CN101492396A - 新颖的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新颖的三氟甲氧基－取代的芳基酰基苯胺充当化学解偶联剂化合物。本发明化合物为双环芳族环系(优选为萘环)，可用于治疗、包括预防肥胖、糖尿病和一些与之有关的疾病或障碍。

Description

新颖的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺

发明领域

本发明涉及新颖的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺，它们作为化学解偶联剂是特别令人感兴趣的，它们尤其可用于治疗肥胖以及与之有关的疾病或障碍。

发明背景

肥胖是一种熟知的危险因素，发展为很多非常常见的疾病，例如动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、血脂异常、冠心病以及骨关节炎和各种恶性肿瘤。它也通过减少运动和降低生活质量而导致严重的问题。肥胖人口和由此产生的这些疾病的发生率在整个工业化国家中正在日益增加。

术语肥胖隐含了脂肪组织的过量。在上下文中，肥胖最好被看作任意程度的带来健康危险的过度肥胖。正常与肥胖个体之间的界线只能是大致的，但是由肥胖带来的健康危险很可能与增加中的肥胖连成一体。在本发明的上下文中，体重指数(BMI＝体重的千克数除以身高米数的平方)大于25的个体被认为是肥胖的。

即使轻微的肥胖也增加过早死亡和一些病症的危险，例如糖尿病、血脂异常、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌症。在工业化的西方国家，肥胖的普遍性已经在过去几十年中显著增加。由于肥胖的高普遍性和它的健康后果，它的预防和治疗应当是高度优先考虑的公共健康问题。

除了对绝大多数患者而言不可行的锻炼、饮食和食物限制以外，目前不存在令人信服的有效和可接受的减少体重的治疗手段。不过，不仅鉴于上述直接涉及肥胖的严重问题，而且由于肥胖作为危险因素在严重的甚至致命的常见疾病中的重要影响，重要的是发现可用于肥胖预防和/或治疗的药物化合物。

当能量摄入超过支出时，过量的热量主要被贮存在脂肪组织中，如果这种净的正平衡得以延续，则导致肥胖，也就是说存在体重平衡的两种组成要素，任何一方(摄入或支出)的异常都能够引起肥胖。增加能量支出(例如锻炼)或降低能量摄入(例如饮食调节)可以抵抗这种过程。只有少数药理性治疗是迄今可用的，例如用西布曲明^TM治疗(经由5-羟色胺能机理发挥作用，Abbott)或者用奥利司他^TM治疗(减少肠的脂肪摄取，Roche Pharm)，所述治疗既不有效也不可接受地减少体重。因此需要可以用于肥胖预防和/或治疗的药物化合物，例如通过增加能量支出或者降低能量摄入。

一种增加能量支出的方式是增加代谢速率。线粒体中的氧化性磷酸化、来自葡萄糖代谢的能量和游离脂肪酸氧化被用于驱动ADP向ATP的磷酸化。当在TCA循环中生成的NADH和FADH₂被分别氧化回到NAD⁺和FAD时，质子被泵送出线粒体基质。所致跨越内线粒体膜的pH梯度(基质pH～8，外部pH～7)和电位(～-170mV，内部负值)构成电化学质子梯度。作为一单位pH差异相当于61.5mV电位的影响，电化学质子梯度发挥大约-230mV的质子-原动力，这是线粒体ATP合成的驱动力。

当ATP消耗因此增加时，细胞作出响应，通过负责ATP合成的ATP合成酶增加ATP合成，并因此增加质子的流入，从而增加代谢速率。化学解偶联剂是这样的化合物，它们能够运输质子跨越膜，当质子被运输跨越内线粒体膜时，旁路通过ATP合成酶。在(碱性)基质一方，质子被释放，并且去质子化的解偶联剂返回到膜间空间，在那里拾取另一个质子。解偶联剂(或ATP合成)的循环和所致质子运输通过呼吸链增加NADH和FADH₂的氧化引起质子向外泵送增加。因此，基质中的NADH浓度将下降。由于NADH反馈抑制TCA循环中的三个步骤(NADH是TCA循环的主要调节剂)，通过TCA循环的流量将增加。因此，代谢速率将增加。

通过增加代谢速率的化合物、例如化学解偶联剂因而可以用于治疗肥胖，但是也用于治疗其他病症，例如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病(尤其2型糖尿病(NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病))、血脂异常、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎和各种类型的癌症，例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，和过早死亡的危险，以及其他病症，例如疾病和障碍，这些病症通过降低线粒体电位得以改善。

此外，化学解偶联剂可以减少线粒体反应性氧类(species)(ROS)的生成，它们被假定参与胰岛素抵抗[Houstis et al.，Nature 440(2006)944-948]、糖尿病性晚期并发症[Brownlee，Diabetes 54(2005)1615-1625]、衰老过程(De Grey et al，Eur J.Biochem 269，1995 ff(2002))和心脏组织以及神经元组织损伤。因此，化学解偶联剂干预可以逆转或终止受ROS影响的病症也是有可能的。这类病症的实例包括视网膜、肾小球与外周神经细胞中的糖尿病性微血管疾病。

最好的已知化学解偶联剂是2，4-二硝基苯酚(DNP)，它已被显示增加人以及动物中的能量支出。在较高剂量下的副作用包括出汗增加、血管舒张、皮疹、白内障、神经炎、甚至死亡。在前十万名用DNP治疗的人当中有两名遭遇不幸，最低可能致命的剂量仅为产生所需的基础代谢速率增加50％的平均剂量的两倍，使安全窗非常狭窄，连同其他因素导致DNP从市场上消失。从此没有人尝试开发或销售治疗肥胖的解偶联剂。

尽管DNP是最好的已知化学解偶联剂，不过很多其他化合物也已知诱导解偶联。它们包括DNP衍生物，例如4，6-二硝基-邻-甲酚(维多利亚黄)和2，4-二硝基-1-萘酚(马休黄)以及结构上不相关的化合物，例如2，6-二叔丁基-4-(2’，2’-二氰基乙烯基)苯酚(SF6847)(也被称为2-(3，5-二叔丁基-4-羟基-亚苄基)-丙二腈)、羰基氰化物间-氯苯基腙(CCCP)和羰基氰化物对-三氟甲氧基苯基腙(FCCP)[Miyoshi H et al.Quantitative Releationship betweenProtenophoric and Uncoupling Activities of Analogs of SF6847(2，6-di-t-butyl-4-(2′，2′-dicyanovinyl)phenol)，Biochimica etBiophysica Acta 891，293-299(1987)]。

另一类化学解偶联剂是水杨酰苯胺类，其中S-13是迄今所发现的最强的化合物[Terada H.et al.，Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure-Uncoupling Relationships，Biochimica et Biophysica Acta 936，504-512(1988)]。

