JP2008545676A - 新規なトリフルオロメトキシ置換アリールアニリド - Google Patents

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Abstract

本発明は、化学的脱共役剤として作用する新規化合物に関する。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、これに付随する多くの疾患または症状の治療（予防を含む）において有用である。
【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明は、化学的脱共役剤として特に興味があり、且つ特に肥満並びにこれに付随した疾患または障害の治療において有用な新規なトリフルオロメトキシ置換アリールアニリドに関する。
発明の背景
肥満症は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（NIDDM））、異脂肪血症、冠動脈性心疾患、および骨関節炎、並びに種々の悪性腫瘍等のような、多くの非常に普通の疾患の発症についての周知の危険因子である。また、それは減少した運動性および低下したクオリティー・オブ・ライフによって、顕著な問題を引き起こす。肥満した人々の発生、およびそれによる糖尿病関連の疾患もしくは障害の発生は、産業化された世界全体の至る所で増加している。
肥満症の用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この点において、肥満症は、健康に危険を与える何等かの程度の脂肪過多とみなすのが最良である。正常な個体と肥満個体との間のカットオフは近似できるに過ぎず、肥満症により与えられる健康の危険は、おそらく脂肪過多と共に増大する連続系である。本発明に関しては、肥満度指数（BMI＝キログラムでの体重をメートルでの身長で除算したもの）が25以上の固体は肥満とみなされるべきである。
穏やかな肥満症でさえも、若年死、並びに糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患およびある種の癌のような症状の危険を増加させる。産業化された西側世界では、肥満症の蔓延が過去数十年の間に著しく増加した。肥満症およびその健康上の結果の高度の蔓延のため、その予防および治療は高度の公衆衛生的優先事項であるべきである。
膨大な人数の患者にとって実行できそうにない運動、食事および食事制限を除いて、体重を有効に且つ許容可能に低下させるための説得力のある治療は、現在存在していない。しかしながら、上記で述べた肥満症と直接関係する顕著な問題の観点だけでなく、重篤かつ致死的な疾患および普通の疾患における危険因子としての肥満症の重要な影響に起因して、肥満症の予防および／または治療に有用な医薬化合物を見出すことが重要である。
エネルギー摂取が消費を超える場合、超過カロリーは脂肪組織に優先的に蓄積され、また、この正味のプラスのバランスが長期に亘れば肥満が生じる。即ち、体重バランスには二つの要素が存在し、その何れの側（摂取または消費）での異常も肥満症に結びつくことがあり得る。このプロセスは、エネルギー消費（例えば運動による）を増加させるか、またはエネルギー摂取（例えば食べ物を規定することによる）を減少させることにより打ち消される可能性がある。シブトラミン（セロトニン作動性の機構を介しての作用、アボット社）およびオルリスタット（腸からの脂肪摂取の低下、ロシュファーマ社）のみからなる利用可能な最新の医薬的治療は、効果的にも容認可能にも体重を減少させない。従って、例えばエネルギー消費を増加させるか、またはエネルギー摂取を減少させることにより、肥満症の予防および/または治療に有用な医薬化合物が必要とされている。
エネルギー消費を増加させる一つの方法は、代謝速度を増加させることによるものである。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化、グルコース代謝からのエネルギーおよび遊離脂肪酸の酸化は、ADPのATPへの燐酸化を駆動するために使用される。TCA回路で形成されたNADHおよびFADH2が酸化されて、それぞれがNAD+およびFADへと戻されるときに、プロトンがミトコンドリアマトリックスから汲み出される。その結果として生じる内部のミトコンドリア膜を横切るpH勾配（マトリックスpH≒8、外部pH≒7）および電位（≒-170mV、内部が負）は、電気化学的プロトン勾配を構成する。1単位のpH差の影響が61.5mVの電位に対応するので、前記電気化学的プロトン勾配は概ね-230mVのプロトン駆動力を働かせ、これがミトコンドリアATP合成のための原動力になる。
ATP消費がこのように増加すると、細胞はATP合成を増加させることによって応答し、その結果としてATP合成によるプロトンの内部流入、ATP合成の原因である酵素、従って代謝速度が増大される。化学的脱共役剤は、膜を横切ってプロトンを輸送することができる化合物であり、プロトンが内部のミトコンドリア膜を横切って輸送されると、ATP合成が回避される。（アルカリ性の）マトリックス側において、プロトンが放出され、また脱プロトン化された脱共役剤は、それが別のプロトンを拾い上げる膜間スペースへと戻る。脱共役剤の循環（またはATP合成）およびその結果生じるプロトン輸送は、呼吸連鎖によるNADHおよびFADH2の増加した酸化を通じて、外部へのプロトン汲出しの増加を導く。従って、マトリックス中のNADH濃度は降下するであろう。NADHフィードバックがTCA回路の３工程を阻害するので（NADHはTCA回路の主な調節因子である）、TCA回路を介した流れは増加するであろう。従って、代謝速度は増加するであろう。
従って、代謝速度を増加させることにより作用する化学的脱共役剤のような化合物は、肥満症を治療するのに有用であるだけでなく、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、特に2型糖尿病（NIDDM（インスリン非依存性糖尿病））、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎および種々のタイプの癌、例えば子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌のような他の状態の治療、並びに若年死およびミトコンドリア能力の低下によって改善される疾患または障害等の他の症状を治療するためにも有用である可能性がある。
更に、化学的脱共役剤は、インスリン抵抗性［Houstis et al., Nature 440 (2006) 944-948］、糖尿胃後期合併症［Brownlee, Diabetes 54 (2005) 1615-1625］、老化プロセ（De Grey et al, Eur J. Biochem 269, 1995 ff (2002)）および心臓組織並びに神経組織における損傷に関係すると仮定されるミトコンドリア活性酸素種（ROS）の形成を低下させる可能性がある。従って、化学的脱共役剤による介入によって、ROSにより影響を受ける条件が反転または停止されることも可能である。そのような症状の例には網膜、腎糸球体および末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾患が含まれる。
最もよく知られている化学的脱共役剤は、2,4-ジニトロフェノール（DNP）であり、これは動物と同様にヒトにおいてもエネルギー消費を増加させることが示されている。より高用量での副作用には、増加した発汗、血管拡張、発疹、白内障、神経炎および死が含まれる。DNPで治療された最初の100,000人のうちの2人の死亡例、並びに、致死的であり得る最低用量が基礎代謝率の望ましい50％増加を与える平均薬用量の2倍に過ぎず、安全ウィンドウが非常に狭いという事実が、他の要因と相俟って、市場からのDNPの撤退を導いた。それ以来、肥満症治療のための脱共役剤の開発または販売を試みる者は誰もいなかった。
DNPは最もよく知られた化学的脱共役剤であるが、他の多くの化合物が脱共役を誘導することが知られている。4,6-ジニトロ-o-クレゾール（ビクトリア・イエロー）および2,4-ジニトロ-1-ナフトール（マルチウスイエロー）のようなDNP誘導体、並びに2,6-ジ-t-ブチル-4-（2',2'-ジシアノビニル）フェノール（SF6847）（2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロノニトリルとしても知られる）、カルボニルシアニド・m-クロロフェニルヒドラゾン（CCCP）、およびカルボニルシアニド・p-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン（FCCP）のような構造上無関係な化合物もまた、脱共役剤である［Miyoshi H et al. Quantitative releationship between protenophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847（2,6-ジ-t-ブチル-4-(2',2'-ジシアノビニル)フェノール）, Biochimica et Biophysica Acta 891, 293-299 （1987）］。
別のクラスの化学的脱共役剤はサリチルアニリド類であり、その中ではS-13が、これまで開発された最も強力な化合物である［Terada H et al. Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta 936, 504-512 (1988)］。
WO00/06143（テキサス・ファーマシューティカルズ社）は、2,4-ジニトロフェノールのようなミトコンドリア脱共役剤を投与するステップを含む、細胞内の異常高熱を誘導する方法に関するものである。
米国特許第4,673,691号（Bachynsky）は、肥満症を治療するための2,4-ジニトロフェノールの使用に関する。
種々のサリチルアニリド誘導体が文献に開示されている。例として、米国特許第4,025,647号は次式の化合物を開示している：
Figure 2008545676
ここで、
R1は水素であってよく、Xは二級または三級アルキルであり、R2はアルカノイル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル等であり、またY は水素またはメチルである。この化合物は、特に肝臓吸虫に対する駆虫薬活性を有している。
EP 322823は、次式で表される電子写真の光受容体を開示している。
Figure 2008545676
ここで、A はベンゼン環をもう一つの環と縮環させるために必要な原子群である。
WO 01/44172は、次式の化合物を開示している：
Figure 2008545676
ここで、
全てのXは炭素であってよく、R1はヒドロキシルであってよく、R2〜R5は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキル、エステル、アミド等であってよい。該化合物は、セリンプロテアーゼ、ウロキナーゼ、第Xa因子、第VIIa因子の阻害剤であり、抗癌剤および抗凝血剤としての有用性を有している。R7は、この出願に具体的に開示された全ての化合物について、アミジンまたはグアジニル（guadinyl）である。
WO 01/96944は、次式の化合物を開示している：
Figure 2008545676
ここでのRは、アルキル、アリール、アラルキル等から選択される0〜4の置換基を表す。該化合物は、カラー光サーモグラフィーフィルムにおける成分として有用である。具体的に開示された化合物は何れも、最も左のフェニル環における置換基として、分岐したアルキルまたはフェニルを有していない。
WO 01/82924は、次式の化合物を開示している：
Figure 2008545676
ここでのR1〜3は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ等を表す。該化合物はリン酸輸送阻害剤である。
発明の概要
本発明は、次式Ｉに従う化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩，溶媒和物およびプロドラッグを提供する：
Figure 2008545676
式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニルまたはアリールを表し、その全てが任意に、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、またはフェニルで更に置換されるか；または
R1は、ビシクロC4-10アルキル、またはトリシクロC4-10アルキルを表し；
ここで、R1がC3-8シクロアルキル、ビシクロ-C4-10アルキル、トリシクロ-C4-10アルキルまたはアリールであるときに、R1は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されてよく；または
R1およびR2、またはR2およびR3 、またはR3およびR4がベンゼン環と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されてよいビシクロ環系を形成し；
