TWI280876B - Therapeutic drug for diabetes - Google Patents

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TWI280876B
TWI280876B TW092115279A TW92115279A TWI280876B TW I280876 B TWI280876 B TW I280876B TW 092115279 A TW092115279 A TW 092115279A TW 92115279 A TW92115279 A TW 92115279A TW I280876 B TWI280876 B TW I280876B
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Susumu Muto
Akiko Itai
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Inst Med Molecular Design Inc
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Description

1280876 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關預防及/或治療糖尿病或糖尿病倂發症 之醫藥者。 【先前技術】 糖尿病係被瞭解爲因某種原因使糖代謝異常、導致高 血糖，因此高血糖爲原因而引起各種倂發症的疾病。所以 很明顯地控制血糖係對治療糖尿病爲極重要之要件。現今 爲改善血糖値係使用胰島素製劑、二縮胍系藥、磺醯脲系 製劑、噻唑烷二酮系製劑等。惟投予胰島素製劑之方法較 難、二縮胍製劑雖在最近漸被重視，但極易引起乳酸酸毒 ，所以仍有不容易使用之問題。又，磺醯脲製劑會讓分泌 胰島素之胰臟的胰島Θ細胞有負擔，所以無法長期使用。 其中，噻唑烷酮系藥劑係唯一可以改善胰島素抗藥性之藥 劑，惟仍有很多病人對此藥劑不具反應，還有增強體重之 問題。因此，現今所用之降血糖劑做爲糖尿病之治療藥仍 無法稱爲具十足之效用者。 IKK 一 /3 (1/cB激酶石或I/cB激酶2)係一種被稱 爲絲胺酸一蘇胺酸激酶的蛋白質激酶，已知對NF - /cB 之活化有密切關係，惟近年來已有人表示受到磷酸化被活 化之IKK 一 /9對胰島素抗藥性有極密切關連。即，CD3 6 受體結合有血中之游離脂肪酸時，PKC- 0 (蛋白質激酶 C 一 0)會被活化，此活化會更進而活化IKK 一 Θ ’被活 (2) 1280876 化之IKK— θ會磷酸化IRS - 1 (胰島素受體基質一 1， Insulin receptor substrate — 1)而阻斷自胰島素受體的訊 息傳達。實際上亦有報告指出，對於胰島素抗藥性之小鼠 以高用量投予做爲1κκ 一 Θ之選擇阻斷劑爲人所知之阿斯 匹靈或柳酸時可改善胰島素抗藥性（Journal of Clinical Investigation，美國，200 1 年，第 108 卷，第 3 號， p.43 7 — 446; Science，美國，200 1 年第 293 卷，p.1673 -1 677 )，惟阿斯匹靈或柳酸做爲改善胰島素抗藥性之藥 劑其作用仍不足。 另一方面，N-取代柳醯胺衍生物’尤其N-苯基柳 醯胺係在美國專利第43 5 8443號說明書中做爲植物成長阻 礙劑被揭示於基中，做爲醫藥則在歐洲專利第022 1 2 1 1號 說明書，特開昭62 — 99329號公報、及美國專利第 6117859號說明書中做爲抗發炎症劑記載於其中。又，在 國際公開第99/65499號文獻’國際公開第02/49632號， 及國際公開第02/0769 1 8號中係做爲NF— /c B阻斷劑， 在國際公開第02/05 1 397號中係做爲胞激素產生抑制劑被 揭示於其中。 【發明內容】 本發明之課題係在於提供可藉由特異性地阻斷IKK -/3，以改善胰島素抗藥性之藥劑者。本發明人等係爲解決 上述課題，藉由利用電腦之分子設計技術，進行探討IKK 一 /5選擇性阻斷劑。自PDB (蛋白質數據庫，Protein (3) (3)1280876
Data Bank)中登記有構造之蛋白質激酶，選擇出與IKK 一 /3之相同性高且適當者，以其爲模型，使用同種性實驗 方法，構築IKK— 之立體構造模式，使用對蛋白質之藥 物分子結合樣式之自動探討程式，分析阿斯匹靈對IKK -/3之ATP結合領域之結合樣式與特徵性分子間的相互作 用。 根據其結果，使用根據配位體之蛋白質立體構造的化 合物二維數據庫自動檢索程式，從Sigma — Aldrich公司 ，Aldrich 公司、Maybridge 公司、Specsy 公司、Bionet 公司、Labotest公司、Lancater公司、Tocris公司、東京 化成、和光純藥等所市販之化合物數庫中所登記之化合物 中，藉由虛擬筛選（virtual screening)，選出可以做爲 IKK - /3之特異性阻斷劑的化合物。更進行使其最適當化 之分子設計’自其購入或合成可以做爲候補化合物被選出 之羥芳基衍生物，檢討此等改善胰島素抗藥性之作用，結 果發現N -取代柳醯胺衍生物，尤其N 一芳基柳醯胺衍生 物具有極強之改善胰島素抗藥性作用。本發明係基於上述 發現而被完成者。 即，本發明係 (1)提供含以下式（I)所示化合物及藥理學上可被 容許之鹽’以此等之水合物及媒合物所成群選出之物質做 爲有效成份的預防及/或治療糖尿病之醫藥， (I) (4) (I) (4)1280876
(式中， x示主鏈之原子數爲2戔5 口J理基（該連結基亦可 具有取代基， A示氫原子或乙醯基， E示可具有取代基之芳基戒 4可具有取代基之雜芳基， 環Ζτρ：式一Ο— A (式中a炫 τ A係與上述定義相同）及式 —X—E (式中X及E係與上述&amp;差未 处疋義相问）所示基以外， 更可爲具有取代基之芳烴或以式一 〇一 A (式中A係與上 述定義相同）及式X— E (式中又及E係與上述定義相同 )所示基以外’更可爲具有取代基之雜芳烴）。又，本發 明可提供含有上述物質做爲有效成份之預防及/或治療糖 尿病合倂症之醫藥。 本發明之較佳醫藥有： (2)含X爲由以下連結基群α所選擇之基（該基亦 可具有取代基）之化合物及藥理學上可被容許之其鹽 '以 及此等之水合物及此等之媒合物所成群被選出之物質做爲 有效成份之上述醫藥， 〔連結基群α〕以下式： (5) 1280876
I 一 N 一
-N ~C —N.
—C rN—N —
I
I
(式中左側之結合鍵爲結合於環Z、右側之結合鍵結 合於E ) (3 ) X爲以下式： -C—N— II I ο Η (式中左側結合鍵爲結合於環Ζ、右側結合鍵爲結合 於Ε )所不基， (該基亦可具有取代基）之化合物及藥理學上可被容 許之鹽、以及此等之水合物及此等之媒合物所成選擇之物 質爲有效成分之上述醫藥， (4) Α爲氫原子之化合物及藥理學上可被容許之鹽 、以及此等之水合物及此等之媒合物所成選擇之物質爲有 效成分之上述醫藥， -8 - (6) 1280876 (5 )環Z爲Cd ο之芳烴〔該芳烴係以式一 〇 — a (式中A係與式（I)中之定義相同）及式一 X—E (式中 X及E係與式I中之定義相同）所示基之外，還可具有取 代基〕、或5〜1 3節環之雜芳烴〔該雜芳烴係以式一 〇 — a (式中A係與式（1)中之定義相同）及式一 X—E (式中 X及E係與式（I)之定義相同）所示基以外，更可具有 取代基〕之化合物及藥理學上可被容許之鹽、以及此等之 水合物及此等之媒合物所成選擇之物質爲有效成分之上述 醫藥， (6) 環Z爲以下環群冷： 〔環群/3〕自苯環、萘環、噻吩環、吡啶環、吲哚環 、〇奎喏啉啉環及咔唑環選出之環（該環係以式一 〇一 a ( 式中A係與式（I)中之定義相同）及式一 X — E (式中X 及X係與式（I)中之定義相同）所示基之外，還可具有 取代基〕之化合物及藥理學上可被容許之鹽、以及此等之 水合物及此等之媒合物所成選擇之物質爲有效成分之上述 醫藥， (7) 環Z爲以式一 0 — A (式中A係與式（I)中之 定義相同）及式一 X — E (式中X及E係與式（I)中之定 義相同）所示基以外，更可爲具有取代基之苯環之化合物 及藥理學上可被容許之鹽、以及此等之水合物及此等之媒 合物所成選擇之物質爲有效成分之上述醫藥， (8) 環Z爲以式一 0 — A (式中A係與式（I)中之 定義相同）及式一 X — E (式中X及E係與式（I)中之定 -9- (7) 1280876 義相同）所示基以外，更可爲具有鹵素原子的苯環之化合 物及藥理學上可被容許之鹽、以及此等之水合物及此等之 媒合物所成群選擇之物質爲有效成分之上述醫藥， (9) 環Z爲以式—0 — A (式中A係與式（I)中之 定義相同）及式一X— E (式中X及E係與式（I)中之定 義相同）所示基以外更可具有取代基的萘環之化合物及藥 理學上可被容許之鹽、以及此等之水合物及此等之媒合物 所成群選擇之物質爲有效成分之上述醫藥， (10) E爲可具有取代基之C6〜C1G芳基或可具有取 代基之5〜13節環的雜芳基之化合物及藥理學上可被容許 之鹽、以及此等之水合物及此等之媒合物所成群選擇之物 質爲有效成分之上述醫藥， (11) E爲可具有取代基的苯基之化合物及藥理學上 可被容許之鹽、以及此等之水合物及此等之媒合物所成群 選擇之物質爲有效成分之上述醫藥， (12) E爲3，5—雙（三氟化甲基）苯基之化合物及 藥理學上可被容許之鹽、以及此等之水合物及此等之媒合 物所成群選擇之物質爲有效成分之上述醫藥， (13) E爲可具有取代基之五節環的雜芳基之化合物 及藥理學上可被容許之鹽、以及此等之水合物及此等之媒 合物所成群選擇之物質爲有效成分之上述醫藥， 由別之觀點，藉由本發明可提供上述（1 )〜（1 3 )之 醫藥製造用之上述各物質的使用。 又，藉由本發明可提供一種對包含人在內之哺乳類動 (8) (8)1280876 物、預防及治療糖尿病或糖尿病合倂症之方法，其爲包含 投予預防及/或治療有效量之上述物質於包含人在內之哺 乳類動物之步驟的方法者。 【實施方式】 爲增加對於本發明之理解，可參照「國際公開第 02/4 9 63 2號文獻」所揭示內容係有用者。以上述「國際公 開第02/49632號文獻」所揭示之全部做爲參考，將之揭 示於本發明中。 本發明中所使用術語之意義如下述。 「鹵素原子」除特別說明外，指可以採用氟原子、胃 原子、溴原子或碘原子之任意原子。 「烴基」指例如脂肪族烴基、芳基、伸芳基、芳烷_ 、交聯環狀烴基、螺環狀烴基以及萜系烴基等。 「脂肪族烴基」指例如烷基、烯基、炔基、伸烷基' 伸烯基、亞烷基等之直鏈狀或岐鏈狀之1價或2價之莽_ 狀烴基；環烷基、環烯基、環烷二烯基、環烷基一烷基、 環伸烷基、環伸烯基等之飽和或不飽和之1價或2價之月旨 環狀烴基等。 「烷基」指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2 —甲基丁基、1 一甲基丁基、新戊基、1，2—二甲基丙棊 、1 一乙基丙基、正一己基、4 一甲基戊基、3 —甲基戊棊 、2 -甲基戊基、1—甲基戊基、3，3 —二甲基丁基、2’ 2 1280876
—二甲基丁基、1，1一二甲基丁基、1，2 —二甲基丁基、 1，3 —二甲基丁基、2，3—二甲基丁基、2 —乙基丁基、1 —乙基丁基、1—乙基—1—甲基丙基、正庚基 '正辛基、 正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基 、正十四烷基、正十五烷基等之直鏈狀或岐鏈狀 之烷基。
「烯基」指例如乙烯基，丙一 1 一烯一 1 一基、烯丙基 、異丙烯基、丁一 1 一烯一 1—基、丁一 2-烯—1 一基、丁 一 3 —烯—1—基、2—甲基丙一2—烯一1—基、1 一甲基丙 —2 —烯一 1—基、戊—1—烯—1—基、戊—2 —烯—1—基 、戊一3 —烯—1—基、戊一4 一烯—1—基、3 —甲基丁 一 2 —烯一1—基、3 —甲基丁 一 3 —烯一1—基、己一 1—烯一1 —基、己一2 —烯—1—基、己—3 —烯—1—基、己一4 — 嫌一1—基、己一5 —嫌—1—基、4一甲基戊一 3 —嫌一1 — 基、4 —甲基戊—3—嫌—1—基、庚一 1—儲一1—基 '庚 —6—嫌—1—基、辛一 1—燃—1 一基、辛—7 —嫌—1—基 、壬—1—烯—1 一基、壬—8 —烯—1—基、癸一1—烯—1 —基、癸一 9 —嫌—1—基、院—1—稀—1—基、 院一 10-嫌一 1 一基、十二院一 1—燃—1 一基、十一院— 11—烯—1 一基、十三烷—1 一烯—1—基、十三烷一 12 — 烯一1—基、十四烷—1 一烯—1—基、十四烷一13 —烯一1 一基、十五烷—1 一烯—1—基、十五烷一 14 —烯一 1—基 等之C2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀烯基。 「炔基」係指例如乙炔基、丙一 4一炔一 1一基、丙一 -12- (10) 1280876 2-炔一 1—基、丁一 1 一炔—1 一基、丁一 3-炔—1 一基、
1一甲基丙一 2—炔一 1一基、戊一 1一炔一 1—基、戊一 4一 炔一 1_基、己一 1—炔一 1—基、己一 5—炔—1—基、庚 一 1一炔一 1—基、庚—ό 一炔—1—基、羊―1—炔—1—基 、辛一 7 —炔一 1 一基、癸—8—炔一 1一基、癸—8-炔一 1 一基、癸一 1—炔一 1—基、癸—9一炔一 1—基、十—烷一 1 —炔—1 —基、十一烷—1 0 —炔一 1 一基、十二烷一 1 —炔 一 1 一基、十—·院一 11 一快—1 一基、十二院—1—快—1 一 基、十三院一 12 —炔一 1—基、十四院一 1 一炔—1—基、 十四烷—13-炔一 1—基、十五烷一 1一炔一 1—基、十五 院一 14 一快一 1—基等C2〜Ci5之直鍵狀或岐鍵狀之快基。
「伸烷基」指例如亞甲基、伸乙基、乙烷一1，1 —二 基、丙烷一 1，3-二基、丙烷—1，2-二基、丙烷一 2，2 一二基、丁烷一 1，4一二基、戊烷一 1，5 —二基、己烷一 1，6 —二基、1，1，4，4一四甲基丁烷一1，4 —二基等之 直鏈狀或岐鏈狀伸烷基。 「伸烯基」指例如乙烯一 1，2 -二基、丙烯一 1，3 — 二基、丁一 1 一烯—1，4 —二基、丁一 2 —嫌一 1，4一二基 、2 —甲基丙烯一 1，3—二基、戊一 2 —烯一 1，5—二基、 己_3-嫌一 1，6-一基等之Ci〜C6之直鏈狀或岐鏈狀伸 烯基。 「亞烷基」指例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙 基、亞丁基、亞戊基、亞己基等之直鏈狀或岐鏈狀 亞烷基。 -13- (11) 1280876 「環烷基」指例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、環庚基、環辛基等之c3〜c8之環烷基。 又，上述「環烷基」可和苯環、萘環等形成稠環，例 如1—氫茚基、2—氫茚基、1，2，3，4 —四氫萘一 1 一基 、1，2，3，4 —四氫萘一 2—基等之基。 「環烯基」指例如2-環丙烯一 1 一基、2-環丁烯一 1—基、2 —環戊烯一 1—基、3—環戊烯—1 一基、2-環己 烯—1—基、3—環己烯一 1—基、1—環丁烯—1 一基、1 一 φ 環戊烯一 1—基等之C3〜C6之環烯基。 又，上述「環烯基」可和苯環、萘環等形成稠環，例 如1 一氫茚基、2—氫茚基、1，2，3，4一四氫萘一 1 一基 、：I，2，3，4一四氫萘一 2 —基、1—茚基、2—茚基等之 基。 「環烷二烯基」指例如2，4 一環戊烷二烯一 1 一基、 2，4 —環己烷二烯—1 一基、2，5-環己烷二烯一 1—基等 之C5〜C6之環烷二烯基。 φ 又，上述「環烷二烯基」可和苯環、萘烷等形成稠環 ，例如1 一茚基、2 -茚基等之基。 「環烷基一烷基」指「烷基」之1個氫原子爲「環烷 基」所取代而形成之基，例如環丙基甲基，1 -環丙基乙 基、2-環丙基乙基、3 —環丙基丙基、4 一環丙基丁基、5 -環丙基戊基、6—環丙基己基、環丁基甲基、環戊基甲 基、環己基甲基、環己基丙基、環己基丁基、環庚基甲基 、環辛基甲基、6—環辛基己基等之C4〜C14之環烷基一烷 -14- (12) 1280876 基。 「環伸烷基」指例如環丙烷—1，1 一二基、環丙烷一 1，2-二基、環丁院一 1，1—二基、環丁院—1 ’ 2 —二基 、環丁烷—1，3-二基、環戊烷一 1，1—二基、環戊烷一 1，1—二基、環戊院—1，3 —二基、環己垸—1，1— 一基 、環己烷—1，2 —二基、環己烷—1，3 —二基、環己烷一 1，4 —二基、環庚院—1，1—二基、環庚垸—1，2-二基 、環辛烷一 1，1—二基、環辛烷—1，2 —二基等之C3〜C8 之環伸院基。 「環伸烯基」指例如2 —環丙烯一 1，1 一二基、2-環丁嫌—1，1—二基、2_環戊嫌一 1’ 1—二基、3 —環戊 烯—1，1—二基、2 —環己烯—1，1—二基、2 —環己烯— 1，2 —二基、2 —環己烯—1，4 —二基、3 -環己烯—1，1 —二基、1—環丁燒—1，2 —二基、1—環戊嫌—1，2 —二 基、1—環己烯-1，2 —二基等之C3〜C6之環伸烯基。 「芳基」指單環狀或稠合多環狀芳香族烴基，例如苯 基、1—萘基、2 —萘基、蒽基、菲基、苊烯萘基等之 C6〜Ci4之芳基。 又，上述「芳基」尙可和上述「C3〜c8環烷基」、「 c3〜c6環烯基」或「c5〜c6環烷二烯」等形成稠環，例如 4 一氨節基、5—氫節基、1，2，3，4 —四氨蔡一 5—基、1 ，2，3，4 —四氫萘—6-基、3 —苊萘基、4 —苊萘基、茚 —4 一基、節—5—基、節—6 —基、印—7 —基、4 —胞基 、5 -葩基、6 -葩基、7 -葩基、8 —葩基、9 —葩基等之 -15· (13) 1280876 基。 「伸芳基」指例如1，2 —伸苯基、，1，3 —伸苯基 、；！，4 —伸苯基、萘—1，2 —二基、萘—1，3—二基、萘 —1，4 —二基、萘—1，5 —二基、萘—1，6 —二基、萘— 1，7 —二基、萘—1，8 —二基、萘一 2，3 —二基、萘—2 ，4 —二基、萘—2，5 —二基、萘—2，6-二基、萘—2，
7 —二基、蔡—2，8 —二基、葱—1，4 — 一基等之 C6〜Ci4 伸芳基。 「芳烷基」指「烷基」之1個氫原子爲「芳基」所取 代而成之基，例如苯甲基、1 一萘基甲基、2-萘基甲基、 蒽基甲基、菲基甲基、苊萘基甲基、二苯基甲基、1一苯 乙基、2 —苯乙基、1_ (1 一萘基）乙基、1— (2—萘基 )乙基、2— (1—萘基）乙基、2— (2 —萘基）乙基、3
一苯基丙基、3-（1 一萘基）丙基、3-（2-萘基）丙基 、4 一苯基丁基、4 一（1 一萘基）丁基、4 一 （2 —萘基） 丁基、5 -苯基戊基、5 -（1 一萘基）戊基、5— (2 —萘 基）戊基、6—苯基己基、6_ (1—萘基）己基、6— (2 —萘基）己基等之C7〜C16之芳烷基。 「交聯環狀烴基」指例如二環〔2.1.0〕戊基、二環 〔2.2.1〕庚基、二環〔2.2.1〕辛基、金剛烷基等之基。 「螺環狀烴基」指例如螺〔3.4〕辛基、螺〔4.5〕癸 一 1，6-二烯基等之基。 「帖系烴基」指例如香葉草基、橙花基、沈香基、植 基 ' 孟基 ' 伯基寺之基0 -16- (14) 1280876 「鹵化烷基」指「烷基」之一個氫原子爲「鹵素原子 」所取代而形成之基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三 溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、2，2，2—三氟 乙基、五氟乙基、3，3，3 —三氟丙基、七氟丙基、七氟 異丙基、九氟丁基、全氟己基等之以1〜3個鹵素原子取代 而成之直鏈狀或岐鏈狀之鹵化烷基。
「雜環基」指例如構成環之原子中含有至少一個選擇 自氧原子、硫原子和氮原子等1〜3種雜原子之單環狀或稠 合多環狀雜芳基、以及構成環之原子中含有至少一個選擇 自氫原子、硫原子和氮原子等1〜3種雜原子之單環狀或稠 合多環狀非芳香族雜環基。 「單環狀雜芳基」指例如2 —呋喃基、3 -呋喃基、2 一噻吩基、3-噻吩基、1 一吡咯基、2 —吡咯基、3-吡咯 基、2 -噚唑基、4 —噚唑基、5 - Df唑基、3 -異鸣唑基、
4 一異啤唑基、5 一異哼唑基、2一噻唑基、4一噻唑基、5 一噻唑基、3—異噻唑基、4一異噻唑基、5-異噻唑基、1 一咪唑基、2—咪唑基、4一咪唑基、5-咪唑基、1 一吡唑 基、3 —吡唑基、4 —吡唑基、5 -吡唑基、（1，2，3 —哼 二唑）一 4一基、（1，2，3 — Df 二唑）—5— 基、（1，2 ’ 4—nf 二哗）一 3 —基、（1，2，4一曙二嗤）一 5—基、 (1，2，5-鸣二唑）一 3-基、（1，2，5-噚二唑）一4 一基、（1，3，4 —卩等二唑）—2 —基、（1，3，4一_二 口坐）一 5 —基、呋咕基、（1，2，3 -肩二唑）一 4 一基、 -17- (15) 1280876 (1，2，3 —噻二唑）一 5 —基、（1，2，4 —噻二唑）—3 一基、（l，2’4 —噻二唑）—5 —基、（1，2，5 —噻二 唑）—3— 基、（1，2，5 —噻二唑）—4 —基、（1，3’4 —噻二唑）一 2 —基、（1，3，4 —噻二唑）—5 —基、（ 1H— 1，2，3 —三唑）—1—基、（1H— 1，2，3 —三唑）
—4 —基、（1H— 1，2，3 —三唑）—5 —基、（2H— 1，2 ，3 —三唑）—2 —基、（2H - 1，2，3 —三唑）_4 —基 、（1H-1，2，4 —三唑）—1—基、（1H— 1，2，4 —三 唑）—3 —基、（1H— 1’2，4一 三唑）—5 —基、（4H — 1，2，4 —三唑）-3 —基、（4H— 1，2，4 —三唑）—4 —基、（1H —四唑）-1 一基、（1H —四唑）—5 —基、 (2H —四唑）一2 —基、（2H —四唑）一5 —基、2 —吡啶 基、3 —吡啶基、4 一吡啶基、3 -嗒哄基、4 —嗒畊基、2 —嘧啶基、4 —嘧啶基、5 -嘧啶基、2 —吡啡基、（1，2 ，3 —三哄）—4 —基、（1，2，3-三畊）—5—基、（1 ，2，4 —二哄）一3 —基、（1，2，4 —二哄）一5 —基、 (1，2，4 —三哄）—6 —基、（1，3，5 —三畊）—2 —基 、：I 一吖庚因基、2 —吖庚因基、3 —吖庚因基、4 —吖庚因 基、（1，4 —噁吖庚因）一 2—基、（1，4 —噁吖庚因） 一 3 —基、（1’4 —卩惡d丫庚因）一 5 —基、（1’4 —卩惡α丫庚 因）一 6 —基、（1，4 —噁吖庚因）—7 —基、（1，4 —噻 口丫庚因）一2 —基、（1’ 4 —嚷卩丫庚因）一 3—基、（1，4 —噻吖庚因）一5 —基、（1，4 —噻吖庚因）一6 —基、（ 1，4 —噻π丫庚因）—7 —基等之5〜7節單環狀雜芳基。 -18- (16) 1280876
「稠合多環狀雜芳基」指例如2 -苯駢呋喃基、3 -苯駢呋喃基、4 一苯駢呋喃基、5 -苯駢呋喃基、6 -苯駢 呋喃基、7 -苯駢呋喃基、1 一異苯駢呋喃基、4 一異苯駢 呋喃基、5-異苯駢呋喃基、2-苯駢〔b〕噻吩基、3-苯 駢〔b〕噻吩基、4 一苯駢〔b〕噻吩基、5-苯駢〔b〕噻 吩基、6 —苯駢〔b〕噻吩基、7-苯駢〔b〕噻吩基、1-—苯駢〔c〕噻吩基、4 一苯駢〔c〕噻吩基、5 -苯駢〔c 〕噻吩基、1 一吲哚基、2 —吲哚基、3 —吲哚基、4 一吲哚 基、5 —吲哚基、6 —吲哚基、7 -吲哚基、（2 Η —異吲哚 )—1 一基、（2Η —異吲哚）一 2 —基、（2Η —異吲哚） 一 4 —基、（2Η —異 D引 D朵）一5 —基、（1Η — D 引 D朵）一1 — 基、（1 Η —吲哚）—3 —基、（1 Η —吲哚—4 —基）、（
1 Η —吲哚）一5 —基、（1 Η —吲哚）一6 —基、（1 Η — 口引 D朵）一 7 —基、（2Η — D 引 〇朵）一1—基、（2Η — D 引口朵）一 2 —基、（2Η —吲哚）—4 _基、（2Η —吲哚）—5 —基、2 一苯駢鳄唑基、3 -苯駢鸣唑基、4 一苯駢哼唑基、5 -苯 駢哼唑基、6 -苯駢哼唑基、7 -苯駢鸣唑基、（1，2 -苯 駢異鸣唑）—3 —基、（1，2 -苯駢異鸣唑）—4 —基、（ 1，2 —苯駢異哼唑）一5 —基、（1，2 —苯駢異哼唑）一 6 —基、（1，2 —苯駢異鸣唑）—7 —基、（2，1一苯駢異 口琴唑）一 3—基、（2，1 一苯駢異哼唑）一 4_基、（2，1 一苯駢異Df唑）一 5 -基、（2，1 一苯駢異鸣唑）—6 —基 、（2，1 —苯駢異Ilf唑）一 7 —基、2 —苯駢噻唑基、4 — 苯駢噻唑基、5 -苯駢噻唑基、6 -苯駢噻唑基、7-苯駢 -19· (17) 1280876 噻唑基、（1，2—苯駢異唑基）一 3-基、（1，2-異唑基）—4 —基、（1，2 —苯駢異唑基）—5-基、 ，2—苯駢異唑基）一 6—基、（1，2-苯駢異唑基） 一基、（2，1一苯駢異唑基）—3 —基、（2，1 一苯 唑基）—4 —基、（2，1 一苯駢異唑基）—5 —基、（ 一苯駢異唑基）一 6-基、（2，1 一苯駢異唑基）—7 、（1，2，3 —苯駢卩f 二唑）—4 —基、（1，2，3 — 哼二唑）—5 —基、（1，2，3 —苯駢鳄二唑）—6_ (1，2，3 —苯駢哼二唑）—7— 基、（2，1，3 —苯 二唑）一 4 —基、（2，1，3-苯駢鸣二唑）一 5_基、 ，2，3 —苯駢噻二唑）—4 —基、（1，2，3-苯駢噻 )—5 —基、（1，2，3 —苯駢噻二唑）一 6 —基、（ ，3 —苯駢噻二唑）—7 —基、（2，1，3 -苯駢噻二 —4 —基、（2，1，3 —苯駢噻二唑）—5 —基、（1H 駢三唑）一 1 一基、（1H-苯駢三唑）一 4一基、（ 苯駢三唑）—5 -基、（1H —苯駢三唑）一 6 —基、 一苯駢三唑）—7-基、（2H-苯駢三唑）—2 —基 2H-苯駢三唑）—4 —基、（2H —苯駢三唑）一 5— | 一 D奎啉基、3—喹啉基、4一喹啉基、5 —喹啉基、6 — 基、7—喹啉基、8-喹啉基、1 一異D奎啉基、3—異D奎 、4 —異喹啉基、5 —異喹啉基、6—異喹啉基、7—異 基、8 -異喹啉基、3 —哮啉基、4 一哮啉基、5 —哮啉 6-哮啉基、7—哮啉基、8—哮啉基、2 —喹唑啉基， 喹唑啉基、5 —喹唑啉基、6 -喹唑啉基、7 -喹唑啉3 苯駢 (1 一 7 駢異 2，1 -基 苯駢 基、 駢噚 • ( 1 二唑 1，2 唑） -苯 1H -(1H ' ( S、2 口奎啉 啉基 喹啉 基、 .4 一 -20- (18) 1280876
一喹唑啉基、2 —喹喏啉基、5 - D奎喏啉基、6 —喹喏啉基 、1 —吹哄基、5—吹哄基、6-吹哄基、2-萘Π定基、3-萘啶基、4一萘啶基、2 —嘌呤基、6—嘌呤基、7-嘌呤基 、8 -嘌呤基、2 —喋啶基、4一喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基、1 一咔唑基、2 —咔唑基、3-咔唑基、4_咔唑基 、9 一咔唑基、2 — （α —咔啉基）、3— (α —咔啉基） 、4— (α—咔啉基）、5— (α —咔啉基）、6—(α — 咔啉基）、7- （α -咔啉基）、8—（α —咔啉基）、9 —(α —昨琳基）、1一 （石一昨琳基）、3— （yS —昨琳 基）、4一 一咔啉基）、5— (/3 —咔啉基）、6—( /3 —咔啉基）、7— （yS —咔啉基）、8— （石一咔啉基） 、9— (Θ —昨琳基）、1一 （7- 昨琳基）、2— (τ — 咔啉基）、4_ (7 —咔啉基）、5— (7 —咔啉基）、6 —(T 一昨琳基）、Ί 一 ( γ 一昨琳基）、8 _ ( T —昨琳
基）、9一（r 一咔啉基）、：I 一吖啶基、2 —吖啶基、3 — 吖啶基、4 一吖啶基、9 —吖啶基、1 一啡哼哄基、2 —啡鸣 畊基、3 -啡Df畊基、4 一啡Df畊基、1 〇 —啡Df D井基、1 一 啡噻畊基、2 -啡噻畊基、3 -啡噻D井基、4 一啡噻畊基、 1 0 —啡噻哄基、1 —啡哄基、2 —啡畊基、1 —菲畊基、2 — 菲哄基、3—菲畊基、4一菲畊基、6-菲畊基、7-菲畊基 、8-菲畊基、9 —菲哄基、10 —菲畊基、2 —菲啉基、3 — 菲啉基、4一菲啉基、5-菲啉基、6-菲啉基、7 —菲啉基 、8 —菲啉基、9 —菲啉基、10-菲啉基、1 一噻嗯基、2 — 噻嗯基、1 一吲畊基、2 —吲哄基、3 —吲畊基、5 —吲畊基 -21 - (19) 1280876 、6 -吲畊基、7 —吲畊基' 8 —吲哄基、1 一啡鸣噻基、2 一啡鳄噻基、3 -啡Df噻基、4 一啡鸣噻基、噻吩駢〔2，3 一 b〕呋喃基、吡咯駢〔1，2 — b〕嗒D井基、吡喃駢〔1，5 一 a〕吡啶基、咪唑駢〔1，2 - a〕吡啶基、吡唑駢〔1，5 一 a〕吡啶基、咪唑駢〔1，2 — b〕嗒畊基、咪唑駢〔1，2 一 b〕嘧啶基、1，2，4 一三唑駢〔4，3 — a〕〇比啶基、1， 2，4一三唑駢〔4，3 - a〕嗒畊等8〜14節稠合多環狀雜芳 基。
「單環狀非芳香族雜環基」指例如1 -吖丙啶基、1 一吖丁啶基、1 一吡咯啶基、2 -吡咯啶基、3 —吡咯啶基 、2 —四氫呋喃基、3 -四氫呋喃基、噻茂烷基、1 一咪唑 啶基、2 —咪唑啶基、4 一咪唑啶基、1 一吡唑啶基、3〜吡 唑啶基、4 一吡唑啶基、丨一（2 -吡咯啉基）、：i 一 （ 2〜 咪唑啉基）、2-（2—咪唑啉基）、1 一（2 —吡唑啉基） 、3 — ( 2 —吡唑啉基）、N —六氫吡啶基、2 —六氫吡啶
基、3 —六氫吡啶基、4一六氫吡啶基、丨―高六氫吡啶基 、2 —四氫哌喃基、嗎福啉基、（硫代嗎福啉）一 4〜基、 1 —八氫吡哄基、1 一高六氫吡畊基等之3〜7節之飽和或不 飽和單環狀非芳香族雜環基。 「稠合多環狀非芳香族雜環基」指例如2 —喂啶基、 2 一 晚基、3 〜rr=fc- ^ 口克基、4 一晛基、5 -晛基、6 -晛基、7〜崠 基8晛基、1 一異晛基、3 —異晛基'4 —異晛基、5 異克基6異晛基、7—異晛基、8 —異晛基、2—硫崠_ 3硫口克基、4 一硫晛基、5 —硫晛華、6 —硫晛基、7〜 -22- (20) 1280876 硫晛基、8 -硫晛基、1 一異硫晛基、3 -異硫晚基、4 一異 硫晛基、5 -異硫晛基、6 —異硫晛基、7 -異硫晛基、8 -異硫晛基、1 一吲哚啉基、2 —吲哚啉基、3 —吲哚啉基、4 一 D引D朵啉基、5 —间晚啉基、6 — D引D朵啉基、7 - D引D朵啉基 、1 一異吲哚啉基、2 —異吲哚啉基、4 一異吲哚啉基、5 — 異吲哚啉基、2 —（ 4H —晛烯基）、3 一 （ 4H 一晛烯基） 、4一（4H-晛烯基）、5—（4^1一晛烯基）、6-（4H -晚稀基）、7— (4H —晚稀基）、8-（4H-晚嫌基）、1 一異晛烯基、3 -異晛烯基、4 一異晛烯基、5 —異晛烯基 、6—異晛烯基、7—異晛烯基、8—異晛烯基、1 一 （1H 一吡咯啶基）、2 -（ 1 Η —吡略啶基）、3 —（ 1 Η —吡咯 啶基）、5 -（1Η-吡咯啶基）、6-（1Η—吡咯啶基） 、7-（1Η-吡咯啶基）等之8〜1〇節飽和或不飽和稠合 多環狀非芳香族雜環基。 上述「雜環基」中，構成環系之原子（雜原子），除 具有結合鍵之氮原子外，可具1〜3種選擇自氧原子、硫原 φ 子和氮原子等之雜原子之單環狀或稠合多環狀雜芳基、以 及構成環系之原子，除具有結合鍵之氮原子之外，可具有 1 3種選擇自氧原子、硫原子和氮原子等雜原子之單環狀 或稠合多環狀非芳香族雜環基、將之稱爲「環狀胺基」有 例如1 一吼咯Π疋基、1 一味嗤陡基、1 一 D比Π坐0定基、1 一口琴 D坐啶基、1 一噻唑啶基、Ν -六氫吡啶基、嗎福啉基、一 六氫吡哄基、硫嗎福啉基一 4 一基、1 —高六氫吡啶基、！ 闻六氫卩比哄基、2-卩比略啉—1 一基、2-咪ϋ坐啉一 1—基 -23- (21) 1280876 、2 - D比η坐啉一 1 一基、1 —卩引D朵啉基、2 —異引D朵啉基、1 ，2，3，4一四氫卩奎啉一 1 一基、1，2，3，4一四氫異D奎啉 一 2 -基、1 一吼咯基、1 一咪13坐基、1 一 D比0坐基、1 一卩引D朵 基、1 一吲唑基、2 —異引哚基等。
將上述「環院基」、「環嫌基」、「環院一燦基」、 「芳基」、「環伸烷基」、「環伸烯基」、「伸芳基」、 「交聯環狀烴基」、「螺環狀烴基」以及「雜環基」總稱 爲「環狀基」。又，將「環狀基」中，將「芳基」、「伸 芳基」、「單環狀雜芳基」和「稠合多環狀雜芳基」總稱 爲「芳香環狀基」。
「烴-氧基」指「羥基」之氫原子爲「烴基」所取代 而成之基、「烴」之例如上述「烴基」中所示相同之基。 「烴一氧基」，指例如烷氧基（烷基一氧基）、烯基一氧 基、炔基-氧基、環院基-氧基、環院基-院基-氧基等 之脂肪族烴基-氧基；芳基-氧基；芳烷基-氧基；伸烷 基一二氧基等。 「烷氧基（烷基一氧基）」指例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基 、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2 —甲基丁氧基、1 一甲基丁氧基、新戊氧基、1，2—二甲基丙氧基、1—乙 基丙氧基、正己氧基、4 一甲基戊氧基、3 -甲基戊氧基、 2 —甲基戊氧基、1—甲基戊氧基、3，3 —二甲基丁氧基、 2，2—二甲基丁氧基、1，1 一二甲基丁氧基、1，2 —二甲 基丁氧基、1，3—二甲基丁氧基、2，3 —二甲基丁氧基、 -24 - (22) 1280876 2 —乙基丁氧基、1 一乙基丁氧基、1 一乙基一丨―甲基丙氧 基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正十一 烷氧基、正十二烷氧基、正十三院氧基、正十四院氧基、 正十五烷氧基等之Ci5之直鏈狀或岐鏈狀垸氧基。 「烯基一氧基」指例如乙烯氧基、（丙一 1—烯一 1 一 基）氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、（丁一 1一烯一 1—基 )氧基、（丁 — 2—烯一 1 一基）氧基、（丁一 3 —燒—1 一 基）氧基、（2—甲基芮一 2 —烯—1 一基）氧基、（1—甲 基丙一 2—烯一 1 一基）氧基、（戊一1 一烯一基）氧基 、（戊—2-稀一 1 一基）氧基、（戊一 3 —嫌—1 一基）氧 基、（戊—4 —烯一 1 一墓）氧基、（3—甲基丁一 2 —烯— 1 一基）氧基、（3 —甲基丁 — 3 —烯一1 一基）氧基、（己 一 1 一烯一 1 一基）氧_、（己一 2-條一 1 一基）氧基、（ 己一 3 —烯一 1 一基）氧基、（己一 4 —烯—1—基）氧基、 (己—5—烯一 1 一基）氧基、（4 一甲基戊_3—烯一 1 — 基）氧基、（4 一甲基戊一 3 一烯一 1_&quot;基）氧基、（庚一 1 一烯一 1 一基）氧基、（庚一 6 —烯一 1 一基）氧基、（辛 —1 一烯一 1 一基）氧基、（辛一 7-儲一1—基）氧基、（ 壬一 1 一烯一 1—基）氧基、（壬一 8 —烯—1—基）氧基、 (癸一 1 一烯一 1 一基）氧基、（癸一 9 一烯一 1 一基）氧基 、(Η——碳—1—烯一 1 一基）氧基、碳一 1〇-嫌一 1 一基）氧基、（十二碳一1 一烯一 1 一基）氧基、（十二 碳一 11—烯一 1 一基）氧基、（十三碳一 Γ—烯一1 一基） 氧基、（十三碳—12-烯一丨―基）氧基、（十四碳一 1 一 -25- (23) 1280876 嫌—1—基）氧基、（十四碳—13 —嫌—1—基）氧基、（ 十五碳一 1—烯一 1—基）氧基、（十五碳一 14 —烯—1一 基）氧基等之C2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀之烯基-氧基。
「炔基一氧基」指例如乙炔氧基、（丙一 1一炔一 1 一 基）氧基、（丙一 2-炔—1—基）氧基、（丁一 1 一炔—1 一基）氧基、（丁一 3—炔一 1—基）氧基、（1 一甲基丙 一 2-炔一 1一基）氧基、（戊—1 一炔一 1 一基）氧基、（ 戊一 4 —炔—1 一基）氧基、（己一 1—炔一 1一基）氧基、 (己—5 —炔—1 一基）氧基、（庚一 1—炔—1 一基）氧基 、（庚—6-炔一 1—基）氧基、（辛一 1—炔一 1—基）氧 基、（辛—7 —炔—1—基）氧基、（壬—1—炔—1—基） 氧基、（壬—8-炔—1 一基）氧基、（癸—1—炔一 1—基 )氧基、（癸—9 —炔一 1 一基）氧基、（~1 碳—1—炔 —1—基）氧基、（十一碳—10 —炔一 1一基）氧基、（十 二碳—1—炔一 1一基）氧基、（十二碳一 11—炔一 1一基 )氧基、（十三碳一 1—炔一 1—基）氧基、（十三碳一 12 一炔一 1一基）氧基、（十四碳一 1一炔一 1一基）氧基、 (十四碳一 13 —炔—1—基）氧基、（十五碳一 1 一炔一1 一基）氧基、（十五碳一 14 一炔一 1 一基）氧基等之 CrCi 5之直鏈狀或岐鏈狀之炔基—氧基。 「環烷基-氧基」指例如環丙氧基、環丁氧基、環戊 氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等之C3〜c8環烷基 -氧基。 「環烷基-烷基-氧基」指例如環丙基甲氧基、1一 •26· (24) (24)1280876 環丙基乙氧基、2-環丙基乙氧基、3 —環丙基丙氧基、4 一環丙基丁氧基、5—環丙基戊氧基、6-環丙基乙氧基、 環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲 氧基、環己基甲氧基、2—環己基乙氧基、3—環己基丙氧 基、4一環己基丁氧基、環庚基甲氧基、環辛基甲氧基、6 -環辛基己氧基等之C4〜Ci 4之環烷基一烷基一氧基。 「芳基一氧基」指例如苯氧基、1 一萘氧基、2-萘氧 基、蒽氧基、菲氧基、苊烯萘基等之C 6〜C14之芳基一氧 基。 「芳烷基一氧基」指例如苯甲氧基、1 一萘甲氧基、2 -萘甲氧基、蒽甲氧基、菲甲氧基、苊烯萘甲氧基、二苯 基甲氧基、1 一苯乙基氧基、2 —苯乙基氧基、1 一（1—萘 基）乙氧基、1 一（2 —萘基）乙氧基、2 —（1 一萘基）乙 氧基、2-（2-萘基）乙氧基、3 —苯基丙氧基、3— (1 一萘基）丙氧基、3 —（2-萘基）丙氧基、4 一苯基丁氧 基、4 一（1 一萘基）丁氧基、4— (2 —萘基）丁氧基、5 一苯基戊氧基、5— (1 -萘基）戊氧基、5 -（2—萘基） 戊氧基、6_苯基己氧基、6 —（1 一萘基）己氧基、6—( 2—萘基）己氧基等之C7〜C16之芳烷基一氧基。 「伸烷基二氧基」指例如伸甲基二氧基、伸乙基二氧 基、1 一甲基伸甲基二氧基、1，1 一二甲基伸甲基二氧基 等之基。 「鹵化烷氧基（鹵化烷基一氧基）」指「羥基」之氫 原子爲「鹵化烷基」取代而成之基，例如氟甲氧基、二氟 (25) 1280876 甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、三氟甲氧基、 三氯甲氧基、2，2，2—三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3 ’ 3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、九氯丁 氧基、全每己氧基等由1〜13個鹵素原子所取代之 直鏈狀或岐鏈狀之鹵化烷氧基。
「雜環一氧基」指「羥基」之氫原子爲「雜環基」所 取代之基’ 「雜環」指上述「雜環基」所示相同之基。「 雜環-氧基」指例如單環狀雜芳基、氧基，稠合多環狀雜 芳基、氧基、單環狀非芳香族雜環基-氧基，稠合多環狀 非芳香族雜環-氧基等。 「單環狀雜芳基-氧基」指例如3-噻吩基氧基、（ 異Dfn坐一 3 一基）氧基、（噻唑—4 一基）氧基、2—吡陡 基氧基、3 -吡啶基氧基、4一吡啶基氧基、（嘧啶一4一 基）氧基等之基。
「稠合多環狀雜芳基-氧基」指例如5 -吲哚基氧基 (本駢咪哗一 2—基）氧基、2-喹啉基氧基、3 —卩奎啉 基氧基、4一喹啉基氧基等之基。 . 「單環狀非芳香族雜環基一氧基」指例如3 - Dft略η定 基氧基、4-六氫吡啶基氧基等之基。 「稠合多環狀非芳香族雜環基一氧基」指例如3 一吲 13朵啉基氧基、4 -晛基氧基等之基。 「烴基-硫基」指「氫硫基」之氫原子爲「烴基」所 取代之基、「烴」指上述「烴基」中所示相同之基。「烴 基〜硫基」指例如烷基一硫基、烯基—硫基、炔基一硫基 -28- (26) (26)1280876 、環烷基-硫基、環烷基-烷基-硫基等之脂肪肪族烴基 -硫基；芳基一硫基、芳院基一硫基等。 「烷基-硫基」指例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫 基、正戊硫基、異戊硫基、（2 —甲基丁基）硫基、（1 一 甲基丁基）硫基、新戊基硫基、（1，2-二甲基丙基）硫 基、（1 一乙基丙基）硫基、正己基硫基、（4 一甲基戊基 )硫基、（3—甲基戊基）硫基、（2_甲基戊基）硫基、 (1 一甲基戊基）硫基、（3，3—二甲基丁基）硫基、（2 ，2 —二甲基丁基）硫基、（1，1 一二甲基丁基）硫基、 (1,2 —二甲基丁基）硫基、（1，3—二甲基丁基）硫基 、（2，3 —二甲基丁基）硫基、（2—乙基丁基）硫基、 (1 一乙基丁基）硫基、（1 一乙基一 1—甲基丙基）硫基 、正庚硫基、正辛硫基、正壬硫基、正癸硫基、正十一院 硫基、正十二烷硫基、正十三烷硫基、正十四烷硫基、正 十五烷硫基等之之直鏈狀或岐鏈狀烷基—硫s。 「烯基—硫基」指例如乙烯基硫基、（丙〜1 一儲一 1 一基）硫基、丙嫌硫基、異丙嫌硫基、（丁一 1〜稀_1一 基）硫基、（丁 — 2-嫌一 1 一基）硫基、（丁〜3-嫌—1 一基）硫基、（2—甲基丙一 2—烯一 1 一基）硫基、（1_ 甲基丙一 2 —烯—1—基）硫基、（戊一 1 一烯一 1 一基）硫 基、（戊一 2-烯一 1—基）硫基、（戊一 3-烯〜1 一基） 硫基、（戊—4 一烯—1 一基）硫基、（3 —甲基丁 一2 —烯 —1 一基）硫基、（3 —甲基丁 一 3—烯一1 一基）硫基、（ -29- (27) 1280876 己一 1 一烯一 1 一基）硫基、（己一 2—烯一 1 一基）碳胺基 、（己一 3-嫌—1 一基）硫基、（己一 4 —嫌―1—基）硫 基、（己一 5 —燒一 1—基）硫基、（4 一甲基戊一 3—燃—
1 一基）硫基、（4 一甲基戊一 3 —烯—1 一基）硫基、（庚 —1—嫌—1—基）硫基、（庚—6 —儲一 1—基）硫基、（ 辛—1 一嫌一 1 一基）硫基、（庚—7 —稀一 1—基）硫基、 (壬一 1_稀—1 一基）硫基、（辛一 8-嫌一 1 一基）硫基 、（癸—1 一嫌一 1—基）硫基、（壬—9 —嫌—1—基）硫 基、（~[--碳—1—嫌—1—基）硫基、（~1 碳—10 —燃 一 1 一基）硫基、（十二碳一 1—烯—1—基）硫基、（十 二碳—11一烯—1 一基）硫基、（十三碳一 1 一烯一 1 一基 )硫基、（十三碳一 12 —嫌一 1—基）硫基、（十四碳一 1 一烯一 1—基）硫基、（十四碳—13 —烯一 1 一基）硫基、 (十五碳一 1 一嫌—1—基）硫基、（十五碳一 14 —嫌一 1 一基）硫基等之C2〜Ci5之直鏈狀或岐鏈狀嫌基一硫基。
「炔基—硫基」指例如乙炔硫基、（丙一 1—炔一 1 — 基）硫基、（丙一 2 -炔一 1 一基）硫基、（丁一 1 —炔一 1 一基）硫基、（丙—3-炔一 1 一基）硫基、（1 一甲基丙 一 2 —炔_ 1 —基）硫基、（戊—1 一炔—1 —基）硫基、（ 戊一 4 一块—1—基）硫基、（己一 1—快—1—基）硫基、 (己—5 —炔一 1一基）硫基、（庚一 1 一炔一 1—基）硫基 、（庚一 6-炔一 1一基）硫基、（辛一 1 一炔一 1一基）硫 基、（辛—7 —炔—；[一基）硫基、（壬—；[—炔—丨—基） 硫基、（壬—8 —炔—1—基）硫基、（癸一 1—炔一1—基 -30- (28) (28)1280876 )硫基' (癸一 9 一炔一 1 一基）硫基、（十一碳一 1—炔 一 1 —基）硫基、（十一碳—1 〇 -炔一 1 —基）硫基、（十 二碳一 1一炔一 1—基）硫基、（十二碳一 11—炔—1—基 )硫基、（十三碳—1一炔-1—基）硫基、（十三碳—12 一快一 1 一基）硫基、（十四碳一 1 一快—1—基）硫基、 (十四碳—13-快一 1 一基）硫基、（十五碳一1 一快一 1 一基）硫基、（十五碳一 14 —炔一 1—基）硫基等之 C2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀炔基-硫基。 「環烷基-硫基」指例如環丙基硫基、環丁基硫基、 環戊基硫基、環己基硫基、環庚基硫基、環辛基硫基等之 C3〜Cs環院基—硫基。 「環烷基-烷基-硫基」指例如（環丙基甲基）硫基 、（1 一環丙基乙基）硫基、（2 -環丙基乙基）硫基、（ 3-環丙基乙基）硫基、（4 —環丙基乙基）硫基、（5 — 環丙基乙基）硫基、（6—環丙基乙基）硫基、（環丁基 甲基）硫基、（環戊基甲基）硫基、（環丁基甲基）硫基 、（環戊基甲基）磺胺基、（環己基甲基）硫基、（2 — 環己基乙基）硫基、（3—環己基丙基）硫基、（4 一環己 基丁基）硫基、（環庚基甲基）硫基、（環辛基甲基）硫 基、（6 -環辛基己基）硫基等之C4〜Ci4環院基_院基— 硫基。 「芳基一磺胺基」指例如苯硫基、1 一萘基硫基、2 — 萘基硫基、蒽基硫基、菲基硫基、苊烯萘基硫基等之 C6〜Ci4芳基—硫基。 -31 - (29) 1280876 「芳烷基一硫基」指例如苯甲基硫基、（1 一萘甲基 )硫基、（2 —萘甲基）硫基、（蒽甲基）硫基、（菲甲 基）硫基、（苊烯萘甲基）硫基、（二苯甲基）硫基、（ 1 一苯乙基）硫基、（2 —苯乙基）硫基、（1 一（1 一萘基 )乙基）硫基、（1 一（2-萘基）乙基）硫基、（2 -（1 一萘基）乙基）硫基、（2 —（2-萘基）乙基）硫基、（
3-苯基丙基）硫基、（3 -（1 一蔡基）丙基）硫基、（3 一（2 —萘基）丙基）硫基、（4 一苯基丁基）硫基、（4 一（1—萘基）丁基）硫基、（4 一（2-萘基）丁基）硫 基、（5 -苯基戊基）硫基、（5 -（1 一萘基）戊基）硫 基、（5 -（2 —萘基）戊基）硫基、（6-苯基己基）硫 基、（6 -（1 一蔡基）己基）硫基、（6 —（2—萘基）己 基）硫基等之C7〜C16芳烷基—硫基。
「鹵化烷基-硫基」指「硫基」之氫原子爲「鹵化烷 基」所取代之基’例如（氟甲基）硫基、（氯甲基）碳胺 基、（溴甲基）硫基、（碘甲基）硫基、（二氟甲基）硫 基、（三銳甲基）硫基、（三氯甲基）硫基、（2，2，2 一三氟乙基）硫基、（五氟乙基）硫基、（3，3，3—三 氟丙基）硫基、（七氟丙基）硫基、（七氟異丙基）硫基 、（九氣丁基）硫基、（全氯己基）硫基寺由1〜13個 原子所取代之C^C6直鏈狀或岐鏈狀鹵化烷基一硫基。 「雜環基一硫基」指「硫基」之氫原子爲「雜環基」 所取代之基，「雜環」係上述「雜環基」中所示相同之基 。「雜環基-硫基」指例如單環狀雜芦基-硫基，铜合多 -32- (30) 1280876 環狀雜方基〜硫基、單環狀非芳香族雜環基一硫基、稠合 多環狀非芳香族雜環基一硫基。. 「單環狀雜芳基一硫基」指例如（咪唑一 2 一基）硫 基、（I，2，4一三唑一 2-基）硫基、（吡啶—2 —基） 硫基、（哦陡一 4 一基）硫基、（嘧啶一 2 -基）硫基等之 基。 稠口多環狀雜芳基一硫基」指例如（苯駢咪π坐一 2 一基）硫基、（嗤啉—2 一基）硫基、（喹啉一 4 一基）硫 基等之基。 「單環狀非芳香族雜環基一硫基」指例如（3 一吡咯 Π定基）硫基、（4 -六氫吡啶基）硫基等之基。 Γ稠合多環狀非芳香族雜環基-硫基」指例如（3 -D引D朵啉基）硫基、（4 一晛基）硫基等之基。 「釀基」指例如甲醯基、乙醛醯基、硫甲醯基、胺基 ¥ M S '胺（硫甲醯）基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、羧基 、礦酸基、膦酸基、以及下列所示之基： 〔ω — 1 A) 3 Α) -C—Ra1
II 0 —C 一C-—Pa1 II II ο ο —C一Ο—Ra1 , 、 || (ω — 2Α) Ο —C—C—Ο—Ra1 II II (ω — 4Α) Ο Ο -C —S ~*Ra1 IIο -C 一〇 -一 IIs (ω — 5 A) (ω — 7A)
-C —Ra1 II (ω — 6A) S , —C—s—Ra1 , 〇 、 || (ω — 8 A) S •C一N-—Ra1 ^ jjj (ω — 9 A) •C—N—Ra1 llb1 (ω — 1 0 A) (31)1280876 O o (式中，Ral和Rbl可爲相同或不同構造，示烴或雜 環基、或Ral和Rbl —起跟其所結合之氮原子形成環狀胺 基）。 -C —N —Ra1 Ik (ω-l 2 A) 0 || —S—N—Ra1 (ω~ 1 4 A) —S—N—Ra1 (ω — 1 6 A) -S—〇_Ra1 / 1 Q || (ω — 1 8 A) -C—N—Rai II I (ω~1 1 A)
S H
O II a1 ——S—N—Ra1 (ω-1 3A)
II I
Ο H -S—N—Rai || I (ω — 1 5 A)
Ο H
O II a1 —S—O—Ra1 (ω- 1 7 A)
II 0 O—Ra1 1 —p=0 (ω- 1 9 A) 0—Rb1 ’ —ΊRa1 (ω-2 1 A) O o II a1 ——S—Ra1 (ω —2 0 A) 上述「醯基」之定義中，式（ω — 1A)所示基中， Ral爲烴基之基稱爲「烴一羰基」（具體例如乙醯基，丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙 醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、軟脂醯基、丙烯醯基、丙 炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、環己基 醯基、環己基甲基醯基、苯甲醯基、1 一萘醯基、2—萘醯 基、苯基乙醯基等）；而1131爲雜環基之基稱爲「雜環-羰基」（具體例如2—噻吩甲醯基、3 -呋喃甲醯基、菸 鹼醯基、異菸鹼醯基等）。 式（ω - 2A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴一 -34- (32) 1280876 氧基-羰基」（具體例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧 基羰基、苯甲氧基羰基等）；而1131爲雜環基之基稱爲「 雜環一氧基〜羰基」（具體例如3-吡啶基氧基羰基）。 式（ω〜3A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴一 羰基-羰基」（具體例如丙酮醯基等）；而Ral爲雜環基 之基稱爲「雜環一羰基-羰基」。 式（ω〜4A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴一 氧基-羰基〜羰基」（具體例如甲氧草醯基、乙氧草醯基 等）：而Ral爲雜環基之基稱爲「雜環一氧基一羰基一羰 基」。 式（ω〜5A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴一 硫基-羰基」；而Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基-硫基
Wi宜 一振碁」 。 式（ω〜6A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴一 硫代羰基」；而Rai爲雜環基之基稱爲「雜環基一硫代羰 基」。 式（ω〜7A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 -氧基〜硫代羰基」；Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一 氧基一硫代羰基」。 式（ω - 8A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 -硫基〜硫代羰基」；Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一 硫基一硫代羰基」。 式（ω — 9A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺甲醯基」（具體例如N —甲基胺甲醯基等）； -35- (33) (33)1280876
Ral爲雜環基之基稱爲「N—雜環基一胺甲醯基」。 式（ω — 10A')所示基中，Ral和Rbl爲烴基之基稱爲 「Ν’ N〜二烴基一羰甲醯基」（具體例如Ν，Ν —二甲基 胺甲醯基等）；和Rbi爲雜環基之基稱爲「Ν，Ν —二 雜環基〜胺甲醯基」；Ral爲烴基而Rbl爲雜環基之基稱 爲「N〜烴基—n —雜環基一取代胺甲醯基」；Ral和Rbl 一起跟所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基 - Μ基」（具體例如嗎福啉基羰基等）。 式（ω — 11Α)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「Ν — 烴基一胺（硫甲醯）基」；Ral爲雜環基之基稱爲「N-雜環基一胺（硫甲醯）基」。 式（ω - 12A)所示基中，Ral和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N—二烴基—胺（硫甲醯）基」；Ral和Rbl爲雜環 基之基稱爲「N，N—二雜環基一胺（硫甲醯）基」；而 Ral爲烴基、Rbl爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N-雜環 基一胺（硫甲釀）基」；Ral和R —起跟所結合之氣原 子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-胺（硫甲醯）基」 〇 式（ω — 13A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺磺醯基」；而Ral爲雜環基之基稱爲「N-雜環 基一胺磺醯基」。 式（ω — 14A)所示基中，Ral和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N-二烴基一胺磺醯基」（具體例如N，N—二甲基 胺磺醯基等）；而Ral和Rbl爲雜環基之基稱爲「N，N — -36- (34) (34)1280876 一雑環基-胺礦釀基」，R 爲煙基而R 爲雑環基之基 稱爲「N—烴基一 N-雜環基一胺磺醯基」；RaI和Rbl — 起跟所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基」（具體例如1 -吡咯基磺醯基等）。 式（ω — 15A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「N — 烴基—胺亞磺醯基」；Ral爲雜環基之基稱爲「N-雜環 基-胺亞磺醯基」。 式（ω — 1 6A )所示基中，Ral和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N—二烴基—胺亞磺醯基」；Ral和Rbl爲雜環基之 基稱爲「N，N-二雜環基〜胺亞磺醯基」；Ral爲烴基而 Rbl爲雜環基之基稱爲「N —烴基一 N-雜環基—胺亞磺醯 基」；Ral和Rbl —起跟所結合之氮原子形成環狀胺基之 基稱爲「環狀胺基-亞磺醯基」。 式（ω — PA )所示基中，Ra!爲烴基之基稱爲「烴 基-氧基-磺醯基」·，而Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基 一氧基一碳醯基」。 式（ω — 18A)所示基中，爲烴基之基稱爲「烴 基-氧基-亞磺醯基」；Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基 一氧基一亞磺醯基」。 式（ω — 19A )所示基中，和Rb!爲烴基之基稱爲 「0，0’ —二烴基—膦酸基」，Rai和！^爲雜環基之基稱 爲「0，0’一二雜環基一膦酸基」，爲烴基而Rbi爲雜 環基之基稱爲「0 -烴基— 〇，—雜環基一膦酸基」。 式（ω - 2〇A )所示基中，爲烴基之基稱爲「烴 (35) (35)1280876 基一磺醯基」（具體例如甲磺醯基、苯磺醯基等）；Ral 爲雜環基之基稱爲「雜環基-磺醯基」。 式（ω — 21A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴 基一亞磺醯基」（具體例如甲亞磺醯基、苯亞磺醯基等） ;Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一亞磺醯基」。 上式（ω - 1A)至（ω— 21A)所示基中，「烴基」 指上述「烴基」所示相同之基。例如式（ω - 1A )所示 「烴基-羰基」之例舉如烷基一羰基、烯基一羰基、炔基 一羰基、環烷基一羰基、環烯基一羰基、環烷二烯基-羰 基、環烷基-烷基-羰基等之脂肪族烴基-羰基；芳基-鑛基；芳烷基-羰基；交聯環狀烴基-羰基；螺環狀烴基 一羰基；萜烯系烴基一羰基。以下，式（ω — 1A)至（ ω — 2 1 A )所示基中之情形亦和上述相同。 上式（6； — 1A)至（ύϋ 一 21A)所示基中，「雜環基 」指和上述「雜環基」所示相同之基。例如式（ω 一 1A )中所示「雜環基-羰基」指例如單環狀雜芳基一羰基、 稠合多環狀雜芳基-羰基、單環狀非芳香族雜環基一羰基 、稠合多環狀非芳香族雜環基-羰基。以下，式— 2 A )至（ω 一 2 1 A )中所示基之情形也和上述相同。 上述式（ω — 10A)至（ω — ΐ6Α)所示基中，「環 狀胺基」指和上述「環狀胺基」相同之基。 本發明中，就某一官能基而言，「可具有取代基」乃 指除另外特別說明，一般指該官能基中，化學上可能位置 上具有1個或2個以上之「取代基」之情形。官能基中存 -38- (36) (36)1280876 在之取代基之種類，取代基之數目以及取代位置並無特別 限制，有2個以上之取代基存在時，該取代基可爲相同或 不同之基。存在於官能基之「取代基」指例如鹵素原子， 氧基、硫酮基、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、氰氧基、 氰硫基、異氰氧基、異氰硫基、羥基、硫基、羧基、硫基 羰基、酸草醯基、酸中草醯基、硫羧基、二硫羧基、胺甲 醯基、胺（硫甲醯）基、磺酸基、胺磺醯基、亞磺酸基、 胺亞磺醯基、次磺酸基、胺硫基、膦酸基、羥基磷醯基、 烴基、雜環基、烴基一氧基、雜環基-氧基、烴基-硫基 、雜環基-硫基、醯基、胺基、胼基、亞肼基、二吖基、 脲基、硫脲基、胍基、胺甲醯亞胺基（甲脒基）、疊氮基 、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、胺氧基、重氮基、半 卡畊基、半卡腙基、脲羰基、脲乙醯基、磷氮基、氧磷基 、二氧磷基、氧硼基、矽烷基、錫烷基、蠟烷基、氧離子 基等。 上述「可具有取代基」之定義中，當存在2個以上之 「取代基」時，該2個以上之取代基可和所結合之原子一 起形成環狀基。該環狀基中’構成環系之原子可含有1個 以上之選擇自氧、硫、氮等原子之1至3種之雜原子，而 該環上可存在1個以上之取代基。該環可爲單環狀或稠合 多環狀、芳香族或非芳香族之任意形態。 上述「可具有取代基」之定義中，「取代基」可在該 取代基中化學上可能之位置而取代。取代基種類，數目和 其位置並無特別限制，有2個以上取代基取代時，可爲相 -39- (37) 1280876 同或不同構造。該例舉如鹵化院基-锻基（具體例如三氟 乙醯基等基）、鹵化烷基-磺醯基（具體例如三氟甲磺醯 基寺）、釀基一氧基、酿基一硫基、N —煙基一胺基、N ，N —二烴基一胺基、N—雜環基一胺基、N —烴基—N — 雜環基-胺基、醯基〜胺基、二醯基一胺基等。又’上述 「取代基」上之「取代」可以重複複數次。 「釀基一氧基」指「羥基」之氫原子爲「醯基」取代 之基’例如甲醯氧基、乙醛醯氧基、硫甲醯氧基、胺甲醯 興基、月女（硫甲醯）氧基、胺礦釀氧基、胺亞礦酿氧基、 _虱基、石貝酸基氧基、膦酸基氧基、以及下式所示基： -Ο —C —Ο—Ra^ II ο 2Β) -Ο 一C —R®2 II (ω — 1B) 〇 —Ο—C~c—Ra2 II II ο ο —ο 一c —s —R*2 II o -O一C一〇—Ra2 s ω^3β) :C0、SB) -Ο—C—C—0~Ra2 II II (ω — 4B) Ο Ο -Ο —C —Ra2 II s 6 Β) 7 B) -Ο_C—S—R! II s a2 (ω — 8 Β)
-O—C 一N —Ra2 II I ο H -O 一C 一N 一Ra2\\ I S H B) 一〇—C—Ν—Ra2 Ο Rb2 —ο—C—Ν—Ra2 S Rb2 (ω- 1 〇 Β) (ω— 1 2 Β)
O II , -O—S—N—Ra2 (〇)〜Ί II I ω 1 3B)
〇 H 一0—S—N—Ra2
II I Ο Η 1 SB) Ο II a2 —一 R (ω- 1 4Β) Ο Rb2 —Ο—S—Ν—Ra2 ^b2 (ω— 16B) -40- 1280876 (38) -〇—s—Ο—Ra2 , 、 || (ω — 1 8 B) Ο Ο —Ο—S—Ο—Ra2 (ω— 1 7Β)
II Ο Ο II a2 -O—S—Ra2 II o Ο—Ra2 (ω — 2 0 B)
I -Ο—Ρ=0 (ω 一1 9 Β) I b2 Ο—Rb2 —〇1_Ra2 (ω-2 1Β) Ο (式中，Ra2和Rb2可爲相同或不同構造，示烴基或 雜環基、或Ra2和Rb2 —起和其所結合之氮原子形成環狀 胺基）。 上述「酿基一氧基」之定義中， 式（ω - 1B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 -羰基一氧基」（具體例如乙醯氧基，苯甲醯氧基等）， 而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基一羰基一氧基」。 式（ω — 2B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴一 氧基-羰基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基 一氧基一幾基一氧基」。 式（ω — 3B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一羰基一羰基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環 基一羰基一羰基一氧基」。 式（ω - 4B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基-羰基一羰基一氧基」；而Ra2爲雜環基之基稱爲 「雜環基一氧基一羰基一羰基一氧基」。 式（ω - 5B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一硫基一羰基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環 -41 - (39) (39)1280876 基一硫基一羰基一氧基」。 式（ω — 6B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一硫代羰基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基 一硫代鑛基一氧基」。 式（ω - 7B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一硫代羰基一氧基」；Ra2爲雜環基之基稱爲「雜 環基-氧基-硫代羰基-氧基」。 式（ω - 8B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一硫基一硫代羰基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「 雜環基-硫基-硫代羰基-氧基」。 式（ω - 9B )所示基中，Ra2爲烴基所示之基稱爲「 N -烴基一胺甲醯基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲 「N —雜環基一胺甲醯基一氧基」。 式（ω — 1〇Β)所示基中，Ra2和Rb2爲烴之基稱爲「 N，N—二碳化氧基一胺甲釀基一氧基」’而R 和R 爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺甲醯基一氧基」 ，Ra2爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N一烴基一 N —雜 環基一胺甲醯基一氧基」，Ra2和Rb2 —起和所結合之氮 原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基一羰基一氧基」° 式（ω - 11B)所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺（硫甲醯）基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱 爲「N—雜環基一胺（硫甲醯）基一氧基」。 式（ω - 1 2B )所示基中，Ra2和Rb2爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基—胺（硫甲醯）基7氧基」，而Ra2和 -42- (40) (40)1280876
Rb2爲雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺（硫甲醯） 基一氧基」，Ra2爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N-烴 基一 N —雜環基—胺（硫甲醯）基一氧基」，Ra2和Rb2 — 起和其結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-硫代鑛基一氧基」。 式（ω — 13B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺磺醯基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基一胺磺醯基一氧基」。 式（ω — 14B )所示基中，Ra2和Rb2爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基—胺磺醯基一氧基」，Ra2和Rb2爲雜環 基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺磺醯基—氧基」；Ra2 爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N-烴基一 N-雜環基 一胺磺醯基一氧基」，Ra2和Rb2 —起而和其結合之氮原 子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基」。 式（ω — 1 5B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「N — 烴基-胺亞磺醯基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「 N —雜環基一胺亞磺醯基一氧基」。‘ 式（ω - 16B )所示基中，Ra2和Rb2爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基一胺亞磺醯基一氧基」，而Ra2和Rb2爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基-胺亞磺醯基-氧基 」；Ra2爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N — 雜環基-胺亞磺醯基-氧基」，Ra2和Rb2 一起和其所結 合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-亞磺醯基 一氧基」 。 -43- (41) (41)1280876 式 ( ω — 1 7Β ) 所 示基 中 ，Ra 12 ® m Λχ： 基 之 基 稱 爲 「烴 基― 氧 基 一 磺 醯基一 氧 &lt;基」 Ra2 爲雜環 基 之 基 稱 爲 「雜 環基 — 氧 基 — 碳醯基 — 氧基 j ο 式 ( ω 一 1 8Β ) 所 示基 中 ，Rs 12 ® m Am 基 之 基 稱 爲 「烴 基一 氧 基 一 亞 磺醯基 一 氧基 j ，而 Ra2爲 雜 環 基 之 基 稱爲 「雜環基一氧基一亞磺醯基一氧基」。 式（ω_19Β)所不基中，1132和Rb2爲煙基之基稱爲 「〇，〇’ —二烴基一膦酸基一氧基」，Ra2和Rb2爲雜環基 之基稱爲「〇，〇’一二雜環基一膦酸基一氧基」，Ra2爲 烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「〇-烴基取代—雜環 基取代膦酸基-氧基」。 式（ω - 20B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴 基-磺醯基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基 —磺醯基一氧基」。 式（ω — 21B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴 基-亞磺醯基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環 基一亞磺醯基一氧基」。 上式（ω — 1B)至（ω— 21B)所示基中，所指「烴 基」和上述「烴基」所示相同。例如式（ω — 1Β )所示「 烴基—羰基-氧基」指例如烷基-羰基-氧基、烯基一羰 基-氧基、炔基-羯基一氧基、環院基一羰基一氧基、環 烯基一羰基-氧基、環烷二烯基一羰基一氧基、環烷基一 院基-鑛基-氧基等之脂肪族烴基-鑛基-氧基；芳基-鑛基-氧基；芳院基-簾基-氧基；交聯環狀烴基一鑛基 -44- (42) 1280876 一氧基； 氧基等。’ 形也相同 螺壤狀烴基-羰基〜氧基； 以下，式（ω — β嫌系烴基一羰基一 ~ 2 1 Β )所示基之情 上式式（ω — 1Β)至（ω — 2 1 Β )所尔基中， 基」和上述「雜環基」所示相同。例如式 「雜環基〜羰基」指例如單環狀雜芳基一 狀雜芳基〜羯某、單環狀北！ — 叛基単我狀非方香族雜環基〜羰基、稠合多 環狀非芳香族雜環基一羰基。以下， 一 2 1 Β )所示基之情形也相同。 式 雜環 (ω — 1 Β )所示 羰基、稠合多環 〜羰基、稠 ω — 2Β )至
狀胺基」和上述「環狀臉 孩肌妝基」所7Κ基相同 上述「醯基〜鐘茸 「冰 -^ ^ _ f 」，L基一氧基」和「雜環基 氧基」總稱爲「取γ十祭 叫乂 η氧基」。又，該「 其她抑®「-Τ ^ 似it氧基」和「 棊」總f冉爲「可襄右％ 一、有取代基之羥基」。 「醯基—硫基」 取代之基，例如_ _ 、胺甲醯基硫基、@ 月女亞礦釀基硫基、_ 以及下式所示基： 指「氫硫基」之氫原子爲「醯基」所 基硫基、乙醛醯硫基、硫甲醯基硫基 (硫甲醯）基硫基、胺磺醯基硫基、 基硫基、磺酸基硫基、膦酸基硫基、
-45、 (43)1280876 -S—C—Ra3 II (ω — 1 C)0 , •s· _C一O—R·II o a3 (ω — 2 C) ；—C—C—Ra3 II II o o (ω — 3 C) c 4 I 3- /i a3 -R 0 -cno 1 CHO Is -S—C—S—Ra3 II 〇 一 5C)
•S —C —Ο —R II s -S—C—N—RJ II I o H a3 a3
Ra3 -R NIH I-c=s ons=o s (ω — 7 C) (ω — 9 C) -S—C—Ra3 II s -S—C—S—R! II s (ω — 6 C) a3 -C—N—R5 II o a3 (ω — 8 C) (ω — 1 0 C) s
3 Ra I NIHI (ω — 1 1 C) (ω — 1 3 C ) -S—C—N—R1 II s a3 (ω 一 1 2 C) O II a3 •S—S—N—Ra3 (ω— 1 4 C) O Rb3
—S—S—N—Ra3 II I Ο H a3 (ω— 1 5 C)
_S—S—N—R II o (ω— 1 6 C)
O II S —S —O —Ra3 (ω — 1 7 C) II o -S · -S—O—Ra3 II o (ω — 1 8 C) O—Ra3 I -S—P=0 o—Rb3 (ω — 1 9 C)
o II -s—S—Ra3 u — 2 OC) II o a3
—S—S—RJ II o (ω — 2 1 C) (式中，Ra3和Rb3可爲相同或不同構造，亦可具有 取代基之烴基、或可具有取代基之雜環基、或Ra3和Rb3 一起和其所結合之氮原子形成可具有取代基之環狀胺基） 上述「醯基一硫基」之定義中 -46 - (44) (44)1280876 式（ω — 1 C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 一羰基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環基-羰 基一硫基」。 式（ω — 2C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一鑛基一硫基」’而R3 3爲雑環基之基稱爲「雑環 基一氧基一鑛基一硫基」。 式（ω — 3C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 -^基一鑛基一硫基」’而Ra 3爲雑環基之基稱爲「雑環 基一羰基一羰基一硫基」。 式（ω — 4C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一羰基一羰基-硫基」；而Ra3爲雜環基之基稱爲 「雜環基一氧基一羰基一羰基一硫基」。 式（ω — 5C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 〜硫基一羰基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環 基一硫基一羰基一硫基」。 式（ω — 6C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 〜硫代羰基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環基 〜硫代羰基一硫基」。 式（ω — 7C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 〜氧基一硫代羰基一硫基」；Ra3爲雜環基之基稱爲「雜 環基一氧基一硫代羰基一硫基」。 式（ω — 8C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 〜硫基一硫代羰基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「 雜環基一硫基一硫代鑛基-硫基」。/ -47- (45) (45)1280876 式（ω — 9C )所示基中，Ra3爲烴基所示之基稱爲「 N-烴基一胺甲醯基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲 「N—雜環基一胺甲醯基一硫基」。 式（ω - 10C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「N，N—二烴基一胺基甲醯基一硫基」，而Ra3和Rb3爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺甲醯基一硫基」 ，Ra3爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N-雜 環基一胺甲醯基一硫基」，Ra3和Rb3 —起和其所結合之 氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-羰基-硫基」 〇 式（ω — 11C)所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「N-烴基一胺（硫甲醯）基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱 爲「N—雜環基一胺（硫甲醯）基一硫基」。 式（ω - 12C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「N，N—二烴基一胺（硫甲醯）基一硫基」，Ra3和Rb3 爲雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺（硫甲醯）基 一硫基」，Ra3爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N —烴基 一 N-雜環基一胺（硫甲醯）基一硫基」，Ra3和Rb3 —起 跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-硫代鑛基-硫基」。 式（ω — 13C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「N — 煙基一胺礦釀基一硫基」’而Ra3爲雜環基之基稱爲 一雜環基一胺磺醯基一硫基」/ 式（ω - 14C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 -48- (46) 1280876 「N，N -二烴基一胺磺醯基—硫基」，Ra3和Rb3爲雜環 基之基稱爲「N，N—二雜環基一胺磺醯基一硫基」；Ra3 爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N—烴基一 N-雜環基 一胺磺醯基一硫基」，Ra3和Rb3 —起跟其所結合之氮原 子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基」。 式（ω — 15C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「N — 烴基-胺亞磺醯基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「 N-雜環基一胺亞磺醯基一硫基」。 式（ω — 16C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「N，N-二烴基一胺亞磺醯基一硫基」，而Ra3和Rb3爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺亞磺醯基—硫基 」；Ra3爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N —烴基—N -雜環基一胺亞磺醯基一硫基」，Ra3和Rb3 —起跟其所結 合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基一亞磺醯基 一硫基」。 式（ω - 17C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴 基—氧基一磺醯基一氧基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜 環基一氧基-碳醯基一硫基」。 式（ω - 18C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴 基一氧基一亞磺醯基一氧基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「 雜環基-氧基-亞磺醯基一硫基」。 式（ω - 19C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「0，〇’—二烴基—膦酸基一硫基」，Ra3和Rb3爲雜環基 之基稱爲「〇，01 —二雜環基—膦酸基一硫基」，Ra3爲 •49- (47) 1280876 烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「0 一烴基一 0’一雜環基— 膦酸基一硫基」。 式（ω — 20C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴 基-磺醯基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環基 一擴醯基一硫基」。 式（ω—21(：)所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴 基-亞礦釀基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環 基一亞磺醯基一硫基」。 上式（ω — 1C)至（ω— 21C)所不基中，所指「煙 基」指和上述「烴基」所示相同。例如式（ω — 1C )所示 之「烴基-羰基-硫基」指例如烷基-羰基一硫基、烯基 -羰基一硫基、炔基一羰基一硫基、環烷基一羰基一硫基 、環烯基一羰基-硫基、環烷二烯基一羰基一硫基、環烷 基-烷基-羰基-硫基等之脂肪族烴基一羰基一硫基；芳 基-羰基-硫基；芳烷基-羰基一硫基；交聯環狀烴基一 擬基-硫基；螺環狀烴基一羰基一硫基；萜烯系烴基一羰 φ 基—硫基等。以下，式至（ω—21(：)所示基 之情形也相同。 上式（ω — 1(：)至（〇—21C)所示基中，「雜環基 」fe和上述「雜環基」所示相同。例如式（W 一丨c)所示 雜環基〜羰基一硫基」指例如單環狀雜芳基一羰基一硫 基稠口多環狀雜芳基-羰基-硫基、單環狀非芳香族雜 環基一讲宜 玻基〜硫基、稠合多環狀非芳香族雜環基一羰基一 硫基。lii ,s / ，式（ω — 2C )至（ω 一 21(：)所示基中之情 -50- (48) (48)1280876 形也相同。 上述式（ω — 10C)至（ω — 16C)所示基中之「環 狀胺基」指和上述「環狀胺基」所示基相同。 上述「醯基一硫基」，「烴基-硫基」以及「雜環基 一硫基」總稱爲「取代硫基」。又，該「取代硫基」和「 硫基」總稱爲「可具有取代基之硫基」。 「Ν —硫化氫基一胺基」指「胺基」之1個氫原子爲 「烴基」所取代之基，例如Ν —烷基一胺基、Ν 一烯基一 胺基、Ν —炔基一胺基、Ν-環烷基一胺基、Ν—環烷基一 烷基一胺基、Ν-芳基一胺基、Ν-芳烷基一胺基等。 「Ν -烷基-胺基」指例如甲胺基、乙胺基、正丙胺 基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三 丁胺基、正戊胺基、異戊胺基、（2—甲基丁基）胺基、 (1—甲基丁基）胺基、新戊胺基、（1，2-二甲基丙基 )胺基、（1 一乙基丙基）胺基、正己胺基、（4 一甲基戊 基）胺基、（3-甲基戊基）胺基、（2-甲基戊基）胺基 、（1—甲基戊基）胺基、（3，3 —二甲基丁基）胺基、 (2，2—二甲基丁基）胺基、（1，1 一二甲基丁基）胺基 、（1，2 —二甲基丁基）胺基、（1，3 —二甲基丁基）胺 基、（2，3—二甲基丁基）胺基、（2—乙基丁基）胺基 、（1—乙基丁基）胺基、（1 一乙基一1 一甲基丙基）胺 基、正庚胺基、正辛胺基、正壬胺基、正癸胺基、正十一 烷胺基、正十二烷胺基、正十三烷胺基、正十四烷胺基、 正十五烷胺基等之直鏈狀或岐鏈狀之Ν-烷基一 -51 - (49) (49)1280876 胺基。 「N -烯基一胺基」指例如乙烯胺基、（丙一 Γ一烯 —1 一基）胺基、丙烯胺基、異丙烯胺基、（丁一 1 一烯一 1 一基）胺基、（丁一 2—烯一 1 一基）胺基、（丁 — 3-烯 一 1 一基）胺基、（2 —甲基丙—2-烯一 1 一基）胺基、（ 1 一甲基丙—2—烯一 1 一基）胺基、（戊一 1—烯—1—基 )胺基、（戊—2 —嫌—1—基）胺基、（戊一 3 —嫌一 1一 基）胺基、（戊一4一烯一 1 一基）胺基' (3—甲基丁一 2 —烯—1—基）胺基、（3 —甲基丁一 3—烯—1 一基）胺基 、（己—1—嫌—1 一基）胺基、（己一 2 —嫌—1—基）胺 基、（己—3—烯一 1 一基）胺基、（己一 4 —烯—1 一基） 胺基、（己一 5 —烯—1 一基）胺基、（4 —甲基戊一 3—烯 —1 一基）胺基、（4 一甲基戊一 3-烯一 1 一基）胺基、（ 庚—1 一儲一 1—基）胺基、（庚—6-嫌一 1—基）胺基、 (辛一 1 一烯一 i 一基）胺基、（辛—7 一烯—i —基）胺基 、（壬_1一烯—1 一基）胺基、（壬一 8-烯—1—基）胺 基、（癸一 1一烯—1 一基）胺基、（癸—9 一烯一 1 一基） 胺基、（^—碳—1—嫌—1—基）胺基、（~1 碳一 10 — 烯一 1一基）胺基、（十二碳一 1 一烯一 1—基）胺基、（ 十二碳—11 一燃一 1—基）胺基、（十三碳—1—嫌—1 一 基）胺基、（十三碳一 12 —烯—1—基）胺基、（十四碳 —1—烯—1—基）胺基、（十四碳—13 —烯—1—基）胺 基、（十五碳一 1—烯一 1—基）胺基、（十五碳—14 —烯 一 1 —基）胺基等之C2〜C15直鏈狀或歧鏈狀之N-烯基— -52- (50) 1280876 胺基。
「N -炔基—胺基」指例如乙炔胺基、（丙一 1 一炔 —1 一基）胺基、（丙一 2 —炔—1—基）胺基、（丁一 1 — 炔一 1 一基）胺基、（丁 — 3 —炔一1 一基）胺基、（1 一甲 基丙一 2-炔一 1一基）胺基、（戊—1一炔一 1—基）胺基 、（戊—4 —炔一1 一基）胺基、（己—1 一炔—1 —基）胺 基、（己—5 —炔—1—基）胺基、（庚一 1 一炔—1—基） 胺基、（庚一 6 —炔一 1 一基）胺基、（辛—1 一炔一 1 一基 )胺基、（辛一 7-炔一 1—基）胺基、（壬一 1 一炔—1 — 基）胺基、（壬一 8 -炔一 1 一基）胺基、（癸—1 —炔一 1 一基）胺基、（癸—9一炔一 1 一基）胺基、（*] 碳一 1 —炔一 1一基）胺基、（~i 碳—10 —炔—1 一基）胺基、 (十二碳一 1 一炔一 1 一基）胺基、（十二碳—11—炔一 1 一基）胺基、（十三碳一 1—炔一 1一基）胺基、（十三碳 —1 2 —炔—1 —基）胺基、（十四碳—1 —炔—1 一基）胺 基、（十四碳一 13—炔—1 一基）胺基、（十五碳一 1—炔 —1—基）胺基、（十五碳一 14 —余：—1 一基）胺基等之 c2〜C! 5直鏈狀或岐鏈狀之N —炔基—胺基。 「N -環烷基-胺基」指例如環丙胺基、環丁胺基、 環戊胺基、環己胺基、環庚胺基、環辛胺基等之C2〜C8之 N -環烷基一胺基。 「N -環烷基一烷基一胺基」指例如（環丙基甲基） 胺基、（1 一環丙基乙基）胺基、（2-環丙基乙基）胺基 、（3-環丙基丙基）胺基、（4 一環丙基丁基）胺基、（ -53- (51) (51)1280876 5-環丙基戊基）胺基、（6 —環丙基己基）胺基、（環丁 基甲基）胺基、（環戊基甲基）胺基、（環己基甲基）胺 基、（2-環己基乙基）胺基、（3—環己基乙基）胺基、 (4 一環己基乙基）胺基、（環庚基甲基）胺基、（環辛 基甲基）胺基、（6 —環辛基己基）胺基等之C4〜C14之N 一環烷基一烷基一胺基。 「N -芳基一胺基」指例如萘胺基、1 一萘胺基、2 — 萘胺基、蒽胺基、菲胺基、苊烯基胺基等之C6〜C14之N 一單芳基一胺基。 「N —芳烷基一胺基」指例如苯甲胺基、（1 一萘甲 基）胺基、（2 —萘甲基）胺基、（蒽甲基）胺基、（菲 甲基）胺基、（苊烯萘甲基）胺基、（二苯基甲基）胺基 、（1 一苯乙基）胺基、（2—苯乙基）胺基、（1 一（1一 萘基）乙基）胺基、（1 一（2—萘基）乙基）胺基、（2 —(1—萘基）乙基）胺基、（2 — （2 —萘基）乙基）胺 基、（3 -苯基丙基）胺基、（3 -（1 一萘基）丙基）胺 基、（3 一（2 一萘基）丙基）胺基、（4 —苯基丁基）胺 基、（4— (1—萘基）丁基）胺基、（4 一（2 —萘基）丁 基）胺基、（5—苯基戊基）胺基、（5 -（1 一萘基）戊 基）胺基、（5 -（2-萘基）戊基）胺基、（6 -苯基己 基）胺基、（6— (1 —萘基）己基）胺基、（6 —（2-萘 基）己基）胺基等之C7〜C16之N -芳烷基—胺基。 「N，N —二烴基—胺基」指「胺基」之2個氫原子 爲「烴基」所取代之基，例如N，N —二甲胺基、N，N - (52) 1280876 二乙胺基、N—乙基一 N—甲胺基、n，N—二正丙胺基、 ^^:^一二異丙胺基〜：^一丙烯基一：^一甲胺基〜^^—彳丙 一 2-炔—1 一基）一 N-甲胺基、N，N —二環己胺基、N 一環己基一 N —甲胺基、N—環己基甲胺基—n—甲胺基、 N，N—二苯基胺基、N—甲基一 n—苯基胺基、μ，N —二 苯甲胺基、N—苯甲基一 N—甲胺基等之基。 「N-雜環基一胺基」指「胺基」之1個氫原子爲「 雜環基」所取代之基，例如（3 -吡咯啶基）胺基、（4 一 六氫吡啶基）胺基、（2 —四氫哌喃基）胺基、（3 一吲哚 啉基）胺基、（4 一 P克基）胺基、（3 一噻吩基）胺基' ( 3 —吡啶基）胺基、（3 —喹啉基）胺基、（5 一吲哚基） 胺基等之基。 「N—烴基一 N-雜環基一胺基」指「胺基」之2個 氫原子爲「烴基」和「雜環基」各一取代之基，例如N 一 甲基一 N —（4 一六氫吡啶基）胺基、n— (4 一晚基）—N 一甲胺基、N—甲基一 N — （3 一噻吩基）胺基、N 一甲基 一 N—（3 —吡啶基）胺基、N —甲基〜N— (3 —喹啉基） 胺基等之基。 「釀基一胺基」指「胺基」之i個氫原子爲「醯基」 所取代之基’例如甲醯基胺基、乙醛醯胺基、硫甲醯基胺 基、胺甲醯基胺基、胺（硫甲醯）基胺基、胺磺醯胺基、 胺亞磺醯胺基、羧基胺基、磺酸基胺基、膦酸基胺基、以 及下式所示之基： -55- (53) 1280876
»N—C—Ra4I II Η O ,ω· ID) -N—C—O—R “ ， ΛΤ^、 I || (ω — 2D) Η Ο ，N —C —C —Ra4I II II H o o 一 3D) -Ν—C —C —Ο—Ra4I II II (ω Η Ο Ο 4D) -Ν—C—S*I II Η ο -R丨 a4 Cω — 5 D) -Ν—C—Ο—Ra4I II Η S 一Ν—C —Ν —Ra^I II I Η Ο H a4 (ω 一 7 D) (ω — 9D) -N—C—Ra4I II H S ~N—C—S—R5I II H s (c〇-6D) a4 (ω — 8D) -N—C—N—RI II h o rm a4 (ω — 1 OD)
-Ν一C—Ν —R I II I H S H o 一 N —S —N —Ra4 I II I Η Ο H -N—S—N—Ra4 I II I Η Ο H (ω— 1 1 D) (ω — 1 3 D) (ω — 1 5 D) a4 -N—C—N—R'I II h s rm o -N—S—N—Ra4 -N—S—N—R34I II h o (ω — 1 2 D) (ω — 1 4D) (ω — 1 6D)
ΟII -Ν—S—Ο—Ra4 (ω- 1 7D)I II Η Ο -Ν—S—Ο—Ra4I II Η ο (ω — 1 8 D) Ο—R! I -Ν—Ρ=0 I Η a4 Ο—Rb4 (ω — 1 9D) Ο -Ν—S—Ra4I II Η Ο (ω — 2 Ο D)
—?1—Ra4 “)-2id) Η Ο (式中，Ra4和Rb4可爲相同或不同構造，亦可具有 取代基之烴基、或可具有取代基之雜環基、或Ra4和Rb4 一起跟其所結合之氮原子形成可具有取代基之環狀胺基） 上述「醯基一硫基」之定義中， 式（ω - 1D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 -56- ^ (54) 1280876 而Ra4爲雜環基之基 代羰基一胺基」。 所示基中，R“爲屈 稱爲「雜環基 — m 基之基稱爲「 烴基 基之基稱爲「 雜環 基之基稱爲「 烴基 基之基稱爲「 雜環 基之基稱爲「 烴基 爲雜環基之基稱爲 基之基稱爲「 烴基 基之基稱爲「 雜環 基之基稱爲^ 烴基 之基稱爲「雜環基 基之基稱爲「 烴基 雜環基之基稱爲「 基之基稱爲^ 烴基 雜環基之基稱爲「 基之基稱爲「 'N - 一羰基一胺基」， 基一胺基」。 式（ω — 2D ) 一氧基一羰基一胺 基一氧基一羰基一 式（ω - 3D ) 一幾基一鑛基一胺 式（ω — 4D ) 一氧基一羰基一羰 「雜環基一氧基一 式（ω — 5D ) 一胺基一幾基一胺 基一胺基一羰基一 式（— 6 D ) -硫代鑛基-胺基 -硫代擬基-胺基 式（ω - 7D ) -氧基-硫代羰基 雜環基-氧基-硫 式（— 8 D ) -胺基-硫代碳基 雜環基-胺基-硫 式（— 9 D )
