KR20110002472A - 융합 고리 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만 등의 예방제 또는 치료제와 같은 약학 제제로서 유용한 글루코키나아제 활성화제를 제공하는 것을 목표로 한다. 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 (각각의 기호는 명세서에서 정의됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 함유하는 글루코키나아제 활성화제를 제공한다.

Description

융합 고리 화합물 및 이의 용도 {FUSED RING COMPOUNDS AND USE THEREOF}

본 발명은 글루코키나아제 활성 작용을 가지며 당뇨병 등의 치료제로서 유용한 융합 고리 화합물에 관한 것이다.

글루코키나아제 (때때로 본 명세서에서 GK 로 축약됨) (EC2.7.1.1) 는 포유류에서 발견되는 네 종류의 헥소키나아제 중 하나이며, 또한 헥소키나아제 IV 로 지칭된다. GK 는 당 분해의 제 1 단계인 글루코오스의 글루코오스-6-포스페이트로의 전환을 촉진하는 효소이다. GK 는 주로 췌장 β 세포 및 간에 존재하며, 글루코오스-자극된 인슐린 분비를 정의하는 세포외 글루코오스 농도의 감각기로서 췌장 β 세포에서 작용한다. 간에서는, GK 의 효소 반응은 속도 결정 인자가 되며 글리코겐 합성 및 당 분해를 조절한다. GK 외에 세 가지 헥소키나아제 (I, II, III) 는 1 mM 이하의 글루코오스 농도에서 최대 효소 활성에 도달한다. 반대로, GK 는 글루코오스에 대해 낮은 친화성을 나타내며, 생리학적 혈당치에 가까운 Km 값 8-15 mM 을 갖는다. 따라서, 세포내 글루코오스 대사의 GK-매개 촉진이 발생하며, 이는 정상 혈당치 (5 mM) 에서 식후 고혈당 (10-15 mM) 으로의 혈당치 변화에 상응한다.

GK 가 췌장 β 세포 및 간세포에서 글루코오스 감각기로서 작용한다는 [Matschinsky et al. in 1984] 에 의해 제안된 가설은 최근 글루코키나아제 트랜스제닉 마우스의 분석에 의해 입증되었다 (J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, 30253-30256 페이지; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, 22564-22569 페이지; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, 22570-22575 페이지; NIPPON RINSHO, 2002, vol. 60, 523-534 페이지; 및 Cell, 1995, vol. 83, 69-78 페이지 참조). 즉, GK 이형접합체 결핍 마우스는 고혈당 상태를 나타내었으며, 또한 글루코오스-자극 인슐린 분비 반응에 대한 장애를 나타내었다. GK 동형접합체 결핍 마우스는 두드러진 고혈당 및 요당의 출현과 함께 출생 후 얼마 지나지 않아 사망한다. 한편, GK 과발현된 마우스 (이형 타입) 는 감소된 혈당치, 증가된 혈당 제거율, 증가된 간 글리코겐 함량 등을 나타내었다. 이러한 발견으로부터, GK 가 전신 글루코오스 항상성에 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 명백해졌다. 즉, 감소된 GK 활성은 인슐린 분비 실패 및 낮은 간 글루코오스 대사를 일으켜, 이는 악화된 글루코오스 내성 및 당뇨병으로 진전된다. 거꾸로, 과발현으로 인한 GK 활성화 또는 증가된 GK 활성은 촉진된 인슐린 분비 및 촉진된 간 글루코오스 대사를 일으켜, 이는 글루코오스의 전신 사용을 증가시켜 글루코오스 내성을 향상시킨다.

또한, 이는 GK 가 또한 인간에서 글루코오스 감각기로서 역할하며, 글루코오스 항상성에 있어서 중요한 역할을 한다는, 주로 MODY2 (청소년기의 성숙기 당뇨병 (Maturity Onset Diabetes of the Young)) 의 부류에서의 GK 유전자 이상에 대한 보고서의 분석으로부터 명백해졌다 (Nature, 1992, vol. 356, 721-722 페이지 참조). GK 유전자 이상에서는, 글루코오스에 대한 GK 의 감소된 친화성 (증가된 Km 값) 및 감소된 Vmax 로 인해, 인슐린 분비의 혈당 역치값이 증가하고 인슐린 분비 능력이 감소한다. 간에서는, 감소된 GK 활성으로 인해, 감소된 글루코오스 흡수, 촉진된 글루코오스 신생합성, 감소된 글리코겐 합성 및 간 인슐린 내성이 관찰된다. 한편, GK 활성이 증가하는 돌연변이를 갖는 부류가 또한 발견되었다. 이러한 부류에서는, 증가된 혈장 인슐린 농도와 관련된 공복 저혈당이 관찰된다 (New England Journal Medicine, 1998, vol. 338, 226-230 페이지 참조).

상기 언급한 바와 같이, GK 는 인간을 포함하는 포유류에서 글루코오스 감각기로서 작용하며, 혈당 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 한편, GK 의 글루코오스 감각기 시스템을 이용하는 혈당 조절은 많은 타입 2 당뇨병 환자에서 당뇨병을 치료하기 위한 새로운 길을 여는 것으로 고려된다. 특히, GK 활성화 물질이 췌장 β 세포에서의 인슐린 분비 촉진 작용 및 간에서의 글루코오스 흡수 촉진 및 글루코오스 방출 억제 작용을 나타내는 것으로 예측되기 때문에, 이는 타입 2 당뇨병에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용할 것이다.

최근, 췌장 β 세포 유형 글루코키나아제가 랫트 뇌의 섭식 중추 (복내측 시상하부 (Ventromedial Hypothalamus): VMH) 에서 국소적으로 발현된다는 것이 명백해졌다. VMH 에 존재하는 신경 세포의 서브세트는 글루코오스 반응성 뉴런으로 지칭되며, 체중 조절에서 중요한 역할을 한다. 전기생리학적 실험에서, 뉴런은 글루코오스 농도 (5-20 mM) 에서의 생리학적 변화에 반응하여 활성화된다. 그러나, 췌장 β 세포에서의 인슐린 분비의 경우에서와 같이 (췌장 β 세포와 간에 있어서 상이함) VHM 의 글루코오스 농도 감각기 시스템이 글루코키나아제에 의해 매개되는 메카니즘을 갖는 것으로 추측되기 때문에, VHM 의 글루코키나아제를 활성화시킬 수 있는 약학 제제는 혈당 교정 효과 뿐 아니라 비만 개선의 가능성을 제공한다.

상기 언급된 바와 같이, GSK 를 활성화시킬 수 있는 약학 제제는 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용하다.

인돌 화합물로서, 하기의 화합물이 보고되었다.

(1) 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 당뇨병 등의 치료에 유용한 글루코키나아제 활성화제인 것이 보고되었다 (WO 2005/049019 (PTL 1)):

[식 중,

R¹,R²,R³,R⁴,R⁶ 및 R⁷ 은 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, -CN, -OH, -COOH, -CF₃, -NR¹⁰R¹¹ (식 중, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로, 수소 원자, C_{1 -6} 알킬기, -CO-C_1-6 알킬, 카르복시-C_{1 -6} 알킬, -C-C_{1 -6} 알킬-COOH, -SO₂CH₃, 아릴기 등임), C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -8} 시클로알킬기, 헤테로아릴기 등이고;

R⁵ 는 C_{1 -6} 알킬기 등이고;

A 는 임의 치환된 티아졸릴 등임].

(2) 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 글루코키나아제 활성화제인 것이 보고되었다 (WO 2006/112549 (PTL 2)):

[식 중,

고리 A 는 임의 치환된 6-원 고리이고,

W 는 O, S(O)_m (식 중, m 은 0, 1 또는 2 임), CR⁵R⁶ (식 중, R⁵ 및 R⁶ 은 독립적으로, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기임), 또는 NR⁷ (식 중, R⁷ 은 수소 원자임) 또는 R^3'-Y' (식 중, R^3' 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 머캅토기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, Y' 는 결합, CO, S(O)_q {상기 q 는 0, 1 또는 2 임} 임) 또는 CR^8'R^{9' (식 중,} R^8' 및 R^9' 는 독립적으로, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기임) 이고,

Y 는 결합, CO, S(O)_p (식 중, p 는 0, 1 또는 2 임), 또는 CR⁸R⁹ (식 중, R⁸ 및 R⁹ 는 독립적으로, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬임) 이고,

R³ 은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 머캅토기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,

Z 는 결합, CO, O, S(O)_n (식 중, n 은 0, 1 또는 2 임), 또는 NR¹⁰ (식 중, R¹⁰ 은 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기임) 이고,

R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 머캅토기이고,

R² 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 머캅토기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나,

R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성함].

(3) 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 당뇨병, 비만 등의 치료에 유용한 글루코키나아제 활성화제인 것이 보고되었다 (WO 2007/037534 (PTL 3)):

[식 중,

R¹ 은 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고;

R¹¹ 은 임의 치환된 아릴기, 5- 내지 7-원 지방족 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;

R² 는 포르밀, OH, C_{1 -6} 알킬기, -CH_{3 - a}F_a, -OCH_{3 - a}F_a (식 중, a 는 1 내지 3 임), 아미노, 시아노, 할로겐 원자 또는 -(CH₂)_1-4-OH 이고;

R³ 은 C_{1 -6} 알킬기, -(CH₂)_1-6-OH, -C(O)-OC_{1 -6} 알킬, -(CH₂)_1-6-OC_{1 -6} 알킬, -(CH₂)_1-6-NH₂, 시아노, -C(O)-C_{1 -6} 알킬, 할로겐 원자, C_{2 -6} 알케닐기, -O-C_{1 -6} 알킬, -COOH 또는 OH 이고;

R⁴ 는 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기이고;

Y 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;

Z₁ 은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 S(O)₂- 이고;

Z₂ 는 -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂- 또는 -CH₂- (할로겐 원자, C_{1 -6} 알킬기 등에 의해 임의 치환됨), 또는 단일 결합이고;

Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄ 중 둘 이상은 독립적으로 탄소 원자이고, 나머지는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;

고리 A 는 헤테로아릴기이고;

X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;

m 은 0 내지 2 이고;

q 는 0 내지 2 임].

그러나, 상기 언급된 종래 문헌 중 어디에도 하기 화학식 (I) 이 개시되지 않는다.

인용 목록

특허 문헌

PTL 1: WO 2005/049019

PTL 2: WO 2006/112549

PTL 3: WO 2007/037534

발명의 요약

본 발명의 목적은, 당뇨병, 비만 등의 예방제 또는 치료제 등과 같은 약학 제제로서 유용한 글루코키나아제 활성화제를 제공하는 것이다.

본 발명자는 집중적인 연구를 수행하여, 예기치 않게 우수한 글루코키나아제 활성 작용 뿐 아니라 안정성 등과 같은 약학 생성물로서 우수한 특성을 가지며 약학 제제로서 안전하고 유용할 수 있어, 본 발명을 완결시키는, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (I) 로서 축약됨) 을 발견하였다:

[식 중,

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이고;

R¹ 은 치환된 메틸기, 임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기, 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],

단, N-메틸-4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]-2-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-아민은 제외됨.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이고;

R¹ 은 치환된 메틸기, 임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기, 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],

단, N-메틸-4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]-2-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-아민은 제외됨;

[2] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이고;

R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],

단, N-메틸-4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]-2-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-아민은 제외됨;

[3] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 C_{1 -6} 알킬기임) 이고;

R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임];

[4] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂ 이고;

R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임];

[5] 고리 A 가 벤젠인 상술한 [1] 의 화합물;

[6] 고리 B 가 임의 치환된 5-원 질소-함유 헤테로사이클인 상술한 [1] 의 화합물;

[7] W¹ 및 W² 가 모두 O 인 상술한 [1] 의 화합물;

[8] R¹ 이 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기인 상술한 [1] 의 화합물;

[9] R² 가 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기인 상술한 [1] 의 화합물;

[10] R³ 이 수소 원자인 상술한 [1] 의 화합물;

[11] 하기와 같은, 상술한 [1] 의 화합물:

고리 A 가 벤젠이고,

고리 B 가 임의 치환된 5-원 질소-함유 헤테로사이클이고,

W¹ 및 W² 가 모두 O 이고,

R¹ 이 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,

R² 가 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기이고,

R³ 이 수소 원자임;

[12] 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 [이하, 화합물 (II) 로서 축약됨]:

[식 중,

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂ 이고;

R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임];

[13] 2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 또는 이의 염;

[14] 2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 또는 이의 염;

[15] 2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올 또는 이의 염;

[16] N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드 또는 이의 염;

[17] 2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 또는 이의 염;

[18] N-[2-히드록시프로필]-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드 또는 이의 염;

[19] 상술한 [1] 의 화합물의 전구약물;

[20] 상술한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 글루코키나아제 활성화제;

[21] 상술한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학 제제;

[22] 당뇨병 또는 비만의 예방제 또는 치료제인 상술한 [21] 의 약학 제제;

[23] 상술한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 당뇨병 또는 비만의 예방 또는 치료 방법;

[24] 당뇨병 또는 비만의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 상술한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도; 등.

발명의 효과

화합물 (I) 이 우수한 글루코키나아제 활성 작용을 가지기 때문에, 화합물 (I) 는 당뇨병, 비만 등의 예방제 또는 치료제 등과 같은 약학 제제로서 유용하다.

[발명의 상세한 설명]

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "C_{1 -3} 알킬렌디옥시기" 는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 의미한다.

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "C_{1 -6} 알킬기" 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "C_{2 -6} 알킬기" 는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "C_{1 -6} 알콕시기" 는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기" 는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 의미한다.

달리 명기하지 않는 한, 본 명세서에서의 "C_{1 -6} 알킬-카르보닐기" 는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 이소펜타노일, 헥사노일 등을 의미한다.

화학식에서의 각각의 기호를 하기에 상세히 기재한다.

R¹ 은 치환된 메틸기, 임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기, 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다.

R¹ 에 대한 "치환된 메틸기" 의 "메틸" 및 "임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기" 의 "C_{2 -6} 알킬기" 는 임의로는, 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다.

치환기의 예에는 하기가 포함된다:

(1) C_{3 -10} 시클로알킬기 (예를 들어 시클로프로필, 시클로헥실);

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 (예를 들어 페닐, 나프틸):

(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기, 및

(d) 할로겐 원자;

(3) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 인돌릴):

(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기, 및

(d) 할로겐 원자;

(4) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 테트라히드로푸릴, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥솔릴, 디옥솔라닐, 1,3-디히드로-2-벤조푸라닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐):

(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기,

(d) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기,

(e) C_{1 -6} 알킬술포닐기,

(f) 옥소기, 및

(g) 할로겐 원자;

(5) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 단일- 또는 이중-치환된 아미노기:

(a) 히드록시기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기 (예를 들어 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(b) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기,

(c) 1 내지 3 개 C_{6 -14} 아릴기 (예를 들어 페닐) 로 임의 치환된 C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기,

(d) C_{6 -14} 아릴-카르보닐기 (예를 들어 벤조일),

(e) C_{7 -13} 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐),

(f) C_{1 -6} 알킬기, C_{6 -14} 아릴기 (예를 들어 페닐) 및 C_{7 -13} 아르알킬기 (예를 들어 벤질) 에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기,

(g) C_{1 -6} 알킬술포닐기 (예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐),

(h) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬기로 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴술포닐기 (예를 들어 벤젠술포닐, 1-나프탈렌술포닐, 2-나프탈렌술포닐),

(i) C_{7 -13} 아르알킬술포닐기 (예를 들어 벤질술포닐)

(j) 히드록시기 및 C_{1 -6} 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기 (예를 들어 시클로헥실),

(k) 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 트리아졸릴), 및

(l) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐);

(6) 아미디노기;

(7) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬-카르보닐기;

(8) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기;

(9) 1 내지 3 개 아미노기 [아미노기는 각각, C_{1 -6} 알킬기 및 방향족 헤테로시클릴-술포닐기 (예를 들어 티에닐술포닐) 에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환됨] 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들어 티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐);

(10) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들어 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 티오몰포리닐카르보닐, 1-옥시도티오몰포리닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오몰포리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐):

(a) 히드록시기,

(b) 1 내지 3 개 히드록시기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(c) 할로겐 원자,

(d) 카르복시기,

(e) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기,

(f) 아미노기, 및

(g) C_{1 -6} 알킬술포닐기;

(11) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬술포닐기 (예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐);

(12) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:

(a) 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시기, C_{1 -6} 알킬술포닐기 (예를 들어 메틸술포닐) 및 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 푸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(b) C_{6 -14} 아릴기 (예를 들어 페닐),

(c) C_{7 -13} 아르알킬기 (예를 들어 벤질),

(d) C_{1 -6} 알콕시기,

(e) C_{3 -10} 시클로알킬기 (예를 들어 시클로프로필),

(f) C_{1 -6} 알킬술포닐기 (예를 들어 메틸술포닐),

(g) 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 트리아졸릴, 테트라졸릴), 및

(h) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 테트라히드로피라닐);

(13) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 티오카르바모일기;

(14) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 술파모일기;

(15) 카르복시기;

(16) 히드록시기;

(17) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알콕시기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기, 및

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기;

(18) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{2 -6} 알케닐옥시기 (예를 들어 에테닐옥시);

(19) C_{3 -10} 시클로알킬옥시기 (예를 들어 시클로헥실옥시);

(20) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{7 -13} 아르알킬옥시기 (예를 들어 벤질옥시);

(21) C_{6 -14} 아릴옥시기 (예를 들어 페닐옥시, 나프틸옥시);

(22) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);

(23) 머캅토기;

(24) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬티오기 (예를 들어 메틸티오, 에틸티오):

(a) 할로겐 원자,

(b) C_{6 -14} 아릴기, 및

(c) 카르복시기;

(25) C_{6 -14} 아릴티오기 (예를 들어 페닐티오, 나프틸티오);

(26) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-티오기 (예를 들어 테트라졸릴티오);

(27) 술포기;

(28) 시아노기;

(29) 아지도기;

(30) 니트로기;

(31) 니트로소기;

(32) 할로겐 원자;

(33) C_{1 -6} 알킬술피닐기 (예를 들어 메틸술피닐);

(34) C_{3 -10} 시클로알킬-C_{1 -6} 알킬옥시기 (예를 들어 시클로프로필메틸옥시);

(35) C_{1 -3} 알킬렌디옥시기;

(36) 1 내지 3 개 아미노기 [아미노기는 각각, C_{1 -6} 알킬기 및 방향족 헤테로시클릴-술포닐기 (예를 들어 티에닐술포닐) 에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환됨] 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-카르보닐티오기 (예를 들어 인돌릴카르보닐티오);

(37) 포르밀기;

(38) 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (예를 들어 피리미딜옥시, 피라지닐옥시);

(39) C_{1 -6} 알킬술포닐옥시기 (예를 들어 메틸술포닐옥시);

(40) C_{2 -6} 알케닐-카르보닐기 (예를 들어 비닐카르보닐);

(41) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐옥시기 (예를 들어 몰포리닐카르보닐옥시);

(42) 디-tert-부틸페닐실릴옥시기; 등.

둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.

상술한 C_{3 -10} 시클로알킬기는 임의로는 벤젠 고리로 축합되어 융합 고리기를 형성한다. 융합 고리기의 예에는 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등이 포함된다. 또한, 상술한 C_{3 -10} 시클로알킬기는 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실, 아다만틸, 노르보르나닐 등과 같은 가교된 탄화수소기 등을 포함한다.

R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 는 임의로는, 치환가능 위치에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다.

치환기의 예에는 하기가 포함된다:

(1) R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기" 의 "C_{2 -6} 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기로서 예시되는 기;

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기:

(a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) 히드록시기,

(d) 카르복시기 및 C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알콕시기,

(e) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기,

(f) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기,

(g) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시),

(h) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:

(i) 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 아미노기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(ii) C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 아미노기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기,

(iii) C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬술포닐기, 및

(iv) C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기,

(i) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 티에닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 피리딜),

(j) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 및 옥소기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 테트라히드로푸라닐, 피페리디노, 피페라지닐, 몰포리닐, 디히드로옥사디아졸릴, 헥사히드로피라지노옥사지닐 (예를 들어 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐), 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐),

(k) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기:

(i) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 몰포리닐), C_{1 -6} 알콕시기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기, 및

(ii) C_{3 -10} 시클로알킬기 (예를 들어 시클로프로필, 시클로헥실),

(l) 1 내지 3 개 카르복시기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬술포닐기,

(m) 카르복시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 히드록시기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬티오기,

(n) C_{1 -6} 알킬기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 포스포노기,

(o) 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들어 몰포리닐카르보닐),

(p) 방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들어 티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐);

(q) 시아노기, 및

(r) 카르복시기 및 C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴옥시기;

(3) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{2 -6} 알케닐기 (예를 들어 에테닐, 1-프로페닐):

(a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 및

(d) 카르바모일기;

(4) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{7 -13} 아르알킬기 (예를 들어 벤질):

(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기, 및

(d) 할로겐 원자; 등.

둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기" 의 "C_{6 -14} 아릴기" 의 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 바이페닐릴 등이 포함된다. 이들 중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.

R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기" 의 "C_{6 -14} 아릴기" 는 임의로는, 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

R¹ 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예에는 방향족 헤테로시클릭기 및 비-방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.

방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 임의로는 산화됨) 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 및 융합 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합 방향족 헤테로시클릭기의 예에는 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리, 및 1 또는 2 개 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어 티오펜) 및 벤젠 고리에서 선택되는 1 또는 2 개 고리가 축합된, 융합 고리에서 유래하는 기 등이 포함된다.

방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예에는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 예컨대 푸릴 (예를 들어 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예를 들어 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들어 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예를 들어 2-피라지닐), 피롤릴 (예를 들어 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예를 들어 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어 4-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예를 들어 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일), 트리아졸릴 (예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예를 들어 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등;

융합 헤테로시클릭기 예컨대 퀴놀릴 (예를 들어 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예를 들어 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예를 들어 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예를 들어 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예를 들어 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예를 들어 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예를 들어 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들어 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예를 들어 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예를 들어 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예를 들어 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예를 들어 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예를 들어 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예를 들어 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 이미다조티아졸릴 (예를 들어 이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)피라졸로피리디닐 (예를 들어 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예를 들어 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예를 들어 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일) 등;

등이 포함된다.

비-방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 탄소 원자 외에 고리-구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 임의로는 산화됨) 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 융합 비-방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합 비-방향족 헤테로시클릭기의 예에는 4- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리, 및 1 또는 2 개 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진), 1 개 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어 티오펜, 테트라히드로티오펜) 및 벤젠 고리에서 선택되는 1 또는 2 개 고리가 축합된, 융합 고리에서 유래한 기, 상술한 기가 부분적으로 포화된 기 등이 포함된다.