R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、またはC1-6アルコキシを表し；
R5、R6およびR7の少なくとも一つはC1-6ハロアルコキシを表し、R5、R6およびR7の残りは独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-SH、-S(O)2OR10、 -S(O)2NR10R11、-S(O)nR11、アリール、またはヘテロアリールを表し、
ここでの前記アリールまたはヘテロアリールは、任意に、１以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されてよく；
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-S(O)nR10、-S(O)2NR10R11、-NHCOR10、-NHSO2R10、アリールまたはヘテロアリールを表し；
ここでの前記アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、 C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されてよく；
nは、0、1、または2であり；
R10およびR11の各々は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
本発明の更なる側面には下記のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
医薬として使用するための（即ち、治療において使用するための）、本発明の化合物：
１以上の本発明の化合物を含有してなる医薬組成物：
ミトコンドリア呼吸の増大が有益である疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法：
ここに開示した疾患もしくは障害を治療し、体重増加を防止し、または体重減少を維持するための方法であって：それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法：
患者においてミトコンドリア呼吸を増大させるための方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法：
患者において活性酸素種の形成を減少させるための方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法：
本発明の化合物または本発明の医薬組成物の使用であって、ミトコンドリア呼吸の増大が有益である疾患もしくは障害を治療するための医薬の製造における使用：および
本発明の化合物または本発明の医薬組成物の使用であって、ここに開示した疾患もしくは障害を治療のため、体重増加を防止するため、または減量を達成した患者において体重減少を維持するための医薬の製造における使用。
定義
本発明の内容において、「アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の１価の飽和炭化水素基を意味するものであり、C1-6アルキルとしても表示される。典型的なC1-6-アルキルには、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル（ネオペンチル）、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。ここで使用される「C1-6-アルキル」の用語には、二級C3-6アルキルおよび三級C4 6アルキルも含まれる。
本発明の内容において、「アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を示すものである。典型的なC2-5-アルケニル基には、ビニル、アリル、1-プロペニル、1,3-ブタジエン-1-イル等が含まれる。こ
本発明の内容において、「アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合、および任意に1以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を示すものである。その例には、エチニル、プロピニルおよび3,4-ペンタジエン-1-イニルが含まれる。
「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」の用語は、それぞれ、完全に飽和した二環構造および三環構造を示す。その例には、ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル、ビシクロ[3.3.1]ノナ-1-イル、1-アダマンチル、および2-アダマンチルが含まれる。
「ハロゲン」の用語は、周期律表第７族のメンバーを示すものであり、これにはフッ素（フルオロ、Fを生じる）、塩素（クロロ、Clを生じる）、臭素（ブロモ、Brを生じる）およびヨウ素（ヨード、Iを生じる）が含まれる。
本発明の内容において、「アリール」の用語は、炭素環芳香族基を示すものであり、これは任意にもう一つの芳香族環または非芳香族環に融合されてよい。典型的なアリール基には、フェニル、ビフェニル、インデニル、フルオレニル（1-フルオレニル、2-フルオレニル、3-フルオレニルまたは4-フルオレニル）、ナフチル（1-ナフチル、または2-ナフチル）、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニルまたは3-アントラセニル）、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等が含まれる。
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、例えば5〜7員原子を有する芳香族環基を示すか、または例えば7〜18の員原子を有する縮合芳香族環系を示すものであり、ここでの少なくとも一つの環は芳香族性であり、且つ窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、またN-オキシド、一酸化硫黄および二酸化硫黄は許容可能なヘテロ原子置換基である。その例には、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルおよびインダゾリル、チエニル（2-チエニル、または3-チエニル）、フラニル（2-フラニル、または3-フラニル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（1-ピロリル、2-ピロリル、または3-ピロリル）、ピラゾリル（1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、または5-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、または5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、または1,2,4-トリアゾール-5-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、または5-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-3-イル、イソオキサゾ-4-イル、またはイソオキサゾ-5-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、またはイソチアゾ-5-イル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリル）、ピリジニル（2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、または6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、または5-ピリダジニル）、キノリニル（2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、または8-キノリニル）、イソキノリニル（1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、または8-イソキノリニル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、または7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、または7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)）、ベンゾ[b]チオフェニル（ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、またはベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、または2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、インドリル（1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、または7-インドリル）、インダゾリル（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、または7-インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、または8-ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（2-ベンゾオキサゾリル、3-ベンゾオキサゾリル、4-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサゾリル、または7-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（2-ベンゾチアゾリル、 4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、または7-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、または4-カルバゾリル）、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピニル（5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、または5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピニル（10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、または10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル）、ベンゾ[1,3]ジオキソール（2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、または7-ベンゾ[1,3]ジオキソール）、およびテトラゾリル（5-テトラゾリル、またはN-テトラゾリル）が含まれる。
ここに使用する「二環系」は、単独または組合せにおいて、もう一つの炭素環または複素環基に融合された炭素環またはヘテロ環であって、二つの環が二つの共通な原子を有する環を意味する。典型的な二環式芳香族環系には、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール環が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の内容において、「シクロアルキル」の用語は、3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する１価の環式飽和炭化水素基を示すものである。その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
本発明の内容において、「シクロアルケニル」の用語は、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する１価の環式不飽和炭化水素基を示すものである。その例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
本発明の内容において、「アルコキシ」の用語は、式-OR’の基を示すものであり、ここでのR’は上記で述べたアルキルを表わす。
「ハロアルコキシ」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのような１以上のハロゲン置換基で置換された、上記で定義したアルコキシを示すものである。その例にはトリハロメトキシ、例えばトリフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシ、並びに2,2,2-トリクロロ-1-エトキシが含まれる。