所示基中 y R a 4 爲 烴 基」’而 Ra4 爲 雜 環 胺基」。 所不基中 R a 4 爲 烴 基」，而 R a 4 爲 雜 環 胺基」。 所示基中 R a 4 爲 烴 基-胺基 J ， 而 R a 4 脏甘脏 - m — 胺 基 J 所示基中 R a 4 爲 烴 基」，而 R a 4 爲 雜 環 胺基」。 所示基中 Ra4 爲 烴 」，而R a 4 爲 雜 環 基 j ° 所示基中 5 R a 4 爲 烴 一胺基」 9 而 R a 4 爲 代羰基-胺 基 j 〇 所示基中 R a 4 爲 烴 一胺基」 J 而 R a 4 爲 -57- (55) (55)1280876
烴基一胺甲醯基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基一胺甲醯基一胺基」。 式（ω — 10D)所示基中’ Ra4和R 爲煙基之基彳冉爲 「N，N—二碳化氧基—胺甲醯基一胺基」，Ra4和Rb4爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺甲醯基一胺基」 ，Ra4爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N 一烴基一 N —雜 環基一胺甲醯基一胺基」，Ra4和Rb4 —起跟其所結合之 氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-羰基-胺基」 〇 式（ω - 11D)所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「N — 烴基一硫代羰基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基一硫代羰基一胺基」。 式（ω — 12D )所示基中，Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基一硫代羰基一胺基」，Ra4和Rb4爲雜環 基之基稱爲「N，N-二雜環基一硫代羰基一胺基」，Ra4 爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N —烴基一 N-雜環基 一硫代羰基一胺基」，Ra4和Rb4 —起跟其所結合之氮原 子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-硫代羰基-胺基」 〇 式（ω — 13D)所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「N — 烴基〜胺磺醯基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基一胺磺醯基一胺基」。 式（ω — MD )所示基中，Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 ^ N，N—二烴基一胺磺醯基一胺基」，Ra4和Rb4爲雜環 -58- (56) (56)1280876 基之基稱爲「N，N -二雜環基一胺磺醯基一胺基」；Ra4 爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N-烴基一 N-雜環基 一胺磺醯基一胺基」，：Ra4和Rb4 —起跟其所結合之氮原 子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基-胺基」。 式（ω — 1 5D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「N -烴基—胺亞磺醯基一胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基-胺亞磺醯基一胺基」。 式（ω — 16D )所示基中，Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 「N，N —二烴基—胺亞磺醯基一胺基」，Ra4和Rb4爲雜 環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺亞磺醯基一胺基」 ;Ra4爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N -烴基一N —雜 環基-胺亞磺醯基一胺基」，Ra4和Rb4 —起跟其所結合 之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-亞磺醯基-胺基」。 式（ω — 1 7D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴 基一氧基一磺醯基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「 雜環基一氧基一碳醯基一胺基」。 式（ω - 18D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴 基-氧基-亞磺醯基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲 「雜環基一氧基一亞磺醯基一胺基」。 式（ω — 19D)所示基中，Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 「〇，0’一二烴基一膦酸基—胺基」，Ra4和Rb4爲雜環基 之基稱爲「〇，〇’ 一二雜環基一膦酸基一胺基」，Ra4爲 烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「〇-烴基—雜環基— -59- (57) 1280876 ，膦酸基一胺基」。 式（ω — 20D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴 基-磺醯基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環基 一磺醯基一胺基」。 式（ω — 21D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴 基-亞磺醯基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環 基一亞磺醯基一胺基」。 上式（ω — 1D)至（ω - 21D)所示基中，「烴基」 乃和上述「烴基」所示相同。例如式（ω — 1D )中所示 之「烴基-羰基-胺基」指例如烷基-羰基一胺基、烯基 -鑛基一胺基、炔基一擬基-胺基、環院基一鑛基一胺基 、環烯基-羰基-胺基、環烷二烯基-羰基一胺基、環烷 基-烷基-羰基-胺基等之脂肪族烴基-羰基一胺基；芳 基-羰基-胺基；芳烷基-羰基-胺基；交聯環狀烴基一 羰基-胺基；螺環狀烴基-羰基-胺基；萜烯系烴基-羰 基-胺基等。以下，式（ω — 2D)至（ω— 21D)所示基 之情形也相同。 上式式（ω — lD)至（ω— 21D)所示基中，「雜環 基」乃和上述「雜環基」所示相同。例如式（ω — 1D) 中所示「雜環基-羰基-胺基」指例如單環狀雜芳基-羰 基-胺基、稠合多環狀雜芳基-羰基-胺基、單環狀非芳 香族雜環基-羰基-胺基、稠合多環狀非芳香族雜環基-羰基—胺基。以下，式（ω - 2D)至（ω— 21D)所示基 中之情形亦相同。 -60- (58) 1280876 上述式（ω-lOD)至（ω — 16D)所示基中，「環 狀胺基」乃和上述「環狀胺基」所示相同。‘ 「二醯基—胺基」指「胺基」上之2個氫原子爲上述 「可具有取代基」之「取代基」之定義上之「醯基」所取 代之基，例如二甲醯基一胺基、二乙醛醯基一胺基、二（ 硫甲醯基）一胺基、二胺基甲醯基一胺基、二胺（硫甲醯 )基一胺基、二胺磺醯基一胺基、二胺亞磺醯基一胺基、 二羧基一胺基、二（磺酸基）一胺基、二膦酸基一胺基、 以及下式所示基：
(ω-1Ε), (ω — 7Ε), (ω — 9Ε) (ω- 1 1 Ε) (ω — 1 3 Ε) (ω— 1 5 Ε), II II (ω - 3Ε), 、〇 〇 /2 (ω — 5 Ε),
(ω — 2 Ε)，
C—C—Ο—R II II ο ο a5) (ω — 4 Ε) 2 (ω — 8 Ε)，
-Ν- -C—Ra5\ , 、 II 1 (ω — 6 Ε), ,S /2 -61 - (59) 1280876
(ω — 1 7E) h (ω — 1 8E),
—N
(ω — 1 9 Ε), (ω — 2 1 Ε) 一Ν -/s—Ο—Ra5\
(ω — 2 ΟΕ), (式中，Ra5和Rb5可爲相同或不同構造，示氫原子 ，可具有取代基之烴基、或可具有取代基之雜環基、或 Ra5和rM 一起跟其所結合之氮原子形成可具有取代基之 環狀胺基）。 上述「二醯基一硫基」之定義中， 式（ω — 1E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一羰基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（雜 環基一羰基）一胺基」。 式（ω — 2E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一氧基一羰基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲^ 二（雜環基一氧基一羰基）一胺基」。 式（ω — 3E)所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基—羰基一羰基）-胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱爲 「二（雜環基一羰基一羰基）一胺基」。 式（ω — 4E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一氧基一羰基一羰基）一胺基」；而Ra5爲雜環基之 基稱爲「二（雜環基一氧基一羰基一羰基）一胺基」。 式（ω - 5E )所示基中，Ra5爲逢基之基稱爲「二（ -62- (60) (60)1280876 烴基一硫基一羰基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱爲 「二（雜環基—硫基一羰基）一胺基」。 式（ω — 6E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一硫代羰基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱爲^ 二（雜環基一硫代羰基）一胺基」。 式（ω — 7E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一氧基-硫代羰基）一胺基」；Ra5爲雜環基之基稱 爲「二（雜環基一氧基一硫代羰基）—胺基」。 式（ω — 8E)所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基-胺基一硫代羰基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之基 稱爲「二（雜環基一胺基一硫代羰基）一胺基」。 式（ω - 9E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ N-烴基一胺甲醯基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱 爲「二（N_雜環基一胺甲醯基）一胺基」。 式（ω — 10E )所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N-二碳化氧基一胺甲醯基〕一胺基」，Ra5和 Rb5爲雜環基之基稱爲「二〔N，N-二雜環基一胺甲醯基 〕一胺基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（N 一烴基一 N 一雜環基一胺甲醯基）一胺基」，Ra5和一 起跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「二（環狀 胺基一羰基）一胺基」。 式（ω — 1 1E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (N -烴基一胺（硫代醯）基）一胺基」，而Ra5爲雜環 基之基稱爲「二（N-雜環基一胺（硫代醯）基）一胺基 -63- (61) 1280876
式（ω — 12E)所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N —二烴基一胺（硫甲醯）基〕一胺基」，Ra5 和Rb5爲雜環基之基稱爲「二〔N，N-二雜環基一胺（ 硫甲醯）基〕一胺基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基 稱爲「二（N —烴基一 N—雜環基一胺（硫甲醯）基）一 胺基」，Ra5和Rb5 —起跟其所結合之氮原子形成環狀胺 基之基稱爲「二（環狀胺基—硫代羰基）-胺基」。 式（ω — 13E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (N —烴基一胺磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱 爲「二（N-雜環基一胺磺醯基）一胺基」。
式（ω — 14E )所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N —二烴基一胺磺醯基〕一胺基」，Ra5和Rb5 爲雜環基之基稱爲「二〔N，N-二雜環基一胺磺醯基〕 一胺基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（N -烴基一 N-雜環基一胺磺醯基）一胺基」，Ra5和Rb5 —起 跟其結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「二（環狀胺基 一磺醯基）一胺基」。 式（ω — 15E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (N-烴基一胺亞磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基 稱爲「二（N-雜環基一胺亞磺醯基）一胺基」。 式（ω — 16E)所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N —二烴基一胺亞磺醯基〕一胺基」，Ra5和 Rb5爲雜環基之基稱爲「二〔N，N-二雜環基一胺亞磺醯 -64- (62) (62)1280876 基〕一胺基」；Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二 (N—烴基—N—雜環基一胺亞磺醯基）一胺基」，Ra5和 Rb5 —起跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環 狀胺基-亞磺醯基-胺基」。 式（ω — 17E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (烴基一氧基一磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱 爲「二（雜環基一氧基一碳醯基）一胺基」。 式（ω — 18E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (烴基一氧基一亞磺醯基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之 基稱爲「二（雜環基一氧基一亞磺醯基）—胺基」。 式（ω - 19E)所不基中，Ra5和Rb5爲煙基之基稱爲 「二〔Ο，CT —二烴基一膦酸基〕—胺基」，Ra5和Rb5爲 雜環基之基稱爲「二〔〇’ 〇'—二雜環基一膦酸基〕一胺 基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（〇—烴基 取代—〇’一雜環基—鱗酸基）一胺基」。 式（ω — 20E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (烴基一磺醯基）一胺基」’ Ra5爲雜環基之基稱爲「二 (雜環基一磺醯基）一胺基」。 式（ω— 21E)所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 (烴基一亞磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「 二（雜環基一亞磺醯基）一胺基」。 上式（ω — lE)至（ω— 21E)所示基中，「烴基」 和上述「烴基」所示相同。例如式（〇 -1Ε )所示「二（ 烴基一羰基）一胺基」指例如二（烷基一羰基）一胺基、 -65- (63) 1280876
二（烯基一羰基）一胺基、二（诀基一羰基）—胺基、二 (環烷基一羰基）一胺基、二（環烯基一羰基）一胺基、 二（環烷二烯基一羰基）一Ί安基、二（環烷基一烷基一羰 基）一胺基等之二（脂肪族烴基〜鑛基）一胺基；二（芳 基一羰基）一胺基；二（芳烷基〜羰基）一胺基；二（交 聯環狀烴基一羰基）一胺基；二（螺環狀烴基一羰基）— 胺基；一（結嫌系烴基一類基）〜胺基。以下，式（ω 一 2 Ε )至（ω — 2 1 Ε )所示基之情形也相同。 上式式（ω — 1Ε)至（ω—2ΐ£)所示基中，「雜環 基」和上述「雜環基」所示相同。例如式（ω 一 1Ε )中所 不「二（雜環基一羰基）一胺基」指例如二（單環狀雜芳 基一羰基）一胺基、二（稠合多環狀雜芳基一羰基）一胺 基、一（單環狀非芳香族雜環基〜羰基）一胺基、二（稠 合多環狀非芳香族雜環基一羰基）一胺基。以下，式（ω 一 2 Ε )至（ω — 2 1 Ε )所示基中之情形亦相同。
上述式（ω — 1〇Ε)至（ω〜ΐ6Ε)所示基中之「環 狀胺基」也和上述「環狀胺基」所示相同。 上述醯基一肢基」和「一（醯基）一胺基」總稱爲 「酿基取代胺基」。又，上述「Ν -烴基—胺基」、「Ν Ν 〜烴基—胺基」、「Ν —雜環基—胺基」、「Ν —烴 基一 Ν〜雜環基一胺基」、「環狀胺基」、「醯基—胺基 」和 〜醯基一胺基」總稱爲「取代胺基」。 以下具體針對上述式（I )所示化合物說明。 Χ之定義中「主鏈之原子數爲2至5之連結基」係指 -66- (64) 1280876 環Z與E之間有2〜5個主鏈之原子連著之連結基而言。 上述「主鏈之原子數」係不論其是否有雜原子，數出環Z 與E間存在之原子最少之數者。例如數1，2-環伸戊基 之原子數爲2個、1，3—環伸戊基之原子數爲3個、1，4 一環伸戊基之原子數爲4個、2，6 -吡啶二基之原子數爲 3個。
上述「主鏈之原子數爲2至5之連結基」係以一個選 自以下二價基群Γ 一 1所形成、或2至4個1至4種選自 以下二價基群Γ 一 2之基結合予以形成者。 〔二價基群Γ 一 1〕以下式： -C=C -C=C_ _C=N- -N=N+—
II I —N=N—— I Η Η H 〇* 〔二價基群Γ 一 2〕以下式：
Η
I c—
I
H —〇— —S— II II II 1 1 II 0 II S II Ν—Η 1 Η 1 Η -N=N- -C =C 一1
2個以上該二價基結合時，各基可相同或不同。上述 主鏈原子數爲2至5之連結基」係以選自以下連結基群 Q之基爲宜。 〔連結基群α〕以下式： •67- (65)1280876
Η H H | H H 一C· -N· 1 -c 一 —C- -N- 1 -c- 1 -C — —C- 1 -c* 1 -c- II 1 1 II 1 1 1 II 1 1 0 Η Η · 0 H H H · 0 H H —C —N —
11 I
OH H H 0 0 1 1 II —N- 1 •C — —N- II —C- =C — II -s — II 1 1 II 1 H 0 ， 1 H II 0 H * H 0 H ， 0 H H 1 —C- N — —C- -N -N： =C 一 c- ，N· 1 -C· -C- -N- —C=N-N-C 1 丨 II 1 H 1 H II 0 1 H 審 H II 0 1 H 1 H II 0 1 H , H H 0 H —N 1 -C- II -N- 1 一 •C-N- It 省 •N_ 1 -C — II -C 一N· -N-C — —C· II 一 H 0 H * 0 H H O * II 0 1 H 1 H 1 H 0 •
—c- -N- -N II 1 1 0 H H
—C- &lt;N — II 1 0 H
C-N-N II I I Ο Η H
H —C-C=C —
II I
OH
H —C-N —
I I Η H ， —N-C-N —
I II I
Η Ο H (式中左側之結合鍵爲結合於環Z、右側之結合鍵爲 結合於E者）， 最佳係以下式： 68- (66)1280876 —C —N—
II I
Ο H C —&quot;
II I
o H (式中左側之結合鍵爲結合於環z、右側之結合鍵爲 結合於E者）所示基。
「主鏈之原子數爲2至5之連結基」的定義中，「該 連結基可具有取代基」之取代基可爲上述「可具有取代基 」之定義中一樣的「取代基」，較佳係（^〜06烷基，更佳 係甲基。該取代基係與環Z或E具有之取代基一起，與 彼等所結合之原子一起形成爲可具有取代基之環式基。此 種例可爲式（I )所示化合物爲以下式：
Ο
之化合物。 上述式（I)中A可爲氫原子或乙醯基，較佳係氫原 子。 環Z之定義中「式一 〇 — A (式中A係與上述之定義 相同）及式一 X — E(式中，X及E如係如上述定義）所 示基之外更可具有取代基的芳烴」之「芳烴」係可爲單環 狀或稠合多環狀芳香族烴，例如可爲苯環、萘環、蒽環、 菲環、苊烯萘環等，較佳係苯環、萘環等之C6〜C1G芳烴 -69- (67) 1280876 ’更佳係苯環及萘環，最佳係苯環。 上述環Z之定義中「式一 〇- A (式中A係與上述定 義相同）及式一 X — E(式中，X及E係如上述定義）所 示基以外，更具有取代基之芳烴」的「取代基」係可以與 上述「可具有取代基」之定義中的「取代基」相同之基。 該取代基在芳烴上的取代位置並不特別限定。又，有2個 以上取代基時，該等可相同亦可爲不同。
上述環Z之定義中「式一 Ο — A (式中A係與上述定 義相同）及式一 X—E (式中X及E係如上述定義）所示 基以外，更具有取代基之芳烴」爲「式一 Ο — A (式中A 係與上述之定義相同）及式一 χ— E (式中X及E係與上 述定義相同）所示基以外，更可具有取代基的苯環」時， 較佳係「式一 Ο— A (式中A係與上述定義相同）及式一 χ —Ε(式中，χ及ε係與上述定義相同）所示基以外，更 具有1〜3個取代基之苯環」，更佳係「式—〇一 a (式中 A係與上述定義相同）及式〜χ 一 式中，χ及ε係與上 述定義相同）所示基以外更具有一個取代基之苯環」。這 時該取代基係較佳爲選自以下「取代基群一 7 一丨ζ」之基 ，更佳係鹵素原子及第二丁基〔（1，丨―二甲基）乙基〕 ，最佳係鹵素原子。 〔取代基群_r_iz〕鹵素原子、硝基、氰基、羥基 、甲氧基、甲基、異丙基、第三丁基、丨，i，3，3_四甲 基丁基、2—苯基乙嫌―丨〜基、2,2_二氰乙烯_丨一基 、2_氰基_2_ (甲氧羰基）乙烯—丨一基、2_羧基—2 •70- (68) !28〇876 〜氰乙烯一 1 一基、乙炔基、苯乙炔基、（三甲基矽烷基 )乙炔基、三氟化甲基 '五氟化乙基、苯基、4 一（三氟 化甲基）苯基、4 一氟苯基、2，4一二氟苯基、2 —苯乙基 ' 1〜羥乙基、1 一 （甲氧亞胺基）乙基、1 一 〔苯甲氧基 )亞胺基〕乙基、2 -噻吩基〔噻吩一 2-基〕基、3—噻 吩基〔噻吩一 3 —基〕基、1—吡咯基〔吡咯一 1—基〕基 、2〜甲基噻唑一 4一基、咪唑并〔1，2— a〕D比啶一 2 —基 、2〜吡啶基〔吡啶一 2-基〕基、乙醯基、異丁醯基、六 φ 氮吼陡羰基、4 一苯甲基六氫吡啶羰基、（吡咯一 1 一基） 石糞醯基、羧基、甲氧羰基、N—〔3，5—雙（三氟甲基）
本基〕胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、胺磺醯基、N 〜〔3’ 5 -雙（三氟甲基）苯基〕胺磺醯基、N，N—二 甲基胺磺醯基、胺基、N，N—二甲基胺基、乙醯胺基、 本甲酶胺基、甲磺醯胺基、苯磺醯胺基、3 一苯脲基、（3 〜苯基）硫脲基、（4 一硝苯基）二吖基、{〔 4 一（吡啶
〜基）胺磺醯基〕苯基}二吖基。 H 上述環Z之定義中「式一 0 - A (式中A係與上述定 義相同）及式一 X — E (式中X及E係如上述定義）所示
基以外，更具有取代基之芳烴」爲「式一 0 — A (式中A 係與上述之定義相同）及式一 X - E (式中X及E係與上 ^定義相同）所示基以外，更可具有取代基的苯環」時， 以孩取代基爲一個，式（I)中含環Ζ之以下部份構造式 (Iz、 -71 - (69) (69)1280876 \〇
爲存在於以下式（Iz__ 2): \〇
所示時之f的位置上爲最適憲。這時可定義該取代 基爲Rz。Rz係較佳爲選自以下「取代基群—7—22」之 基’更佳係鹵素原子及第三丁基，最佳係鹵素原子。 〔取代基群一 7—2z〕鹵素原子、硝基、氰基、甲氧 基、甲基、異丙基、第三丁基、i，1，3，3 —四甲基丁基 、2一苯基乙烯一1 一基、2，2—二氰乙烯—1—基、2—氣 基一 2〜（甲氧羰基）乙烯―；[一基、2—羧基一2—氰乙嫌 一 1 一基、乙炔基、苯乙炔基、（三甲基矽烷基）乙炔基 、二氟化甲基、五氟化乙基、苯基、4—(三氟化甲基） 苯基、4〜氟苯基、2，4一二氟苯基、2_苯乙基、2 一噻 吩基、3〜噻吩基、1 一吡咯基；2—甲基噻唑〜4一基、味 唑〔1，2— a〕吡啶一2一基、2一吡啶基、乙醯基、異丁 醯基、六氫吡啶羰基、4 -苯甲基六氫吡啶羰基、（ti比略 一 1 一基）磺醯基、羧基、甲氧羰基、N- 〔3，5〜雙（ 三氟甲基）苯基〕胺甲醯基、N，N—二甲基胺甲醯基、 胺磺醯基、N一〔3, 5一雙（三氟甲基）苯基〕胺磺醯基 、N，N〜二甲基胺磺醯基、胺基、N，N一二甲基胺基、 -72- (70) (70)1280876 乙醯胺基、苯甲醯胺基、甲磺醯胺基、苯磺醯胺基、3 一 苯脲基、（3-苯基）硫脲基、（4 一硝苯基）二吖基、{ 〔4 一（吡啶一 2 一基）胺磺醯基〕苯基}二吖基。 上述環Z之定義中「式一 Ο — A (式中A係與上述定 義相同）及式一 X - E (式中X及E係如上述定義）所示 基以外，更具有取代基之芳烴」爲「式一 〇 - A (式中A 係與上述之定義相同）及式一 X 一 E (式中乂及E係與上 述定義相同）所示基以外，更可具有取代基的萘環」時， 較佳係萘環。 環Z之定義中「式一 〇 一 A(式中，A係如上述定義 )及式一 X - E (式中X及E係如上述定義）所示基以外 ’更具有取代基之雜芳烴」之「雜芳烴」係可爲構成環狀 之原子（環原子）含有1〜3種選自氧原子、硫原子及氮原 子等之雜原子的單環狀或稠合多環狀芳香族雜環，例如可 爲呋喃環、噻吩環、吡咯環、哼唑環、異Df唑環、噻u坐環 、異噻唑環、咪唑環、吡唑環、1，2，3 —吗二Π坐環、j， 2，3 -噻二唑環、1，2，3—三唑環·、吡啶環、嗒哄環、 嘧啶環、吡哄環、1，2，3 -三畊環、1，2，4 一三卩井環、 ΙΗ—π丫庚因環、i’4 —吗庚因環、^4 —噻庚因環、苯 并呋喃環、異苯并呋喃環、苯并〔^〕噻吩環、苯并〔c〕 噻吩環、吲哚環、2 Η —異吲哚環、1 η —吲η坐環、2 H 一 口引 唑環、苯并噚唑環、1，2一苯并異鳄唑環、2 一# ，1 一本并異 口琴哩環、苯并噻哗環、1，2-苯并異噻哩環、2，1 一苯并 異噻唑環、1，2’ 3—苯并口等二唑環、2，] ^ _ 〇〇 3 -本并卩琴二 •73- (71) 1280876 ’ 3-苯并噻二唑環 、喹啉環、異CI奎啉 呔哄環、暸啶環、 、α —咔啉環、冷 唑環、1，2，3—苯并噻二唑環、2，} 、苯并三唑環、2H 一苯幷三唑環 環、哮啉環、喹唑啉環、喹喏啉環、 1H—1，5 —苯并二吖庚因環、咔唑環
，環、r-昨啉環，環，哄環、啡噻哄環、 啡哄環、啡啶環、啡啉環、噻嗯環、吲哄環、啡噚噻環等 5至“節環之單環狀或稠合多環狀芳香族雜環。較佳係 至13節環之單環狀或稠合多環狀芳香族雜環，更佳係唾 吩環、吡啶環、吲哚環、喹喏啉環、及咔唑環。 上述環Z之定義中「式〜o—A (式中a係與上述定 義相同）及式—X— E(式中，χ及E係如上述定義）所 示基以外，更具有取代基之雜芳烴」的「取代基」係可以 與上述「可具有取代基」之定義中的「取代基」相同之基 。該取代基在雜芳烴上的取代位置並不特別限定。又，有 2個以上取代基時，該等可相同亦可爲不同。
上述環Z之定義中「式一 〇 一 a (式中a係與上述定 義相同）及式— (式中X及E係如上述定義）所示 基以外’更具有取代基之雜芳烴」之「取代基」係較佳爲 鹵素原子。 Ε之定g的「可具有取代基之芳基」的「芳基」係與 上述「烴基」之定義中之「芳基」一樣之基，較佳係苯基 、1一萘基、2 -萘基等c6〜ClG芳基、最佳係苯基。 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」的「取代基 」可爲與上述「可具有取代基」之定義中的「取代基」相 -74- (72) 1280876 同的基。該取代基在芳基上的取代位置並不特別限定，具 疽個以上取代基時，彼等可爲相同亦可爲不同。 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」爲「可具有 取代基之苯基」時，較佳係「一取代苯基」、「二取代苯 毫」、及具有「三個以上取代基之苯基」、更佳係「二取 代苯基」。 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」爲「二取代 本基」時，較佳之基的具體例係以下「取代基群—δ i e J ο 氣 〔取代基群—（5 — le〕3，5 —雙氟甲基）苯基、 4玲烯二氧苯基、3，5—二氯苯基、2，4一二經苯基 5 甲氧苯基、2—氯一 5—(二氟甲基）苯基、3 5 一雙〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯_、2，5 —雙（三 甲基）苯基、4 —氯一 2-（二氟甲基）苯基、2_氟—3 (三氟甲基）苯基、4 一氟一 3—(三 苯 甲 氟氧 氯一 3 · 基、3、 _ )苯 氣甲基）苯基、4 (三氟甲基）苯基、3—氟一 ί 溴一5—（三氟甲基）苯基、2 (三氟甲基） 氟一5 —(三氟 基、4一硝基—3 —（二氟甲基）苯基、2一硝基 二氟甲基）苯基、4 一氰基一 3〜 甲基一 3—（三氟甲基）苯基、4 甲基） 基 三氟甲基）苯 甲基一3 — （三 苯基、2 —甲基一 5— （三氟甲基） 苯基 4 —甲 三氟甲 一 3〜（三氟甲基）苯基、3 —甲氧基( 本基、2 —甲氧基一 5—（三氟甲基）苯基、2 一甲硫 5〜（三氟甲基）苯基、2-（1 一吡咯啶基）—5_ ( -75- (73) 1280876 三氟甲基）苯基、2—嗎福啉基一 5—（三氟甲基）苯基、 2 —氯—4—(三氟甲基）苯基、2，5—二氯苯基、3，4一 二氯苯基、3，5 —二氟苯基、3，5 —二硝苯基、2，5 —雙 〔（1，1—二甲基）乙基〕苯基、5— 〔 （1，1—二甲基
)乙基〕一 2 —甲氧苯基、3，5—二甲苯基、4 —甲氧聯苯 基一 3 —基、3，5—二甲氧苯基、3，5 —雙（甲氧羰基） 苯基、2—溴一 5—(三氟甲基）苯基、3—甲氧羰基一 5-(三氟甲基）苯基、3 —羧基一 5— （三氟甲基）苯基、2 —(2 —萘氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2— (2，4一 二氯苯基）一 5—（三氟甲基）苯基、2— 〔4—(三氟甲 基）六氫吼陡一 1—基〕一 5—(二氟甲基）苯基、2—（2 ，2，2 —三氟乙基）一 5 — （三氟甲基）苯基、2— (2 — 甲氧苯氧基）_5 —（三氟甲基）苯基、2 —（4 一氯一3,
5 —二甲苯氧基）一 5—(二氟甲基）苯基、2 —六氯DthB定 基一 5—（三氟甲基）苯基、2 —（4 一甲苯氧基）一5—( 三氟甲基）苯基、2— （4 —氯苯氧基）一 5 — （三氟甲基 )苯基、3，5 —二羧基苯基、5 —異丙基—2 —甲苯基、2 ，5_二乙氧苯基、2，5—二甲苯基、5 —氯一 2 —氨基、5 一二乙胺磺醯基一 2 —甲氧苯基、2 —氯一 5 —硝苯基、2 — 甲氧基—5-（苯基胺甲醯基）苯基、5 —乙醯胺基一 2 — 甲氧苯基、5—甲氧基一 2 —甲苯基、2，5 —二個氧苯基、 2，5—二異戊氧基、5_胺甲醯基一2—甲氧苯基、5— 〔 (1，1 一二甲基）丙基〕一2 —苯氧苯基、2 —己氧基一5 —甲磺醯基、5—（2，2—二甲基丙醯基）一 2 —甲苯基、 -76- (74) 1280876 5—甲氧基一 2— (1— D比略基）苯基、5 —氯一2—(對甲 苯磺醯基）苯基、2-氯一 5-（對甲苯磺醯基）苯基、2 —氟一 5 —甲磺醯基、2—甲氧基一 5 —苯氧基、4 一甲基聯 苯一 3 —基、2—甲氧基一5 — （1 一甲基一 1—苯乙基）苯 基、5 —嗎福琳基一 2-硝苯基、5-氣一 2- （ 1 一味D坐基 )苯基、2 — 丁基一 5-硝苯基、5—〔 （1，1_二甲基）
〕丙基一2 —羥苯基、2 —甲氧基一 5—甲苯基、2，5 —二 氟苯基、4 一異丙基—2—(三氟甲基）苯基、2 -硝基一 4 一（三氟甲基）苯基、4 一溴—3— （三氟甲基）苯基、4 —溴一2—(三氟甲基）苯基、2—溴一4一 （三氟甲基） 苯基、4 —氟一 2—(三氟甲基）苯基、4 —異丙氧基一 2 — (三氟甲基）苯基、4一氰基一 2— （三氟甲基）苯基、2 ，6 —二異丙苯基、2，6_二甲基苯基、3，4 —二甲苯基 、2，4 —二氯苯基、2，3 —二甲苯基、氫茚一 5 —基、2,
4 一二甲苯基、2，6 —二氯苯基、4 —漠一2— （二氣甲氧 基）苯基、3，4 —伸乙基二氧苯基、3-氯一4 —氰苯基、 3 —氯—4—(二氟甲氧基）苯基、2 —氯一4 —氰苯基、2 ，3 — 一氯苯基、4 一異丙基一 3 —甲苯基、4 一 〔 （1，1 — 二甲基）丙基〕—2—羥苯基、3 —氯—2 —氰苯基、2 —氰 基_4 一甲苯基、2，2 —二氟—1，3 —苯并二噚茂—4 —基 、2，2，3，3 —四氟一 1，4一苯并二鸣烯—5 —基、3 —氯 一 4—(三氟甲基胺磺醯基）苯基、2—硝基一 4一 （三氟 化甲氧基）苯基、2，2 —二氟一 1，3 —苯并二鸣茂—5 — 基、2 -甲基一 4 一（三氟甲氧基）苯基、4一溴一 2-氟苯 -77- (75) 1280876
基、2，4一雙（甲磺醯基）苯基、2，2，3，3 —四氟一 1 ，4 —苯并二噚烯一 6-基、2 —苯甲醯基一 4 —氯苯基、2 —溴一 4一氟苯基、3，4一二甲氧苯基、3，4一二氟苯基 、3 —氯—4 —甲氧苯基、2-氯—4一硝苯基、2，4一二氟 苯基、2—苯甲醯基一5—甲苯基、2—溴一4一 （三氟甲氧 基）苯基、3，4一二己氧苯基、2，4一雙（三氟甲基）苯 基、4 一氰基一 2—(三氟甲氧基）苯基、2 —（4 —氰苯氧 基）一 5—（三氟甲基）苯基、2 —（4 一甲氧苯氧基）一5 一（三氟甲基）苯基。 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」爲「二取代 苯基」時，更佳係「2，5-二取代苯基」及「3，5-二取 代苯基」。 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」爲「2，5 — 二取代苯基」時，較佳之基的取代例係以下「取代基群-5-2e」所示基。
〔取代基群一（5 — 2e〕2，5 —二甲氧苯基、2 —氯一5 一（三氟甲基）苯基、2，5 —雙（三氟甲基）苯基、2 — 氟一 5—（三氟甲基）苯基、2—硝基一 5 — （三氟甲基） 苯基、2 —甲基一 5—(三氟甲基）苯基、2—甲氧基一 5 — (三氟甲基）苯基、2—甲硫基一 5—（三氟甲基）苯基、 2 —（ 1 —吡咯啶基）一5 —(三氟甲基）苯基、2 —嗎福啉 基一 5-（三氟甲基）苯基、2 ,5 —二氯苯基、2，5 —雙 〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯基、5— 〔 （1，1—二甲基 )乙基〕一 2—甲氧苯基、4一甲氧聯_ — 3—基、2—溴一 -78- 1280876 (76) 5—(三氟甲基）苯基、2 —（2 -萘氧基）一 5—（三氟甲 基）苯基、2— (2，4 —二氯苯氧基）—5—(三氟甲基） 苯基、2—〔4一（三氟甲基）六氫吡啶一 1 一基〕—5—( 三氟甲基）苯基、2 — （2，2，2 —三氟乙基）一5—(三 氟甲基）苯基、2— （2—甲氧苯氧基）一 5 — （三氟甲基 )苯基、2— （4 —氯一 3，5 — 一甲苯氧基）一5 — （二氣
甲基）苯基、2 —六氫吡啶基一 5—(三氟甲基）苯基、2 一（4一甲苯氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2 —（4 —氯 苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基、3，5 —二羧基苯基、5 —異丙基一 2 —甲苯基、2，5 —二乙氧苯基、2，5 —二甲 苯基、5 —氯一 2 -氰基、5—二乙胺礦釀基一 2—甲氧苯基 、2—氯一 5—硝苯基、2 —甲氧基—5—（苯基胺甲醯基） 苯基、5 —乙釀胺基一 2 —甲氧苯基、5 —甲氧基一2—甲苯 基、2，5 —二個氧苯基、2，5 —二異戊氧基、5 -胺甲.醯 基一2 —甲氧苯基、5_ 〔 （1，1—二甲基）丙基〕—2 —
苯氧苯基、2 —己氧基一5 —甲礦釀基、5— （2’ 2— 一甲 基丙醯基）一 2—甲苯基、5—甲氧基一 2—（1 一吡咯基） 苯基、5 —氯一 2—(對甲苯擴醯基）苯基、2-氯一 5—（ 對甲苯磺醯基）苯基、2—氟一 5 -甲磺醯基、2 —甲氧基 —5 —苯氧基、4 一甲基聯苯一3—基、2 —甲氧基一 5 — （1 一甲基一 1 一苯乙基）苯基、5 —嗎福啉基一 2 —硝苯基、5 一氟—2 -（1—咪唑基）苯基、2- 丁基—5 -硝苯基、5 一〔（1，1一二甲基）〕丙基—2 —羥苯基、2 —甲氧基一 5 —甲苯基、2，5—二氟苯基、2 —苯甲醯基一5 —甲苯基 -79- (77) 1280876 、2—（4一氰苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯基、2— (4 一（甲氧苯氧基）一5—（三氟甲基）苯基。 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」爲「2，5 — 二取代苯基」時更佳係「2，5 -二取代苯基（惟該取代基 係至少一個爲（三氟甲基）」，尤更佳係自下述「取代基 群一 5— 3e」所選擇之基，最佳係2，5 —雙（三氟甲基 )苯基。
〔取代基群一（5 — 3e」2—氯—5—（三氟甲基）苯基 、2，5 —雙（三氟甲基）苯基、2—氟—5—（三氟甲基） 苯基、2 —硝基一 5—(二氟甲基）苯基、2 —甲基一 5—( 三氟甲基）苯基、2 —甲氧基一 5—(三氟甲基）苯基、2 —甲硫基一5 — （三氟甲基）苯基、2— （1 一吡咯啶基） 一 5 — （三氟甲基）苯基、2—嗎福啉基一 5 — （三氟甲基 )苯基、2 —溴一 5—(三氟甲基）苯基、2— (2 —萘氧基 )一 5—（三氟甲基）苯基、2— (2，4 —二氯苯氧基一5
—(三氟甲基）苯基、2— 〔4一（三氟甲基）六氫吡啶一 5 —基〕—5—(三氟甲基）苯基、2— (2，2，2—三氟乙 氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2— (2—甲氧苯氧基） —5 - （二氧甲基）苯基、2— （4 —氯一3，5 — 一^甲苯氧 基）一 5—（三氟甲基）苯基、2 —六氫吡啶基一5 — （三 氟甲基）苯基、2— (4—甲苯氧基）一 5— （三氟甲基） 苯基、2 —（4 —氯苯氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2 — (4 一氰苯氧基）一 5—（二氟甲基）苯基、2— （4 —甲氧 苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基、 -80- (78)128〇876 上述E之定義中的「可具有取代基之芳基」爲「3，^ 取代苯基」時，較佳之基的具體例可爲以下「取代基 〔取代基群一5-4e〕3，5-雙（三氟甲基）苯基、 5〜=氯苯基、3，5—雙〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯 基、3〜氟一 5—(三氟甲基）苯基、3，5一二氯苯基、3 5〜雙〔（1，1—二甲基）乙基〕苯基、3 —氟一 5〜（ 〜氣甲基）苯基、3 —溴一 5—(三氟甲基）苯基、3 —甲 氧基〜5〜（三氟甲基）苯基、3，5-二氟苯基、3，5一 〜硝苯基、3, 5—二甲苯基、3, 5 —二甲氧苯基、3, 5一 甲氧羰基）苯基、3—甲氧羰基一 5—（三氟甲基）苯 3〜羧基—5—（三氟甲基）苯基、3，5〜二羧苯基、 上述「可具有取代基之芳基」爲「3，5〜二取代苯基 」時’更佳係「3，5 —二取代苯基（惟該取代基之至少一 個爲Ξ氟甲基）」，尤佳係以下「取代基群〜5_5e」所 選出之基’最佳係3,5一雙（三氟甲基）苯基。 〔取代基群一 5 — 5e〕3, 5-雙（三氟甲基）苯基、 3〜氟-本基、3 〜5〜（ 基、 〜（二氯甲基）苯基、3—漠一 5〜(二氟甲某） 〜甲氧基一 5— （三氟甲基）苯基、3 一甲氧簾基 Ξ氟甲基）苯基、3 —殘基一 5—（3氟甲基）苯 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」中爲「一取 代苯基」時，較佳之基的具體例係以下「取代基群一占一 6e」所示基。 -81 - (79) 1280876 〔取代基群—（5 - 6e〕4 —甲氧苯基、4 —氯苯基、2 一甲氧苯基、8—(三氟甲基）苯基、3— （三氟甲基）苯 基、4一（三氟苯基）甲基、3-氯苯基、聯苯一 3 —基、3 —乙醯苯基、3 - （乙醯胺基）苯基、3 —胺甲醯苯基、3 一甲基胺甲醯苯基、4 一甲苯基、3— （三氟甲氧基）苯基 、2 —苯甲基苯基、4一（三氟甲氧基）苯基、4一〔 （1，
1 一二甲基）乙基〕苯基、3 -異丙氧基苯基、4 一異丙氧 基苯基、4一己基苯基、3-甲基苯基、4 一環己基苯基、4 一苯甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、4 一丁基苯基 、4 一苯甲氧基苯基、3 -苯甲基苯基、4 —己氧基苯基' 3 一異丙基苯基、4 一氰基苯基、3 -氰基苯基、4一 （乙氧 羰甲基）苯基、3—(三氟甲基硫基）苯基、4一（三氟甲 基硫基）苯基、4一（三氟甲磺醯基）苯基、3-乙炔基苯 基、4 一（1 一甲基丙基）苯基、3—苯甲醯基苯基、3—甲 氧基苯基、4一（乙醢胺基）苯基、4 —胺磺醯基苯基、4 一（二氟化甲氧基）苯基、3 —甲基胺磺基甲基、4 一甲磺 醯苯基、3— ( 丁基胺磺醯基）苯基、3 —苯甲氧基苯基、 4 一（對甲苯磺醯胺基）苯基、4 一嗎福啉基苯基、3 —〔 (1，1 一二甲基）乙基〕苯基、3— (5 —甲基呋喃一2— 基）苯基、3-胺磺醯基苯基、3-（三氟化甲磺醯基）苯 基、3 -己氧基苯基、4 一乙醯基苯基、聯苯—2—基、聯 苯一4 一基、3— 〔5 —苯基一 3_ (三氟甲基）吼唑一 1 — 基〕苯基、3— {5〔 （1，1—二甲基）乙基〕一3— （三氟 甲基）吡唑一 1—基}苯基、4_〔3，5—雙（三氟甲基） -82- (80) 1280876 吡唑—1—基〕苯基、3-〔3，5 —雙（三氟甲基）吡唑— 1—基〕苯基、4一〔5 —苯基一 3—（三氟甲基）吡唑一 1 一基〕苯基、 上述E之定義中，「可具有取代基之芳基」爲「具三 個以上取代基之苯基」時，較佳之基的具體例係以下「取 代基群6 — 7e」所示基。
〔取代基群—（5— 7e〕3，5-雙（三氟甲基）一 2 — 溴苯基、3，4，5 —三氯苯基、3，5 —二氯—4 —羥苯基、 五氟化苯基、3，5’ 5，8，5 —五甲基一 5，6，7，8 —四 氫萘一 2 —基、3，5 —雙（三氟甲基）一 2 —甲苯基、2，6 一二氯一4—(三氟甲基）苯基、2，4一二甲氧基一5—( 三氟甲基）苯基、2，4一二氟一 5—(三氟甲基）苯基、4 一氯一 2 -（4 一氯化苯磺醯基）一 5- （三氟甲基）苯基 、5 —氯—2—硝基一 4一 （三氟甲基）苯基、2，3 -二氟 一 4一（三氟甲基）苯基、2，3，5，6—四氟一 4一（三氟 甲基）苯基、2，4，6 —三甲基苯基、2 —氰基一 4，5 —二 甲氧基苯基、2，4 —二氯—5—異丙氧基苯基、2，3，5 — 二氟化苯基、2，4，5_二氯化苯基、5 -乙氧基—4 一氟 —2 —硝苯基、 上述E之定義中「可具有取代基之芳基」爲『可具有 取代基之萘基」時，較佳之基的具體言係1 一萘基、4一 甲氧萘—2 —基、及4一羥基一 3 —甲基萘一1—基。 E之定義中，「可具有取代基之雜芳基」之「雜芳基 」係可爲與上述「雜環基」之定義中之「單環狀雜芳基」 -83- (81) 1280876 及「稠合多環狀雜芳基」一樣之基。較佳係5〜13節之雜 芳基，這時較佳之基的具體例係噻吩基、吡唑基、鸣唑基 、1，3，4 一噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、D奎啉 基、咔唑基、噻唑基及吡哄基。 E之定義中「可具有取代基之雜芳基」之「雜芳基」 係更佳爲5節環之雜芳基，尤其以噻吩基、吡唑基、鸣唑 基、1，3，4一噻二唑基、及噻唑基爲宜，最佳係噻唑基
上述E之定義中「可具有取代基之雜芳基」之「取代 基」可爲與上述「可具有取代基」之定義中之「取代基」 一樣之基。該取代基在雜芳基上之取代位置並不限定，具 有2個以上該取代基時 上述E之定義中「 ’彼等可相同亦可爲不同。 可具有取代基之雜芳基」爲 可具 有取代基之喧嗤基」時，較丨圭γ系 2-基」，更佳爲「一取代噻唑一 一 2 —基」，更佳係「二取代噻唑 可具有取代基之噻唯一 2-基」及「二取代噻唑 一 2—基」。 上述Ε之定義中「可|右 “ 」具有取代基之雜芳基」爲「二 代噻唑一 2 —基」時，較伟炫白丨f r 軟佳係自以下「取代基群δ〜8e 所選出之基、最佳係4〜「 〔（1，1一二甲基）乙基〕一 一〔（2，2—二甲基）两硫甘 鬥艦基〕噻哗一 2 —基。〔取代基群5 — 8e〕5 〉自」溴一 4一 〔 （1，！ 一二甲基 乙基〕噻哗一 2—基、5〜追 . — /吳〜4一（三氟甲基）噻唑一 2基、5一 氰基一 4一〔 （1，1 — m 甘、 ~甲基）乙甚]噻ΠΦ — 〇基、5—甲基噻唑一 2—基、4，5
甲基噻唑一 2〜基 (82) 1280876 一甲基—4 —苯基噻唑一 2 —基、5— (3 -戴苯基）—4 — 甲基噻唑一 2—基、4 一甲基一 5— 〔3—(三氟甲基）苯基 噻唑一2 —基、4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5 —乙基 噻唑—2—基、4 一甲基一5—苯基噻唑一2 —基、4一異丙 基—5 -苯基噻唑一 2-基、4 一 丁基一 5 -苯基噻唑一 2- 基、4 — 〔 （1’ 1 — _ 甲基）乙基〕一5 — [ ( 2 5 2 ——甲 基）丙醯基〕噻唑一 2—基、4一〔 （1，1 一二甲基）乙基
〕—5—(乙氧羰基）噻唑一2—基、4— 〔 （1，1 一二甲 基）乙基〕—5 —六氫吡啶基噻唑一 2 —基、4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5—嗎福琳基嚷哩一2—基、4一〔 （1 ，：1 一二甲基）乙基〕一 5— (4 —甲基六氫吡哄一 1—)噻 唑一2 —基、4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5— (4—苯 基六氫吡畊一 1 一基）噻唑—2 —基、5—羧甲基一 4 —苯基 噻唑—2—基、4，5 —二苯基噻唑—2—基、4 —苯甲—5 — 噻唑一 2 —基、5 —苯基—4—(三氟甲基）噻唑一 2 —基、
5 —乙醯基—4 一苯基噻唑一2 —基、5 —苯甲醯基一 4 —苯 基噻唑一 2 —基、5—乙氧羰基一 4 —苯基噻唑一 2-基、5 一乙氧羰基—4一（五氟化苯基）噻唑一 2—基、5—甲基 胺甲醯基一 4 一苯基噻唑—2—基、5—乙基胺甲醯基—4 — 苯基噻唑一 2 —基、5-異丙基胺甲醯基一 4 一苯基噻唑—2 一基、5—（2-苯乙基）胺甲醯基一 4 —苯基噻唑一 2—基 、5-乙氧羰基一4一（三氟甲基）噻唑一2—基、5—羧基 一 4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑一2 —基、5—(乙 氧羰基）甲基一 4 一苯基噻唑一 2—基、5 —羧基一 4一苯基 -85- (83) 1280876 噻唑一 2—基、5—丙基胺甲醯基一 4一苯基噻唑一 2—基。 上述E之定義中「可具有取代基之雜芳基」爲「一取 代噻唑- 2 -基」時，較佳之具體例可爲以下「取代基群 δ —9e」所示基。 〔取代基群δ — 9e〕4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕
噻唑—2—基、4一苯基噻唑—2 —基、4一〔3，5 —雙（三 氟甲基）苯基〕噻唑—2—基、4 一（2，4 一二氯苯基）噻 唑一 2_基、4一（3，4 —二氯苯基）噻唑一 2 —基、4—〔 4—(三氟甲基）苯基〕噻唑—2 —基、4一 （2，5 —二氟 苯基）噻唑一 2 —基、4_ (4一甲氧苯基）噻唑一 2—基、 4一〔3—（三氟甲基）一苯基〕噻唑一 2-基、4一（五氟 化苯基）噻唑一 2-基。 上述式（I )所示化合物係較佳爲「以下式（X - 1 ) 所示取代苯甲酸衍生物、及/或以下化合物群0 - 1所示化 合物」以外之化合物。 R1001· (X — 1)
1001 (式中R1001係以下式（X — 2) 0
(X — 2) 或以下式（X - 3 ) -86- (84) 1280876 〇R1_
(X — 3) (式中RiU^、RiUU4及r1GG5係各自獨立示氫原子 烷基或（^〜匕烷氧基、及R1G1G係各自獨立示 氫原子、Ci〜C6院基或C2〜C&quot;之醢基）；
R 1002 係示氫原子，可被取代之低級烷基，可 被取代之c6〜C12芳基，可被取代之c4〜Cm雜芳基，可被 取代之C7〜C14芳烷基，可被取代之C5〜C13雜芳烷基、或 C2〜Ch醯基； X1G()1係可被酯化或醯胺化之羧基）。
上述式（I)所示化合物可形成爲鹽。藥理學上可被 容許之鹽若有酸性基時可爲例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽 、鈣鹽等金屬鹽、或銨鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、二甲銨鹽 、二環己基銨鹽等銨鹽、有鹼性基存在時可爲例如鹽酸鹽 •87- (85) (85)1280876 、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸鹽、或甲磺酸 鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸 鹽、及丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基丁酸鹽、草酸鹽 、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯酸鹽、苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽 、乳酸鹽等有機酸鹽。有時會形成爲甘胺酸等胺基酸鹽。 本發明之醫藥有效成份係藥學上可被容許之鹽亦極適於使 用。 上述式（I )所示化合物或其鹽亦可成爲水合物或媒 和物存在。本發明之醫藥有效成份係上述之任一物質均能 使用。另外，式（I )所示化合物係有時會有1個以上不 對稱碳者，有時做爲光學活性體或非對映立體異構物存在 。本發明之醫藥有效成份亦可使用純粹形態之立體異構物 、光學對映體或非對映立體異構物之任意的混合物、消旋 體等。 又，式（I )所示化合物爲具有例如2 —羥基吡啶構 造時，有時會有其互變異構物（tautomer)之2_吡啶酮 構造存在。做爲本發明之醫藥有效成份亦可使用純粹形態 之互變異構物或此等之混合物。又，式（I )所示化合物 若具有烯烴性之雙鍵時，其配置可爲Z配置或E配置之 任一，本發明之醫藥有效成份亦可用任一配置之幾何異構 物或此等之混合物。 在此將本發明之醫藥有效成份的式（I )中所包含化 合物例示如下，惟本發明之醫藥有效成份並不限定於以下 之化合物。 (86) (86)1280876 又，以下表中所用略語的意義係如下述者。
Me :甲基、Et :乙基。
化合物號碼 k、o X Ε 1 OH (V Η cf3 Λ y Br 2 OH φτ Br 0 Η 3 OH Br 人ΐί Η Vn^o 4 OH 0 i7〇Me 5 OH φτ Cl ΟΗ Xrc， 6 OH 0 Me〇X) -89- (87) 1280876 (87)
7 OH Me 0 双) 8 OH jV Me、〇A〇 人&gt; 0 j〇0 9 OH φτ Cl 10 OH φτ Br 0 0 H A, 11 OH &amp; H -V 0 cf3 A, 12 OH Cl H -V 0 A 13 OH (X Cl H o-b A, 14 OH φτ Br 产N〆 H A 15 OH φτ Br 0 H Jpr〇H OH -90- (88)1280876
-91 - (89)1280876
化合物號碼 E 18 OH % Λ 19 OH A, 2 0 OH OMe OMe 2 1 OH 〇y cf3 A, 2 2 OH 〇y XT2F
-92- (90)1280876
-93- (91)1280876
-94 - (92) 1280876
化合物號碼 E 3 1 OH cy a 3 2 OH φτ Cl a 3 3 OH Cl OMe J00 3 4 A Cl OMe
-95- (93)1280876
-96- (94)1280876
-97- (95)1280876 Α'0 Ο
-98 - (96)1280876
-99- (97)1280876
-100- (98)1280876
-101 - (99)1280876
-102- (100)1280876
-103- (101)1280876
-104- (102)1280876 9 2
OH
Η HN N
T S cf3
cf3 9 3
OH
N N02 CF3
cf3 9 4
OH
CF3
cf3 9 5 〇U Me cy CF3
cf3 9 6 oU Me
Cl CF3
cf3 -105- (103)1280876
-106- (104)1280876
化合物號碼 E 10 4 OH φτ Cl 10 5 OH Cl 10 6 OH Br cf3 10 7 OH Cl cf3 Fxb 10 8 OH φτ Cl cf3 10 9 OH (X Br Γ3 -107- (105)1280876
-108·. (106)1280876
-109- (107)1280876
•110- (108) 1280876 (108)
-111 - (109) 1280876
化合物號碼 % E 13 9 OH φτ Br /O 14 0 OH Br Cl /0 14 1 OH φτ Br ^ac, 14 2 OH φτ Cl Cl 力 Cl 14 3 OH φτ Br Cl 方’ 14 4 OH Br A
-112- (110) 1280876 (110)
14 5 OH ό A 14 6 OH F A, 14 7 OH φτ Cl A, 14 8 OH φτ Br A, 14 9 OH φτ 雇 A, 15 0 OH Br A, 15 1 OH 方 A, 15 2 OH N〇2 A 15 3 OH φτ Me A -113- (111)1280876
-114- (112)1280876 16 2 OH Cl Me^JpMe IMe 16 3 OH φτ Br JJ^Me 16 4 OH φτ Cl Me Me Μ，ΧΛ Me’ Me 16 5 OH (X Cl 16 6 OH φτ Cl OMe 16 7 OH Br OMe OMe 16 8 OH φτ Br OMe
-115- (113) 1280876 (113)
16 9 OH Cl 0 17 0 OH φτ Br C02Me J^co2m 17 1 OH 6 Cl 17 2 Λ Λ, 17 3 OH φτ Me Me Mevi Me j5 MeibMe 17 4 Λ φτ Cl M〇e lMe 17 5 OH N〇2 Me〇e j(X- lMe -116- (114) 1280876 (114)
17 6 OH Me M〇e XX- 17 7 OH Λτ M〇e V OMe jX- TeMe 17 8 Λ φτ Cl OMe 17 9 OH Me Me^Me OMe
-117- (115)1280876 Α、ο ο
化合物號碼 Α、ο &amp; E 18 0 OH φτ Br 18 1 OH φτ Br Me J^Me ^XMe S^Br 18 2 OH Br N^/CF3 -ΛΧ S Br 18 3 OH Cl Me .Me S CN 18 4 OH φτ Br Me .Me -^XMe S^CN 18 5 OH (X Br ~^SX s Me -118- (116)1280876 18 6 OH φτ Br &gt; ^NjTMe 18 7 OH φτ Br N ~&lt;SX s Me 18 8 OH φτ Br λχ° s Me 18 9 OH φτ Br ^siaF 19 0 OH φτ Br u Me 19 1 OH (X Br Me ^XMe S^Et 19 2 OH Br NVEt ^sXo 19 3 OH φτ Br Me -&lt;/NV&quot;Me s Ό
-119 … (117)1280876
-120- (118) 1280876 (118)
2 0 1 OH φτ Br Me °o 2 0 2 OH Br 2 0 3 OH φτ Br s-^\^co2h 2 0 4 OH iV Y 2 0 5 OH φτ Br 2 0 6 OH φτ Br N、^CF3 2 0 7 OH Br N J〇 0 -121 - (119)1280876 2 0 8 OH Br Nj〇 2 0 9 OH φτ Br S 八 C02Et 2 10 OH φτ Cl S 八 C〇2Et 2 11 OH (X Br s C02Et 2 12 OH Br N J〇 0 2 13 OH Br Nr0 0 2 14 OH Br Nro 丫 Me 0 Me -122· (120)1280876 2 15 OH Br N j〇 2 16 OH φτ Br N^/CF3 s C02Et 2 17 0 A&gt; Cl Me Me^Me Me 2 18 OH s C02Et 2 19 N r) b C02Et F 2 2 0 OH F S 八 C02Et
•123- (121) 1280876 (121)
-124- (122)1280876
X E 化合物號碼 3 0 1 OH φτ Cl JO 3 0 2 OH Λ- n cf3 V Cl H 0 ACF3 3 0 3 OH (V 〇 H 人V、 Η δ Λ y Cl 3 0 4 OH Cl 0 人Nv H cf3 Acf, 3 0 5 OH Cl Me hie 人hV、 cf3 ACF3 3 0 6 OH φτ Cl H 0 cf3 ACF3 -125 (123)1280876 3 0 7 OH Cl 0 H cf3 λ,3 3 0 8 OH 〇 的- o CF3 A, 3 0 9 OH φτ Cl 〇 、N Η H CF3 AF3 3 10 OH Cl cf3 ACFs 3 11 OH Cl H 3 12 OH Cl 产jj. cf3 a. 3 13 OH Cl 产N〆 O^Me cf3 成 3 14 OH Cl 〇 u 人v H 0 cf3 ACF3 3 15 OH Cl °, H H cf3 ACF3 -126- (124)1280876
-127- (125)1280876
/ -128- (126)1280876
-129- (127)1280876
-130- (128)1280876
-131 - (129)1280876
-132· (130)1280876
-133- (131)1280876
-134- (132)1280876
-135- (133)1280876
-136- (134)1280876 3 8 6 OH φτ Cl ϋ 3 8 7 OH (X Cl N〇2 3 8 8 OH φτ Cl Me OH 3 8 9 OH φτ Cl Me OMe 3 9 0 OH Cl F 3 9 1 OH (X Cl A 3 9 2 OH φτ Br Me 3 9 3 OH Br Νγ〇Λ ΛΧ^οο/ -137- (135)1280876
-138- (136) 1280876 (136)
4 0 3 OH Cl Me Ji/Me cf3 4 0 4 OH φτ a 众3 4 0 5 OH φτ Cl J?CF3 N〇2 4 0 6 OH φτ Cl CVF3 Cl 4 0 7 OH φτ Cl JCC 4 0 8 OH φτ Cl jX 4 0 9 OH Cl J(?Br cf3 4 10 OH Cl J?CF3 Br 4 11 OH φτ Cl J?F cf3 •139· (137)1280876
•140- (138)1280876
-141 - (139)1280876
-142- (140)1280876
* -143- (141)1280876 4 4 6
OH
Cl
4 4 7
OH
Cl
Me Me人。
Cl 4 4 8
OH
Cl 4 4 9
OH
Cl
ocf3
Cl 4 5 0
OH
Cl
Me 4 5 1
OH
Cl A· Cl 4 5 2
OH
Cl
Cl 4 5 3
OH
Cl
Me
Me Me -144- (142) 1280876 (142)
4 5 4 OH φτ Cl %e OH 4 5 5 OH Cl Me 4 5 6 OH Cl 4 5 7 OH φτ Cl CN 4 5 8 OH ^ 1 Cl J?Me CN 4 5 9 OH ^ 1 Cl 4 6 0 OH φτ Cl 〇^P F 4 6 1 OH (V V Cl 。成 4 6 2 OH φτ Cl ΛΓ -145- (143)1280876 4 6 3 OH Cl 々⑽3 N〇2 4 6 4 OH (X Cl OCX 4 6 5 OH φτ Cl JXO 4 6 6 OH (X Cl j7〇CF3 Me 4 6 7 OH 〇r Cl F 4 6 8 OH Cl r&quot;°L Xc： &gt; 4 6 9 OH ψτ Cl ^rBr 4 7 0 OH Cl v S02Me -146- (144)1280876 4 7 1 OH Cl Me、/Me AAV； f3c CF3 h !J Cl 4 7 2 OH φτ Cl 4 7 3 OH φτ Cl Q 4 7 4 OH Cl Br 4 7 5 OH φτ Cl jy—Me 4 7 6 OH ' Cl AAV； f3c cf3 h IJ C! 4 7 7 OH Cl Cl Cl 4 7 8 OH Cl j0-yMe Me -147- (145)1280876 4 7 9 OH Cl 4 8 0 OH Cl 众 4 8 1 OH 丄 fv0Me φτ Cl 4 8 2 OH Cl j(Xc〇2E, 4 8 3 OH φτ Cl jXF3 4 8 4 OH Cl 4 8 5 OH Cl /^^so2cf3 jy 4 8 6 OH φτ Cl ja; 4 8 7 OH Cl a \h -148- (146) 1280876 (146)
4 8 8 OH φτ . Cl 4 8 9 OH Cl ja： 4 9 0 OH 令 Cl 0 4 9 1 OH φτ Cl 众Me 4 9 2 OH Cl j〇rV 4 9 3 OH Cl /^so2nh2 JJ 4 9 4 OH φτ Cl Cl &gt;CF3 jC^CF3 4 9 5 OH Cl 矿 Cl 4 9 6 OH φτ Cl •149- (147) 1280876 (147)
4 9 7 OH Cl 4 9 8 OH φτ Cl OH &gt;cf3 j〇^CF3 4 9 9 OH φτ Cl 5 0 0 OH φτ Cl j〇r- 5 0 1 OH rV Me Λ V Cl 5 0 2 OH Λτ- V Cl /Γ-Ν^-^Μβ u Η 5 0 3 OH Cl jCl 从。X) 5 0 4 OH Η Cl -150- (148)1280876
5 0 5 OH Cl 5 0 6 OH a jXMe 5 0 7 OH Cl Me 5 0 8 OH φτ Cl /θ^γΜβ Cl 5 0 9 OH Cl 5 10 OH Cl /0-so2cf3 5 11 OH φτ Cl ^r〇CF3 Br 5 12 OH Cl 5 13 OH φτ Cl iX -151 - (149)1280876
5 14 OH Cl XX 5 15 OH Cl OEt A N02 5 16 OH ^ 1 Cl Me 5 17 OH 1 5 18 OH (X 1 F 5 19 OH φτ N〇2 J?F 5 2 0 x/Me 5 2 1 OH (150)1280876 5 2 2 OH CF3 5 2 3 OH φτ cf3 j〇° 5 2 4 OH φτ Cl ^y° 5 2 5 OH 0=S-NH f3c cf3 众3 5 2 6 OH Cl 々CF3 cf3 5 2 7 5 2 8 OH fj0t cf3 众3 5 2 9 OH φτ Cl MeAA；I f3c cf3
-153- (151)1280876
-154- (152)1280876 5 3 8 OH Cl cf3 5 3 9 OH Cl cf3 iX^e Mg 5 4 0 cf3 CXX. Λ Br 5 4 1 OH Cl 5 4 2 OH φτ Cl 5 4 3 OH rV kCF3 V Cl j^Ni 5 4 4 OH (Y Αλ3 T Λ.3
-155- (153)1280876
-156- (154)1280876
-157- (155) (155)1280876 式（I )所示化合物之製造方法並不特別限制’惟例 如參照「國際公開第02/49632號文獻」所記載之方法係 有用者。 式（I )所示化合物可以例如依以下方法製造。 &lt;方法1&gt; 式（I)中，X爲一 CONH —（氮上之氫原子亦可被取 代）所示化合物、可以用例如反應工程式1所示方法製造 反應1工程式 R10&lt;l N-E101
(式中，A、Z環和E所示和一般式（I)中之定義相 同，A1()1示氫原子或羥基之保護基（以下甲基等烷基；苯 甲基等芳烷基；乙醯基；甲氧基甲基等之烷氧基烷基；三 甲基矽烷基等之取代矽烷基爲佳），R和R1 μ示氫原子， C^6烷基等，Ε1()1示一般式（I)之定義中之Ε或Ε之前 驅物，G示羥基、鹵素原子（以氯原子爲佳），烴基一氧 基（以可爲鹵素原子取代之芳基-氧基爲佳），醯基-氧 基、醯亞胺基一氧基等）。 (第1步驟） -158 - (156) 1280876 由羧酸衍生物（1 )和胺（2 )行脫水縮合 (3 )。該反應係在醯鹵化劑或脫水縮合劑之 之存在或不存在下，無溶劑或非質子系溶劑 〜180°C之反應溫度下進行。 醯鹵化劑可爲例舉如亞磺醯二氯、亞磺醯 氯、磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷等。A1G1爲 以使用三氯化磷爲佳，A 1G1爲乙醯基等時，以 爲佳。脫水縮合劑可爲例如N，N 1 —二環己基 、1 一乙基一3 —（3—二甲胺基丙基）碳化二 、二苯基膦醯基疊氮化物等。鹼係例舉有碳酸 、碳酸氫鈉等之無機鹼、或吡啶、三乙胺、ί 基苯胺等之有機鹼。非質子系溶劑之例舉有二 氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1，4 —二噁烷、苯 氯化苯、鄰一二氯苯、Ν，Ν—二甲基甲醯胺、 咯烷酮等。醯鹵化劑之存在下進行反應時，以 一氯化苯、鄰一二氯苯爲較佳。 另外，例如亦可依照「Journal of Medicin Chemistry，（美國），1 9 9 8 年，第 41 卷 p.2939〜2945」所記載方法或其類似方法，先 醯氯化物，分離後，再和具有E 1G1基之胺反 的之醯胺。 G爲羥基時之較佳反應條件，可參考例 d e r P h a r m a z i e (德國），1 9 9 8 年，第 3 3 1 卷 3〜6頁」中所記載之反應條件。 而製成醯胺 存在下，鹼 中，於〇°C 二溴、硫醯 氫原子時， 使用磷醯氯 碳化二亞胺 亞胺鹽酸鹽 鈉、碳酸鉀 4，N —二乙 氯甲院、二 、甲苯、一 N —甲基吡 使用甲苯、 al ，16 期， 由羧酸製成 應而製成目 如「A r c h i ν ，第1期， -159- (157) 1280876 羧酸衍生物（T)和胺（2 )之種類並無特別限制，可 參考已知文獻上之製造方法適當地合成新穎化合物、或購 入市販之試藥而應用在上述反應中。 (第2步驟） 當醯胺化合物（3 )具有保護基時和/或具有便於修飾 官能基之取代基時（例如，胺基和其保護體或其前驅物， 羧基和其保護體或其前驅物；羥基和其保護體或其前驅物 等），此步驟中可進行去保護基反應和官能基修飾反應， 以製造最後目的化合物（4 )。該反應可採用各種周知方 法而進行。去保護基反應和官能基修飾反應，例如可參考 下述文獻所記載方法而進行。 例如 Theodara W. Green，Peter G. Wuts 編，「
Protective Groups in Organic Syntheses」 （美國） ，第 3 版，John Wiley &amp; Sons，Inc.1 999 年 4 月；「Handbook of Reagents for Organic Synthesis」（美國），全 4 卷， John Wiley &amp; Sons，Inc.1999年6月等記載之方法；官會g 基修飾方法可用例如 Richard F· Heck著 「Palladium Reagents in Organic Syntheses」 （美國） Academic Press，1 985 年；J. Tsuji 著「Palladium Reagents and Catalysts ·· Innovations in Organic Synthesis」 （美國) ，
John Wiley &amp; Sons，Inc.1999年等言己載之方法。 上記方法係X爲其他之連結基（例如一 SO2NH-、 -NHCO- 、 一NHS02- 、 一CONHCH2 -160- (158) (158)1280876 -CONHCH2CH2 -、— CONHCH2CONH -、CONHNHCO — 、-CONHNHCH2 -、- COO -、— CONHNH — ;該連結 基上之氫原子亦可被取代）時亦可以適當地組合原料加以 應用。 一般式（I)中，X示式—CONHCH2—時（該基上之 氫原子可被取代），代替胺（2 )，可使用式H2N— CH2 — E1Q1 (式中，E1G1所示和上述相同）所示之胺而製得目的 化合物。 一般式（I)中，X示—S02NH —時，代替羧酸衍生 物（1)，使用式 A1G1 — 0— （環 Z) — S02C1(式中， Α1 μ和環Z所示和前述相同）所示磺醯氯可得目的化合物 〇 一般式（I)中，X示式一 NHCO—時，使用式 Α101 一 〇—(環Ζ) - ΝΗ2(式中，A1G1和環Ζ所示和前述相 同）所示胺，以及式E1()1 — C00H(式中，E1()1所示和前 相同）所示羧酸或E1g1— C0C1(式中，E1g1所示和前述 相同）所示醯氯化合物可得目的化合物。 一般式（I)中，X示式一 NHS〇2—(該連結基可具 有取代基）時，使用式H0—（環z) — NH2 (式中，環z 所示和上述相同）所示胺，以及式E1()1 - S02C1 (式中’ E1()1所示和上述相同）所示磺醯氯可得目的化合物。 一般式（I)中，X示式一 C0NHNHC0—時，使用H0 —(環Z ) — C0NHNH2 (式中，環Z所示和前述相同） 所示醯肼以及式E 1G1 - C 0 C1 (式中，E 1 0 1所示和上述相 -161 - 1280876 同）所示醯氯化合物，可得目的化合物。 一般式（I)中，X示一 COO —時，替代胺（2)，使 用式HO — E1Q1 (式中，E1()1所示和上述相同）所示酚衍 生物，可得目的化合物。 一般式（I)中，X示式一 CON HN Η—時，代替胺（2 )，使用式Η2Ν — NH— E1g1 (式中，E1g1所示和上述相同 )所示肼可得目的化合物。 一般式（1)中，又示式一〇0^：«&lt;：〜€：(^^1—時（該連 結基可具有取代基），代替胺（2)，可使用式h2N-CH2C0NH — E101 (式中，E101所示和上述相同）所示胺， 得目的化合物。 上述式H2N - CH2C0NH— E1G1所示胺，例如可使用胺 (2)和N—保護胺基酸（具體例舉如N-（第三丁氧基 羰基）甘胺酸），依照上述方法（Ο所記載方法縮合後 ，行保護基去除反應而製成。 一般式（I)中，X示下式（該連結基可具有取代基 )時：
可由下式（式中，環Z所示和上述相同）所示胺，
和式E1g1— C00H (式中’ E1G1新示和上述相同）所 -162- (160) 1280876 示殘酸或式E1G1 — COC1 (式中’ E1G1所示和上述相同） 所示醯氯化合物，而製得目的化合物。 又，下式所示胺，
S
&gt;~NH2 N 例如可依照反應工程式1 - 2所示方法製成。
反應工程式1 一 2 OH 0 OH Ο
(19) (20) (式中，環Z所示和上述相同）。 將苯乙酮（1 9 )溴化，可製得溴化苯乙酮（20 )。 該反應可在溴化劑存在下，溶劑中以〇 °c〜1 0 0 °c之反 應溫度下進行。 上述溴化劑，可使用例如苯基三甲基三溴化銨。 Φ 反應溶劑只要不阻礙反應皆可使用，例如可用四氫呋 喃等醚系溶劑。 繼之，使溴化苯乙酮（20 )和硫脲反應而製成胺（2 1 )° 該反應可在溶劑中，〇°C〜120 °c反應溫度下進行。 反應溶劑只要不阻礙反應，任何溶劑均可採用，例如 乙醇等醇系溶劑可供使用。 -163· (161) 1280876 &lt;方法2&gt; . 一般式（I)中，X示一 CH2NH 一之化合物，例如可 依照反應工程式2所示方法製成： 反應工程式2
第2步驟 還原
(式中’A、環Z和e所示和一般式（I)中相同） 〇 首先’使醛（5 )和胺（6 )進行脫水縮合反應，製成 式（7 )所示亞胺衍生物。該反應於脫水劑之存在下或不 存在下，溶劑中以〇〜100艺之反應溫度進行。上述脫水 劑之例舉有無水硫酸鎂、分子篩等。溶劑可使用不活性溶 劑，例如四氫呋喃、1，4 一二噁烷、甲醇、乙醇等。 上述方法，X爲其他連結基（例如一 CONHN = CN-、 —CH = NNHCO-、— CHNNH—;該連結基上之氫原子可 被取代）時，可適當組合原料而利用。 一般式（I)中，X示式一CONHN = CH—時，可使用 式HO-（環z) - CONHNH2(式中，環.Z所示和上述相 同）所示醯肼、以及式E— CHO (式中，E所示和上述相 同）所不醒化合物，製成目的化合物。 一般式（I)中，X示式一 CH = NNHCO —時，可使用 式HO—(環z) — CHO (式中，環Z所示和上述相同） -164- (162) (162)1280876 所示醛，以及式E— CONHNH2 (式中，E所示和上述相同 )所示醯眺，製成目的化合物。 一般式（I)中，X示式一 CH = NNH —時.’可使用式 H0-（環Z) - CH0 (式中，環Z所不和上述相同）所示 醛、以及式E — NHNH2 (式中，E所示和上述相同）所示 肼，製成目的化合物。 其次，將亞胺衍生物（7 )還原而得目的化合物（8 ) 。該反應可在還原劑存在下，溶劑中以〇〜1〇〇 t之反應 溫度進行。該還原劑可使用氫化硼鈉、氫化硼鋰等。溶劑 可使用不活性溶劑，例如可採用四氫呋喃、1，4 -二噁烷 、甲醇、乙醇等爲較宜。又，該反應也可採用觸媒加氫反 應。觸媒可用鈀碳、鉑碳、氫氧化鈀、鈀黑等。溶劑可採 用不活性溶劑，例如可使用四氫呋喃、1，4 一二噁烷、甲 醇、乙醇、水等。反應可在0〜200 °C下進行。加氫反應 可在常壓或加壓下進行。 &lt;方法3 &gt; 一般式（I )中，X示一 CH = CH—（該連結基上之氫 原子可被取代）之化合物，例如可依照反應工程式3 - 1 ’或反應工程式3 - 2所示方法製造之。 反應工程式3 — 1 -165- 1280876
(式中’環Z和E所示和一般式（I )中所示相同， W3G1示0’ 0’一二〜烴基一膦酸基或三芳基鐵基） 使ϋ ( 9 一 1 )和磷化合物（i 〇 一 1 )行脫水縮合而製 成目的化合物（11)。該反應可在鹼之存在下，溶劑中以 〇 °c〜溶劑之沸點溫度下進行反應。鹼可使用碳酸鈉，碳酸 鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼、或吡啶、三乙胺、N，N-二 乙基苯胺等之有機鹼。溶劑可使用不活性溶劑，例如四氫 呋喃、1，4 —二噁烷、甲醇、乙醇、水等。 反應工程式3 - 2
VE
(式中’環Z和E所示和上述一般式（I)中所示相 同，W3G2示鹵素原子（以碘、溴原子爲較佳），（三氟 甲磺醯基）氧基等）。 鹵化物（9 一 2 )和苯乙烯衍生物（1 〇 — 2 )於遷移金 屬配位化合物觸媒之存在下，在配位基和/或鹼之存在下 或不存在下，溶劑中以〇 °C〜溶劑之沸點溫度下進行反應 。遷移金屬配位化合物觸媒之例舉如乙酸鈀，二氯雙（三 苯膦）鈀等之鈀系觸媒。配位基之例舉如三苯膦等之膦系 -166- (164)1280876 配位基。鹼之例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等之無機 鹼、或吡啶、三乙胺、N，N—二乙基苯胺等之有機鹼。 溶劑可使用不活性溶劑，例如N，N -二甲基甲醯胺、四 氫呋喃、1，4 一二噁烷等。 &lt;方法4 &gt; 一般式（I)中，X 示— COCH = CH —和一 COCH2CH2 -（該連結基上之氫原子可被取代）之化合物，例如可依 照反應工程式4所示方法製成。 反應工程式4 Ηd^Eu 縮合 (12) (式中，環Z和E所示和上述一般式（I)中所示相 同）。 首先’使酮（1 2 )和醛（1 3 )行脫水縮合反應而得目 的之烯酮化合物（14)。該反應可在鹼之存在下，溶劑中 以0 °C〜溶劑之沸點溫度下進行。鹼可使用氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼、或吡啶 、三乙胺、Ν’ N—二乙基苯胺等有機鹼，溶劑可使用不 活性溶劑，例如四氫呋喃、1，4 —二噁烷、甲醇、乙醇、 水等。 其次’將烯酮化合物（1 4 )還原两得目的化合物（1 5 ΟΗ Ο ΟΗ Ο (14) 第2步驟 還原 (15) -167- (165) (165)1280876 )。該反應可在還原劑存在下，溶劑中以Ot：〜loot：溫度 進行反應。還原劑可使用氫化硼鈉、氫化硼鋰等。溶劑可 使用不活性溶劑’例如四氫呋喃、1，4 一二噁烷、甲醇、 乙醇等。又，該反應也可藉觸媒加氫還原而進行。觸媒可 使用鈀碳、鉑碳、氫氧化鈀、鈀黑等。溶劑可使用不活性 溶劑，例如四氫呋喃、1，4 一二噁烷、甲醇、乙醇、水等 。反應可在〇 °C〜200°C溫度下進行，加氫反應可在常壓 或加壓下進行。 &lt;方法5 &gt; 一般式（I )中，X示一 NHCONH— （該連結基上之 氫原子可被取代）之化合物，例如可按照反應工程式5所 示方法製造之。 反應工程式5
(16) (18) (式中，環z和E所示和一般式（I )中所示相同） 〇 首先，使胺（1 6 )和異氰酸酯（1 7 )反應’製得目的 化合物之脲（18)。該反應可在鹼之存在下或不存在下， 溶劑中以0 °C〜溶劑之沸點溫度下反應。鹼之例舉如氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼 、或吡啶、三乙胺、N，N一二乙基苯胺等之有機鹼。溶 -168- ^ (166) (166)1280876 劑可使用不活性之溶劑，例如四氫呋喃、1，4 一二囉院、 甲醇、乙醇、水等爲較佳。 &lt;方法6&gt; 一般式（I)中，X示或一 CON HNHCH2 —（該連結基 可具有取代基）之化合物，例如可依照反應工程式6所示 方法製造之。 反應工程式6
(式中，環Z和E所示和上述相同，v示鹼素原子等 之脫離基）。 使醯腓（22 )和苯甲基衍生物（23 )反應而得目的化 合物之醯肼（24 )。 該反應可在鹼之存在下或不存在下，溶劑中以 〜180°C溫度反應。 鹼可使用例如吡啶、三乙胺等有機鹼。 反應溶劑只要不阻礙反應可使用任何溶劑，例如二氯 甲烷等之鹵素系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等煙系 溶劑。 &lt;方法7&gt; 一般式（I)中，X示下式之化合物， -169 … (167)1280876 Ο
例如可依照反應工程式7所不方法_ g f。 反應工程式7 〇 ΟΗ Ο (9-1)
(式中，環Z和E所示跟上述相同）。 使醛（9 一 1)和3 -苯甲基噻唑啶一2，4 —二酮衍生 物（25)反應而製成目的之5— （苯亞甲基）一 3 —苯甲 基噻唑啶—2，4 一二酮衍生物（26 )。 該反應可在觸媒之存在下，溶劑中以〇 °C〜1 8 0 °C溫 度下反應。觸媒可使用例如六氫吡啶/乙酸之混合物。反
應溶劑只要不阻礙反應可使用任何溶劑，例如甲苯等烴系 溶劑等。 又，下式所示3-苯甲基噻唑啶一 2，4 —二酮衍生物 可依照反應工程式7 - 1所示方法製造之。 Ο
(式中，E所示和上述相同）。 (168) 1280876 反應工程式7 - 1 Λη v 〇 、(23) , Λ- η (30) (25) (上式中，E和V所示和上述相同）。 使噻唑啶一 2，4 一二酮（3 0 )和苯甲基衍生物 反應，而得目的之 3—苯甲基噻唑啶一 2，4一二酮 (28) 〇 該反應在鹼之存在下，溶劑中以〇 °c〜1 8 0 °C溫 行。鹼可使用例如氫氧化鈉、碳酸鉀等之無機鹼； 三乙胺等之有機鹼。反應溶劑只要不阻礙反應可使 溶劑，例如水；乙醇等醇系溶劑；二氯甲烷等之鹵 劑；四氫呋喃等之醚糸溶劑；N，N—二甲基甲醯 醯胺系溶劑。 以上述方法製造之一般式（I)所示化合物， 業者所周知方法，例如萃取、沈澱、差示層析法、 晶化、懸濁洗淨，再結晶等方法分離、精製之。又 明化合物之藥理學上容許之鹽以及其水合物和溶劑 可以使用業者周知方法製造之。 本發明之實施例中，具體說明一般式（I )所 型化合物之製造方法。因此，業者可參照上述一般 法之說明和實施例之具體製造方法之說明，選擇適 應原料、反應試劑、反應條件，必要將可適當修飾 這些方法，製成一般式（I)中所包含之任一化合物 (23 ) 衍生物 度下進 吡啶、 用任何 素系溶 胺等之 可藉該 分離結 ，本發 化物也 包含典 製造方 當之反 或改變 • 171 - (169) (169)1280876 式（I )所示化合物係具有改善胰島素抗藥性之作用 ，高胰島素血症之改善作用及改善高血糖作用，可做爲預 防及/或治療糖尿病或糖尿病之倂發症的有效成份使用。 本說明書中所指糖尿病之倂發症係指包含高血糖及/或高 胰島素症所引起之疾病在內之槪念者，例如除腎症、網膜 症、白內障、神經症狀、壞疽等典型之糖尿病合倂症以外 ’亦必須廣義地解釋爲包含因高血糖而引起昏睡、動脈硬 化、高脂血症、肥胖在內者。 做爲本發明之醫藥之有效成分可使用一般式（I )所 示化合物和藥理學上容許之鹽以及此等之水合物和溶劑化 物所構成群中選擇1種或2種以上使用。本發明之醫藥可 直接使用上述化合物本身，惟較佳係本發明之醫藥以含有 上述物質與1種或2種以上藥學上容許之製劑用添加物所 構成醫藥組成物之形態予以提供爲宜。上述醫藥組成物中 ’對於製劑用添加物而言之有效成分之比率係在1〜90重 量％左右範圍。 本發明之醫藥，例如可藉顆粒劑、細粒劑、散劑、硬 膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑、或液劑等之 經口投與用之醫藥組成物而投與、或靜脈內投與、肌肉內 投與或皮下投與用之注射劑、點滴劑、栓劑、經皮吸收劑 、經粘膜吸收劑、點鼻劑、點耳劑、點眼劑、吸入劑等之 非經口投與用之醫藥組成物而投與之。亦可做爲粉末形態 之醫藥組成物而調製成之製劑在用前溶解做爲注射劑或點 滴劑使用。製造醫藥用組成物可使用固體或液體之製劑用 •172- (170) (170)1280876 添加物。製劑用添加物可爲有機或無機之任意種類。即， 製造經口用固形製劑時，主藥上添加賦形劑，必要對添加 粘結劑、散解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等之後， 依照一般方法製成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊 劑等之形態之製劑。所使用之賦形劑，例如乳劑、蔗糖、 白糖、葡萄糖、玉米澱粉、澱粉、滑石、山梨糖醇、結晶 纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣、二氯化矽等。粘結劑之 例舉如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、 阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、枸櫞酸鈣、糊精、果膠等。潤滑劑之例舉 如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽、硬化植油等。 著色劑之例舉如一般醫藥品中容許使用之任意色料。矯味 矯臭劑之例舉如可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦 、肉桂粉末等。上述錠劑、顆粒劑上，必要時可用糖衣、 明膠衣等適度塗覆。又，必要時，可添加防腐劑、抗氧化 劑等。 製造經口投與用之液體製劑，例如乳劑、糖漿劑、懸 濁劑、液劑時，可使用一般採用之不活性稀釋劑，例如水 或植物油。該製劑中，除不活性稀釋劑之外，尙可調配例 如濕潤劑、懸濁助劑、甘味劑、芳香劑、著色劑或保存劑 等輔助劑。調製好液體製劑之後，可塡充於明膠等能被吸 收之膠囊中。非經口服與用之製劑，例如製造注射劑或栓 劑等用途之溶劑或懸濁劑，可使用例如水、丙二醇、聚乙 二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯等。製造栓劑用之基劑 -173- (171) (171)1280876 ，例如可可脂、乳化可可酯、月桂精脂、威特布溶膠等。 調製製劑之方法並無特別限制，任何業者汎用方法皆可利 用。 製成注射劑形態時，載劑可使用例如水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、枸櫞酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、硫 酸和氫氧化鈉等之稀釋劑；枸櫞酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉等 之酸鹼値調整劑和緩衝劑；焦亞硫酸鈉、乙烯二胺四乙酸 、锍基乙酸和硫乳酸等安定化劑。又，爲調製等張性溶液 可在製劑中調配使用充分量之食鹽、葡萄糖、甘露糖醇或 甘油等，另外，一般之溶解助劑、止痛劑或局部麻醉劑等 也可使用。 製造例如糊劑、乳劑和凝膠劑等形態之軟膏劑時，可 調配以一般常用之基劑、安定劑、濕潤劑和保存劑等，必 要時按照常法混合組成分而製劑。基劑之例舉如白凡士林 、聚乙烯、石臘、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽、 和膨潤土等。保存劑之例舉如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。製成貼劑之形態時。 在一般之支持體上塗布上述之軟膏、乳膏、凝膠或糊劑等 。支持體可使用棉、化學纖維、人造纖維等製成之織布或 不織布；軟性氯乙烯、聚乙烯和聚尿烷等之薄膜或發泡物 膜片等。 本發明之醫藥之投與量並無特別限制，經口投與時， 成人一日計，通常可使用有效成分之上述化合物0.01〜 5,00 〇mg，此投與量可視病患者年齡、病態、症狀等而適 -174· (172) (172)1280876 度增減使用。上述一日用量可一日一次、或按適當間距一 日分成2〜3次投與、或每隔%數日間歇投與亦行。以注射劑 投與時，成人一日計，以上述有效成分之化合物重量，使 用0.00 1〜1 OOmg左右。 實施例1 :化合物號碼1之化合物的製造 氬氣中，在 5 —溴柳酸（217mg，lmmol) ，3，5 — 二（三氟甲基）苯甲胺（243mg，lmmol ) ，4 —二甲胺基 D比u定（12mg，O.lmmol)，四氫咲喃（10 m£)之混合物中 ，加入1 一（3 —二甲胺基丙基）一3—乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（以下簡稱爲 WSC、HC1; 192mg，lmmol)，在室 溫下攪拌1小時。反應混合物注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯 萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥之後，減壓蒸餾所得殘渣以矽膠管柱層析法（以正己烷 :乙酸乙酯=4: 1)精製，而得標題化合物之白色固體（ 244.8mg，5 5.4% ) ° 1 Η — NMR ( DMSO — d ^ ) : δ 4·69 ( 2Η，d &gt; J — 5.7 Η z )，6.93( lH，d，J=8.7Hz) ，7.56(lH，dd，J=8.7， 2.4Hz ) ，8.02 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.06 ( 3H，s)， 9.41 ( 1H，t，J = 5.7 Hz ) ，12.13 ( 1H，s) 〇 實施例2 :化合物號碼2之化合物的製造 (1) 2—乙醯氧基一N —（2—苯乙基）苯甲醯胺 溶解有〇—乙醯基柳醯氯（0.20g，l.OOmmol)之苯 -175- (173) 1280876 (8 m£)溶液中，加入苯乙胺（0.12g，l.OOmmol 啶（〇·3 ^ )，在室溫下攪拌2小時。反應混合物 鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食 淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用 柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 — 1 : 1 )精 得標題化合物之白色固體（155.5 mg，54.9%)。 ]H - NMR ( CDC13 ) :S2.09(3H，s) ^ 2.92 ，J=6.8Hz) ，3.71(2H，q，J=6.8Hz) ，6.32( )，7·〇7(1Η，dd，J=8.4，1·2Ηζ) ，7.23 — 7·35 m ) ，7.44 ( 1 Η，ddd，J = 8.0，7·6，1 ·6Ηζ ) ，7· ，dd，J = 7.6，1.6Ηζ ) 0 以下實施例中，引用實施例2 ( 1 )之製造法 採用吡啶，三乙胺等有機鹼。又，反應溶劑採用二 、四氫呋喃、苯等之單一或其混合溶液。 )，吡 注入稀 鹽水洗 矽膠管 製，而 (2H，t 1H，.s (6H， 73 ( 1H 時，鹼 氯甲烷 醯胺（ 0.1 m£ 酸中， ，以無 (二氯 • 9 m g， =7.6Hz -176- 1 2—羥基一 N— (2—苯乙基）苯甲醯胺 2 —乙醯氧基一N — （2 —苯乙基）苯甲！ 155.5mg)中，加入甲醇（5 J) ，2N氫氧化鈉（ )，在室溫下攪拌3 0分鐘。反應混合物注入稀鹽 以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨 水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣經結晶處理 甲烷/己烷）而得標題化合物之白色固體（1 06 8 0.7%)。 】H— NMR(DMSO - d6) : δ 2·86(2Η，t，J: (174) (174)1280876 )，3.52(lH，q，J=7.6Hz) ，6·84— 6.88 (2H，m)， 7.18 — 7.31 ( 5H，m ) ，7 · 3 7 ( 1 H，d d d，J 二 8 · 4，7 · 2， 1.6Hz) ，7.80(lH，dd，J=8.4’1.6Hz) ，8.84(lH，s )12.51 ( 1H，s ) 以下實施例中，引用實施例2 ( 2 )之製造法時’鹼 採用氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼。又，反應溶劑採用水、甲 醇、乙醇、四氫呋喃之單一或其混合溶液。 (3) 5—溴一 2—羥基一 N— (2 —苯乙基）苯甲醯胺 (化合物號碼2 ) 2—羥基一N— (2 —苯乙基）苯甲醯胺（79.6mg， 0.33mmol)中，加入四氯化碳（5 m£)，鐵粉（0.03g) ，溴（25 // 1，0.4 8mmol )，在室溫下攪拌1小時。反應 混合物注入亞硫酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。有 機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾 ’所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙醋: 1)精製，而得標題化合物之白色粉末（62mg，5 8 7%) 〇 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·85 (2H，t，J二 7.6Hz )，3.52 ( 1H，q，J= 7·6Ηζ)，6·87 ( 1H，d，J= 8·8Ηζ )，7.18- 7·31 ( 5H，m) ，7·52 ( ih，dd，j= 8.8， 2·4Ηζ)，8.01(lH，d，J=2.4Hz)，8.90(lH，s)， 12.51 ( 1H，s )。 -177- (175) 1280876 實施例3 :化合物號碼3之化合物的製造 含有 5 —溴柳酸（l〇9irig，0.5mmol) ，2 —胺基—5 — (嗎福啉基）羰基氫茚（141mg，0.5mmol )，三乙胺（ 70//1，0.5mmol)之二氯甲烷（5 m£)溶液中，加入WSC •HCl(96mg，0.5mmol)，在 4〇t 下加熱攪拌 1.5 小時 。冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，依序用2N鹽酸、水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮後，殘渣用矽膠管 柱層析法（以二氯甲烷：甲醇=1 9 : 1 )精製，而得標題化 合物之白色固體（26mg，1 1.9% )。 lU - NMR ( CDC 1 3 ) :52.66(lH，dd，J=l6.2， 7·2Ηζ ) ，2·82 ( 1Η，dd，J = 16. = 2，7·2Ηζ) ，3.16- 3.25(2H，m) ，3·43-3·86(8Η，ιη) ，4.79—4.92 ( 1Η ，m) ，6.88(lH，d，J=8.7Hz) ，7.14—7.15 (3H，m )，7.46 ( 1H，dd，J = 8·7，2.4Hz ) ，7.74 ( 1H，d，J = 7.8Hz ) ，7.84(lH，d，J=2.4Hz)。 〔2 —胺基一 5 - （嗎福啉基）羰基氫茚：參照「 Chemical and Pharmaceutical Bulletin」2000 年，第 48 卷 ，131 頁〕 實施例4 :化合物號碼4之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。