비-방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 예컨대 테트라히드로푸라닐 (예를 들어 2-테트라히드로푸라닐), 피롤리디닐 (예를 들어 1-피롤리디닐), 피페리디닐 (예를 들어 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 몰포리닐 (예를 들어 몰포리노), 티오몰포리닐 (예를 들어 티오몰포리노), 1-옥시도티오몰포리닐 (예를 들어 1-옥시도티오몰포린-4-일), 1,1-디옥시도티오몰포리닐 (예를 들어 1,1-디옥시도티오몰포린-4-일), 피페라지닐 (예를 들어 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 헥사메틸레니미닐 (예를 들어 헥사메틸레니민-1-일), 옥사졸리디닐 (예를 들어 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예를 들어 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예를 들어 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예를 들어 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예를 들어 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예를 들어 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예를 들어 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예를 들어 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티옥소옥사졸리디닐 (예를 들어 2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일), 피라닐 (예를 들어 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예를 들어 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예를 들어 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예를 들어 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시도테트라히드로티오피라닐 (예를 들어 1-옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐 (예를 들어 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 피라졸리디닐 (예를 들어 피라졸리딘-1-일), 테트라히드로피리미디닐, 디옥사닐 (예를 들어 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일), 디옥세닐 (예를 들어 4H-1,3-디옥신-2-일, 4H-1,3-디옥신-4-일, 4H-1,3-디옥신-5-일, 4H-1,3-디옥신-6-일, 2,3-디히드로-1,4-디옥신-2-일, 2,3-디히드로-1,4-디옥신-5-일) 등;

융합 비-방향족 헤테로시클릭기 예컨대 디히드로인돌릴 (예를 들어 2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예를 들어 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예를 들어 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예를 들어 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예를 들어 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐), 테트라히드로벤조푸라닐 (예를 들어 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예를 들어 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로퀴놀리닐 (예를 들어 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예를 들어 1,4-디히드로프탈라진-4-일), 헥사히드로피라지노옥사지닐 (예를 들어 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐) 등; 등.

R¹ 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 임의로는, 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

R¹ 은 바람직하게는 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜)) 이다.

C_{6 -14} 아릴기 또는 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

(1) C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐),

(2) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸) 등, 특히 바람직하게는 C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐).

R¹ 은 보다 바람직하게는 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐) 로 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 이다.

또 다른 구현예에서는, R¹ 은 보다 바람직하게는 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 헤테로시클릭기 (바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜)) 이며 이들 각각은 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된다:

(1) C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐), 및

(2) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸).

구현예에서는, R¹ 은 특히 바람직하게는 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 헤테로시클릭기 (바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜)) 이며 이들 각각은 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐) 로 임의 치환된다.

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이다.

R² 에 대한 "임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기" 의 "C_{1 -6} 알킬기" 는 임의로는, 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기" 의 "C_{2 -6} 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

R² 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R² 는 바람직하게는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필) 이다.

C_{1 -6} 알킬기에 대한 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

(1) C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐),

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴):

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 및

(b) C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸),

(3) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐),

(4) 히드록시기,

(5) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),

(6) 디-tert-부틸페닐실릴옥시기 등.

R² 는 보다 바람직하게는, 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필) 이다:

(1) C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐),

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴):

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 및

(b) C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸),

(3) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐),

(4) 히드록시기,

(5) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(6) 디-tert-부틸페닐실릴옥시기.

R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.

R³ 은 바람직하게는 수소 원자이다.

고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이다.

고리 A 에 대한 "임의 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리" 의 예에는 벤젠, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 6-원 방향족 헤테로사이클 및 6-원 비-방향족 헤테로사이클이 포함된다.

6-원 방향족 헤테로사이클의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서 예시되는 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 기 중 6-원 고리, 특히 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등이 포함된다.

6-원 비-방향족 헤테로사이클의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서 예시되는 비-방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 기 중 6-원 고리, 특히 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 1-옥시도테트라히드로티오피란, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 디옥산 등이 포함된다.

고리 A 에 대한 "임의 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리" 는 바람직하게는 벤젠이다.

고리 A 에 대한 "임의 추가 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리" 는 임의로는, -W¹-R¹ 및 -W²-R² 외에, 치환가능한 위치에서 1 또는 2 개 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

"6-원 고리" 에 대한 치환기의 바람직한 예에는 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 등이 포함된다.

고리 A 는 바람직하게는, -W¹-R¹ 및 -W²-R² 외에, 1 내지 3 개 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 로 임의 치환된 6-원 고리 (바람직하게는 벤젠) 이다.

고리 A 는 보다 바람직하게는, -W¹-R¹ 및 -W²-R² 를 제외하고 치환기를 갖지 않는 6-원 고리 (바람직하게는 벤젠) 이다.

고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이다.

고리 B 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클" 의 "5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클" 의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 에 상응하는 고리 중에서, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리, 특히 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피롤린, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진, 피롤리딘, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 헥사메틸렌이민, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 티아졸린, 이미다졸린, 디히드로옥사디아졸린, 피라졸리딘, 테트라히드로피리미딘 등이 포함된다.

고리 B 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클" 의 "5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클" 은 바람직하게는 5-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린, 티아졸, 티아디아졸), 보다 바람직하게는 5-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린) 이다.

고리 B 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클" 의 "5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클" 은 임의로는, 치환가능한 위치에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 2 개의 치환기는 "임의 치환된 고리" 로부터 단일 원자 또는 인접 원자들에 함께 결합한다.

"임의 치환된 고리" 의 "고리" 의 예에는 C_{3 -10} 시클로알칸, C_{3 -10} 시클로알켄, C_4-10 시클로알카디엔, C_{6 -14} 아릴기, 헤테로사이클 등이 포함된다.

C_{3 -10} 시클로알칸의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_3-10 시클로알킬기" 에 상응하는 고리가 포함된다.

C_{6 -14} 아렌의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기" 의 "C_{6 -14} 아릴기" 에 상응하는 고리가 포함된다.

헤테로사이클의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서 예시되는 방향족 헤테로시클릭기 및 비-방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리가 포함된다.

C_{3 -10} 시클로알켄의 예에는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등이 포함된다.

C_{4 -10} 시클로알카디엔의 예에는 1,3-시클로펜타디엔, 1,3-시클로헥사디엔, 1,4-시클로헥사디엔, 1,3-시클로헵타디엔 등이 포함된다.

"임의 치환된 고리" 의 "고리" 는 임의로는, 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 "C_{3 -10} 시클로알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 둘 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸):

(a) 히드록시기,

(b) 카르바모일기,

(c) 카르복시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 및

(e) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐),

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐) 등.

또 다른 구현예에서는, 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소부틸):

(a) 히드록시기,

(b) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:

(i) 히드록시기 및 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸), 및

(ii) C_{3 -10} 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),

(c) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),

(d) 카르복시기,

(e) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),

(f) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐), 및

(g) 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는 몰포리닐카르보닐),

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐) 등.

고리 B 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된, 바람직하게는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 5-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린, 티아졸, 티아디아졸), 보다 바람직하게는 5-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린)) 이다:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸):

(a) 히드록시기,

(b) 카르바모일기,

(c) 카르복시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 및

(e) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐), 및

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐).

또 다른 구현예에서는, 고리 B 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된, 바람직하게는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 5-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린, 티아졸, 티아디아졸), 보다 바람직하게는 5-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린)) 이다:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소부틸):

(a) 히드록시기,

(b) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:

(i) 히드록시기 및 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸), 및

(ii) C_{3 -10} 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),

(c) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),

(d) 카르복시기,

(e) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),

(f) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐), 및

(g) 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는 몰포리닐카르보닐), 및

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐).

화학식 (I) 에서, 하기로 표시되는 구조는 하나의 통상적인 결합을 갖는 피롤 고리 및 고리 A 에 의해 형성된 바이사이클에서 유래하는 기를 의미한다 (즉, 축합됨).

바이사이클 형성에 포함되는, 고리 A 에 대한 결합 다중도 및 피롤 고리에 대한 결합 다중도는 동일하다. 예를 들어, 하기로 표시되는 구조:

가 하기로 표시되는 구조:

인 경우, 고리 A 는 "벤젠" 이다.

W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이다.

W¹ 및 W² 는 바람직하게는 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂ 이다.

W¹ 및 W² 는 보다 바람직하게는 둘 모두 O 이다.

화합물 (I) 은 N-메틸-4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]-2-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-아민을 포함하지 않는다.

화합물 (I) 은 바람직하게는 하기의 화합물이다.

[화합물 (A'-I)]

고리 A 는 벤젠이고;

고리 B 는 임의 치환된 5-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 둘 모두 O 이고;

R¹ 은 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기이고;

R³ 은 수소 원자인 화합물 (I).

[화합물 (A-I)]

고리 A 는 -W¹-R¹ 및 -W²-R² 를 제외하고 치환기를 갖지 않는 6-원 고리 (바람직하게는 벤젠) 이고;

고리 B 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된, 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 5-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린, 티아졸, 티아디아졸), 보다 바람직하게는 5-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린)) 이고;

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸):

(a) 히드록시기,

(b) 카르바모일기,

(c) 카르복시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 및

(e) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐), 및

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐);

W¹ 및 W² 는 둘 모두 O 이고;

R¹ 은 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐) 로 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 이고;

R² 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 이소프로필) 이고:

(1) C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐),

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴):

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 및

(b) C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸),

(3) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐),

(4) 히드록시기,

(5) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(6) 디-tert-부틸페닐실릴옥시기;

R³ 은 수소 원자인 화합물 (I).

[화합물 (B-I)]

고리 A 는 -W¹-R¹ 및 -W²-R² 외에, 1 내지 3 개 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 로 임의 치환된 6-원 고리 (바람직하게는 벤젠) 이고;

고리 B 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된, 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 5-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린, 티아졸, 티아디아졸), 보다 바람직하게는 5-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린)) 이고:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소부틸):

(a) 히드록시기,

(b) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:

(i) 히드록시기 및 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸), 및

(ii) C_{3 -10} 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),

(c) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),

(d) 카르복시기,

(e) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),

(f) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐), 및

(g) 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는 몰포리닐카르보닐), 및

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐);

W¹ 및 W² 는 둘 모두 O 이고;

R¹ 은 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 헤테로시클릭기 (바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜)) 이며 이들 각각은 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환되고:

(1) C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐), 및

(2) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸);

R² 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필) 이고:

(1) C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐),

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴):

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 및

(b) C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸),

(3) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐),

(4) 히드록시기,

(5) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(6) 디-tert-부틸페닐실릴옥시기;

R³ 은 수소 원자인 화합물 (I).

화합물 (I) 중, 화합물 (II) 이 바람직하고, 하기 화합물이 보다 바람직하다.

[화합물 (A-II)]

고리 A 는 벤젠이고;

고리 B 는 임의 치환된 5-원 질소-함유 헤테로사이클이고;

W¹ 및 W² 는 둘 모두 O 이고;

R¹ 은 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;

R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기이고;

R³ 은 수소 원자인 화합물 (II).

[화합물 (B-II)]

고리 A 는 -W¹-R¹ 및 -W²-R² 외에, 1 내지 3 개 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 로 임의 치환된 6-원 고리 (바람직하게는 벤젠) 이고;

고리 B 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된, 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 5-원 질소-함유 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린, 티아졸, 티아디아졸), 보다 바람직하게는 5-원 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 티아졸린)) 이고:

(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소부틸):

(a) 히드록시기,

(b) 하기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기:

(i) 히드록시기 및 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸), 및

(ii) C_{3 -10} 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),

(c) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),

(d) 카르복시기,

(e) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),

(f) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 티오몰포리닐, 1-옥시도티오몰포리닐), 및

(g) 비-방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는 몰포리닐카르보닐), 및

(2) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐);

W¹ 및 W² 는 둘 모두 O 이고;

R¹ 은 C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 헤테로시클릭기 (바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜)) 이며 이들 각각은 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환되고:

(1) C_{1 -6} 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐), 및

(2) 1 내지 3 개 C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시) 로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸);

R² 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필) 이고:

(1) C_{6 -14} 아릴기 (바람직하게는 페닐),

(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴):

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 및

(b) C_{1 -6} 알킬기 (바람직하게는 메틸),

(3) 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐),

(4) 히드록시기,

(5) C_{1 -6} 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(6) 디-tert-부틸페닐실릴옥시기;

R³ 은 수소 원자인 화합물 (II).

화합물 (I) 또는 화합물 (II) [이하, 화합물 (I) 로서 총체적으로 축약됨] 가 염의 형태인 경우, 이러한 염은 예를 들어 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이다.

무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염; 암모늄 염 등이 포함된다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜리딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.

무기 산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.

유기 산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.

화합물 (I) 의 전구약물은, 생체 내의 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (I) 의 전구약물은 화합물 (I) 에서의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화하여 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화하여 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화하여 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에서의 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화하여 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 이러한 화합물은 자체적으로 공지된 방법에 따라 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.

화합물 (I) 의 전구약물은 또한 예를 들어 [IYAKUHIN NO KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에서 기재된 것과 같은 생리학적 조건 하에 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.

화합물 (I) 의 전구약물의 바람직한 특정예에는 하기 화학식 (I) 로 표시되는 구조에서의 피롤 부분의 아미노기가 아실화, 알킬화, 술포닐화 또는 인산화된 화합물이 포함된다.

화합물 (I) 은 동위원소 (예를 들어 ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지될 수 있다.

또한, 화합물 (I) 은 비-수화물 또는 수화물일 수 있다.

¹H 가 ²H(D) 로 전환된 중수소-전환 화합물이 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 또는 이의 전구약물 (이하, 때때로 본 발명의 화합물로서 축약됨) 은 저독성을 나타내며, 포유류 (예를 들어 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소과, 말, 돼지, 원숭이) 에 대해 이후 언급될 다양한 질환의 예방제 또는 치료제로서, 그 자체로서 또는 약물학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합되어 약학 조성물로서 사용될 수 있다.

본원에서는, 약학적 제제용 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 약물학적으로 허용가능한 담체로서 사용되며, 상기 담체는 고체 제제에 대해서는 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제로서; 액체 제제에 대해서는 용매, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충액 및 진정제 등으로서 첨가된다. 필요한 경우, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 약학적 제제용 첨가제가 사용될 수 있다.

부형제의 바람직한 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 아카시아 고무, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함된다.

윤활제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.

결합제의 바람직한 예에는 α-전분, 사카로오스, 젤라틴, 아카시아 고무, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.

붕해제의 바람직한 예에는 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸전분, 경질 무수 규산, 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스 등이 포함된다.

용매의 바람직한 예에는 주사용수, 생리식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등이 포함된다.

가용화제의 바람직한 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.

현탁제의 바람직한 예에는 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등이 포함된다.

등장제의 바람직한 예에는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등이 포함된다.

완충액의 바람직한 예에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액이 포함된다.

진정제의 바람직한 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다.

보존제의 바람직한 예에는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.

항산화제의 바람직한 예에는 술파이트, 아스코르베이트 등이 포함된다.

착색제의 바람직한 예에는 수용성 식용 타르 안료 (예를 들어 식용 색소 제 2 호 및 제 3 호, 식용 색소 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 색소 청색 제 1 호 및 제 2 호 등과 같은 식용 색소), 비수용성 레이크 안료 (예를 들어 상술한 수용성 식용 타르 안료의 알루미늄 염), 천연 안료 (예를 들어 베타 카로틴, 클로로필, 적색 산화철) 등이 포함된다.

감미제의 바람직한 예에는 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아 등이 포함된다.

상술한 약학 조성물의 투약 형태는 예를 들어, 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정 및 구강 붕해정 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 트로치, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 필름 (예를 들어 구강 붕해 필름) 등과 같은 경구제; 주사액 (예를 들어 피하 주사액, 정맥내 주사액, 근육내 주사액, 복강내 주사액, 점적 주입액), 외용 제제 (예를 들어 경피 제제, 연고), 좌약 (예를 들어 직장 좌약, 질 좌약), 펠릿, 비강 제제, 폐 제제 (흡입제), 안 제제 등과 같은 비경구제 등이다. 이들은 경구 또는 비경구적 (예를 들어 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 경로를 통해 안전하게 투여될 수 있다.

이러한 제제는 속방형 제제 및 서방형 제제 (예를 들어 서방형 마이크로캡슐) 과 같은 방출 제어형 제제일 수 있다.

약학 조성물은, 일본 약전에서 기재된 방법 등과 같이 약학적 제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 제제의 명확한 제조 방법은 하기에 상세히 기재된다.

약학 조성물 내의 본 발명의 화합물의 함량이 투약 형태, 본 발명의 화합물의 용량 등에 따라 가변적이지만, 이는 예를 들어 약 0.1 내지 100 중량% 이다.

본 발명의 화합물은 우수한 GK 활성화 작용을 가지며, 포유류 (예를 들어 인간, 소과, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 랫트, 특히 인간) 에 대한 다양한 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 선택적 GK 활성화 작용을 갖는 본 발명의 화합물로서, 이는 부작용을 덜 일으키는 낮은 독성 (예를 들어 급성 독성, 만성 독성, 심독성, 발암, 유전적 독성) 을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 당뇨병 (예를 들어 타입-1 당뇨병, 타입-2 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만형 당뇨병 등) 의 예방제 또는 치료제; 비만의 예방제 또는 치료제; 고지혈증 (예를 들어 과트리글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 과-HDL-혈증, 식후 고지혈증 등) 의 예방제 또는 치료제; 동맥경화증의 예방제 또는 치료제; 악화된 글루코오스 내성 (IGT) 의 예방제 또는 치료제; 및 악화된 글루코오스 내성의 진행 방지제로서 사용될 수 있다.

당뇨병 진단 기준에 대해서는, 일본 당뇨병 협회 (Japan Diabetes Society) 가 1999 년에 새로운 진단 기준을 보고하였다.

상기 보고서에 따르면, 당뇨병은 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 126 mg/㎗ 이상, 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 200 mg/㎗ 이상, 및 비-공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 200 mg/㎗ 이상 중 어느 것을 나타내는 상태이다. 상술한 당뇨병에 해당되지 않으며 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 110 mg/㎗ 미만 또는 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 140 mg/㎗ 미만을 나타내는 상태" (정상 타입) 와 상이한 상태를 "경계성 타입" 으로 지칭한다.

또한, ADA (미국 당뇨병 협회 (American Diabetes Association)) 와 WHO 는 당뇨병의 새로운 진단 기준을 보고하였다.

이들 보고서에 따르면, 당뇨병은 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 126 mg/㎗ 이상, 또는 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 200 mg/㎗ 이상을 나타내는 상태이다.

ADA 와 WHO 에 의한 상술한 보고서에 따르면, 악화된 글루코오스 내성은 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 140 mg/㎗ 이상 및 200 mg/㎗ 미만을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고서에 따르면, 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 100 mg/㎗ 이상 및 126 mg/㎗ 미만을 나타내는 상태를 IFG (악화된 공복 글루코오스 (Impaired Fasting Glucose)) 로 지칭한다. WHO 의 보고서에 따르면, IFG (악화된 공복 글루코오스) 중에 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 110 mg/㎗ 이상 및 126 mg/㎗ 미만을 나타내는 상태를 IFG (악화된 공복 혈당증 (Impaired Fasting Glycemia)) 로 지칭한다.

본 발명의 화합물은 또한, 상술한 새로운 진단 기준에 따라 결정된 바와 같은 당뇨병, 경계성 타입, 악화된 글루코오스 내성, IFG (악화된 공복 글루코오스) 및 IFG (악화된 공복 혈당증) 의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경계성 타입, 악화된 글루코오스 내성, IFG (악화된 공복 글루코오스) 또는 IFG (악화된 공복 혈당증) 가 당뇨병으로 진행되는 것을 방지할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 당뇨병 합병증 [예를 들어 신경병증, 신병증, 망막증, 백내장, 대혈관합병증, 골감소증, 고삼투압성 당뇨병 혼수, 감염성 질환 (예를 들어 호흡기 감염, 요로 감염, 위장 감염, 진피 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 족부 질환 (예를 들어 괴저, 궤양), 구강건조증, 난청, 대뇌혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애, 당뇨병성 설사], 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환 악액질, 내분비 질환 악액질, 감염성 질환 악액질 또는 후천성 면역결핍 증후군으로 인한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 신장 진환 (예를 들어 당뇨병성 신병증, 사구체 신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환, 신우신염, 수신증), 근이영양증, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관 사고 (예를 들어 뇌경색, 중풍), 이상 당 대사, 이상 지질 대사, 인슐린 내성 증후군, 증후군 X, 대사 증후군 (WHO 에 의한 상술한 보고서에 따라서, 타입 2 당뇨병, 악화된 글루코오스 내성 및 인슐린 내성 중 하나 이상, 및 비만, 이상 지질 대사, 고혈압 및 미량 알부민뇨 중 둘 이상과 동시에 연관되는 상태), 쿠싱 증후군, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도 감각 장애, 종양 (예를 들어 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추증, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상후 염증, 부기, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비-알코올성 지방간염 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 위 점막 상해 (아스피린으로 인한 위 점막 상해 포함)), 내장 지방 증후군, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 우울증 등의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 인슐린 내성 개선, 인슐린 분비 촉진 또는 증가, 내장 지방 감소, 내장 지방 축적 억제, 당 대사 개선, 지질 대사 개선 (산화적 LDL 생성 억제, 리포단백질 대사 개선, 혈액 잔유물 감소 포함), 관상동맥 대사 개선, 심혈관 합병증 예방 또는 치료, 심부전 예방 또는 치료, 무배란 예방 또는 치료, 다모증 예방 또는 치료, 안드로겐 과다혈증 예방 또는 치료, 췌장 (β 세포) 기능 향상, 췌장 (β 세포) 재생, 췌장 (β 세포) 재생 촉진 등에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 다양한 질환 (예를 들어, 심근경색증과 같은 심근성 사건 등) 의 진행을 2 차적으로 방지 및 억제하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 타입-2 당뇨병, 비만성 당뇨병 등의 예방제 또는 치료제로서 특히 유용하다.

본 발명의 화합물의 용량이 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 상태 등에 따라 가변적이지만, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 예를 들어 성인 당뇨병 환자에 대한 경구 투여의 경우, 약 0.01-100 mg/체중 kg, 바람직하게는 0.05-30 mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 0.1-10 mg/체중 kg 의 단일 용량으로 주어진다. 이러한 용량은 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회로 주어진다.

본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 항고혈압제, 비만 치료제, 이뇨제, 화학요법제, 면역치료제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기 부전 개선제, 빈뇨증 또는 요실금 치료제, 배뇨장애 치료제 등과 같은 약물과 병용하여 사용될 수 있다 (이하, 병용 약물로서 지칭함). 이러한 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않는다. 이들은 투여 대상에게 동시에 투여되거나, 시간차 방식으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 각각 활성 성분을 함유하는 두 종류의 제제로서 투여될 수 있거나, 활성 성분 모두를 함유하는 단일 제제로서 투여될 수 있다.

병용 약물의 용량은 임상적으로 이용되는 용량을 기준으로 적절하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 상태, 병용 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물의 1 중량부 당 0.01-100 중량부의 양으로 사용된다.

