа. Кроме того, указанные замещенные оксигруппа и гидроксигруппа имеют общее название гидроксигруппа, которая может быть замещенной.
Примерами ацилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формилсульфанильная группа, глиоксилоилсульфанильная группа, тиоформилсульфанильная группа, карбамоилоксигруппа, тиокарбамоилоксигруппа, сульфамоилоксигруппа, сульфинамоилоксигруппа, карбоксиоксигруппа, сульфооксигруппа, фосфонооксигруппа и группы, представленные следующими формулами:
- 16 010470
—3—с— о—в II 3 (ш-7С) -3— С—8—К* II 3 (ш-8С)
—3—С—Ν—В*3 --3— С—Ν—В3
II 1 (в-«С) II ъ. (ш-1 ОС)
о н О В*3
--5— С—Ν—В*3 -—3— С—Ν—К*3
I А (ш-1 1 О (ш-1 20
0 0
—β—8—Ν—Я1* (ш-1 3 0 II -8—8—Ν—Я* (.-140
II 1 0 н Л А-
--8—8—Ν—В*3 --3—3—Ν—К*’
II 1 (ш- 1 50 II к. (ш-1 60
о н о в“
о II . —з—з—о—в·3
--8—3—0—В*3 (ш-1 70 II (ш- 1 8 С)
-«-в-* (.-2 1С)
О где К.'13 и КЬ3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении приведенной выше ацилсульфанильной группы, из групп, представленных формулой (ш-1С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-карбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-2С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-оксикарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксикарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-3С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-карбонилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцокарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-4С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксикарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-5С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-бС), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцотиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-7С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводо
- 17 010470 родную группу, называются углеводородокситиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцоокситиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-8С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилтиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-9С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцокарбамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-10С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются М,М-ди(углеводород)карбамоилсульфанильной группой, группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)карбамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, и КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-карбамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминокарбонилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-11С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцотиокарбамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-12С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)тиокарбамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, и КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-И-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминотиокарбонилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-13С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводород-сульфамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцосульфамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-14С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфамоилсульфинильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, и КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-Н-гетероциклическое кольцо-сульфамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-15С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцосульфинамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-16С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфинамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, и КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются N-углеводород-N-гетероциклическое кольцо-сульфинамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфанилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-17С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксисульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-18С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинилсульфанильной группой, а группы, в которых
- 18 010470
К.'1'3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксисульфинилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-19С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоносульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются 0,0'ди(гетероциклическое кольцо)фосфоносульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, и КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Оуглеводород-О'-гетероциклическое кольцо-фосфоносульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-20С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-21С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфинилсульфанильной группой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω1С)-(ш-21С), являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами углеводород-карбонилсульфанильной группы, представленной формулой (со-1С), являются, например, алкилкарбонилсульфанильная группа, алкенилкарбонилсульфанильная группа, алкинилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкенилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкандиенилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкилалкилкарбонилсульфанильная группа, которые представляют собой алифатический углеводород-карбонилсульфанильные группы; арилкарбонилсульфанильная группа; аралкилкарбонилсульфанильная группа; мостиковая циклический углеводород-карбонилсульфанильная группа; спироциклический углеводород-карбонилсульфанильная группа и углеводород-карбонилсульфанильная группа, принадлежащая к семейству терпенов. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (о-2С)-(о-21С). аналогичны приведенным выше группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-1Ο)-(ω-21Ο), являются группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильной группы, представленной формулой (<л-1С), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонилсульфанильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонилсульфанильная группа, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильная группа и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильная группа. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (ω-2Ο)-(ω-21Ο), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-100)-(ω-160), являются группы, аналогичные приведенным выше циклическим аминогруппам.
Приведенные выше ацилсульфанильная группа, углеводород-сульфанильная группа и гетероциклическое кольцо-сульфанильная группа имеют общее название замещенная сульфанильная группа. Кроме того, указанные замещенная сульфанильная группа и сульфанильная группа имеют общее название сульфанильная группа, которая может быть замещенной.
Примерами Ν-углеводород-аминогруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен углеводородной группой, и такими группами являются, например, Νалкиламиногруппа, Ν-алкениламиногруппа, Ν-алкиниламиногруппа, Ν-циклоалкиламиногруппа, Νциклоалкилалкиламиногруппа, Ν-ариламиногруппа и Ν-аралкиламиногруппа.
Примерами Ν-алкиламиногруппы являются, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, (2-метилбутил)амино, (1-метилбутил)амино, неопентиламино, (1,2-диметилпропил) амино, (1-этилпропил)амино, н-гексиламино, (4-метилпентил)амино, (3-метилпентил)амино, (2метилпентил)амино, (1-метилпентил)амино, (3,3-диметилбутил)амино, (2,2-диметилбутил)амино, (1,1диметилбутил)амино, (1,2-диметилбутил)амино, (1,3-диметилбутил)амино, (2,3-диметилбутил)амино, (2этилбутил)амино, (1-этилбутил)амино, (1-этил-1-метилпропил)амино, н-гептиламино, н-октиламино, ннониламино, н-дециламино, н-ундециламино, н-додециламино, н-тридециламино, н-тетрадециламино и н-пентадециламино, которые представляют собой Ν-алкиламиногруппы с прямой или разветвленной С1С15 цепью.
Примерами Ν-алкениламиногруппы являются, например, виниламино, (проп-1-ен-1-ил)амино, аллиламино, изопропенкламино, (бут-1-ен-1-ил)амино, (бут-2-ен-1-ил)амино, (бут-3-ен-1-ил)амино, (2метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)амино, пент-1-ен-1-ил, (пент-2-ен-1-ил)амино, (пент-3-ен-1-ил)амино, (пент-4-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-2-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-3-ен-1ил)амино, (гекс-1-ен-1-ил)амино, (гекс-2-ен-1-ил)амино, (гекс-3-ен-1-ил)амино, (гекс-4-ен-1-ил)амино,
- 19 010470 (гекс-5-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (гепт-1-ен-1ил)амино, (гепт-6-ен-1-ил)амино, (окт-1-ен-1-ил)амино, (окт-7-ен-1-ил)амино, (нон-1-ен-1-ил)амино, (нон-8-ен-1-ил)амино, (дец-1-ен-1-ил)амино, (дец-9-ен-1-ил)амино, (ундец-1-ен-1-ил)амино, (ундец-10ен-1-ил)амино, (додец-1-ен-1-ил)амино, (додец-11-ен-1-ил)амино, (тридец-1-ен-1-ил)амино, (тридец-12ен-1-ил)амино, (тетрадец-1-ен-1-ил)амино, (тетрадец-13-ен-1-ил)амино, (пентадец-1-ен-1-ил)амино и (пентадец-14-ен-1-ил)амино, которые представляют собой Ν-алкениламиногруппы с прямой или разветвленной С2-С15 цепью.
Примерами Ν-алкиниламиногруппы являются, например, этиниламино, (проп-1-ин-1-ил)амино, (проп-2-ин-1-ил)амино, (бут-1-ин-1-ил)амино, (бут-3-ин-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)амино, (пент-1-ин-1-ил)амино, (пент-4-ин-1-ил)амино, (гекс-1-ин-1-ил)амино, (гекс-5-ин-1-ил)амино, (гепт-1-ин1-ил)амино, (гепт-6-ин-1-ил)амино, (окт-1-ин-1-ил)амино, (окт-7-ин-1-ил)амино, (нон-1-ин-1-ил)амино, (нон-8-ин-1-ил)амино, (дец-1-ин-1-ил)амино, (дец-9-ин-1-ил)амино, (ундец-1-ин-1-ил)амино, (ундец-10ин-1-ил)амино, (додец-1-ин-1-ил)амино, (додец-11-ин-1-ил)амино, (тридец-1-ин-1-ил)амино, (тридец-12ин-1-ил)амино, (тетрадец-1-ин-1-ил)амино, (тетрадец-13-ин-1-ил)амино, (пентадец-1-ин-1-ил)амино и (пентадец-14-ин-1-ил)амино, которые представляют собой Ν-алкиниламиногруппы с прямой или разветвленной С2-С15-цепью.
Примерами Ν-циклоалкиламиногруппы являются, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино, которые представляют собой Сз-С8-И-циклоалкиламиногруппы.
Примерами Ν-циклоалкилалкиламиногруппы являются, например, (циклопропилметил)амино, (1циклопропилэтил)амино, (2-циклопропилэтил)амино, (3-циклопропилпропил)амино, (4-циклопропилбутил)амино, (5-циклопропилпентил)амино, (6-циклопропилгексил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклогексилметил)амино, (2-циклогексилэтил)амино, (3-циклогексилпропил)амино, (4-циклогексилбутил)амино, (циклогептилметил)амино, (циклооктилметил)амино и (6-циклооктилгексил)амино, которые представляют собой С4-С14-И-циклоалкилалкиламиногруппы.
Примерами Ν-ариламиногруппы являются, например, фениламино, 1-нафтиламино, 2нафтиламино, антриламино, фенантриламино и аценафтилениламино, которые представляют собой С6С14-И-моноариламиногруппы.
Примерами Ν-аралкиламиногруппы являются, например, бензиламино, (1-нафтилметил)амино, (2нафтилметил)амино, (антраценилметил)амино, (фенантренилметил)амино, (аценафтиленилметил)амино, (дифенилметил)амино, (1-фенетил)амино, (2-фенетил)амино, (1-(1-нафтил)этил)амино, (1-(2нафтил)этил)амино, (2-(2-нафтил)этил)амино, (3-фенилпропил)амино, (3-(1-нафтил)пропил)амино, (3-(2нафтил)пропил)амино, (4-фенилбутил)амино, (4-(1-нафтил)бутил)амино, (4-(2-нафтил)бутил)амино, (5фенилпентил)амино, (5-(1-нафтил)пентил)амино, (5-(2-нафтил)пентил)амино, (6-фенилгексил)амино, (6(1-нафтил)гексил)амино и (6-(2-нафтил)гексил)амино, которые представляют собой С7-С16-Каралкиламиногруппы.
Примерами ^№ди(углеводород)аминогруппы являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородными группами, и такими группами являются, например, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, №этил-И-метиламино, Ν,Ν-ди-н-пропиламино, Ν,Νдиизопропиламино, №аллил-И-метиламино, №(проп-2-ин-1-ил)-И-метиламино, Ν,Ν-дициклогексиламино, №циклогексил-И-метиламино, №циклогексилметиламино-Ы-метиламино, Ν,Ν-дифениламино, Νметил-И-фениламино, Ν,Ν-дибензиламино и №бензил-И-метиламино.
Примерами Ν-гетероциклическое кольцо-аминогруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен гетероциклической группой, и такими группами являются, например, (3пирролизинил)амино, (4-пиперидинил)амино, (2-тетрагидропиранил)амино, (3-индолинил)амино, (4хроманил)амино, (3-тиенил)амино, (3-пиридил)амино, (3-хинолил)амино и (5-индолил)амино.
Примерами N-углеводород-N-гетероциклическое кольцо-аминогруппой являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородной группой и гетероциклической группой соответственно, и такими группами являются, например, N-метил-N-(4-пиперидинил)амино, Ν-(4хроманил)-Ы-метиламино, N-метил-N-(3-тиенил)амино, N-метил-N-(3-пиридил)амино, N-метил-N-(3хинолил)амино.
Примерами ациламиногруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формиламиногруппа, глиоксилоиламиногруппа, тиоформиламиногруппа, карбамоиламиногруппа, тиокарбамоиламиногруппа, сульфамоиламиногруппа, сульфинамоиламиногруппа, карбоксиаминогруппа, сульфоаминоруппа, фосфоноаминогруппа и группы, представленные следующими формулами:
- 20 010470
--Ν- -с—в*4 --Ν—С—0—Β*4
I II -1О) 1 II (ω — 2 θ)
н О Η ο »
--Ν— С— С—Ο—Β*4
1 II ίί (ω-3ϋ) 1 II II (ω-4ϋ)
н О О * Η Ο 0
--Ν- -С— 8—В*4 --Ν—С— Η*4 ,
1 II (β> — 5 и) 1 II -6ϋ)
н о г Η 8
--Ν- -с—о—в*4 --Ν—С—3—Β*4
| ]| (Щ-7О ι ϊ (ω — 8 Ο)
н 3 Η 8 *
—Ν- -С-В в*4 --В—С—В—Β*4
1 II 1 (β>-9ϋ) ι ιι υ (ω-1 ΟΟ)
Н О н Η Ο ΒΜ
---Ν- -С—В— в·4 --В— С— Ν— Β*4
1 II 1 (ω — 1 Ю) 1 II ι« (α>-1 2Э)
н 8 Н • Η 8 8м
О ο
---Ν- -3—В—В*4 (ш-1 3ϋ) --Ν— 5— Ν— Β*4 (ω- 1 4ϋ)
Л О А 1 II ΙΜ НОВ®4 1
Ν* -8—Ν—В*4 --Β—8—Ν—Β*4
1 II 1 (« — 1 5ϋ) 1 II ι„ (ω~1 6 Ο)
н о н Η 0 8м
о
II --Β—8—0—Η*4
--Ν- -8—О—В*4 (ω-1 70) 1 II (ω- 1 8 ϋ)
1 II Η 0
н о
О—в*4 Ο
--Ν—Р=О ( ω- 1 90) --Ν—8—В*4 (ш—2 0Ώ)
Г н о-в54 г π Η 0 »
--Ν- 1 -з—в·4 II (ω — 2 Ю)
н о где К34 и КЬ4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении приведенной выше ациламиногруппы, из групп, представленных формулой (ω-1Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-карбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-оксикарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксикарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-карбонилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцокарбонилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-4Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-оксикарбонилкарбониламиногруппой, а группы, в которых К.'1''1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксикарбонилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-5Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-сульфанилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо
- 21 010470 сульфанилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-6Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-тиокарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцотиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-7Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-окситиокарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцоокситиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-8Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-сульфанилтиокарбониламиногруппой, а группы, в которых К/'4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцосульфанилтиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-9Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводород-карбамоильной группой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцокарбамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-10Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)карбамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются '^,№ди(гетероциклическое кольцо)карбамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, и КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводородО-гетероциклическое кольцо-карбамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-11Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводород-тиокарбамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцотиокарбамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-12Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются О,№ди(углеводород)тиокарбамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, и КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-И-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминотиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-13Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводород-сульфамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-14Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, и КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются ΝуглеводородО-гетероциклическое кольцо-сульфамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-15Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводород-сульфинамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклическое кольцосульфинамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-16Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфинамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, и КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются ΝуглеводородО-гетероциклическое кольцо-сульфинамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклический аминосульфиниламиногруппой.
- 22 010470
Из групп, представленных формулой (ω-17Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-оксисульфониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксисульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-18Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-оксисульфиниламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцооксисульфиниламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-19Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоноаминогруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфоноаминогруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, и ЯЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцо-фосфоноаминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-20Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-сульфониламиногруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-сульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-21Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводород-сульфиниламиногруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклическое кольцо-сульфиниламиногруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω1Ό)-(ω-21Ό), являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами углеводород-карбониламиногрупп, представленных формулой (ω-1Ό), являются, например, алкилкарбониламиногруппа, алкенилкарбониламиногруппа, алкинилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, циклоалкенилкарбониламиногруппа, циклоалкандиенилкарбониламиногруппа, циклоалкилалкилкарбониламиногруппа, которые представляют собой алифатический углеводородкарбониламиногруппы; арилкарбониламиногруппа; аралкилкарбониламиногруппа; мостиковый циклический углеводород-карбониламиногруппа; спироциклический углеводород-карбониламиногруппа и углеводород-карбониламиногруппа, принадлежащая к семейству терпенов. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω-21Ό), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-1Ό)-(ω-21Ό), являются группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами гетероциклическое кольцо-карбониламиногруппы, представленной формулой (ω-1Ό), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбониламиногруппа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбониламиногруппа, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбониламиногруппа и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбониламиногруппа. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω21Ό), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-10Ό)-(ω-16Ό), являются группы, аналогичные приведенным выше циклическим аминогруппам.
Примерами ди(ацил)аминогруппы являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены ацильными группами и которые были определены выше как группы, которые могут быть замещенными. Примерами являются ди(формил)аминогруппа, ди(глиоксилоил)аминогруппа, ди(тиоформил)аминогруппа, ди(карбамоил)аминогруппа, ди(тиокарбамоил)аминогруппа, ди(сульфамоил)аминогруппа, ди(сульфинамоил)аминогруппа, ди(карбокси)аминогруппа, ди(сульфо)аминогруппа, ди(фосфоно)аминогруппа и группы, представленные следующими формулами:
- 23 010470
где К35 и К1’5 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо К35 и К55, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении приведенной выше ди(ацил)аминогруппы, из групп, представленных формулой (ω1Е), группы, в которых К'1'5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К'15 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцо-карбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ε), группы, в которых К'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-оксикарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К'15 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцооксикарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ε), группы, в которых К'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-карбонилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К35 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцокарбонилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-4Ε), группы, в которых К'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-оксикарбонилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К35 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцооксикарбонилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-5Ε), группы, в которых К'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-сульфанилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К35 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцосульфанилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-6Ε), группы, в которых К'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-тиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К'15 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцотиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-7Ε), группы, в которых К'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-окситиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К'15 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцо
- 24 010470 окситиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-8Ξ), группы, в которых К.'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-сульфанилтиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых К.'15 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцосульфанилтиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-9Ξ), группы, в которых К.'15 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводород-карбамоил)аминогруппой, а группы, в которых К.'15 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклическое кольцокарбамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-10Ε), группы, в которых оба К.'15 и К1’5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[Ы,Ы-ди(углеводород)карбамоил]аминогруппой; группы, в которых оба К.'15 и К55 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклическое кольцо)карбамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, и К55 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ыуглеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-карбамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и К55, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклический аминокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ИЕ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородтиокарбамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклическое кольцотиокарбамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<в-12Е), группы, в которых оба Ка5 и К55 представляют собой углеводородные группы, называются бис [Ы,Ы-ди(углеводород)тиокарбамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и К55 представляют собой гетероциклические группы, называются бис|Ы.Ыди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, и К55 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ыуглеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и К55, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклический аминотиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<в-13Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводород-сульфамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклическое кольцосульфамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-МЕ), группы, в которых оба Ка5 и К55 представляют собой углеводородные группы, называются бис[Ы,Ы-ди(углеводород)сульфамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и К55 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклическое кольцо)сульфамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, и К55 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ыуглеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-сульфамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 и К55, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклический аминосульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<в-15Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородсульфинамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклическое кольцосульфинамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<в-16Е), группы, в которых оба Ка5 и К55 представляют собой углеводородные группы, называются бис [Ы,Ы-ди(углеводород)сульфинамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и К55 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[Ы,Ыди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, и К55 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ыуглеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-сульфинамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и К55, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклический аминосульфинил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<в-17Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксисульфонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцооксисульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<в-18Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-оксисульфинил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцо-оксисульфинил)аминогруппой.
- 25 010470
Из групп, представленных формулой (ω-19Ε), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[О,О'-ди(углеводород)фосфоно]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис(О,О'ди(гетероциклическое кольцо)фосфоно)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, и КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Оуглеводород-О' -гетероциклическое кольцо-фосфоно)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-20Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-сульфонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцо-сульфонил) аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-21Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводород-сульфинил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклическое кольцо-сульфинил) аминогруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных приведенными выше формулами (ω1Е)-(ш-21Е), являются группы, аналогичные приведенным выше углеводородным группам. Примерами бис(углеводород-карбонил)аминогруппы, представленной формулой (ω-Ш), являются, например, бис (алкилкарбонил)аминогруппа, бис(алкенилкарбонил)аминогруппа, бис(алкинилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкенилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкандиенилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкилалкилкарбонил)аминогруппа, которые являются бис(алифатический углеводород-карбонил)аминогруппами; бис(арилкарбонил)аминогруппа; бис(аралкилкарбонил)аминогруппа; бис(мостиковый циклический углеводород-карбонил)аминогруппа; бис(спироциклический углеводород-карбонил)аминогруппа и бис(терпеновый углеводород-карбонил) аминогруппа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (<л-2Е)-(<л-21Е), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами гетероциклического кольца в группах, представленных приведенными выше формулами (<л-1Е)-(<л-21Е), являются группы, аналогичные приведенным выше гетероциклическим группам. Примерами бис(гетероциклическое кольцо-карбонил)аминогруппы, представленной формулой (ω-1Ε), являются, например, бис(моноциклический гетероарилкарбонил)аминогруппа, бис(конденсированный полициклический гетероарилкарбонил)аминогруппа, бис(моноциктическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонил)аминогруппа и бис(конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонил)аминогруппа. В следующем ниже описании, группы, представленные формулами (<л-2Е)-(<л-21Е), аналогичны приведенным выше группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных приведенными выше формулами (<л-10Е)-(<л-16Е), являются группы, аналогичные приведенным выше циклическим аминогруппам.
Приведенные выше ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа имеют общее название ацилзамещенная аминогруппа. Кроме того, приведенные выше Ν-углеводород-аминогруппа, Ν,Νди(углеводород)аминогруппа, Ν-гетероциклическое кольцо-аминогруппа, №углеводород-Игетероциклическое кольцо-аминогруппа, циклическая аминогруппа, ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа имеют общее название замещенная аминогруппа.
Ниже подробно описаны соединения, представленные приведенной выше общей формулой (I).
В приведенной выше общей формуле (I) примерами А являются атом водорода или ацетильная группа, при этом предпочтительным является атом водорода.
В определении кольца Ζ примерами арена в определении арен, который может иметь один или несколько заместителей, в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -СОNΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, являются моноциклический или конденсированный гетероциклический ароматический углеводород, и таким углеводородом является, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо и аценафтиленовое кольцо. Предпочтительными являются С6-С10арены, такие как бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и т.п., более предпочтительными являются бензольное кольцо и нафталиновое кольцо, а наиболее предпочтительным является бензольное кольцо.
В приведенном выше определении кольца Ζ примерами заместителей в определении арен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -СОNΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанном арене, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -СОNΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, пред
- 26 010470 ставляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -ΟΟΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, то предпочтительным является бензольное кольцо, которое может иметь один-три заместителя в дополнение к группе, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой ΟΘΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, а более предпочтительным является бензольное кольцо, которое может иметь один заместитель в дополнение к группе, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -ΟΟΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше. Предпочтительными примерами указанных заместителей являются группы, выбранные из следующей группы заместителей γ-1ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа [(1,1-диметил)этильная группа], а наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-1ζ]:
атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-1-ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа, 2карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилсилил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа [тиофен-2-ильная группа], 3-тиенильная группа [тиофен-3-ильная группа], 1-пирролильная группа [пиррол-1-ильная группа], 2-метилтиазол-4ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа [пиридин-2-ильная группа], ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3-фенилуреидогруппа, (3-фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенильная группа.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -ΟΟΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -ΟΟΝΗ-Ε, где Е имеет значение, определенное выше, то наиболее предпочтительно, чтобы присутствовал один заместитель в положении Κζ, если следующий фрагмент формулы (Ιζ1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ
В этом варианте указанные заместители могут быть определены как Κζ. Предпочтительными примерами Κζ являются группы, выбранные из следующей группы заместителей γ-2ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа, а наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-2ζ]:
атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-1-ильная группа, 2,2дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа, 2-карбокси-2- 27 010470 цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилсилил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа, 3-тиенильная группа, 1-пирролильная группа, 2-метилтиазол-4-ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа, ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4-бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3-фенилуреидогруппа, (3фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2-ил)сульфамоил] фенил} диазенильная группа.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -С0ИН-Е, где Е имеет значение, определенное выше, представляет собой нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -0-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -С0ИН-Е, где Е имеет значение, определенное выше, то предпочтительным является нафталиновое кольцо.
В определении кольца Ζ, примерами гетероарена в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -0-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -С0ИН-Е, где Е имеет значение, определенное выше являются моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца, содержащие по крайней мере один из гетероатомов 1-3 типов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и такими кольцами являются, например, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, 1,2,3-триазиновое кольцо, 1,2,4-триазиновое кольцо, 1Н-азепиновое кольцо, 1,4оксепиновое кольцо, 1,4-тиазепиновое кольцо, бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо [Ь]тиофеновое кольцо, бензо[с]тиофеновое кольцо, индольное кольцо, 2Н-изоиндольное кольцо, 1Ниндазольное кольцо, 2Н-индазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензизоксазольное кольцо, 2,1-бензизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, 1,2-бензизотиазольное кольцо, 2,1бензизотиазольное кольцо, 1,2,3-бензоксадиазольное кольцо, 2,1, 3-бензоксадиазольное кольцо, 1,2,3бензотиадиазольное кольцо, 2,1,3-бензотиадиазольное кольцо, 1Н-бензотриазольное кольцо, 2Нбензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, 1Н-1,5бензодиазепиновое кольцо, карбазольное кольцо, α-карболиновое кольцо, β-карболиновое кольцо, γкарболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, феназиновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, тиантреновое кольцо, индолизиновое кольцо и феноксатииновое кольцо, которые представляют собой 5-14-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются 5-10-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца, и более предпочтительными являются тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо и хиноксалиновое кольцо.