本発明の内容において、「ハロアルキル」の用語は、上記で定義した１以上のハロゲン置換基で置換された、上記で定義したアルキルを示すものである。その例には、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチルのようなトリハロメチルが含まれる；更なる例には、2,2,2-トリフルオロ-1-エチルおよび2,2,2-トリクロロ-1-エチルのようなトリハロエチルが含まれる。
「ニトロ」の用語は、基NO2を意味するものとする。
「シアノ」の用語は、基CNを意味するものとする。
本発明の内容において、置換基指定-S(O)nRxは、-SRx、-SO-Rx、または-SO2Rxを意味する。
ここで使用される「溶媒和物」の用語は、溶質（この場合は本発明による化合物）および溶媒によって形成された、定義された化学量論的複合体である。該当する溶媒には、例えば水、エタノールおよび／または酢酸が含まれる。水が問題の溶媒であるときに、対応する溶媒和物は「水和物」とも称される。
ここに使用される「プロドラッグ」の用語には、本発明の化合物の誘導体、例えば生体内加水分解性アミドおよび生体内加水分解性エステルが含まれ、また、
ａ）該プロドラッグの生体内加水分解性官能基が本発明による化合物に包含される化合物、および
ｂ）所定の官能基において生物学的に酸化または還元されて、本発明による薬剤物質を生じる化合物を包含する。
これらの官能基の例には、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル等が含まれる。
本発明の内容において、「医薬的に許容可能な塩」の用語は、患者に有害でない塩を示すものである。そのような塩には、医薬的に許容可能な酸付加塩、並びに医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレン-サリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。医薬的に許容可能な無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙された医薬的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、およびマグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、およびテトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
ここに使用される化合物の「治療的に有効な量」は、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和、または部分的に阻止するために充分な量を意味する。これを達成するのに適切な量が、「治療的に有効な量」として定義される。特定の治療目的のための有効量は、疾患または創傷の重篤度、並びに患者の体重および一般状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、該マトリックスの異なる点において試験することにより、ルーチンの実験を使用して達成することができ、これらは全て熟練した医師または獣医師の通常の知識の範囲内であることが理解されるであろう。
ここに使用される「治療」および「治療する」の用語は、症状、疾患または障害と闘う目的での患者の管理および看護を意味する。この用語は、患者が患っている所定の症状についての全スペクトルの治療、例えば、症候群および合併症を緩和または除去するため；当該症状、疾患、または障害の進行を遅らせるため；当該症状、疾患または障害を治癒または排除するため、および／または当該症状、疾患または障害または症状を予防するための、当該活性化合物の投与を含むものである。ここで「予防する」または「予防」とは、当該症状、疾患または障害の発症を妨げる目的での患者の管理および看護として理解されるべきものであり、当該症候群または合併症の発症を防止するための活性化合物の投与を含むものである。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特に人間である。しかし、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタのような動物の治療もまた、本発明の範囲内である。
発明の説明
本発明の化合物の一つの実施形態においては、R1およびR2、またはR2およびR3 、またはR3およびR4が、ベンゼン環と一緒になってビシクロ芳香族環系を形成する；更なる実施形態において、R1およびR2はベンゼン環と一緒になってビシクロ芳香族環系を形成する。
本発明の化合物の一定の実施形態において、前記ビシクロ芳香族環系はナフタレン環である。
後者のタイプの本発明の化合物の更なる実施形態において、当該化合物は次式IIを有する：
Figure 2008545676
式中、
Rｘ、Rｙ、RｚおよびRｖは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルからなる群から選択され；
R2、R4、R5、R6およびR7は、式Iの化合物において定義した通りである。
式IIを有する本発明の化合物の一定の実施形態において、Rｙ、RｚおよびRｖは水素である：式IIを有する本発明の化合物の他の実施形態においては、Rｙ、RｚおよびRｖおよびR4が水素である：式IIを有する本発明の化合物の更なる実施形態では、Rｘがメチルである。
本発明の化合物の特定の個別の実施形態には、下記の化合物の各々が含まれる：
・1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・1-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・1-ヒドロキシ-4-p-トリル-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・4-(4-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・1-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
・1-ヒドロキシ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
・1-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
・4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
・4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；および
・4-(4-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
式Iに従う化合物は、キラル炭素原子、キラル硫黄原子、または炭素-炭素二重結合を含む可能性があり、これらは立体異性体形態、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を生じさせる可能性がある。本発明は、純粋な形態または混合物としての、これら全ての異性体に関する。純粋な異性体は、それ自身純粋な異性体である中間体から、または合成後の異性体混合物の精製により、またはこれら二つの方法の組合せによって調製されてよい。異性体の精製は当該技術において周知であり、例えば、ジェイクス（Jaques）によってEnantiomers, Racemates and Resolution, Wiley, 1981に記載されている。
本発明の化合物は、一般に、化学的脱共役剤での治療が有益である状態（疾患または障害）の治療において有用である。従って、例えば、本発明の化合物は、ミトコンドリア呼吸の増大が有益であるような状態（疾患または障害）の治療に有用である。
本発明の化合物は、肥満自体の治療もしくは体重増加の防止のために、または肥満が病因に関与している疾患または障害の治療のために、特に適していると思われる。従って、一つの実施形態において、本発明は代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、１型糖尿病、並びに心臓血管系疾患を含む糖尿病後期合併症、心臓血管系障害、脂質代謝の異常、神経組織変成および精神疾患、緑内障を含む眼内圧調節異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎および癌を治療するための方法を提供する。
更に詳細に言えば、そのような状態には、代謝性症候群、２型糖尿病（特に肥満症の患者において）、肥満症の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常（IGT）、空腹時グルコース障害（IFG）、肝臓グルコース産生増大、１型糖尿病、LADA、小児性糖尿病、異脂肪血症（特に肥満症の患者において）、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、ミクロ／マクロ・アルブミン血症、腎障害、網膜症、神経障害、糖尿病性潰瘍、心血管系疾患、動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起障害（男性または女性）、筋疾患、筋組織喪失、筋肉消耗、筋肉異化、骨粗鬆症、線形成長低下、神経組織変成および精神障害、アルツハイマー病、ニューロン死、認知機能障害、鬱病、不安症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、癲癇、化学物質依存症、眼内圧障害、細菌感染、マイコバクテリア感染が含まれる。本発明の内容において、癌には、血液学的癌［例えば白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病］のような形態、または固形腫瘍形態［例えば線維肉腫、小細胞もしくは非小細胞長癌、胃癌、腸もしくは結腸直腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、頭部もしくは頚部癌、尿路中の癌（例えば腎癌または膀胱癌）、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌および膵臓癌］が含まれる。
もう一つの実施形態において、本発明は、減量を維持するための、本発明による化学的脱共役剤の使用に関する。
肥満症の治療における本発明の化合物の使用は、安全窓の狭いDNPまたは他の化学的脱強薬剤を用いた肥満症の治療で生じることが知られている皮膚の刺激、または緑内障のような副作用を低減または排除できる可能性が非常に高い。
脱共役剤は更に、β細胞からのインスリン放出を低減する可能性があり、従って、β細胞の休止を提供する上で有用であるかもしれない。β細胞の休止を誘導することは、β細胞移植に関連して有用である可能性があり、またβ細胞の休止を誘導することは糖尿病を予防する上で有用であり得ることも記載されている。従って、本発明の化合物は、β細胞の休止を提供する目的での患者の治療に有用であると思われる。
食欲を規制して食物摂取を低減する抗肥満剤は、当該治療に応答して身体が代謝速度を低下させるので、体重減少に関する長期間的な効率が失われる。これに対して、本発明の化合物は代謝を増大させ、従って、体重減少を維持するのに特に適していると思われる。
本発明の化合物は、活性酸素種が病因に関与しており、従って活性酸素種の量の減少が有益であるような疾患または障害を治療するために、特に適していると思われる。従って一つの実施形態において、本発明は、老化、並びに心臓、内皮細胞および神経組織に対する損傷、網膜、腎糸球体および末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾患を治療および特に予防する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の本発明の１以上の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
対象（患者）は、増加したミトコンドリア呼吸が有益であるような症状に罹患している如何なる哺乳動物であってもよい。そのような哺乳動物には、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、霊長動物（例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル等）、特にヒトが含まれる。
昆虫および寄生動物を駆除するために使用された多くの化合物（即ち、殺虫剤、寄生虫駆除剤）は、化学的脱共役剤であったことが周知である。従って、本発明による脱共役剤は、殺虫剤または寄生虫駆除剤として使用できるであろうと思われる。
本発明の方法において、本発明の化合物は単独でまたは他の治療的に活性な化合物と組合せて投与されてよい。1以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて投与されるとき、本発明の化合物および1以上胃の（追加の）治療意的活性化合物の投与は、それぞれ同時にまたは逐次的に、何れか適切な比率で行われてよい。そのような追加の治療的活性化合物は、糖尿病治療薬、抗高脂血症薬、抗肥満剤、血圧降下薬、および糖尿病に起因または付随した合併症を治療するための薬剤から選択されてよい。