WO 00/06143(Texas Pharmaceuticals Inc.)涉及诱导细胞内过热的方法，包含给予线粒体解偶联剂，例如2，4-二硝基苯酚的步骤。

US 4,673,691(Bachynsky)涉及2，4-二硝基苯酚治疗肥胖的用途。

文献中已经公开过各种水杨酰苯胺衍生物。作为实例，US4,025,647公开了下式化合物

其中R₁可以是氢，X是仲或叔烷基，R₂是烷酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基等，Y是氢或甲基。这些化合物具有驱虫活性，尤其对抗肝吸虫。

EP 322823公开了具有下式的电子照相光感受剂

其中A是缩合苯环与另一个环所必需的一组原子。

WO 01/44172公开了下式化合物

其中全部X都可以是碳，R1可以是羟基，R2-R5可以是任选被取代的芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基、酯、酰胺等。这些化合物是丝氨酸蛋白酶、尿激酶、Xa因子、VIIa因子的抑制剂，并具有作为抗癌剂和抗凝剂的实用性。就具体公开在该申请中的全部化合物而言，R7是脒或胍基。

WO 01/96944公开了下式化合物

其中R代表0-4个选自烷基、芳基、芳烷基等的取代基。这些化合物可用作彩色光热敏成像膜中的组分。没有所具体公开的化合物具有支链烷基或苯基作为最左侧苯基环中的取代基。

WO 01/82924公开了下式化合物

其中R1-R3代表氢、烷基、卤代基、烷氧基等。这些化合物是磷酸盐运输抑制剂。

发明概述

本发明提供了根据下式I的化合物：

其中

R¹代表C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基或芳基，它们都可以任选地进一步被C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基或苯基取代；或者

R¹代表双环-C_4-10烷基或三环-C_4-10烷基；

其中当R¹是C_3-8环烷基、双环-C_4-10烷基、三环-C_4-10烷基或芳基时，R¹可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；或者

R¹和R²，或R²和R³，或R³和R⁴与苯环一起构成双环环系，它可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；

R²和R⁴独立地代表氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基或C_1-6烷氧基；

R⁵、R⁶和R⁷中的至少一个代表C_1-6卤代烷氧基，且R⁵、R⁶和R⁷中其余的独立地代表氢、硝基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-COR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-SH、-S(O)₂OR¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)_nR¹¹、芳基或杂芳基，

其中所述芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个C_1-6烷基、卤素、羟基或苯基取代；

R³代表氢、卤素、氰基、-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-COR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-S(O)_nR¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-NHCOR¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、芳基或杂芳基，

其中所述芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；

n是0、1或2；

每个R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。

本发明进一步的方面包括但不限于：

用作药物(也就是用在疗法中)的本发明化合物；

包含一种或多种本发明化合物的药物组合物；

治疗受益于线粒体呼吸增加的疾病或障碍的方法，该方法包含对有此需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物，任选地组合有一种或多种如本文所公开的其它治疗活性化合物；

一种方法，用于：治疗如本文所公开的疾病或障碍；在受治疗者中防止体重增加；或者在已经实现体重减轻的受治疗者中维持体重减轻；该方法包含对有此需要的患者或受治疗者给予治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物，任选地组合有一种或多种如本文所公开的其它治疗活性化合物；

在受治疗者中增加线粒体呼吸的方法，该方法包含对该受治疗者给予治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物，任选地组合有一种或多种如本文所公开的其它治疗活性化合物；

在受治疗者中减少反应性氧类的生成的方法，该方法包含对该受治疗者给予治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物，任选地组合有一种或多种如本文所公开的其它治疗活性化合物；

本发明化合物或本发明药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗受益于线粒体呼吸增加的疾病或障碍；和

本发明化合物或本发明药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗如本文所公开的疾病或障碍、在受治疗者中防止体重增加或者在已经实现体重减轻的受治疗者中维持体重减轻。

定义

本文中，术语“烷基”打算表示直链或支链的饱和一价烃原子团，具有一至六个碳原子，也表示为C_1-6-烷基。典型的C_1-6-烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基(新戊基)、正己基、1，2，2-三甲基丙基等。本文所用的术语“C_1-6-烷基”也包括二级C_3-6-烷基和三级C_4-6-烷基。

本文中，术语“烯基”打算表示直链或支链的一价烃原子团，具有二至六个碳原子和至少一个碳-碳双键。典型的C_2-6-烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1，3-丁二烯-1-基等。

本文中，术语“炔基”打算表示直链或支链的一价烃原子团，具有二至六个碳原子和至少一个碳-碳叁键，并任选的一个或多个碳-碳双键。实例包括乙炔基、丙炔基和3，4-戊二烯-1-炔基。

术语“双环烷基”和“三环烷基”分别表示完全饱和的双环和三环结构。实例包括双环[2.2.2]辛-1-基、双环[3.3.1]壬-1-基、1-金刚烷基和2-金刚烷基。

术语“卤素”打算表示从周期表第七主族元素衍生的取代基，包括氟(得到氟代基，F)、氯(得到氯代基，Cl)、溴(得到溴代基，Br)和碘(得到碘代基，I)。

本文中，术语“芳基”打算表示碳环芳族环原子团，它可以任选地稠合于另一芳族或非芳族环。典型的芳基包括苯基、联苯基、茚基、芴基(1-芴基、2-芴基、3-芴基或4-芴基)、萘基(1-萘基或2-萘基)、蒽基(1-蒽基或2-蒽基)、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-萘基等。

本文所用的术语“杂芳基”单独或联合表示：芳族环原子团，具有例如5至7元原子；或者稠合的芳族环系原子团，具有例如7至18元原子，其中至少一个环是芳族的；并且含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；其中N-氧化物和硫一氧化物与硫二氧化物是可允许的杂芳族取代。实例包括呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基，噻吩基(2-噻吩基或3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁烷唑基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异二氢茚基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、吡唑基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基或1，2，4-三唑-5-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基)、异噁唑基(异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基)、异噻唑基(异噻唑-3-基、异噻唑-4-基或异噻唑-5-基)噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基或5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基或8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基或7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)或7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基或苯并[b]噻吩-7-基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氢一苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-6-基或2，3-二氢一苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基或7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基或8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(2-苯并噁唑基、3-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基或7-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基或4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂

基(5H-二苯并[b，f]氮杂

-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-4-基或5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

基(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-4-基或10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯)和四唑基(5-四唑基或N-四唑基)。

本文所用的术语“双环环系”单独或联合表示碳环或杂环的环，其稠合于另一碳环或杂环的环，这两个环具有两个共用原子。典型的稠合环系包括但不限于萘、喹啉、异喹啉、吲哚和异吲哚环。