販賣廠商：Apin Chemicals公司 型錄修碼：N 0100D -178- (176) 1280876 實施例5:化合物號碼5之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Specs公司 型錄修碼：AI— 23 3/3 1 5 8 1 024 實施例6 :化合物號碼6之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。
販賣廠商：Maybridge公司 型錄修碼：RJC 00106 實施例7 :化合物號碼7之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Maybridge公司 型錄修碼：BTB 1 3 23 0
實施例8 :化合物號碼8之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Maybridge公司 型錄修碼：BTB 1 1 4482 實施例9 :化合物號碼9之化合物的製造 溶解5 -氯柳醛（313mg，2mmol) ，4 一氯苯甲基三 苯基鱗基氯（ 847mg，2mmol)於N，N —二甲基甲醯胺（ 20 m£)中，力Π入溶解有碳酸鉀（1.382g，lOmmol )之水 -179· (177) 1280876 (10 τη£ )溶液，加熱迴流5小時。冷卻後’將 物注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸，態 渣以矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 ) 得標題化合物之灰白色固體（44.6mg，8.4%)。 NMR ( CDC13 ) :S5.04(lH，s) ，6· d，J=9.0Hz) ，7.05(lH，d，J=16. = 5Hz)， ，d，d，J=8.4，2.4Hz) ，7.26(lH，d，J=l&lt;
7.33(21— l，d，J=8.4Hz) ，7.45(2H，d，J ，7.49 ( 1H，d，J = 2.4Hz )。 實施例1 0 :化合物號碼1 0之化合物的製造 (1) 5 -溴—N -（3，5 —二氯苯基）—2 苯磺醯胺 溶解5 —溴一 2 —甲氧基苯磺醯氯（857mg， 於二氯甲烷（6 m g )，冰冷下，氬氣中，滴加以 氯苯胺（510mg，3.15mmol)，吼啶（261mg，： 之二氯甲烷（24)，繼在室溫下攪拌6小時。 物以二氯甲烷稀釋，依序用2N鹽酸、水、飽和 淨’以無水硫酸鎂乾燥之後，減壓蒸餾，所得殘 院一乙酸乙酯中晶析，而得標題化合物之白 900mg，7 3.0%) 〇 - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 4·03 (3H，s ) lH，d，J=9.0Hz) ，7.01(2H，d，J=1.8Hz) 反應混合 用水，飽 ，所得殘 精製，而 74 ( 1H， 7.10 ( 1H i.5Hz )， =8.4Hz ) 一甲氧基 3 mmo 1 ) 3，5 —二 ί. 3 mmol ) 反應混合 食鹽水洗 渣由正己 色結晶（ ，6.92 ( ，7.07 - -180- (178) 1280876 7.08 ( 1H，m ) ’ 7.24 ( 1Η 5 brs ) ’ 7.63 ( 1H’ dd’ J = 2.4 H z ) ’ 7.24 ( 1H 5 b r s) ’ 7.63 ( 1H ’ dd ’ 1 = 8.7 » 2.4Hz ) ，7.99(lH，d，J=2.4Hz)。 (2) 5 -溴一 N— (3，5 —二氯苯基）—2—羥基苯 磺醯胺（化合物號碼1 0 ) 將5-溴一 N—（3，5-二氯苯基）一 2 —甲氧基苯磺
醯胺之白色結晶（ 206mg’ 〇.5mmo1)，碘化鋰（134mg， lmmol) ，2，4» 6—二甲基吼Π定（5 w£)之混合物，在Μ 氣中加熱迴流3 0分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，注入 2Ν鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之，乙酸乙酯層依序用水， 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得 殘渣用正己烷一乙酸乙酯晶析處理，而得標題化合物之白 色結晶（9 0 m g，4 5 · 3 % )。 熔點：1 5 8 — 1 5 9 °C。
Η 〜NMR(DMSO - d6) : δ 6·92(1Η，d，J=8.7Hz )’7.&quot;(2H，d’J=2.1Hz)，7.21-7.22 (lH，m)， 7·62 ( 1H，dd，J = 8·7，2·7Ηζ ) ，7 · 8 0 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，10.70(lH，br) ，11.37(lH，br)。 實施例1 1 :化合物號碼1 1之化合物的製造 溶解2 -胺基酚（I20mg，l.lmmol)於二氯甲院（5 以）中，冰冷下’氬氣中，滴加3，5—二（三氟甲基） 苯甲醯氯（300mg，l.lmmol)之二氯甲烷（3 j)溶液， -181 · (179) 1280876 叱啶（0.5 )，隨之在室溫下攪拌1小時。反應混合
注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序 水、飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後’減壓蒸餾 所得殘渣溶解於乙醇（5 )中，滴加2N氫氧化鈉（C m£ 5 0.2 mmo 1 )，隨之在室溫下攪拌3 0分鐘。反應混合 注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序 水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之後，減壓蒸 ，所得殘渣以矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 1 )精製，而得標題化合物之淡粉紅色結晶（2 8 8mg 7 3.6%)。 熔點：183°C (分解）。
lU - NMR ( DMSO ~ d6 ) 8 6·83 ( 1H，td，J=8.0 1·2Ηζ) ，6·93 ( 1H，dd，J = 8·0，1·2Ηζ) ，7.08 ( 1H td，J = 8·0，1 ·6Ηζ ) ，7·50 ( 1H，d，J = 8·0Ηζ ) ，8. (2H，S) ，9.61(lH，s) ，：10.15(1H，s)。 實施例1 2 :化合物號碼1 2之化合物的製造 溶解2 -胺基一 4 —氯酣（316mg，2.2mmol)，三 胺（243mg，2.4mmol )於二氯甲烷（8 J )中，冰冷下 氬氣中，滴加 3，5 —二氯苯甲醯氯（419mg，2mmol) 二氯甲烷（2 W )，在室溫下攪拌1 5小時。反應混合 以乙酸乙酯稀釋，依序用水、飽和食鹽水洗淨，以無水 酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠管柱層析法（ 正己烷：乙酸乙酯=3: 1)精製，而声淡褐色固體。用 物 用 1.1 物 用 餾 3 5 乙 ， 之 物 硫 以 正 -182- (180) 1280876 己烷一乙酸乙酯在加熱迴流下懸濁洗淨，而得標題化合物 之白色結晶（ 2 05mg，32.4%)。 熔點：2 5 1 — 2 5 2 ° C。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.93 ( 1Η，d，J二 9·0Ηζ )，7.11(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.67(2H，d，J = 2_7Hz ) ，7.86 — 7.87 ( 1 H，m ) ，7 · 9 7 ( 1 H，d，J = 1·8Ηζ) ，9.85(lH，s) ，10.03(lH，s)。 實施例13:化合物號碼13之化合物的製造 溶解 2 —胺基—4 —氯酌（287mg，2mmol) ，3，5- 〜氯苯磺醯氯（ 540mg，2.2mmol)於二氯甲院（4 m£)， 冰冷下，氬氣中滴加吡啶（1 2 )，在室溫下攪拌1小時 °反應混合物注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸 &amp; _層依序用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後 ’減壓蒸餾，所得殘渣以矽膠管柱層析法（以正己烷：乙 酸乙酯=3: 1—1: 1)精製，而得紅褐色固體。再使用正 $院〜乙酸乙酯晶析，而得標題化‘合物之微褐色結晶（ 445mg，631% )。 熔點：1 9 0 — 1 9 1 °C。 - NMR(DMSO - d6) : δ 6.68( 1Η，d，J=9.0Hz )，7.〇8(lH，dd，J=8.7，2.7Hz)，7.17(lH，d，J = 2·4Ηζ)，7·70 ( 2H，d，J = 1 ·8Ηζ )，7 · 9 5 - 7 · 9 6 ( 1 Η， m) ，10.00(lH，s) ，10.06 (lH，s)。 -183- (181) 1280876 實施例1 4 :化合物號碼1 4之化合物的製造 (1)4一溴一 2—〔 〇，5-二氯苯基亞胺基）甲基 〕酚 將 5 —溴柳醛（l.〇lg，5mmol) ，3，5 —二氯苯胺（ 810mg’ 5mmol)，乙醇（25 m£)之混合物，在鍾氣中加 熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫後，濾取所析出結 晶’而得標題化合物之橙色結晶（1.52g，88.2%)。
熔點：1 6 1 — 1 6 3 ° C。 NMR ( CDC13 ) :5 6.94(lH，d，J=9.0Hz)， 7.16(2H，d，J=1.8Hz) ，7·30— 7.31( lH，m) ，7·47 —1 2 3 4 5 6·53(2Η，ιπ) ，8.51(1H，s) 〇
-184 - 1 Ν— 〔 （5 —溴一 2 —羥基苯基）甲基〕一 3，5 2 -二氯苯胺（化合物號碼1 4 ) 3 溶解4 —溴—2-〔 （3，5-二氯苯基亞胺基）甲基 4 〕酚（1.04g，3mmol)於四氫呋喃（12J)和乙醇（64 )中，冰冷下，氬氣中加入氫化硼鈉（113mg，3mmol) ’繼之，在室溫下攪拌1 2小時。反應混合物中加入丙酮 5 (1 〇 W )，減壓濃縮，所得殘渣加入水，以二氯甲烷萃 取之。二氯甲烷層依序用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以 正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，而得淡黃色粘稠性物質 ，以正己烷結晶處理而得標題化合物之白色結晶（971 mg 6 ，9 3 · 3 % )。 (182) (182)1280876 熔點：1 2 5 - 1 2 6 ° C。 NMR ( CDC13 ) : 6 4.31 ( 2H ^ s )，6·64(2Η， d’J=1.8Hz) ，6·74 - 6·77(1Η，πι) ，6·84 - 6·85(1Η ，m) ，7.30-7.34( 2H，m)。 實施例1 5 :化合物號碼1 5之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Sigma — Aldrich公司 型錄條碼：S3203 - 5 實施例1 6 :化合物號碼1 6之化合物的製造 將 5 -氯柳酸（173mg，lmmol) ，3，5 —二（三氟 甲基）一 N—甲基苯胺（243 mg，1 mmol )，三氯化磷（44 //l，0.5mmol)，一氯苯（5 W)之混合物，在氬氣中， 加熱迴流3小時。反應混合物冷卻至室溫後，添加正己烷 (50 U )，濾取所析出粗結晶，溶解乙酸乙酯（5 0 ) 中。乙酸乙酯層依序用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 鎂鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法 (以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，而得標題化合物之 白色結晶（75mg，18.9%)。 NMR ( CDC13 ) :S3.57(3H，s) ，6·59(1Η， d，J=2.4Hz) ，6.94(lH，d，J=9.0Hz) ，7·21(1Η， dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.58(2H，s) ，7.80(lH，s)， 10·00 ( 1 H，brs) 0 -185- ，幻6 Π83) 以下實施例中，引用實施例1 6之方法時，醯鹵化劑 採用$氯化磷。又，反應溶劑採用-氯苯、甲苯等。 實施例1 7 :化合物號碼1 7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和7 —三氟 甲基〜1，2，3，4一四氫D奎啉爲原料，製得標題化合物。 收率：42.0%。 » NMR ( CDC 13 ) :δ2·08(2Η，ηι) ，2·92(2Η ，t，J=6.6Hz) ，3.95(2H，t，J=6.6Hz) ，6.91 - 6.94 (2H，m) ，7.14(lH，s) ，7·32-7·35(2Η，ηι) ’ 7.40(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，10.06 (lH’s) ° 實施例1 8 :化合物號碼1 8之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用2-羥基萘一 1 一竣酸 和3，5 -二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 1.2 % 熔點：246 — 248°C。 - NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 7.26 ( 1Η 5 d » J = 9.3Hz ) ，7.31- 7.37(2H，m) ，7·44— 7.50 ( lH’m) ，7·65— 7.68 ( lH，m) ，7·85— 7.90 (4H，m) ，10.23 (1H，s ) ，10.74 ( 1H，s )。 實施例1 9 :化合物號碼1 9之化合物的製造 -186- (184) 1280876 依實施例16 —樣之操作，使用3-羥基萘一 和3，5 —二氯苯胺做爲原料，得標題化合物 收率：4 4.3 % 熔點：2 5 4 — 2 5 5 t。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.34-7.39 (3Η
7.49— 7.54 ( lH，m) ，7·76— 7.79 ( lH，m) ，7 ，d，J= 1·8Ηζ) ，7.92 ( 1H，m) ，8.39 ( 1H 10.75(lH，s) ，11.01 (lH，s)。 實施例20:化合物號碼20之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Sigma — Aldrich公司 型錄條碼：S01361 - 8 實施例2 1 :化合物號碼2 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用1 一羥基萘和 二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 5 · 5 %。
1H — NMR(DMSO — d6) ·· δ 7·51 ( 1Η，d，J
)，7.60 ( 1H，td，J = 7.8，0.9Hz ) ，7.70 ( 1H =7·8，0·9Ηζ) ，7.89 ( 1H，s) ，7·93 ( 1H， 8.4Hz ) ，8.09(lH，d，J=9.0Hz) ，8·33(1Η， 8.7Hz ) ，8.5 1 ( 2H，s) ，10.92 ( 1H，s) ，13 ，s ) o 2—羧酸 ，m )， .89 ( 2H ，s )，
3，5 — =9.0Hz ，td，J d，J = d，J = • 36 ( 1H -187- (185) (185)1280876 實施例22 :化合物號碼22之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Sigma— Aldrich公司 型錄條碼：S58026 — 0 實施例23 :化合物號碼23之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Sigma— Aldrich公司 型錄條碼：S63263 — 5 實施例24 :化合物號碼24之化合物的製造 溶解 5—氯—2-經基蘇鹼酸（I74mg，lmmol) ，3 ，5 — 一（二氟甲基）苯胺（275mg，1.2mmol)，卩比口定（ 316mg’ 4mmol)於四氫呋喃（2〇m£)和二氯甲烷（104 )中，加入磷醯氯（0.112 ，1.2mmol)，在室溫下攪 拌2小時。反應混合物注入乙酸乙酯（1 〇 〇 j )和〇. 2N 鹽酸（10G m£)中’攪拌30分鐘後，以砂藻土過爐、爐 液之水層用乙酸乙酯萃取。合倂乙酸乙酯層，依序用水、 飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾溶劑。 殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : 1 )精製，而得淡黃色固體。該物在乙醇中加熱迴流下懸 濁洗淨，而得標題化合物之白色結晶（1 8 3 m g，4 7 · 6 % ) (186) (186)1280876 义谷 _ : &gt; 2 7 0 °C。 只、NMR (DMSO— d6) ： δ 7.83 ( 1H ^ s ) ，8· 1 5 ( 1 H d 5 J = 3.3Hz )，8.36(lH，d，J=3.0Hz)，8.40( j ，12.43 ( 1H，s )。 以下實施例中，引用實施例4之製造法時，醯鹵化劑 採用磷醯氯。鹼使用吡啶。又，反應溶劑採用二氯甲烷、 四氫呋喃等之單一或其混合溶液。 實施例25 :化合物號碼25之化合物的製造 依實施例24 —樣之操作，使用5 -氯一 2 -羥基兹鹼 酸和2-氯一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：42.9%。 NMR ( DMSO- d6 ) :57.52(lH，dd，J=84, 2.1Hz ) ，7.81(lH，d，J=8.4Hz) ，8.16(1H，S)， 8.39(lH’d，J=2.7Hz) ，8.96(lH，d，j=2.lHz)， 12.76 ( 1H，s ) ，13.23 ( 1H，s )。 實施例26 :化合物號碼26之化合物的製造 依實施例24 —樣之操作，使用5 一氯一 2一羥基济驗 酸和3，5—一（1，1 一一甲基）乙基〕苯胺做爲原料， 得標題化合物。 收率：5 9 · 1 %。 1H—NMR(DMSO—ds) ： δ 1.29(18H，s)，， 7.1 j -189 - (187) 1280876 (1H，t，J = 1.8Hz ) ，7·52 ( 2H，d，J=1 ·8Ηζ ) ，8.07 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.35 ( 1H，d，J=3.3Hz) ，11.92 ( 1H，s ) ，13.10 ( 1H，s )。 實施例27 :化合物號碼27之化合物的製造 依實施例24 —樣之操作，使用3 —羥基吡啶一 2 -羧 酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 物。 收率：4 5 · 0 %。 1H— NMR(CDC13) ： δ 7.40( 1Η，dd，j=8.4， 1.8Hz) ，7.46 ( 1H，dd，J= 8·4，4·2Ηζ) ，7·68 ( 1H，s )，8.16 ( 1H，dd，J = 4.2，1.2Hz ) ，8.25 ( 2H，s )， 10.24 ( 1H，s ) ，1 1.42 ( 1H，s )。 實施例2 8 :化合物號碼2 8之化合物的製造 氬氣中，溶解3，5 -二（三氟甲基）苯基異氰酸酯 (255mg，l.Ommol)於四氫呋喃（5 m£)中，加入含有6 一氯—氧基卩引卩朵（184mg，l.lmmol)之四氫咲喃（5 m£) 溶液，三乙胺（0·3 W )，在室溫下攪拌4小時。反應混 合物注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得殘 渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製 ，而得標題化合物之桃紅色固體（172· 2mg，40.7% )。 JH - NMR ( DMsO - d6 ) : δ 3·97(2Η，s ) ，7.29 ( -190- (188) 1280876 8.1Hz )， 8.3 8 ( 2H， 1H，ddJ= 8·1，2.1Hz) ，7.41 ( 1H ’ d ’ J 二 7.88(lH，s) ，8.04(lH，d，J=2.1Hz) ’ s ) ，1 0.93 ( 1H，s )。 實施例29 ··化合物號碼29之化合物的製造 丨暗啉一 2 — ，得標題化 2H，m)， (2H，m ) 3，s ) 〇 依實施例1 6 —樣之操作，使用3 -經基问 羧酸和3，5-二（三氟甲基）苯胺做爲原料 合物。 收率：2.7 °/〇。 - NMR ( DMSO - d6 ) :6 7.40 - 7.45 ( 7·69 ( 1H，td，J = 8.4，1 ·5Ηζ ) ，7·90 — 7·93 ，8.41 ( 2Η，s) ，11·64 ( 1Η，s) ，13.02 ( 1 實施例3 0 ·•化合物號碼3 0之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Sigma — Aldrich公司 型錄條碼：S83846 - 2 實施例3 1 :化合物號碼3 1之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Maybridge公司 型錄條碼：RDR 01 8 1 8 實施例32 :化合物號碼32之化合物的製造 -191 - (189) (189)!28〇876 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和1 一萘胺 做爲原料，得標題化合物。 收率：6 5.0 % ]H - NMR ( DMsO - d6 ) ： δ 7·09(1Η，d，J二 8·7Ηζ )’7·51— 7.61(4H，m)，7.85(lH，d，J=8.4Hz)， 796(lH，d，J=7.5Hz)，7.99-8.05 (2H，m) &gt; 8.13 (lH，d，J=2.7Hz) ，10.88(lH，s) ，12.31(1H，s 實施例33:化合物號碼33之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5一氯柳酸和4一甲氧 基- 2 -蔡胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 4.3 %。 NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.99 ( 3H » s ) ，7.05( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.30 ( 1H，d，J=1.5Hz) ，7.39 -
7.45(lH，m) ，7.48— 7.54(2H，m) ，7.83(lH，d，J =7.8Hz ) ，8.00(lH，s) ，8.02(lH，d，J=2.4Hz) ，8.09 ( 1H，d，J = 7.8 Hz ) ，10.54 ( 1H，s) ，11.88 ( 1 H，s ) o 實施例34 :化合物號碼34之化合物的製造 (1) 2—乙醯氧基一 5 —氯苯甲酸 在5 —氯柳酸（13.35g，77mmol)，無水乙酸（20J )之混合中，慢慢滴加濃硫酸（〇·〇8 W )。反應混合物固 f -192- (190) 1280876 化後，注入冰水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所 得殘渣以正己烷懸濁洗淨，而得標題化合物之白色結晶（ 15.44mg，9 0.3% ) ° lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.25 ( 3Η ^ s ) ，7.27( 1H，d，J= 8·7Ηζ ) ，7.72 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.89(lH，d，J=2.7Hz) ，13.47(1H，S) 〇 (2) 2—乙醯氧基一 5 —氯一N— (i 一甲氧基萘一 3 一基）苯甲醯胺（化合物號碼3 4 ) 依實施例24 —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 5-氯 苯甲酸和4-甲氧基一 2—萘胺做爲原料，得標題化合物 收率：3 9.9 %紅色固體。 - NMR ( DMSO - d6 ) :S2.23(3H，s) ，3.96(
3H，s) ，7.23(lH，d，J=1.2Hz) ，7.34(lH，d，J = 8.7Hz ) ，7:40 ( 1H，dt，J = 8·1，ί .2Hz ) ，7.50 ( 1H， dt，J= 8.1，1 .5Hz ) ，7.67 ( 1H，dd，J = 8.7，2·7Ηζ ) ，7·81 ( 1H，d，J=8.7Hz) ’ 7.82 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8.02(lH，s) ，8.08(lH，d，J=—8.7Hz) ，10.58( 1H，s ) 〇 實施例3 5 :化合物號碼3 5之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2 —胺基 -193- (191) (191)1280876 —4，5，6，7 —四氫苯駢〔b〕噻吩一 2 —羧酸乙酯做爲原 料，得標題化合物。 收率：4 9 · 6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.32(3H，t，J=7.2Hz )，1·74 ( 4H，br ) ，2.63 ( 2Η，br ) ，2·75 ( 2H，br ) ，4.30 (2H，q，J=7.2Hz) ，7.05 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.50 ( 1 H，dd，J = 8·7，3.0Hz ) ，7.92 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，12.23(lH，s) ，13.07(lH，s)。 實施例36:化合物號碼36之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3 -胺基 - 5 -苯基吡唑做爲原料，得標題化合物。 收率：9 · 2 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ6·98 ( 1H，d，J = 8.8Hz )
，7.01 ( 1H，s) ，7·35 ( 1H，t，J = 7·6Ηζ ) ，7.46 ( 2H ，t，J= 7·6Ηζ) ，7·58 ( 1H，dd，J = 8.8，2.8Hz )， 7.747.76(2H，m) ，8.19(lH，s) ，10.86( lH，s)， 12.09 ( 1H，s ) ，1 3 ·00 ( 1 H，br s )。 實施例3 7 :化合物號碼3 7之化合物的製造 (1) 2 -胺基一 4，5—二乙基曙唑 溶解二乙基乙酮醇（l.〇3g，8.87mmol )於乙醇（15 m£)中，加入胺基氰（〇.75mg，17.7mm〇l )，乙醇鈉（ 1.21g，17.7mm〇l )，在室溫下攪拌3.5小時。反應混合 -194- (192) 1280876 物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽 膠管柱層析法（以二氯甲烷：甲醇=9 : 1 )精製，而得標 題化合物之黃色不定形物質（ 3 69.2mg，29.4%)。 NMR(DMSO-d6) :3 1.04(3H，t，J=7.5Hz )’ 1·〇6 ( 3H，t，J= 7·5Ηζ ) ，2 · 2 0 ( 2 Η，q，J = 7 · 5 Η ζ )，2.43(2H，q，J=7.5) ，6.15(2H，S) 〇 (2) 2—乙醯氧基一 5 —溴一 Ν— (4，5 —二乙基聘 唑一 2—基）苯甲醯胺 實施例24 —樣操作，使用2 —乙醯氧基一 5 一溴苯甲 酸和2 -胺基- 4，5 —二乙基噚唑爲原料，得標題化合物 收率：2 2.0 %。 J = 7.5Hz )， 2.48 ( 2H，q 6.96 ( 1H，d )，8.32 ( 1H 照「Europian ，第 31卷， NMR ( CDC 1 a ) :S1.22(3H，t， 1 ·23 ( 3Η，t，J = 7·5Ηζ ) ，2·38 ( 3H，s) ，J=7.5Hz) ，2·57 (2H，q，J=7.5Hz)， ，J = 8.7Hz ) ，7.58 ( 1H，dd，8.7，2.7Hz ，），1 1.40 ( 1H，br )。 〔2 —乙醯氧基一 5 —溴苯甲酸：參 Journal of Medicinal Clemi stry，1 996 年 861〜8 74頁」以5—溴柳酸和無水乙酸爲原料，依照例34 (1 ) 一樣之操作製成。〕 -195- (193) 1280876 (3) 5 —溴一N— (4，5 —二乙基 Of 唑一2 一羥基苯甲醯胺（化合物號碼3 7 ) 依實施例2 ( 2 ) —樣之操作，使用2 —乙 —溴—N - （4，5 —二乙基鳄唑一 2 —基）苯甲 料，得標題化合物。 收率：7 0.2 %。 - NMR ( CDC13 ) (5 ·· 1.25(3H，t，J = 1.26(3H，t，J二 7·5Ηζ) ，2.52(2H，q，J = 2.60(2H，q，J=7.5Hz) ，6.84(lH，d，J =
7·43 ( 1H，dd，J = 8.7，3.0Hz ) ，8.17 ( 1H 3.0Hz) ，11.35(lH，br) ，12.83， （lH，br) 實施例3 8 :化合物號碼3 8之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸5 一 4，5 -二苯基噚唑做爲原料，得標題化合物。 收率：3 2.6 %。 熔點：1 8 8 — 1 8 9 °C。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98( 1H，d )，7.40-7.49 (6H，m) ，7·53— 7·56 (2H， —7.63(3H，m) ，8.01(lH，d，J=2.4Hz) 2 H，b r s ) 0 〔2 -胺基一 4，5 -二苯基Df唑：參照 Organichaskoi khimii (蘇俄），1 980 年，第 1( 頁」〕。 一基）一 2 醯氧基一 5 1醯胺爲原 7.5Hz )， 7.5Hz )， 8.7Hz )， ，d，J = o W 2 -胺基 ，J = 8.7Hz m ) ，7.59 ，1 1.80 ( 「 Zhaurnal 5 卷，2185 -196- (194) (194)1280876 實施例3 9 :化合物號碼3 9之化合物的製造 (1) 2—胺基一 4，5-二（呋喃一 2-基）吗哗 溶解咲喃偶姻（〇.50g，2.60mmol)於乙醇（15 m£) 中’加入胺基氰（218.8mg，5.20mmol)，乙醇鈉（ 530·8 m g，7.8 0 m m ο 1 )，在室溫下攪拌2小時。反應混合物注 入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠層 析法（以己烷：乙酸乙酯=1 : 1 - 1 : 2 )精製，而得標題 化合物之黑褐色結晶（175· Omg，31.1%)。 1H—NMR(DMSO — d6) ： δ 6.59 ( 1H，dd，J=3.3， 2.1Hz ) ，6.62(lH，dd，J=3.3，2.1Hz) ，6·73(1Η， dd，J= 3.3，0.6Hz ) ，6.80 ( 1H，dd，J = 3.3，0.9Hz) ，7.〇5(2H，s) ，7.75-7.76 (2H，m)。 -197- (195) 1280876
(lH，d，J=3.3Hz) ，7.37(lH，dd，J ，7·80 ( 1H，dd，J= 1.8，0.9Hz ) ，7.84 1·8，0·9Ηζ) ，7·92 ( 1H，d，J = 3·0Ηζ ) b r ) o 實施例40 :化合物號碼40之化合物的製造 (1) 2 —乙醯氧基一 N— (5 —三氟甲^ 噻二唑一 2—基）苯甲醯胺 依例2 ( 1 ) —樣之操作，使用Ο —乙® —胺基一 5—（三氟甲基）一1，3，4 —噻二 標題化合物。 收率：5 1 · 1 %。
lH - NMR ( DMSO - d6 ) (5 2.23 ( 3H 1H，dd，J= 8·0，1·2Ηζ) ，7·45 ( 1H， 1.2Hz ) ，7·69 ( 1Η，td，J = 8.0，2·0Ηζ ) dd，J=8.0，2.0Hz) ，13.75(lH，brs)。 8.7，2.7Hz ) (1 Η，dd，J = ，14.88 ( 2H， _ — 1 1 2 3 4 3 4 4 — I基柳醯氯和2 唑爲原料，得 ，s ) ，7.32 ( td ， J = 7.6 ， ，7.87 ( 1H， ，3，4 一噻二 -乙醯氧基一N 基）苯甲醯胺 Η，td， J = 8.0 -198- 1 2—羥基一N— (5—三氟甲基一1 唑一 2—基）苯甲醯胺（化合物號碼40) 2 依實施例2 ( 2 ) —樣之操作，使用2 -—(5—三氟甲基一1，3，4 —噻二唑—2 — 爲原料，得標題化合物。 3 收率：9 2.9 %。 4 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.00(1 (196) (196)1280876 ，0.8Hz ) ，7.06 ( 1H，d，J 二 8·4Ηζ ) ，7.5 1 ( 1H，ddd ，j=8.4，7.6，2.0Hz) ，’7.92 ( 1H，dd，J = 8.0，1.6Hz )，12.16 ( 1H，br)。 實施例4 1 :化合物號碼4 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 —胺基 —5 —三氟甲基一 1，3，4一噻二唑做爲原料，得標題化合 物。 收率：8 0.2 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·01 ( 1Η，d，J=9.0Hz )，7.63(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.97(lH，d，J = 2.4Hz )。 實施例4 2 :化合物號碼4 2之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和5 -胺基 - 2 -氯吡啶做爲原料，得標題化合物。 收率：1 2.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d，J=9.0Hz )，7.49(lH，dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.54(lH，d，J =
8.4Hz ) ，7.88(lH，d，J=2.7Hz) ，8.21(lH，dd，J =8.7，2·7Ηζ) ，8·74 ( 1H，s) ，10.62 ( 1H，s)， 11.57(lH，s)。 實施例43 :化合物號碼43之化合物的製造 -199- (197) (197)1280876 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2 —胺基 一 6 -氯一 4 一甲氧基嘧啶做爲原料，得標題化合物。 收率：2.2%，白色固體。 . !H - NMR ( DMSO - d6 ) :8 3.86(3H，s) ，6.85(
lH，s) ，7.01(lH，d，J=9.0Hz) ，7.47(lH，dd，J
= 9.0，3.0Hz ) ，7.81 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，11.08 ( 1 H ，s ) ，1 1 .65 ( 1H，s )。 實施例44 :化合物號碼44之化合物的製造 依實施例24 —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 5-氯 苯甲酸和5 -胺基吲哚做爲原料，得標題化合物。 收率：1 3.3 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.20(3H，s ) ，6.41 ( 1H，t，J = 2.1Hz ) ，7·27 — 7.3 6 ( 4H，m ) ，7·63 ( 1H， dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.74 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，7.93 ( lH，s) ，10.21 (lH，s) ，11.04(lH，s)。 實施例45 :化合物號碼45之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Peakdale公司 型錄條碼：PFC— 0448 實施例46 :化合物號碼46之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 —胺基 -200- (198) 1280876 喹啉做爲原料，得標題化合物。 收率：4 · 3 % 〇 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.07( 1Η，d，J=8.7Hz
)，7.51(lH，dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.61(lH，dt，J = 7.8，1.2Hz) ，7·70(1Η，dt，J=7.8，1.5Hz) ，7.98
(2H，d，J=3.0Hz) ，8.01(lH，s) ，8.82(lH，d，J -2.4Hz ) ，10.80(lH，s) ，11.74(lH，s)。
實施例4 7 :化合物號碼4 7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -胺基 - 9 -乙基咔唑做爲原料，得標題化合物。 收率：6 4 · 6 %。 JH- NMR ( DMSO- d6) : δ 1·33 (3H，t，J = 7.0Hz) ，4.46 ( 2H，q，J = 7·0Ηζ ) ，7 · 0 4 ( 1 H，d，J = 9 · 0 H z ) ，7.21(lH，t，J=7.3Hz) ，7.45— 7.52 (2H，m)，
7.64 - 7.65 ( 2H，m ) ，7 · 7 0 ( 1 H，d，J = 8 · 4，1.9 H z ) ，8.11— 8.15(2H，m) ，8.49(lH，d，J=1.9Hz)， 10.55 ( 1H，s ) ，12.22 ( 1H，s )。 實施例48 :化合物號碼95之化合物的製造 依實施例2(1) —樣之操作，使用0-乙醯基柳醯 氯和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 物。 收率：8 4 · 2 %。 -201 - 1280876 (199)
:δ 2·36 ( 3H，s ) , 7.19 ( ，7·39 ( 1H，td，J = 7.6， =8 · 0，7 · 6，1 · 6Hz ) ，7.65 J = 8.0，1.6Hz ) ，8· 1 1 ( 2H NMR ( DMSO - d6 ) 1H，dd，J = 8.0，1 ·2Ηζ ) 1 ·2Ηζ ) ，7.57 ( 1H，ddd， (1H，s ) ，7.83 ( 1H，dd， ’ s ) ，8.3 1 ( 1H，s )。 實施例49 :化合物號碼48之化合物的製造
依貫施例2(2) —樣之操作，使用2—乙醢氧基一 N 一〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號碼 9 5 )做爲原料，得標題化合物。 收率：4 5 . 1 %。 H— NMR(DMS0- d6) ： δ 6.96— 7.02 (2H&gt; m)， 7.45 ( 1H，ddd，J = 8.0，7·2，1 ·6Ηζ )，7·81 ( ih，s)， 7·87 ( 1H，dd，J = 8.0，1·6Ηζ )，8.46 ( 2H，s)，10.80 (1H，S) ，11.26(lH，s)。 實施例5 0 :化合物號碼4 9之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氟柳酸和3，5 一 一（二氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 8.7 %。 lK- NMR ( DMSO - d6) : δ 7·04(1Η，ddd，J=9.0 ，4.5，1·2ΗΖ)，7.3 0 - 7.3 7 ( 1 H，m )，7.66 ( 1H，ddd ’ J = 9.0，3.3，1 ·2Ηζ )，7.84 ( 1H，s)，8.46 ( 2H，s) ，1〇·85 ( 1H，s) ，11.21 ( 1H，br s)。 -202- (200) (200)1280876 實施例5 1 :化合物號碼5 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳哮和3，5 — 二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 5.5 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·05 ( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7·49 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.85 ( 1H，s)， 7.87 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.45 ( 2H，s) ，10.85 ( 1H， s ) ，1 1.39 ( 1H，s )。 實施例5 2 :化合物號碼5 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3，5 — 二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 8 · 5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·98 ( 1H，d，J=8.8Hz )，7.59(lH，dd，J=8.8，2.8Hz) ，7.83(lH，s)，
7.98(lH，d，J=2.8Hz) ，8.43(2H，s) ，10.82(1H ，s ) ，1 1 .37 ( 1H，s )。 該化合物也可依下述方法製得。 含有2 —乙醯氧基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）〕 苯甲醯胺（化合物號碼95; 100mg，0.25mmol)之四氯化 碳（8 m£)溶液中，加入鐵粉（30mg，0.54mmol)，溴（ 0.02 U ^ 0.39mmol)，在5 0 °C下攪拌4小時。反應混合 物冷卻至室溫後，注入硫酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃 -203- (201) 1280876 取。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗淨，以無 燥。減壓蒸餾溶液，所得殘渣用矽膠管柱層析 烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，而得標題化合物 ( 600mg，5 4.9% ) 〇 實施例53 :化合物號碼52之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -碘柳！ 二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物 收率：6 2.2 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.86(1H，c )，7·74 ( 1H，dd，J = 8·7，2·4Ηζ ) ，7.84 ( 8.13(lH，d，J=2.1Hz) ，8.84(2H，s)， ，s ) ，：l 1 ·4 1 ( 1 H，s )。 實施例54 :化合物號碼53之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-硝基才 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 收率：5 7 · 2 %。 ]H - NMR ( DMsO - d6 ) : δ 7.18( 1H，d )，7.86(lH，s) ，8.31(lH，dd，J=9.0’ 8.45 (2H，s) ，8.70(lH，d，J=3.0Hz)， ，s ) ° 實施例55 :化合物號碼54之化合物的製造 水硫酸鈉乾 法（以正己 之白色固體
和 3，5- ，J= 8·4Ηζ 1 Η，s )， 10.82 ( 1H
酸和3，5 物。 ，J = 9.0Hz 3.0Hz )， 1 1.12 ( 1H -204 - (202) (202)1280876 (1) 2—苯甲氧基一 5 —甲醯基苯甲酸苯甲酯 將 5 —甲醯基柳酸（4.98g，30mmol)，苯甲基溴（ 15.39g，90mmol )，碳酸鉀（16.95g，12 Ommol )，甲基 乙基酮（3 5 0 J )之混合物，加熱迴流8小時。冷卻後， 減壓蒸餾溶劑，加入2N鹽酸於殘渣中，以乙酸乙酯萃取 ，用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之，減壓蒸 餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙 酯=3 : 1 )精製，在異丙醚中加熱迴流下懸濁洗淨，而得 標題化合物之白色固體（5.98g，57.5%)。 NMR ( CDC13 ) :S5.27(2H，s) ，5·37(2Η， s ) ，7.15(lH，d，J=9.0Hz) ，7·26— 7.46 ( 10H，m) ，7·99 ( 1 Η，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.36 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，9.91 ( 1H，s )。 (2) 2—苯甲氧基一 5—氰基苯甲酸苯甲酯 將2—苯甲氧基一 5 —甲醯基苯甲酸苯甲酯（693mg， 2mmol )，鹽酸經胺（167mg，2.4mmol) ，N—甲基 Π比咯 烷酮（3 m£ )之混合物，在1 1 5 °c下攪拌4小時。冷卻反 應混合物，加入2N鹽酸（5 W )，水（3 0 W )，以乙酸 乙酯萃取之。有機層用2N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾溶劑，所得殘渣 在異丙醚中加熱迴流下懸濁洗淨，而得標題化合物之白色 固體（527mg，76.7% )。 NMR ( CDCla ) ： δ 5.23 ( 2Η ^ s ) ，5·35(2Η， -205- (203) (203)1280876 s ) ，7·08 ( 1H，d，J = 8.7Hz) ，7 · 3 3 — 7 · 4 3 ( 1 0 H，m ) ，7.70(lH，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.13(lH，d， J = 2.4Hz )。 (3) 5-氨基柳酸 2 —苯甲氧基一5 —氰基苯甲酸苯甲酯（446mg， 1 .3 mm ο 1 ) ，5°/〇|£ —碳（45mg)中，加入乙醇（10 m£) ，四氫呋喃（1 〇 )，在室溫下加氫反應2小時。濾除 不溶性物，減壓蒸餾溶劑，而得標題化合物之白色固體（ 2 1 2mg 1 2 100.0%)。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02(1Η，d，J=8.7Hz )，7.82(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.12(lH，d，J = 2.1Hz)。 -206- 1 N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一5 -氰基 一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號碼54 ) 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氰基柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 6 · 6 %。 2 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·15(1Η，d，J=8.7Hz )，7.85(lH，s) ，7.86(lH，dd，J=8.7，2.1Hz)， 8.22(lH，d，J=2.4Hz) ，8.43(2H，s) ，10·93(1Η ，s ) ，12.00 ( 1H，br s )。 (204) (204)1280876 實施例56:化合物號碼56之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —甲基柳酸和3，5 一二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 4 · 9 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·92(1Η，d，J = 8.7Hz )，7.28 ( 1H，dd，J=8.7，1 .8 H z ) ，7.71 ( 1H，d，J = 1·8Ηζ) ，7.82(lH，s) ，8.47(2H，s) ，10·80(1Η， s ) ，1 1 · 1 4 ( 1 H，s )。 實施例57:化合物號碼56之化合物的製造 (1)5 —〔（1，1 一二甲基）乙基〕柳酸 含有5— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一2 —羥基苯甲 醛（2.15g，12.1mmol)之 1，4一二噁烷（1〇〇2)，水 (40 J)溶液中，加入胺磺酸（1.76g，18.1 mmol)，磷 酸—鈉（7.33g，47mmol )。該混合物在冰冷下，滴加含 次氯酸鈉（1.76g，15.5mmol )之水溶液（10 J )，攪拌 1小時。繼之，加入亞硫酸鈉（1 .g〇g，14.3mmol )於混 合物中，攪拌3 0分鐘。加入濃鹽酸於反應混合物調整爲 ρ Η 1。減壓蒸態1 ’ 4 一二B惡院，所得殘渣以乙酸乙醋萃取 之。有機層以水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥之 ，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用正己烷懸濁洗淨，得標題化 合物之白色粉末（1.81g，77.4%)。 1H ^ NMR ( DMSO — d6) : δ 1·26(9Η，s) ，6.90 ( 1H，d » J = 9.0Hz ) ，7.58 ( 1H，dd，J=8.7，2.4Hz)， -207- (205) 1280876 7.75(lH，d，J=2.4Hz) ，11.07(lH，brs)。 (2) N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 5- 〔（ 1，1—二甲基）乙基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼 56 )
依實施例16 —樣之操作，使用5 —〔（ 1，1 一二甲 基）乙基〕柳酸和3，5_二（三氟甲基）苯胺做爲原料 ，得標題化合物。 收率：5 3.8 %。 NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1.30 ( 9Η ^ s ) ,6.96( lH，d，J=8.7Hz) ，7.50( lH，dd，J=8.7，2.4Hz)， 7.82(lH，d，J=2.4Hz) ，7.83(lH，s) ，8·46(2Η， s ) ，10.80 ( 1H，s) ，11.12 ( 1H，s) 0
實施例5 8 :化合物號碼5 8之化合物的製造 (1) 5 —乙醯基一 2 —苯甲氧基苯甲酸甲酯 將5—乙醯基柳酸甲酯（13.59g，70mmol)，苯甲基 溴（17.96g，105mmol )，碳酸鉀（19.35g，140mmol )， 甲基乙基酮（3 5 0 W )之混合物，加熱迴流8小時。冷卻 後，減壓蒸餾溶劑，加入2N鹽酸於殘渣中，以乙酸乙酯 萃取。用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮 後，殘渣經異丙醚再結晶處理，而得標題化合物之白色固 體（14.20mg，71.4% )。 -208- (206) (206)1280876 lU - NMR ( CDC13 ) : δ :2.58(3H，s) ，3.93( 3H，s) ，5.27(2H，s) ，7.07(lH，d，J=8.7Hz)， 7.26— 7.43 (3H，m) ，7.47-7.50 (2H，m) ，8.07 ( 1H ，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.44(lH，d，J=2.4Hz)。 (2) 5—乙醯基一 2—苯甲氧基苯甲酸 溶解5 —乙醯基一2 —苯甲氧基苯甲酸甲酯（5.69g， 20mmol)於甲醇（20 m£)，四氫咲喃（20 m£)之混合溶 液中，滴加2N氫氧化鈉（1 1 W )，攪拌8小時。減壓蒸 餾溶劑，加入2N鹽酸於殘渣中，以二氯甲烷萃取。用水 ，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮，殘渣用 異丙醚洗淨，而得標題化合物之白色固體（4.92g，91.0% )0 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ：δ 2.55(3H»s) ，5.32( 2H，s) ，7.30-7.43 (4H，m) ，7.49 — 7.52 (2H，m) ，8.09 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，8.22 ( 1H，d， J = 2.4Hz )。 (3) 5_乙醯基一2 —苯甲氧基一N— 〔3，5 —二（ 三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 依實施例24 —樣之操作，使用5—乙醯基一 2—苯甲 氧基苯甲酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得 標題化合物。 收率：6 3 · 1 %。 -209- (207) 1280876 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.57 (3H，s)， lH，d，J=8.7Hz) ，7.86(lH，s) ，8:05(1H， =8.4 » 2.1Hz) ，8.44(lH，d，J=2.1Hz) » 8.47 s ) ，10.96 ( 1H，s ) ，1 1.97 ( 1H，br s )。 (4) 5 —乙醯基一N— 〔3，5—二（三氟甲基 〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼78 ) 5—乙醯基一 2—苯甲氧基一 N—〔3，5—二（ 基）苯基〕苯甲醯胺（602mg，1.25mmol) ，5%鈀 60mg)中，加入乙醇（6 m£) ’四氣咲喃（72 溫下進行加氫反應3 0分鐘。濾除不溶性物後’減 溶劑，殘渣用正己烷-乙酸乙酯再結晶處理，而得 合物之白色固體（ 230mg，47.0%)。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.59(3H，s)， 2H，s ) ，7.3 2 - 7.3 6 ( 3 H，m ) ，7.43 ( 1H，c 8.7Hz ) ，7·52— 7.55 (2H，m) ，7.82 ( 1H，s) (1H，dd，J二 8.7，2·4Ηζ) ，8.25 ( 1H，d，J = 2 ，8.31 ( 2H，s) ，10.89 ( 1H，s)。 實施例5 9 :化合物號碼5 7之化合物的製造 懸濁5 —乙醯基一 N —〔 3，5 —二（三氟甲基 〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼 78; 50. 0.13mmol)於乙醇（2 m£)中，加入氫化硼鈉（23 0.62mmol )，在室溫下攪拌12小時。反應混合物 7.11( dd，J (2H， )苯基 三氟甲 一碳（ )，室 壓蒸餾 標題化 5.35 ( i，J = ，8·16 • 4Hz ) )苯基 5mg， • 6 m g， 注入稀 -210- (208) (208)1280876 鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之’。有機層用水，飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用異丙醚 /正己烷懸濁洗淨，而得標題化合物之白色粉末（39.7mg ，7 8 · 3 % )。 - NMR ( DMSO - d6 ) :6l.34(3H，d，J=6.3Hz )，4.71(lH，q，J=6.3Hz) ，5.18(lH，brs) » 6.97 (1H，d &gt; J = 8.4Hz ) ，7.44 ( 1H，dd，J=8.4，2.1Hz )
，7.84(lH，s) ，7.86(lH，d，J=2.1Hz) ，8.48(2H ，s ) ，10.85 ( 1H，s ) ，1 1.32 ( 1H，s )。 實施例60 :化合物號碼5 8之化合物的製造 溶解5—乙醯基一 N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基 〕—2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼 78 ; lOO.Omg， 0.26mmol )於乙醇（3 )中，力[]入吡啶（4 5 // 1， 0.5 6mmol ) ，Ο—甲基經胺鹽酸鹽（25. 8mg，0.31mmol) ，加熱迴流1小時。冷卻後，反應混合物注入稀鹽酸中， 以乙酸乙酯萃取。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠層析法（己烷 :乙酸乙酯=4 ·· 1 )精製’而得標題化合物之白色結晶（ 102.1mg，95.3% )。 lU - NMR ( DMsO - d6 ) : δ 2.19 (3H，s ) ，3.91 (
3H，s) ，7.05 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7·77 ( 1H，dd，J
=8.7，2.4Hz) ，7.85 ( 1H，s) ，8.0 9 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.47 ( 2H，s ) ，1 〇 · 8 7 ( 1 H，s ) ，1 1 · 4 8 ( 1 H -211 - (209) (209)1280876 s ) 〇 實施例6 1 :化合物號碼5 9之化合物的製造 依實施例60 —樣之操作，使用5—乙醯基一 n-〔3 ’ 5 —二（三氟甲基）苯基〕—2 -羥基苯甲醯胺（化合物 號碼7 8 )和〇 -苯甲基羥胺鹽酸鹽爲原料，得標題化合 物。 收率：7 9.9 %。 NMR ( DMsO - d6 ) : δ 2·24(3Η，s ) ，5.20 ( 2Η，s ) ’ 7·04 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ’ 7 · 2 9 - 7 · 4 7 ( 5 H， m) ，7.76 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.85 ( 1H，s)，
8.〇7(lH，d，J=2.1Hz) ，8.46(2H，s) ，10.87(1H ’s) ，11.47(lH，s)。 實施例62 :化合物號碼60之化合物的製造 (1) 5 —（2,2 —二氰基乙嫌一 1—基）一2 -經基苯 甲酸， 溶解丙二醯腈（132mg，2mmol )於乙醇（6 J )中 ’加入 5 -甲醯基柳酸（3 3 2mg，2mmol )，在冰水中冷 卻後，加入苯甲胺（0.1 W )，在室溫下攪拌2小時。濾 取所析出頁色結晶》以乙醇再結晶處理’而得標題化合物 之淡黃色固體（139.9mg，32.7%)。 ιϋ - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·12(1Η，d，J=8.7Hz )，8.09 ( 1Η » dd，J=8.7，2·4Ηζ) ，8.41 ( 1 Η » s )， -212- (210) (210)1280876 50 ’ （ 1H，d，2·4Ηζ ) 0 (2)·ν— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕—5一 （2 ，2 一二氰基乙烯一 1 一基）2 -羥基苯甲醯胺（化合物號 碼60 ) 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -（ 2，2 -二氰基 乙烯一 1〜基）一2一經基苯甲酸和3，5—二（三氟甲基 )苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：9.1 %。 'H- NMR ( DMSO- d6) : δ 7·13 ( 1H，d’ J=9.0Hz )，783(ih，s) ，8.04(lH，dd，J=9.0，2.4Hz)， 8.36 ( 1H，s) ，8.38 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，8·43 (2H， s) ’ 11.43 (1H，s) o 實施例63 :化合物號碼62之化合物的製造 (1) 5— 〔 （2 —氰基一 2—甲氧基羰基）乙烯一 1一 基〕一 2—羥基苯甲酸 5—甲醯基柳酸（332mg，2mmol)，氰基乙酸甲酯（ 198mg，2mmol)，乙酸（6 m£)之混合物中，加入三乙 胺（〇 · 2 )，加熱迴流5小時。冷卻後，反應混合物注 入水中，濾取析出結晶，經正己烷再結晶處理’而得標題 化合物之淡黃色固體（ 327.7mg，66.3%)。 1ιΆ - NMR ( DMSO - d6 ) :S3.85(3H，s) ，7·15(1Η， d，J = 8.7Hz ) ，8.20 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.37 -213- (211) 1280876 ，（1H，s)，8·66 ( 1H，d，卜 2 4Hz)。 (2)3— ( {N— 〔3，5 —二（三氟甲基·）苯 甲醯基} 一 4一羥苯基）〜2〜氰基丙烯酸甲酯（化 碼62 ) 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一〔 （ 2 一 _ —甲氧基羰基）乙烯一 1〜基〕一2 —羥基苯甲酸和 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 6.3 %。 NMR ( DMSO - d6) : δ 3.85 ( 3Η 5 s )， lH，d，J=9.0Hz) ，7.85(1H，s) ，8·20(1Η， =8.7 » 2.1Hz) ，8.33 ( 1Η » s ) ，8.45 ( 2 Η * s ) (lH，d，2.1Hz) ，ll.〇〇(lH，s) ，11.03(1H， 實施例64 :化合物號碼6 1之化合物的製造 溶解3— ( {N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯 甲醯基} 一 4一經苯基）一 2—氰基丙嫌酸甲酯（化 碼 62; 50mg’ O.llmmol)於乙醇（5m£)中，加入 氧化鈉（〇·11 ni，0.22mmol)，在室溫下攪拌 3 反應混合物傾注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾 殘渣經乙酸乙酯再結晶處理，而得標題化合物之淡 體（13.5mg，30.4% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·12( 1H，d，J: 基〕胺 合物號 ^基—2 ]3，5 7.19( dd，J ，8.50 s )。 基〕胺 合物號 2N氫 小時。 有機層 ，所得 黃色固 二 8.4Hz -214- (212) (212)1280876 )，7·84 ( 1H，s) ，7·94 ( 1H，dd，J = 8.4，2·1Ηζ )， 38(lH，d，J=2.1Hz) ，8.45(2H，s) ，9:87(lH，s )，1 1.41 ( 1H，s )。 實施例65 :化合物號碼63之化合物的製造 將N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕—2 —羥基一5 —碘苯甲醯胺（化合物號碼52 ; 475 mg，1 mmol )，苯乙 M ( 130mg » 1.25mmol)，乙酸 (4.5mg，0.02mmol) ，三個（鄰一甲苯基）膦（12.2mg，0.04mmol)，二異丙 胺（38 8mg，3mmol) ，N，N— 二甲基甲醯胺（2 tn£)之 混合物加熱迴流8小時。冷卻後，加入水用乙酸乙酯萃取 之。用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮 ，殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：異丙醚=2 ·· 1 — 1 : 1 )精製，而得標題化合物之淡黃色固體（173 mg，38.3% )° lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d，J=8.4Hz )，7.20 - 7.29 ( 3H，m ) ，· 7 · 3 8 ( 2 H，J = 7 · 5 H z )， 7.59 ( 2H，d，J = 7·5Ηζ ) ，7 · 7 2 ( 1H，d d，J = 8.4， 2.1Hz ) ，7.86(lH，s) ，8.07(lH，d，J=2.1Hz)， 8.49(2H，s) ，10.89(lH，s) ，11.33(lH，brs)。 實施例66 :化合物號碼66之化合物的製造 溶解N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 —5-捵苯甲醯胺（化合物號碼52; 950mg，2mmol)， -215 —— (213) (213)1280876 三甲基矽烷基乙炔（246mg，2.5mm〇l)於三乙胺（2 和N，N—二甲基甲醯胺（4 m£)中，氬氣下，加入四個 (三苯膦）銷（23mg，0.02mmol)，碘化亞銅（4mg， 0.02mmol )，繼之，在4 0 °C下攪拌2小時。反應混合物 冷卻至室溫後，注入乙酸乙酯（100 W )和1N枸櫞酸（ 100 m£)中，攪拌後以矽藻土過濾。乙酸乙酯層依序用水 ，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾溶劑 。所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 9 :1 )精製，而得淡橙色固體。經正己烷結晶處理，而得 標題化合物之白色結晶（286mg，32.1% )。 4 一 NMR(DMSO - d6) :6 0.23 (9H，s) ，7.00( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7·54 ( 1 Η，dd，J = 8·7，2.4Hz )， 7.85(lH，s) ，7.98(lH，d，J=2.1Hz) ，8·46(2Η， s ) ，10.86(lH，s) ，11.69(lH，s)。 實施例67 :化合物號碼64之化合物的製造 溶解N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基 一 5— 〔（三甲基矽烷基）乙炔基〕苯甲醯胺（化合物號 碼 66; 233mg，0.5mmol)於甲醇（1 m£)中，力口入 2N 氫 氧化鈉（1 W )，繼在室溫下攪拌1小時。反應混合物注 入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水 ，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾溶劑。 所得殘渣用乙醇-水晶析處理，而得標題化合物之灰白色 結晶（67mg，35.9%)。 ， -216- (214) 1280876 ]H - NMR ( DMsO - d6 ) : δ 4.11 (1H，s) ，7.02( lH，d，J=8.4Hz) ，7.55(lH，dd，J=8.4，2.1Hz) ’ 7.85(lH，s) ，7.98(lH，d，J=2.1Hz) ，8·46(2Η， s ) ，8.46(2H，s) ，10.86(lH，s) ，11.62(lH，s) 實施例68 :化合物號碼65之化合物的製造
依實施例66 —樣之操作，使用N—〔3，5—二（三 氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5-碘苯甲醯胺（化合物號碼 52 )和苯基乙炔爲原料，得標題化合物。 收率：4 0 · 8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) · δ7·06 ( 1H，d，J = 8.4Hz) ，7·42— 7.46 (3H，m) ，7·53— 7.57 (2H，m) ，7·64( 1H，dd，J = 8.7，2·1Ηζ ) ，7.86 ( 1H，s ) ，8·06 ( 1H，d » J = 2.1Hz ) ，8.48(2H，s) ，10.94(lH，s) ，11.64
(1H，br s )。 實施例69 :化合物號碼67之化合物的製造 溶解N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 一 5—碘苯甲醯胺（化合物號碼52; 200mg，0.42mmol) 於1，2—二甲氧基乙烷（34)，氬氣中加入四個（三苯 膦）鈀（16mg，0.0014mmol )，在室溫下攪拌5分鐘。 繼之，加入二經苯基甲硼垸（57mg，〇.47mmol)和1M碳 酸鈉（1 · 3 4 )，繼之，加熱迴流2小時。反應混合物冷 -217- (215) (215)1280876 卻至室溫後，注入稀鹽酸以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 依序用水，飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 蒸餾溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸 乙酯=6: 1—3: 1)精製，而得標題化合物之白色固體（ 109mg，61.1%) ° 】H— NMR(DMSO— d6) : δ 7.12(1H，d，8·7Ηζ) ，7·33 - 7.38(lH，m) ，7.48(2H，t，J = 7.5Hz) , 7.67 一 7.70 (2H，m) ，7.79 ( 1H，dd，J=8.4，2·4Ηζ)， 7.87 ( 1H，s ) ，8.17 ( 1H，d » J = 2.4Hz ) ，8·49 (2H， s ) ，10.92 ( 1H，s ) ，1 1.41 ( 1H，s ) 〇 實施例70:化合物號碼68之化合物的製造 依實施例58(4) —·樣之操作，使用n— （3，5 —二 (三氟甲基）苯基〕一2 —羥基一 5—（苯基乙炔基）苯甲 醯胺（化合物號碼6 5 )爲原料，得標題化合物。 收率：8 6 · 2 %。 - NMR ( DMSO - d6) : δ 2.88 ( 4Η &gt; s ) ，6.93( lH’d，J=8.1Hz) ，7·15 — 7.34(6H，m) ，7·76(1Η， d，J=2.4Hz) ，7.84(lH，s) ，8.47(2H，s) ，10.79 (1H，s) ，11.15 ( 1H，s)。 實施例71 :化合物號碼69之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用2 -羥基一 5—（三氟 甲基）苯甲酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料，得 -218- (216) (216)1280876 標題化合物。 | 收率：4 4.7 % 〇 - NMR ( CDCls ) : δ 7·17(1Η，d，J=9.0Hz) 7.72 - 7.75 ( 2H ^ m ) ，7.86(lH，s) ，8.17(2H，s) ，8.35 ( 1H，s ) 1 1 .88 ( 1H，s ) 〇 〔2—羥基一 5—（三氟甲基）苯甲酸：參照「 Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1996 年，第 44 卷 ，734頁」。 實施例72 :化合物號碼70之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用2—羥基—5-（五氟 乙基）苯甲酸和3，5-二（三氟甲基）苯胺爲原料，得 標題化合物。 lH - NMR ( CDC 13 ) : δ 7.19(lH，d，J = 9.0Hz) ，7.70 ( 1H，dd，J = 8.7，2.1Hz ) ，7.81 ( 1H，d， J = 2.1Hz) ，8.17(2H，s) ，8.37(lH，s) ，11·92(1Η ，s ) 0 〔2—羥基一 5—（五氟乙基）苯甲酸：參照「 C h e m i c a 1 a n d P h a r m a c e u t i c a 1 B u 11 e t i η ’ 1 9 9 6 年，第 4 4 卷 ，7 3 4頁」。 實施例73 :化合物號碼7 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用2 —羥基—5 —（吡咯 -219- (217) (217)1280876 一 1 一基）苯甲酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺做爲原料 ，得標題化合物。 收率：5 7 · 8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： 5 6.27(2H，dd，J二 2.4 ，1.86 ( 1H，s) ，7·10 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.29 ( 2H ，dd，J = 2.4，1 .8Hz ) ，7.66 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7.86(lH，s) ，7.98(lH，d，J=2.4Hz) ，8·47(2Η ，s ) ，10.89 ( 1H，s ) ，11.24 ( 1H，s )。 實施例74 :化合物號碼72之化合物的製造 依實施例69 —樣之操作，使用N—〔3，5-二（三 氟甲基）苯基〕一 2—羥基一 5—碘苯甲醯胺（化合物號碼 5 2 )和2 -噻吩基硼酸做爲原料，得標題化合物。 收率：4 4.4 %。 ]H ~ NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.08( 1Η，d，J= 8.4Hz
)，7.14 ( 1H，dd，J= 5.4，3.6Hz ) ，7.45 ( 1H，dd，J 二 3·6，1·2Ηζ) ，7.51 ( 1H，dd，J=5.1，0·9Ηζ) ，7.75
(lH，dd，J=8.4，2.4Hz) ，7.59(lH，s) ，8.08(1H ，d，J=2.4Hz) ，8.48(2H，s) ，10.91(lH，s)， 1 1 .38 ( 1H，s )。 實施例75 :化合物號碼73之化合物的製造 依實施例69 —樣之操作，使用N—〔 3，5—二（三 氟甲基）苯甲酸〕一 2—羥基一 5-碘苯甲醯胺（化合物號 -220- (218) 1280876 碼52 )和3 -噻吩硼做爲原料，得標題化合物。 收率：3 8.7 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·06( 1H，d，J:
)，7.57(1H，dd，J=4.8’ 1·5Ηζ) ，7.66(1H = 4·8，3·0Ηζ) ，7·81 - 7.84(2H，m) ’ 7.86(1 ，8.18(lH，d，J=2.lHz) ，8.49(2H，s)， 1H，s ) ，1 1 .33 ( 1H，s )。 實施例76 :化合物號碼74之化合物的製造 (1) 2—苯甲氧基一 5 — （2 —溴乙醯基）一 ，5—二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 溶解5 —乙醯基一2—苯甲氧基—N—〔3，5 — 氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（實施例58(3)之化 4.81g，lOmmol)於四氫咲喃（30 w£)中，加入苯 基三溴化銨（3.75g，lOmmol)，在室溫下攪拌12 反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層 酸氫鈉水溶液，水、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂 ，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠層析法（以正己烷： 酯=4 : 1 )精製，經用乙酸乙酯/正己烷再結晶處理 題化合物之白色固體（2.39mg，42.7%)。 NMR(DMSO - d6) ： δ 4.91 ( 2H ^ s )， 2H，s ) ，7·32 — 7·35 ( 3H，m ) ，7.47 ( 1Η， 9.〇Ηζ ) ，7·52— 7.56 (2H，m) ，7.82(lH，s) (1H，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.29 (JH，d，J =： =8·7Ηζ ，dd，J H，s ) 10.90 ( N — 〔 3 二（三 合物； 基三甲 小時。 用亞硫 乾燥後 乙酸乙 ，得標 5.36 ( d，J 二 ，8.21 L4Hz ) (219) 1280876 ，8·3 1 ( 2H，s ) ，10·91 ( 1H，s ) 〇 (2) 2—苯甲氧基一 N—〔3，5—二（三氟甲基）苯 基〕一 5—（2 —甲基噻Π坐一4 一基）苯甲醯胺 將2—苯甲氧基一 5— (2—溴乙醯基）—Ν— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（280mg，〇.5mmol ) ，硫乙醯胺（41mg，0.55mmol)，碳酸氫鈉（50mg， 0.60mmol )，乙醇（1 · 5 )之混合物，加熱迴流1小時 。反應混合物注入水中，用碳酸氫鈉中和，以乙酸乙酯萃 取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠層析法（以己烷：乙酸乙 酯=4: 1)精製，而得標題化合物之白色固體（181 mg， 6 7 · 5 % )。 lU - NMR ( DMSO - ds ) :S2.72(3H，s) ，5·29( 2Η，s ) ，7·33 — 7·36 (3Η，m) ，7·40 ( 1Η’ d，J = 9. ΟΗζ )，7·54— 7.57(2H，m) ，7.81(lH，s) ，7.94(1Η，
s ) ，8.12(lH，dd，J=8.7，2.1Hz) ，8.27(lH，d，J 二 2.1Hz) ，8.31(2H，s) ，10.86(lH，s)。 (3) N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一2—經基 一 5—（2—甲基噻唑一 4 一基）苯甲醯胺（化合物號碼74 ) 溶解2-苯甲氧基一 N—〔3，5— 一^ (二氣甲基）苯 基〕一 5—（2 —甲基噻唑一 4 一基）苯甲醯胺（160 mg -222- (220) (220)1280876 ，0.3mmol ) ，10% 鈀一碳（24 0 m g )於乙醇（1 〇 ) 中，氫氣中攪拌3.5小時。過濾反應混合物，減壓蒸餾濾 液，而得標題化合物之白色固體（103.4 m g ，79.2% ) ο NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·72 (3H，s ) ，7.08 ( lH，d，J=8.7Hz) ，7.83(lH，s) ，7.85(lH，s)， 8.01(lH，J=8.7，2.4Hz) ，8.42(lH，d，J = 2.1Hz)， 8.50(2H，s) ，10.96(lH，s) ，11.40(lH，s)。 實施例77 :化合物號碼75之化合物的製造 將2—苯甲氧基一 5 —（2—溴乙醯基）一N— 〔3，5 一二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（實施例58(3)之化 合物；280mg，0.5mmol ) ，2 —胺基吼啶（5 1 · 8 m g， 0.5 5 m m ο 1 )，碳酸氫鈉（50mg，〇.6mmol)，乙醇（l〇m£ )之混合物，加熱迴流2小時。冷卻後，反應混合物注入 碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得殘 渣用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製而得 白色固體（130.3mg )。繼之，將固體（108mg， 0.1 9mmol ) ，10%鈀一碳（11]1^)，乙醇（8 ，乙酸 乙酯（8 )之混合物在氫氣中攪拌7小時。過濾反應混 合物，減壓蒸餾濾液，所得殘渣用矽膠層析法（以正己烷 :乙酸乙酯=1: 3)精製，而得標題化合物之白色固體（ 18.3mg，20.2%) 〇 -223- (221) 1280876
lH- NMR ( DMSO - d6) : δ 6·90(1Η，dt，J 0.9Hz ) ，7.10 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.25 ( 1H， 7.57(lH，d，J=9.0Hz) ，7.86(lH，s) 5 8.04 dd，J = 8.7，2.1Hz) ，8.35 ( 1H &gt; s ) ，8.48 - 8.56 m ) ，11.00(lH，s) ，11.41 (lH，s) o 實施例78 :化合物號碼76之化合物的製造 (1) N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 5 2 一甲氧基甲氧基苯甲醯胺 將N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一2— | —碘苯甲醯胺（化合物號碼52; 4.75g，lOmmol) 基甲基醚（1.14 J，l5mmol)，碳酸鉀（2.76g， )’丙酮（5 〇 )之混合物，加熱迴流8小時。 合物注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用 和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾所 用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3: 1)精製 正己烷/乙酸乙酯再結晶處理，而得標題化合物之 體（3.96g，76·3〇/〇) 〇 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 3.38 (3Η» s)， 2H，S)，7.12(lH，d，J=9.〇Hz)，7·81(1Η 7.82 ( 1H，dd，j = 8 7，2 4Hz)，7 8 8 ( 1 H，d， )，8.40 ( 2H，s )，1〇 87 ( 1H，s )。 (2) N—〔3，5一二（三氟甲基）苯基〕一： = 6.6, in )， (1H， (4H， 1 —确― 莖基一 5 ，氯甲 2 0mmo 1 反應混 水，飽 ‘得殘渣 ，再經 白色固 5.28 ( ，s )， J = 2.4Hz 2—甲氧 -224· (222) (222)1280876 基甲氧基一 5—（吡啶一’2—基）苯甲醯胺 溶解N—〔3，5— 一（二氯甲基）苯基〕一 5—确一 2 —甲氧基甲氧基苯甲醯胺（〇.20g，0.39mm〇l)於Ν，·Ν — 二甲基甲醯胺（8 4)中，加入三正丁基（2—吡啶基） 錫（0.13 J ，0.41mmol )，二氯二（三苯膦）鈀（ 32.1mg，0.05mmol )，在 1 〇 〇 °C 下攪拌 1·5 小時。冷卻 後，反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用 水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾， 所得殘渣用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : 1 )精製，而得標題化合物之白色粉末（37.9mg，20.8%) 〇 lH- NMR ( CDC13 ) :S3.64(3H，s) ，5·53(2Η， s ) ，7.23-7.28 (lH，m) ，7.36(lH，d，J=8.7Hz) ，7.65 ( 1H，s) ，7.77 — 7.84 ( 2H，m ) ，8.20 ( 2H，s )，8.31(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.68 — 8·70( 1H， m ) ，8_83(lH，d，J=2.4Hz) ，10.12(lH，s)。 (3) )N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥 基一 5-（吡啶一 2-基）苯甲醯胺（化合物號碼76) 加入甲醇（3 )，濃鹽酸（0 · 5 J)於N —〔 3，5 一二（三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧基甲氧基一 5— （吡啶 一 2 —基）苯甲醯胺（37.9mg，0.08mmol)中，加熱迴流 2小時。冷卻後，反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中 ’以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，用 -225- (223) 1280876 無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽 以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，而得標題 色固體（16.2mg，47.2%)。 lU — NMR ( DMSO — d6) : δ 7.13 ( 1H， )，7.33 ( 1Η » dd，J = 7.5，6.3 » 1·2Ηζ) ，7 2H，m ) ’ 7·97 ( 1H，d，J = 7.8Hz ) ，8.20 J = 8.7，2.1Hz) ，8.50 ( 2H，s) ，8.59 ( 1H， )，8.64— 8.66 ( 1H，m) ，10.97 (1H，s) ，s ) ° 實施例79 :化合物號碼77之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲氧； 5 —二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化-收率：5 6.8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :δ3·77(3Η， lH，d，J=9.0Hz) ，7.10 ( lH，dd，J=9.0 7.43(lH，d，J=3.0Hz) ，7.84( iH，s) ’ s ) ，10.84 ( 1H，s ) ，10.91 ( 1H，s ) 0 實施例80 :化合物號碼79之化合物的製造 (1) 5 —乙醯基一2 —甲氧基苯甲酸甲酯 將5 —乙醯基柳酸甲酯（5.00g，25.7mr 鉀（7.10g，51.4mmol) ，N，N —二甲基甲醯 之混合物在冰槽中冷卻後，加入碘化甲烷