당뇨병 치료제의 예에는 인슐린 제제 (예를 들어, 소과 또는 돼지의 췌장에서 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 (Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 절편 또는 유도체 (예를 들어 INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 감작제 (예를 들어 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레에이트), 테사글리타자르 (Tesaglitazar), 라가글리타자르 (Ragaglitazar), 무라글리타자르 (Muraglitazar), 에다글리타존 (Edaglitazone), 메타글리다센 (Metaglidasen), 나베글리타자르 (Naveglitazar), AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들어 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물], 디펩티딜-펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어 알로글립틴 (Alogliptin) 또는 이의 염 (바람직하게는 벤조에이트), 빌다글립틴 (Vildagliptin), 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴 (Saxagliptin), T-6666, TS-021), β3 아고니스트 (예를 들어 AJ-9677), 글루코오스-의존적 인슐린 분비촉진제 (예를 들어 TAK-875), GPR40 아고니스트 (예를 들어 WO2006083781A1 및 US 2007/0265332A1 에 기재된 화합물), GPR119 아고니스트 (예를 들어 MBX-2982, PSN-821, APD-668), GLP-1 수용체 아고니스트 [예를 들어 GLP-1, GLP-1MR 작용제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂, CJC-1131], 아밀린 아고니스트 (예를 들어 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어 나트륨 바나데이트), 글루코오스 신생합성 저해제 (예를 들어 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-글루코오스 공동운반체) 저해제 (예를 들어 T-1095), 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들어 BVT-3498, 다파글리플로진, 레모글리플로진), 아디포넥틴 또는 이의 아고니스트, IKK 저해제 (예를 들어 AS-2868), 렙틴 내성 향상 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어 Ro-28-1675), GIP (글루코오스-의존적 인슐린분비자극 펩티드) 등이 포함된다.

당뇨병 합병증 치료제의 예에는 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어 톨레스타트 (Tolrestat), 에팔레스타트 (Epalrestat), 제나레스타트 (Zenarestat), 조폴레스타트 (Zopolrestat), 미날레스타트 (Minalrestat), 피다레스타트 (Fidarestat), CT-112, 라니레스타트 (ranirestat) (AS-3201)), 신경영양 요소 및 이의 증가 약물 (예를 들어 NGF, NT-3, BDNF, 신경영양인자 생성-분비 촉진제 (WO01/14372 에서 기재됨) (예를 들어 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), 신경 재생-촉진제 (예를 들어 Y-128), PKC 저해제 (예를 들어 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예를 들어 ALT-946, 피마게딘, N-페나실티아졸리움 브로마이드 (ALT-766), ALT-711, EXO-226, 피리도린 (Pyridorin), 피리독사민 (Pyridoxamine)), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어 티옥트산), 뇌혈관 확장제 (예를 들어 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (BIM23190), 세포자멸사 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등이 포함된다.

고지혈증 치료제의 예에는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들어 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 이의 염 (예를 들어 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (라파퀴스타트 또는 이의 염 (바람직하게는 아세테이트), 피브레이트 화합물 (예를 들어 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 저해제 (예를 들어 아바시미브 (Avasimibe), 에플루시미브 (Eflucimibe)), 음이온 교환 수지 (예를 들어 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어 니코몰, 니세리트롤), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들어 소이스테롤, γ-오리자놀) 등이 포함된다.

항고혈압제의 예에는 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산), 칼슘 길항제 (예를 들어 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 개방제 (예를 들어 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121),클로니딘 등이 포함된다.

비만 치료제의 예에는 중추 신경계에 작용하는 비만 치료제 (예를 들어 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들어 SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물); 신경펩티드 Y 길항제 (예를 들어 CP-422935); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어 SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항제), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어 오를리스타트, ATL-962), β3 아고니스트 (예를 들어 AJ-9677), 펩티드 식욕 억제제 (예를 들어 렙틴, CNTF (섬모 신경친화성 인자: Ciliary Neurotropic Factor)), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어 린티트립트, FPL-15849), 포식 억제제 (예를 들어 P-57) 등이 포함된다.

이뇨제의 예에는 잔틴 유도체 (예를 들어 나트륨 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민), 티아지드 제제 (예를 들어 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어 스피로놀락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 탈수효소 저해제 (예를 들어 아제타졸라미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.

화학요법제의 예에는 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사 길항제 (예를 들어 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 이의 유도체), 항종양 항생제 (예를 들어 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래 항암제 (예를 들어 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 (Taxol)), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등이 포함된다. 이들 중, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 (Furtulon) 또는 네오푸르툴론 (NeoFurtulon) 등이 바람직하다.

면역치료제의 예에는 미생물 또는 세균 성분 (예를 들어 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 (Picibanil)), 면역 강화 활성을 갖는 다당류 (예를 들어 렌티난, 시조필란, 크레스틴), 유전 공학 기술로 수득된 시토킨 (예를 들어 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니 자극 인자 (예를 들어 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴) 등이 포함되며, IL-1, IL-2, IL-12 등과 같은 인터류킨이 바람직하다.

항혈전제의 예에는 헤파린 (예를 들어 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨), 와파린 (예를 들어 와파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예를 들어 아라가트로반), 혈전용해제 (예를 들어 우로키나아제, 티소키나아제, 알테플라아제, 나테플라아제, 몬테플라아제, 파미테플라아제), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드) 등이 포함된다.

골다공증 치료제의 예에는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 리세드로네이트 이나트륨, 팔미드로네이트 이나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 이나트륨 등이 포함된다.

항치매제의 예에는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등이 포함된다.

발기 부전 개선제의 예에는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등이 포함된다.

빈뇨증 또는 요실금 치료제의 예에는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등이 포함된다.

배뇨장애 치료제의 예에는 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예를 들어 디스티그민) 등이 포함된다.

더욱이, 임상적 상황 및 동물 모델에서 확립된 악액질-향상 작용을 갖는 약물 예컨대 시클로옥시게나아제 저해제 (예를 들어 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들어 덱사메타손), 메토클로프라미드제, 테트라히드로칸나비놀제, 지방 대사 향상제 (예를 들어 에이코사펜탄산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 등과 같은 악액질-유도 인자에 대한 항체가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.

병용 약물은 바람직하게는 인슐린 제제, 인슐린 감작제, α-글루코시다아제 저해제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 등이다.

상술한 병용 약물 중 2 종 이상이 적절한 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합되어 사용되는 경우, 이의 양을 이들 작용제의 반작용을 고려하여 안전한 범위 내에서 감소시킬 수 있다. 특히, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드의 용량을 정상 용량과 비교하여 감소시킬 수 있다. 그러므로, 이러한 작용제에 의해 야기될 수 있는 부작용을 안전하게 방지할 수 있다. 또한, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제 및 항고혈압제의 용량을 감소시킬 수 있어, 이러한 작용제에 의해 야기될 수 있는 부작용을 효과적으로 방지할 수 있다.

화합물 (I) 은, 예를 들어 하기 반응 도식 1, 2, 3 또는 4 에서 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 1

상기 반응 도식에서, R⁶, R^6' 및 R^{6 "} 는 독립적으로, 수소 원자, 임의 치환된 C_1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기이고; R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 독립적으로, 수소 원자 또는 상술한 고리 B 에 대한 "치환기" 이고; 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.

R⁶, R^6' 또는 R^{6 "} 에 대한 "임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기" 의 예에는 R² 에 대한 "임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기" 와 유사한 것들이 포함되며, 메틸기 및 에틸기가 바람직하다.

R⁶, R^6' 또는 R^{6 "} 에 대한 "임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기" 의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기" 와 유사한 것들이 포함되며, 페닐기 및 4-메톡시페닐기가 바람직하다.

화합물 (I-B) 는 [Angew. Chem., Int. Ed., 2003, vol. 42, 83 페이지; Tetrahedron, 1999, vol. 55, 10271 페이지] 에서 기재된 방법 등에 따라 화합물 (2) 로부터 제조될 수 있다.

이러한 반응은, 화합물 (2) 를 트리페닐포스핀 산화물 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 인 펜타클로라이드와 반응시켜 수행된다.

이러한 반응은 용매 없이, 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 트리페닐포스핀 산화물의 양은 화합물 (2) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 6 mol 이다.

사용되는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 인 펜타클로라이드의 양은 화합물 (2) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 6 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 60℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 0.5 내지 6 시간이다.

이러한 반응에 대한 출발 물질로서 사용된 화합물 (2) 는, 예를 들어 하기 언급된 반응 도식 5 에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 2

상기 반응 도식에서, G 는 니트로기, 임의 보호된 아미노기 또는 임의 보호된 히드록시기이고; X¹ 은 할로겐 원자이고; R²² 는 상술한 R¹ 및 R² 중 임의 하나이고; R²² 가 R¹ 인 경우 W²² 는 W¹ 이거나, R²² 가 R² 인 경우 W²² 는 W² 이고; R²² 가 R¹ 인 경우 W²³ 은 W² 이거나, R²² 가 R² 인 경우 W²³ 은 W¹ 이고; E 는 히드록시기 또는 이탈기이고; 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.

E 에 대한 "이탈기" 의 예에는 할로겐 원자; 임의 할로겐화 C_{1 -6} 알킬술포닐옥시기 (예를 들어 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시); C_{1 -6} 알킬기, C_{1 -6} 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴술포닐옥시기 (예를 들어 페닐술포닐옥시, m-니트로페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시); C_{1 -6} 알콕시술포닐옥시기; C_{6 -10} 아릴옥시술포닐옥시기 등이 포함된다.

G 에 대한 "임의 보호된 아미노기" 의 아미노기에 대한 보호기의 예에는 하기 언급된 것들이 포함된다.

G 에 대한 "임의 보호된 히드록실기" 의 히드록실기에 대한 보호기의 예에는 하기 언급된 것들이 포함된다.

화합물 (3) 은, 자체적으로 공지된 방법 (예를 들어, "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course)", 4 판, vol. 19, 424-467 페이지에 기재된 방법) 또는 이와 유사한 방법에 따라 할로겐화제로 화합물 (1) 을 할로겐화시켜 제조될 수 있다.

할로겐화제의 예에는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 요오드, 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 등이 포함된다.

이러한 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올; 아세트산, 포름산 등과 같은 유기산; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 할로겐화제의 양은 화합물 (1) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.

화합물 (3-2) 는 자체적으로 공지된 방법 (예를 들어 [Synthesis, 2005, 1706 페이지; Organic Letters, 2003, 3843 페이지] 에 기재된 방법 등) 또는 이와 유사한 방법에 따라, 금속 시약의 존재 하에 화합물 (3) 을 화합물 (3-1) 과 반응시켜 제조될 수 있다.

이러한 반응에 사용된 금속 시약의 예에는 팔라듐(II) 아세테이트, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등과 같은 팔라듐 시약; 구리(I) 요오디드, (1,10-페난트롤린)비스(트리페닐포스핀)구리(I) 니트레이트 등과 같은 구리 시약 등이 포함된다. 이는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

이러한 반응의 수율은 염기의 공동 존재 하에 수행되는 경우 향상될 수 있다. 염기의 예에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소 탄산염; 인산칼륨, 인산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 인산염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C_{1 -6} 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기 등이 포함된다.

이러한 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 용매의 예에는 화합물 (3) 의 상술한 제조 방법에서 예시된 것들이 포함된다. 또한, 상술한 유기 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등이 용매로서 사용될 수 있다.

사용되는 화합물 (3-1) 의 양은 화합물 (3) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 금속 시약의 양은 화합물 (3) 1 mol 당 일반적으로 0.05 내지 3 mol, 바람직하게는 0.1 내지 1 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (3) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 140℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 이다.

반응 시간은 사용되는 금속 시약의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.

G 가 보호된 아미노기 또는 보호된 히드록시기인 경우, 필요하다면 화합물 (3-2) 를 펩티드 화학 등 (예를 들어 산 처리, 알칼리 처리, 촉매적 환원 등) 에 일반적으로 사용된 탈보호에 적용시켜 화합물 (3-3) 을 제조할 수 있다.

G 가 니트로기인 경우, 화합물 (3-2) 를 환원제로 환원하여 화합물 (3-3) 을 제조할 수 있다.

환원제의 예에는 철, 아연, 주석 등과 같은 금속; 나트륨 디토나이트 등과 같은 술피드 등이 포함된다.

사용되는 환원제의 양은 환원제의 종류에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들어, 사용되는 금속의 양은 화합물 (3-2) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이며, 사용되는 술피드의 양은 화합물 (3-2) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

이러한 환원 반응은 또한 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어 팔라듐 카본, 팔라듐 블랙, 플래티늄 디옥시드, 라니-니켈, 라니-코발트, 철 트리클로라이드 등과 같은 촉매가 사용된다.

사용되는 촉매의 양은 화합물 (3-2) 에 대해 일반적으로 5 내지 1000 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 300 중량% 이다.

수소화 반응은 또한 기체 수소 또는 다양한 수소 공급원을 사용하여 수행될 수 있다. 수소 공급원의 예에는 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등이 포함된다.

사용되는 수소 공급원의 양은 화합물 (3-2) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 100 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

환원 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 시간은 사용되는 환원제 및 촉매의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다.

반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

화합물 (I) 은 화합물 (3-3) 을 화합물 (19) 또는 화합물 (20) 과 반응시켜 제조될 수 있다.

E 가 히드록시기인 경우, 이러한 반응은 자체적으로 공지된 방법, 예를 들어 [Synthesis, 1981, 1 페이지] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행된다. 특히, 이러한 반응은 일반적으로, 반응에 불리하게 영향을 주지 않는 용매 내에서 유기 인 화합물 및 친전자적 작용제의 존재 하에 수행된다.

유기 인 화합물의 예에는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 포함된다.

친전자적 작용제의 예에는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐디피페라진 등이 포함된다.

사용되는 유기 인 화합물 및 친전자적 작용제의 양은 화합물 (3-3) 1 mol 당 각각, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

사용되는 화합물 (19) 또는 화합물 (20) 의 양은 화합물 (3-3) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

이러한 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

E 가 이탈기인 경우, 이러한 반응은 통상적인 방법에 따라 염기의 존재 하에 수행된다.

염기의 예에는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 수소화물, 나트륨 수소화물 등과 같은 금속 수소화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등과 같은 알킬리튬 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (3-3) 1 mol 당 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

사용되는 화합물 (19) 또는 화합물 (20) 의 양은 화합물 (3-3) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

이러한 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

화합물 (I) 은 또한 화합물 (3-3) 을 알킬화제와 반응시켜 제조될 수 있다.

알킬화제의 예에는 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등과 같은 디아조메탄 유사체; 디메틸 술페이트, 디에틸 술페이트 등과 같은 디알킬 술페이트 등이 포함된다.

사용되는 알킬화제의 양은 화합물 (3-3) 1 mol 당 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

이러한 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

디알킬 술페이트 등이 사용되는 경우, 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기의 예에는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 수소화물, 나트륨 수소화물 등과 같은 금속 수소화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등과 같은 알킬리튬 등이 포함된다.

사용된 염기의 양은 화합물 (3-3) 1 mol 당 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 120℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 60 시간이다.

이러한 반응에 대한 출발 물질로서 사용된 화합물 (1) 은 하기 언급된 반응 도식 8 에 나타낸 방법, 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

이러한 반응에 대한 출발 물질로서 사용된 화합물 (3-1), 화합물 (19) 및 화합물 (20) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 3

상기 반응 도식에서, R¹¹, R^11', R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로, 수소 원자, 또는 고리 B 에 대한 상술한 "치환기" 이고; R¹² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고; R¹⁵ 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기이고; R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 독립적으로 수소 원자; 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 아미노기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기; C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 아미노기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기; C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬술포닐기; 또는 C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 치환기 (들) 로 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기이거나, R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 함께, C_{1 -6} 알킬기, 카르복시기, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, 아미노기 및 C_{1 -6} 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어 몰포린) 을 임의로 형성하고; 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.

R¹² 또는 R¹⁵ 에 대한 "임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기" 의 예에는 R² 에 대한 "임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R¹² 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R¹⁵ 에 대한 "임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기" 의 예에는 R¹ 에 대한 "임의 치환된 C_6-14 아릴기" 와 유사한 것들이 포함된다.

화합물 (I-B') 는 화합물 (4) 를 사용하여 세 단계로 제조될 수 있다.

제 1 단계에서는, 화합물 (5) 는 화합물 (4) 를 아미드화 반응시켜 제조될 수 있다.

이러한 반응은 자체적으로 공지된 방법, 예를 들어 (A) 화합물 (4) 또는 이의 염, 및 암모니아 또는 이의 염을 축합제 (예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드) 로 직접 축합하는 방법, 또는 (B) 화합물 (4) 의 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염을 암모니아 또는 이의 염과 적절히 반응시키는 방법 등에 따라 수행된다.

화합물 (4) 의 카르복시기의 반응성 유도체의 예에는 하기가 포함된다:

1) 산 할라이드;

2) 산 아지드;

3) 산을 갖는 혼합 산 무수물 (예를 들어 치환 포스페이트 예컨대 디알킬포스페이트, 페닐포스페이트, 디페닐포스페이트, 디벤질포스페이트, 할로겐화 포스페이트 등; 디알킬아인산; 아황산; 티오황산; 황산; 술폰산 예컨대 메탄술폰산 등; 지방족 카르복실산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 트리클로로아세트산 등; 방향족 카르복실산 예컨대 벤조산 등);

4) 대칭 산 무수물;

5) 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화 아미드;

6) 활성화 에스테르 예컨대 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴티오 에스테르 등;

7) N-히드록시 화합물 (예를 들어 N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸) 을 갖는 에스테르; 등.

이러한 반응성 유도체는 사용되는 화합물 (4) 의 종류에 따라 적절히 결정된다.

카르복시기의 반응성 유도체 또는 화합물 (4) 의 염의 바람직한 예에는 염기와의 염 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 암모늄 염, 유기 염기 염 (예를 들어 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N-디벤질에틸렌디아민 염 등) 등이 포함된다.

암모니아 또는 이의 염의 예에는 수성 암모니아, 암모늄 아세테이트, 염화암모늄, 1-히드록시벤즈트리아졸 암모니아 복합체 등이 포함된다.

산 할라이드가 카르복시기의 반응성 유도체로서 사용되는 경우, 반응은 반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행된다.

염기의 예에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소 탄산염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C_{1 -6} 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기; 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등과 같은 리튬 아미드 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트, 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 암모니아 또는 이의 염의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

혼합 산 무수물이 카르복시기의 반응성 유도체로서 사용되는 경우, 반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매 내에서 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 의 존재 하에 화합물 (4) 와 클로로카르보네이트 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등) 를 반응시킨 후, 생성된 화합물과 암모니아 또는 이의 염을 반응시켜, 반응이 수행된다.

사용되는 클로로카르보네이트의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 암모니아 또는 이의 염의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트, 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.

화합물 (4) 가 유리산 또는 이의 염의 형태로 사용되는 경우, 반응은 카르보디이미드 (예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-몰포리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등), N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸), 트리알킬 포스페이트, 폴리포스페이트 (예를 들어, 에틸 폴리포스페이트, 이소프로필 폴리포스페이트 등), 인 옥시클로라이드, 디페닐포스포릴라지드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 저급 알킬 할로포르메이트 (예를 들어, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등), 트리페닐포스핀, N-히드록시벤조트리아졸, 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 빌스마이어 시약 (N,N'-디메틸포름아미드 및 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 인 옥시클로라이드 등의 반응에 의해 생성됨) 등과 같은 통상적인 축합제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다.

사용되는 축합제의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 암모니아 또는 이의 염은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

이러한 반응은 필요시 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기의 예에는 트리에틸아민, N-메틸몰포린, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트, 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

산 아지드, 대칭적인 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, N-히드록시 화합물을 갖는 에스테르 등이 카르복시기의 반응성 유도체로서 사용되는 경우, 반응은 자체적으로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

상기 반응의 출발 물질로서 사용되는 화합물 (4) 는 하기 언급된 반응 도식 6 에 나타낸 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

제 2 단계에서, 화합물 (6) 은 화합물 (5) 와 탈수제를 반응시켜 제조될 수 있다.

탈수제의 예에는 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 이인 (diphosphorus) 펜톡시드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 시아누릭 클로라이드 등이 포함된다.

상기 반응은 필요시 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기의 예에는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기 등이 포함된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 탈수제 및 염기의 양은 각각 화합물 (5) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

제 3 단계에서, 화합물 (I-B') 는 화합물 (6) 으로부터 제조될 수 있다.

상기 반응은 [Eur. J. Med. Chem., 1993, vol.28, 29 페이지] 에 기재된 방법에 따라 화합물 (6) 과 화합물 (7) 을 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

상기 반응은 필요시 산의 존재 하에서 수행될 수 있다 산의 예에는 염산, 황산 등과 같은 광물산; 붕소 트리할라이드 (예를 들어, 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드), 티탄 테트라할라이드 (예를 들어, 티탄 테트라클로라이드, 티탄 테트라브로마이드), 알루미늄 할라이드 (예를 들어, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드) 등과 같은 루이스 산; 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산 등이 포함된다.

사용되는 화합물 (7) 및 산의 양은 각각 화합물 (6) 1 mol 당 일반적으로 0.1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

상기 반응에 출발 물질로서 사용되는 화합물 (7) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (I-C) 는 화합물 (5) 를 사용하여 두 단계로 제조될 수 있다.

제 1 단계에서, 화합물 (8) 은 화합물 (5) 와 이인 펜타술피드 또는 라엔손 시약 (Lawesson's reagent) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 염기 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 이인 펜타술피드 또는 라엔손 시약의 양은 화합물 (5) 1 mol 당 일반적으로 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 140℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

제 2 단계에서, 화합물 (I-C) 는 화합물 (10) 의 존재 하에 화합물 (8) 과 화합물 (9) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 [J. Org. Chem., 2002, vol. 67, 4595 페이지] 에 기재된 방법에 따라 수행된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 화합물 (9) 의 양은 화합물 (8) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 4 mol 이다.

사용되는 화합물 (10) 의 양은 화합물 (8) 1 mol 당 일반적으로 0.1 내지 10 mol, 바람직하게는 0.1 내지 4 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 140℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

상기 반응을 위한 출발 물질로서 사용되는 화합물 (9) 및 (10) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (I-D) 는 화합물 (I-C) 을 환원 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 환원제의 예에는 알루미늄 수소화물, 디이소부틸알루미늄 수소화물, 트리부틸주석 수소화물 등과 같은 금속 수소화물; 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 칼슘 보로히드라이드 등과 같은 금속 수소 복합 화합물; 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-디메틸 술피드 착물 등과 같은 보란 착물; 텍실보란, 디시아밀보란 등과 같은 알킬보란; 디보란 등이 포함된다.

사용되는 환원제의 양은 환원제의 종류에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들어, 사용되는 금속 수소화물 또는 금속 수소 복합 화합물의 양은 화합물 (I-C) 1 mol 당 0.25 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 5 mol 이고, 사용되는 보란 착물, 알킬보란 또는 디보란의 양은 화합물 (I-C) 1 mol 당 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

환원 반응은 유리하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 시간은 사용하는 환원제의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

화합물 (I-E) 는 화합물 (I-C) 을 가수분해시켜 제조될 수 있다. 가수분해는 통상적인 방법에 따라 산 또는 염기를 사용하여 수행된다.