本文中，术语“环烷基”打算表示环状饱和的一价烃原子团，具有3、4、5、6、7或8个环碳原子。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文中，术语“环烯基”打算表示环状不饱和的一价烃原子团，具有4、5、6、7或8个环碳原子。其实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。

本文中，术语“烷氧基”打算表示式-OR’原子团，其中R’代表如上所示的烷基。

术语“卤代烷氧基”打算表示如上所定义的烷氧基，被一个或多个如上所定义的卤素取代基取代，例如氟、氯、溴或碘。实例包括三卤代甲氧基，例如三氟甲氧基和三氯甲氧基，和2，2，2-三氯-1-乙氧基。

本文中，术语“卤代烷基”打算表示如上所定义的烷基，被一个或多个如上所定义的卤素取代基取代。实例包括三卤甲基，例如三氟甲基和三氯甲基；进一步的实例包括三卤乙基，例如2，2，2-三氟-1-乙基和2，2，2-三氯-1-乙基。

术语“硝基”表示原子团-NO₂。

术语“氰基”表示原子团-CN。

本文中，取代基定义S(O)_nR^x表示-SR^x、-S(O)R^x或-S(O)₂R^x。

本文所用的术语“溶剂化物”表示由溶质(也就是根据本发明的化合物)和溶剂生成的限定化学计量的复合物。有关溶剂包括例如水、乙醇和乙酸。当水是有关溶剂时，相应的溶剂化物也被称为“水合物”。

本文所用的术语“前体药物”包括本发明化合物的衍生物，例如其生物可水解的酰胺和生物可水解的酯，还涵盖：

a)这样的化合物，其中在这样一种前体药物中的生物可水解官能度被涵盖在根据本发明的化合物中；和

b)这样的化合物，它们可以在给定的官能团上被生物氧化或还原，得到根据本发明的药物物质。

后者类型官能团的实例包括1，4-二氢吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。

本文中，术语“药学上可接受的盐”打算表示对患者无害的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基-水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中列举的药学上可接受的盐，其内容引用在此作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾和镁的盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵和四甲基铵的盐等。

本文所用的术语化合物的“治疗有效量”表示足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病或障碍及其并发症的临床表现的量。适合于实现这一点的量被定义为“治疗有效量”。就特定治疗目的而言有效的量将依赖于疾病或损伤的严重性以及受治疗者的体重和总体状态。将被理解的是，利用常规实验方法构造数值矩阵和测试矩阵中的不同点可以确定适当的剂量，这些都在训练有素的医师或兽医的普通技能范围内。

本文所用的术语“治疗”表示出于对抗病症、疾病或障碍的目的对于患者的管理和护理。该术语打算包括对患者所患有的给定病症的广泛处置，例如出于如下目的的活性化合物给药：减轻或缓解症状或并发症；延缓病症、疾病或障碍的进展；治愈或消除病症、疾病或障碍；和/或预防病症、疾病或障碍，其中“预防”被理解为表示出于阻碍病症、疾病或障碍发展的目的对于患者的管理和护理，包括为了防止症状或并发症发作的活性化合物给药。所要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。不过对于动物的治疗也在本发明的范围内，例如狗、猫、牛、羊和猪。

本发明的说明

在本发明化合物的一种实施方式中，R¹和R²，或R²和R³，或R³和R⁴与苯环一起构成双环芳族环系；在进一步的实施方式中，R¹和R²与苯环一起构成双环芳族环系。

在本发明化合物的某些实施方式中，双环芳族环系是萘环。

在后者类型本发明化合物的更进一步实施方式中，化合物具有式II：

其中

R^x、R^y、R^z和R^v独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；

R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如上式I化合物所定义的。

在具有式II的本发明化合物的某些实施方式中，R^y、R^z和R^v是氢；在具有式II的本发明化合物的其他实施方式中，R^y、R^z、R^v和R⁴是氢；在具有式II的本发明化合物的更进一步实施方式中，R^x是甲基。

根据本发明的化合物的具体、个别的实施方式包括各种下列化合物：

1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

2-羟基-萘-1-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

3-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-对-甲苯基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

4-(4-氟-苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

1-羟基-4-(3-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

4-(3，4-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

4-(3，5-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；和

4-(4-氰基苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。

根据式I的化合物可以包含手性碳原子、手性硫原子或碳-碳双键，它们可以引起立体异构形式，例如对映体、非对映体和/或几何异构体。本发明涉及全部这样的异构体的纯净形式或其混合物。纯异构形式可以从本身为纯异构体的中间体制备，也可以在合成后分离异构体混合物，或者这两种方法的组合。异构形式的纯化是本领域熟知的，例如Jaques in Enantiomers、Racemates and Resolution，Wiley，1981所述。

本发明化合物一般可用于治疗受益于化学解偶联剂治疗的病症(疾病或障碍)。因而例如，本发明化合物可用于治疗受益于线粒体呼吸增加的病症(疾病或障碍)。

认为本发明化合物特别适合于治疗肥胖本身或预防体重增加，和治疗其中在病因中牵涉肥胖的病症、疾病或障碍。在一个方面，本发明因而提供治疗代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肥胖、2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病、心血管障碍、脂质代谢障碍、神经变性与精神病障碍、眼内压调节障碍，包括青光眼、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎或癌症的方法。

更具体地，这类病症包括代谢综合征、2型糖尿病(尤其在肥胖患者中)、作为肥胖后果的糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、膳食性高血糖、高胰岛素血、葡萄糖耐量减低(IGT)、禁食葡萄糖减低(IFG)、肝葡萄糖产生增加、1型糖尿病、LADA、儿科糖尿病、血脂异常(尤其在肥胖患者中)、糖尿病性血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高脂蛋白血、微/巨蛋白尿、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病性溃疡、心血管疾病、动脉硬化、冠心病、心肌肥大、心肌缺血、心脏机能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、血流降低、勃起功能障碍(男性或女性)、肌病、肌肉组织丢失、肌肉消耗、肌肉分解代谢、骨质疏松、线性生长降低、神经变性与精神病障碍、阿尔茨海默氏病、神经元死亡、认知功能减退、抑郁、焦虑、进食障碍、食欲调节、偏头痛、癫痫、化学物质成瘾、眼内压障碍、细菌感染、分枝杆菌感染。本文中，癌症打算包括血液癌症的形式，例如白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病，或者实体肿瘤形式，例如纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或乳腺癌、脑癌、头或颈癌、尿道癌症(例如肾或膀胱癌)、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌与胰腺癌。