В приведенном выше определении кольца Ζ, примерами заместителей в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -С0ИН-Е, где Е имеет значение, определенное выше, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанном гетероарене не имеют специальных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
В вышеуказанном определении кольца Ζ, предпочтительными заместителями в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -С0ИНЕ, где Е имеет значение, определенное выше, являются атомы галогена.
В определении Е примерами заместителей в определении 2,5-дизамещенная фенильная группа являются группы заместителей, аналогичные группам, определенным выше для группы, которая может быть замещенной.
- 28 010470
Предпочтительными примерами 2,5-дизамещенной фенильной группы в определении Е, являются группы, представленные следующей группой заместителей 5-1е.
[Группа заместителей 5-1е]:
2.5- диметоксифенильная группа, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
2- метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-дихлорфенильная группа, 2,5-бис[(1,1диметил)этил]фенильная группа, 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенильная группа, 4-метоксибифенил-
3- ильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фе- нильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенокси)-5(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 5изопропил-2-метилфенильная группа, 2,5-диэтоксифенильная группа, 2,5-диметилфенильная группа, 5хлор-2-цианогруппа, 5-диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа, 2-хлор-5-нитрофенильная группа, 2-метокси-5-(фенилкарбамоил)фенильная группа, 5-ацетиламино-2-метоксифенильная группа, 5метокси-2-метилфенильная группа, 2,5-дибутоксифенильная группа, 2,5-диизопентилоксигруппа, 5карбамоил-2-метоксифенильная группа, 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксифенильная группа, 2гексилокси-5-метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2-метилфенильная группа, 5метокси-2-(1-пирролил)фенильная группа, 5-хлор-2-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-хлор-5-(птолуолсульфонил)фенильная группа, 2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа, 2-метокси-5-(1-метил-1-фенилэтил)фенильная группа, 5-морфолино-2-нитрофенильная группа, 5-фтор-2(1-имидазол)фенильная группа, 2-бутил-5-нитрофенильная группа, 5-[(1,1-диметил)]пропил-2гидроксифенильная группа, 2-метокси-5-метилфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 2бензоил-5-метилфенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Более предпочтительной является 2,5-дизамещенная фенильная группа, где по крайней мере одним из указанных заместителей является трифторметильная группа, еще более предпочтительной является группа, выбранная из следующей группы заместителей 5-2е, и наиболее предпочтительной является 2,5бис(трифторметил)фенильная группа.
[Группа заместителей 5-2е]:
2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4хлор-3,5-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
В определении Е примерами заместителей в определении 3,5-дизамещенная фенильная группа являются группы заместителей, аналогичные группам, определенным выше для группы, которая может быть замещенной.
Предпочтительными примерами 3,5-дизамещенной фенильной группы в определении Е, являются группы, представленные следующей группой заместителей 5-3е.
[Группа заместителей 5-3е]:
3.5- бис(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа, 3,5-бис[(1,1-диметил)этил] фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа, 3,5-динитрофенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа, 3,5-диметоксифенильная группа, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-карбокси-5(трифторметил)фенильная группа и 3,5-дикарбоксифенильная группа.
Более предпочтительной является 3,5-дизамещенная фенильная группа, где по крайней мере одним из указанных заместителей является трифторметильная группа, еще более предпочтительной является группа, выбранная из следующей группы заместителей 5-4е, и наиболее предпочтительной является 3,5бис(трифторметил)фенильная группа.
- 29 010470 [Группа заместителей 5-4е]:
3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5(трифторметил)фенильная группа и 3-карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа.
В приведенном выше определении Е примерами заместителей в определении моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая может быть замещенной, при условии, что исключается соединение, где указанная гетероарильная группа представляет собой (1) конденсированную полициклическую гетероарильную группу, в которой кольцо, непосредственно связанное с группой -ΓΌΝΗ-, представляет собой бензольное кольцо, (2) незамещенную тиазол-2-ильную группу или (3) незамещенную бензотиазол-2-ильную группу, являются группы, аналогичные группам, определенным выше для группы, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанной гетероарильной группе, не имеют специальных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
В приведенном выше определении Е примерами моноциклической гетероарильной группы в моноциклической или конденсированной полициклической гетероарильной группе, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные моноциклической гетероарильной группе в приведенном выше определении гетероциклическая группа.
В приведенном выше определении Е примерами конденсированной полициклической гетероарильной группы в моноциклической или конденсированной полициклической гетероарильной группе, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные конденсированной полициклической гетероарильной группе в приведенном выше определении гетероциклическая группа.
В приведенном выше определении Е из определения моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая может быть замещенной исключается (1) конденсированная полициклическая гетероарильная группа, в которой кольцо, непосредственно связанное с группой -СОЫН-, представляет собой бензольное кольцо, (2) незамещенная тиазол-2-ильная группа и (3) незамещенная бензотиазол-2-ильная группа.
В приведенном выше определении Е в качестве моноциклической или конденсированной полициклической гетероарильной группы в определении моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая может быть замещенной, предпочтительной группой является 5-10-членная моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, предпочтительными примерами которой являются, например, тиазолильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа и хинолильная группа.
В приведенном выше определении Е в качестве моноциклической или конденсированной полициклической гетероарильной группы в определении моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая может быть замещенной, более предпочтительной группой является 5-членная моноциклическая гетероарильная группа. Еще более предпочтительными являются тиазолильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа и 1,3,4тиадиазолильная группа и наиболее предпочтительной является тиазолильная группа.
В указанном определении моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая может быть замещенной, наиболее предпочтительной является замещенная тиазолильная группа, поскольку из определения моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая может быть замещенной исключена незамещенная тиазол-2-ильная группа.
Если в определении Е моноциклической или конденсированной полициклической гетероарильной группой, которая может быть замещенной, является замещенная тиазолильная группа, то предпочтительной является монозамещенная тиазол-2-ильная группа и дизамещенная тиазол-2-ильная группа, и наиболее предпочтительной является дизамещенная тиазол-2-ильная группа.
Если в определении Е моноциклической или коденсированной полициклической гетероарильной группой, которая может быть замещенной, является дизамещенная тиазол-2-ильная группа, то более предпочтительной является группа, выбранная из следующей группы заместителей 5-5е, и наиболее предпочтительной является 4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил)]тиазол-2-ильная группа.
[Группа заместителей 5-5е]:
5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-бром-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-метилтиазол-2-ильная группа, 4,5диметилтиазол-2-ильная группа, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-(4-фторфенил)-4метилтиазол-2-ильная группа, 4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа, 4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-изопропил-5фенилтиазол-2-ильная группа, 4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2диметил)пропионил)]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(этоксикарбонил)]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолино
- 30 010470 тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил) тиазол-2-ильная группа, 4[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1 -ил)тиазол-2-ильная группа, 5-карбоксиметил-4-фенилтиазол2-ильная группа, 4,5-дифенилтиазол-2-ильная группа, 4-бензил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-фенил-
4- (трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-бензоил-4- фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа, 5-метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5- (2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол2-ильная группа, 5-карбокси-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-(этоксикарбонил)метил-4фенилтиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и 5-пропилкарбамоил-4фенилтиазол-2-ильная группа.
Если в приведенном выше определении Е моноциклической или коденсированной полициклической гетероарильной группой, которая может быть замещенной, является монозамещенная тиазол-2ильная группа, то предпочтительными примерами такой группы являются группы, представленные в следующей группе заместителей 5-6е.
[Группа заместителей 5-6е]:
4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[3,5бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(3,4дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,5дифторфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и 4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
Из соединений, представленных общей формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, не подпадающие под определение замещенные производные бензойной кислоты, представленные следующей общей формулой (Х-1).
или следующую общую формулу (Х-3):
где каждый из К1003, К1004 И К1005 независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода; каждый из К1009 и К1010 независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или ацильную группу, имеющую 2-11 атомов углерода; К1002 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая может быть замещенной, арильную группу, имеющую 6-12 атомов углерода, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, имеющую 411 атомов углерода, которая может быть замещенной, аралкильную группу, имеющую 7-14 атомов углерода, которая может быть замещенной, гетероарилалкильную группу, имеющую 5-13 атомов углерода, которая может быть замещенной, или ацильную группу, имеющую 2-11 атомов углерода; X1001 представляет собой карбоксигруппу, которая может быть этерифицированной или амидированной.
Соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут образовывать соли. Примерами фармакологически приемлемых солей в случае, если присутствуют кислотные группы, являются соли металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соли кальция, или соли аммония, такие как соль аммония, соль метиламмония, соль диметиламмония, соль триметиламмония, соль дициклогексиламмония, и в случае, если присутствуют основные группы, то такими солями являются соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, оксалат, гидросульфат, нитрат, фосфат, или соли органических кислот, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, ацетат, пропионат, тартрат, фумарат, малеат, малат, оксалат, сукцинат, цитрат, бензоат, манделат, циннамат и лактат. Иногда соли могут быть образованы аминокислотами, такими как глицин. В качестве активных ингреди
- 31 010470 ентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть также использованы подходящие фармакологически приемлемые соли.
Соединения или их соли, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут присутствовать в виде гидратов или сольватов. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы любые из приведенных выше веществ. Кроме того, соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), иногда могут иметь один или несколько ассиметрических атомов углерода, и могут присутствовать в виде стерических изомеров, таких как оптически активное вещество и диастереомер. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы чистые формы стереоизомеров, любая смесь энантиомеров или диастереомеров и рацемические смеси.
Кроме того, если соединения, имеющие вышеуказанную общую формулу (I), представляют собой, например, 2-гидроксипиридин, то такие соединения могут существовать в форме 2-пиридона, который является таутомером. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы чистые формы таутомеров или их смеси. Если соединения, представленные общей формулой (I), имеют этиленовые двойные связи, то они могут присутствовать или в Е-, или Ζконфигурации, и их геометрические изомеры в любой конфигурации или их смеси могут быть использованы в качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения.
Ниже приведены примеры соединений общей формулы (1), используемых в качестве активных ингредиентов лекарственных средств настоящего изобретения. Однако активные ингредиенты лекарственных средств настоящего изобретения не ограничиваются соединениями, представленными ниже.
Сокращения, используемые в нижеприведенных таблицах, имеют следующие значения: Ме: метильная группа, Εί: этильная группа.
- З2 010470
- 33 010470
2 1 он ΐ Η А.
2 2 ОН (Ϋ О А.
2 3 он А»
2 4 он А.
2 5 он Ф' СР, А.
2 6 он срзСР, А.
2 7 он Ф О А
2 8 он А.
2 9 он А.
3 0 он άτ <АМ *й А.
3 1 ОН ί О А.
3 2 ОН кГ А.
- 34 010470
3 3 ОН А син А.
3 4 он Я- м* А.
3 5 он $ εΟχΜ· А.
3 6 он фгсо^н А.
3 7 он ίΥ Г* н А.
3 8 он фг СОНМез А.
3 9 он ? А.
4 О 3X0 А.,
4 1 ОН фг 8О2НМ«2 А..
4 2 ОН ф' 0:8:0 ό А.
4 3 он Аг Υ ЫНг А ААет,
4 4 он А НМ'2 А
4 5 ОН 0 А
4 6 ОН А ΎΌ А.
- 35 010470
4 7 ОН Фс ΎίΟ А.
4 8 он ¢6 ф но2 А.
4 9 он ф- N ф - о=э-н-^^ А.
5 0 он и όι Аь
5 1 он .л А.
5 2 он 0с А„.
5 3 он Уг А.
5 4 он »А Вг А.
5 5 он СГз А.
5 6 он Ά С1 А.,
С *7 О 1 он цу А„.
5 8 он ‘А А„
5 9 он “А А.
6 0 он Й- м· А.,
- 36 010470
6 1 ”А С1 А.
6 2 ,ж м. он =А Мв'ТЧЬ А.
6 3 он (У, А.
6 4 он “хУ А.
6 5 ОН А.
6 6 он 0С. А.
6 7 он ф' ΝΗ8Ο2Μ· А.
6 8 он -’Ό А.
6 9 ОН фг· ΗΝ М· т О А.
7 0 он <У ΒΟχΝΗχ А.
7 1 ОН аУ А..
7 2 он & А.
7 3 он % А.
7 4 он •чУ А.
7 5 он & С1 А.
7 6 он (У А.
- 37 010470
7 7 ом НКгЧ-’у/ сг А.
7 8 он б А.
7 9 ои НН'^У' о С1 А
8 0 он «Аа А А,
8 1 он Д С(
8 2 О До Д С1 с₽»
8 3 он Д Вг д СР»
8 4 ОН Д м» СР»
8 5 о—5 А
8 6 ОН д< Л
Ψ Вг
8 7 ОН 1 сг.
ΙΙΎ А]
и ДД
1 С1 г
8 8 ОН I г
ГТ А
и дд
С1 1 С1
сг«
«А А- Д
7 С1 С1
9 0 ОН I г
ιΓΫ А
и Дд
Вг I
9 1 ОН I Г’
ΙίΎ А
и ДД
С1 НО.
9 2 ОН I сг.
ίίΎ А
и дд
1 С1 м·
- 38 010470
9 3 он фг Вг л
9 4 ОН г
Аг А
и аа
Вг ом·
9 5 ОН г*
ГА А
ψ Дг
С1 ом·
9 6 он г
Аг А
и ДА
1 С1 8М«
9 7 ОН 1 , Г’
ΓΎ Г4)
V ДА
ВГ ύ
9 8 ОН Г
Аг А
и
Вг /—\
9 9 он 1’
Аг А)
ДА
но2 С1
10 0 он Г’
Аг А]
γ ДА
м· а
1 0 1 ОН 1’
Аг А
и АА
ом· 1 С1
10 2 он 1’
Аг А
и АА
1 Ме 1 М·
1 0 3 ОН 1’
Аг А
и ДА
ы· 1 ОМ·
1 0 4 он 7’
Аг А
ψ хГАе,
С1
10 5 он 1
Аг А
φ
С1
1 0 6 он г
Аг А
и Д^
1 С1 0
10 7 он 1 1’
Аг А
и ДА
01 Вг
10 8 он 1
ГТ ΐΓ^Ί
01 А^А'СО!М«
- 39 010470
- 40 010470
12 2 ОН Υ С1 С1 α
12 3 он вг А
12 4 ОН А
12 5 он С1 А
12 6 он Аг Υ Вг л
12 7 он А 1 А
12 8 он “А Вт А
12 9 он А А
13 0 он Н02 А
- 41 010470
13 8 ОН С1 •'Г- А- £“·
13 9 0 -А Ф С1 м· ·-£“·
14 0 он фг Вг м»^Т^м· д*
14 1 ОН фг С1 ОМ·
14 2 он ф- Вг ом· -9 ом·
14 3 он фг Вг он* А.
14 4 ОН фг- Вг со2м·
14 5 ОН ф- кй -д л -х-
14 6 ОН фг НОг Д- ДХ- г.-
14 7 ОН ф' кй *ί* Μ·
1 4 8 ОН ф^ ом· Μ· •ч> ЛД* ш***
1 4 9 он ф' м· “•ψ* $ ом»
15 0 ОН фг Вг СОгН
1 5 1 ОН фг С1 и. м. -9
- 42 010470
- 43 010470
16 7 ОН А С1 ом· д ύ
16 8 он I СГ
АГ
Ύ •V
С1 0=а“О”’
1 6 θ он о
(У °гО
т А
С1 др
сг
17 0 он 8ОаМ·
Аг А
Υ -V
С1 Р
1 7 1 он X)
У л
С1 др
ом·
17 2 он I гу
Аг ГУ
У С1 А
усу
Ма
17 3 он I М.П1
У I
С1 ДУ
ом·
17 4 он гУ 0 1
I
С( др
НОа
17 5 он I ₽
ΐίΎ А
У др
С! 1 N
и
17 6 он г»
Аг η
У др
С1
17 7 он 1 *и ?·
Аг •ψ^Μ·
У А
С1 др
он
17 8 он Ма 1
Аг А
У дд
С! 1 ом·
17 9 ОН Р
Аг А
У ^У
С1 Р
18 0 он Р 1
Аг А
У
С1
18 1 он С1 1
А
Ат
и
- 44 010470
18 2 он X А.
18 3 он & ом· А ом·
18 4 он фг С1 МвхЪ*· А-
1 8 5 он А и* ЬМ· чА
18 6 он А и· чА 8 Вг
18 7 ОН X Вг чх,
18 8 ОН А *·.. ^А в-^см
18 9 ОН X Вг м·. кМ· -А-
19 0 ОН X Вг 41 8 м·
19 1 ОН X Вг н^· чХ 8 м·
19 2 ОН X Вг 4° 8 м·
19 3 ОН X Вг к М· А>.
19 4 ОН Ас Υ Вг н «· —<1 . ’ V’·'
19 5 ОН А Вг чА 5
19 6 ОН А Вг «^а чхо
19 7 ОН фг Вг м· чХА о
19 8 ОН фг Вг
- 45 010470
19 9 он ф' С1 > “«ТЛ
2 0 0 О мАо фг С1 > М.Л«.
2 0 1 он ф Вг > «4л
2 0 2 ОН фг Вг > -<Х - Άοίΐ
2 0 3 ОН ф Вг чА 8 'СОзН
2 0 4 ОН фг Вг > 5 о
2 0 5 ОН фг Вг > о
2 0 6 он ф3 Вг чА 8 ΊίΑ Ч.
2 0 7 ОН фг Вг > %
2 0 8 ОН фг Вг А°
2 0 9 ОН & Вг чХ? В'-Ч^СОз»
2 10 ОН & Вг лХ?
2 1 1 ОН ф< Вг . П и
2 1 2 ОН фг Вг
2 13 ОН фг Вг
- 46 010470
- 47 010470
2 28 ОН ст, чХ° 5 ходе
2 2 9 он <У ό ходе
2 3 0 он чХ° я соде
2 3 1 он фг С1
2 3 2 он фг С1 Е«°2С. ЛА аР
2 3 3 он фг Вг И'* /=_ ЛА}
2 3 4 ОН <У вг X-
2 3 5 ОН *У Вг АА
2 3 6 ОН *У Вг N-4 лХлЗ
2 3 7 ОН (У Ν-Η λΡ*
2 3 8 он фг Вг Η-Ν
2 3 9 ОН (У ί Х1
2 4 0 он ХГ
2 4 1 он фг С1 ОМ· А
2 4 2 он $ С1 ХО
2 4 3 он ф' С1 Χι.
- 48 010470
2 4 4 он Ф' С1 ЛЗ
2 4 5 ОН (X Вг Н^ТВГ
2 4 6 ОН Ф' Вг А 0
2 4 7 ОН фг 0=8-МН 8 Рас л
2 4 8 ОН фг С1 гг° он ЕасЪ₽, н (О С1
249 »А 1
2 5 0 он л А,
2 5 1 он & С1 “ΌψΧ Р,С С₽з
2 5 2 ОН фг С1 /5 и
2 5 3 ОН & С1 *п Аг^оМ·
2 5 4 он (У СР,
2 5 5 он X С! ху ~ν «
2 5 6 Ме ОН ‘тУ А.
2 5 7 Ме ОН ‘Ά Вг А.
2 5 8 он А Вг А.
2 5 9 Вг А.
- 49 010470
Соединения, представленные общей формулой (I), могут быть получены, например, способами, описанными в следующей реакционной схеме.
Реакционная схема
(1) первая стадия, амидирование
вторая стадия, снятие защиты, модификация функциональной
группы где каждый из А, кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I), А101 представляет собой атом водорода или защитные группы для гидроксигруппы (предпочтительно алкильную группу, такую как метильная группа и т.п.; аралкильную группу, такую как бензильная группа и т.п.; ацетильную группу, алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа и т.п.; замещенную силильную группу, такую как триметилсилильная группа или т.п.), каждый из Я и К.101 представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или т.п., Е101 представляет собой Е или предшественник Е в определении общей формулы (I), С представляет собой гидроксигруппу, атомы галогена (предпочтительно атом хлора), углеводород-оксигруппу (предпочтительно арилоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), ацилоксигруппу, имидооксигруппу или т.п.
Первая стадия.
Амид (3) может быть получен путем дегидроконденсации производного карбоновой кислоты (1) и амина (2). Эту реакцию осуществляют при температуре от 0 до 180°С в отсутствии растворителя или в апротонном растворителе, в присутствии галогенирующего кислоту агента или дегидроконденсирующе го агента и в присутствии или в отсутствии основания.
- 50 010470
Примерами галогенирующего агента являются тионилхлорид, тионилбромид, сульфурилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или т.п. Если А101 представляет собой атом водорода, то предпочтительным является трихлорид фосфора, и если А101 представляет собой ацетильную группу и т. п., то предпочтительным является оксихлорид фосфора. Примерами дегидроконденсирующего агента являются Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дифенилфосфорилазид или т.п. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν'-диэтиланилин или т.п. Примерами апротонных растворителей являются дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол, Ν,Ν'-диметилформамид, Ν-метилпирролидон или т.п., причем если реакцию осуществляют в присутствии галогенирующего кислоту агента, то особенно предпочтительными являются толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол.
Целевое соединение может быть также получено, например, способом, описанным в 1оигпа1 ок Мей1ста1 Сйеткйу (ИБА), 1998, Уо1. 41, № 16, р. 2939-2945 или аналогичным методом, где из карбоновой кислоты получают хлорангидрид, и затем его подвергают реакции с амином, имеющим Е101.
Если С представляет собой гидроксигруппу, то в качестве предпочтительных реакционных условий могут быть использованы реакционные условия, описанные в АгсЫу йег РНагта/1е (Сегтапу), 1998, Уо1. 331, № 1, р. 3-6.
Типы производных карбоновой кислоты (1) и амина (2) специально не ограничены, и в вышеуказанной реакции могут быть использованы новые соединения, синтезированные хорошо известным способом, описанным в литературе, или коммерчески доступные реагенты.
Вторая стадия.
Если амид (3) имеет защитную группу и/или предпочтительный заместитель для модификации функциональной группы, например, аминогруппы и защищенной аминогруппы или ее предшественника; карбоксигруппы и защищенной карбоксигруппы или ее предшественника; гидроксигруппы и защищенной гидроксигруппы, или ее предшественника, то целевое соединение (4) может быть получено посредством реакции снятия защиты и/или модификации функциональной группы на данной стадии. Для проведения реакции могут быть использованы различные хорошо известные способы. Для реакции снятия защиты и модификации функциональной группы могут быть использованы, например, способы, описанные в РгсДесРуе Сгоирк ш Ο^даη^с Буп1Нек1к (ИБА), Тйеойога V. Сгееп, Ре1ег С.М. νυΐκ, Ейк., ТЫгй ей1йоп, Арг. 1п 1999, 1ойп \νίΕν & Бопк апй НапйЬоок ок КеадеШк ког Ο^даη^с Буп1Нек1к (ИБА), 4 Уо1итек, й.1п. 1п 1999, .Гойи \νίΧ & Бопк, и для реакции модификации функциональной группы могут быть использованы, например, способы, описанные в Ра11айшт КеадеШк т Ο^даη^с Буп1Нек1к (ИБА), Шсйагй Ρ. Неск, 1985, Асайетк Ргекк, и Райайшт КеадеШк апй Са1а1ук1к: [ппоуаРопк т Οτ^ηκ Буп1Нек1к (ИБА), Р Тки)1, 1999, 1ойп \νίΧ & Бопк или т.п.
Соединения, представленные общей формулой (Ι) и полученные приведенными выше способами, могут быть выделены и очищены методами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, экстракция, осаждение, фракционированная хроматография, фракционированная кристаллизация, суспендирование и промывка, и перекристаллизация. Кроме того, каждая из фармацевтически приемлемых солей соединения настоящего изобретения, его гидрат и сольват могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.
В примерах, представленных в настоящей заявке, подробно описаны способы получения типичных соединений общей формулы (Ι). Поэтому каждый специалист в данной области может получить любое соединение общей формулы (Ι) в соответствии с описанием приведенных выше общих способов получения соединений и конкретных способов получения соединения, описанных в примерах, путем выбора соответствующих реакционноспособных исходных веществ, реакционноспособных реагентов и реакционных условий и путем внесения в эти способы, если это необходимо, соответствующих модификаций и изменений.