산의 예에는 염산, 황산 등과 같은 광물산; 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리브로마이드, 알루미늄 트리클로라이드, 알루미늄 트리브로마이드 등과 같은 루이스 산; 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. 루이스 산은 티올 (예를 들어, 에탄티올) 또는 술피드 (예를 들어, 디메틸술피드) 와 조합될 수 있다.

염기의 예에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C_{1 -6} 알콕시드; 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기 등이 포함된다.

사용되는 산 또는 염기의 양은 화합물 (I-C) 1 mol 당 일반적으로 약 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 6 mol 이다.

가수분해는 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 60 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 120℃ 이다.

화합물 (I-F) 는 화합물 (I-E) 또는 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염과 화합물 (11) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물 (I-E) 의 카르복시기의 반응성 유도체의 예에는 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응에 예시된 것들이 포함된다.

상기 반응은 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응과 동일한 방법으로 수행된다.

사용되는 화합물 (11) 의 양은 화합물 (I-E) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

상기 반응의 출발 물질로서 화합물 (11) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 4

상기 반응 도식에서, R¹⁸ 은 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{1 -6} 알콕시기이고; R¹⁹ 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기이고; L¹ 은 이탈기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.

L¹ 에 대한 "이탈기" 의 예에는 상술한 E 로서 예시된 것들이 포함된다.

화합물 (I-G) 는 화합물 (8) 과 화합물 (12) 를 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 필요시 산 또는 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.

산의 예에는 염산, 황산 등과 같은 광물산; 붕소 트리할라이드 (예를 들어, 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드), 티탄 테트라할라이드 (예를 들어, 티탄 테트라클로라이드, 티탄 테트라브로마이드), 알루미늄 할라이드 (예를 들어, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드) 등과 같은 루이스 산; 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산 등이 포함된다.

염기의 예에는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기 등이 포함된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

산이 사용되는 경우, 사용되는 화합물 (12) 및 산의 양은 각각 화합물 (8) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 화합물 (8), 화합물 (12) 및 산의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

염기가 사용되는 경우, 사용되는 화합물 (12) 및 염기의 양은 각각 화합물 (8) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 화합물 (8), 화합물 (12) 및 염기의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 1 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.

화합물 (12) 는 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (14) 는 화합물 (4) 또는 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염과 화합물 (13) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물 (4) 의 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염의 예에는 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응에 예시된 것들이 포함된다.

상기 반응은 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응과 동일한 방법으로 수행된다.

화합물 (14) 는 또한 화합물 (4) 또는 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염을 사용하여 두 단계로 제조될 수 있다.

제 1 단계에서, 화합물 (15) 는 화합물 (4) 또는 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염과 히드라진 또는 이의 염을 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물 (4) 의 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염의 예에는 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응에 예시된 것들이 포함된다.

히드라진 또는 이의 염의 예에는 히드라진 수화물, 히드라진 히드로클로라이드, 히드라진 술페이트 등이 포함된다.

사용되는 히드라진 또는 이의 염의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

상기 반응은 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응과 동일한 방법으로 수행된다.

제 2 단계에서, 화합물 (14) 는 화합물 (15) 와 화합물 (16) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매 내에서 수행된다. 반응에 부정적으로 영향을 주지 않는 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트, 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

상기 반응은 필요시 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기의 예에는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기 등이 포함된다.

사용되는 화합물 (16) 및 염기의 양은 각각 화합물 (15) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

화합물 (13) 및 (16) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (I-H) 는 화합물 (14) 과 이인 펜타술피드 또는 라엔손 시약을 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 염기 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 이인 펜타술피드 또는 라엔손 시약의 양은 화합물 (14) 1 mol 당 일반적으로 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

화합물 (2) 는 예를 들어, 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 5

상기 반응 도식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (2) 는 화합물 (4) 또는 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염과 화합물 (17) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물 (4) 의 카르복시기의 반응성 유도체 또는 이의 염의 예에는 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응에 예시된 것들이 포함된다.

상기 반응은 반응 도식 3 에서 화합물 (4) 로부터 화합물 (5) 가 제조되는 반응과 동일한 방법으로 수행된다. 상기 반응은 필요시 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

사용되는 화합물 (17) 의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (4) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

상기 반응의 출발 물질로서 화합물 (17) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (4) 는 예를 들어, 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 6

상기 반응 도식에서, R²¹ 은 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.

R²¹ 에 대한 "임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기" 의 예에는 R² 에 대한 "임의 치환된 C_1-6 알킬기" 와 유사한 것들이 포함된다.

화합물 (4) 는 출발 물질로서 화합물 (18-A) 또는 화합물 (18-B) 를 사용하여 두 단계로 제조될 수 있다.

제 1 단계에서, 화합물 (21) 은 화합물 (18-A) 와 화합물 (19) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 (21) 은 화합물 (18-B) 와 화합물 (20) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 (21) 은 또한 화합물 (18-A) 또는 화합물 (18-B) 와 알킬화제를 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응 도식 2 에서 화합물 (3-3) 으로부터 화합물 (I) 가 제조되는 반응과 동일한 방법으로 수행된다.

제 2 단계에서, 화합물 (4) 는 화합물 (21) 를 가수분해시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 반응 도식 3 에서 화합물 (I-C) 로부터 화합물 (I-E) 가 제조되는 반응과 동일한 방법으로 수행된다.

상기 반응의 출발 물질로서 화합물 (19) 및 (20) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 반응의 출발 물질로서 화합물 (18-A) 또는 화합물 (18-B) 는 예를 들어, 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 7

상기 반응 도식에서, H-X 는 염산, 황산 등과 같은 광물산, 또는 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이고, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (25) 는 화합물 (26) 과 화합물 (27) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응은 산 촉매를 사용함으로써 촉진될 수 있다. 산 촉매의 예에는 염산, 황산 등과 같은 광물산; 붕소 트리할라이드 (예를 들어, 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드), 티탄 테트라할라이드 (예를 들어, 티탄 테트라클로라이드, 티탄 테트라브로마이드), 알루미늄 할라이드 (예를 들어, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드) 등과 같은 루이스 산; 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산 등이 포함된다.

사용되는 화합물 (27) 및 산 촉매의 양은 각각 화합물 (26) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 사용되는 화합물 (26), 화합물 (27) 및 산 촉매의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

화합물 (25) 는 재프-클링거만 (Japp-Klingemann) 반응시켜 제조될 수 있다 [Org. Reactions, 1959, vol. 10, 143 페이지; J. Chem. Soc., 1927, 1 페이지].

상기 반응은 염기의 존재 하에 화합물 (23) (화합물 (1) 과 산 (H-X) 및 나트륨 니트리트를 자체적으로 공지된 방법에 따라 반응시켜 제조됨) 과 화합물 (24) 를 반응시켜 제조된다.

염기의 예에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소 탄산염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기 등이 포함된다.

상기 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 화합물 (24) 의 양은 화합물 (23) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (23) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 산 (H-X) 의 양은 화합물 (1) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

사용되는 나트륨 니트리트의 양은 화합물 (1) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 약 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.

화합물 (18-C) 은 화합물 (25) 에 피셔 (Fischer) 방법을 적용시켜 제조될 수 있다 [Berichte, 1883, vol. 16, 2241 페이지].

상기 반응은 화합물 (25) 를 산으로 가열함으로서 수행된다.

산의 예에는 염화아연, 염화수소, 황산, 아세트산, 염화붕소, 폴리인산, 이인 펜톡시드, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등이 포함된다. 이들은 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

사용되는 산의 양은 화합물 (25) 1 mol 당 일반적으로 0.1 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 3 mol 이다.

상기 반응은 바람직하게는 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 화합물 (25) 의 제조 방법에 예시된 것들이 포함된다.

반응 시간은 사용되는 산의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 190℃ 이다.

화합물 (18-C) 는 또한 화합물 (28) 에 레이서트 (Reissert) 방법을 두 단계로 적용시켜 제조될 수 있다 [Berichte, 1897, vol. 30, 1030 페이지].

제 1 단계에서, 화합물 (30) 은 염기의 존재 하에 화합물 (28) 과 화합물 (29) 를 반응시켜 제조된다. 제 2 단계에서, 화합물 (18-C) 는 화합물 (30) 을 환원 반응시켜 제조된다.

제 1 단계에서 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C_{1 -6} 알콕시드 등이 포함된다.

상기 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 화합물 (25) 의 제조 방법에 예시된 것들이 포함된다.

사용되는 화합물 (29) 및 염기의 양은 각각 화합물 (28) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 140℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 110℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 15 시간이다.

제 2 단계에서, 환원 반응은 환원제를 사용하여 수행된다.

환원제의 예에는 철, 아연, 주석 등과 같은 금속; 나트륨 디티오나이트 등과 같은 술피드 등이 포함된다.

사용되는 환원제의 양은 환원제의 종류에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들어, 사용되는 금속의 양은 화합물 (30) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이고, 사용되는 술피드의 양은 화합물 (30) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

환원 반응은 또한 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다. 이러한 경우에서, 예를 들어, 팔라듐 카본, 팔라듐 블랙, 플라티늄 디옥시드, 라니-니켈, 라니-코발트, 철 트리클로라이드 등과 같은 촉매가 사용될 수 있다.

사용되는 촉매의 양은 화합물 (30) 에 대해 일반적으로 5 내지 1000 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 300 중량% 이다.

수소화 반응은 또는 수소 기체 또는 다양한 수소 공급원을 사용하여 수행될 수 있다. 수소 공급원의 예에는 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등이 포함된다.

사용되는 수소 공급원의 양은 화합물 (30) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 100 mol, 바람직하게는 약 1 내지 5 mol 이다.

환원 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 시간은 사용되는 환원제 및 촉매의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.

화합물 (18-A) 또는 화합물 (18-B) 는 필요시 화합물 (18-C) (식 중, G 는 보호된 아미노기, 보호된 술파닐기, 또는 보호된 히드록시기임) 에, 일반적으로 펩티드 화학 등에 사용되는 탈보호, 예컨대 산 처리, 알칼리 처리, 촉매적 환원 등을 적용시켜 제조될 수 있다.

화합물 (24), (26), (27), (28) 및 (29) 는 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (1) 은 또한 예를 들어 하기 반응 도식에 나타낸 반응에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 8

상기 반응 도식에서, Y 는 할로겐 원자이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (1) 은 출발 물질로서 화합물 (31) 을 사용하여 두 단계로 제조될 수 있다.

제 1 단계에서, 화합물 (33) 은 화합물 (31) 과 화합물 (32) 를 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 필요시 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

염기의 예에는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 수소화물 등과 같은 무기 염기 등이 포함된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

염기가 사용되는 경우, 사용되는 화합물 (32) 및 염기의 양은 각각 화합물 (31) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 화합물 (31), 화합물 (32) 및 염기의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.

제 2 단계에서, 화합물 (1) 은 화합물 (33) 을 환원 반응시켜 제조될 수 있다.

환원 반응은 반응 도식 7 에서 화합물 (30) 으로부터 화합물 (18-C) 의 제조 반응과 동일한 방법으로 수행된다.

상기 반응의 출발 물질로서 화합물 (31) 및 (32) 는 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (17) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 9

상기 반응 도식에서, L² 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.

L² 에 대한 "이탈기" 의 예에는 상술한 E 로서 예시된 것들이 포함된다.

화합물 (36) 은 공지된 방법 [J. Org. Chem. Soc., 1963, vol. 28, 1240 페이지; Tetrahedron, 2003, vol. 59, 4979 페이지] 에 따라 화합물 (34) 로부터 제조될 수 있다.

상기 반응은 염기의 존재 하에 화합물 (34) 와 화합물 (35) 및 니트로메탄을 반응시켜 수행된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

염기의 예에는 피롤리딘, 피페라진, 몰포린, 에틸렌디아민 등과 같은 아민 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (34) 1 mol 당 일반적으로 0.01 내지 10 mol, 바람직하게는 0.05 내지 2 mol 이다.

사용되는 화합물 (35) 의 양은 화합물 (34) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

사용되는 니트로메탄의 양은 화합물 (34) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 50 mol, 바람직하게는 1 내지 10 mol 이다.

반응 시간은 사용되는 화합물 (34), 화합물 (35), 니트로메탄 및 염기의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 약 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃이다.

화합물 (36) 은 또한 화합물 (34) 로부터 세 단계로 제조될 수 있다.

제 1 단계에서, 화합물 (37) 은 염기의 존재 하에 니트로메탄을 사용하여 화합물 (34) 에 헨리 (Henry) 반응 [J. Org. Chem., 1963, vol. 28, 1240 페이지; Synthesis, 1994, 190 페이지; J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, 3700 페이지] 을 적용시켜 제조될 수 있다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

염기의 예에는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C_{1 -6} 알콕시드 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (34) 1 mol 당 일반적으로 0.01 내지 10 mol, 바람직하게는 0.05 내지 2 mol 이다.

사용되는 니트로메탄의 양은 화합물 (34) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 50 mol, 바람직하게는 1 내지 10 mol 이다.

반응 시간은 사용되는 화합물 (34), 니트로메탄 및 염기의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃ 이다.

제 2 단계에서, 화합물 (38) 은 화합물 (37) 을 탈수 반응시켜 제조된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 피리딘 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

탈수 반응은 일반적으로 탈수제를 사용하여 수행된다. 탈수제의 예에는 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 등과 같은 염소화제; 메탄술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물 등과 같은 술포닐화제; 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 등과 같은 아실화제 등이 포함된다.

사용되는 탈수제의 양은 화합물 (37) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

상기 반응은 필요시 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 염기의 예에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소 탄산염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C_{1 -6} 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기; 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등과 같은 리튬 아미드 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (37) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 20 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 15 시간이다.

제 3 단계에서, 화합물 (36) 은 염기의 존재 하에 화합물 (38) 과 화합물 (35) 를 반응시켜 제조된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

염기의 예에는 상기 언급된 제 2 단계에 예시된 것들이 포함된다.

사용되는 화합물 (35) 의 양은 화합물 (38) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol 이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (38) 1 mol 당 일반적으로 0.05 내지 10 mol, 바람직하게는 0.1 내지 3 mol 이다.

반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 20 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 15 시간이다.

화합물 (17-A) 는 화합물 (36) 을 환원 반응시켜 제조될 수 있다.

환원 반응은 예를 들어, 환원제를 사용하여 수행된다. 환원제의 예에는 알루미늄 수소화물, 디이소부틸알루미늄 수소화물, 트리부틸주석 수소화물 등과 같은 금속 수소화물; 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 보로히드라이드 등과 같은 금속 수소화 복합 화합물; 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-디메틸술피드 착물 등과 같은 보란 착물; 텍실보란, 디시아밀보란 등과 같은 알킬보란; 디보란; 아연, 알루미늄, 주석, 철 등과 같은 금속 등이 포함된다.

사용되는 환원제의 양은 환원제의 종류에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들어, 사용되는 금속 수소화물 또는 금속 수소화 복합 화합물의 양은 화합물 (36) 1 mol 당 일반적으로 0.25 내지 10 mol, 바람직하게는 0.5 내지 5 mol 이고, 사용되는 보란 착물, 알킬보란 또는 디보란의 양은 화합물 (36) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이며, 사용되는 금속의 양은 화합물 (36) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다.

환원 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 시간은 사용되는 환원제의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

상기 반응의 출발 물질로서 화합물 (34) 및 (35) 는 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (17) 은 필요시 산 또는 염기의 존재 하에 화합물 (40) 과 화합물 (41) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

산의 예에는 염산, 황산 등과 같은 광물산; 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산 등이 포함된다.

염기의 예에는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기 등이 포함된다.

상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 아미드 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

산이 사용될 경우, 사용되는 화합물 (41) 및 산의 양은 각각 화합물 (40) 1 mol 당, 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 화합물 (40), 화합물 (41) 및 산의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.

염기가 사용되는 경우, 사용되는 화합물 (41) 및 염기의 양은 각각 화합물 (40) 1 mol 당, 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol 이다.

반응 시간은 사용되는 화합물 (40), 화합물 (41) 및 염기의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

화합물 (41) 은 상기 반응의 출발 물질로서 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (33) 은 예를 들어, 하기 도식 10 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 10

상기 반응 도식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (33) 은 반응 도식 2 에서 화합물 (3-3) 으로부터 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 화합물 (41) 로부터 제조될 수 있다.

상기 반응의 출발 물질로서 사용되는 화합물 (41) 은 자체적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (I-I) 은 예를 들어 반응 도식 11 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응 도식 11

상기 반응 도식에서, M 은 금속 또는 할로겐화 금속이고, R²³ 중 각각은 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기, 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (I-I) 는 화합물 (I-C) 와 화합물 (43) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 화합물 (43) 의 바람직한 예에는 메틸리튬, n-부틸리튬, 페닐리튬 등과 같은 유기 리튬; 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드 시약이 포함된다.

상기 반응은 유리하게는 반응에 불활성인 용매 내에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매는 특히 제한되지는 않으며 이의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 시클로헥산, 헥산 등과 같은 포화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류 및 양에 따라 가변적이지만, 일반적으로 10 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -70 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.

사용되는 화합물 (43) 의 양은 화합물 (I-C) 1 mol 당, 약 0.5 내지 약 20 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mol 이다.

상기 언급된 반응 결과로 생긴 생성물 및 화합물 (I) 에서, 분자 내의 관능기는 자체적으로 공지된 화학 반응의 조합에 의해 바람직한 관능기로 전환될 수 있다. 화학 반응의 예에는 산화 반응, 환원 반응, 알킬화 반응, 가수분해, 아민화 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응, 아릴 결합 반응, 탈보호 등이 포함된다.

상술한 방법들 중 각각에서, 출발 물질 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복시기, 히드록시기, 카르보닐기 또는 머캅토 기를 갖는 경우, 펩티드 화학 등에 일반적으로 사용되는 보호기는 상기 기들에 도입될 수 있고, 대상 화합물은 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.

아미노-보호기의 예에는 포르밀기; C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 벤조일기, C_{7 -13} 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C_{7 -13} 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C_{2 -6} 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등이 포함된다. 이러한 기는 할로겐 원자, C_{1 -6} 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

카르복실-보호기의 예에는 C_{1 -6} 알킬기, C_{7 -20} 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 페닐기, 트리틸, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C_{2 -6} 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등이 포함된다. 이러한 기는 할로겐 원자, C_{1 -6} 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

히드록시-보호기의 예에는 C_{1 -6} 알킬기, 트리틸기, C_{7 -13} 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 포르밀기, C_{1 -6} 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C_{7 -13} 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C_{2 -6} 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴), C_{1 -6} 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐), C_{1 -6} 알킬기, C_{1 -6} 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_{6 -10} 아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, m-니트로페닐술포닐, p-톨루엔술포닐) 등이 포함된다. 이러한 기는 할로겐 원자, C_{1 -6} 알킬기, C_{1 -6} 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

카르보닐-보호기의 예에는 시클릭 아세탈 (예를 들어, 1,3-디옥산), 비-시클릭 아세탈 (예를 들어, 디-C_{1 -6} 알킬아세탈) 등이 포함된다.

머캅토-보호기의 예에는 C_{1 -6} 알킬기, 트리틸기, C_{7 -10} 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), C_{1 -6} 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C_{7 -10} 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C_{1 -6} 알콕시-카르보닐기, C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐), C_{7 -14} 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, C_{1 -6} 알킬아미노-카르보닐기 (예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐) 등이 포함된다. 이러한 기는 할로겐 원자, C_{1 -6} 알킬기, C_{1 -6} 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

상기 언급된 제조 방법에 따라 수득되는 화합물 (I) 은 공지된 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 또한, 상기 언급된 제조 방법들 중 각각에 사용되는 다양한 출발 화합물은 상기 언급된 바와 같이 공지된 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로, 출발 화합물은 다음 단계의 출발 물질로서 단리 없이 반응 혼합물의 형태로 직접 사용될 수 있다.

화합물 (I) 을 제조하기 위해서는, 출발 화합물이 염을 형성하는 경우 화합물이 또한 염의 형태로 사용될 수 있다. 염의 예에는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것들이 포함된다.

화합물 (I) 이 광학이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 (regioisomer) 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들은 화합물 (I) 에 포함되고, 자체적으로 공지된 합성 방법 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 수득된다. 예를 들어, 광학이성질체 및 상기 화합물로부터 분할된 광학이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 은 결정 형태일 수 있다.

화합물 (I) 의 결정 (이하, 때때로 본 발명의 결정으로서 축약됨) 은 자체적으로 공지된 결정화 방법에 따른 화합물 (I) 의 결정화에 의해 생성될 수 있다.

본 명세서에서, 용융점은 예를 들어, 마이크로용융점 측정 기구 (Yanako, MP-500D 또는 Buchi, B-545) 또는 DSC (시차주사열량계, differential scanning calorimetry) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 사용하여 측정되는 것을 의미한다.

일반적으로, 용융점은 측정 기구, 측정 조건 등에 따라 가변적이다. 본 명세서에서의 결정은 일반적인 오류 범위 내에 있는 한, 본 명세서에 기재된 상이한 용융점을 나타낼 수 있다.

본 발명의 결정은 물리화학적 특성 (예를 들어, 용융점, 용해성, 안정성) 및 생물학적 특성 (예를 들어, 약물통태학 (흡수, 분포, 대사, 배설), 효능 발현 (efficacy expression)) 에 있어서 우수하고, 약학 제제로서 매우 유용하다.

실시예

본 발명은 하기 참조예, 실시예, 실험예 및 제형예를 참조로 하여 상세히 설명되며, 이에 한정적인 것으로 이해되지 않는다. 또한, 본 발명은 본 발명의 범주를 벗어남 없이 변형될 수 있다.

하기 참조예 및 실시예에서 용어 "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 의 범위를 나타낸다. "%" 에 대해, 수율은 mol/mol% 로 되고, 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용매는 부피% 로 되며, 다른 "%" 는 중량% 로 된다. 넓은 피크로 인해 확인되지 않을 수 있는 양성자 NMR 스펙트럼에서 OH 양성자, NH 양성자 등은 데이터에 포함되지 않는다.

본원에 사용되는 다른 기호는 하기를 의미한다:

s: 단일선

d: 이중선

t: 삼중선

q: 사중선

spt: 칠중선

m: 다중선

br: 넓음

brs: 넓은 단일선

J: 결합 상수

Hz: 헤르츠

CDCl₃: 중수소화된 클로로포름

DMSO-d₆: 디메틸 술폭시드-d₆

¹H-NMR: 양성자 핵자기공명

mp: 용융점

TFA: 트리플루오로아세트산

MgSO₄: 황산마그네슘

CO₂: 이산화탄소

하기 참조예 및 실시예에서, 핵자기공명 스펙트럼 (NMR) 을 하기 조건 하에서 측정하였다.

NMR 측정 도구: Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300.

하기 실시예에서, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) - 질량 스펙트럼 (LC-MS) 을 하기 조건 하에서 측정하였다.