膠層析法（ 化合物之白 d，J = 8.4Hz .86 - 7.91 ( (1H ， dd ， d，J = 2.4Hz ，11.53 ( 1H B柳酸和3， r物。 s) ， 6·97 ( ，3.0Hz )， 8·47 ( 2H， 〇ι)，碳酸 ^ ( 25 mi ) (2.5 rd 5 -226 - (224) (224)1280876 40.1mmol)，在室溫下攪拌3小時。反應混合物注入水中 ，用鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取之，有機層用水、飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後’減壓蒸餾’所得殘渣用 異丙醚/正烷懸濁洗淨，而得標題化合物之白色固體（ 5 .1 7 g » 9 6.5%) ° lU- NMR ( CDCls ) :3 2.59(3H，s) ，3·92(3Η， s ) ，·3·99(3Η，s) ，7.04( 1H，d，J=8.7Hz) ，8.12 (1H，dd，J=8.7，2·4Ηζ) ’ 8.41 ( 1Η » d，J = 2.4 H z ) (2) 5—異丁醯基一2—甲氧基苯甲酸甲酯 將 5 —乙醯基一 2 —甲氧基苯甲酸甲酯（0.50g， 2.4 0 m m 01 )，第三丁 氧基紳（〇.81g，7.22mmol)，四氣 呋喃（1 〇 )之混合物在冰槽冷卻後，加入碘化甲烷（ 0.5 J，8.03mmol)，在室溫下攪拌1小時。反應混合物 注入水中，用鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水 、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所 得殘渣用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 2 : 1 )精製，而得標題化合物之淡黃色油狀物（143.1 mg， 2 5 · 2 % )。 NMR ( CDCI3 ) :3 1.22(6H，d，J=6.9Hz)， 3.52(lH，m) ，3.92(3H，s) ，3.98(3H，s) ^ 7.05 (1H，d，J=8.7Hz) ，8.13 ( 1H，dd，J=8.7，2.4Hz ) ，8.42 ( 1H，d，J= 2.4Hz )。 -227- (225) 1280876 mg 液 入 鹽 合 ，d 苯 甲 標 丨= [， (3) 5—異丁醯基一 2 —甲氧基苯甲酸 溶解5—異丁醯基一2—甲氧基苯甲酸甲轉（143·1 ，0.60mmol )於甲醇（5 )中，加入2Ν氫氧化鈉溶 (1 m£ )，加熱迴流1小時，冷卻後，反應混合物注 2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和食 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，而得標題化 物之白色結晶（134mg，收率：定量性）。 ]H — NMR ( CDCI3) : δ 1.22(6H，d，J=6.9Hz) 3·59 ( 1H，m) ，4.15 ( 3H，s) ，7.16 ( 1H，d，J 8.7Hz) ，8.24 ( 1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ ) ’ 8.73 ( l Η ，J= 2·1Ηζ)。 (4) 5 —異丁醯基—N— 〔3，5—二（三氟甲基） 基〕一 2—甲氧基苯甲醯胺 依實施例16 —樣之操作，使用5-異丁醯基—2一 氧基苯甲酸和3, 5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料，得 題化合物。 收率：6 1 · 4 %。 JH - NMR ( CDCI3 ) :δ 1.23(6H，d，J&gt;6QtJ、 υ·yHz ) 3·64 ( 1H，m) ，4.20 ( 3H，s) ，7.18 ( 1¾，d，j 8.7Hz)，7.65 ( 1H，s) ，8.19 ( 2H，s)，8·22 ( 1K dd’J=8.7，2.1Hz) ，8.88(lH，d，J=2.lHz) ，9 (1H，s )。 -228- • 98 (226) 1280876 (5) N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 一 5—異丁醯基苯甲醯胺（化合物號碼79) 將5—異丁醯基一 N〜〔3，5 —二（三氟甲基）苯基 〕一2—甲氧基苯甲醯胺（143.4mg，0.33mmol) ，2，4， 6—三甲基卩比B定（3 m£)，碘化鋰（53.1mg，0.40mmol) 之混合物，加熱迴流1小時。冷卻後，反應混合物注入 2N鹽酸中’以乙酸乙醋卒取之。有機層用飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣用矽膠層 析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，由乙酸乙酯/異 丙醚結晶處理，而得標題化合物之白色結晶（9〇 . 3 mg， 6 5.3%) 〇 ]H 一 NMR(DMSO-d6) :S1.12(6H，d，J=6.9Hz )，3.66(lH，m)，7.12(lH，d，J=8.4Hz)，7.85( 1H ’ s)，8.07 ( 1H，dd，J= 8.4，2·4Ηζ)，8 45 ( 1 H， d，卜 2·4Ηζ)，8.47 ( 2H，s)，10.93 ( 1H，s)，U 95 (lH，brs) 〇 實施例8 1 :化合物號碼8 1之化合物的製造 依實施例10 一樣之操作，使用4一羥基異耿酸一^^ 甲醋和3, 5—二（三氟甲基）苯胺做爲原料、，得標題化 合物。 收率：9 1 . 5 %。 ]H- NMR ( DMsO- d6 ) ： δ 3.85 ( 3Η 、 、W’s) ，7·12( -229 - (227) (227)1280876
1H，d，J = 8‘4Hz ) ，7.86 ( 1H，s) ，8.02 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.4 6 —8.47 (3H，m) ，10.96 ( 1H，s )，12.03 ( 1H，br s )。 〔4一羥基異酞酸一1一甲酯：參照「Journal of the Chemical Society·(美國），1956 年，3099 — 3107 頁」）。 實施例8 2 :化合物號碼8 0之化合物的製造
懸濁N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕—4 —經基 異酞胺酸甲酯（化合物號碼81; 2.85g，7mmol)於甲醇 (1 4 )和四氫呋喃（1 4 )之混合溶劑中，滴加2 N 氫氧化鈉水溶液（14 )，再加熱迴流2小時。冷卻後 ，加入2N鹽酸（20m£)，濾取析出固體、水洗、乾燥， 而得標題化合物之白色結晶（2.68g，97·4% )。 NMR(DMS〇-ds) : δ 7·10(1Η，d，J=8.7Hz )，7·82 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，s) ，8.01 ( 1H，dd，J =8.72.4Hz ) ，8·47 ( 2H，s) ，8 · 4 8 ( 1H，d，J = 2 · 4 H z )，^.97 ( 1H ^ s ) ，1 1.98 ( 1H，br s ) 〇 以下實施例中，引用實施例82之方法時’鹼採用氫 氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼。又，反應溶劑採用水、甲醇、 '四氫呋喃之單一或其混合溶液。 實施例8 3 :化合物號碼8 2之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用4 -羥基異酞酸（ 182mg’ immol) ，3，5 —二（三氟甲#基）苯胺（687mg， -230- (228) !28〇876 2 ιϊι in 〇 1 )，二化碟（87//1，lmmol)，甲本（1 0 )爲 原料，得標題化合物之白色結晶（ISlmg，25·〇% )。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.18 ( 1H，d，J=8.7Hz
)，7.82(lH，s) ，7.86(lH，s) ，8.11(lH，dd，J &gt; 8.7，2.4Hz ) ，8.50 ( 2H，s) ，8.54 ( 2H，s) ，8.56 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，10.79(1H，s ) ，10.99 ( 1H ^ s )，1 1.84 ( 1H，br s ) 〇 實施例84 :化合物號碼83之化合物的製造 (1) 4 —苯甲氧基一 N—〔3，5—二（三氟甲基）苯 _〕異酞胺酸甲酯 將氫化鈉（60% ; 1.04g，26mm〇l )用正己烷洗淨後 懸濁於N，N —二甲基甲醯胺（1 0 0 J )中，在冰槽中冷 卻下，滴加N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 4一羥 基異酞胺酸甲酯（化合物號碼81; 8.15g，20mmol)之N ’ N —二甲基甲醯胺（1 〇〇 J )溶液。滴加完後，室溫下 攪拌1小時後，加入含苯甲基溴（4.45g，26mmol)之N ’ N —二甲基甲醯胺（1 〇 J )溶液，在6 (TC下攪拌3小 時。冷卻後，反應混合物注入冰水中，以乙酸乙酯萃取之 。有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後， 減壓蒸餾，所得殘渣用乙酸乙酯/正己烷再結晶處理，而 得標題化合物之白色固體（5.38mg，54.1%)。 'H- NMR ( DMSO- d6 ) :δ3·87(3Η,5) ，5.33( 2H，s ) ’ 7.33-7.36 (3H，m) ，7·46 (1H，d，J = -231 - (229) 1280876 8·7Ηζ) ，7·53 - 7·56 (2Η，m) 7·82 ( 1Η，s) ，8.15 ( 1Η，dd，J=8.7，2·1Ηζ) ，8·25 ( 1H，d，J=2.1Hz) 8.28 ( 2H，s ) ，10.87 ( 1H，s )。 (2) 4—苯甲氧基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕異酞胺酸
依實施例82 —樣之操作，使用4 一苯甲氧基一 N—〔 3，5-二（三氟甲基）苯基〕異酞胺酸甲酯爲原料，得標 題化合物。 收率：7 9.7 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :S5.32(2H，s) ，7·32- 7·34 (3Η，m ) ，7·43 ( 1Η，d，J=8.7Hz) ，7.52 - 7.56 (2H，m) ，7.81(lH，s) ，8.12(lH，dd，J=8.7， 2.1Hz ) ，8.22(lH，d，J=2.1Hz) ，8.28(2H，s)， 10.85 ( 1H，s ) ，13.81 ( 1H，br s )。
-232- (230)1280876 食鹽水洗 用砂膠層 標題化合 !Η-，s ) ，7 7.64 ( 1Η 2.1Hz)， s ) ° 以下 用吡啶、 四氫呋喃 (4) 一 N， ， N， 含有 基〕—N， 5%鈀—鎂 合溶液， ，減壓蒸 9 1.2%)( lU-1H ， d ， J 7.84 ( 1H s ) ^ 11.1 淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣 析法（以正己烷··乙酸乙酯=1 : 4 )精製，而得 物之白色固體（165mg，64.9% )。
NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2·99(6Η，s ) 5.29 ( 2H • 32 - 7·38 (4H，m) ，7.52 — 7·56 (2H，m)， [，dd，J= 8.7，2.1Hz ) ，7·73 ( 1H，d，J 二 7.80(lH，s) ，8.28(2H，s) ，10·83(1Η， 實施例中，引用實施例84 ( 3 )之方法時，鹼採 三乙胺等有機鹼。又，反應溶劑採用二氯甲烷、 等之單一或其混合液。 N3-〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 4 一羥基 一二甲基異酞醯胺（化合物號碼83 ) 4 —苯甲氧基一 N3—〔3，5 —二（三氟甲基）苯 ，N，一二甲基異酞醯胺（141mg，〇.28mmol)， (14mg)之乙醇（5w£)，乙酸乙酯（5 m£)混 在氫氣中，室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物 餾濾液，而得標題化合物之白色固體（106mg ’ NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·98 ( 6H，s) ，7.02 = 8·7Ηζ) ，7.52( 1Η’ dd’ J=8.7’ 2·1Ηζ) ，s) ，7.95(lH，d，J=2.1Hz) ，8·46(2Η 0 ( 1 H，br s ) ，1 1.63 ( 1 H，br s )。
-233- (231) 1280876 實施例85 :化合物號碼84之化合物的製造 (1) 2—苯甲氧基一N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯 基〕一 5—（六氯吼D定一 1 一擬基）苯甲釀胺 依實施例84 (3) —樣之操作，使用4—苯甲氧基一 N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕異酞胺酸（實施例84 (2 )之化合物）和六氫吡啶爲原料，得標題化合物。
收率：5 6.4 %。 ]H- NMR ( CDCI3 ) :δ 1.53— 1.70 (6H，m) ，3·44
(2Η，br s) ，3.70 ( 2H，br s) ，5.26 ( 2H，s) ，7.24 (lH，d，J=8.7Hz) ，7.26( lH，s) ，7·52— 7.58 (5H ，m ) ，7.66 ( 2H，s) ，7 · 7 4 ( 1 H，d d，J = 8.7，2.4Hz )，8.37(lH，d，J=2.1Hz) ，10.27(lH，s)。
(2) N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2_羥基 一 5 - 5—(六氫D(tn定一 1 一幾基）苯甲醯胺（化合物號碼 84 ) 依實施例84(4) —樣之操作，使用2—苯甲氧基一 N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一5—（六氫吡啶一1 -羰基）苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：96.3%白色固體。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : 5 1.5 1 ( 4H ^ br s )， 1.60-1.65 (2H，m) ，3.47(4H，brs) ，7.04(lH，d ，J=8.4Hz) ，7.48(lH，dd，J=8.4，2.1Hz) ，7.85( -234- (232) (232)1280876 lH，s) ，7.92(lH，d，J=2.1Hz) ，8:.46(2H，s)， 10.99 ( 1H，s) ，11.64 ( 1H，br s)。 實施例86 :化合物號碼85之化合物的製造 (1) 2 —苯甲氧基一 5 — （4 一苯甲基六氨吼Π定一1一 羰基）一Ν—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 依實施例84 (3) —樣之操作，使用4一苯甲氧基一 Ν -〔 3，5 —二（三氟甲基）苯基〕異酞胺酸（實施例8 4 (2 )之化合物）和4 -苯甲基六氫吡啶爲原料，得標題 化合物。 收率：7 6.7 %。 - NMR ( CD3〇D ) :δ1.18— 1.38(2H，m)， 1.67(lH，brs) ，1.74(lH，brs) ，1.84— 1.93(1H， m ) ，2.60 ( 2H，d，J = 7·2Ηζ ) ，2.83 ( 1H，br s)， 3.10 ( 1H ^ br s ) ，3.78(lH，brs) ，4.59(lH，brs) ，5.34(2H，s) ，7.15—7.18 (3H，m) ，7.24-7.28 ( 2H，m) ，7·40— 7.46 (4H，m) ，7.57-7.63 (3H，m) ，7.65 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.96 ( 2H，s)， 8.05 ( 1H，d，J = 2.1Hz )。 (2) N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕—2 —羥基 一 5—（4 一苯甲基六氫吡啶一 1 一羰基）苯甲醯胺（化合 物號碼8 5 ) 依實施例84(4) —樣之操作，使用2 —苯甲氧基一5 -235- (233) (233)1280876 一（4 一苯甲基六氫吼Π定一 1—鑛基）一N— 〔3，5 —二（ 三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：5 4.3 %白色固體。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1.08-1.22 (2H，m)， 1.59 - 1.62 ( 2H ^ m ) ，1.77-1.80 (lH，m) ，2·50-2.55 ( 2H，m) ，2.87 ( 2H，br s) ，3.75 ( 1H，br )， 4.39(lH，br) ，7.06(lH，d，J=8.4Hz) ，7.17— 7.20 (3H，m) ，7.28 ( 2H，t，J= 7.2Hz ) ，7.49 ( 1H，dd， J= 8.4，2·1Ηζ) ，7.84 ( 1H，s) ，7 · 9 3 ( 1H，d，J =
2.1Hz ) ，8.47(2H，s) ，10.89(lH，s) ，11.65 (1H ，s ) ° 實施例8 7 :化合物號碼8 6之化合物的製造 (1) 2—甲氧基一 5—胺磺醯基苯甲酸 溶解2 —甲氧基一5—胺磺醯基苯甲酸甲酯（4.91g， 20mmol )於甲醇（30 J )中，力□入2N氫氧化鈉溶液（ 30 ，60mmol)，在室溫下攪拌ί小時。反應混合物注 入2Ν鹽酸中，濾取析出固體，得標題化合物之白色固體 (4 · 5 5 g，9 8 · 3 % ) ° ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.89 ( 3H ^ s ) ，7.30(
，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.32 ( 2H，s) ，7.92 ( 1H，dd，J
= 8·7，2·7Ηζ) ，8.09 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，13.03 ( 1H ，b r )。 •236· (234) 1280876 (2) N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕—2一甲氧 基-5-胺磺醯基苯甲醯胺 依實施例24 —樣操作，使用2—甲氧基〜5—胺磺醯 基苯甲酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題 化合物。 收率：2 4.2 %。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) :δ3·97(3Η，δ) , 7.38 (
2H，s) ，7.39(lH，d，J=8.7Hz) ，7.85(1H，S)， 7.96 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.06 ( ih，d，J = 2.4Hz ) ，8.43(2H，s) ，10.87(lH，s)。 (3) N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 5—二甲 基胺磺醯基一 2—甲氧基苯甲醯胺
將含有N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —甲 氧基—5 —胺磺醯基苯甲酸胺（ 442mg，l.Ommol)，碘化 甲院（710mg，5.0mmol)，碳酸鉀（415mg，3.0mmol) 之乙腈（1 0 )懸濁液，加熱迴流3小時。反應混合液 冷卻至室溫後注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水 、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾溶劑 ，所得殘渣由正己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )之混合溶劑再結 晶，而得標題化合物之白色固體（207mg，44.1%)。 JH - NMR ( DMSO - d6) ) ： δ 2.62 ( 6H » s ) ，3.99( 3H，s) ，7.45(lH，d，J=9.0Hz) ，7.85(1H，S)， 7.91 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.95 ( 1H，d，J = -237- (235) (235)1280876 2.4Hz) 8.43 ( 2H，s) ，10.90 ( 1H，s)。 (4) N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 5—二甲 基胺磺醯基- 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼8 6 ) 依實施例80(5) —樣之操作，使用N-〔3’ 5-二 (三氟甲基）苯基〕一 5—二甲基胺磺醯基一 2—甲氧基苯 甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：4 5 · 5 %。 1H _ NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.61 (6H，s ) ，7.20( lH，d，J=8.7Hz) ，7.77(lH，dd，J=8.7，2.1Hz) ’ 7·86 ( 1H，s ) ，8.14 ( 1H，d，J = 2.1Hz) 8·45 (2H，s )，1 1.16 ( 1H，s) ，12.15 ( 1H，br)。 實施例8 8 :化合物號碼8 7之化合物的製造 (1) N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2 —甲氧 基一 5—(吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺 將N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2 —甲氧基 一 5 -胺磺醯基苯甲醯胺（實施例87 ( 2 )之化合物； 4 4 2 m g 5 1 mmol ) ，2，5 —二甲氧基四氫卩夫喃（159mg， 1.2mmol)，乙酸（5 )之混合物加熱迴流2小時。冷 卻後，反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層 用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鎂乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠層析法（以 正己烷：乙酸乙酯=3: 2)精製，而得標題化合物之白色 -238 ·* (236) 1280876 固體（43 6.5 mg，88.6% )。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.96(3H，s)， 2H，d·，J= 2.4，2.1Hz ) ，7.37 ( 2H，dd，J :
2.1Hz ) ，7.42(lH，d，J=9.0Hz) ，7.85(1H 8.80 (1H，dd，J=9.0，2.4Hz ) 8.18 (1H，d，J: )，8.38 ( 2H，s ) ，10.92 ( 1H，s )。 (2 ) N- 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 一 5 -（吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺（化合物號碼 依實施例8 0 ( 5 ) —樣之操作，使用N —〔 3 (三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧基一 5 — （卩比咯一1 基）苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：7 9.4 %。
ιϋ - NMR ( DMSO - d6 ) :56.36(2H，dd，J
2.1Hz) ，7.18(lH，d，J=9.0Hz) ，7.34(2H = 2.4，2.1Hz) ，7.86(lH，s) ，7.99(lH，dd，
，2.7Hz) ，8.3 1 ( 1H，d，J = 2.7Hz) ，8.42 ( 2H 10.98(lH，s)。 實施例89:化合物號碼88之化合物的製造 依實施例84 ( 4 ) —樣之操作，使用N —〔 3 (三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5 -硝基苯甲醯胺 物號碼53 )爲原料，標題化合物。 收率：9 8.0 %。 6.36 ( =2.4， ，s )， -2.7Hz ί一羥基 87 ) ，5 -二 -磺醯 =2.4， ，dd，J J = 9·0 ，s )， ，5 -二 (.化合 ^ - 239 - (237) (237)1280876 NMR ( DMSO- d6) : δ 4·79(2Η， br s) ， 6.76 (lH，d，J-:2.1Hz) ’6.76(1H，s) ，7.〇9(lH，dd， J = 2.1 ? 1.2Hz) ，7.80 ( 1H，s) ，845 (2H，s)， 10.30 ( 1H，br ) ，10.84 ( 1H，s ) 〇 貫施例90·化合物號碼89之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一二甲胺基柳酸和3 ，5 一二（二集甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：2 8.8 %。 lU — NMR ( DMSO — d6) : δ 2.85 (6H，s ) ，6.92( lH，d，J=9.0Hz) ，7.01(lH，dd，J=8.7，3.0Hz)， 7.22 ( 1H，d，J = 3.0Hz) ，7.84 ( 1H，s ) ，8·47 (2H， s ) ，10.62 ( 1H，s ) ，10.83 ( 1H，s ) 〇 實施例9 1 :化合物號碼9 0之化合物的製造 氬氣中，冰冷5 —胺基一N—〔3，5—二（三氟甲基 )苯基〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼88 ; 364mg ’ 1 mmol ) ，0比11 定（95mg，1.2mmol)，四氫 口夫喃（1〇 之混合物，加入苯甲醯氯（155mg，l.lmmol )，攪拌 1 小時。反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層 用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓蒸觀 所得殘渣用矽膠層析法（以正己烷··乙酸乙酯=4 : 1 )精 製，得標題化合物之白色固體（1 2 1 m另，2 5 · 7 % )。 -240- (238) (238)1280876 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04( 1H，d，J=8.7Hz )，751—7.62(3H，m) ，7.81(lH，dd，J=8.7， 2.4Hz ) ，7_83 ( 1H，s) ，7 · 9 8 ( 2 H，d，J = 7 · 2 H z )，
8.22(lH，d，J=2.4Hz) ，8.49(2H，s) ^ 1 0.27 ( 1 H ，s) ，10.89(lH，s) ，：ll.07(lH，s)。 實施例92:化合物號碼91之化合物的製造 溶解 5—胺基一 N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕 —2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼 88 ; 100.2mg， 0.28mmol)之乙腈（4 J)中，加入4 —二甲胺基吡啶（ 3mg )，苯基異氰酸酯（30//1，0.28mmol)，在 60°C 下 攪拌5分鐘。濃縮反應混合物，殘渣用矽膠層析法（以正 己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )精製，而得標題化合物之淡褐色 固體（54.8mg，41.2% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 6.93- 6.98 ( lH，m)， 6.97(lH，d，J=9.3Hz) ，7.27(2H，t，J=7.8Hz)， 7.34— 7.46(2H，m) ，7.50(lH，.dd，J二 9·0，2·4Ηζ) ，7.83(lH，s) ，7.88(lH，s) ，8.47(2H，s) ^ 8.56 (lH，s) ，8.63(lH，s) ，10.87(lH，s) ，10.89( 1 H，s )。 實施例93 :化合物號碼92之化合物的製造 依實施例92 —樣之操作，使用5 —胺基一 N -〔 3，5 一二（三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號 -241 - (239) 1280876 碼8 8 )和苯基異氰酸酯爲原料，得標題化合物。 收率：6 6.3 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.00( 1Η，d，J二 8·4Ηζ )，7.13( lH，tt，J=7.5，1.2Hz) ，7.34(2H，t，J = 7.8Hz ) ，7.45—7.51 (3H，m) ，7.84(lH，s) ，7.87 (lH，d，J=2.7Hz) ，8.47(2H，s) ，9.65(lH，s) ，9.74(lH，s) ，10.84(lH，s) ，11.32(lH，s)。
實施例94 :化合物號碼93之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 _〔（ 4 一硝基苯基 )一二吖基〕柳酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料 ，得標題化合物。 收率：1 1 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·23 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.87(lH，s) ，8.06(2H，d，J=9.0Hz) ，8.10(
lH，dd，J=9.0，2.4Hz) ，8.44(2H，d，J=9.0Hz)，
8.50(2H，s) ，8.53(lH，d，J=2.4Hz) ，11.13(1H ，s ) 12.14 ( 1H，br )。 實施例95 :化合物號碼94之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 — ({〔（ 4 一吡啶 一 2-基）胺磺醯基〕苯基}—二吖基）柳酸和3，5—二 (三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：7.9 %。 -242- (240) (240)1280876 4 - NMR(DMSO - d6) ·· δ 6.87 ( 1H’ t’ J=6.0Hz )，7.22(lH，d，J=8.7Hz) ，7.21-7.23 (lH，m)， 7.77 ( 1H，t，J = 8·4Ηζ ) ，7.87 ( 1H，s) ，7.95 - 7.98 (3H，m) ,8.03 — 8.07 (4H，m) ，8.47(lH，d，J==
2.4Hz ) ，8.49(2H，s) ，. 11.14(1H，s) 5 12.03 ( 1H ，br ) ° 實施例96 :化合物號碼96之化合物的製造 溶解N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一5 —氯—2 一羥基苯甲醯胺（化合物號碼 50 ; 1.51g，3mm〇l )，吡 啶（28 5mg，3.6mmol )於四氫呋喃（6 J )中，冰冷下， 滴加乙醯氯（ 234mg，3.3mmol)，在室溫下攪拌1小時 。減壓蒸餾溶劑，加入2N鹽酸於殘渣中，以乙酸乙酯萃 取之。有機層用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 ，濃縮後，殘渣由正己烷/乙酸乙酯中再結晶，得標題化 合物之白色固體（1.06g，83.0%)。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2·22(3Η，s ) ，7.35 ( lH，d，J=9.0Hz) ，7.71( lH，dd，J=8.7，2.7Hz)， 7.85 (lH，s) ，7.88(lH，d，J=2.7Hz) ，8.37(2H， s ) ，1 1.05 ( 1H，br s )。 以下實施例中，引用實施例96之方法時，鹼採用吡 啶、三乙胺等有機鹼。又，反應溶劑採用二氯甲烷、四氫 咲喃、苯等。 -243- (241) (241)1280876 實施例9 7 :化合物號碼9 7之化合物的製造 (1) 4 一乙醯胺基一 5—氯—2 —甲氧基苯甲酸 依實施例82 —樣之操作，使用4 一乙醯胺基一 5 -氯 - 2 —甲氧基苯甲酸甲酯做爲原料，得標題化合物。 收率：8 8.0 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.16(3H^ s) ，3.78( 3H，s) ，7.72(lH，s) ，7.77(lH，s) ，9.57(lH，s )，12.74 ( 1H，s )。 (2) 4 —乙醯胺基一 N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯 基〕一 5 —氯一 2 —甲氧基苯甲醯胺 依實施例24 —樣之操作，使用4 一乙醯胺基一 5-氯 一 2 —甲氧基苯甲酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料 ，得標題化合物。 收率：2 3 . 8 %。 ]U - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.17(3H，s) ，3.89( 3H，s) ，7.77— 7.82 (3H，m) ，8·45— 8.49 (2H，m) ，9.66 ( 1H，s ) ，10.68 ( 1H，s )。 (3) 4 —乙醯胺基一N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕一 5 —氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼97) 依實施例80 ( 5 ) —樣之操作，使用4一乙醯胺基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 5 —氯一2 —甲氧基 苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 -244- (242) 1280876 收率：72.8%。 NMR ( DMSO - d6) :82.17(3H，s)，7.75( lH，s) ，7.82(lH，s) ，7.95(1H，s) ，8.44(2H，s )，9.45(lH，s) ，11.16(lH，brs) ,11.63(lH，br s ) 〇 實施例9 8 :化合物號碼9 8之化合物的製造
依實施例1 6 —樣之操作，使用4 —氯柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 5.8 %。 lU- NMR ( DMSO - d6) :δ7·05— 7.08 (2H，m)， 7.84— 7·87 (2H，m) ，8.45 (2H，s ) ，10.84 ( 1H，s) 1 1.64 ( 1H，br s ) 〇 實施例99 :化合物號碼99之化合物的製造
依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3，5 — 二（三氟甲基）一 2-溴苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 4.5 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :3 7.1i(iH，d,J=9.0Hz )’ 7.53 ( 1 Η 5 dd，J=9.0’ 2.7 H z ) ，7.91 ( 1H，d，J = 1.8Hz) ，7.98 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，9.03 ( 1H，d，J== 1 8 H z ) ，11.26(lH，brs) 0 實施例100 :化合物號碼100之化合吻的製造 -245- (243) (243)1280876 依貫施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，5 一 一（二赢甲基）本胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3.6 %。 】Η— NMR(CDC13) :δ7·〇3(1Η，οί，】=8·7Ηζ)， 7.43-7.48 (2H^m) J6.6l(iH，d^J=8.1Hz) ^7.85 (1H，d，J = 8·4Ηζ)，8.36 ( 1H，br s)，8·60 ( 1H，s )，1 1 .3 1 ( 1H，s )。 實施例1 〇 1 :化合物號碼1 0 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —溴柳酸和2，5 — 二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 4 · 0 °/〇。 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7.65 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 7 H z ) ，7 · 7 6 ( 1 H，d，
J = 8.4Hz ) ，8.03(lH，d，J=8.1Hz) ，8.11(lH，d，J =2.7Hz ) ，8.74(lH，s) ，11.02(lH，s) ，12.34( 1H，s ) 〇 實施例102 :化合物號碼102之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲基柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 . 5 %。 lU - NMR ( CDC 13 ) :5 2.36(3H，s) ，6.97(1H， d，J = 8.4Hz) ，7·23 ( 1H，s) ，7 · 3 2 ( 1H，d d，J = 8 · 4， -246· (244) 1280876 1 .5Hz ) ，7.57(lH，d，J=8.4Hz) ，7.83(lH，d，J = 8.4Hz ) ，8.46(lH，s) ，8.69(lH，s) ，11.19(1H， s ) ° 實施例103 :化合物號碼103之化合物的製造
依實施例96 —樣之操作，使用N —〔 2，5 —二（三 氟甲基）苯基〕一 5-氯一 2 -經基苯甲醯胺（化合物號碼 1 00 )和乙醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：6.6 %。 lK- NMR ( CDCls ) :3 2.35(3H，s) ，7.17(1H， d，J= 8·7Ηζ) ，7.54 ( 1H，dd，J = 8·7，2·4Ηζ ) ，7·55 (1 5H，d，J = 8· 1 Hz ) ，7.80 ( 1H，d，J 二 8·1Ηζ )， 7.95(lH，d，J=2.4Hz) ，8.60(lH，s) ，8.73(1H， s ) °
實施例104 :化合物號碼104之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -（三 氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 8.0 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.07( 1H，d，J=8.7Hz )，7.42(lH，t，J=7.5Hz) ，7.52(lH，dd，J=8.7， 2.7Hz ) ，7.74(lH，t，J=8.1Hz) ，7.77(lH，t，J = 81Hz ) ，7.99(lH，d，J=2.7Hz) ，8.18(lH，d，J二 81Hz ) ，10.76(lH，s) ，12.22(lH，s)。 -247- (245) 1280876 實施例105 :化合物號碼105之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 -氯柳哮和4 · 二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 1 · 5 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·07(1Η，d，J = )，7.52(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.80 - 7.85 丨 m ) ，7·97 ( 1H，d，J = 2·7Ηζ ) ，8·26 ( 1H ’ d 8.4Hz) ，10.80(lH，s) ，12.26(lH，s)。 實施例106 :化合物號碼106之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3 _ 氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 0.3 %。 lU- NMR ( DMSO- d6 ) : δ 6·98(1Η，d，J = )，7.4 8 — 7 · 5 2 ( 1 Η，m ) ，7 · 5 9 ( 1 Η，d d，J 二 2·7Ηζ) ，7·62 ( 1H，t，J=8.1Hz) » 7.92 - 7.96 ( m) ，8.02(lH，d，J=2.4Hz) ，8.20(lH，s)， (1H，s ) ，1 1.60 ( 1H，s ) 〇 實施例107 :化合物號碼l〇7之化合物的製造 依實施例Ϊ 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2 -3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：71.7%白色固體。 氯一 8.7Hz 2H， ，J = 8.7Hz 8.7， 1H， 10.64 氟一 -248- (246) (246)1280876 !H— NMR(DMSO— d6) : δ 7·07(1Η，d，J = 9.0Hz )，7.46 ( 1H，t，J = 7.8Hz ) ，7.52 ( 1H，dd，J = 9.0， 2.7Hz) ，7.58(lH，t，J=7.2Hz) ，7.96(lH，d，J = 2.7Hz ) ，8.49 ( 1H ^ t，J = 7.2Hz ) ，10.82(1H，s )， 12.13 ( 1H，br s )。 實施例1 〇 8 :化合物號碼1 0 8之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4 一氟一 3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：72.1 %白色固體。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·03 ( 1Η，d，J=9.0Hz )，7.48(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.56(lH，d，J = 9.9Hz ) ，7.90(lH，d，J=2.7Hz) ，7.99— 8.03 ( 1H， m ) ，8.21(lH，dd，J=6.6，2.4Hz) ，10.63 (lH，s) ，11.58(lH，s)。 實施例109 :化合物號碼109之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —溴柳酸和4 一氯— 3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 7.4 %。 lK- NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 6.98 (1Η，d，J=8.7Hz )，7.59(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.73(lH，d，J二
8.7Hz ) ，7.98 ( 1H，d，J = 2_4Hz ) ，8.00 ( 1H，dd，J
二 8.7，2.4Hz ) ，8.3 1 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ， 10.68 ( 1H 4 - 249 - (247) 1280876 ，s ) ，11.52 ( 1H，br s )。 實施例110:化合物號碼no之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -氟一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 2.0 °/〇。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.04 (1Η，d，J = 8.7Hz
)’ 7.42 ( 1H，d，J = 8.4Hz) ，7.48 ( 1H，dd，J= 9.0，
3.0Hz) ，7.85(lH’d，J=2.4Hz) ，7.94(lH，dd，J =11.4 5 2.1Hz) ’ 7.99 ( 1H，s) ，10.73 ( 1H，s) ’ 1 1.46 ( 1H，s )。 實施例1 1 1 :化合物號碼1 1 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3 —溴一 5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。
收率：73.3%。 ]H — NMR ( DMSO — d6) ： g 6.99 ( 1H 5 d，J = 9.0Hz )，7.60 ( 1H ’ dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，7.72 ( 1H，s)， 7.97(lH，d，J=2.7Hz) ，8.16(lH，s) ，8·28(1Η， s ) ，10.69 ( 1H，s ) ，1 1.45 ( 1H，s ) ·。 實施例1 1 2 :化合物號碼1 l 2之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -氟一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 -250- (248) (248)1280876 收率：7 7.9 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.07( 1Η，d，J = 9.0Hz )，7.52(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.58— 7.61(2H， m ) ，7.95(lH，d，J=2.7Hz) ，8.71(lH，d，J = 7.5Hz ) ，10.90(lH，s) ，12.23(lH，s)。 實施例11 3 :化合物號碼1 1 3之化合物的製造. 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -氯一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 9.1 %。 ]H - NMR ( DMsO - d6 ) : δ 7.09( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.53 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ) ，7.55 ( 1H，dd， J = 8.4，2.7Hz) ，7.83(lH，d，J = 8.4Hz) ，7.98(lH，d ，J = 3.0Hz) ，8.88(lH，d，J=2.7Hz) ，11.14(lH，s )，12.39(lH，s)。 實施例Π 4 :化合物號碼1 1 4之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 -氯一 5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 4.2 %。 1H — NMR(DMS0— d6) ： δ 7·04(1Η，d，J = 8.7Hz )，7.56(lH，ddd，J=8.1，2.4，1.2Hz) ，7·64(1Η， dd，J= 8.7，2.7Hz ) ，7 · 8 3 ( 1 H，d d，J = 8 · 1，1 .2Hz ) ，8.11 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.87 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) -251 - (249) 1280876 ，11.12( lH，s) ，12.42( lH，s)。 實施例1 1 5 :化合物號碼1 1 5之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4 一硝基 一 3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 4.8 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) · δ 7.04(1H，d，J = 9.0Hz
)，7.49(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.81(lH，d，J = 2.7Hz ) ，8.23 - 8.24 ( 2H，m ) ，8.4 3 ( 1 H，d，J = 1·2Ηζ) ，11.02(lH，s) ，11.30( lH，br)。 實施例Π 6 :化合物號碼1 1 6之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -硝基 一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 . 1 %。
1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08 ( 1H，d，J = 9.0Hz
)*，7.53 ( 1H，dd，J = 8·7，2.7Hz ) ，7.73 ( 1H，dd，J = 8·4，1·8Ηζ) ，7.95(lH，d，J=3.0Hz) ，8.36(1H，
d，J=8.7Hz) ，9.01(lH，d，J=1.8Hz) ，12.04 (1H ，s) ，：12.20(lH，s)。 實施例]1 7 :化合物號碼1 1 7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和4 一氰基 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 -252- (250) 1280876 收率：4 9.7 %。 ]U - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.99( 1Η，d，J = )，7·60 ( 1H，dd，J= 8_7，2.4Hz ) ，7.92 ( 1H， 2.7-z ) ，8.16(2H，s) ，8.42(lH，s) ，10.93 1 1 · 3 6 ( 1 H，s )。 實施例1 1 8 :化合物號碼1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 - 3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 4.5 %。 1 Η - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 2.36 (3Η，d，J = )，7.05(lH，d，J=8.7Hz) ，7.46(lH，t，J = )，7.50(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.60(1H， 7.2·ζ ) ，7.99 ( 1H，d，J = 7·2Ηζ ) ，8·00 ( 1H， 24Hz ) ，10.43(lH，s) ，12.08(lH，s)。 實施例1 1 9 :化合物號碼1 1 9之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4 - 3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 0.2 %。 1 Η - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 7.01 ( 1Η，d，J = )，7.44(lH，d，J=8.4Hz) ，7.47(lH，dd，J: 2.7z ) ，7.84 ( 1H，dd，J = 8.4，2·1Ηζ ) ，7.92 ( ，J = 2.7Hz ) ，8.13 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，10.65 ( 8.7Hz d，J = (1 H， —甲基 :1 ·2Ηζ ^ 8.1Hz d ， J = 一甲基 :8.7Hz 二 9.0， 1H，d 1H ， s -253· (251) 1280876 )，1 1 ·68 ( 1H，br ) 〇 實施例120 :化合物號碼120之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和1 一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 3 . 3 %。 1H- NMR ( DMSO- d6 ) :6 2.39(3H，s)， lH，d，3.0Hz) ，7.44— 7.54 (3H，m) ,7.99(1 J = 3.0Hz ) ，8.43 ( 1H，s ) ，10.52 ( ih 5 s)， 1H，br s ) 〇 實施例1 2 1 :化合物號碼1 2 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 一氯柳酸和 基一 3—（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 收率：7 9 · 1 %。 1H— NMR ( DMS0 -（U) : δ 3.89 (3H，s) lH，d，J=9.0Hz) ，7.30(lH，d，j：=90Hz)
1Η 9 dd’ J — 9.0 j 3.0Hz) ’ 7.92 ( 1H，dd，J
2 4Hz ) ’ 7.96 ( 1H，d’ J = 2.7Hz ) ，8.04 ( 1 H 2.4Hz ) ，10.47 ( 1H，s) ，11.78 ( iH，s)。 實施例122 :化合物號碼122之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 —溴柳酸和 基一 5-（二氟甲基）本fee做爲原料，得標題化合 :一甲基 7.07 ( Η，d， [2.17( 一甲氧 〇 7.02 ( 7.48 ( :9.0， d ， J = 一甲氧 -254 - (252) 1280876 收率：5 8 · 8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 3.85 (3H，s) ，6‘ lH，d，J=8.7Hz) ，7.03(lH，s) ，7·57— 7.61( m ) ，7.77(lH，s) ，8.00(lH，d，J=2.4Hz)， (1H，s ) ，1 1 .56 ( 1H，s ) 〇 實施例1 2 3 :化合物號碼1 2 3之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 -基一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 1 · 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3·99(3Η，s ) ，7, lH，d，J=9.0Hz) ，7.30(lH，d，J=8.7Hz) ，7. 7.51 (lH，m) ，7.61(lH，dd，J=9.0，2.4Hz)， (1 H，d，J = 2.4Hz ) ，8.82 ( 1H，d，J = 2.1 Hz 11.03 ( 1H，s) ，12.19 ( 1H，s)。 實施例124 :化合物號碼124之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 — 基一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 3 · 4 %。 1H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4.00( 3Η，s ) ，7. lH，d，J=9.0Hz) ，7.30(lH，d，J=8.7Hz) ，7_ 7.52 (2H，m) ，7.97(lH，d，J=2..7Hz) ，8·83 ，d，J=2.4Hz) ，11.05(lH，s) ，：12.17(1H，s) .98 ( 2H， 10.57 甲氧 03 ( 47 -8.10
甲氧 08 ( 47 -(1H -255- (253) (253)1280876 實施例1 2 5 :化合物號碼1 2 5‘之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2 一甲基 硫基- 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料’得標題化合物。 收率：7 9.2 %。 1H - NMR(DMSO - d6) ： δ 2.57 (3Η» s) ，7.07( lH，d，J=8.7Hz) ，7.52(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ’ 7.55 ( 1H，dd，J 二 8.4，1·5Ηζ ) ，7 · 6 3 ( 1Η，d，J = 8.1Hz) ，8.00(lH，d，J=2.4Hz) ，8.48(lH，d，J = 1.5Hz) ，10.79(lH，s) ，12.26(lH，s) 〇 實施例126 :化合物號碼126之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —溴柳酸和2 -（ 1 一吡咯啶基）一 5 —（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題 化合物。 收率：4 4 · 5 % 〇 - NMR(DMSO - d6) : δ1· 8.6— 1.91 (4H，m)， 3·20 - 3.26 (4H，m) ，6.99(lH，d，J=8.7Hz) ^ 7.07 (1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.43 ( 1H，dd，J = 8.7，2 1 Hz )， 7.62 ( 1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ ) ，7.9 4 ( i h，d，J = 2.1 Hz) ，8.17(lH，d，J=2.4Hz) ，10.54(1H，S)， 12.21 ( 1H，s )。 實施例1 2 7 :化合物號碼1 2 7之化合物的製造 -256- (254) 1280876 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2 -嗎福 啉基一 5 一（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 5.9 %。 】H-NMR(DMSO— d6) :82.90(4H，dd，J=4.5， 4.2Hz ) ，3·84 ( 4H，dd，J = 4.8，4.2Hz ) ，7.09 ( 1H，d ，J=8.4Hz) ，7.48(2H，s) ，7.61(lH，dd，J=8.4， 2.7Hz ) ，8.13(lH，d，J=2.7Hz) ，8.90(lH，s)，
11.21 ( 1H，s) ，12.04 ( 1H，s)。 實施例128:化合物號碼128之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和4一（三 氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：75.0%白色固體。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04(1H，d，J二 9·0Ηζ )，7.48(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.74(2H，d，J =
8·7Ηζ) ，7.90(lH，d，J=2.7Hz) ，7.95(2H，d，J = 90Hz) ，10.65(lH，s) ，11.59(lH，s)。 實施例129:化合物號碼129之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —溴柳酸和2 -氯一 4 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 4.9 %。
4 — NMR ( DMSO- d6 ) : δ 7.04 ( 1H，d , J = 8·7Ηζ )’ 7.64 ( 1Η，dd，J= 8.7，2.7Hz ) ，7.79 ( 1H，dd，J -257- (255) (255)1280876 = 9.0，2·1Ηζ) ，7.99 ( 1H，d，J=2.1Hz) ，8·11 ( 1H，
d，J=2.4Hz) ，8·73 ( 1H，d，J=9.0Hz) ，11.15 ( 1H ，s ) ，12.42 ( 1H，s )。 實施例1 3 0 :化合物號碼1 3 0之化合物的製造. 依實施例96 —樣之操作，使用5-氯一 N-〔2—氯 一 5—（二氟甲基）苯基〕一 2 —經基苯甲醯胺（化合物號 碼1 1 3 )和乙醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：3 4 · 0 %。 1H - NMR(CDC13) :S2.39(3H，s) ，7·16(1Η ，d，J= 8·7Ηζ) ，7.37 ( 1H，ddd，J= 8.7，2.4，0.6Hz )，7.51 - 7·56 (2H，m) ’ 7.97 ( 1H，d，J=3.0Hz)， 8.85(lH，s) ，8.94(lH，d，J=i.8Hz)。 實施例1 3 1 :化合物號碼1 3 1之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -硝基柳酸和2 —氯 - 5—（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 1 .1 %。 &quot;Η - NMR(DMsO - d6) :3 6.98(lH，d，J=9.3Hz)， 7·52 ( 1H，dd，J = 8·4，2·1Ηζ ) ，7 · 81 ( 1Η，d，J = 8.4Hz ) ，8.21(lH，dd，J=9.〇，3.3Hz) ，8.82(lH，d ^ 3.0Hz ) ，8·93 (1H，d，J=2.4Hz) ，12.18 ( 1H，s) -258- 1280876 (256) ..貪... 實施例132 :化合物號碼132之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-甲基柳酸和2-氯 - 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 5.8 %。 l¥i- NMR ( CDC13 ) :S2.36(3H，s) ，6·95(1Η， d，J=8.1Hz) ，7·26 — 7.31(2H，m) ，7.37(lH，dd，
J=8.4，1·8Ηζ) ，7·56 ( 1H，d，J=8.4Hz) ，8.65 ( 1H ，brs) ，8.80(lH，d，J=1.8Hz) ，11.33(lH，brs) 實施例133:化合物號碼133之化合物的製造. 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲氧基柳酸和2 — 氯- 5-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 6 · 4 %。 1Η — NMR ( DMSO — d6) ·· δ 3.77 (3H，s ) ，6.91( 1H，d，J = 9·0Ηζ) ’ 7.07 ( 1H，dd，J = 8·7，3·〇Ηζ)， 7.2 0(lH，t，J=1.8Hz) ’7.52— 7.54(3^^)，10.33 (1H，s ) ，11.44 ( 1H，s )。 貫施例134·化合物號碼134之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 一甲基柳酸和4 一氯 - 3 --（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 0.4 %。 ^H-NMR ( DMsO-d6) ^ δ 2.29 ( 3Η ^ s)，6.91 ( -259 - (257) 1280876 1Η，d，J = 8·3Ηζ ) ，7·27 ( 1Η，ddd，J = 8.3，2.2， 0·6Ηζ) ，7.71(lH，d，J=2.2Hz) ，7.72(lH，d，J = 8·5Ηζ) ，8.02(lH，dd，J=8.5，2.5Hz) ，8.33(lH，d ，J=25Hz) ，10.64(lH，s) ，11.25(lH，s) 〇 實施例1 3 5 :化合物號碼1 3 5之化合物的製造
依實施例16 —樣之操作，使用5-甲基柳酸和4 一甲 基-3 —（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 3.7 %。 NMR(DMSO— d6) : δ 2.29 (3Η，s ) ，2.42( 3H，s) ，6.89(lH，d，J=8.4Hz) ，7.26(lH，ddd，J =8 · 4，2 · 1，0 · 6Hz ) ，7 · 44 ( 1 H，d，J ：= 8 · 1 Hz ) ，7 75 (1H，d，J = 2.1Hz) ，7.86 ( 1H，dd，J=8.4，1 8Hz)
，8.13(lH.d，J=2.1Hz)，1〇.50(ih，s) , 1 1.42 ( 1H ，s ) °
實施例1 3 6 :化合物號碼1 3 6之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 一甲基柳酸和2 一甲 基- 5-（三氛甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：14.2%白色固體。 NMR(DMS0-d6) : δ 2·29(3Η，s)，m ( 3Η，s)，6.94 ( 1H，d，J = 8.4Hz)，7 27 ( 1 Η，⑽， J = 8.4，2·4 ’ 0·6Ηζ) ’ 7·44 ( 1Η，dd，j= 8·1，1·5Ηζ) ’ 7.52 ( 1Η，d，J = 7.8Hz) ’ 7.84 (/1Η，d，J = 2 4Ηζ) -260. (258) (258)1280876 ，8.46(lH，d，J=1.5Hz) ，10.55(lH，s) ，11.72( 1H，s )。 實施例1 3 7 :化合物號碼1 3 7之化合物的製造. 依實施例16 —樣之操作，使用5—甲基柳酸和4 一甲 氧基- 3—（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：65.1 %微黃色固體。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.35(3H，s) ，3.89(
3H，s) ，6·88 ( 1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7 · 2 6 ( 1 H，d d，J = 8·1，1·8Ηζ) ，7.30(lH，d，J=8.4Hz) ，7·77(1Η， d » J = 2.1Hz ) ，7.92(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) » 8.04 (lH，d，J=2.7Hz) ，10.42(lH，s) ，11.54(lH，s 實施例1 3 8 :化合物號碼1 3 8之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —甲基柳酸和2 —甲 氧基- 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 7.9 %。 NMR ( CDC13 ) :5 2.35(3H，s) ，4.02(3H， s ) ，6.93(lH，d，J=9.0Hz) ，6.98(lH，d，J=8.4Hz )，7·25— 7.28 (2H，m) ，7.36 (lH，ddd，J=8.4，2.1 ，0.9Hz ) ，8·65 ( 1H，br s) ，8.73 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ，1 1 .69 ( 1H，s )。 -261 - (259) (259)1280876 實施例1 3 9 :化合物號碼1 3 9之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和苯胺做 爲原料，得標題化合物。 熔點·· 2 2 9 — 2 3 0 °C。 - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 6.96 (1Η，d，J 二 9·0Ηζ )，7.12—7.18(lH，m) ，7.35—7.41(2H，m) ^ 7.5 8 (1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.67 - 7.71 ( 2H，m )， 8.08(lH，d，J=2.7Hz) ，10.43(lH，s) ，11·87(1Η ，s ) ° 實施例140:化合物號碼140之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3 -氯苯 胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 3 . 1 %。 熔點：2 3 1 — 2 3 2 °C。 ιΐ{ — NMR ( DMSO — άό) ： δ 6·97(1Η，d » J = 8.7 Η ζ )，7·19 - 7.22(lH，m) ，7.38—7.43(lH，m) , 7.57 —7.63(2H，m) ，7.91-7.92 (lH，m) ，8.0l(1H，d ，J=2.7Hz) ，10.49( lH，s) ，11.64(lH，s) 〇 實施例1 4 1 :化合物號碼1 4 1之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商··東京化成公司 型錄條碼：B0897 -262- (260) (260)1280876 實施例142 :化合物號碼142之化合物的製造 依實施例16 —樣，使用5—氯柳酸和2，5-二氯苯 胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 0.8 %。 !H ^ NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08(1Η，d，J=9.〇Hz )，7.24—7.28(lH，m) ，7·50 — 7.54(lH，m) ，7·61 (1H，dd，J=9.0，3.0Hz ) ’ 7·97 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ’ 8.58( 1H，d，J = 2.4 H z ) ，11.02 (1H，s ) ，12.35 ( 1H，br s ) 〇 實施例143 :化合物號碼143之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3，4 一 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 8.2 %。 熔點：：2 4 9 — 2 5 1。(：。. JH ~ NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·97(1Η，d，J=8.7Hz )，7.57 - 7·7〇 ( 3H，m ) ，7·98 ( 1Η，d，J = 2.7Hz )， 8·10(1Η，d，j=2.4Hz) ，ι〇·54(1Η，s) ，&quot;·55(1Η ，s ) ° 實施例144 :化合物號碼144之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3，5 — 二氟苯胺做爲原料，得標題化合物。 -263- (261) 1280876 收率：3 6.3 %。 熔點：2 5 9 — 2 6 1 °C。 lU — NMR ( DMSO — άβ) : δ 6.96—7.04 ( 2Η» m)， 7.45— 7.54 (2H’ m) ’ 7.58 ( 1H，dd，J=8 7，2 7Hz)
，7.94 ( 1H’ d’ J=2.7Hz) ’ 1〇·60 ( 1H，s) 11.48 ( 1H ，s ) °
實施例145 :化合物號碼172之化合物的製造 依實施例2(1) —樣之操作，使用〇一乙醯基柳醯 氯和3，5 -二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 3.5 %。 熔點：1 6 7 — 1 6 8 °C。 'H- NMR ( CDC13 ) :8 2.35(3H，s) ? 7.14-7.18 (2H，m ) ，7.35 — 7·40 ( 1H，m) ，7.52 — 7·57 (3H，m )，7.81(lH，dd，J=7.8，1.8Hz) ，8.05(lH，brs)
實施例146 :化合物號碼145之化合物的製造 依實施例2(2) —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 N —(3，5-二氯苯基）苯甲醯胺（化合物號碼172)做爲 原料，得標題化合物。 收率：6 0.3 %。 熔點·· 2 1 8 — 2 1 9 °C。 NMR ( DMSO - d6 ) :δ6·95— 7.02 (2H，m)， 264- (262) 1280876 7·35 — 7·36 ( 1H，m ) ，7 · 4 2 - 7 · 4 7 ( 1 Η，m ) ，7.83 - 7.87(3H，m) ，10.54(lH，s) ，11.35(lH，s)。 實施例1 4 7 :化合物號碼1 4 6之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氟柳酸和3，5-二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 3.3 %。
熔點：2 5 8 — 2 6 0 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·00—7·05(1Η，πι) ’ 7.28 - 7·37 (2Η，m) ，7·63 ( 1Η，dd，J=9.3，3.3Hz) ，7_84 (2H，d，J=2.1Hz) ，10.56 ( 1H，s) J 11.23 ( 1 H，s ) 〇 實施例148 :化合物號碼147之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3，5 — 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 φ 收率：4 1.2 %。 lH- NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，9·0Ηζ) ，7·36— 7.37 ( iH，m) ，7·48 ( 1H，dd，J=8.7，2·7Ηζ )，7·83— 7.84(3H，m)，10.56(lH，s)，11·44(1Η ? s ) ° 實施例1 49 :化合物號碼〗4 8之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3，5 — -265- (263) (263)1280876 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 1 . 6 %。 熔點：243 — 244°C。 咜一 NMR ( DMSO - d6) ：δ 6.98 ( 1H ，d，J 二 8.7Hz )，7·36 -7.37 ( 1H， m ) ，7.59 ( 1H， dd，J = 9.0， 2.4Hz ) ，7.83 ( 2H， d ， J = 1 ·8Ηζ ) ，7.95 ( 1 H， J = 2.4Hz ) ，10.56 (1H， s ) ，1 1.46 ( 1 H， s ) ° 實施例1 5 0 :化合物號碼1 4 9之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -碘柳酸和3，5 — 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 5.4 %。 熔點：244 — 245 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.84( 1Η，d，J=9.0Hz )，7·35 — 7·37 ( 1H，m ) ，7 · 7 2 ( 1H，d d，J = 9.0， 2.1Hz ) ，7.83 ( 2H，d，J = 1 ·8Ηζ ) ，8.09 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ，1 0.55 ( 1 H，s ) ，1 1 · 4 5 ( .1 H，s ) 〇 實施例151 :化合物號碼150之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3，5 -二溴柳酸和3 ，5 —二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 4.2 °/〇。 熔點：1 8 1 — 1 8 2 °C。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.42 - 7.43 ( 1 H ^ m )， -266- (264)1280876 ，803 ( 1H，d，J 8.17 ( 1Hz) » 10.82 (lH^s)( 實施例1 52 :化合物號碼丨5丨之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用4 一氯柳 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 7.2 %。 熔點·· 2 5 5 — 2 5 6 °C。 Ιϋ- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.03 ~ 7.06 7·34 - 7.36 ( 1Η，m) ，7.82— 7.85 (3H，m 1 Η，s ) ，1 1 ·70 ( 1Η，br s )。 實施例153 :化合物號碼152之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -硝基 -二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 3 · 1 °/〇。 熔點：2 3 2 — 2 3 3 °C。 NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·16(1Η， )，7·37 - 7.39(lH，m) ，7.84(lH，d，J 8·29 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ) ’ 8.65 ( 3.0Hz ) ，10.83 ( 1H，s)。 實施例154 :化合物號碼153之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —甲基 =2.1Hz ) 2H，m )， ，10·51 ( 柳酸和3，5 d，J = 9.6 Η z =2.1Hz)， 1Η ， d ， J = 柳酸和3，5 …267- (265) (265)1280876 一一氣苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：71.0%。 熔點：2 1 6 — 2 1 7 °C。 H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.28 (3H，s) ，6.90( 1H’ d’ j=8.4Hz)，7·26(1Η，dd，J=8.7，1·8Ηζ)， 7·34〜7·36(1Η，ιη)，7.67(lH，d，J二 1·5Ηζ)，7·85 (2Η , d , j = j 8Ηζ ^，ι〇·52 (1Η，s)，11.15 (1Η，s 實施例155 :化合物號碼154之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲氧基柳酸和3， 5 -二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 9 · 8 %。 熔點：2 3 0 — 2 3 2 °C。 - NMR ( DMSO ~ d6 ) :6 3.76 (3H，s)，6.95( 1H，d，j = 8.7Hz ) ，7·08 ( 1H，dd，J = 9.0，3·0Ηζ ) ， · 7·35— 7·36(1Η，ιη) ，7.40(lH，d，J=3.0Hz) ，7·85 (2H，d，J = 1·5Ηζ ) ，10.55 ( 1H，s ) ，10.95 ( 1H，s )° 實施例156:化合物號碼155之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一溴柳酸和3，4，5 -三氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：78.6%。 -268- (266) 1280876
熔點：2 9 7 — 2 9 9 °C。 lU- NMR ( DMSO - d6) : δ 6·98(1Η，d， 7·58 ( 1H，dd，J 9.OH: H.4，2·4Ηζ ) ，7·95 ( 1 H，d 2·4Ηζ) ，8·03 ( 1H，s) ，10.58 ( 1H，s) ，11.49，s ) °
H 實施例157:化合物號碼156之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一溴柳酸和 二氯- 4 -羥基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 2 · 5 %。 • 7Hz
lU- NMR ( DMSO - d6) : δ 6·96(1Η，d，J J = 8.7，2·4Ηζ ) ，7.76 ( 2H，s )， 01(lH，d，J=2.4Hz)，10.〇3(1H，s) ，l〇.36(1H s ) ，1 1.67 ( 1H，br s ) 〇 )，7·58 ( 1H，dd，J = 8 7 實施例158:化合物號碼157之化合物的製造 4 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2 ，5，6 -五氟苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 8.6 %。 7Hz d ， NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·07(1Η，d，J = )，7.53 ( 1H，dd，J = 8.7，2·7Ηζ ) ，7.91 ( ih J = 2.7Hz) ，10.38(lH，brs) ，11.74(lH，brs) 實施例1 5 9 :化合物號碼1 5 8之化合物的製造 -269- (267) (267)1280876 依貫施例16〜樣之操作，使用5-溴柳酸和3，5-一硝基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：32.2%。 溶點：2 5 8 〜2 6 0 °C。 ^ NMR ( DMSO - d6 ) :δ6.98-7·02(ΐΗ，ιη)， 7·59 〜7.63 ( 1Η，m )，7·96 - 7.97 ( 1 Η，m )，8·56 -8·58(1Η，ιπ)，9·〇3- 9.05(2H，m)，11.〇4(1H，s) ’ 1 1 ·39 ( 1Η，br s )。 實施例160 :化合物號碼159之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2，5 - 二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題化合 物。 收率·· 7 5 · 7 %。 'H- NMR ( DMSO- d6 ) : δ 1·27 ( 9H，s )，1·3 3 (
9Η ’ s) ，7.04 ( 1Η，d，J = 9 · 0Hz ) ，7·26 ( 1H，dd，J = 8.4» 2.1Hz) ，7.3 5 — 7.3 5 ( 2 H，m ) ，7.49 ( 1H，dd