適切な糖尿病治療剤には、インスリン、本明細書の一部として援用するWO 98/08871（ノボ・ノルディスクA/S）に開示されたようなGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
適切な経口的に活性な血糖降下剤には、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン抵抗性改善剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、本明細書の一部として援用するWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（ノボ・ノルディスクA/S）に開示されたカリウムチャンネル開放剤、オルミチグリニド（ormitiglinide）のようなカリウムチャンネル開放剤、ナテグリニドまたはBTS-67582のようなカリウムチャンネル阻止剤、全て本明細書の一部として援用するWO 99/01423およびWO 00/39088（ノボノルディスクA/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 00/42026（ノボノルディスクA/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、ホフマン・ラ・ロシュ社のWO 02/08209に記載されたもの等のグルコキナーゼ活性剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素、グルコース取り込み調節剤、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗超高脂血症剤および抗高脂血薬のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、およびPPAR（ペルオキシゾーム増殖因子に活性化される受容体）およびRXR（レチノイドXの受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069が含まれる。
本発明の方法の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて投与されてよい。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド（tolazamide）、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド（glimepiride）、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与されてよい
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与されてよい。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与されてよい。
更に別の実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用するWO 97/41097に開示された化合物（例えば、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン）、並びにWO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292に開示された化合物と組み合わせて投与されてよい。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313（NN622/DRF-2725）WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193およびWO 00/23425 WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189に開示された化合物のような、インスリン抵抗性改善剤と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）またはアカルボースと組み合わせて投与されてよい。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、グリコーゲンホスフォリラーゼ阻害剤、例えばWO 97/09040に開示された化合物と組み合わせて投与されてよい。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物はグルコキナーゼ活性剤と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドと組み合わせて投与されてよい。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物はナテグリニド（nateglinide）と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗超高脂血症剤または抗高脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール（colestipol）、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プロブコール（probucol）、またはデキストロチロキシンと組み合わせて投与されてよい。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の化合物の２以上と組み合わせて、例えばメトホルミンとグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素とメトホルミンとトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリンとメトホルミンとスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与されてよい。このような薬剤は、CART（コカイン・アンフェタミンに調節された転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、CRF BP（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合蛋白質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267もしくはAZ-40140のようなβ3アドレナリン作動性アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤［フルオキセチン（fluoxetine）、セロキサット（seroxat）またはシタロプラム（citalopram）］、ノルエピネフリン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH（チレオトロピン放出ホルモン）アゴニスト、UCP 2または3（脱共役タンパク質2または3）調節剤、レプチンアゴニスト、DA（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節剤、RXR調節剤、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、本明細書の一部として援用するWO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されたようなH3ヒスタミンアンタゴニスト、エキセンジン-4、GLP-1アゴニストおよび神経栄養因子からなる群から選択されてよい。更なる関連薬剤は、ブプロピオン（抗うつ薬）、トピラメート（topiramate；抗痙攣薬）、エコピパム（ecopipam；ドーパミンD1/D5アンタゴニスト）、ナルトレキソン（オピオイドのアンタゴニスト）、およびペプチドYY336（Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002)）、およびCB1エンドカンナビノイド授与言う体アンタゴニスト、例えばAcompliaTM（リモナバント；remonabant）である。
一つの実施形態において、用いられる抗肥満剤はレプチンである。
もう一つの実施形態において、用いられる抗肥満剤はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットである。
更なる実施形態において、用いられる抗肥満剤は、アドレナリン作動性CNS刺激剤、例えばデキシアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドール、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は１以上の血圧降下薬と組み合わせて投与されてよい。血圧降下薬の例は、β遮断剤、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロル、プロプラノロールおよびメトプロロール；ACE（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル（ramipril）；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン（felodipine）、ニカルジピン（nicardipine）、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン（nimodipine）、ジルチアゼムおよびベラパミル；並びにα遮断剤、例えばドキサゾシン（doxazosin）、ウラピジル（urapidil）、プラゾシンおよびテトラゾシン（terazosin）である。
本発明による化合物と、食事制限および／または運動、上記で述べた化合物の１以上、および任意に１以上の他の活性物質との何れか適切な組合せを用いた、それを必要としている患者の治療もまた、本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。
本発明はまた、１以上の医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分として、好ましくは本発明による方法の何れかに適した治療的に有効な量の少なくとも一つの本発明の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は更に、上記で指摘した更なる（追加の）治療的有効成分の何れかを含有してもよい。
好ましくは、当該医薬組成物は、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、最も好ましくは約0.5mg〜約200mgの、上記で述べた方法の何れかに適した化合物を含有する単位投与量形態である。
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、単回または複数回投与の何れかにおいて、単独でまたは医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて投与されてよい。本発明による医薬組成物は、レミングトン（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000）に開示されたような従来の技術に従って、他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に処方されてよい。
医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内、非腸管（皮下、筋肉内、蜘蛛膜下腔内、静脈内、皮内を含む）の経路のような何れか適切な経路で投与するために特別に処方されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般条件および年齢、治療すべき状態の性質並びに選択された活性成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与用の医薬組成物には、固形の投与量形態、例えば硬質もしくは軟質カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェー、丸薬、ロゼンジ、粉末および顆粒が含まれる。適切な場合、これらは腸溶性コーティングのようなコーティングを備えるように調製することができ、或いは、それらは当技術で周知の方法による持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を与えるように処方することができる。
経口投与のための液体投薬形態には、溶液、乳剤、水性または油性の懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