Соединения, представленные общей формулой (Ι), могут быть использованы в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, обладающих активностью, ингибирующей активацию ΝΡ-кВ. Вышеуказанное лекарственное средство, благодаря своему ингибирующему действию на активацию ΝΡ-кВ, может ингибировать экспрессию генов одного или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из фактора некроза опухолей (ΤΝΡ), интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферона β, фактора клеточной адгезии ЮАМ-Г УСАМ-1 и ЕЬАМ-1, Ν-оксидсинтетазы, антигена главного комплекса гистосовместимости класса Ι, антигена главного комплекса гистосовместимости класса ΙΙ, в2-микроглобулина, легкой цепи иммуноглобулина, сывороточного амилоида А, ангиотензиногена, комплемента В, комплемента С4, с-тус, транскрипта, происходящего от гена ВИЧ, транскрипта, происходящего от гена НТЬУ-Ι, транскрипта, происходящего от гена обезьяньего вируса 40, транскрипта, происходящего от гена цитомегаловируса, и транскрипта, происходящего от гена аденовируса. Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения
- 51 010470 заболеваний, вызываемых активацией ΝΡ-кВ и сверхпродуцированием воспалительных цитокинов.
Более конкретно, лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения следующих заболеваний, в развитии которых, очевидно, важную роль играет активация ΝΡ-кВ и/или продуцирование воспалительных цитокинов, и такими заболеваниями являются, например, аутоиммунные заболевания, например, хронический ревматизм, остеоартрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, синдром Шегрена, васкулит, антифосфолипидный синдром, болезнь Стилла, болезнь Бехчета, узелковый периартрит, язвенный колит, болезнь Крона, активный хронический гепатит, гломерулонефрит и хронический нефрит, хронический панкреатит, подагра, атеросклероз, рассеянный склероз, артериосклероз, эндотелиальная гипертрофия, псориаз, псориазный артрит, контактный дерматит, атопический дерматит, зуд; аллергические заболевания, такие как поллиноз, астма, бронхит, интерстициальная пневмония; заболевания легких, включая гранулему, хроническое обструктивное заболевание легких, хроническую тромбоэмболию легких; воспалительный колит, инсулинорезистентность, ожирение, диабет и его осложнения (нефропатия, ретинопатия, невроз, гиперинсулинемия, артериосклероз, гипертензия, обструкция периферических сосудов и т.п.); заболевания, связанные с аномальной пролиферацией сосудов, такие как гиперлипемия, ретинопатия и пневмония, болезнь Альцгеймера, энцефаломиелит, эпилепсия, острый гепатит, хронический гепатит, токсикоз печени, индуцированный чрезмерным употреблением лекарственных средств, алкогольный гепатит, вирусный гепатит, желтуха, цирроз, печеночная недостаточность, предсердная миксома, синдром Каслемана, мезангиальный нефрит, рак почек, рак легких, рак печени, рак молочной железы, рак матки, рак поджелудочной железы и другие раковые солидные опухоли, саркома, остеосаркома, метастатическая инвазия рака, малигнизация очагов воспаления, кахексия при раке, метастазы рака, лейкоз, такой как острый миелобластный лейкоз, множественная миелома, лимфома Леннерта, злокачественная лимфома, развитие карциностатической резистентности рака, малигнизация очагов поражения, таких как очаги поражения вирусным гепатитом и циррозом, малигнизация полипов толстой кишки, опухоль головного мозга, опухоли нервной системы, саркоидоз, эндотоксический шок, сепсис, цитомегаловирусная пневмония, цитомегаловирусная ретинопатия, аденовирусная инфекция, аденовирусная лихорадка стоячих вод, аденовирусная офтальмия, конъюнктивит, СПИД, увеит, периодонтоз, заболевания или осложнения, вызываемые другими инфекционными бактериями, вирусами и грибками, осложнения после хирургической операции, такие как симптомы генерализованного воспаления, рестеноз после пластической операции чрескожного введения трубки в венечную артерию, реперфузионные поражения после устранения окклюзии сосудов, такие как реперфузионные поражения при ишемии, отторжения трансплантированных органов и реперфузионные поражения сердца, печени, почек и т. п., зуд, алопеция, анорексия, общее недомогание, синдром хронической усталости и т.п. Кроме того, воспалительные цитокины и ΝΡ-кВ участвуют в дифференцировке и активации остеокластов, а, следовательно, лекарственное средство настоящего изобретения может быть также использовано для профилактического и/или терапевтического лечения болезней обмена веществ в костях и т.п., таких как остеопороз, и болей при остеокарциноме или т.п. Такое лекарственное средство может быть также использовано для предупреждения разрушения органа во время хранения этого органа перед трансплантацией.
Соединение № 4 настоящего изобретения при его внутрибрюшинном введении моделям крыс Т1гу-1 с нефритом в количестве менее чем 15 мг/кг оказывает защитное действие на почки и в значительной степени ингибирует заболевание печени, а также снижает уровни эндотоксинов и концентрацию ΤΝΡα в кровотоке при его внутрибрюшинном введении в количестве 10 мг/кг моделям крыс с заболеванием печени, вызываемым интестинальной ишемической реперфузией. Поэтому на основе экспериментов на животных было предположено, что указанное соединение может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения иммунного заболевания, для предупреждения и/или устранения повреждений органов, вызываемых, прямо и/или опосредованно, ишемической реперфузией, и поражения органа, энтоксинами и/или ΤΝΡα.
Соединение настоящего изобретения (соединение № 4) также оказывает значительное ингибирующее действие на начало миокардита при его внутрибрюшинном введении в количестве 10 мг/кг моделям крыс с миокардитом, иммунизированным миоглобином, выделенным из сердца свиньи. Поэтому на основе экспериментов на животных было предположено, что указанное соединение может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения миокардита и/или миозита, вызываемых иммунными заболеваниями, такими как аутоиммунное заболевание или т.п., а также миокардита и/или миозита, вызываемых определенными факторами, такими как бактериальная или вирусная инфекция.
Кроме того, соединения настоящего изобретения ингибируют пролиферацию клеток гладкой мышцы венечной артерии при их пролиферативной стимуляции, а соединение № 4 в значительной степени ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и клеток гладких мышц сосудов при его внутрибрюшинном введении в количестве 10 мг/кг моделям мышей с абразивным рестенозом артерии. Поэтому было предположено, что указанное соединение может быть использовано для предупреждения рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), после введения стента, а также для профилактического и/или терапевтического лечения артериосклероза.
- 52 010470
Кроме того, в экспериментах на ингибирование продуцирования интерлейкина-6 (К-6), интерлейкина-8 (К-8) и РСЕ2, проводимых с использованием фибробластов синовиальной жидкости, взятой у пациента с ревматоидным артритом при стимуляции ΤΝΕα, соединения №№ 83, 88, 90 и 135 и особенно соединение № 83 оказывали сильное ингибирующее действие на продуцирование ГЕ-6, ГЕ-8 и РСЕ2 при стимуляции ΤΝΕα. Поэтому было предположено, что соединения настоящего изобретения, в частности соединения в общей формулы (I), где Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, более предпочтительно 2,5-дизамещенную фенильную группу, где по крайней мере одним из указанных заместителей является трифторфенильная группа, и наиболее предпочтительно 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, могут быть использованы для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, в которых участвуют медиаторы воспаления, в частности, [Б-6 и/или К-8, и/или РСЕ2.
Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно лишь указать, что вещества, выбранные из группы, состоящей из соединений, представленных общей формулой (I), и их фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, обладают ингибирующей активностью против ΚΚ-β или МЕКК-1, и такие вещества могут быть использованы в качестве активного ингредиента лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью против ΚΚ-β или МЕКК-1. Кроме того, поскольку приведенные выше вещества обладают ингибирующей активностью против киназ, структурно сходных с ΚΚ-β или МЕКК-1, то они могут быть также использованы в качестве активного ингредиента лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью против киназ, структурно сходных с ΚΚ-β или МЕКК-1. В настоящем описании термины ΚΚ-β или ΜΕΚΚ-1 включают природные ΚΚ-β или ΜΕΚΚ-1, а также белки, которые имеют мутации в аминокислотах, генерированные такими методами, как рекомбинация генов, и которые имеют, в основном, такие же биологические функции, как и природные ΚΚ-β или МЕКК-1. Кроме того, примерами киназ, структурно сходных с ΚΚ-β или МЕКК-1, являются киназы, имеющие сайты связывания с лигандом, аналогичные сайтам в ΚΚ-β или МЕКК-1.
Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения индуцирует ингибирование экспрессии генов одного или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из фактора некроза опухолей (ΤΝΕ), интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферона β, фактора клеточной адгезии ЮЛМИ, УСЛМ-1 и ЕЬЛМ-1, Νоксид-синтетазы, антигена главного комплекса гистосовместимости класса I, антигена главного комплекса гистосовместимости класса II, β2-микроглобулина, легкой цепи иммуноглобулина, сывороточного амилоида А, ангиотензиногена, комплемента В, комплемента С4, с-тус, транскрипта, происходящего от гена ВИЧ, транскрипта, происходящего от гена НТЬУ-Σ, транскрипта, происходящего от гена обезьяньего вируса 40, транскрипта, происходящего от гена цитомегаловируса, и транскрипта, происходящего от гена аденовируса, посредством ингибирования ΚΚ-β и/или МЕКК-1 или структурно сходных с ними киназ. Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией ΝΕ-кВ и сверхпродуцированием воспалительных цитокинов, в качестве лекарственного препарата для ингибирования ΚΚβ и/или МЕКК-1 или структурно сходных с ними киназ.
В качестве активного ингредиента лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы вещества одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (I), его фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов. Приведенное выше вещество рег 5С может быть введено в виде лекарственного средства настоящего изобретения, однако, предпочтительно, чтобы лекарственное средство настоящего изобретения было введено в форме фармацевтической композиции, содержащей приведенное выше вещество в качестве активного ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармакологически приемлемыми фармацевтическими добавками. В приведенных выше фармацевтических композициях, содержание активного ингредиента по отношению к фармацевтическим добавкам составляет от 1 до 90 мас.%.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в форме фармацевтических композиций для перорального введения, например, в виде гранул, измельченных гранул, порошков, жестких капсул, мягких капсул, сиропа, эмульсии, суспензии или раствора, либо они могут быть введены в виде фармацевтических композиций для парентерального введения, например в виде инъекций для внутривенного введения, внутримышечного введения или подкожного введения, а также в форме капельного вливания, суппозиториев, чрескожного абсорбента, препаратов для абсорбции через слизистую оболочку, капель в нос, ушных капель, глазных капель и ингаляторов. Препараты, изготовленные в форме фармацевтических композиций в виде порошков, могут быть, при необходимости, растворены и использованы в качестве инъекций или капельного вливания.
Для получения фармацевтических композиций могут быть использованы твердые или жидкие фармацевтические добавки. Фармацевтическими добавками могут быть органические или неорганические вещества. Если необходимо приготовить твердый пероральный препарат, то для получения препаратов в форме таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т.п. стандартными методами к активному ингредиенту добавляют наполнитель, а также связующие агенты, дезинтегратор, замасливатель, краситель, корректирующие агенты. Примерами наполнителей являются, например, лактоза, сахароза,
- 53 010470 глюкоза, кукурузный крахмал, крахмал, тальк, сорбит, кристаллическая целлюлоза, декстрин, каолин, карбонат кальция и диоксид кремния. Примерами связующих агентов являются поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакантовая камедь, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примерами замасливателей являются, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и гидрогенизированное растительное масло. В качестве красителя может быть использован любой агент, разрешенный для применения при изготовлении стандартных фармацевтических средств. В качестве корректирующих агентов могут быть использованы, например, какао-порошок, ментол, ароматическая кислота, масло перечной мяты, ά-борнеол, коричный порошок и т.п. Эти таблетки и гранулы могут иметь сахарное покрытие, желатиновое покрытие или другое подходящее покрытие, если это необходимо. При необходимости могут быть добавлены консерванты, антиоксидант и т.п.
В жидких препаратах для перорального введения, таких как эмульсии, сиропы, суспензии и растворы, могут быть использованы стандартные неактивные разбавители, например, вода или растительное масло. В эти препараты, помимо неактивных разбавителей, могут быть добавлены адъюванты, такие как смачивающие агенты, суспендирующие добавки, подсластители, ароматизаторы, красители или консерванты. После получения жидкого препарата этот препарат может быть введен в капсулы, изготовленные из абсорбируемого вещества, такого как желатин. Примерами растворителей или суспендирующих агентов, используемых в препаратах для парентерального введения, таких как инъекции или суппозитории, являются, например, вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат и лецитин. Примерами материалов для основы, используемых в суппозиториях, являются, например, масло какао, эмульгируемое масло какао, лауриловое масло и витепсол (тейер8о1). Методы получения приведенных выше препаратов не имеют конкретных ограничений, и в этих целях могут быть использованы любые методы, известные специалистам.
Если композицию получают в форме инъекций, то могут быть использованы носители, такие как, например, разбавители, включая воду, этанол, макрогель, пропиленгликоль, лимонную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, лактат натрия, серную кислоту и гидроксид натрия; модификаторы рН и буферные растворы, включая цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия; стабилизаторы, такие как пиросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, тиогликолевая кислота и тиолактат. При изготовлении данного препарата, в целях придания ему изотоничности, может быть добавлено достаточное количество соли, глюкозы или глицерина, и, кроме того, могут быть использованы стандартный солюбилизатор и седативное средство или местный анестетик.
При изготовлении препарата в форме мази, такой как паста, крем и гель, могут быть добавлены, если это необходимо, материалы, обычно используемые в качестве основы, стабилизатор, смачивающий агент и консервант, и такой препарат может быть получен путем смешивания компонентов стандартным методом. В качестве материала для основы могут быть использованы, например, белое вазелиновое масло, полиэтилен, парафин, глицерин, производное целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон и бентонит. В качестве консерванта могут быть использованы параоксиметилбензоат, параоксиэтилбензоат, параоксипропилбензоат и т.п. При изготовлении препарата в форме пластыря на поверхность подложки стандартным методом могут быть нанесены приведенные выше мазь, крем, гель или паста и т.п. В качестве подложки предпочтительно использовать хлопчатобумажную ткань, штапельное волокно и синтетическое волокно или нетканый материал, а также пленку или пенопласт, изготовленный из мягкого винилхлорида и полиуретана и т. п.
Доза лекарственного средства настоящего изобретения не имеет специальных ограничений. В основном, для перорального введения доза для взрослого человека может составлять от 0,01 до 5000 мг массы соединения настоящего изобретения в день. Может оказаться предпочтительным увеличить или снизить вышеуказанную дозу в зависимости от возраста, патологического состояния и симптомов пациента. Вышеуказанная доза может быть введена один раз в день или 2-3 раза в день в виде дробных доз через соответствующие интервалы, либо она может быть введена периодически через несколько дней. Если данное лекарственное средство используется в виде инъекции, то доза соединения настоящего изобретения для взрослого человека может составлять от 0,001 до 100 мг массы соединения настоящего изобретения в день.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано на следующих примерах. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. Номер соединений в следующих примерах соответствует номеру, указанному в таблице. В примерах также представлены коммерчески доступные соединения, которые были закуплены и использованы для исследований. Для таких соединений указаны поставщики этих реагентов и кодовые номера каталога.
Пример 1. Получение соединения № 1.
3,5-бис(Трифторметил)анилин (500 мг, 2,2 ммоль) и пиридин (0,5 мл) добавляли к раствору Оацетилсалицилоилхлорида (345 мг, 1,7 ммоль) в бензоле (10 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После последовательной промывки этилацетатного
- 54 010470 слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) и получали указанное в заголовке соединение (570 мг, 84,2%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 124-125°С.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,36 (ЗН, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,39 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,57 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,6, 1,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,11 (2Н, с), 8,31 (1Н, с).
Пример 2. Получение соединения № 2.
2н. Водный гидроксид натрия (0,5 мл, 1 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-Ы-[3,5бис(трифторметил)фенил]белзамида (соединение № 1, 100 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смеси н-гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 45,1%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 179-180°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,96-7,02 (2Н, м), 7,45 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,2, 1,6 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,26 (1Н, с).
Пример 3. Получение соединения № 3.
Смесь 5-фторсалициловой кислоты (156 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (229 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разбавляли этилацетатом (50 мл). Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=6:1), получая указанное в заголовке соединение (215 мг, 58,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,04 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,5, 1,2 Гц), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,3, 1,2 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,25 (1Н, шир.с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 3, то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционного растворителя использовали монохлорбензол, толуол или т.п.
Пример 4. Получение соединения № 4.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,39 (1Н, с).
Пример 5. Получение соединения № 5.
Ацетилхлорид (234 мг, 3,3 ммоль) добавляли к раствору Ы-[3,5-бис(трифторметилфенил)]-5-хлор-2гидроксибензамида (соединение № 4; 1,51 г, 3 ммоль) и пиридина (285 мг, 3,6 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К остатку, полученному путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смеси нгексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (1,06 г, 83,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,22 (3Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,37 (2Н, с), 11,05 (1Н, шир.с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 5, то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п.
Пример 6. Получение соединения № 6.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,37 (1Н, с).
Указанное соединение было также получено следующим методом.
- 55 010470
Порошкообразное железо (30 мг, 0,54 ммоль) и бром (0,02 мл, 0,39 ммоль) добавляли к раствору 2ацетокси-№[3,5-бис(трифторметил)]бензамида (соединение № 1; 100 мг, 0,25 ммоль) в тетрахлорметане (8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в водный ЫаН§О4 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) и получали указанное в заголовке соединение (600 мг, 54,9%) в виде белого твердого вещества.
Пример 7. Получение соединения № 7.
С использованием 5-иодсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,2%.
1Н-ЯМР (ДМСО-δ..): δ 6,86 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,84 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 8. Получение соединения № 8.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,2%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,45 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,12 (1Н, с).
Пример 9. Получение соединения № 9.
(1) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты.
Смесь 5-формилсалициловой кислоты (4,98 г, 30 ммоль), бензилбромида (15,39 г, 90 ммоль), карбоната калия (16,59 г, 120 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1), суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником, получая указанное в заголовке соединение (5,98 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЭС13): δ 5,27 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26-7,46 (10Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,91 (1Н, с).
(2) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-цианобензойной кислоты.
Смесь бензилового эфира 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты (693 мг, 2 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (167 мг, 2,4 ммоль) и Ν-метилпирролидона (3 мл) перемешивали при 115°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту (5 мл) и воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. водным гидроксидом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником, получая указанное в заголовке соединение (527 мг, 76,7%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЭС13): δ 5,23 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,43 (10Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Цианосалициловая кислота.
Этанол (10 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к бензиловому эфиру 2-бензилокси-5цианобензойной кислоты (446 мг, 1,3 ммоль) и 5% палладию на угле (45 мг) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После отфильтровывания нерастворившегося вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (212 мг, 100,0%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-циано-2-гидроксибензамид (соединение № 9).
С использованием 5-цианосалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,6%.
’Н-ЯМР (Д\1СО-с1..): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 10. Получение соединения № 10.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 54,9%.
- 56 010470 ’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,14 (1Н, с).
Пример 11. Получение соединения № 11.
(1) 5-[(1,1-Диметил)этил]салициловая кислота.
Сульфамовую кислоту (1,76 г, 18,1 ммоль) и дигидрофосфат натрия (7,33 г, 47 ммоль) добавляли к раствору 5-[(1,1-диметил)этил]-2-гидроксибензальдегида (2,15 г, 12,1 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (40 мл). К полученной смеси при охлаждении льдом добавляли раствор хлорита натрия (1,76 г, 15,5 ммоль) в воде (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли сульфит натрия (1,80 г, 14,3 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин. К реакционной смеси добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту и рН доводили до 1. Остаток, полученный путем выпаривания 1,4диоксана при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании и получали указанное в заголовке соединение (1,81 г, 77,4%) в виде белого порошка.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,26 (9Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,07 (1Н, шир.с).
(2) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-[(1,1-диметил)этил]-2-гидроксибензамид (соединение № 11).
С использованием 5-[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 53,8%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (9Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,12 (1Н, с).
Пример 12. Получение соединения № 12.
(1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (13,59 г, 70 ммоль), бензилбромида (17,96 г, 105 ммоль), карбоната калия (19,35 г, 140 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение (14,20 г, 71,4%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,58 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,27 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26-7,43 (3Н, м), 7,47-7,50 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Ацетил-2-бензилоксибензойная кислота.
2н. Гидроксид натрия (11 мл) добавляли к раствору метилового эфира 5-ацетил-2бензилоксибензойной кислоты (5,69 мг, 20 ммоль) в смешанном растворителе метанол/тетрагидрофуран (20 мл+20 мл) и смесь перемешивали в течение 8 ч. К остатку, полученному путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Затем дихлорметановый слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали изопропиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (4,92 г, 91,0%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 7,30-7,43 (4Н, м), 7,49-7,52 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5-бис (трифторметил) фенил] бензамид.
Оксихлорид фосфора (1,85 мл, 19,8 ммоль) добавляли к раствору 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты (4,87 мг, 18 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (4,54 г, 19,8 ммоль) и пиридина (5,70 г, 72 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофуран/дихлорметан (72 мл+36 мл), охлаждая при этом льдом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К остатку, полученному путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1^2:1), получая указанное в заголовке соединение (5,47 г, 63,1%) в виде желтовато-зеленых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,57 (3Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,05 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,96 (1Н, с), 11,97 (1Н, шир.с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 12(3), то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран
- 57 010470 или т. п.
(4) 5-Ацетил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 12).
Этанол (6 мл) и тетрагидрофуран (72 мл) добавляли к 5-ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5бис(трифторметил)фенил]бензамиду (602 мг, 1,25 ммоль) и 5% палладию на угле (60 мг) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере водорода. После отфильтровывания нерастворившегося вещества остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 47,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,59 (3Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,32-7,36 (3Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,89 (1Н, с).
Пример 13. Получение соединения № 13.
Борогидрид натрия (23,6 мг, 0,62 ммоль) добавляли к суспензии 5-ацетил-Ы-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 12; 50,5 мг, 0,13 ммоль) в этаноле (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан при суспендировании, получая указанное в заголовке соединение (39,7 г, 78,3%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-де): δ 1,34 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 4,71 (1Н, кв., 1=6,3 Гц), 5,18 (1Н, шир.с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 14. Получение соединения № 14.
Пиридин (45 мкл, 0,56 ммоль) и гидрохлорид 0-метилгидроксиламина (25,8 мг, 0,31 ммоль) добавляли к раствору 5-ацетил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 12; 100,0 мг, 0,26 ммоль) в этаноле (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (102,1 г, 95,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,19 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 15. Получение соединения № 15.
С использованием 5-ацетил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 12) и гидрохлорида 0-бензилгидроксиламина в качестве исходных соединений, по методике примера 14 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,24 (3Н, с), 5,20 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29-7,47 (5Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,47 (1Н, с).
Пример 16. Получение соединения № 16.
(1) 5-(2,2-Дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойная кислота 5-формилсалициловую кислоту (332 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору малононитрила (132 мг, 2 ммоль) в этаноле (6 мл). Затем при охлаждении льдом добавляли бензиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшиеся желтые кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали из этанола, получая указанное в заголовке соединение (139,9 мг, 32,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 16).
С использованием 5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 9,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 17. Получение соединения № 17.
(1) 5-[(2-Циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота.
Смесь 5-формилсалициловой кислоты (332 мг, 2 ммоль), метилового эфира цианоуксусной кислоты (198 мг, 2 ммоль), уксусной кислоты (6 мл) и триэтиламина (0,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду,
- 58 010470 образовавшиеся кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали из н-гексана, получая указанное в заголовке соединение (327,7 мг, 66,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85 (3Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 3-({Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2- цианоакриловой кислоты (соединение № 17).
С использованием 5-[(2-циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,33 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,00 (1Н, с), 11,03 (1Н, с).
Пример 18. Получение соединения № 18.
2н. Гидроксид натрия (0,11 мл, 0,22 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 3-({Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2-цианоакриловой кислоты (соединение № 17; 50 мг, 0,11 ммоль) в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (13,5 г, 30,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 9,87 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 19. Получение соединения № 19.
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7; 475 мг, 1 ммоль), стирола (130 мг, 1,25 ммоль), ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль), трис(ортотолил)фосфина (12,2 мг, 0,04 ммоль), диизопропиламина (388 мг, 3 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:изопропиловый эфир=2:1^1:1) и получали указанное в заголовке соединение (173 мг, 38,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20-7,29 (3Н, м), 7,38 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 20. Получение соединения № 20.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) и иодид меди (4 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7; 950 мг, 2 ммоль), триметилсилилацетилена (246 мг, 2,5 ммоль) и триэтиламина (2 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 1н. лимонную кислоту (100 мл), затем перемешивали и фильтровали через целит. После этого этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=19:1) и кристаллизовали из н-гексана, получая указанное в заголовке соединение (286 мг, 32,1%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,23 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,69 (1Н, с).
Пример 21. Получение соединения № 21.
2н. Гидроксид натрия (1 мл) добавляли к раствору №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5[(триметилсилил)этинил]бензамида (соединение № 20; 233 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси этанол/вода, получая указанное в заголовке соединение (67 мг, 35,9%) в виде светло-серых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,11 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,62 (1Н, с).