在另一种实施方式中，本发明涉及根据本发明的化学解偶联剂化合物用于维持体重减轻的用途。

在肥胖的治疗中使用根据本发明的化合物非常有可能降低或消除已知发生于用DNP和其他具有狭窄安全窗的化学解偶联剂治疗肥胖的副作用，例如皮肤刺激性、青光眼等。

解偶联剂也可以减少从β-细胞释放的胰岛素，因而可以用于提供β-细胞静息。诱导β-细胞静息可以用于β-细胞移植，也已经描述过诱导β-细胞静息可以用于预防糖尿病。因而认为本发明化合物可用于出于提供β-细胞静息的目的治疗患者。

调节食欲和减少食物摄入的肥胖药物经常面临缺乏体重减轻的长期效果，因为机体响应于治疗降低了代谢的速率。与之相反，本发明化合物增加代谢，并因此相信它们特别适合用于维持体重减轻。

还认为本发明化合物特别适合于治疗其中在病因中牵涉反应性氧种类并且其中反应性氧类的量减少是有益的病症、疾病或障碍。在一种实施方式中，本发明因而提供治疗、特别是预防心脏、内皮细胞和神经元组织的损伤与衰老、视网膜、肾小球与外周神经细胞中的糖尿病性微血管疾病的方法，该方法包含对有此需要的患者给予治疗有效量的一种或多种本发明化合物。

受治疗者(患者)可以是任何患有受益于线粒体呼吸增加的病症的哺乳动物。这类哺乳动物包括例如马、牛、羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫、灵长类，例如黑猩猩、大猩猩和恒河猴，并且特别是人类。

众所周知，很多用于对抗昆虫或寄生虫的化合物、分别例如杀昆虫剂或杀寄生虫剂都是化学解偶联剂。因而认为根据本发明的化学解偶联剂可以用作杀昆虫剂或杀寄生虫剂。

在本发明的方法中，本发明化合物可以单独或者与一种或多种其它治疗活性化合物联合给药。当与一种或多种其它治疗活性化合物联合给药时，本发明化合物和一种或多种其他(附加)治疗活性化合物的给药分别可以同时或者先后发生，并且以任意适合的比例。这类其它治疗活性化合物可以例如选自抗糖尿病剂、抗高脂血剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和治疗由糖尿病所致或与糖尿病有关的并发症的药物。

适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍生物，例如公开在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，其内容引用在此作为参考，以及口服活性降血糖剂。

适合的口服活性降血糖剂优选地包括咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；meglitinides；噁二唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏剂；α-糖苷酶抑制剂；作用于ATP依赖型胰腺β-细胞钾通道的药物，例如钾通道开放剂，例如公开在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作为参考；钾通道开放剂，例如ormitiglinide；钾通道阻滞剂，例如那格列奈(nateglinide)或BTS-67582；胰高血糖素拮抗剂，例如公开在WO 99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S and Agour on Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，均引用在此作为参考；GLP-1激动剂，例如公开在WO00/42026(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作为参考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂；葡糖激酶活性剂，例如描述在Hoffmann La Roche的WO 02/08209中的那些；参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶抑制剂；葡萄糖摄取调控剂；GSK-3(糖原合成激酶-3)抑制剂；改变脂质代谢的化合物，例如抗血脂异常剂和抗脂血剂；降低食物摄取的化合物；PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)；RXR(类视黄酸X受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。

在本发明方法的一种实施方式中，本发明化合物可以与胰岛素或胰岛素类似物联合给药。

在进一步的实施方式中，本发明化合物可以与磺酰脲联合给药，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特或格列本脲(glyburide)。

在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种双胍联合给药，例如甲福明。

在本发明方法的另外一种实施方式中，本发明化合物可以与一种meglitianide联合给药，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。

在更进一步的实施方式中，本发明化合物可以与一种噻唑烷二酮胰岛素致敏剂联合给药，例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174，或者公开在WO 97/41097(例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮)、WO 97/41119、WO97/41120、WO 00/41121或WO 98/45292中的化合物，全部内容引用在此作为参考。

在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种胰岛素致敏剂联合给药，例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公开在WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190或WO 00/63189中的化合物，全部内容引用在此作为参考。

在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种α-糖苷酶抑制剂联合给药，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。

在进一步的实施方式中，本发明化合物可以与一种糖原磷酸化酶抑制剂联合给药，例如描述在WO 97/09040中的化合物。

在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种葡糖激酶活化剂联合给药。

在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种作用于ATP依赖型胰腺β-细胞钾通道的药物联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈。

在另一种实施方式中，本发明化合物可以与那格列奈联合给药。

在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种抗高脂血剂或抗脂血剂联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。

在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种以上上述化合物联合给药，例如与下列药物的组合：甲福明与一种磺酰脲，例如格列本脲；一种磺酰脲与阿卡波糖；那格列奈与甲福明；阿卡波糖与甲福明；一种磺酰脲、甲福明与曲格列酮；胰岛素与一种磺酰脲；胰岛素与甲福明；胰岛素、甲福明与一种磺酰脲；胰岛素与曲格列酮；胰岛素与洛伐他汀等。

在一种实施方式中，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。这类药物可以选自下组：CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、阿立新(orexin)拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocotin激动剂、β3肾上腺素能激动剂(例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140)、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊肽)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀、seroxat或西酞普兰)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明)、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长因子(例如促乳素或胎盘催乳素)、生长激素释放性化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调控剂、苗条蛋白激动剂、DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调控剂、RXR调控剂、TRβ激动剂、肾上腺素能CNS刺激剂、AGRP(刺豚鼠相关性蛋白)抑制剂、H3组胺拮抗剂(例如公开在WO 00/42023、WO 00/63208和WO 00/64884中的那些，引用在此作为参考)、延长蛋白-4、GLP-1激动剂、睫状神经营养因子。进一步的关联物是安非他酮(抗抑郁剂)、托吡酯(抗惊厥剂)、ecopipam(多巴胺D1/D5拮抗剂)、纳曲酮(类阿片拮抗剂)、肽YY_3-36(Batterham et al，Nature 418，650-654(2002))和CB1内大麻素受体拮抗剂，例如Acomplia^TM(rimonabant)。

在一种实施方式中，所采用的抗肥胖剂是苗条蛋白。

在另一种实施方式中，所采用的抗肥胖剂是一种脂酶抑制剂，例如奥利司他。

在进一步的实施方式中，所采用的抗肥胖剂是一种肾上腺素能CNS刺激剂，例如右苯丙胺、苯丙胺、芬特明、马吲哚、苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。

在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。有关抗高血压剂的实例是：β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫

和维拉帕米；以及α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。

应当理解，用根据本发明的化合物与饮食和/或锻炼和/或一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其他活性物质的任意适合组合治疗有此需要的受治疗者都被视为属于本发明的范围。