非経腸的投与のための医薬組成物には滅菌の水性および非水性注射溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用に先立って無菌注射剤溶液または分散液に再構成される無菌粉末が含まれる。デポー注射可能な製剤もまた、本発明の範囲内にあると想定される。
他の適切な形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クレーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラント等が含まれる。
典型的な経口投与量は、１日当たり約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日当たり約0.01〜約50mg/kg体重、更に好ましくは、１日当たり約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、これらは１回以上、例えば１〜３回の投与回数で投与される。正確な投与量は、投与の頻度およびモード、治療される患者の性別、年齢、体重および一般状態、治療される状態の性質および重篤度、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
当該製剤は、当業者に既知の方法によって、単位投与量形態で便利に提供されてよい。1日当たり１回以上（例えば１日当たり１〜３回）投与される経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、更に好ましくは約0.5mg〜約200mgである。
静脈内、蜘蛛膜下腔内、筋肉内、および類似の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与で用いる投与量の約半分程度である。
本発明による使用のための化合物は、一般には、遊離物質またはその医薬的に許容可能な塩として利用される。その例は、遊離塩基の官能性を有する化合物の酸付加塩、および遊離酸の官能性を有する化合物の塩基付加塩である。「医薬的に許容される塩」の用語は、本発明に従って使用するための化合物の非毒性の塩を意味し、該塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって、或いは酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される。本発明に従って使用するための化合物が遊離塩基官能基を含んでいる場合、そのような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を、化学当量の医薬的に許容可能な酸で処理することにより、従来方法で調製される。本発明に従って使用するための化合物が遊離酸官能基を含むとき、そのような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を医薬的に許容可能な塩基で処理することにより、従来の方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンを含んでいる。医薬的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の調製において有用である可能性があり、これらもまた本発明の更なる側面を形成する。
非経腸的投与については、滅菌水溶液中、水性プロピレングリコール中、またはゴマ油もしくはピーナッツ油中における、本発明による使用のための化合物の溶液が用いられてよい。適切な場合には、そのような水溶液は適切に緩衝されるべきであり、また液状希釈剤は、最初に十分な食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内の投与のために特に適している。使用される滅菌水性溶媒は全て、当業者に知られた標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、ラクトース、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。同様に、前記キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような、当該技術において周知の何れかの徐放性材料を、単独で、またはワックスと組合せて含んでよい。次いで、本発明による使用のための化合物および医薬的に許容可能なキャリアを組み合わせることにより形成された医薬組成物は、開示された投与ルートに適した種々の投与量形態で容易に投与される。該製剤は、薬学の技術分野において既知の方法により、単位投与量形態で便利に提供されてよい。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が予め定義された量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含有したカプセルまたは錠剤のような、不連続の単位として提供されてよい。更に、経口的に利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンの形態であってよい。
経口使用を目的とした組成物は、何れか既知の方法に従って調製してよく、また斯かる組成物は、薬学的に洗練された且つ味覚のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択された１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容可能な賦形剤との混合物として、有効成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えば糊、ゼラチン、アカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または腸管内での崩壊および吸収を遅延させることにより長期に亘る持続作用を提供するために、既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が使用されてよい。更に、制御放出用の浸透圧治療用錠剤を形成するために、それらは、本明細書の一部として援用する米国の特許第4,356,108号；同第4,166,452号；および同第4,265,874号に記載された技術によってコーティングされてもよい。
経口的に使用するための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセル、または活性成分が水または油性媒質（例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油)と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された、本発明に従って使用するための化合物を含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスゴム、アカシアゴムであってよく；分散剤または湿潤剤は、レシチンのような天然に存在する燐脂質、脂肪酸アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチル−エノキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってよい。水性懸濁液はまた、１以上の着色剤、１以上の風味剤、および１以上の甘味剤（例えば蔗糖、またはサッカリン）を含有してよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油、やし油）、または流動パラフィンのような鉱油中に、有効成分を懸濁させることによって処方されてよい。油性懸濁液は、増粘剤（例えば密蝋、固形パラフィン、セチルアルコール）を含有してよい。味のよい経口の製剤を提供するために、上記に列記した甘味剤および風味剤が添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存されてよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、前記活性化合物を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合物において提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で既述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤が更に存在してもよい。
本発明に従って使用するための化合物を含む医薬組成物は、更に、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油（例えばオリーブ油、落花生油）、鉱油（例えば流動パラフィン）、またはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然に存在する燐脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。該エマルションはまた、更に甘味剤および風味剤を含有してよい。
シロップおよびエリキシールは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖）と共に処方されてよい。そのような処方はまた、粘滑剤、防腐剤および風味剤、並びに着色剤を含有してよい。当該医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で述べた適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法により製剤化されてよい。滅菌された注射可能な製剤はまた、無毒の非経腸的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の滅菌注射溶液であってよい。使用されてよい許容可能な担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。更に、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として便利に使用される。この目的のためには、合成のモノもしくはジグリセリドを使用した如何なるブランドの不揮発性油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸にも、注射剤の調製における用途が存在する。
当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための坐薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えばカカオバター、およびポリエチレングリコールが含まれている。
局所的使用については、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液等が用いられてよい。本発明の内容において、局所適用のための処方には口腔洗浄薬およびうがい薬が含まれる。
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与されてよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成されてよい。
加えて、本発明の化合物のうちの幾つかは、水または普通の有機溶媒と共に溶媒和物を形成する可能性がある。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものである。
従って、更なる実施形態では、本発明に従って使用するための化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと、１以上の医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する医薬組成物が提供される。
経口投与のために固形キャリアが使用されるとき、当該製剤は錠剤化されてよく、粉末またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてよく、またはトローチまたはロゼンジの形態であってよい。固形キャリアの量は広範に変化するであろうが、通常は約25mg〜約1gであろう。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液（例えば水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液）であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有してよい。
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0 mg
ラクトーサム（Lactosum Ph. Eur.） 67.8 mg
微結晶セルロース（Avicel） 31.4 mg
アンバーライト（登録商標）IRP88＊ 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム（Ph. Eur.） q.s.