Пример 22. Получение соединения № 22.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7)
- 59 010470 и фенилацетилена в качестве исходных соединений, по методике примера 20 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,42-7,46 (3Н, м), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 23. Получение соединения № 23.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (16 мг, 0,0014 ммоль) добавляли к раствору Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7, 200 мг, 0,42 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (3 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли дигидроксифенилборан (57 мг, 0,47 ммоль) и 1 моль/л водного карбоната натрия (1,3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=6:1^3:1) и получали указанное в заголовке соединение (109 мг, 61,1%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,48 (2Н, т, 1=7,5 Гц),) 7,67-7,70 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 24. Получение соединения № 24.
С использованием М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(фенилэтинил)бензамида (соединение № 22) в качестве исходного соединения по методике примера 12(4) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 86,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,88 (4Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,15-7,34 (6Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 25. Получение соединения № 25.
С использованием 2-гидрокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц) 7,72-7,75 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 8,35 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
[2-Гидрокси-5-(трифторметил)бензойная кислота, см. СНет1са1 апй Р11агтасеиНса1 Ви11е1ш, 1996, Уо1. 44, № 4, р. 734-745].
Пример 26. Получение соединения № 26.
С использованием 2-гидрокси-5-(пентафторэтил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход 65,7%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,37 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
[2-Гидрокси-5-(пентафторметил)бензойная кислота, см. СНет1са1 апй РРагтасеийса1 Ви11ейп, 1996, Уо1. 44, № 4, р. 734-745].
Пример 27. Получение соединения № 27.
С использованием 2-гидрокси-5-(пиррол-1-ил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 6,27 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,29 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,24 (1Н, с).
Пример 28. Получение соединения № 28.
С использованием М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7) и 2-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 23 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=5,4, 3,6 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=3,6, 1,2 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=5,1, 0,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,91 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 29. Получение соединения № 29.
С использованием М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7)
- 60 010470 и 3-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 23 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 38,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=4,8, 3,0 Гц), 7,81-7,84 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 11,33 (1Н, с).
Пример 30. Получение соединения № 30.
(1) 2-Бензилокси-5-(2-бромацетил)О-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
Трибромид фенилтриметиламмония (3,75 г, 10 ммоль) добавляли к раствору 5-ацетил-2бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-бензамида (соединение примера № 12 (3); 4,81 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водным бисульфитом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение (2,39 г, 42,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,91 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 7,32-7,35 (3Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,91 (1Н, с).
(2) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид.
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)О-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (280 мг, 0,5 ммоль), тиоацетамида (41 мг, 0,55 ммоль), бикарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (181 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,72 (3Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54-7,57 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,86 (1Н, с).
(3) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (соединение № 30).
Этанол (10 мл) добавляли к 2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4ил)бензамиду (160 мг, 0,3 ммоль) и 10% палладию на угле (240 мг) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (103,4 мг, 79,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,72 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 10,96 (1Н, с), 11,40 (1Н, с).
Пример 31. Получение соединения № 31.
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)О-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение примера 12(3); 280 мг, 0,5 ммоль), 2-аминопиридина (51,8 мг, 0,55 ммоль), бикарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:2) и получали белое твердое вещество (130,3 мг, 45,9%). Затем смесь твердого вещества (108 г, 0,19 ммоль), 10% палладия на угле (11 мг), этанола (8 мл) и этилацетата (8 мл) перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:3) и получали указанное в заголовке соединение (18,3 мг, 20,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,90 (1Н, дт, 1=6,6, 0,9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,25 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,48-8,56 (4Н, м), 11,00 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 32. Получение соединения № 32.
(1) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-иод-2-метоксиметоксибензамид.
Смесь N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 7; 4,75 г, 10 ммоль), хлорметилметилового эфира (1,14 мл, 15 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль) и ацетона (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над без
- 61 010470 водным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) и перекристаллизовывали из смеси н-гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (3,96 г, 76,3%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,38 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,40 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид.
Три-н-бутил(2-пиридил)олово (0,13 мл, 0,41 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (32,1 мг, 0,05 ммоль) добавляли к раствору Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-иод-2-метоксиметоксибензамида (0,20 мг, 0,39 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1 1:1) и получали указанное в заголовке соединение (37,9 мг, 20,8%) в виде белого порошка.
’Н-ЯМР (СОС13): δ 3,64 (3Н, с), 5,53 (2Н, с), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,77-7,84 (2Н, м), 8,20 (2Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,68-8,70 (1Н, м), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,12 (1Н, с).
(3) Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид (соединение № 32).
Метанол (3 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,5 мл) добавляли к N-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамиду (37,9 мг, 0,08 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1) и получали указанное в заголовке соединение (16,2 мг, 47,2%) в виде белого порошка.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (1Н, ддд, 1=7,5, 6,3, 1,2 Гц), 7,86-7,91 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,64-8,66 (1Н, м), 10,97 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 33. Получение соединения № 33.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,8%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,77 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).
Пример 34. Получение соединения № 34.
(1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты.
Метилиодид (2,5 мл, 40,1 ммоль) добавляли к смеси метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (5,00 г, 25,7 ммоль), карбоната натрия (7,10 г, 51,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали при суспендировании (изопропиловый эфир/н-гексан), получая указанное в заголовке соединение (5,17 г, 96,5%) в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-йе): δ 2,59 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты.
Метилиодид (0,5 мл, 8,03 ммоль) добавляли к смеси метилового эфира 5-ацетил-2метоксибензойной кислоты (0,50 мг, 2,40 ммоль), трет-бутоксида калия (0,81 г, 7,22 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1^2:1) и получали указанное в заголовке соединение (143,1 мг, 25,2%) в виде светло-желтого масла.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (6Н, Д, 1=6,9 Гц), 3,52 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,13 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Изобутирил-2-метоксибензойная кислота.
- 62 010470
2н. Водный гидроксид натрия (1 мл) добавляли к раствору метилового эфира 5-изобутирил-2метоксибензойной кислоты (143,1 мг, 0,60 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, количественный выход) в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (СОС1з): δ 1,22 (6Н, д, Σ=6,9 Гц), 3,59 (1Н, м), 4,15 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, Σ=8,7 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(4) 5-Изобутирил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамид.
С использованием 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,4%.
’Н-ЯМР (СОС13): δ 1,23 (6Н, д, Σ=6,9 Гц), 3,64 (1Н, м), 4,20 (3Н, с), 7,18 (1Н, д, Σ=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 8,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 9,98 (1Н, с).
(5) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-изобутирилбензамид (соединение № 34).
Смесь 5-изобутирил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамида (143,4 мг, 0,33 ммоль), 2,4,6-коллидина (3 мл) и иодида лития (53,1 мг, 0,40 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) и кристаллизовали из смеси этилацетат/изопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (90,3 мг, 65,3%) в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,12 (6Н, д, .16.9 Гц), 3,66 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, Σ=8,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,45 (1Н, д, .1 2.4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 11,95 (1Н, шир.с).
Пример 35. Получение соединения № 35.
С использованием 1-метилового эфира 4-гидроксиизофталевой кислоты и 3,5-бис (трифторметил) анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 91,5%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, Σ=8,4 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,02 (1Н, ДД, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,46-8,47 (3Н, м), 10,96 (1Н, с), 12,03 (1Н, шир.с).
[1-Метиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты, см. 1оигпа1 о£ 111с С11ст1са1 8ос1с1у (Епд1апф, 1956, р. 3099-3107].
Пример 36. Получение соединения № 36.
2н. Водный гидроксид натрия (14 мл) добавляли к суспензии метилового эфира N-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксиизофталевой кислоты (соединение № 35; 2,85 мг, 7 ммоль) в смешанном растворителе метанол/тетрагидрофуран (14 мл+14 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее добавляли в 2н. хлористо-водородную кислоту (20 мл) и образовавшееся твердое вещество фильтровали, промывали водой, сушили и получали указанное в заголовке соединение (2,68 г, 97,4%) в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 8,48 (1Н, д, .1 2.4 Гц), 10,97 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 36, то в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т. п., взятые отдельно или в виде смеси.
Пример 37. Получение соединения № 37.
С использованием 4-гидроксиизофталевой кислоты (182 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (687 мг, 3 ммоль), трихлорида фосфора (87 мкл, 1 ммоль) и толуола (10 мл) по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение (151 мг, 25,0%) в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,18 (1Н, д, Σ=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,54 (2Н, с), 8,56 (1Н, д, .12.4 Гц), 10,79 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,84 (1Н, шир.с).
Пример 38. Получение соединения № 38.
(1) Метиловый эфир 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты.
Раствор метилового эфира №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксиизофталамовой кислоты (соединение № 35; 8,15 г, 20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) добавляли к суспензии гидрид натрия (60%, 1,04 г, 26 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор бензилбромида (4,45 г, 26
- 63 010470 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смеси этилацетата/н-гексан, получая указанное в заголовке соединение (5,38 г, 54,1%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,87 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) 4-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовая кислота.
С использованием метилового эфира 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты в качестве исходного соединения по методике примера 36 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 5,32 (2Н, с), 7,32-7,34 (3Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 13,81 (1Н, шир.с).
(3) 4-Бензилокси-Ы3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-№,№-диметилизофталамид.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (далее сокращенно называемый ^8С-НС1; 95 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (242 мг, 0,50 ммоль), гидрохлорида диметиламина (41 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (51 мкл, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=1:4), получая указанное в заголовке соединение (165 мг, 64,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,99 (6Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,32-7,38 (4Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,28 (2Н, с), 10,83 (1Н, с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 38(3), то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т. п., взятые отдельно или в виде смеси.
(4) N3-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-4-гидрокси-N1,N1-диметилизофталамид (соединение № 38).
Смесь 4-бензилокси-Ы3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-№,№-диметилизофталамида (141 мг, 0,28 ммоль), 5% палладия на угле (14 мг), этанола (5 мл) и этилацетата (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (106 мг, 91,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,98 (6Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с),
7,95 (2Н, с), 11,10 (1Н, шир.с), 11,63 (1Н, шир.с).
Пример 39. Получение соединения № 39.
(1) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил) фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид.
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединение примера 38(2)) и пиперидина в качестве исходных соединений, по методике примера 38(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,4%
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,53-1,70 (6Н, м), 3,44 (2Н, шир.с), 3,70 (2Н, шир.с), 5,26 (2Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,52-7,58 (5Н, м), 7,66 (2Н, с), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,27 (1Н, с).
(2) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 39).
С использованием 2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамида в качестве исходного соединения по методике примера 38(4) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 96,3%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,51 (4Н, шир.с), 1,60-1,65 (2Н, м), 3,47 (4Н, шир.с), 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 40. Получение соединения № 40.
(1) 2-Бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединение примера 38(2)) и 4-бензилпиперидина в качестве исходных соединений по методике примера 38(3) получали указанное в заголовке соединение.
- 64 010470
Выход: 76,7%.
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 1,18-1,38 (2Н, м), 1,67 (1Н, шир.с), 1,74 (1Н, шир.с), 1,84-1,93 (1Н, м), 2,60 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 2,83 (1Н, шир.с), 3,10 (1Н, шир.с), 3,78 (1Н, шир.с), 4,59 (1Н, шир.с), 5,34 (2Н, с), 7,15-7,18 (3Н, м), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,40-7,46 (4Н, м), 7,57-7,63 (3Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,96 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 40).
С использованием 2-бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида в качестве исходного соединения по методике примера 38(4) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 54,3%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,08-1,22 (2Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,77-1,80 (1Н, м), 2,50-2,55 (2Н, м), 2,87 (2Н, шир.с), 3,75 (1Н, шир.), 4,39 (1Н, шир.), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,17-7,20 (3Н, м), 7,28 (2Н, т, 1=7,2
Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 41. Получение соединения № 41.
(1) 2-Метокси-5-сульфамоилбензойная кислота.
2н. Водный гидроксид натрия (30 мл, 60 ммоль) добавляли к раствору метил-2-метокси-5сульфамоилбензоата (4,91 г, 20 ммоль) в метаноле (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и образовавшееся твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (455 г, 98,3%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,89 (3Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, с), 7,92 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,03 (1Н, шир.).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.
С использованием 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по методике примера 12(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,97 (3Н, с), 7,38 (2Н, с), 7,39 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамид.
Суспензию №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (442 мг, 1,0 ммоль), метилиодида (710 мг, 5,0 ммоль), карбоната натрия (415 мг, 3,0 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смеси н-гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (207 мг, 44,1%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,62 (6Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,90 (1Н, с).
(4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-гидроксибензамид (соединение № 41).
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамида в качестве исходного соединения по методике примера 34(5) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,61 (6Н, с), 7,20 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,16 (1Н, с), 12,15 (1Н, шир.).
Пример 42. Получение соединения № 42.
(1) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид.
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединение примера 41(2); 442 мг, 1 ммоль), 2,5-диметокситетрагидрофурана (159 мг, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:2), получая указанное в заголовке соединение (436,5 мг, 88,6%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,96 (3Н, с), 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,37 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,80 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,92 (1Н, с).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид (соединение № 42).
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамида в качестве исходного соединения по методике примера 34(5) получали указанное в заголовке соединение.
- 65 010470
Выход: 79,4%.
’Н-ЯМР (ДМСО-άβ): δ 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,42 (2Н, с), 10, 98 (1Н, с).
Пример 43. Получение соединения № 43.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-нитробензамида (соединение № 8) в качестве исходного соединения по методике примера 38(4) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 98,0%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,79 (2Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,76 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, 1=2,1, 1,2 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,30 (1Н, шир.), 10,84 (1Н, с).
Пример 44. Получение соединения № 44.
С использованием 5-диметиламиносалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,8%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,85 (6Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 10,83 (1Н, с).
Пример 45. Получение соединения № 45.
Бензоилхлорид (155 мг, 1,1 ммоль) добавляли к смеси 5-амино-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2гидроксибензамида (соединение № 43; 364 мг, 1 ммоль), пиридина (95 мг, 1,2 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (121 мг, 25,7%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ДМСО-ав): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,62 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,27 (1Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,07 (1Н, с).
Пример 46. Получение соединения № 46.
4-Диметиламинопиридин (3 мг) и фенилизоцианат (30 мкл, 0,28 ммоль) добавляли к раствору 5амино-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 43; 100,2 мг, 0,28 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1), получая указанное в заголовке соединение (54,8 мг, 41,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,93-6,98 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=9, 3 Гц),7,27 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,34-7,46 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 10,89 (1Н, с).
Пример 47. Получение соединения № 47.
С использованием 5-амино-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 43) и фенилизотиоцианата в качестве исходных соединений по методике примера 46 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, тт, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,34 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,457,51 (3Н, м), 7,84 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 9,65 (1Н, с), 9,74 (1Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 48. Получение соединения № 48.
С использованием 5-[(4-нитрофенил)диазенил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 11,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,06 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,13 (1Н, с), 12,14 (1Н, шир.).
Пример 49. Получение соединения № 49.
С использованием 5-({[(4-пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенил)салициловой кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 7,9%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,87 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21-7,23 (1Н, м), 7,77 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,95-7,98 (3Н, м), 8,03-8,07 (4Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 11,14 (1Н, с), 12,03 (1Н, шир.).
- 66 010470
Пример 50. Получение соединения № 50.
(1) 4-Ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойная кислота.
С использованием метилового эфира 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в качестве исходного соединения по методике примера 36 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,0%
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,16 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 12,74 (1Н, с).
(2) 4-Ацетиламино-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамид.
С использованием 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных соединений по методике примера 12(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,17 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 7,77-7,82 (3Н, м), 8,45-8,49 (2Н, м), 9,66 (1Н, с), 10,68 (1Н, с).
(3) 4-Ацетиламино-М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 50).
С использованием 4-ацетиламино-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамида в качестве исходного соединения по методике примера 34(5) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 72,8%
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,17 (3Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,44 (2Н, с), 9,45 (1Н, с), 11,16 (1Н, шир.с), 11, 63 (1Н, шир. с).
Пример 51. Получение соединения № 51.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 55,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05-7,08 (2Н, м), 7,84-7,87 (2Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 52. Получение соединения № 52.
С использованием 6-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 86,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,38 (2Н, с), 11,40 (2Н, шир.с), 11,96 (1Н, шир.с).
Пример 53. Получение соединения № 53.
С использованием 4-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,32 (3Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=6, 6 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,76 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 54. Получение соединения № 54.
С использованием 5-бром-4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 5,89 (1Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,69 (2Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 11,62 (1Н, с).
Пример 55. Получение соединения № 55.
С использованием 4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 29,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,37 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,42 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,44 (2Н, с), 10,31 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,77 (1Н, с).
Пример 56. Получение соединения № 56.
С использованием 3,5-дихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,85 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,42 (2Н, с), 11,10 (1Н, с).
Пример 57. Получение соединения № 57.
С использованием 3-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 6,81 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,56 (1Н, с), 10,79 (1Н, с), 10,90 (1Н, шир.с).
- 67 010470
Пример 58. Получение соединения № 58.
С использованием 3-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 54,9%.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,22 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,84-7,85 (2Н, м), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 59. Получение соединения № 59.
С использованием 3-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 10,94 (1Н, шир.с).
Пример 60. Получение соединения № 60.
С использованием 5-[(1,1,3,3-тетраметил)бутил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб): δ 0,70 (9Н, с), 1,35 (6Н, с), 1,72 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,0, 2,1 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (1Н, с), 10,77 (1Н, с), 11,20 (1Н, с).
Пример 61. Получение соединения № 61.
С использованием 3,5,6-трихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 26,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,88 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,36 (1Н, с).
Пример 62. Получение соединения № 62.
С использованием 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис (трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,34 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 7,49 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,44 (1Н, с).
Пример 63. Получение соединения № 63.
С использованием 6-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 35,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,73-6,82 (2Н, м), 7,32 (1Н, ддд, 1=1,4, 8,5, 15,3 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,39 (2Н, с), 10,50 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 11,11 (1Н, с).
Пример 64. Получение соединения № 64.
С использованием 3-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, дд, 1=7,6, 8,0 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=1,4, 13,3 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд, 1=1,4, 8,0 Гц), 8,44 (2Н, с), 11,01 (1Н, с), 11,92 (1Н, шир.с).
Пример 65. Получение соединения № 65.
С использованием 4-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,81 (3Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,83 (1Н, с),
7,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,89 (1Н, с).
Пример 66. Получение соединения № 66.
С использованием 6-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 63,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,24 (3Н, с), 6,03 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,05 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=8,2, 8,5 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 9,67 (1Н, с), 10,31 (1Н, с).
Пример 67. Получение соединения № 67.
С использованием 5-амино-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 43) и метансульфонилхлорида в качестве исходных соединений по методике примера 45 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,93 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,68 (1Н, д,
- 68 010470
1=2,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,48 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 68. Получение соединения № 68.
С использованием 5-аминоО-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 43) и бензолсульфонилхлорида в качестве исходных соединений по методике примера 45 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51-7,64 (4Н, м), 7,68-7,71 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,42 (2Н, с), 10,03 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,13 (1Н, шир.с).
Пример 69. Получение соединения № 69.
С использованием 5-аминоО-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение № 43) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений по методике примера 45 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,02 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,46 (2Н, с), 9,90 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 10,94 (1Н, с).
Пример 70. Получение соединения № 70.
С использованием N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединение примера 41(2)) в качестве исходного соединения по методике примера 34(5) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,9%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,90 (1Н, с).
Пример 71. Получение соединения № 71.
С использованием 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,5%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,51 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,70 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 13,36 (1Н, с).
Пример 72. Получение соединения № 72.
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 46,9%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,36-7,41 (2Н, м), 7,50-7,55 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=0,6 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,98 (1Н, с), 11,05 (1Н, с).
Пример 73. Получение соединения № 73.
С использованием 2-гидроксисинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 30,2%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,82-7,93 (3Н, м), 8,50 (1Н, с), 10,28 (1Н, с), 11,07 (1Н, шир.с).
Пример 74. Получение соединения № 74.
(1) 4-Бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновая кислота.
Раствор метилового эфира 4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,1 ммоль) и гидроксида натрия (261 мг, 6,3 ммоль) в смешанном растворителе метанол/вода (2,5 мл+2,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту для доведения смеси до рН 1 и смесь разбавляли этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, 69,4%) в виде красно-коричневого порошка.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 4,05 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н, с).
(2) 4-Бром-3-гидрокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен-2-карбоксамид (соединение № 74).
С использованием 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,4%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 7,42 (1Н, с), 7,67 (1Н, шир.с), 7,78 (1Н, шир.с), 8,11 (2Н, с), 9,91 (1Н, шир.с).
Пример 75. Получение соединения № 75.
- 69 010470
Оксихлорид фосфора (0,112 мл, 1,2 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты (174 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (275 мг, 1,2 ммоль) и пиридина (316 мг, 4 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/дихлорметан (20 мл+10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 0,2н. хлористо-водородную кислоту (100 мл), фильтровали через целит после перемешивания в течение 30 мин и водный слой экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1 1:1), промывали этанолом при суспендировании и получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 47,6%) в виде белых кристаллов. Т.пл.>270°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,83 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 75, то в качестве конденсирующего агента (галогенирующего кислоту агента) использовали оксихлорид фосфора. В качестве основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси друг с другом.
Пример 76. Получение соединения № 76.
С использованием 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по методике примера 75 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,0%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,4, 4,2 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=4,2, 1,2 Гц), 8,25 (2Н, с), 10,24 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 77. Получение соединения № 77.
В атмосфере аргона, раствор 6-хлороксииндола (184 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и триэтиламине (0,3 мл) добавляли к раствору 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата (255 мг, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) и получали указанное в заголовке соединение (172,2 мг, 40,7%) в виде розового твердого вешества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,97 (2Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 78. Получение соединения № 78.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и оксииндола в качестве исходных соединений по методике примера 77 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,98 (2Н, с), 7,22 (1Н, тд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,33-7,40 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,38 (2Н, с), 11,00 (1Н, с).
Пример 79. Получение соединения № 79.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и 5-хлороксиндола в качестве исходных соединений по методике примера 77 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,99 (2Н, с), 7,41 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 80. Получение соединения № 80.
С использованием 3-гидроксихиноксалин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 2,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,40-7,45 (2Н, м), 7,69 (1Н, тд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,90-7,93 (2Н, м), 8,41 (2Н, с), 11,64 (1Н, с), 13,02 (1Н, с).
Пример 81. Получение соединения № 81.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 3,6%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 6,61 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, шир.с), 8,60 (1Н, с), 11,31 (1Н, с).
Пример 82. Получение соединения № 82.
С использованием N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединение № 81) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений по методике примера 5 получали указанное в заго
- 70 010470 ловке соединение.
Выход: 6,6%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,60 (1Н, с), 8,73 (1Н, с).
Пример 83. Получение соединения № 83.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,74 (1Н, с), 11,02 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 84. Получение соединения № 84.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 1,5%.
Ή-ЯМР (С0С1з): δ 2,36 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 11,19 (1Н, с).
Пример 85. Получение соединения № 85.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=11,4, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, с), 10,73 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 86. Получение соединения № 86.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 87. Получение соединения № 87.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58-7,61 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,90 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 88. Получение соединения № 88.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-аД: δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,14 (1Н, с), 12,39 (1Н, с).
Пример 89. Получение соединения № 89.
С использованием 5-хлор-Ы-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединение №88) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений, по методике примера 5 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,0%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 2,39 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,7, 2,4, 0,6 Гц), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,85 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
Пример 90. Получение соединения № 90.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,4, 1,2 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,12 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
Пример 91. Получение соединения № 91.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц),
7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 9,01 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 12,04 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 92. Получение соединения № 92.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве ис
- 71 010470 ходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,39 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44-7,54 (3Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,43 (1Н, с), 10,52 (1Н, с), 12,17 (1Н, шир.с).
Пример 93. Получение соединения № 93.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,57-7,61 (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,56 (1Н, с).
Пример 94. Получение соединения № 94.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 71,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,99 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,51 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,19 (1Н, с).
Пример 95. Получение соединения № 95.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 83,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,00 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,17 (1Н, с).
Пример 96. Получение соединения № 96.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,57 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 97. Получение соединения № 97.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,86-1,91 (4Н, м), 3,20-3,26 (4Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,1 Гц),- 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 98. Получение соединения № 98.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае): δ 2,90 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 3,84 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,90 (1Н, с), 11,21 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 99. Получение соединения № 99.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=9,0, 3,3 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,18 (1Н, с).
Пример 100. Получение соединения № 100.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,8%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,26-7,31 (2Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,65 (1Н, шир.с), 8,80 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 101. Получение соединения № 101.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,4%.
- 72 010470 !Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 102. Получение соединения № 102.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,2%, белое твердое вещество.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,29 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,6 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,72 (1Н, с).
Пример 103. Получение соединения № 103.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,9%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,36 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц), 8,65 (1Н, шир.с), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,69 (1Н, с).