，J = 8.7，2.7 H z ) ，8.07 ( 1 H 5 d ’ J= 2.4 H z ) ，10.22 ( 1 H ，s ) ，12.38 ( 1H，br s ) 〇 實施例1 6 1 :化合物號碼1 6 0之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5〜氯柳酸和5—〔（ 1’ 1 一二甲基）乙基〕一 2 —甲氧基苯胺做爲原料，得標 題化合物。 ， -270- (268)1280876 收率：8 9.5 %。 lU- NMR ( DMSO - d6) :Sl.28(9H，s)，3. 3H’s) ，7.01(iH，d，J=8.7Hz)，7.05(lH，d 9·0Ηζ)，7.11 ( 1H，dd，J=9.0，2·4Ηζ)，7.47 ( dd，J = 9.0，3.0Hz )，7.9 9 ( 1 H，d，J = 3 · 0 H z )，8· 1H’ d’ 2·4Ηζ)，ι〇·78(ιη，s)，12·03(1Η，s) 實施例162:化合物號碼161之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一溴柳酸和3 二甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 8 · 1 %。 熔點：1 8 8 — 1 9 0 °C。 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·28(6Η，s ) ，6. 1Η，s) ，6.96 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.33 ( 2H，s 7.58 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz) ，8.10 ( 1H，d，J=2 )，10.29 ( 1H，s ) ，1 1.93 ( 1H，br s )。 實施例163 :化合物號碼162之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 _ 二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題 物。 收率：3 4.1 %。 - NMR ( CDC 13 ) ： δ 1.26 ( 1 8Η ^ s ) ，6·99 ，d，J=8.7Hz) ，7.29(lH，t，J=1.8Hz) ，7·39 33 ( ，J = 1Η， 49 (
，5 一 80 ()， • 4Hz 5 —化合 (1H(1，
-271 - (269) (269)1280876 dd，J 二 9·0，2·4Ηζ ) ，7·41 ( 2Η，d，j = j 5Ηζ ) 7·51 ( 1H ’ d，2·1Ηζ)，7·81 ( 1H，br s)，12 〇ι ( 1 Η，s )。 實施例164 :化合物號碼163之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3，5 一 二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題化合 物。 收率：4 5 · 2 %。 lU — NMR ( DMSO — ds) ： δ 1.30 ( 18H » s) ,6.95 (lH，.d，J=8.7Hz) ，7.20(lH，t，J=l.5Hz) ，7.56 (2H，d，J = 1 ·5Ηζ ) ’ 7·58 ( 1H，dd，J = 8·7，2.4Hz ) ，8·12(1Η，d，J = 2.7Hz ) ，10.39(1H，s ) ，11.98( 1H，s )。 實施例165 :化合物號碼164之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -胺基 一 3，5，5，8，8—五甲基一 5，6，7，8—四氫萘做爲原 料，得標題化合物。 收率：7 7 · 5 %。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 1.23 (6Η，s) ，1.24( 6H，s ) ，1·64(4Η，s ) ，2·19(3Η，s ) ，7.13 ( 1H » d ，J=9,0Hz) ，7.20(lH，s) ，7.49(lH，dd,J=8.7 ^ 2.7Hz ) ，7·67 ( 1H，s) ，8 · 04 ( 1H，d，J = 2 · 7Hz ) -272- (270) 1280876 10·23 ( 1H，s ) ，12.26 ( 1H，s ) 〇 實施例1 6 6 :化合物號碼i 6 5之化合物的製造 依貫施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -胺基 聯苯做爲原料，得標題化合物。 收率：7 5.6 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d，J=87Hz
)，7.35 - 7.44 ( lH，m) ，7·45 - 7.54 (5H，m) ，7·65 一 7.68(2H，m) ，7*72(lH，dt，J = 7.2，2.1Hz) ,7.99 (1H，d’ J=3.〇Hz) ，8.0 3( 1H，m) ，10.50 ( ih，s) ，11.83 (1H，brs) 0 實施例167:化合物號碼166之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -胺基 - 4 -甲氧基聯苯做爲原料，得標題化合物。
收率：3 7 · 0 %。 】H—NMR(DMSO— d6) : δ 3.95 ( 3Η » s ) ，7·〇8( 1Η，d，J=8.7Hz) ’ 7.20 ( 1H，d，J=8.4Hz) ，7.34( lH，t，J=7.2Hz) ，7.40-7.50 (4H，m) ，7·62(1Η， d，J=8.7Hz) ，8.00 ( 1H 5 d5 J = 3.0Hz) ，8.77 ( 1H » d &gt; - 2.1Hz ) ，10.92(lH，s) ，12.09(lH，s) 〇 實施例168:化合物號碼167之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2，5 — -273- (271) 1280876 二甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 ’ 收率：3 9 · 7 %。 】H - NMR(DMS〇-d6) :5 3.72(3H，s) ，3.84( 3H，s) ，6·66 ( 1H，ddd，J= 9.0，3.0，0.6Hz ) ，6.99 —7·03 ( 2H，m) ，7 · 5 8 ( 1 H，d d d，J = 9 · 0，2 · 7，〇 · 6 H z )，8.10(lH，dd，J=2.4，0.6Hz) ，8.12(lH，d，J = 3 0 Hz) ，10.87(1H，S) ，12.08(lH，s) 〇 實施例169 :化合物號碼168之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和3，5 -二甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 0.3 %。 熔點：2 0 7 — 2 0 9 °C。 】H— NMR(DMSO - d6) :5 3.75(6H，s) 5 6.30-
6·32(1Η，ιη)，6·94 - 6.97 (3H，m)，7.57(lH，dd’ J=8.7’ 2.4Hz)，8.04 ( 1H，d，J=2.4Hz)，10-32 ( 1H ，），1 1 .78 ( 1H，s )。 實施例170 :化合物號碼169之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 一乙釀 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 0 . 〇 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :S2.60(3H，s)，7·〇3( lH，d，J=9.〇Hz)，7.49(lH，dd，J=9.0，.3.〇Hz) ’ -274- (272) 1280876 7·54 ( 1H，t，J = 8·1Ηζ ) ，7 · 7 6 ( 1Η，d q，J =， 0.9Hz ) ，7.96 - 8.00 (2H，m) ，8.30 ( 1H ^ t， 1 .8Hz ) ，l〇.56(lH，s) ，11.75(1H，s) 〇 實施例1 7 1 :化合物號碼1 7〇之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 -溴柳酸和5 一胺基 異酞酸二甲酯做爲原料，得標題化合物。 收率：7 4 · 1 %。
熔點：2 5 4 — 2 5 6 °C。 ’H—NMR(DMSO— d6) :3 3.92(6H，S) ，6·97( 1Η，d，J = 9·0Ηζ ) ，7·60 ( 1 Η，dd，J = 9·0，2.4Hz )， 8.06(lH，d，J=2.4Hz) ，8.24-8.25(lH，m) ，86 (2H，m) ，10.71 (lH，s) ，11.57(lH，s) 〇
實施例1 72 :化合物號碼1 7 1之化合物的製造 此化合物係市販之化合物。 販賣廠商：Maybridge公司 型錄條碼：RDR 01434 實施例173 :化合物號碼173之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲基柳酸和2，5 一二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：6 1 . 1 %。 -275- (273) 1280876 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 1.27(9H，s) ，1·33( 9H，s) ，2.28(3H，s) ，6.89(lH，d，J=8.1Hz)， 7.24(lH，d，J=2.1Hz) ，7.27(lH，d，J=.2.1Hz)， 7.32(lH，d，J=2.4Hz) ，7.37(lH，d，J=8.4Hz)，
7.88(lH，d，J=1.5Hz) ，10.15(lH，s) ，11.98(1H ，br s ) o 實施例174:化合物號碼174之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用N— {3，5-二〔（1 ，1 一二甲基）乙基〕苯基} 一 5 —氯一2—淫基苯甲酸胺 (化合物號碼1 62 )和乙醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：6 6.1 %。
]H - NMR ( CDC13 ) :5 1.34(18H，s) ，2.36(3H ，s ) ，7·12 ( 1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7.25 ( 1H，d，J =
1 .5Hz ) ，7.44 ( 2H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz) ，7.87 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，7.98 ( 1H， s ) 〇 ' 實施例175 :化合物號碼175之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -硝基柳酸和3，5 一二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：4 6.7 %。
lU - NMR ( CDCI3 ) : δ 1·37 ( 18Η，s ) ，7.13 ( 1H -276- (274) (274)1280876 ，d，J=9.3Hz) ，7.32(lH，t，J二 1·8Ηζ) ，7·46(2Η ，d，J=1.8Hz) ，8.07(lH，s) ，8.33(lH，dd，J = 9.3，2·1Ηζ) ，8.59(lH，d，J=2.4Hz) ，13.14(lH，s )° 實施例176 :化合物號碼176之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲基柳酸和3，5 一二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：1 6.3 % 】H— NMR(CDC13) ： δ 1 .35 ( 1 8Η » s ) ，2·35(3Η ，s ) ，6.94 ( 1H，d，H = 8.4Hz ) ，7 · 2 3 - 7 · 2 8 ( 2 H，m )
，7.31(lH，s) ，7.42(lH，d，J=1.8Hz) ，7.88(1H ，s ) ，1 1.86 ( 1H，s )。 實施例177 :化合物號碼177之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —甲氧基柳酸和3， 5—二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題 化合物。 收率：1 2.7 % !Η - NMR(DMSO - d6) :5 1.30(18H，s) ，3.77(
3H，s) ，6·91 ( 1Η，d，J = 9·0Ηζ ) ，7·07 ( 1Η，dd，J
= 8·7，3·0Ηζ) ，7.19-7.20 (lH，m) ，7.52 — 7.54 (3H ，m) ，10.33 ( 1H，s ) ，1 1·44 ( 1H，s )。 -277- (275) 1280876 實施例178 :化合物號碼178之化合物的製造 依實施例96 —樣之操作，使用5—氯一 N - { 5 —〔 (1，1—二甲基）乙基〕—2—甲氧基苯基}— 2—羥基苯 甲醯胺（化合物號碼1 60 )和乙醯氯做爲原料，得標題化 合物。 收率：8 7.5 %
ln- NMR ( CDC13 ) :5 1.35(9H，s) ，2·37(3Η， s ) ，3.91(3H，s) ，6.86(lH，d，J=8.7Hz) ，7.12( lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.13(lH，d，J=9.0Hz) ’ 7.47 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8 · 0 2 ( 1H，d ’ J = 2.7MHz ) ，8.66 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，8.93 ( 1H，8.0Hz 實施例179 :化合物號碼179之化合物的製造
依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -甲基柳酸和5 一〔 (1，1 一二甲基）乙基〕一 2—甲氧基苯胺做爲原料’得 標題化合物。 收率：8 4.7 % lK - NMR ( CDCI3 ) :3 1.35(9H，s)，2·34(3Η’ s )，3.93(3H，s)，6.86( lH，d，J=8.7Hz)，6.93( lH，d，J=8.4Hz)，7.12(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ’ 7.24 ( 1H，dd，J = 8·4，1.8Hz) ’ 7·27 ( 1H，br s) ’ 8.48(lH，d，J=2.4Hz) ，8.61(lH，brs) ，11.95( -278- (276) 1280876 1H，s ) 〇 實施例180 :化合物號碼180之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸 噻哩做爲原料，得標題化合物。 收率：1 2 . 〇 % 熔點：2 1 2 °C (分解） !H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 6·94 ( 1Η 8.〇Ηζ ) ，7.25 ( 1H ^ brd，J = 3.2Hz ) ，7.56 ，8.05 ( 1H，d，J = 2·8Ηζ )。 實施例1 8 1 :化合物號碼1 86之化合物的製造 (1) 2— 胺基一 4 一〔 （1’ 1 一 一^ 甲基）乙 將 1 一溴一 3，3 —二甲基一 2 — 丁酮 28. lmmol )，硫脲（2 · 3 5 g，3 0.9mmol )，乙酉! 之混合物加熱迴流1 . 5小時。冷卻後，反應混 和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。有 飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 渣用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 · 製，得標題化合物之黃白色粉末（3.99mg ’ 90· NMR ( CDCls ) :3 1.26(9H，s)， br s ) ，6.09 ( 1H，s )。 以下實施例中，引用實施例1 8 1 ( 1 )之 應溶劑使用乙醇等。 和2 -胺基 ，brd ， J = (2H，m ) 基〕噻唑 (5.03g ， F (30 rn£ ) 合後注入飽 機層用水、 餾，所得殘 —1 : 1 )精 9% )。 4.96 ( 2H， 方法時，反 -279- (277) 1280876 (2) 2 —乙醯氧基一 5-溴一 N- {4—〔 （1，1 一二 甲基）乙基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺 依實施例24 —樣之操作，使用2—乙醯氧基一 5 —溴 苯甲酸和2—胺基一 4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻唑 爲原料，得標題化合物。 收率：5 9.4 %。
lH - NMR ( CDC 1 3 ) :S1.31(9H，s) ，2·44(3Η， s ) ，6.60(lH，s) ，7.13(lH，d，J=8.4Hz) ，7.68( lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.17(lH，d，J=2.4Hz)， 9,72 ( 1H，br s ) 〇 (3) 5 -溴一 N— {4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕 噻唑一 2 —基} 一2—羥基苯甲醯胺（化合物號碼186) 溶解2-乙醯氧基一 5—溴—N— {4 —〔 （1，1—二
甲基）乙基〕噻唑一2 —基}苯甲醯胺（100.1 mg， 0.25mmol)於四氫呋喃（3 m£)中，加入2N氫氧化鈉（ 0.2 mi )，在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物注入稀鹽酸 中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣以異丙醚/正己烷 結晶處理，得標題化合物之白色粉末（70.1 mg，78.9% ) - NMR ( DMSO - d6 ) :3l.30(9H，s) ，6.80( 1H，br s) ，6.95 ( 1H，br s) ，7.57 ( 1H，br s) ，8.06 f -280- (278) (278)1280876 (1H，d，J = 2.4Hz ) ， 1 1.82 ( 1H，brs ) ，13.27 ( 1H， brs ) o 實施例1 8 2 :化合物號碼1 8 1之化合物的製造 (1) 2 —乙釀氧基—5—漠—N— {5 —漠一4— 〔 （1 ，：I 一二甲基）乙基〕噻唑一 2 —基}苯甲醯胺 溶解 2 —乙醯氧基一5_溴—N— {4— 〔 （1，1—二 甲基）乙基〕噻唑—2—基}苯甲醯胺（實施例181(2) 之化合物；〇.2〇g，〇.50mmol )於乙腈（10 )中，加入 N -溴琥珀醯亞胺（97.9mg，0.55mm〇l )，在室溫下攪拌 1小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用矽膠層析法（ 以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，而得標題化合物之粗 製物。 (2) 5 —溴一N— {5 —溴一4— 〔 （1，1—二甲基） 乙基〕噻唑一 2 -基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（標題化合物 18 1) 依實施例2(2) —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 5 —溴一 N— {5 —溴一4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑 - 2 —基}苯甲醯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：9 0 · 9 % ( 2工程計） ]n - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1.42 ( 9Η » s ) ，6.99( lH，d，J=8.7Hz) ，7.61( lH，dd，J=8.7，2.7Hz)， 8.02 ( 1H ^ d，J = 2.4Hz ) ，11.79(1H，br s ) ，12.00( •281 · (279) 1280876 1 Η，br s) ο 實施例183 :化合物號碼182之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 —胺基 一 5 —溴一 4一（三氟甲基）噻唑做爲原料，得標題化合物 收率：2 2.4 %
熔點：2 1 5 t：(分解·）。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) * δ 7.00(lH，d，J = 8·8Ηζ) ，7.61( lH，dd，J=8.8，2.8Hz) ，7.97(lH，d ，J = 2_4Hz )。 〔2 —胺基一 5 —溴一4一（三氟甲基）噻唑：參照「 Journal of Heterocyclic Chemistry，（美國）,1991 年，第 28卷，1017頁」〕
實施例1 8 4 :化合物號碼1 8 3之化合物的製造 (1) α —溴一三甲基乙醯基乙腈 溶解三甲基乙醯基乙腈（l.OOg，7.99mmol )於四氯 化碳（15 J )中，加入 N -溴琥珀醯亞胺（1.42g， 7.99mmol )，加熱迴流1 5分鐘。冷卻後，過濾不溶性物 質，減壓蒸餾濾液，所得殘渣用矽膠層析法（以正己烷： 乙酸乙酯=4 : 1 )精製，得標題化合物之黃褐色油狀物（ 1 · 4 3 g，8 7.9%) 〇 lU- NMR ( CDCls ) :S1.33(9H，s) ，5·10(1Η， -282- (280) (280)1280876 S ) ° 以下實施例中，引用實施例184 ( 1 )之方法時，溴 化劑採用N -溴琥珀醯亞胺。又，反應溶劑使用四氯化碳 等。 (2) 2 —胺基一 5 —氰基一4一〔 （1，1—二甲基）乙 基〕噻唑 依實施例1 81 ( 1 ) —樣之操作，使用α -溴—三甲 基乙醯基乙腈和硫脲爲原料，得標題化合物。 收率：6 6 · 3 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) :8l.41(9H，s) ，5·32(2Η， s ) ° (3) 5— 氯一 Ν — {5 — 氰基一 4—〔 （1，1 一 二甲基 )乙基〕噻唑一 2—基} 一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號碼 183 ) 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -胺基 一 5 —氰基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻卩坐做爲原料 ，得標題化合物。 收率：6 3.4 %。 1H — NMR ( DMSO — d6) ： δ 1.43 (9Η» s) ，7.06( lH，d，J=8.7Hz) ，7.51(iH，dd，J=8.7，3.0Hz)， 7.85 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，12.31 (2H，br)。 實施例185 :化合物號碼184之化合物的製造 -283- (281) 1280876 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和 —5—氰基一 4—〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻唑 ，得標題化合物。 收率：6 1 . 3 % ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.43(9H，s) 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.62 ( 1H，dd，J = 8.7，2 7.97(lH，d，J=2.7Hz) ，11.75(lH，br)， 1H，br )。 實施例1 8 6 :化合物號碼1 8 5之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —溴柳酸和 - 5 -甲基噻唑做爲原料，得標題化合物。 收率：1 2.9 %。 NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 2.33 (3H，s ) lH，d，J=7.6Hz) ，7.26(lH，s) ，7·54(1Η 9·6Ηζ) ，8.03(lH，d，J=2.8Hz) 〇 實施例1 8 7 :化合物號碼1 8 7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5〜溴柳酸和 一 4，5-二甲基噻唑做爲原料，得標題化合物。 收率：1 4.4 %。 lU - NMR ( DMSO ~ d6 ) · δ 2·18(3Η，s )
3Η’ s ) ，6.89 ( 1Η 5 d，J = 8.8 Hz ) ，7.51 ( 1H
6.8Hz ) ，8.02(lH，d，J=2.8Hz) ，13.23 (1H 2-胺基 做爲原料 ? 7.00 ( .7Hz )， 12.43 (
2-胺基 ，6·91 ( ，d ， J =
2-胺基 ，2·22 ( ，d，J = ，br s ) -284- (282) 1280876 實施例1 8 8 :化合物號碼1 8 8之化合物的製造 胺基 依貫施例1 6 —樣之操作，使用5 一溴柳酸和2 一 一 5 -甲基一苯基做爲原料，得標題化合物。 收率：2 7 · 7 %。 熔點：243 — 244°C。 (1H 50 ( 7.6 1 本藥 ]H - NMR ( CD3OD ) : δ 2·47(3Η，s)，6·92 ’ d’ J— 8·7Ηζ) ’ 7·36— 7·41 ( 1H，m) » 7.44—7. 2H，m) ，7.53 ( 1H，dd，J=9.0，2·7Ηζ) ，7·57 — (2H，m) ，8.16(lH，d，J=2.7Hz)。 〔2 -胺基一 5 —甲基一 4一苯基噻唑：參照「曰 學雜誌，1961年，第81卷，1456頁」〕。 實施例189:化合物號碼189之化合物的製造 —氟/ 依貫施例184(1)〜（3) —樣之操作，使用（4 苯基）丙酮爲原料，得標題化合物。 收率：2 8 · 8 % ( 3工程計） (1H J = (1) α -溴一（4 一氟苯基）丙酮 lH- NMR ( CDCI3 ) :5 2.33 (3H，s) ，5.41 ，s ) ’ 7·07 ( 2H，t，J 二 8·7Ηζ ) ，7.43 ( 2H，dd 8·7，5. 1Hz ) 〇 (2) 2—胺基—4 一甲基— 5 — (4厂氟苯基） 噻 -285- (283) (283)1280876 lU- NMR ( CDCI3 ) :5 2.27 (3H，s) ，4.88(2H， s ) ，7.07 ( 2H，t，J = 8.7Hz ) ，7 · 3 2 ( 2 H，d d，J = 8 · 7 ，5.4Hz )。 (3) 5 —溴—N— 〔4 —甲基一 5 — （4 一氟苯基）噻 唑一 2 —基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼1 8 9 ) ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.36(3H，s) ，6.95( lH，d，J=8.4Hz) ，7.33(2H，t，J=8.7Hz) ，7·52 — 7.59 (3H，m) ，8.06 ( 1H，d，J - 3.0Hz ) ，12.01 - 1 3.65 ( 2H，br )。 實施例190 :化合物號碼190之化合物的製造 依實施例1 84 ( 1 )〜（3 ) —樣之操作，使用3 —(三 氟甲基）苯基丙酮做爲原料，得標題化合物。 收率：3 9 · 8 % ( 3工程計） (1) α —溴一 3—（三氟甲基）苯基丙酮 ]H - NMR ( CDC 13 ) :6 2.38 (3H，s) ，5·43(1Η， s ) ，7.52(lH，t，J=7.8Hz) ，7.61-7.66 (2H，m)， 7.69 - 7.70 ( 1 H，m )。 (2) 2 —胺基_4 一甲基一5— 〔3—(三氟甲基）苯 基〕噻唑 ]H - NMR ( CDC 1 3 ) · δ 2.32(3H，s) ，4.95(2Η ，s) ，7.46— 7.56(3H，m) ，7·59— 7.61( lH，m)。 -286- (284) (284)1280876 (3) 5 —溴一N — {4 一甲基一5— 〔3 — （三氟甲基 )苯基〕噻唑一 2—基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 190 ) ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·40(3Η，s ) ，6.97 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.59 ( 1 H，dd，J 二 8.7，2·4Ηζ)， 7·71— 7.84 (4H，m) ， （2H，m) ，8.06 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，12.09 (lH，br) ，12.91-13.63 (lH，br)。 實施例1 9 1 :化合物號碼1 9 1之化合物的製造 依實施例1 84 ( 1 )〜（3 ) —樣之操作，使用2，2 — 二甲基一 3 —己酮做爲原料，得標題化合物。 收率：17.0% ( 3工程計） (2) 2—胺基一4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕—5 — 乙基噻唑 ]H- NMR ( CDCls ) · δ 1.21 (3Η，t，J=7.5Hz)， 1.32(9H，s) ，2.79(2H，q，J=7.5Hz) ，4·63(2Η， br s ) o (3) 5 —溴一N— 〔4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕 一 5-乙基噻唑一 2-基〕—2—羥基苯甲醯胺（化合物號 碼 1 9 1 ) lH - NMR ( CDC13 ) :8 1.32(3H，t，J=7.5Hz)， -287- (285) 1280876 1.41(9H，s) ，2.88(2H，q，J=7.5Hz) ，6·84(1Η’ d，J=9.0Hz) ，7.44(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8·〇5 (lH，d，J=2.7Hz) ，11.46 (2H，br)。 實施例192 :化合物號碼192之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 —胺基 -4 —乙基-5-苯基噻唑做爲原料，得標題化合物。
熔點：2 2 4 — 2 2 5 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 1.24(3H，t，J = 7.6Hz )，2.70 ( 2H，q，J = 7·6Ηζ ) ，6.95 ( 1H，bd，J = 7.6Hz ) ，7·39— 7·42(1Η，），7.45-7.51(4H，m)， 7.56 ( 1H，brd，J=8.0Hz) ，8.06 ( 1H，d，J=2.8Hz) ，1 1.98 ( 1H，br s )。 實施例193 :化合物號碼193之化合物的製造
依實施例184(1)〜（3) —樣之操作，使用苯甲基 異丙基酮做爲原料，得標題化合物。 收率：4.4% ( 3工程計） (2) 2-胺基—4 一異丙基一 5-苯基噻唑 ]H - NMR ( CDC13 ) :5 1.23(6H，d，J=6.6Hz)， 3.05( lH，m) ，4.94(2H，s) ，7·28-7·41(5Η，π〇 (3) 5 —溴—N -（4 —異丙基一 5 —苯基噻唑—2 — -288- (286) 1280876 基）—2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼193 ) ]U - NMR ( DMSO - d6 ) :8 1.26(6H，d，J=6.0Hz )，3.15(lH，m) ，6.98(lH，brs) ，7·43— 7·53(5Η ，m) ，7.59(lH，brs) ，8.08(lH，d，J=2.7Hz)， 1 1.90 ( 1H，brd ) ，1 3 · 3 3 ( 1 H，brd )。 實施例194:化合物號碼194之化合物的製造
依實施例1 84 ( 1 )〜（3 ) —樣之操作，使用1 —苯基 一 2 -己酮做爲原料，得標題化合物。 收率：5 2.6 % ( 3工程計）。 (1) α —溴一 1一苯基一 2-己酮 lU- NMR ( CDC 1 3 ) :5 0.85(3H，t，J=7.2Hz)， 1.19— 1.32(2H，m) ，1，50— 1.60(2H，m) ，2.59( 2H，td，J = 7.5 ^ 3.9Hz ) ，5.44 ( 1H，s ) ，7.34 - 7.45 (5 H，m )。
(2) 2 —胺基—4 一 丁基一 5-苯基噻唑 lU- NMR ( CDC13 ) :3 0.89(3H，t，J=7.5Hz)， 1.28-1.41 (2H，m) ，1·61— 1·71 (2H，m) ，2·56-2.61 (2H，m) ，4.87(2H，s) ，7.25—7.40 (5H，m) o (3) 5 -溴一 N— (4- 丁基—5 —苯基噻唑—2 —基 )一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼194) -289* (287) (287)1280876 ]H— NMR(DMSO - d6) : δ 〇·85 (3H，t，J - 7.2Hz )，1.23—1.35(2H，m) ，1·59 - 1.69(2H，m) ^ 2.70 (2H，t，J = 7.2Hz ) ’ 6.96 ( 1Ή，d，J = 6.9Hz ) » 7.3 9 —7.59 (6H，m) ，8.07 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，11.93 ( lH，br) ，13.18— 13.59(lH，br) 〇 實施例1 9 5 :化合物號碼1 9 5之化合物的製造 (1) 4 —溴一2，2’ 6，6 —四甲基 一 3，5—庚二酮〔 α 一溴一雙三甲基乙醯基甲烷〕 溶解 2’ 2，6，6—四甲基—3，5—庚二酮（雙三甲 基乙醯基甲烷；l.〇〇g，5.42mmol)於四氯化碳（1〇 J) 中’加入N -溴琥珀醯亞胺（965.8mg，5.42mmol )，加 熱迴流2小時。冷卻後，濾除不溶性物，減壓蒸餾濾液， 得標題化合物之白色結晶（l.42g，定量）。 - NMR(CDC13) ： (5 1.27(18H，s) ，5.67( 1H，s ) 0 以下實施例中，引用實施例1 9 5 ( 1 )之方法時’溴 化劑採用N -溴琥珀醯亞胺。又，反應溶劑使用四氯化碳 等。 (2) 2—胺基一4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕一 5 — 〔（2，2 一二甲基）丙醯基〕噻唑 將 4一漠一2，2，6，6 —四甲基一 3，5 —庚一酬（α —溴〜雙三甲基乙醯基甲烷；1.42g，5.40mm〇1)，硫脲 (288) (288)1280876 (45 1.8mg，5.94mmol)，乙醇（1 5 m£ )之混合物，加熱 迴流2小時。冷卻後，反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶 液中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨 ，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣由二氯甲烷 /己烷結晶處理，而得標題化合物之白色固體（1.23g， 94.5% )。 lU- NMR ( CDC13 ) : δ 1·26(9Η，s) ，1.29(9Η， s ) 5·03 ( 2Η，s )。 (3) 5 — 氯一N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕 一 5—〔 （2，2—二甲基）丙醯基〕噻唑—2—基} 一 2 — 羥基苯甲醯胺（化合物號碼195 ) 將 5 —氯柳酸（143.6mg，0.83mmol) ，2—胺基—4 —〔（1，1 一二甲基）乙基〕一 5 — 〔 （2，2—二甲基） 丙醯基〕噻卩坐（ 200.0mg，0.83mmol)，三氯化碟（40//1 ，0.46mmol )，氯化苯（4 )之混合物加熱迴流3小時 。減壓濃縮反應混合物，所得殘渣用矽膠層析法（以正己 烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，得標題化合物之白色粉末（ 159. lmg，4 8.4% ) ° lH - NMR ( CDCI3 ) ： δ 1 .3 3 ( 9 Η » s ) ，1·35(9Η， s ) ，6.99(lH，d，J=8.7Hz) ，7.43(lH，dd，J=9.0 ，2·7Ηζ) ，7·70 ( 1H，d，J = 2·7Ηζ ) ，10.52 ( 2H，br 以下實施例中，引用實施例19 4(3)之方法時，醯 ί -291 - )0 (289) 1280876 鹵化劑採用三氯化磷。又’反應溶劑使用一氯化苯、甲苯 等。 實施例196 :化合物號碼196之化合物的製造 依實施例1 9 5 ( 3 ) —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 —胺基一4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5—〔 （2，2 — 二甲基）丙醯基〕噻唑（實施例195(2)之化合物）做 爲原料，得標題化合物。 lH- NMR ( CDC13 ) : δ 1.33 (9Η，s ) ，1·35 (9H， s ) ，6.94(lH，d，J=8，7Hz) ，7.55(lH，dd，J = 8.7，2.1Hz ) ，7.85 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ’ 10.51 (2H， br ) 0 實施例197 :化合物號碼197之化合物的製造 依實施例1 95 ( 1 )〜（3 ) —樣之操作，使用三甲基 乙醯基乙酸乙酯爲原料，得標題化合物。 收率：4 5 · 7 % ( 3工程計） · (1) α —溴一三甲基乙醯基乙酸乙酯 'H- NMR ( CDCI3 ) :δ1·28(9Η，0 ，1·29(3Η， t，J= 7·2Ηζ) ，4·26 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，5·24 ( 1H，s (2) 2—胺基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻嗤 —5—羧酸乙酯 -292- (290) 1280876 'H- NMR ( CDCls ) :3 1.3 2(3H，t，J=7.2Hz)， 1.43(9H，s) ，4.24(2H，q，J=7.2Hz) ，5·18(2Η， s ) 0 (3) 2-（5—溴—2-羥基苯甲醯基）胺基一 4—〔 (1，1 一二甲基）乙基〕噻唑一5—羧酸乙酯（化合物號 碼 197) 1H — NMR ( DMSO — άό) : δ 1.30 (3Η，t，J = 7.2 Η ζ )，1.44(9H，s) ，4.27(2H，q，J=6.9Hz) ，7·00( 1Η» d» J=8.7Hz) ，7.63 ( 1Η，dd，J=8.7，2.7 H z )， 8.02 ( 1H ^ d，J = 2.4Hz ) ，11.80(1H，br ) ，12.12 ( 1H，br )。 實施例198 :化合物號碼198之化合物的製造 (1) 2 —胺基一 5—溴一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基 〕噻唑 溶解2 -胺基一 4一 〔 （1’ 1—二甲基）乙基〕噻Ιϊ坐 (實施例181 (1)之化合物；〇.87g，5.6mmol)於四氯 化碳（9 4 )中，加入 N —溴琥珀醯亞胺（l.OOg， 5.6mmol )，室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入己烷 ，濾除不溶性物，減壓蒸餾濾液’所得殘渣用矽膠層析法 (以己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，得標題化合物之黃灰 色粉末（1.23g，93.7%)。 - NMR ( CDCI3 ) : δ 1.39(9H，s) ，4·81(2Η -293- (291) (291)1280876 ，br s ) 〇 (2) 2—胺基一4一〔 （1，1 一二甲基）f 基〕一 5 — N -六氫吡啶基噻唑 將2—胺基一 5 —溴一4—〔 （1，1—二甲基）乙基〕 噻唑（0.10g，0.42mmol)，六氫吡啶（0.1 m£)，碳酸鉀 (〇.20g )，乙腈（4 )之混合物加熱迴流3小時。反應 混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣 用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，得標 題化合物之黃色結晶（80.7mg，79.3%)。 lH - NMR ( CDC1 a ) ： (5 1.32(9H，s) ，1·64(4Η ，t，J = 5.7Hz ) ，1·71 — 1·77(2Η，m ) ，2.35 (2Η，br s )，2.99 ( 2H，br s ) ，4.68 ( 2H，s )。 以下實施例中，引用實施例1 9 8 ( 2 )之製法時，鹼 採用碳酸鈉等。又，反應溶劑使用乙腈等。 (3) 2— 乙醯氧基一 5 —溴一 N— {4— 〔 （1，1—二 甲基）乙基〕一 5— N—六氫吡啶基噻唑一 2—基}苯甲醯 胺 氣中，2 —乙醯氧基一 5 —溴苯甲酸（90.3mg， 0.35 mmol) ，2 —胺基一 4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕一 5—N—六氫吡啶基噻唑（80.7mg，0.34mmol)，卩比啶（ 〇 · 1 m£ )，四氫呋喃（3 )之混合物中，加入磷醯氯（ -294- (292) (292)1280876 46// L，0.5 Ommol)，在室溫下攪拌2小時。、反應混合物 注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和 食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣 用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，而得 標題化合物之精製物（84.3mg )。 以下實施例中，引用實施例198 ( 3 )之製法時，醯 鹵化劑使用磷醯氯。驗使用吼π定。又，反應溶劑採用二氯 甲烷、四氫呋喃等。 (4) 5 —漠一 N— {4— 〔 （1，1 一 —甲基）乙基〕 一 5— N—六氫吡啶基噻唑一2—基} 一 2—羥基苯甲醯胺 (化合物號碼198) 溶解2 —乙醯氧基一 5—溴一 N— {4 -〔 （1，1—二 甲基）乙基〕一 5— N—六氫吡啶基噻唑一 2 —基}苯甲醯 胺（精製物，84.3mg )於乙醇（3 )中，加入2N氫氧 化鈉溶劑（〇 · 1 m£ )，在室溫下攪拌1小時。反應混合物 注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘渣 用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，得標 題化合物之白色粉末（54.1 mg，36.3% ; 2工程計）。 ln- NMR ( CDC13 ) : δ 1.41 (9Η，s ) ，1·56(2Η， br s ) ，1·67— 1·74(4Η，m) ，2·79(4Η，br s ) ，6.85 (1H，d，J=9.0Hz) ，7.45 ( 1H，dd，J=9.0，2.4Hz ) ，8·06(1Η，d，J=2.4Hz) ，11.70 (2H，br) 〇 -295- (293) 1280876 以下實施例中，引用實施例1 9 8 ( 4 )之製法時，鹼 使用氫氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼。又，反應溶劑使用水、 甲醇、2：醇、四氫呋喃等之單一或其混合溶液。 實施例199 :化合物號碼199之化合物的製造 依實施例1 98 ( 2 )〜（4 ) 一樣之操作，使用2 -胺基 —5 —溴—4一〔 （1，1 一二甲基）乙基噻唑（實施例 198 (1 )之化合物）和嗎福啉做爲原料，得標題化合物。 收率：1 7.1 % (2) 2— 胺基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一5 — 嗎福啉基噻唑 NMR ( CDC13 ) :5 1.33(9H，s) ，2·76(4Η， brs) ，3.79(4H，brs) ，4.66(2H，s) 0 (3) 2— 乙醯氧基—5—溴—N — {4一 〔 （1，1—二
甲基）乙基〕一 5—嗎福琳基嚷u坐一 2—基}苯甲釀胺 以粗製物提供後繼反應用途。 (4) 5 —漠一 N— { 4 — 〔 （1，1 一 一 甲基）乙基〕 一 5 —嗎福啉基噻唑一 2 -基} 一 2 —羥基苯甲醯胺（化合 物號碼1 9 9 ) NMR ( CDCI3 ) :5 1.24(9H，s) ，2·89(4Η， dd，J=4.8，4.2Hz ) ，3·83 (4H，dd，J=4.5，4.2Hz ) ，6.89 ( 1H，d，J=9.0Hz) ，7.49 ( 1H，dd，J=9.0, •296- (294) (294)1280876 2.4Hz ) ，7.98(lH，d，J=2.1Hz) ，11.20 (2H，br) 實施例200 :化合物號碼200之化合物的製造 依實施例1 98 ( 2 )〜（4 ) 一樣之操作，使用2 —胺基 一 5 —溴一4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻D坐（實施例 1 98 ( 1 )之化合物）和4 —甲基六氫吡畊做爲原料，得標 題化合物。 收率：6 · 9 %。 (2) 2 —胺基一 4_〔 （1，1—二甲基）乙基〕—5一 (4 一甲基六氫吡畊一1 一基）噻唑 JH - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 1.25(9H，s) , 2.12 (2H，brs) ，2.19(3H，s) ，2.57(2H，brs) , 2.72 (4H，br s ) ，6.5 1 ( 2H，s )。 (3) 2 —乙醯氧基一N— {4— 〔 （1，1 一二甲基） 乙基〕一 5— (4 —甲基六氫吡畊一1 一基）噻唑一 2一基} 苯甲醯胺 以粗製物提供後繼反應用途。 (Ο 5 —溴一 N— {4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕 一 5— (4 —甲基六氫D比哄一 1—基）噻Q坐一 2—基} 一2 — 羥基苯甲醯胺（化合物號碼200 ) - NMR ( CD3〇D ) ： δ 1.41 (9H，s) ，2·55(3Η -297- (295) 1280876 ，s) ，2.87(4H，brs) ，3.03(4H，brs) ，d，J= — 8·7Ηζ) ，7.49(lH，dd，J=8.7 8.1 1 ( 1H，d，J= 2·7Ηζ) 〇 實施例201 :化合物號碼201之化合物的製造 依實施例1 98 ( 2 )〜（4 ) 一樣之操作，f! 一 5 —溴一 4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻 1 98 ( 1 )之化合物）和4 一苯基六氫吡哄做爲 題化合物。 收率：6.9 % (2) 2 —胺基一 4—〔 （1，1 一二甲基） (4 一苯基六氫吡畊一 1—基）噻唑 】H-NMR(CDC13) :S1-34(9H，S)， brs) ，3.03(4H，brs) ，3.55(2H，brs) ，s) ，6.88(lH，tt，J=7.2，1.2Hz) ，6. ，J=9，1.2Hz) ，7.28(2H，dd，J=8.7，7· (3) 2—乙醯氧基一 5 —溴—N — {4 一 〔 甲基）乙基〕一 5—（4 一苯基六氯卩比哄一 1—; 一基}苯甲醯胺 以粗製物提供後繼反應用途。 (4) 5 —漠一N— {4— 〔 （1，1 一二甲 ，6.88( 1Η ，2.7Hz )， [用2 —胺基 唑（實施例 原料，得標 乙基〕—5- 2.80 ( 2H， ，4.69 ( 2H 95 ( 2H ， dd 2Hz )。 (1 ’ 1 —二 基）噻唑一2 基）乙基〕 -298- (296) 1280876 —5— (4—苯基六氫吡畊一 1 一基）噻唑一 2-羥基苯甲醯胺（化合物號碼20 1 ) !H - NMR ( DMSO - d6 ) :5l.39(9H，s 4H，s) ，3.30(4H，s) ，6.82(lH，t，J = 6.97 ( 2H，rs) ，6 · 9 9 ( 2 H，t，J = 7 · 5 H z )， brs) ，8.05(lH，d，J=2.4Hz) ，11.69(11 1 1.82 ( 1H，br s )。 實施例202 :化合物號碼202之化合物的製造 依實施例195 ( 3 ) —樣之操作，使用5 --胺基- 4 -苯基噻唑做爲原料，得標題化合物 收率：1 6 · 0 % mp23 9°C (分解）。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02 ( 1H，d )，7·34 ( 1H，t，J = 7·6Ηζ ) ，7·44 ( 2H，t )，7.62 ( 1H，dd，J = 8.4，2·8Ηζ ) » 7.67 ( 7.92(2H，d，J=7.2Hz) ，8.08(lH，d，J = 1 1 .88 ( 1H，br s ) ，12.05 ( 1H，br s )。 實施例203 :化合物號碼203之化合物的製造 (1) {2-〔 （5-溴—2—羥基苯甲醯基 4 一苯基噻唑一 5—基}乙酸甲酯 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5 -一胺基一 4 一苯基噻唑一 5—乙酸甲酯爲原料’ 基} 一 2- )，2.97 ( ：7.5Hz )， 7.58 ( 1H， ί 5 brs)， 溴柳酸和2 〇 ,j = 8.4 Η z ，J = 7 · 6 Η ζ 1 Η，s )， 2.8Ηζ )， )胺基〕一 溴柳酸和2 得標題化合 -299 - (297) (297)1280876 物。 收率：3 2.1 % 熔點：288.5 — 229.5 °C。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 3.66(3H，S) ’ 3.95( 2H，s) ，6.99(lH，d，J=8.0Hz) ，7.42(lH，d’J =
6.〇Hz ) ，7.48 ( 2H，brt ’ J = 7.6Hz ) ，7.56—7.61 ( 3H ，m) ，8.07(lH，d，J=2.4Hz) ，11.85(lH，brs) ，11.98 (lH，brs) o (2) {2—〔 （5—溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基〕一 4 —苯基噻唑一5—基}乙酸（化合物號碼203) 溶解{2 -〔 （5—溴一 2—羥基苯甲醯基）胺基〕4 一 苯基噻唑—5—基}乙酸甲酯（75mg，〇.17mmol )於甲醇 (5m£)中，加入21^氫氧化鈉（〇·5^，lmm〇l)，在室 溫下攪拌1 2小時。反應混合物注入2N鹽酸中’以乙酸 乙酯萃取之。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水依序洗淨，用 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用正己烷-乙酸乙酯加熱迴流下懸濁洗淨，得標題化合物之淡黃色結 晶（5 6 m g，7 7 · 3 % )。 熔點：2 8 4 — 2 8 6 °C。 NMR(DMS0—d6) δ 3.84(2H，s) ，6.98(
1H ’ d，j = 8.8Hz ) ，7·42 ( 1H，d，J = 6.8Hz ) ，7.49 ( 2H 5 1 9 J =- 7.6Hz ) ，7.58 - 7.61(3H，m) ，8.07(lH，d ’ 2.8Hz) ，12.25 ( H，br s )。 -300- (298) (298)1280876 實施例204 :化合物號碼204之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5 一溴柳酸和2 —胺基一 4，5 -二苯基噻唑做爲原料，得標題化合物。 收率：25.9%。 熔點：262 — 263°C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02(1Η，d，J=8.1Hz )，7·34 — 7·47 ( 10H，m ) ，7 · 6 3 ( 1 Η , d，J = 6 · 9 Η z ) ，8.08(1H，d，J = 2.4Hz ) ，11·88(1Η，br s ) ，12.08 (1 H，br s )。 〔2 -胺基一 4，5-二苯基噻唑：參照「日本化學雜 誌，1 962年，第83卷，209頁」〕。 實施例205 :化合物號碼205之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5 —溴柳酸和2 -胺基- 4-苯甲基- 5-苯基噻唑做爲原料，得標題化合 物。 收率：2 8 . 1 %。 熔點：1 9 8 — 2 0 0 °C。. - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 4·08(2Η，s ) ，6.95 ( lH，d，J=8.8Hz) ，7·15 - 7.22(3H，m) ，7·30(2Η，
t，J=7.6Hz) ，7.38—7.43(lH，m) ，7.47(4H，d，J =4.4Hz ) ，7.57 ( 1H，brd，J=8.8Hz) ，8·05 ( 1H，d ，J= 2.4Hz ) ，1 1.98 ( 1H，br s ) 0 -301 - (299) (299)1280876 〔2 —胺基一 4 一苯甲基一 5 —苯基噻唑：參照「 Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1962 年，第 10 卷 ，376頁」〕。 實施例206 :化合物號碼206之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 一胺基一 5 -苯基一 4一（三氟甲基）噻唑做爲原料，得標 題化合物。 收率：3 3.2 %。 熔點：250°C (分解）。士一 NMR(DMSO—d6) 5 7.〇2(lH，d，J=8.8Hz) ，7.51(5H，s) ，7·63(1Η， dd，J = 8.8，2·4Ηζ) ，8·02 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，12.38 ( 1 H，b r s ) 〇 實施例207 :化合物號碼207之化合物的製造 依實施例1 95 ( 1 )〜（3 ) —樣之操作，使用1 一苯基 一 1 ’ 3 -丁二酯做爲原料，得標題化合物。 收率：8.9% ( 3工程計） -302- 1 α — 溴一 1一 苯基一 1，3- 丁二酮 - NMR ( CDCh ) ： δ 2.46 ( 3Η ^ s ) ，5·62(1Η， s ) ，7.48 — 7.54 ( 2Η，m ) ，7.6 4 ( 1Η，11，J 二 7 · 5， 2.1Hz) ，7.97 — 8.01 ( 2H，m )。 (300) (300)1280876 (2) 2 —胺基一 5—乙醯基一 4 —苯基噻唑 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.18 (3Η，s ) ，7.50 - 7.55 (2H，m) ，7·59— 7.68 (3H，m) ，8.69(2H，brs (3) 5 —溴—N— (5 —乙醯基—4 —苯基噻唑一 2 — 基）—2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼207 ) lU- NMR ( DMSO - d6 ) :S2.44(3H，s) ，6.99( lH，d，J=9.0Hz) ，7.55—7.71 (4H，m) ，7.76—7.80 (2H，m) ，8.01 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，12.36 (2H，br ^ 〇 實施例208 :化合物號碼208之化合物的製造 依實施例195 ( 1)〜（3) —樣之操作，使用1，3 — 二苯基一 1，3 -丙二酮爲原料，得標題化合物。 收率：4 9 · 7 %。 (1) α -溴—1，3 —二苯基—1，3 —丙二酮 ]H - NMR ( CDCls ) :S6.55(lH，s) ，7.45-7.50 (4H，m) ，7·61 ( 2H，tt，J = 7.2，2· 1 Hz ) ，7.98- 8.01 (4H，m)。 (2) 2—胺基一 5-苯甲醯基一 4 一苯基噻唑 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.04—7.18 (5H，m)， -303- (301) (301)1280876 7.22— 7·32(3Η，m) ，7.35—7.38 ( 2Η，m) ，8·02(2Η ，S ) 〇 (3) 5 —溴一 N—（5 —苯甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2 一基）—2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼208 ) ，H— NMR(DMSO— d6) ： δ 7.03 ( 1Η，d，J=8.7Hz )，7·17— 7.30(5H，m) ，7.39-7.47 (3H，m) » 7.57 —7.60(2H，m) ，7.64(lH，dd，J=8.7，2.7Hz)， 8.05 ( 1H » d，J = 2.4 H z ) ，11.82 ( 1H，br s) ，12.35 ( 1 H，br s)。 實施例209 :化合物號碼210之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -胺基- 4-苯基噻唑一 5—羧酸乙酯做爲原料，得標題化 合物。 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.22(3H，t，J=7.5Hz )’ 4·21 ( 2H，q，J= 7.5Hz ) ，7.0 7 ( 1 H，d，J = 8 · 7 H z )，7.43 - 7·47 ( 3H，m ) ，7.5 3 ( 1H，d d，J = 8 · 7， 2.4Hz ) ，7.70 - 7·74 ( 2H，m ) ，7 · 92 ( 1H，d，J = 3.0Hz) ，11.88(lH，br) ，12.29(lH，brs) 〇 實施例210:化合物號碼209之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5〜溴柳酸和2 一胺基- 4 一苯基噻哇一 5-殘酸乙醋做爲原料，得標題化 -304- (302) (302)1280876 合物。 收率：2 8.6 %。 熔點·· 1 9 7 — 1 9 9 °C。 NMR ( DMSO- d6 ) :6 1.21(3H，t，J = 6.8Hz) ，4.20 (2H，q，J=6.8Hz) ，7·01 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.43-7.48(3H，m) ，7.63(lH，dd，J=8.8，2.4Hz )，7.70—7.72 (2H，m) ，8.04(lH，d，J=2.4Hz)， 12.33 ( 1H，br s )。 實施例2 1 1 :化合物號碼2 1 1之化合物的製造 依實施例195 ( 1 )〜（3 ) —樣之操作，使用五氟苯 甲醯基乙酸乙酯做爲原料，得標題化合物。 收率：4 0.0 % ( 3工程計） (1) α—溴一五氟苯甲醯基乙酸乙酯 以精製物提供後繼反應用途。 (2) 2 -胺基一 4—(五氟苯基）噻唑—5—羧酸乙酯 !H - NMR ( CDC13 ) :6 1.23(3H，t，J=7.2Hz)， 4.21(2H，q，J=7.2Hz) ，5.41(2H，s)。 (3) 2 - （5 —溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基一 4一 （ 五氟苯基）噻唑—5-羧酸乙酯（化合物號碼211) lU - NMR ( DMSO - d6 ) :3 1.2 0(3H，t，J=7.2Hz -305- (303) 1280876 )，2.51(2H，q，J=7.2Hz) ，7.02(lH，d，J=8.7Hz )，7.64(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.90(lH，d，J = 3.0Hz ) ，11.92(lH，br) ，12.58(lH，br)。 實施例2 1 2 :化合物號碼2 1 2之化合物的製造 (1) 2 - （5 -溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基—4一苯 基噻唑一 5 -羧酸 依實施例82 —樣之操作，使用2 -（ 5 —溴一 2 -羥 基苯甲醯基）胺基一 4-苯基噻唑- 5-羧酸乙酯（化合物 號碼2 0 9 )爲原料，得標題化合物。 收率：6 7.0 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·00(1Η，d，8·8Ηζ) ，7.42 - 7.44 ( 3H，m ) ，7 · 6 2 ( 1 Η，d d，J = 8 · 8，2.4Hz )，7·70-7·72(2Η，η〇 ，8.04(lH，d，J=2.4Hz)， 12.31 ( 1H，br s) ，12.99 ( 1H，br s)。 (2 ) 〔2— (5 —溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基一 4 — 苯基噻唑—5 —基〕一 N —甲基醯胺（化合物號碼212) 將2— (5 -溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基—4 一苯基 噻唑—5—羧酸（0.20g，0.48mmol)，甲胺 40%甲醇溶液 (0.2 m£ ) ，：I 一羥基苯駢三唑水合物 （96.7mg， 0.72mmol ) ，WSC — HCl(137.2mg，〇.72mmol)，四氫 呋喃（1 5 ‘ )之混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應混合 物注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取/。有機層用水、飽 -306- (304) 1280876 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾，所得殘 渣用矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1: 2)精製，結 晶處理（以二氯甲烷/正己烷），得標題化合物之白色粉 末（87.9mg，42.6%)。 NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 2·70(3Η，d，J=4.5Hz )，7.02(lH，d，J=9.0Hz) ，7.40—7.48 (3H，m)， 7·63 (1H，dd，J=9.0，2.4Hz) ，7.68—7.71 (2Η» ni)
，8.06 ( 1H ? d，J = 2.4 H z ) ，8.16 ( 1H’ t，J = 4.5Hz) ，11.88 ( 1H，br ) ，1 2 · 1 5 ( 1 H，b r s )。 以下實施例中，引用實施例212 ( 2 )之方法時，脫 水縮合劑使用WSC、HC1和1 一羥基苯駢三唑水合物。又 ，反應溶劑使用四氫呋喃等。 實施例2 1 3 :化合物號碼2 1 3之化合物的製造
依實施例212(2) —樣之操作’使用2— (5—溴一 2 一羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸（實施例 212 ( 1 )之化合物）和乙胺70%水溶液做爲原料’得標題 化合物。 收率：6 2.5 °/〇。 JH ~ NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1·05 (3H，t，J=6.9Hz )，3·15— 3.24(2H，m) ，7.02(lH，d，J=8.7Hz)， 7.40—7.47 (3H，m) ，7.63 ( 1H ^ dd，J二 8.7，3.0Hz ) ，769 - 7·72 ( 2H，m ) ，8·06 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，
8.20(lH，t，J=5.4Hz) ，11.84(lH，br) ，12.14(1H -307- (305) (305)1280876
實施例214:·化合物號碼214之化合物的製造 依實施例2 1 2 ( 2 ) —樣之操作，使用2 — （ 5 —漠一 2 一羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑- 5-羧酸（實施例 2 1 2 ( 1 )之化合物）和異丙胺做爲原料，得標題化合牧1 ° lH- NMR ( DMSO - d6 ) :S1.07(6H，d，J=6.3Hz )，4.02(lH，m) ，7.02(lH，d，J=9.0Hz) ，7.4〇- 7·52 ( 3H，m) ，7 · 6 4 ( 1Η，d d，J = 8.7，2.7Hz ) ’ 7.69 —7.73(2H，m) ，8.06(lH，d，J=2.7Hz) ，11.89( 1H，r) ，12.14 ( 1H，br s )。 實施例2 1 5 :化合物號碼2 1 5之化合物的製造 依實施例212(2) —樣之操作，使用2-（5-溴一 2 一羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑〜5〜羧酸（實施例 2 1 2 ( 1 )之化合物）和2 -苯乙胺做爲原料，得標題化合 物。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.78 (2H，t , J= 7.5Hz )，3.43 ( 2H，q，J= 7.5Hz ) ，7.02 ( lH , d , J= 9.〇Hz )，7·19 - 7.24(3H，m) ^ 7.27 - 7.3 3 ( 2H ^ m) ，7.39 一 7.41(3H，m) ，7.61-7.65 (3H’m) ，8.06(lH，d ，J = 2.4 H z ) ，8·25 ( 1H，t，J二 6.0Hz) ，11.85 ( 1 H 5 br s ) ，：12.15 ( 1H，br s )。 -308- (306) (306)1280876 實施例2 1 6 :化合物號碼2 1 6之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用5 -溴柳酸和2 一胺基—4—(三氟甲基）噻唑一 5 —羧酸乙，做爲原料， 得標題化合物。 收率：8 8.7 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :S1.32(3H，t，J=7.2Hz )，4·33 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，7.01 ( 1Η，d，J = 8 · 7 Hz )，7.63 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.98 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，12.64 ( 1H，br )。 實施例2 1 7 :化合物號碼2 1 7之化合物的製造 依實施例96 —樣之操作，使用5 —氯—N - {4—〔 (1，1—二甲基）乙基〕一 5 — 〔 （2，2—二甲基）丙醯 基〕噻唑一 2—基〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼195 )和乙醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：6 5 · 3 %。 】H— NMR(CDC13) :3 1.32(9H，s) ，1·33(9Η， s ) ，2_46(3H，s) ，7.22(lH，d，J=8.4Hz) ，7.56( 1H，d，d = 8.7，2·4Ηζ ) ，8.05 ( 1H，d，J = 2 · 7 H z )， 9.82 ( 1 H，br s )。 實施例218:化合物號碼218之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用4 一羥基聯苯一 3 -羧酸和2—胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸乙酯做爲原 -309- (307) 1280876 料，得標題化合物。 收率：6 1 . 7 %。 — 熔點：2 0 7 — 2 0 8 t。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1.23 )，4·22 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，7· 1 6 ( )，7.36 ( 1Η，t，J = 7·5Ηζ ) ，7.45 — 7·69— 7.76 (4H，m) ，7.85(lH，dd ，8.31 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，11.73(: (1H，br s )。 〔4一羥基聯苯一 3 -羧酸：參考 年，第53卷，1 1 43 7頁」〕。 實施例2 1 9 :化合物號碼2 1 9之化合物€ 依實施例195 ( 3 ) —樣之操作，1 羥基聯苯）一 3 -羧酸，和2 —胺基一 羧酸乙酯做爲原料，得標題化合物。 收率：6 2.7 %。 熔點：237— 238 °C。 lU- NMR ( DMSO- d6 ) ： δ 1.2 2 ( ，4·2 1 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) » 7.13 ( ，7·28 ( 2H，t，J = 8·8Ηζ ) ，7.44 — 7.71 — 7.75 ( 4Η，m ) ，7·81 ( 1H，d，
8.27 ( 1 H，d，J = 2.4Hz ) ，11.67 ( 1H 1H，br s )。 (3H，t，J = 7.2Hz :1H，d，J = 8·7Ηζ 7.50 ( 5H，m )， ，J = 8.7，2.4Hz ) lH ， br s) ^ 12.60 「Tetrahedron,1997 I勺製造 吏用（4’一氟一4 — 4 —苯基噻唑—5 - 3H，t，J = 7.2Hz ) 1Η，d，J = 8.4Hz ) 7·45 ( 3H，m )， J = 8.8，2·4Ηζ )， ，br s) ， 12.58 ( •310- (308) 1280876 〔（4, 一氟一 4 一羥基聯苯）一 3 一殘酸··參照 Tetrahedron，1997 年，53 卷，11437 頁」〕。 實施例220 :化合物號碼220之化合物的製造 依實施例1 95 ( 3 ) —樣之操作，使用（ 一 4一羥基聯苯）一 3一羧酸和2 -胺基一 4 一 -羧酸乙酯做爲原料，得標題化合物。
收率：4 5 · 6 %。 熔點：206— 207°C。 lU- NMR ( DMS0 - d6 ) : (5 1.22 ( 3H ^ t ^ J = 7.2Hz )，4.22 ( 2H，q，J = 7，2Hz ) ，7 · 1 7 ( 1Η，d ’ J = 9.0Hz) ，7.21 ( 1 H，td，J = 8·7，2·4Ηζ ) ，7·38 ( 1H， ddd，J = 1 1 ·7，9.3，2·4Ηζ ) ，7 · 4 4 - 7.4 6 ( 3 Η，m ) ’ 7.60-7.75 (4H，m)，8.13- 8·14 ( 1H，m) ，ll·86 ( lH，brs) ，12.46(lH，brs) °
實施例221 :化合物號碼221之化合物的製造 (1 ) 〔4 —羥基—4’—（三氟甲基）聯苯〕一 3 一殘 酸 將 5 - 溴柳酸（ 500mg，2.30mmol)，二經基一 4一（ 三氟甲基）苯基甲硼烷（488mg，2.57mmol)，乙酸紀（ 10mg，0.040mmol)和 1M碳酸鈉（7 m£)之混合物，在 8(TC下攪拌1小時。反應混合物注入2N鹽酸中’用乙酸 乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水、和食鹽水洗淨’以 -311 - (309) 1280876 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑。所得殘渣依照常法用 三甲基矽烷基重氮甲烷和甲醇施與甲酯化，繼之，用矽膠 管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，而得無 色液體（563mg)。溶解於甲酯（1〇 中，加入2N氫 氧化鈉（3 )，再於60°C下攪拌1小時。反應混合液冷 卻至室溫後，注入2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯 層用水、飽和食鹽水依序洗淨，用硫酸鎂乾燥後，減壓蒸 餾溶劑。所得殘渣在正己烷-二氯甲烷中加熱迴流而懸濁 洗淨，得標題化合物之白色結晶（45 8mg，70.4%)。 熔點：1 8 5 °C (分解）。 - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 7·09(1Η，d » J= 8.8Hz )，777 ( 2H，d，J = 8·0Ηζ ) ，7 · 8 5 ( 2H，d，J = 8 · 0Hz )，790(lH，dd，J=8.8，2.0Hz) ，8.10(lH，d，J = 2·4Ηζ ) ，1 1.80 ( 1H，br s )。
-312- (310) (310)1280876 )，4·21 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7·18 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.44 — 7.45 ( 3H，m ) ，7 · 72 - 7 · 74 ( 2H，m ) ^ 7.81 ( 2H，d，J = 8.4Hz) ，7.91 ( 1H，dd，J = 8.8，2.4Hz )， 7.93 ( 2H，d，J = 8.4Hz ) ，8.36 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 11.78(lH，brs) ，12.62(lH，brs)。 實施例222 :化合物號碼222之化合物的製造 依實施例195 ( 3) —樣之操作，使用2 —羥基—5 — (1 一吡咯基）苯甲酸和2—胺基一 4一苯基噻唑一 5 -羧 酸乙酯做爲原料，得標題化合物。 收率·· 5 5 · 0 %。 ]H - NMR ( DMsO ~ d6 ) ： δ 1·22 ( 3Η，t ’ J = 7·2Ηζ) ，4·22 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，6·26 ( 2H ’ t ’ J = 2.1Hz) ，7.13(lH，d，J=8.7Hz)，7.32(2H，t’J = 2.1Hz)，7.43-7.47 (3H，m)，7·70 - 7.75 (3H’m) ，8·09(1Η，d，J=2.7Hz)，11·58(1Η，br s) ’ 12 ·5 5 (1 H，br s ) o 實施例223 :化合物號碼223之化合物的製造 (1) 2—羥基一 5 —（2—噻吩基）苯甲酸 、亡λ 1，2 —二甲 溶解 5 - 溴柳酸（ 500mg，2.30mm〇l)万&lt; ,—m ) IE ( 氧基乙烷（5 J)中，氬氣中，加入四個（二·本腕 80mg，0.07mmol )，在室溫下攪拌1 〇分鐘。繼之’加Λ ^ 1 &gt;和 1Μ擴 二羥基一 2 —噻吩基甲硼烷（324mg，2.53m〇l )和 -313- (311) 1280876
酸鈉（7 m£ )，加熱迴流2小時。反應混合物冷卻至室溫 後，注入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用 水、飽和食鹽水依序洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 餾溶劑。所得殘渣依照常法用三甲基矽烷基重氮甲烷和甲 醇施以甲酯化，繼用矽膠管柱層析法（以正己烷··乙酸乙 酯=5: 1)精製，而得黃色液體（27 7mg)。溶解於甲醇 (5m£)中，加入2N氫氧化鈉（1.5m£)，然後在60°C 下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫後，注入2N鹽酸 中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水依 序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥之後，減壓蒸餾溶劑，所得殘 渣用正己烷-二氯甲烷晶析處理，而得標題化合物之白色 結晶（58mg，11.5%)。 lR - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·95 ( 1H，d，J=8.8Hz
)，7.09(lH，dd，J=4.8，3.6Hz) ，7.37(lH，dd，J = 4.0，1.2Hz) ，7.45 ( 1H，dd，J=5.2，1·2Ηζ) ，7·74
(1H，dd，J=8.8，2·8Ηζ) ，7·96 ( 1H，d，J=2.8Hz) (2) 2-〔2 -經基一 5 -（2—噻吩基）苯甲醯基〕 胺基—4 一苯基噻唑一 5—羧酸乙酯（化合物號碼223) 依實施例195 ( 3 ) —樣之操作，使用2 —羥基一 5 — (2-噻吩基）苯甲酸和2 —胺基一 4 一苯基噻唑一 5 —羧 酸乙酯做爲原料，得標題化合物。 收率：5 8.2 %。 •314- (312) (312)1280876 熔點：2 1 3 — 2 1 4 t。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) :3 1.22(3H，t，J=7.2Hz )，4.21(2H，q，J=7.2Hz) ，7.10(lH，d，J=9.2Hz )，7.12(lH，dd，J=4.8，3.6Hz) ，7.44-7.46 (4H，
m ) ，7.50(1H，dd，J=4.8，1.2Hz ) ，7.71 — 7.74 (2H ，m) ，7.79 ( 1H，dd，J = 8·8，2·4Ηζ ) ，8·21 ( 1H，d ，J = 2.4 H z ) 11.78 ( 1H，br s ) ，12.44 ( 1H，br s ) o 實施例3 01 :化合物號碼3 0 1之化合物的製造 (1) 5—氯一2—甲氧基一；S —苯基苯乙烯 含有 2 —溴—4 一氯一苯甲醚（ 300mg，1.4mmol)， 苯乙嫌（211mg，2mmol)，三乙胺（13//1，O.lmmol) ，三苯膦（50mg，1.9mmol)之乙腈（6 w£)溶液中，加 入乙酸iG (21mg，7mol%)，氬氣中，加熱迴流8小時。 反應混合物冷卻至室溫後，減壓濃縮溶劑，所得殘渣用乙 酸乙酯（154)稀釋，依序用2N鹽酸、水、飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用 矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1 )精製，而 得標題化合物之白色粉末（118mg，35.6%)。 ]U- NMR ( CDC 1 3 ) :5 3.85 (3H，s) ，6·80(1Η，
d，J=8.8Hz) ，7.08 ( 1H，d，J=16.8Hz) ，7.17 ( 1H ，dd，J=8.8，2.5Hz) ，7·20— 7.42 (4H，m) ，7·51 — 7.55(3H，m)〇 -315- (313) (313)1280876 (2) 4-氯一苯乙烯基酚（化合物號碼301) 含有5—氯一2—甲氧基一 /3 —苯基苯乙嫌（80mg’ 〇.3m mol)之二氯甲烷（2 W)溶液中，氬氣中，室溫下 加入 lmol/1之三溴甲硼烷/二氯甲烷溶液（〇·5 ， 〇.5mmol )，攪拌12小時，反應混合物用乙酸乙酯（1 5 )稀釋，依序用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正 己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，得標題化合物之白色粉末 (3 4.2 g，4 5.4 % ) ° lU - NMR ( CDCls ) : δ 4·95(1Η，br s ) ，6.74 ( lH，d，J=8.7Hz) ，7.09(lH，dd，8.7，2.4Hz) ，7.10 (lH，d，J = 16.2Hz) ，7.28-7.39 (4H，m) ，7·49- 754 ( 3 H，m )。 實施例3 02 :化合物號碼3 02之化合物的製造 (1) ( S ) 一 2 —胺基—3 —苯基—N-〔3，5 —二（ 三氟甲基）苯基〕丙醯胺 將 3，5 —二（三氟甲基）苯胺（〇_20g，0.87mmol) ，N—(第三丁氧基羰基）一 L -苯丙胺酸（254.8mg， 0.96mmol )，三氯化磷（40//1，0.46mmol)，甲苯（4 )之混合物，在氬氣中，80°C下攪拌1.5小時。反應混 合物冷卻至室溫後，注入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃 取之。乙酸乙酯用飽和食鹽水洗淨，月無水硫酸鈉乾燥後 -316- (314) 1280876 ，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用異丙醚/正己烷結晶處理， 得標題化合物之黃白色粉末（ 3 3 3.7mg，92.9%)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·13(1Η，dd，J=13.8 ^ 8.1Hz) ，3.29(lH，dd，J=_13.8，6.0Hz) ，4.37( lH，s) ，7.25-7.38(5H，m)7.86(lH，s) ，8.30( 2H，s) ，8.48(3H，s) ，11.95(lH，s)。 以下實施例中，引用實施例3 02 ( 1 )之方法時，醯 鹵化劑使用三氯化磷。又，反應溶劑使用甲苯、一氧化苯 等。 (2) (S) — 2-乙醯氧基—5 —氯一 N— (2 —苯基 —1 一丨〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕胺甲醯基}乙基 )苯甲醯胺
含有2—乙醯氧基一5 —氯苯甲酸（104mg，0.48mmol )，（S) - 2— 胺基一 3 - 苯基—N—〔3，5 —二（三氟 甲基）苯基〕丙醯胺（〇.20g，0.4 8mmol ) ，1 —羥基苯駢 三 D坐（71.4mg，0.53mmol)之 Ν，·Ν —二甲基甲醯胺（4 m£)溶液中，加入 WSC.HCl(184mg，0.96mmol)，室 溫下攪拌3小時。反應混合物注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯 萃取之。乙酸乙酯層依序用水、飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，溶劑減壓蒸餾去除，殘渣用矽膠管柱層析 法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 - 2 : 1 )精製，得標題化 合物之白色結晶（141.4mg，51.4%)。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) :S2.05(3H，s) &gt; 3.04 ( -317- (315) (315)1280876 1H，dd，J = 13·8，9·9Ηζ ) ，3 · 1 9 ( 1 Η，dd · J = 1 3.8 ’ 4.8Hz ) ，4·73—4·81(1Η，ιη) ，7.2 2—7.3 5(6H，m) ，7.54 ( 1H，d，J = 2·4Ηζ ) ，7 · 6 0 ( 1H，d d，J 二 8 · 7 ’ 2.4Hz ) ，7.81(lH，s) ，8.27(2H，s) ，8.91(lH，d ，J=7.8Hz) ，10.81 (lH，s)。 以下實施例中，引用實施例302 ( 2 )之方法時，脫 水縮合劑採用WSC· HC1和1—羥基苯駢三唑。又，反應 溶劑使用N，N —二甲基甲醯胺等。 (3) ( S ) 一 5- 氯—2 —經基一 N— (2 — 苯基一 1 一 { 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕胺甲醯基}乙基）苯甲 醯胺（化合物號碼3 02 ) 含有（S) — 2-乙醯氧基—5-氯—N — （2 —苯基一 1一{ 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕胺甲醯基}乙基） 苯甲醯胺（141.4mg，0.25mmol)之甲醇/四氣咲喃（2 + 2 J)混合溶液中，加入5N氫氧化鈉水溶液（0.2 ) ，在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物注入稀鹽酸中，以 乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水、飽和食鹽水洗淨 ，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣經乙酸 乙酯/異丙醚/正己烷結晶處理，得標題化合物之白色粉末 (74.4mg，56.8% )。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·13 ( 1Η，dd，J = 13.8，9.0Hz ) ，3.26 ( 1H，dd，J=14.1，4.8Hz ) ，4.85 一 4.92(lH，m) ，6.95(lH，d，J=8.7Hz) ，7.19 — -318- (316) (316)1280876 7·23 ( 1H，m) ，7 · 2 6 - 7 · 3 1 ( 4 Η，m ) ，7.45 ( 1Η，dd ，J=8.7，2.4 H z ) ，7.81 ( 1H，s ) ’ 7.97 ( iH’ d’ J = 2.4Hz ) ，8.26 ( 2H，s) ，9.12 ( 1H，d，J = 7.2Hz )， 10.89 ( 1H，s ) ，12.01 ( 1H，s )。 以下實施例中，引用實施例302 ( 3 )之方法時，鹼 採用氫氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼。又，反應溶劑使用水、 甲醇、乙醇、四氫咲喃等之單一或其混合溶劑。 實施例3 03 :化合物號碼303之化合物的製造 (1) 〔1— ({ 〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕胺基 }羰基）甲基〕胺基甲酸1，1 一二甲基乙酯 含有3，5 —二（三氟甲基）苯胺（0.20g，0.87mmol )之四氫呋喃（4W)溶液中，氬氣下，加入N—（第三 丁氧基羰基）苯胺酸（183.5mg，1.05 mmol)，三乙胺（ 0.25 JL 5 1 .79mmol )，用冰浴冷卻後，加入磷醯氯（96 // 1，1.05mmol )，室溫下攪拌5小時。反應混合物注入 水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水、飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘 渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2: 1— 3: 2 )精製，得標題化合物之白色結晶（101.9mg，30.3%)。 ]H - NMR ( CDC 13 ) :6 1.49(9H，s) ，3·99(2Η， d ^ J = 6.0Hz ) ，5.37(lH，t，J=6.0Hz) ，7.57(lH，s )，8.00 ( 2H，s ) ，9.06 ( 1H，br s )。 -319- (317) (317)1280876 (2) 2 —胺基一 N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕 乙醯胺鹽酸鹽 〔1 一 （{ 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕胺基丨羰 基）甲基〕胺基甲酸 1，1 一二甲基乙酯（101.9 mg， 0.26mmol)中，加入4N鹽酸·乙酸乙酯溶液（1 J)， 室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入正己烷（1 5 J ) ，濾取析出白色固體，得標題化合物之白色粉末（80.8mg ，9 6 · 4 % )。 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 3.89 (2H，s) ，87.71( 1 Η，s ) ，8·22 ( 2H，s )。 (3) 2 —乙醯氧基一5 —氯一N— （ { 〔3，5 —二（ 三氟甲基）苯基〕胺甲醯基}甲基）苯甲醯胺 含有 2 —乙醯氧基一5 —氯苯甲酸（59.1mg， 0.28mmol) ，2—胺基—N—〔3，5—二（三氟甲基）苯 基〕乙醯胺鹽酸鹽（80.8mg，0.25mmol ) ，：I 一羥基苯駢 三唑（37.2mg，0.28mmol)之 N，N —二甲基甲醯胺（3 m£)溶液中，加入 WSC.HCl(95.9mg，0.5 mmol)，在 室溫下攪拌3小時。反應混合物注入稀鹽酸中，以乙酸乙 酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以 正己烷：乙酸乙酯=3 : 2— 1 : 1 )精製，得標題化合物之 白色結晶（83.7mg，69.3%)。 JH- NMR ( CDCI3 ) :3 2.40(3H，s) ，4·40(2Η， -320- (318) (318)1280876 d，J = 5.4Hz ) ，7.17 ( 1H v d.J = 8.4Hz ) ，7·40 ( 1H，t