＜コーティング＞:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
Mywacett 9-40 T＊＊ 約0.9 mg
＊ポラクリリン・カリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas社
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノ
グリセリド
所望であれば、本発明による化合物を含有する薬学的組成物は、更に、上記で述べたような１以上の追加の治療的活性物質を含有してもよい。
本発明はまた、本発明に従う化合物を調製するための方法を提供する。該化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬および従来の合成手順を使用して、以下で述べる一般的手順（ここでの変数は、特に指定しない限り全て上記で定義した通りである）に従って容易に調製することができる。これらの反応では、それ自体は当業者に知られているが、詳細には述べられていない変形例を使用することも可能である。
HPLC-MS（方法A）
Hewlett Packard シリーズ1100の機器を使用する。HPLCポンプを、下記の二つの溶出液容器に接続する：（Ａ）水中の0.01％ TFA、（Ｂ）アセトニトリル中の0.01％ TFA。勾配：5％〜100％ アセトニトリル線型 1.5mL/分で7.5分間。分析は、アセトニトリルの勾配を用いて溶出されるカラム上に、適切な体積の試料（好ましくは１μL）を注入することにより40℃で行われる。検出：210nm（DAD（ダイオードアレイ検出器）からのアナログ出力）、ELS（ELSからのアナログ出力）、およびMSイオン化モードAPI-ES、走査100-1000amu ステップ0.1amu。DADの後、流れは、約1mL/分でELSへ、0.5mL/分でMSへと分流される。
HPLC-MS（方法B）
勾配が：5％〜100％ アセトニトリル線型 2.7mL/分で4分間であることを除き、方法Aの通り。
一般手順（A）
Figure 2008545676
工程Ａ
水中のブロモ置換フェノールI（1当量）の溶液に、適切に置換されたアリールホウ酸II（1.1当量）を加える。適切なパラジウム触媒（酢酸パラジウム0.005〜0.01当量）を、適切な塩基（炭酸ナトリウム、3当量）と共に加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、または還流下で一晩加熱する。この反応に続いてTLCまたはLC-MSを行う。該反応混合物を1N塩酸溶液で酸性にし、該混合物を室温で1〜3時間撹拌する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。有機溶媒からの結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、純粋な化合物IIIが得られる。
ブロモ置換フェノールIは商業的に入手可能であるか、または文献（例えば、Huang, Yunsheng et al.; J. Med.Chem. 2001, 44 (11), 1815-1826, or Mach, Robert H et al.; Med.Chem.Res. 1999, 9 (6) 355-373）に報告された標準方法との類似により、商業的に入手可能な化合物から１段階反応で合成されてよい。
工程Ｂ
化合物III（1当量）を、適切に置換されたアニリンIV（1〜1.1当量）と共にキシレンの中に溶解させる。反応混合物を加熱還流指せ、三塩化リンPCl3（0.33当量）を注意深く添加する。この反応混合物を還流下で1〜2日間加熱する。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、生成物Vを濾過により単離し、有機溶媒からの再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
一般手順（B）
Figure 2008545676
工程Ａ
一般手順Aの工程Aに類似した方法で反応が行われる。
工程Ｂ
化合物III（1当量）をDMF中に溶解させ、1,1'-カルボニルイミダゾール（1.4当量）を窒素雰囲気下で添加する。該混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで適切に置換されたアニリンIV（1〜1.1当量）を添加する。反応混合物を還流下で24時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させる。この粗製残渣にアセトニトリルおよび水を添加し、次いで生成物Vを濾過により単離し、有機溶媒からの再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
一般手順（C）
Figure 2008545676
工程Ａ
一般手順Aの工程Aに類似した方法で反応が行われる。
工程Ｂ
化合物III（0.6 mmol）を、塩化チオニル（10 ml）、アセトニトリル（10 ml）および酢酸エチル（10 ml）の混合物の中に溶解させる。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、粗製物質をアセトニトリル（10 ml）および酢酸エチル（20 ml）の混合物の中に再度溶解させる。適切に置換されたアニリンIV（1〜1.5当量）を添加する。この反応混合物を、窒素雰囲気下に室温で4日間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、その粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
一般手順（D）
Figure 2008545676
キシレン中の化合物I（1当量）および適切に置換されたアニリンII（1.0〜1.1当量）加熱還流させ、三塩化リンPCl3（0.33〜1.0当量）を注意深く添加する。該反応混合物を還流下で2〜48時間加熱し、次いで室温まで冷却させる。粗生成物を濾過または乾固により単離し、有機溶媒からの再結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより、精製された化合物IIIを得る。
例１（一般手順(D)）
1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸および4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルから；mp 178 °C； 1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.12 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.07 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.95 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J= 9.10 Hz, 1H); HPLC-MS (方法 A): 373 (M+1), 395 (M+Na), Rt = 4.86 min.
例２（一般手順(D)）
2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
2-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸および4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルから：mp 169 °C； 1H NMR (CD3OD)：δ 8.77 - 8.64 (br d, 1H), 8.27 (d, J= 8.59, 1H), 7.88 (d, J= 9.10, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.59, 1H); HPLC-MS (方法 B): m/z = (4 min) m/z: 373 (M + H), 395 (M + Na) Rt = 2.0 min.
例３
3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
表題化合物は、キシレン中の3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルおよびPCl3から、一般手順（D）に従って調製される； 1H NMR (CDCl3)：δ 10.90 (s, 1H), 9.01 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.59, 1.52 Hz, 1H), 7.62- 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.19 (s, 3H); HPLC-MS (方法 A): m/z: 387(M+1), 409 (M+Na), Rt = 4.94 min.
工程Ｂ：
3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の0.1 M溶液、4.4 ml）を、窒素下の-70℃において、乾燥ジクロロメタン（10 ml）中の3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド（0.17 g, 0.4 mmol）の撹拌溶液に添加する。次いでドライアイス冷却浴を除去し、混合物を室温にまで加温する。30分後に混合物を団さん水素ナトリウムの飽和水溶液で抽出する（2×30 ml）。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮して表題化合物を得る。収量0.09 g（56%）；白色結晶、mp 248 ℃； 1H NMR (CDCl3)：δ 9.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.81 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H); HPLC-MS (方法 B): m/z: 373 (M+1), 395 (M+Na), Rt = 2.19 min.