Пример 104. Получение соединения № 104.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 105. Получение соединения № 105.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 68,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85-(3Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 106. Получение соединения № 106.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,90 (4Н, м), 3,84 (4Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,91 (1Н, с), 11,24 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 107. Получение соединения № 107.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-аЭ: δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97-7,99 (2Н, м), 8,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,38 (1Н, с).
Пример 108. Получение соединения № 108.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и метилового эфира 3-амино-5(трифторметил)бензойной кислоты в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 11,52 (1Н, с).
Пример 109. Получение соединения № 109.
2н. водный гидроксид натрия (0,6 мл) добавляли к суспензии 5-хлор-2-гидрокси-Ы-[3метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенил]бензамида (соединение № 108; 105 мг, 0,281 ммоль) и метанола (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли путем добавления разбавленной соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатый слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из изопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 99,0%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 110. Получение соединения № 110.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке со
- 73 010470 единение.
Выход: 89,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,94 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,25-7,41 (4Н, м), 7,48-7,57 (3Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,72 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,70 (1Н, с).
Пример 111. Получение соединения № 111.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33-7,38 (3Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,66 (1Н, шир.с), 8,82 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,65 (1Н, с).
Пример 112. Получение соединения № 112.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-[(4-трифторметокси) пиперидино]-5(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 60,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,85-2,05 (2Н, м), 2,15 (2Н, д, 1=10,9 Гц), 2,28 (1Н, м), 2,82 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 3,16 (2Н, д, 1=12,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,42 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,75 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 113. Получение соединения № 113.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 94,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 4,58 (2Н, кв., 1=7,9 Гц), 6,99-7,05 (2Н, м), 7,41-7,50 (3Н, м), 8,63 (1Н, шир.с), 8,79 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,59 (1Н, с).
Пример 114. Получение соединения № 114.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,74 (3Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=1,5, 7,8 Гц), 7,24-7,39 (4Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=3,0, 8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,36 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 115. Получение соединения № 115.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 91,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 2,34 (6Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,437,47 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,12 (1Н, с).
Пример 116. Получение соединения № 116.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-пиперидино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 1,68-1,72 (2Н, м), 1,80-1,88 (4Н, м), 2,89 (4Н, т, 1=5,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,39-7,43 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,71 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 117. Получение соединения № 117.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,33 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=0,5, 8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, ддд, 1=0,8, 2,7, 8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, 1=0,8, 2,7 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,29 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Пример 118. Получение соединения № 118.
- 74 010470
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,50 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=0,5, 2,7 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,20 (1Н, с), 12,10 (1Н, с).
Пример 119. Получение соединения № 119.
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по методике примера 75 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,76 (1Н, с), 13,23 (1Н, с).
Пример 120. Получение соединения № 120.
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по методике примера 1 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,5%.
Т.пл. 167-168°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-дб): δ 2,35 (3Н, с), 7,14-7,18 (2Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,52-7,57 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 8,05 (1Н, шир.с).
Пример 121. Получение соединения № 121.
С использованием 2-ацетокси-Ы-3,5-(дихлофенил)бензамида (соединение № 121) в качестве исходного соединения по методике примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 60,3%.
Т.пл. 218-219°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,95-7,02 (2Н, м), 7,35-7,36 (1Н, м), 7,42-7,47 (1Н, м), 7,83-7,87 (3Н, м), 10,54 (1Н, с), 11,35 (1Н, с).
Пример 122. Получение соединения № 122.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 10,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,50-7,54 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,02 (1Н, с), 12,35 (1Н, шир.с).
Пример 123. Получение соединения № 123.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4-дифторанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,3%.
Т.пл. 259-261°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,96-7,04 (2Н, м), 7,45-7,54 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,60 (1Н, с) 11,48 (1Н, с).
Пример 124. Получение соединения № 124.
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,3%.
Т.пл. 258-260°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00-7,05 (1Н, м), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,3, 3,3 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,23 (1Н, с).
Пример 125. Получение соединения № 125.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 41,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83-7,84 (3Н, м), 10,56 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 126. Получение соединения № 126.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,6%.
Т.пл. 243-244°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 127. Получение соединения № 127.
- 75 010470
С использованием 5-иодсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,4%.
Т.пл. 244-245°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бЦ: δ 6,84 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,35-7,37 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 128. Получение соединения № 128.
С использованием 3,5-дибромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,2%.
Т.пл. 181-182°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,42-7,43 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,82 (1Н, с).
Пример 129. Получение соединения № 129.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,2%.
Т.пл. 255-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,34-7,36 (1Н, м), 7,82-7,85 (3Н,м), 10,51 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с).
Пример 130. Получение соединения № 130.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 83,1%.
Т.пл. 232-233°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,16 (1Н, д, 1=9, 6 Гц), 7,37-7,39 (1Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,29 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,65 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,83 (1Н, с).
Пример 131. Получение соединения № 131.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 71,0%.
Т.пл. 216-217°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,28 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,34-7,36 (1Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 10,52 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 132. Получение соединения № 132.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 29,8%.
Т.пл. 230-232°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,35-7,36 (1Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
Пример 133. Получение соединения № 133.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-динитроанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 32,2%.
Т.пл. 258-260°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98-7,02 (1Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,96-7,97 (1Н, м), 8,56-8,58 (1Н, м), 9,039,05 (2Н, м), 11,04 (1Н, с), 11,39 (1Н, шир.с).
Пример 134. Получение соединения № 134.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,35-7,38 (2Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,22 (1Н, с), 12,38 (1Н, шир.с).
Пример 135. Получение соединения № 135.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 89,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,28 (9Н, с), 3,33 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,78 (1Н,
- 76 010470
с), 12,03 (1Н, с).
Пример 136. Получение соединения № 136.
С использованием 5-хлорО-{5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенил}-2-гидроксибензамида (соединение №135) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений по методике примера 5 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 87,5%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,93 (1Н, с).
Пример 137. Получение соединения № 137.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметиланилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,1%.
Т.пл. 188-190°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,28 (6Н, с), 6,80 (1Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (2Н, с), 7,58 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,93 (1Н, шир.с).
Пример 138. Получение соединения № 138.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,1%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,26 (18Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,39 (1, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,81 (1Н, шир.с), 12,01 (1Н, с).
Пример 139. Получение соединения № 139.
С использованием N-{3,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединение №138) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений, по методике примера 5 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,34 (18Н, с), 2,36 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 140. Получение соединения № 140.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (18Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,98 (1Н, с).
Пример 141. Получение соединения № 141.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метоксибифенила в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,95 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,40-7,50 (4Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,92 (1Н, с), 12,09 (1Н, с).
Пример 142. Получение соединения № 142.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,0, 0,6 Гц), 6,99-7,03 (2Н, м), 7,58 (1Н, ддд, 1=9,0, 2,7, 0,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=2,4, 0,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,87 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 143. Получение соединения № 143.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,3%.
Т.пл. 207-209°С.
1Н-ЯМР(ДМСО-б6) : δ 3,75 (6Н, с), 6,30-6,32 (1Н, м), 6,94-6,97 (3Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,32 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 144: Получение соединения №144.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и диметилового эфира 5-аминоизофталевой кислоты в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,1%.
- 77 010470
Т.пл. 254-256°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,92 (6Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,24-8,25 (1Н, м), 8,62 (2Н, м), 10,71 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 145. Получение соединения № 145.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,1%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 2,28 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,15 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 146. Получение соединения № 146.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 46,7%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,37 (18Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,32 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,33 (1Н, дд, 1=9,3, 2,1 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 13,14 (1Н, с).
Пример 147. Получение соединения № 147.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,3%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (18Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 11,86 (1Н, с).
Пример 148. Получение соединения № 148.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,7%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,30 (18Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,19-7,20 (1Н, м), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 149. Получение соединения № 149.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 84,7%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,27 (1Н, шир.с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,61 (1Н, шир.с), 11,95 (1Н, с).
Пример 150. Получение соединения № 150.
С использованием 5-бром-2-гидрокси-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение примера 144) в качестве исходного соединения по методике примера 109 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 89,0%.
’Н-ЯМР (ДМСО-йе): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,24 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,57 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 10,67 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 151. Получение соединения № 151.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-[(1-метил)этил]анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 19,1%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 2,30 (3Н, с), 2,87-2,96 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 11,99 (1Н, с).
Пример 152. Получение соединения № 152.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диэтоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,2%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,32 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,97 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 4,06 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,96 (1Н, с), 11,91 (1Н, с).
Пример 153. Получение соединения № 153.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметиланилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,5%.
- 78 010470 ’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,28 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, шир.с), 7,15 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, шир.с), 7,49 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,70 (1Н, шир.), 11,96 (1Н, шир.с).
Пример 154. Получение соединения № 154.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-цианоанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,0%.
’Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7.95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,11 (1Н, с), 12,36 (1Н, с).
Пример 155. Получение соединения № 155.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-^,№диэтилсульфамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,17 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 3,29 (4Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,05 (3Н, с), 7,00 (2Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 8,56 (1Н, шир.с), 8,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 156. Получение соединения № 156.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-нитроанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,3%.
’Н-ЯМР (СОзОО): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,6, 8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,51 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 157. Получение соединения № 157.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(№фенилкарбамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,99 (3Н, с), 7,09 (2Н, дд, 1=6,6, 6,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (2Н, дд, 6,9, 7,3 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,77 (3Н, д, 1=8,6 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 10,17 (1Н, с), 10,91 (1Н, с), 12,11 (1Н, с).
Пример 158. Получение соединения № 158.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,9%.
’Н-ЯМР (СОС13): δ 3,82 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,66 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,60 (1Н, шир.с), 12,03 (1Н, с).
Пример 159. Получение соединения № 159.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-ацетиламино-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,9%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,01 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,03 (2Н, т, 1=9,6 Гц), 7,49 (2Н, дд, 1=8,9, 9,2 Гц),
7.96 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 9,87 (1Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,03 (1Н, д, 1=4,0 Гц).
Пример 160. Получение соединения № 160.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-метиланилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 100%.
’Н-ЯМР (СОС13): δ 2,29 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,75 (1Н, дд, 1=2,6, 8,2 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, 2,3 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,70 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 161. Получение соединения № 161.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дибутоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,9%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,05 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44-1,65 (4Н, м), 1,72-1,79 (2Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м), 3,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 4,07 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,64 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,76 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 162. Получение соединения № 162.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диизопентилоксианилина в качестве исходных
- 79 010470 соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,97 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,03 (6Н, д, 6,6 Гц), 1,64-1,98 (6Н, м), 3,99 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,09 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,75 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 163. Получение соединения № 163.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-карбамоил-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,2%.
Ή-ЯМР ΉΌ3ΟΌ): δ 4,86 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=7,6 Гц], 7,18 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=3,0, 7,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,80 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Пример 164. Получение соединения № 164.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,29 (6Н, с), 1,64 (2Н, кв., 1=7,6 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=1,7, 7,6 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,10 (1Н, дт, 1=1,7, 7,6 Гц), 7,16 (1Н, дт, 1=1,7, 7,6 Гц), 7,31-7,40 (4Н, м), 8,42 (1Н, дд, 1=2,0, 7,9 Гц), 8,53 (1Н, шир.с), 11,94 (1Н, с).
Пример 165. Получение соединения № 165.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-гексилокси-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,92 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,40-1,59 (6Н, м), 1,90-2,01 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40-7,43 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 8,74 (1Н, шир.с), 8,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,76 (1Н, с).
Пример 166. Получение соединения № 163.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-амино-2,2,4'-триметилпропиофенона в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,38 (9Н, с), 2,38 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=7,9, 2,0 Гц), 7,83 (1Н, шир.с), 8,11 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 167. Получение соединения № 167.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-(1-пирролил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 53,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,46 (3Н, с), 6,51-6,52 (2Н, м), 6,82-6,85 (3Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 11,86 (1Н, шир.с).
Пример 168. Получение соединения № 168.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-тозиланилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд 1=2,6, 8,9 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,75 (1Н, с), 11,70 (1Н, с).
Пример 169. Получение соединения № 169.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-тозиланилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 43,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2,0, 6,6 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,73 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,73 (1Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 170. Получение соединения № 170.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,12 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,6, 10,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=2,3, 4,6, 8,6 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,98 (1Н, дд, 1=2,3, 7,7 Гц), 11,33 (1Н, шир.с).
- 80 010470
Пример 171. Получение соединения № 171.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-феноксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,0%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 3,98 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95-7,00 (3Н, м), 7,047,09 (1Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,38 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,61 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 172. Получение соединения № 172.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метилбифенила в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 47,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,52 (4Н, м), 7,64-7,67 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,40 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 173. Получение соединения № 173.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(а,а-диметилбензил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 89,0%.
!Н-ЯМР (СПС13): δ 1,72 (6Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,25-7,28 (4Н, м), 7,36 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,51 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 174. Получение соединения № 174.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-морфолино-2-нитроанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб): δ 3,46-3,52 (4Н, м), 3,85-3,94 (4Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 175. Получение соединения № 175.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-фтор-2-(1-имидазолил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12-7,19 (2Н, м), 7,42-7,51 (3Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 8,34 (1Н, дд, 1=11,4, 2,8 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,76 (1Н, шир.с).
Пример 176. Получение соединения № 176.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бутил-5-нитроанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,3%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 1,59-1,73 (2Н, м), 2,71-2,79 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41-7,49 (3Н, м), 7,92 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=2,3, 8,4 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,51 (1Н, с).
Пример 177. Получение соединения № 177.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-гидроксианилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,0%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 0,70 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв., 1=7,4 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,08 (1Н, с), 7,14 (1Н, дд, 1=2,5, 8,6 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=2,5,
8,8 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,28 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 178. Получение соединения № 178.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-метиланилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,27 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,90 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 179. Получение соединения № 179.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дифторанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 81,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб): δ 6,98-7,07 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,37-7,49 (1Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7,
- 81 010470
3,0 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15-8,22 (1Н, м), 10,83 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 180. Получение соединения № 180.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дифторанилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, тт, 1=9,3, 2,1), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=7,5, 2,7 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 1 кв.,63 (1Н, с), 11,43 (1Н, шир.с).
Пример 181. Получение соединения № 181.
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,3%.
Т.пл. 254-255°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,34-7,39 (3Н, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 7,89 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,92 (1Н, м), 8,39 (1Н, с), 10,75 (1Н, с), 11,01 (1Н, с).
Пример 182. Получение соединения № 182.
С использованием 2-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 51,2%.
Т.пл. 246-248°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,26 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,31-7,37 (2Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,85-7,90 (4Н, м), 10,23 (1Н, с), 10,74 (1Н, с).
Пример 183. Соединение № 183.
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §щта-А1апс11.
Кодовый номер каталога: §01361-8.
Пример 184. Получение соединения № 184.
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений по методике примера 75 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,29 (18Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52 (2Н,д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 11,92 (1Н, с), 13,10 (1Н, с).
Пример 185. Получение соединения № 185.
(1) 2-Άмино-4-[(1,1 -диметил)этил]тиазол.
Смесь 1-бром-3,3-диметил-2-бутанона (5,03 г, 28,1 ммоль), тиомочевины (2,35 г, 30,9 ммоль) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1 ^-1:1), получая указанное в заголовке соединение (3,99 г, 90,9%) в виде желтоватобелого порошка.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 1,26 (9Н, с), 4,96 (2Н, шир.с), 6,09 (1Н, с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 185(1), то в качестве реакционного растворителя использовали этанол или т.п.
(2) 2-Άцетокси-5-бром-N-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходных соединений по методике примера 75 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,4%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 1,31 (9Н, с), 2,44 (3Н, с), 6,60 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,72 (1Н, шир.с).
[2-Άцетокси-5-бромсалициловая кислота: указанное соединение было получено с использованием 5-бромсалициловой кислоты и ангидрида уксусной кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 34(1), см. Нигорсап 1оигиа1 о£ Меа1ста1 СНетМгу (Тгапсе), 1996, Уо1. 31, р. 861-874. Данное соединение было получено в соответствии с методикой примера 244(1), ниже].
(3) 5-Бром-№{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 185).
2н. Гидроксид натрия (0,2 мл) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-бром-№{4-[(1,1-диметил) этил]тиазол-2-ил}бензамида (100,1 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси изопропиловый эфир/н-гексан и
- 82 010470 получали указанное в заголовке соединение (70,1 мг, 78,9%) в виде белого порошка.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (9Н, с), 6,80 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, шир.с), 7,57 (1Н, шир.с), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, шир.с), 13,27 (1Н, шир.с).
Пример 186. Получение соединения № 186.
(1) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид.
Ν-Бромсукцинимид (97,9 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамида (соединение примера 185(2); 0,20 г, 0,50 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
(2) 5-Бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 186).
С использованием 2-ацетокси-5-бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамида в качестве исходного соединения, по методике примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,9% (2 стадии).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,42 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,79 (1Н, шир.с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 187. Получение соединения № 187.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,4%.
Т.пл. 215°С (разлож.).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-Амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазол, см. 1оигиа1 о£ Не1егосусЬс СЬешШгу, (И8А), 1991, Уо1. 28, р. 1017].
Пример 188. Получение соединения № 188 (1) α-Бромпивалоилацетонитрил.
Ν-Бромсукцинимид (1,42 г, 7,99 ммоль) добавляли к раствору пивалоилацетонитрила (1,00 г, 7,99 ммоль) в тетрахлорметане (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, нерастворившееся вещество отфильтровывали и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (1,43 г, 87,9%) в виде желтовато-коричневого масла.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 5,10 (1Н, с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 188(1), то в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве реакционного растворителя использовали тетрахлорметан или т. п.
(2) 2-Амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол.
С использованием α-бромпивалоилацетонитрила и тиомочевины в качестве исходных соединений по методике примера 185(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,3%.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,41 (9Н, с), 5,32 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-М-{5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 188).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходного соединения по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 63,4%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (9Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 12,31 (2Н, шир.).
Пример 189. Получение соединения № 189.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединение примера 188(2)) в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,75 (1Н, шир.), 12,43 (1Н, шир.).
Пример 190. Получение соединения № 190.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,9%.
- 83 010470 ’Н-ЯМР (ДМСО-16): δ 2,33 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, Σ=7,6 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, .1 9.6 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 191. Получение соединения № 191.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметилтиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,4%.
’Н-ЯМР (ДМСО-16): δ 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, Σ=8,8 Гц), 7,51 (1Н, д, Σ=6,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 13,23 (1Н, шир.с).
Пример 192. Получение соединения № 192.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метил-4-фенилтиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 27,7%.
Т.пл. 243-244°С.
’Н-ЯМР (СО3ОП): δ 2,47 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, .18.7 Гц), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,53 (1Н, дд, >9,0, 2,7 Гц), 7,57-7,61 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, .1 2.7 Гц).
[2-Амино-5-метил-4-фенилтиазол, см. Уакадаки Ζ'δδΗί: 1оигпа1 о£ 111с РкагтасеиБсак 8ос1с1у о£ к'рап, 1961, Уо1. 81, р. 1456].
Пример 193. Получение соединения № 193.
С использованием (4-фторфенил)ацетона в качестве исходного соединения по методике примеров 188(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,8% (3 стадии).
(1) а-Бром-(4-фторфенил)ацетон.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,41 (1Н, с), 7,07 (2Н, т, Σ=8,7 Гц), 7,43 (2Н, дд, Σ=8,7, 5,1 Гц).
(2) 2-Амино-4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,27 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,07 (2Н, т, Σ=8,7 Гц), 7,32 (2Н, дд, Σ=8,7, 5,4 Гц).
(3) 5-Бром-Ы-[4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 193).
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, Σ=8,4 Гц), 7,33 (2Н, т, .1 8.7 Гц), 7,52-7,59 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,01-13,65 (2Н, шир.).
Пример 194. Получение соединения № 194.
С использованием 3-(трифторметил)фенилацетона в качестве исходного соединения по методике примеров 188(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,8% (3 стадии).
(1) α-Бром-3 -(трифторметил)фенилацетон.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 5,43 (1Н, с), 7,52 (1Н, т, Σ=7,8 Гц), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,69-7,70 (1Н, м).
(2) 2-Амино-4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,32 (3Н, с), 4,95 (2Н, с), 7,46-7,56 (3Н, м), 7,59-7,61 (1Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-{4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 194).
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,40 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, Σ=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, Σ=8,7, 2,4 Гц), 7,71-7,84 (4Н, м), 8,06 (1Н, д, >2,4 Гц), 12,09 (1Н, шир.), 12,91-13,63 (1Н, шир.).
Пример 195. Получение соединения № 195.
С использованием 2,2-диметил-3-гексанона в качестве исходного соединения по методике примеров 188(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,0% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,21 (3Н, т, Σ=7,5 Гц), 1,32 (9Н, с), 2,79 (2Н, кв., Σ=7,5 Гц), 4,63 (2Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 195).
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (3Н, т, Σ=7,5 Гц), 1,41 (9Н, с), 2,88 (2Н, кв., Σ=7,5 Гц), 6,84 (1Н, д, Σ=9,0 Гц), 7,44 (1Н, дд, >8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, .1 2.7 Гц), 11,46 (2Н, шир.).
Пример 196. Получение соединения № 196.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-этил-5-фенилтиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,4%.
Т.пл. 224-225°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,24 (3Н, т, .1 7.6 Гц), 2,70 (2Н, кв., .1 7.6 Гц), 6,95 (1Н, шир.д, .1 7.6 Гц), 7,397,42 (1Н, м), 7,45-7,51 (4Н, м), 7,56 (1Н, шир.д, Σ=8,0 Гц), 8,06 (1Н, д, Σ=2,8 Гц), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 197. Получение соединения № 197.
С использованием бензилизопропилкетона в качестве исходного соединения по методике примеров 188(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,4% (3 стадии).
- 84 010470 (2) 2-Амино-4-изопропил-5-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (ΟΌα3): δ 1,23 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 3,05 (1Н, м), 4,94 (2Н, с), 7,28-7,41 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 197).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 3,15 (1Н, м), 6,98 (1Н, шир.с), 7,43-7,53 (5Н, м), 7,59 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, шир.д), 13,33 (1Н, шир.д).
Пример 198. Получение соединения № 198.
С использованием 1-фенил-2-гексанона в качестве исходного соединения по методике примеров 188(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 52,6% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-2-гексанон.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,19-1,32 (2Н, м), 1,50-1,60 (2Н, м), 2,59 (2Н, тд, 1=7,5, 3,9 Гц), 5,44 (1Н, с), 7,34-7,45 (5Н, м).
(2) 2-Амино-4-бутил-5-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,89 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28-1,41 (2Н, м), 1,61-1,71 (2Н, м), 2,56-2,61 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 7,25-7,40 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-бутил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 198).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,23-1,35 (2Н, м), 1,59-1,69 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,39-7,59 (6Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,93 (1Н, шир.), 13,18-13,59 (1Н, шир.).
Пример 199. Получение соединения № 199.
(1) 4-Бром-2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион [α-бромдипивалоилметан].
Ν-Бромсукцинимид (965,8 мг, 5,42 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандиона (дипивалоилметан; 1,00 г, 5,42 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, колич.) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,27 (18Н, с), 5,67 (1Н, с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 199(1), то в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве реакционного растворителя использовали тетрахлорметан или т. п.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол.
Смесь 4-бром-2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандиона (α-бромдипивалоилметан; 1,42 г, 5,40 ммоль), тиомочевины (451,8 мг, 5,94 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси дихлорметан/н-гексан, получая указанное в заголовке соединение (1,23 г, 94,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (9Н, с), 1,29 (9Н, с), 5,03 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-И-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 199).
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (143,6 мг, 0,83 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2диметил)пропионил]тиазола (200,0 мг, 0,83 ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,46 ммоль) и хлорбензола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный путем концентрирования растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1), получая указанное в заголовке соединение (159,1 мг, 48,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,52 (2Н, шир.).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 199(3), то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционных растворителей использовали монохлорбензол, толуол или т. п.
Пример 200. Получение соединения № 200.
С использованием 5-хлор-И-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2гидроксибензамида (соединение № 195) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений по методике примера 5 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,33 (9Н,с), 2,46 (3Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,82 (1Н, шир.с).
Пример 201. Получение соединения № 201.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2
- 85 010470 диметил)пропионил]тиазола (соединение примера 199(2)) в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8, 7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,51 (2Н, шир.).
Пример 202. Получение соединения № 202.
С использованием этилового эфира пивалоилуксусной кислоты в качестве исходного соединения, по методике примеров 199(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,7% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бромпивалоилуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,28 (9Н, с), 1,29 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,24 (1Н, с).
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 4,24 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,18 (2Н, с).
(3) Этиловый эфир 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 202).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44 (9Н, с), 4,27 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, шир.), 12,12 (1Н, шир.).
Пример 203. Получение соединения № 203.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 202) в качестве исходного соединения по методике примера 36 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,44 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,33 (1Н, шир.с), 12,04 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).
Пример 204. Получение соединения № 204.