측정 도구: Micromass Ltd., Quattro Micro 및 Agilent Technologies, Inc. HP1100, 또는 Waters Corporation, MUX system (Micromass Ltd., ZQ)

컬럼: Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, 1.5 × 35 mm

용매: SOLUTION A; 5 mM 암모늄 아세테이트/2% 아세토니트릴/물, SOLUTION B; 5 mM 암모늄 아세테이트/95% 아세토니트릴/물

구배 사이클 (gradient cycle): 0.00 분 (SOLUTION A 100%), 2.00 분 (SOLUTION B 100%), 3.00 분 (SOLUTION B 100%), 3.01 분 (SOLUTION A 100%), 3.80 분 (SOLUTION A 100%)

유속: 0.5 ㎖/분, 검출: UV 220 nm

이온화 방법: 전자 분무 이온화 (Electron Spray Ionization): ESI

하기 참조예 및 실시예에서, 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 정제를 하기 조건 하에서 수행하였다. 그러나, 기본 관능기를 갖는 화합물의 경우에 있어서, 트리플루오로아세트산이 상기 작업에 사용될 때, 중화 등이 유리 (free) 화합물을 수득하는데 필요할 수 있다.

도구: Gilson, Inc., 고 처리량 정제 시스템

컬럼: Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 ㎜

용매: SOLUTION A; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물, SOLUTION B; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 95/5), 1.10 분 (SOLUTION A/SOLUTION B=95/5), 5.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B=0/100), 6.40 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 0/100), 6.50 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 95/5).

유속: 20 ㎖/분, 검출: UV 220 nm

대안적으로,

도구: Waters mass preparative system (UV Purification System)

컬럼: Develosil ODS-UG-10

용매: SOLUTION A; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물, SOLUTION B; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 95/5), 1.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 95/5), 2.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 80/20), 5.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 5/95), 5.10 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 0/100), 7.00 분 (SOLUTION A/SOLUTION B = 100/0)

유속: 150 ㎖/분, 검출: UV 220 nm

하기 참조예 및 실시예에서, 키랄 분할을 위한 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 는 K-Prep (YMC Co., Ltd. 사제) 를 이용하여 수행하였고, 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 는 MultiGram II (METTLER-TOLEDO K.K. 사제) 를 이용하여 수행하였다.

참조예 1

2-(벤질옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠

5-플루오로-2-니트로페놀 (50.0 g), 탄산칼륨 (44.0 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 의 혼합물에 빙냉 하에 벤질 브로마이드 (59.9 g) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (77.1 g, 수율 98%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 5.23 (2 H, s), 6.64-6.79 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 7.28-7.57 (5 H, m), 7.97 (1 H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz).

참조예 2

2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸티오)페녹시]-1-니트로벤젠

2-(벤질옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (16.8 g), 4-메틸티오페놀 (10.0 g), 탄산칼륨 (14.1 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (23.2 g, 수율 93%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 담황색 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 81-82℃.

참조예 3

2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1-니트로벤젠

2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸티오)페녹시]-1-니트로벤젠 (10.3 g) 을 테트라히드로푸란 (200 ㎖)-메탄올 (100 ㎖)-물 (50 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, OXONE (42.0 g) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 제거하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체를 디에틸 에테르-헥산의 혼합 용매로 세척하여 표제 화합물 (11.0 g, 수율 98%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 용융점 142-143℃.

참조예 4

2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]아닐린

2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1-니트로벤젠 (11.0 g), 철 분말 (7.6 g), 염화칼슘 (0.3 g), 물 (30 ㎖) 과 에탄올 (120 ㎖) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 톨루엔으로부터 결정화하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (9.3 g, 수율 92%) 을 담갈색 결정으로서 수득하였다. MS 370 (MH⁺).

참조예 5

에틸 2-({2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}히드라조노)프로파노에이트

2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]아닐린 (43.8 g) 을 아세토니트릴 (50 ㎖)-에탄올 (400 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 농축 염산 (25 ㎖) 을 10℃ 에서 첨가하였다. 그후, 에탄올 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 물 (16 ㎖) 에 용해된 나트륨 니트리트 (9.8 g) 를 -5 내지 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -5℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (18.8 ㎖), 수산화칼륨 (85%, 23 g), 물 (100 ㎖) 과 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물에 2 시간에 걸처 -13℃ 내지 -11℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -11℃ 에서 40 분 동안 교반하고, 침전된 오렌지색 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (52.3 g, 수율 91%) 을 오렌지색 결정으로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.11 (2H, s), 6.67-6.77 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H,s).

참조예 6

에틸 7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

p-톨루엔술폰산 일수화물 (16.1 g) 을 톨루엔 중에서 1.5 시간 동안 환류시켜, 공비 탈수에 의해 물을 제거하였다. 상기 용액을 80℃ 로 냉각하고, 에틸 2-({2-(벤질옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}히드라조노)프로파노에이트 (37.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 연속하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=5:95 → 50:50, 부피 비율) 하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (4.9 g, 수율 14%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 담황색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 148-149℃.

참조예 7

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.9 g) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-에탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 혼합물을 중화하였다. 수득한 결정을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 연속으로 세척하여 표제 화합물 (1.6 g, 수율 89%) 을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 엷은 오렌지색 고체를 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 엷은 오렌지색 결정을 수득하였다. 용융점 232-233℃.

참조예 8

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (1.59 g), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.4 g), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (1.1 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하여 표제 화합물 (1.6 g, 수율 100%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 담황색 고체를 N,N-디메틸포름아미드-물로부터 재결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 251-252℃.

참조예 9

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.40 g) 를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)-에탄올 (5 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 10% Pd/C (50% 물 함유, 0.80 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르-헥산의 혼합 용매로 세척하여 표제 화합물 (0.31 g, 수율 96%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 담황색 고체를 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 197-198℃.

참조예 10

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르보니트릴

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (840 ㎎), 피리딘 (0.23 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.25 ㎖) 를 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (0.23 ㎖) 및 옥살릴 클로라이드 (0.25 ㎖) 를 연속하여 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체를 디에틸 에테르-헥산의 혼합 용매로 세척하여 표제 화합물 (660 ㎎, 수율 92%) 을 황색 결정으로서 수득하였다. 수득한 황색 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 황색 결정을 수득하였다. 용융점 209-210℃.

참조예 11

에틸 7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.39 g), 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 (840 ㎎), 탄산칼륨 (1.02 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 65:35, 부피 비율) 하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (1.0 g, 수율 54%) 을 백색 결정으로서 수득하였다. MS 501 (MH⁺).

참조예 12

7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.0 g) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-에탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 혼합물을 중화하였다. 수득한 결정을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하여 표제 화합물 (840 ㎎, 수율 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 결정을 N,N-디메틸포름아미드-물로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. 용융점 249-250℃ (분해).

참조예 13

7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (780 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (632 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (502 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하여 표제 화합물 (680 ㎎, 수율 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 결정을 N,N-디메틸포름아미드-물로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. 용융점 259-260℃.

참조예 14

에틸 7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (100 ㎎), 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드 (50 ㎎), 탄산칼륨 (83 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=60:40 → 100:0, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (72 ㎎, 수율 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. 용융점 91-92℃.

참조예 15

7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (100 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (2 ㎖)-에탄올 (2 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 혼합물을 중화하였다. 수득한 결정을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하여 표제 화합물 (80 ㎎, 수율 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 백색 고체를 N,N-디메틸포름아미드-물로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. 용융점 209-210℃ (분해).

참조예 16

7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (940 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (817 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (648 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르의 혼합 용매로 세척하여 표제 화합물 (640 ㎎, 수율 68%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 441 (MH⁺).

참조예 17

에틸 5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (400 ㎎), 테트라히드로-2H-피란-4-일메탄올 (250 ㎎), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (540 ㎎), 트리부틸포스핀 (0.5 ㎖) 과 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:97 → 45:55, 부피 비율) 하여 미정제 표제 화합물 (650 ㎎) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 474 (MH⁺).

참조예 18

5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.5 g) 을 테트라히드로푸란 (30 ㎖)-에탄올 (30 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 혼합물을 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 에탄올-헥산-디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 결정화하였다. 수득한 무색 결정을 아세톤-헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (1.1 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 용융점 256-258℃ (분해).

참조예 19

5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복사미드

5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.0 g), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.9 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.6 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 28% 암모니아 수용액 (0.8 ㎖) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 에탄올-디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 결정화하고, 수득한 결정을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (0.8 g, 수율 83%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 445 (MH⁺).

참조예 20

5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르보니트릴

5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복사미드 (250 ㎎) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 시아누릭 클로라이드 (311 ㎎) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 60:40, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (240 ㎎, 수율 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MS 445 (MH⁺).

참조예 21

에틸 7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.3 g), 1-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}프로판-2-올 (3.9 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.1 g), 트리부틸포스핀 (3.1 ㎖) 과 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 침전된 백색 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=0:100 → 30:70, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (2.4 g, 수율 57%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 672 (MH⁺).

참조예 22

7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-에탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 혼합물을 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.9 g, 수율 83%) 을 담적색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 644 (MH⁺).

참조예 23

7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (2.0 g), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.19 g), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (943 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 시트르산 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=30:70 → 70:30, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (1.37 g, 수율 69%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 643 (MH⁺).

참조예 24

에틸 [2-({7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}카르보닐)히드라지노](옥소)아세테이트

에탄올 (2 ㎖) 중 히드라진 일수화물 (0.1 ㎖) 의 용액을 빙냉 하에 에탄올 (2 ㎖) 중 디에틸 옥살레이트 (0.3 ㎖) 의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (450 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (403 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (284 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이전에 수득한 백색 고체를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 90:10, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (420 ㎎, 수율 83%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 552 (MH⁺).

참조예 25

에틸 7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.0 g), 트리부틸포스핀 (2.6 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.69 g), 2-프로판올 (0.81 ㎖) 과 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 70℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 또한, 트리부틸포스핀 (0.7 ㎖) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.7 g) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 70℃ 에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1/99 → 40/60), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/99 → 35/65, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.87 g, 84%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 418 (MH⁺).

참조예 26

7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.87 g) 를 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 과 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 (9 ㎖) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 1M 염산 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하여 백색 침전물을 수집하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (1.81 g, 100%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 390 (MH⁺).

참조예 27

7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (1.8 g), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.77 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.24 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (45 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 25 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 28% 수산화암모늄 수용액 (1.3 ㎖) 을 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 100/0, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.41g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MS 389 (MH⁺).

참조예 28

7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (700 ㎎) 의 용액에 라엔손 시약 (729 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95 → 50/50, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (857 ㎎, 100%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 405 (MH⁺).

참조예 29

4-플루오로-2-(1-메틸에톡시)-1-니트로벤젠

5-플루오로-2-니트로페놀 (91.0 g), 2-요오도프로판 (103.4 g), 탄산칼륨 (146 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (600 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100 → 30/70, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (75.4 g, 65%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.42 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 6.64-6.73 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz).

참조예 30

3-(1-메틸에톡시)-4-니트로페놀

디메틸술폭시드 (150 ㎖) 중 4-플루오로-2-(1-메틸에톡시)-1-니트로벤젠 (20.34 g) 의 용액에 20% 수산화나트륨 수용액 (68 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 6M 염산 (50 ㎖) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 오일을 헥산으로 고체화하여 표제 화합물 (14.94 g, 74%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.41 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.61 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.54 (1H, brs), 6.40 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz).

참조예 31

2-[3-(1-메틸에톡시)-4-니트로페녹시]-5-(메틸술포닐)피리딘

3-(1-메틸에톡시)-4-니트로페놀 (27.3 g), 탄산세슘 (90.4 g), 2-브로모-5-(메틸술포닐)피리딘 (32.7 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (250 ㎖) 의 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물에 물을 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 여과하여 갈색 고체를 수집하였다. 고체를 에탄올-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (38.82 g, 79%) 을 갈색을 띤 황색 고체로서 수득하였다. MS 353 (MH⁺).

참조예 32

2-(1-메틸에톡시)-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}아닐린

2-[3-(1-메틸에톡시)-4-니트로페녹시]-5-(메틸술포닐)피리딘 (39.89 g), 철 분말 (31 g), 염화칼슘 (1.3 g), 에탄올 (400 ㎖) 과 물 (100 ㎖) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 물 및 염수를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (32 g, 88%) 을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다. MS 323 (MH⁺).

참조예 33

에틸 2-{[2-(1-메틸에톡시)-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페닐]히드라조노}프로파노에이트

아세토니트릴 (50 ㎖) 과 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물 중 2-(1-메틸에톡시)-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}아닐린 (32 g) 의 교반 현탁액에 농축 염산 (30 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. -5℃ 로 냉각한 후, 물 (25 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (8.2 g) 의 용액을 0℃ 미만의 온도를 유지하면서 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -10 내지 -5℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -40 내지 -30℃ 에서 30 분에 걸쳐 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (15.7 ㎖), 수산화칼륨 (85%, 26 g), 에탄올 (140 ㎖) 과 물 (140 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. -38℃ 에서 1 시간 동안 냉각한 후, 생성된 오렌지색 현탁액을 여과하여, 표제 화합물을 젖은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 434 (MH⁺).

참조예 34

에틸 7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

참조예 33 에서 수득한 오렌지색 고체를 톨루엔 (180 ㎖) 에 용해하고, 용액을 2 시간 동안 물의 공비 제거와 함께 환류하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (37 g) 을 톨루엔 (200 ㎖) 에서 2 시간 동안 물의 공비 제거와 함께 환류하고, 혼합물을 90℃ 로 냉각하였다. 상기 제조된 톨루엔 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70 → 60/40, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (10.7 g, 참조예 33 의 26%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 419 (MH⁺).

참조예 35

5-[3-(벤질옥시)-4-니트로페녹시]-2-(메틸술포닐)피리딘

N,N-디메틸포름아미드 (130 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (21.0 g), 6-(메틸술포닐)피리딘-3-올 (14.7 g) 과 탄산칼륨 (12.2 g) 의 혼합물을 90℃ 에서 5 시간 동안, 이어서 60℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 시트르산 간에 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고 농축하여 옅은 황색 결정을 수득하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (28.0 g, 82%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 401 (MH⁺).

참조예 36

2-(벤질옥시)-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}아닐린

5-[3-(벤질옥시)-4-니트로페녹시]-2-(메틸술포닐)피리딘 (28.0 g), 염화칼슘 (0.78 g), 철 (분말, 19.0 g), 에탄올 (500 ㎖) 과 물 (110 ㎖) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 40℃ 로 냉각 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 내 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하여, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2:1, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (26.0 g, 100%) 을 옅은 갈색 결정으로서 수득하였다. MS 371 (MH⁺).

참조예 37

2-아미노-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페놀

테트라히드로푸란 (200 ㎖) 과 메탄올 (50 ㎖) 의 혼합물 중 2-(벤질옥시)-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}아닐린 (26 g) 용액에 Pd/C (5 g, 10 중량%, 습식) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류 오일을 디에틸 에테르로 고체화하고, 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (17.28 g, 88%) 을 회색을 띤 고체로서 수득하였다. MS 281 (MH⁺).

참조예 38

에틸 2-[(2-히드록시-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

에탄올 (150 ㎖) 중 2-아미노-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페놀 (17.28 g) 의 교반 현탁액에 농축 염산 (13.6 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. -5℃ 로 냉각한 후, 물 (20 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (5.1 g) 의 용액을 -5℃ 미만을 유지하면서 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (9.8 ㎖), 수산화칼륨 (85%, 14.2 g), 에탄올 (150 ㎖) 과 물 (150 ㎖) 의 혼합물에 -30 내지 -25℃ 에서 첨가하였다. -30℃ 에서 30 분 동안 교반 후, 1M 염산 (110 ㎖) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (21.1 g, 87%) 을 갈색을 띤 황색 고체로서 수득하였다. MS 394 (MH⁺).

참조예 39

에틸 2-[(2-[(메틸술포닐)옥시]-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

피리딘 (220 ㎖) 중 에틸 2-[(2-히드록시-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (21.1 g) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.0 ㎖) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안, 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (5.0 ㎖) 를 상기 혼합물에 다시 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 고체화하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (20.0 g, 79%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 472 (MH⁺).

참조예 40

에틸 7-[(메틸술포닐)옥시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

메탄술폰산 (13 ㎖) 을 이튼 시약 (19 g) 에 80℃ 에서 첨가하였다. 80℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 톨루엔 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 에틸 2-[(2-[(메틸술포닐)옥시]-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (19 g) 를 상기 혼합물에 3 분할로 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 40 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 물 및 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95 → 50/50, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (7.8 g, 43%) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 455 (MH⁺).

참조예 41

7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합물에 에틸 7-[(메틸술포닐)옥시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.56 g) 를 용해하였다. 물 (10 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 0.8 g) 의 용액을 상기 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고 1M 염산 (14 ㎖) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (0.93 g, 81%) 을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 349 (MH⁺).

참조예 42

메틸 7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

메탄올 (30 ㎖) 과 톨루엔 (90 ㎖) 의 혼합물 중 7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (4.7 g) 의 용액에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (7.4 ㎖) 을 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (3.7 ㎖) 을 상기 혼합물에 적가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 1M 염산 (2 ㎖) 을 상기 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 황색 오일을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 고체화하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (3.6 g, 74%) 을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 363 (MH⁺).

참조예 43

메틸 7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

메틸 7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.1 g) 을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 와 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (2 ㎖) 를 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (0.5 ㎖) 를 다시 적가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물에 1M 염산 (1 ㎖) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 오일을 디에틸 에테르로 고체화시켜 표제 화합물 (0.99 g, 88%) 을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 377 (MH⁺).

참조예 44

7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

메틸 7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.99 g) 을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 45 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물에 1M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 비정질 고체를 디에틸 에테르로 고체화시켜, 표제 화합물 (0.9 g, 95%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 363 (MH⁺).

참조예 45

7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (0.9 g), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.95 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.67 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 20 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 10% 수산화암모늄 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 여과하여, 표제 화합물 (0.66 g, 74%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS 362 (MH⁺).

참조예 46

7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중 7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.66 g) 의 용액에 라엔손 시약 (0.89 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 라엔손 시약 (0.42 g) 을 첨가하였다. 50℃ 에서 13 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 100/0, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.68 g, 99%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 378 (MH⁺).

참조예 47

메틸 7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.2 g), 트리부틸포스핀 (1.6 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.7 g), 1,3-디메톡시프로판-2-올 (0.8 g) 과 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 13 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 트리부틸포스핀 (0.82 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.83 g) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (0.4 g) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 트리부틸포스핀 (1.64 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.66 g) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (0.8 g) 을 첨가하였다. 70℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 85/15, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.79 g, 84%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 463 (MH^-).

참조예 48

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (20 ㎖) 과 메탄올 (15 ㎖) 의 혼합물 중 메틸 7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.79 g) 의 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3 회 세척하였다. 디에틸 에테르층을 수합하고, 물로 추출하였다. 수성층을 수합하고, 혼합물에 1M 염산 (15 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하여, 표제화합물 (1.02 g, 69%) 을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 451 (MH⁺).

참조예 49

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (1.02 g), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (868 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (612 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 25 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 10% 수산화암모늄 용액 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물 (1.08 g, 100%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 450 (MH⁺).

참조예 50

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중 7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.0 g) 의 용액에 라엔손 시약 (1.0 g) 을 첨가하고 혼합물을 50℃ 에서 45 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 70/30, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.94 g, 90%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 466 (MH⁺).

참조예 51

2-[3-(벤질옥시)-4-니트로페녹시]-5-(메틸술포닐)피리딘

3-(벤질옥시)-4-니트로페놀 (31.4 g), 2-브로모-5-(메틸술포닐)피리딘 (30.3 g), 세슘 카르보네이트 (83.6 g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (300 ㎖) 의 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 갈색 현탁액을 여과하여, 표제 화합물 (45.6 g, 89%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.11 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz).

참조예 52

2-(벤질옥시)-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}아닐린

2-[3-(벤질옥시)-4-니트로페녹시]-5-(메틸술포닐)피리딘 (45.56 g), 철 분말 (31.7 g), 염화칼슘 (1.26 g), 에탄올 (400 ㎖) 과 물 (100 ㎖) 의 혼합물을 80℃ 에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류 고체를 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하여, 표제 화합물 (46.31 g, 100%) 을 갈색을 띤 황색 고체로서 수득하였다. MS 371 (MH⁺).

참조예 53

2-아미노-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페놀

테트라히드로푸란 (400 ㎖) 과 메탄올 (150 ㎖) 의 혼합물 중 2-(벤질옥시)-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}아닐린 (46 g) 의 용액에 Pd/C (7 g, 10 중량%, 습식) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류 고체를 메탄올-디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (26.91 g, 84%) 을 녹색을 띤 회색 고체로서 수득하였다. MS 281 (MH⁺).

참조예 54

에틸 2-[(2-히드록시-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

에탄올 (150 ㎖) 과 아세토니트릴 (20 ㎖) 의 혼합물 중 2-아미노-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페놀 (27.68 g) 의 교반 현탁액에, 농축 염산 (21.8 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. -5℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물에 물 (20 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (8.18 g) 의 용액을 -5℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을, -30 내지 -20℃ 에서 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (15.7 ㎖), 수산화칼륨 (85%, 22.8 g), 에탄올 (50 ㎖) 과 물 (150 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. -30℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 1M 염산 (150 ㎖) 을 첨가하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 여과하여, 표제 화합물 (17.9 g) 을 갈색 고체로서 수득하였다. 또한, 여과물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (15.3 g) 을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다. 또한, 여과물을 농축시키고, 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (4.5 g) 을 갈색을 띤 고체 (총 37.7 g, 97%) 로서 수득하였다. MS 394 (MH⁺).

참조예 55

에틸 2-[(2-[(메틸술포닐)옥시]-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

피리딘 (450 ㎖) 중 에틸 2-[(2-히드록시-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페닐)-히드라조노]프로파노에이트 (37.7 g) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (8.9 ㎖) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (8.9 ㎖) 를 0℃ 에서 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (8.9 ㎖) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (37.05 g, 83%) 을 황백색 고체로서 수득하였다. MS 472 (MH⁺).

참조예 56

에틸 7-[(메틸술포닐)옥시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

90℃ 에서 이튼 시약 (36 g) 에 메탄술폰산 (24 ㎖) 을 첨가하였다. 90℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 톨루엔 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물에 에틸 2-[(2-[(메틸술포닐)옥시]-4-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (36.1 g) 를 3 분할로 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 50 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 75/25, 부피 비율) 로 2 회 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (8.57 g, 25%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 455 (MH⁺).

참조예 57

7-히드록시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-[(메틸술포닐)옥시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (11.74 g) 를 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 과 에탄올 (150 ㎖) 의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물에 물 (100 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 6.8 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 1M 염산 (130 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (8.39 g, 93%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MS 349 (MH⁺).

참조예 58

메틸 7-히드록시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

메탄올 (300 ㎖) 과 톨루엔 (300 ㎖) 의 혼합물 중 7-히드록시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (8.71 g) 의 현탁액에, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (12.5 ㎖) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다 (3 회 반복함). 그리고 나서, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다 (2 회 반복함). 반응을 켄칭하기 위해, 혼합물에 1M 염산 (80 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (8.25 g, 92%) 을 자색 고체로서 수득하였다. MS 363 (MH⁺).

