EA019640B1 - Производные индола и их применение в качестве активаторов глюкокиназы - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к получению активатора глюкокиназы, который можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п. Настоящее изобретение предлагает активатор глюкокиназы, содержащий соединение, имеющее формулу (I)где все символы имеют значения, определенные в описании, или его фармацевтически приемлемую соль.

Description

Настоящее изобретение относится к конденсированному циклическому соединению, обладающему способностью активировать глюкокиназу и пригодному для применения в качестве терапевтического средства против диабета и подобных ему заболеваний.

Уровень техники изобретения

Глюкокиназа (в настоящем описании ее иногда сокращенно обозначают ОК) (ЕС2.7.1.1) представляет собой один из четырех видов гексокиназ, обнаруженных у млекопитающих, ее также называют гексокиназа IV. ОК является ферментом, катализирующим превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат, которое представляет собой первую стадию гликолиза. ОК в основном присутствует в β-клетках поджелудочной железы и в печени, в β-клетках поджелудочной железы она действует как чувствительный элемент, реагирующий на внеклеточную концентрацию глюкозы, который регулирует глюкозостимулированную секрецию инсулина. В печени ферментативная реакция ОК является фактором, определяющим скорость и участвующим в регуляции синтеза гликогена и гликолиза. Три гексокиназы (I, II, III), отличные от ОК, имеют максимум ферментативной активности при концентрации глюкозы 1 мМ или ниже. Наоборот, ОК обладает низким сродством к глюкозе и имеет значение Кт 8-15 мМ, которое близко к физиологическому уровню глюкозы в крови. Соответственно, ОК-опосредованное стимулирование внутриклеточного метаболизма глюкозы происходит при изменении уровня глюкозы в крови с нормального (5 мМ) на постпрандиальный гипергликемический (10-15 мМ).

Гипотеза, предложенная Ма18сЫп8ку с1 а1. в 1984, заключающаяся в том, что ОК в β-клетках поджелудочной железы и гепатоцитах действует как сенсор глюкозы, была недавно подтверждена путем исследования мышей, трансгенных по глюкокиназе (см. I. Βίο1. Сйет., 1995, νοί. 270, р. 30253-30256; I. Βΐοΐ. Сйет., 1997, νοί. 272, р. 22564-22569; I. Βΐοΐ. Сйет., 1997, νοί. 272, р. 22570-22575; ΝΊ1ΤΟΝ ΒΣΝ8НО, 2002, νοί. 60, р. 523-534; Се11, 1995, νοί. 83, р. 69-78). А именно, у мышей, гетерозиготных по дефициту ОК, наблюдается гипергликемическое состояние и, кроме того, нарушение ответа, связанного с глюкозостимулированной секрецией инсулина. У мышей, гомозиготных по дефициту ОК, которые умирают вскоре после рождения, наблюдается выраженная гипергликемия и сахар в моче. С другой стороны, мыши с повышенной экспрессией ОК (гетеротип) имеют пониженный уровень глюкозы в крови, повышенную скорость выведения глюкозы из крови, повышенное содержание гликогена в печени и т.п. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ОК играет важную роль в поддержании системного гомеостаза глюкозы. Другими словами, пониженная активность ОК вызывает снижение секреции инсулина и уменьшение метаболизма глюкозы в печени, что приводит к ухудшению толерантности к глюкозе и диабету. И наоборот, активация ОК или повышенная активность ОК вследствие сверхэкспрессии приводит к стимуляции секреции инсулина и метаболизма глюкозы в печени, что, в свою очередь, повышает системное потребление глюкозы и улучшает толерантность к глюкозе.

Кроме того, анализ результатов исследований по аномалиям гена ОК, в основном относящимся к семейству ΜΟΌΥ2 (диабет зрелого возраста у молодых), показывает, что у людей ОК также действует как сенсор глюкозы и играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы (см. №ш.1ге. 1992, νοί. 356, р. 721-722). При аномалии гена ОК вследствие пониженного сродства ОК к глюкозе (повышенное значение Кт) и пониженного значения Vтаx пороговое значение уровня глюкозы в крови, необходимое для секреции инсулина, возрастает и секреторная способность инсулина уменьшается. В печени вследствие пониженной активности ОК наблюдаются пониженное поглощение глюкозы, стимуляция глюконеогенеза, уменьшение синтеза гликогена и резистентность печени к инсулину. С другой стороны, также обнаружено семейство генов с мутацией, повышающей активность ОК. В таком семействе наблюдается гипогликемия натощак, связанная с повышенной концентрацией инсулина в плазме (см. №\ν Епд1апб ΙοιίΓπαΙ Мебюше, 1998, νοί. 338, р. 226-230).

Как указано выше, у млекопитающих, в том числе у людей, ОК действует как сенсор глюкозы и играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови. С другой стороны, регуляция уровня глюкозы в крови с применением системы ОК в качестве сенсора глюкозы считается новой стратегией лечения диабета у многих пациентов с диабетом типа 2. В частности, поскольку вещество, активирующее ОК, может повышать секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы, а также стимулировать поглощение глюкозы и подавлять высвобождение глюкозы в печени, его можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства при диабете 2 типа.

В последнее время было обнаружено, что глюкокиназа, относящаяся к типу, синтезируемому в βклетках поджелудочной железы, экспрессируется локально в пищевом центре (вентромедиальный гипоталамус: νΜΗ) мозга крыс. Подгруппа нервных клеток νΜΗ, называемых глюкозочувствительными нейронами, играет важную роль в регуляции массы тела. Электрофизиологические эксперименты демонстрируют, что нейроны активируются в ответ на физиологические изменения концентрации глюкозы (520 мМ). Однако поскольку сенсорная система νΗΜ, чувствительная к концентрации глюкозы, предположительно имеет механизм, опосредуемый глюкокиназой, как и в случае секреции инсулина из βклеток поджелудочной железы, отличный от механизма, присутствующего в β-клетках поджелудочной железы и печени, фармацевтическое средство, способное активировать глюкокиназу νΗΜ, может не

- 1 019640 только корректировать уровень глюкозы в крови, но и уменьшать состояние ожирения.

Как указано выше, фармацевтическое средство, способное активировать СК, можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства против диабета, диабетических осложнений, ожирения и т.п.

Нижеследующее соединение описано как индольное соединение.

(1) Показано, что соединение, имеющее формулу где Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁶

и Я⁷ независимо обозначают атом водорода, атом галогена, нитро, -ΟΝ, -ОН, -СООН, -СЕ3, ^Я¹⁰Я^П, где Я¹⁰ и Я¹¹ независимо обозначают атом водорода, С1-6алкильную группу, -СОС1_-6алкил, карбокси-С_1-6алкил, -С-С_1-6алкил-СООН, -8О₂СН₃, арильную группу и т.п., С_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, гетероарильную группу и т.п.;

Я⁵ обозначает С_1-6алкильную группу и т.п.;

А обозначает необязательно замещенный тиазолил и т.п., является активатором глюкокиназы, который можно использовать для лечения диабета и т.п. (№О 2005/049019 (РТЬ 1)).

(2) Показано, что соединение, имеющее формулу

где цикл А обозначает необязательно замещенный 6-членный цикл;

V обозначает О, 8(О)_т, где т равен 0, 1 или 2, СЯ⁵Я⁶, где Я⁵ и Я⁶ независимо обозначают атом водорода или С1-6алкильную группу, или ΝΚΛ где Я⁷ обозначает атом водорода или Я³'-¥'-, где Я³' обозначает необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, а Υ' обозначает связь, СО, 8(0),,, где с.| равен 0, 1 или 2, или СЯ⁸'Я⁹', где Я⁸' и Я⁹' независимо обозначают атом водорода или С1-6алкильную группу;

Υ обозначает связь, СО, 8(О)_Р, где р - 0, 1 или 2, или СЯ⁸Я⁹, где Я⁸ и Я⁹ независимо обозначают атом водорода или С_1-6алкил;

Я³ обозначает необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

Ζ обозначает связь, СО, О, 8(О)_П, где η равен 0, 1 или 2, или NЯ¹⁰, где Я¹⁰ обозначает атом водорода или С_1-6алкильную группу;

Я¹ обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу или необязательно замещенную меркаптогруппу;

Я² обозначает атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу или

Я¹ и Я² связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного цикла, является активатором глюкокиназы (\УО 2006/112549 (РТЬ 2)).

(3) Показано, что соединение, имеющее формулу

где Я¹ обозначает необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную ге тероарильную группу;

Я¹¹ обозначает необязательно замещенную арильную группу, 5-7-членную алифатическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероарильную группу;

- 2 019640

К² обозначает формил, ОН, С_1-6алкильную группу, -СН_3-аР_а, -ОСН_3-аР_а, где а равен 1-3, амино, циано, атом галогена или -(СН₂)_1-4-ОН;

К³ обозначает С_1-6алкильную группу, -(СН₂)_1-6-ОН, -С(О)-ОС_1-6алкил, -(СН₂)_1-6-ОС_1-6алкил, -(СН₂)_1-6ΝΗ₂, циано, -С(О)-С_1-6алкил, атом галогена, С_2-6алкенильную группу, -О-С_1-6алкил, -СООН или ОН;

К⁴ обозначает атом водорода или С_1-6алкильную группу;

Υ обозначает атом углерода или атом азота;

Ζ₁ обозначает -О-, -8-, -8(О)- или 8(О)₂-;

Ζ₂ обозначает -О-, -8-, -8(О)-, 8(О)₂- или -СН₂-, необязательно замещенный атомом галогена, С_1-6алкильную группу и т.п., или одинарную связь;

по меньшей мере два из Υ₁, Υ₂, Υ₃ и Υ₄ независимо обозначают атомы углерода, а другие обозначают атом углерода или атом азота;

цикл А обозначает гетероарильную группу;

X обозначает атом углерода или атом азота;

т равен 0-2;

с.| равен 0-2, является активатором глюкокиназы, который можно использовать для лечения диабета, ожирения и т.п. (№О 2007/037534 (РТЬ 3)).

Однако ни одна из вышеуказанных публикаций предыдущего уровня техники не раскрывает нижеследующую формулу (I).

Список литературы

Патентная литература:

РТЬ 1: \\'О 2005/049019;

РТЬ 2: \\'О 2006/112549;

РТЬ 3: \\'О 2007/037534.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение активатора глюкокиназы, который можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п.

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и неожиданно обнаружили, что соединение формулы (I)

к’ —νν1	к3
( А к2—νν*	''Ν ЬК Н	(I)

где цикл А обозначает бензол, замещенный -^¹-К¹ и -ν²-Η² и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) гидроксильная группа, (b) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:

(ί) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С1-6алкоксильной группы, (ίί) С_3-10циклоалкильная группа, (c) С_1-6алкоксильная группа, (б) карбоксильная группа, (е) С_1-6алкоксикарбонильная группа, (1) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным), (д) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, (2) С_1-6алкоксикарбонильная группа;

XV¹ и V², оба, обозначают О;

К¹ обозначает С_6-14арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С_1-6алкилсульфонильная группа и (2) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 С_1-6алкоксильными группами;

К² обозначает С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

- 3 019640 (1) С_6-14арильная группа, (2) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атом галогена и (b) С_1-6алкильная группа, (3) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом кислорода, (4) гидроксильная группа, (5) С_1-6алкоксильная группа и (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа;

К³ обозначает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль [далее сокращенно обозначаемая как соединение (I)] обладает высокой способностью активировать глюкокиназу, а также превосходными свойствами с точки зрения фармацевтического продукта, такими как стабильность и т.п., и может представлять собой безопасное и полезное фармацевтическое средство, которое и является целью настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает:

[1] соединение, имеющее формулу (I)

где цикл А обозначает бензол, замещенный -Χν'-К.¹ и -ν²-Κ² и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С1_-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) гидроксильная группа, (b) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:

(ί) С1_-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С1-6алкоксильной группы, и (ίί) С_3-юциклоалкильная группа, (c) С1_-6алкоксильная группа, (б) карбоксильная группа, (е) С1_-6алкоксикарбонильная группа, (ί) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным), (д) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, (2) С1_-6алкоксикарбонильная группа;

V¹ и V², оба, обозначают О;

К¹ обозначает С_6-1₄арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С1_-6алкилсульфонильная группа и (2) С1_-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 С1_-6алкоксильными группами;

К² обозначает С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С_6-14арильная группа, (2) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атом галогена и (b) С_1-6алкильная группа, (3) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом кислорода, (4) гидроксильная группа, (5) С_1-6алкоксильная группа и (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа;

К³ обозначает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[2] соединение по вышеуказанному пункту [1], где цикл А обозначает бензол, замещенный -ν¹-^¹ и -ν²-Κ² и не имеющий дополнительного заместителя;

[3] соединение формулы (II)

- 4 019640

где цикл А обозначает бензол, необязательно замещенный и -ν²-Β² и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С1_-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) гидроксильная группа, (b) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:

(ί) С1_-балкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С1_-6алкоксильной группы, (ίί) Сз_-1оциклоалкильная группа, (c) С1_-6алкоксильная группа, (б) карбоксильная группа, (е) С1_-6алкоксикарбонильная группа, (1) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным), (д) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атом серы, и (2) С1_-6алкоксикарбонильная группа;

XV¹ и V², оба, обозначают О;

В¹ обозначает С_6-1₄арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С_1-6алкилсульфонильная группа и (2) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 С_1-6алкоксильными группами;

В² обозначает С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С_6-14арильная группа, (2) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азо- та, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атом галогена и (b) С1-6алкильная группа, (3) 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая один атом кислорода, (4) гидроксильная группа, (5) С1-6алкоксильная группа и (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа;

В³ обозначает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль [далее сокращенно обозначаемую как соединение (II)];

[4] 2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]-Ы-метилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;

[5] 2-(2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанол или его фармацевтически приемлемая соль;

[6] 2-метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль;

[7] Ы-(2-7-гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;

[8] 2-[2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]-Ы-метилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;

[9] Ы-[2-гидроксипропил]-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль;

[10] активатор глюкокиназы, содержащий соединение по вышеуказанному пункту [1];

[11] фармацевтическое средство, содержащее соединение по вышеуказанному пункту [1], которое представляет собой средство для профилактики или лечения диабета или ожирения;

[12] способ профилактики или лечения диабета или ожирения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по вышеуказанному пункту [1];

[13] применение соединения по вышеуказанному пункту [1] для получения средства для профилак

- 5 019640 тики или лечения диабета или ожирения.

Эффективность изобретения

Поскольку соединение (I) обладает превосходной способностью активировать глюкокиназу, его можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, термин атом галогена в настоящем описании обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Если не указано иначе, термин С1_балкильная группа в настоящем описании обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п.

Если не указано иначе, термин С_1-6алкоксильная группа в настоящем описании обозначает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Если не указано иначе, термин С₁-С₆-алкоксикарбонильная группа в настоящем описании обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

Ниже приведено подробное описание всех символов, присутствующих в формулах.

Примерами заместителей являются:

(1) С_3-10циклоалкильная группа (например, циклопропил, циклогексил);

(2) С_6-14арильная группа (например, фенил, нафтил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильная группа, (c) С_1-6алкоксильная группа и (ά) атом галогена;

(3) ароматическая гетероциклическая группа (например, тиенил, фурил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиразинил, хинолил, индолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильная группа, (c) С_1-6алкоксильная группа и (ά) атом галогена;

(4) неароматическая гетероциклическая группа (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, диоксолил, диоксоланил, 1,3-дигидро-2бензофуранил, тиазолидинил, тиазолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильная группа, (c) С_1-6алкоксильная группа, (ά) С_1-6алкилкарбонильная группа, (е) С_1-6алкилсульфонильная группа, (ί) оксогруппа и (д) атом галогена;

(5) аминогруппа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из следующих фрагментов:

(a) С_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С_1-6алкилсульфонильной группы (такой как метилсульфонил), (b) С_1-6алкилкарбонильная группа, (c) С_1-6алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 С_6-14арильными группами (такими как фенил), (ά) С_6-14арилкарбонильная группа (такая как бензоил), (е) С_7-13аралкилкарбонильная группа (такая как бензилкарбонил, фенетилкарбонил), (ί) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из С_1-6алкильной группы, С_6-14арильной группы (такой как фенил) и С_7-13аралкильной группы (такой как бензил), (д) С_1-6алкилсульфонильная группа (такая как метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил), (11) С_6-14арилсульфонильная группа (такая как бензолсульфонил, 1-нафталинсульфонил, 2нафталинсульфонил), необязательно замещенная 1-3 С1-6алкильными группами, (ί) С_7-13аралкилсульфонильная группа (такая как бензилсульфонил), (ί) С_3-10циклоалкильная группа (такая как циклогексил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С_1-6алкильной группы,

- 6 019640 (k) ароматическая гетероциклическая группа (такая как триазолил) и (l) неароматическая гетероциклическая группа (такая как тетрагидротиопиранил, 1оксидотетрагидротиопиранил, 1,1 -диоксидотетрагидротиопиранил);

(6) амидиногруппа;

(7) С_1-6алкилкарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(8) С1_-6алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(9) ароматическая гетероциклилкарбонильная группа (такая как тиенилкарбонил, индолилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 аминогруппами [каждая аминогруппа необязательно моно- или дизамещена заместителем(ями), выбранным(и) из С1_-6алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (такой как тиенилсульфонил)];

(10) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (такая как пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, 1-оксидотиоморфолинилкарбонил, 1,1диоксидотиоморфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, азетидинилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) гидроксильная группа, (b) С1_-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 гидроксильными группами, (c) атом галогена, (б) карбоксильная группа, (е) С1_-6алкоксикарбонильная группа, (ί) аминогруппа и (д) С1_-6алкилсульфонильная группа;

(11) С1_-6алкилсульфонильная группа (такая как метилсульфонил, этилсульфонил), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(12) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из следующих фрагментов:

(a) С1_-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, С_1-6алкоксильной группы, С_1-6алкилсульфонильной группы (такой как метилсульфонил) и ароматической гетероциклической группы (такой как фурил), (b) С_6-1₄арильная группа (такая как фенил), (c) С_7-1₃аралкильная группа (такая как бензил), (б) С1_-6алкоксильная группа, (е) С_3-1₀циклоалкильная группа (такая как циклопропил), (ί) С1_-6алкилсульфонильная группа (такая как метилсульфонил), (д) ароматическая гетероциклическая группа (такая как триазолил, тетразолил) и (11) неароматическая гетероциклическая группа (такая как тетрагидропиранил);

(13) тиокарбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная С1_-6алкильной(ыми) группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;

(14) сульфамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная С1_-6алкильной(ыми) группой(ами), необязательно замещенной(ыми) 1-3 атомами галогена;

(15) карбоксильная группа;

(16) гидроксильная группа;

(17) С1_-6алкоксильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) атом галогена, (b) карбоксильная группа, (c) С1_-6алкоксильная группа и (б) С1_-6алкоксикарбонильная группа;

(18) С_2-6алкенилоксильная группа (такая как этенилокси), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(19) С_3-1₀циклоалкилоксильная группа (такая как циклогексилокси);

(20) С_7-1₃аралкилоксильная группа (такая как бензилокси), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(21) С_6-1₄арилоксильная группа (такая как фенилокси, нафтилокси);

(22) С1_-6алкилкарбонилоксильная группа (такая как ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);

(23) меркаптогруппа;

(24) С1-6алкилтиольная группа (такая как метилтио, этилтио), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) атом галогена, (b) С_6-1₄арильная группа и (c) карбоксильная группа;

(25) С_6-1₄арилтиольная группа (такая как фенилтио, нафтилтио);

(26) ароматическая гетероциклилтиольная группа (такая как тетразолилтио), необязательно заме

- 7 019640 щенная 1-3 С1_балкильными группами;

(27) сульфогруппа;

(28) цианогруппа;

(29) азидогруппа;

(30) нитрогруппа;

(31) нитрозогруппа;

(32) атом галогена;

(33) С_1-6алкилсульфинильная группа (такая как метилсульфинил);

(34) С_3-10циклоалкил-С_1-балкилоксильная группа (такая как циклопропилметилокси);

(35) С_1-3алкилендиоксильная группа;

(36) ароматическая гетероциклилкарбонилтиольная группа (такая как индолилкарбонилтио), необязательно замещенная 1-3 аминогруппами [каждая аминогруппа необязательно моно- или дизамещена заместителем(ями), выбранным(и) из С_1-6алкильной группы и ароматической гетероциклилсульфонильной группы (такой как тиенилсульфонил)];

(37) формильная группа;

(38) ароматическая гетероциклилоксильная группа (такая как пиримидилокси, пиразинилокси);

(39) С_1-6алкилсульфонилоксильная группа (такая как метилсульфонилокси);

(40) С_2-6алкенилкарбонильная группа (такая как винилкарбонил);

(41) неароматическая гетероциклилкарбонилоксильная группа (такая как морфолинилкарбонилокси), необязательно замещенная 1-3 С_1-6алкильными группами;

(42) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа и т.п.

Если присутствуют два заместителя или более, они могут быть одинаковыми или разными.

Примеры С_3-1₀циклоалкильной группы, входящей в объем определения необязательно замещенной С_3-1₀циклоалкильной группы К¹, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Вышеуказанная С_3-1₀циклоалкильная группа может быть необязательно конденсирована с бензольным циклом с образованием конденсированной циклической группы. Примеры конденсированной циклической группы включают инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и т.п. Кроме того, вышеуказанная С_3-1₀циклоалкильная группа включает мостиковую углеводородную группу, такую как бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[4.3.1]децил, адамантил, норборнанил и т.п.

Примеры С_6-1₄арильной группы, входящей в объем определения необязательно замещенной С_6-1₄арильной группы К¹, включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил, бифенилил и т.п. Среди них предпочтительными являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

С_6-1₄арильная группа, входящая в объем определения необязательно замещенной С_6-1₄арильной группы К¹, необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях.

К¹ предпочтительно обозначает необязательно замещенную С_6-1₄арильную группу (предпочтительно фенил).

Предпочтительные примеры заместителей С_6-1₄арильной группы включают:

(1) С1_-6алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил), (2) С_1-6алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную 1-3 С1_-6алкоксильными группами (предпочтительно метоксильными) и т.п., особенно предпочтительно С1-6алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил).

К¹ более предпочтительно обозначает С_6-1₄арильную группу (предпочтительно фенил), необязательно замещенную 1-3 С1-6алкилсульфонильными группами (предпочтительно метилсульфонилом).

В другом воплощении К¹ более предпочтительно обозначает С6-14арильную группу (предпочтительно фенил) или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) С_1-6алкилсульфонильной группы (предпочтительно такой как метилсульфонил) и (2) С_1-6алкильной группы (предпочтительно такой как метил) необязательно замещенной 1-3 С_1-6алкоксильными группами (предпочтительно такими как метокси).

В одном воплощении К¹ особенно предпочтительно обозначает С_6-14арильную группу (предпочтительно фенил) или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С_1-6алкилсульфонильными группами (предпочтительно такими как метилсульфонил).

К² обозначает необязательно замещенную С1_-6алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил).

Предпочтительными примерами заместителей С1-6алкильной группы являются:

(1) С_6-1₄арильная группа (предпочтительно фенил), (2) ароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно пиридил, имидазолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атома галогена (предпочтительно атома хлора) и (b) С1_-6алкильной группы (предпочтительно такой как метил),

- 8 019640 (3) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тетрагидропиранил), (4) гидроксильная группа, (5) С1_₆алкоксильная группа (предпочтительно метокси), (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа и т.п.

Я² более предпочтительно обозначает С_1-6алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(1) С_6-14арильная группа (предпочтительно фенил), (2) ароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно пиридил, имидазолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атома галогена (предпочтительно атома хлора), (b) С_1-6алкильной группы (предпочтительно такой как метил), (3) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тетрагидропиранил), (4) гидроксильная группа, (5) С_1-6алкоксильная группа (предпочтительно метокси) и (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильная группа.

Я³ предпочтительно обозначает атом водорода.

Цикл А обозначает необязательно дополнительно замещенный 6-членный цикл.

Цикл В обозначает необязательно замещенный тиазолин, тиазол или тиадиазол.

Цикл В необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают группы, подобные необязательным заместителям С_3-10циклоалкильной группы, входящей в объем определения необязательно замещенной С_3-10циклоалкильной группы Я¹. Если присутствуют два заместителя или более, они могут быть одинаковыми или разными.

Если присутствуют два или более заместителей, два заместителя, связанные с одним атомом или с соседними атомами, вместе образуют необязательно замещенный цикл.

Предпочтительными примерами заместителей являются:

(1) С_1-6алкильная группа (предпочтительно метил, этил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) гидроксильная группа, (b) карбамоильная группа, (c) карбоксильная группа, (б) С_1-6алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил) и (е) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тиоморфолинил, 1оксидотиоморфолинил), (2) С_1-6алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил) и т.п.

В другом воплощении предпочтительными примерами заместителей являются:

(1) С_1-6алкильная группа (предпочтительно метил, этил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) гидроксильная группа, (b) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из следующих фрагментов:

(ί) С_1-6алкильная группа (предпочтительно метил, этил, пропил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы (предпочтительно метокси), и (ίί) С_3-10циклоалкильная группа (предпочтительно циклопропил), (c) С1-6алкоксильная группа (предпочтительно метокси), (б) карбоксильная группа, (е) С_1-6алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил), (ί) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тиоморфолинил, 1оксидотиоморфолинил) и (д) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (предпочтительно морфолинилкарбонил), (2) С_1-6алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил) и т.п.

В другом воплощении цикл В предпочтительно представляет собой тиазолин, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(1) С_1-6алкильная группа (предпочтительно метил, этил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующих фрагментов:

(a) гидроксильная группа, (b) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из следующих фрагментов:

(ί) С_1-6алкильная группа (предпочтительно метил, этил, пропил, изобутил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы (предпочтительно метокси), (ίί) С_3-10циклоалкильная группа (предпочтительно циклопропил),

- 9 019640 (с) С_1-6алкоксильная группа (предпочтительно метокси), (б) карбоксильная группа, (е) С_1-6алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил), (ί) неароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно тиоморфолинил, 1оксидотиоморфолинил) и (д) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (предпочтительно морфолинилкарбонил), (2) С_1-6алкоксикарбонильная группа (предпочтительно этоксикарбонил).