(1) 2-Амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол Ν-бромсукцинимид (1,00 г, 5,6 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединение примера 185(1); 0,87 г, 5,6 ммоль) в тетрахлорметане (9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан. Нерастворившееся вещество отфильтровывали и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, 93,7%) в виде желтовато-серого порошка.
1Н-ЯМР(СЭС13): δ 1,39 (9Н, с), 4,81 (2Н, шир.с).
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол.
Смесь 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (0,10 г, 0,42 ммоль), пиперидина (0,1 мл), карбоната калия (0,20 г) и ацетонитрила (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (80,7 мг, 79,3%) в виде желтых кристаллов.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,64 (4Н, т, 1=5,7 Гц), 1,71-1,77 (2Н, м), 2,35 (2Н, шир.с), 2,99 (2Н, шир.с), 4,68 (2Н, с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 204(2), то в качестве оснований использовали карбонат калия или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали ацетонитрил или т.п.
(3) 2-Ацетокси-5-бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид.
В атмосфере аргона, оксихлорид фосфора (46 мкл, 0,50 ммоль) добавляли к смеси 2-ацетокси-5бромбензойной кислоты (90,3 мг, 0,35 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазола (80,7 мг, 0,34 ммоль), пиридина (0,1 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (84,3 мг) в виде неочищенного продукта.
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 204(3), то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве реакционного основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п.
(4) 5-Бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение
- 86 010470 № 204).
2н. Водный гидроксид натрия (0,1 мл) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамида (неочищенный продукт, 84,3 мг) в этаноле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (54,1 мг, 36,3 %; 2 стадии) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,41 (9Н, с), 1,56 (2Н, шир.с), 1,67-1,74 (4Н, м), 2,79 (4Н, шир.с), 6,85 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,70 (2Н, шир.).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 204(4), то в качестве оснований использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве реакционных растворителей использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т. п., взятые отдельно или в смеси.
Пример 205. Получение соединения № 205.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединение примера 204(1)) и морфолина в качестве исходных соединений по методике примеров 204(2)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,1%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 2,76 (4Н, шир.с), 3,79 (4Н, шир.с), 4,66 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}бензамид.
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 205).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,24 (9Н, с), 2,89 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 3,83 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,20 (2Н, шир.).
Пример 206. Получение соединения № 206.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединение примера 204(1)) и 4метилпиперазина в качестве исходных соединений по методике примеров 204(2)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,25 (9Н, с), 2,12 (2Н, шир.с), 2,19 (3Н, с), 2,57 (2Н, шир.с), 2,72 (4Н, шир.с), 6,51 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-Ы-{4-[( 1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)тиазол-2-ил}бензамид.
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 206).
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 1,41 (9Н, с), 2,55 (3Н, с), 2,87 (4Н, шир.с), 3,03 (4Н, шир.с), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 207. Получение соединения № 207.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединение примера 204(1)) и 4фенилпиперазина в качестве исходных соединений по методике примеров 204(2)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,34 (9Н, с), 2,80 (2Н, шир. с), 3,03 (4Н, шир.с), 3,55 (2Н, шир.с), 4,69 (2Н, с), 6,88 (1Н, тт, 1=7,2, 1,2 Гц), 6,95 (2Н, дд, 1=9,0, 1,2 Гц), 7,28 (2Н, дд, 1=8,7, 7,2 Гц).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид.
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[( 1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1 -ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 207).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,39 (9Н, с), 2,97 (4Н, с), 3,30 (4Н, с), 6,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 6,97 (2Н, шир.с), 6,99 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,58 (1Н, шир.с), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,69 (1Н, шир.с), 11,82 (1Н, шир.с).
Пример 208. Получение соединения № 208.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-фенилтиазола в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,0%.
Т.пл. 239°С (разл.).
- 87 010470
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,44 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,4, 2,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,88 (1Н, шир.с), 12,05 (1Н, шир.с).
Пример 209. Получение соединения № 209.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 32,1%.
Т.пл. 288,5-229,5°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, шир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 11, 98 (1Н, шир.с).
Пример 210. Получение соединения № 210.
2н. Гидроксид натрия (0,5 мл, 1 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира {2-[(5-бром-2гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты (соединение № 209; 75 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали смесью н-гексан-этилацетат при суспендировании, получая указанное в заголовке соединение (56 мг, 77,3%) в виде желтовато-белых кристаллов.
Т.пл. 284-286°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,84 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,49 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,25 (1Н, шир.с).
Пример 211. Получение соединения № 211.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилтиазола в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 25,9%.
Т.пл. 262-263°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,47 (10Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,88 (1Н, шир.с), 12,08 (1Н, шир.с).
[2-Амино-4,5-дифенилтиазол, см. Νίΐιοη Кадаки Ζ'δδΗί, 1962, Уо1. 83, р. 209].
Пример 212. Получение соединения № 212.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-бензил-5-фенилтиазола в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,1%.
Т.пл. 198-200°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,08 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,15-7,22 (3Н, м), 7,30 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,47 (4Н, д, 1=4,4 Гц), 7,57 (1Н, шир.д, 1=8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,98 (1Η, шир.с).
[2-Амино-4-бензил-5-фенилтиазол, см. Сйетка1 апб Рйагтасеи11са1 Ви11е1т, 1962, Уо1. 10, р. 376].
Пример 213. Получение соединения № 213.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-фенил-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,2%.
Т.пл. 250°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (5Н, с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,38 (1Н, шир.с).
Пример 214. Получение соединения № 214.
С использованием 1-фенил-1,3-бутандиона в качестве исходного соединения по методике примеров 199(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,9% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-1,3-бутандион.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,46 (3Н, с), 5,62 (1Н, с), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,64 (1Н, тт, 1=7,5, 2,1 Гц), 7,97-8,01 (2Н, м).
(2) 2-Амино-5-ацетил-4-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,18 (3Н, с), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,59-7,68 (3Н, м), 8,69 (2Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 214).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,44 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,55-7,71 (4Н, м), 7,76-7,80 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,36 (2Н, шир.).
Пример 215. Получение соединения № 215.
С использованием 1,3-дифенил-1,3-пропандиона в качестве исходного соединения по методике
- 88 010470 примеров 199(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,7%.
(1) а-Бром-1,3-дифенил-1,3-пропандион.
Ή-ЯМР (СИС1з): δ 6,55 (1Н, с), 7,45-7,50 (4Н, м), 7,61 (2Н, тт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,98-8,01 (4Н, м).
(2) 2-Амино-5-бензоил-4-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04-7,18 (5Н, м), 7,22-7,32 (3Н, м), 7,35-7,38 (2Н, м), 8,02 (2Н, с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 215).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17-7,30 (5Н, м), 7,39-7,47 (3Н, м), 7,57-7,60 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, шир.с), 12,35 (1Н, шир.с).
Пример 216. Получение соединения № 216.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,6%.
Т.пл. 197-199°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,21 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 4,20 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,33 (1Н, шир.с).
Пример 217. Получение соединения № 217.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединение № 216) в качестве исходного соединения по методике примера 36 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).
Пример 218. Получение соединения № 218.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 69,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70-7,74 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,88 (1Н, шир.), 12,29 (1Н, шир.с).
Пример 219. Получение соединения № 219.
С использованием этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты в качестве исходного соединения, по методике примеров 199(1)-(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,0% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бромпентафторбензоилуксусной кислоты.
Это вещество использовали на следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,41 (2Н, с).
(3) Этил-2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоксилат (соединение № 219).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,20 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,51 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,92 (1Н, шир.), 12,58 (1Н, шир.).
Пример 220. Получение соединения № 220.
Смесь 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 217; 0,20 г, 0,48 ммоль), 40%-ного раствора метанола в метиламине (0,2 мл), гидрата 1гидроксибензотриазола (96,7 мг, 0,72 ммоль), \У8С-НС1 (137,2 мг, 0,72 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:2) и кристаллизовали из смеси дихлорметан/н-гексан, получая указанное в заголовке соединение (87,9 мг, 42,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,70 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,68-7,71 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,16 (1Н, т, 1=4,5 Гц), 11,88 (1Н, шир.), 12,15 (1Н, шир.с).
Если соединения следующих примеров получали способом, описанным в примере 220, то в качестве дегидроконденсирующего агента использовали \У8С-НС1 и гидрат 1-гидроксибензотриазола. В качестве реакционных растворителей использовали тетрагидрофуран или т.п.
Пример 221. Получение соединения № 221.
- 89 010470
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение примера 217) и 70% водного раствора этиламина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 220 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,05 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,15-3,24 (2Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,47 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,69-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 11,84 (1Н, шир.), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 222. Получение соединения № 222.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение примера 217) и изопропиламина в качестве исходных соединений, по методике примера 220 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 1,07 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,02 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,52 (3Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,69-7,73 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,89 (1Н, шир.), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 223. Получение соединения № 223.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 217) и 2-фенетиламина в качестве исходных соединений, по методике примера 220 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,78 (2Н, т, 1=7, 5 Гц), 3,43 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,19-7,24 (3Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,39-7,41 (3Н, м), 7,61-7,65 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,25 (1Н, т, 1=6,0 Гц),
11.85 (1Н, шир.с), 12,15 (1Н, шир.с).
Пример 224. Получение соединения № 224.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-(трифторметил)-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,33 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,64 (1Н, шир.).
Пример 225. Получение соединения № 225.
С использованием 4-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,7%.
Т.пл. 207-208°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,45-7,50 (5Н, м), 7,69-7,76 (4Н, м), 7,85 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,73 (1Н, шир.с), 12,60 (1Н, шир.с).
[4-Гидроксибифенил-3-карбоновая кислота, см. Тейайеагои, 1997, Уо1. 53, р. 11437].
Пример 226. Получение соединения № 226.
С использованием (4'-фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,7%.
Т.пл. 237-238°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,28 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,71-7,75 (4Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,67 (1Н, шир.с), 12,58 (1Н, шир.с).
[(4'-Фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновая кислота, см. Тейайеагои, 1997, Уо1. 53, р. 11437]. Пример 227. Получение соединения № 227.
С использованием (2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,6%.
Т.пл. 206-207°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, тд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,38 (1Н, ддд, 1=11,7, 9,3, 2,4 Гц), 7,44-7,46 (3Н, м), 7,60-7,75 (4Н, м), 8,13-8,14 (1Н, м),
11.86 (1Н, шир.с), 12,46 (1Н, шир.с).
Пример 228. Получение соединения № 228.
(1) [4-Гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновая кислота.
Смесь 5-бромсалициловой кислоты (500 мг, 2,30 ммоль), дигидрокси-4-(трифторметил)фениобора
- 90 010470 на (488 мг, 2,57 ммоль), ацетата палладия (10 мг, 0,040 ммоль) и 1 моль/л водного карбоната натрия (7 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, этерифицировали триметилсилилдиазометаном и метанолом в метиловый эфир в соответствии со стандартной методикой, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1) и получали бесцветную жидкость (563 мг). Затем к раствору жидкости в метаноле (10 мл) добавляли 2н. гидроксид натрия (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали смесью н-гексан-дихлорметан при суспендировании, получая указанное в заголовке соединение (458 мг, 70,4%) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 185°С (разл.)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,8, 2,0 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, шир.с).
(2) Этиловый эфир 2-{[4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбонил}амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединение № 228).
С использованием этилового эфира [4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 41,7%.
Т.пл. 236-237°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,93 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, шир.с), 12,62 (1Н, шир.с).
Пример 229. Получение соединения № 229.
С использованием 2-гидрокси-5-(1-пирролил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 55,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,26 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,70-7,75 (3Н, м), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,58 (1Н, шир.с), 12,55 (1Н, шир.с).
Пример 230. Получение соединения № 230.
(1) 2-Гидрокси-5-(2-тиенил)бензойная кислота.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (80 мг, 0,07 ммоль) добавляли к раствору 5-бромсалициловой кислоты (500 мг, 2,30 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл), в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли дигидрокси-2-тиенилборан (324 мг, 2,53 ммоль) и 1М карбонат натрия (7 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, этерифицировали триметилсилилдиазометаном и метанолом в метиловый эфир в соответствии со стандартной методикой, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1) и получали желтую жидкость (277 мг). К раствору жидкости в метаноле (5 мл) добавляли 2н. гидроксид натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси н-гексан/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение (58 мг, 11,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=4,0, 1,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
(2) Этиловый эфир 2-[2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензоил]амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 230).
С использованием 2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по методике примера 199(3) получали указанное в заголовке соединение.
- 91 010470
Выход: 58,2%.
Т.пл. 213-214°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,44-7,46 (4Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 7,71-7,74 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, шир.с), 12,44 (1Н, шир.с).
Пример 231. Получение соединения № 231.
(1) 2-Амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол.
Трибромид фенилтриметиламмония (753 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору 3',5'бис(трифторметил)ацетофенона (0,51 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем к остатку, полученному путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, добавляли этанол (5 мл) и тиомочевину (152 мг, 2 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, получая указанное в заголовке соединение (520,1 мг, 83,3%) в виде желтовато-белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,03 (2Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 8,23 (2Н, с).
(2) 2-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил)бензамид (соединение № 231).
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазола (312,2 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1-2:1), получая указанное в заголовке соединение (109,8 мг, 23,5%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,60 (2Н, с), 11,77 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 232. Получение соединения № 232.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4,5,6,7тетрагидробензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,74 (4Н, шир. ), 2,63 (2Н, шир.), 2,75 (2Н, шир.), 4,30 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,23 (1Н, с), 13,07 (1Н, с).
Пример 233. Получение соединения № 233.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-амино-5-фенилпиразола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 9,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01 (1Н, с),7,35 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,74-7,76 (2Н, м), 8,19 (1Н, с), 10,86 (1Н, с), 12,09 (1Н, с), 13,00 (1Н, шир.с).
Пример 234. Получение соединения № 234.
(1) 2-Амино-4,5-диэтилоксазол.
Цианамид (0,75 г, 17,7 ммоль) и этоксид натрия (1,21 г, 17,7 ммоль) добавляли к раствору пропиоина (1,03 г, 8,87 ммоль) в этаноле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=9:1) и получали указанное в заголовке соединение (362,2 мг, 29,7%) в виде желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,04 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,06 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,20 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,43 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,15 (2Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4,5-диэтилоксазола в качестве исходных соединений, по методике примера 5 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,23 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,38 (3Н, с), 2,48 (2Н, кв., 1=7,5 Гц),
- 92 010470
2,57 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,32 (1Н, с), 11,40 (1Н, шир.).
(3) 5-Бром-№(4,5-диэтилоксазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 234).
С использованием 2-ацетокси-5-бром-№(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения по методике примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 70,2%.
’Н-ЯМР (СПС13): δ 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,26 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,52 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,60 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,35 (1Н, шир.), 12,83 (1Н, шир.).
Пример 235. Получение соединения № 235.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилоксазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 32,6%.
Т.пл.188-189°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,49 (6Н, м), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,59-7,63 (3Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (2Н, шир.с).
[2-Амино-4,5-дифенилоксазол, см. Ζ1ιοιΐΓπα1 Огдашс11С8ко1 КЫши: Ки881аи 1оигиа1 о£ Огдашс СИст181гу, (Ки881а), 1980, Уо1. 16, р. 2185].
Пример 236. Получение соединения № 236.
(1) 2-Амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазол.
Цианамид (218,8 мг, 5,20 ммоль) и этоксид натрия (530,8 мг, 7,80 ммоль) добавляли к раствору фуроина (0,50 г, 2,60 ммоль) в этаноле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1^1:2), получая указанное в заголовке соединение (175,0 мг, 31,1%) в виде темно-коричневых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,59 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), 6,62 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), 6,73 (1Н, дд, 1=3,3, 0,6 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=3,3, 0,9 Гц), 7,05 (2Н, с), 7,75-7,76 (2Н, м).
(2) 5-Бром-№[4,5-бис(фуран-2-мл)оксазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 236).
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,9%.
’Н-ЯМР (ДМСО-йе): δ 6,65 (1Н, дд, 1=3,6, 1,8 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=3,6, 1,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=3,6, 0,9 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 14,88 (2Н, шир.).
Пример 237. Получение соединения № 237.
(1) 2-Ацетокси-№(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.
С использованием О-ацетилсалициоилхлорида и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных соединений по методике примера 1 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 51,1%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,23 (3Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц),7,45 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,69 (1Н, тд, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц), 13,75 (1Н, шир.с).
(2) 2-Гидрокси-№(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (соединение № 237).
С использованием 2-ацетокси-№(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения по методике примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 92,9%.
’Н-ЯМР (ДМСО-йе): δ 7,00 (1Н, тд, 1=8,0, 0,8 Гц),7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,6, 2,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 12,16 (1Н, шир.).
Пример 238. Получение соединения № 238.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,2%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 239. Получение соединения № 239.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминопиридина в качестве исходных соединений, по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,2%.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,8, 0,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 5,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 1,5 Гц), 8,35 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, с).
- 93 010470
Пример 240. Получение соединения № 240.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2-хлорпиридина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,2%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,62 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 241. Получение соединения № 241.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-хлор-4-метоксипиримидина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 2,2%, белое твердое вещество.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,86 (3Н, с), 6,85 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,08 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 242. Получение соединения № 242.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминохинолина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,61 (1Н, дт, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,70 (1Н, дт, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=3,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 11,74 (1Н, с).
Пример 243. Получение соединения № 243.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-бромпиридина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,95 (1Н, с), 11, 97 (1Н, с).
Пример 244. Получение соединения № 244.
(1) 2-Ацетокси-5-хлорбензойная кислота.
Концентрированную серную кислоту (0,08 мл) медленно добавляли к смеси 5-хлорсалициловой кислоты (13,35 г, 77 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл). После отверждения реакционной смеси ее выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании, получая указанное в заголовке соединение (15,44 г, 93,0%) в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,25 (3Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,47 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-хлор-№(пиридазин-2-ил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 2-аминопиридазина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 204(3) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 19,7%.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 2,42 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,28 (1Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,09 (1Н, с), 9,66 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-№(пиридазин-2-ил)бензамид (соединение № 244).
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-№(пиридазин-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения по методике примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 72,6%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,448,47 (2Н, м), 9,49 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 245. Получение соединения № 245.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-бромпиримидина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 10,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,86 (2Н, с), 11,09 (1Н, с), 11,79 (1Н, с).
Пример 246. Получение соединения № 246.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 217) и пропиламина в качестве исходных соединений по методике примера 220 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,1%.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,82 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 3,13 (2Н, кв., 1=6,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 11,87 (1Н, шир.с), 12,14 (1Н, шир.с).
- 94 010470
Пример 247. Получение соединения № 247.
Смесь 5-сульфосалициловой кислоты (218 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (229 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (88 мкл, 1 ммоль) и о-ксилола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1), получая указанное в заголовке соединение (29 мг, 9,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,15 (1Н, шир.с).
Пример 248. Получение соединения № 248.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (87 мг, 0,5 ммоль), 2,2-бис(3-амино-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропана (363 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и толуола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого вещества (16 мг, 4,9%) (соединение № 251, описанное в следующем примере 251, получали в виде побочного продукта).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,34 (6Н, с), 7,04 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, дд, 1=8,8, 2,9 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=2,9 Гц), 8,19 (2Н, с), 10,44 (2Н, с), 12,17 (2Н, с).
Пример 249. Получение соединения № 249.
С использованием 3-фенилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,12 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,37 (1Н, тт, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,56-7,60 (3Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,07, (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 8,48 (2Н, с), 11,00 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Пример 250. Получение соединения № 250.
С использованием 4-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,81-6,90 (2Н, м), 7,84 (1Н, с), 7,93-7,98 (1Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 251. Получение соединения № 251.
Указанное соединение получали путем выделения из смеси с соединением 248, описанным выше в примере 248.
Выход: 9,4%.
Ή-ЯМР ΉΌΟΌ3): δ 2,16 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,76 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 252. Получение соединения № 252.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[2-амино-4-(трифторметил)фенокси]бензонитрила в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 11,6%.
Ή-ЯМР ΉΌΟΌ3): δ 6,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 1,9 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, с).
Пример 253. Получение соединения № 253.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-(4-метоксифенокси)бензотрифторида в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,1%.
Ή-ЯМР ΉΌΟΌ3): δ 3,85 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,97-7,02 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 1,9 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,70 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 11,76 (1Н, с).
Пример 254. Получение соединения № 254.
С использованием салициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 47,8%.
Ή-ЯМР ΉΌΟΌ3): δ 7,00-7,06 (2Н, м), 7,48 (1Н, дт, 1=1,5, 7,5 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,01-8,08 (2Н, м), 8,79 (1Н, с), 11,09 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 255. Получение соединения № 255.
(1) 2-Амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол.
С использованием 2',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 97,1%.
- 95 010470 !Н-ЯМР (СПС13): δ 5,01 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 255).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,72-7,76 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,87 (1Н, шир.с), 12,09 (1Н, шир.с).
Пример 256. Получение соединения № 256.
С использованием 3-изопропилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 99,2%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6, 9 Гц), 3,44 (1Н, гепт., 1=6,9 Гц), 6,92 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,13 (3Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 257. Получение соединения № 257.
Бром (14,4 мкл, 0,28 ммоль) и порошкообразное железо (1,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-изопропилбензамида (соединение № 256, 100 мг, 0,26 ммоль) в тетрахлорметане (5 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси нгексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (110 мг, 91,5%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,25 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,39 (1Н, гепт., 1=6,9 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,71 (1Н, шир.с), 8,11-8,14 (3Н, м), 11,81 (1Н, шир.с).
Пример 258. Получение соединения № 258.
Ν-Бромсукцинимид (88,2 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2гидрокси-3-метилбензамида (соединение № 58; 150 мг, 0,41 ммоль) в смешанном растворителе метанол/вода (3:1; 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали 10% водным тиосульфатом натрия, водой и насыщенным раствором, соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (167 мг, 91,5%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,28 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,08 (1Н, шир.с), 8,13 (2Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 259. Получение соединения № 259.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-фенилбензамида (соединение № 249) по аналогичной методике примера 258 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,36-7,50 (3Н, м), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, шир.с), 8,28 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,06 (1Н, шир.с), 12,16 (1Н, шир.с).
Пример 260. Получение соединения № 260.
(1) 2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазол.
С использованием 3',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,17 (2Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№[4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 260).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходного соединения по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, ДД, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,09 (2Н, шир.с).
Пример 261. Получение соединения № 261.
(1) 2-Амино -4- [4-(трифторметил) фенил] тиазол.
С использованием 4'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (2Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
- 96 010470 (2) 5-Хлор-2-гидрокси-М-{4-[4-(трифторметил) фенил] тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 261).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,16 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 11,91 (1Н, шир.с), 12,13 (1Н, шир.с).
Пример 262. Получение соединения № 262.
(1) Метил-2-метокси-4-фенилбензоат.
Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (29 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору метил-4-хлор-2метоксибензоата (904 мг, 4,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (500 мг, 4,1 ммоль) и карбоната цезия (2,7 г, 8,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=10:1) и получали указанное в заголовке соединение (410 мг, 41,2%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,91 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,317,50 (3Н, м), 7,59-7,63 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
(2) 2-Метокси-4-фенилбензойная кислота.
2н. Водный гидроксид натрия (5 мл) добавляли к раствору метил-2-метокси-4-фенилбензоата (410 мг, 1,69 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (371 мг, 96,0%) в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,93 (3Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,40-7,53 (3Н, м), 7,73-7,77 (3Н, м), 12, 60 (1Н, с).
(3) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамид.
С использованием 2-ацетокси-4-фенилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 97,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,19 (3Н, с), 7,25 (1Н, м), 7,38-7,53 (4Н, м), 7,62-7,65 (3Н, м), 8,12 (2Н, с), 8,35 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,15 (1Н, шир.с).
(4) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-фенилбензамид (соединение № 262).
1М раствор трибромида бора и дихлорметана (0,71 мл, 0,71 ммоль) добавляли к раствору Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамида (100 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (69,3 мг, 71,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,20 (1Н, дд, 1=8,4,1,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,60-7,64 (3Н, м), 7,70 (1Н, шир.с), 8,15 (2Н, с), 8,19 (1Н, шир.с), 11,59 (1Н, с).
Пример 263. Получение соединения № 263.
(1) 2-Амино-4-(2, 5-дифторфенил)тиазол.
С использованием 2',5'-дифторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,11-7,17 (1Н, м), 7,19 (2Н, с), 7,28-7,36 (1Н, м), 7,657,71 (1Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-М-[4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 263).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,89 (1Н, шир.с), 12,12 (1Н, шир.с).
Пример 264. Получение соединения № 264.
(1) 2-Амино-4-(4-метоксифенил)тиазол.
С использованием 4'-метоксиацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по ана
- 97 010470 логичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,76 (3Н, с), 6,82 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (2Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 264).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(4-метоксифенил)тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,80 (3Н, с), 7,01 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,86 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, шир.с), 12,04 (1Н, шир.с).