本发明也提供药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发明化合物，优选为治疗有效量，适合用在任意根据本发明的方法中，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这类药物组合物可以进一步包含任意如上所示的其它(附加)治疗活性化合物。

药物组合物优选地是单位剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、最优选约0.5mg至约200mg的适合于任意上述方法的化合物。

药物组合物

本发明化合物可以单独给药或者与药学上可接受的载体或赋形剂联合给药，以单剂或多剂。根据本发明的药物组合物可以如下配制，按照常规技术，例如公开在Remington：The Science and Practice ofPharmacy，20^th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000中的那些，使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任意其他已知的助剂和赋形剂。

药物组合物可以被具体配制成用于借助任意适合途径给药，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，口服途径是优选的。可以理解的是，优选的途径将依赖于受治疗者的一般条件与年龄、所治疗病症的属性和所选择的活性成分。

用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如硬或软胶囊剂、片剂、糖锭剂、糖衣丸剂、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。在适当时，它们可以带有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以按照本领域熟知的方法被这样配制，以提供活性成分的控制释放，例如持续或延长的释放。

用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、水性或油性混悬液、糖浆剂和酏剂。

用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的水性与非水性可注射溶液、分散体、混悬液或乳液，以及无菌的粉剂，在使用前重配为无菌的可注射溶液或分散体。储库注射制剂也被涵盖在本发明的范围内。

其他适合的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。

典型的口服剂量在约0.001至约100mg/kg体重/每天的范围内，优选约0.01至约50mg/kg体重/每天，更优选约0.05至约10mg/kg体重/每天，分一剂或多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于给药的频率与方式、受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治疗病症和所治疗伴发疾病的属性与严重性以及本领域技术人员显而易见的其他因素。

借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以适宜地呈现单位剂量形式。用于每天一或多次、例如每天1至3次口服给药的典型单位剂量形式可以含有0.05至约1000mg、优选约0.1至约500mg、更优选约0.5mg至约200mg的本发明化合物。

就肠胃外途径而言，例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，典型的剂量是口服给药所采用的剂量的大约一半。

本发明化合物一般采用游离物质或其药学上可接受的盐。实例有具有游离碱功能性的化合物的酸加成盐和具有游离酸功能性的化合物的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的无毒性盐，所述的盐一般是这样制备的，使游离碱与适合的有机或无机酸反应，或者使酸与适合的有机或无机碱反应。当根据本发明的化合物含有游离碱时，这类盐是按照常规方式制备的，将化合物的溶液或混悬液用化学当量的药学上可接受的酸处理。当根据本发明的化合物含有游离酸官能团时，这类盐是按照常规方式制备的，将化合物的溶液或混悬液用化学当量的药学上可接受的碱处理。具有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合阳离子的组合，例如钠或铵离子。其他不是药学上可接受的盐也可以用于制备本发明化合物，这些构成本发明的进一步方面。

就肠胃外给药而言，可以采用根据本发明的化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。这类水溶液在适当时应当被适当缓冲，并且液体稀释剂被例如足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。所采用的无菌水性介质都是容易通过本领域技术人员已知的步骤获得。

适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或者与一种蜡混合。将用于本发明用途的化合物与药学上可接受的载体结合在一起所构成的药物组合物然后容易以多种适合于所公开的给药途径的剂型给药。借助药学领域已知的方法，制剂可以适宜地呈现单位剂量形式。

适合于口服给药的本发明制剂可以呈现离散的单元，例如胶囊或药片，各自含有预定量的活性成分，并且可以包括适合的赋形剂。此外，口服制剂可以是粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬液或者水包油型或油包水型乳剂的形式。

经口用的组合物可以按照任意已知方法制备，这类组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，目的是提供药学上美观可口的制备物。片剂可以含有活性成分与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于片剂的制备。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒与崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可以借助已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而长时间提供持续作用。例如，可以采用一种延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以利用美国专利No.4,356,108、4,166,452和4,265,874所述技术，其内容引用在此作为参考，制成用于控制释放的渗透性治疗片。

经口用的制剂也可以呈现硬明胶胶囊剂，其中活性成分是与惰性固体稀释剂混合的，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者软明胶胶囊剂，其中活性成分是与水或油介质混合的，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。

水性混悬液可以含有活性化合物与赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于水性混悬液的制备。这类赋形剂有悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烯氧基鲸蜡醇，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液也可以含有一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性混悬液可以如下配制，将活性成分悬浮在一种植物油或矿物油中，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油例如液体石蜡。油性混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，和矫味剂，以提供可口的口服制备物。可以向这些组合物加入抗氧化剂、例如抗坏血酸进行防腐。

可分散的粉剂和颗粒剂适合于加水制备水性混悬液，提供活性化合物与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散或湿润剂和悬浮剂是上面已经提到的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是一种植物油，例如橄榄油或花生油，或者一种矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和从脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂也可以含有缓和剂、防腐剂和矫味与着色剂。药物组合物可以是无菌的可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知方法配制，使用上述适合的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌的可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油是常用的溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的不挥发油，使用合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。

组合物也可以是栓剂的形式，用于本发明化合物的直肠给药。这些组合物可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，并因而将在直肠中融化，释放出药物。这类材料例如包括可可脂和聚乙二醇。

就局部使用而言，考虑霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或混悬液等，其中含有本发明的化合物。出于这种应用的目的，局部应用应当包括漱口水和漱口剂。

本发明化合物也可以以脂质体递送系统的形式给药，例如小型单层囊、大量单层囊和多层囊。脂质体可以从各种磷脂制成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。

另外，一些本发明化合物可以与水或普通有机溶剂生成溶剂化物。这类溶剂化物也涵盖在本发明的范围内。

因而，在另一种实施方式中提供了药物组合物，包含根据本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

如果使用固体载体进行口服给药，可以将制备物压片，以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或者可以是糖锭剂或锭剂的形式。固体载体的量将是各不相同的，但是通常将为约25mg至约1g。如果使用液体载体，制备物可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌的可注射液体形式，例如水性或非水性液体混悬液或溶液。

可以借助常规压片技术制备的典型片剂可以含有：

片芯：

活性化合物(游离化合物或其盐)    5.0mg

乳糖Ph.Eur.                     67.8mg

微晶纤维素(Avicel)              31.4mg

Amberlite

IRP88*                 1.0mg

硬脂酸镁Ph.Eur.                   适量

包衣：

羟丙基甲基纤维素                  约9mg

Mywacett 9-40T**                  约0.9mg

*Polarcrillin钾NF，片剂崩解剂，Rohm and Haas.