例４（一般手順（A））
1-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および4-メトキシ-フェニルホウ酸から。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 12.67 (br s, 1 H) 8.39 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H)； HPLC-MS (方法 B)：m/z = 295 (M+1)；Rt = 1.82 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアニリンから。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.25 (br s, 1 H) 11.22 (br s, 1 H) 8.44 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.15 (m, 2 H) 7.98 (m, 2 H) 7.82 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.66 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 479 (M+1)；Rt = 2.68 min.
例５（一般手順（A））
1-ヒドロキシ-4-p-トリル-ナフタレン-2-カルボン酸（4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸、および4-メチル-フェニルホウ酸から。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 12.65 (br s, 1 H) 8.39 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.33 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 279 (M+1)；Rt = 1.96 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物、および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-アニリンから。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.28 (br s, 1 H) 11.26 (br s, 1 H) 8.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.15 (m, 2 H) 7.98 (m, 2 H) 7.82 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.66 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 463 (M+1)；Rt = 2,78 min.
例６（一般手順（A））
4-(4-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸、および4-フルオロ-フェニルホウ酸から。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 12.71 (br s, 1 H) 8.41 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.70 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.59 and 5.56 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=9.1 Hz, 2 H)；HPLC-MS (方法 B)： m/z = 283 (M+1)；Rt = 1.85 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物、および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアニリンから。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.31 (br s, 1 H) 11.25 (br s, 1 H) 8.45 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.15 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.59 and 1.52 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.69 (m, 2 H) 7.56 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 467 (M+1)；Rt = 2.71 min.
例７（一般手順（A））
1-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および3-トリフルオロメチル-フェニルホウ酸から。
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.60 - 7.80 (m, 4 H), 7.81 - 7.90 (m, 3H), 7.99 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.20 (m, 2 H) 8.47 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 11.23 (s, 1 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 517(M+1)； Rt = 2.87 min.
例８（一般手順（D））
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2008545676
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-アニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.73 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.22 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.38 - 8.47 (m, 2 H) 11.36 (s, 1 H)；HPLC-MS (方法 b)：m/z = 451, 453 (M+1)；Rt = 2.64 min.
例９（一般手順（A））
1-ヒドロキシ-4-(4-トリフルオロメチル)ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 2008545676
工程Ａ:
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および4-トリフルオロメチル-フェニルホウ酸から。 HPLC-MS (方法 B)：m/z = 333 (M+1)；Rt = 2.54 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシアニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 11.26 (br s, 1 H) 8.47 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 8.17-8.13 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.29 and J=1.88 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.80-7.65 (m, 5 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 517 (M+1)；Rt = 2.86 min.
例１０（一般手順（A））
1-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 2008545676
工程Ａ:
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および3-メトキシ-フェニルホウ酸から。HPLC-MS (方法 B)： m/z = 295 (M+1)； Rt = 2.15 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシアニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.32 (br s, 1 H) 11.22 (br s, 1 H) 8.44 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.16-8.13 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.29 and J=1.88 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.72-7.63 (m, 2 H) 7.50-7.44 (m, 1 H) 7.09-7.05 (m, 3H) 3.83 (s, 3 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 479 (M+1)；Rt = 2.65 min.
例１１（一般手順（B））
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および3,4-ジフルオロフェニルホウ酸から。HPLC-MS (方法 B)：m/z = 301 (M+1)；Rt = 2.20 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシアニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.35 (br s, 1 H) 11.28 (br s, 1 H) 8.45 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.17-8.13 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.59 and J=1.52 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.73-7.59 (m, 4 H) 7.37 (m, 1 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 486 (M+2)；Rt = 2.71 min.
例１２（一般手順（A））
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および3,5-ジフルオロフェニルホウ酸から。HPLC-MS (方法 A)：m/z = 301 (M+1)；Rt = 4.48 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシアニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.42 (br s, 1 H) 11.29 (br s, 1 H) 8.46 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.17-8.13 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.59 and J=1.52 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.74-7.66 (m, 2 H) 7.40-7.26 (m, 3 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 485 (M+1)；Rt = 2.79 min.
例１３（一般手順（C））
4-(4-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 2008545676
工程Ａ：
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸および4-シアノフェニルホウ酸から、4-(4-シアノフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸。HPLC-MS (方法 B)：
m/z = 290 (M+1)；Rt = 2.03 min.
工程Ｂ：
工程Ａで形成された生成物および4-シアノ-2-トリフルオロメトキシアニリンから。1H NMR (DMSO-d6)：δ 13.40 (br s, 1 H) 11.28 (br s, 1 H) 8.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.17-8.13 (m, 2 H) 8.07-8.03 (m, 3 H) 7.99 (dd, J=8.59 and J=1.52 Hz, 1 H) 7.78-7.66 (m, 5 H)；HPLC-MS (方法 B)：m/z = 474 (M+1)；Rt = 2.57 min.