Пример 265. Получение соединения № 265.
(1) 2-Άмино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол.
С использованием 3'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 94,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,19 (2Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,61 (2Н, дд, 1=3,9, 1,5 Гц), 8,07-8,13 (2Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№{4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 265).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,24-8,27 (2Н, м), 12,16 (2Н, шир.с).
Пример 266. Получение соединения № 266.
(1) 2-Άмино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол.
С использованием 2',3',4',5',6'-пентафторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 231(1) получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 86,7%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 5,19 (2Н, с), 6,83 (1Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№[4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 266).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазола в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 12,15 (1Н, шир.с).
Пример 267. Получение соединения № 267.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-метилбензофенона в качестве исходных соединений по аналогичной методике примера 3 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,50 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48-7,64 (4Н, м), 7,72 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,57 (1Н, с), 12,18 (1Н, с), 12,34 (1Н, шир.с).
Пример 268. Получение соединения № 268.
Железо (3 мг, 0,05 ммоль) и бром (129 мкл, 2,5 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-№|2.5бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение № 254, 175 мг, 0,5 ммоль) в тетрахлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1), получая указанное в заголовке соединение (184,2 мг, 72,7%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,92-7,98 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,27-8,32 (1Н, м), 11,31 (1Н, с).
Сравнительный пример 1. Получение №[2,4-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
Трихлорид фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) добавляли к смеси 5-хлорсалициловой кислоты (173 мг, 1 ммоль), 2,4-бис(трифторметил)анилина (229 мг, 1 ммоль) и толуола (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и остаток, полученный путем выпа- 98 010470 ривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1), получая указанное в заголовке соединение (26,3 мг, 6,9%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 7,03 (1Н, дд, 1=8,7, 0,6 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,26 (1Н, с).
Сравнительный пример 2. Получение №[2-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (173 мг, 1 ммоль), 2-(трифторметил)анилина (161 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан, образовавшиеся неочищенные кристаллы фильтровали и растворяли в этилацетате (50 мл). Затем этилацетатный раствор последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 58,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,77 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Сравнительный пример 3. Получение №[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике сравнительного примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 21,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80-7,85 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Сравнительный пример 4. Получение №[3-(трифторметил)фенил]-5-бром-2-гидроксибензамида.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике сравнительного примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 50,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,52 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,62 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,92-7,96 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,60 (1Н, с).
Сравнительный пример 5. Получение №[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-бром-2-гидроксибензамида.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике сравнительного примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,68 (1Н, с), 11,52 (1Н, шир.с).
Сравнительный пример 6. Получение №[4-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике сравнительного примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,0%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,59 (1Н, с).
Сравнительный пример 7. Получение №[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-5-бром-2-гидроксибензамида.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений по аналогичной методике сравнительного примера 2 получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,15 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
Пример испытаний 1. Измерения активности ингибирования активации ΝΡ-кВ.
Активность ингибирования активации ΝΡ-кБ измеряли методом Н111 е! а1. (Се11, И8А, 1993, Уо1 73, № 2, р. 395-406). С использованием трансфицирующего реагента (Ейес1епе; 0!ΛΟΕΝ). клеточный штамм гепатомы человека Нер62 трансфицировали плазмидой (репортерной плазмидой ρΝΡ-кВ-Ьис:
δΤΚΆΤΆΟΕΝΕ), интегрированной с олигонуклеотидом, имеющим пять тандемных копий ΝΡ-кВсвязывающих последовательностей (ТССССАСТТТСССС) в области, расположенной выше области
- 99 010470 гена люциферазы светляка (Ьис), в соответствии с протоколом ρΐΑΟΕΝ, и эти клетки инкубировали в течение 6-24 ч. После добавления ΤΝΡ-α (40 нг/мл) в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, клетки инкубировали в течение 4 ч и внутриклеточную люциферазную активность измеряли с использованием йсаСеие ЬТ (ΤΟΥΟ ΙΝΚ МЕС Со., ЬЙ.) и аппарата для измерения химической люминесценции (8РЕСТКАР1иог Р1и§; ΤΕΡΑΝ. Степень ингибирования измеряли как относительную величину по отношению к значению люциферазной активности в отсутствии тестируемого соединения. В следующей таблице приводится степень ингибирования ΝΡ-кВ-активности в присутствии тестируемого соединения в концентрации 10 мкг/мл или 1 мкг/мл.
Номер соединения Степень ингибирования активации ΝΓ-кВ (%)
Концентрация лекарственного средства 10 мкг/ил Концентрация лекарственного средства 1 мкг/ил
1 97,1 90, 9
2 95, 6 93,3
3 94,3 81, 5
4 97,5 95, 7
5 99,2 96, 5
6 98,6 94,9
7 85, 4 86, 6
8 99,2 92,0
9 99, 6 92,2
10 99, 4 95, 8
11 96, 3 92,9
12 99,2 86, 3
13 96, 0 76, 8
14 98, 3 94,7
15 99,2 94,5
16 99, 4 42, 7
17 99,1 74,9
18 98,5 59, 7
19 96, 9 95,5
20 94,9 91,1
21 90,1 53,3
22 97,1 83, 9
23 96,8 91,8
24 98,3 92,3
25 99, 6 96,4
26 95,4 93, 3
27 97,9 93,8
28 97,8 79,5
29 92, 9 81,7
30 95,3 82,1
- 100 010470
32 99,0 90, 4
33 97,0 30, 7
34 98,7 90, 7
35 96,4 88, 2
37 94,5 Ν.Τ.
38 87,1 16, 0
39 82,2 23, 7
40 96,0 44,9
41 95, 9 42,2
42 98,1 84,4
44 67,5 Ν.Τ.
45 63,4 Ν.Τ.
46 88,4 20, 5
47 97,2 51, 8
48 98,7 96, 2
49 89,1 19, 4
50 96,0 69, 9
51 98,2 90, 5
52 97,3 96,4
53 94,5 93,3
54 86,5 Ν.Τ.
55 88,6 10, 8
56 95,1 89,4
57 91,9 Ν.Τ.
58 95,0 88,2
59 94,7 41, 9
60 99,1 94,0
61 97,2 95,1
62 86,9 37,0
63 85,0 85,4
64 94,1 84,9
65 89,8 83,3
71 95,0 89,6
72 95,0 94,6
- 101 010470
97,9 93,1
74 97,5 64,0
75 82,2 58,1
80 73,0 46,3
81 96,3 95,0
82 96,8 94,0
83 98,3 95,7
84 96, 6 92, 6
85 98,9 94,7
86 98,7 96,7
87 95,9 93,1
88 97,1 94,8
89 97,4 96,7
90 94,1 88,9
91 96, 7 86,3
92 97,9 93,8
93 97,2 84,5
94 93, 4 76,6
95 98,5 91,8
96 99, 1 94,6
97 97,8 95,8
98 86,4 81,8
99 98,0 54,3
100 95,1 85,6
101 82,0 17,7
102 98,3 89,3
104 99,2 97,2
105 97,5 94,6
106 92,1 92,3
107 96,2 94,9
108 88,4 41,5
110 98,7 96,5
111 99, 7 96,5
112 95, 7 96,5
- 102 010470
113 96,2 90, 5
114 98,2 91, 8
115 98,4 90, 7
116 97,3 90, 0
117 92,6 92, 8
118 99,5 95, 0
119 86, 9 85, 4
120 97,5 88, 6
121 95,5 92, 9
122 96, 9 95, 1
123 96,8 91, 8
124 97,0 94,2
125 96,8 84,5
126 92,8 77, 1
127 97,1 85,4
128 95,1 91, 4
129 71,8 Ν.Τ.
130 70,6 Ν.Τ.
131 88,7 49,1
133 95,6 91,0
134 96, 3 89,1
135 99,2 86,2
136 99, 4 91,0
137 92,6 86, 3
138 98,1 89, 6
139 94,7 90,8
140 82,0 70,9
141 97, 9 82,4
142 95,7 32,4
143 96, 8 38,3
144 56,4 Ν.Τ.
146 98,5 91,2
147 91,0 38,9
149 87,1 37,4
- 103 010470
151 98,2 85, 8
152 95,3 35, 1
153 97, 1 88, 3
154 93, 3 83, 0
155 90,2 11,2
156 95,7 93, 8
157 98,8 52, 6
158 96, 8 52, 4
160 96, 5 69, 6
161 97,6 94,2
162 97, 9 93, 8
163 97,4 92, 1
164 98,3 97, 6
165 99,4 95, 9
166 96, 4 94, 1
167 98,7 76, 4
168 97,8 46, 7
169 95, 9 31, 6
171 98,1 90, 6
172 96, 4 93,7
173 98,3 86, 4
174 89, 6 Ν.Τ.
176 99,5 96, 0
177 99, 4 87, 8
178 89,7 Ν.Τ.
179 93,4 92,5
180 93,7 90,7
181 95,1 Ν.Τ.
182 90,2 85, 3
183 86,8 Ν.Τ.
184 63, 8 53,6
185 95, 2 88,4
186 98,7 96,5
187 94,4 85, 3
- 104 010470
188 92,4 92, 6
189 93, 8 20, 0
190 69, 7 Ν.Τ.
191 67,2 Ν.Τ.
192 94,4 83, 6
193 82, 0 Ν.Τ.
194 71,7 Ν.Τ.
195 98,1 90, 5
196 87,6 28, 8
197 96, 1 70, 1
198 88,7 46,1
199 98,4 96, 4
200 97,7 95, 0
201 97,5 86, 8
202 92,4 84,5
204 97,8 93, 6
205 96, 8 87,8
206 89, 6 36,3
207 95, 9 92,5
208 78,8 Ν.Τ.
210 72,1 Ν.Τ.
211 67,0 Ν.Τ.
212 95,0 79,7
213 89, 4 85, 1
214 95, 9 70,2
215 97,3 90,7
216 82,8 55,8
218 94,2 80, 7
219 96,0 82,2
220 58,6 50,8
221 84,0 51, 9
222 91,3 49,6
223 60,4 33,3
224 96, 5 87, 6
- 105 010470
225 78,6 34,6
226 85,8 45,0
227 90, 3 31, 8
228 90, 0 66, 9
229 90,1 74,0
230 84,8 40,8
231 94,5 95,9
232 85, 4 88,2
233 84,7 26, 6
234 63,1 29, 1
235 81,8 Ν.Τ.
236 56, 0 21, 4
237 81,9 Ν.Τ.
238 90,3 26,1
240 92,3 14,3
24 78,9 25,5
242 85, 7 Ν.Τ
243 95,1 84,2
247 >99, 9 Ν.Τ.
248 >99,9 >99, 9
249 90,7 86,6
250 95,4 94,2
251 96,8 93, 6
252 96, 3 93, 9
253 99,5 96,3
255 Ν.Τ. >99, 9
256 Ν.Τ. 92,1
257 Ν.Τ. >99, 9
258 Ν.Τ. >99, 9
259 Ν.Τ. >99, 9
2 60 Ν.Τ. >99, 9
261 Ν.Τ. >99, 9
2 62 Ν.Τ. >99, 9
263 Ν.Τ. >99, 9
264 Ν.Τ. >99,9
265 Ν.Τ. >99,9
266 Ν.Τ. >99,9
267 Ν.Τ. 28,6
268 98,4 87, 1
Ν.Τ. - не тестировали
Использование производных Ν-фенилсалициламида в качестве ингибитора ΝΡ-кВ описано в публикации международной заявки νθ 99/65499. Однако на ингибирующую активность против ΝΡ-кВ было протестировано лишь небольшое число соединений, и что касается положений заместителя на анилиновой части, то были проведены исследования на очень ограниченное число заместителей и положений замещения этими заместителями. Хотя 2-монозамещенные соединения, 4-монозамещенные соединения и 2,4-дизамещенные соединения приводятся в качестве предпочтительных замещенных анилиновых молекул, однако, ни в одной публикации не сообщалось и не было высказано предположений относительно лекарственного средства, которое содержало бы соединения, представленные общей формулой (I) (соединение, у которых анилиновая часть представляет собой 2,5-дизамещенный или 3,5-дизамещенный
- 106 010470 анилин), и которое рассматривается в настоящем изобретении. Кроме того, из соединений, представленных приведенной выше общей формулой (I), в указанной публикации не описаны соединения, имеющие трифторметильные группы в качестве заместителей на анилиновой части. Использование производных Ν-фенилсалициламида в качестве противовоспалительного средства описано в европейском патенте № 0221211, в публикации нерассмотренной заявки на патент Японии (Κ0ΚΑΙ) № (8йо) 62-99329 и в описании патента США № 6117859, и в этих публикациях описано введение монотрифторметильной группы в анилиновую часть. Однако ингибирующее действие монозамещенных соединений против ΝΡ-кВ прекращается при низких концентрациях. Поэтому дизамещенные соединения являются гораздо более предпочтительными.
С использованием типичных соединений в качестве активных ингредиентов лекарственного препарата настоящего изобретения, проводили сравнение методом репортерного анализа уровней ΝΡ-кВингибирующей активности для соединения, которое среди соединений, описанных в публикации международной заявки XV0 99/65499, обладает наиболее сильной ΝΡ-кВ-ингибирующей активностью для типичных соединений, используемых для проведения экспериментов на животных, как описано в указанной публикации, и для монотрифторметилзамещенных соединений. В результате этого исследования было обнаружено, что ΝΡ-кВ-ингибирующая активность лекарственного средства настоящего изобретения, при его использовании в низкой концентрации (0,1 мкг/мл), примерно в 3-9 раз превышает ингибирующую активность наиболее высокоактивного соединения, описанного в публикации международной заявки ν0 99/65499.
Соединение Степень ингибирования (%) активации ΝΓ-кВ Примечания
10 мкг/мл 1 мкг/мл 0,1 мкг/мл
« Η СРз 97, 5 95,7 60,9 Соединение №4
ОН СРз С1 СР3 96,3 95,0 27,0 Соединение В*81
А? < еГ' 5 · :’ 98,4 96, 4 19,6 Соединение ΝΊ99
а·*» а Г У У * У Вг М 92,7 88,7 6, 8 Соединение, описанное в публикации Международной заявки «099/65499
4** 0 'Ζ-Ά НОг р 86,5 -63,8 -82,9 Соединение, описанное в публикации Международной заявки «099/65499
“О Г'УУ Г' 3 - № 89,6 88,0 -20,9 Монотрифторметилзамещенное соединение
ά н 95,0 85,3 -35,5 Монотрифторметилзамещенное соединение
0Н Л г ГА 0 СР3 92,9 41,6 -18,44 Монотрифторметилзамещенное соединение
Пример испытаний 2. Тест на ингибирующую активность, направленную против продуцирования 1Ь-6, 1Ь-8 и РСЕ2 при стимуляции с помощью ΤΝΡα с использованием фибробластов синовиальной жид
- 107 010470 кости, взятой у пациента с ревматоидным артритом.
Фибробласты синовиальной жидкости (синовиоциты человека (КА-положительные), ТоуоЬо, Т4040-05) культивировали в течение 3 дней в среде, содержащей 10 нг/мл ΤΝΡα и тестируемое соединение. Уровни 1Ь-6 и 1Ь-8 в супернатанте измеряли методом ЕЫ8А, а уровень РСЕ2 (простагландина Е2) измеряли методом Е1А. Результаты представлены в следующей таблице.
номер соединения Ингибирование высвобождения медиатора, 1Сьо (нМ)
11-6 11,-8 РЙЕ2
4 294 450 388
6 352 351 358
11 247 377 389
22 665 869 Ν.Τ.
23 540 876 809
24 593 Ν.Τ. Ν.Τ.
25 452 Ν.Τ. Ν.Τ.
27 355 527 532
51 874 832 863
63 513 786 439
73 337 670 662
83 <10 62 <10
86 565 Ν.Τ. 562
88 88 Ν.Τ. 33
90 24 373 38
93 130 753 47
94 Ν.Τ. Ν.Τ, 266
125 903 Ν.Τ. 966
135 61 Ν.Τ. 41
140 808 Ν.Τ. 21
187 649 Ν*Τ. 414
199 309 458 68
201 317 599 53
207 641 832 334
Ν.Τ. - не тестировали
Аналогичным образом были проведены сравнения ингибирующих активностей, направленных против продуцирования 1Ь-6, 1Ь-8 и РСЕ2 при стимуляции с помощью ΤΝΡ-α, для соединений, описанных в публикации международной заявки \УО 99/65499, для монотрифторметил-замещенных соединений и для некоторых дизамещенных соединений, имеющих заместителей аналогичного типа, но замещенных в разных положениях. В результате этого сравнения было обнаружено, что соединения, описанные в публикации международной заявки \УО 99/65499, не оказывали сильного ингибирующего действия на продуцирование 1Ь-8, т.е. такого действия, при котором их 50% ингибирующая концентрация составляла бы менее чем 1000 нМ. Кроме того, было обнаружено, что монотрифторметилзамещенные соединения, описанные в европейском патенте № 0221211, в публикации нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚΑΙ) № (8Ро) 62-99329 и в патенте США № 6117859, не оказывали ингибирующего действия на продуцирование 1Ь-8 при концентрации менее чем 1000 нМ, а некоторые из этих соединений, как было установлено, не оказывали ингибирующего действия на высвобождение медиаторов воспаления при концентрации менее чем 1000 нМ. Кроме того, было установлено, что при использовании заместителей того же самого типа некоторые 2,4-дизамещенные соединения, которые были описаны как предпочтительные в публикации международной заявки \УО 99/65499, не обнаруживали ингибирующего действия на высвобождение медиаторов воспаления при концентрации менее чем 1000 нМ. Эти результаты дают основание предположить, что каждое из 2- или 4-замещенного соединения и 2,4-дизамещенного соединения, которые описаны как предпочтительные в публикации международной заявки \УО 99/65499, не обнаруживают оптимального ингибирующего действия на активацию ΝΡ-кВ и на высвобождение медиаторов воспаления, тогда как 2,5- или 3,5-дизамещенные соединения настоящего изобретения обладают оптимальной эффективностью и являются сильными ингибиторами продуцирования медиаторов воспаления,
- 108 010470 действующими посредством ингибирования активации ΝΕ-кВ.
Соединения № 83, 88, 90 и 135, в частности, соединение № 83, являются сильными ингибиторами продуцирования 1Ь-6, 1Ь-8 и РСЕ2 при стимуляции ΤΝΕα. Структурные особенности этих соединений заключаются в том, что в них Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу в вышеуказанной общей формуле (I). Поэтому есть все основания предполагать, что соединения, где Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу в вышеуказанной общей формуле (I), и более предпочтительно соединения, где Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу (где по крайней мере одним из указанных заместителей является трифторметильная группа), и наиболее предпочтительно соединения, где Е представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу, являются наиболее эффективными для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых медиаторами воспаления, в частности, 1Ь-6 и/или 1Ь-8 и/или РСЕ2.
Соединение Ингибирование высвобождение медиаторов воспаления, 1С50 Примечания
11,-6 11,-8 РСЕ2
Д о Я Г г* У ля н- ί ъ н ' 205 >1000 (-12%) 208 Соединение, описанное в публикации Международной заявки ИО99/65499
/о НОд г 248 >1000 (-4,5%) 62 Соединение, описанное в публикации Международной заявки N099/65499
Г? > Р 85 >1000 (-23%) 730 Соединение, описанное в публикации Международной заявки N099/65499
Г н 82 >1000 (-5,9%) >1000 (-3,9%) Соединение, описанное в публикации Международной заявки ЫО99/65499
'о £ « 140 >1000 (-67%) 292 Соединение, описанное в публикации Международной заявки N099/65499
Вт ” 91 >1000 (16%) 57 Соединение сравнительного примера 5
-014 о Д'и Д’ вГ ч >1000 (27%) >1000 (16%) >1000 (10%) Соединение сравнительного примера 7
До / ^С1 Ν· А ά Н >1000 (-17%) >1000 (-43%) >1000 (20%) Соединение сравнительного примера 3
Р Ά сГ 202 >1000 (-70%) >1000 (1,2%) Соединение сравнительного примера 1
- ' н- ' ά Н СР5 887 >1000 (14%) 67 6 Соединение сравнительного примера 2
Г* о 690 >1000 (16%) 413 Соединение сравнитель него примера 4
0 н ' >1000 (36%) >1000 (4,2%) >1000 (-24%) Соединение сравнительного примера 6
- 109 010470
В круглых скобках приведено ингибиторное отношение (%) при 1000 нМ.
Пример испытаний 3. Тест на ингибирующую активность, направленную против индуцированного коллагеном артрита у мышей.
6-Недельным мышам внутривенно вводили смесь мышиных антител против коллагена (сйопдгех). Через 3 дня артрит индуцировали путем внутривенной инъекции ЛПС. За один день до введения ЛПС начинали ежедневно перорально вводить тестируемое вещество, суспендированное в соответствующем разбавителе, или лишь один разбавитель (негативный контроль), и клинические симптомы для каждого голеностопного сустава всех лап ежедневно регистрировали по шкале численных оценок. Результаты действия лекарственных средств настоящего изобретения (соединений № 4 и 199) представлены на фиг.
1.
Пример испытаний 4. Тест на ингибирование аллергической реакции немедленного типа (тест на опухание уха).
Мышам NС/NСА, сенсибилизированным путем внутривенного введения анти-Э№-1дЕ, внутрибрюшинно вводили тестируемое вещество. Через 2 ч после введения на ушную раковину наносили пикрилхлорид, растворенный в оливковом масле, для индуцирования аллергической воспалительной реакции, и степень опухания ушной раковины измеряли в зависимости от времени, после чего проводили сравнение между группами мышей, которым вводили лекарственное средство, и контрольной группой. Результаты действия лекарственного средства настоящего изобретения (соединение № 4) представлены на фиг. 2.
Пример испытаний 5. Тест на ингибирующую активность, направленную против артрита у мышей, индуцированного коллагеном типа II.
Мышей Ва1Ь/с иммунизировали гетерологичным коллагеном типа II и полным адъювантом Фрейнда путем подкожной или внутрибрюшинной инъекции. На 21-й день после обработки этих мышей снова иммунизировали гетерологичным коллагеном типа II и неполным адъювантом Фрейнда путем подкожной или внутрибрюшинной инъекции для индуцирования развития у них артрита.
Тестируемое вещество, суспендированное в соответствующем разбавителе, или один разбавитель (негативный контроль) вводили внутрибрюшинно через день, начиная со дня проведения первой иммунизации, и по мере развития артрита после второй иммунизации ежедневно регистрировали клинические симптомы для каждого голеностопного сустава всех лап по шкале численных оценок. Если оценку для контрольной группы на 44 день после введения 10 мг/кг лекарственного средства настоящего изобретения принять за 100%, то степень обострения (%) клинических симптомов артрита составляла 37,5 (соединение № 4), 76,5 (соединение № 90), 56,2 (соединение № 11), 64,0 (соединение № 88) и 0,0 (соединение № 83).
Пример испытаний № 6. Тест на ингибирование реперфузионного повреждения у крыс с ишемией миокарда.
Левую венечную артерию у 7-9-недельных крыс лигировали для индуцирования ишемического состояния. Через 25 мин внутрибрюшинно вводили тестируемое вещество, суспендированное в соответствующем разбавителе, или лишь один разбавитель (негативный контроль), и через 30 мин животное подвергали реперфузии. Через 24 ч измеряли степень некроза ишемической зоны сердечной мышцы.
Степень ингибирования некроза сердечной мышцы лекарственным средством настоящего изобретения (соединение № 4) при его введении в количестве 5 мг/кг составляла 60% по сравнению с контролем.
Пример испытаний № 7. Тест на ингибирование пролиферации клеток гладких мышц нормальной венечной артерии при стимуляции пролиферации.
Клетки гладких мышц нормальной венечной артерии (Сгуо СА8МС) культивировали в течение 2 ч в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества в среде игла, модифицированной по Дульбекко (ΌΜΕΜ), содержащей 0,5% ЗФР и инсулин (5 мкг/мл). Затем для стимуляции пролиферации добавляли фактор роста фибробластов (ЕСЕ) и эндотелиальный фактор роста (ЕСЕ). Смесь культивировали в течение 72 ч и пролиферацию клеток измеряли с помощью ΜΤδ-анализа. Результаты анализа показаны в следующей таблице.
- 110 010470
Номер соединения Степень ингибирования пролиферации (!)