**酰化甘油单酯，用作膜包衣增塑剂。

如果需要的话，包含根据本发明的化合物的药物组合物可以进一步包含一种或多种其他治疗活性物质，例如上文所述那些。

本发明也提供制备用于本发明的化合物的方法。这些化合物可以按照下列反应流程制备(其中全部变量都是如前面所定义的，另有指示除外)，使用容易获得的原料、试剂和常规合成步骤。在这些反应中，也有可能利用一些变化，它们本身是本领域普通技术人员已知的，但是没有更详细提到。

实施例

HPLC-MS(方法A)

使用Hewlett Packard series 1100仪器。HPLC泵与两个洗脱剂储库连接，其中含有：(A)0.01％TFA水溶液，(B)0.01％TFA乙腈溶液。梯度：5％-100％乙腈，线性，7.5min，流速1.5ml/min。分析是在40℃下进行的，注射适当体积的样品(优选1μl)上柱，用乙腈梯度洗脱。检测：210nm，从DAD(二极管矩阵检测器)、ELS(类似从ELS的输出)和MS离子模式API-ES类似输出，扫描100-1000amu，步进0.1amu。DAD之后分流，导致大约1ml/min至ELS和0.5ml/min至MS。

HPLC-MS(方法B)

同方法A，但是梯度为：5％-100％乙腈，线性，4min，流速2.7ml/min。

通用步骤(A)

步骤A：

向溴-取代的苯酚I(1当量)的水溶液加入适当取代的芳基代硼酸II(1.1当量)。加入适当的钯催化剂(乙酸钯0.005至0.01当量)以及适当的碱(碳酸钠3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜或者在回流下加热过夜。反应继之以TLC或LC-MS。加入1N盐酸溶液调节反应混合物为酸性，并将混合物在室温下搅拌1-3小时。水相用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。通过从有机溶剂中结晶或者柱色谱得到纯的化合物III。

溴-取代的苯酚I是商业上可获得的或者可以在一步反应中从商业上可获得的化合物合成，方法类似于在文献中报道的标准方法，例如Huang；Yunsheng et al；J.Med.Chem.2001，44(11)，1815-1826或Ma ch；Robert H et al；Med.Chem.Res.1999，9(6)355-373。

步骤B：

将化合物III(1当量)溶于二甲苯以及适当取代的苯胺IV(1-1.1当量)。将反应混合物加热至回流，并小心地加入三氯化磷PCl₃(0.33当量)。将反应混合物在回流下加热1-2天。使反应混合物冷却至室温，过滤分离产物V，通过从有机溶剂中重结晶或者通过柱色谱纯化。

通用步骤(B)

步骤A：

以类似于通用步骤A步骤A的方式进行反应。

步骤B：

将化合物III(1当量)溶于DMF，在氮气氛下加入1，1’-羰基二咪唑(1.4当量)。将混合物在室温下搅拌小时，然后加入适当取代的苯胺IV(1-1.1当量)。将反应混合物在回流下加热24小时，然后蒸发溶剂。向粗残余物加入乙腈和水，过滤分离产物V，并通过有机溶剂重结晶或者柱色谱纯化。

通用步骤(C)

步骤A：

以类似于通用步骤A步骤A的方式进行反应。

步骤B：

将化合物III(0.6mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)、乙腈(10ml)与乙酸乙酯(10ml)的混合物。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发除去溶剂，将粗产物重新溶于乙腈(10ml)与乙酸乙酯(20ml)的混合物。加入适当取代的苯胺IV(1-1.5当量)。将反应混合物在室温氮气氛下搅拌4天。蒸发除去溶剂，粗化合物经过柱色谱纯化。

通用步骤(D)

将化合物I(1当量)与适当取代的苯胺II(1.0-1.1当量)在二甲苯中的混合物加热至回流，小心加入三氯化磷(PCl₃)(0.33-1.0当量)。将反应混合物在回流下加热2-48小时，冷却至室温。通过过滤或者蒸发至干分离粗产物，并通过从有机溶剂中重结晶或者柱色谱得到纯的化合物III。

实施例1(通用步骤(D))

1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

始于1-羟基-2-萘甲酸和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苄腈；mp 178℃；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.12(s，1H)，11.17(s，1H)，8.36(d，J＝8.08Hz，1H)，8.23(d，J＝8.59Hz，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.07(d，J＝8.59Hz，1H)，7.99(dd，1H)，7.95(d，J＝8.08Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54(d，J＝9.10Hz，1H)；HPLC-MS(方法A)：373(M+1)，395(M+Na)，R_t＝4.86min.

实施例2(通用步骤(D))

2-羟基-萘-1-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

始于2-羟基-1-萘甲酸和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苄腈；mp 169℃；¹H NMR(CD₃OD)：δ8.77-8.64(br d，1H)，8.27(d，J＝8.59，1H)，7.88(d，J＝9.10，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.52-7.45(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.20(d，J＝8.59，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝(4min)m/z：373(M+H)，395(M+Na)R_t＝2.0min.

实施例3

3-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

步骤A：

3-甲氧基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

按照通用步骤(D)，在二甲苯中从3-甲氧基-萘-2-甲酸、4-氨基-3-(三氟甲氧基)苄腈和PCl₃制备标题化合物；¹H NMR(CDCl₃)：δ10.90(s，1H)，9.01(d，J＝8.59Hz，1H)，8.88(s，1H)，7.95(d，J＝8.08Hz，1H)，7.80(d，J＝8.07Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.59，1.52Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.33(s，1H)，4.19(s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：387(M+1)，409(M+Na)，R_t＝4.94min.

步骤B：

3-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

在-70℃氮气氛下，将三溴化硼(4.4ml 0.1M二氯甲烷溶液)加入到搅拌的3-甲氧基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.17g，0.4mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。然后除去干冰冷却浴，使混合物升温至室温。30分钟后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取混合物(2×30ml)。将有机相经无水MgSO₄干燥，过滤，蒸发浓缩，得到标题化合物。收率0.09g(56％)；白色晶体，mp 248℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.83(s，1H)，9.25(s，1H)，8.81(d，J＝8.59Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，J＝8.08Hz，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)；HPLC-MS(方法B)：m/z：373(M+1)，395(M+Na)，R_t＝2.19min.

实施例4(通用步骤(A))

1-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和4-甲氧基-苯基代硼酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.67(br s，1H)8.39(d，J＝8.08Hz，1H)7.79(d，J＝7.58Hz，1H)7.65(m，2H)7.61(s，1H)7.38(d，J＝8.59Hz，2H)7.08(d，J＝8.59Hz，2H)3.84(s，3H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝295(M+1)；R_t＝1.82min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基苯胺。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.25(br s，1H)11.22(br s，1H)8.44(d，J＝7.58Hz，1H)8.15(m，2H)7.98(m，2H)7.82(d，J＝7.58Hz，1H)7.66(m，2H)7.44(d，J＝8.59Hz，2H)7.12(d，J＝8.59Hz，2H)3.86(s，3H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝479(M+1)；R_t＝2.68min.