＜薬理学的方法＞
アッセイ（Ｉ）：ヒト上皮細胞株（FSK-4細胞）におけるグルコースの利用
アッセイの説明：
このアッセイは、D-(6-3H(N))-グルコースを使用することにより、FSK-4細胞における呼吸連鎖活動を間接的に測定する。3Hプロトンは、最初にTCAサイクルにおいて放出され、呼吸鎖に輸送されて、そこで水に取り込まれるであろう。その後、水は蒸発によってD-(6-3H(N))-グルコースから分離される。最後に、トップカウンタ（Topcounter）を使用して水中の放射能が決定される。
方法：
ATCC（Mアリールand, USA）から入手したFSK-4細胞を、37℃および5％CO2において、増殖培地（100単位/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン、並びに10％FCS（ウシ胎児血清）を後で添加したMcCoyの培地）中で培養する。特に言及しない場合、培地は全てGibco社（Life Technologies, Mアリールand, USA）によって得られる。
第0日において、トリプシン-EDTAを使用して細胞を回収し、遠心分離を用いてアッセイ培地（1×非必須アミノ酸を添加したMEM培地［M7145、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、0.0075％の重炭酸ナトリウム、1mM ナトリウムパイロベート（pyrovate）および2％ウマ血清］）中で洗浄する。細胞は、1.5×104 細胞／100μLアッセイ培地／ウエルの濃度で、24ウエルのプレート（Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands）に配置された単一のStripPlatesウエル（Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands）にプレーティングする。その後、細胞は、37℃および5％CO2で一晩培養する。
翌日、試験化合物を最終濃度の100培以下の異なる濃度でDMSO（Sigma, Missouri, USA）中に希釈する。その後、それらを、10 μCi/mLのD-(6-3H(N))-グルコース（PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, USA）を含有するアッセイ培地中で最終濃度に希釈する。培地を細胞から除去し、化合物希釈液200μLを2回加える。次いで、細胞を37℃および5％CO2で更に24時間インキュベートする。最後に、50μLの10％TCA（トリクロロ酢酸）を加えることにより細胞を溶解させる。次いで、300μLの滅菌水を、StripPlateウエルを取り囲む24-ウエルに加える。このプレートをトップシールテープ（Top-seal-tape ；Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）でシールし、これを加熱カップボード中において50℃でインキュベートして、呼吸連鎖で形成された放射性の水を蒸発により24-ウエルプレート中の水の中に平衡化させる。このプレートを8時間インキュベートし、加熱カップボードを停止させる。サンプルが室温に達した時点でトップシールを除去する。1 mLのシンチレーション液（Packard Microscient, PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, USA）を全てのサンプルに添加し、トップカウンタ（Topcounter；Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, USA）を使用して放射活性を測定する。D-(6-3H(N))-グルコースを含む200μLの希釈培地を、300μLの滅菌水中に蒸発させることにより非特異的活性を測定し、10 μCi/mLのD-(6-3H(N))-グルコースを含む5μLのアッセイ培地をカウントすることによって全放射能を決定する。
計算：
GraphPadプリズム3.0（GraphPad software, Inc.）においてHillの式を使用することにより、半最大濃度（half maximal concentration；EC50）および最大効率（Emax）を計算する。直線の勾配を決定する研究では、下記の化合物濃度を用いる；5×EC50、3×EC50、2×EC50、1.5×EC50、1.25×EC50、1×EC50、0.85×EC50、0.7×EC50、0.5×EC50、0.3×EC50、0.2×EC50、および0×EC50。ミカエリス−メンテンの式を使用することにより、グルコース利用の増大パーセントから直線勾配を計算する。

Claims (25)

  1. 次式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ：
    Figure 2008545676
     式中、
    R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニルまたはアリールを表し、その全てが任意に、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、またはフェニルで更に置換されるか；または
    R1は、ビシクロC4-10アルキル、またはトリシクロC4-10アルキルを表し；
    ここで、R1がC3-8シクロアルキル、ビシクロ-C4-10アルキル、トリシクロ-C4-10アルキルまたはアリールであるときに、R1は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されてよく；または
    R1およびR2、またはR2およびR3 、またはR3およびR4がベンゼン環と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されてよいビシクロ環系を形成し；
    R2およびR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、またはC1-6アルコキシを表し；
    R5、R6およびR7の少なくとも一つはC1-6ハロアルコキシを表し、R5、R6およびR7の残りは独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-SH、-S(O)2OR10、 -S(O)2NR10R11、-S(O)nR11、アリール、またはヘテロアリールを表し、
    ここでの前記アリールまたはヘテロアリールは、任意に、１以上のC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されてよく；
    R3は、水素、ハロゲン、シアノ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-S(O)nR10、-S(O)2NR10R11、-NHCOR10、-NHSO2R10、アリールまたはヘテロアリールを表し；
    ここでの前記アリールまたはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、 C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されてよく；
    nは、0、1、または2であり；
    R10およびR11の各々は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、R1およびR2、またはR2およびR3 、またはR3およびR4が、ベンゼン環と一緒になってビシクロ芳香族環系を形成する化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、R1およびR2が、ベンゼン環と一緒になってビシクロ芳香族環系を形成する化合物。
  4. 請求項２または３に記載の化合物であって、前記ビシクロ芳香族環系がナフタレン環である化合物。
  5. 次式IIを有する請求項３または４に記載の化合物：
    Figure 2008545676
     式中、
    Rｘ、Rｙ、RｚおよびRｖは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルからなる群から選択され；
    R2、R4、R5、R6およびR7は、請求項１において定義した通りである。
  6. 請求項５に記載の化合物であって、Rｙ、RｚおよびRｖが水素である化合物。
  7. 請求項５または６に記載の化合物であって、Rｙ、RｚおよびRｖおよびR4が水素である化合物。
  8. 請求項５〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Rｘがメチルである化合物。
  9. 下記からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    ・1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・1-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・1-ヒドロキシ-4-p-トリル-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・4-(4-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・1-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・4-ブロモ-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    ・1-ヒドロキシ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
    ・1-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
    ・4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
    ・4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；および
    ・4-(4-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)アミド；
    並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
  10. 医薬として使用するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の１以上の化合物を含有してなる医薬組成物。
  12. ミトコンドリア呼吸の増大が有益である疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
  13. 肥満症それ自身；肥満が病因に関与する疾患もしくは障害の治療；メタボリック症候群；インスリン抵抗性；異脂肪血症；高血圧；２型糖尿病；１型糖尿病；心血管系疾患を含む糖尿病後期合併症；脂質代謝の障害；神経変性的および精神医学的障害；緑内障を含む眼内圧の調節不全；アテローム性動脈硬化症；高血圧；冠動脈心疾患；胆嚢疾患；骨関節炎；および癌の中から選択される疾患もしくは障害を治療し、体重増加を防止し、または体重減少を維持するための方法であって：
    それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
  14. 請求項１３に記載の方法であって、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病、異脂肪血症、冠動脈心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、網膜における糖尿病性微小血管疾患、腎糸球体および末梢神経細胞アポトーシスを治療し；体重増加を防止し；体重減少を維持するための方法。
  15. 患者においてミトコンドリア呼吸を増大させるための方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
  16. 患者において活性酸素種の形成を減少させるための方法であって、前記患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を、任意に１以上の治療的に活性な追加の化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
  17. 請求項１３または１４に記載の方法であって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病および異脂肪血症から選択される疾患もしくは障害が治療され、また前記患者が肥満症である方法。
  18. 請求項１３または１４に記載の方法であって、体重増加を防止し、または減少した体重を維持するための方法。
  19. 請求項１３または１４に記載の方法であって、肥満症を治療するための方法。
  20. 請求項１２〜１９の何れか１項に記載の方法であって、前記１以上の追加の活性化合物の投与が、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物の投与に対して逐次的または同時である方法。
  21. 請求項１２〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記１以上の追加の治療的活性化合物が、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、降圧剤、および糖尿病から生じまたは糖尿病に付随する合併症の治療剤から選択される方法。
  22. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、ミトコンドリア呼吸の増大が有益である疾患もしくは障害を治療するための医薬の製造における使用。
  23. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、肥満症それ自身；肥満が病因に関与する疾患もしくは障害の治療；メタボリック症候群；インスリン抵抗性；異脂肪血症；高血圧；２型糖尿病；１型糖尿病；心血管系疾患を含む糖尿病後期合併症；；脂質代謝の障害；神経変性的および精神医学的障害；緑内障を含む眼内圧の調節不全；アテローム性動脈硬化症；高血圧；冠動脈心疾患；胆嚢疾患；骨関節炎または癌の治療するため、
    体重増加を防止するため、または
    体重減少を維持するための
    医薬の製造における使用。
  24. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物の請求項２３に記載の使用であって、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病、異脂肪血症、冠動脈心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、網膜における糖尿病性微小血管疾患、腎糸球体および末梢神経細胞アポトーシスを治療し；体重増加を防止し；または体重減少を維持するための医薬の製造における使用。
  25. 請求項２２または２３に記載の使用であって、前記治療すべき疾患もしくは障害が肥満症または２型糖尿病である使用。
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