，J = 5.4Hz) ，7·53 ( 1H，dd，J = 8.4，2.4Hz ) ’ 7.62 ( 1H ，s) ，7.82(lH，dJ=2.4Hz) ，8.19(2H，s) ，9.20( 1H，s )。 (4) 5 —氯一 2—羥基—N— ( { 〔3，5 -二（三氟 甲基）苯基〕胺甲醯基}甲基）苯甲醯胺（化合物號碼 3 03 ) 含有2—乙醯氧基一 5 —氯一 N— ({ 〔3，5—二（三 氟甲基）苯基〕胺甲醯基丨甲基）苯甲醯胺（83· 7mg ’ 0.17mmol)之甲醇/四氫呋喃（2 J+2 m£)溶液中，加入 5N氫氧化鈉水溶液（〇·1 ) ’室溫下攪拌20分鐘。反 應混合物水注入稀鹽酸中’以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯 層用水、飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙 酯=2 : 1 )精製，用正己烷懸濁洗淨，得標題化合物之白 色結晶（47.7mg，63.7%)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4·18(2Η，d，J=5.4Hz )，7.00(lH，d，J=9.0Hz) ，7.47(lH，dd，J=9.0， 2.7Hz ) ，7.80(lH，s) ，7.96(lH，d，J=2.7Hz)， 8.27(2H，s) ，9.25(lH，t，J=5.4Hz) ，10·78(1Η， s ) ，12.14 ( 1H，s )。 實施例3 04 :化合物號碼3 04之化合φ的製造 -321 - (319) (319)1280876 (1 ) 5 -氯柳基醯肼 將5—氯一 2—經基苯甲酸甲酯（0.50g，2.7mmol) ，肼一水合物（〇.36m£，6.2mmol)，乙醇（5 之混 合物，加熱迴流6小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入 正己烷，濾取析出結晶。得標題化合物之白色結晶（ 395.9mg，7 9.2%) 〇 4 一 NMR ( DMSO — d6 ) : δ 6 · 90 ( 1 Η，d，J = 8 · 7Ηζ )，7·38 ( 1Η，dd，J = 8 · 7，2 · 7 Η ζ ) ，7 · 8 5 ( 1 Η，d， J = 8.7Hz ) ，1 0.23 ( br s )。 (2) 5 —氯柳酸〔3，5 —二（三氟甲基）苯亞甲基〕 醯肼（化合物號碼304 ) 將 5- 氯柳基醯腓（213.9mg，1.2mmol) ，3，5 —二 (三氟甲基）苯甲醛（190//1，1.2mmol )，濃硫酸（3 滴），乙醇（5 4)之混合物，加熱迴流30分鐘。再追 加 3，5 —二（三氟甲基）苯甲醛（100//1，0.61 mmol) ，再加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫後，注入水 中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管 柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3: 1— 2: 1)精製，再 用正己烷懸濁洗淨，得標題化合物之白色粉末（3 62· 6mg 5 7 6.8%)。 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.03 (1Η，d，J = 9.0Hz )，7.49(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.86(lH，d，J = -322-^ (320) (320)1280876 3.0Hz ) ，8·20 ( 1H，s) ，8.40 ( 2H，s) ，8.59 ( 1H，s )，11.65 ( 1 H，s) ，12· 1 4 ( 1 H，s)。 實施例3 0 5 :化合物號碼3 0 5之化合物的製造 (1) (S)— 2 —胺基—4 —甲基一N—〔3，5—二（ 三氟甲基）苯基〕戊烷醯胺 依實施例3 02 ( 1 ) —樣之操作，使用N—(第三丁 氧基羰基）一 L一亮胺酸和3，5-二（三氟甲基）苯胺做 爲原料，得標題化合物。 收率：2 5.2 %。 ]H- NMR ( CDCI3 ) : δ 0.98(3H，d，J=6.3Hz)， 1.01 (3H，d，J=6.3Hz) ，1.39-1.48 ( 1H，m) ，1.74 —1.89(2H，m) ，3.55(lH，dd，J=9.9，3.6Hz)， 7.58(lH，s) ，8.12(2H，s) ，10.01 (lH，s)。 (2 ) (S) — 5 —氯一2 —羥基一N— 〔3 —甲基一1 — { 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕胺甲醯基} 丁基）苯甲 醯胺（化合物號碼3 05 ) 依實施例3 02 ( 2 )〜（3 ) —樣之操作，使用2 —乙醯 氧基—5-氯苯甲酸和（S) — 2 -胺基一 4 一甲基一 N—〔 3，5-二（三氟甲基）苯基〕戊烷醯胺爲原料，得標題化 合物。 收率：24·8% ( 2工程計） ]H- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0.95 (3H，d，J=5.7Hz -323- (321) (321)1280876 )，0.97 ( 3 Η 5 d，J = 6. 〇 Η ζ ) ’ 1.65 — 1.84 ( 3Η 5 m)， 4.65 - 4.72(lH，m) ，6.98(lH，d，J=9.0Hz) ，7·47
(1H，dd，J = 8.7 5 2.4Hz ) ，7·79 ( 1H，s) ，8.06 ( 1H ，d，J=2.7Hz) ，8.32(2H，s) ，9.03(lH，d，J = 8.1Hz ) ，10.85(1H，s) ，12'2 0(1H，s)。 實施例3 06 :化合物號碼3 06之化合物的製造 依實施例304(2) —樣之操作，使用5-氯柳酸基醛 和3，5 —二（三氟甲基）苯甲醯肼做爲原料，得標題化 合物。 收率：2 4.7 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 6.97(1H，d，J=8.7Hz )，7.34(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.73(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.41(1H，s) ，8.59(2H，s) ，8.67(1H，s )，11.07(lH，s) ，12.45(ih，s)。 貫施例307·化合物號碼3〇7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和3，5 - 二（二氟甲基）苯乙胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 0.2 %。 Η — NMR ( CDC13 ) : δ 3·ΐ〇(2Η，t，J=6.9Hz) ’ 3.71-3.77(2H，m)，6.34(1H，brs)，6.95(lH，d ’J=8.7Hz)，7.23(lH，d，J=27Hz) ，736(1H， dd，J = 8.7，2·4Ηζ) ’ 7.70 ( 2h，s) ，7 8〇 ( 1H，s)， -324- (322) (322)1280876 12.，〇6(lH，s)。 實施例3 0 8 :化合物號碼3 0 8之化合物的製造 將3 —經基駄酸無水物（100mg，0.6mmol) ，3，5-二（三氟甲基）苯胺（168mg，0.7mmol)，乙酸（5 m£) 之混合物在氬氣中加熱迴流6小時。反應混合物冷卻至室 溫後，減壓蒸餾去除乙酸，所得殘渣用乙酸乙酯（1 5 W )稀釋，依序用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥 後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以 正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，而得標題化合物之白色 粉末（lOOmg，43.7%)。 1H— NMR(DMSO— d6) : δ 7.31 ( 1H，d，J=8.1Hz )，7.42(lH，d，J=7.5Hz) ，7.72(lH，dd，J=8.1， 7·5Ηζ) ，8·21 (1H，s ) ，8.24(2H，s ) ，11·28(1Η， s ) ° 實施例3 09 :化合物號碼3 09之化合物的製造 含有2 —胺基一 4 —氯酹（143.6mg，lmmol)之四氫 呋喃/甲苯（0 · 5 /4 · 5 )混合溶液中，加入3，5 —二（ 2氟甲基）苯基異氰酸酯（180//1，l.〇4mmol) ，100°C 下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫後，減壓蒸餾溶劑 ，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )精製，由異丙醚/正己烷結晶處理，得標題化合物之淡 黃褐色粉末（ 2 8 8.5mg，72.4%)。 •325· (323) (323)1280876 lU - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 6.84-6.91 (2H，m)， 7.67 ( 1H，s) ，8.06 ( 2H，s ) ，8. 14 ( 1 H，d，J ：=
2.1Hz) ，8.45(lH，s) ，10.10 (lH，s) ，10.44(1H ，s ) ° 實施例3 1 0 :化合物號碼3 1 0之化合物的製造 (1) 5_氯一 2—甲氧基一— 〔3，5—二（三氣甲 基）苯基〕苯乙烯 含有2 —胺基一 4 —氯苯甲釀（131mg，0.8mmol)之 48%四氟硼酸（0.3 J )溶液，冰冷下，氬氣中，加入含 有亞硝酸鈉（57mg，0.8mmol)之水（1 m£)溶液。0°C下 攪拌1小時之後，加入含有3，5—二（三氟甲基）苯乙 烯（100mg，0.4mmol )之甲醇（3 J )溶液，在 5 0 °C下 攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫後，減壓蒸餾溶劑， 所得殘渣用乙酸乙酯（15 m£ )稀釋，依序用2N鹽酸、水 、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑 ，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1)精製，得標題化合物之白色粉末（52.8mg，33.3%)。 NMR ( CDC13 ) · δ 3.85 ( 3Η ^ s ) ，6·80(1Η， d，J=8.8Hz) ，7.08(lH，d，J=16.8Hz) ，7·17(1Η ，dd，J=8.8，2.5Hz) ，7·20— 7.42 (4H，m) ，7·51 — 7 5 5 ( 3 H，m)。 (2) 4—氯一 2—〔3，5—二（云氟甲基）苯乙烯基 -326- (324) (324)1280876 〕酚（化合物號碼3 1 0 ) 依實施例301 (2) —樣之操作，使用5 -氯一 2—甲 氧基一々一〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕苯乙燃做爲原 料，得標題化合物。 收率：1 8 . 1 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :6 5.16(lH，brs) ，6.76( 1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7·15 ( 1H，dd，J= 8.4，2.7Hz )， 7.19(lH，d，J=16.5Hz) ，7.45(lH，d，J=15.5Hz)
，7.53 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.76 ( 1H，s) ，7.93 ( 2H ，s ) 0 實施例3 1 1 :化合物號碼3 1 1之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-胺基 氫茚做爲原料，得標題化合物。 收率：4 5.3 %。 lU- NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 2.98 (2Η，dd，j=162 ，5·7Ηζ) ，3 ·29 ( 2H，dd，J = 16··2，7·5Ηζ ) ，4·69 — 4.79(lH，m) ，6.93(lH，d，J=8.7Hz) ，7.16—720 (2H，m) ，7·23-7·28(2Η，ιη) ，7.43(lH，dd，j = 8·7，2·4Ηζ) ，8.02(lH，dJ=2.4Hz) ，9.03(lH，d，j =6.9Hz ) ，12.66 ( 1H，s )。 實施例312:化合物號碼312之化合物的製造 (1) 4 一氯—2—（{ 〔3，5 -二（三氟甲基）苯基 -327- (325) 1280876 〕亞胺基}甲基）酚 依實施例1 4 ( 1 ) 一樣之操作，使用5 -3，5—二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題 收率：7 6.6 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : 57.04( 1H， )，7.50(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.80( 2·7Ηζ) ，8.01(lH，s) ，8.12(2H，s)， )，12·09 ( 1 Η，br s )。 (2) N— 〔 （5 —氯一 2 —羥基苯基）甲 一二（三氟甲基）苯胺（化合物號碼312) 依實施例14(2) —樣之操作，使用4 一 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕亞胺基}甲基 料，得標題化合物。 收率：7 8.1 %。 lH- NMR ( CDC 1 3 ) :6 4.40 (3H，s)， s ) ，6.80(lH，d，J=8.4Hz) ，7.11(2H， 7.20 ( 2H，m ) ，7.30 ( 1H，s )。 實施例3 1 3 :化合物號碼3 1 3之化合物的製造 含有N—〔 （5-氯一 2—淫基苯基）甲基 二（三氟甲基）苯胺（化合物號碼 312 0.24mmol )，乙酸（43mg，0.7mmol)之二氧 )溶液中，氬氣下，加入WSC. HCl(138mg 氯柳基醛和 化合物。 d，J = 9·0Ηζ 1 Η，d，J = 9·03 ( 1H，s 基〕一 3，5 氯一 2 - ( { ;)酚做爲原 6.27 ( 1H， s ) ， 7·17 — 〕一 3，5 — ’ 8 8 · 8 m g， 甲烷（2 2 〇. 7mmol ) -328- (326) (326)1280876 ，室溫下攪拌1 2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依 序用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙 酯=3: 1)精製，得標題化合物之白色粉末（69mg， 7 0.4%)。 lU- NMR ( cDC13 ) :6 1.92(3H，s) ，4·73(2Η， s ) ，6.54(lH，d，J=2.4Hz) ，6.95(lH，d，J=8.4Hz )，7.22 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.53 ( 2H，s)， 7.99 ( 1H，s ) ，9.21 ( 1H，s )。 實施例3 1 4 :化合物號碼3 1 4之化合物的製造 含有5 —氯柳基醯胺（實施例304(1)之化合物； O.lg，0.53mm〇l )之吡啶（3 )溶液中，加入 3，5 —二 (三氟甲基）苯甲醯氯（l〇〇//l，〇.55mmol)，在室溫下 攪拌6小時。反應混合物注入2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取 之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯/異丙醚/正己烷懸 濁洗淨，而得標題化合物之白色粉末（169mg，74.7% ) 〇 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.04(lH，d，J = 9.0Hz ) ，7.51(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.92(lH，d ,j = 2.4Hz ) ，8.43(lH，s) ，8.57(2H，s) ，10.79( 1H，s ) ，11.37 ( 1H，s ) ，1 1 .81 ( 1H，s ) 〇 -329- (327) 1280876 實施例3 1 5 :化合物號碼3 1 5之化合物的製造 將5 —氯柳基醯胺（實施例304(1)之 0.10g，0.53mmol) ，3，5—二（三氟甲基）苯 //1，0.65mmol)，三乙胺（0.2m£，1.43mmol) 4 rn£ )之混合物，在10 0 °c下攪拌2小時。反JS 卻至室溫後，注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取；$ 酯層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後， 溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷： =3 : 1 )精製，再以正己烷結晶處理，得標題化 色粉末（45.6mg，20.9% )。 lU- NMR ( CDC13 ) :S4.22(2H，d，J = 5.13 ( 1 Η » q，J=4.8Hz) ，6.96 ( 1H，d，J = 7.23 ( 1H，d，J = 2·4Ηζ ) ，7.37 ( 1H，dd， 2.4Hz ) ，7.69(lH，d，J=4.8Hz) ，7.85(1 7.88 ( 2H，s) ，11.54 ( 1H，s) 〇 實施例3 1 6 :化合物號碼3 1 6之化合物的製造 將 5- 氯柳酸（172.6mg，lmmol) ，3，5-甲基）酚（152//l，lmmol)，磷醯氯（40//1， )，二甲苯（3 )之混合物，在14 0 °C下攪拌 反應混合物冷卻至室溫後，注入水中，以乙酸Z 乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以IE 酸乙酯=10: 1-5: 1)精製，而得標題化合物之 化合物； 甲溴（120 ，甲苯（ I混合物冷 :。乙酸乙 減壓蒸餾 乙酸乙酯 :合物之白 4.8Hz )， 8.7Hz )， J = 9 · 0， Η，s )， 二（三氟 0 · 4 3 mm ο 1 2小時， 酯萃取。 燥後，減 己烷：乙 白色結晶 -330- (328) (328)1280876 (53.6mg，13.9%) 〇 lU- NMR ( CDC13 ) :5 7.04(lH，d，J=9.0Hz)， 7.54 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7.75 ( 2H，s) ，7.86 (lH，s) ，8.02(lH，d，J = 2.7Hz) ，10.09(lH，s) 實施例3 1 7 :化合物號碼3 1 7之化合物的製造 含有 5 - 氯柳酸（35mg，0.2mmol) ，3，5 —二（三 氟甲基）苯基肼（50mg，0.2mmol)之二氯甲烷（2 J) 溶液，氬氣中，力卩入 WSC· HCl(30.9mg，0.2mmol)， 在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依序 用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾 溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯 =3 : 1 )精製，得標題化合物之白色粉末（56.3mg，69.6% )0 lH - NMR ( CDC 13 ) :S6.61(lH，d，J=2.7Hz)， 6.99 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7·28 (2H，s ) ，7.41 - 7.45 (2H，m) ，7.62(lH，d，J=2.4Hz) ，8.53(lH，brs )，1 1 .1 1 ( 1H，s )。 實施例3 1 8 :化合物號碼3 1 8之化合物的製造 (1) 2 —溴一 1— (5 —氯一 2 —羥基苯基）乙酮 含有 5’-氯—2’一羥基苯乙酮（0.20g，1 · 1 7mmol ) 之四氫呋喃（6 m£)溶液中’加入苯p三甲基三溴化銨（ -331 - (329) (329)1280876 0.44g，1.17mmol )，在室溫下攪拌8小時。反應混合物 注入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用 矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，得 標題化合物之黃色油狀物（ 220.7mg，75.6%)。
lU- NMR ( CDC13 ) · δ 4.41 (2H，s) ，7.00(1H ，d，J= 9·3Ηζ) ，7·47 ( 1H，dd，J 二 8.7，2·4Ηζ)， 7.71(lH，d，J=2.7Hz) ，11.63(lH，s)。 (2) 2-（2-胺基噻唑一 4一基）一 4一氯酚 將 2 —漠一 1 一 （5 -氯—2_經基本基）乙嗣（ 156.9mg，0.6 3 mmo 1 )，硫脲（47.9mg，0.63mmol)，乙 醇（3 W )之混合物加熱迴流2小時。反應混合物冷卻至 室溫後，注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之 。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己j：完： 乙酸乙酯=2 : Ί )精製，而得標題化合物之淡黃白色粉末 (98.6mg，64.5% )。 】Η— NMR(DMSO— d6) : δ 6·85 ( ljj，&lt;j，J=8.7Hz )，7.14(lH，dd，J=8.7，3.0Hz) ，7.25(1H，s)，
7.48 (2H，s ) ’ 7.79( 1H ^ d，J = 3 .〇Hz ) ，11.95 ( 1H ，s ) 0 (3) N-〔4一（5 -氯_2-經苯基）噻卩坐一 2—基 -332- (330) 1280876 〕一〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號 碼 318) 在2—（2-胺基嚷嗤一 4 一基）一 4一氣酣（98.6mg ^ 0.41 mmol ) ，3，5 —二（三氟甲基）苯甲酸（l〇4.9mg ，0.41mmol)，氯苯（3 ，N—甲基一 2 — D比咯 π定酮（ 3 J)之混合物中，加入三氯化磷（36//1，〇.41mmol) ，加熱迴流3小時。反應混合物冷卻至室溫後，注入水中 ，用乙酸乙酯萃取之，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸館溶劑，所得殘渣用砍膠管柱 層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4: 1— 2: 1)精製，以異 丙醚/正己烷懸濁洗淨，得標題化合物之白色粉末（ 19.6mg，10.3%)。 ]U - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 6·98(1Η，d，J=8.4Hz )，7.21 ( 1H，dd，J = 8.7 5 2.7 H z ) ，7·95 ( 1H，s )， 8.08(lH，d，J=2.7Hz) ，8.45(lH，s) ，8.77(2H，
s) ，10.90 ( 1 H，s) ，1 3·15 ( 1H，s)。 實施例3 1 9 :化合物號碼3 1 9之化合物的製造 (1) 3—〔3，5—二（三氟甲基）苯甲基〕噻唑啶一 2，4 -二酮 在 2，4一噻唑畊二酮（l98.7mg，1.69mmol) ，3，5 —二（三氟甲基）苯甲基溴（〇.5〇g，1 ·63πιιηο1 )，乙醇 (5 2 )之混合物中，加入5N氫氧化鈉水溶液（〇 · 5 ) ，加熱迴流4小時。反應混合物冷卻至室溫後，注入水中 -333 - · (331) 1280876 ，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙醋層用飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱 層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1— 2 : 1 ).精製，得標 題化合物之白色結晶（ 405.6mg，72.5%)。 NMR ( CDC13 ) :δ4·01(2Η，5) ，4·87(2Η， s ) ，7·84 ( 1H，s ) ，7.86 ( 2H，s )。
(2) 5— (5—氯一 2 —經基苯亞甲基）一 3 — 〔3，5 一二（三氟甲基）苯甲基〕噻唑啶一 2，4一二酮（化合物 號碼3 1 9 )
將3 —〔3，5—二（三氟甲基）苯甲基〕噻唑啶—2 ，4 —二酮（0.20g，0.58mmol)，六氫吡啶（3 滴），乙 酸（3滴），甲苯（5m£)之混合物在室溫下攪拌10分鐘 ，再加入5-氯柳基醛（92.3mg，0.59mmol)，加熱迴流 1小時。反應混合物冷卻至室溫後，注入水中，用乙酸乙 酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以 正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 - 3 : 2 )精製，得標題化合物之 淡黃色粉末（173.2mg，62.0% )。 lU- NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 5.03 ( 2Η » s ) ，7.00(
1Η，d，J = 9.0Hz ) ，7.33 ( 1H，d，J = 2 · 4Hz ) ，7.3 8 ( 1H ，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，8.03 ( 1H，s) ，8.05 ( 2H，s) ，8.07 ( 1H，s ) ，10.95 ( 1H，s )。 -334 - (332) 1280876 實施例3 20 :化合物號碼320之化合物的製造 將 3 —羥基酞酸無水物（33.5mg，0.2mmol ) ，3，5 一二（三氟甲基）苯甲胺（62mg，0.2mmol )，氯苯（5 )之混合物在氬氣中加熱迴流3小時。反應混合物冷卻 至室溫後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯 晶析處理，得標題化合物之白色結晶（68.5 mg，85.2% )
lH- NMR ( CDC13 ) :8 4.90(2H，s) ，7·19(1Η， dd，J 二 8·4，0·6Ηζ) ，7·41 ( 1Η，dd，J = 7.2，0.6Hz )， 7.6 1 ( 1H，dd，J = 8.4，7.2Hz ) ，7.75 ( 1H，br s)， 7.82 ( 1H，br s ) ，7.86 ( 2H，s ) 〇 實施例321 :化合物號碼321之化合物的製造
將 5 —氯柳基醒（150mg，lmmol) ，3，5 -二（三 氟甲基）苯基肼（200mg，0.9 mmol)，甲醇（5m«)之混 合物在氬氣中加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫後 ，減壓蒸餾去除甲醇，所得殘渣用正己烷/乙酸乙酯晶析 處理，得標題化合物之白色粉末（224mg，66.6% )。 NMR ( CDCI3 ) :3 6.97(lH，d，J=8.7Hz)， 7· 1 7 ( 1 Η，d，J = 2·4Ηζ ) ，7 · 2 4 ( 1 Η，d d，J = 9 · 0， 2.7Hz ) ，7.35(2H，s) ，7.41(lH，s) ，7.82(1H，s )，7.87 ( 1H，s ) ，10.29 ( 1H，s )。 實施例3 22 :化合物號碼3 22之化合物的製造 -335- (333) (333)1280876 依實施例1 6 —樣之操作，使用6 -羥基柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 ]U - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 6·36(2Η，d，J = 8.4Hz )，7·13 ( 1H，t，J = 8.4Hz ) ，7.79 ( 1H，s) ，8.38 ( 2H，s) ，11.40(2H，brs) ，11.96(lH，brs) 〇 實施例3 23 :化合物號碼323之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作’使用4 一甲基柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 2.9 %
!H - NMR ( DMSO - d6) : δ 2·32(3Η，s ) 6.82 ( 1H ，d，J = 6.6Hz ) 6.84(1H，s) 7·83(1Η，s) 7.84(1H ，d，J = 8.5Hz ) 8·47 (2H，s ) 10.76 ( 1H，s) 11.44 ( 1H，s )。 實施例324 :化合物號碼324之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 -溴一 4 一羥基柳酸 和3，5—二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物 〇 收率：8 2.4 %。 - NMR(CDC13) :5 5.89(1H，s) ，6·70(1Η， s ) ，7.69(2H，s) ，7.95(lH，s) ，8.12(2H，s)， 1 1.62 ( 1H，s )。 -336- (334) 1280876 實施例3 25 :化合物號碼325之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用4 -經基柳酸禾 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 9.9 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 6.37 (1Η，d，J = )，6.42 ( 1H 5 dd，J = 8.8 ^ 2.5 Hz ) ，7.81 ( 1H ’ 7.86 ( 1H，d，J = 8.5 H z ) ，8.44 ( 2H，s) ，10.: ，s) ，10.60 (lH，s) ，11·77(1Η，〇 〇 實施例326:化合物號碼326之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3，5 -二氯柳 ’ 5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物 收率：4 4.8 °/〇。 4 — NMR (DMSO — d6) :S7.85(lH，d，J = )，7.91(1H，s) ，8.01(lH，d，J=-2.5Hz) (2H，s ) ，11 · 1 〇 ( 1 H，s ) 〇 實施例327:化合物號碼327之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3 -羥基柳酸f -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 2.7 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·81 (1H，t，J = )，7.〇l(lH，dd，J=8.0，i.5Hz) ，7·35(1Η， = 8.0’ 1·5Ηζ) ，7.84( 1H，s) ，8.46(2H，s)
3，5 2.5Hz s )， 1 ( 1H 酸和3 o :2.5Hz ，8.42 3，5 8.0Hz dd，J 5 9.56 -337- (335) (335)1280876 (lH，s) ，10.79(lH，s) ，10.90(lH，brs) 0 實施例328:化合物號碼328之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3 —甲基柳酸和3，5 一二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 4.9 %。 NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.22 ( 3Η * s ) ，6.94( lH，t，J=7.4Hz) ，7.42(lH，d，J=7.4Hz) ^ 7.84- 7.85 ( 2H，m) ，8.47 ( 2H，s) ，10.87 ( 1H，s)， 1 1.87 ( 1H，s ) 〇 實施例3 29 :化合物號碼329之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3 一甲氧基柳酸和3， 5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 4.6 %。
'H- NMR ( DMSO- d6 ) : 3·85 ( 3H，s) , 6.94 ( 1H ，t，J= 8·0Ηζ) ，7.20 ( 1H，dd，J = 8.0，1 ·4Ηζ )， 7 · 4 4 ( 1H，dd，J = 8 · 0，1.4Hz) ，7.84 ( 1H，s) ? 8.45 (2H，s) ，10.82(lH，s) ，10.94(lH，brs)。 實施例330:化合物號碼330之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 —〔（ 1，1，3，3 一四甲基）丁基〕柳酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺做 爲原料，得標題化合物。 -338- (336) 1280876 收率：64.2%。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0.70(9H，s ) ，1.35( 6H，s) ，1.72(2H，s) ，6.95(lH，d，J=8.4Hz)， 7.50(lH，dd，J=8.0，2.1Hz) ，7.83(lH，s) ^ 7.84 (lH，d，J=2.1Hz) ，8.46(lH，s) ，10.77(lH，s) ，1 1.20 ( 1 H，s )。 實施例3 3 1 :化合物號碼3 3 1之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用3，5，6 -三氯柳酸 和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物 收率：2 6.2 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :5 7.88 (lH，s) ，7.93(
lH，s) ，8.33(2H，s) ，10.88(lH，s) ，11.36(1H ，s ) °
實施例3 32 :化合物號碼3 32之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用3，5 —二〔（1，1一 二甲基）乙基〕柳酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺做爲 原料，得標題化合物。 收率：6 5 · 0 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1·34(9Η，s) ，1·40( 9H，s) ，7.49(lH，d，J=2.2Hz) ，7.82(lH，d，J二 2·2Ηζ) ，7.91 (1H，s ) ，8·40(2Η，s ) ，10.82 ( 1H ^ -339- (337) (337)1280876 s ) ，12.44 ( 1H，s )。 實施例3 3 3 :化合物號碼3 3 2之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用6 -氟柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 5.9 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.73-6.82 (2H，m)， 7.32 ( 1H，ddd，J=1.4，8.5，15.3Hz) ，7.83 ( 1H，s ) ，8·39(2Η，s ) ，10.50(1H，d，J = 1.4Hz ) ，11.11 ( 1H，s )。 實施例3 3 4 :化合物號碼3 3 4之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3 -氯柳酸和3，5 — —•(二氣甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 1 . 3 °/〇。 ]Η - NMR ( DMSO - d6) ·· δ 7.05 ( 1H，dd，J=7.6, 8.0Hz)，7.69(lH，dd，J=i.4，133Hz)，79〇(1H， s) ，7.93( lH，dd，J=1.4，8·0Ηζ) ，8.44 (2H，s)， 1 1.01 ( 1H，s ) ，1 1 .92 ( 1H，brbs )。 貫施例335 ·化合物號碼335之化合物的製造 依貫施例16 —樣之操作，使用4 一甲氧基柳酸和3, 5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 4.2 %。 •340- (338) 1280876 lU - NMR ( DMSO - ds ) : δ 3.81 (3H，s)，6.54( 1H，d，J=2.5Hz) ’ 6·61 ( 1H，dd，J=2.5，8.8Hz)， 7.83 ( 1H’ s) ’ 7.95 ( 1H’ d’ j=8.8Hz)，8.45 (2H， s) ，10.69(1H，s) ，11.89(ih，s) o 實施例336:化合物號碼336之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用6—甲氧基柳酸和3,
5 -二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 3 . 1 %。 lU — NMR ( DMSO — d6) :S3.24(3H，s) ，6.03( 1H，d，J = 8 · 0Hz ) ，6.05 ( 1H，d，J = 8.5Hz) ，6.71 ( 1H ，d，J=8.2，8.5Hz) ，7.25(1H，s) ，7.88(2H，s) ，9.67 ( 1H，s) ，10.31 ( 1H，s) 〇 實施例3 3 7 :化合物號碼3 3 7之化合物的製造
依實施例91 一樣之操作，使用5 -胺基一 N —〔 3，5 一二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號 碼8 8 )和甲磺醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：2 2.6 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2·93(3Η，s ) ，7.02 ( lH，d，J=8.4Hz) ，7.31( lH，dd，J=8.4，2.7Hz)， 7.68(lH，d，J=2.7Hz) ，7.83(lH，s) ，8.46(2H， s ) ，9.48(lH，s) ，10.85(lH，s) ，11.15(lH，s) -341 - (339) 1280876 實施例338:化合物號碼338之化合物的製造 依實施例91 一樣之操作，使用5 -胺基一 N-〔3，5 一二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號 碼8 8 )和苯磺醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：4 5.3 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.89 ( 1H，d，J=8.7Hz
)，7.10(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.51 — 7·64 (4H，
m ) ，7.68—7.71 (2H，m) ，7.81(1H，S) ，8.42(2H ，s) ，10.03(lH，s) ，10.87(lH，s) ，11·13(1Η， br s ) o 實施例3 3 9 :化合物號碼3 3 9之化合物的製造
依實施例91 一樣之操作，使用5 -胺基一 N -〔 3，5 一二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號 碼8 8 )和乙醯氯做爲原料，得標題化合物。 收率：4 4，8 %。 - NMR(DMSO—d6) :8 2.02(3H，s) ，6.97( lH，d，J=8.7Hz) ，7.61( lH，dd，J=8.7，2.7Hz)， 7.82 (lH，s) ，7.99(lH，d，J=2.7Hz) ，8.46(2H， s ) ，990(lH，s) ，10.85(lH，s) ，10.94(lH，s) 實施例340 :化合物號碼340之化合物的製造 -342· (340) 1280876 依實施例80 ( 5 ) —樣之操作，使用N—〔 3， (三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧基一 5—胺磺醯基苯 (化合物號碼8 7 ( 2 )之化合物）做爲原料，得標 物。 收率：5 9.9 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·17 ( 1H，d，J = )，7.31 ( 2H，s ) ，7·85 ( 1H，s ) ，7.86 ( 1H， = 8.4，2·4Ηζ) ，8.26( 1H，d，J=2.7Hz) ，8.47 s ) ，10.95 ( 1H，s) ，11.90 ( 1H，s) 〇 實施例341 :化合物號碼341之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用3 —經基萘_ 2 和3，5-二（三甲基）苯胺做爲原料，得標題 〇 收率：4 6 · 9 %。 lH — NMR ( DMSO — d6) : δ 7.36 — 7.4j ( 2H 5 7.50-7.55 ( 1H，m) ，7·79 ( 1H，d，j=8 2Hz) (1H，d » J = 0.6Hz ) ，7.96 ( 1H，d &gt; j =, 8 〇Hz ) (2H，s) ，10.98(lH，s) ，&quot;.〇5(lH，s)。 實施例30 :化合物號碼342之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用2〜經基蔡—i 和3，5 —二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題 5 —— 甲醯胺 題化合 =8.7Hz dd，J (2H， 一羧酸 化合物 m )， ，7·85 ，8.51 一羧酸 化合物 -343· (341) (341)1280876 收率：3 0.2 %。 咜 一 NMR ( DMSO — d6) : δ 7·27 ( 1H，d，J = 8.8Hz
)，7.32— 7.38 ( 1H，m) ，7.45 - 7·50 ( 1H，m) » 7.72 (lH，d，J=8.5Hz) ’7.82 - 7.93 (3H，m) ，8.50(1H ，s ) ，1 0.28 ( 1H，s ) ，1 1.07 ( 1H，br s ) 〇 實施例3 43 :化合物號碼343之化合物的製造 (1) 4 一溴—3-經基噻吩一 2-竣酸 將含有4 —溴一 3_羥基噻吩一 2—羧酸甲醋（50 0m g ，2.1mmol)，氫氧化鈉（261mg，6.3mmol)之甲醇 / 水 (2 · 5 /2 · 5 4 )之混合溶液加熱迴流2小時。反應混合 物冷卻至室溫後，加入2N鹽酸調整爲pH 1之後，用乙 酸乙酯（50 me)稀釋，用水、飽和食鹽水依序洗淨，用 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，得標題化合物之紅褐 色粉末（326mg，69.4% )。 !H - NMR(CDC13) :5 4.05 (lH，brs) ，7.40( 1H，s ) 〇 (2) 4—溴一3 —經基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基 )苯基〕噻吩一 2 -甲醯胺（化合物號碼343) 依實施例16 —樣之操作，使用4一溴一 3〜羥基噻吩 一 2 —羧酸和3, 5 —二（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標 題化合物。 收率：8 2 · 4 %。 -344- (342) (342)1280876 】H - NMR(CDC13) :S7.42(ih，s) ，7·67(1Η’ brs) ，7.78(lH，brs) ，8.11(2H，S) ，9·91(1Η， br s )。 實施例344:化合物號碼344之化合物的製造 依實施例28 —樣之操作，使用3，5 一二（三氟甲基 )苯基異氰酸酯和羥基吲哚做爲原料，得標題化合物。 收率：4 4 · 8 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3.98 ( 2Η，） ，7.22 ( 1H，t，J=7.8，1·2Ηζ) ’ 7.33 — 7.40 ( 2H &gt; m ) ，7.87 ( 1H，s ) ，8.02 ( 1H，d，J = 7.8 H z ) ，8.38 ( 2 H 1 s )， 1 1 .0 ( 1H，s )。 實施例345:化合物號碼345之化合物的製造 依實施例2 8 —樣之操作，使用3，5 —二（三氟甲基 )苯基異氰酸酯和5 -氯羥基吲哚做爲原料，得標題化合 物。 收率：3 1 . 1 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : 53.99(2H，s) ，17.41 (1H ’ dd，J = 8.7，2·4Ηζ ) ，7.47 ( 1H，d，J = 2·1Ηζ )
，7.87(1H，s ) ，8.01 (1H，d，J = 8.4Hz) ，8.38 ( 2H ，s ) ，10.93 ( 1H，s )。 實施例346 :化合物號碼346之化合物的製造 -345- (343) (343)1280876 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -溴一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 7.1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1Η，d，J=9.3Hz )，7.48 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7·72 ( 1H，s)， 7.84(lH，d，J=2.7Hz) ，8.16(lH，s) ，8·28(1Η， s ) ，10.69 ( 1H，s ) ，：1 1 .42 ( 1H，s )。 實施例347:化合物號碼347之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 —甲氧 基- 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 8.0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.85(3H，s) ，7·02(
1H，s) ，7.03 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 8·7，2·7Ηζ) ，7.61(lH，s) ，7.77(lH，s) ，7.88 (1H，d，J=2.7Hz) ，10.57 ( 1H ^ s ) ，11.53(1H，s 實施例348 :化合物號碼3 48之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -嗎福 啉基- 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 4.8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ2·90(4Η，ιη) ，3.84( 4H，m) ，7.15(lH，d，J=9.0Hz) ，7.48(2H，s)， / -346- (344) (344)1280876 7·50 ( 1H，dd，J = 9.0，2·7ΗΖ )，8 · 00 ( 1Η，d ; J = 2 · 7Hz )，8.91(lH’s) ，11.24(ih，s) ，12.05(1H，s) 貫施例3 4 9 :化合物號碼3 4 9之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2—溴一 5-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 9 · 2 %。 NMR ( DMSO - d6) : δ 7·1〇(1Η，d，J=8.7Hz
)’ 7.48 ( 1Η，dd，J = 8.4，2.1Hz) ，7.53 ( 1H，dd，J = 8·7，3·0Ηζ) ，7·97— 7.99 (2H，m) ，8.81(lH，d， J = 2.1Hz) ，11·〇3( lH’s) ，12.38 (lH，s) o 實施例350:化合物號碼350之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 —胺基 - 5—（三氟甲基苯甲酸酯）做爲原料，得標題化合物。 收率·· 6 7.0%。 · NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 3·91 (3H，s ) ，7.02 ( lH，d，J=9.3Hz) ，7.43(lH，dd，J=9.0，2.4Hz)， 7.57(lH，d，J=2.4Hz) ，8.13(1H，s) ，8.23(1H， s ) ，8.29(1H，s) ，8.36(1H，s) ，11.52(1H，s) 實施例3 5 1 :化合物號碼3 5 1之化合物的製造 -347- (345) (345)1280876 含有5-氯一 2 —經基一 N-〔3-甲氧基羯基一 5-（ 三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號碼3 5 0 ; 105mg， 0.281 mmol)，甲醇（2.5 )之混合物中，加入2 N氫氧 化鈉水溶液（0.6 2 )，室溫下攪拌3小時。反應液中加 入水，用乙酸乙酯洗淨。水層加入稀鹽酸成爲酸性後，用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序用水、飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣由異丙醚 結晶處理，得標題化合物之白色固體（100mg，99.0% ) 〇 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04(1H，d，J=9.0Hz )，7.49(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.91(lH，d，J = 2.7Hz ) ，7·93 ( 1H，s) ，8.43 ( 1H，s) ，8.59 ( 1H，s )，10.78(lH，s) ，11.48 (lH，s)。 實施例3 52 :化合物號碼3 52化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2 —（ 2 一萘氧基）—5-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：8 9.6 %。 JH - NMR ( CDC13 ) :5 6.94 (lH，d，j=9.6Hz)， 6.98(lH，d，J=9.2Hz) ，7.25—7.41 (4H，m) ,7.48 一 7.57(3H，m) ，7.81(lH，d，J=6.9Hz) ，7·88(1Η
，d，J=6.9Hz) ’ 7.95 ( 1H 5 d，J = 8.9Hz ) ，8.72 ( 1H ，s) ，8.83(lH，d，J=2.0Hz) ，11.7〇(1H，s) 0 •348- (346) 1280876 實施例353:化合物號碼353之化合物的製造 ' 依實施例16 —樣之操作’使用5-氯柳.酸和2-（2 ，4 —二氯苯氧基）—5-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得 標題化合物。 收率：4.7 %。 JH - NMR ( CDC13 ) : δ 6·78(1Η，d，J=8.9hz) 7·02 ( 1H，d，J=8.6Hz) ，7.16 ( 1H，d，J=8.6hz) 7·33— 7·38 (3H， m) ， 7.42 ( 1H， dd， J二 8.6， 2.6j^) ，7.49( 1H，d，J=2.6Hz) 7.58( 1H，d，J=2.3h&gt;、 z )， 8.66(1H，br s，) ，8·82(1Η，d，J==2.0Hz) ，Ί 1 !·65 (1H，s ) 〇 實施例354:化合物號碼354之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 ^「 — 〔（ 4 一三氟甲基）一 N —六氫吡啶基〕一 5— （三氟甲甚 进）苯 胺做爲原料，得標題化合物。 收率·· 6 0.5 %。 lH- NMR ( CDCI3 ) :δ1·85 - 2.05 (2H，m)，， 2 · 1 5 (2H，d，j二 i〇.9Hz)，2.28(lH，m) » 2.82 ( 2¾ , + 1 1.0Hz ) ，3」6(2H，d，J=12.2Hz)9 J = 8.9Hz ) ，7.31(lH，d，J=8.3Hz) )，7.50(lH，d，J=2.6Hz) ，8·75(1Η 1H ’ s ) ，1 1.94 ( 1H，s )。 7.02 • 42 s ) 1H， 2H， d m 6〇 •349- (347) 1280876 實施例3 5 5 :化合物號碼3 5 5之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -（ 2 ’ 2，2—三氟乙氧基）一5—(三氟甲基）苯胺做爲原料 ，得標題化合物。 收率：9 4.5 °/〇。 !H— NMR(CDC13) :6 4.58 (2H，q，J=7.9HZ)， 6.99— 7.05 (2H，m) ，7.41—7.50(3H，m) ，8·63(1Η ，brs) ，8‘79(lH，d，J=2.0Hz) ，11.59(1H，S) 〇 實施例3 5 6 :化合物號碼3 5 6之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和（2 一甲氧基苯氧基）—5— （三氟甲基）苯胺做爲原料，$曰 標題化合物。 收率：8 0.6 %。 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :S3.74(3H，s) 6·7〇 ( lH，d，J=8.4Hz) ，7.02(lH，d，J=8.7Hz) , 7 1Η，d，J = 1 ·5，7·8Ηζ )， 7.24 - 7.3 9 ( 4H， m)，7·49 (1H，dd， J = 3 ·0，8·7Ηζ ) ，8.00 ( 1H， d，J F&quot; 3〇H2) ，8·92 ( 1H 1H，s )。 ，d，J = 2.1Hz) ，1 1.36 ( 1H ，s ) ，12·18 ( 實施例3 5 7 :化合物號碼3 5 7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -350- (348) (348)1280876 —氯一 3，5—二甲基苯氧基一 5—（三氟甲基）苯胺做爲 原料，得標題化合物。 收率：9 1 · 5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.34 (6H，s) ，7.03( lH，d，J=8.8Hz) ，7.05(lH，d，J=8.1Hz) ，7.11( 2H，s ) ，7.43— 7.47 ( 1H，m) ，7.48 ( 1H，dd，J=2.9 ，8.8Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，8·94 ( 1H，d， J = 2.2Hz ) ，11.25(lH，s) ，12.12(1H，S) 〇 實施例358:化合物號碼358之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2 - N-六氫吡啶基- 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：7 3 · 7 %。 - NMR ( CDC13 ) :δ1·68—1·72(2Η，πι) ，1·8〇 —1.88(4H，m) ，2.89(4H，t，J=5.2Hz) ，7·01(1Η ，d，J= 8·7Ηζ) ，7.3 1 ( 1Η，d，J = 8 · 4 Η z ) ，7·39 — 7,43 (2H，m) ，7.55(lH，d，J=2.4Hz) ，8.73(1H， d，J=18Hz) ，9.71(lH，s) ，12.05(lH，s) 〇 實施例3 5 9 :化合物號碼3 5 9之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2 ^ 2〜（4 一甲基苯氧基）一 5 一（三氟甲基）苯胺做爲原料 ^傳檁 題化合物。 -351 - (349) 1280876 收率：6 7 · 3 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·33 (3Η，s ) ，6.93 ( lH，d，J=8.8Hz) ，7.03(lH，dd，J=0.5.，8.8Hz)， 7.12(2H，d，J=8.2Hz) ，7.29(2H，d，J=8.5Hz)， 7.43 ( 1H，dd，J = 2.0，8.6Hz ) ，7.48 ( 1H，ddd，J =
0·8，2.7，8.8Hz ) ，7 · 9 8 ( 1Η，dd，J = 0 · 8，2 · 7 Hz )， 8.94 ( 1H，d，J = 2.2Hz) ，1 1.29 ( 1H，s) ，12.15 ( 1H ，s ) ° 實施例360:化合物號碼360之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2—（4 一氯苯氧基）一 5 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題 化合物。 收率：7 4 · 5 °/〇。 NMR(DMSO— d6) ： δ 7.01 ( 1Η，d，J=8.8Hz )’ 7·06 ( 1H，d，J = 8·5Ηζ ) ，7 · 2 2 ( 1 H，d，J = 8 · 5 H z )，7.43 - 7.48 ( 2H ^ m ) ，7 · 5 0 ( 2 H，d，J = 8 · = 2 H z ) ，7.94 ( 1H，dd，J = 〇·5，2·7Ηζ ) ，8 · 9 2 ( 1H，d，J = 2.2Hz) ，11.20(1H，s) ，12.10(1H，s)。 實施例361 :化合物號碼361之化合物的製造 依實施例351 —樣之操作，使用5—溴一 2—羥基一 N 〜〔3’ 5-二（甲氧基羰基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號 碼1 7 0 )做爲原料，得標題化合物。 -352- (350) (350)1280876 收率：8 9 · 0 %。 lR- NMR ( DMSO- d6 ) : δ 6·98 ( 1H，d，J=8.7Hz
)，7.60 ( 1H，dd，J= 8·7，2.4Hz ) ，7,24 ( 1H，dd，J = 8.7，2·7Ηζ) ，8·08 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，8.24( 1H 5 t，J = 1.5Hz) ，8.5 7 ( 2H，d，J = 1·2Ηζ) ，10.67 ( 1H， s ) ，：l 1.64 ( 1H，s )。 實施例362:化合物號碼362之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5〜氯柳酸和2 —甲基 一 5—〔 1_甲基）乙基〕苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 9.1 %。 lU- NMR ( CDCI3 ) :3 1.26(6H，d，J=6.9Hz)，
2.30(3H，s) ，2·87 — 2.96(lH，m) ，7.00(lH，d，J
=8.7Hz ) ，7·08(1Η，dd，J=7.8，ι·8Ηζ) ^ 7.20 ( 1H ,· , j = 7.8Hz ) ，7.40 ( 1 H，dd，J = 8.7，2.4Hz )， 7.49(lH，d，J=2.7Hz) ，7.50(1H，s) ，7·71(1Η， s ) ，1 1.99 ( 1H，s )。 實施例363 :化合物號碼363之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2，5 — 二乙氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 9.2 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.32(3H，t，J = 6.9Hz) ，1·41 (3H，t，J=6.9Hz) ，3·97(2Η，q，J==6.9Hz) -353 · ^ (351) 1280876 ，4.06 ( 2H，q，J = 6.9Hz ) ，6.61 ( 1H，dd，J = 9.〇， 3.0Hz ) ，6.98(lH，d，J=8.7Hz) ，7.10(lH，d，J = 8.7Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J; 8·7，2·7Ηζ) ，7.97 ( 1H，d ，J=2.7Hz) ，8.16 ( 1H，d，J=3.0Hz) ，10.96 ( 1H，s )，1 1 ·91 ( 1H，s )。 實施例364 :化合物號碼3 64之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2，5 — 二甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：9 0 · 5 %。 - NMR ( CDC13 ) · δ 2.28 (3H，s) ，2·35(3Η ，s ) ，6· 99 ( 1Η，d，J = 8 · 8Hz ) ，7·〇2 ( 1Η，br s)， 7.15 ( 1H，d，J = 7·7Ηζ ) ，7 · 4 0 ( 1H，dd，J = 8 · 8， 2.5Hz ) ，7.45 ( 1H 5 br s ) ，7·49 ( 1H，d，J=2.5Hz) 7.70 ( 1H，br ) ，1 1 · 9 6 ( 1 H，br s ) 〇 實施例365:化合物號碼365之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5〜氯柳酸和5一氯— 2 -氯基苯胺做爲原料’侍標題化合物。 收率：9 0 · 0 %。 NMR ( DMSO- d6 ) : δ 7〇9(ih，d，
1 1 · &quot; ( 1 H )，7·53 ( 1Η，dd，8.7，3·0Ηζ)，7 82 ( 1 Η，dd，j =8·7，2·4Ηζ)，7.95(lH，d，J=3.〇Hz)，8·〇7(ιΗ， d，J= 2·4Ηζ) ，8·36 ( 1Η，d，J = ) -354· (352) (352)1280876 ，s ) ，12·36 ( 1H，s )。 實施例366:化合物號碼366之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和5-（N ，N—二乙基胺磺醯基）一 2-甲氧基苯胺做爲原料’得 標題化合物。 收率：4 4.8 %。 lH - NMR ( CDcl3 ) :3 1.17(6H，t，J=7.3Hz) ’ 3·29 ( 4H，q，J= 7·3Ηζ ) ，4·05 ( 3H，s) ，7·00 ( 2H ’ dd，J = 2.3，8.9Hz ) ，7.41 ( 1H，dd，J = 2.3，8.9Hz ) ’ 7.48 ( 1H，d，J = 2·6Ηζ ) ，7 · 6 5 ( 1H，d d，J = 2 · 3 ’ 8.6 H z ) ’ 8.56(1H’ hr.s) ’ 8.84( 1H，d，J=2.3Hz) ，1 1.82 ( 1H，s )。 實施例367:化合物號碼367之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2 —氯一 5 -硝基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 3 · 3 %。 - NMR ( CD3〇D ) ： δ 6·98 ( 1Η，d，J=8.6Hz) ，7.43 ( 1H，dd，J = 2.6，8·6Ηζ ) ，7 · 7 4 ( 1H，d，J 二 8.9 Hz ) ，7.99 ( 1H，dd’ J=3.0，8.9Hz ) ，8.08 ( 1H’ d ，J=2.6Hz) ，9.51 ( 1H，d，J=2.6Hz)。 實施例3 68 :化合物號碼368之化合物的製造 -355- (353) (353)1280876
依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和5 一（N -苯基胺甲醯基）- 2 -甲氧基苯胺做爲原料，得標題化 合物。 收率：4 0.3 %。 4 - NMR (DMSO-d6) :δ3·99(3Η，8)，7·09( 2Η，dd，J= 6.6，6·9Ηζ)，7·24 ( 1Η，d，J= 8.6Hz)， 7·35 ( 2H，dd，6.9，7·3Ηζ ) ，7 · 4 9 ( 1 H，d，J = 9 hz ) ，7.77(3H，d，J=8.6Hz) ，8.00(lH，s) ，8·97(ιη ，s) ，10.17(lH，s) ，10.91 (lH，s) ，12.11 (ih， s ) 0 實施例369:化合物號碼369之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，$ 一 二甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：73.9%。 lH- NMR ( CDCI3 ) : δ 3.82(3H，s) ，3·93(3Η ’ s ) ，6.66 ( 1H，dd，J = 3.0，8.9Hz) ，6 · 8 6 ( 1 h，d， J = 8.9 H z )，6 · 9 8 ( 1 H，d，J = 8 · 9 H z )，7 · 3 9 ( 1 H，d d， J=2.6 ’ 8·9Ηζ) ，7.47 ( 1H，d，J=2.6Hz) » 8.08 ( 1 ^ ，d，J=3.0Hz) ，8.60( lH，br.s) ，12.03 (1H，S)。 實施例3 70 :化合物號碼3 70之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和5 一乙酸 胺基- 2 -甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 -356- (354) 1280876 - NMR ( DMSO - d6 ): 收率：1 6.9 %。 3H，s ) ，7.03 ( 2H，t，J = =8·9，9·2Ηζ ) ，7·96 ( 1Η， (1Η，s ) ，10.82 ( 1H，s ) δ 2.01 ( 3H，s ) ^ 3.85 (
9.6Hz ) ，7·49 (· 2H，dd，J s ) ，8·51 ( 1H，s ) ，9.87 ，12.03 ( 1H，d，J = 4·0Ηζ 實施例3 7 1 :化合物號碼3 7 1之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和5—甲氧 基一 2 一甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 0 0 % lH- NMR ( CDC 1 3 ) :5 2.29(3H，s) ，3·82(3Η，
s ) ，6.75(lH，dd，J=2.6，8.2Hz) ，7.00(lH，d，J =8,9Hz) ，7.16 ( 1H，d ’ J = 8·6Ηζ ) ，7.38 ( 1H，d， 2.3Hz) ，7.41(lH，dd，J=2.3，8.9Hz) ，7.48(lH，d ，J = 2.3Hz) ，7.70(lH，br.s) ，11.92(lH，s)。 實施例3 72 :化合物號碼3 72之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，5 — 二丁氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：73.9%。 lH- NMR ( CDCI3 ) :5 0.98(3H，t，J=7.2Hz)， 1.05 (3H，t，J=7.2Hz) ，1.44— 1.65 (4H，m) ，1·72 -1.79(2H，m) ，1.81—1.91(2H，m) ，3.97(2H，t -357- (355) 1280876
dd 1H (
甲 1 H 1H ，J = 6.3Hz ) ，4·07 ( 2H，t，J = 6.3Hz ) ，6.64 ( 1H， ，J = 9.0，3.0Hz) ，6.85(lH，d，J=9.3Hz) ，6.99( ，d，J= 9·0Ηζ) ，7·39 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) 7.44 ( 1H，d，J - 2.7Hz ) ，8·08 ( 1H，d ^ J = 3.0Hz ) 8·76 ( 1H，s ) ，12.08 ( 1H，s ) 〇 實施例373:化合物號碼373之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2，5 二異戊氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 9.7 %。 lU- NMR ( CDC13 ) : δ 〇·97(6Η，d，J=6.6Hz) 1 ·03 ( 6H，d，6·6Ηζ ) ’ 1 · 6 4 - 1 · 9 8 ( 6 Η，m ) » 3.99 2H，t，J = 6·6Ηζ ) ，4.09 ( 2H，t，J = 6·3Ηζ ) ，6.63 1H，dd，J=8.7，3.0Hz) ，6.85 ( 1H，d，J=8.7Hz) 6.98 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.38 ( 1H，dd，J = 9.0
2·4Ηζ) ，7.43(lH，d，J=2.7Hz)，8.09(lH，cl，J 3Hz)，8.75 ( 1H，s)，12.08 ( 1H，s)。 實施例374 :化合物號碼374之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和5-胺 醯基-2 -甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 12 %。 - NMR ( CD3OD ) : δ 4·86 ( 3H，s)，6·93 ( ，d，J二 7·6Ηζ) ’ 718 ( 1H，d，J= 8 6Hz) ，7·35 ( -358- (356) 1280876 ，dd，3·0，7.6Hz ) ，7 · 4 7 ( 1 Η，d d，J = 2 · 0，8.6Hz )， 8.00(lH，d，J=3.0Hz) ，8.80(lH，d，J=2.0H)。 實施例3 75 :化合物號碼3 75之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和5—〔（ 1，1 一二甲基）丙基一 2—苯氧基苯胺做爲原料，得標題 化合物。 收率：6 5 · 2 %。 NMR ( CDCI3 ) ：δ 〇.69(3H&gt;t&gt;J = 7.6Hz )， 1.29 (6H，s) ，1.64(2H，q，J=7.6Hz) ，6.91 (1H， dd，J=1.7，7.6Hz) ’ 6 · 9 6 ( 1 H，d，J = 8 · 9 H z ) ，7.03 ( 2 1 ·4Η，d，J = 8.9Hz ) ，7 · 1 0 ( l H，dt，J = - 1 · 7，7 · 6Hz )’ 7.16 ( 1H’ dt’ 1=1.7 ’ 7·6Ηζ) ，7·4〇— 7·31 (4H， m) ，8.42 ( 1Η，dd ’ J = 2·0，7.9Hz ) ，8 · 5 3 ( 1 H，br · s )，1 1.94 ( 1H，s )。 實施例3 76 :化合物號碼3 76之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作’使用5一氯柳酸和2—己氧 基- 5-（甲磺醯基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 3 · 0 %。 Η - NMR(CDC13) :5 0.92(3H，t，J=6.9Hz)， 1.40— 1.59(6H’m)，1·90 - 2.〇i(2H，m)，3·〇9(3Η ，s)，4·22 ( 2Η ’ t ’ J= 6·3Ηζ)，7 〇1 ( 1Η，d，j = 8·9Ηζ) ’ 7·06 ( 1H ’ d，J= 8·6ΗΖ)，7 4〇 一 7 43 ( 2H， -359- (357) (357)1280876 m ) ，7·73 ( 1Η，dd，J = 8·6，2·3Ηζ ) ，8.74 ( 1Η，br s )，8.99 ( 1Η» d9 J=2.3Hz) ，11.76(1 H，s)。 實施例3 77 :化合物號碼3 77之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和3 ’ 一胺 基一 2，2, 4’一三甲基丙醯苯做爲原料，得標題化合物。 收率：44.8%。 lU- NMR ( CDCls ) · δ 1 .38 ( 9Η &gt; s ) ，2·38(3Η， s ) ，7.01(lH，d，J=8.9Hz) ，7.31(lH，d，J=7.9Hz )，7·42 ( 1H，dd，J=8.9，2·6Ηζ) ，7.53 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.57 ( 1H，dd，J= 7.9，2.0Hz ) ，7.83 ( 1H， brs ) ，8.11(lH，d，J = 2.0Hz) ，11.82(lH，s)。 實施例378:化合物號碼378之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和5 -甲氧 基一 2 —（ 1 一吡咯基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 3 · 4 %。 · lU- NMR ( CDCI3 ) :S2.46(3H，s) » 6.5 1-6.52 (2H’ m) ’ 6·82 — 6·85 (3H’ m) ，6·93 ( 1Η，d，J = 8.9 Hz ) ，7.06 ( 1H，d，J=7.9Hz) ，7.30( 1H 5 d，J = 7.9Hz ) ，7.32 ( 1H，dd，J = 2 · 3，8 · 9Hz ) ，7 · 61 ( 1H，s )，8.29 ( 1H，s ) ，1 1.86 ( 1H，br.s ) 〇 實施例3 79 :化合物號碼3 79之化合物的製造 •360· (358) 1280876 依實施例16 —樣之操作，使用5 -氯柳酸 2 -甲苯磺醯基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8.0%。 'H- NMR ( CDC13 ) : δ 2·3 8 ( 3H，s )，： d，J=8.9Hz) ，7·25 — 7.31 (3H，m) ，7.46ι J=2.6，8.9Hz ) ，7.68 (2H，d，J = 8.6Hz ) ，d，J= 2·3Ηζ) ，7.96 ( 1H，d，J = 8.6Hz) ，d，J = 2.0Hz) ，10.75(1H，s) ，11·70(1Η 實施例380:化合物號碼380之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸 5-甲苯磺醯基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率·· 4 3 _ 5 %。 lU- NMR ( CDCls ) :5 2.38(3H，s)，’ d，J=8.9Hz) ，7.27(lH，d，J=7.9Hz)，： dd’ J = 2.0 9 6.6 H z ) ，7.46( 1H，dd，1= 2.2 ，7·68 ( 2H，d，J = 8.6Hz ) ，7.73 ( 2H，d，J = 7.97(lH，d，J=8.6Hz) ，8.56(lH，d，J = 10.73 ( 1H，s ) ，1 1.71 ( 1H，s )。 實施例3 8 1 ··化合物號碼3 8 1之化合物的製造 依實施例16—樣之操作，使用5 -氯柳酸 5 -（甲磺醯基）苯胺做爲原料，得標題化合物 收率：2 8.8 %。 和5 -氯一 '•02 ( 1H， 、1 Η，d d， 5 7.74 ( 1H ^ 8.56 ( 1H ，s ) ° 和2 -氯一 7·02 ( 1H， \29 ( 1H， 丨，8.9Hz ) :2.3 Hz)， 2.0Hz )， 和2 —氟一 -361 - (359) 1280876 lH- NMR ( CDC13 ) :5 3.12(3H，s)，7·03(1Η’ d，J= 8·9Ηζ)，7·38 ( 1H，dd，J= 8.6，10.2Hz ) ’ 7·45 (1H，dd，J=2.3，8.9Hz ) ’ 7.53 ( 1H，d，.J=2.3Hz) ，7.80 ( 1H，ddd，J= 2.3，4.6，8.6Hz ) ，8.25 ( 1H 5 s )，8.98(1H，dd，J=2.3，7·7Ηζ) ，11.33 (1H，br.s
實施例382 :化合物號碼3 82之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-甲氧 基- 5-苯氧苯基做爲原料，得標題化合物。 收率：7 7.0 %。 lU - NMR ( CDC 13 ) :S3.98(3H，s) ，6·80(1Η， d，J = 8.8Hz ) ’ 6.90 ( 1H，d，J = 8·8Ηζ ) ，6.95—7.00 (3H，m) ，7.04 - 7.09( lH，m) ，7·29— 7.35 (2H，m )，7.38(lH，dd，J=8.8，2.6Hz) ，7.47(lH，d，J =
2.6Hz) ，8·19(1Η，d，J=2.9Hz) ，8.61 ( 1H，br s) ，1 1.92 ( 1H，s ) 〇 實施例383:化合物號碼383之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和3 一胺基 - 4-甲基聯苯做爲原料，得標題化合物。 收率：4 7.7 %。 4 - NMR(DMSO-d6) : δ 2·33(3Η，s)，7.06( lH’d，J=8.7Hz) ，7·43 - 7.52 (4H，m) ，7·64 - 7·67 -362- (360) 1280876
(2H，m) ，8.04(lH，d，J=2.7Hz) ，8.19(iH，d，J =1.5Hz) ，10.40(lH，s) ，12.22(lH，s) 〇 實施例3 84 :化合物號碼3 84之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和5-（ α
，α —二甲基苯甲基）一 2—甲氧基苯胺做爲原料， 題化合物。 收率：8 9 · 0 %。 3H， ^ 2.6 (1H 2·6， NMR ( CDC13 ) :3 1.72(6H，s) ，3.93( s ) ，6.83 ( 1H，d，J = 8·8Ηζ ) ，6.93 ( 1H，dd，j ，8.8Hz) ，6.96(lH，d，J=9.2Hz) ，7·15— 7·2〇 ，m) ，7·25—7·28(4Η，ιη) ，7.36(lH，dd，J&gt; 8.8Hz) ，7.46(lH，d，J=2.6Hz) ，8.35(lH，d 2.6z ) ，8.51(lH，s) ，12.04(lH，s) 〇 實施例3 8 5 :化合物號碼3 85之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和5〜 庵幅 啉基- 2-硝基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4.1 %。 NMR ( DMSO- d6 ) : δ 3.46 - 3·52(4Η， 3·85— 3.94 (4H，m) ，7·03 ( 1H，d，J=8.8Hz) /.47 (lH，dd，J=2.9，8.8Hz) ，7.80(lH，dd，J&gt;)r ‘ · 6， 8.8Hz ) ，7.82(1H，d，J=2.6Hz) ，7.88( 1H，d J == 8.8Hz ) ，8.20 ( 1H，d，J = 2.2Hz ) ，10.70 ( 1H，、 -363- (361) 1280876 1 1.43 ( 1H，s ) 〇 實施例3 86 :化合物號碼3 86之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和5-氟— 2 -（ 1 一咪唑基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 3 · 8 %。 1H - NMR ( DMSO— d6) · 6·99 ( 1H，d，J =： 8.8 Η z )，7·12— 7.19(2H，m) ，7·42 — 7.51(3H，m) , 7.89
(1H， ，J=2.8Hz) ，7.93(lH，d，J=l.lHz) ，8·34 (lH，d，J=11.4，2.8Hz) ，10.39(lH，s) ，11.76( 1 H，r s ) o 實施例3 8 7 :化合物號碼3 8 7之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2—丁基 - 5 —硝基苯胺做爲原料，得標題化合物。
收率：1 5.3 %。 lH- NMR ( CDC 13 ) :S0.99(3H，t，J=7.3Hz)， 1.39 — 1·51 (2H，m) ，1.59— 1·73 (2H，m) ，2·71-2.79 (2H，m) ，7.03(lH，d，J=8.9Hz) ，7·41 — 7·49 (3H，m) ，7.92(lH，s) ，8.07(lH，dd，J=2.3， 8·4Ηζ) ，8·75 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，11.51 ( 1H，s) o 實施例388:化合物號碼388之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用$ —氯柳酸和5-〔（
C -364· (362) (362)1280876 1，1 一二甲基）丙基〕一 2—羥基苯胺做爲原料，得標題 化合物。 收率：36.0%。 - NMR ( CDC13 ) ·· δ 0·70(3Η，t，j=74Hz)， 1·28 ( 6H，s) ，1·63 ( 2H，q，J= 7·4Ηζ ) ，6·97 ( 1H， d’J=6.3Hz)，7.00( lH，d，J=6.6Hz) ，7〇8(1H，s )，7.14(lH，dd，J=2.5，8.6Hz) ，7.36(iH，d，J = 2.2Hz ) ，7.42(lH，dd，J=2.5，8.8Hz) ，7.57(iH，d ，J = 2.5Hz) ，8.28 ( 1H，s) ，11.44 ( 1H，s) 0 實施例3 8 9 :化合物號碼3 8 9之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2—甲氧 基- 5—甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 4 · 2 %。 lH - NMR ( DMSO - d6) :32.27(3H，s) ，3·85( 3H，s) ，6.90 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，6.98 ( 1H，d
，J = 9.0Hz ) ，7.05 ( 1H 5 d，J = 9.0Hz ) ，7.47 ( 1H，dd ，J = 9.0，3.0Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8.24 ( 1H ，d，J = 2.4Hz) ，10.79(lH，s) ，12.03(lH，s)。 實施例390 :化合物號碼390之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2’ 5 — 三氟苯胺做爲原料’得標題化合物。 收率：8 1 · 5 %。 -365- (363) 1280876 AH - NMR(DMSO - d6) : δ 6.98 - 7.07 ( 1 H » m ) ’ 7.07 ( 1H，d，j = 9 0Hz) ，7.3 7 - 7.49 ( 1 H，m) ，7·52 (1H，dd，J = 8.7，3·0Ηζ)，7.95 ( 1H，d，J = 2.7Hz) ’ 8·15—8·22(1Η，m) ，10.83(1H，s) ，12·25(1Η’ s 實施例391 :化合物號碼391之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和3’ 5-二氟苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 2 . 〇 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·00(1Η，d，J=9.3， 2·1) ，7.〇3(lH，d，J = 9.0Hz) ，7.47(lH，dd，J = 7.5 ，2.7Hz ) ，7.49 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，7.5 1 ( 1H，d， J = 2.1Hz) ，7.82 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，10.63 ( 1H，s) ，1 1.43 ( 1H，br s ) 〇 實施例392:化合物號碼392之化合物的製造 依實施例82 —樣之操作，使用2〜（5 一溴一 2 一經 苯甲醯基）胺基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕嚷嗤一 5 -羧酸乙酯（化合物號碼1 9 7 )做爲原料，得標題化合物 〇 收率：8 5.5。 】Η- NMR ( DMSO - d6) ·· δ 1 · 4 4 ( 9 H，s )，7·00 ( 9·0，2.7Hz )， lH，d，J=9.0Hz) ^ 7.62 ( 1H ^ dd &gt; -366- (364) 1280876 8.02(lH，d，J=2.4Hz) ，11.83 (lH，brs)， 1H，br s ) ，12.98 ( 1H，br s )。 實施例3 93 :化合物號碼394之化合物的製造 依實施例195 ( 3 ) —樣之操作，使用5—溴 一胺基一 4 一苯基噻唑一 5 —乙酸甲酯做爲原料’ 合物（本化合物爲實施例203 ( 1 )之化合物）。 收率：3 2 · 1 %。 熔點：288.5 — 229.5 °C。 NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 3·66(3Η，s ) 2H，s ) ，6.99 ( 1H，d，J = 8.0Hz ) ，7.42 ( J = 6.0Hz ) ，7.48 ( 2H，brt，J = 7.6Hz ) ，7.56 3H，m) ’ 8·07 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，11.85 ( )，1 1.98 ( 1H，br s )。 實施例394 :化合物號碼3 94之化合物的製造 依實施例8 2 —樣之操作，使用2 -（ 5 —淳 苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑一 5—羧酸乙酯（ 碼209 )做爲原料，得標題化合物。（本化合物 212(1)之化合物）。 收率：6 7 . 〇 %。 lH-NMR(DMSO- d6) : δ 7·00(1Η，d， )，7·42 - 7 ·44 ( 3H，m ) ，7 · 62 ( 1Η，dd，， 2·4Ηζ ) ，7.70 — 7·72 ( 2H，m ) ，8.04 ( 1H， 12.04 ( 柳酸和2 得標題化 ，3.95 ( 1H，d， -7.61 ( 1H， br s ί 一 2 -羥 化合物號 爲實施例 J= 8.8Hz J — 8.8 5 d ， J = ^ -367- (365) 1280876 2.4Hz ) ，12.31 (lH，brs) ，12.99(lH，brs) 〇 實施例3 95 :化合物號碼3 95之化合物的製造 基〕 ig， 甲基 。反 用飽 溶劑 )， 飽和 用飽 溶劑 =2 ： 黃白 1H， 三氟 395 (1) 2 -胺基一 4一〔3，5—二（三氟甲基）苯 噻唑 含有 3’，5’ 一二（三氟甲基）苯乙酮（0.5 2.0mmol )之四氫呋喃（5 W )溶液中，加入苯基三 三溴化銨（7 5 3mg，2mmol )，在室溫下攪拌5小時 應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除 ，殘渣中加入乙醇（5 m£)，硫脲（152mg，2mmol 加熱迴流3 0分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，注入 碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除 ，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯 1 )精製，再以正己烷懸濁洗淨，得標題化合物之淡 色結晶（520.1 mg，83.3% )。 ]Η- NMR ( CDC13 ) ： δ 5.03 (2Η» s) ，6.93( s ) ，7.77 ( 1H，s ) ，8.23 ( 2H，s )。 (2) 5- 氯—2 - 經基一 N — {4—〔3，5—二（ 甲基）苯基〕噻唑- 2-基}苯甲醯胺（化合物號碼 將 5 - 氯柳酸（172.6mg，lmmol) ，2 —胺基一 4-〔 (366) (366)1280876 3，5—二（三氟甲基）苯基〕噻唑（312.2mg，lmmol) ，三氯化磷（44//1，0.5mmol)，一氣化苯（5 m£)之混 合物加熱迴流4小時。反應混合物冷卻至室溫後，注入水 中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽 膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3: 1— 2: 1)精製 ，得標題化合物之淡黃白色粉末（109.8mg，23.5%)。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08(1Η，d，J=8.7Hz )，7.53(lH，dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.94(lH，d，J =
3.0Hz ) ，8.07(lH，s) ，8.29(lH，s) ，8.60(2H，S )，1 1.77 ( 1H，s ) ，12.23 ( 1H，s ) 〇 實施例3 96 :化合物號碼3 96之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和3 -胺基 吡啶做爲原料，得標題化合物。 收率：2 3 · 2 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.02 ( 1H，d，J=9.3Hz )，7.42 ( 1H，ddd，J= 9.0，4.8，0.6Hz ) ，7.47 ( 1H， dd，J=8.7，5,7Hz) ，7.92(lH，d，J=2.7Hz) ^ 8.15 (1H，ddd，J = 8.4，2.4，1 .5Hz ) ，8.35 ( 1H，dd，J = 7.8 ，1·5Ηζ) ，8.86 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，10·70 ( 1H，s) 實施例3 9 7 :化合物號碼3 9 7之化合物&lt; 的製造 -369- (367) (367)1280876 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-胺基 - 6 -溴陡做爲原料，得標題化合物。 收率：1 2 · 3 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·07(1Η，d，J二 8·7Ηζ )，7.42(lH，d，J=7_8Hz) ，7.51(lH，dd，J二 8.7， 2·7Ηζ) ，7·82 ( 1H，t，J = 7·5Ηζ ) ，7 · 9 4 ( 1Η，d ’ J = 3.0Hz ) ，8.24(lH，d，J=7.8Hz) ，10.95(lH，s)， 1 1 ·97 ( 1H，s )。 實施例398:化合物號碼398之化合物的製造 (1) 2—乙醯氧基一 5—氯一 N-（嗒畊一 2—基）苯 甲醯胺 依實施例198(3) —樣之操作，使用2—乙醯氧基一 5 -氯苯甲酸和2 -胺基嗒畊做爲原料，得標題化合物。 收率：1 9.7 %。 lH- NMR ( CDCls ) :6 2.42 (3H，s) ，7·19(1Η’ d，J = 8.7Hz ) ，7.54 ( 1H 9 dd，J = 8.7 » 2.7Hz ) ’ 8.01 (1H，d，J=2.4Hz) ，8.28 ( 1H，dd，J=2.4，1.8Hz) ，8.42(lH，d，J=2.4Hz) ，9.09(lH，s) ，9·66(1Η ，d，J= 1 ·8Ηζ )。 (2) 5—氯一 2 —經基一 N—（喀哄一 2—基）苯甲酸 胺（C 1 / 3 9 8 ) 依實施例2(2) —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 5 -370· (368) 1280876 一氯一 N—(嗒畊一 2—基）苯甲醯胺做爲原米 化合物。 收率：7 2.6 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·09(1Η，d )，7·52 ( 1H，dd，J= 8.7，2·7Ηζ ) ，7.96 ( 1 2.7Hz ) ，8 ·44 — 8.47 ( 2H，m ) ，9·49 ( 1H， (1H，s ) ，12.04 ( 1H，s )。 實施例3 99 :化合物號碼399之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 -溴柳酸 - 5 -溴嘧啶做爲原料，得標題化合物。 收率：1 0.3 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 6·98 ( 1H，d )，7.59(lH，dd，J=8.8，2.4Hz) ，8.00(1 2.8Hz ) ，8.86 ( 2H，s) ，11.09 ( 1H，s)， ，s ) ° 實施例400 :化合物號碼400之化合物的製造 依實施例212(2) —樣之操作，使用2— 一羥苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸 碼3 94 )和丙胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 3 · 1 %。 lU- NMR ( DMSO - ds ) : δ 0·82(3Η，t )，1.39-1.51 (2H，m) ，3.13(2H，q，J = 斗，得標題 5 J = 9.0Hz H，d，J = s ) ，1 0.99
和2 -胺基 ，J= 8.8Hz H，d，J = 1 1.79 ( 1H
(5 -溴一 2 (化合物號 ，J= 7·5Ηζ 6.6Hz )， -371 - (369) 1280876 7·02 ( 1H，d，J= 9·0Ηζ)，7·40〜 7·48 ( 3H，m)，7。 (lH，d，J=2.7Hz)，7·68 - 7.72 ( 2H，m)，8〇6(1H ，d，J = 2.7Hz)，8.18 ( 1H，t，5 7Hz)，u 87 ( ih ，brs) ，12.14(lH，brs) o 實施例401 :化合物號碼401之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作’使用5—氯柳酸和2—甲基 一 3’ 5— 一 ( _'氯甲基）本0女做爲原料，得標題化合物。 收率：1 5 · 0 %。 lH — NMR ( DMSO — d6) ·· δ 2.49(3H，s) ，7.07 ( 1Η，d，J = 8·7Ηζ ) ，7·52 ( 1H，dd，J= 8.7，2·8Ηζ )， 7.84(lH，s) ，7.97(lH，d，J=2.8Hz) ，8·60(1Η， s) ，10.69(lH，brs) ，12.07(lH，brs) o 實施例402 :化合物號碼402之化合物的製造
依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4 一氯一 3-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率·· 6 6 · 5 %。 ιΗ — NMR ( DMSO — d^) ： g 7.03 (】H，d，J = 8.7 H z )，7.48(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ^ 7.73 ( 1H » d » J = 8.7 H z ) ’ 7.86 ( 1 H 5 d，J == 2.4 H z ) ，8.00 ( 1H，dd’ J = 8.7，2.4Hz) ，8.32 ( 1H » d» J=2.4Hz) ，10.69 ( 1H ，s ) ，1 1.49 ( 1H，s )。 •372- (370) (370)1280876 實施例403 :化合物號碼403之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和4-異丙 基- 2—（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 3.4 %。 lU - NMR ( DMSO ~ d6 ) :6l.24(6H，d，J=6.6Hz )，2·97— 3.06(lH，m) ，7.06(lH，d，J=8.7Hz)， 7.5 1 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.61 ( 1H，s) ，7.62 (1H，d，J = 7.5Hz ) ’ 7.98 ( 1H，d，J = 2·7Ηζ ) ，8.03 (1H，d，J = 8.1Hz ) ，10·67(1Η，s) ，12.21 (1H，s )° 實施例404:化合物號碼404之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -（三 氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 8 · 5 %。 lH- NMR ( DMSO- d6 ) :5 7.03(lH，d，J=8.6Hz )，7.46 - 7·51 ( 2H，m) ，7.62 ( 1H，t，J= 7·9Ηζ)， 7·90 ( 1H，d ’ J = 3.0Hz) ，7.94 ( 1H，d，J = 9.2Hz)， 8·2 1 ( 1H，s)，10.64 ( 1H，s)，1 l · 5 8 ( 1H，br s )。 實施例405:化合物號碼405之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2—硝基 - 4-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 8.7 °/〇。 * 373 - (371) 1280876 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 ( 1H，d )，7.54(lH，dd，J=S.7，2.7Hz) ，7.94( 2.7Hz ) ，8.17(lH，dd，J=9.0，2.4Hz) ，8 ，1·8Ηζ) ，8.88 ( 1H，2·4Ηζ ) ，12.19 ( 1 2.25 ( 1H，s )。 實施例406 :化合物號碼406之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 —氯柳昏 二氯一 4—(三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題 收率：2 2.1 % lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·07(1Η，d )，7·55 ( 1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ ) ，7.99 ( 2.4Hz ) ，8·10 ( 2H，s) ，1〇·62 ( 1H，s)， ，s ) ° 實施例407:化合物號碼407之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸 一 3—（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 收率：5 5 · 8 °/〇。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.〇4(lH，d )，7.49 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 7 H z ) ，7 · 8 0 J = 2.7Hz ) ，8.17 ( 2H，s) ，8.43 ( 1H，s)， ，s ) ，11.34 ( 1H，s )。 » J = 9.0Hz 1 H，d，J = • 46 ( 1H，d 1H ， s)，
菱和2，6 - 化合物。 ，J = 8.7 Η z 1Η，d，J = 11.88 ( 1H
和4 一氰基 物。 ，J = 8.7 Η z (1H ， d ， 10.94 ( 1H -374- (372) 1280876 實施例40 8:化合物號碼408之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4一漠一 3 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 1.2%。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.03 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7.48 (lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ,7.85 - 7·94 (3H， m) ，8.3 1 ( 1H，d，J = 1 ·8Ηζ ) ，10.67 ( 1H，s)，
1 1.48 ( 1H，s )。 實施例409:化合物號碼409之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和4一溴一 2-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 1 . 8 %。 lH- NMR ( DMSO - d6) : δ 7·07(1Η，d，J = 8.7Hz )，7.52(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7·93 - 7·97(3Η，
m) ’ 8.21 (1H，d，J=9.3Hz) ，10.81 (1H，s)， 12.28 ( 1H，s )。 實施例410:化合物號碼410之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2-溴一 4-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：1 7.6%。 lU — NMR ( DMSO — de ) : δ 7.10 ( 1H，d，J = 9·〇Ηζ
)，7·53 ( 1H，dd，J 二 8·7，3·〇ηζ ) ，7 · 8 2 ( 1Η，dd，J -375 … (373) 1280876 = 9·0，1·8Ηζ) ，7.98(lH，d，J=3.0Hz) ，8.11(1Η， d，J= 1·5Ηζ) ，8·67 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，11.05 ( 1Η ，s ) ，12.40 ( 1H，s )。 實施例4 1 1 ··化合物號碼4 1 1之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4 一氯一 2 -（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 6 · 0 %。
NMR ( DMSO- d6 ) :δ 7.06 ( 1H，d，J=9.0Hz )，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7 · 6 3 ( 1H，t d，J = 8·7，3.3Ηζ) ，7.71( lH，dd，J=8.7，3.0Hz) ,7.97 (1H，d，J=2.7Hz) ，8·11 ( 1H，dd，J=8.7，5·1Ηζ) ，10.67 ( 1H，s ) ，12.20 ( 1H，s ) 〇 實施例412:化合物號碼412之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和4—異 氧基- 2-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 。 收率：3 9 · 2 %。 JH ~ NMR ( DMSO - d6 )： )，4.67 - 4.79 ( 1 H，m ) ，7 7.22 ( 1H，d，J = 2.7Hz )， 2.7Hz ) ，7·51 ( 1H，dd，J = ，J = 9·0Ηζ ) ，7.99 ( 1H，d )，12.18 ( 1H，s )。 δ 1·29 ( 6H，d，卜 5·7Ηζ 04 ( 1H，d，J = 9·〇Ηζ )， 7·3〇 ( 1H，dd，卜 8 7， 7 ’ 2.4Hz)，7.86 ( ih，d J = 3 〇Hz )，1〇·50 ( 1H，s -376· (374) 1280876 實施例413:化合物號碼413之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和 二甲氧基一 5-（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標 物。 收率：1 9.0 %。 !H——NMR ( CDCls ) :S3,93(3H，s) ，4· ，s) ，6.70 ( 1H，s) ，6.98 ( 1H，d，J=8.9Hz) (1H，d，J=8.9，2.6Hz) ，7.45 ( 1H，d，J=: ，8.29(lH，brs) ，8.54(lH，s) ，11·92(1Η， 實施例414:化合物號碼414之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 _氯柳酸和 二氟一 5-(三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化名 收率：6 6 · 0 %。 lU— NMR ( DMSO — d6) : δ 7.06 ( 1H，d，J: )，7.5 1 ( 1H，dd，8.8，2.8Hz ) ，7.82 ( 1H，
10·7Ηζ) ，7·94 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，8.64 ( 1H = 8·Ηζ) ，10.78(lH，s)，：l2.37(lH，brs) 0 實施例415:化合物號碼415之化合物的製造
依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和A 一 2—（二氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 4 · 8 %。
2，4 一 題化合 03 ( 3H ，7.39 • 6Hz ) s ) 0 2，4 一 Γ物。 =8.8Hz t，J == ，d，J 一氯基 -377- (375) 1280876
4 - NMR ( DMSO - d6) : δ 7·06 ( 1H，d，J )，7.52(lH，dd，J=2.8，8.8Hz) ，7·94(1Η 2.8Hz ) ，8.17(lH，dd，j=i.8，8.9Hz) ，8.31 ’ J = 2.1Hz) ，8.63 ( 1H，d，J = 8.9Hz) ，11.16 )，12.45 ( 1H，br.s )。 實施例416:化合物號碼416之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和 2 -（4 一氯苯擴醯基）一 5-（三氟甲基）苯胺伯 ，得標題化合物。 收率：8.5 %。 lU- NMR ( CDCls ) :3 6.98(lH，d，J=8· 7.13(lH，d，J=2.6Hz) ，7.22(2H，d，J=8·
7.34 ( 2Η，d，J = 8 · 6Ηz ) ，7.40 ( 1H，dd，J 8.9Hz ) ，7.66(lH，s) ，8.71(1H，S) ，8·80 )，1 1.42 ( 1H，s )。 實施例417:化合物號碼417之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和 2 -硝基一 4一（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標是 〇 收率：2 2.8 %。
lH- NMR ( DMSO- d6 ) : δ 7·〇8(ιη，d，J )，7.55(lH，dd，J=8.8，2.8Hz) ，7·93(1Η i = 8.8Hz ，d，J = (1H，d (1H，s 4 一氯一 女爲原料 9Hz )， 6Hz )， -2.3 ^ (1H，s 5 -氯一 眞化合物 [=8 · 8Hz ，d，J = -378- (376) 1280876 2.8 Hz) ，8.52(lH，s) ，9.13(1H，S) ，12·38(1Η， br s } ，12.45 ( 1H，s ) 0 實施例4 1 8 :化合物號碼4 1 8之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2，3 二氟一 4一（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 1 . 8 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.07(lH，d，j
8·8Ηζ) ，7.53 ( 1Η » dd，J=2.9，8.8Hz ) ，7.66 ( l H dt，J=18，7.7 Hz ) ，7.93 ( 1H，d，J=2.6Hz) ，8 35 lH，t，J=7.7Hz) ，11.02 (lH，d，J=1.5Hz) ，12 (1H，s )。 實施例4 1 9 :化合物號碼4 1 9之化合物的製造
依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和4，4,— 二胺基—2，2’一二（三氟甲基）聯苯做爲原料，得標題 化合物。 收率：35.9%。 NMR ( DMSO — ) : δ 7·05 (2Η，d » J = 8 8 Η 2 )，7.39(2H，d，J=8.5Hz) ，7.49—7.51 (2H，m)， 7.91 ( 2H，d，J = 2·5Ηζ ) ，7·99 ( 2H，dd，j = 2 〇， 8.5 Hz ) ，8.31 ( 2 H ? d，J = 1 . 9Hz ) ，10.71 (2Η» s) 1 1.54 ( 2H，s ) 〇 -379- (377) 1280876 實施例420 ··化合物號碼420之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，3，5 ’ 6-四氟一 4一（三氟甲基）苯胺做爲原料，得標題化合 物。 收率：4 2.5 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08(1Η，d，J=8.8Hz )，7.53(lH，dd，J=2.9，8.8Hz) ，7.89(lH，d，J = 2·6Ηζ) ，1 0·65 ( 1H，br.s ) ，1 1.7 6 ( 1 H，br · s )。 實施例421 :化合物號碼421之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3’一胺 基乙醯替苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率·· 2 2.4 %。 1Η - NMR ( DMsO - d6 ) ： δ 2·05 ( 3Η，s) ，7.0 1 (lH，d，J=2.7Hz) ，7·24 - 7.39 (3H，m) ，7·47(1Η
，dd，J=90，3.0Hz) ，7.97(lH，d，J=3.0Hz) ，8·03 (1H，S) ，10.01(lH，s) ，10.41 (1H，S) ,11.87( 1H，s ) 〇 實施例422 :化合物號碼422之化合物的製造 (1)2—乙醯氧基—5—氯一 N —（3 —胺甲醯基苯基 )苯甲醯胺 依貫施例24 —樣之操作，使用2—乙醯氧基一 5—氯 苯甲酸和3 -胺基苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 -380- (378) (378)1280876 收率：1 5.8 %。 lH- NMR ( CDC 1 3 ) :6 2.33 (3H，s) ，5·89(1Η， br s ) ，6·31 (1H，br s ) ，7.14(1H，d» J = 9.0Hz)，
7.42— 7.49 (2H，m) ，7·55— 7.58 ( lH，m) ，7.80(1H ，d，J = 2.7Hz ) ，7.93 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，8.07 ( 1H， s ) ，8.71(lH，s)。 (2) 5 —氯一 2-羥基—N— (3 —胺甲醯基苯基）苯 甲醯胺（化合物號碼422 ) 依實施例2(2) —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 5 一 N—（3 -胺甲醯基苯基）苯甲醯胺爲原料，得標題化 合物。 收率：7 6 · 0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7.40(lH，brs) ，7.45(lH，t，J=7.5Hz) » 7.48 (1H，dd，J = 8·7，2·4Ηζ ) ，7 · 6 2 — 7 · 6 5 ( 1 H，m )，
7·86— 7.89 ( lH，m) ，7.98— 7.99 (2H，m) ，8.15(1H ，t，J=1.8Hz) ，10.51(lH，s) ，11.85(lH，s)。 實施例423 :化合物號碼423之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 -胺基 - N -甲基苯甲醯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：19.3%。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·79(3Η，d，J = 4.5Hz -381 - (379) (379)1280876 )，7·03 ( 1H，d，J= 9·0Ηζ ) ，7.43 — 7.5 1 ( 2H，m )， 7·59 ( 1H，dt，8·1，1.5Hz) ，7.87 ( 1H，ddd，J = 8·1，2·1，0·9Ηζ) ，7.99(lH，d，J=2.4Hz) ，8.15( 1H，t，J = 1 .8Hz ) ，8.46 ( 1H，d，J = 4.2Hz ) ，10.52 ( 1H，s ) ，1 1.84 ( 1H，s )。 實施例424 :化合物號碼424之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2，6 — 二異丙基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 2.5 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1.14( 12H，s) ^ 2.96 一 3.13(2H，m) ，7.16(lH，d，J=8.7Hz) ，7·23(1Η ’ d，J= 7·5Ηζ) ，7.33 ( 1H，d d，J = 8 · 4，6.6Hz )， 7·52 ( 1H，dd，J = 8.7 &gt; 2.4Hz ) ，8·11 ( 1H，d，J=2·- -4Hz) ，10.09( lH，s) ，12.40(lH，s)。 實施例425 :化合物號碼425之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和4 一甲基 苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：58.6%。 lH- NMR ( DMSO- d6 ) ： δ 2.29 ( 3Η » s )，7.01( lH’d’J=87Hz)，7.18(lH，d，J=8.1Hz)，7.47( 1H ’ dd，j = 8 7，2 7Hz ) ，7.58 ( 1H，d，J 二 8.4Hz )， 7·98(1Η，d，J=2.7Hz)，1〇·35(1Η，s) ，11·94(1Η -382- (380) 1280876 實施例426 :化合物號碼426之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 ’ 6 -二甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 9.6 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) :S2.19(6H，s) ，7.01( 1H，d，J = 9.0Hz) ，7.15 - 7·16(2Η，m) ，7·50(1Η， dd，J = 9.0，2·7Ηζ) ，8.07 ( 1H，d，J = 2.7Hz) ，10.03( lH，s) ，10.10(lH，s) ，12.29(lH，s)。 實施例427 :化合物號碼427之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3，4 一 二甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 8.3 %。 】H-NMR(DMSO - d6) :3 2.20(3H，s) ，2.23( 3H，s) ，7.〇l(lH，d，J=9.0Hz) ，7.13(lH，d，J = 8·4Ηζ) ，7·40 — 7·47 ( 2H，m ) ，7 · 4 7 ( 1 Η，d d，J = 9.0 ，2.7Hz) ，7.99(lH，d，J=2.7Hz) ，10.29(lH，s) ，1 1 .97 ( 1H，br s )。 實施例428 :化合物號碼428之化合物的製造 依實施例1 6 一樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，4，6 —三甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 -383- (381) 1280876 收率：61 ·0%。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :δ2·14(6Η， 3Η，s) ，6_95 ( 2H，s) ，7.00 ( 1H，d，J 7.48 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，8_09 ( 1H， )，10.03 ( 1H，s ) ，12.37 ( 1H，s )。 實施例429 :化合物號碼429之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳2 氟甲氧基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：4 1.4 %。
lU- NMR ( CDCls ) :57.00(lH，d，J 7.09(lH，d，J=7.5Hz) ，7.40 — 7·48(3Η (1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.64 ( 1H，s) ，7.94 1 1.66 ( 1H，s )。 實施例43 0 :化合物號碼43 0之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳g 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：93.3%。 NMR ( CDCls ) :S4.08(2H，s)， d5 J=2.5Hz) ，6·92 ( 1H，d，J=8.8Hz) (9H，m) ，7.53(lH，brs) ，7·85(1Η， )，12.01 ( 1H，br s )。 s) ， 2.26 ( =9.3Hz ) ’ d，J = 2.4Hz 変和3 -（三 二 9.0Hz )， ，m) » 7.51 (1H，s )， 陵和2 —苯甲 6.56 ( 1H， » 7.20 - 7.46 d，J= 8·0Ηζ -384· (382) 1280876 實施例431:化合物號碼431之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作’使用5 -氯柳酸和4 一（三 氟甲氧基）苯胺做爲原料’得標題化合物。 收率：2 (K 4 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·03 ( 1Η，d，J=9.3Hz )，7·39 ( 2H，d，J = 9.0Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 9.〇， 2.7Hz ) ，7.83 ( 2H，d，J = 9.3Hz ) ，7.92 ( 1H，d，
J = 2.7Hz ) ，10.54(lH，s) ，11.78(lH，s)。 實施例432 :化合物號碼432之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2，4 一 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 0.0 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7·48— 7.54 ( 2H，m) ，7.75(lH，d，J=2.1Hz)，
7.98(lH，d，J=2.7Hz) ，8.44(lH，d，J=8.7Hz)， 10.93(lH，s) ，12.31(lH，s) o 實施例43 3 :化合物號碼43 3之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和4一（第 三丁基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：69.0% - NMR(DMS〇—d6) : δ 1·29(9Η，s)，7.01 ( lH，d，J=8.7Hz) ，7.39(2H，d，J=8.4Hz) ，7.47( • 385 · , (383) (383)1280876 lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.61(2H，d，J=8,4Hz)， 7.99(lH，d，J=2.4Hz) ，10.37(lH，s) ，11·96(1Η ，s ) ° 實施例434:化合物號碼434之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作’使用5-氯柳酸和2，3 — 二甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 9 · 5 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.14(3H，s) ，2.29( 3H，s ) ，7.03 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.06 — 7.15 (2H， m ) ，7.46—7.51 (2H，m) ，8.05 ( 1H，d，J=3.0Hz) ，10.32 ( 1H，s ) ，12.28 ( 1H，s )。 實施例435:化合物號碼435之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和5 —胺基 氫茚做爲原料，得標題化合物。 收率：80.7%。 NMR ( DMSO- d6 ) :δ1·98-2·08(2Η，ιη)， 2.81 - 2.89(4H，m) ，7.01( lH，d，J=8.8Hz) J 7.21 (1H，d，J = 8.〇Hz ) ，7.42 ( 1H，dd，J = 8 · 0，1 · 9Hz )， 7.48 ( 1H，dd，J = 8·8，2·8Ηζ ) ，7·60 ( 1H，s) J 7.99 (lH，d，j=2.8，Hz) ，10.34(lH，s) ，12.00(1H， br s ) o -386- (384) 1280876 實施例436 :化合物號碼436之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2，4一 二甲基苯胺做爲原料，得標題化合物。 · 收率：3 7.1 %。 】H - NMR(DMSO- d6) :5 2.23(3H，s)，2·28( 3H，s) ，7.03(2H，d，J=8.7Hz) ，7.10(1H，s)， 7.49 ( 1H，dd，j = 9·〇，2.7Hz ) ，7 · 6 3 ( 1Η，d，J =
8·1Ηζ) ，8.03(iH，d，J=2.4Hz) ，10.24(lH，s) ’ 12.25 ( 1H，s ) 〇 實施例43 7 :化合物號碼43 7之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5—氯柳酸和3—異丙 氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 1 . 5 %。 lU- NMR ( CDCls ) :6 1.36(6H，d，J=6.0Hz)，
4.52 ~ 4.64 ( in , m ) ，6 · 7 5 ( 1Η，ddd，J = 8 · 4，2 · 4，
0·9Ηζ)，6.99 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ )，7 · 03 ( 1H，ddd，J = 8.1，2.1，〇·9Hz) ，7.25-7.31 (3H，m) ，7.39(1H ，dd ’ J = 8·7，2·4Ηζ ) ，7 · 4 9 ( 1H，d，J = 2 · 4 Hz )， 7·81 ( 1H，s ) 〇 實施例43 8 :化合物號碼43 8之化合物的製造 依實施例1 6 一樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，6 — 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 -3β7· (385) (385)1280876 收率：1 0.3 %。 ]H ~ NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·05 ( 1Η，d，J=8.7Hz
)，7.43 ( 1H，dd，J = 8.7，7.8Hz ) ，7 · 5 4 ( 1H，dd，J = 9·0，2·7Ηζ) ，7.62(lH，d，J=8.1Hz) ，8·05(1Η， d，J=2.4Hz) ，l〇.52(lH，s) ，12.01 (lH，s) ° 實施例439:化合物號碼439之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4 一異丙 氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 6 · 8 %。 !H—NMR(DMSO - d6) :S1.26(6H，d，J=6.3Hz )，4·52 - 4·64 ( 1H，m ) ，6 · 9 3 ( 2 Η，d t，J = 9 · 0， 2.1Hz) ，7.46 ( 1H，dd » J = 9.0 ^ 2.7Hz ) ，7.58 (2H， dt，J=9.0，2·1Ηζ) ，7·99(ιη，d，J=3.0Hz) 5 10.36 (lH，s) ，11.83 (lH，brs) 〇 實施例440 :化合物號碼44〇之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4 一溴一 2-(三氟甲氧基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 9.2 %。 ]Η- NMR ( CDCls ) : δ 7.〇ι ( ιΗ , d , 9.3Hz )，
7.42 - 7.52 ( 4Η ^ m ) ，8.23(1Η，〇 ，8.31(lH，d，J =9·3Ηζ ) ，1 1 ·35 ( 1Η，s ) 〇 388- (386) (386)1280876 實施例441 :化合物號碼441之化合物的製造 依實施例1 6二樣之操作，使用5 —氯柳酸和4 一丁基 苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 7 · 6 %。 NMR ( CDC13 ) :S0.89(3H，t，J=6.9Hz)， 1.27— 1.36(6H，m) ，1·56— 1.64(2H，m) ，2·61(2Η ，t，J=7.8Hz) ，6.99(lH，d，J=9. = 0Hz) ，7·21(2Η ，J= 8·7Ηζ) ，7.39 ( 1H，dd，J = 9.0，2·7Ηζ ) &gt; 7.44 - 7.49(3H，m) ，7.80(lH，s) ，11.96(lH，s) 〇 實施例442 :化合物號碼442之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3—甲基 苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 8.3 %。 ιΚ - NMR ( CDC 13 ) ： δ 2.38 ( 3Η &gt; s )，6·98(1Η， d ’ J == 8.8Hz ) ，7.03 ( 1H，d，J = 7·4Ηζ ) ，7.25—7.40 (4H’m)，7.48(lH，d，J=2.2Hz)，7.83(lH，brs )，11.92 ( 1H，br s)。 實施例443 :化合物號碼443之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和4一環己 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：9〇.6%。 lR ^ NKlR ( CDCIs ) : δ 1.15fl.47(5H，m)， (387) 1280876 1.56 — 1.87(5H，m) ，2·40 — 2.53 (2H，m) ，7·01 ，d，J= 8·8Ηζ) ，7.21 ( 2H，d，J = 8.5Hz ) ，7·47 ，dd，J = 8.8，2.7Hz ) ，7 · 60 ( 2H，d，J 二 8 · 5 H ) ’ (lH，d，J=2.7Hz) ，10.36(lH，s) ，11.98(11 s ) ° 實施例444 :化合物號碼444之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4一 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：9 0.3 %。 NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.93 ( 2Η » s ) ，7· lH，d，J=9.0Hz) ，7.16-7.32 (7H，m) ，7.57( dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7 · 6 1 ( 2 H，d，J = 8 · 4 H z ) ，7. lH’d’J=2.4Hz) ，10.37 (lH，s) 〇 實施例445 :化合物號碼445之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-一 4，5 —二甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 2.8 %。 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·81 (3H，s) ，3· 3Η，s) ，7.08 ( 1Η，d，J = 8·7Ηζ ) ’ 7·40 ( 1H，s 7·52 ( 1H，dd , J = 8·7，2·7Ηζ ) ，7·89 ( 1H ’ s)， (1H，d，J=3.0Hz) ，10.93 ( 1H，s) ’12.31(1 (1H (1H 8.00 ，br 苯甲 01 ( 1H， 96 ( 胺基 86 ( )， 7.99 -390· (388) 1280876 實施例446 :化合物號碼446之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和6—胺基 一 1，4 —苯駢二噁烷做爲原料，得標題化合物。 收率：7 9.7 %。 1H — NMR ( DMSO — άό) : δ 4·25(4Η，s ) ，6·86( 1Η’ d’ J=8.8Hz) ，7·00( 1H，d，J=8.8Hz) ，7.12(
1H，d，J = 8.8，2.5Hz ) ，7.3 3 ( 1 H，d，J = 2 · 5 H z ) ，7·46 (1H，dd，J=8.8，2.5Hz) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.5Hz ) ，10.27 ( 1H，s) ，11.96 ( 1H，s) 〇 實施例447 :化合物號碼447之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2，4 — 二氯- 5-（異丙氧基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 6.1 %。
'H- NMR ( DMSO- d6 ) :Sl.35(6H，d，J=6.0Hz )，4·58— 4.66 ( 1H，m) ，7.07 ( 1H » d » J== 9.0Hz)， 7·51 (1H’ dd’ J = 8.7，3.0Hz) ’ 7.68 ( 1H 5 s) ，798 (lH，d，J=3.0Hz) ，8.35(lH，s) ，10.94(lH，s) ，12.34 ( 1H，s )。 實施例448 :化合物號碼448之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4一胺基 一 2 —氯苯甲腈做爲原料，得標題化合物。 -391 - (389) 1280876 收率：5 7.9 %。 lK - NMR ( DMSO ~ d6 ) )，7.48(lH，dd，J=8.7, 2.7Hz ) ，7.82 ( 1H，dd，j = ，J = 8.7Hz ) ，8.19 ( 1H，d )，1 1 .38 ( 1H，s ) 〇 實施例449 :化合物號碼449 依實施例1 6 —樣之操作 4一（三氟甲基）苯胺做爲原 收率：5 0 · 6 %。 NMR ( DMSO - d6 ) )，7·48 ( 1H，dd，J = 8·7 =9·0，1 ·5Ηζ ) ，7·76 ( 1H， (1Η，d，J = 3.0Hz ) ，8.13 (1H，s) ，11.51 ( 1H，s) 實施例4 5 0 :化合物號碼4 5 0 依實施例1 6 —樣之操作 —3—甲基苯甲腈做爲原料， 收率：80.6%。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) 1Η，d，J = 8.7Hz ) 9 7.49 (
7.71 ( 1H，dd，J = 8.4，1.8H ·· δ 7·04 ( 1H，d，J = 9·0Ηζ 2.7Hz ) ，7.78 (. 1H，d，J = 9.0 &gt; 2.1Hz ) ，7·97 ( 1H，d ，J = 2.1Hz ) ，10.79 ( 1H，s 之化合物的製造 ，使用5—氯柳酸和3-氯一 料，得標題化合物。 :δ 7.03 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ，2.7Hz ) ，7·60 ( 1Η，dd，J dd，J = 9.0 » 2.4 Hz ) ，7.85 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，10.61 o 之化合物的製造 ，使用5-氯柳酸和4一胺基 得標題化合物。 :δ 2.36 ( 3H，s ) ，7.06 ( 1Η，dd，J = 8·7，2.4Hz )， ζ ) ，7.77 ( 1Η，s )，7.95 ( -392- (390) (390)1280876 1H，d，J = 3·0Ηζ ) ，8.40 ( 1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，ΐ〇·76 (lH，s) ，12.31 (lH，brs) 〇 實施例451 :化合物號碼451之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2，3 — 二氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 7.1 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08 ( 1H，d，J=9〇Hz )，7·40 — 7.48 ( 2H，m ) ，7 · 5 2 ( 1H ’ d d，J = 9 〇， 2.7Hz ) ，7.98 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.40 ( 1H，dd， J = 7.2，2.4Hz) ，11.00 ( 1H，s) ，12·32 ( 1H，s) 0 實施例452 :化合物號碼452之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2—氯苯 胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 7.3 %。 NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.08 ( 1H，d，j=8.7hz )’ 7 · 2 0 ( l H，td，J = 8 · 1，1 · 8 Hz ) ，7 · 4 0 ( 1 H，td，j =8.4，l.8Hz) ，7.52 ( 1H，dd，J = 8·7，2·7Ηζ ) ，7·57 (1H，dd，J=8.4，1·8Ηζ) ，8.00 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，8.40 ( ih，dd，J = 8.4，1 .8Hz ) ，10·89 ( 1H，s)， 1.27 ( 1H，s ) 〇 實施例453:化合物號碼4 53之化合物的製造 -393- (391) 1280876 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酵 基- 3—甲基本肢做爲原料，得標題化合物。 收率：2 1 · 6 %。 1H — NMR ( CDCI3) : δ 1.23 (6H，d，J: 2.36 (3H，s) ’ 3.12 ( 1H，m) 5 6.89 ( 1 9.0Hz ) ，7.15 - 7.40 ( 5H，m ) ，7.48 ( 1 2.1Hz) ，7.83 ( 1H，br s ) 〇 實施例454 :化合物號碼454之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 -氯柳酸 —5—〔 （1，1 一二甲基）丙基〕酚做爲原料 合物。 收率：2 4.9 %。 rH - NMR ( CDC13 ) : δ 0.69 (3Η，t，J: 1·28(6Η’ s) ，1.63 (2H，q，J=7.5Hz)， d’J=8.7Hz) ，7.01( lH，d，J=9.0Hz)，： )，7」5 ( 1H，dd，J = 8.4，2.4Hz ) ，7.35 ( 2.1Hz) ’ 7 · 4 2 ( IH，d d，J = 8 · 7，2 · 4 Hz ) ，7 ，J=2.4Hz) ，8.26(1H，s) ，11.44(1H，s 實施例45 5 :化合物號碼455之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 -氯柳酸 苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 m。 / $和4 一異丙 =6.9Hz )， Η，d，J = Η ， d ， J = $和2 -胺基 ，得標題化 =7 · 5 Η z )， 6·98 ( 1Η， ’·06 ( 1Η，s 1Η，d，J = • 5 6 ( 1 H，d )0 和2 —甲基 -394- (392) (392)1280876 lU— NMR ( DMSO — d6) : δ 2.28(3Η» s)，7·〇5( 1Ή，d，J = 8 ·7Ηζ ) ，7 · 13 ( 1H，td，J = 7.5，1 · 5 hz )， 7.22 - 7.30 ( 2H，m) ，7.5 0 ( 1 H，dd，J = 9 · 0，2 · 7Hz ) ，7.83 ( 1H，d，7·8Ηζ ) ，8 · 03 ( 1H，d，J = 3 · 〇Hz ) ，10.32 ( 1H，s ) ，12.22 ( 1H，s )。 實施例456:化合物號碼456之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和4一丁基 苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：8 2.1 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0·90(3Η，t，J=7.2Hz )，1·24 - 1.36 (2H，m) ，1·50 — 1.60 (2H，m) » 2.56 (2H，t，J=7.2Hz) ，7.01( lH，d，J=8.7Hz) » 7.19 (2H，d，J= 8.7Hz ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.7，2·4Η;ζ ) ，7.59 ( 2H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7 · 9 8 ( 1 H，d，J = 2 · 7 Hz ) ，10.36 ( 1H，s ) ，1 1.94 ( 1H，s ) 〇 實施例4 5 7 :化合物號碼4 5 7之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作’使用5-氯柳酸和2—胺基 一 6—氯苯甲騰做爲原料’得標題化合物。 收率：1 2.7 %。 ~ NMR ( DMS0 - d6 ) ： δ 7·09(1Η，d，J = 8.7Hz )，7.52 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，7 · 5 3 ( 1H，d d，J = 9 · 0， 3.0Hz ) ，7.76 ( 1H，t，J = 8·7Ηζ ) ’ 7·95 ( 1H ’ d ’ J = -395- (393) 1280876 3.0Hz ) ，8.34(lH，d，J=8.4Hz) ，11.17 (lH，b) 12.39 ( 1H，s ) 〇* 實施例458:化合物號碼458之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-胺基 一 5 一甲基苯甲腈做爲原料，得標題化合物。 收率：9.0 %。
NMR ( CDCls ) :3 2.48(3H，s) ，7·01(1Η， d，J= 9·0Ηζ) ，7·10 ( 1H，dd，J = 8·0，0·9Ηζ ) ，7·44 (lH，d，J=9.0，2.4Hz) ，7.56(lH，d，J=8.1Hz)
，7.62(lH，d，J=2.4Hz) ，8.22(lH，s) ，8.54(1H ，br s ) ，1 1.25 ( 1H，br s )。 實施例459 :化合物號碼459之化合物的製造
依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4 一苯甲 氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 6.8 %。 4 — NMR (DMSO - d6) ： δ 5·11 (2Η，s ) ，6.99 -
7.05(3H，m) ，7·33— 7.49(6H，m) ，7,60(2H，d，J =9. = 0Hz ) ，7.99 ( 1H，d，J = 2·7Ηζ ) ，10.33 ( 1H 5 s )，12.02 ( 1H，s )。 實施例460 :化合物號碼460之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4一胺基 -396- (394) (394)1280876 一 2，2—二氟苯駢〔1，3〕一二噁茂做爲原料，得標題化 合物。 收率：66.9%。 . ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·05 ( 1Η，d，J = 8.8Hz )，7·31 - 7.32(2H，m) ，7.51(lH，dd，J = 8.8, 2.8Hz ) ，7.70(lH，dd，J=5.6，3.8Hz) ，7.96(lH，d ，j==28Hz) ，10.59(1H，s) ，12.05(lH，brs)。 實施例461 :化合物號碼461之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和5 —胺基 一 2，2，3，3-四氟 一2，3-二氫苯駢〔1，4〕一 二噁英 做爲原料，得標題化合物。 收率：6 7 · 9 °/〇。 ln- NMR ( CDC1 a ) : δ 6·99— 7·03 (2H，m) » 7.2 1 一 7.27 ( 2Η，m ) ，7·45 ( 1H，dd，J= 8·9，2.5Hz )，
7.52(lH，d，J=2.5Hz) ，8.13(1H，s) ，11.44(1H ，s )。 實施例462:化合物號碼462之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和3—氯一 4 -（三氟甲基）硫基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 2.3 %。 - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 7.03 ( 1H，d，J=8.8Hz
)，7.47(lH’dd，J=2.9，8.8Hz)，7.80(lH，dd，J -397 - * (395) 1280876
一 2.6，8·8Ηζ)，7.82 ( 1Η，d，J=2.6Hz) '，7·88 ( 1Η， d，J=8.8Hz)，8.20(lH，d，J=22Hz) , 10.70 ( 1H ，s ) ，1 1 ·43 ( 1 H，s)。 實施例463 :化合物號碼463之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2-硝基 一 4一（二氟甲氧基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：6 8 · 4 %。 NMR ( DMSO - d6) : δ 7·〇7(ιη，d，J=8.8Hz )，7.52(lH’dd，J=2.6，8.8Hz) ，7·85—7·89(1Η， m) ，7.93 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，8.17 ( i h，d，J = 2 · 9 Hz )，8·67(1Η，d，J=9.5Hz) ，&quot;·92(ιη，s) ，12.14 (1H，s )。 實施例464:化合物號碼464之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和5-胺基 一 2，2-二氟苯駢〔1.3〕二噁茂做爲原料，得標題化合 物0 收率：7 5 · 8 %。 lU — NMR ( DMSO — d6) : δ 7.02 ( ih，d，J = 8·8Ηζ )’ 7·42— 7·43 (2H’ πι) ’ 7.48 ( 1H，dd，J=8.8， 2.5 Hz ) ，7.90(lH，d，J=2.5Hz) ，10.54 (lH，s)， 1 1.69 ( 1H，s )。 ^ 398 - (396) 1280876 實施例4 6 5 ·•化合物號碼4 6 5之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：66.4%。 'H- NMR ( CDC13 ) : δ 3 · 9 9 ( 2 Η，s )，6 · d，J = 9.1Hz) ，7.06 ( 1H，d，J = 7.4Hz ) ，7 (8H，m)，7.37(lH，dd，J=9.1，2.5Hz)，
’ d，J-2·5Ηζ)，7·80(1Η，brs)，11.88 ( 1H 實施例466 :化合物號碼466之化合物的製造 依貫施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和 - 4一（三氟甲氧基）苯胺做爲原料，得標題化名 收率：4 0.9 %。 'H- NMR ( DMSO- d6 ) : δ 2.3 3 ( 3H，s ) 1H，d，J = 8·8Ηζ)，7·25 ( 1H，dd，J = 1·8，ί 7·33 ( 1H，d，J=1.8Hz )，7.49 ( lH，dd，J = 2 )，7·97 - 8.00(2H，m)，10.37(lH，s)，】 ，s ) ° 實施例467 :化合物號碼467之化合物的製造 依貫施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸 -三氟苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 4 · 2 %。 Η - NMR ( DMSO — d6) · δ 7.06( ι η
1 3 —苯甲 97 ( 1H， .18—7.48 7.45 ( 1H ，S ) 〇 ]2 -硝基 ί物。 ，7.05 ( 5.8Hz )， •9，8·8Ηζ 2·!5 ( 1H 2，3，5 d 5 J = 8.8Hz -399- (397) 1280876 )，7.28 - 7·37 ( 1H，m ) ，7 · 5 1 ( 1Η，d d，J = 2 · 6， 8·8Ηζ) ，7.92 ( 1H，d，J = 2.6Hz) ，7 · 9 8 - 8.04 ( 1 H， m) ，10.93(lH，s) ，12.27(lH，br.s)。 實施例468:化合物號碼468之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和4’一胺 基苯駢一 15-冠一 5做爲原料，得標題化合物。
收率：4 5 .1 %。 NMR ( CDC13 ) : δ 3.74 - 3·77(8Η，m) ，3·90 一 3.92(4H，m) ，4.10—4.15 (4H，m) ，6.83(lH，d
，J=8. = 5Hz) ，6·96 - 6.99 (2H，m) ，7.24(lH，d，J =2.5Hz) ’ 7.36 ( 1H，dd，J=2.5，8·8Ηζ) 9 7.53 ( 1H ，s) ，8.06(lH，br.s) ，11.92(lH，s)。 實施例469 :化合物號碼469之化合物的製造
依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和4 一漠一 2-氟苯胺做爲原料，得標題化合物： 收率：4 5 · 1 %。 NMR ( DMSO- d6 ) : δ 7.05 ( 1H » d ^ J =, 8.8Hz )，7·43-7·53(2Η，ιη) ，7·64 - 7·71(1Η，ηι) ，7·94 (lH，d’J=1.5Hz) ，8.20(lH，dd，J=8.4，8.8Hz) ，10.70 ( 1H，s ) ，12·16 ( 1H，s ) 〇 實施例470 :化合物號碼470之化合物的製造 -400- (398) (398)1280876 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2，4一 二（甲磺醯基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7.2 %。 NMR ( CDC13 ) :5 3.13(3H，s)，3·21(3Η， s) ，7·04 ( 1H ’ d，J = 8.9Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 2.2 ，8.9Hz) ，7.62(lH，d，J=2.2Hz) ，8.24(lH，dd，
J=2.4’ 9.0Hz ) ’ 8.56 ( 1 H 5 d，J = 2.4 H z ) ，8.91 ( 1 H ，d，J = 8.9Hz) ，10.96(lH，s) ，11.57(lH，s)。 實施例471 :化合物號碼471之化合物的製造 將 5 - 氯柳酸（87mg，0.5 mmol) ，2，2—二（3 —胺 基—4 一甲苯基）一 1，1，1，3，3，3 —六氟丙烷（ 363mg，1 mmol )，三氯化憐（44//1，0.5mmol)，甲苯 (4 )之混合物加熱迴流4小時。反應混合物冷卻至室 溫後，用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 ) 精製，得標題化合物之白色粉末（16mg，4.9% )(副產 物得後述實施例529之化合物號碼529之化合物）。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.34(6H，s) ，7·04 (4H，d，J = 8·8Ηζ ) ，7.39 ( 2H，d，J = 8.4Hz ) ’ 7.48 (2H，dd，J=2.9，8.8Hz) ，7.96(2H，d，J=2.9Hz) ，8.19(2H，s) ，10.44(2H，s) ，12.17(2H，s) 0 實施例472 :化合物號碼472之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用•氯柳酸和6—胺基 -401 - (399) (399)1280876 一 2，2，3，3 —四氟一 2，3—二氫苯駢〔1，4〕二噁英爲 料，得標題化合物。 收率：1 0 · 1 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1Η，d，J=8.8Hz )，7.48(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.50(lH，d，J = 9.0Hz ) ，7.59 ( 1H，dd，J= 8·8，2·2Ηζ ) ，7.86 ( 1H，d ，J=2.7Hz) ，7.92 ( 1H，d，J=2.2Hz) ，10.59 ( 1H，s )，11.55(lH，s)。 實施例473 :化合物號碼473之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2 —胺基 - 5 -氯二苯甲酮做爲原料，得標題化合物。 收率：2 7.6 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·96(1Η，d，J=8.7Hz )，7·43 ( 1H，dd，J= 8·7，3.0Hz ) ，7.4 9 - 7 · 5 6 ( 3 H， m ) ，7·64 — 7.75 (5H，m) ，8.21(lH，d，J=9.3Hz) ，1 1 · 2 1 ( 1 H，s ) ，1 1 · 8 3 ( 1 H，s )。 實施例4 7 4 :化合物號碼4 7 4之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2 —溴一 4 -氟苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：7 7 · 1 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.07 (1H，d，J = 9.0Hz )，7·31— 7.38( lH，m) ，7.51(lH，dd，J=9.0， -402- (400) (400)1280876 3·0Ηζ) ，7.72 ( 1H，d，J二 8.1，3·0Ηζ) ，8·00 ( 1H，d ，3.0Hz)，8 23 ( 1 H，dd，J = 9 3，5 4Hz)，ι〇 ( 1 H ’ s) ’ 12.24 ( 1 H，s)。 實施例475 :化合物號碼475之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和4 一己氧 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率·· 74.8%。 咕 - NMR (DMS0 一 d6) :5 0.88(3H，t，j=66Hz )，1·28- 1.46 (6H，m)，2·49 - 2.52 (2H，m)，3·95 (2H，t，J=6.6Hz) ，6·91 - 6.96(2H，m) ，7·〇〇(1Η ，d，J = 8.8Hz ) ，7.46 ( 1H，dd，J = 8.8，2.9Hz) ，7·55 —7·61 (2H，m) ，8.00 ( 1H，d，J=2.9Hz) ，10.3J ( 1H，s ) ，12.03 ( 1H，s )。 實施例476 :化合物號碼476之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2，2 — —* (3-胺基苯基）一 1’ 1’ 1’ 3，3，3-六氯丙院做爲 原料，得標題化合物。 收率：6 4 · 5 %。 — NMR(DMSO—d6) : δ 6·99(2Η，d，J=8.8Hz )，7.11(2H，d，J=8.0Hz) ，7.45(2H，dd，J=8.8， 2.6Hz ) ，7.50(2H，t，J=8.4Hz) ，7.86(2H，d，J=2 ，6Hz ) ，7.88 — 7.91 ( 4H，m ) ，10.53 ( 2H，s )， -403- (401) 1280876 1 1 ·56 ( 2H，s ) 〇 實施例477 ·•化合物號碼477之化合物的製造 依貫施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2，4，5 -三氯苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：3 8.9 %。 ln- NMR ( CDCls ) :5 7.02 (lH，d，J=8.6Hz)， 7·46 ( 1H，d，j = 8·6Ηζ )，7.49 ( 1H，s)，7.57 ( iH，
s)，8.41 (lH’br.s)，8.63 (1H，s) ，11.42(ih，s 實施例478 :化合物號碼478之化合物的製造 依實施例16-樣之操作，使用5-氯柳酸和3一異丙 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：5 5.3 %。
lU- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1·22(6Η，d，6·9Ηζ) ，2·76-2·94(ιη，ιπ) ，7.01(lH，d，J=8.6Hz)， 7.04(lH，d，j=7.9Hz) ，7.29(lH，t，J=7.9Hz)， 7·47 ( 1H，dd，J = 8·6，2.6Hz ) ，7.5 4 ( 1 H，d，j = 7·9Ηζ) ，7.57(1H，s) ，7.98(lH，d，J=2.6Hz)， 10.37 ( 1H，s ) ，1 1.90 ( 1H，br s )。
實施例479 :化合物號碼479之化合物的製造I 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4 一胺基 -404- (402) 1280876 苯甲腈做爲原料，得標題化合物。 收率·· 45.6%。 lR~ NMr ( DMSO- ds) ·· δ 7·03 ( 1H，d，J=8.6Hz )’747(lH’dd，J=8.6，2.6Hz)，7.83(lH，d，J = 2·6Ηζ)，7·84 ( 2H，d，J = 8·9Ηζ )，7 · 9 2 ( 2 H，d，J = -8·9Ηζ) ，10.71 (lH，s)，11.59(lH，brs)。 實施例480 :化合物號碼480之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3—胺基 苯甲腈做爲原料，得標題化合物。 收率：9 7.1 °/〇。 ]H ~ NMR ( DMS0 - d6 ) ： δ 7·03 ( 1Η，d，J=8.7Hz )，7.48(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.56—7.63 (2H， m ) ，7.88(lH，d，J=2.7Hz) ，7.95—8.02(lH，m) ，8.20- 8.21 (1H，m ) ，10·62(1Η，s ) ，11.57 ( 1H &gt; s ) ° 實施例481 :化合物號碼481之化合物的製造 依實施例16 一樣之操作，使用5—氯柳酸和3，4一 二甲氧基苯胺做爲原料’得標題化合物。 收率：7 3 · 3 %。 NMR(DMS0—d6) :5 3.75 (3H’s) ，3.76( 3H，s) ，6.95(lH’d’J=8.7Hz) ，7.01(lH，d，J：=： 9.〇Hz ) ，7.24 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.38 ( 1H，d -405- (403) 1280876 ，J=2.1Hz) ，7.47 ( 1H，dd，J=8.7，2·7Ηζ) ，8.00( lH，d，J = 2.4Hz) ，10.30(lH，s) ，12.01 (lH，s)。 實施例4 8 2 :化合物號碼4 8 2之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4 一胺基 苯基乙酸乙酯爲原料，得標題化合物。 收率：6 6.1 %。
- NMR ( DMSO ~ d6 ) :S1.19(3H，t，J=7.5Hz )，3·64 ( 2H，s) ，4·08 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，7.01 (
1H，dJ= 8·7Ηζ) ’ 7.26 ( 2H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.47 ( 1H ，dd，J = 8.7，3.0Hz) ，7.6 4(lH，d，J=8.4Hz) ，7·96 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，10.40 ( 1H ^ s ) ，11·87(1Η，s 實施例483:化合物號碼483之化合物的製造
依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和3一〔（ 三氟甲基）硫基〕苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 7 · 1 %。 NMR ( CDC13 ) : δ 7·01 (1H，d，J=8.9Hz)， 7.42(lH，dd，J=8.9’2.3Hz)，7·47 - 7.53(2H，m) ’ 7.51 ( 1H’ d’ J— 2·3Ηζ)，7·76 ( 1H，dt，J = 7 6Hz， 2·0Ηζ) ’ 7.88(1H’ br s)，792(ih，s)，11·64(ιη ，s ) ° 406- (404) 1280876 實施例484 :化合物號碼484之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和 氟甲基）硫基苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 3.2 %。 lH — NMR ( CDC13) : δ 7·01 (1Η，d，J=8 7·43 ( 1H，dd，J = 8·9，2·3Ηζ ) ，7·50 ( 1H ’ 2.3Hz ) ，7.70(4H，s) ，7.90(lH，brs) ,1 ，s ) 0 實施例485:化合物號碼485之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和 氟甲磺醯基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：3 8 · 7 %。 ]Η - NMR ( DMSO - d6) : δ 7.04( 1H，d，
)，7·49 ( 1H，dd，J= 8.6，2.6Hz ) ，7.80 ( 1H 2.6Hz ) ，8.12 ( 2H，d，J= 9·4Ηζ ) ，8.17 ( 2H 9.4Hz ) ，8.16 ( 1H，s) ，10.9 5 ( 1H，s ) ，1 ，br s) 0 實施例486 :化合物號碼486之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸禾丨 二氟苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：7 5.4 %。 !H - NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 7.02( 1Η，d，
4〔（三 • 9Hz)， d，J = 1.60 ( 1H
4 一（三 J = 8.6Hz ，d，J = ，d，J = 1.37 ( 1H 3，4 — =8.9Hz -407· (405) 1280876 )，7·3 9 — 7·5 1 (3H，m) ，7·85 — 7.93 (2H，m)， 10.51， （lH，s) ，11.60( lH，s) ο 實施例487 :化合物號碼487之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和3 -乙炔 基苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：3 5.8 %。
lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4.22 (1Η，s ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8·6Ηζ ) ，7·25 ( 1H，d，J = 7·6Ηζ ) ，7.39 ( lH，t，J=7.6Hz) ，7.47(lH，dd，J=8.6，2.6Hz)， 7.70(lH，d，J=7.6Hz) ，7.89(lH，s) ，7.91(1H， d，J=2.6Hz) ，10.46(lH，s) ，11.69(lH，brs)。 實施例48 8 :化合物號碼488之化合物的製造
依實施例16 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和4一（第 二丁基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：4 0.1 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : 0.77 (3H，t，7.4Hz )， 1.19(3H，d，6·9Ηζ) ，1·50 — 1·61 (2H，m) ，2·52 — 2.62( lH，m) ，7.01(lH，d，J=8.9Hz) ，7·20(2Η， d，J = 8.6Hz ) ，7·47 ( 1H，dd，J = 8·9，2.6Hz ) ，7.60 (2H，d，J = 8.6Hz ) ，7.98 ( 1H，d，J = 2 · 6 H z )， 10.36 ( 1H，s ) ，1 1.94 ( 1H，br s )。 -408- (406) 1280876 實施例489 :化合物號碼489之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3-氯一 4-甲氧基苯胺做爲原料，得標題化合物。 . 收率：7 5.7 %。 lH- NMR ( CDC13 ) :S6.98(2H，t，J=9.2Hz)， 7·38 - 7.44 (2H，m) ，7.47(lH，dJ=2.6Hz) ，7.66( H，d，J=2.6Hz) ，7.73(lH，br.s) ，11.81 (lH，s)
實施例490 :化合物號碼490之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3-胺基 二苯甲酮爲原料，得標題化合物。 收率：3 4.3 %。 ιϋ - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02(1Η，d，J=8.6Hz )，7.48(lH，dd，J=9.1，2.6Hz) ，7·52 - 7·62(4Η，
m) ，7·68— 7·79 (3Η，m) ，7.93 ( 1Η，d，J=2.6Hz) ，8.02 ( 1H，d，J = 7·9Ηζ ) ，8·16 ( 1H，s) ，10.60 ( 1H，s ) ，1 1.68 ( 1H，br s )。 實施例491 :化合物號碼491之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和3 -甲氧 基苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：2 3.5 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·76(3Η，s) ，6·69- -409- (407) (407)1280876 6·75 ( 1H，in)，7.0 1 ( 1H，d，J = 8.6Hz)，7.25 - 7.28 (2H，m)，7.39 ( 1H，s) ，7 · 4 7 ( 1H，dd，J = 8 · 6， 2.6Hz ) ，7.94 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，10.39 ( 1H ’ s) ’ 11.81 ( 1H，brs ) 〇 實施例492 :化合物號碼492之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4’一胺 基乙醯替苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：3 6.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·50(3Η，s )，7·〇1 ( 1Η，d，J = 8 ·6Ηζ ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.6，2.6Hz) ’ 7.57 ( 2H，d，J = 9.1Hz ) ，7.61 ( 2H，d，J = 9.lHz)， 7.98 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，9·95 ( 1H，s) ，1〇·38 ( ， s) ’ 11.99 (1H，brs) o 實施例493 :化合物號碼493之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和胺擴醯 基苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：25.7%。 lB - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，J = 8.9Hz )，7.31 ( 2H，s) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.9，2·3Ηζ ) ’ 7·81 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7 · 8 9 ( 2H，d，J = 8 · 9Hz ) ’ 7.89 ( 1H，d，J = 2.3Hz )，10.70 ( 1H，s) &gt; 11.55 ( 1H ，brs ) ° -410- (408) (408)1280876 實施例494:化合物號碼494之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和2一（4 —胺基苯基）—1，1，1，3，3，3—六氟一 2—丙醇爲原 料，得標題化合物。（分離和下述實施例498之化合物號 碼498之化合物而得）。 收率：1 1.7 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02(1Η，d，J = 8.6Hz )，7.47 ( 1H，dd，J = 8.6，2·6Ηζ ) ，7·68 ( 2H，d，J = 8·7Ηζ) ’ 7.85 ( 2H，d，J = 8·7Ηζ ) ’ 7·91 ( 1H，d，J = 2·6Ηζ) ，8.69(1H，s) ，10.62(1H，s) o 實施例495 :化合物號碼495之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2-氯一 4 -硝基苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：3 9 · 6 %。 !H - NMR ( CDC 1 a ) :5 7.04(lH，d，J=8.9Hz)， 7·47 ( 1H，dd，J = 2.3，8·9Ηζ ) ，7 · 5 4 ( 1H，d，J = 2.3Hz ) ，8.25(lH，dd，J=2.6，8.9Hz) ，8.39(lH，d ，J = 2.3 Hz ) ，8.73 ( 1H，d，J = 9.2 Hz ) ，8·76 ( 1H， br.s) ，11.22 (1H，s) o 實施例496 :化合物號碼496之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用$—氯柳酸和2，4 — -411 · (409) 1280876 二氟苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 7.8 %。 NMR ( DMSO- d6) 8·9Ηζ)，7·15 ( 1H，dt ,; ddd，2.3，8·9，9.2Hz ) 8·9Ηζ )，7·98 ( 1H，d，J = =8.9，15.1Hz) ，10.59 ( n :δ 7·05 ( 1H，dd，1.7， 1 ·7，9·2Ηζ ) ，7.41 ( 1H，
，7·51 ( 1H，dt，J = 2.3， 2.3Hz ) ，8·1 1 ( 1H，dd，J ，s ) ，12.13 ( 1H，s )。 貫施例497:化合物號碼497之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和4一（二 氟甲氧基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：8 5.9 %。 】H— NMR(DMSO— d6) ： δ 7·01 ( 1Η，d，J=8.6Hz )’ 7.19 ( 1H，t，74·2Ηζ ) ，7 · 2 0 ( 2H，d，J = 8.6Hz )，7.47 ( 1H，dd，J= 8·6，2·6Ηζ ) ，7 · 7 4 ( 2 H，d，J = 8·9Ηζ) ，7.94(lH，d，J=2.6Hz) ，10.47(lH，s)， 1 1.80 ( 1H，br s ) 〇 實施例498 :化合物號碼498之化合物的製造 前述實施例494中，分離和化合物號碼494之化合物 而得。 收率：1 1.6%。 1Η 一 NMR ( DMSO 一 d 6 ) *· δ 7.02 (1H, d1 J=8.6Hz )，7.46 ( 1H，dd，J = 8.6，2.3Hz ) ，7.83 ( 2H，d， -412- (410) (410)1280876
J = 8.1Hz) ，7.88(lH，d，J=2.3Hz) ，7.95(2H，d，J =8·1Ηζ ) ，10.71 ( 1H，s ) 〇 實施例499 :化合物號碼499之化合物的製造· 依貫施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和3-（甲 基硫基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：67.2%。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.49(3H，s) ，7·〇〇 — 7.05(lH，m) ，7.01(lH，d，J=8.9Hz) ，7·31(1Η， t，J= 7·9Ηζ) ，7·46 ( 1H，dd，J = 8·9，2·6Ηζ ) ，7·44 -7.49(lH，m) ，7.68(lH，d，J=1.7Hz) ，7·93(1Η ，J = 2·6Ηζ ) ，1〇.47(1H，s)。 實施例500 :化合物號碼500之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和4 一甲磺 醯基苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：2 8.6 %。 】H-NMR(DMSO - d6) ·· δ 3·20(3Η，s) ，7·03(1Η， d，J= 8·3Ηζ) ，7.48 ( 1H，dd，J= 8·3，2.6Hz ) ，7.87 (lH，d，J=2.6Hz) ，7.92(2H，d，J=8.9Hz) ，7.98 (2H，d，J = 8.9Hz ) ，10.75 ( 1H，s) ，11.45 ( 1H，br s ) ° 實施例501 :化合物號碼501之化合物的製造 -413- (411) (411)1280876 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-胺基 一 4 一甲基二苯甲酮爲原料，得標題化合物。 收率：8 · 7 %。 · 'H- NMR ( CDC 1 3 ) :6 2.50(3H，s) ，6·98(1Η， d，J=d，J=8.3Hz) ，6.99(lH，d，J=7.3Hz) » 7.39 (1H，dd，J = 2.0 » 8.6Hz ) ，7 · 4 8 — 7 · 6 4 ( 4 H，m )， 7·72 (2H，d，J=7.6Hz) ，7.83 ( 1H，d，J=2.3Hz)， 8.57 ( 1H，s) ’ 12.18 ( 1H，s) ，12.34 ( 1H，br.s) 〇 實施例502 :化合物號碼502之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3-胺基 - N- 丁基苯磺醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：4 6 · 7 %。 — NMR ( DMSO — de ) ： δ 0.80 ( 3H 5 t » J= 7.3Hz )，1·17 - 1.41(4H，m) ，2·73— 2.80 (2H，m) ，7·〇3 (1H，d，J = 8.9Hz) ，7.4 8 ( 1 H，d d，J = 8 · 9，2 · 0 Hz )，
7.53 — 7.64 ( 2H，m ) ，7.87 - 7.92 ( 1 H，m ) ，7.92 ( 1H ，d，J = 2.0Hz ) ，8.27 ( 1H，s) ，10.62 ( 1H，s)， 1 1 .63 ( 1H，s ) 〇 實施例503 :化合物號碼503之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和3 一（苯 甲氧基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 8 · 5 %。 -414- (412) 1280876 lK- NMR ( DMSO - d6 ) · δ 5.1
一 6.83(lH，m) ，7.01(lH，d，J 7·49 ( 9H，m ) ，7 · 9 3 ( 1H，d，J = 3, ，s) ，11.79(lH，brs) o 實施例504 :化合物號碼504之化合物 依實施例16 —樣之操作，使用5 一胺基苯基）一 4 —甲基苯磺醯胺爲原 〇 收率：4 0.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.33
1H，d，J = 8·6Ηζ ) ，7·07 ( 2H，d，J 2H，d，J = 8·3Ηζ ) ，7·45 ( 1H，dd，
7.53 ( 2H，d，J = 8.6Hz ) ，7.63 ( 2H 7.90 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，10.14(11 ，s ) ，1 1 .81 ( 1H，br s )。 實施例505 :化合物號碼505之化合物 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -福啉基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：2 9.8 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3.09 )，3.74(4H，t，J=4.6Hz) » 6.94 - 7·46 ( 1H，dd，J = 8.9，2·6Ηζ )，： 丨 1 ( 2H，s ) ，6.79 =8.9Hz ) » 7.27 - 0Hz )，10.40 ( 1H 的製造 一氯柳酸和N- Μ 料，得標題化合物 (3H，s ) ，6.99 ( =8.6Hz ) ，7·34 ( J = 8.6 ^ 2.1Hz)， ，d，J=8.3Hz)， 】，s) * 10.33 ( 1H 的製造 -氯柳酸和4 — ( u馬 (4 Η ’ t，j =： 4 6 η z •7·01(3Η，ηι)， 7·55 ( 2H，d，j = -415- (413) (413)1280876 89Hz ) ，8.01(lH，d，J=2.6Hz) ，10.29(lH，s)， 12.10 ( 1H，br s ) 〇 實施例5 06 :化合物號碼5 06之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和3—（第 三丁基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：7 6」％。 NMR ( CDC13 ) :3 1.35(9H，s) ，6·99(1Η， d 5 J — 8.9Hz) ’ 7.24 — 7.28 ( 1H j m) ，7.32 一 7.35 ( 1H ，m) ，7.40 ( 1H，dd，J= 8.9，2.3 H z ) ，7.46 — 7.50 ( 2H，m) ，7.51(lH，d，J=2.3Hz) ，7.81(lH，brs) ，1 1.94 ( 1H，s ) 〇 實施例5 07 :化合物號碼5 07之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5一氯柳酸和3 —（5 -甲基D夫喃- 2-基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 1 · 1 °/〇。 JH- NMR ( DMSO- d6 ) :S2.36(3H，s) ，6.22- 6.23(1 H，m) ，6.81(lH，d，J=3.0Hz) ，7·02(1Η，
d，J=8.9Hz) ，7.36 — 7.51(3H,m) ，7·58 — 7.61(1H ，m) ，7.99 — 8.01 (2H，m) ，10.49 (1H，s) ，11.85 (1 H 9 br s ) o 實施例508 :化合物號碼5 08之化合%的製造 -416- (414) (414)1280876 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和3 -（1 一羥乙基）苯胺做爲原料，得標題化合物。 收率：37.6%。 lK- NMR ( DMSO - d6) :61.80(3H，d，J二 6·6Ηζ )，5 33 ( m，q，J = 6.6Hz ) ，7.01 ( 1H，d，J = 8.9Hz ) ，7.25 ( 1H ^ d，J = 7.9Hz ) ，7·38 ( 1H，t，J = 7.9Hz ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.9，2.3Hz ) ，7 · 6 5 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，7·85 ( 1H，s) ，7 · 96 ( 1H，d，J = 2 · 3 Hz )， 1 0.48 ( 1 H，s ) ，1 1.80 ( 1 H，br s )。 實施例509 :化合物號碼509之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 —胺基 苯磺醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：1 8 · 7 %。
lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，J=8.9Hz )，7.41 ( 2H，s) ，7.48 ( 1H，dd，J= 8.9，2.6Hz)， 7.54— 7_62(2H，m) ，7.84 - 7.88 ( lH，m) ^ 7.93 ( 1H ，d，J = 2.6Hz ) ，8.30 ( 1H 5 s ) ，10.64 ( 1H，s)， 1 1 .68 ( 1H，br s )。 實施例510:化合物號碼510之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作’使用5—氯柳酸和3〜（三 氟甲磺醯基）苯胺做爲原料’得標題化合物。 收率：6 2 · 6 %。 -417· (415) 1280876 4一 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·〇3 ( 1H，d，J= 8·6Ηζ )，7·48 ( 1H，dd，J = 8.6，2·6Ηζ ) ，7 · 8 2 - 7 · 8 8 ( 3 Η， m ) ，8.23-8.26(lH，m) ，8.67(1H，s) ，10·88(1Η ，s ) ，1 1.45 ( 1H，br s ) 0 實施例5 1 1 :化合物號碼5 1 1之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2—溴一 4一（三氟甲氧基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：1 7.1 °/〇。 NMR ( CDCls ) :6 7.02(lH，d，J=8.9Hz)， 7.26-7.31 (1H，m) ，7·44 ( 1H，dd，J=8.9，2·6Ηζ) ，7.53 ( 2H，d，J = 2.6Hz)，8.41 ( 1H，brs)，8.42 ( lH，d，J = 8.9Hz) ，11.57(1H，S) 0 實施例512 :化合物號碼512之化合物的製造 依貫施例16—樣之操作，使用5一氯柳酸和3，4一 (一己氧基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 0.5 %。 Η - NMR ( CDC1 1·34 — 1·61 ( 12Η，m ) δ 0·91 ( 6H，t，J = 6·3Ηζ )， 76 — 1 ·89 ( 4Η，m ) ，3·97 —
ιη ' d，J = 2.6Hz ) ，7.38 ( 1H，dd 7·47 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.73 ( 1H 4·04 ( 4Η，m ) ，6.88 ( ijj， (2Η，m ) ，7.22 ( 1Η，d， J = 8.9，2.6Hz ) d，J = 8.9Hz ) ，6.97 — 7.00 ，s ) ，1 1 .97 ( 1H，s ) 〇 -418- (416) 1280876 實施例5 1 3 :化合物號碼5丨3之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和3 二氯苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：16.4%。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03(1Η，d，J=i )’ 77·47 ( 1H，dd，J = 8·7，2·7Ηζ ) » 7.6 1-7.70 ，m) ，7.86(iH，d，J=2.7Hz) ，8.11(lH，d 2.1Hz)，10.56(lH，s)，11.53(lH，s)。 實施例514·•化合物號碼514之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和3 — 基苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：8 8.2 %。 Η - NMR(DMS0 - d6) : δ 0·89(3Η，t， )，1·28— 1.47 (6H，m) ，1·67 - 1.76(2H，m)， (2H，t，J=6.6Hz) ，6·69— 6.73 ( lH，m) ，7·01 ，d，J=8.8Hz) ，7·21— 7.28(2H，m) ，7·39-7· 1H’ m) ’ 7·67 ( 1H，dd，J=8.8，2·6Ηζ) » 7.94( d’J=2.6Hz)，10.34(1H，S) ，U.80(1H，s)。 實施例5 1 5 :化合物號碼5 1 5之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和5 — 基- 4 一氟一 2—硝基苯胺爲原料，得標題化合物。 ，4一 ί.7Ηζ (2Η 己氧 .0Hz 3.95 (1Η 40 ( 1Η， 乙氧 •419- (417) (417)1280876 收率：2 0 · 2 %。 iH-NMR^DMSO- d6) : δ 1.43 (3H，t，J=7.0Hz
)，4·27 ( 2H，q，J = 7·〇Ηζ )，7 · 〇 7 ( 1 Η，d，J = 8 · 8 Hz )’7.52(lH’dd，J=8.8，2.9Hz)，7.95(lH，d，J二 2.9Hz) ,g.57(lH^d^J = 84Hz)，12.16(1H，S)，1226(1H，S)。 實施例516·化合物號碼5i6之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5 一氯柳酸和4一羥基 一 3 —甲基一 1 一苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：5.9 %。 !H - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 2.38 (3Η，s ) ，7.03 ( 1H，d ’ J = 9.3Hz ) ’ 7.43 ( 2H，s ) ，7.46 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.50 — 7.54 ( 2H，m ) ，7 · 6 7 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ’ 7.78 ( 1H，dd，J= 6.0，2·7Ηζ ) ，8.03 ( 1H ^ br s ) ，8·18(1Η，dd，J = 6.0 » 3.6Hz ) ，11·98(1Η， br s ) o 實施例517:化合物號碼517之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。 實施例5 1 8 :化合物號碼5 1 8之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 (418) 1280876 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。 實施例5 1 9 :化合物號碼5 1 9之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。
實施例520:化合物號碼520之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。 實施例521 :化合物號碼521之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。
實施例522:化合物號碼522之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。 實施例523 :化合物號碼5 23之化合物的製造 本化合物爲已知化合物。 其製法記載於國際公開第99/65449號公報。 實施例524 :化合物號碼524之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5/-氯柳酸和4 一胺基 ^ -421 - (419) (419)1280876 聯苯爲原料，得標題化合物° 收率：5 2.4 °/〇。 iH- NMR(DMSO - d6) : δ 7.03 ( 1Η ^ d » j _ 8 ?Hz )，7·33— 7.38(lH，m) ，7-44-7.51(3H，m) ，767
- 7.72(4H，m)，7.82(2H，d，J=8.7Hz) &gt; 7.98 ( lH ，d，J=2.4Hz) ，10.49(1H，s) ，11.84(1H，S) 0 實施例525:化合物號碼525之化合物的製造 將 5-磺基柳酸（218mg，lmmol) ，3，5〜〜r _ 〜〈二 氟甲基）苯胺（229mg，lmmol )，三氯化磷（8 8 i， 1 mmol )，鄰—二甲苯（5 w£)之混合物加熱迴流3小_ 。反應混合物冷卻至室溫後，用矽膠管柱層析法（以H £ 烷：乙酸乙酯=3: 1)精製，得標題化合物之白色固體（ 29mg，9.2%) 〇 'H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.15 ( 1Η ^ d，J-8.8H2 )，7.65(2H，s) ，7.73(lH，s) ，7.81(1H，S)， 7.82 ( 1H，dd，J = 8.7，2.5Hz ) ，8 · 2 3 ( 1H，d，j = 2.5Hz ) ，8.38(2H，s) ，10.87(lH，s) ，&quot;·15(ιη ，br s) 0 實施例526:化合物號碼526之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2，.4 一 二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6.9 %。 -422- (420) 1280876 — NMR(CDC13) : δ 7·03(1Η， dd， J=8.7， 0·6Ηζ ) ，7.43 - 7·48 ( 2H，m ) ，7 · 91 ( 1Η，d，J =： 9·0Ηζ) ，7·96 ( 1H，s) ，8.42 ( 1H，s) ，8·49 ( 1H，d ，J=8.7Hz) ，11.26 (1H，S)。 實施例527:化合物號碼527之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用3-苯基柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：64.6%。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·12(1Η，t，J=8.1Hz )，7.37 ( 1H’ tt，J=7.5，1.5Hz) ，7.43 - 7.48 (2H， m) ，7.56-7.60(3H，m) ，7.91(lH，s) ，8.07，( lH，dd，J=8.1，1.5Hz) ，8.48(2H，s) ，11·00(1Η ，s) ，：12.16 ( 1H，s)。
實施例528:化合物號碼528之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用4 一氟柳酸和3，5 — 二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：65.7%。 NMR ( DMSO - d6) :δ6·81-6·90(2Η，ιη)， 7·84 ( 1H，s) ，7·93 - 7·98 ( 1H，m，），8.45 ( 2H，s ，），10.78 ( 1H，s) ，11·81 ( 1H，s) 0 實施例529:化合物號碼529之化合物的製造 -423- (421) 1280876 上述實施例471中，由和化合物號碼471之化合物之 混合物分離而得。 收率：9 · 4 %。 . lU- NMR ( CD3〇D ) :3 2.16(3H，s) ，2·34(3Η ，s ) ，6.69 ( 1H，d，J = 8·2Ηζ ) ，6.76 ( 1H，br s ) 6.95 ( 1H，d，8·8Ηζ ) ，7 · 0 2 ( 1 H，d，J = 8 · 0 H z )， 7.15(lH，d，J=8.2Hz) ，7.29(lH，d，J=8.2Hz)，
7.37 ( 1H，dd，J = 8.8，2.6Hz ) ，7·97 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.98 ( 1H，s )。 實施例530:化合物號碼530之化合物的製造 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和4 一胺基 -3 —（三氟甲氧基）苯甲腈爲原料，得標題化合物。 收率：7 5 · 2 %。
】H— NMR(DMSO - d6) : δ 7.13 ( 1Η» d» J—S 8Hz )，7·54 ( 1H，dd，J = 8·8，2.6Hz ) ，7 · 9 4 ( 1H，d d，j = 8.4’ 1·6Ηζ) ’ 7·95 ( 1H，d，J=2.6Hz) ，8.15 ( ij^， t，J=1.5Hz) ，8.75 ( 1H，d，J=8.8Hz) ，&quot;.25 ( 1H， s ) ，12.45 ( 1H，s )。 實施例531 :化合物號碼531之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和4〜〔2 -胺基一 4一（三氟甲基）苯氧基〕苯甲腈爲原料，得抒 題化合物。 * - 424 · (422) 1280876 收率：1 1.6 %。 lU - NMR ( CD3OD ) : δ 6.88(1H，d，J=8.6Hz) ，7. 1 9 ( 2H，d，J = 8·9Ηζ ) ，7 · 24 ( 1 H，d，J = 8 · 6Hz ) ，7.33 ( 1H，dd，J=8.8，2.8 H z ) ’ 7·46 ( 1H’ dd，J = 8.9，1.9Hz) ，7.76 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7.98 ( 1H，d ，2·7Ηζ ) ，8.96 ( 1H，s )。
實施例5 3 2 :化合物號碼5 3 2之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和3 —胺基 —4一（4 一甲氧基苯氧基）苯甲三氟化物爲原料’得標題 化合物。 收率：8 8 . 1 %。 lU- NMR ( CDCI3 ) : δ 3·85(3Η，s) 6.81 (lH, d ，J= 8.5Hz )，6.97 - 7.02 ( 3H，m )，7.08 ( 2H，d ’ J =8.8Hz ) ，7.30 ( 1H，m) ，7 · 4 0 ( 1H，d d，J 二 8 ·8 ’
1·9Ηζ) ，7.45(lH，d，J=2.2Hz) ，8.70(lH，s) ’ 8.78(lH，d，J=l.6Hz) ，11.76(1H，S) 〇 實施例533:化合物號碼533之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用柳酸和2，5 —二（ 氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：47.8%。 !H - NMR ( CD3OD ) :5 7.00-7.06(2H，m)
7 · 4 8 ( 1Η ’ dt，J == 1 · 5，7.5 Hz ) ，7.74 ( lH，d ’ J -425- (423) (423)1280876 8·4Ηζ) ，8.01—8.08 (2Η，m) ，8.79 ( 1Η ^ s ) ，1 1 09 (1Η，s ) ，12.03 ( 1H，s )。 實施例5 34 :化合物號碼534之化合物的製造 (1) 2—胺基一 4一（2，4一二氯苯基）噻唑 依實施例395 ( 1) —樣之操作，使用2，，4, 一二氣苯 乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物。 收率：9 7.1 %。
iH—NMRCCDCls) : δ 5.01 (2Η，s)，7·09(1Η’ s ) ，7.28(lH，dd，J=8.4，2.1Hz) ，7.45(lH，d，J -2.1Hz) ，7.82(lH，d，J=8.4Hz) 〇 (2) 5 —氯一 2- 羥基—N—〔4— (2，4 一二氯苯基 )噻唑-2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼534) 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-胺基 一 4一（2，4一二氯苯基）噻唑爲原料，得標題化合物。 收率：8.0 %。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) ·· δ 7·08(1Η，d，J=8.7Hz )，7.50-7.55 (2H，m) ，7.72 - 7‘76(2H，m) 5 7.91 (1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7·95 ( 1H，d，J = 2·4Ηζ )， 1 1.87 ( 1H，br s ) ，12.09 ( 1H，br s )。 實施例5 3 5 :化合物號碼53 5之化合物的製造 依實施例1 6 —樣之操作，使用f-異丙基柳酸和3， -426- (424) (424)1280876 5-二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化合物。 收率：99.2%。 iH-NMR^CDCh) :§i.26(6H，d，J=6.9Hz)， 3.44 ( 1H，Hept，J= 6·9Ηζ)，6·92 ( 1H，t，7·8Ηζ) ，7.38 ( 1H，dd，J= 8.1，！ 2Hz)，7 44 ( 1 H，d，J = 7·5Ηζ)，7.69(lH，s)，8.13(3H，s)，11·88(1Η， s ) ° 實施例536:化合物號碼536之化合物的製造 含有N-〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 2 一羥基 -3 -異丙基苯甲醯胺（化合物號碼535; 100mg， 0.26mmol)之四氯化碳（5 m£)溶液，在氬氣中，加入溴 (14.4// 1，0.28mmol )和鐵粉（i.7mg，0.03mmol )，在 室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙 酯層用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。減壓 蒸餾溶劑，所得殘渣經正己烷/乙酸乙酯析晶處理’得標 題化合物之白色固體（1 l〇mg，91.5% )。 ]H - NMR ( CDC13 ) :5 1.25(6H，d，J=6.9Hz) ’ 3·39 ( 1H，Hept，J = 6.9Hz ) ，7 · 4 9 - 7 · 5 1 ( 2 H，m ) ’ 7.71(lH，brs) ，8.11 - 8.14(3H，m) ，&quot;.81 OH， br s ) 0 實施例53 7 :化合物號碼5 3 7之化合物的製造 含有N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 2 一經基 -427· (425) (425)1280876 一 3 -甲基苯甲醯胺（化合物號碼328; 15 Omg，0.41 mmol )之甲醇/水（3 ·· 1 )混合溶液（5 )中，加入N —溴琥 拍醯亞胺（88.2mg，0.50mmol)，在室溫下攪拌 10分鐘 。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用10%硫代硫 酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之 。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正 己烷：乙酸乙酯=5: 1)精製，而得標題化合物之白色粉 末（167mg，91.5%) 〇 NMR ( CDC13 ) :S2.28(3H，s) ，7·47(1Η， s ) ，7.50(lH，d，J=2.4Hz) ，7.71(lH，s) ,8.08( lH，brs) ，8.13(2H，s) ，11.71(lH，s)。 實施例5 3 8 :化合物號碼5 3 8之化合物的製造 (1) 1— (3—硝基苯基）一 5—苯基一 3—（三氟甲 基）吡唑 將 4，4，4一三氟一1一苯基一1，3—丁二酮（ 43 2.3mg，2mmol ) ，3 — 硝基苯基肼鹽酸鹽（379.2mg， 2mmol )，濃鹽酸（0·2 4 )，乙醇（8 )之混合物加熱 迴流2小時。冷卻反應混合物後，注入水中，用乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正 己烷：乙酸乙酯=4: 1-3: 1)精製，得標題化合物之淡 黃白色粉末（631.5mg，94.7%)。 NMR(CDC13) :5 6.80(1H，s) ,7.23-7.26 -428- (426) 1280876 (2H，m ) ，7·3 5 — 7.45 ( 3 H，m ) ，7.54 ( 1H，t， J = 8.4Hz ) ，7.63 ( 1H，ddd，J = 8·1，1.2Hz ) ，8.19 — 8.25(2H，m)。 (2) 1 —（3-胺基苯基）一 5—苯基一 3 —（三氟甲 基）吡唑
1 一（3 —硝基苯基）一 5-苯基一 3—（三氟甲基）吡 唑（0.59g，1.77mmol) ，5%鈀碳（〇.〇6g)中，加入乙酸 (3 )，乙醇（2J)，氫氣中，室溫下加氫反應2小 時。濾除不溶物，減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層 析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，得標題化合物 之白色固體（491.1mg，91_4%)。 NMR ( CDCls ) :S3.78(2H，s) ，6·54(1Η， ddd，J== 7·8，1.8，0·6Ηζ) ，6.65 ( 1H，ddd，J = 8.4 ^ 2.4，0.9Hz) ，6.73 - 6.75 ( 2H，m ) ，7 · 0 7 ( 1H，t，J =
8.1Hz) ，7.24 — 7.36 ( 5H，m )。 (3) 5- 氯—2 —羥基一 N- {3—〔5- 苯基一 3—（ 三氟甲基）吡唑- 1 -基〕苯基}苯甲醯胺（化合物號碼 5 3 8 ) 依實施例16 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和1 一（3 一胺基苯基）一 5—苯基一 3—（三氟甲基）吡唑爲原料’ 得標題化合物。 收率：74.4%。 -429- (427) 1280876 lH - NMR ( CDC13 ) :S6.77(lH，s) ，6·97 - 7·03
(2H，m) ，7.27 — 7.45 ( 8H，m ) ，7·65 ( 1H，ddd，J =8.4，2.1，0.9Hz ) ，7·74 ( 1H，t，J = 2.1Hz ) ，7.93 ( 1H，s ) ，1 1.63 ( 1H，s )。 實施例5 3 9 :化合物號碼53 9之化合物的製造 (1) 5—(第二丁 基）—1 一（4 一硝基苯基）一 3-(三氟甲基）吡唑 依實施例5 3 8 ( 1 ) —樣之操作，使用1，：[，i 一三氟 一 5，5-二甲基一 2，4 —己二酮和4一硝基苯基肼鹽酸鹽 爲原料，得標題化合物。 收率：9 4 · 7 %。 'H- NMR ( CDCI3 ) :S1.23(9H，s) ，6·51(1Η， s) ，7.62(2H，d，J=9.0Hz) ，8.37(2H，d，J=9.0Hz )0 -430- (428) 1280876 (2H，d，J= 9·0Ηζ )。 (3) N — {4— 〔5—（第三丁氧基）一 3—(三氟甲 基）吡唑一 1—基〕苯基〕一 5-氯一 2—羥基苯甲醯胺（ 化合物號碼5 3 9 )
依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和1 一（5 —胺基苯基）_5—(第三丁基）一 3—(三氟甲基）吡唑 爲原料，得標題化合物。 收率：5 7.6 %。 ]Η- NMR ( CDC13 ) :6 1.23(9H，s) ，6·47(1Η， s ) ，7.00(lH，d，J=9.0Hz) ，7·40— 7.44 (3H，m) ，7.57 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.72 ( 2H，d，J = 8.7Hz )， 8.15(lH，s) ，11.58(lH，s)。 實施例540:化合物號碼540之化合物的製造
依實施例537 —樣之操作，使用N—〔3，5-二（三 氟甲基）苯基〕一 2—羥基一 3—苯基苯甲醯胺（化合物號 碼527 )爲原料，得標題化合物。 收率：6 7 · 5 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.36-7.50 ( 3H，m)， 7.55— 7.59 (2H，m) ，7.71(lH，d，J=2.1Hz) ^ 7.93 (lH，brs) ，8.28(lH，d，J=2.1Hz) ，8.45(2H，s )，1.06 ( 1H，br s ) ，1 2 · 1 6 ( 1 H，br s ) 〇 -431 - (429) (429)1280876 實施例541 :化合物號碼541之化合物的製造 (1) 2—胺基一 4 一（3，4一二氯苯基）噻唑 依實施例395(1) —樣之操作，使用3’，4’ —二氯苯 乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物。 收率：7 7 · 8 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :S7.17(2H，s) ，7.24(
1H，s) ，7.62 ( 1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7.78 ( 1H，dd，J = 8.7Hz) ，8.22(lH，d，J=2.4Hz)。 (2) 5 —氯—2 —羥基一 N_〔4— (3，4 —二氯苯基 )噻唑—2 —基〕苯甲醯胺（化合物號碼541 ) 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 —胺基 —4一（3，4 —二氯苯基）噻唑做爲原料，得標題化合物 〇 收率：1 5 . 1 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08( 1H，d，J= 8.7Hz )，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.71 ( 1H，d， J = 8.4Hz ) ，7.91 ( 1H，d，J=1 ·8Ηζ ) ，7.94 ( 1H，s)， 8.18(lH，d，J=1.5Hz) ，12.09 (2H，bs)。 實施例542 :化合物號碼542之化合物的製造 (1) 2—胺基一 4一〔4一（三氟甲基）苯基〕噻唑 依實施例3 95 ( 1 ) —樣之操作，使用4’ 一 （三氟甲 基）苯乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物。 -432- (430) (430)1280876 收率：7 7 · 5 %。 ( 'H- NMR ( DMSO- d6 ) :δ7·18(2Η，〇 ，7·26( lH，s) ，7.72(2H，d，J=8.4Hz) ，8.0〇(2H，d，J = 8.1Hz)。 (2) 5 —氯一 2 —經基一 N— {4—〔4一（三氟甲基 )苯基〕噻唑一 2-基}苯甲醯胺（化合物號碼542 ) 依實施例16 —樣之操作，使用5—氯柳酸和2一胺基 一 4一〔4一（三氟甲基）苯基〕噻唑爲原料，得標題化合 物。 收率：1 6 · 0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·09(1Η，d，J=9.〇Hz )，7.53 ( 1H，dd，J= 8·7，2·7Ηζ ) ，7 · 8 1 ( 2 Η，d，J = 8.4 H z ) ，7.96 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.98 ( 1H，s )， 8.16(2H，d，J=8.1Hz) ，11.91 (lH，bs) ，12.13( 1H，bs )。 實施例543 :化合物號碼543之化合物的製造 (1) 2—乙酸氧基一 N — {4一 〔3，5 —二（三氟甲 基）吡唑一 1 一基〕苯基} 一 5—氯苯甲醯胺 依實施例24 —樣之操作，使用2—乙醯氧基一 5—氯 苯甲酸和1一（4 一胺基苯基）一 3，5—二（三氟甲基） 吡唑爲原料，得標題化合物。 收率：77.8%。 -433- (431) 1280876 lH- NMR ( CDC 1 3 ) :6 2.36 (3H，s)， s ) ，7.14 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7·48 — 7.51 ，7.77 ( 2H，d，J = 9·0Ηζ ) ，7·83 ( 1H，d，· ，8.25 ( 1H，s )。 〔1 一（4 一胺基苯基）—3，5 —二（三氟 ：參照 r Journal of Medicinal Chemistry，2000 ，第 16 期，2975 — 298 1 頁」〕。 (2) N— {4— 〔3，5—二（三氟甲基） 基〕苯基} _5 —氯一 2 —羥基苯甲醯胺（化合 ) 依實施例2(2) —樣之操作，使用2— Z —{4— 〔3，5 —二（三氟甲基）D比唑一 1—基 5 -氯苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：7 3 · 1 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d )，7.48 ( 1Η，dd，J= 8_7，2·7Ηζ ) ，7.63 ( 8.7Hz) ，7.84 ( 1H，s) ，7.89 ( 1H，d，J = 7.94(2H，d，J=9.0Hz) ，10.65 (lH，s)， ，s ) 0 實施例544 :化合物號碼544之化合物的製造 (1) 3，5 —二（三氟甲基）一1一 （3 — 吡唑
7.78 ( 1H， (3H，m ) J - 2.7Hz ) 甲基）吡唑 年，第43卷 D比唑一 1 一 物號碼543 ，醯氧基一 N 〕苯基} 一 卜 J = 8·7Ηζ 2Η，d，J = =3.0Hz )， 1 1 .58 ( 1H 硝基苯基） -434- (432) (432)1280876 依實施例5 3 8 (1) —樣之操作，使用六氟乙醯基丙 酮和3-硝基苯基肼鹽酸鹽爲原料，得標題化合物。 收率：9 4 · 0 %。
lH - NMR ( CDCls ) : 5 7.16( lH，s) ，7.77(1H ，dd，J=8.7，8.1Hz) ，7.88 — 7.91( lH，m) ，8·42 — 8·45 ( 2Η，m )。 (2) 1 — （3 —胺基苯基）一3，5 —二（三氟甲基） 吡唑 依實施例5 3 8 ( 2 ) —樣之操作，使用3，5 —二（三 氟甲基）—1 一（3-硝基苯基）吡唑爲原料，得標題化合 物。 收率：7 3 · 1 %。 lH - NMR ( CDC13 ) · δ 3·89(2Η，s ) ，6.77 - 6.87 (3H，m) ，7.04(lH，s) ，7.26(lH，t，J=8.7Hz) o (3) 2—乙醯氧基一N — {3— 〔3，5 —二（三氟甲 基）吡唑一 1 一基〕苯基〕一 5—氯苯甲醯胺 依實施例24 —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 5—氯 苯甲酸和1— (3 —胺基苯基）一 3，5—二（三氟甲基） 吡唑爲原料，得標題化合物。 收率：8 4.4 %。 !H- NMR ( CDCI3 ) :5 2.33(3H，s) ，7·09(1Η， -435- (433) 1280876 s ) ，7.11(lH，d，J=9.0Hz) ，7.30(1H，
)，7.45-7.52 (2H，m) ，7.67(lH，d，J 7.78(lH，d，J=2.4Hz) ，7.95(lH，s)， s ) ° (4) N— {3— 〔3，5 —二（三氟甲基） 基〕苯基} 一 5-氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合 ) 依實施例2 ( 2 ) —樣之操作，使用2 — Z —{3— 〔3，5 —二（三氟甲基）D比唑一1—基 5 -氯苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：6 9.9 %。 】H— NMR(CDC13) : δ 7·01 ( 1Η，d，J: 7.10(lH，s) ，7.34-7.37(lH，m) » 7.42 j=8.7，2.4Hz ) ，7.50 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，t，J=8.1Hz) ，7.69-7.73 (lH，m) ，7. 2H，m ) ，1 1 .57 ( 1H，s ) 〇 實施例545 :化合物號碼545之化合物的製造 (1) 2 —甲氧基一 4 一苯基苯甲酸甲酯 含有 4 一氯一 2 —甲氧基苯甲酸甲酯 4.5 mm ο 1 )，苯基硼酸（500mg，4.1mmol) 2.7g，8.2mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（1 ，在氬氣中，加入二氯二（三琴膦）m ，J= 7·8Ηζ :8·4Ηζ )， 8·29 ( 1H， 吼唑一 1 一 物號碼544 ，醯氧基一 N 〕苯基〕一 =8.7Hz )， (1H ， dd ， ，7.56 ( 1H 95 — 7.98 ( (904mg ， ，碳酸鉋（ 5 4 )溶液 (29mg ， -436- (434) (434)1280876 0.04mmol )，在120 °C下攪拌S小時。反應混合物冷卻至 室溫後，用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層依序用水、飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾溶劑，所得殘 渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=10: 1)精製 ，得標題化合物之無色油狀物（410mg，41.2% )。 NMR ( CDC13 ) ： δ 3.91 ( 3 H ^ s ) ，3.98(3H， s ) ，7.17(lH，d，J=1.5Hz) ，7.20(lH，dd，J=8,l ，1.5Hz) ，7.31— 7.50 (3H，m) ，7·59-7·63 (2H，m )，7.89 ( 1H，d，J= 8.1Hz)。 (2) 2—甲氧基一 4—苯基苯甲酸 含有 2 —甲氧基一 4 一苯基苯甲酸甲酯（41 Omg， 1.69mmol)，之甲醇（5 mC)溶液中，加入2N氫氧化鈉 水溶液（5 )，加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室 溫後減壓蒸餾溶劑。所得殘渣加入2N鹽酸，濾取所析出 結晶，得標題化合物之粗製物（371 mg，96.0% )。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.93 (3H，s ) ，7.29 ( lH，dd，J=8.1，1.5Hz) ，7.34(lH，d，J=1.5Hz)， 7.40 — 7.53 ( 3H，m ) ，7 · 7 3 - 7 · 7 7 ( 3 H，m ) ，12.60 ( 1H，s ) (3) N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧 基一 4 一苯基苯甲醯胺 依實施例16 —樣之操作，使用2—甲氧基一 4 一苯基 -437· (435) (435)1280876 苯甲酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料，得標題化 合物。 收率：9 7 · 5 %。 JH- NMR ( CDC13 ) ： δ 4.19 ( 3Η » s ) ，725(1H， m) » 7.38 一 7.53 (4H，m) ? 7.62 一 7.65 ( 5 m)，
8·12(2Η，s ) ，8·35(1Η，d，J = 8.1Hz ) ，i015(1H ，br s ) 0 (4) N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕—2 —經基 一 4 一苯基苯甲醯胺（化合物號碼545) 含有N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一2 一甲氧 基一4 —苯基苯甲釀胺（100mg，0.24mmol)之二氯甲烷 (5 J )溶液中，加入1Μ三溴化硼一二氯甲院溶液（ 0.71 mi 5 0.71mmol )，在室溫下攪拌1小時。反應混合 物用乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸餾溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（以正己 烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，得標題化合物之白色粉末（ 69.3mg» 71.6%)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.20( 1H，dd，J = 8.4.1.8Hz ) ，7.30 ( 1H，d，J = 1 ·8Ηζ ) ，7.39— 7·51 ( 3H，m) ，7·60 — 7.64(3H，m) ，7.70(lH，brs)， 8.15(2H，s) ，8.19(lH，brs) ，11.59(1H，S) 〇 實施例546 :化合物號碼546之化合物的製造 -438- (436) (436)1280876 (1) 2—胺基一 4 一（2，5—二氟苯基）噻唑 依實施例395 (丨）一樣之操作，使用2，，5’一二氟本 乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物。 . 收率：7 7 · 8 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·45 ( 1Η，d，J 二 2·7Ηζ )，7·11—7·17(1Η，ιη) ，7.19(2H，s) ，7.28—7.36 (1H，m) ，7.65 — 7.71 ( 1H’ m) 〇 (2) 5— 氯一 2—經基一N-〔4一（2，5— 二氟本基 )噻唑一 2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼546) 依實施例16 —樣之操作，使用5一氯柳酸和2-胺基 一 4一（2，5—二氟苯基）噻唑爲原料，得標題化合物。 收率：3 6 · 5 %。 NMR(DMSO - d6) : δ 7.09 ( 1Η 5 d » J = 8.7Hz )，7.22&quot;-7.23(lH，d，.J=1.8Hz) ，7.37(lH，m)， 7.53 ( 1H，dd，J = 8·7，3·0Ηζ ) ，7 · 7 2 ( 1H，d ’ J = 2.4Hz ) , 7.77 — 7.84 ( 1 H，m ) ，7 · 9 4 ( 1H，d，J = 3.0Hz) ，11.89 (lH，bs) ，12.12 (lH，bs) 0 實施例547 :化合物號碼547之化合物的製造 (1) 2—乙醯氧基一 4 一氯苯甲酸 依實施例34(1) —樣之操作，使用4 一氯柳酸、濃 硫酸和乙酸酐爲原料，得標題化合物。 收率：88.1%。 -439- (437) (437)1280876 】H— NMR(DMSO— d6) :S2.25(3H，s) ，7.42( 1H，d，J=，1 .8Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J= 8.4，2.4Hz ) ，7.94(lH，d，J=8.1Hz) ，13.31 (lH，s) 〇 (2) 2 —乙醯氧基一N— {4_ 〔3，5 —二（三氟甲 基）吡唑一 1一基〕苯基} 一 4一氯苯甲醯胺 依實施例24 —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 4 一氯 苯甲酸和1 一 （4 —胺基苯基）一3，5—二（三氟甲基） 吡唑爲原料，得標題化合物。 收率：7 4.0 %。 lH- NMR ( CDCls ) :S2.37(3H，s) ，7.08(1H， s ) ，7.23 ( 1Η，d，J=1 ·8Ηζ ) ，7.37 ( 1H，dd，J = 8. 1， 2.1Hz ) ，7.50 ( 2H，d，J = 8.7Hz ) ，7.77 ( 2H，d， J = 8.7Hz ) ，7.82 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，8.23 ( 1H，s) (3) N- {4— 〔3，5 —二（三氟甲基）D比唑一1 — 基〕苯基} 一 4一氯—2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼547 ) 依實施例2(2) —樣之操作，使用2-乙醯氧基一 N —{4一 〔3，5—二（三氟甲基）吼唑一1—基〕苯基} 一 4 -氯苯甲醯胺爲原料，得標題化合物。 收率：5 6.6 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·03—7.06(2Η，ιη)， -440- (438) (438)1280876 7.61(2H，d，J=8.7Hz) ，7.81(lH，s) ^ 7.89 - 7.95 (3H，m) ，10.62(lH，s) ，11.82(lH，s)。 實施例548 :化合物號碼54 8之化合物的製造 (1) 1— (4 一硝基苯基）—5 —苯基一 3— （二氟甲 基）吡唑 依實施例5 3 8 ( 1 ) —樣之操作，使用4，4，4 —三氟 一 1 一苯基一 1，3 -丁二酮和4一硝基苯基肼鹽酸鹽爲原 料，得標題化合物。 收率：9 5.2 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :5 6.80 (lH，s) ，7.22-7.26 (2H，m) ，7·37— 7.45 (3H，m) ，7.51(2H，d，J = 9·3Ηζ) ，8.22 ( 2H，d，J = 9· = 0Ηζ )。 (2) 1— (4—胺基苯基）—5 —苯基一 3 —（二氟^甲 基）吡唑 依實施例53 8 ( 2 ) —樣之操作，使用1 — ( 4 —硝基 苯基）—5-苯基一 3—（三氟甲基）吡唑爲原料，得標題 化合物。 收率：7 3.0 %。 JH - NMR ( CDCI3 ) :3 3.80(2H，s) ，6·62(2Η， d，J = 8.7Hz ) ，6.72 ( 1H，s) ，7.08 ( 2H，d，J=— 8.7Hz ) ，7·22— 7.26 (2H，m) ，7·30 — 7.33 (3H，m) 〇 / -441 - (439) 1280876 (3) 5- 氯一 2 — 經基一 N - {4一〔5 — 苯基一 3 - ( 三氟甲基）吡唑一 1 一基〕苯基}苯甲醯胺（化合物號碼 548 ) 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和（4 一胺基苯基）一 5-苯基一 3—(三氟甲基）吡唑爲原料， 得標題化合物。 收率：7 3.2 %。
NMR ( CDC13 ) : δ 7·02(1Η，d，J=8.7HZ) 7.21(lH，s) ，7·30— 7.42(7H，m) ，7.47(lH，dd J=8.7，2.7Hz) ，7.79(2H，d，J=8.7Hz) ，7·89Γ
、1 H ，d，J = 2.7Hz ) ，1 0.5 6 ( 1 H » s ) ，11.61 (1H，s)。 實施例549 :化合物號碼549之化合物的製造 (1) 2—胺基一 4 一（4 一甲氧基苯基）噻唑
依實施例3 95 ( 1 ) —樣之操作，使用^ 一甲氧基苯 乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物/ 收率：8 5.2 %。 'Η — NMR(DMSO—d6) :5 3.76(3H，s)、 • ^ 2 ( 1H，s) ，6.92 ( 2H，d，J = 9.0Hz) ，7.01 ( 2H，s) 7·72 ( 2H，d，J二 8·7Ηζ )。 (2) 5 -氯—2 —羥基—Ν-〔4一（4 一甲氧基苯基 )噻唑一 2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼549) .442 … (440) 1280876 依實施例16 —樣之操作，使用5-氯柳酸和2-胺基 一 4一（4 一甲氧基苯基）噻唑爲原料，得標題化合物。 收率：1 6 · 4 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3.8〇 ( 3Η 5 s) ，7·01 ( 2H，d，J = 9.0Hz ) ，7·07 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.50 — 7·55 ( 2H，m) ，7.86 ( 2H，d，J = 9.〇Hz) ’ 7·96 ( 1H，d ，J = 2.7Hz ) ，11.90 ( 1H，bs ) ，12·〇4 ( ，bs) 0
實施例550:化合物號碼550之化合物的製造 (1) 2—胺基一 4一〔3-（三氟甲基）苯基〕噻哇 依實施例395(1) —樣之操作，使用3’一（三氟甲 基）苯乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物。 收率：9 4 · 1 %。 lU- NMR ( DMSO - d6) ： δ 7.19 (2H^ s) ，7.27( 1H’ s ) ’ 7.61 ( 2 H ^ d d 5 J=3.9’ 1 .5 H z ) ’ 8.07 一 8.13
(2 Η，m )。 (2) 5-氯一 2—羥基—N— {4一 〔3 — （三氟甲基 )苯基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺（化合物號碼550) 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 -氯柳酸和2 -胺基 一 4一〔3—（三氟甲基）苯基〕噻唑爲原料，得標題化合 物。 收率：3 1 · 0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.13 ( 1H，d，J=8.7Hz -443- (441) 1280876 )，7.53(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7.70(lH，d，J = 2.4Hz ) ，7.71 ( 1H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，7·95 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.00(lH，s) ，8·24— 8.27 (2H，.m) ，12.16 (2H，bs )。 實施例551 :化合物號碼551之化合物的製造 (1) 2 —胺基—4— (2，3，4，5，6 —五氟苯基）噻
唑 依實施例3 95 ( 1 ) —樣之操作，使用2’，3’，4’，5’ ，6’ -五氟苯乙酮和硫脲爲原料，得標題化合物。 收率：8 6 · 7 %。 lH- NMR ( CDCls ) : (5 5.19(2H，s) ，6·83(1Η
ο (2) 5 —氯—2 —羥基—Ν—〔4— (2，3，4，5，6
-五氟苯基）噻唑一 2-基〕苯甲醯胺（化合物號碼551 依實施例1 6 —樣之操作，使用5 —氯柳酸和2 —胺基 一 4一（2，3，4，5，6-五氟苯基）噻唑爲原料，得標題 化合物。 收率：2 3.8 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7.53 ( 1H，dd，J= 8.7，2.7Hz ) ，7.73 ( 1H，s)， 7.93(lH，d，J=2.7Hz) ，11.85(lH，bs) ，12.15( -444- (442)1280876 1H， 實施 苯甲 碳（ // 1 ’ 卻至 淨， 柱層 合物 8.06 8.22 11.3 實施 醛和 合物 1H， b s ) .〇 例552:化合物號碼552之化合物的製造 含有2 —羥基—N—〔2，5 —二（三氟甲基）苯基〕 醯胺（化合物號碼533; 175mg，0.5mmol)之四氯化 5m£)溶液中，加入鐵（3mg，0.05mmol)，溴 2.5mmol)，在5 (TC下攪拌12小時。反應混合物冷 室溫後，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗 以硫酸鎂乾燥之。減壓蒸餾溶劑，所得殘渣用矽膠管 析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，得標題化 之白色結晶（1 84.2mg，72·7°/〇 )。 NMR ( DMSO- d6 ) :δ7·92—7.98 ( 1Η，ιη)， (1H，d，J=2.1Hz) ，8.09 ( 1H，d，J = 8.4Hz )， (1H，d，J = 2· 1 Hz ) ，8.27 — 8.32 ( 1H，m )， [(1H，s )。 例553:化合物號碼553之化合物的製造 依實施例319 —樣之操作，使用2，3—二羥基苯甲 3—〔3，5 —二（三氟甲基）苯甲基〕噻哩Β定一 2，4 酮（實施例3 1 9 ( 1 )之化合物）爲原料，得標題化 收率：8 8 · 5 %。 lH - NMR ( DMSO ~ d6 ) :6 5.02(2H，s)，6·88( d5 J=7.8Hz) ’ 7·00 - 7·04(2Η，m) ，7.79 ( 1Η ^
-445- (443) 1280876 s) ，8.03(2H，s) ，8.07(lH，s) ，9.49(lH，s) 9.91 ( 1H，s ) 〇 實施例554:化合物號碼554之化合物的製造 將5 -氯柳基醒（157mg，lmmol) ，2 —胺基—4 一 第三戊基苯基、苯基醚（255 mg，1 mmol )，乙醇（2 J )之混合物在室溫下攪拌1 8小時。減壓蒸餾溶劑，所得 殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1〇〇 : 1 ) 精製，得標題化合物之白色固體（57mg，14.4%)。 - NMR ( CDC13 ) :S0.66(3H，t，J=7.5Hz)， 1.26 ( 6 Η 5 s) ，1.61 ( 2 Η » q，J = 7.5 Hz ) ，6.88 — 6.94 (3H，m) ，7.04 ( 1H，dd，J = 8.0，1·6Ηζ ) ，7.15 — 7.32(7H，m) ，8.61(lH，s) ，13.20(lH，s)。 實施例5 5 5 :化合物號碼5 5 5之化合物的製造 將4 一氯一 2— ( { 〔2-苯氧基—5— （第三戊基） 苯基〕亞胺基}甲基）酚（化合物號碼 5 54 ; 13mg， 0.03mmol )，氫化硼鈉（1.2mg，0.03mmol)，甲醇（l )之混合物在室溫下攪拌5分鐘。減壓蒸餾溶劑，所得 殘渣用薄層矽膠層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精 製，得標題化合物之無色油狀物（1 3 mg，1 0 0 % )。 lU- NMR ( CDCI3 ) : δ 0·69(3Η，t，J=7.6Hz)， 1·28 ( 6H，s) ，1 ·63 ( 2H，q，J = 7·6Ηζ ) ，4.41 ( 2H， s)6.78(lH，m) ，6.93—6.83(5H/，m) ，7.03(1H， -446 - (444) 1280876 m ) ，7.15(2H，m) ，7.28(3H，m) o 試驗例1:改善胰島素抗藥性試驗 對6週齡之KKAy鼠餵食高脂肪2週，自8週齡開始 每曰1次，腹腔內投予被檢化合物1 〇天。投服後再投 0.35mU/10uL/g人胰島素予腹腔內，以投予胰島素前之血 糖値爲100%時，經一段時間後測定投胰島素後之血糖降 低率，結果示於以下表。 化合物號碼 投予量（mg/kg) 血糖降低率（％) 20分鐘 80分鐘 一 0 21 41 50 5 44 57 30 63 73 195 5 61 55 30 7 0 79 產業上之應用可行性 本發明之醫藥具有改善胰島素抗藥性作用，做爲糖尿 病及其倂發症之預防和/或治療用醫藥極爲有用。 -447-

Claims (1)

1280876 ㈣月Kg修(走)正本 十、申請專利範圍 第92 1 1 5 2 79號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國96年1月15日修正 1 · 一種使用於治療糖尿病或糖尿病倂發症之醫藥組成 物，其特徵爲含有選自下述一般式（I )之化合物及藥理 學上可被接受的鹽、及彼等的水合物及彼等的溶媒合物所 成群之物質作爲活性成分者。
〔式中， X表示下述式：
(式中，左側結合鍵鍵結於環Z ’右側結合鍵鍵結於 E )所示基， A表示氫原子或乙醯基 E表示C 6〜C 1G芳基基該芳基可具有選自 鹵素原子； 硝基； C !〜 C 6院基； C ,〜C 4鹵化烷基； C 1〜C 6院氧基·， C !〜C 4鹵素化烷氧基； 1280876 C 1〜C 4院基一對胺基苯礦基， C 1〜C 4院基一氧基—簾基， 羧基； 可具有C i〜C 4鹵化烷基之5至6員非芳香族雜環 基（該雜環基爲含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原 子）; 可具有選自鹵素原子、氰基、C i〜C 4院基及c 1〜 C 4院氧基之基的C 6〜C 10芳基一氧基； 苯基； C i〜C 4烷基一羰基； Ci〜C4烷基一羰基—胺基； 可具有選自C i〜C 4烷基及苯基之基的胺基甲醯基 9 C 7〜C i 0芳烷基； C 3〜C 6環烷基； C 7〜C 10芳院基一氧基； 氰基； 具有C 1〜C 4院基—氧基一鑛基之c 1〜C 4院基； C i〜C 4鹵化烷基一對胺基苯磺基； C i〜C 4鹵化烷基一磺醯基； C 2〜C 4炔基； 苯甲醯基； 具有C 1〜C 4院基之胺礦釀基； C 1〜C 4院基一擴醯基； -2 - 1280876 具有c ,〜（：4烷基之苯磺醯基一胺基； 可具有运自C 1〜C 4院基、C 1〜C 4鹵化院基及苯 基之基的5員雜芳基（該雜芳基爲含有1至2個選自氮原 子及氧原子之雜原子）； 可具有鹵素原子之C 1〜C 4伸烷基二氧基； 羥基； 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4烷基之基的苯磺醯 基；以及 C i〜C 8伸烷基 之基）、或 5至13員的雜芳基（該雜芳基爲含有1至3個選自氮 原子、氧原子及硫原子之雜原子，可具有選自 鹵素原子； 氰基； C 1〜 C 4院基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子、C 1〜C 4烷氧基及c 1〜C 4 鹵化烷基之基的苯基； C 1〜C 4院基一鑛基， 苯甲醯基； 可具有選自錢基及C 1〜C 4院基一氧基一鐵基之基 的C 1〜C 4院基； C 1〜C 4院基一氧基一幾基； 可具有選自c 1〜C 4院基及苯基之基的6員非芳香 -3- 1280876 族雜環基（該雜環基爲含有1至2個選自氮原子及氧原子 之雜原子）； C 7〜C 10芳院基； 可具有選自C 1〜C 4烷基及c 7〜C 10芳烷基之基 的胺基甲醯基； 羧基； C 1〜C 4伸院基； 5員雜芳基（該雜芳基爲含有1個氧原子）：以及 參 C 1〜C 4院氧基 之基）， 環Z表示式一〇一 A (式中，A與上述定義相同）及 式一 X — E (式中，X及E與上述定義相同）所示基以外 更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基；
C 1〜C 4院氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、C i〜C 4烷基一氧基—羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4快基； C i〜C 4鹵化烷基； 可具有選自鹵素原子及C 1〜C 4鹵化烷基之基的苯 -4 - 1280876 基； C 7〜C i 0芳烷基； 可具有選自羥基、C i〜C 4烷氧基一亞胺基及c 7〜 C 10方院基—氧基一亞0女基之基的C 1〜C 4院基’ 可具有c i〜C 4烷基之5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； C 1〜C 4院基一羰基； 可具有c 7〜C 1G芳烷基之6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基； 可具有C i〜c 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C !〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c iwC 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、C i〜C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基之脲基； 可具有苯基的硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳 基含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及 羥基之基的C 6〜C i 〇芳烴基〕。 -5- 1280876 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中A表示 氫原子或乙醯基， E表示2，5-二取代苯基（該取代基表示選自 鹵素原子； 硝基； C 1〜C 4院基； C i〜C 4鹵化烷基； C 1〜C 4院氧基； C PC4鹵素化烷氧基； C i-C*烷基一對胺基苯磺基； 可具有C 4鹵化烷基之5至6員非芳香族雜環 基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子 );以及可具有選自鹵素原子、氰基、C i〜C 4烷基及 C i〜C 4烷氧基之基的C 6〜C 1G芳基一氧基之基；但 ，該取代基之至少1個爲三氟甲基）， 環Z表示式一〇一 A (.式中，A與上述定義相同）及 式一 X — E (式中，X及E與上述定義相同）所示基以外 更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基； 氨基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、c i〜C 4烷基一氧基一羰 -6 - 1280876 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（c i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C i 〇芳烷基； 可具有選自羥基、C i-C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 c 1G芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i-C 4烷基； 可具有c i-C 4烷基的5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； 烷基一羰基； 可具有C 7〜C 1G芳烷基的6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基爲含有1個氮原子） 羧基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基， 可具有c i〜C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有C 1〜C 4鹵化院基的苯基及可具有選自C 1〜 C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、c i〜C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 1280876 基， 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳 基爲含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及 羥基之基的苯環。 3.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中表示氫 原子， E表示2，5-二取代苯基（該取代基表示選自 鹵素原子； 硝基； C 1〜C 4院基； C i〜C 4鹵化烷基； C i〜C 4烷氧基； C 4鹵素化烷氧基； C i〜C 4烷基一對胺基苯磺基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基的5至6員非芳香族雜環 基（該雜環基爲含有1至2個選自氮原子及氧原子的雜原 子）；以及 可具有選自鹵素原子、氰基、C i-C 4烷基及C C 4烷氧基之基的C 6〜C 1G芳基一氧基之基；但，該取 代基之至少1個爲三氟甲基）， 含有環Z的下述部分結構式（I z - 1 ): -8- 1280876
(式中，1^2表示可具有選自 氫原子； 鹵素原子； 硝基； 氰基； C i〜C 4烷氧基； C C 8烷基；
可具有選自苯基、氰基、C 1〜C 4院基一氧基一類 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（c i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及c i〜C 4鹵化烷基之基的苯
C 7〜C 10芳院基； 可具有選自羥基、C i〜C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C 10芳院基一氧基一亞胺基之基的C 1〜C 4院基； -9 - 1280876 可具有C i〜C 4烷基的5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； C 1〜C 4院基—碳基； 可具有c 7〜C 1G芳烷基的6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基爲含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基爲含有1個氮原子） 羧基； C 1〜C 4院基一氧基—類基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C i〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i-C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、C rC 4烷基—簾基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基之脲基； 可具有苯基之硫代脲基；或 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳 基爲含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基）。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中R 2表 示鹵素原子， E表示選自下述「取代基群5 — 3 e」之基； 〔取代基群（5 - 3 e〕2 —氯一 5—（三氟甲基）苯基 -10- 1280876 、2，5—雙（三氟甲基）苯基、2 —氟一 5—(三氟甲基） 苯基、2 —硝基一 5—(三氟甲基）苯基、2 —甲基—5—( 三氟甲基）苯基、2—甲氧基一 5— （三氟甲基）苯基、2 一甲基對胺基苯磺基一 5 - （三氟甲基）苯基、2— （1一 吡咯烷）一 5 - （三氟甲基）苯基、2 —嗎啉代一 5 —（三 氟甲基）苯基、2—溴一 5— （二氟甲基）苯基、2— (2— 萘氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2 —（2，4 一二氯苯氧 基）—5—(三氟甲基）苯基、2— 〔4—(三氟甲基）哌 啶基—1—基〕—5—(三氟甲基）苯基、2— (2，2，2 — 三氟乙氧基）一5— （三氟甲基）苯基、2— (2 —甲氧基 苯氧基）—5—(三氟甲基）苯基、2— (4—氯—3，5 — 二甲基苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基、2—六氫吡啶一 5—(三氟甲基）苯基、2—（4 —甲基苯氧基）一 5—（三 氟甲基）苯基、2—（4 一氯苯氧基）一 5 — （二氟甲基） 苯基、2 -（4 一氰基苯氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2 一（4一甲氧基苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基。 5.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中R z表 示鹵素原子，E表示2，5 -雙（三氟甲基）苯基。 6如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中R 2表 示溴原子，E表示2，5—雙（三氟甲基）苯基。 7.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中E表示 2，5—雙（三氟甲基）苯基。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中A表示 氫原子或乙醯基， -11 - 1280876 E表示3，5 —二取代苯基（該取代基表示選自 鹵素原子； C 1〜C 4鹵化烷基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 4院基一氧基—擬基；以及 羧基 之基；但，該取代基之至少1個爲三氟甲基）， 環Z表示式一 0 — A (式中，A與上述定義相同）及 式一 X - E (式中，X及E與上述定義相同）所示基以外 更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基； 氰基； C 1〜C 4院氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、c i〜C 4烷基一氧基一羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4快基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及c i〜C 4鹵化烷基的基之苯 基； C 7〜C 10芳院基； 可具有選自羥基、C i〜C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 -12- 1280876 C 1Q芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i〜C 4烷基； 可具有c i〜C 4烷基之5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； C i〜C 4烷基一羰基； 可具有C 7〜C ίο芳院基之6員非芳香族雜環一鑛基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 烷基一氧基一羰基； 可具有C i〜c 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C C 4烷基的基之胺基甲醯基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、C i〜C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基的基之胺 基； 可具有苯基之脲基； 可具有苯基的硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基之基的苯基 一重氮基；以及 羥基 之基的苯環。 9 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中a表示 氫原子，E表不3，5-二取代苯基（該取代基表示選自 -13- 1280876 鹵素原子； C 1〜C 4鹵化院基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 4院基—氧基—鑛基；以及 羧基 之基；但，該取代基之至少1個爲三氟甲基）， 含於環Z的下述部分結構式（I z — 1 ):
(式中，R z表示 氫原子； 鹵素原子； 硝基； 氛基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、c i〜C 4烷基一氧基一羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜c 4烷基）甲矽烷基之 14- 1280876 基的C 2〜c 4炔基； C !〜C 4鹵化烷基； 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C 1Q芳烷基； 可具有選自羥基、C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C 1G芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i-C 4烷基； 可具有C 4烷基之5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； C 1〜C 4院基—鑛基； 可具有c 7〜C 1G芳烷基之6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 竣基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基； 可具有c i-C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自c 1〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自c C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自C i〜C 4烷基、C I〜C 4烷基—羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基之脲基； 可具有苯基的硫代脲基；或 -15- 1280876 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳 基爲含有1個氮原子）之基的苯基一重氮基）。 10·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中r z表 不齒素原子， E表示選自下述「取代基群6-5 e」之基； 〔取代基群6 — 5 e〕3，5一雙（三氟甲基）苯基、3 一氟一 5— （三氟甲基）苯基、3 —溴—5_ (三氟甲基） 苯基、3—甲氧基一 5—（三氟甲基）苯基、3 一甲氧基羰 基一 5- （三氟甲基）苯基、3 一羧基一5_ (三氟甲基） 苯基。 1 1.如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中R 2 表示鹵素原子，E表示3，5—雙（三氟甲基）苯基。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中R 2 表示氯原子，E表示3，5〜雙（三氟甲基）苯基。 1 3 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，e表示3， 5—雙（三氟甲基）苯基。 1 4·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中A表 示氫原子或乙醯基，E表示單取代噻唑一 2-基或二取代 噻唑一2-基（該取代基表示選自 鹵素原子； 氰基； C 1〜C 4院基； C 1〜C 4鹵化烷基； 4 可具有選自鹵素原子、c i〜C 4烷氧基及C i〜C -16- 1280876 鹵化烷基之基的苯基； C 1〜C 4院基—簾基； 苯甲醯基； 可具有選自殘基及C 1〜C 4院基一氧基一鑛基之基 的C 1〜C 4院基； C 1〜C 4院基一氧基一擬基； 可具有選自c i〜C 4烷基及苯基之基的6員非芳香 族雜環基； C 7〜C 10芳院基； 可具有選自c i〜C 4烷基及C 7〜C 1G芳烷基之基 的胺基甲醯基；以及 羧基 之基）， 環Z表示式一〇一 A (式中，A與上述定義相同）及 式一 X— E (式中，X及E與上述定義相同）所示基以外 更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基； 氰/基； C 1〜C 4院氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、C i〜C 4烷基一氧基一羰 基及羧基之基的c 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 -17- 1280876 基的C 2〜C 4快基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及C !〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C i 〇芳烷基； 可具有選自羥基、C i-C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C 1()芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i〜c 4烷基； 可具有c i〜C 4烷基的5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； C 1〜C 4院基一幾基； 可具有c 7〜C 1G芳烷基之6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自c C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自C 1〜C 4院基、c 1〜C 4院基一幾基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的硫代脲基； -18- 1280876 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳 基含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及 羥基 之基的苯環。 15.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中A表 示氫原子， E表示單取代噻唑一 2-基或二取代噻唑一 2-基（該 取代基表示選自 φ 鹵素原子； 氰基； C i〜C 4烷基； C i〜C 4鹵化烷基； C 4烷氧基及C i〜C 4
4院基-氧基-鐵基之基 可具有選自鹵素原子、c i 鹵化烷基之基的苯基； C 1〜C 4院基一羯基； 苯甲醯基； 可具有選自羧基及c i〜C 的C 1〜C 4院基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基； 可具有選自c i〜C 4烷基及苯基之基的6員非芳香 族雜環基； C 7〜C i 〇芳烷基； 可具有選自c i〜C 4烷基及C 7〜C 1G芳烷基之基 的胺基甲醯基；以及 -19· 1280876 羧基 之基）， 含有環Z之下述部分結構式（I z - 1 ):
(I Z-1) 爲下述式（I z — 2 ): \〇
(I Z-2) (式中，R z表示 氫原子； 鹵素原子； 硝基； 氰基；
C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、C i〜C 4烷基一氧基一羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（c 1〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C i〜C 4鹵化烷基； 可具有選自鹵素原子及c i-C 4鹵化烷基之基的苯
-20- 1280876 C 7〜c 10芳院基； 可具有選自羥基、C i〜C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C 1G芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i〜C 4烷基； 可具有c iwC 4烷基之5至9員雜芳基（該雜芳基 爲含有1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子）； C 4烷基一羰基；
可具有C 7〜C 1G芳烷基之6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基—氧基—鑛基 可具有C i〜C 4鹵化烷基苯基及可具有選自C !〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C !〜
C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自C i〜C 4烷基、C i〜C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的硫代脲基；或 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳 基含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基）。 ! 6.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中R z 表示鹵素原子， -21 - 1280876 E表示下述「取代基群5— 8e」及「取代基群ά — 9e J •’ 〔取代基群8e〕5 —溴—4一〔 （1，1—二甲基） 乙基〕噻唑一 2-基、5 —溴一 4—(三氟甲基）噻唑一 2 — 基、5 —氰基一 4—〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑一 2 — 基、5 —甲基噻唑—2_基、4，5 —二甲基噻唑一2 —基、5 —甲基—4 一苯基噻唑一 2 —基、5— (4—氟苯基）一 4一 甲基噻唑一2 —基、4 —甲基一 5—〔3—(三氟甲基）苯基 〕噻唑一2 —基、4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5 —乙 基噻唑一 2-基、4 一乙基—5—苯基噻唑—2-基、4 —異 丙基—5 -苯基噻唑一 2 —基、4一丁基—5 -苯基噻唑一 2 —基、4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5— 〔 （2，2 —二 甲基）丙醯基〕噻唑一 2—基、4一 〔 （1，1—二甲基）乙 基〕—5 — （乙氧基羰基）噻唑一 2 -基、4一〔 （1，1 — 二甲基）乙基〕一5 —六氫吡啶噻唑—2 —基、4一〔 （1， 1—二甲基）乙基〕一5 —嗎啉代噻唑一 2 —基、4一〔 （1 ，1 一二甲基）乙基〕一 5- （4_甲基哌嗪基一 1 一基）噻 唑一 2 —基、4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕—5— (4—苯 基哌嗪基一 1 一基）噻唑一 2 —基、5-羧基甲基一 4 一苯基 噻唑—2 —基、4，5_二苯基噻唑一2—基、4 一苯甲基—5 一苯基噻唑一 2-基、5—苯基一 4一（三氟甲基）噻唑一 2 —基、5 —乙醯基—4 —苯基噻唑—2 —基、5 —苯甲醯基一 4 —苯基噻唑一 2—基、5 -乙氧基羰基一 4 —苯基噻唑一 2 一基、5 -乙氧基羰基一 4—(五氟苯基）噻唑一 2—基、5 -22- 1280876 —甲基胺基甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2-基、5—乙基胺基 甲醯基—4 一苯基噻唑一 2-基、5 -異丙基胺基甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2-基、5—（2—苯基乙基）胺基甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2—基、5 —乙氧基羰基—4—(三氟甲基） 噻唑一2 —基、5 —羧基一4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕
噻唑一2 —基、5—(乙氧基羰基）甲基一4 —苯基噻唑—2 一基、5-羧基—4 一苯基噻唑—2-基、5 -丙基胺基甲醯 基—4 一苯基噻唑一 2-基， 〔取代基群（5— 9e〕4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕 噻唑一 2-基、4 一苯基噻唑一 2 —基、4—〔3，5-雙（三 氟甲基）苯基〕噻唑一 2-基、4— (2，4 一二氯苯基）噻 唑—2 —基、4_ (3，4 一二氯苯基）噻唑—2 —基、4—〔 4一（三氟甲基）苯基〕噻唑一 2—基、4— (2，5 —二氟
苯基）噻唑一 2 —基、4— (4 —甲氧基苯基）噻唑—2 —基 、4—〔3—(三氟甲基）苯基〕噻唑一 2—基、4—(五氟 苯基）噻唑一 2 —基。 17.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中R 2 表示鹵素原子， E 表不 4—〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5—〔 （2’ 2 一二甲基）丙醯基〕噻唑一 2—基。 1 8 .如申請專利範圍第1項至第1 7項中任一項之醫藥 組成物，其具有胰島素抵抗性改善作用、高胰島素血症改 善作用、及/或高血糖改善作用。 -23-
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