实施例5(通用步骤(A))

1-羟基-4-对-甲苯基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和4-甲基-苯基代硼酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.65(br s，1H)8.39(d，J＝8.08Hz，1H)7.78(d，J＝8.08Hz，1H)7.65(m，2H)7.61(s，1H)7.33(m，4H)2.40(s，3H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝279(M+1)；R_t＝1.96min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯胺。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.28(br s，1H)11.26(br s，1H)8.43(d，J＝7.58Hz，1H)8.15(m，2H)7.98(m，2H)7.82(d，J＝7.58Hz，1H)7.66(m，2H)7.40(d，J＝8.08Hz，2H)7.36(d，J＝8.08Hz，2H)2.42(s，3H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝463(M+1)；R_t＝2，78min.

实施例6(通用步骤(A))

4-(4-氟-苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和4-氟-苯基代硼酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.71(br s，1H)8.41(d，J＝7.58Hz，1H)7.70(m，3H)7.62(s，1H)7.50(dd，J＝8.59 and 5.56Hz，2H)7.35(dd，J＝9.1Hz，2H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝283(M+1)；R_t＝1.85min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基苯胺。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.31(br s，1H)11.25(br s，1H)8.45(d，J＝7.58Hz，1H)8.15(m，2H)8.02(s，1H)7.99(dd，J＝8.59and 1.52Hz，1H)7.76(d，J＝7.58Hz，1H)7.69(m，2H)7.56(m，2H)7.40(m，2H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝467(M+1)；R_t＝2.71min.

实施例7(通用步骤(A))

1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3-三氟甲基-苯基代硼酸。

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基苯胺。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.60-7.80(m，4H)，7.81-7.90(m，3H)，7.99(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)8.06(s，1H)8.11-8.20(m，2H)8.47(d，J＝7.16Hz，1H)11.23(s，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝517(M+1)；R_t＝2.87mi n.

实施例8(通用步骤(D))

4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯胺。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ7.73(t，J＝7.72Hz，1H)7.87(t，J＝7.72Hz，1H)7.99(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)8.12(d，J＝8.29Hz，1H)8.16(s，1H)8.22(d，J＝8.67Hz，1H)8.38-8.47(m，2H)11.36(s，1H)；HPLC-MS(方法b)：m/z＝451，453(M+1)；R_t＝2.64min.

实施例9(通用步骤(A))

1-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和4-三氟甲基-苯基代硼酸。HPLC-MS(方法B)：m/z＝333(M+1)；R_t＝2.54min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ11.26(br s，1H)8.47(d，J＝7.16Hz，1H)8.17-8.13(m，2H)8.08(s，1H)7.99(dd，J＝8.29 and J＝1.88Hz，1H)7.93(d，J＝8.29Hz，2H)7.80-7.65(m，5H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝517(M+1)；R_t＝2.86min.

实施例10(通用步骤(A))

1-羟基-4-(3-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3-甲氧基-苯基代硼酸。

HPLC-MS(方法B)：m/z＝295(M+1)；R_t＝2.15min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.32(br s，1H)11.22(br s，1H)8.44(d，J＝7.54Hz，1H)8.16-8.13(m，2H)8.04(s，1H)7.98(dd，J＝8.29andJ＝1.88Hz，1H)7.84(d，J＝7.54Hz，1H)7.72-7.63(m，2H)7.50-7.44(m，1H)7.09-7.05(m，3H)3.83(s，3H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝479(M+1)；R_t＝2.65min.

实施例11(通用步骤(B))

4-(3，4-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3，4-二氟苯基代硼酸。HPLC-MS(方法B)：m/z＝301(M+1)；R_t＝2.20min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.35(br s，1H)11.28(br s，1H)8.45(d，J＝8.08Hz，1H)8.17-8.13(m，2H)8.03(s，1H)7.99(dd，J＝8.59 andJ＝1.52Hz，1H)7.79(d，J＝7.58Hz，1H)7.73-7.59(m，4H)7.37(m，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝486(M+2)；R_t＝2.71min.

实施例12(通用步骤(A))

4-(3，5-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺

步骤A：

始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和3，5-二氟苯基代硼酸。HPLC-MS(方法A)：m/z＝301(M+1)；R_t＝4.48min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.42(br s，1H)11.29(br s，1H)8.46(d，J＝8.08Hz，1H)8.17-8.13(m，2H)8.07(s，1H)7.99(dd，J＝8.59andJ＝1.52Hz，1H)7.83(d，J＝7.58Hz，1H)7.74-7.66(m，2H)7.40-7.26(m，3H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝485(M+1)；R_t＝2.79min.

实施例13(通用步骤(C))

4-(4-氰基苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺

步骤A：

4-(4-氰基苯基)-1-羟基萘-2-甲酸始于4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸和4-氰基苯基代硼酸。HPLC-MS(方法B)：m/z＝290(M+1)；R_t＝2.03min.

步骤B：

始于在步骤A中生成的产物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.40(br s，1H)11.28(br s，1H)8.47(d，J＝7.58Hz，1H)8.17-8.13(m，2H)8.07-8.03(m，3H)7.99(dd，J＝8.59and J＝1.52Hz，1H)7.78-7.66(m，5H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝474(M+1)；R_t＝2.57min.

药理学方法

测定法(I)：人上皮细胞系(FSK-4细胞)中的葡萄糖利用

测定法说明：

该测定法使用D-(6-³H(N))-葡萄糖间接测量FSK-4细胞中呼吸链的活动。³H-质子将首先在TCA cyclus中被释放，并被运输至呼吸链，在那里它将被结合到水中。然后蒸发从D-(6-³H(N))-葡萄糖中分离的水。最后，利用Topcounter测定水中的放射性。

方法：

从ATCC(Maryland，USA)获得FSK-4细胞，在37℃和5％CO₂下培养在生长基中(McCoy培养基，加入有100单位/ml青霉素和链霉素以及10％FCS(胎牛血清))。只要没有明确提到，全部介质都是由Gibco(Life Technologies，Maryland，USA)获得。

在第零天，使用胰蛋白酶-EDTA收获细胞，并利用离心在测定介质中洗涤(MEM培养基，加入有1x非必需氨基酸(M7145，2mM谷氨酰胺)、100单位/ml青霉素和链霉素、0.0075％碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠和2％马血清)。将细胞平板接种至单一StripPlates小孔(CorningB.V.Life Sciences，The Netherlands)，后者置于24孔平板中(Corning B.V.Life Sciences，The Netherlands)，浓度为1.5×10⁴细胞/100μl测定介质/孔。然后在37℃和5％CO₂下温育细胞过夜。