В формуле (I) структура обозначает группу, представляющую собой бициклическую структуру, образованную циклом А и пиррольным циклом, которые имеют одну общую связь (т.е. являются конденсированными). Совокупность связей цикла А и совокупность связей пиррольного цикла, участвующие в образовании бициклической структуры, являются одинаковыми. Например, если структура, представленная формулой представляет собой структуру, имеющую формулу цикл А обозначает бензол;

V¹ и V² обозначают О.

Соединение (II), где цикл А обозначает бензол;

цикл В обозначает необязательно замещенный тиазолин, тиазол или тиадиазол тиазолин, тиазол или тиадиазол;

V¹ и V², оба, обозначают О;

Я¹ обозначает необязательно замещенную С6-14арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

Я² обозначает необязательно замещенную С_1-6алкильную группу и

Я³ обозначает атом водорода.

Если соединение (I) или соединение (II) [далее с поправкой сокращенно обозначаемое как соединение (I)] находится в виде соли, примером такой соли может служить соль неорганического основания, соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли неорганического основания включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли алюминия; соли аммония и т.п.

Предпочтительные примеры соли органического основания включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, Ν,Ν-дибензилэтилендиамина и т.п.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п.

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.

Соединение (I) можно пометить изотопом (таким как ³Н, ¹⁴С, ³⁵8, ¹²7 и др.) и т.п.

Кроме того, соединение (I) может находиться в негидратированной или гидратированной форме.

Меченное дейтерием соединение, в котором ¹Н заменяют на ²Η(Ό), также входит в объем определения соединения (I).

Соединение(я) (I) (далее иногда называемое(ые) соединение настоящего изобретения) облада

- 10 019640 ет(ют) низкой токсичностью и может(гут) использоваться для профилактики или лечения разных указанных ниже заболеваний млекопитающих (таких как люди, мыши, крысы, кролики, собаки, кошки, коровы, лошади, свиньи, обезьяны) как есть или в составе фармацевтической композиции, полученной путем смешивания указанных соединений с фармакологически приемлемым носителем.

В данном описании в качестве фармакологически приемлемого носителя применяют разные органические и неорганические носители, используемые для получения фармацевтических препаратов, которые добавляют в качестве наполнителей, смазывающих средств, связующих средств и дезинтегрирующих средств в случае твердых препаратов; растворителей, солюбилизирующих средств, суспендирующих средств, средств, обеспечивающих изотоничность, буферов и смягчающих средств в случае жидких препаратов и т.п. При необходимости можно использовать добавки для фармацевтических препаратов, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие средства и т.п.

Предпочтительные примеры наполнителя включают такие средства, как лактоза, сахароза, Όманнит, Ό-сорбит, крахмал, α-крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гуммиарабик, пуллулан, легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, алюминат метасиликат магния и т.п.

Предпочтительные примеры смазывающего средства включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный оксид кремния и т.п.

Предпочтительные примеры связующего средства включают такие средства, как α-крахмал, сахароза, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, кристаллическая целлюлоза, сахароза, Ό-маннит, трегалоза, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.п.

Предпочтительные примеры дезинтегрирующего средства включают такие средства, как лактоза, сахароза, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскармелоза натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, легкая безводная кремниевая кислота, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и т.п.

Предпочтительные примеры растворителя включают такие средства, как вода для инъекций, физиологический соляной раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и т.п.

Предпочтительные примеры солюбилизирующего средства включают такие средства, как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалоза, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия, ацетат натрия и т.п.

Предпочтительные примеры суспендирующего средства включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерилмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрированное касторовое масло и т.п.

Предпочтительные примеры средства, обеспечивающего изотоничность, включают хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, Ό-сорбит, глюкозу и т.п.

Предпочтительные примеры забуферивающего средства включают такие буферы, как фосфатный, ацетатный, карбонатный, цитратный и т.п.

Предпочтительные примеры смягчающего средства включают бензиловый спирт и т.п.

Предпочтительные примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.

Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбат и т.п.

Предпочтительные примеры красителя включают водорастворимые пигменты пищевых смол (например, пищевые красители, такие как пищевые красители красные № 2 и 3, пищевые красители желтые № 4 и 5, пищевые красители синие № 1 и 2 и т.п.), не растворимые в воде красочные лаки (например, алюминиевые соли вышеуказанных водорастворимых пигментов пищевых смол), природные пигменты (например, бета-каротин, хлорофил, железа оксид красный) и т.п.

Предпочтительные примеры подслащивающего средства включают сахарин натрия, дикалия глицирризинат, аспартам, посконник крапиволистный и т.п.

Вышеуказанная фармацевтическая композиция может находиться в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетки (в том числе таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки и таблетки, распадающиеся в полости рта), капсулы (в том числе мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, распадающаяся в полости пленка) и т.п.; парентеральной лекарственной формы, такой как препараты для инъекций (например, препараты для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций, капельных вливаний), наружные средства (например, чрескожные препараты, мази), свечи (например, ректальные свечи, вагинальные свечи), пеллеты, назальные препараты, легочные препараты (для ингаляций), глазные препараты и т.п. Указанные композиции

- 11 019640 можно безопасно вводить пероральным или парентеральным (например, путем местного, ректального, внутривенного введения и др.) способом.

Указанные средства могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением и препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением).

Фармацевтическую композицию можно получить с помощью способа, традиционно используемого в области фармацевтики, такого как способ, описанный в фармакопее Японии и т.п. Конкретные способы получения препаратов подробно описаны ниже.

Хотя содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции варьирует в зависимости от лекарственной формы, доза соединения настоящего изобретения и т.п. составляет, например, от приблизительно 0,1 до 100 мас.%.

Соединение настоящего изобретения обладает превосходной способностью активировать СК и может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения разных заболеваний млекопитающих (например, человека, коровы, лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы, особенно человека). Кроме того, поскольку соединение настоящего изобретения имеет избирательную способность активировать СК, оно обладает низкой токсичностью (включающей острую токсичность, хроническую токсичность, кардиотоксичность, канцерогенную, генетическую токсичность), вызывающей небольшое число побочных эффектов.

Соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения диабета (например, диабета типа 1, диабета типа 2, гестационного диабета, диабета тучных и др.); средства для профилактики или лечения ожирения; средства для профилактики или лечения гиперлипидемии (такой как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипо-НВЬ-емня, постпрандиальная гиперлипидемия и др.); средства для профилактики или лечения атеросклероза; средство для профилактики или лечения нарушения толерантности к глюкозе (1СТ); и средство для предотвращения развития нарушенной толерантности к глюкозе, приводящего к диабету.

Диабетическое общество Японии в 1999 г. опубликовало новые критерии для диагностики диабета.

В соответствии с данной публикацией диабет представляет собой состояние, характеризующееся любым из следующих признаков: уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) составляет не менее 126 мг/дл, измеренный через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г ОСТТ) уровень (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) составляет не менее 200 мг/дл, и уровень глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) после приема пищи составляет не менее 200 мг/дл. Состояние, не удовлетворяющее вышеуказанным признакам диабета и отличающееся от состояния, характеризующегося уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) менее 110 мг/дл или уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г ОСТТ) составляет менее 140 мг/дл (нормальный тип), называют пограничным состоянием.

Кроме того, ΛΌΆ (Американская Ассоциация по диабету) и ВОЗ опубликовали новые критерии для диагностики диабета.

В соответствии с данными публикациями диабет представляет собой состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) не менее 126 мг/дл, или уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г ОСТТ) составляет не менее 200 мг/дл.

В соответствии с вышеупомянутыми публикациями АЭА и ВОЗ нарушение толерантности к глюкозе представляет собой состояние, характеризующееся уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе (75 г ОСТТ) составляет не менее 140 и менее 200 мг/дл. В соответствии с публикацией АВА состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме венозной крови) не менее 100 и менее 126 мг/дл, называют 1ЕС (нарушенный уровень глюкозы натощак). В соответствии с публикацией ВОЗ 1ЕС (нарушенный уровень глюкозы натощак) включает состояние, характеризующееся уровнем глюкозы (концентрация глюкозы в плазме венозной крови), который через 2 ч после проведения 75-граммового орального теста на толерантность к глюкозе составляет не менее 110 и менее 126 мг/дл, и называемое 1ЕС (нарушенная гликемия натощак).

Соединение настоящего изобретения также можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения диабета, пограничного состояния, нарушения толерантности к глюкозе, 1ЕС (нарушенного уровня глюкозы натощак) и 1ЕС (нарушенной гликемии натощак), диагностируемыми в соответствии с вышеупомянутыми новыми диагностическими критериями. Кроме того, соединение настоящего изобретения может предотвращать развитие пограничного состояния, нарушения толерантности к глюкозе, 1ЕС (нарушенного уровня глюкозы натощак) и ГЕС (нарушенной гликемии натощак), приводящее к появлению диабета.

Соединение настоящего изобретения также можно использовать в качестве средства для профилак

- 12 019640 тики или лечения таких состояний, как, например, диабетические осложнения [такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, инфекционное заболевание (например, респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекции кожи и мягких тканей, инфекция нижних конечностей), диабетическое повреждение стопы (например, гангрена, язва), ксеростомия, гипоакузия, цереброваскулярное нарушение, нарушение периферического кровотока, диабетическая диарея], ожирение, остеопороз, кахексия (такая как раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия, связанная с болезнью крови, кахексия, связанная с эндокринными заболеваниями, кахексия, связанная с инфекционными заболеваниями, или кахексия, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита), жировой гепатоз, гипертензия, синдром поликистоза яичников, почечная болезнь (например, диабетическая нефропатия, гломерулярный нефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, конечная стадия почечной болезни, пиелонефрит, гидронефроз), мышечная дистрофия, инфаркт миокарда, стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения (например, церебральный инфаркт, апоплексия мозга), нарушение сахарного обмена, нарушение липидного обмена, синдром инсулинорезистентности, синдром X, метаболический синдром (в соответствии с вышеупомянутой публикацией ВОЗ состояние, сопутствующее по меньшей мере одному состоянию, выбранному из диабета типа 2, нарушения толерантности к глюкозе и устойчивости к инсулину, и по меньшей мере двум состояниям, выбранным из ожирения, нарушения липидного обмена, гипертензии и следового содержания альбумина в моче), синдром Иценко-Кушинга, гиперинсулинемия, гиперинсулинемияиндуцированная потеря чувствительности, опухоль (например, лейкоз, рак молочной железы, рак простаты, рак кожи), синдром раздраженного кишечника, острая или хроническая диарея, воспалительные заболевания (например, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, остеоартрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или травматическое воспаление, опухание, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (в том числе неалкогольный стеатогепатит), пневмония, панкреатит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, повреждение мембраны слизистой оболочки желудка (в том числе повреждение мембраны слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином)), синдром нутряного жира, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярная деменция, депрессия и т.п.

Соединение настоящего изобретения также можно использовать для повышения устойчивости к инсулину, стимулирования или увеличения секреции инсулина, уменьшения количества нутряного жира, подавления накопления нутряного жира, улучшения сахарного обмена, улучшения липидного обмена (включающего уменьшение продукции окисленных ЬПЬ, улучшение метаболизма липопротеинов, уменьшение кровяных остатков), улучшения коронарного метаболизма, профилактики или лечения сердечно-сосудистого осложнения, профилактики или лечения осложнения сердечной недостаточности, профилактики или лечения ановуляции, профилактики или лечения гирсутизма, профилактики или лечения гиперандрогенизма, улучшения функции поджелудочной железы (β-клеток), регенерации поджелудочной железы (β-клеток), стимулирования регенерации поджелудочной железы (β-клеток) и т.п.

Соединение настоящего изобретения также можно использовать для профилактики повторного появления и подавления развития разных указанных выше заболеваний (например, сердечно-сосудистого события, такого как инфаркт миокарда и др.).

Соединение настоящего изобретения в особенности подходит для применения в качестве средства для профилактики или лечения диабета типа 2, диабета тучных и т.п.

Хотя доза соединения настоящего изобретения варьирует в зависимости от субъекта, которому ее вводят, способа введения, целевого заболевания, состояния и т.п., взрослым диабетическим пациентам соединение настоящего изобретения обычно вводят перорально в однократной дозе, составляющей примерно 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,05-30 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,110 мг/кг массы тела. Указанную дозу желательно вводить 1-3 раза в день.

Соединение настоящего изобретения можно использовать в сочетании с такими средствами, как терапевтическое средство против диабета, терапевтическое средство против диабетических осложнений, терапевтическое средство против гиперлипидемии, противогипертоническое средство, средство против ожирения, диуретик, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, антитромботическое средство, терапевтическое средство против остеопороза, средство против деменции, средство, улучшающее эректильную дисфункцию, терапевтическое средство против поллакиурии или недержания мочи, терапевтическое средство против дизурии и т.п. (далее называемыми сочетанное лекарственное средство). В данном случае временной режим введения соединения настоящего изобретения и сочетанного средства не лимитируется. Их можно вводить субъекту одновременно или поочередно. Кроме того, соединение настоящего изобретения и сочетанное лекарственное средство можно вводить в составе двух разных препаратов, в которые они входят в качестве активных ингредиентов, или их можно вводить в составе одного препарата, содержащего два активных ингредиента.

Подходящую дозу сочетанного средства можно определить на основе используемой в клинике дозы. Соотношение соединения настоящего изобретения и сочетанного средства можно определить соответствующим образом в зависимости от субъекта, которому их вводят, способа введения, целевого забо

- 13 019640 левания, состояния, сочетания и т.п. Например, если субъект, которому вводят сочетание, представляет собой человека, сочетанное средство используют в количестве, составляющем 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч соединения настоящего изобретения.

Примеры терапевтических средств против диабета включают препараты инсулина (такие как препараты животного инсулина, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; препараты человеческого инсулина, полученные методами генной инженерии с использованием ЕксйепсЫа сой или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, ШЗ-Ц пероральный препарат инсулина), средства, повышающие чувствительность к инсулину (такие как пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метаглидасен, навеглитазар, АМО-131, ТНК-0921), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), средства, повышающие секрецию инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глубузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли], ингибиторы дипептидил-пептидазы IV (такие как алоглиптин или его соль (предпочтительно бензоат), вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, Т-6666, Т8-021), агонисты β3 (например, А1-9677), глюкозозависимые средства, повышающие секрецию инсулина (например, ТАК-875), агонисты ОРК40 (такие как соединения, описанные в νθ 2006083781А1 и И8 2007/0265332А1), агонист ОРК119 (например, 15 МВХ-2982, Ρ8Ν821, АРЭ-668), агонисты рецептора ОЬР-1 [например, ОЬР-1, средство ОЬР-1МК, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), ЫМ-51077, Α^Ь(8,35)йО^Ρ-1(7,37)NН₂, СЭС-1131], агонисты амилина (такие как прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (такие как ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы 8ОЬТ (котранспортера натрия и глюкозы) (такие как Т-1095), ингибиторы 11βгидроксистероид-дегидрогеназы (такие как ΒνΡ-3498, дапаглифлозин, ремоглифлозин), адипонектин или его агонисты, ингибиторы КК (например, А8-2868), лекарственные средства, повышающие устойчивость к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ко-281675), О]Р (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и т.п.

Примеры терапевтических средств против диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (такие как толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ112, ранирестат (А8-3201)), нейротрофические факторы и лекарственные средства, повышающие их уровень (такие как ΝΟΕ, ΝΡ-3, ΒΌΝΡ, стимуляторы продукции-секреции нейротрофина, описанные в νθ 01/14372 (такие как 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол), средства, стимулирующие регенерацию нервов (такие как Υ-128), ингибиторы РКС (например, рубоксистаурина мезилат), ингибиторы АОЕ (например, АЬТ-946, пимагедин, Ν-фенацилтиазолия бромид (АЬТ-766), АЬТ-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), средства, улавливающие активный кислород (такие как тиоктовая кислота), церебральные вазодиляторы (такие как тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (ΒΣΜ23190), ингибиторы киназы-1, регулирующей апоптотические сигналы (А8К-1), и т.п.

Примеры терапевтических средств против гиперлипидемии включают ингибиторы редуктазы НМО-СоА (такие как правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, росувастатин и их соли (например, натриевая соль, кальциевая соль)), ингибиторы скваленсинтазы (лапаквистат или его соль (предпочтительно ацетат)), фибратные соединения (такие как безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (такие как авасимиб, эфлусимиб), анионообменные смолы (такие как колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (такие как никомол, ницеритрол), этилэйкозапентат, фитостеролы (такие как соевый стерол, γ-оризанол) и т.п.

Примеры противогипертонических средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (такие как каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (такие как кандесартан силексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тасосартан, 1-[[2'-(2,5дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), открыватели калиевых каналов (такие как левкромакалим, Ь-27152, АЬ 0671, N№-121), клонидин и т.п.

Примеры средств против ожирения включают средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (такие как дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (такие как 8Β-568849; 8NΑΡ-7941; соединения, описанные в νθ 01/82925 и νθ 01/87834); антагонисты нейропептида Υ (такие как СР-422935); антагонисты каннабиоидного рецептора (такие как 8К-141716, 8К-147778); антагонисты грелина), ингибиторы панкреатической липазы (такие как орлистат, АТЬ-962), агонисты β3 (такие как А1-9677), пептидные препараты, снижающие аппетит (такие как лептин, ΟΝΊΈ

- 14 019640 (цилиарный нейротропный фактор)), агонисты холецистокинина (такие как линтитрипт, ЕРЬ-15849), ингибиторы усвоения пищевых веществ (например, Р-57) и т.п.

Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (такие как ацетазоламид), препараты хлорбензолсульфонамида (такие как хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (такие как циклофосфамид, ифосфамид), метаболические антагонисты (такие как метотрексат, 5-фторурацил и их производные), противоопухолевые антибиотики (такие как митомицин, адриамицин), растительные противоопухолевые средства (такие как винкристин, виндесин, таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п. Среди них предпочтительными являются фуртулон или неофуртулон, которые представляют собой производные 5-фторурацила, и т.п.

Примеры иммунотерапевтических средств включают компоненты микроорганизмов или бактерий (такие как производные мурамилдипептида, пицибанил), полисахариды, обладающие способностью усиливать иммунный ответ (такие как лентинан, шизофиллан, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (такие как интерферон, интерлейкин (1Ь)), колониестимулирующие факторы (такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и т.п., причем предпочтительными являются интерлейкины, такие как 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-12 и т.п.

Примеры антитромботических средств включают гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, дальтепарин натрия), варфарины (такие как варфарин калия), антитромбиновые лекарственные средства (такие как арагатробан), тромболитические средства (такие как урокиназа, тисокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидина гидрохлорид, силостазол, этилэйкозапентат, берапрост натрия, сарпогрелата гидрохлорид) и т.п.

Примеры терапевтических средств против остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элькатонин, кальцитонин лососевых, эстриол, иприфлавон, ризедронат динатрия, памидронат динатрия, гидрат алендроната натрия, инкадронат динатрия и т.п.

Примеры средств против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и т.п.

Примеры средств, улучшающих эректильную дисфункцию, включают апоморфин, силденафила цитрат и т.п.

Примеры терапевтических средств против поллакиурии или недержания мочи включают флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид, пропиверина гидрохлорид и т.п.

Примеры терапевтических средств против дизурии включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как дистигмин) и т.п.

Кроме того, в сочетании с соединением настоящего изобретения можно использовать лекарственные средства, улучшающие состояние при кахексии, разработанные с использованием животных моделей и клинических случаев, такие как ингибиторы циклооксигеназы (такие как индометацин), производные прогестерона (такие как мегестрола ацетат), глюкостероиды (такие как дексаметазон), средства на основе метоклопрамида, средства на основе тетрагидроканнабинола, средства, улучшающие жировой обмен (такие как эйкозапентановая кислота), гормоны роста, ЮЕ-1, или антитела против кахексияиндуцирующего фактора, такие как ΊΝΕ-α, ЬГЕ, 1Ь-6, онкостатин М и т.п.

Сочетанное лекарственное средство предпочтительно представляет собой препарат инсулина, средство, повышающее чувствительность к инсулину, ингибитор α-глюкозидазы, бигуанид, средство, повышающее секрецию инсулина (предпочтительно сульфонилмочевина) и т.п.

В подходящем сочетании можно использовать два или более из вышеуказанных сочетанных лекарственных средств.

Если соединение настоящего изобретения используют в сочетании с сочетанным лекарственным средством, его количество можно уменьшить в пределах безопасного интервала вследствие встречного действия указанных средств. В частности, дозу, повышающую чувствительность к инсулину, средство, повышающее секрецию инсулина (предпочтительно сульфонилмочевину), и бигуанид можно использовать в более низкой дозе, чем обычно. Следовательно, можно надежно предотвратить неблагоприятное действие, вызываемое указанными средствами. Кроме того, можно уменьшить дозу терапевтического средства против диабетических осложнений, терапевтического средства против гиперлипидемии и противогипертонического средства, что позволяет эффективно предотвращать неблагоприятный эффект, вызываемый указанными средствами.

Соединение (I) можно получить, например, с помощью способов, представленных реакционными схемами 1, 2, 3 или 4.

- 15 019640

Реакционная схема 1

(2) (Ι-Β) где Я⁶, Я⁶' и Я⁶ независимо обозначают атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную группу или необязательно замещенную С_6-14арильную группу;

Я⁷, Я⁸, Я⁹ и Я¹⁰ независимо обозначают атом водорода или заместитель, указанный выше для цикла В;

остальные символы имеют указанные выше значения.

Примеры необязательно замещенной С_1-6алкильной группы для Я⁶, Я⁶' или Я⁶ включают значения необязательно замещенной С_1-6алкильной группы, определенные для Я², причем предпочтительными являются метильная группа и этильная группа.

Примеры необязательно замещенной С_6-14арильной группы для Я⁶, Я⁶' или Я⁶ включают значения необязательно замещенной С_6-14арильной группы, определенные для Я¹, причем предпочтительными являются фенильная группа и 4-метоксифенильная группа.

Соединение В-В) можно получить из соединения (2) с помощью способа, описанного в Апде\\\ Сйет., Σηί. Еб., 2003, νοί. 42, р. 83; Тейайебгоп, 1999, νοί. 55, р. 10271, и т.п.

Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (2) с оксидом трифенилфосфина и трифторметансульфоновым ангидридом или пентахлоридом фосфора.

Эту реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насы щенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество оксида трифенилфосфина обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 6 моль на 1 моль соединения (2).

Используемое количество трифторметансульфонового ангидрида или пентахлорида фосфора обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 6 моль на 1 моль соединения (2).

Температура реакции обычно составляет от -70 до 100°С, предпочтительно от -30 до 60°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 0,5 до 6 ч.

Соединение (2), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить, например, с помощью способа, представленного ниже реакционной схемой 5, или с помощью аналогичного ему способа.

Реакционная схема 2

(3) (3-2) (1)

К’

(3-3) н’-----Е (19)

ИЛИ

----Е (20)

Н^э

(I)

- 16 019640 где С обозначает нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу или необязательно защи щенную гидроксильную группу;

X¹ обозначает атом галогена;

К²² обозначает любой из определенных выше Я¹ и Я²;

ЭО 1 ЭО 1 о ЭО о обозначает , если Я обозначает Я , или , если Я обозначает Я ;

О ОО 1 1 99 о обозначает , если Я обозначает Я , или , если Я обозначает Я ;

Е обозначает гидроксильную группу или уходящую группу;

остальные символы имеют указанные выше значения.

Примерами уходящей группы Е являются атом галогена; необязательно галогенированная С_1-6алкилсульфонилоксильная группа (такая как метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси); С_6-10арилсульфонилоксильная группа, необязательно содержащая от 1 до 3 заместителей, выбранных из С1-6алкильной группы, С1-6алкоксильной группы и нитрогруппы (таких как фенилсульфонилокси, м-нитрофенилсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси); С_1-6алкоксисульфонилоксильная группа; С_6-10арилоксисульфонилоксильная группа и т.п.

Примеры защитной группы для аминогруппы, входящие в объем определения необязательно защищенной аминогруппы заместителя С, включают описанные ниже фрагменты.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы, входящие в объем определения необязательно защищенной гидроксильной группы заместителя С, включают описанные ниже фрагменты.

Соединение (3) можно получить путем галогенирования соединения (1) галогенирующим реагентом с помощью известного способа (такого как способ, описанный в Лккеи Кадаки Коха (Ехрепшеп1а1 Скет181гу Соигае), 411 еά^ι^оη. νοί. 19, р. 424-467), или с помощью аналогичного ему способа.

Примеры галогенирующего реагента включают Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид, йод, бен зилтриметиламмония дихлориодат и т.п.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, третбутанол и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, нбутилацетат, трет-бутилацетат и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как нгексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество галогенирующего реагента обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (1).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С.

Время реакции обычно составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 20 ч.

Соединение (3-2) можно получить путем взаимодействия соединения (3) с соединением (3-1) в присутствии металлсодержащего реагента с помощью известного способа (такого как способ, описанный в 8уи1Ье815, 2005, р. 1706; Огдашс Ьейегк, 2003, р. 3843 и т.п.) или с помощью аналогичного ему способа.

Примеры металлсодержащего реагента, используемого для проведения указанной реакции, включают палладиевые реагенты, такие как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и т.п.; медные реагенты, такие как иодид меди(1), нитрат (1,10фенантролин)-бис-(трифенилфосфин)меди(1) и т.п. Указанные реагенты можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Выход можно повысить путем проведения указанной реакции в присутствии основания. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат калия, фосфат натрия и т.п.; С_1-6алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, Νметилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4,0]-7-ундецен и т.п.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Примеры растворителя включают растворители, перечисленные выше в способе получения соединения (3). Кроме того, в качестве растворителя можно использовать указанные выше органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и т.п.

Используемое количество соединения (3-1) обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1

- 17 019640 до 3 моль на 1 моль соединения (3).

Используемое количество металлсодержащего реагента обычно составляет от 0,05 до 3 моль, предпочтительно от 0,1 до 1 моль на 1 моль соединения (3).

Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 140°С, предпочтительно от -10 до 100°С.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого металлсодержащего реагента, обычно оно составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 20 ч.

Если С обозначает защищенную аминогруппу или защищенную гидроксильную группу, соединение (3-3) при желании можно получить путем удаления защитных групп с соединения (3-2) с помощью способов, традиционно используемых в пептидной химии, и т.п. (например, путем обработки кислотой, путем обработки основанием, путем каталитического восстановления и т.п.).

Если С обозначает нитрогруппу, соединение (3-3) можно получить путем восстановления соединения (3-2) восстанавливающим реагентом.

Примеры восстанавливающего реагента включают металлы, такие как железо, цинк, олово и т.п.; сульфиды, такие как дитонит натрия и т.п.

Используемое количество восстанавливающего реагента определяют в зависимости от вида восстанавливающего реагента. Например, используемое количество металла обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-2), а используемое количество сульфида обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-2).

Указанную реакцию восстановления также можно проводить путем гидрирования. В этом случае используют катализатор, такой как палладий-на-угле, палладиевая чернь, диоксид платины, никель Ренея, кобальт Ренея, трихлорид железа и т.п.

Используемое количество катализатора обычно составляет от 5 до 1000 мас.%, предпочтительно от примерно 10 до 300 мас.%, по отношению к соединению (3-2).

Реакцию гидрирования также можно проводить с использованием газообразного водорода или разных источников водорода. Примеры источника водорода включают муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и т.п.

Используемое количество источника водорода обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-2).

Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого восстанавливающего реагента и катализатора, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч.

Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°.

Соединение (I) можно получить путем взаимодействия соединения (3-3) с соединением (19) или соединением (20).

Если Е обозначает гидроксильную группу, данную реакцию проводят с помощью известного способа, такого как способ, описанный в 8уп!йе515, 1981, р. 1, или с помощью аналогичного ему способа. А именно, указанную реакцию обычно проводят в присутствии органического соединения фосфора и электрофильного реагента в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции.

Примеры органического соединения фосфора включают трифенилфосфин, трибутилфосфин и т.п.

Примеры электрофильного реагента включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, азодикарбонилдипиперазин и т.п.

Используемое количество органического соединения фосфора и электрофильного реагента составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3) соответственно.

Используемое количество соединения (19) или соединение (20) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3-3).

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и т.п.; суль

- 18 019640 фоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Температура реакции обычно составляет от -50 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.

Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Если Е обозначает уходящую группу, данную реакцию проводят в присутствии основания с помощью традиционного способа.

Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.п.; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; алкиллитиевые соединения, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий и т.п.

Количество используемого основания составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3).

Используемое количество соединения (19) или соединения (20) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (3-3).

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Температура реакции обычно составляет от -50 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.

Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединение (I) также можно получить путем взаимодействия соединения (3-3) с алкилирующим реагентом.

Примеры алкилирующего реагента включают аналоги диазометана, такие как диазометан, триметилсилилдиазометан и т.п.; диалкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и т.п.

Количество используемого алкилирующего реагента составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3).

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Если используют диалкилсульфат и т.п., реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен и т.п.; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий и т.п.

Количество используемого основания составляет предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3-3).

Температура реакции обычно составляет от -50 до 150°С, предпочтительно от -10 до 120°С.

Время реакции обычно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 60 ч.

Соединение (1), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью способа, представленного ниже реакционной схемой 8, известного способа, или аналогичного ему способа.

Соединение (3-1), соединение (19) и соединение (20), используемые в данной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа или с помощью аналогичного ему способа.

- 19 019640

Реакционная схема 3

(1-П где К¹¹, К¹¹', К¹³ и К¹⁴ независимо обозначают атом водорода или заместитель, указанный выше в определении цикла В;

К¹² обозначает необязательно замещенную С_1-6алкильную группу или необязательно замещенную С_3-10циклоалкильную группу;

К¹⁵ обозначает необязательно замещенную С_1-6алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу;

К¹⁶ и К¹⁷ независимо обозначают атом водорода; С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из карбоксильной группы, гидроксильной группы, С_1-6алкоксильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, аминогруппы и С_1-6алкилсульфонильной группы; С3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, карбоксильной группы, гидроксильной группы, С1-6алкоксильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, аминогруппы и С_1-6алкилсульфонильной группы; С_1-6алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкильной группы, карбоксильной группы, гидроксильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы и аминогруппы; или аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из С_1-6алкильной группы, карбоксильной группы, гидроксильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы и С_1-6алкилсульфонильной группы, или

К¹⁶ и К¹⁷ вместе необязательно образуют азотсодержащий гетероцикл (например, морфолин), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, карбоксильной группы, гидроксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, аминогруппы и С_1-6алкилсульфонильной группы; остальные символы имеют указанные выше значения.

Примеры необязательно замещенной С_1-6алкильной группы, входящей в объем определения К¹² или К¹⁵, включают группы, подобные необязательно замещенной С_1-6алкильной группе, входящей в объем определения К².

Примеры необязательно замещенной С_3-10циклоалкильной группы, входящей в объем определения К¹², включают группы, подобные необязательно замещенной С_3-10циклоалкильной группе, входящей в объем определения К¹.

Примеры необязательно замещенной С_6-14арильной группы, входящей в объем определения К¹⁵,

- 20 019640 включают группы, подобные необязательно замещенной С6-14арильной группе, входящей в объем определения Я¹.

Соединение (Ι-В') можно получить с использованием соединения (4) в три стадии.

На первой стадии соединение (4) подвергают реакции амидирования с получением соединения (5).

Данную реакцию проводят с помощью известного способа, такого как (А) способ, включающий непосредственную конденсацию соединения (4) или его соли, с аммиаком или его солью, с использованием конденсирующего реагента (например, дициклогексилкарбодиимида), или (В) способ, включающий соответственное взаимодействие реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе, или его соли, с аммиаком или его солью, и т.п.

Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе включают:

1) галогенангидрид;

2) азид кислоты;

3) смешанный ангидрид с кислотой (например, замещенные фосфаты, такие как диалкилфосфат, фенилфосфат, дифенилфосфат, дибензилфосфат, галогенированный фосфат и т.п.; диалкилфосфористая кислота; сернистая кислота; тиосерная кислота; серная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота и т.п.; алифатические карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота и т.п.);

4) симметричный ангидрид;

5) активированный амид, содержащий имидазол, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол или тетразол;

6) активированный сложный эфир, такой как цианометиловый сложный эфир, метоксиметиловый сложный эфир, диметилиминометиловый сложный эфир, виниловый сложный эфир, пропаргиловый сложный эфир, п-нитрофениловый сложный эфир, трихлорфениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, мезилфениловый сложный эфир, фенилазофениловый сложный эфир, сложный фенилтиоэфир, п-нитрофениловый сложный эфир, п-крезиловый сложный тиоэфир, карбоксиметиловый сложный тиоэфир, пираниловый сложный эфир, пиридиловый сложный эфир, пиперидиловый сложный эфир, сложный 8-хинолилтиоэфир и т.п.;

7) сложный эфир Ν-гидроксильного соединения (такого как Ν,Ν-диметилгидроксиамин, 1гидрокси-2-(1Н)-пиридон, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1Н-бензотриазол); и т.п.

Указанные реакционноспособные производные соответственно выбирают с учетом типа используемого соединения (4).

Предпочтительные примеры соли соединения (4) или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе включают соли с основанием, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.п.), соли аммония, соли органических оснований (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν-дибензилэтилендиамина и т.п.) и т.п.

Примеры аммиака или его соли включают водный раствор аммиака, ацетат аммония, хлорид аммония, комплекс 1-гидроксибензтриазола с аммиаком и т.п.

Если в качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе используют галогенангидрид, реакцию проводят в присутствии основания, в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции.

Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; С_1-6алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п.; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п.

Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Количество используемого аммиака или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

- 21 019640

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С.

Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Если в качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе используют смешанный ангидрид, реакцию проводят путем взаимодействия соединения (4) с хлоркарбонатом (таким как метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат и др.) в присутствии основания (такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диметиланилин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и др.), в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, с последующим взаимодействием полученного соединения с аммиаком или его солью.

Количество используемого хлоркарбоната обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Количество используемого аммиака или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С.

Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.

Если соединение (4) используют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции, в присутствии традиционного конденсирующего реагента, такого как карбодиимид (например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, Ы-циклогексил-Ы'морфолиноэтилкарбодиимид, Ы-циклогексил-Ы'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, Ν,Ν'диэтилкарбодиимид, Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид, Ы-этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и т.п.), N,N'-карбонил-бис-(2-метилимидазол), триалкилфосфат, полифосфат (например, этилполифосфат, изопропилполифосфат и т.п.), оксихлорид фосфора, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид, оксалилхлорид, галогенформиат низшего алкила (например, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и т.п.), трифенилфосфин, Ν-гидроксибензотриазол, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол, реагент Вилсмейера (полученный путем взаимодействия Ν,Ν'-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п.) и т.п.

Количество используемого конденсирующего реагента обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Используемое количество аммиака или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

При желании данную реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диметиланилин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.

Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от 0 до 60°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Если в качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе используют азид кислоты, симметричный ангидрид, активированный амид, активированный сложный эфир, сложный эфир Ν-гидроксильного соединения и т.п., реакцию можно проводить с помощью известного способа.

Соединение (4), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью способа, представленного ниже реакционной схемой 6, или с помощью аналогичного ему способа.

На второй стадии получают соединение (6) путем взаимодействия соединения (5) с дегидратирующим реагентом.

Примеры дегидратирующего реагента включают уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, пентоксид дифосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, 1,3дициклогексилкарбодиимид, цианурхлорид и т.п.

При желании указанную реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.

- 22 019640

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, н-бутилацетат, трет-бутилацетат и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество дегидратирующего реагента и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (5) соответственно.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

На третьей стадии из соединения (6) получают соединение (Ι-Β').

Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (6) с соединением (7) по способу, описанному в Еиг. 1. Меб. Сйет., 1993, νοί. 28, р. 29.

Реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

При желании указанную реакцию можно проводить в присутствии кислоты. Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.

Используемое количество соединения (7) и кислоты обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (6) соответственно.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединение (7), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (Ι-С) можно получить из соединения (5) в две стадии.

На первой стадии получают соединение (8) путем взаимодействия соединения (5) с пентасульфидом дифосфора или реагентом Лауссона.

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п.; основания, такие как пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество пентасульфида дифосфора или реагента Лауссона обычно составляет от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (5).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 140°С, предпочтительно от -10 до 120°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

На второй стадии получают соединение (Ι-С) путем взаимодействия соединения (8) с соединением (9) в присутствии соединения (10). Данную реакцию проводят по способу, описанному в 1. Огд. Сйет., 2002, νοί. 67, р. 4595.

Реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество соединения (9) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1

- 23 019640 до 4 моль на 1 моль соединения (8).

Используемое количество соединения (10) обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,1 до 4 моль на 1 моль соединения (8).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 140°С, предпочтительно от -10 до 120°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединения (9) и (10), используемые в указанной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (Ι-С) подвергают реакции восстановления с получением соединения (Ι-Ό).

Примеры восстанавливающего реагента, используемого в указанной реакции, включают гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и т.п.; комплексные соединения гидридов металлов, такие как гидрид лития алюминия, боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид кальция и т.п.; борановые комплексы, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфид и т.п.; алкилбораны, такие как тексилборан, дисиамилборан и т.п.; диборан и т.п.

Количество используемого восстанавливающего реагента определяют подходящим образом в зависимости от его типа. Например, количество используемого гидрида металла или комплексного соединения гидрида металла составляет от 0,25 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 5 моль на 1 моль соединения (Ι-С), а количество используемого боранового комплекса, алкилборана или диборана составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (Ι-С).

Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого восстанавливающего реагента, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединение (Ι-Е) можно получить путем гидролиза соединения (Ι-С). Гидролиз проводят традиционным способом с использованием кислоты или основания.

Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трибромид бора, трихлорид алюминия, трибромид алюминия и т.п.; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота и т.п. Кислоту Льюиса можно использовать в сочетании с тиолом (таким как этантиол) или сульфидом (таким как диметилсульфид).

Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; С1_-6алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триэтиламин, имидазол, формамидин и т.п.

Используемое количество кислоты или основания обычно составляет примерно 0,5-10 моль, предпочтительно примерно 0,5-6 моль на 1 моль соединения (Ι-С).

Гидролиз проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Время реакции обычно составляет от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 10 мин до 12 ч. Температура реакции обычно составляет от -10 до 200°С, предпочтительно от 0 до 120°С.

Соединение (Ι-Е) можно получить путем взаимодействия соединения (Ι-Е), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли, с соединением (11).

Примеры реакционноспособного производного соединения (Ι-Е) по карбоксильной группе включа- 24 019640 ют производные, перечисленные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3.

Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3.

Используемое количество соединения (11) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (1-Е).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от 0 до 80°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединение (11), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

где К¹⁸ обозначает необязательно замещенную С_1-6алкильную группу или необязательно замещенную С1-6алкоксильную группу;

К¹⁹ обозначает С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

Ь¹ обозначает уходящую группу;

остальные символы имеют указанные выше значения.

Примеры уходящей группы Ь¹ включают фрагменты, указанные выше в определении Е. Соединение (Ι-С) можно получить путем взаимодействия соединения (8) с соединением (12). При желании данную реакцию можно проводить в присутствии кислоты или основания.

Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.

Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.

Указанную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Если реакцию проводят в присутствии кислоты, используемое количество соединения (12) и кислоты обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (8) соответ- 25 019640 ственно.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества соединения (8), соединения (12) и кислоты, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Если реакцию проводят в присутствии основания, используемое количество соединения (12) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (8) соответственно.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества соединения (8), соединения (12) и основания, обычно оно составляет от 1 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч.

Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединение (12) можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (14) можно получить путем взаимодействия соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли, с соединением (13).

Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе или его соли включают производные, описанные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3.

Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3.

Соединение (14) можно получить в две стадии с использованием соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли.

На первой стадии соединение (15) можно получить путем взаимодействия соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с гидразином или его солью.

Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе или его соли включают производные, описанные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3.

Примеры гидразина или его соли включают гидрат гидразина, гидрохлорид гидразина, сульфат гидразина и т.п.

Используемое количество гидразина или его соли обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3.

На второй стадии получают соединение (14) путем взаимодействия соединения (15) с соединением (16).

Данную реакцию проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции. Примеры растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и т.п., этилацетат, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

При желании данную реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.

Используемое количество соединения (16) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (15) соответственно.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от -10 до 80°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединения (13) и (16) можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (З-Н) можно получить путем взаимодействия соединения (14) с пентасульфидом дифосфора или реагентом Лауссона.

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; основания, такие как пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество пентасульфида дифосфора или реагента Лауссона обычно составляет от

- 26 019640

0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (14).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от -10 до 80°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединение (2) можно получить, например, с помощью описанного ниже способа.

где все символы имеют указанные выше значения.

Соединение (2) можно получить путем взаимодействия соединения (4), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с соединением (17).

Примеры реакционноспособного производного соединения (4) по карбоксильной группе или его соли включают производные, описанные для реакции получения соединения (5) из соединения (4), используемой в реакционной схеме 3.

Данную реакцию проводят по способу получения соединения (5) из соединения (4), используемому в реакционной схеме 3. При желании указанную реакцию можно проводить в присутствии основания.

Используемое количество соединения (17) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (4).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от 0 до 80°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединение (17), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (4) можно получить, например, с помощью описанного ниже способа.

где К²¹ обозначает необязательно замещенную С1_-6алкильную группу;

остальные символы имеют указанные выше значения.

Примеры необязательно замещенной С1_-6алкильной группы, входящей в объем определения К²¹, включают фрагменты, подобные необязательно замещенной С1_-6алкильной группе, входящей в объем определения К².

Соединение (4) можно получить в две стадии, используя в качестве исходного вещества соединение (18-А) или соединение (18-В).

На первой стадии соединение (21) получают путем взаимодействия соединения (18-А) с соединением (19). Альтернативно соединение (21) можно получить путем взаимодействия соединения (18-В) с со

- 27 019640 единением (20). Альтернативно соединение (21) можно получить путем взаимодействия соединения (18А) или соединение (18-В) с алкилирующим реагентом. Данную реакцию проводят по способу получения соединения (I) из соединения (3-3), используемому в реакционной схеме 2.

На второй стадии соединение (4) получают путем гидролиза соединения (21).

Данную реакцию проводят по способу получения соединения (Ι-Е) из соединения (Ι-С), используемому в реакционной схеме 3.

Соединения (19) и (20), используемые в указанной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (18-А) или соединение (18-В), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить, например, с помощью описанного ниже способа.

Реакционная схема 7

(18-А), (18-В) где Н-Х обозначает минеральную кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п., или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., а все символы имеют указанные выше значения.

Соединение (25) можно получить путем взаимодействия соединения (26) с соединением (27).

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Реакцию можно ускорить путем добавления кислого катализатора. Примеры кислого катализатора включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; кислоты Льюиса, такие как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия) и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.

Используемое количество соединения (27) и кислого катализатора обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (26) соответственно.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого соединения (26),

- 28 019640 соединения (27) и кислого катализатора, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединение (1) также можно подвергнуть реакции Яппа-Клингеманна с получением соединения (25) [Огд. КеасИопб, 1959, νοί. 10, р. 143; 1. С’Нет. 8ос., 1927, р. 1].

Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (23) (которое получают путем взаимодействия соединения (1) с кислотой (Н-Х) и нитритом натрия с помощью известного способа) с соединением (24) в присутствии основания.

Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном по отношению к данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дифениловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол, ксилол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; воду и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество соединения (24) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (23).

Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (23).

Используемое количество кислоты (Н-Х) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (1).

Используемое количество нитрита натрия обычно составляет от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (1).

Время реакции обычно составляет от 1 до примерно 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединение (18-С) можно получить из соединения (25) с помощью способа Фишера |Вег1сН1е. 1883, νοί. 16, р. 2241].

Данную реакцию проводят путем нагревания соединения (25) с кислотой.

Примеры кислоты включают хлорид цинка, хлористый водород, серную кислоту, уксусную кислоту, фторид бора, полифосфорную кислоту, пентоксид дифосфора, метансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и т.п. Указанные кислоты можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Используемое количество кислоты обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (25).

Указанную реакцию предпочтительно проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают растворители, описанные в способе получения соединения (25).

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемой кислоты, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 50 до 190°С.

Соединение (18-С) можно получить из соединения (28) с помощью способа Рейссерта [ВепсЫе, 1897, νοί. 30, р. 1030] в две стадии.

На первой стадии соединение (30) получают путем взаимодействия соединения (28) с соединением (29) в присутствии основания. На второй стадии соединение (18-С) получают путем восстановления соединения (30).

Примеры основания, используемого на первой стадии, включают С1_-6алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и т.п.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают растворители, описанные в способе получения соединения (25).

Используемое количество соединения (29) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (28) соответственно.

- 29 019640

Температура реакции обычно составляет от -30 до 140°С, предпочтительно от -10 до 110°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

На второй стадии проводят реакцию восстановления с использованием восстанавливающего реагента.

Примеры восстанавливающего реагента включают металлы, такие как железо, цинк, олово и т.п.; сульфиды, такие как дитионит натрия и т.п.

Количество используемого восстанавливающего реагента определяют соответственно в зависимости от типа восстанавливающего реагента. Например, количество используемого металла обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (30), а количество используемого сульфида обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (30).

Реакцию восстановления также можно проводить путем гидрирования. В данном случае можно использовать, например, такие катализаторы, как палладий-на-угле, палладиевая чернь, диоксид платины, никель Ренея, кобальт Ренея, трихлорид железа и т.п.

Используемое количество катализатора обычно составляет от 5 до 1000 мас.%, предпочтительно примерно 10-300 мас.% по отношению к соединению (30).

Реакцию гидрирования также можно проводить с использованием газообразного водорода или разных источников водорода. Примеры источника водорода включают муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и т.п.

Используемое количество источника водорода обычно составляет примерно 1-100 моль, предпочтительно примерно 1-5 моль на 1 моль соединения (30).

Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого восстанавливающего реагента и катализатора, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединение (18-А) или соединение (18-В) при желании можно получить из соединения (18-С), где С обозначает защищенную аминогруппу, защищенную сульфанильную группу или защищенную гидроксильную группу путем удаления защитных групп с помощью способа, традиционно используемого в пептидной химии и т.п., такого как обработка кислотой, обработка щелочью, каталитическое восстановление и т.п.

Соединения (24), (26), (27), (28) и (29) можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (1) также можно получить, например, с помощью способа, представленного на приведенной ниже реакционной схеме.

Реакционная схема 8

где Υ обозначает атом галогена; остальные символы имеют указанные выше значения.

Соединение (1) можно получить в две стадии, используя соединение (31) в качестве исходного вещества.

На первой стадии соединение (33) можно получить путем взаимодействия соединения (31) с соединением (32).

Указанную реакцию при желании можно проводить в присутствии основания.

Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и т.п.

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические угле

- 30 019640 водороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Если реакцию проводят в присутствии основания, используемое количество соединения (32) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (31) соответственно.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества соединения (31), соединения (32) и основания, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

На второй стадии получают соединение (1) путем восстановления соединения (33).

Реакцию восстановления проводят по способу получения соединения (18-С) из соединения (30), используемому в реакционной схеме 7.

Соединения (31) и (32), используемые в указанной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (17) можно получить, например, с помощью описанного ниже способа.

Реакционная схема 9

(35)

нитрометан, основание

(36)

нитрометан, основание основание ο,Ν к

Ъ<_? но к⁷ дегидратация

Ο,Ν Н*

Ч

Η⁷ (37) (ЗВ) >» где Ь² обозначает уходящую группу;

остальные символы имеют указанные выше значения.

Примеры уходящей группы Ь² включают фрагменты, описанные выше в определении Е.

Соединение (36) можно получить из соединения (34) с помощью известного способа [1. Огд. СНет. 8ос., 1963, νοί. 28, 1240 раде; Те1раНебгоп. 2003, νοί. 59, р. 4979].

Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (34) с соединением (35) и нитрометаном в присутствии основания.

Реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Примеры основания включают амины, такие как пирролидин, пиперазин, морфолин, этилендиамин и т.п.

Используемое количество основания обычно составляет от 0,01 до 10 моль, предпочтительно от 0,05 до 2 моль на 1 моль соединения (34).

Используемое количество соединения (35) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (34).

- 31 019640

Используемое количество нитрометана обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (34).

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого соединения (34), соединение (35), нитрометана и основания, оно составляет примерно от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 25 до 100°С.

Соединение (36) также можно получить из соединения (34) в три стадии.

На первой стадии соединение (34) и нитрометан подвергают реакции Генри в присутствии основания с получением соединения (37) [I. Огд. Сйет., 1963, νοί. 28, р. 1240; 8уп1йе515, 1994, р. 190; I. Ат. Сйет. 8οα, 2003, νοί. 125, р. 3700].

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлорэтан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Примеры основания включают С,_-6алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и т.п.

Используемое количество основания обычно составляет от 0,01 до 10 моль, предпочтительно от 0,05 до 2 моль на 1 моль соединения (34).

Используемое количество нитрометана обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (34).

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого соединения (34), нитрометана и основания, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 25 до 100°С.

На второй стадии получают соединение (38) путем дегидратации соединения (37).

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п.; пиридин и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Реакцию дегидратации обычно проводят с использованием дегидратирующего реагента. Примеры дегидратирующего реагента включают хлорирующие реагенты, такие как тионилхлорид, фосфорилхлорид и т.п.; сульфонилирующие реагенты, такие как метансульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид и т.п.; ацилирующие реагенты, такие как ацетилхлорид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п.

Используемое количество дегидратирующего реагента обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (37).

Указанную реакцию при желании можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; С,_-6алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, Νметилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4,0]-7-ундецен и т.п.; амиды лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, вторбутиллитий, трет-бутиллитий и т.п.

Используемое количество основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (37).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 200°С, предпочтительно от -10 до 80°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

На третьей стадии соединение (36) получают путем взаимодействия соединения (38) с соединением (35) в присутствии основания.

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, инертном в отношении

- 32 019640 данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлорэтан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Примеры основания включают соединения, описанные выше на второй стадии.

Используемое количество соединения (35) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (38).

Используемое количество основания обычно составляет от 0,05 до 10 моль, предпочтительно от 0,1 до 3 моль на 1 моль соединения (38).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С, предпочтительно от -10 до 80°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч, предпочтительно от 1 до 15 ч.

Соединение (17-А) можно получить путем восстановления соединения (36).

Реакцию восстановления проводят, например, с использованием восстанавливающего реагента.

Примеры восстанавливающего реагента включают гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и т.п.; комплексные соединения гидридов металлов, такие как гидрид лития алюминия, боргидрид натрия и т.п.; борановые комплексы, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфид и т.п.; алкилбораны, такие как тексилборан, дисиамилборан и т.п.; диборан; металлы, такие как цинк, алюминий, олово, железо и т.п.

Используемое количество восстанавливающего реагента соответственно определяют в зависимости от типа восстанавливающего реагента. Например, используемое количество гидрида металла или комплексного соединения гидрида металла обычно составляет от 0,25 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 5 моль на 1 моль соединения (36), используемое количество боранового комплекса, алкилборана или диборана обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (36), а используемое количество металла обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (36).

Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, третбутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого восстанавливающего реагента, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединения (34) и (35), используемые в указанной реакции в качестве исходных веществ, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (17) при желании можно получить путем взаимодействия соединения (40) с соединением (41) в присутствии кислоты или основания.

Примеры кислоты включают минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.

Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.

Данную реакцию проводят в отсутствие растворителя, или в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Если реакцию проводят в присутствии кислоты, используемое количество соединения (41) и кисло

- 33 019640 ты обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (40) соответственно.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества соединения (40), соединения (41) и кислоты, обычно оно составляет от 0,5 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Если реакцию проводят в присутствии основания, используемое количество соединения (41) и основания обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (40) соответственно.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого соединения (40), соединения (41) и основания, обычно оно составляет от 1 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Соединение (41), используемое в указанной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (33) можно получить, например, с помощью способов, представленных нижеследующей схемой 10.

где все символы имеют указанные выше значения.

Соединение (33) можно получить из соединения (41) по способу получения соединения (I) из соединения (3-3), используемому в реакционной схеме 2, или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (41), используемое в данной реакции в качестве исходного вещества, можно получить с помощью известного способа как такового или с помощью аналогичного ему способа.

Соединение (Ы) можно получить, например, с помощью способа, представленного реакционной схемой 11.

Реакционная схема 11

где М обозначает металл или галогенированный металл;

каждый В²³ обозначает необязательно замещенную С1_-6алкильную группу, необязательно замещенную С_3-1₀циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_6-1₄арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

остальные символы имеют указанные выше значения.

Соединение (Ы) можно получить путем взаимодействия соединения (КС) с соединением (43). Предпочтительные примеры соединения (43) включают органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, фениллитий и т.п.; реактивы Гриньяра, такие как бромид метилмагния, хлорид метилмагния, хлорид этилмагния, бромид фенилмагния и т.п.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в отношении данной реакции. Тип растворителя особо не ограничивается при условии, что он не препятствует протеканию реакции, его примеры включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2дихлорэтан и т.п. Указанные растворители можно использовать в виде смесей с подходящим соотношением компонентов.

Хотя время реакции варьирует в зависимости от вида и количества используемого реагента и растворителя, обычно оно составляет от 10 мин до 100 ч, предпочтительно от 30 мин до 50 ч. Температура реакции обычно составляет от -70 до 100°С, предпочтительно от 0 до 80°С.

Количество используемого соединения (43) составляет примерно от 0,5 до 20 моль, предпочтительно примерно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (КС).

В указанной выше реакции, приводящей к получению продукта и соединения (I), функциональную группу в молекуле можно превратить в целевую функциональную группу с помощью сочетания известных химических реакций. Примеры химической реакции включают реакции окисления, реакции восстановления, реакции алкилирования, реакции гидролиза, реакции аминирования, реакции амидирования, реакции этерификации, реакции арильного сочетания, удаление защитных групп и т.п.

Во всех вышеупомянутых способах, если исходное соединение содержит в качестве заместителя

- 34 019640 аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу или меркаптогруппу, такая группа может быть защищена группой, обычно используемой в пептидной химии и т.п., и целевое соединение может быть получено после реакции путем удаления защитной группы, если это необходимо.

Примеры защитной группы для аминогруппы включают формильную группу; С_1-6алкилкарбонильную группу (такую как ацетил, пропионил), С_1-6алкоксикарбонильную группу (такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), бензоильную группу, С_7-1₃аралкилкарбонильную группу (такую как бензилкарбонил), С-_-13аралкилоксикарбонильную группу (такую как бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (такую как триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С_2-6алкенильную группу (такую как 1-аллил) и т.п. Указанные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкоксильной группы и нитрогруппы.

Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают С1_-6алкильную группу, С_7-20аралкильную группу (такую как бензил), фенильную группу, тритил, замещенную силильную группу (такую как триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиэтилсилил), С_2-6алкенильную группу (такую как 1-аллил) и т.п. Указанные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-6алкоксильной группы и нитрогруппы.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают С1_-6алкильную группу, тритильную группу, С_7-1₃аралкильную группу (такую как бензил), формильную группу, С_1-6алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С_7-1₃аралкилкарбонильную группу (такую как бензилкарбонил), 2тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу (такую как триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиэтилсилил), С_2-6алкенильную группу (такую как 1-аллил), С_1-6алкилсульфонильную группу (такую как метилсульфонил, этилсульфонил), С_6-1₀арилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкильной группы, С_1-6алкоксильной группы и нитрогруппы (такую как фенилсульфонил, м-нитрофенилсульфонил, п-толуолсульфонил) и т.п. Указанные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1_-6алкильной группы, С_1-6алкоксильной группы и нитрогруппы.

Примеры защитной группы для карбонильной группы включают циклический ацеталь (такой как 1,3-диоксан), нециклический ацеталь (такой как ди-С_1-6алкилацеталь) и т.п.

Примеры защитной группы для меркаптогруппы включают С1-6алкильную группу, тритильную группу, С7-10аралкильную группу (такую как бензил), С1-6алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (такую как бензилкарбонил), С1-6алкоксикарбонильную группу, С_6-1₄арилоксикарбонильную группу (такую как фенилоксикарбонил), С_7-1₄аралкилоксикарбонильную группу (такую как бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, С1-6алкиламинокарбонильную группу (такую как метиламинокарбонил, этиламинокарбонил) и т.п. Указанные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-6алкильной группы, С_1-6алкоксильной группы и нитрогруппы.

Соединение (I), полученное описанным выше способом, можно выделить и очистить с помощью известных методов, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, межфазный перенос, хроматография и т.п. Кроме того, разные исходные соединения, используемые в описанных выше способах получения, можно выделить и очистить с помощью известных методов, таких как указанные выше. Альтернативно, исходные соединения можно непосредственно использовать в составе реакционной смеси, без дополнительной стадии выделения исходных веществ.

Если исходное соединение может образовывать соль, для получения соединения (I) его можно также использовать в виде соли. Примерами соли могут служить соли соединения (I).

Если соединение (I) может существовать в виде оптических изомеров, стереоизомеров, региоизомеров или ротационных изомеров, все они входят в объем определения соединения (I) и могут быть получены в виде отдельных продуктов с помощью известных способов синтеза и способов разделения. Например, оптический изомер и оптический изомер, отделенный от данного соединения, также входят в объем определения соединения (I).

Соединение (I) может находиться в виде кристаллов.

Кристаллы соединения (I) (далее их иногда сокращенно называют кристаллы настоящего изобретения) можно получить путем кристаллизации соединения (I) с помощью известного способа кристаллизации.

В настоящем описании термин точка плавления относится к значению, измеренному, например, с помощью аппарата для измерения точки микроплавления (Уаиако, ΜΡ-500Ό или ВисЫ, В-545) или устройства Э8С (дифференциальной сканирующей калориметрии) (8ЕП<О. ЕХ8ТАВ6000) и т.п.

Как правило, точки плавления варьируют в зависимости от аппаратов, с помощью которых их измеряют, условий измерения и т.п. В настоящем описании для кристаллов могут быть указаны разные

- 35 019640 точки плавления, при условии, что они находятся в границах погрешности.

Кристаллы настоящего изобретения обладают превосходными физико-химическими свойствами (такими как точка плавления, растворимость, стабильность) и биологическими свойствами (такими как фармакокинетика (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция), эффективность экспрессии) и могут успешно использоваться в качестве фармацевтических средств.

Примеры

Далее настоящее изобретение подробно объясняется с помощью нижеследующих стандартных примеров, примеров, экспериментальных примеров и примеров композиций, которые не следует истолковывать как ограничивающие. Кроме того, настоящее изобретение можно модифицировать без отступления от объема изобретения.

Термин комнатная температура в нижеследующих стандартных примерах и примерах относится к интервалу, составляющему обычно от примерно 10 до примерно 35°С. Что касается %, выход указывают в мол./мол.%, количество растворителя, используемого для колоночной хроматографии, указывают в об.%, а остальные % значения приводят в виде мас.%. Сигналы протона ОН, протона ΝΗ и др. на спектре протонного ЯМР, которые не могут быть подтверждены вследствие широкого пика, не включены в приведенные результаты.

Другие используемые здесь символы имеют следующие значения:

с: синглет;

д: дублет;

т: триплет;

кв: квартет;

спт: септет;

м: мультиплет;

ушир.: уширенный;

ушир.с: уширенный синглет;

I: константа взаимодействия;

Гц: Герц;

СЭС1₃,: дейтерированный хлороформ;

ЭМ80-б₆: диметилсульфоксид-б₆;

¹Н-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс;

Т.пл.: точка плавления;

ТФУ: трифторуксусная кислота;

Мд80₄: сульфат магния;

С0₂: диоксид углерода.

В нижеследующих стандартных примерах и примерах спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получают в описанных ниже условиях.

Устройства для получения спектров ЯМР: Уапап 1пс. Уапап Сепйш 200 (200 МГц), Уапап Сепйш 300 (300 МГц), Вгикег Βίοδρίη Согр. ΛνΛΝί,Έ 300.

В нижеследующих примерах анализы методом сочетания высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) проводят в описанных ниже условиях.

Оборудование для проведения измерений: Мюготакк Мб.. Опайго Мюго и ЛдПеШ ТесЬпо1од1ек, 1пс. ΗΡ1100, или \Уа1егк Согрогайоп, МИХ 8У81ет (Мюготакк Мб., ΖΡ).

Колонка: 81пке1бо Со., Мб., Сарсе1рак С18 И6-120, 1,5x35 мм.

Растворитель: раствор А: 5 мМ ацетат аммония/2% ацетонитрил/вода, раствор В: 5 мМ ацетат аммония/95% ацетонитрил/вода.

Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А 100%), 2,00 мин (раствор В 100%), 3,00 мин (раствор В 100%), 3,01 мин (раствор А 100%), 3,80 мин (раствор А 100%).

Скорость потока: 0,5 мл/мин, детекция: УФ 220 нм.

Способ ионизации: ионизация электрораспылением: Е8Г

В нижеследующих стандартных примерах и примерах очистку методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводят в описанных ниже условиях.

Однако, если для очистки соединения, содержащего основную функциональную группу, используют трифторуксусную кислоту, для получения свободного соединения может потребоваться нейтрализация и т.п.

Оборудование: ОПкоп, 1пс., система очистки с высокой пропускной способностью.

Колонка: 81пке1бо Со., Мб., Сарсе1рак С18 И6-120, 8-5 [ти] М, 20x50 мм.

Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты.

Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В = 95/5), 1,10 мин (раствор А/раствор В = 95/5), 5,00 мин (раствор А/раствор В = 0/100), 6,40 мин (раствор А/раствор В = 0/100), 6,50 мин (раствор А/раствор В = 95/5).

- 36 019640

Скорость потока: 20 мл/мин, детекция: УФ 220 нм.

Альтернативно оборудование: препаративная система с масс-детектором \Уа1ег5 (УФ-система очистки).

Колонка: Эеуе1о511 ОП8-И6-10.

Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты.

Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор А/раствор В = 95/5), 1,00 мин (раствор А/раствор В = 95/5), 2,00 мин (раствор А/раствор В = 80/20), 5,00 мин (раствор А/раствор В = 5/95), 5,10 мин (раствор А/раствор В = 0/100), 7,00 мин (раствор А/раствор В = 100/0).

Скорость потока: 150 мл/мин, детекция: УФ 220 нм.

В нижеследующих стандартных примерах и примерах хиральное разделение методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводят с помощью К-Ргер, производимого ΥΜί.' Со., Ыб., и препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию (8РС) проводят с помощью МиШСгат II, производимого МЕТТЬЕЯ-ТОЬЕПО К. К.

Стандартный пример 1.

2-(Бензилокси)-4-фтор-1-нитробензол

К смеси 5-фтор-2-нитрофенола (50,0 г), карбоната калия (44,0 г) и Ν,Ν-диметилформамида (150 мл) добавляют бензилбромид (59,9 г) при охлаждении на льду, после чего смесь перемешивают в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают гексаном и получают указанное в заголовке соединение (77,1 г, выход 98%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 5,23 (2Н, с), 6,64-6,79 (1Н, м), 6,83 (1Н, дд, 1=10,2, 2,5 Гц), 7,28-7,57 (5Н, м), 7,97 (1Н, дд, 1=9,0, 6,0 Гц).

Стандартный пример 2.

2-(Бензилокси)-4-[4-(метилтио)фенокси] -1 -нитробензол

Смесь 2-(бензилокси)-4-фтор-1-нитробензола (16,8 г), 4-метилтиофенола (10,0 г), карбоната калия (14,1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (150 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (23,2 г, выход 93%) в виде бледножелтого твердого вещества. Бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 81-82°С.

- 37 019640

Стандартный пример 3.

2-(Бензилокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1 -нитробензол

2-(Бензилокси)-4-[4-(метилтио)фенокси]-1-нитробензол (10,3 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (200 мл)-метанол (100 мл)-вода (50 мл) и добавляют ΟΧΟΝΕ (42,0 г) при охлаждении на льду, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить белое твердое вещество, и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смесью растворителей диэтиловый эфир-гексан и получают указанное в заголовке соединение (11,0 г, выход 98%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 142-143°С.

Стандартный пример 4.

2-(Бензилокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]анилин

Смесь 2-(бензилокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1-нитробензола (11,0 г), порошкообразного железа (7,6 г), хлорида кальция (0,3 г), воды (30 мл) и этанола (120 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт кристаллизуют из толуола, после чего полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (9,3 г, выход 92%) в виде бледно-коричневых кристаллов.

МС 370 (МН⁺).

Стандартный пример 5.

Этил 2-({2-(бензилокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}гидразоно)пропаноат

2-(Бензилокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]анилин (43,8 г) суспендируют в смеси растворителей ацетонитрил (50 мл) этанол (400 мл) и при 10°С добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (25 мл). Затем добавляют этанол (100 мл). При температуре от -5 до 0°С добавляют по каплям растворенный в воде (16 мл) нитрит натрия (9,8 г), после чего смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин. После добавления воды (100 мл) реакционную смесь добавляют по каплям к смеси этил 2-метил-3-оксобутаноата (18,8 мл), гидроксида калия (85%, 23 г), воды (100 мл) и этанола (100 мл) в течение 2 ч при температуре от -13 до -11°С. Реакционную смесь перемешивают при -11°С в течение 40 мин, после чего осажденное оранжевое твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество промывают этанолом и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (52,3 г, выход 91%) в виде кристаллов оранжевого цвета.

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 1,38 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 2,06 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 4,32 (2Н, кв, 1=6,9 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,67-6,77 (2Н, м), 7,00 (2Н, кв, 1=8,7 Гц), 7,33-7,42 (5Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,7 Гц),

- 38 019640

8,10 (1Н, с).

Стандартный пример 6.

Этил 7-(бензилокси) -5 - [4-(метилсульфонил)фенокси] -1 Н-индол-2-карбоксилат

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (16,1 г) нагревают с обратным холодильником в толуоле в течение 1,5 ч, чтобы удалить воду путем азеотропной дегидратации. Полученный раствор охлаждают до 80°С и добавляют этил 2-({2-(бензилокси)-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}гидразоно)пропаноат (37,2 г), после чего смесь перемешивают при 80°С в течение 10 мин. Реакционный раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 5:95 до 50:50 по объему), получая твердое вещество, которое промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (4,9 г, выход 14%) в виде бледножелтого твердого вещества. Бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 148-149°С.

Стандартный пример 7. 7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат (1,9 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)-этанол (10 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 45 мин. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 89%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Бледно-оранжевое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол-гексан с получением бледно-оранжевых кристаллов.

Т.пл. 232-233°С.

Стандартный пример 8.

7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,59 г), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,4 г), аммониевой соли 1гидроксибензотриазола (1,1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляют воду, осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси Ν,Ν-диметилформамид-вода с получением бледножелтых кристаллов.

- 39 019640

Т.пл. 251-252°С.

Стандартный пример 9.

Этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат

Этил 7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат (0,40 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (5 мл)-этанол (5 мл) и добавляют 10% палладий-на-угле (содержащий 50% воды, 0,80 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, полученное твердое вещество промывают смесью растворителей диэтиловый эфир-гексан и получают указанное в заголовке соединение (0,31 г, выход 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол-гексан с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 197-198°С.

Стандартный пример 10.

7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбонитрил

К смеси 7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамида (840 мг), пиридина (0,23 мл) и Ы,М-диметилформамида (20 мл) добавляют по каплям оксалилхлорид (0,25 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 2 ч. Последовательно добавляют пиридин (0,23 мл) и оксалилхлорид (0,25 мл), после чего смесь перемешивают в течение еще 30 мин. К реакционному раствору добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 1 М раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смесью растворителей диэтиловый эфир-гексан и получают указанное в заголовке соединение (660 мг, выход 92%) в виде желтых кристаллов. Полученные кристаллы желтого цвета перекристаллизовывают из смеси этанол-гексан с получением кристаллов желтого цвета.

Т.пл. 209-210°С.

Стандартный пример 11.

Этил 7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат

Смесь этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (1,39 г), 2(бромметил)-б-хлорпиридина (840 мг), карбоната калия (1,02 г) и Ы,М-диметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают основной колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 10:90-65:35 по объему), после чего полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 54%) в виде кристаллов белого цвета.

МС 501 (МН⁺).

- 40 019640

Стандартный пример 12.

7-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат (1,0 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)-этанол (10 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористоводородной кислоты. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (840 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси Ν,Ν-диметилформамидвода с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 249-250°С (разложение).

Стандартный пример 13.

7-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (780 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (632 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (502 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляют воду, осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси Ν,Ν-диметилформамид-вода с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 259-260°С.

Стандартный пример 14.

Этил 7-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2карбоксилат

Смесь этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (100 мг), гидрохлорида 2-(хлорметил)-1-метил-1Н-имидазола (50 мг), карбоната калия (83 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 60:40 до 100:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (72 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. Белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 91-92°С.

- 41 019640

Стандартный пример 15.

7-[(1 -Метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 7-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2карбоксилат (100 мг) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (2 мл)-этанол (2 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества. Белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси Ν,Ν-диметилформамидвода с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 209-210°С (разложение).

Стандартный пример 16.

7-[(1 -Метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2карбоновой кислоты (940 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (817 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (648 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смесью растворителей этилацетат-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (640 мг, выход 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС 441 (МН⁺).

Стандартный пример 17.

Этил 5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2карбоксилат

Смесь этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (400 мг), тетрагидро-2Н-пиран-4-илметанола (250 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (540 мг), трибутилфосфина (0,5 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают при 50°С в течение 13 ч. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и осажденное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают основной колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:97-45:55 по объему) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (650 мг) в виде масла оранжевого цвета.

МС 474 (МН⁺).

- 42 019640

Стандартный пример 18.

5-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2карбоксилат (3,5 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (30 мл)-этанол (30 мл) и добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (15 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт кристаллизуют из смеси растворителей этанол-гександиэтиловый эфир. Полученные бесцветные кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получают указанное в заголовке соединение (1,1 г) в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 256-258°С (разложение). Стандартный пример 19. 5-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2карбоновой кислоты (1,0 г), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,9 г), 1гидроксибензотриазола (0,6 г) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционному раствору добавляют 28% водный раствор аммиака (0,8 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт кристаллизуют из смеси растворителей этанол-диэтиловый эфир, полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (0,8 г, выход 83%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 445 (МН⁺).

Стандартный пример 20.

5-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбонитрил

5-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоксамид (250 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), при охлаждении на льду добавляют цианурхлорид (311 мг) и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 10:90

- 43 019640

60:40 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

МС 445 (МН⁺).

Стандартный пример 21.

Этил 7-(2-{ [ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1 -метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Ниндол-2-карбоксилат

Смесь этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (2,3 г), 1-{[дитрет-бутил(фенил)силил]окси}пропан-2-ола (3,9 г), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (3,1 г), трибутилфосфина (3,1 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и осажденное белое твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 0:100 до 30:70 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 57%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 672 (МН⁺).

Стандартный пример 22.

7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-карбоновая кислота

Этил 7-(2-{ [ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1 -метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Ниндол-2-карбоксилат (2,4 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)-этанол (10 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 40 мин. Снова добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл), после чего смесь дополнительно перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 83%) в виде бледно-красного аморфного твердого вещества.

МС 644 (МН⁺).

Стандартный пример 23.

7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-карбоксамид

Смесь 7-(2-{[ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,0 г), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,19 г), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (943 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 30:70-70:30 по объему) и получают указанное в

- 44 019640 заголовке соединение (1,37 г, выход 69%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 643 (МН⁺).

Стандартный пример 24.

Этил [2-({7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}карбонил)гидразино](оксо)ацетат

Раствор моногидрата гидразина (0,1 мл) в этаноле (2 мл) добавляют по каплям к раствору диэтилоксалата (0,3 мл) в этаноле (2 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь концентрируют при пониСмесь 7-(бензилокси)-5-[4мг), гидрохлорида твердого вещества. кислоты (450

1-[3женном давлении с получением белого (метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновой (диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (403 мг), 1-гидроксибензотриазола (284 мг) и Ν,Νдиметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют ранее полученное белое твердое вещество, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 20:80-90:10 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 83%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 552 (МН⁺).

Стандартный пример 25.

Этил 7-(1 -метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-карбоксилат

Смесь этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (2,0 г), трибутилфосфина (2,6 мл), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (2,69 г), 2-пропанола (0,81 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивают при 70°С в течение 5,5 ч. Затем к смеси добавляют трибутилфосфин (0,7 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,7 г). После перемешивания при 70°С в течение 2 ч смесь охлаждают до 0°С и осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют, остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан от 1/99 до 40/60), затем колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 1/99 до 35/65 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,87 г, 84%) в виде белого аморфного твердого вещества.

МС 418 (МН⁺).

Стандартный пример 26.

7-(1-Метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат (1,87 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) и к смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (9 мл). После перемешивания при 60°С в течение 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл). Полученную белую суспензию фильтруют и собирают белый осадок. Осадок растворяют в этилацетате, раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (1,81 г, 100%) в виде белого аморфного твердого вещества.

МС 390 (МН⁺).

- 45 019640

Стандартный пример 27.

7-(1-Метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,8 г), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,77 г), 1-гидроксибензотриазола (1,24 г) и Ν,Ν-диметилформамида (45 мл) перемешивают при 50°С в течение 25 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и при комнатной температуре к смеси добавляют 28% водный раствор гидроксида аммония (1,3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 100/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,41 г, 79%) в виде белого твердого вещества.

МС 389 (МН⁺).

Стандартный пример 28. 7-(1-Метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карботиоамид

К раствору 7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамида (700 мг) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют реагент Лауссона (729 мг), после чего смесь перемешивают при 60°С в течение 40 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 5/95 до 50/50 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (857 мг, 100%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 405 (МН⁺).

Стандартный пример 29.

4-Фтор-2-( 1 -метилэтокси)-1 -нитробензол

Смесь 5-фтор-2-нитрофенола (91,0 г), 2-йодпропана (103,4 г), карбоната калия (146 г) и Ν,Νдиметилформамида (600 мл) перемешивают при 50°С в течение 3,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 0/100 до 30/70 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (75,4 г, 65%) в виде масла желтого цвета.

'|| ЯМР (СЭС1₃) δ 1,42 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,63 (1Н, спт, 1=6,1 Гц), 6,64-6,73 (1Н, м), 6,76 (1Н, дд, 1=10,6, 2,5 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=9,0, 6,0 Гц).

Стандартный пример 30.

3-(1 -Метилэто кси) -4 -нитро фенол

К раствору 4-фтор-2-(1-метилэтокси)-1-нитробензола (20,34 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) добавляют 20% водный раствор гидроксида натрия (68 мл) при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6 М раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентриру

- 46 019640 ют. Остаточное масло отверждают гексаном и получают указанное в заголовке соединение (14,94 г, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 1,41 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 4,61 (1Н, спт, 1=6,1 Гц), 5,54 (1Н, ушир.с), 6,40 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 6,51 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=9,1 Гц).

Стандартный пример 31.

2-[3-(1 -Метилэтокси)-4-нитрофенокси] -5 -(метилсульфонил)пиридин

Смесь 3-(1-метилэтокси)-4-нитрофенола (27,3 г), карбоната цезия (90,4 г), 2-бром-5(метилсульфонил)пиридина (32,7 г) и Ν,Ν-диметилформамида (250 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Полученную коричневую суспензию фильтруют и собирают коричневое твердое вещество. Твердое вещество промывают смесью этанол-гексан и получают указанное в заголовке соединение (38,82 г, 79%) в виде коричневато-желтого твердого вещества.

МС 353 (МН⁺).

Стандартный пример 32.

2-(1-Метилэтокси)-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}анилин

Смесь 2-[3-(1-метилэтокси)-4-нитрофенокси]-5-(метилсульфонил)пиридина (39,89 г), порошкообразного железа (31 г), хлорида кальция (1,3 г), этанола (400 мл) и воды (100 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и насыщенный соляной раствор. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают смесью диэтиловый эфир-гексан и получают указанное в заголовке соединение (32 г, 88%) в виде коричневатого твердого вещества.

МС 323 (МН⁺).

Стандартный пример 33.

Этил 2-{ [2-(1-метилэтокси)-4-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенил]гидразоно}пропаноат

К перемешиваемой суспензии 2-(1-метилэтокси)-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2ил]окси}анилина (32 г) в смеси ацетонитрила (50 мл) и этанола (100 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (30 мл) при 0°С. После охлаждения до -5°С к смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (8,2 г) в воде (25 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Смесь перемешивают при температуре от -10 до -5°С в течение 30 мин. Смесь добавляют к смеси этил 2-метил-3оксобутаноата (15,7 мл), гидроксида калия (85%, 26 г), этанола (140 мл) и воды (140 мл) при температуре от -40 до -30°С в течение 30 мин. После перемешивания при -38°С в течение 1 ч полученную оранжевую суспензию фильтруют и получают указанное в заголовке соединение в виде влажного твердого вещества оранжевого цвета.

МС 434 (МН⁺).

Стандартный пример 34.

Этил 7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

Ме

- 47 019640

Оранжевое твердое вещество, полученное в стандартном примере 33, растворяют в толуоле (180 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с азеотропным удалением воды. Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (37 г) нагревают с обратным холодильником в толуоле (200 мл) в течение 2 ч с азеотропным удалением воды, после чего смесь охлаждают до 90°С. К смеси добавляют полученный ранее толуольный раствор. Смесь перемешивают при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 30/70 до 60/40 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, 26% из расчета по стандартному примеру 33) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.

МС 419 (МН⁺).

Стандартный пример 35.

5-[3-(Бензилокси)-4-нитрофенокси]-2-(метилсульфонил)пиридин

Смесь 2-(бензилокси)-4-фтор-1-нитробензола (21,0 г), 6-(метилсульфонил)пиридин-3-ола (14,7 г) и карбоната калия (12,2 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (130 мл) перемешивают при 90°С в течение 5 ч и затем при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-желтых кристаллов, которые промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (28,0 г, 82%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 401 (МН⁺).

Стандартный пример 36. 2-(Бензилокси)-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}анилин

Смесь 5-[3-(бензилокси)-4-нитрофенокси]-2-(метилсульфонил)пиридина (28,0 г), хлорида кальция (0,78 г), железа (порошкообразного, 19,0 г), этанола (500 мл) и воды (110 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают до 40°С и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме с удалением этанола. Остаток распределяют между этилацетатом и соляным раствором. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (26,0 г, 100%) в виде светло-коричневых кристаллов.

МС 371 (МН⁺).

Стандартный пример 37.

2-Амино-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенол

К раствору 2-(бензилокси)-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}анилина (26 г) в смеси тетрагидрофурана (200 мл) и метанола (50 мл) добавляют палладий-на-угле (5 г, 10 мас.%, влажный), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло отверждают диэтиловым эфиром, твердое вещество промывают смесью этилацетатдиэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (17,28 г, 88%) в виде сероватого твердо го вещества.

МС 281 (МН⁺).

- 48 019640

Стандартный пример 38.

Этил 2-[(2-гидрокси-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат

он ме

К перемешиваемой суспензии 2-амино-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенола (17,28 г) в этаноле (150 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (13,6 мл) при 0°С. После охлаждения до -5°С к смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (5,1 г) в воде (20 мл), поддерживая температуру ниже -5°С. Смесь перемешивают при -10°С в течение 20 мин. Смесь добавляют к смеси этил 2-метил-3-оксобутаноата (9,8 мл), гидроксида калия (85%, 14,2 г), этанола (150 мл) и воды (150 мл) при температуре от -30 до -25°С. После перемешивания при -30°С в течение 30 мин к смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (110 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (21,1 г, 87%) в виде коричневато-желтого твердого вещества.

МС 394 (МН⁺).

Стандартный пример 39.

Этил 2-[(2-[(метилсульфонил)окси]-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат

К раствору этил

2-[(2-гидрокси-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноата (21,1 г) в пиридине (220 мл) добавляют метансульфонилхлорид (5,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до 0°С и к смеси снова добавляют метансульфонилхлорид (5,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 1 М раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное масло отверждают смесью этилацетатдиэтиловый эфир, после чего полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (20,0 г, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС 472 (МН⁺).

Стандартный пример 40.

Этил 7-[(метилсульфонил)окси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилат

оме

Метансульфоновую кислоту (13 мл) добавляют к реагенту Итона (19 г) при 80°С. После перемешивания при 80°С в течение 20 мин добавляют толуол (200 мл). К смеси 3 порциями добавляют этил 2-[(2[(метилсульфонил)окси]-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат (19 г). Смесь перемешивают при 80°С в течение 40 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и гидрокарбонат натрия, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 5/95 до 50/50 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (7,8 г, 43%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

МС 455 (МН⁺).

Стандартный пример 41.

7-Гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 7-[(метилсульфонил)окси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилат (1,56 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (15 мл). К смеси при 0°С добавляют раствор гидроксида калия (85%, 0,8 г) в воде (10 мл). Смесь оставляют нагреваться до ком

- 49 019640 натной температуры и перемешивают в течение 13 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и к смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (14 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (0,93 г, 81%) в виде бледно оранжевого твердого вещества.

МС 349 (МН⁺).

Стандартный пример 42.

Метил 7 -гидрокси-5 -{[6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

К раствору 7-гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (4,7 г) в смеси метанола (30 мл) и толуола (90 мл) добавляют по каплям 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (7,4 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляют 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (3,7 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию гасят путем добавления 1 М раствора хлористоводородной кислоты (2 мл). К смеси добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное желтое масло отверждают смесью этилацетат-диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (3,6 г, 74%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

МС 363 (МН⁺).

Стандартный пример 43.

Метил 7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

Метил 7-гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат (1,1 г) растворяют в смеси этилацетата (20 мл) и метанола (5 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (2 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем снова добавляют по каплям 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (0,5 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию гасят путем добавления 1 М раствора хлористо-водородной кислоты (1 мл). К смеси добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное масло отверждают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (0,99 г, 88%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

МС 377 (МН⁺).

Стандартный пример 44.

7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

М^°

Метил 7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат (0,99 г) растворяют в смесь тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл). Добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 45 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и к смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное аморфное твердое вещество отверждают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС 363 (МН⁺).

- 50 019640

Стандартный пример 45.

7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,9 г), гидрохлорида Ы-этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,95 г), 1-гидроксибензотриазола (0,67 г) и Ы,М-диметилформамида (15 мл) перемешивают при 50°С в течение 20 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 10% водный раствор гидроксида аммония (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, полученную желтую суспензию фильтруют и получают указанное в заголовке соединение (0,66 г, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС 362 (МН⁺).

Стандартный пример 46.

7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамид

К раствору 7-метокси-5-{ [6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамида (0,66 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют реагент Лауссона (0,89 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. К смеси добавляют тетрагидрофуран (100 мл) и реагент Лауссона (0,42 г). После перемешивания при 50°С в течение 13 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 100/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (0,68 г, 99%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 378 (МН⁺).

Стандартный пример 47.

Метил 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоксилат

Смесь этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (1,2 г), трибутилфосфина (1,6 мл), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (1,7 г), 1,3-диметоксипропан-2-ола (0,8 г) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 13 ч. К смеси снова добавляют трибутилфосфин (0,82 мл), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,83 г) и 1,3-диметоксипропан-2-ол (0,4 г), после чего смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч. Затем к смеси добавляют трибутилфосфин (1,64 мл), 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (1,66 г) и 1,3-диметоксипропан-2-ол (0,8 г). После перемешивания при 70°С в течение 3 ч смесь охлаждают до 0°С и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют, остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 85/15 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,79 г, 84%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 463 (МН^-).

Стандартный пример 48.

7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоновая кислота

К раствору метил 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (1,79 г) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (15 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (15 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Смесь про

- 51 019640 мывают диэтиловым эфиром три раза. Слои диэтилового эфира объединяют и экстрагируют водой. Водные слои объединяют и добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (15 мл). Полученную белую суспензию фильтруют и получают указанное в заголовке соединение (1,02 г, 69%) в виде бледно оранжевого твердого вещества.

МС 451 (МН⁺).

Стандартный пример 49.

7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксамид

Смесь 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (1,02 г), гидрохлорида №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (868 мг), 1-гидроксибензотриазола (612 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 25 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10% раствор гидроксида аммония (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,08 г, 100%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 450 (МН⁺).

Стандартный пример 50.

7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карботиоамид

К раствору 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоксамида (1,0 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют реагент Лауссона (1,0 г), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 45 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 70/30 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (0,94 г, 90%) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.

МС 466 (МН⁺).

Стандартный пример 51.

2-[3-(Бензилокси)-4-нитрофенокси]-5-(метилсульфонил)пиридин

Смесь 3-(бензилокси)-4-нитрофенола (31,4 г), 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина (30,3 г), карбоната цезия (83,6 г) и Ν,Ν-диметилформамида (300 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего полученную коричневую суспензию фильтруют и получают указанное в заголовке соединение (45,6 г, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 3,11 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 6,84 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,33-7,48 (5Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 8,68 (1Н, д, 1=2,7 Гц).

- 52 019640

Стандартный пример 52.

2-(Бензилокси)-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}анилин

Смесь 2-[3-(бензилокси)-4-нитрофенокси]-5-(метилсульфонил)пиридина (45,56 г), порошкообразного железа (31,7 г), хлорида кальция (1,26 г), этанола (400 мл) и воды (100 мл) перемешивают при 80°С в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, после чего получают указанное в заголовке соединение (46,31 г, 100%) в виде коричневато-желтого твердого вещества.

МС 371 (МН⁺).

Стандартный пример 53.

2-Амино-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенол

он

К раствору 2-(бензилокси)-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}анилина (46 г) в смеси тетрагидрофурана (400 мл) и метанола (150 мл) добавляют палладий-на-угле (7 г, 10 мас.%, влажный), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтруют, чтобы удалить катализатор, и фильтрат концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают смесью метанол-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (26,91 г, 84%) в виде зеленовато-серого твердого вещества.

МС 281 (МН⁺).

Стандартный пример 54.

Этил 2-[(2-гидрокси-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат

ОН Ме

К перемешиваемой суспензии 2-амино-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенола (27,68 г) в смеси этанола (150 мл) и ацетонитрила (20 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (21,8 мл) при 0°С. После охлаждения до -5°С к смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (8,18 г) в воде (20 мл), поддерживая температуру ниже -5°С. Смесь перемешивают при -10°С в течение 30 мин. Смесь добавляют к смеси этил 2-метил-3-оксобутаноата (15,7 мл), гидроксида калия (85%, 22,8 г), этанола (50 мл) и воды (150 мл) при температуре от -30 до -20°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 ч добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (150 мл). Затем добавляют воду и этилацетат. Полученную коричневую суспензию фильтруют и получают указанное в заголовке соединение (17,9 г) в виде коричневого твердого вещества. Затем фильтрат экстрагируют смесью этилацетаттетрагидрофуран. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (15,3 г) в виде коричневатого твердого вещества. Кроме того, фильтрат концентрируют, остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (4,5 г) в виде коричневатого твердого вещества (всего 37,7 г, 97%).

МС 394 (МН⁺).

Стандартный пример 55.

Этил 2-[(2-[(метилсульфонил)окси]-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат

ОМз Ме

К раствору этил 2-[(2-гидрокси-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноата (37,7 г) в пиридине (450 мл) добавляют метансульфонилхлорид (8,9 мл) при 0°С, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси снова добавляют метансульфонилхлорид (8,9 мл) при 0°С, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

- 53 019640

Затем к смеси при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (8,9 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь экстрагируют смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывают последовательно 1 М раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (37,05 г, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества.

МС 472 (МН⁺).

Стандартный пример 56.

Этил 7-[(метилсульфонил)окси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилат

ОМ$

Метансульфоновую кислоту (24 мл) добавляют к реагенту Итона (36 г) при 90°С. После перемешивания при 90°С в течение 1 ч к смеси добавляют толуол (200 мл). Затем 3 порциями добавляют этил 2[(2-[(метилсульфонил)окси]-4-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат (36,1 г). Смесь перемешивают при 90°С в течение 50 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и гидрокарбонат натрия, после чего смесь экстрагируют смесью этилацетаттетрагидрофуран. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают дважды колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 75/25 по объему) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (8,57 г, 25%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС 455 (МН⁺).

Стандартный пример 57.

7-Гидрокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Этил 7-[(метилсульфонил)окси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилат (11,74 г) суспендируют в смеси тетрагидрофурана (300 мл) и этанола (150 мл). К смеси при 0°С добавляют раствор гидроксида калия (85%, 6,8 г) в воде (100 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Смесь концентрируют, после чего к остатку добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (130 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (8,39 г, 93%) в виде коричневого твердого вещества.

МС 349 (МН⁺).

Стандартный пример 58.

Метил 7-гидрокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

МеО^З	,Ν. ,С\ СИ
	Ч—СО2Ме -И Н
		он

К суспензии 7-гидрокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (8,71 г) в смеси метанола (300 мл) и толуола (300 мл) добавляют по каплям 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (12,5 мл) при 0°С, после чего смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Затем добавляют 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (10 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1 ч, повторяя данную процедуру три раза. Снова добавляют 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (5 мл), перемешивают при 0°С в течение 30 мин, и повторяют данную процедуру два раза. Реакцию гасят путем добавления 1 М раствора хлористоводородной кислоты (80 мл). После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (8,25 г, 92%) в виде твердого вещества фиолетового цвета.

МС 363 (МН⁺).

- 54 019640

Стандартный пример 59.

Метил 7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

К раствору метил 7-гидрокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилата (3,12 г) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (5 мл) добавляют по каплям 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (4,3 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, снова по каплям добавляют 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (8,0 мл) и перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч. Затем добавляют по каплям 2 М раствор триметилсилилдиазометана в диэтиловом эфире (4,0 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят путем добавления 6 М раствора хлористо-водородной кислоты (9 мл). После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (2,78 г, 86%) в виде твердого вещества коричнево го цвета.

МС 377 (МН⁺).

Стандартный пример 60.

7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К раствору метил 7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (2,78 г) в смеси тетрагидрофурана (25 мл) и этанола (20 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (11 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 40 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (11 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное масло отверждают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (2,18 г, 81%) в виде бледнооранжевого твердого вещества. МС 363 (МН⁺).

Стандартный пример 61.

7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

	.о.
	п	11	2—соын2
МеОгЗ^			~-Ν Н

Смесь 7-метокси-5-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,18 г), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,3 г), 1гидроксибензотриазола (1,6 г) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 25 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10% водный раствор гидроксида аммония (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней смесь концентрируют при пониженном давлении. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (2,09 г, 96%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 362 (МН⁺).

Стандартный пример 62.

7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамид

	-О- А .
	[7	11	7-	-С8ЫНг
МеОгЗ^			'-Ν Н
		Мех°

К раствору 7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамида (2,1 г) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляют реагент Лауссона (2,3 г), после чего смесь перемешивают при

- 55 019640

60°С в течение 50 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Смесь промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток отверждают этилацетатом, полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (2,06 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС 378 (МН⁺).

Стандартный пример 63.

Метил 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоксилат

Смесь метил 7-гидрокси-5-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (2,75 г), трибутилфосфина (3,7 мл), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (3,8 г), 1,3-диметоксипропан-2ола (1,8 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивают при 50°С в течение 8 ч. К смеси снова добавляют трибутилфосфин (1,9 мл), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,9 г) и 1,3-диметоксипропан-2-ол (0,9 г), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. Затем к смеси добавляют еще трибутилфосфин (3,7 мл), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (3,8 г) и 1,3-диметоксипропан-2-ол (1,8 г). После перемешивания при 50°С в течение 24 ч смесь охлаждают до 0°С и осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют, остаток дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 80/20 по объему), затем основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан от 20/80 до 85/15) и получают неочищенное указанное в заголовке соединение (3,42 г) в виде масла желтого цвета.

МС 465 (МН⁺).

Стандартный пример 64.

7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карбоновая кислота

К раствору метил 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (3,42 г) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (15 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (18 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Смесь промывают диэтиловым эфиром. К водному слою добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (18,5 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное аморфное твердое вещество отверждают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (1,66 г) в виде бледножелтого твердого вещества. МС 553 (МН⁺).

Стандартный пример 65.

7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксамид

Смесь 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (1,66 г), гидрохлорида №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,4 г), 1-гидроксибензотриазола (1,0 г) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 25% раствор гидроксида аммония (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч смесь концентрируют при

- 56 019640 пониженном давлении. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/60/40 до 10/90/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,66 г, 100%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

МС 450 (МН⁺).

Стандартный пример 66.

7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карботиоамид

К раствору 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоксамид (1,66 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют реагент Лауссона (1,5 г), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. К смеси снова добавляют реагент Лауссона (0,5 г). После перемешивания при 50°С в течение 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и затем смесь промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/10/90 до 10/90/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, 98%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 466 (МН⁺).

Стандартный пример 67.

Этил 7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (11,8 г) нагревают с обратным холодильником в толуоле (200 мл) в течение 2 ч с азеотропным удалением воды. Смесь охлаждают до 110°С и добавляют раствор этил 2-[(2-метокси-4-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноата (11,58 г) в толуоле (50 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 5,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 75/25) и затем основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 50/50 по объему) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (2,32 г, 21%) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС 357 (МН⁺).

Стандартный пример 68.

7-Метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Ме

К раствору этил 7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (2,39 г) в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и этанола (10 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (2,28 г, 100%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

МС 329 (МН⁺).

- 57 019640

Стандартный пример 69.

7-Метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,28 г), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,66 г), 1-гидроксибензотриазола (2,13 г) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К смеси добавляют 25% раствор гидроксида аммония (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15,5 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное масло отверждают смесью этилацетат-диэтиловый эфир, полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (1,65 г, 73%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

МС 328 (МН⁺).

Стандартный пример 70.

7-Метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамид

К раствору 7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамида (1,86 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют реагент Лауссона (2,3 г), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 30/70 до 90/10 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (2,04 г, 100%) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.

МС 344 (МН⁺).

Стандартный пример 71.

Этил 7-(2-метокси-1 -метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-карбоксилат

К раствору этил 7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (2,0 г) в тетрагидрофуране (80 мл) при комнатной температуре добавляют 1-метоксипропан-2-ол (1,04 мл), трибутилфосфин (2,46 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (2,69 г). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляют 1-метоксипропан-2-ол (0,5 мл), трибутилфосфин (1,2 мл) и 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (1,34 г), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:9 до 6:4 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (2,08 г, 87%) в виде масла коричневого цвета.

МС 448 (МН⁺).

Стандартный пример 72.

7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К смеси этил 7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2карбоксилата (2,36 г), тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (7,9 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (10,5 мл). Все вместе перемешивают при 50°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и воду, после чего органиче

- 58 019640 ский слой отделяют. Органический слой промывают водой, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перетирают с гексаном, промывают гексаном и получают указанное в заголовке соединение (1,288 г, 58%) в виде розового твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с получением белых кристаллов.

Т.пл. 135,9-137,4°С.

Стандартный пример 73.

7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид

К раствору 7-(2-метокси-1 -метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,072 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид

1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,98 г) и аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (0,788 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду и этилацетат и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно соляным раствором и водой, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (910 мг, 85%) в виде белого аморфного твердого вещества.

МС 419 (МН⁺).

Стандартный пример 74.

7-(1-Метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Смесь этил 7-(1-метилэтокси)-5-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилата (10,7 г), 1 М водный раствор гидроксида натрия (50 мл), этанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч. К смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и затем рН доводят до 6 с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия и воды. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6,35 г, 64%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

МС 391 (МН⁺).

Стандартный пример 75.

7-(1-Метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-(1-метилэтокси)-5-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (4,0 г), 1-гидроксибензотриазола (2,07 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (2,93 г) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют водный раствор гидроксида аммония (10%, 10 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси диизопропиловый эфир-этилацетат и получают указанное в заголовке соединение (2,26 г, 57%) в виде кристаллов коричне вого цвета.

МС 390 (МН⁺).

Стандартный пример 76.

2-(Метоксиметил)-5-[3-(1-метилэтокси)-4-нитрофенокси]пиридин

- 59 019640

Смесь 6-(бромметил)пиридин-3-илбензолсульфоната (60,0 г), метоксида натрия (49,4 г) и метанола (800 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждают до 0°С. К смеси добавляют хлористый водород в метаноле (10%, 400 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол и затем смесь концентрируют в вакууме, чтобы удалить метанол. Остаток смеси, 4-фтор-2-(1-метилэтокси)-1-нитробензол (36,4 г), карбонат калия (75,9 г) и Ν,Ν-диметилформамид (300 мл) перемешивают при 60°С в течение 15 ч и затем концентрируют в вакууме. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (20,5 г, 35%) в виде масла желтого цвета.

МС 319 (МН⁺).

Стандартный пример 77.

4-{ [6-(Метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-2-( 1 -метилэтокси)анилин

Смесь 2-(метоксиметил)-5-[3-(1-метилэтокси)-4-нитрофенокси]пиридина (20,5 г), железа (порошкообразного, 17,9 г), хлорида кальция (710 мг), этанола (400 мл) и воды (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить этанол. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 5:95 до 1:3 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (13,77 г, 74%) в виде коричневого масла.

МС 289 (МН⁺).

Стандартный пример 78.

Этил 5-{ [6-(метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-7 -(1 -метилэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат

К смеси 4-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-2-(1-метилэтокси)анилина (13,7 г), этанола (200 мл) и ацетонитрила (20 мл) при 0°С добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (8,7 мл). К смеси при 0-5°С добавляют по каплям раствор нитрита натрия (3,93 г) в воде (10 мл). Все вместе перемешивают при 5°С в течение 30 мин с получением диазонийсодержащей смеси. К охлажденному (-20°С) раствору гидроксида калия (85%, 9,4 г) в этаноле (40 мл) и воде (40 мл) добавляют этил 2-метил-

3-оксобутаноат (7,53 г). Полученную ранее диазонийсодержащую смесь добавляют к указанному раствору при температуре от -30 до -20°С в течение 15 мин. Все вместе перемешивают при -20°С в течение 30 мин. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:2 до 2:1 по объему) с получением масла желтого цвета (9,45 г).

Смесь моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (8,9 г) и толуола (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с азеотропным удалением воды и затем охлаждают до 90°С. Описанный выше раствор желтого масла (9,45 г) в толуоле (50 мл) добавляют к смеси при 90°С. Полученную смесь перемешивают при 90°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:1 по объему) с получением масла желтого цвета (4,10 г).

Смесь моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (3,80 г) и толуола (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с азеотропным удалением воды и затем охлаждают до 90°С. Описанный выше раствор желтого масла (4,0 г) в толуоле (15 мл) добавляют к смеси при 90°С. Все вместе нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего смесь экстрагируют смесью этилацетаттетрагидрофуран. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4-2:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 15%) в виде масла оранжевого цве та.

МС 385 (МН⁺).

- 60 019640

Стандартный пример 79.

5-{ [6-(Метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-7-(1 -метилэтокси)-1Н-индол-2-карбоновая кислота

МеО

Ме

Смесь этил 5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата (1,65 г), 1 М водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К смеси добавляют воду и 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,43 г, 93%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

МС 357 (МН⁺).

Стандартный пример 80.

5-{ [6-(Метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-7-(1 -метилэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид

МеО.

Ме. .0

Ме

Смесь 5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,43 г), 1-гидроксибензотриазола (810 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (1,15 г) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют водный раствор гидроксида аммония (25%, 5 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 дней. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (1,05 г, 74%) в виде бледно-коричневых кристаллов.

МС 356 (МН⁺).

Стандартный пример 81.

2-(Метоксиметил)-5-(3-метокси-4-нитрофенокси)пиридин

Смесь бензолсульфоната 6-(бромметил)пиридин-3-ила (40,7 г), метоксида натрия (33,5 г) и метанола (600 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч и затем охлаждают до 0°С. К смеси добавляют хлористый водород в метаноле (2 М, 500 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол и смесь концентрируют в вакууме, чтобы удалить метанол. Остаток смеси, 4-фтор-2-метокси-1-нитробензол (21,2 г), карбонат калия (120 г) и Ν,Ν-диметилформамид (800 мл) перемешивают при 90°С в течение 20 ч и затем концентрируют в вакууме. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, твердое вещество собирают фильтрацией с получением 25,45 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневых кристаллов. Маточный раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9-1:1 по объему) и получают 1,70 г указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. Общий выход 27,15 г (75%). Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с получением желтых призматических кристаллов.

МС 291 (МН⁺).

Стандартный пример 82.

2-Метокси-4-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}анилин

Смесь 2-(метоксиметил)-5-(3-метокси-4-нитрофенокси)пиридина (27,0 г), железа (порошкообразного, 25,9 г), хлорида кальция (1,03 г), этанола (400 мл) и воды (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем к смеси добавляют железо (порошкообразное, 12,9 г) и хлорид кальция (1,03 г) и все вместе нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной

- 61 019640 температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить этанол. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:3 до 3:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (20,1 г, 83%) в виде масла коричневого цвета.

МС 261 (МН⁺).

Стандартный пример 83.

Этил 2-[(2-метокси-4-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат

К смеси 2-метокси-4-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}анилина (20,1 г), этанола (300 мл) и ацетонитрила (30 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (14,2 мл) при 5°С. К смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (6,39 г) в воде (20 мл) при 5°С. Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь добавляют к смеси гидроксида калия (85%, 15,2 г), этил 2-метил-3-оксобутаноата (12,2 г), этанола (60 мл) и воды (60 мл) при температуре от -20 до -10°С в течение 15 мин. Все вместе перемешивают при -20°С в течение 30 мин. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 2:3 до 2:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (12,58 г, 44%) в виде масла коричневого цвета.

МС 374 (МН⁺).

Стандартный пример 84.

Этил 7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

Смесь гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,03 г) и толуола (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с азеотропным удалением воды и затем охлаждают до 90°С. Раствор этил 2[(2-метокси-4-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноата (1,0 г) в толуоле (10 мл) добавляют к смеси при 90°С. Все вместе перемешивают при 90°С в течение 1 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. К смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:4 до 2:1 по объему) и затем хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:9 до 2:1 по объему), получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 15%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 357 (МН⁺).

Стандартный пример 85.

7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К раствору метил 7-гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилата (2,5 г), трибутилфосфина (2,79 г) и 1-метоксипропан-2-ола (1,24 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (3,48 г) при 60°С. Все вместе перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:2 до 2:1 по объему) и затем основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:2 до 2:1 по объему) с получением бесцветного масла. Смесь масла, 1 М водного раствора гидроксида натрия (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь промывают диэтиловым эфиром. Органический слой экстрагируют 1 М водным раствором гидроксида натрия. Водные слои объединяют, подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают гексаном и получают указанное в заголовке соединение (1,50 г, 52%) в виде бесцветных кристаллов.

- 62 019640

МС 421 (МН⁺).

Стандартный пример 86.

7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоновой кислоты (1,40 г), 1-гидроксибензотриазола (670 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (0,95 г) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют водный раствор гидроксида аммония (25%, 5 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (1,35 г, 98%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 420 (МН⁺).

Стандартный пример 87.

Этил 2-({2-гидрокси-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}гидразоно)пропаноат

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси 2-амино-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] фенола (4,3 г) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (2,8 мл) в этаноле (40 мл) и ацетонитриле (10 мл) добавляют раствор нитрита натрия (1,27 г) в воде (5 мл) при температуре от -5 до -10°С, после чего смесь разбавляют водой (20 мл). После перемешивания при температуре от -5 до -10°С в течение 30 мин полученный прозрачный коричневый раствор добавляют по каплям к охлажденному раствору гидроксида калия (85%, 3,05 г) и этил 2-метил-3-оксобутаноата (2,44 мл) в этаноле (30 мл) и воде (30 мл) при температуре от -10 до -20°С. После перемешивания при температуре от -10 до -20°С в течение 20 мин смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшееся светло коричневое твердое вещество промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (5,81 г, 96%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

МС 391 (МН⁺).

Стандартный пример 88.

Этил 2-({2-[(метилсульфонил)окси]-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}гидразоно)пропаноат

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору этил 2-({2-гидрокси-4-[4(метилсульфонил)фенокси]фенил}гидразоно)пропаноата (5,8 г) в пиридине (60 мл) добавляют метансульфонилхлорид (1,4 мл), после чего смесь перемешивают при 4°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают последовательно водным раствором лимонной кислоты и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на коротких колонках с силикагелем (этилацетат) с получением светло-оранжевых кристаллов, которые промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (6,49 г, 93%) в виде светло-оранжевых кристаллов.

МС 471 (МН⁺).

Стандартный пример 89.

Этил 7-[(метилсульфонил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат

Смесь гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,63 г) и толуола (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с азеотропным удалением воды и затем охлаждают до 50°С. Этил 2-({2[(метилсульфонил)окси]-4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}гидразоно)пропаноат (0,52 г) добавляют

- 63 019640 к смеси при 50°С. После перемешивания при 50°С в течение 30 мин реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 35:65 до 45:55 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (235 мг, 46%) в виде бледно желтых кристаллов.

МС 452 (МН⁺).

Стандартный пример 90.

7-Гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К смеси этил 7-[(метилсульфонил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (2,81 г), тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (20 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 1,8 г) в воде (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-коричневого твердого вещества, которое промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (2,12 г, 98%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,17 (3Н, с), 6,40 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,10 (2Н, дд, 1=1,8, 6,9 Гц), 7,86 (2Н, дд, 1=1,8, 6,9 Гц), 9,91 (1Н, с).

Стандартный пример 91.

№[2-(Бензилсульфанил)-3,3-диметоксипропил]-7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-карбоксамид

смеси

К охлажденной на льду и перемешиваемой

7-гидрокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (2,1 г) и 2-(бензилсульфанил)-3,3-диметоксипропан-1-амина (2,9 г) в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) добавляют 1-гидроксибензотриазол (1,1 г), и гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (1,6 г). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 35:65 до 60:40 по объему) с получением светло-желтых кристаллов, которые промывают смесью этилацетат-гексан, и получают указанное в заголовке соединение (1,73 г, 50%) в виде бледно-желтых игл.

МС 569 (МН⁺).

Стандартный пример 92.

№[2-(Бензилсульфанил)-3,3-диметоксипропил] -7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид

К перемешиваемому раствору №[2-(бензилсульфанил)-3,3-диметоксипропил]-7-гидрокси-5-[4(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамида (1,73 г), трибутилфосфина (1,4 мл) и 1метоксипропан-2-ола (0,59 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,53 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Всю смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч и затем добавляют трибутилфосфин (1,4 мл), 1-метоксипропан-2-ол (0,59 мл) и 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (1,53 г). После перемешивания при 50°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют диэтиловым эфиром, нерастворимые вещества удаляют

- 64 019640 фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром. Объединенные фильтрат и смывы концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 35:65 до 60:40) с получением светло-желтого масла. Масло распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют с получением желтого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 35:65 до 70:30 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,6 г, 82%) в виде бледножелтого масла.

МС 641 (МН⁺).

Стандартный пример 93.

2-(Бензилокси)-3,4-дифтор-1 -нитробензол

Смесь 2,3-дифтор-6-нитрофенола (15,1 г), бензилбромида (10,8 мл) и карбоната калия (11,9 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (22,1 г, 97%) в виде светло-желтого твердого вещества.

МС 264 (МН⁺).

Стандартный пример 94.

5-[3-(Бензилокси)-2-фтор-4-нитрофенокси]-2-(метилсульфонил)пиридин

Смесь 2-(бензилокси)-3,4-дифтор-1-нитробензола (7,65 г), 6-(метилсульфонил)пиридин-3-ола (5,0 г) и карбоната калия (4,4 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) перемешивают при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 25:75 до 40:60 по объему) с получением светло-желтых кристаллов, которые промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (8,4 г, 69%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Ή ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ 3,25 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, 1=5,1, 9,6 Гц), 7,32-7,48 (6Н, м), 7,72 (1Н, дд, 1=2,1, 9,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=2,7 Гц).

Стандартный пример 95.

2-(Бензилокси)-3-фтор-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}анилин

Смесь 5-[3-(бензилокси)-2-фтор-4-нитрофенокси]-2-(метилсульфонил)пиридина (8,4 г), железа (порошкообразного, 5,5 г), хлорида кальция (0,24 г), этанола (200 мл) и воды (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить этанол. Остаток распределяют между этилацетатом и соляным раствором. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 20:80 до 40:60 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (5,5 г, 70%) в виде темно-зеленого масла.

МС 389 (МН⁺).

- 65 019640

Стандартный пример 96.

6-Амино-2-фтор-3-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенол

О он

Смесь 2-(бензилокси)-3-фтор-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}анилина (5,5 г), 10% палладия-на-угле (содержащего 50% воды, 1,6 г), тетрагидрофурана (100 мл) и метанола (80 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 20 ч при давлении в баллоне. Катализатор удаляют фильтрацией и промывают смесью тетрагидрофуран-метанол. Объединенные фильтрат и смывы концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор концентрируют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (4,2 г, 100%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

МС 299 (МН⁺).

Стандартный пример 97.

Этил 2-[(3-фтор-2-гидрокси-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси 6-амино-2-фтор-3-{[6-(метилсульфонил)пиридин3-ил]окси}фенола (4,2 г) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (2,6 мл) в этаноле (40 мл) и воде (10 мл) добавляют порциями раствор нитрита натрия (1,16 г) в воде (20 мл) при -10°С. После перемешивания при -10°С в течение 10 мин раствор добавляют по каплям к охлажденному раствору гидроксида калия (85%, 2,8 г) и этил 2-метил-3-оксобутаноата (2,2 мл) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) ниже 5°С. После перемешивания при температуре от -5 до -10°С в течение 30 мин смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Μ§8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшееся коричневое масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 2:1 до 4:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (4,94 г, 85%) в виде светло-коричневых призматических кристаллов.

МС 412 (МН⁺).

Стандартный пример 98.

Этил 2-[(3-фтор-2-[(метилсульфонил)окси]-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно] пропаноат

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору этил 2-[(3-фтор-2-гидрокси-4-{[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноата (4,95 г) в пиридине (50 мл) добавляют метансульфонилхлорид (1,1 мл), после чего смесь перемешивают при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают последовательно водным раствором лимонной кислоты и соляным раствором, сушат (Μ§8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшееся светло-коричневое твердое вещество промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (5,4 г, 92%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

МС 490 (МН⁺).

Стандартный пример 99.

Этил 6-фтор-7-[(метилсульфонил)окси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксилат

о Ме 3 И О	и лл Ν Ρ Ме..О Л О О	СО2Е1 -Ν н

Смесь моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (6,2 г) и толуола (180 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч с азеотропным удалением воды и затем охлаждают до 60°С. Этил 2-[(3фтор-2-[(метилсульфонил)окси]-4-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)гидразоно]пропаноат (5,4 г) добавляют к смеси при 60°С. После перемешивания при 60°С в течение 1 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Μ§8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества.

- 66 019640

Метансульфоновую кислоту (3,6 мл) добавляют к реагенту Итона (5,3 г) при 90°С, после чего смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин и затем добавляют толуол (30 мл). После перемешивания смеси при 90°С в течение 10 мин порциями добавляют суспензию полученного ранее желтого твердого вещества в толуоле (50 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшееся коричневое масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 35:65 до 50:50 по объему) с получением бледно-желтого твердого вещества, которое промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (3,1 г, 62%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 473 (МН⁺).

Стандартный пример 100.

6-Фтор-7-гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К смеси этил 6-фтор-7-[(метилсульфонил)окси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-карбоксилата (3,1 г), тетрагидрофурана (25 мл) и метанола (25 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 1,9 г) в воде (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-розового твердого вещества, котрое промывают смесью этилацетатгексан и получают указанное в заголовке соединение (2,52 г, 100%) в виде светло-розового твердого ве щества.

МС 365 (МН⁺).

Стандартный пример 101.

6-Фтор-7-гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

и

К охлажденной на льду перемешиваемой смеси 6-фтор-7-гидрокси-5-{[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,5 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляют аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (1,25 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (1,57 г). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-коричневого твердого вещества, которое промывают смесью тетрагидрофуран-этилацетат и получают указанное в заголовке соединение (0,55 г, 22%) в виде светло-розового твердого вещества.

МС 366 (МН⁺).

Стандартный пример 102.

6-Фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

Смесь 6-фтор-7-гидрокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамида (0,98 г), 2-метоксиэтанола (0,43 мл), трибутилфосфина (1,24 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (1,35 г) в тетрагидрофуране (130 мл) перемешивают при 50°С в течение 6 ч в атмосфере аргона. К смеси добавляют 2-метоксиэтанол (0,43 мл), трибутилфосфин (1,24 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,35 г), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 15 ч в атмосфере аргона. Затем к смеси добавляют еще 2-метоксиэтанол (0,43 мл), трибутилфосфин (1,24 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,35 г). После перемешивания при 50°С в течение 18 ч в атмосфере аргона смесь концентрируют в вакууме. Полученные нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 30:70 до 100:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (0,61 г, 54%) в виде бледно-розового аморфного твердого вещества.

МС 424 (МН⁺).

- 67 019640

Стандартный пример 103.

6-Фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамид

Смесь 6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксамида (0,61 г) и реагента Лауссона (0,61 г) в тетрагидрофуране (25 мл) перемешивают при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 40:60 до 70:30 по объему) с получением светло-желтых кристаллов, которые промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (585 мг, 92%) в виде светло-желтых кристаллов.

МС 440 (МН⁺).

Стандартный пример 104.

Метил 7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилат

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору метил 7-гидрокси-5-{[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (1,2 г) и карбоната калия (0,50 г) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл)-тетрагидрофуране (30 мл) добавляют этилиодид (0,28 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем при 55°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 25:75 до 40:60 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (0,65 г, 50%) в виде светло-желтых кристаллов.

МС 391 (МН⁺).

Стандартный пример 105.

7-Этокси-5 -{[6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К смеси метил 7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксилата (0,65 г), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 0,33 г) в воде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (548 мг, 88%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 377 (МН⁺).

Стандартный пример 106.

7-Этокси-5 -{[6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамид

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси 7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,54 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляют аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (0,33 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (0,42 г). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (441 мг, 82%) в виде бледно желтых кристаллов.

МС 376 (МН⁺).

- 68 019640

Стандартный пример 107.

7-Этокси-5 -{[6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамид

Смесь 7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамида (0,43 г) и реагент Лауссона (0,28 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (414 мг, 92%) в виде светло-желтых кристаллов.

МС 392 (МН⁺).

Стандартный пример 108.

Этил 7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилат

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору этил 7-гидрокси-5-[4(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксилата (1,08 г) в этилацетате (30 мл)-метаноле (8 мл) добавляют 2 М триметилсилилдиазометан (раствор в диэтиловом эфире, 2,8 мл), после чего смесь перемешивают при 4°С в течение 2 ч и затем добавляют 2 М триметилсилилдиазометан (раствор в диэтиловом эфире, 2,8 мл). После перемешивания при 4°С в течение 1 ч реакцию гасят 1 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (933 мг, 83%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 161-162°С.

Стандартный пример 109.

7-Метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил

7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2карбоксилата (0,93 г) в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (15 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 0,50 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого аморфного твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (783 мг, 91%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 362 (МН⁺).

Стандартный пример 110.

7-Метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид

смеси

К охлажденной на льду и перемешиваемой

-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Ниндол-2-карбоновой кислоты (0,78 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляют аммониевую соль 1гидроксибензотриазола (0,66 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,83 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют с получением светложелтого аморфного твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (733 мг, 94%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 361 (МН⁺).

Стандартный пример 111.

7-Метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карботиоамид

- 69 019640

Смесь 7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамида (0,73 г) и реагента Лауссона (0,49 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают при 55°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (691 мг, 91%) в виде светло-желтых призматических кри сталлов.

МС 375 (МН⁺).

Пример 1.

Этил (2-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)ацетат

7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид (640 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют реагент Лауссона (593 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси растворителей тетрагидрофуран-гексан. Полученные желтые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Полученные желтые кристаллы растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (12 мл)-толуол (20 мл), добавляют этил 2-бутиноат (0,49 мл) и трибутилфосфин (0,42 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 5:95 до 55:45 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (529 мг, выход 64%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 565 (МН⁺).

Пример 2.

2-(2-{7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)этанол

Этил (2-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)ацетат (470 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл), добавляют боргидрид лития (100 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 30:70 до 100:0 по объему) и полученное желтое масло кристаллизуют из этанола. Полу ченные кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 12%) в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 97-98°С.

МС 523 (МН⁺).

Пример 3.

(2-{7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)уксусная кислота

- 70 019640

Этил (2-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)ацетат (1,0 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (6 мл)-этанол (6 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (640 мг, выход 67%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол-гексан с получением бесцветных кри сталлов.

Т.пл. 218-219°С.

МС 537 (МН⁺).

Пример 4.

2-(2-{7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)ацетамид

Смесь (2-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил)уксусной кислоты (500 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (356 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (283 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляют воду, осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром. Полученные коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают указанное в заголовке соединение (300 мг, выход 60%) в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 134-135°С.

МС 536 (МН⁺).

Пример 5.

Этил (2-{7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)ацетат

7-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамид (630 мг) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), добавляют реагент Лауссона (537 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 10:90-50:50 по объему). Полученное желтое твердое вещество (680 мг) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)-толуол (20 мл), добавляют этил 2-бутиноат (0,34 мл) и трибутилфосфин (0,49 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 10:90 до 50:50 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (640 мг, выход 81%) в виде масла желтого цвета.

МС 600 (МН⁺).

- 71 019640

Пример 6.

2-(2-{7-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Этил (2-{7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (400 мг) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл), добавляют боргидрид лития (43 мг) при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 40:60 до 100:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (75 мг, выход 20%) в виде аморфного твердого вещества. Аморфное твердое вещество кристаллизуют из диэтилового эфира с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 93-94°С.

МС 558 (МН⁺).

Пример 7.

(2-{7-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)уксусная кислота

Этил (2-{7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (250 мг) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (6 мл)этанол (8 мл), при охлаждении на льду добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь фильтруют, полученное твердое вещество промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества. Полученное желтое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 175-176°С.

МС 572 (МН⁺).

Пример 8.

2-(2-{7-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)ацетамид

СОМНг

Смесь (2-{7-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (180 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида (161 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (128 мг) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 ч. К реакционному

- 72 019640 раствору добавляют воду, осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром. Полученное коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают указанное в заголовке соединение (115 мг, выход 64%) в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 147-148°С.

МС 571 (МН⁺).

Пример 9.

Этил (2-{7-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-ил} 4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил)ацетат

7-[(1 -Метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-карбоксамид (940 мг) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), добавляют реагент Лауссона (1,36 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение 13 ч. Образовавшееся белое твердое вещество собирают фильтрацией и суспендируют в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляют этил 2-бутиноат (0,5 мл) и трибутилфосфин (0,7 мл), после чего смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают основной колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат:гексан = от 0:50:50 до 20:80:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (53 мг) в виде неочищенного продукта, представляющего собой оранжевое масло. С другой стороны, ранее полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в смеси растворителей тетрагидрофуран (20 мл)-толуол (15 мл). Добавляют этил 2-бутиноат (0,5 мл) и трибутилфосфин (0,7 мл), после чего смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин. К реакционному раствору снова добавляют этил 2-бутиноат (1,4 мл) и трибутилфосфин (2,0 мл), после чего смесь перемешивают при 60°С еще 1 ч. Снова добавляют этил 2-бутиноат (1,0 мл) и трибутилфосфин (1,5 мл), и смесь снова перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают основной колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат:гексан = от 0:50:50 до 20:80:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1 г) в виде неочищенного продукта, представляющего собой оранжевое масло.

МС 569 (МН⁺).

Полученный неочищенный продукт используют в следующей реакции без дополнительной очист ки.

Пример 10.

(2-{7-[(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)уксусная кислота

Этил (2-{7-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси] -5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-ил} 4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (1 г) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)этанол (10 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Смесь промывают этилацетатом и водный слой концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, полученное желтое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают указанное в заголовке соединение (170 мг) в виде кристаллов желтого цвета.

МС 541 (МН⁺).

- 73 019640

Пример 11.

2-(2-{7-[(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)ацетамид

Смесь (2-{7-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (210 мг), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]3-этилкарбодиимида (150 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (118 мг) и Ν,Νдиметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, после чего смесь промывают диизопропиловым эфиром. Хлорид натрия добавляют к водному слою с получением насыщенного раствора, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат = от 0:100 до 25:75 по объему), полученное аморфное твердое вещество кристаллизуют из диэтилового эфира и получают указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 24%) в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 130-131°С.

МС 540 (МН⁺).

Пример 12.

Этил (2-{7-(2-{[ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]1Н-индол-2 -ил}-4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил)ацетат

7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-карбоксамид (1,37 г) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), добавляют реагент Лауссона (1,05 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:99-40:60 по объему) с получением желтого масла (1,3 г). Желтое масло растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (20 мл)-толуол (20 мл), добавляют этил 2-бутиноат (0,6 мл) и трибутилфосфин (0,7 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 50 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 5:95 до 40:60 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 62%) в виде масла желтого цвета.

МС 771 (МН⁺).

Пример 13.

2-(2-{7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2 -ил}-4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Этил (2-{7-(2-{[ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (500 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), при охлаждении на льду добавляют боргидрид лития (21 мг) и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционному раствору снова добавляют боргидрид лития (28 мг), после чего смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 50°С в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Орга

- 74 019640 нический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 20:80 до 70:30 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (123 мг, выход 55%) в виде масла желтого цвета.

МС 729 (МН⁺).

Пример 14. (2-{7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Этил (2-{7-(2-{[ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (480 мг) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)-этанол (10 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, после чего смесь нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и получают указанное в заголовке соединение (320 мг, выход 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС 743 (МН⁺).

Пример 15.

2-(2-{7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2 -ил}-4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил)ацетамид

Смесь (2-{7-(2-{[ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (320 мг), гидрохлорида 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (165 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (131 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают основной колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 30:70 до 100:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (262 мг, выход 55%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 742 (МН⁺).

Пример 16.

2-({2-[5-(2-Гидроксиэтил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол7-ил}окси)пропан-1-ол

2-(2-{7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанол (270 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), добавляют фторид тетрабутиламмония (0,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат:гексан = от 0:20:80 до 5:95:0 по объему) и

- 75 019640 получают указанное в заголовке соединение (117 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 165-169°С.

МС 491 (МН⁺).

Пример 17.

2-(2-{7-(2-Гидрокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро1,3-тиазол-5-ил)ацетамид

2-(2-{7-(2-{[Ди-трет-бутил(фенил)силил]окси}-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Ниндол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид (262 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), добавляют фторид тетрабутиламмония (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционному раствору, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат = от 0:100 до 10:90 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (144 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных кристаллов.

Т.пл. 137-142°С.

МС 504 (МН⁺).

Пример 18.

Этил (2-{5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил}4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил)ацетат

5-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-карбоксамид (500 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют реагент Лауссона (455 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 20:80 до 70:30 по объему) и получают желтое масло. Полученное желтое масло растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (10 мл)-толуол (15 мл), добавляют этил 2-бутиноат (0,26 мл) и трибутилфосфин (0,30 мл), после чего смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 10:90 до 100:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (310 мг, выход 48%) в виде масла оранжевого цвета.

МС 573 (МН⁺).

Пример 19.

2-(2-{5-[4-(Метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Этил (2-{5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил}

- 76 019640

4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (310 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), при охлаждении на льду добавляют боргидрид лития (24 мг), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем при 50°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют боргидрид лития (24 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 ч. К реакционной смеси добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 20:80 до 100:0 по объему), полученное аморфное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (123 мг, выход 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Т.пл. 104-105°С.

МС 531 (МН⁺).

Пример 20.

Этил 5-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-1,3,4-тиадиазол-2карбоксилат

Этил [2-({7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}карбонил)гидразино](оксо)ацетат (420 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), добавляют реагент Лауссона (308 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 5 ч. К реакционному раствору снова добавляют реагент Лауссона (300 мг), после чего смесь перемешивают при 50°С еще 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 10:90-40:60 по объему), полученное желтое масло кристаллизуют из метанола и получают указанное в заголовке соединение (310 мг, выход 74%) в виде бледно-желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 194-195°С.

МС 550 (МН⁺).

Пример 21.

(5-{7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-ил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метанол

Этил 5-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-1,3,4-тиадиазол-2карбоксилат (230 мг) растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран (8 мл)-метанол (2 мл), при охлаждении на льду добавляют боргидрид натрия (32 мг) и смесь перемешивают в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют воду и 1 М раствор хлористо-водородной кислоты, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = от 10:90 до 90:10 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Полученное бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 159-160°С.

МС 508 (МН⁺).

- 77 019640

Пример 22.

Этил 2-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-карбоксилат

Смесь 7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карботиоамида (280 мг), калиевой соли этил 2-хлор-3-оксопропаноата (234 мг), уксусной кислоты (0,5 мл) и Ν,Ν-диметилацетамида (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Снова добавляют калиевую соль этил 2-хлор-3оксопропаноата (234 мг) и уксусную кислоту (0,5 мл), после чего смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Затем добавляют еще калиевую соль этил 2-хлор-3-оксопропаноата (234 мг) и уксусную кислоту (0,5 мл), после чего смесь перемешивают при 100°С в течение 7 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 5/95 до 50/50 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (242 мг, выход по неочищенному соединению 71%) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС 549 (МН⁺).

Пример 23.

(2-{7-(Бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метанол

К раствору этил 2-{7-(бензилокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5карбоксилата (242 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют гидрид лития алюминия (50 мг) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем добавляют по каплям этанол, пока не перестанет выделяться водород. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную желтую суспензию фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 100/0 по объему) и получают желтые кристаллы. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат с получением желтых кристаллов. Эти кристаллы очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 90/10 по объему) с получением желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол-гексан и получают указанное в заголовке соединение (52 мг, 23%) в виде кристаллов желтого цвета.

МС 507 (МН⁺).

Т.пл. 125-126°С.

Пример 24.

Этил (2-{7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил)ацетат

Смесь 7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карботиоамида (857 мг), этил 2-бутиноата (0,6 мл), трибутилфосфина (0,6 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и толуола (15 мл) перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 1/99 до 40/60 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (381 мг, 41%) в виде аморфно го твердого вещества желтого цвета.

МС 517 (МН⁺).

Ή ЯМР (ϋϋα₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,38 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 2,69-2,76 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,24-4,49 (3Н, м), 4,63 (1Н, спт, 1=6,0 Гц), 6,44 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц),

- 78 019640

6,91 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,01-7,11 (2Н, м), 7,81-7,90 (2Н, м), 9,22 (1Н, ушир.с).

Пример 25.

2-(2-{7-(1-Метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)этанол

Ме

Этил (2-{7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил)ацетат (330 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (3 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют боргидрид лития (30 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 80/20 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (112 мг, 37%) в виде бледно-аморфного твердого вещества желтого цвета.

МС 475 (МН⁺).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 1,37-1,41 (7Н, м), 1,82-2,10 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 3,74-3,86 (2Н, м), 4,13-4,34 (2Н, м), 4,36-4,49 (1Н, м), 4,59-4,67 (1Н, м), 6,44 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,02-7,11 (2Н, м), 7,81-7,90 (2Н, м), 9,23 (1Н, ушир.с).

Пример 26.

2-Метил-1-(2-{7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил)пропан-2 -ол

Ме^^О

Ме

К раствору этил (2-{7-(1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (490 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 1 М раствор бромида метилмагния в тетрагидрофуране (7,6 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего к смеси снова добавляют при комнатной температуре 1 М раствор бромида метилмагния в тетрагидрофуране (3,4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси при комнатной температуре снова добавляют 1 М раствор бромида метилмагния в тетрагидрофуране (3,4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 3/97 до 60/40 по объему) с получением желтого масла. Масло кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир-гексан и получают бледно-желтые кристаллы. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (50 мг, 10%) в виде бледно желтых кристаллов.

МС 503 (МН⁺).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 1,30 (3Н, с), 1,32 (3Н, с), 1,38 (бН, д, 1=6,1 Гц), 1,93-2,11 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 4,03-4,14 (1Н, м), 4,14-4,28 (1Н, м), 4,47-4,71 (2Н, м), 6,44 (1Н, дд, 1=1,9 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,91 (1Н, д, 1,=1,9 Гц), 7,06 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 9,23 (1Н, ушир.с).

Пример 27.

Этил [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] ацетат

Смесь 7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамида (10,7 г), этил 2-бутиноата (8,2 мл), трибутилфосфина (7,0 мл) и тетрагидрофурана (400 мл) перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 5/95 до 100/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (11,06 г, 80%) в виде аморфного твердого вещества оранжевого цвета.

- 79 019640

МС 490 (МН⁺).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,73 (2Н, д, 1=6,1 Гц), 3,21 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,27-4,48 (3Н, м), 6,45 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,27 (1Н, ушир.с).

Пример 28.

[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил]уксусная кислота

Этил [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетат (11,06 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и этанола (100 мл). К смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (37 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (37 мл). Полученную желтую суспензию фильтруют и собирают желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в смеси этилацетат-тетрагидрофуран. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (9,65 г, 93%) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС 462 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,54-2,64 (1Н, м), 2,71-2,85 (1Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,17-4,30 (2Н, м), 4,32-4,48 (1Н, м), 6,69 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,54 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 11,88 (1Н, с), 12,48 (1Н, ушир.с).

Пример 29.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (90 мг), гидрохлорида Мэтил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (75 мг), аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (59 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное масло кристаллизуют из ацетонитрила и полученные кристаллы промывают смесью ацетонитрил-диэтиловый эфир. Кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают указанное в заголовке соединение (58 мг, 64%) в виде не совсем белых кристаллов.

МС 461 (МН⁺).

Т.пл. 225-227°С.

Пример 30.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] -Ν -метилацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (800 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (500 мг), 1-гидроксибензотриазола (350 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют триэтиламин (440 мг) и гидрохлорид метиламина (230 мг). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы промывают смесью этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (540 мг, 67%) в виде бледно-желтых кри

- 80 019640 сталлов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан с получением бесцветных призматических кристаллов.

МС 475 (МН⁺).

Т.пл. 201-202°С.

Пример 31.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] -Ν -метилацетамид

Л Ме

Раствор 2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро1,3-тиазол-5-ил]-Ы-метилацетамида (425 мг) в метаноле (425 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СШЯАЬРАК А8 (вн. д. 2 смх25 см, Ωαίсе1 С11ет1еа1 ШбикРаек, Ыб.) и сверхкритический диоксид углерода/метанол (60/40) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин, при давлении 10 МПа и температуре 35°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 4,8 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (198 мг) в виде белых кристаллов. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные кристаллы (181 мг).

МС 475 (МН⁺).

Т.пл. 196-197°С.

Пример 32.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] -Ν -метилацетамид

Раствор 2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро1,3-тиазол-5-ил]-Ы-метилацетамида (425 мг) в метаноле (425 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СШЯАЬРАК А8 (вн. д. 2 смх25 см, Ωαίсе1 С11ет1са1 ШбикРаек, Ыб.) и сверхкритический диоксид углерода/метанол (60/40) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин, при давлении 10 МПа и температуре 35°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 6,0 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (196 мг) в виде белых кристаллов. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные кристаллы (173 мг).

МС 475 (МН⁺).

Т.пл. 195-197°С.

Пример 33.

Этил [2-(7-[2-метокси-1 -(метоксиметил)этокси] -5-{ [6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетат

Смесь 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-карботиоамида (940 мг), этил 2-бутиноата (0,6 мл), трибутилфосфина (0,5 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и толуола (20 мл) перемешивают при 60°С в течение 50 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/5/95 до 5/95/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (610 мг, 52%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 578 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,69-2,76 (2Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,45 (3Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,613,74 (4Н, м), 4,19 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,25-4,53 (4Н, м), 6,68 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,53 (1Н, с).

- 81 019640

Пример 34.

[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусная кислота

Этил [2-(7-[2-метокси-1 -(метоксиметил)этокси] -5-{ [6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетат (390 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (5 мл). К смеси добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и добавляют 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (2 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (370 мг, 100%) в виде бледно-оранжевого аморфного твердого вещества.

МС 550 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 2,80 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 3,21 (3Н, с), 3,45 (3Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,60-3,78 (4Н, м), 4,25-4,56 (4Н, м), 6,67 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,45 (1Н, дд, 1=2,7 Гц), 10,54 (1Н, с).

Пример 35.

2-[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетамид

Смесь [2-(7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусной кислоты (190 мг), гидрохлорида №этил-И'-(3диметиламинопропил)карбодиимида (133 мг), 1-гидроксибензотриазола (93 мг) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида аммония (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное масло кристаллизуют из этилацетата. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром. Кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают указанное в заголовке соединение (139 мг, 74%) в виде бесцветных кристаллов. МС 549 (МН⁺). Т.пл. 172-173°С.

Пример 36.

2-[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] -Ν-метилацетамид

Смесь [2-(7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусной кислоты (180 мг), гидрохлорида №этил-И'-(3диметиламинопропил)карбодиимида (126 мг), 1-гидроксибензотриазола (88 мг), хлорида метиламмония (44 мг), триэтиламина (0,09 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографи

- 82 019640 ей на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/50/50 до 5/95/0 по объему) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, 75%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 563 (МН⁺).

Т.пл. 149-151°С.

Пример 37.

2-[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] этанол

Этил [2-(7-[2-метокси-1 -(метоксиметил)этокси] -5-{ [6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетат (220 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (1 мл). После добавления боргидрида лития (41 мг) при 0°С смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/40/60 до 15/85/0 по объему) с получением оранжевого масла. Масло кристаллизуют из ацетонитрила. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (105 мг, 75%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 536 (МН⁺).

Т.пл. 69-71°С.

Пример 38.

Этил [2-(7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетат

Смесь 7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамида (2,06 г), этил 2-бутиноата (0,95 мл), трибутилфосфина (1,35 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и толуола (100 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 85/15 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, 51%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

МС 490 (МН⁺).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,69-2,76 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,24-4,47 (3Н, м), 6,50 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,99-7,06 (2Н, м), 8,15 (1Н, дд, 1=8,7, 2,6 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 9,24 (1Н, с).

Пример 39.

1-[2-(7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]-2-метилпропан-2-ол

<5 ыУ

К раствору этил [2-(7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетата (600 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1 М раствор бромида метилмагния в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси при комнатной температуре добавляют еще порцию 1 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране (5 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 50/50 до 85/15 по объему), затем основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 50/50 до 100/0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение

- 83 019640 (1,36 г, 51%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества. Аморфное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир.

МС 490 (МН⁺).

Т.пл. 171-173°С.

Пример 40.

2-[2-(7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]этанол

Этил [2-(7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетат (270 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (1,5 мл). К смеси при 0°С добавляют боргидрид лития (62 мг), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 100/0 по объему), затем основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/20/80 до 10/90/0) и получают указанное в заголовке соединение (110 мг, 43%) в виде белого аморфного твердого вещества.

МС 448 (МН⁺).

Ή ЯМР (СИС1₃) δ 1,40 (1Н, т, 1=4,9 Гц), 1,82-2,03 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,73-3,85 (2Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,09-4,32 (2Н, м), 4,36-4,49 (1Н, м), 6,50 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,98-7,05 (2Н, м), 8,15 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,24 (1Н, ушир.с).

Пример 41.

[2-(7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил]уксусная кислота

Этил [2-(7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетат (500 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл). Добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают указанное в заголовке соединение (450 мг, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС 462 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО^₆) δ 2,55-2,88 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,14-4,32 (2Н, м), 4,40 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,65 (1Н, дд, 1=1,9 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,28 (1Н, дд, 1=8,7, 2,6 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 11,77 (1Н, с).

Пример 42.

2-[2-(7-Метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] -Ν -метилацетамид

ме

Смесь [2-(7-метокси-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (280 мг), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (233 мг), 1-гидроксибензотриазола (164 мг), хлорида метиламмония (82 мг), триэтиламина (0,2 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют смесью этилацетаттетрагидрофуран. Органический слой промывают последовательно 1 М раствором хлористо-водородной

- 84 019640 кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/75/25 до 10/90/0 по объему) с получением бледно-желтого аморфного твердого вещества. Аморфное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением белых кристаллов. Кристаллы промывают смесью метанол-ацетон и получают указанное в заголовке соединение (178 мг, 62%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 475 (МН⁺).

Т.пл. 207-209°С.

Пример 43.

Этил [2-(7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетат

Смесь 7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2-карботиоамида (1,69 г), этил 2-бутиноата (0,84 мл), трибутилфосфина (0,9 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и толуола (30 мл) перемешивают при 50°С в течение 13 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/20/80 до 5/95/0 по объему), затем основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 20/80 до 90/10 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,14 г, 55%) в виде коричневатого аморфного твердого вещества.

МС 578 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,69-2,76 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,45 (3Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,643,74 (4Н, м), 4,19 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,25-4,54 (4Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с).

Пример 44.

1-[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] -2 -метилпропан-2 -ол

К раствору этил [2-(7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетата (600 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют 1 М раствор бромида метилмагния в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре добавляют еще порцию 1 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/50/50 до 15/85/0 по объему), затем основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 40/60 до 0/100 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (200 мг, 34%) в виде белого аморфного твердого вещества.

МС 564 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,30 (3Н, с), 1,32 (3Н, с), 1,94-2,10 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,45 (6Н, с), 3,64-3,74 (4Н, м), 4,02-4,27 (2Н, м), 4,43-4,61 (2Н, м), 6,70 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,04 (1Н, ушир.с).

- 85 019640

Пример 45.

[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусная кислота

О

Этил [2-(7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетат (540 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл). Добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (500 мг, 98%) в виде коричневатого аморфного твердого вещества.

МС 550 (МН⁺).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 2,78 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 3,09 (3Н, с), 3,45 (3Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,63-3,78 (4Н, м), 4,22-4,59 (4Н, м), 6,70 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,47 (1Н, с).

Пример 46.

2-[2-(7-[2-Метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-

Смесь [2-(7-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусной кислоты (280 мг), гидрохлорида №этил-И'-(3диметиламинопропил)карбодиимида (195 мг), 1-гидроксибензотриазола (138 мг), хлорида метиламмония (69 мг), триэтиламина (0,14 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат = от 0/100 до 5/95 по объему) с получением бледно-желтого аморфного твердого вещества. Аморфное твердое вещество кристаллизуют из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир с получением белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (174 мг, 61%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 563 (МН⁺).

Т.пл. 123-125°С.

Пример 47.

Этил [2-(7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетат

Смесь 7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамида (2,04 г), этил 2-бутиноата (1,8 мл), трибутилфосфина (1,5 мл), тетрагидрофурана (25 мл) и толуола (30 мл) перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 10/90 до 70/30 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, 52%) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.

МС 578 (МН⁺).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,72 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 3,47 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,23-4,46 (3Н, м), 4,55 (2Н, с), 6,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=1,9

- 86 019640

Гц), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,31-7,37 (1Н, м), 8,36 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 9,20 (1Н, ушир.с). Пример 48.

[2-(7 -Метокси-5 -{[6-(метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5 ил]уксусная кислота

Этил [2-(7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетат (1,36 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и этанола (15 мл). Добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,30 г, 100%) в виде аморфного твердого вещества жел того цвета.

МС 428 (МН⁺).

'|| ЯМР (СЭС1₃) δ 2,78 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 3,48 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,25-4,47 (3Н, м), 4,56 (2Н, м), 6,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,24-7,39 (2Н, м), 8,33 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,51 (1Н, с).

Пример 49.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил]ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (160 мг), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (144 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (115 мг), 25% водного раствора гидроксида аммония (1 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат = от 0/100 до 8/92 по объему) с получением белого аморфного твердого вещества. Аморфное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (68 мг, 43%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 427 (МН⁺).

Т.пл. 135-136°С.

Пример 50.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5 -ил] -Ν -метилацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (270 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (216 мг), хлорида метиламмония (95 мг), триэтиламина (0,2 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (13 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат = от 0/100 до 5/95 по объему), затем колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат = от 0/100 до 8/92 по объему) с получением желтого масла. Масло кристаллизуют из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир с получением белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (204 мг, 66%) в виде бесцветных кристаллов.

- 87 019640

МС 441 (МН⁺).

Т.пл. 102-104°С.

Пример 51.

№Этил-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорида №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (268 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (214 мг), 2 М раствора этиламина в тетрагидрофуране (0,7 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат/гексан = от 0/70/30 до 8/92/0 по объему) с получением бледно-желтого аморфного твердого вещества. Аморфное твердое вещество кристаллизуют из ацетонитрила с получением белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают указанное в заголовке соединение (222 мг, 70%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 455 (МН⁺).

Т.пл. 130-132°С.

Пример 52.

Этил (2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-

К раствору 7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-карбоксамида (874 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют реагент Лауссона (845 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 50°С в течение 45 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 50:50 до 100:0 по объему) с получением желтого аморфного твердого вещества. К раствору твердого вещества в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют этил 2-бутиноат (0,507 мл) и трибутилфосфин (0,652 мл). Все вместе перемешивают при 50°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 50:50 до 100:0) и получают указанное в заголовке соединение (531 мг, 46%) в виде коричневого аморф ного твердого вещества.

МС 547 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,13-1,23 (6Н, м), 2,59-2,75 (1Н, м), 2,81-2,93 (1Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,45-3,53 (1Н, м), 3,55-3,65 (1Н, м), 4,04-4,16 (2Н, м), 4,20-4,47 (3Н, м), 4,58-4,74 (1Н, м), 6,69 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 7,06-7,14 (2Н, м), 7,79-7,92 (2Н, м), 11,66 (1Н, с).

Пример 53.

(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил)уксусная кислота

К смеси этил (2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил) ацетата (134 мг), тетрагидрофурана (1 мл) и этанола (1 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,51 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют 1 М раствором хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат (Μ§8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, полу

- 88 019640 чая указанное в заголовке соединение (57 мг, 43%) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета. МС 519 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,25 (3Η, д, 1=6,06 Гц), 2,52-2,63 (1Н, м), 2,66-2,83 (1Н, м), 3,17 (3Η, с), 3,31 (3Η, с), 3,44-3,54 (1Н, м), 3,57-3,66 (1Н, м), 4,14-4,34 (2Н, м), 4,34-4,50 (1Н, м), 4,62-4,74 (1Н, м), 6,68 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 7,04-7,18 (2Н, м), 7,78-7,94 (2Н, м), 11,63 (1Н, с).

Пример 54.

2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3 -тиазол-5 -ил)ацетамид

К раствору (2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (48 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (35 мг) и аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (28 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, промывают водой, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 90:10 по объему) и получают указанное в заголовке соединение. Соединение перетирают и промывают смесью диэтиловый эфир-этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 23%) в виде белого порошка.

Т.пл. 107-112°С.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1,20-1,42 (3Η, м), 2,49-2,74 (2Н, м), 3,04 (3Η, с), 3,37-3,58 (4Н, м), 3,57-3,77 (1Н, м), 4,22-4,46 (3Η, м), 4,44-4,64 (1Н, м), 5,24-5,56 (2Н, м), 6,58 (1Н, с), 6,85 (1Н, с), 6,96-7,12 (3Η, м), 7,85 (2Н, д, 1=8,71 Гц), 9,96 (1Н, ушир.с).

Пример 55.

2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3-тиазол-5 -ил)этанол

К раствору этил (2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-

4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (277 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляют боргидрид лития (55 мг). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч к смеси добавляют боргидрид лития (22 мг). Все вместе перемешивают при 0°С в течение 2 ч, при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем при 50°С в течение ночи. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (37 мг, 15%) в виде белого аморфного твердого вещества.

МС 505 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,25 (3Η, д, 1=6,40 Гц), 1,60-1,78 (1Н, м), 1,79-1,94 (1Н, м), 3,17 (3Η, с), 3,30 (3Η, с), 3,43-3,54 (3Η, м), 3,55-3,66 (1Н, м), 4,07-4,27 (2Н, м), 4,35-4,47 (1Н, м), 4,60-4,74 (2Н, м), 6,68 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 7,07-7,14 (2Н, м), 7,82-7,91 (2Н, м), 11,63 (1Н, с).

Пример 56.

2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Раствор 2-(2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанола (40 мг) в этаноле (10 мл) разделяют методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя СШЯЛЬРЛК ΆΌ (вн. д. 50 ммх50 мм, Эа1се1

- 89 019640

Скеш1са1 ΙηάιΐδΙποδ. Ый.) и этанол (100%) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 60 мл/мин при 30°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 29 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (10 мг) в виде белого порошка. Соединение растворяют в метаноле и раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (10,7 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

МС 505 (МН⁺).

Пример 57.

2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Раствор 2-(2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанола (40 мг) в этаноле (10 мл) разделяют методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя СШКЛЬРЛК ΆΌ (вн. д. 50 ммх50 мм, Эа1се1 Сйеш1са1 1пйи81пе8, Ый.) и этанол (100%) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 60 мл/мин при 30°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 35 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (11 мг) в виде белого порошка. Соединение растворяют в метаноле и раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (10,7 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

МС 505 (МН⁺).

Пример 58.

2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Раствор 2-(2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанола (40 мг) в этаноле (10 мл) разделяют методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя СШКЛЬРЛК ЛЭ (вн. д. 50 ммх50 мм, Эа1се1 Сйеш1са1 1пйи81пе8, Ый.) и этанол (100%) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 60 мл/мин при 30°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 41 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (10 мг) в виде белого порошка. Соединение растворяют в метаноле и раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (10,6 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

МС 505 (МН⁺).

Пример 59.

2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3 -тиазол-5 -ил)этанол

Раствор 2-(2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил)этанола (40 мг) в этаноле (10 мл) разделяют методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя СШКЛЬРЛК ЛЭ (вн. д. 50 ммх50 мм, Эа1се1 Сйеш1са1 1пйи81пе8, Ый.) и этанол (100%) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 60 мл/мин при 30°С. Фракции, содержащие один практически чистый энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 52 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (12 мг) в виде белого порошка. Соединение растворяют в метаноле и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (11,5 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

МС 505 (МН⁺).

- 90 019640

Пример 60.

1-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-

1,3-тиазол-5-ил)-2-метилпропан-2-ол

К раствору этил (2-{7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-

4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (490 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют бромид метилмагния (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5,4 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к смеси добавляют бромид метилмагния (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5,4 мл). Затем все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси снова добавляют бромид метилмагния (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5,4 мл) и перемешивают при комнатной температуре еще 1 ч. После добавления воды и 1 М раствора хлористо-водородной кислоты смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:9 по объему) с получением бледно-желтого масла.

Масло кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (40 мг, 8%) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением бесцветных призматических кристаллов.

МС 533 (МН⁺).

Т.пл. 112-113°С.

Пример 61.

Этил {2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5-

Смесь 7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-карбоксамида (2,0 г), реагента Лауссона (2,27 г) и тетрагидрофурана (70 мл) перемешивают при 65°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол и диизопропиловый эфир, получая кристаллы. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью толуол-диизопропиловый эфир и получают желтые кристаллы. Смесь кристаллов, этил 2-бутиноата (1,44 г), трибутилфосфина (1,03 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивают при 70°С в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:4 до 2:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,18 г, 45%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 518 (МН⁺).

'|| ЯМР (СРС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,19 Гц), 1,39 (6Н, д, 1=6,06 Гц), 2,73 (2Н, д, 1=6,44 Гц), 3,09 (3Н, с), 4,05-4,48 (5Н, м), 4,55-4,73 (1Н, м), 6,49 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=1,51 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=9,47 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=8,71, 2,65 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 9,25 (1Н, ушир.с).

Пример 62.

2-{2-[7-(1-Метилэтокси)-5-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-

1,3-тиазол-5-ил}этанол

Ме

К смеси этил {2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-

4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (500 мг), тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (5 мл) добавляют боргидрид лития (110 мг) при 0°С. Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:2 до 9:1 по объему) с получением бледно-желтого аморфного твердого вещества. Твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (210 мг, 46%) в виде бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением бледно-желтых призматических кри

- 91 019640 сталлов.

МС 476 (МН⁺).

Т.пл. 172-173°С.

Пример 63.

2-Метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5 -ил}пропан-2-ол

К раствору этил {2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (680 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют бромид метилмагния (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 2:1 до 1:9 по объему) с получением желтого аморфного твердого вещества. Твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (95 мг, 15%) в виде бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир с получением бледно-желтых призматических кристаллов.

МС 504 (МН⁺).

Т.пл. 151-153°С.

Пример 64.

2-Метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5 -ил}пропан-2-ол

Раствор 2-метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}пропан-2-ола (150 мг) в метаноле (7,5 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СН1КАБРАК ΙΑ (вн. д. 2 смх25 см, О;исе1 СРетюа1 1пби81пе8, Иб.) и сверхкритический диоксид углерода/этанол/ацетонитрил (620/304/76) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин при давлении 10 МПа и температуре 35°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 5,0 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (54 мг) в виде белых кристаллов. После перекристаллизации из ацетонитрила получают бесцветные кристаллы (45 мг).

МС 504 (МН⁺).

Т.пл. 145-146°С.

Пример 65.

2-Метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5 -ил}пропан-2-ол

Раствор 2-метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}пропан-2-ола (150 мг) в метаноле (7,5 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СШКЛЬРЛК ΙΑ (вн. д. 2 смх25 см, О;исе1 СРетюа1 1пби81пе8, Иб.) и сверхкритический диоксид углерода/этанол/ацетонитрил (620/304/76) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин при давлении 10 МПа и температуре 35°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 5,8 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (60 мг) в виде белых кристаллов. После перекристаллизации из ацетонитрила получают бесцветные кристаллы (50 мг).

МС 504 (МН⁺).

Т.пл. 145-146°С.

- 92 019640

Пример 66.

{2-[7-(1-Метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-

Смесь этил {2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (980 мг), тетрагидрофурана (10 мл), этанола (10 мл) и 1 М водного раствора гидроксида натрия (10 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 ч. После добавления воды и 1 М раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаточные кристаллов промывают этилацетатом и гексаном, получая указанное в заголовке соединение (830 мг, 89%) в виде кристаллов коричневого цвета.

МС 490 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,32 (6Н, д, 1=6,06 Гц), 2,53-2,66 (1Н, м), 2,75-2,86 (1Н, м), 3,27 (3Н, с), 4,194,33 (2Н, м), 4,34-4,50 (1Н, м), 4,68 (1Н, дт, 1=11,83, 6,01 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=8,71 Гц), 8,27 (1Н, дд, 1=8,71, 2,65 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 11,63 (1Н, д, 1=1,51 Гц), 12,49 (1Н, ушир.с).

Пример 67.

2-{2-[7-(1-Метилэтокси)-5-{ [5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-

1,3 -тиазол-5 -ил}ацетамид

Смесь {2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (230 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг), 1-гидроксибензотриазола (100 мг) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. К смеси добавляют водный раствор гидроксида аммония (10%, 1 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд?0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 90:10 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получают указанное в заголовке соединение (90 мг, 39%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов.

МС 489 (МН⁺).

Т.пл. 212-213°С.

Пример 68.

№Метил-2-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил) пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5 -ил}ацетамид

Ме

Смесь {2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (200 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (120 мг), 1-гидроксибензотриазола (80 мг), гидрохлорида метиламина (60 мг), триэтиламина (70 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд?0₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бесцветных кристаллов. Кри сталлы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (120 мг, 57%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 503 (МН⁺).

Т.пл. 190-192°С.

- 93 019640

Пример 69.

Этил {2-[5-{ [6-(метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-7-(1 -метилэтокси)-1Н-индол-2-ил] -4,5-дигидро1,3 -тиазол-5 -ил}ацетат

Смесь 5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида (1,0 г), реагента Лауссона (1,25 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:9 до 1:1) с получением желтого аморфного твердого вещества. Смесь твердого вещества, этил 2-бутиноата (0,78 г), трибутилфосфина (565 мг) и тетрагидрофурана (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч и затем к смеси добавляют этил 2-бутиноат (0,78 г) и трибутилфосфин (565 мг). Все вместе нагревают с обратным холодильником еще 30 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:9 до 1:1 по объему), затем хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:9 до 2:1) и получают указанное в заголовке соединение (0,68 г, 50%) в виде масла желтого цвета.

МС 484 (МН⁺).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 1,25-1,32 (3Н, м), 1,37 (6Н, д, 1=6,06 Гц), 2,72 (2Н, д, 1=6,44 Гц), 3,47 (3Н, с), 4,044,48 (5Н, м), 4,55 (2Н, с), 4,56-4,69 (1Н, м), 6,47 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,81 (2Н, дд, 1=7,00, 2,08 Гц), 7,16-7,28 (1Н, м), 7,29-7,37 (1Н, м), 8,36 (1Н, д, 1=2,65 Гц), 9,20 (1Н, ушир.с).

Пример 70.

{2-[5-{[6-(Метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил}уксусная кислота

Ме^О

Ме

Смесь этил {2-[5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (680 мг), тетрагидрофурана (5 мл), этанола (5 мл) и 1 М водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления воды и 1 М раствора хлористо-водородной кислоты (5 мл) смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, 94%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 456 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,39 (6Н, д, 1=5,68 Гц), 2,70-2,84 (2Н, м), 3,47 (3Н, с), 4,25-4,47 (3Н, м), 4,57 (2Н, с), 4,58-4,68 (1Н, м), 6,48 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,80-6,88 (2Н, м), 7,27-7,40 (2Н, м), 8,33 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 9,70 (1Н, ушир.с).

Пример 71.

2-{2-[5-{[6-(Метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-

Смесь {2-[5-{ [6-(метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-7-(1 -метилэтокси)-1Н-индол-2-ил] -4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (190 мг), 1-гидроксибензотриазола (130 мг), гидрохлорида метиламина (90 мг), триэтиламина (150 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (210 мг, 68%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

МС 469 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,37 (6Н, д, 1=6,06 Гц), 2,39-2,68 (2Н, м), 2,84 (3Н, д, 1=,4,92 Гц), 3,47 (3Н, с), 4,23-4,47 (3Н, м), 4,55 (2Н, с), 4,57-4,71 (1Н, м), 5,39-5,58 (1Н, м), 6,47 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,81 (2Н, дд,

- 94 019640

1=6,63, 2,08 Гц), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,29-7,37 (1Н, м), 8,35 (1Н, д, 1=2,65 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с).

Пример 72.

№Циклопропил-2-{2-[5-{[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}-7-(1-метилэтокси)-1Н-индол-2-ил]-

4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил} ацетамид

МеО,^

Ме

Смесь {2-[5-{ [6-(метоксиметил)пиридин-3 -ил]окси}-7-(1 -метилэтокси)-1Н-индол-2-ил] -4,5дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (190 мг), 1-гидроксибензотриазола (130 мг), циклопропиламина (75 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) и получают желтые кристаллы. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (170 мг, 52%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов.

МС 495 (МН⁺).

Т.пл. 100-101°С.

Пример 73.

№(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетамид ыМе Ме

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (200 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (120 мг), 1-гидроксибензотриазола (90 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор 1-амино-2-метилпропан-2-ола (77 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бесцветных кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получают указанное в заголовке соединение (150 мг, 65%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 533 (МН⁺).

Т.пл. 200-201°С.

Пример 74.

№(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетамид

Раствор №(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамида (420 мг) в метаноле (182 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СШВЛЬРЛК 0ЬН (вн. д. 2 смх25 см, Б;нсе1 Сйеш1са1 ШбикРтек, Ь!б.) и сверхкритический С0₂/метанол (65/35) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин при давлении 10 МПа и температуре 35°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 8,8 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (210 мг) в виде белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получают указанное в заголовке соединение (165 мг) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 533 (МН⁺).

Т.пл. 173-174°С.

- 95 019640

Пример 75.

М(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетамид ыМе Ме

Раствор М(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамида (420 мг) в метаноле (182 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8ЕС), используя СШКАЬРАК О1-Н (ЬА001) (вн. д. 2 смх25 см, Оа1сс1 С11сш1са1 [пби51г1С5, Ыб.) и сверхкритический СО₂/метанол (65/35) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин при давлении 10 МПа и температуре 35°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 10,4 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (203 мг) в виде белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получают указанное в заголовке соединение (157 мг) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 533 (МН⁺).

Т.пл. 173-174°С.

Пример 76.

МЦиклопропил-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (200 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (120 мг), 1-гидроксибензотриазола (90 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют циклопропиламин (50 мг). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаточные кристаллы промывают смесью этилацетат-гексан и собирают фильтрацией с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (150 мг, 68%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 501 (МН⁺).

Т.пл. 248-249°С.

Пример 77.

МЭтил-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро1,3-тиазол-5-ил]ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (200 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (120 мг), 1-гидроксибензотриазола (90 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют этиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране, 0,43 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаточные кристаллы промывают смесью этилацетат-гексан и собирают фильтрацией с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (130 мг, 62%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 489 (МН⁺).

Т.пл. 236-237°С.

- 96 019640

Пример 78.

№(2-Метоксиэтил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил] ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (190 мг), 1-гидроксибензотриазола (130 мг), 2-метоксиэтиламина (100 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (200 мг, 59%) в виде бледно-желтых призматических кри сталлов.

МС 519 (МН⁺). Т.пл. 175-176°С.

Пример 79.

2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] -Ν,Ν-диметилацетамид

Ме

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (500 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (330 мг), 1-гидроксибензотриазола (230 мг), диметиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране, 1,1 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (370 мг, 69%) в виде бледножелтых призматических кристаллов. МС 489 (МН⁺).

Т.пл. 206-207°С.

Пример 80.

№[(2§)-2-Гидроксипропил]-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазо л-5 -ил] ацетамид о Ме

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (190 мг), 1-гидроксибензотриазола (130 мг), (2§)-1-аминопропан-2-ола (100 мг) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают смесью этилацетат-диэтиловый эфир с получением бледножелтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (230 мг, 68%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 519 (МН⁺).

Т.пл. 185-186°С.

- 97 019640

Пример 81.

№[(2Я)-2-Гидроксипропил]-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол2 -ил) -4,5 -дигидро -1,3 -тиазо л-5 -ил] ацетамид

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (300 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (190 мг), 1-гидроксибензотриазола (130 мг), (2Я)-1-аминопропан-2-ола (100 мг) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают смесью этилацетат-диэтиловый эфир с получением бледножелтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, 65%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 519 (МН⁺).

Т.пл. 185-186°С.

Пример 82.

7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-2-{5-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-4,5дигидро-1,3 -тиазол-2 -ил} -1Н-индол

Смесь [2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]уксусной кислоты (500 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (330 мг), 1-гидроксибензотриазола (230 мг), морфолина (190 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, затем перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают указанное в заголовке соединение (250 мг, 43%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

МС 531 (МН⁺).

Т.пл. 148-149°С.

Пример 83.

Этил {2-[7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-

4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил} ацетат

Ме

Смесь 7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карбоксамида (1,28 г), реагента Лауссона (1,38 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и раствор пропускают через короткую колонку с основным силикагелем (этилацетат). Этилацетатный раствор концентрируют в вакууме. Остаток смеси, этил 2-бутиноат (0,87 г), трибутилфосфин (0,63 г) и тетрагидрофуран (50 мл) перемешивают при 70°С в течение 30 мин в атмосфере аргона и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:2 до 3:1 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (1,26 г, 74%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

МС 548 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,20 (3Н, д, 1=7,20 Гц), 1,25 (3Н, д, 1=6,44 Гц), 2,59-2,73 (1Н, м), 2,80-2,97 (1Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,32 (3Н, с), 3,43-3,68 (2Н, м), 4,10 (2Н, кв, 1=6,94 Гц), 4,19-4,48 (3Н, м), 4,62-4,78 (1Н, м), 6,77 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=1,51 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,90, 2,84 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,71 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=2,65 Гц), 11,71 (1Н, с).

- 98 019640

Пример 84.

2-{2-[7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил} этанол

К смеси этил {2-[7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (660 мг), тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (5 мл) добавляют боргидрид лития (130 мг) при 0°С. Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:1 до 1:0 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (380 мг, 62%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов.

МС 506 (МН⁺).

Т.пл. 138-139°С.

Пример 85.

{2-[7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил}уксусная кислота

Смесь этил {2-[7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{ [6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (580 мг), тетрагидрофурана (3 мл), этанола (3 мл) и 1 М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют воду и 1 М раствор хлористо-водородной кислоты (3 мл), после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (510 мг, 93%) в виде коричневого аморф ного твердого вещества.

МС 520 (МН⁺).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,25 (3Н, д, 1=6, 44 Гц), 2,53-2,88 (2Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,45-3,68 (2Н, м), 4,17-4,50 (3Н, м), 4,62-4,78 (1Н, м), 6,77 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=1,89 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,71, 2,65 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,71 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=2,65 Гц), 11,72 (1Н, д, 1=1,51 Гц), 12,42 (1Н, ушир.с).

Пример 86.

2-{2-[7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-

4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил} ацетамид

Ме

Смесь {2-[7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (250 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг), 1-гидроксибензотриазола (100 мг) и Ν,Νдиметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют водный раствор гидроксида аммония (25%, 1 мл). Все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (150 мг, 60%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов.

МС 519 (МН⁺).

Т.пл. 131-132°С.

- 99 019640

Пример 87.

2-{2-[7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]4,5 -дигидро -1,3 -тиазол-5 -ил}-Ы -метилацетамид

Смесь {2-[7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (250 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг), 1-гидроксибензотриазола (100 мг), гидрохлорида метиламина (100 мг), триэтиламина (120 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 95:5 по объему) с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (160 мг, 62%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов.

МС 533 (МН⁺).

Т.пл. 107-109°С.

Пример 88.

2-[5-(Диметоксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4(метилсульфонил)фенокси] -1Н-индол

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору оксида трифенилфосфина (0,43 г) в ацетонитриле (8 мл) добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,13 мл), после чего смесь перемешивают при 4°С в течение 30 мин и затем добавляют раствор №[2-(бензилсульфанил)-3,3диметоксипропил]-7-(2-метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2карбоксамида (0,25 г) и тиоанизола (0,093 мл) в ацетонитриле (5 мл). После перемешивания при 4°С в течение 30 мин реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия и затем органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют. Полученный осадок удаляют фильтрацией и промывают смесью этилацетат-гексан. Объединенные фильтрат и смывы концентрируют и остаток очищают основной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 25:75 до 35:65 по объему) и затем хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 25:75 до 80:20) с получением бесцветного масла, которое кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир-гексан и получают указанное в заголовке соединение (21 мг, 10%) в виде бесцветных кристаллов. МС 535 (МН⁺). Т.пл. 109-112°С.

Пример 89.

Этил {2-[6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-

К перемешиваемому раствору 6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-карботиоамида (0,58 г), этил 2-бутиноата (0,31 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и толуола (15 мл) добавляют трибутилфосфин (0,40 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания при 40°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют с получением светлокоричневого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 35:65 до 100:0 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (525 мг, 72%) в виде бледно-желтого масла.

МС 552 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,72 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 3,20 (3Н, с), 3,59 (3Н, с), 3,76-3,82

- 100 019640 (2Н, м), 4,18 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,24-4,48 (5Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,69 (1Н, ушир.с).

Пример 90. 2-{2-[6-Фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил}этанол

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору этил {2-[6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (200 мг) в смеси тетрагидрофуран (8 мл)-метанол (6 мл) добавляют боргидрид лития (40 мг), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем добавляют боргидрид лития (40 мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют еще порцию боргидрида лития (40 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 60:40 до 100:0 по объему) с получением бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран-этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (76 мг, 41%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 510 (МН⁺).

Т.пл. 160-161°С.

Пример 91.

{2-[6-Фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3 -тиазол-5 -ил}уксусная кислота

К смеси этил {2-[6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетата (0,30 г), тетрагидрофурана (12 мл) и метанола (12 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 0,18 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентри руют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (267 мг, 94%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 524 (МН⁺).

'|| ЯМР (СЭС1₃) δ 2,80 (2Н, д, 1=6, 9 Гц), 3,21 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 3,78-3,84 (2Н, м), 4,30-4,50 (5Н, м), 6,85 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=2,7, 8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,77 (1Н, ушир.с).

Пример 92.

2-{2-[6-Фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5 -ил} -Ν-метилацетамид

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси гидрохлорида метиламина (35 мг) и триэтиламина (0,072 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) добавляют {2-[6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-ил] -4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусную кислоту (135 мг), 1-гидроксибензотриазол (70 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (100 мг). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуранэтилацетат и получают указанное в заголовке соединение (109 мг, 79%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 537 (МН⁺).

- 101 019640

Т.пл. 151-152°С.

Пример 93.

2-{2-[6-Фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]-4,5дигидро-1,3-тиазол-5 -ил}ацетамид

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси {2-[6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-5-{[6(метилсульфонил)пиридин-3 -ил]окси}-1Н-индол-2-ил] -4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (135 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) добавляют 1-гидроксибензотриазол (70 мг) и гидрохлорид 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (100 мг). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют 10% водный раствор аммиака (1,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Μ§8Ο₄), фильтруют и концентрируют с получением светло-желтых кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран-этилацетат и получают указанное в заголовке соединение (84 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 523 (МН⁺).

Т.пл. 143-144°С.

Пример 94.

Этил [2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5 -ил] ацетат

К перемешиваемому раствору 7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2карботиоамида (0,41 г), этил 2-бутиноата (0,25 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и толуола (15 мл) добавляют трибутилфосфин (0,31 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания при 40°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют с получением светло-коричневого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 30:70 до 50:50 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (350 мг, 66%) в виде светло-желтого масла.

МС 504 (МН⁺).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,47 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,70-2,80 (2Н, м), 3,20 (3Н, с), 4,084,48 (7Н, м), 6,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,7, 8,7, Гц), 7,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,36 (1Н, ушир.с).

Пример 95.

2-[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил]этанол

К охлажденному на льду и перемешиваемому раствору этил [2-(7-этокси-5-{[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетата (110 мг) в смеси тетрагидрофуран (8 мл)-метанол (2 мл) добавляют боргидрид лития (25 мг), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем еще добавляют боргидрид лития (25 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Μ§8Ο₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 50:50 до 100:0 по объему) с получением бесцветного масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (54 мг, 54%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 462 (МН⁺).

Т.пл. 147-148°С.

- 102 019640

Пример 96.

[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил]уксусная кислота

К смеси этил [2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-

1,3-тиазол-5-ил]ацетата (0,22 г), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 0,10 г) в воде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют с получением светложелтого аморфного твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (186 мг, 90%) в виде светло-желтых кристаллов.

МС 476 (МН⁺).

Т.пл. 208-210°С.

Пример 97.

2-[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5 -ил] -Ν -метилацетамид

ОЫНМе

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси гидрохлорида метиламина (26 мг) и триэтиламина (0,053 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляют [2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусную кислоту (90 мг), 1гидроксибензотриазол (52 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73 мг). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют с получением бледно-желтого аморфного твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетатгексан и получают указанное в заголовке соединение (91 мг, 99%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 489 (МН⁺).

Т.пл. 233-235°С.

Пример 98.

2-[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5 -ил] -Ν -метилацетамид

Раствор 2-[2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-

1,3-тиазол-5-ил]-Ы-метилацетамида (360 мг) в смеси метанол-ацетонитрил (500:500, 360 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СШЯЛЬРЛК

Α8-Η (вн. д. 2 смх25 см, О;исе1 С11етюа1 1пбик1пек, Мб.) и сверхкритический С0₂/метанол/ацетонитрил (70/15/15) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин при давлении 10 МПа и температуре 30°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 7,4 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (155 мг). После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают указанное в заголовке соединение (140 мг) в виде белых кри сталлов.

МС 501 (МН⁺).

Т.пл. 224-225°С.

Пример 99.

2-[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5 -ил] -Ν -метилацетамид

Раствор 2-[2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-

1,3-тиазол-5-ил]-Ы-метилацетамида (360 мг) в смеси метанол-ацетонитрил (500:500, 360 мл) разделяют методом препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), используя СН1ЯАЬРАК Α8-Η (вн. д. 2 смх25 см, Эа1се1 С11етюа1 МбнЧпек, Мб.) и сверхкритический С0₂/метанол/ацетонитрил

- 103 019640 (70/15/15) в качестве мобильной фазы со скоростью потока 50 мл/мин при давлении 10 МПа и температуре 30°С. Фракции, содержащие один энантиомер и элюирующиеся со временем удерживания 9,0 мин, собирают, концентрируют и получают указанное в заголовке соединение (150 мг). После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают указанное в заголовке соединение (137 мг) в виде белых кристаллов.

МС 501 (МН⁺).

Т.пл. 225-226°С.

Пример 100.

2-[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол5-ил]ацетамид

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси [2-(7-этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]уксусной кислоты (95 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляют аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (61 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (77 мг). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют с получением бледно-желтого аморфного твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (84 мг) в виде бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получают указанное в заголовке соединение (71 мг, 76%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 475 (МН⁺).

Т.пл. 195-196°С.

Пример 101.

Этил (2-{7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)ацетат

К перемешиваемому раствору 7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2карботиоамида (0,69 г), этил 2-бутиноата (0,43 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и толуола (25 мл) добавляют трибутилфосфин (0,54 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания смеси при 40°С в течение 4 ч добавляют этил 2-бутиноат (0,22 мл) и трибутилфосфин (0,27 мл). После перемешивания при 40°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют с получением светлокоричневого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = от 30:70 до 75:25 по объему) и получают указанное в заголовке соединение (684 мг, 72%) в виде светло-желтого масла.

МС 489 (МН⁺).

'|| ЯМР (СРС1₃) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,74-2,84 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,18 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,24-4,46 (3Н, м), 6,45 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,05 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 9,27 (1Н, ушир.с).

Пример 102.

(2-{7-Метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)уксусная кислота

о ί			Л_		^ΟΟ2Η
II		СА	N Н	—\\ /
О		ОМе

К смеси этил (2-{7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил)ацетата (0,42 г), тетрагидрофурана (8 мл) и метанола (8 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85%, 0,25 г) в воде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (Мд§0₄), фильтруют и концентрируют с получением светлого аморфного твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (340 мг, 86%) в виде бледно-желтых кристаллов.

МС 461 (МН⁺).

Т.пл. 144-145°С.

- 104 019640

Пример 103.

2-(2-{7-Метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)-Ыметилацетамид

СОМНМе

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси гидрохлорида метиламина (48 мг) и триэтиламина (0,10 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют (2-{7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил) уксусную кислоту (0,16 г), 1-гидроксибензотриазол (94 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (134 мг). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 7 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют с получением бледно-желтого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол = от 100:0 до 90:10 по объему) с получением бесцветного масла. Масло кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (144 мг, 88%) в виде бесцветных игл.

МС 474 (МН⁺).

Т.пл. 125-126°С.

Пример 104.

2-(2-{7-Метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5ил)ацетамид

К охлажденной на льду и перемешиваемой смеси (2-{7-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (80 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (53 мг) и гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (67 мг). После перемешивания при температуре от 4°С до комнатной в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют с получением бледно-желтого масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (72 мг, 91%) в виде бесцветных кристаллов.

МС 460 (МН⁺).

Т.пл. 169-170°С.

Стандартный пример 1А.

Получение вектора экспрессии глюкокиназы (СК).

Плазмидную ДНК, используемую для экспрессии белка (С8Т-йЬСК1), содержащего С8Т (глутатион-8-трансферазу), присоединенную к аминоконцу СК человеческой печени, в ЕксйепсЫа со11, получают следующим способом.

Вначале проводят ПЦР с использованием кДНК человеческой печени (МагаШоп Кеайу сЭНА, С1оп1ес11 ЬаЬогаШпек, 1пс.) в качестве матрицы и двух видов синтетической ДНК (5'САССТСТССАТССААССАССССТТССТ-3' (81 Α) ΙΌ Ν0: 1) и 5'-СССССССТСССТССТСАСААС-3' (8ЕО ΙΌ Ν0: 2)), и полученный фрагмент ДНК клонируют с использованием набора для клонирования ТОРО ТА Цпуйгодеп Согрогайоп). Проводят ПЦР с использованием полученной плазмидной ДНК в качестве матрицы, синтетической ДНК (5'-ССАТССАТССССАСАССААСАТСССААСТСССАСА АСССААСТСССАССТАСАССАСАТССТСС САСАС-3' (8ЕС ΙΌ Ν0: 3)) с участком ВатН1, присоединенной непосредственно перед инициирующим кодоном, и синтетической ДНК (5'СААТТССТСССССАССАТАСАССС-3' (8ЕО ΙΌ Ν0:4)) с участком ЕсоК1, присоединенной непосредственно после терминирующего кодона. Полученный фрагмент ДНК субклонируют в рСЕХ6Р-2 (Атегкйат Вюкшепсек К.К.), расщепляют ВатН1 и ЕсоК1 с получением плазмиды (рСЕХ6Р-2/йЬСК1) экспрессии человеческой печеночной СК.

Стандартный пример 2А.

Экспрессия и очистка С8Т-11БСКЕ

Штамм ВЬ21 (81га!адепе), трансформированный рСЕХ6Р-2/йЬСК1, полученной в стандартном примере 1А, культивируют при встряхивании при 37°С в течение 14 ч в колбе Эрленмейера объемом 200 мл, содержащей 50 мл среды ЬВ + 100 мкг/мл ампициллина. Культуральную среду (25 мл) разбавляют 225 мл среды ЬВ, содержащей 100 мкг/мл ампициллина, и продолжают культивировать при встряхивании при 37°С в течение 1 ч в колбе Эрленмейера объемом 1 л. После окончания культивирования колбу Эрленмейера охлаждают на льду, добавляют 125 мкл 100 мМ раствора изопропилтио-β-Όгалактопиранозида (1РТС) (до конечной концентрации 50 мкМ) и культивируют при 17°С в течение 20 ч.

- 105 019640

Культуральную среду центрифугируют и полученный грибок разрушают обработкой ультразвуком. Целевой белок (С8Т-ЕБСК1) выделяют из супернатанта с использованием глутатион-сефарозы 4В (Атег§Нат Вюкшеисек К.К.).

Экспериментальный пример 1.

Измерение степени активации СК.

Реакции фермента СК проводят в 50 ммоль/л НЕРЕ8 рН 7,4, 200 ммоль/л КС1, 5 ммоль/л МдС1₂, 2 ммоль/л ΌΤΤ, содержащем 50 мкмоль/л 2'-(или 3')-О-(№метилантранилоил)аденозин-5'-трифосфата (Май-АТФ) Цепа Вюкшепсе СтЬН), 5 ммоль/л Ό-глюкозы, 5% ДМСО и 6 мкг/мл С8Т-НБСК1, полученного в стандартном примере 2А, в общем объеме 50 мкл. Реакции проводят в 384-луночных черных планшетах (Яа1де Шнс 1йегпаЕопа1 К.К.). Перед реакцией фермент и тестируемое соединение инкубируют в течение 10 мин при 37°С и затем реакцию инициируют добавлением 25 мМ раствора Ό-глюкозы (10 мкл).

После инкубации в течение 60 мин при 37°С реакцию гасят путем добавления 25 мкл гасящего раствора (содержащего 200 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), 20 мМ МдС1₂, 200 мМ ΕΌΤΑ, 0,03% ТгЕои-Х100, 0,3% реагент для нанесения покрытия 3 (СаЕрег Ь1£е 8с1епсе5, 1пс.)).

После реакции Май-АТФ (субстрат, 2'-(или 3')-О-(№метилантранилоил)аденозин-5'-трифосфат) и Май-АДФ (продукт реакции) выделяют из каждой лунки с помощью прибора для капиллярного электрофореза с использованием микрочипов 250 НТ8 (СаЕрег БНс 8с1епсе5, 1пс.). Скорость реакции [(высота пика продукта реакции)/(высота пика продукта реакции+высота пика субстрата)х100(%)] рассчитывают из соотношения высоты пика субстрата и высоты пика продукта реакции, определенных путем флуоресцентной детекции (длина волны возбуждения 355 нм, длина волны испускания 460 нм), и используют в качестве показателя активности СК.

В качестве контроля используют скорость реакции в лунках, не содержащих тестируемых соединений, определенную с помощью описанного выше способа.

Процент, полученный путем деления скорости реакции в лунке, содержащей одну из используемых концентраций тестируемого соединения (из группы лунок, содержащих тестируемые соединения), на скорость реакции в лунке из контрольной группы, принимают за степень активности СК, а концентрацию тестируемого соединения, соответствующую средней точке между максимальной степенью активности в группе лунок, содержащих тестируемое соединение, и степенью активности в лунках контрольной группы, используют как значение ЕС₅₀. Результаты приведены в табл. 1.

Таблица 1

Тестируемое соединение	Значение ЕСьо
(№ примера)	(мкМ)
3	0,055
7	0, 042
11	0,052
16	0, 033
17	0, 048
19	0,044
31	0, 028
57	0,017
58	0,015

65	0,059
74	0, 028
78	0,037
79	0,035
80	0,037
81	0, 038
82	0,042
98	0,020

Как видно из табл. 1, соединение настоящего изобретения обладает превосходной способностью активировать глюкокиназу.

- 106 019640

Пример композиции 1 (получение капсул).

1) Соединение примера 1	30 мг
2) Мелкодисперсный порошок целлюлозы	10 мг
3) Лактоза	19 мг
4) Стеарат магния	1 мг
Всего	60 мг

1), 2), 3) и 4) смешивают и полученной смесью заполняют желатиновую капсулу. Пример композиции 2 (получение таблеток).

1) Соединение примера 1	30 г
2) Лактоза	50 г
3) Кукурузный крахмал	15 г
4) Карбоксиметилцеллюлоза натрия	44 г
5) Стеарат магния	1 г
Всего на 1000 таблеток	140 г

Все количество 1), 2) и 3) и 30 г 4) замешивают с водой, сушат в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г 4) и 1 г 5), после чего смесь обрабатывают с помощью таблеточной машины. В результате получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 30 мг соединения примера 1.

Промышленная применимость

Соединение настоящего изобретения обладает превосходной способностью активировать глюкокиназу, его можно использовать в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и т.п.

В основе данного патента лежит патентная заявка № 102691/2008, поданная в Японии, содержание которой полностью включено в данное описание в качестве ссылки.

- 107 019640

Список последовательностей <110> Такеба РЬагтасеиС1са1 Сотрапу Ыт1Е.еб <120> КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ <130> 091368 <150> ДР2008-Ю2691 <151> 2008-04-10 <160> 4 <170> РакепЫп уегз1оп 3.3 <210> 1 <211> 27 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<22 3> Праймер для клонирования глюкокиназы <400> 1 садсксСсса Рссаадсадс сдС±дсС 27 <210> 2 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> Праймер для клонирования глюкокиназы <400>2 ддсддссСдд дСссРдасаа д21 <210>3 <211>69 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> Праймер для клонирования глюкокиназы <400>3 ддаРссаРдс ссадассаад аксссаасСс ссасаассса асЬсссаддС ададсадаРс 60 с±ддсадад69 <210>4 <211>24 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> Праймер для клонирования глюкокиназы <400> 4 дааС^ссСдд сссадсаРас аддс 24

- 108 019640

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) где цикл А обозначает бензол, замещенный -Χν'-Κ.¹ и -ν²-Β² и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

   цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

   (1) С1_-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидроксильной группы, (b) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:

   (ί) С1_-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С1_-6алкоксильной группы, и (ίί) Сз_-1₀циклоалкильной группы, (c) С1_-6алкоксильной группы, (б) карбоксильной группы, (е) С1_-6алкоксикарбонильной группы, (ί) 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным), и (д) 5- или 6-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, (2) С1_-6алкоксикарбонильной группы;

   ν¹ и ν², оба, обозначают О;

   В¹ обозначает С_6-1₄арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

   (1) С1_-6алкилсульфонильной группы и (2) С1_-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1_-6алкоксильными группами;

   В² обозначает С1_-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

   (1) С_6-1₄арильной группы, (2) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) атома галогена и (b) С1_-6алкильной группы, (3) 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, (4) гидроксильной группы, (5) С1_-6алкоксильной группы и (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильной группы;

   В³ обозначает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение или его фармацевтически приелемая соль по п.1, где цикл А обозначает бензол, замещенный -ν¹-Β¹ и - ν²-Β² и не имеющий дополнительного заместителя.
3. 3. Соединение формулы (II) где цикл А обозначает бензол, замещенный -ν¹-Β¹ и -ν²-Β² и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

   цикл В обозначает тиазолин, тиазол или тиадиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

   (1) С1_-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

   (а) гидроксильной группы,

   - 109 019640 (b) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:

   (ί) С1_-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы и С_1-6алкоксильной группы, и (ίί) С_3-1₀циклоалкильной группы, (c) С1_-6алкоксильной группы, (б) карбоксильной группы, (е) С1_-6алкоксикарбонильной группы, (ί) 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы (атом серы является необязательно окисленным), и (д) 5- или 6-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, где гетероциклил содержит два гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, и (2) С1_-6алкоксикарбонильной группы;

   XV¹ и V², оба, обозначают О;

   Я¹ обозначает С_6-1₄арильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

   (1) С1_-6алкилсульфонильной группы и (2) С1_-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1_-6алкоксильными группами;

   Я² обозначает С1_-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

   (1) С_6-1₄арильной группы, (2) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два атома азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) атома галогена и (b) С1_-6алкильной группы, (3) 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислоро- да, (4) гидроксильной группы, (5) С1_-6алкоксильной группы и (6) ди-трет-бутилфенилсилилоксильной группы;

   Я³ обозначает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. 2-[2-(7-Метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]-И-метилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. 2-(2-{7-(2-Метокси-1-метилэтокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро1,3-тиазол-5-ил)этанол или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. 2-Метил-1-{2-[7-(1-метилэтокси)-5-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]окси}-1Н-индол-2-ил]4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Ν-12-Гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Ниндол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. 2-[2-(7-Этокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3тиазол-5-ил]-И-метилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. №[2-Гидроксипропил]-2-[2-(7-метокси-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-1Н-индол-2ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
11. 11. Фармацевтическое средство для профилактики или лечения диабета или ожирения, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
12. 12. Способ профилактики или лечения диабета или ожирения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения средства для профилактики или лечения диабета или ожирения.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2