참조예 59

메틸 7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (30 ㎖) 과 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물 중 메틸 7-히드록시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.12 g) 의 용액에, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (4.3 ㎖) 을 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고, 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (8.0 ㎖) 을 다시 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 디에틸 에테르 용액 (4.0 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 켄칭하기 위해, 혼합물에 6M 염산 (9 ㎖) 을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (2.78 g, 86%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MS 377 (MH⁺).

참조예 60

7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (25 ㎖) 과 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물 중 메틸 7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.78 g) 의 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 (11 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 40 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물에 잔류물을 용해시키고, 혼합물에 1M 염산 (11 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류 오일을 디에틸 에테르로 고체화시켜, 표제 화합물 (2.18 g, 81%) 을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 363 (MH⁺).

참조예 61

7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (2.18 g), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.3 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.6 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 25 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 10% 수산화암모늄 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 표제 화합물 (2.09 g, 96%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 362 (MH⁺).

참조예 62

7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (400 ㎖) 중 7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (2.1 g) 의 용액에 라엔손 시약 (2.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 50 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 고체화시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (2.06 g, 94%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 378 (MH⁺).

참조예 63

메틸 7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

메틸 7-히드록시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.75 g), 트리부틸포스핀 (3.7 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.8 g), 1,3-디메톡시프로판-2-올 (1.8 g) 과 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 8 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 트리부틸포스핀 (1.9 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.9 g) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (0.9 g) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 8 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 트리부틸포스핀 (3.7 ㎖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.8 g) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올 (1.8 g) 을 첨가하였다. 50℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 80/20, 부피 비율) 로 2 회 정제한 후, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20/80 → 85/15) 로 정제하여, 미정제 표제 화합물 (3.42 g) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS 465 (MH⁺).

참조예 64

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (20 ㎖) 과 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합물 중 메틸 7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.42 g) 의 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 (18 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물에 잔류물을 용해시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층에 1M 염산 (18.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류 비정질 고체를 디에틸 에테르로 고체화하여, 표제 화합물 (1.66 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 553 (MH⁺).

참조예 65

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (1.66 g), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.4 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.0 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 25% 수산화암모늄 용액 (1.5 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/60/40 → 10/90/0, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.66 g, 100%) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 450 (MH⁺).

참조예 66

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.66 g) 의 용액에 라엔손 시약 (1.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 라엔손 시약 (0.5 g) 을 다시 첨가하였다. 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트에 잔류물을 용해시키고 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/10/90 → 10/90/0, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.69 g, 98%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 466 (MH⁺).

참조예 67

에틸 7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

p-톨루엔술폰산 일수화물 (11.8 g) 을 톨루엔 (200 ㎖) 에서 2 시간 동안 물의 공비 제거와 함께 환류시켰다. 혼합물을 110℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (50 ㎖) 중 에틸 2-[(2-메톡시-4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (11.58 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 110℃ 에서 5.5 시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 75/25) 로 정제한 후, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 50/50, 부피 비율) 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (2.32 g, 21%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS 357 (MH⁺).

참조예 68

7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (15 ㎖) 과 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물 중 에틸 7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.39 g) 의 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물에 잔류물을 용해시키고, 혼합물에 1M 염산 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 (2.28 g, 100%) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 329 (MH⁺).

참조예 69

7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (2.28 g), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.66 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.13 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 25% 수산화암모늄 (3 ㎖) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 농축시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 고체화시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (1.65 g, 73%) 을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 328 (MH⁺).

참조예 70

7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.86 g) 의 용액에 라엔손 시약 (2.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70 → 90/10, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.04 g, 100%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 344 (MH⁺).

참조예 71

에틸 7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중 에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.0 g) 의 용액에 1-메톡시프로판-2-올 (1.04 ㎖), 트리부틸포스핀 (2.46 ㎖) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.69 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물에 1-메톡시프로판-2-올 (0.5 ㎖), 트리부틸포스핀 (1.2 ㎖) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.34 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 6:4, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.08 g, 87%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MS 448 (MH⁺).

참조예 72

7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.36 g), 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 과 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (7.9 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (10.5 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 50℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시켰다 잔류물을 1M 염산으로 산성화시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 분쇄하고 헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (1.288 g, 58%) 을 분홍색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 백색 결정을 수득하였다. mp 135.9-137.4℃.

참조예 73

7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (1.072 g) 의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.98 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.788 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (910 ㎎, 85%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 419 (MH⁺).

참조예 74

7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (10.7 g), 1M 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖), 에탄올 (50 ㎖) 과 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 1M 염산 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액 및 물로 pH=6 으로 조절하였다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켜, 표제 화합물 (6.35 g, 64%) 을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 391 (MH⁺).

참조예 75

7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (4.0 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.07 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.93 g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 수산화암모늄 수용액 (10%, 10 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.26 g, 57%) 을 갈색 결정으로서 수득하였다. MS 390 (MH⁺).

참조예 76

2-(메톡시메틸)-5-[3-(1-메틸에톡시)-4-니트로페녹시]피리딘

6-(브로모메틸)피리딘-3-일 벤젠술포네이트 (60.0 g), 나트륨 메톡시드 (49.4 g) 와 메탄올 (800 ㎖) 의 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨 후, 0℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 메탄올 중 염화수소 (10%, 400 ㎖) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 내 농축시켜, 메탄올을 제거하였다. 잔류물, 4-플루오로-2-(1-메틸에톡시)-1-니트로벤젠 (36.4 g), 탄산칼륨 (75.9 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (300 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 1:1, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (20.5 g, 35%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS 319 (MH⁺).

참조예 77

4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-2-(1-메틸에톡시)아닐린

2-(메톡시메틸)-5-[3-(1-메틸에톡시)-4-니트로페녹시]피리딘 (20.5 g), 철 (분말, 17.9 g), 염화칼슘 (710 ㎎), 에탄올 (400 ㎖) 과 물 (100 ㎖) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 진공 내 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 5:95 → 1:3, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (13.77 g, 74%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MS 289 (MH⁺).

참조예 78

에틸 5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트

4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-2-(1-메틸에톡시)아닐린 (13.7 g), 에탄올 (200 ㎖) 과 아세토니트릴 (20 ㎖) 의 혼합물에, 농축 염산 (8.7 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물에 물 (10 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (3.93 g) 의 용액을 0-5℃ 에서 적가하였다. 전체를 5℃ 에서 30 분 동안 교반하여, 디아조늄 혼합물을 수득하였다. 에탄올 (40 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 9.4 g) 의 냉각된 (-20℃) 용액에 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (7.53 g) 를 첨가하였다. 용액에 상기 제조된 디아조늄 혼합물을 -30 내지 -20℃ 에서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 전체를 -20℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 2:1, 부피 비율) 로 정제하여, 황색 오일 (9.45 g) 을 수득하였다.

p-톨루엔술폰산 일수화물 (8.9 g) 과 톨루엔 (50 ㎖) 의 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 2 시간 동안 환류시킨 후, 90℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 중 상기 기재된 황색 오일 (9.45 g) 의 용액을 90℃ 에서 첨가하였다. 전체를 90℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 탄산수소나트륨의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 1:1, 부피 비율) 로 정제하여, 황색 오일 (4.10 g) 을 수득하였다.

p-톨루엔술폰산 일수화물 (3.80 g) 과 톨루엔 (50 ㎖) 의 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 2 시간 동안 환류시킨 후, 90℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 톨루엔 (15 ㎖) 중 상기 기재된 황색 오일 (4.0 g) 을 90℃ 에서 첨가하였다. 전체를 24 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 탄산수소나트륨의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 2:1, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.32 g, 15%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 385 (MH⁺).

참조예 79

5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.65 g), 1M 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물 및 1M 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켜, 표제 화합물 (1.43 g, 93%) 을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 357 (MH⁺).

참조예 80

5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-카르복사미드

5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.43 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (810 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.15 g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 수산화암모늄의 수용액 (25%, 5 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 실온에서 4.5 일 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (1.05 g, 74%) 을 담갈색 결정으로서 수득하였다. MS 356 (MH⁺).

참조예 81

2-(메톡시메틸)-5-(3-메톡시-4-니트로페녹시)피리딘

6-(브로모메틸)피리딘-3-일 벤젠술포네이트 (40.7 g), 나트륨 메톡시드 (33.5 g) 와 메탄올 (600 ㎖) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류시킨 후, 0℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 메탄올 중 염화수소 (2M, 500 ㎖) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 내 농축시켜, 메탄올을 제거하였다. 잔류물, 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (21.2 g), 탄산칼륨 (120 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 (800 ㎖) 의 혼합물을 90℃ 에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 결정화시키고 생성물을 여과로 수집하여, 25.45 g 의 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 수득하였다. 모액을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 1:1, 부피 비율) 로 정제하여, 1.70 g 의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. 총 수율 27.15 g (75%). 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 황색 프리즘을 수득하였다. MS 291 (MH⁺).

참조예 82

2-메톡시-4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}아닐린

2-(메톡시메틸)-5-(3-메톡시-4-니트로페녹시)피리딘 (27.0 g), 철 (분말, 25.9 g), 염화칼슘 (1.03 g), 에탄올 (400 ㎖) 과 물 (100 ㎖) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물에 철 (분말, 12.9 g) 및 염화칼슘 (1.03 g) 을 첨가하고, 전체를 추가로 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 진공 내 농축시켜, 에탄올을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:3 → 3:1, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (20.1 g, 83%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MS 261 (MH⁺).

참조예 83

에틸 2-[(2-메톡시-4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

2-메톡시-4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}아닐린 (20.1 g), 에탄올 (300 ㎖) 과 아세토니트릴 (30 ㎖) 의 혼합물에, 농축 염산 (14.2 ㎖) 을 5℃ 에서 첨가하였다. 혼합물에 물 (20 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (6.39 g) 의 용액을 5℃ 에서 적가하였다. 전체를 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 수산화칼륨 (85%, 15.2g), 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (12.2 g), 에탄올 (60 ㎖) 과 물 (60 ㎖) 의 혼합물에 -20 내지 -10℃ 에서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 전체를 -20℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2:3 → 2:1, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (12.58 g, 44%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MS 374 (MH⁺).

참조예 84

에틸 7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

p-톨루엔술폰산 수화물 (1.03 g) 과 톨루엔 (15 ㎖) 의 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 2 시간 동안 환류시킨 후, 90℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 톨루엔 (10 ㎖) 중 에틸 2-[(2-메톡시-4-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (1.0 g) 의 용액을 90℃ 에서 첨가하였다. 전체를 90℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 탄산수소나트륨의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 2:1, 부피 비율) 로 정제한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 2:1, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (140 ㎎, 15%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 357 (MH⁺).

참조예 85

7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 메틸 7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.5 g), 트리부틸포스핀 (2.79 g) 및 1-메톡시프로판-2-올 (1.24 g) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.48 g) 을 60℃ 에서 첨가하였다. 전체를 60℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 진공 내 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 2:1, 부피 비율) 로 정제한 후, 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 2:1, 부피 비율) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 오일, 1M 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 과 메탄올 (15 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 물층을 수합하고, 1M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (1.50 g, 52%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 421 (MH⁺).

참조예 86

7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (1.40 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (670 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.95 g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 수산화암모늄의 수용액 (25%, 5 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (1.35 g, 98%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 420 (MH⁺).

참조예 87

에틸 2-({2-히드록시-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}히드라조노)프로파노에이트

에탄올 (40 ㎖) 및 아세토니트릴 (10 ㎖) 중 2-아미노-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]페놀 (4.3 g) 과 농축 염산 (2.8 ㎖) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 물 (5 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (1.27 g) 의 용액을 -5 내지 -10℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 물 (20 ㎖) 로 희석하였다. -5 내지 -10℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 생성된 맑은 갈색 용액을 에탄올 (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 3.05 g) 및 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (2.44 ㎖) 의 냉각 용액에 -10 내지 -20℃ 에서 적가하였다. -10 내지 -20℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류하는 옅은 갈색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (5.81 g, 96%) 을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS 391 (MH⁺).

참조예 88

에틸 2-({2-[(메틸술포닐)옥시]-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}히드라조노)프로파노에이트

피리딘 (60 ㎖) 중 에틸 2-({2-히드록시-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}히드라조노)프로파노에이트 (5.8 g) 의 빙냉되고 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.4 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 4℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 시트르산 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 옅은 오렌지색 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (6.49 g, 93%) 을 옅은 오렌지색 결정으로서 수득하였다. MS 471 (MH⁺).

참조예 89

에틸 7-[(메틸술포닐)옥시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

p-톨루엔술폰산 수화물 (0.63 g) 과 톨루엔 (40 ㎖) 의 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 2 시간 동안 환류시킨 후, 50℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 2-({2-[(메틸술포닐)옥시]-4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}히드라조노)프로파노에이트 (0.52 g) 를 50℃ 에서 첨가하였다. 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산수소나트륨 간에 분할시켰다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 35:65 → 45:55, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (235 ㎎, 46%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 452 (MH⁺).

참조예 90

7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 7-[(메틸술포닐)옥시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.81 g), 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 과 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물에 물 (20 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 1.8 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 옅은 갈색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (2.12 g, 98%) 을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.17 (3H, s), 6.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 1.8, 6.9 Hz), 7.86 (2H, dd, J = 1.8, 6.9 Hz), 9.91 (1H, s).

참조예 91

N-[2-(벤질술파닐)-3,3-디메톡시프로필]-7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (2.1 g) 과 2-(벤질술파닐)-3,3-디메톡시프로판-1-아민 (2.9 g) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에, 1-히드록시벤조트리아졸 (1.1 g), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.6 g) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 35:65 → 60:40, 부피 비율) 로 정제하여, 옅은 황색 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (1.73 g, 50%) 을 담황색 침상 결정체로서 수득하였다. MS 569 (MH⁺).

참조예 92

N-[2-(벤질술파닐)-3,3-디메톡시프로필]-7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 N-[2-(벤질술파닐)-3,3-디메톡시프로필]-7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.73 g), 트리부틸포스핀 (1.4 ㎖) 및 1-메톡시프로판-2-올 (0.59 ㎖) 의 교반 용액에, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.53 g) 을 아르곤 분위기 하 실온에서 첨가하였다. 전체 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 여기에 트리부틸포스핀 (1.4 ㎖), 1-메톡시프로판-2-올 (0.59 ㎖) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.53 g) 을 첨가하였다. 50℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수합된 여과물 및 세척물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 35:65 → 60:40) 로 정제하여, 옅은 황색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 35:65 → 70:30, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.6 g, 82%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. MS 641 (MH⁺).

참조예 93

2-(벤질옥시)-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠

N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 중 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 (15.1 g), 벤질 브로마이드 (10.8 ㎖) 와 탄산칼륨 (11.9 g) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 (22.1 g, 97%) 을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. MS 264 (MH⁺).

참조예 94

5-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-4-니트로페녹시]-2-(메틸술포닐)피리딘

N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (7.65 g), 6-(메틸술포닐)피리딘-3-올 (5.0 g) 과 탄산칼륨 (4.4 g) 의 혼합물을 90℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 25:75 → 40:60, 부피 비율) 로 정제하여, 옅은 황색 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (8.4 g, 69%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.25 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 7.32-7.48 (6H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).

참조예 95

2-(벤질옥시)-3-플루오로-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}아닐린

5-[3-(벤질옥시)-2-플루오로-4-니트로페녹시]-2-(메틸술포닐)피리딘 (8.4 g), 철 (분말, 5.5 g), 염화칼슘 (0.24 g), 에탄올 (200 ㎖) 과 물 (40 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 내 농축시켜, 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 20:80 → 40:60, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.5 g, 70%) 을 암녹색 오일로서 수득하였다. MS 389 (MH⁺).

참조예 96

6-아미노-2-플루오로-3-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페놀

2-(벤질옥시)-3-플루오로-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}아닐린 (5.5 g), 10% Pd/C (50% 물 함유, 1.6 g), 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 과 메탄올 (80 ㎖) 의 혼합물을 풍선압 하 실온에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란-메탄올로 세척하였다. 수합된 여과물 및 세척물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 진공 내 농축시켜, 표제 화합물 (4.2 g, 100%) 을 옅은 갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 299 (MH⁺).

참조예 97

에틸 2-[(3-플루오로-2-히드록시-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

에탄올 (40 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 6-아미노-2-플루오로-3-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페놀 (4.2 g) 과 농축 염산 (2.6 ㎖) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에, 물 (20 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (1.16 g) 의 용액을 -10℃ 에서 분할하여 첨가하였다. -10℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 용액을 -5℃ 미만의 에탄올 (25 ㎖) 및 물 (25 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 2.8 g) 및 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (2.2 ㎖) 의 냉각 용액에 적가하였다. -5 내지 -10℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 진공 내 농축시켰다. 잔류하는 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2:1 → 4:1, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.94 g, 85%) 을 옅은 갈색 프리즘으로서 수득하였다. MS 412 (MH⁺).

참조예 98

에틸 2-[(3-플루오로-2-[(메틸술포닐)옥시]-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트

피리딘 (50 ㎖) 중 에틸 2-[(3-플루오로-2-히드록시-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (4.95 g) 의 빙냉되고 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 시트르산 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류 옅은 갈색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (5.4 g, 92%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS 490 (MH⁺).

참조예 99

에틸 6-플루오로-7-[(메틸술포닐)옥시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

p-톨루엔술폰산 일수화물 (6.2 g) 과 톨루엔 (180 ㎖) 의 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 1 시간 동안 환류시킨 후, 60℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 2-[(3-플루오로-2-[(메틸술포닐)옥시]-4-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}페닐)히드라조노]프로파노에이트 (5.4 g) 를 60℃ 에서 첨가하였다. 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산수소나트륨 간에 분할시켰다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켜, 담황색 고체를 수득하였다.

이튼 시약 (5.3 g) 에 메탄술폰산 (3.6 ㎖) 을 90℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 톨루엔 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 중 상기 기재된 담황색 고체의 현탁액을 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산수소나트륨 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 35:65 → 50:50, 부피 비율) 로 정제하여, 담황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (3.1 g, 62%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 473 (MH⁺).

참조예 100

6-플루오로-7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

에틸 6-플루오로-7-[(메틸술포닐)옥시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.1 g), 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 과 메탄올 (25 ㎖) 의 혼합물에 물 (15 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 1.9 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 분홍색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (2.52 g, 100%) 을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. MS 365 (MH⁺).

참조예 101

6-플루오로-7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 6-플루오로-7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (2.5 g) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (1.25 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.57 g) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 갈색 고체를 수득하고, 이를 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (0.55 g, 22%) 을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. MS 366 (MH⁺).

참조예 102

6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

테트라히드로푸란 (130 ㎖) 중 6-플루오로-7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.98 g), 2-메톡시에탄올 (0.43 ㎖), 트리부틸포스핀 (1.24 ㎖) 과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.35 g) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하 50℃ 에서 6 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 2-메톡시에탄올 (0.43 ㎖), 트리부틸포스핀 (1.24 ㎖) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.35 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 50℃ 에서 15 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 2-메톡시에탄올 (0.43 ㎖), 트리부틸포스핀 (1.24 ㎖) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.35 g) 을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하 50℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 생성된 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 30:70 → 100:0, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.61 g, 54%) 을 연분홍색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 424 (MH⁺).

참조예 103

6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.61 g) 와 라엔손 시약 (0.61 g) 의 혼합물을 55℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 40:60 → 70:30, 부피 비율) 로 정제하여, 옅은 황색 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (585 ㎎, 92%) 을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다. MS 440 (MH⁺).

참조예 104

메틸 7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)-테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 메틸 7-히드록시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.2 g) 와 탄산칼륨 (0.50 g) 의 빙냉되고 교반된 용액에 에틸 요오다이드 (0.28 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 55℃ 에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 25:75 → 40:60, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.65 g, 50%) 을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다. MS 391 (MH⁺).

참조예 105

7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산

메틸 7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.65 g), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에, 물 (5 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 0.33 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (548 ㎎, 88%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 377 (MH⁺).

참조예 106

7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드

N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (0.54 g) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.33 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.42 g) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물 (441 ㎎, 82%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 376 (MH⁺).

참조예 107

7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.43 g) 와 라엔손 시약 (0.28 g) 의 혼합물을 55℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물 (414 ㎎, 92%) 을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다. MS 392 (MH⁺).

참조예 108

에틸 7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트

에틸 아세테이트 (30 ㎖)-메탄올 (8 ㎖) 중 에틸 7-히드록시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.08 g) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄 (디에틸 에테르 용액, 2.8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 4℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 (디에틸 에테르 용액, 2.8 ㎖) 을 첨가하였다. 4℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물 (933 ㎎, 83%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 용융점 161-162℃.

참조예 109

7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산

테트라히드로푸란 (15 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖) 중 에틸 7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.93 g) 의 교반 용액에 물 (10 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 0.50 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 진공 내 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 비정질 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (783 ㎎, 91%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 362 (MH⁺).

참조예 110

7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드

N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.78 g) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.66 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.83 g) 를 첨가하였다. 실온에서 7 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 비정질 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (733 ㎎, 94%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 361 (MH⁺).

참조예 111

7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르보티오아미드

테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.73 g) 와 라엔손 시약 (0.49 g) 의 혼합물을 55℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (691 ㎎, 91%) 을 옅은 황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 375 (MH⁺).

실시예 1

에틸 (2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (640 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 라엔손 시약 (593 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란-헥산의 혼합 용매로부터 결정화하였다. 수득한 황색 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 황색 결정을 테트라히드로푸란 (12 ㎖)-톨루엔 (20 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 에틸 2-부티노에이트 (0.49 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.42 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=5:95 → 55:45, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (529 ㎎, 수율 64%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 565 (MH⁺).

실시예 2

2-(2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

에틸 (2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (470 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 리튬 보로히드라이드 (100 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=30:70 → 100:0, 부피 비율) 하고, 수득한 황색 오일을 에탄올로부터 결정화하였다. 수득한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (52 ㎎, 수율 12%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 용융점 97-98℃. MS 523 (MH⁺).

실시예 3

(2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산

에틸 (2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (1.0 g) 를 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-에탄올 (6 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고, 여과하였다. 수득한 고체를 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하여, 표제 화합물 (640 ㎎, 수율 67%) 을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체를 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정을 수득하였다. 용융점 218-219℃. MS 537 (MH⁺).

실시예 4

2-(2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

(2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (500 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (356 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (283 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하였다. 수득한 갈색 고체를 에탄올로부터 재결정화 하여, 표제 화합물 (300 ㎎, 수율 60%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 용융점 134-135℃. MS 536 (MH⁺).

실시예 5

에틸 (2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (630 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 라엔손 시약 (537 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 50:50, 부피 비율) 하였다. 수득한 황색 고체 (680 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-톨루엔 (20 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 에틸 2-부티노에이트 (0.34 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.49 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 50:50, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (640 ㎎, 수율 81%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS 600 (MH⁺).

실시예 6

2-(2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

에틸 (2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (400 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 리튬 보로히드라이드 (43 ㎎) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=40:60 → 100:0, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (75 ㎎, 수율 20%) 을 비정질 고체로서 수득하였다. 비정질 고체를 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 93-94℃. MS 558 (MH⁺).

실시예 7

(2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산

에틸 (2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (250 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-에탄올 (8 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1M 염산으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 물 및 에테르로 연속하여 세척하여, 표제 화합물 (240 ㎎, 수율 100%) 을 황색 고체로서 수득하였다. 수득한 황색 고체를 에탄올로부터 재결정화하여, 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 175-176℃. MS 572 (MH⁺).

실시예 8

2-(2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

(2-{7-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (180 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (161 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (128 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하였다. 수득한 갈색 고체를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (115 ㎎, 수율 64%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 용융점 147-148℃. MS 571 (MH⁺).

실시예 9

에틸 (2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (940 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 라엔손 시약 (1.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 13 시간 동안 교반시켰다. 혼합물 중의 백색 고체를 여과로 수집하고, 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 현탁시켰다. 에틸 2-부티노에이트 (0.5 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트:헥산=0:50:50 → 20:80:0, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (53 ㎎) 을 오렌지색 오일 미정제 생성물로서 수득하였다. 한편, 이전에 수득한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-톨루엔 (15 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시켰다. 에틸 2-부티노에이트 (0.5 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 에틸 2-부티노에이트 (1.4 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (2.0 ㎖) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반시켰다. 에틸 2-부티노에이트 (1.0 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (1.5 ㎖) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트:헥산=0:50:50 → 20:80:0, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (1 g) 을 오렌지색 오일 미정제 생성물로서 수득하였다. MS 569 (MH⁺). 수득한 미정제 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

실시예 10

(2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산

에틸 (2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (1 g) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-에탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1M 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 수득한 황색 고체를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (170 ㎎) 을 황색 결정으로서 수득하였다. MS 541 (MH⁺).

실시예 11

2-(2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

(2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (210 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (150 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (118 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수성층에 염화나트륨을 첨가하여, 포화 용액을 수득하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트=0:100 → 25:75, 부피 비율) 하고, 수득한 비정질 고체를 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (50 ㎎, 수율 24%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 용융점 130-131℃. MS 540 (MH⁺).

실시예 12

에틸 (2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.37 g) 를 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 라엔손 시약 (1.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:99 → 40:60, 부피 비율) 하여 황색 오일 (1.3 g) 을 수득하였다. 황색 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-톨루엔 (20 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 에틸 2-부티노에이트 (0.6 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=5:95 → 40:60, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (1.0 g, 수율 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS 771 (MH⁺).

실시예 13

2-(2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

에틸 (2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (500 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 리튬 보로히드라이드 (21 ㎎) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 리튬 보로히드라이드 (28 ㎎) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반한 후, 50℃ 에서 7 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 70:30, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (123 ㎎, 수율 55%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS 729 (MH⁺).

실시예 14

(2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산

에틸 (2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (480 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-에탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 (7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1M 염산으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물 (320 ㎎, 수율 70%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS 743 (MH⁺).

실시예 15

2-(2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

(2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (320 ㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (165 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (131 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=30:70 → 100:0, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (262 ㎎, 수율 55%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 742 (MH⁺).

실시예 16

2-({2-[5-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일]-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-7-일}옥시)프로판-1-올

2-(2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 (270 ㎎) 을 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.6 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트:헥산=0:20:80 → 5:95:0, 부피 비율) 하여 표제 화합물 (117 ㎎, 수율 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 백색 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 무색 결정을 수득하였다. 용융점 165-169℃. MS 491 (MH⁺).

실시예 17

2-(2-{7-(2-히드록시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

2-(2-{7-(2-{[디-tert-부틸(페닐)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (262 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트=0:100 → 10:90, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (144 ㎎, 수율 81%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 백색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정을 수득하였다. 용융점 137-142℃. MS 504 (MH⁺).

실시예 18

에틸 (2-{5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-카르복사미드 (500 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 라엔손 시약 (455 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 70:30, 부피 비율) 하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 황색 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-톨루엔 (15 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 에틸 2-부티노에이트 (0.26 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 100:0, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (310 ㎎, 수율 48%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS 573 (MH⁺).

실시예 19

2-(2-{5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

에틸 (2-{5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (310 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 리튬 보로히드라이드 (24 ㎎) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 50℃ 에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 리튬 보로히드라이드 (24 ㎎) 를 첨가하고 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=20:80 → 100:0, 부피 비율) 하고, 수득한 비정질 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (123 ㎎, 수율 55%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 용융점 104-105℃. MS 531(MH⁺).

실시예 20

에틸 5-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트

에틸 [2-({7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}카르보닐)히드라지노](옥소)아세테이트 (420 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 라엔손 시약 (308 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 라엔손 시약 (300 ㎎) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 40:60, 부피 비율) 하고, 수득한 황색 오일을 메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (310 ㎎, 수율 74%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 194-195℃. MS 550 (MH⁺).

실시예 21

(5-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올

에틸 5-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (230 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (8 ㎖)-메탄올 (2 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (32 ㎎) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물 및 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:90 → 90:10, 부피 비율) 하여, 표제 화합물 (220 ㎎, 수율 100%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수득한 담황색 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 담황색 결정을 수득하였다. 용융점 159-160℃. MS 508 (MH⁺).

실시예 22

에틸 2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트

7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (280 ㎎), 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 칼륨염 (234 ㎎), 아세트산 (0.5 ㎖) 과 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반시켰다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 칼륨염 (234 ㎎) 및 아세트산 (0.5 ㎖) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 또한, 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 칼륨염 (234 ㎎) 및 아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 7 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95 → 50/50, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (242 ㎎, 미정제 수율 71%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS 549 (MH⁺).

실시예 23

(2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-1,3-티아졸-5-일)메탄올

테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 에틸 2-{7-(벤질옥시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (242 ㎎) 의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (50 ㎎) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 수소가 발생하지 않을 때까지 에탄올을 적가하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 100/0, 부피 비율) 로 정제하여, 황색 결정을 수득하였다. 결정을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 황색 결정을 수득하였다. 결정을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 90/10, 부피 비율) 로 정제하여, 황색 결정을 수득하였다. 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (52 ㎎, 23%) 을 황색 결정으로서 수득하였다. MS 507 (MH⁺). mp 125-126℃.

실시예 24

에틸 (2-{7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (857 ㎎), 에틸 2-부티노에이트 (0.6 ㎖), 트리부틸포스핀 (0.6 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 톨루엔 (15 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/99 → 40/60, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (381 ㎎, 41%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 517 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24-4.49 (3H, m), 4.63 (1H, spt, J = 6.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 9.22 (1H, brs).

실시예 25

2-(2-{7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

에틸 (2-{7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (330 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 과 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물에 리튬 보로히드라이드 (30 ㎎) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 80/20, 부피 비율) 로 정제하여, 표제 화합물 (112 ㎎, 37%) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 475 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.37-1.41 (7H, m), 1.82-2.10 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.74-3.86 (2H, m), 4.13-4.34 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 4.59-4.67 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 9.23 (1H, brs).

실시예 26

2-메틸-1-(2-{7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)프로판-2-올

테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 에틸 (2-{7-(1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (490 ㎎) 의 용액에 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (7.6 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (3.4 ㎖) 을 실온에서 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 또한, 혼합물에 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (3.4 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 1M 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/97 → 60/40, 부피 비율) 로 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (50 ㎎, 10%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 503 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.30 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.93-2.11 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.03-4.14 (1H, m), 4.14-4.28 (1H, m), 4.47-4.71 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J = 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.1 Hz), 9.23 (1H, brs).

실시예 27

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트

7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (10.7 g), 에틸 2-부티노에이트 (8.2 ㎖), 트리부틸포스핀 (7.0 ㎖) 과 테트라히드로푸란 (400 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95 → 100/0, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (11.06 g, 80%) 을 오렌지색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 490 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.21 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27-4.48 (3H, m), 6.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.27 (1H, brs).

실시예 28

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (11.06 g) 를 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 과 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (37 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 1M 염산 (37 ㎖) 을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하여 황색 고체를 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란에 용해하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (9.65 g, 93%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS 462 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.54-2.64 (1H, m), 2.71-2.85 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.17-4.30 (2H, m), 4.32-4.48 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.88 (1H, s), 12.48 (1H, brs).

실시예 29

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (90 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (75 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (59 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 오일을 아세토니트릴로부터 결정화하고, 결정을 아세토니트릴-디에틸 에테르로 세척하였다. 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (58 ㎎, 64%) 을 황백색 결정으로서 수득하였다. MS 461(MH⁺). mp 225-227℃.

실시예 30

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (800 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (500 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (350 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (440 ㎎) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (230 ㎎) 를 혼합물에 첨가하였다. 전체를 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (540 ㎎, 67%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. MS 475 (MH⁺). mp 201-202℃.

실시예 31

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

CHIRALPAK AS (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 35℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 이산화탄소/메탄올 (60/40) 을 사용하여, 메탄올 (425 ㎖) 중 2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 (425 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 4.8 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (198 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정 (181 ㎎) 을 수득하였다. MS 475 (MH⁺). mp 196-197℃.

실시예 32

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

CHIRALPAK AS (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 35℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 이산화탄소/메탄올 (60/40) 을 사용하여, 메탄올 (425 ㎖) 중 2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 (425 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 6.0 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (196 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정 (173 ㎎) 을 수득하였다. MS 475 (MH⁺). mp 195-197℃.

실시예 33

에틸 [2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (940 ㎎), 에틸 2-부티노에이트 (0.6 ㎖), 트리부틸포스핀 (0.5 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 과 톨루엔 (20 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/5/95 → 5/95/0, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (610 ㎎, 52%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 578 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.61-3.74 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.53 (4H, m), 6.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H ,d, J = 2.7 Hz), 10.53 (1H, s).

실시예 34

[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산

에틸 [2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (390 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 과 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 1M 염산 (2 ㎖) 을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (370 ㎎, 100%) 을 엷은 오렌지색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 550 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.60-3.78 (4H, m), 4.25-4.56 (4H, m), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 2.7 Hz), 10 54 (1H, s).

실시예 35

2-[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (190 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (133 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (93 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10% 수산화암모늄 수용액 (0.5 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 생성된 결정을 디에틸 에테르로 세척하였다. 결정을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (139 ㎎, 74%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 549 (MH⁺). mp 172-173℃.

실시예 36

2-[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (180 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (126 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (88 ㎎), 메틸염화암모늄 (44 ㎎), 트리에틸아민 (0.09 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/50/50 → 5/95/0, 부피 비율) 로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (140 ㎎, 75%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 563 (MH⁺). mp 149-151℃.

실시예 37

2-[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]에탄올

에틸 [2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (220 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 과 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 리튬 보로히드라이드 (41 ㎎) 를 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/40/60 → 15/85/0, 부피 비율) 로 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 결정을 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (105 ㎎, 75%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 536 (MH⁺). mp 69-71℃.

실시예 38

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트

7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (2.06 g), 에틸 2-부티노에이트 (0.95 ㎖), 트리부틸포스핀 (1.35 ㎖), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 과 톨루엔 (100 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 85/15, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 51%) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 490 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.47 (3H, m), 6.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.24 (1H, s).

실시예 39

1-[2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-2-올

테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 에틸 [2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (600 ㎎) 의 용액에, 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (5 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 추가로, 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (5 ㎖) 을 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50 → 85/15, 부피 비율), 이어서 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50 → 100/0, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 51%) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. 비정질 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 결정을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. MS 490 (MH⁺). mp 171-173℃.

실시예 40

2-[2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]에탄올

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (270 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 과 메탄올 (1.5 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 리튬 보로히드라이드 (62 ㎎) 를 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 100/0, 부피 비율), 이어서 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/20/80 → 10/90/0) 로 정제하여 표제 화합물 (110 ㎎, 43%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 448 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.40 (1H, t, J = 4.9 Hz), 1.82-2.03 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.73-3.85 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.09-4.32 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.24 (1H, brs).

실시예 41

[2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (500 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 과 에탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 1M 염산 (3 ㎖) 으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (450 ㎎, 96%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 462 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.55-2.88 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.14-4.32 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.77 (1H, s).

실시예 42

2-[2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (280 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (233 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (164 ㎎), 메틸염화암모늄 (82 ㎎), 트리에틸아민 (0.2 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (12 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/75/25 → 10/90/0, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 비정질 고체를 수득하였다. 비정질 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. 결정을 메탄올-아세톤으로 세척하여 표제 화합물 (178 ㎎, 62%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 475 (MH⁺). mp 207-209℃.

실시예 43

에틸 [2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트

7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (1.69 g), 에틸 2-부티노에이트 (0.84 ㎖), 트리부틸포스핀 (0.9 ㎖), 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 과 톨루엔 (30 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/20/80 → 5/95/0, 부피 비율), 이어서 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80 → 90/10, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.14 g, 55%) 을 갈색을 띤 비정질 고체로서 수득하였다. MS 578 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64-3.74 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.54 (4H, m), 6.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10 47 (1H, s).

실시예 44

1-[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-2-올

테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중 에틸 [2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (600 ㎎) 의 용액에, 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (4 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 추가로, 1M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (4 ㎖) 을 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/50/50 → 15/85/0, 부피 비율), 이어서 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60 → 0/100, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (200 ㎎, 34%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 564 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.30 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.94-2.10 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.45 (6H, s), 3.64-3.74 (4H, m), 4.02-4.27 (2H, m), 4.43-4.61 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.04 (1H, brs).

실시예 45

[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산

에틸 [2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (540 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 1M 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (500 ㎎, 98%) 을 갈색을 띤 비정질 고체로서 수득하였다. MS 550 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.63-3.78 (4H, m), 4.22-4.59 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.47 (1H, s).

실시예 46

2-[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

[2-(7-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에톡시]-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (280 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (195 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (138 ㎎), 메틸염화암모늄 (69 ㎎), 트리에틸아민 (0.14 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100 → 5/95, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 비정질 고체를 수득하였다. 비정질 고체를 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (174 ㎎, 61%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 563 (MH⁺). mp 123-125℃.

실시예 47

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트

7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (2.04 g), 에틸 2-부티노에이트 (1.8 ㎖), 트리부틸포스핀 (1.5 ㎖), 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 과 톨루엔 (30 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 → 70/30, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 52%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 578 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.23-4.46 (3H, m), 4.55 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.20 (1H, brs).

실시예 48

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산

에틸 [2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (1.36 g) 를 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 과 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합물에 용해하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 1M 염산으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.30 g, 100%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 428 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.25-4.47 (3H, m), 4.56 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.51 (1H, s).

실시예 49

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (160 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (144 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (115 ㎎), 25% 수산화암모늄 수용액 (1 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100 → 8/92, 부피 비율) 로 정제하여 백색 비정질 고체를 수득하였다. 비정질 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (68 ㎎, 43%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 427 (MH⁺). mp 135-136℃.

실시예 50

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (300 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (270 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (216 ㎎), 메틸염화암모늄 (95 ㎎), 트리에틸아민 (0.2 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (13 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100 → 5/95, 부피 비율), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100 → 8/92, 부피 비율) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. 결정을 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (204 ㎎, 66%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 441 (MH⁺). mp 102-104℃.

실시예 51

N-에틸-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (300 ㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (268 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (214 ㎎), 2M 에틸아민 테트라히드로푸란 용액 (0.7 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트/헥산=0/70/30 → 8/92/0, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 비정질 고체를 수득하였다. 비정질 고체를 아세토니트릴로부터 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. 결정을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (222 ㎎, 70%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 455 (MH⁺). mp 130-132℃.

실시예 52

에틸 (2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (874 ㎎) 의 용액에, 라엔손 시약 (845 ㎎) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 50:50 → 100:0, 부피 비율) 로 정제하여 황색 비정질 고체를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 고체의 용액에, 에틸 2-부티노에이트 (0.507 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.652 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 50℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 50:50 → 100:0) 로 정제하여 표제 화합물 (531 ㎎, 46%) 을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 547 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.13-1.23 (6H, m), 2.59-2.75 (1H, m), 2.81-2.93 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.45-3.53 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.04-4.16 (2H, m), 4.20-4.47 (3H, m), 4.58-4.74 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.89 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.79-7.92 (2H, m), 11.66 (1H, s).

실시예 53

(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산

에틸 (2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (134 ㎎), 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 과 에탄올 (1 ㎖) 의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액 (0.51 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 1M 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하여 표제 화합물 (57 ㎎, 43%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 519 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d, J = 6.06 Hz), 2.52-2.63 (1H, m), 2.66-2.83 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.44-3.54 (1H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 4.14-4.34 (2H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.62-4.74 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.89 Hz), 7.04-7.18 (2H, m), 7.78-7.94 (2H, m), 11.63 (1H, s).

실시예 54

2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중 2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (48 ㎎) 의 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (35 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (28 ㎎) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 내 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 생성물을 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 90:10, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 분쇄하고, 디에틸 에테르-에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 표제 화합물 (11 ㎎, 23%) 을 백색 분말로서 수득하였다. mp 107-112℃.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.20-1.42 (3H, m), 2.49-2.74 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.37-3.58 (4H, m), 3.57-3.77 (1H, m), 4.22-4.46 (3H, m), 4.44-4.64 (1H, m), 5.24-5.56 (2H, m), 6.58 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.96-7.12 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.71 Hz), 9.96 (1H, brs).

실시예 55

2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 에틸 (2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (277 ㎎) 의 용액에, 리튬 보로히드라이드 (55 ㎎) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 리튬 보로히드라이드 (22 ㎎) 를 혼합물에 첨가하였다. 전체를 0℃ 에서 2 시간 동안, 실온에서 2.5 시간 동안, 이어서 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (37 ㎎, 15%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 505 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d, J = 6.40 Hz), 1.60-1.78 (1H, m), 1.79-1.94 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.43-3.54 (3H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 4.07-4.27(2H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 2.07 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.82-7.91 (2H, m), 11.63 (1H, s).

실시예 56

2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

CHIRALPAK AD (50 ㎜ i.d. × 50 ㎜ L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 30℃ 에서 60 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 에탄올 (100%) 을 사용하여, 에탄올 (10 ㎖) 중 2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 (40 ㎎) 의 용액을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 분할하였다. 29 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (10 ㎎) 을 백색 분말로서 수득하였다. 화합물을 메탄올에 용해하고, 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 (10.7 ㎎) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS505 (MH⁺).

실시예 57

2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

CHIRALPAK AD (50 ㎜ i.d. × 50 ㎜ L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 30℃ 에서 60 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 에탄올 (100%) 을 사용하여, 에탄올 (10 ㎖) 중 2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 (40 ㎎) 의 용액을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 분할하였다. 35 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (11 ㎎) 을 백색 분말로서 수득하였다. 화합물을 메탄올에 용해하고, 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 (10.7 ㎎) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS505 (MH⁺).

실시예 58

2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

CHIRALPAK AD (50 ㎜ i.d. × 50 ㎜ L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 30℃ 에서 60 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 에탄올 (100%) 을 사용하여, 에탄올 (10 ㎖) 중 2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 (40 ㎎) 의 용액을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 분할하였다. 41 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (10 ㎎) 을 백색 분말로서 수득하였다. 화합물을 메탄올에 용해하고, 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 (10.6 ㎎) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS505 (MH⁺).

실시예 59

2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올

CHIRALPAK AD (50 ㎜ i.d. × 50 ㎜ L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 30℃ 에서 60 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 에탄올 (100%) 을 사용하여, 에탄올 (10 ㎖) 중 2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 (40 ㎎) 의 용액을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 분할하였다. 52 분의 체류 시간에서 용출된 실질적으로 순수한 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (12 ㎎) 을 백색 분말로서 수득하였다. 화합물을 메탄올에 용해하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 (11.5 ㎎) 을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS505 (MH⁺).

실시예 60

1-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)-2-메틸프로판-2-올

테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 에틸 (2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (490 ㎎) 의 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 5.4 ㎖) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 5.4 ㎖) 를 혼합물에 첨가하였다. 이어서 전체를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 5.4 ㎖) 를 혼합물에 재첨가하고, 전체를 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 1M 염산을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 1:9, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (40 ㎎, 8%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. MS 533 (MH⁺). mp 112-113℃.

실시예 61

에틸 {2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트

7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (2.0 g), 라엔손 시약 (2.27 g) 과 테트라히드로푸란 (70 ㎖) 의 혼합물을 65℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내 농축하였다. 톨루엔 및 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하여 결정을 수득하였다. 결정을 여과로 수집하고, 톨루엔-디이소프로필 에테르로 세척하여 황색 결정을 수득하였다. 결정, 에틸 2-부티노에이트 (1.44 g), 트리부틸포스핀 (1.03 g) 과 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 의 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 2:1, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.18 g, 45%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 518 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.19 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.06 Hz), 2.73 (2H, d, J = 6.44 Hz), 3.09 (3H, s), 4.05-4.48 (5H, m), 4.55-4.73 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.27 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.51 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.47 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.89 Hz), 9.25 (1H, brs).

실시예 62

2-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}에탄올

에틸 {2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (500 ㎎), 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 과 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 리튬 보로히드라이드 (110 ㎎) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 전체를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 9:1, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 비정질 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (210 ㎎, 46%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. MS 476 (MH⁺). mp 172-173℃.

실시예 63

2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올

테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 에틸 {2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (680 ㎎) 의 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 5.2 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄의 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 → 1:9, 부피 비율) 로 정제하여 황색 비정질 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (95 ㎎, 15%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. MS 504 (MH⁺). mp 151-153℃.

실시예 64

2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올

CHIRALPAK IA (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 35℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 이산화탄소/에탄올/아세토니트릴 (620/304/76) 을 사용하여, 메탄올 (7.5 ㎖) 중 2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올 (150 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 5.0 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (54 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 무색 결정 (45 ㎎) 을 수득하였다. MS 504 (MH⁺). mp 145-146℃.

실시예 65

2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올

CHIRALPAK IA (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 35℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 이산화탄소/에탄올/아세토니트릴 (620/304/76) 을 사용하여, 메탄올 (7.5 ㎖) 중 2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올 (150 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 5.8 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (60 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 무색 결정 (50 ㎎) 을 수득하였다. MS 504 (MH⁺). mp 145-146℃.

실시예 66

{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산

에틸 {2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (980 ㎎), 테트라히드로푸란 (10 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 과 1M 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 1M 염산 (10 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (830 ㎎, 89%) 을 갈색 결정으로서 수득하였다. MS 490 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.32 (6H, d, J = 6.06 Hz), 2.53-2.66 (1 H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.19-4.33 (2H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.68 (1H, dt, J = 11.83, 6.01 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.89 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.27 Hz), 11.63 (1H, d, J = 1.51 Hz), 12.49 (1H, brs).

실시예 67

2-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드

{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (230 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (100 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 0℃ 로 냉각하였다. 혼합물에 수산화암모늄 수용액 (10%, 1 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 90:10, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (90 ㎎, 39%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 489 (MH⁺). mp 212-213℃.

실시예 68

N-메틸-2-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드

{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (200 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (120 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (80 ㎎), 메틸아민 히드로클로라이드 (60 ㎎), 트리에틸아민 (70 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 무색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (120 ㎎, 57%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 503 (MH⁺). mp 190-192℃.

실시예 69

에틸 {2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트

5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.0 g), 라엔손 시약 (1.25 g) 과 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 의 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 1:1) 로 정제하여 황색 비정질 고체를 수득하였다. 고체, 에틸 2-부티노에이트 (0.78 g), 트리부틸포스핀 (565 ㎎) 과 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류한 후, 에틸 2-부티노에이트 (0.78 g) 및 트리부틸포스핀 (565 ㎎) 을 혼합물에 첨가하였다. 전체를 추가 30 분 동안 환류한 후, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 1:1, 부피 비율), 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.68 g, 50%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS 484 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.25-1.32 (3H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.06 Hz), 2.72 (2H, d, J = 6.44 Hz), 3.47 (3H, s), 4.04-4.48 (5H, m), 4.55 (2H, s), 4.56-4.69 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 7.00, 2.08 Hz), 7.16-7.28 (1H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.65 Hz), 9.20 (1H, brs).

실시예 70

{2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산

에틸 {2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (680 ㎎), 테트라히드로푸란 (5 ㎖), 에탄올 (5 ㎖) 과 1M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물 및 1M 염산 (5 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하여 표제 화합물 (600 ㎎, 94%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 456 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.39 (6H, d, J = 5.68 Hz), 2.70-2.84 (2H, m), 3.47 (3H, s), 4.25-4.47 (3H, m), 4.57 (2H, s), 4.58-4.68 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.27 Hz), 9.70 (1H, brs).

실시예 71

2-{2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}-N-메틸아세트아미드

{2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (300 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (130 ㎎), 메틸아민 히드로클로라이드 (90 ㎎), 트리에틸아민 (150 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (210 ㎎, 68%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 469 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.37 (6H, d, J = 6.06 Hz), 2.39-2.68 (2H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.92 Hz), 3.47 (3H, s), 4.23-4.47 (3H, m), 4.55 (2H, s), 4.57-4.71 (1H, m), 5.39-5.58 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 6.63, 2.08 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.65 Hz), 9.16 (1H, brs).

실시예 72

N-시클로프로필-2-{2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드

{2-[5-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}-7-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (300 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (130 ㎎), 시클로프로필아민 (75 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 황색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (170 ㎎, 52%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 495 (MH⁺). mp 100-101℃.

실시예 73

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (200 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (120 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (90 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (77 ㎎) 의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 전체를 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 무색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (150 ㎎, 65%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 533 (MH⁺). mp 200-201℃.

실시예 74

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

CHIRALCEL OJ-H (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 35℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 CO₂/메탄올 (65/35) 을 사용하여, 메탄올 (182 ㎖) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드 (420 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 8.8 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (210 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (165 ㎎) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 533 (MH⁺). mp 173-174℃.

실시예 75

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

CHIRALCEL OJ-H (LA001) (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 35℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 CO₂/메탄올 (65/35) 을 사용하여, 메탄올 (182 ㎖) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드 (420 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 10.4 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물 (203 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (157 ㎎) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 533 (MH⁺). mp 173-174℃.

실시예 76

N-시클로프로필-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (200 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (120 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (90 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 시클로프로필아민 (50 ㎎) 을 혼합물에 첨가하였다. 전체를 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하고, 여과로 수집하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (150 ㎎, 68%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 501 (MH⁺). mp 248-249℃.

실시예 77

N-에틸-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (200 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (120 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (90 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액, 0.43 ㎖) 을 혼합물에 첨가하였다. 전체를 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하고 여과로 수집하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (130 ㎎, 62%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 489 (MH⁺). mp 236-237℃.

실시예 78

N-(2-메톡시에틸)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (300 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (130 ㎎), 2-메톡시에틸아민 (100 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (200 ㎎, 59%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 519 (MH⁺). mp 175-176℃.

실시예 79

2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N,N-디메틸아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (500 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (330 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (230 ㎎), 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액, 1.1 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (370 ㎎, 69%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 489 (MH⁺). mp 206-207℃.

실시예 80

N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (300 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (130 ㎎), (2S)-1-아미노프로판-2-올 (100 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 세척하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (230 ㎎, 68%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 519 (MH⁺). mp 185-186℃.

실시예 81

N-[(2R)-2-히드록시프로필]-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (300 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (130 ㎎), (2R)-1-아미노프로판-2-올 (100 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 세척하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (220 ㎎, 65%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 519 (MH⁺). mp 185-186℃.

실시예 82

7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-2-{5-[2-(몰포린-4-일)-2-옥소에틸]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일}-1H-인돌

[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (500 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (330 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (230 ㎎), 몰포린 (190 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정화한 후, 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (250 ㎎, 43%) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. MS 531 (MH⁺). mp 148-149℃.

실시예 83

에틸 {2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트

7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.28 g), 라엔손 시약 (1.38 g) 과 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 의 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 염기성 실리카 겔 단컬럼 (에틸 아세테이트) 에 통과시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 내 농축하였다. 잔류물, 에틸 2-부티노에이트 (0.87 g), 트리부틸포스핀 (0.63 g) 과 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 70℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2 → 3:1, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (1.26 g, 74%) 을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 548 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.20 (3H, d, J = 7.20 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.44 Hz), 2.59-2.73 (1H, m), 2.80-2.97 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.43-3.68 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.94 Hz), 4.19-4.48 (3H, m), 4.62-4.78 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.89 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.51 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.90, 2.84 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.65 Hz), 11.71 (1H, s).

실시예 84

2-{2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}에탄올

에틸 {2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (660 ㎎), 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 과 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 리튬 보로히드라이드 (130 ㎎) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 전체를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1 → 1:0, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (380 ㎎, 62%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 506 (MH⁺). mp 138-139℃.

실시예 85

{2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산

에틸 {2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (580 ㎎), 테트라히드로푸란 (3 ㎖), 에탄올 (3 ㎖) 과 1M 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 및 1M 염산 (3 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하여 표제 화합물 (510 ㎎, 93%) 을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 520 (MH⁺).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.25 (3H, d, J = 6.44 Hz), 2.53-2.88 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.45-3.68 (2H, m), 4.17-4.50 (3H, m), 4.62-4.78 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.89 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.27 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.89 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.65 Hz), 11.72 (1H, d, J = 1.51 Hz), 12.42 (1H, brs).

실시예 86

2-{2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드

{2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (250 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (100 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 수산화암모늄 수용액 (25%, 1 ㎖) 을 첨가하였다. 전체를 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (150 ㎎, 60%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 519 (MH⁺). mp 131-132℃.

실시예 87

2-{2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}-N-메틸아세트아미드

{2-[7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (250 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (100 ㎎), 메틸아민 히드로클로라이드 (100 ㎎), 트리에틸아민 (120 ㎎) 과 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 내 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5, 부피 비율) 로 정제하여 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (160 ㎎, 62%) 을 담황색 프리즘으로서 수득하였다. MS 533 (MH⁺). mp 107-109℃.

실시예 88

2-[5-(디메톡시메틸)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일]-7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌

아세토니트릴 (8 ㎖) 중 트리페닐포스핀 옥시드 (0.43g) 의 빙냉되고 교반된 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.13 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 4℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (5 ㎖) 중 N-[2-(벤질술파닐)-3,3-디메톡시프로필]-7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.25 g) 와 티오아니솔 (0.093 ㎖) 의 용액을 첨가하였다. 4℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액 간에 분할시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하였다. 수합된 여과물 및 세척물을 농축하고 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 25:75 → 35:65, 부피 비율), 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 25:75 → 80:20) 로 정제하여 무색 오일을 수득하고, 이를 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (21 ㎎, 10%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 535 (MH⁺). mp 109-112℃.

실시예 89

에틸 {2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트

6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (0.58 g), 에틸 2-부티노에이트 (0.31 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 톨루엔 (15 ㎖) 의 교반 용액에, 트리부틸포스핀 (0.40 ㎖) 을 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 40℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 옅은 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 35:65 → 100:0, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (525 ㎎, 72%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. MS 552 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.20 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.24-4.48 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.69 (1H, brs).

실시예 90

2-{2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}에탄올

테트라히드로푸란 (8 ㎖)-메탄올 (6 ㎖) 중 에틸 {2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (200 ㎎) 의 빙냉되고 교반된 용액에 리튬 보로히드라이드 (40 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 리튬 보로히드라이드 (40 ㎎) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 리튬 보로히드라이드 (40 ㎎) 를 추가로 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 60:40 → 100:0, 부피 비율) 로 정제하여 무색 결정을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (76 ㎎, 41%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 510 (MH⁺). mp 160-161℃.

실시예 91

{2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산

에틸 {2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세테이트 (0.30 g), 테트라히드로푸란 (12 ㎖) 과 메탄올 (12 ㎖) 의 혼합물에 물 (10 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 0.18 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (267 ㎎, 94%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 524 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.80 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.21 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.30-4.50 (5H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.77 (1H, brs).

실시예 92

2-{2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}-N-메틸아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (35 ㎎) 와 트리에틸아민 (0.072 ㎖) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 {2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (135 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (70 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 ㎎) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 무색 결정을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (109 ㎎, 79%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 537 (MH⁺). mp 151-152℃.

실시예 93

2-{2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 중 {2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}아세트산 (135 ㎎) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 (70 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 ㎎) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 10% 암모니아 수용액 (1.0 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 옅은 황색 결정을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (84 ㎎) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 523 (MH⁺). mp 143-144℃.

실시예 94

에틸 [2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트

7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (0.41g), 에틸 2-부티노에이트 (0.25 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 톨루엔 (15 ㎖) 의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (0.31 ㎖) 을 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 40℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 옅은 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 30:70 → 50:50, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (350 ㎎, 66%) 을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. MS 504 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.08-4.48 (7H, m), 6.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.36 (1H, brs).

실시예 95

2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]에탄올

테트라히드로푸란 (8 ㎖)-메탄올 (2 ㎖) 중 에틸 [2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (110 ㎎) 의 빙냉되고 교반된 용액에 리튬 보로히드라이드 (25 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 리튬 보로히드라이드 (25 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 50:50 → 100:0, 부피 비율) 로 정제하여 무색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (54 ㎎, 54%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 462 (MH⁺). mp 147-148℃.

실시예 96

[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산

에틸 [2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (0.22 g), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 과 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 물 (5 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 0.10 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 시트르산 수용액 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 옅은 황색 비정질 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (186 ㎎, 90%) 을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다. MS 476 (MH⁺). mp 208-210℃.

실시예 97

2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (26 ㎎) 와 트리에틸아민 (0.053 ㎖) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 [2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (90 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (52 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (73 ㎎) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 담황색 비정질 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (91 ㎎, 99%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 489 (MH⁺). mp 233-235℃.

실시예 98

2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

CHIRALPAK AS-H (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 30℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 CO₂/메탄올/아세토니트릴 (70/15/15) 을 사용하여, 메탄올-아세토니트릴 (500:500, 360 ㎖) 중 2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 (360 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 7.4 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고 농축하여 표제 화합물 (155 ㎎) 을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (140 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. MS 501 (MH⁺). mp 224-225℃.

실시예 99

2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드

CHIRALPAK AS-H (2 ㎝ i.d. × 25 ㎝, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 및 10 MPa 및 30℃ 에서 50 ㎖/분의 유속을 갖는 이동상으로서의 초임계 CO₂/메탄올/아세토니트릴 (70/15/15) 을 사용하여, 메탄올-아세토니트릴 (500:500, 360 ㎖) 중 2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 (360 ㎎) 의 용액을 분취형 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 로 분할하였다. 9.0 분의 체류 시간에서 용출된 단일 거울상이성질체를 함유하는 분획을 수집하고 농축하여 표제 화합물 (150 ㎎) 을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (137 ㎎) 을 백색 결정으로서 수득하였다. MS 501 (MH⁺). mp 225-226℃.

실시예 100

2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 [2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (95 ㎎) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (61 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (77 ㎎) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 담황색 비정질 고체로서 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (84 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (71 ㎎, 76%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 475 (MH⁺). mp 195-196℃.

실시예 101

에틸 (2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트

7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (0.69 g), 에틸 2-부티노에이트 (0.43 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 과 톨루엔 (25 ㎖) 의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (0.54 ㎖) 을 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 에틸 2-부티노에이트 (0.22 ㎖) 및 트리부틸포스핀 (0.27 ㎖) 을 첨가하였다. 40℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 옅은 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 30:70 → 75:25, 부피 비율) 로 정제하여 표제 화합물 (684 ㎎, 72%) 을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. MS 489 (MH⁺).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.74-2.84 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.46 (3H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.27 (1H, brs).

실시예 102

(2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산

에틸 (2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (0.42 g), 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 과 메탄올 (8 ㎖) 의 혼합물에 물 (5 ㎖) 중 수산화칼륨 (85%, 0.25 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 옅은 비정질 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (340 ㎎, 86%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. MS 461 (MH⁺). mp 144-145℃.

실시예 103

2-(2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)-N-메틸아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (48 ㎎) 와 트리에틸아민 (0.10 ㎖) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 (2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (0.16 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (94 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (134 ㎎) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 7 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 담황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 90:10, 부피 비율) 로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (144 ㎎, 88%) 을 무색 침상 결정체로서 수득하였다. MS 474 (MH⁺). mp 125-126℃.

실시예 104

2-(2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (2-{7-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (80 ㎎) 의 빙냉되고 교반된 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (53 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 ㎎) 를 첨가하였다. 4℃ 내지 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 담황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (72 ㎎, 91%) 을 무색 결정으로서 수득하였다. MS 460 (MH⁺). mp 169-170℃.

참조예 1A. 루코키나아제 (GK) 발현 벡터의 구축

대장균에서의 인간 간 GK 의 아미노 말단에 첨가된 GST (글루타티온 S-전이효소) 를 함유하는 단백질 (GST-hLGK1) 의 발현에 사용되는 플라스미드 DNA 를 다음과 같이 제조하였다.

우선, 주형으로서 인간 간 cDNA (Marathon Ready cDNA, Clontech Laboratories, Inc.), 및 2 종의 합성 DNA (5'-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3'(SEQ ID NO: 1) 및 5'-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3' (SEQ ID NO: 2)) 를 사용하여 PCR 을 수행하고, 수득한 DNA 절편을 TOPO TA 클로닝 키트 (Invitrogen Corporation) 를 사용하여 클로징하였다. 주형으로서 수득한 플라스미드 DNA, 및 개시 코돈 바로 앞에 첨가된 BamHI 부위를 갖는 합성 DNA (5'-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3' (SEQ ID NO: 3)), 및 정지 코돈 바로 뒤에 첨가된 EcoRI 부위를 갖는 합성 DNA (5'-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3' (SEQ ID NO: 4)) 를 사용하여 PCR 을 수행하였다. 수득한 DNA 절편을 BamHI 및 EcoRI 으로 절단된 pGEX6P-2 (Amersham Biosciences K.K.) 에 서브클로닝하여 인간 간 GK 의 발현을 위한 플라스미드 (pGEX6P-2/hLGK1) 를 수득하였다.

참조예 2A. GST-hLGK1 의 발현 및 정제

참조예 1A 에서 수득한 pGEX6P-2/hLGK1 로 형질전환된 BL21 균주 (Stratagene) 를, 100 ㎍/㎖ 암피실린-함유 LB 배지 50 ㎖ 를 함유하는 200 ㎖ 삼각 플라스크에서, 37℃ 에서 14 시간 동안 진탕하면서 배양하였다. 배양 배지 (25 ㎖) 를 100 ㎍/㎖ 암피실린-함유 LB 배지 225 ㎖ 로 희석하고, 1 ℓ 삼각 플라스크에서, 37℃ 에서 1 시간 동안 진탕하면서 추가로 배양하였다. 배양 후, 삼각 플라스크를 얼음에서 냉각시키고, 100 mM 이소프로필-티오-β-D-갈락토피라노시드 (IPTG) 125 ㎕ 을 첨가하고 (최종 농도 50 μM), 17℃ 에서 20 시간 동안 배양하였다. 배양 배지를 원심분리하고, 수득한 균류 (fungus) 를 초음파처리로 파괴시켰다. 글루타티온 세파로오스 4B (Glutathione Sepharose 4B) (Amersham Biosciences K.K.) 를 사용하여 상청액으로부터 목표 단백질 (GST-hLGK1) 을 정제하였다.

실험예 1. GK 활성화 수치의 측정

총 부피 50 ㎕ 로, 50 μmol/ℓ 2'-(또는 -3')-O-(N-메틸안트라닐로일) 아데노신 5'-트리포스페이트 (Mant-ATP) (Jena Bioscience GmbH), 5 mmol/ℓ D-글루코오스, 5% DMSO 및 참조예 2A 에서 수득한 6 ㎍/㎖ GST-hLGK1 를 함유하는, 50 mmol/ℓ HEPES pH 7.4, 200 mmol/ℓ KCl, 5 mmol/ℓ MgCl₂, 2 mmol/ℓ DTT 에서 GK 효소 반응을 수행하였다. 384 웰 블랙 플레이트 (Nalge Nunc International K.K.) 에서 반응을 수행하였다. 반응 전에, 효소 및 시험 화합물을 10 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션하고, 25 mM D-글루코오스 용액 (10 ㎕) 을 첨가하여 반응을 시작하였다.

37℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션한 후, 켄칭 용액 (200 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM MgCl₂, 200 mM EDTA, 0.03% Triton-X 100, 0.3% Coating 3 시약 (Caliper Life Sciences, Inc.) 함유) 25 ㎕ 를 첨가하여 반응을 켄칭하였다.

마이크로칩 타입 모세관 전기영동 장치 250 HTS (Caliper Life Sciences, Inc.) 로 반응 후 각 웰로부터 Mant-ATP (기질, 2'-(또는 -3')-O-(N-메틸안트라닐로일) 아데노신 5'-트리포스페이트) 및 Mant-ADP (반응 생성물) 를 분리하였다. 반응률 [(반응 생성물 피크 높이)/(반응 생성물 피크 높이 + 기질 피크 높이)×100 (%)] 을, 형광 검출 (여기 파장 355 ㎚, 측정 파장 460 ㎚) 로 수득된 기질 피크 높이 및 반응 생성물 피크 높이의 비율로부터 계산하고, 이를 GK 활성화 지수로서 사용하였다.

대조군으로서, 반응률을 시험 화합물 없이 상기와 동일한 방법으로 계산하였다.

각 농도의 시험 화합물이 첨가된 웰 (시험 화합물 첨가군) 의 반응률을 대조군의 반응률로 나누어 수득된 백분율을 GK 활성화 수치로서 취하고, 시험 화합물 첨가군의 최대 활성화 수치와 대조군 활성화 수치 사이의 중간점에서의 시험 화합물의 농도를 EC₅₀ 수치로 나타낸다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.

[표 1]

상기 표 1 로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 글루코키나아제 활성화 작용을 갖는다.

제형예 1 (캡슐 제조)

1) 실시예 1 의 화합물 30 ㎎

2) 미분된 분말 셀룰로오스 10 ㎎

3) 락토오스 19 ㎎

4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎

총 60 ㎎

1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

제형예 2 (정제 제조)

1) 실시예 1 의 화합물 30 g

2) 락토오스 50 g

3) 옥수수 전분 15 g

4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g

5) 마그네슘 스테아레이트 1 g

1000 개의 정제 총 140 g

총 량의 1), 2) 및 3) 및 30 g 의 4) 를 물과 혼련하고, 진공 건조하고 크기에 따라 분류하였다. 크기에 따라 분류된 분말을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고, 혼합물을 타정기로 펀칭하였다. 이러한 방식으로, 1 개의 정제 당 30 ㎎ 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하였다.

본 발명의 화합물은 우수한 글루코키나아제 활성화 작용을 가지며, 당뇨병, 비만 등의 예방제 또는 치료제와 같은 약학 제제 등으로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 102691/2008 호를 기초로 하고, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> FUSED RING COMPOUNDS AND USE THEREOF <130> 091368 <150> JP2008-102691 <151> 2008-04-10 <160> 4 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning glucokinase <400> 1 cagctctcca tccaagcagc cgttgct 27 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning glucokinase <400> 2 ggcggcctgg gtcctgacaa g 21 <210> 3 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning glucokinase <400> 3 ggatccatgc ccagaccaag atcccaactc ccacaaccca actcccaggt agagcagatc 60 ctggcagag 69 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning glucokinase <400> 4 gaattcctgg cccagcatac aggc 24

Claims (24)

1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
   

   

   
   [식 중,
   고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;
   고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;
   W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이고;
   R¹ 은 치환된 메틸기, 임의 치환된 C_{2 -6} 알킬기, 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
   R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;
   R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],
   단, N-메틸-4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]-2-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-아민은 제외됨.
2. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
   

   

   
   [식 중,
   고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;
   고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;
   W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이고;
   R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
   R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;
   R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],
   단, N-메틸-4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]-2-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-아민은 제외됨.
3. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
   

   

   
   [식 중,
   고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;
   고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;
   W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO, SO₂ 또는 NR⁴ (식 중, R⁴ 는 C_{1 -6} 알킬기임) 이고;
   R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
   R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;
   R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임].
4. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
   

   

   
   [식 중,
   고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;
   고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;
   W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂ 이고;
   R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
   R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;
   R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임].
5. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 벤젠인 화합물.
6. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 임의 치환된 5-원 질소-함유 헤테로사이클인 화합물.
7. 제 1 항에 있어서, W¹ 및 W² 가 모두 O 인 화합물.
8. 제 1 항에 있어서, R¹ 이 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기인 화합물.
9. 제 1 항에 있어서, R² 가 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기인 화합물.
10. 제 1 항에 있어서, R³ 이 수소 원자인 화합물.
11. 제 1 항에 있어서,
    고리 A 가 벤젠이고,
    고리 B 가 임의 치환된 5-원 질소-함유 헤테로사이클이고,
    W¹ 및 W² 가 모두 O 이고,
    R¹ 이 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
    R² 가 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R³ 이 수소 원자인 화합물.
12. 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    

    

    
    [식 중,
    고리 A 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고;
    고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이고;
    W¹ 및 W² 는 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂ 이고;
    R¹ 은 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기, 임의 치환된 C_{6 -14} 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
    R² 는 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬기 또는 임의 치환된 C_{3 -10} 시클로알킬기이고;
    R³ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임].
13. 2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 또는 이의 염.
14. 2-(2-{7-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]-1H-인돌-2-일}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일)에탄올 또는 이의 염.
15. 2-메틸-1-{2-[7-(1-메틸에톡시)-5-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}-1H-인돌-2-일]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일}프로판-2-올 또는 이의 염.
16. N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드 또는 이의 염.
17. 2-[2-(7-에톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 또는 이의 염.
18. N-[2-히드록시프로필]-2-[2-(7-메톡시-5-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]옥시}-1H-인돌-2-일)-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일]아세트아미드 또는 이의 염.
19. 제 1 항의 화합물의 전구약물.
20. 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 글루코키나아제 활성화제.
21. 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학 제제.
22. 제 21 항에 있어서, 당뇨병 또는 비만의 예방제 또는 치료제인 약학 제제.
23. 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 당뇨병 또는 비만의 예방 또는 치료 방법.
24. 당뇨병 또는 비만의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도.