第二天，将供试化合物在DMSO(Sigma，Missouri，USA)中稀释至不同的浓度，至100倍于最终浓度。然后将它们在含有10μCi/mlD-(6-³H(N))-葡萄糖(PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)的测定介质中稀释至最终浓度。从细胞中除去介质，一式两份加入200μl化合物稀释液。然后在37℃和5％CO₂下温育细胞另外24小时。最后，加入50μl 10％TCA(三氯乙酸)使细胞溶解。然后向围绕StripPlate小孔的24孔加入300μl无菌水。将平板用Top密封带密封(Packard，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)，并在50℃加热橱柜中温育平板至平衡，在呼吸链中形成的放射性水通过蒸发进入24孔平板中的水中。温育平板达8小时，关闭加热橱柜。当样品已经达到室温时，除去Top密封。向全部样品加入1ml闪烁液体(Packard Microscient，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)，利用Topcounter(Packard，PerkinElmer Life SciencesInc.，Boston，USA)测定放射性。通过向300μl无菌水蒸发200μl含有D-(6-³H(N))-葡萄糖的稀释介质测定非特异性活性，并通过计数5μl含有10μCi/ml D-(6-³H(N))-葡萄糖的测定介质测定总放射性。

计算

在GraphPad Prism 3.0(GraphPad software，Inc.)中利用Hill方程计算半数最大浓度(EC₅₀)和最大功效(E_max)。在测定线性斜率的研究中，使用下列化合物浓度：5x、3x、2x、1,5x、1,25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2x和0x EC₅₀。从葡萄糖利用的增加百分比，利用Michaelis-Menten方程计算线性斜率。

Claims (25)

1.式I化合物

其中

R¹代表C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基或芳基，它们都可以任选地进一步被C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基或苯基取代；或者

R¹代表双环-C_4-10烷基或三环-C_4-10烷基；

其中当R¹是C_3-8环烷基、双环-C_4-10烷基、三环-C_4-10烷基或芳基时，R¹可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；或者

R¹和R²，或R²和R³，或R³和R⁴与苯环一起构成双环环系，它可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；

R²和R⁴独立地代表氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基或C_1-6烷氧基；

R⁵、R⁶和R⁷中的至少一个代表C_1-6卤代烷氧基，R⁵、R⁶和R⁷其余的独立地代表氢、硝基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-COR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-SH、-S(O)₂OR¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)_nR¹¹、芳基或杂芳基，

其中所述芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个C_1-6烷基、卤素、羟基或苯基取代；

R³代表氢、卤素、氰基、-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)OR¹⁰、-COR¹⁰、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-S(O)_nR¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-NHCOR¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、芳基或杂芳基，

其中所述芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；

n是0、1或2；

各个R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²，或R²和R³，或R³和R⁴与苯环一起构成双环芳族环系。

3.根据权利要求2的化合物，其中R¹和R²与苯环一起构成双环芳族环系。

4.根据权利要求2或3的化合物，其中所述双环芳族环系是萘环。

5.根据权利要求3或4的化合物，具有式II：

其中

R^x、R^y、R^z和R^v独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8环烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_1-6卤代烷基；

并且R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如权利要求1所定义。

6.根据权利要求5的化合物，其中R^y、R^z和R^v是氢。

7.根据权利要求5或6的化合物，其中R^y、R^z、R^v和R⁴是氢。

8.根据权利要求5-7任意一项的化合物，其中R^x是甲基。

9.根据权利要求1的化合物，选自：

1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

2-羟基-萘-1-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

3-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-对-甲苯基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

4-(4-氟-苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

1-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

1-羟基-4-(3-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

4-(3，4-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

4-(3，5-二氟苯基)-1-羟基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；和

4-(4-氰基苯基)-1-羟基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；

和其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。

10.用作药物的根据权利要求1-9任意一项的化合物。

11.药物组合物，包含一种或多种根据权利要求1-10任意一项的化合物。

12.治疗受益于线粒体呼吸增加的疾病或障碍的方法，该方法包含对有此需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。

13.一种方法，用于：

治疗选自如下的疾病或障碍：肥胖本身；其中在病因中牵涉肥胖的疾病或障碍；代谢综合征；胰岛素抵抗；血脂异常；高血压；2型糖尿病；1型糖尿病；糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病；脂质代谢障碍；神经变性与精神病障碍；眼内压调节障碍，包括青光眼；动脉粥样硬化；高血压；冠心病；胆囊疾病；骨关节炎；和癌症；

防止体重增加；或者

维持体重减轻，

所述方法包含对有此需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。

14.根据权利要求13的方法，用于：治疗选自如下的疾病或障碍：肥胖、动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病、骨关节炎、胆囊疾病、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、视网膜与肾小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神经细胞细胞凋亡；防止体重增加；或者维持体重减轻。

15.在受治疗者中增加线粒体呼吸的方法，所述方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。

16.在受治疗者中减少反应性氧类的形成的方法，所述方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物，任选地组合有一种或多种其它治疗活性化合物。

17.根据权利要求13或14的方法，其中治疗选自动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病和血脂异常的疾病或障碍，并且其中所述患者是肥胖的。

18.根据权利要求13或14的方法，用于防止体重增加或维持体重减轻。

19.根据权利要求13或14的方法，用于治疗肥胖。

20.根据权利要求12-19任意一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗活性化合物的给药与所述根据权利要求1-10任意一项的化合物或所述根据权利要求11的组合物的给药是相继或同时的。

21.根据权利要求12-20任意一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗活性化合物选自抗糖尿病剂、抗高脂血剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和治疗由糖尿病所致或与糖尿病有关的并发症的药物。

22.根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗受益于线粒体呼吸增加的疾病或障碍。

23.根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于：

治疗选自如下的疾病或障碍：肥胖本身；其中在病因中牵涉肥胖的疾病或障碍；代谢综合征；胰岛素抵抗；血脂异常；高血压；2型糖尿病；1型糖尿病；糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病；脂质代谢障碍；神经变性与精神病障碍；眼内压调节障碍，包括青光眼；动脉粥样硬化；高血压；冠心病；胆囊疾病；骨关节炎；和癌症；

防止体重增加；或者

维持体重减轻。

24.根据权利要求23的根据权利要求1-10任意一项的化合物或根据权利要求11的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于：治疗选自如下的疾病或障碍：肥胖、动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病、骨关节炎、胆囊疾病、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、视网膜与肾小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神经细胞细胞凋亡；防止体重增加；或者维持体重减轻。

25.根据权利要求22或23的用途，其中所要治疗的疾病或障碍是肥胖或2型糖尿病。