Концентрация соединения
500 нМ 250 нМ
4 92,2 87, 9
6 94,8 88,0
23 89 31, 6
29 90, 4 52,2
19 88, 6 34,0
90 95,2 89,5
140 86,1 4,3
71 92,4 81, 6
11 91, 4 86,7
51 86, 6 26,2
201 84, 4 59, 8
93 87,2 12,1
199 84, 6 35,1
207 84 52,5
253 91 84,1
268 9,8 5, 6
83 87, 9 27,1
Промышленное применение
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией ΝΡ-кВ и сверхпродуцированием воспалительных цитокинов.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственное средство, которое обладает активностью, ингибирующей активацию ΝΡ-кВ, и которое в качестве активного ингредиента содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного нижеследующей общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата
    А
    О где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой:
    (1) 2,5- или 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по меньшей мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    С1-С6алкильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1-С6алкоксигруппы;
    галогенированной С1-С6алкоксигруппы;
    С1-С6алкилсульфанильной группы;
    С1 -С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбоксигруппы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и
    С6-С10арилоксигруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы, и С1С6алкоксигруппы;
    - 111 010470 (2) дизамещенную тиазол-2-ильную группу, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атома галогена;
    цианогруппы;
    С1-С6алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксигруппы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    С6-С10арилкарбонильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С6С10арильной группы;
    С7-С16аралкильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С7-С16аралкильной группы; и карбоксигруппы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое в дополнение к группе, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группе, представленной формулой -СОЫНΕ, где Е имеет значение, определенное выше, необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    цианогруппы;
    С1 -С6алкоксигруппы;
    С1-С8алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы; С;-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С16аралкильной группы;
    5- 9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С7-С16аралкильными группами;
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксигруппы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    диазенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы, и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и
    - 112 010470 гидроксигруппы.
  2. 2. Лекарственное средство по п.1, где
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу,
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, где по меньшей мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    С1-С6алкильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1 -С6алкоксигруппы;
    галогенированной С1-С6алкоксигруппы;
    С1-С6алкилсульфанильной группы;
    С1 -С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбоксигруппы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и
    С6-С10арилоксигруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы, и С1С6алкоксигруппы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    цианогруппы;
    С1-С6алкоксигруппы;
    С1-С8алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы; С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С16аралкильной группы;
    5- 9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С7-С16аралкильными группами;
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксигруппы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1С6алкильными группами; и
    С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
    - 113 010470 выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксильной группы.
  3. 3. Лекарственное средство по п.2, где
    А представляет собой атом водорода,
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, где по меньшей мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    С1-С6алкильной группы;
    галогенированной С1 -С6алкильной группы;
    С1 -С6алкоксигруппы;
    галогенированной С1-С6алкоксигруппы;
    С1-С6алкилсульфанильной группы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и
    С6-С10арилоксигруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы, и С1С6алкоксигруппы;
    где нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ где Κζ представляет собой атом водорода;
    атом галогена;
    нитрогруппу;
    цианогруппу;
    С1 -С6алкоксигруппу;
    С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированную С1-С6алкильную группу;
    С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С16аралкильную группу;
    5- 9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С1-С6алкилкарбонильную группу;
    6- членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С7-С16аралкильными группами;
    5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксигруппу;
    С1-С6алкилоксикарбонильную группу;
    карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или не
    - 114 010470 сколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С’-С6алкильной группы, С’-Сеалкилкарбонильной группы, С6С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; или диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы, и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  4. 4. Лекарственное средство по п.3, где
    К2 представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <5-2е (группы заместителей δ^), состоящей из 2-хлор-5-(трифторметил)фенильной группы, 2,5бис(трифторметил)фенильной группы, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-нитро-5(трифторметил)фенильной группы, 2-метил-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-метокси-5(трифторметил)фенильной группы, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(1пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-бром-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5(трифторметил)фенильной группы, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(2метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5(трифторметил)фенильной группы, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(4метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильной группы, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильной группы и 2-(4-метоксифенокси)-5(трифторметил)фенильной группы.
  5. 5. Лекарственное средство по п.4, где К2 представляет собой атом галогена, а Е представляет собой
    2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  6. 6. Лекарственное средство по п.5, где К2 представляет собой атом брома, а Е представляет собой
    2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  7. 7. Лекарственное средство по любому из пп.2-3, где Е представляет собой 2,5бис(трифторметил)фенильную группу.
  8. 8. Лекарственное средство по п.1, где
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу,
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по меньшей мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    С1-С6алкильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1-С6алкоксигруппы;
    галогенированной С’-С6алкоксигруппы;
    С’-С6алкилсульфанильной группы;
    С’ -С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбоксигруппы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С’-С6алкильными группами; и
    С6-С’0арилоксигруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С’-С6алкильной группы, и С’С6алкоксигруппы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы; цианогруппы;
    С’ -С6алкоксигруппы;
    - 115 010470
    С1-С8алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы; С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С16аралкильной группы;
    5- 9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С7-С16аралкильными группами;
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксигруппы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксильной группы.
  9. 9. Лекарственное средство по п.8, где
    Ά представляет собой атом водорода,
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по меньшей мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1 -С6алкоксигруппы;
    С)-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    где нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ где Κζ представляет собой атом водорода;
    - 116 010470 атом галогена;
    нитрогруппу;
    цианогруппу;
    С’ -С6алкоксигруппу;
    С’-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С’-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С’-С6алкил)силильной группы;
    галогенированную С’-С6алкильную группу;
    С6-С’0арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С’6аралкильную группу;
    5- 9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С’-С6алкилкарбонильную группу;
    6- членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С7-С16аралкильными группами;
    5-членную гетероарилсульфонильную группу;
    карбоксигруппу;
    С’-С6алкилоксикарбонильную группу;
    карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С’-С6алкильными группами; и С’-С6алкильной группы;
    сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С’-С6алкильными группами; и С’-С6алкильной группы;
    аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С’-С6алкильной группы, С’-С6алкилкарбонильной группы, С6С’0арилкарбонильной группы, С’-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; или диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  10. 10. Лекарственное средство по п.9, где
    К2 представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <5-4е (группы заместителей δ-4ο|, состоящей из 3,5-бис(трифторметил)фенильной группы, 3-фтор-5(трифторметил)фенильной группы, 3-бром-5-(трифторметил)фенильной группы, 3-метокси-5(трифторметил)фенильной группы, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильной группы и 3карбокси-5-(трифторметил)фенильной группы.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10, где К2 представляет собой атом галогена, а Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  12. 12. Лекарственное средство по п.11, где К2 представляет собой атом хлора, а Е представляет собой
    3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  13. 13. Лекарственное средство по любому из пп.8 и 9, где Е представляет собой 3,5бис(трифторметил)фенильную группу.
  14. 14. Лекарственное средство по п.1, где
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу,
    Е представляет собой дизамещенную тиазол-2-ильную группу, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атома галогена;
    цианогруппы;
    С1-С6алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксигруппы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    - 117 010470 галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    С6-С10арилкарбонильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С6С10арильной группы,
    С7-С16аралкильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С7-С16аралкильной группы; и карбоксигруппы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена;
    нитрогруппы;
    цианогруппы;
    С1-С6алкоксигруппы;
    С1-С8алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы; С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С16аралкильной группы;
    5- 9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С7-С16аралкильными группами;
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксигруппы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С;-С6алкильной группы, С;-С6алкилкарбонильной группы, С6С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами; диазенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксильной группы.
  15. 15. Лекарственное средство по п.14, где
    А представляет собой атом водорода,
    Е представляет собой дизамещенную тиазол-2-ильную группу, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атома галогена;
    цианогруппы;
    С1-С6алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, вы
    - 118 010470 бранными из группы, состоящей из карбоксигруппы, и С1-С6алкилоксикарбонильной группы; галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    С6-С10арилкарбонильной группы;
    С1 -С6алкилоксикарбонильной группы;
    6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С6С10арильной группы,
    С7-С16аралкильной группы;
    карбамоильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С7-С16аралкильной группы; и карбоксигруппы;
    где нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ где Κζ представляет собой атом водорода;
    атом галогена;
    нитрогруппу;
    цианогруппу;
    С1-С6алкоксигруппу;
    С1-С8алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы;
    С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксигруппы;
    С2-С6алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированную С1-С6алкильную группу;
    С6-С10арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С7-С16аралкильную группу;
    5- 9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1С6алкильными группами;
    С1-С6алкилкарбонильную группу;
    6- членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С--С17,аралкильными группами;
    5-членную гетероарилсульфонильную группу;
    карбоксигруппу;
    С1-С6алкилоксикарбонильную группу;
    карбамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими галогенированными С1-С6алкильными группами; и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6
    - 119 010470
    С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами; тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    группы, группы, группы, группы, 5-ацетил-45-этоксикарбонил-455-фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильной
    5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильной группы,
    5-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильной группы, или диазенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С6-С10арильными группами;
    где указанные арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  16. 16. Лекарственное средство по п.15, где
    Κζ представляет собой атом галогена,
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <5-5е (группы заместителей δ-.Ρ), состоящей из 5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильной группы, 5-бром-4(трифторметил)тиазол-2-ильной группы, 5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильной группы, 5метилтиазол-2-ильной группы, 4,5-диметилтиазол-2-ильной группы, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ильной группы, 5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильной группы, 4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2ильной группы, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильной группы, 4-зтил-5-фенилтиазол-2-ильной группы, 4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильной группы, 4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильной группы, 4-[(1,1диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильной группы, 4-[(1,1-диметил)этил]-5(этоксикарбонил)тиазол-2-ильной группы, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильной группы,
    4- [(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильной группы, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин1-ил)тиазол-2-ильной группы, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильной группы,
    5- карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильной группы, 4,5-дифенилтиазол-2-ильной группы, 4-бензил-5- фенилтиазол-2-ильной фенилтиазол-2-ильной фенилтиазол-2-ильной метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильной группы, 5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильной группы, 5изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильной группы, 5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2ильной группы, 5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильной группы, 5-карбокси-4-[(1,1диметил)этил]тиазол-2-ильной группы, 5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильной группы, 5карбокси-4-фенилтиазол-2-ильной группы и 5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильной группы.
  17. 17. Лекарственное средство по п.16, где Κζ представляет собой атом галогена, а Е представляет собой 4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильную группу.
  18. 18. Лекарственное средство по любому из пп.1-17, которое является ингибитором экспрессии гена для одного или нескольких веществ, выбранных из нижеследующей группы веществ δ [Группа веществ δ]: фактор некроза опухолей (ФНО, ΤΝΡ), интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-6, интерлейкин-8, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, интерферон β, фактор клеточной адгезии ЮАМ-1, УСАМ-1 и ЕЬАМ-1, (окись азота)-синтетаза, антиген главного комплекса гистосовместимости класса Ι, антиген главного комплекса гистосовместимости класса ΙΙ, в2-микроглобулин, легкая цепь иммуноглобулина, сывороточный амилоид А, ангиотензиноген, комплемент В, комплемент С4, с-тус, транскрипт, происходящий от гена ВИЧ, транскрипт, происходящий от гена НТЬУ (лимфотропный Т-клеточный вирус человека), транскрипт, происходящий от гена обезьяньего вируса 40, транскрипт, происходящий от гена цитомегаловируса, и транскрипт, происходящий от гена аденовируса.
  19. 19. Лекарственное средство по любому из пп.1-17, которое является ингибитором продуцирования и высвобождения воспалительного цитокина или иммуносупрессора.
  20. 20. Лекарственное средство по п.6, которое является ингибитором продуцирования и высвобождения воспалительного цитокина или иммуносупрессора.
  21. 21. Лекарственное средство по п.12, которое является ингибитором продуцирования и высвобождения воспалительного цитокина или иммуносупрессора.
  22. 22. Лекарственное средство по любому из пп.1-17, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения хронического ревматизма.
  23. 23. Лекарственное средство по п.6, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения хронического ревматизма.
  24. 24. Лекарственное средство по п.12, которое используется для профилактического и/или терапевти ческого лечения хронического ревматизма.
  25. 25. Применение вещества по любому из пп.1-17 для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью, направленной против активации ΝΡ-кВ.
  26. 26. Применение вещества по любому из пп.1-17 для приготовления лекарственного средства, которое является ингибитором экспрессии гена для одного или нескольких веществ, выбранных из нижеследующей группы веществ δ [Группа веществ δ]: фактор некроза опухолей (ФНО, ΊΝΡ), интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-6, интерлейкин-8, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, интерферон β, фактор клеточной адгезии ТСАМ-1, УСАМ-1 и ЕЬАМ-1, (окись азота)-синтетаза, антиген
    - 120 010470 главного комплекса гистосовместимости класса I, антиген главного комплекса гистосовместимости класса II, в2-микроглобулин, легкая цепь иммуноглобулина, сывороточный амилоид А, ангиотензиноген, комплемент В, комплемент С4, с-тус, транскрипт, происходящий от гена ВИЧ, транскрипт, происходящий от гена НТЬУ (лимфотропный Т-клеточный вирус человека), транскрипт, происходящий от гена обезьяньего вируса 40, транскрипт, происходящий от гена цитомегаловируса, и транскрипт, происходящий от гена аденовируса.
  27. 27. Применение вещества по любому из пп.1-17 для приготовления лекарственного средства, которое является ингибитором продуцирования и высвобождения воспалительного цитокина или иммуносупрессора.
  28. 28. Применение вещества по любому из пп.1-17 в целях приготовления лекарственного средства, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения хронического ревматизма.
  29. 29. Лекарственное средство по любому из пп.1-17, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией ΝΕ-кВ и/или сверхпродуцированием воспалительных цитокинов, заболеваний, вызываемых пролиферацией эндотелиальных клеток гладких мышц сосудов, аутоиммунных заболеваний или реперфузионных поражений.
  30. 30. Лекарственное средство по п.29, где аутоиммунным заболеванием является артрит или хронический ревматизм.
  31. 31. Ингибитор продуцирования интерлейкина-8 или пролиферации эндотелиальных клеток гладких мышц сосудов, который содержит в качестве активного ингредиента вещество по любому из пп.1-17.
  32. 32. Применение вещества по любому из пп.1-17 в целях приготовления лекарственного средства, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией ΝΕ-кВ и/или сверхпродуцированием воспалительных цитокинов, заболеваний, вызываемых пролиферацией эндотелиальных клеток гладких мышц сосудов, аутоиммунных заболеваний или реперфузионных поражений.
  33. 33. Применение по п.32, где аутоиммунным заболеванием является артрит или хронический ревматизм.
  34. 34. Применение вещества по любому из пп.1-17 в целях приготовления ингибитора продуцирования интерлейкина-8 или пролиферации эндотелиальных клеток гладких мышц сосудов.
EA200401615A 2002-06-10 2003-06-05 ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB EA010470B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002168924 2002-06-10
PCT/JP2003/007119 WO2003103654A1 (ja) 2002-06-10 2003-06-05 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401615A1 EA200401615A1 (ru) 2005-08-25
EA010470B1 true EA010470B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=29727706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401615A EA010470B1 (ru) 2002-06-10 2003-06-05 ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20060089395A1 (ru)
EP (1) EP1535609A4 (ru)
JP (1) JPWO2003103654A1 (ru)
CN (1) CN100464742C (ru)
AU (1) AU2003242098B2 (ru)
CA (1) CA2489091A1 (ru)
EA (1) EA010470B1 (ru)
TW (1) TW200410675A (ru)
WO (1) WO2003103654A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101088557B1 (ko) * 2000-12-18 2011-12-05 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
WO2003059258A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
CA2488363C (en) * 2002-06-06 2011-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. O-substituted hydroxyaryl derivatives
TW200402291A (en) * 2002-06-06 2004-02-16 Inst Med Molecular Design Inc Antiallergic
TW200410675A (en) * 2002-06-10 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc An NF-κB activation inhibitor
US20060014811A1 (en) * 2002-06-10 2006-01-19 Susumu Muto Medicament for treatment of cancer
KR20050029209A (ko) 2002-07-15 2005-03-24 미리어드 제네틱스, 인크. 화합물, 조성물 및 이의 사용방법
CA2532313A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Medicament for treatment of dermal pigmentation
WO2006022234A1 (ja) * 2004-08-23 2006-03-02 Signal Creation Inc. NFATc1発現抑制剤、破骨細胞の分化又は活性化の抑制剤、及び医薬組成物
EP1645288A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 CTG Pharma S.r.l. New nuclear transcription factors regulators
CA2646316C (en) 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
BRPI0815038A2 (pt) * 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
RU2010120675A (ru) * 2007-10-23 2011-11-27 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн, Инк. (Jp) Ингибитор продуцирования pai-1
KR101591482B1 (ko) 2008-05-28 2016-02-03 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제
TWI435719B (zh) * 2011-09-20 2014-05-01 Nat Defense Medical Ct The use of pharmaceutical compositions for the preparation of arthritis drugs
CA2855756A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
WO2013150988A1 (ja) * 2012-04-03 2013-10-10 三井化学アグロ株式会社 アルキル化芳香族アミド誘導体の製造方法
KR102200176B1 (ko) * 2012-05-08 2021-01-11 에어로믹스, 인코포레이티드 신규 방법
CN103086916B (zh) * 2012-10-10 2015-06-24 淮海工学院 席夫碱功能化的双子离子液体
WO2015037659A1 (ja) 2013-09-13 2015-03-19 株式会社医薬分子設計研究所 水溶液製剤及びその製造方法
US9949991B2 (en) * 2013-11-06 2018-04-24 Aeromics, Inc. Methods of treating aquaporin-mediated conditions
US10525021B2 (en) 2014-11-18 2020-01-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
WO2017122209A2 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. NF-kappaB INHIBITORS
US10227315B2 (en) 2016-05-18 2019-03-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0198456A2 (en) * 1985-04-17 1986-10-22 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
EP0317991A2 (en) * 1987-11-27 1989-05-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-Aryl-3-quinoline- and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH04217916A (ja) * 1990-06-21 1992-08-07 Japan Tobacco Inc 抗炎症剤
WO1999024404A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds as anti-inflammatory agents
WO1999065449A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB
WO2001010865A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. INHIBITEURS DE p38MAP KINASE
WO2002028819A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 The Research Foundation Of State University Of New York Naphthylsalicylanilides as antimicrobial and antiinflammatory agents

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3041236A (en) * 1959-09-18 1962-06-26 Herbert C Stecker Germicides containing trifluoromethyl halogenated salicylanilides
BE615511A (ru) * 1961-03-25
NL292958A (ru) * 1962-05-29 1900-01-01
BE756232A (fr) * 1969-09-16 1971-03-16 Hoechst Ag Anilides de l'acide 3-acyl-alpha-resorcylique et leur preparation
DE2120861A1 (de) * 1971-04-28 1972-11-09 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2120862A1 (de) * 1971-04-28 1972-11-09 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3,5-Disubstituierte 2-Acyloxybenzoesäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre insektizide und akarizide Verwendung
US3906034A (en) * 1972-03-21 1975-09-16 Hoechst Ag Trifluoromethyl-salicylanilides
US4287191A (en) * 1980-04-14 1981-09-01 The Research Foundation Of State University Of New York Novel salicylanilides and microbiocidal compositions and uses thereof
US4358443A (en) * 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
JPS6299329A (ja) * 1983-08-24 1987-05-08 ユニリ−バ−・ナ−ムロ−ゼ・ベンノ−トシヤ−プ 皮膚用抗炎症組成物
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4560549A (en) * 1983-08-24 1985-12-24 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4725590A (en) * 1983-08-24 1988-02-16 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4939133A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US4966906A (en) * 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
US4952588A (en) * 1987-11-27 1990-08-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides
JP2988739B2 (ja) * 1990-04-16 1999-12-13 協和醗酵工業株式会社 １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
CZ285937B6 (cs) * 1992-01-16 1999-12-15 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
AU6709596A (en) * 1995-08-22 1997-03-19 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
US5852028A (en) * 1995-12-18 1998-12-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5958911A (en) * 1996-11-05 1999-09-28 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
ATE296446T1 (de) * 1997-01-15 2005-06-15 Telik Inc Modulatoren von insulinrezeptor-aktivität
US6117859A (en) * 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
JPH11180873A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Kaken Shoyaku Kk ＮＦ−κＢ活性阻害剤
WO1999040907A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Medinox, Inc. Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US20020019412A1 (en) * 1998-03-12 2002-02-14 Henrik Sune Andersen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2713799A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
AU2713699A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
HUP0003274A2 (hu) * 1998-03-20 2001-05-28 Suntory Limited Fenil-metil-benzokinon-származékok, és ezeket a vegyületeket tartalmazó NF-kB inhibitor hatású gyógyszerkészítmények
US5905090A (en) * 1998-04-29 1999-05-18 Italfarmaco S.P.A. Analogues of the active metabolite of leflunomide
PT1077930E (pt) * 1998-05-15 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida para o tratamento de doencas mediadas por citocinas
EP1018514B1 (en) * 1998-07-22 2004-05-12 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. NF-$g(k)B INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT
JP4748338B2 (ja) * 1998-09-11 2011-08-17 味の素株式会社 ベンゼン誘導体及びその医薬用途
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
EP1219596B1 (en) * 1999-08-11 2006-11-02 Signal Creation Inc. Salicylamide derivatives
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
EP1182251A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-27 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Methods for identifying compounds that inhibit ubiquitin-mediated proteolysis of IkB
KR101088557B1 (ko) * 2000-12-18 2011-12-05 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
CA2410816A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-03 Suntory Limited Nf-.kappa.b inhibitor containing substituted benzoic acid derivative as active ingredient
EP1510207A4 (en) * 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES
WO2003103658A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤
CA2487891A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
TW200402291A (en) * 2002-06-06 2004-02-16 Inst Med Molecular Design Inc Antiallergic
CA2488363C (en) * 2002-06-06 2011-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. O-substituted hydroxyaryl derivatives
TW200410675A (en) * 2002-06-10 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc An NF-κB activation inhibitor
US20060014811A1 (en) * 2002-06-10 2006-01-19 Susumu Muto Medicament for treatment of cancer
JP4635130B2 (ja) * 2002-06-11 2011-02-16 株式会社医薬分子設計研究所 神経変性疾患治療剤
CA2532313A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Medicament for treatment of dermal pigmentation
US20070254956A1 (en) * 2003-10-29 2007-11-01 Koichi Shudo Medicament for Therapeutic and/or Preventive Treatment of Restenosis or Reocclusion After Vascular Recanalization Operation
US7671058B2 (en) * 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0198456A2 (en) * 1985-04-17 1986-10-22 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
EP0317991A2 (en) * 1987-11-27 1989-05-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-Aryl-3-quinoline- and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH04217916A (ja) * 1990-06-21 1992-08-07 Japan Tobacco Inc 抗炎症剤
WO1999024404A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds as anti-inflammatory agents
WO1999065449A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB
WO2001010865A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. INHIBITEURS DE p38MAP KINASE
WO2002028819A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 The Research Foundation Of State University Of New York Naphthylsalicylanilides as antimicrobial and antiinflammatory agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAIDONE, G. et al., "Synthesis and evaluation of the analgesic and antiinflammatory activities of N-substituted salicylamides", Farmaco, Vol. 44, No. 5, 1989, pages 465-73 *
MORI, T. et al., "Inhibitory effect of amino-benzoic acid derivatives on hemolytic reaction in vitro", Yakugaku Zasshi, Vol. 95, No. 12, (1975), pages 1477 to 1482 *
OHSUGI, Y. et al., "Inhibitory effect of bis (2-hydroxybenzamido) benzoic acid derivatives on reagin-mediated passive cutaneous anaphylaxis (PCA) in rats", Yakugaku Zasshi, Vol. 96, No. 2, (1976), pages 165 to 169 *
ROBERT-PIESSARD, S. et al., "Synthesis and anti-inflammatory activity of N-(4,6-dimethlpyridin-2-yl) β-ketoamides and derivatives", Pharmaceutical Science, Vol. 3, No. 5/6, 1997, pages 295 to 299 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1658857A (zh) 2005-08-24
US20060089395A1 (en) 2006-04-27
TW200410675A (en) 2004-07-01
WO2003103654A1 (ja) 2003-12-18
CA2489091A1 (en) 2003-12-18
EP1535609A1 (en) 2005-06-01
AU2003242098A1 (en) 2003-12-22
EP1535609A4 (en) 2009-01-07
US20080311074A1 (en) 2008-12-18
CN100464742C (zh) 2009-03-04
EA200401615A1 (ru) 2005-08-25
AU2003242098B2 (en) 2008-11-20
JPWO2003103654A1 (ja) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010470B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
JP4224566B2 (ja) 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
JP4660674B2 (ja) 抗アレルギー薬
EA008622B1 (ru) Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы
JP4635130B2 (ja) 神経変性疾患治療剤
EA009523B1 (ru) Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
JP4743382B2 (ja) Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
JPWO2003103655A1 (ja) 癌治療剤
EA008769B1 (ru) Лекарственное средство для лечения диабета
KR20050019738A (ko) ＮＦ-κＢ 활성화 저해제
KR20050023285A (ko) 면역 관련 프로테인키나아제 저해제
KR20050023297A (ko) 암치료제
KR20050023286A (ko) Ａｐ―1 및 ｎｆａｔ 활성화 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU