ES2476265T3 - Compuestos de anillos condensados y uso de los mismos - Google Patents

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Nobuyuki Takakura
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (II): en la que anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido por, además de -5 W1-R1 y -W2-R2, 1 a 3 átomos de halógeno; anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de (i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6, y (ii) un grupo cicloalquilo C3-C10, (c) un grupo alcoxi C1-6, (d) un grupo carboxi, (e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, (f) un grupo heterociclo no aromático, y (g) un grupo heterociclil-carbonilo no aromático, y (2) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo; W1 y W2 son ambos O; R1 es un Grupo arilo C6-14 o un grupo heterocíclico, cada uno de los que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilsulfonilo C1-6, y (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 Grupos alcoxi C1-6; R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo arilo C6-14, (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo heterociclo no aromático, (4) un grupo hidroxi, (5) un grupo alcoxi C1-6, y (6) un grupo di-terc-butilfenilsililoxi.

Description

Compuestos de anillos condensados y uso de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de anillos condensados que tiene una acción activadora de la glucoquinasa y es útil como agente terapéutico para diabetes y similares.
Antecedentes de la invención
Glucoquinasa (a veces abreviada como GK en la presente memoria descriptiva) (EC2,7,1,1) es uno de los cuatro tipos de hexoquinasas encontradas en los mamíferos, y también se llama hexoquinasa IV. GK es una enzima que cataliza la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato, que es el primer paso de la gluc�lisis. GK est� principalmente presente en la célula β del páncreas y el hígado, y actúa en la célula β pancreática como un sensor de la concentración de glucosa extracelular que define la secreción de insulina estimulada por la glucosa. En el hígado, la reacción enzim�tica de GK se convierte en un factor determinante de la velocidad y regula la síntesis de glucógeno y la gluc�lisis. Las tres hexoquinasas (I, II, III) distintas de GK alcanzan la máxima actividad enzim�tica a una concentración de glucosa de 1 mM o menor. Por el contrario, GK muestra una baja afinidad para la glucosa y tiene un valor Km de 8-15 mM, que est� cerca de un nivel fisiológico de glucosa en sangre. Por consiguiente, se produce la promoción mediada por GK del metabolismo de la glucosa intracelular, lo que corresponde a cambios de glucosa en sangre de glucosa en sangre normal (5 mM) a hiperglucemia posprandial (10-15 mM).
La hipótesis propuesta por Matschinsky et al. en 1984 de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células β pancreáticas y hepatocitos ha sido demostrada por el análisis del ratón transg�nico con glucoquinasa r en los últimos años (véase J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, página 30253-30256; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, página 22564-22569; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, página 22570-22575; NIPPON RINSHO, 2002, vol. 60, página 523-534; y Cell, 1995, vol. 83, página 69-78). Es decir, el ratón GK deficiente heterocigoto mostr� un estado hipergluc�mico, y aún más, una respuesta de secreción de insulina estimulada por glucosa desordenada. El ratón GK deficiente heterocigoto muere poco después del nacimiento con manifestaciones de azúcar urinaria y hiperglucemia marcada. Por otro lado, ratón de GK sobreexpresada (tipo hetero) mostr� disminución del nivel de glucosa en sangre, aumento de la tasa de eliminación de glucosa en sangre, aumento en el contenido de glucógeno hepático y similares. A partir de estos hallazgos, se ha aclarado que GK tiene un papel importante en la homeostasis sist�mica de glucosa. En otras palabras, la disminución de la actividad GK provoca un fallo de la secreción de insulina y menor metabolismo de la glucosa hepática, lo que desarrolla intolerancia a la glucosa y diabetes. Por el contrario, la activación de GK o aumento de la actividad de GK debido a la sobreexpresi�n provoca una promoción en la secreción de insulina y promoción en el metabolismo de la glucosa en el hígado, que a su vez aumenta el uso sist�mico de la glucosa para mejorar la tolerancia a la glucosa.
Adem�s, se ha aclarado a partir del análisis de un informe sobre anormalidad g�nica por GK principalmente en la familia de MODY2 (diabetes de la edad madura que se presenta en el joven) que GK actúa también como un sensor de glucosa en humanos, y juega un papel clave en la homeostasis de la glucosa (véase Nature, 1992, vol. 356, página 721 a 722). En la anormalidad g�nica por GK, debido a la disminución de la afinidad de GK para la glucosa (aumento del valor Km) y disminución en el Vmax, el valor umbral de glucosa en la sangre de la secreción de insulina aumenta y la capacidad secretora de insulina disminuye. En el hígado, debido a la actividad GK disminuida, se observ� disminución en la captación de glucosa, promoción en la gluconeog�nesis, disminución en la síntesis de glucógeno y resistencia a la insulina hepática. Por otro lado, también se ha encontrado una familia con una mutación que aumenta la actividad GK. En estas familias, se observa hipoglicemia en ayunas asociada a un incremento en la concentración de insulina plasm�tica (véase New England Journal Medicine, 1998, vol. 338, página 226-230).
Como se mencion� anteriormente, GK actúa como un sensor de glucosa en mamíferos, incluyendo humanos, y juega un papel importante en la regulaci�n de glucosa en sangre. Por otro lado, el control de la glucosa en sangre utilizando el sistema sensor de glucosa de GK se considera para abrir una nueva manera de tratar la diabetes en muchos pacientes con diabetes de tipo 2. Particularmente, debido a que se espera que una sustancia de activación de GK muestre la acción secretagoga de insulina en la célula β pancreática y promoción de la captación de glucosa y acción supresora de la liberación de glucosa en el hígado, la misma ser� útil como un fármaco profiláctico o terapéutico para la diabetes tipo 2.
En los últimos años, se ha aclarado que la glucoquinasa tipo de célula β pancreática se expresa localmente en el centro de alimentación (ventromedial del hipotálamo: VMH) de cerebro de rata. Un subconjunto de células nerviosas presentes en el hipotálamo ventromedial se llama neurona sensible a la glucosa, y juega un papel importante en el control del peso corporal. A partir de experimentos electrofisiol�gicos, la neurona se activa en respuesta a cambios fisiológicos en la concentración de glucosa (5-20 mM). Sin embargo, debido a que se supone que el sistema sensor de concentración de glucosa de VHM tiene un mecanismo mediado por la glucoquinasa como en el caso de la secreción de insulina en la célula β pancreática, diferente de la célula β de pancreática y el hígado, un agente farmacéutico capaz de activar la glucoquinasa de VHM tiene una posibilidad de proporcionar no sólo un efecto de corrección de glucosa en sangre sino también la mejora de la obesidad.
Como se menciona más arriba, un agente farmacéutico capaz de activar GK es útil como fármaco profiláctico o terapéutico para diabetes, complicaciones diab�ticas, obesidad y similares.
Como compuesto de indol, se ha descrito el siguiente compuesto.
(1) Se ha descrito que un compuesto representado por la fórmula:
5 en la que R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, nitro, -CN, -OH, -COOH, -CF3, -NR10R11 en la que R10 y R11son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, -C-alquil C1-6-COOH, -SO2CH3, grupo arilo y similares, un grupo alquilo C1-6, un 10 grupo cicloalquilo C3-8, un grupo heteroarilo y similares; R5 es un grupo alquilo C1-6 y similares; y A es un tiazolilo opcionalmente sustituido y similares, Es un activador de glucoquinasa, que es útil para el tratamiento de diabetes y similares (WO 2005/049019 (PTL 1)).
(2) Se ha descrito que un compuesto representado por la fórmula: 15
en la que
anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido,
W es O, S(O)m en la que m es 0, 1 o 2, CR5R6 en la que R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno o
20 un grupo alquilo C1-6, o NR7 en la que R7 es un átomo de hidrógeno o R3'-Y'-en la que R3' es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, y Y' es un enlace, CO, S(O)q en la que q es 0, 1 o 2 o CR8'R9' en la que R8' y R9' son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,
25 Y es un enlace, CO, S(O)p en la que p es 0, 1 o 2, o CR8R9 en la que R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o a alquilo C1-6, R3 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido,
Z es un enlace, CO, O, S(O)n en la que n es 0 1 o 2, o NR10 en la que R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo 30 alquilo C1-6,
R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o un grupo mercapto opcionalmente sustituido,
R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, o
R1 y R2 est�n unidos entre s� para formar un anillo opcionalmente sustituido,
Es un activador de glucoquinasa (WO 2006/112549 (PTL 2)).
(3) Se ha descrito que un compuesto representado por la fórmula:
en la que R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; R11
10 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroc�clico alif�tico de 5 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;
R2 es formilo, OH, un grupo alquilo C1-6, -CH3-aFa, -OCH3-aFa en la que a es 1 a 3, amino, ciano, un átomo de halógeno o -(CH2)1-4-OH;
R3 es un grupo alquilo C1-6, -(CH2)1-6-OH, -C(O)-O-alquilo C1-6, -(CH2)1-6-O-alquilo C1-6, -(CH2)1-6-NH2, ciano, -C(O)15 alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo C2-6, -O-alquilo C1-6, -COOH o OH; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; Y es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
Z1 es -O-, -S-, -S(O)-o S(O)2-; Z2 es -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2- o -CH2- que est� opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y similares,
20 o un enlace simple;
al menos dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 son independientemente átomos de carbono, y los otros son un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; anillo A es un grupo heteroarilo; X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
25 M es 0 a 2; y q es 0 a 2, es un activador de glucoquinasa, que es útil para el tratamiento de diabetes, obesidad y similares (WO 2007/037534
(PTL 3)). Previamente se ha descrito que los compuestos heteroc�clicos fusionados, incluyendo ciertos compuestos de indol, 30 son activadores de glucoquinasa útiles para la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad. Sin embargo, no se sabe que dichos compuestos posean un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 miembros como sustituyente en la
posici�n 2 del indol, o dos sustituyentes oxi en el anillo fenilo del indol, en que un sustituyente oxi est� ubicado en la posición 7 (EP1873144 (PTL 4)). Previamente se ha descrito que los compuestos de indol son útiles para la prevención o tratamiento de necrosis
35 celular y enfermedades asociadas a la necrosis. Sin embargo, dichos compuestos contienen, como característica esencial, un grupo amino en la posición 7 del indol (WO 2009/025477 (PTL 5)).
Sin embargo, ninguno de los artículos previos mencionados más arriba divulga la siguiente fórmula (II).
Listado de Citas Literatura Patente
PTL 1: WO 2005/049019
5 PTL 2: WO 2006/112549 PTL 3: WO 2007/037534 PTL 4: EP1873144 PTL 5: WO2009/025477
Compendio de la invención
10 El fin de la presente invención es proporcionar un activador de glucoquinasa que sea útil como un agente farmacéutico tal como agentes para la profilaxis o tratamiento de diabetes, obesidad y similares, y similares.
Los presentes inventores han conducido estudios intensos y descubrieron que un compuesto representado por la fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 [de aquí en adelante abreviado como compuesto (II)] inesperadamente tiene una acción activadora de glucoquinasa superior as� como propiedades superiores como
15 producto farmacéutico tal como estabilidad y similares, y puede ser seguro y útil como un agente farmacéutico, lo que result� en la finalización de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a
[1] un compuesto representado por la fórmula (II):
20 en la que anillo A, anillo B, W1 y W2, R1,
25 R2, y R3 son como se define en la reivindicación 1,
o una sal del mismo [de aquí en adelante abreviado como compuesto (II)];
[2] 2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida o una sal del mismo;
30 [3] 2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol o una sal del mismo;
[4] 2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}propan-2-ol
o una sal del mismo;
[5] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-535 il]acetamida o una sal del mismo;
[6] 2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida o una sal del mismo; [7] N-[2-hidroxipropil]-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il]acetamida o una sal del mismo;
[8] un compuesto o sal de [I] mencionado más arriba para su uso como un activador de glucoquinasa;
[9] un agente farmacéutico que comprende el compuesto de [I] mencionado más arriba;
5 [10] el agente farmacéutico de punto [9] mencionado más arriba, para su uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad;
[11] un compuesto o sal del [I] mencionado más arriba para su uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad.
Efecto de la invención
10 Debido a que el compuesto (II) tiene una acción activadora de glucoquinasa superior, el compuesto (II) es útil como un agente farmacéutico tal como agentes para la profilaxis o tratamiento de diabetes, obesidad y similares, y similares.
Descripci�n detallada de la invención
A menos que se especifique lo contrario, el "átomo de halógeno" en la presente memoria descriptiva significa átomo 15 de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
A menos que se especifique lo contrario, el "Grupo alquilenodioxi C1-3" en la presente memoria descriptiva significa metilenodioxi, etilenodioxi o similar.
A menos que se especifique lo contrario, el "grupo alquilo C1-6" en la presente memoria descriptiva significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo,
20 isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo o similar.
A menos que se especifique lo contrario, el "grupo alquilo C2-6" en la presente memoria descriptiva significa etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo o similar.
A menos que se especifique lo contrario, el "grupo alcoxi C1-6" en la presente memoria descriptiva significa metoxi, 25 etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi o similar.
A menos que se especifique lo contrario, el "grupo alcoxi C1-6 -carbonilo" en la presente memoria descriptiva significa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o similar.
A menos que se especifique lo contrario, el "grupo alquil C1-6-carbonilo" en la presente memoria descriptiva significa acetilo, propanoilo, butanoilo, isobutanoilo, pentanoilo, isopentanoilo, hexanoilo o similar.
30 Cada símbolo en las fórmulas se describe en detalle a continuación.
R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14 o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, como se define en la reivindicación 1.
Los ejemplos del "grupo arilo C6-14" del "grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14" para R1 incluyen fenilo, naftilo, anthrilo, fenantrilo, acenaftilo, bifenililo y similares. Entre los mismos, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares son
35 preferentes.
El "grupo arilo C6-14" del "grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14" para R1 opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, como se define en la reivindicación 1. Cuando se utilizan dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del "grupo heteroc�clico" del "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" para R1 incluyen un grupo 40 heteroc�clico aromático y un grupo heterociclo no aromático.
Los ejemplos del grupo heteroc�clico aromático incluyen un grupo heteroc�clico aromático monoc�clico de 4 a 7 miembros (preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 hetero�tomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (el átomo de azufre est� opcionalmente oxidado) y un átomo de nitrógeno, y un grupo heteroc�clico aromático fusionado. Los
45 ejemplos del grupo heteroc�clico aromático fusionado incluyen un grupo obtenido de un anillo fusionado en el que un anillo correspondiente al grupo heteroc�clico aromático monoc�clico de 4 a 7 miembros y 1 o 2 anillos seleccionados de un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina), un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene un átomo de azufre (por ejemplo, tiofeno) y un anillo de benceno son condensado, y similares.
Los ejemplos preferentes del grupo heteroc�clico aromático incluyen
grupos heteroc�clicos aromáticos monoc�clicos tal como furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2tienilo, 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo(por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), 5 pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 4-isotiazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4
10 triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo), triazinilo (por ejemplo, 1,2,4-triazin-1-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo) y similares;
grupos heteroc�clicos fusionados tal como quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 6-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinazolilo (por ejemplo, 2-quinazolilo, 4-quinazolilo), quinoxalilo (por ejemplo, 2-quinoxalilo, 6-quinoxalilo), benzofurilo (por ejemplo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo), benzotienilo (por 15 ejemplo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo), benzisoxazolilo (por ejemplo, 7-benzisoxazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), benzimidazolilo (por ejemplo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo), benzotriazolilo (por ejemplo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo), indazolilo (por ejemplo, 1H-indazol-3-ilo), pirrolopirazinilo (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo), imidazopiridinilo (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5
20 b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, 2H-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo), imidazopirazinilo (por ejemplo, 1Himidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo), imidazotiazolilo (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)pirazolopiridinilo (por ejemplo, 1Hpirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo), pirazolotienilo (por ejemplo, 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-ilo), pirazolotriazinilo (por ejemplo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo) y similares;
y similares.
25 Los ejemplos del grupo heteroc�clico no aromático incluyen un grupo heteroc�clico no aromático monoc�clico de 4 a 7 miembros (preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 hetero�tomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (el átomo de azufre est� opcionalmente oxidado) y un átomo de nitrógeno, y un grupo heteroc�clico no aromático fusionado. Los ejemplos del grupo heteroc�clico no aromático fusionado incluyen un grupo obtenido de un anillo fusionado en el que
30 un anillo correspondiente al grupo heteroc�clico no aromático monoc�clico de 4 a 7 miembros y 1 o 2 anillos seleccionados de un heterociclo no aromático o aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina), un heterociclo no aromático o aromático de 5 miembros que contiene un átomo de azufre (por ejemplo, tiofeno, tetrahidrotiofeno) y un anillo de benceno est�n condensados, un grupo en el que el grupo mencionado más
35 arriba est� parcialmente saturado, y similares.
Los ejemplos preferentes del grupo heteroc�clico no aromático incluyen
grupos heteroc�clicos no aromáticos monoc�clicos tal como tetrahidrofuranoilo (por ejemplo, 2-tetrahidrofuranoilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4piperidinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), 1-oxidotiomorfolinilo (por 40 ejemplo, 1-oxidotiomorfolin-4-ilo), 1,1-dioxidotiomorfolinilo (por ejemplo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo), hexametileniminilo (por ejemplo, hexametilenimin-1-ilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin-2-ilo), tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin-2-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo), oxazolinilo (por ejemplo, oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (por ejemplo, tiazolin-2-ilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-3-ilo), dioxolilo (por ejemplo, 1,3-dioxol-4-ilo), dioxolanilo (por 45 ejemplo, 1,3-dioxolan-4-ilo), dihidrooxadiazolilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo), tioxooxazolidinilo (por ejemplo, 2-tioxo-1,3-oxazolidin-5-ilo), piranilo (por ejemplo, 4-piranilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 4tetrahidropiranilo), tiopiranilo (por ejemplo, 4-tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 4-tetrahidrotiopiranilo), 1oxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1-oxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1,1-dioxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, pirazolidin-1-ilo), tetrahidropirimidinilo, dioxanilo (por 50 ejemplo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo), dioxenilo (por ejemplo, 4H-1,3-dioxin-2ilo, 4H-1,3-dioxin-4-ilo, 4H-1,3-dioxin-5-ilo, 4H-1,3-dioxin -6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxin-5ilo) y similares; grupos heteroc�clicos no aromáticos fusionados tal como dihidroindolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1Hisoindol-1-ilo), dihidroisoindolilo (por ejemplo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo), dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3dihidro-1-benzofuran-5-ilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo), 55 dihidrobenzodioxepinilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo), tetrahidrobenzofuranilo (por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-ilo), cromenilo (por ejemplo, 4H-cromen-2-ilo, 2H-cromen-3-ilo), dihidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2-dihidroquinolin-4-ilo), tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo), dihidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolin-4-ilo), tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-ilo), dihidrophthalazinilo (por ejemplo, 1,4-dihidrophthalazin-4-ilo), hexahidropirazinooxazinilo
60 (por ejemplo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinilo) y similares;
y similares.
El "grupo heteroc�clico" del "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" para R1 opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, como se define en la reivindicación 1. Cuando se utilizan dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14 (preferentemente fenilo) o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo heteroc�clico aromático (preferentemente piridilo), como se define en la reivindicación 1.
Los sustituyentes para el grupo arilo C6-14 o grupo heteroc�clico son seleccionados de
(1)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (preferentemente metilsulfonilo),
(2)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi) y similares, particularmente preferentemente un grupo alquilsulfonilo C1-6 (preferentemente metilsulfonilo).
R1 es más preferentemente un grupo arilo C6-14 (preferentemente fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilsulfonilo C1-6 (preferentemente metilsulfonilo).
Como se define en la reivindicación 1, R1 es un grupo arilo C6-14 (preferentemente fenilo) o un grupo heteroc�clico (preferentemente un grupo heteroc�clico aromático (preferentemente piridilo), cada uno de los que est� opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (preferentemente metilsulfonilo), y
(2)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi).
R1 es particularmente preferentemente un grupo arilo C6-14 (preferentemente fenilo) o un grupo heteroc�clico (preferentemente un grupo heteroc�clico aromático (preferentemente piridilo), cada uno de los que est� opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilsulfonilo C1-6 (preferentemente metilsulfonilo).
R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, como se define en la reivindicación 1.
El "grupo alquilo C1-6” del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" para R2 opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles. Cuando se utilizan dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R2 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (preferentemente metilo, etilo, isopropilo).
Los sustituyentes para el grupo alquilo C1-6 son seleccionados de
(1)
un grupo arilo C6-14 (preferentemente fenilo),
(2)
un grupo heteroc�clico aromático (preferentemente piridilo, imidazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un átomo de halógeno (preferentemente átomo de cloro), y
(b)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo),
(3)
un grupo heterociclo no aromático (preferentemente tetrahidropiranilo),
(4)
un grupo hidroxi,
(5)
un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi),
(6)
un grupo di-terc-butilfenilsililoxi. R3 es un átomo de hidrógeno. Anillo A es un anillo de 6 miembros además opcionalmente sustituido. Los ejemplos del "anillo de 6 miembros" del "anillo de 6 miembros además opcionalmente sustituido" para el anillo A
incluyen benceno, ciclohexeno, ciclohexadieno, un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático de 6 miembros.
Los ejemplos del heterociclo aromático de 6 miembros incluyen un anillo de 6 miembros, entre los anillos correspondientes al grupo heteroc�clico aromático ejemplificado como "grupo heteroc�clico" del "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" para R1, específicamente, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina y similares.
Los ejemplos del heterociclo no aromático de 6 miembros incluyen un anillo de 6 miembros, entre los anillos correspondientes al grupo heteroc�clico no aromático ejemplificado como "grupo heteroc�clico" del "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" para R1, específicamente, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, 1-oxidotetrahidrotiopirano, 1,1-dioxidotetrahidrotiopirano, tetrahidropirimidina, dioxano y similares.
El "anillo de 6 miembros" del "anillo de 6 miembros además opcionalmente sustituido" para el anillo A es preferentemente benceno.
El "anillo de 6 miembros" del "anillo de 6 miembros además opcionalmente sustituido" para el anillo A opcionalmente tiene, además de W1-R1 y -W2 -R2, 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, como se define en la reivindicación 1. Cuando se utilizan dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los sustituyentes para el "anillo de 6 miembros" son un átomo de halógeno (preferentemente átomo de flúor).
Como se define en la reivindicación 1, anillo A es un anillo de 6 miembros (preferentemente benceno) opcionalmente sustituido por, además de -W1-R1 y -W2-R2, 1 a 3 átomos de halógeno (preferentemente átomo de flúor).
Anillo A es más preferentemente un anillo de 6 miembros (preferentemente benceno) que no tiene ningún sustituyente excepto -W1-R1 y -W2-R2.
Anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, como se define en la reivindicación 1.
Los ejemplos del "heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros" del " heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido" para el anillo B incluyen un anillo no aromático de 5 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, entre los anillos correspondientes al "grupo heteroc�clico" del "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" para R1, específicamente, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, oxazolina, tiazolina, imidazolina, dihidrooxadiazolina, pirazolidina, y similares.
El heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros del "heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido" para el anillo B preferentemente tiazolina.
El "heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros" del "heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido" para el anillo B opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles como se define en la reivindicación 1. Cuando se utilizan dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los sustituyentes seleccionados en el anillo B son seleccionados de
(1)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo hidroxi,
(b)
un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionado/s de
(i)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, propil isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 y (preferentemente metoxi), y
(ii)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (preferentemente ciclopropilo),
(c)
un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi),
(d)
un grupo carboxi,
(e)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (preferentemente etoxicarbonilo),
(f)
un grupo heteroc�clico no aromático (preferentemente tiomorfolinilo, 1-oxidotiomorfolinilo), y
(g)
un grupo heterociclil-carbonilo no aromático (preferentemente morfolinilcarbonilo), y
(2)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (preferentemente etoxicarbonilo).
Como se define en la reivindicación 1, anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros (preferentemente tiazolina) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo hidroxi,
(b)
un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
5 (i) un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, propilo, isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi), y
(ii)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (preferentemente ciclopropilo),
(c)
un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi),
(d) un grupo carboxi, 10 (e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (preferentemente etoxicarbonilo),
(f)
un grupo heterociclo no aromático (preferentemente tiomorfolinilo, 1-oxidotiomorfolinilo), y
(g)
un grupo heterociclil-carbonilo no aromático (preferentemente morfolinilcarbonilo), y
(2)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (preferentemente etoxicarbonilo). Es preferente
15 [Compuesto (A-II)] Compuesto (II) en el que anillo A es benceno; anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido; W1 y W2 son ambos O;
20 R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14 o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y R3 es un átomo de hidrógeno. De acuerdo con la reivindicación 1 es el Compuesto (II) en el que el anillo A es un anillo de 6 miembros
(preferentemente benceno) opcionalmente sustituido por, además de -W1-R1 y -W2-R2, 1 a 3 átomos de halógeno
25 (preferentemente átomo de flúor); anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros (preferentemente tiazolina) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1) un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
30 (a) un grupo hidroxi,
(b)
un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
(i)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, propilo, isobutilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi), y
(ii)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (preferentemente ciclopropilo), 35 (c) un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi),
(d)
un grupo carboxi,
(e)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (preferentemente etoxicarbonilo),
(f)
un grupo heterociclo no aromático (preferentemente tiomorfolinilo, 1-oxidotiomorfolinilo), y
(g)
un grupo heterociclil-carbonilo no aromático (preferentemente morfolinilcarbonilo), y 40 (2) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (preferentemente etoxicarbonilo);
W1 y W2 son ambos O;
R1 es un grupo arilo C6-14 (preferentemente fenilo) o un grupo heteroc�clico (preferentemente un grupo heteroc�clico aromático (preferentemente piridilo), cada uno de los que est� opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (preferentemente metilsulfonilo), y
(2)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi); R2 es un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(1)
un grupo arilo C6-14 (preferentemente fenilo),
(2)
un grupo heteroc�clico aromático (preferentemente piridilo, imidazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un átomo de halógeno (preferentemente átomo de cloro), y
(b)
un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo),
(3)
un grupo heterociclo no aromático (preferentemente tetrahidropiranilo),
(4)
un grupo hidroxi,
(5)
un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi), y
(6)
un grupo di-terc-butilfenilsililoxi; y
R3 es un átomo de hidrógeno.
Cuando el compuesto (II) est� en forma de una sal, como dichas sales, por ejemplo, una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con amino�cido ácido o básico y similares.
Los ejemplos preferentes del sal con base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tal como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinos térreos tal como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aluminio; sales de amonio y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilenodiamina y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con ácido inorgánico incluyen sal con ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosf�rico y similares.
Los ejemplos preferentes de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido f�rmico, ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido fum�rico, ácido ox�lico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succ�nico, ácido m�lico, ácido metanosulf�nico, ácido bencenosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico y similares.
Los ejemplos preferentes de sal con amino�cido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Los ejemplos preferentes de sal con amino�cido ácido incluyen sales con ácido asp�rtico, ácido glut�mico y similares.
Un prof�rmaco del compuesto (II) significa un compuesto que es convertido en el compuesto (II) con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc. en la condición fisiológica en el cuerpo con vida, es decir, un compuesto que es convertido en el compuesto (II) con oxidación enzim�tica, reducción, hidrólisis y similares; un compuesto que es convertido en el compuesto (II) por hidrólisis y similares debido al ácido gástrico y similares. Un prof�rmaco del compuesto (II) puede ser un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (II) a una acilaci�n, alquilaci�n o fosforilaci�n (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (II) a una eicosanoilaci�n, alanilaci�n, pentilaminocarbonilaci�n, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilaci�n, tetrahidrofuranoilaci�n, pirrolidilmetilaci�n, pivaloiloximetilaci�n o terc-butilaci�n); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (II) a una acilaci�n, alquilaci�n, fosforilaci�n o boraci�n (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (II) a una acetilaci�n, palmitoilaci�n, propanoilaci�n, pivaloilaci�n, succinilaci�n, fumarilatci�n, alanilaci�n o dimetilaminometilcarbonilaci�n); un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxi en el compuesto (II) a una esterificaci�n o amidaci�n (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxi en el compuesto (II) a una etil esterificaci�n, fenil esterificaci�n, carboximetil esterificaci�n, dimetilaminometil esterificaci�n, pivaloiloximetil esterificaci�n, etoxicarboniloxietil esterificaci�n, ftalidil esterificaci�n, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil esterificaci�n, ciclohexiloxicarboniletil esterificaci�n o metilamidaci�n) y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (II) de acuerdo a un procedimiento conocido per se.
Un prof�rmaco del compuesto (II) también puede ser uno que es convertido en el compuesto (II) en una condición fisiológica, tal como aquellos que se describen en IYAKUHIN NO KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, páginas 163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
Los ejemplos específicos preferentes del prof�rmaco del compuesto (I) incluyen un compuesto en el que el grupo amino del resto pirrol en la estructura representada por la fórmula (II)
Es acilado, alquilado, sulfonilado o fosforilado.
10 El compuesto (II) puede etiquetarse con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I etc.) y similares.
Adem�s, el compuesto (II) puede ser un no hidrato o hidrato.
El compuesto convertido con deuterio en el que 1H se ha convertido en 2H(D) también se incluye en el compuesto (II).
El compuesto (II) (en lo sucesivo algunas veces abreviado como compuesto de la presente invención) muestra baja
15 toxicidad y se puede utilizar como un agente para la profilaxis o tratamiento de diversas enfermedades que se mencionan más adelante para los mamíferos (por ejemplo, seres humanos, ratones , ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, caballos, cerdos, monos), tal como est�n o mezclando con un vehículo farmacol�gicamente aceptable y similares para dar una composición farmacéutica.
Aqu�, varios vehículos inorgánicos u orgánicos utilizados convencionalmente como materiales para preparaciones
20 farmacéuticas se utilizan como un vehículo farmacol�gicamente aceptable, que se añade como excipiente, lubricante, aglutinante y desintegrante para preparaciones sólidas; disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, tampón y agente calmante para preparaciones líquidas, y similares. Cuando sea necesario, puede ser utilizado un aditivo para preparaciones farmacéuticas tal como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante y similares.
25 Los ejemplos preferentes del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, α-almidón, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano, ácido sil�cico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, metasilicato aluminato de magnesio y similares.
Los ejemplos preferentes del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares.
30 Los ejemplos preferentes del aglomerante incluyen α-almidón, sacarosa, gelatina, goma de acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.
Los ejemplos preferentes del disgregante incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmid�n de sodio, ácido sil�cico anhidro ligero,
35 hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares
Los ejemplos preferentes del disolvente incluyen agua para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y similares.
Los ejemplos preferentes del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa,
40 benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, acetato de sodio y similares.
Los ejemplos preferentes de agente de suspensión incluyen tensioactivos tal como esteariltrietanolamina, sulfato de laurilo sádico, amino�cido lauril propi�nico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo y similares; pol�meros hidrof�licos tal como alcohol polivin�lico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de
45 sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; polisorbatos, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno y similares.
Los ejemplos preferentes del agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol, glucosa y similares.
Los ejemplos preferentes de tampón incluyen tampones tal como fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares.
Los ejemplos preferentes de agente suavizante incluyen alcohol benc�lico y similares.
Los ejemplos preferentes de conservante incluyen p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol benc�lico, alcohol fenet�lico, ácido dehidroac�tico, ácido s�rbico y similares.
Los ejemplos preferentes de antioxidante incluyen sulfito, ascorbato y similares.
Los ejemplos preferentes de colorante incluyen pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua (por ejemplo, colores de alimento tal como Color de Alimento Rojo Nos. 2 y 3, Color de Alimento Amarillo Nos. 4 y 5, Color de Alimento Azul Nos. 1 y 2 y similares), pigmentos de laca solubles en agua (por ejemplo, sal de aluminio del pigmento de alquitrán comestible soluble en agua mencionado más arriba), pigmentos naturales (por ejemplo, beta caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo) y similares.
Los ejemplos preferentes del agente edulcorante incluyen sacarina sádica, glicirricinato dipot�sico, aspartamo, estevia y similares.
La forma de dosificación de la composición farmacéutica anteriormente mencionada es, por ejemplo, un agente oral tal como comprimidos (inclusive los comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos sublinguales y comprimidos oralmente desintegrables), cápsulas (inclusive las cápsulas blandas y microc�psulas), gránulos, polvos, trociscos, jarabes, emulsiones, suspensiones, películas (por ejemplo, película desintegrable oralmente) y similares; un agente parenteral tal como inyecciones (por ejemplo inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales, infusiones por goteo), agentes externos (por ejemplo, preparados transd�rmicos, pomadas), supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), gránulos, preparaciones nasales, preparaciones pulmonares (inhalaciones), preparaciones oft�lmicas y similares, y similares. Estos se pueden administrar de forma segura a través de una vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosas, rectales, típicas, etc.).
Estos agentes pueden ser preparaciones de liberación controlada tal como preparaciones de liberación rápida y preparaciones de liberación sostenida (por ejemplo, microc�psulas de liberación sostenida).
La composición farmacéutica puede producirse de acuerdo a un procedimiento convencionalmente utilizado en el campo de la preparación farmacéutica, tal como el procedimiento que se describe en la Farmacopea Japonesa y similares. Los procedimientos de producción concretos de las preparaciones son como se describen en detalle a continuación.
Si bien el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica varía dependiendo de la forma de dosificación, la dosis del compuesto de la presente invención y similares, es, por ejemplo, alrededor de 0,1 a 100% en peso.
El compuesto de la presente invención tiene una acción activadora de GK superior, y puede utilizarse como agente para la profilaxis o tratamiento de diversas enfermedades para mamíferos (por ejemplo, ser humano, bovino, caballo, perro, gato, mono, ratón, rata, específicamente ser humano). Además, como el compuesto de la presente invención tiene una acción activadora de GK selectiva, el mismo muestra baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, cardiotoxicidad, toxicidad carcinog�nica, genética), que causa menos efectos secundarios.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse como agente para la profilaxis o tratamiento de diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, diabetes obesa, etc.); un agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad; un agente para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercholesterolemia, hipo-HDL-emia, hiperlipidemia postprandial, etc.); un agente para la profilaxis o tratamiento de arteriosclerosis; un agente para la profilaxis o tratamiento de tolerancia deteriorada de glucosa (IGT); y un agente para prevenir el avance de la tolerancia deteriorada de glucosa en la diabetes.
Para criterios de diagnóstico de diabetes, Japan Diabetes Society inform� nuevos criterios de diagnóstico en 1999.
De acuerdo a este informe, la diabetes es una afección que muestra cualquiera de un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de no menos que 126 mg/dl, un nivel en 2 h de prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de no menos de 200 mg/dl, y un nivel de glucosa en sangre no en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de no menos que 200 mg/dl. Una afección que no est� en la diabetes mencionada más arriba y diferente de "una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de menos que 110 mg/dl o un nivel en 2 h de prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de menos que 140 mg/dl "(tipo normal) se llama un "tipo incierto”.
Adem�s, ADA (American Diabetes Association) y WHO informaron nuevos criterios de diagnóstico de diabetes.
De acuerdo a estos informes, la diabetes es una afección que muestra un nivel de glucosa sanguínea en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos que 126 mg/dl, o nivel en 2 h de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos que 200 mg/dl.
De acuerdo a los informes mencionados más arriba por ADA y WHO, el deterioro de la tolerancia a la glucosa es una afección que muestra un nivel en 2 h de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos que 140 mg/dl y menos que 200 mg/dl. De acuerdo al informe de ADA, una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos que 100 mg/dl y menos que 126 mg/dl se denomina IFG (Glucosa en ayunas deteriorada). De acuerdo al informe de WHO, entre la IFG (Glucosa en ayunas deteriorada), una afección que muestra un nivel en 2 h de prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos que 110 mg/dl y menos que 126 mg/dl se denomina IFG (Glucemia en ayunas deteriorada).
El compuesto de la presente invención también puede utilizarse como agente para la profilaxis o tratamiento de diabetes, tipo incierto, tolerancia a la glucosa deteriorada, IFG (Glucosa en ayunas deteriorada) y IFG (Glucemia en ayunas deteriorada), según lo determinado de acuerdo a los nuevos criterios de diagnóstico mencionados más arriba. Además, el compuesto de la presente invención puede prevenir el avance del tipo incierto, tolerancia a la glucosa deteriorada, IFG (Glucosa en ayunas deteriorada) o IFG (Glucemia en ayunas deteriorada) a la diabetes.
El compuesto de la presente invención también puede utilizarse como agente para la profilaxis o tratamiento de, por ejemplo, complicaciones de diabetes [por ejemplo, neuropatía, nefropat�a, retinopat�a, cataratas, macroangiopat�a, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, enfermedad infecciosa (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infecciones gastrointestinales, infecciones de tejidos blandos d�rmicos, infección del miembro inferior), lesión de pie diabético (por ejemplo, gangrena, úlceras), xerostom�a, hipoacusia, trastornos cerebrovasculares, trastornos de la circulación sanguínea periférica, diarrea diab�tica], obesidad, osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diab�tica, caquexia por enfermedad de sangre, caquexia por enfermedades endocrinas, caquexia por enfermedad infecciosa o caquexia debido al síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado graso, hipertensión, síndrome de ovario poliqu�stico, enfermedad renal (por ejemplo, nefropat�a diab�tica, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefr�tico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedad renal en etapa terminal, pielonefritis, hidronefrosis), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), metabolismo anormal de azúcar, metabolismo anormal de lípidos, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, síndrome metabólico (de acuerdo al informe mencionado más arriba informe por la OMS, estado asociado al mismo tiempo a al menos una de la diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa resistencia y la insulina, y al menos dos de obesidad, metabolismo anormal de lípidos, hipertensión y trazas de albúmina en orina), síndrome de Cushing, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por la hiperinsulinemia, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de pr�stata, cáncer de piel), síndrome de intestino irritable, diarrea crónica o aguda, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o traumática, inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, lesión de la membrana mucosa del estómago (incluyendo lesión de la membrana mucosa del estómago causada por la aspirina), síndrome de grasa visceral, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, depresión y similares.
El compuesto de la presente invención también puede utilizarse para la mejora de la resistencia a la insulina, la promoción o aumento de la secreción de insulina, disminución de grasa visceral, supresión de la acumulación de grasa visceral, mejora del metabolismo del azúcar, mejora del metabolismo de lípidos (incluyendo la supresión de la producción de LDL oxidativo, mejora del metabolismo de lipoprote�nas, reducción de remanente en sangre), mejora del metabolismo coronario, profilaxis o tratamiento de complicaciones cardiovasculares, profilaxis o tratamiento de complicación por insuficiencia cardíaca, profilaxis o tratamiento de anovulaci�n, profilaxis o tratamiento de hirsutismo, profilaxis o tratamiento de hiperandrogenismo, mejora de la función del páncreas (célula β) , regeneración del páncreas (células β), promoción de la regeneración del páncreas (célula β) y similares
El compuesto de la presente invención también puede utilizarse para la prevención secundaria y supresión del avance de diversas enfermedades mencionadas más arriba (por ejemplo, evento cardiovascular tal como infarto del miocardio, etc.).
El compuesto de la presente invención es particularmente útil como agente para la profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo 2, diabetes obesa y similares.
Si bien la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo del sujeto de administración, vía de administraciones, enfermedad diana, afección y similares, el compuesto de la presente invención es generalmente proporcionado en una dosis simple de aproximadamente 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0,0530 mg/kg de peso corporal, más preferentemente 0,1-10 mg/kg de peso corporal, en le caso de, por ejemplo, administración oral a pacientes diabéticos adultos. Esta dosis es deseablemente proporcionada 1 a 3 veces por día.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse en combinación con fármacos tal como un agente terapéutico para la diabetes, un agente terapéutico para complicaciones diab�ticas, un agente terapéutico para la
hiperlipidemia, un agente antihipertensivo, un agente contra la obesidad, un diurético, un agente quimioterap�utico, un agente inmunoterap�utico, un agente antitromb�tico, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente antidemencia, un mejorador de la disfunción er�ctil, un agente terapéutico para la polaquiuria o la incontinencia urinaria, un agente terapéutico para la disuria y similares (en lo sucesivo referido como fármaco de combinación). En este caso, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación no es limitado. Estos se pueden administrar simultáneamente a un sujeto de administración o pueden administrarse de una manera escalonada. Por otra parte, el compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación se puede administrar como dos tipos de preparaciones conteniendo cada una un ingrediente activo, o se puede administrar como una preparación sola que contiene ambos ingredientes activos.
La dosis del fármaco de combinación puede determinarse según corresponda basándose en la dosis empleada cl�nicamente. La proporción del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se puede determinar apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad objetivo, la condición, la combinación y similares. Cuando, por ejemplo, el sujeto de administración es un ser humano, el fármaco de combinación se utiliza en una cantidad de 0,01-100 partes en peso por 1 parte en peso del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para diabetes incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas de páncreas de bovino o porcino, preparaciones de insulina humana sintetizada genéticamente utilizando Escherichia coli o levadura; insulina de zinc, insulina de zinc de protamina; fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-1), preparación de insulina oral), sensibilizadores a la insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal del mismo (preferentemente hidrocloruro), rosiglitazona o una sal del mismo (preferentemente maleato), Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazona, metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR0921), inhibidores de α-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, metformina, o buformina o una sal del mismo (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfonilurea ( por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, chlorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o hidrato de sal de calcio de los mismos], inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (por ejemplo, alogliptina o una sal del mismo (benzoato preferentemente), vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, T-6666, TS-021), agonistas β3 (por ejemplo, AJ9677), seccretagogo de insulina dependiente de la glucosa (por ejemplo, TAK-875), agonistas de GPR40 (por ejemplo, compuestos que se describen en WO2006083781A1 y EE.UU. 2007/0265332A1), agonista GPR119 (por ejemplo, MBX-2982, PSN-821, APD-668), agonistas de receptores GLP-1 [por ejemplo, GLP-1, agente GLP-1 MR, NN-2211, CA-2993 (exendina-4), BIM-51077, Aib (8, 35) hGLP-1 (7,37) NH2, CJC-1131], agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio), inhibidores de gluconeog�nesis (por ejemplo, glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucag�n), inhibidores de SGLT (cotransportador sodio-glucosa) (por ejemplo, T-1095), inhibidores de 11β-hidroxisteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498, dapagliflozina, remogliflozin), adiponectina o agonistas de los mismos, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), fármacos mejorados de la resistencia a la leptina, agonistas de receptores de somatostatina, activador de glucoquinasas (por ejemplo, Ro- 28-1675), GIP (p�ptido insulinotr�pico dependiente de glucosa) y similares.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para complicaciones diab�ticas incluyen aquellos inhibidores de reductasa (por ejemplo, Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), factores neurotroficos y cada vez más fármacos de los mismos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, promotores de la secreción de la producción de neurotrofina que se describen en WO01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol)), agentes promotores de la regeneración nerviosa (por ejemplo, Y-128), inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT-946, pimagedine, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766), ALT-711, EXO-226, Piridorin, Piridoxamina), eliminadores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tioctico), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas del receptor de somatostatina (BIM23190), inhibidores de la quinasa-1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK-1) y similares.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para hiperlipidemia incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y sales de los mismos (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de la escualeno sintasa (lapaquistat o una sal del mismo (preferentemente acetato), compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inhibidores de ACAT (por ejemplo, Avasimibe, Eflucimibe), resinas de intercambio ani�nico (por ejemplo, colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicot�nico (por ejemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etilo, fitosteroles (por ejemplo, soisterol, γ-orizanol) y similares.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (por ejemplo, captoprilo, enalaprilo, delaprilo), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartan cilexetilo, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, ácido 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoxi-1H-benzimidazol-7-carbox�lico), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), abridores del canal de potasio (por ejemplo, levcromakalim, L27152, AL 0671, NIP-121), clonidina y similares.
Los ejemplos de agentes antiobesidad incluyen agentes antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas del receptor MCH (por ejemplo, SB-568849; SNAP-7941; compuestos que se describen en WO01/82925 y WO01/87834); neuropeptido y antagonistas (por ejemplo, CP-422935); antagonistas del receptor cannabinoid (por ejemplo, SR-141716, SR-147778); antagonistas de ghrelin), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, ATL-962), agonistas β3 (por ejemplo, AJ-9677), anorexiantes de p�ptidos (por ejemplo, leptina, CNTF (Factor Neurotr�pico Ciliar)), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849), desestimulantes de la alimentación (por ejemplo, P-57) y similares.
Los ejemplos del diuréticos incluyen derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de sodio y teobromo, salicilato de sodio y teobromo), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, spironolactona, triamtereno), inhibidores de carbonato dehidratasa (por ejemplo, acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacr�nico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.
Los ejemplos de agentes quimioterap�uticos incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), anrtagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracil y derivados de los mismos), antibióticos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, adriamicina), agentes antitumorales derivados de plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, etoposida y similares. Entre los mismos, son preferentes Furtulon o NeoFurtulon, que son derivados de 5-fluorouracilo, y similares.
Los ejemplos de agentes inmunoterap�uticos incluyen componentes de microorganismos o bacterianos (por ejemplo, derivados de dip�otido muramilo, Picibanilo), polisac�ridos que tienen actividad potenciadora de la inmunidad (por ejemplo, lentinan, schizofilan, crestina), citoquinas obtenidas por técnicas de manipulación genética (por ejemplo, interfer�n, interleuquina (IL)), factores de estimulaci�n de colonias (por ejemplo, factor de estimulaci�n de colonia de granulocitos, eritropoietina) y similares, con preferencia dada a las interleuquinas tal como IL-1, IL-2, IL-12 y similares.
Los ejemplos de agentes antitromb�ticos incluyen heparina (por ejemplo, heparina sádica, heparina cálcica, dalteparina sádica), warfarinas (por ejemplo, warfarina pot�sica), fármacos anti-trombina (por ejemplo, aragatroban), agentes trombol�ticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la agregación d eplaquetas (por ejemplo, hidrocloruro de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sádico, hidrocloruro de sarpogrelato) y similares.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonin salmon, estriol, ipriflavona, risedronato dis�dico, pamidronato dis�dico, alendronato sádico hidratado, incadronato dis�dico y similares.
Los ejemplos de agentes antidemencia incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y similares.
Los ejemplos de mejoradores de la disfunción er�ctil incluyen apomorfina, citrato de sildenafilo y similares.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para polaquiuria o incontinencia urinaria incluyen hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina y similares.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para disuria incluyen inhibidores de acetilcolina esterasa (por ejemplo, distigmina) y similares.
Adem�s, los fármacos que tienen una acción de mejoradora de caquexia establecidos en modelos animales y situaciones clónicas, tal como inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina), derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol), glucoesteroides (por ejemplo, dexametasona), agentes de metoclopramida, agentes de tetrahidrocannabinol, agentes mejoradores del metabolismo de grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico), hormonas de crecimiento, IGF-1, o anticuerpos frente a un factor inductor de caquexia tal como TNF-α, LIF, IL-6, oncostatina M y similares, se puede utilizar en combinación con el compuesto de la presente invención.
El fármaco de combinación es preferentemente preparación de insulina, sensibilizador de insulina, un inhibidor de αglucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina (sulfonilureas preferentemente) y similares.
Dos o más clases de los fármacos de combinación mencionados más arriba pueden utilizarse en una combinación apropiada.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza en combinación con un fármaco de combinación, la cantidad del mismo puede reducirse dentro de un intervalo seguro en consideración de neutralización. Entre los mismos agentes. Particularmente, la dosis de un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina (preferentemente una sulfonilurea) y una biguanida pueden reducirse en comparación con la dosis normal. Por lo tanto, un efecto adverso que puede ser causado por estos agentes se puede prevenir de forma segura. Además, la
dosis del agente terapéutico para complicaciones diab�ticas, el agente terapéutico para hiperlipidemia y el agente antihipertensivo puede ser reducidos por lo que un efecto adverso que puede ser causado por estos agentes se puede evitar efectivamente.
El compuesto (II) puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento que se muestra en el siguiente Esquemas de Reacción 1, 2, 3 o 4.
Esquema de Reacción 1
en el que R6, R6' y R6" son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14; R7, R8, R9 y R10 son independientemente un átomo de hidrógeno o el “sustituyente” mencionado más arriba para el anillo B; y los otros símbolos son como se define más arriba.
Los ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" para R6, R6' o R6" incluyen aquellos similares al "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" para R2, y grupo metilo y grupo etilo son preferentes.
Los ejemplos del "grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14" para R6, R6' o R6" incluyen aquellos similares al "grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14" para R1, y un grupo fenilo y un grupo 4-metoxifenilo son preferentes.
El compuesto (I-B) puede producirse a partir del compuesto (2) de acuerdo a un procedimiento que se describe en Angew. Chem., Int. Ed., 2003, vol. 42, página 83;Tetrahedron, 1999, vol. 55, página 10271, o similar.
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (2) con óxido de trifenilfosfina y anh�drido trifluorometanosulf�nico o pentacloruro de fósforo.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad de óxido de trifenilfosfina que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 6 mol, por 1 mol del compuesto (2).
La cantidad de anh�drido trifluorometanosulf�nico o pentacloruro de fósforo que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 6 mol, por 1 mol del compuesto (2).
La temperatura de reacción es generalmente -70�C a 100�C, preferentemente -30�C a 60�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 0,5 a 6 horas.
El compuesto (2) utilizado como material de partida para esta reacción puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento que se muestra en el Esquema de Reacción 5 mencionado más abajo o un procedimiento análogo al mismo.
Esquema de Reacción 2
en la que G es un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente protegido o un grupo hidroxi opcionalmente protegido; X1 es un átomo de halógeno; R22 es uno cualquiera de los R1 y R2 mencionados más arriba; W22 es W1 cuando R22 5 es R1, o W2 cuando R22 es R2; W23 es W2 cuando R22 es R1, o W1 cuando R22 es R2; E es un grupo hidroxi o un grupo saliente; y los otros símbolos son como se define más arriba.
Los ejemplos del "grupo saliente" para E incluyen un átomo de halógeno; un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi); un grupo arilsulfoniloxi C6-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados
10 de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, m-nitrofenilsulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi); un grupo alcoxisulfoniloxi C1-6; un grupo ariloxisulfoniloxi C6-10 y similares.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo amino del "grupo amino opcionalmente protegido" para G incluyen aquellos mencionados más abajo.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxilo del "grupo hidroxilo opcionalmente protegido" para G 15 incluyen aquellos mencionados más abajo.
El compuesto (3) puede producirse sometiendo a halogenaci�n el compuesto (1) con a agente halogenante, de acuerdo a un procedimiento conocido per se (por ejemplo, el procedimiento que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course)", 4� edición, vol. 19, páginas 424 a 467) o un procedimiento análogo al mismo.
Los ejemplos del agente halogenante incluyen N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, yodo, dicloroyodato de 20 benciltrimetilamonio y similares.
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y similares; ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido f�rmico y similares; �teres tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico, éter terc-butil met�lico, éter 25 diisoprop�lico, 1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de terc-butilo y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares; hidrocarbonos tal como n-hexano, benceno, tolueno y similares; amidas tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; nitrilos tal como acetonitrilo,
propionitrilo y similares; sulf�xidos tal como dimetilsulf�xido y similares; sulfolano; hexametilfosforamida; agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad del agente halogenante que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (1).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 120�C, preferentemente -10�C a 100�C.
El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 24 horas, preferentemente 1 a 20 horas.
El compuesto (3-2) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (3) con el compuesto (3-1) en presencia de un reactivo de metal, de acuerdo a un procedimiento conocido per se (por ejemplo, el procedimiento que se describe en Synthesis, 2005, página 1706; Organic Letters, 2003, página 3843 o similar) o un procedimiento análogo al mismo.
Los ejemplos del reactivo de metal utilizado para esta reacción incluyen reactivos de paladio tal como acetato de paladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y similares; reactivos de cobre tal como yoduro de cobre(I), nitrato de (1,10-fenantrolin)bis(trifenilfosfina)cobre(I) y similares, y similares. Estos pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
El rendimiento de esta reacción puede mejorarse cuando se lleva a cabo en copresencia de una base. Los ejemplos de base incluyen hidr�xidos de metales alcalinos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidr�xidos de metales alcalinos térreos tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio y similares; carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; carbonatos hidrógeno de metales alcalinos tal como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; fosfatos de metales alcalinos tal como fosfato de potasio, fosfato de sodio y similares; alc�xidos C1-6 de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, eth�xido de sodio, terc-but�xido de potasio y similares; bases orgánicas tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, Nmetilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares, y similares.
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen aquellos ejemplificados en el procedimiento de producción mencionado más arriba del compuesto (3). Además, las bases orgánicas mencionadas más arriba tal como trietilamina, piridina y similares pueden utilizarse como disolvente.
La cantidad de compuesto (3-1) que debe utilizarse es generalmente 1 a 5 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (3).
La cantidad del reactivo de metal que debe utilizarse es generalmente 0,05 a 3 mol, preferentemente 0,1 a 1 mol, por 1 mol del compuesto (3).
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (3).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 140�C, preferentemente -10�C a 100�C.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del reactivo de metal que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 a 24 horas, preferentemente 1 a 20 horas.
Cuando G es un grupo amino protegido o un grupo hidroxi protegido, el compuesto (3-3) puede producirse sometiendo el compuesto (3-2) a desprotecci�n utilizada generalmente en la química de p�ptidos y similares (por ejemplo, un tratamiento ácido, un tratamiento alcalino, una reducción catalítica y similares), si se desea.
Cuando G es un grupo nitro, compuesto (3-3) puede producirse mediante la reducción del compuesto (3-2) con un agente reductor.
Los ejemplos del agente reductor incluyen metales tal como hierro, zinc, estaño y similares; sulfuros tal como ditonita de sodio y similares; y similares.
La cantidad del agente reductor que debe utilizarse se determina en forma apropiada dependiendo de la clase del agente reductor. Por ejemplo, la cantidad de metal que debe utilizarse es generalmente 1 a 20 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-2), y la cantidad de sulfuro que debe utilizarse es generalmente 1 a 20 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-2).
Esta reacción de reducción también puede llevarse a cabo por reacción de hidrogenación. En este caso, por ejemplo, se utiliza un catalizador tal como carbono de paladio, negro de paladio, di�xido de platino, níquel Raney, cobalto Raney, tricloruro de hierro y similares.
La cantidad de catalizador que debe utilizarse es generalmente 5 a 1000 % en peso, preferentemente aproximadamente 10 a 300 % en peso, con respecto al compuesto (3-2).
La reacción de hidrogenación también puede llevarse a cabo utilizando hidrógeno gaseoso o diversas fuentes de hidrógeno. Los ejemplos de fuente de hidrógeno incluyen ácido f�rmico, formato de amonio, formato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares.
La cantidad de fuente de hidrógeno que debe utilizarse es generalmente 1 a 100 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-2).
La reacción de reducción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; ácidos orgánicos tal como ácido f�rmico, ácido acético, ácido propi�nico, ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del agente reductor y catalizador que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas.
La temperatura de reacción es generalmente -20 a 120�C, preferentemente 0 a 80�C.
El compuesto (II) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (3-3) con el compuesto (19) o compuesto (20).
Cuando E es un grupo hidroxi, esta reacción se lleva a cabo de acuerdo a un procedimiento conocido per se, por ejemplo, el procedimiento que se describe en Synthesis, 1981, página 1, o un procedimiento análogo al mismo. Específicamente, esta reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de un compuesto de fósforo orgánico y un agente electrof�lico, en un disolvente que no afecta en forma adversa la reacción.
Los ejemplos del compuesto de fósforo orgánico incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina y similares.
Los ejemplos del agente electrof�lico incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarbonildipiperazina y similares.
La cantidad de compuesto de fósforo orgánico y agente electrof�lico que debe utilizarse es preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-3), respectivamente.
La cantidad de compuesto (19) o compuesto (20) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (3-3).
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tal como N,Ndimetilformamida y similares; sulf�xidos tal como dimetilsulf�xido y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La temperatura de reacción es generalmente -50 a 150�C, preferentemente -10 a 100�C.
El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
Cuando E es un grupo saliente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, de acuerdo a un procedimiento convencional.
Los ejemplos de base incluyen bases inorgánicas tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; aminas tal como piridina, trietilamina, N,Ndimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y similares; hidruros de metal tal como hidruro de potasio, hidruro de sodio y similares; alc�xidos de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido, terc-but�xido de potasio y similares; alquillitios tal como n-butillitio, terc-butillitio, metillitio y similares, y similares.
La cantidad de que debe utilizarse es preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-3).
La cantidad del compuesto (19) o compuesto (20) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (3-3).
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter diet�lico y similares; cetonas tal como acetona, 2-butanona y similares; hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida y similares; sulf�xidos tal como dimetilsulf�xido y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La temperatura de reacción es generalmente -50 a 150�C, preferentemente -10 a 100�C.
El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
El compuesto (II) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (3-3) con un agente alquilante.
Los ejemplos del agente alquilante incluyen análogos de diazometano tal como diazometano, trimetilsilildiazometano y similares; sulfato de dialquilo tal como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo y similares, y similares.
La cantidad de agente alquilante que debe utilizarse es preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-3).
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter diet�lico y similares; cetonas tal como acetona, 2-butanona y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares; hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida y similares; sulf�xidos tal como dimetilsulf�xido y similares; agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Cuando se utiliza un sulfato de dialquilo o similar, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base. Los ejemplos de base incluyen bases inorgánicas tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; aminas tal como piridina, trietilamina, N,Ndimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y similares; hidruros de metal tal como hidruro de potasio, hidruro de sodio y similares; alc�xidos de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido de sodio, terc-but�xido de potasio y similares; alquillitios tal como n-butillitio, terc-butillitio, metillitio y similares, y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (3-3).
La temperatura de reacción es generalmente -50 a 150�C, preferentemente -10 a 120�C.
El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 100 horas, preferentemente 1 a 60 horas.
El compuesto (1) utilizado como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo al procedimiento que se muestra en el Esquema de Reacción 8 mencionado más abajo, un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (3-1), compuesto (19) y compuesto (20) utilizados como materiales de partida para esta reacción pueden producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
Esquema de Reacción 3
en el que R11, R11', R13 y R14 son independientemente un átomo de hidrógeno, o el “sustituyente” mencionado más arriba para el anillo B; R12 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-10 5 opcionalmente sustituido; R15 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R16 y R17son independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, y un grupo alcoxi C1-6, o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino y un grupo alquilsulfonilo C1-6; y los otros
10 símbolos son como se define más arriba.
Los ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" para R12 o R15 incluyen aquellos similares al "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" para R2.
Los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido " para R12 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
15 El grupo cicloalquilo C3-10 mencionado más arriba est� opcionalmente condensado con un anillo de benceno para formar un grupo anular fusionado. Los ejemplos del grupo anular fusionado incluyen indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares. Además, el grupo cicloalquilo C3-10 mencionado más arriba contempla un grupo hidrocarburo reticulado tal como biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[3,2,2]nonilo, biciclo[3,3,1]nonilo, biciclo[4,2,1]nonilo, biciclo[4,3,1]decilo, adamantilo, norbornanilo y similares, y similares.
El "grupo cicloalquilo C3-10" del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido" para R12 opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles.
5 Los ejemplos del sustituyente incluyen
(1)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo);
(2)
un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, naftilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno,
(b) un grupo hidroxi, 10 (c) un grupo alcoxi C1-6, y
(d)
un átomo de halógeno;
(3)
un grupo heteroc�clico aromático (por ejemplo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, quinolilo, indolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
15 (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
un grupo hidroxi,
(c)
un grupo alcoxi C1-6, y
(d)
un átomo de halógeno;
(4)
un grupo heterociclo no aromático (por ejemplo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
20 piperazinilo, dioxolilo, dioxolanilo, 1,3-dihidro-2-benzofuranilo, tiazolidinilo, tiazolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
un grupo hidroxi,
(c) un grupo alcoxi C1-6, 25 (d) un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(e)
un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(f)
un grupo oxo, y
(g)
un átomo de halógeno;
(5)
un grupo amino opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
30 (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo),
(b)
un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(c)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d)
un grupo aril C6-14 -carbonilo (por ejemplo, benzoilo), 35 (e) un grupo aralquil C7-13-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo),
(f)
un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y un grupo aralquilo C7-13 (por ejemplo, bencilo),
(g)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo),
(h)
un grupo arilsulfonilo C6-14 (por ejemplo, bencenosulfonilo, 1-naphthalenesulfonilo, 2-naphthalenesulfonilo) 40 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(i)
un grupo aralquilsulfonilo C7-13 (por ejemplo, bencilsulfonilo)
(j)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-6,
(k)
un grupo heteroc�clico aromático (por ejemplo, triazolilo), y
(l)
un grupo heterociclo no aromático (por ejemplo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxidotetrahidrotiopiranilo, 1,15 dioxidotetrahidrotiopiranilo);
(6)
un grupo amidino;
(7)
un grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
(8)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
(9)
un grupo heterociclil-carbonilo aromático (por ejemplo, tienilcarbonilo, indolilcarbonilo) opcionalmente sustituido
10 por 1 a 3 grupos amino [los grupos amino est�n cada uno opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de un grupo alquilo C1-6 y un grupo heterociclil-sulfonilo aromático (por ejemplo, tienilsulfonilo)];
(10) un grupo heterociclil-carbonilo no aromático (por ejemplo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, 1-oxidotiomorfolinilcarbonilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, azetidinilcarbonil) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
15 (a) un grupo hidroxi,
(b)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos hidroxi,
(c)
un átomo de halógeno,
(d)
un grupo carboxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, 20 (f) un grupo amino, y
(g)
un grupo alquilsulfonilo C1-6;
(11)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
(12)
un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
25 (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo) y un grupo heteroc�clico aromático (por ejemplo, furilo),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo aralquilo C7-13 (por ejemplo, bencilo), 30 (d) un grupo alcoxi C1-6,
(e)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(f)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo),
(g)
un grupo heteroc�clico aromático (por ejemplo, triazolilo, tetrazolilo), y
(h)
un grupo heterociclo no aromático (por ejemplo, tetrahidropiranilo);
35 (13) un grupo tiocarbamoilo opcionalmente mono o disustituido por grupo/s alquilo C1-6 opcionalmente sustituido/s por 1 a 3 átomos de halógeno;
(14) un grupo sulfamoilo opcionalmente mono o disustituido por grupo/s alquilo C1-6 opcionalmente sustituido/s por 1 a 3 átomos de halógeno;
(15)
un grupo carboxi; 40 (16) un grupo hidroxi;
(17)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
un grupo carboxi,
(c)
un grupo alcoxi C1-6, y
(d)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo; 5 (18) un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, eteniloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
(19)
un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo, ciclohexiloxi) ;
(20)
un grupo aralquiloxi C7-13 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
(21)
un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi);
(22)
un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, terc-butilcarboniloxi); 10 (23) un grupo mercapto;
(24)
un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
un grupo arilo C6-14, y 15 (c) un grupo carboxi;
(25)
un grupo ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio);
(26)
un grupo heterociclil-tio aromático (por ejemplo, tetrazoliltio) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6;
(27)
un grupo sulfo; 20 (28) un grupo ciano;
(29)
un grupo azido;
(30)
un grupo nitro;
(31)
un grupo nitroso;
(32)
un átomo de halógeno; 25 (33) un grupo alquil sulfinilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfinilo);
(34)
un grupo cicloalquil C3-10-alquiloxi C1-6 (por ejemplo, ciclopropilmetiloxi);
(35)
un grupo alquilenodioxi C1-3;
(36)
un grupo heterociclil-carboniltio aromático (por ejemplo, indolilcarboniltio) opcionalmente sustituido por 1 a 3
grupos amino [los grupos amino est�n cada uno opcionalmente mono o disustituidos por sustituyente/s 30 seleccionados de un grupo alquilo C1-6 y un grupo heterociclil-sulfonilo aromático (por ejemplo, tienilsulfonilo)];
(37)
un grupo formilo;
(38)
un grupo heterociclil-oxi aromático (por ejemplo, pirimidiloxi, piraziniloxi);
(39)
un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi);
(40)
un grupo alquenil C2-6-carbonilo (por ejemplo, vinilcarbonilo);
35 (41) un grupo heterociclil-carboniloxi no aromático (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6;
(42)
un grupo di-terc-butilfenilsililoxi;
(43)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un átomo de halógeno,
(b)
un grupo carboxi,
(c)
un grupo hidroxi,
(d)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxi y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
5 (e) un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(f)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(g)
un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, terc-butilcarboniloxi),
(h)
un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
(i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxi, un 10 grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino y un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino y un grupo alquilsulfonilo C16,
(iii) un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo 15 C1-6, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y un grupo amino, y
(iv)
un grupo amino opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(i)
un grupo heteroc�clico aromático (por ejemplo, tienilo, tetrazolilo, imidazolilo, furilo, piridilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
20 (j) un grupo heterociclo no aromático (por ejemplo, tetrahidrofuranoilo, piperidino, piperazinilo, morfolinilo, dihidrooxadiazolilo, hexahidropirazinooxazinilo (por ejemplo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinilo), tiomorfolinilo, 1oxidotiomorfolinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquil C1-6-carbonilo y un grupo oxo,
(k) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
25 (i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo heterociclo no aromático (por ejemplo, morfolinilo), un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alquilsulfonilo C1-6, y
(ii)
un grupo cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo),
(l)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos carboxi,
(m) un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxi, un 30 grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo hidroxi y un grupo carbamoilo,
(n)
un grupo fosfono opcionalmente mono o disustituido por grupo/s alquilo C1-6,
(o)
un grupo heterociclil-carbonilo no aromático (por ejemplo, morfolinilcarbonilo),
(p)
un grupo heterociclil-carbonilo aromático (por ejemplo, tienilcarbonilo, indolilcarbonilo);
(q)
un grupo ciano, y
35 (r) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxi y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo;
(44) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, eluegoilo, 1-propenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno, 40 (b) un grupo carboxi,
(c)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, y
(d)
un grupo carbamoilo;
(45)
un grupo aralquilo C7-13 (por ejemplo, bencilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno,
(b)
un grupo hidroxi,
(c)
un grupo alcoxi C1-6, y
(d)
un átomo de halógeno;
y similares. Cuando se utilizan dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del "grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14" para R15 incluyen aquellos similares al "grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido" para R1.
El compuesto (I-B') puede producirse utilizando el compuesto (4) en tres etapas.
En la primera etapa, el compuesto (5) puede producirse sometiendo el compuesto (4) a una reacción de amidaci�n.
Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo a un procedimiento conocido per se, por ejemplo, (A) un procedimiento para someter el compuesto (4) o una sal del mismo y amoníaco o una sal del mismo a condensación directamente con un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida), o (B) un procedimiento para hacer reaccionar apropiadamente un derivado reactivo del grupo carboxi del compuesto (4) o una sal del mismo con amoníaco o una sal del mismo, y similares.
Los ejemplos del derivado reactivo del grupo carboxi del compuesto (4) incluyen
1) un haluro de ácido;
2) una azida de ácido;
3) un anh�drido de ácido mixto con un ácido (por ejemplo, fosfatos sustituidos tal como dialquilfosfato, fenilfosfato, difenilfosfato, dibencilfosfato, fosfato halogenado y similares; ácido de dialquilfosforoso; ácido sulforoso; ácido tiosulf�rico; ácido sulfúrico; ácidos sulf�nicos tal como ácido metanosulf�nico y similares; ácidos carbox�licos alif�ticos tal como ácido f�rmico, v acético, ácido propi�nico, ácido but�rico, ácido isobut�rico, ácido piv�lico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido tricloroac�tico y similares; ácido carbox�licos aromáticos tal como ácido benzoico y similares);
4) un anh�drido de ácido simétrico;
5) una amida activada con imidazol, imidazo 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol;
6) un éster activado tal como éster cianomet�lico, éster metoximet�lico, éster dimetiliminomet�lico, éster vin�lico, éster proparg�lico, éster p-nitrofen�lico, éster triclorofen�lico, éster pentaclorofen�lico, éster mesilfen�lico, éster fenilazofen�lico, feniltioester, éster p-nitrofen�lico, éster p-cres�lico, tio�ster carboximet�lico, éster piran�lico, éster pirid�lico, éster piperid�lico, éster de 8-quinoliltio y similares;
7) un éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo, N,N-dimetilhidroxiamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, Nhidroxisuccinimida, N-hidroxiphthalimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol);
y similares. Estos derivados reactivos se determinan apropiadamente de acuerdo a la clase del compuesto (4) que debe utilizarse.
Los ejemplos preferentes del sal de compuesto (4) o un derivado reactivo del grupo carboxi incluyen sales con una base, tal como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y similares), sales de metales alcalinos térreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio y similares), sales de amonio, sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N-dibenciletilenodiamina y similares) y similares.
Los ejemplos de amoníaco o una sal del mismo incluyen amoníaco acuoso, acetato de amonio, cloruro de amonio, complejo de 1-hidroxibenztriazol amoníaco y similares.
Cuando se utiliza un haluro de ácido como un derivado reactivo del grupo carboxi, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, en un disolvente que no afecta en forma adversa la reacción.
Los ejemplos de base incluyen metales alcalinos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidr�xidos de metales alcalinos térreos tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio y similares; carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; carbonatos hidrógeno de metales alcalinos tal como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; alc�xidos C1-6 de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido de sodio, terc-but�xido de potasio y similares; bases orgánicas tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, Nmetilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares; amidas de litio tal como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio y similares, y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (4).
5 Los ejemplos del disolvente que no afecta en forma adversa la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter diet�lico y similares; acetato de etilo, agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad de amoníaco o una sal del mismo que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 10 5 mol, por 1 mol del compuesto (4).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 100�C, preferentemente 0�C a 50�C.
El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
Cuando se utiliza un anh�drido de ácido mixto como derivado reactivo del grupo carboxi, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (4) con un clorocarbonato (por ejemplo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato
15 de etilo, clorocarbonato de isobutilo, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N,Ndimetilanilina, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), en un disolvente que no afecta en forma adversa la reacción, y luego haciendo reaccionar el compuesto resultante con un amoníaco o una sal del mismo.
La cantidad de clorocarbonato que debe utilizarse es generalmente 1 a 5 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol 20 del compuesto (4).
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (4).
La cantidad de amoníaco o una sal del mismo que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (4).
25 Los ejemplos del disolvente que no afecta en forma adversa la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter diet�lico y similares; acetato de etilo, agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 100�C.
30 El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas.
Cuando se utiliza el compuesto (4) en forma de un ácido libre o una sal del mismo, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de un agente de condensación convencional tal como a carbodiimida (por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida, N-ciclohexil-N'-(4dietilaminociclohexil)carbodiimida, N,N'-dietilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-etil-N'-(335 dimetilaminopropil)carbodiimida y similares), N,N'-carbonilbis(2-metilimidazol), un fosfato de trialquilo, un polifosfato (por ejemplo, polifosfato de etilo, polifosfato de isopropilo y similares), oxicloruro de fósforo, difenilfosforilazida, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, un haloformato de alquilo inferior (por ejemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo y similares), trifenilfosfina, N-hidroxibenzotriazol, 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1Hbenzotriazol, reactivo de Vilsmeier (preparado por la reacción de N,N'-dimetilformamida y cloruro de tionilo, fosgen,
40 cloroformato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo o similar), y similares.
La cantidad de agente de condensación que debe utilizarse es generalmente 1 a 5 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (4).
La cantidad de amoníaco o una sal del mismo que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (4).
45 Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, si se desea. Los ejemplos de base incluyen trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (4).
50 Los ejemplos del disolvente que no afecta en forma adversa la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter diet�lico y similares; acetato de etilo, agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 100�C, preferentemente 0�C a 60�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
5 Cuando se utiliza una azida de ácido, un anh�drido de ácido simétrico, una amida activada, un éster activado, un éster con el compuesto N-hidroxi, o similar como derivado reactivo del grupo carboxi, la reacción puede llevarse a cabo de acuerdo a un procedimiento conocido per se.
El compuesto (4) utilizado como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo al procedimiento que se muestra en el mencionado más abajo Esquema de Reacción 6, o un procedimiento análogo al
10 mismo.
En la segunda etapa, el compuesto (6) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (5) con un agente deshidratante.
Los ejemplos del agente deshidratante incluyen anh�drido acético, anh�drido trifluoroac�tico, pent�xido de dif�sforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida,
15 cloruro cian�rico y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, si se desea. Los ejemplos de base incluyen bases orgánicas tal como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares; bases inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, y similares.
Esta reacción se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos del disolvente
20 incluyen hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter diet�lico y similares; ésteres tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de terc-butilo y similares; amidas tal como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulf�xidos tal como dimetilsulf�xido y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
25 La cantidad de agente deshidratante y base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (5), respectivamente.
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 120�C, preferentemente -10�C a 100�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
En la tercera etapa, el compuesto (I-B') puede producirse a partir del compuesto (6).
30 Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (6) con el compuesto (7), de acuerdo al procedimiento que se describe en Eur. J. Med. Chem., 1993, volumen 28, página 29.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como 1,4-dioxano,
35 tetrahidrofurano, éter diet�lico, éter terc-butil met�lico, éter diisoprop�lico, 1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares; hidrocarbonos tal como n-hexano, benceno, tolueno y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
40 Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, si se desea. Los ejemplos del ácido incluyen ácidos de minerales tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos de Lewis tal como trihaluro de boro (por ejemplo, tricloruro de boro, trifluoruro de boro), tetrahaluro de titanio (por ejemplo, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio), haluro de aluminio (por ejemplo, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio) y similares; ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido f�rmico, ácido trifluoroac�tico y similares, y similares.
45 La cantidad del compuesto (7) y el ácido que debe utilizarse es generalmente 0,1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (6), respectivamente.
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 120�C, preferentemente 0�C a 100�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
El compuesto (7) utilizado como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo a un 50 procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (I-C) puede producirse utilizando compuesto (5) en dos etapas.
En la primera etapa, el compuesto (8) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (5) con pentafluoruro de difosforo o reactivo de Lawesson.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares; bases tal como piridina, N,N-dimetilanilina, y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad de pentasulfuro de difosforo o reactivo de Lawesson que debe utilizarse es generalmente 0,5 a 10 mol, preferentemente 0,5 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (5).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 140�C, preferentemente -10�C a 120�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
En la segunda etapa, el compuesto (I-C) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (8) con el compuesto
(9)
en presencia del compuesto (10). Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo al procedimiento que se describe en
J.
Org. Chem., 2002, vol. 67, página 4595.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad de compuesto (9) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 4 mol, por 1 mol del compuesto (8).
La cantidad de compuesto (10) que debe utilizarse es generalmente 0,1 a 10 mol, preferentemente 0,1 a 4 mol, por 1 mol del compuesto (8).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 140�C, preferentemente -10�C a 120�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
Los compuestos (9) y (10) utilizados como materiales de partida para esta reacción pueden producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (I-D) puede producirse sometiendo el compuesto (I-C) a una reacción de reducción.
Los ejemplos del agente reductor utilizado para esta reacción incluyen hidruros de metal tal como hidruro de aluminio, diisobutilhidruro de aluminio, hidruro de tributilesta�o y similares; compuestos del complejo de hidrógeno metal tal como hidruro de aluminio litio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de calcio y similares; complejos de borano tal como complejo de boranotetrahidrofurano, complejo de sulfuro de borano-dimetilo y similares; alquilboranos tal como thexilborano, disiamilborano y similares; diborano y similares.
La cantidad de agente reductor que debe utilizarse se determina en forma apropiada dependiendo de la clase del agente reductor. Por ejemplo, la cantidad del hidruro de metal o compuesto del complejo de hidrógeno metal que debe utilizarse es 0,25 a 10 mol, preferentemente 0,5 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (I-C), y la cantidad del complejo de borano, alquilborano o diborano que debe utilizarse es 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (I-C).
La reacción de reducción se lleva a cabo en forma ventajosa en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosf�rica y similares; ácidos orgánicos tal como ácido f�rmico, ácido acético, ácido propi�nico, ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del agente reductor que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20 a 120�C, preferentemente 0 a 80�C.
El compuesto (I-E) puede producirse sometiendo el compuesto (I-C) a una hidrólisis. La hidrólisis se lleva a cabo utilizando un ácido o una base de acuerdo a un procedimiento convencional.
Los ejemplos del ácido incluyen mineral ácidos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos de Lewis tal como tricloruro de boro, tribromuro de boro, tricloruro de aluminio, tribromuro de aluminio y similares; ácidos orgánicos tal como ácido trifluoroac�tico, ácido p-toluenosulf�nico y similares, y similares. El ácido de Lewis puede utilizarse en combinación con un tiol (por ejemplo, etanotiol) o un sulfuro (por ejemplo, dimetilsulfuro).
Los ejemplos de base incluyen hidr�xidos de metales alcalinos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y similares; carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; alc�xidos C1-6 de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido de sodio, terc-but�xido de potasio y similares; bases orgánicas tal como trietilamina, imidazol, formamidina y similares, y similares.
La cantidad de ácido o base que debe utilizarse es generalmente aproximadamente 0,5 a 10 mol, preferentemente aproximadamente 0,5 a 6 mol, por 1 mol del compuesto (I-C).
La hidrólisis se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; ácidos orgánicos tal como ácido f�rmico, ácido acético y similares; �teres tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; amidas tal como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares; cetonas tal como acetona, metil etil cetona y similares; sulf�xidos tal como sulf�xido de dimetilo y similares; agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
El tiempo de reacción es generalmente 10 min. a 60 horas, preferentemente 10 min. a 12 horas. La temperatura de reacción es generalmente -10 a 200�C, preferentemente 0 a 120�C.
El compuesto (I-F) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (I-E) o un derivado reactivo del grupo carboxi o una sal del mismo con el compuesto (11).
Los ejemplos del derivado reactivo del grupo carboxi del compuesto (I-E) incluyen aquellos ejemplificados en la reacción para producir el compuesto (5) a partir del compuesto (4) en el Esquema de Reacción 3.
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para producir el compuesto (5) a partir del compuesto (4) en el Esquema de Reacción 3.
La cantidad de compuesto (11) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (I-E)
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 100�C, preferentemente 0�C a 80�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
El compuesto (11) como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (2) puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 5
en la que cada símbolo es como se define más arriba.
El compuesto (2) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (4) o un derivado reactivo del grupo carboxi o una sal del mismo con el compuesto (17).
Los ejemplos del derivado reactivo del grupo carboxi compuesto (4) o una sal del mismo incluyen aquellos ejemplificados en la reacción para producir el compuesto (5) a partir del compuesto (4) en el Esquema de Reacción
3.
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para producir el compuesto (5) a partir del 5 compuesto (4) en el Esquema de Reacción 3. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, si se desea.
La cantidad de compuesto (17) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (4).
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del 10 compuesto (4).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 100�C, preferentemente 0�C a 80�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
El compuesto (17) como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
15 El compuesto (4) puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 6
en el que R21 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son como se define más arriba.
Los ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" para R21 incluyen aquellos similares al "grupo alquilo 20 C16 opcionalmente sustituido" para R2.
El compuesto (4) puede producirse utilizando el compuesto (18-A) o compuesto (18-B) como material de partida en dos etapas.
En la primera etapa, el compuesto (21) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (18-A) con el compuesto (19). Alternativamente, e compuesto (21) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto
5 (18-B) con el compuesto (20). Alternativamente, el compuesto (21) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (18-A) o compuesto (18-B) con un agente alquilante. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para producir el compuesto (I) a partir del compuesto (3-3) en el Esquema de Reacción 2.
En la segunda etapa, el compuesto (4) puede producirse sometiendo el compuesto (21) a hidrólisis.
Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para producir el compuesto (I-E) a partir del 10 compuesto (I-C) en el Esquema de Reacción 3.
Los compuestos (19) y (20) como materiales de partida para esta reacción pueden producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (18-A) o compuesto (18-B) como material de partida para esta reacción puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al siguiente procedimiento.
(Continúa en página siguiiente)
Esquema de Reacción 7
en el que H-X es un ácido de mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares, o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido f�rmico, ácido trifluoroac�tico y similares, y cada símbolo es como se define más arriba.
5 El compuesto (25) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (26) con el compuesto (27).
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y
10 similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La reacción puede promoverse utilizando un catalizador ácido. Los ejemplos de ácido catalizador incluyen ácidos de mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos de Lewis tal como trihaluro de boro (por ejemplo, tricloruro de boro, trifluoruro de boro), un tetrahaluro de titanio (por ejemplo, tetracloruro de titanio,
15 tetrabromuro de titanio), un haluro de aluminio (por ejemplo, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio) y similares; ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido f�rmico, ácido trifluoroac�tico y similares, y similares.
La cantidad de compuesto (27) y el catalizador ácido que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (26), respectivamente.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del compuesto (26), compuesto (27) y el catalizador ácido que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 5 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20 a 120�C, preferentemente 0 a 80�C.
El compuesto (25) también puede producirse sometiendo el compuesto (1) a la reacción de Japp-Klingemann [Org. Reactions, 1959, vol. 10, página 143; J. Chem. Soc., 1927, página 1].
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (23) que es producido haciendo reaccionar el compuesto (1) con un ácido (H-X) y nitrito de sodio de acuerdo a un procedimiento conocido per se) con el
10 compuesto (24) en presencia de una base.
Los ejemplos de base incluyen hidr�xidos de metales alcalinos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidr�xidos de metales alcalinos térreos tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio y similares; carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; carbonatos hidrógeno de metales alcalinos tal como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio
15 y similares; bases orgánicas tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, Nmetilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares, y similares.
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como 20 metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y similares; �teres tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico, éter difen�lico, terc-butil metil éter, éter diisoprop�lico, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno y similares; hidrocarbonos tal como n-hexano, benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; nitrilos tal como
25 acetonitrilo, propionitrilo y similares; agua y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad de compuesto (24) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (23).
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del 30 compuesto (23).
La cantidad de ácido (H-X) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (1).
La cantidad de nitrito de sodio que debe utilizarse es generalmente 1 a 5 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (1).
35 El tiempo de reacción es generalmente 1 hora a aproximadamente 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20�C a 120�C, preferentemente 0�C a 80�C.
El compuesto (18-C) puede producirse sometiendo el compuesto (25) al procedimiento de Fischer [Berichte, 1883, vol. 16, página 2241] .
Esta reacción se lleva a cabo calentando el compuesto (25) con un ácido.
40 Los ejemplos de ácido incluyen cloruro de zinc, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido acético, fluoruro de boro, ácido polifosf�rico, pent�xido de dif�sforo, ácido metanosulf�nico, ácido toluenosulf�nico y similares. Estos pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La cantidad de ácido que debe utilizarse es generalmente 0,1 a 10 mol, preferentemente 0,5 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (25).
45 Esta reacción preferentemente se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen aquellos ejemplificados en el procedimiento de producción del compuesto (25).
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del ácido que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 a 100 horas, preferentemente 1 a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente 0�C a
50 200�C, preferentemente 50�C a 190�C.
El compuesto (18-C) también puede producirse sometiendo el compuesto (28) al procedimiento de Reissert [Berichte, 1897, vol. 30, página 1030] en dos etapas.
En la primera etapa, el compuesto (30) se produce haciendo reaccionar el compuesto (28) con el compuesto (29) en presencia de una base. En la segunda etapa, el compuesto (18-C) es producido sometiendo el compuesto (30) a una reacción de reducción.
Los ejemplos del base que debe utilizarse en la primera etapa incluyen alc�xidos C1-6 de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido de sodio, et�xido de potasio, terc-but�xido de potasio y similares, y similares.
Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen aquellos ejemplificados en el procedimiento de producción del compuesto (25).
La cantidad de compuesto (29) y base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (28), respectivamente.
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 140�C, preferentemente -10�C a 110�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 a 15 horas.
En la segunda etapa, la reacción de reducción se lleva a cabo utilizando un agente reductor.
Los ejemplos del agente reductor incluyen metales tal como hierro, zinc, estaño y similares; sulfuros tal como ditionita de sodio y similares; y similares.
La cantidad de agente reductor que debe utilizarse se determina en forma apropiada dependiendo de la clase del agente reductor. Por ejemplo, la cantidad de metal que debe utilizarse es generalmente 1 a 20 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (30), y la cantidad de sulfuro que debe utilizarse es generalmente 1 a 20 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (30).
La reacción de reducción también puede llevarse a cabo por una reacción de hidrogenación. En este caso, por ejemplo, pueden utilizarse catalizadores tal como paladio carbono, negro de paladio, di�xido de platino, níquel Raney, cobalto Raney, tricloruro de hierro y similares.
La cantidad del catalizador que debe utilizarse es generalmente 5 a 1000 % en peso, preferentemente aproximadamente 10 a 300 % en peso, respecto del compuesto (30).
La reacción de hidrogenación también puede llevarse a cabo utilizando hidrógeno gaseoso o diversas fuentes de hidrógeno. Los ejemplos de la fuente de hidrógeno incluyen ácido f�rmico, formato de amonio, trietilformato de amonio, fosfiinato de sodio, hidrazina y similares.
La cantidad de fuente de hidrógeno que debe utilizarse es generalmente aproximadamente 1 a 100 mol, preferentemente aproximadamente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (30).
La reacción de reducción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; ácidos orgánicos tal como ácido f�rmico, ácido acético, ácido propi�nico, ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del agente reductor y catalizador que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 a 100 horas, preferentemente 1 a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20�C a 120�C, preferentemente 0�C a 80�C.
El compuesto (18-A) o compuesto (18-B) puede producirse sometiendo el compuesto (18-C) en el que G es un grupo amino protegido, un grupo sulfanilo protegido, o un grupo hidroxi protegido a desprotecci�n generalmente utilizada en la química de p�ptidos y similares, tal como un tratamiento ácido, un tratamiento alcalino, una reducción catalítica y similares, si se desea.
Los compuestos (24), (26), (27), (28) y (29) pueden producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (1) también puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento que se muestra en el siguiente Esquema de Reacción.
Esquema de Reacción 8
en la que Y es un átomo de halógeno; y los otros símbolos son como se define más arriba.
El compuesto (1) puede producirse utilizando el compuesto (31) como material de partida en dos etapas.
5 En la primera etapa, el compuesto (33) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (31) con el compuesto (32).
Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, si se desea.
Los ejemplos de base incluyen bases orgánicas tal como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares; bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de 10 sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y similares, y similares.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y
15 similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Cuando se utiliza una base, la cantidad de compuesto (32) y la base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (31), respectivamente.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del compuesto (31), compuesto (32) y la 20 base, el mismo es generalmente 0,5 a 100 horas, preferentemente 1 a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20�C a 120�C, preferentemente 0�C a 80�C.
En la segunda etapa, el compuesto (1) puede producirse sometiendo el compuesto (33) a una reacción de reducción.
La reacción de reducción se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para producir el compuesto (18-C) 25 a partir del compuesto (30) en el Esquema de Reacción 7.
Los compuestos (31) y (32) como materiales de partida para esta reacción pueden producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (17) también puede producirse, por ejemplo, de acuerdo al siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 9
en la que L2 es un grupo saliente, y los otros símbolos son como se define más arriba.
Los ejemplos del "grupo saliente" para L2 incluyen aquellos ejemplificados como E mencionado más arriba.
5 El compuesto (36) puede producirse a partir del compuesto (34) de acuerdo a un procedimiento conocido [J. Org. Chem. Soc., 1963, vol. 28, 1240 página; Tetrahedron, 2003, vol. 59, página 4979].
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (34) con el compuesto (35) y nitrometano en presencia de una base.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es
10 particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, 1,2
15 dicloroetano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Los ejemplos de base incluyen aminas tal como pirrolidina, piperazina, morfolina, etilenodiamina y similares, y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 0,01 a 10 mol, preferentemente 0,05 a 2 mol, por 1 mol 20 del compuesto (34).
La cantidad de compuesto (35) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (34).
La cantidad de nitrometano que debe utilizarse es generalmente 1 a 50 mol, preferentemente 1 a 10 mol, por 1 mol del compuesto (34).
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del compuesto (34), compuesto (35), el nitrometano y la base que debe utilizarse, el mismo es generalmente aproximadamente 0,5 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente 0�C a 200�C, preferentemente 25�C a 100�C.
5 El compuesto (36) también puede producirse a partir del compuesto (34) en tres etapas.
En la primera etapa, el compuesto (37) es producido sometiendo el compuesto (34) a la reacción de Henry [J. Org. Chem., 1963, vol. 28, página 1240; Synthesis, 1994, página 190; J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, página 3700] con nitrometano en presencia de una base.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es
10 particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares;
15 hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Los ejemplos de base incluyen alc�xidos C1-6 de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido de sodio, et�xido de potasio, terc-but�xido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 0,01 a 10 mol, preferentemente 0,05 a 2 mol, por 1 mol 20 del compuesto (34).
La cantidad de nitrometano que debe utilizarse es generalmente 1 a 50 mol, preferentemente 1 a 10 mol, por 1 mol del compuesto (34).
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del compuesto (34), el nitrometano y la base que debe utilizarse, el mismo es generalmente 0,5 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas. La
25 temperatura de reacción es generalmente 0�C a 200�C, preferentemente 25�C a 100�C.
En la segunda etapa, el compuesto (38) es producido sometiendo el compuesto (37) a una reacción de deshidrataci�n.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter 30 diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, 1,2dicloroetano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares; piridina y similares. Estos disolventes pueden
35 utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
La reacción de deshidrataci�n generalmente se lleva a cabo con un agente deshidratante. Los ejemplos del agente deshidratante incluyen agentes clorantes tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo y similares; agentes sulfonantes tal como cloruro de metanosulfonilo, anh�drido metanosulf�nico y similares; agentes acilantes tal como cloruro de acetilo, anh�drido acético, anh�drido trifluoroac�tico y similares, y similares.
40 La cantidad de agente deshidratante que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (37).
Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, si se desea. Los ejemplos de base incluyen metales alcalinos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidr�xidos de metales alcalinos térreos tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio y similares; carbonatos de metales alcalinos tal 45 como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; carbonatos hidrógeno de metales alcalinos tal como carbonato hidrógeno de sodio, carbonato hidrógeno de potasio y similares; alc�xidos C1-6 de metales alcalinos tal como met�xido de sodio, et�xido de sodio, terc-but�xido de potasio y similares; bases orgánicas tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno y similares; amidas de
50 litio tal como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio y similares, y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (37).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 200�C, preferentemente -10�C a 80�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 hora a 15 horas.
En la tercera etapa, el compuesto (36) es producido haciendo reaccionar el compuesto (38) con el compuesto (35) en presencia de una base.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como 5 metanol, etanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; nitrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo y similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
10 tricloroetileno y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Los ejemplos de base incluyen aquellos ejemplificados en la segunda etapa mencionada más arriba.
La cantidad de compuesto (35) que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 2 mol, por 1 mol del compuesto (38).
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente 0,05 a 10 mol, preferentemente 0,1 a 3 mol, por 1 mol del 15 compuesto (38).
La temperatura de reacción es generalmente -30�C a 100�C, preferentemente -10�C a 80�C. El tiempo de reacción es generalmente 0,5 a 20 horas, preferentemente 1 hora a 15 horas.
El compuesto (17-A) puede producirse sometiendo el compuesto (36) a una reacción de reducción.
La reacción de reducción se lleva a cabo, por ejemplo, utilizando un agente reductor. Los ejemplos del agente
20 reductor incluyen hidruros de metal tal como hidruro de aluminio, diisobutilhidruro de aluminio, hidruro de tributilesta�o y similares; compuestos del complejo de hidruro de metal tal como hidruro de aluminio litio, borohidruro de sodio y similares; complejos de borano tal como complejo borano-tetrahidrofurano, complejo de boranodimetilsulfuro y similares; alquilboranos tal como thexilborano, disiamilborano y similares; diborano; metales tal como zinc, aluminio, estaño, hierro y similares, y similares.
25 La cantidad de agente reductor que debe utilizarse se determina en forma apropiada de acuerdo a la clase del agente reductor. Por ejemplo, la cantidad de hidruro de metal o compuesto del complejo de hidruro de metal que debe utilizarse es generalmente 0,25 a 10 mol, preferentemente 0,5 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (36), la cantidad de complejo de borano, alquilborano o diborano que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (36), y la cantidad de metal que debe utilizarse es
30 generalmente 1 a 20 mol, preferentemente 1 a 5 mol, por 1 mol del compuesto (36).
La reacción de reducción preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-but�lico y similares; �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos
35 tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; ácidos orgánicos tal como ácido f�rmico, ácido acético, ácido propi�nico, ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del agente reductor que debe utilizarse, el
40 mismo es generalmente 0,5 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20 a 120�C, preferentemente 0 a 80�C.
Los compuestos (34) y (35) como materiales de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (17) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (40) con el compuesto (41) en presencia de 45 un ácido o una base, si se desea.
Los ejemplos del ácido incluyen mineral ácidos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido f�rmico, ácido trifluoroac�tico y similares, y similares.
Los ejemplos de base incluyen bases orgánicas tal como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares; bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de
50 sodio, carbonato de potasio y similares, y similares.
Esta reacción se lleva a cabo sin un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno,
tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Cuando se utiliza un ácido, la cantidad de compuesto (41) y el ácido que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (40), respectivamente.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del compuesto (40), compuesto (41) y el ácido, el mismo es generalmente 0,5 a 100 horas, preferentemente 1 a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20�C a 120�C, preferentemente 0�C a 80�C.
Cuando se utiliza una base, la cantidad de compuesto (41) y la base que debe utilizarse es generalmente 1 a 10 mol, preferentemente 1 a 3 mol, por 1 mol del compuesto (40), respectivamente.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del compuesto (40), compuesto (41) y la base que debe utilizarse, el mismo es generalmente 1 hora a 100 horas, preferentemente 1 hora a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -20 a 120�C, preferentemente 0 a 80�C.
El compuesto (41) como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo a un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (33) también puede producirse, por ejemplo, de acuerdo un procedimientos que se muestra en el siguiente Esquema 10.
Esquema de Reacción 10
en el que cada símbolo es como se define más arriba.
El compuesto (33) puede producirse a partir del compuesto (41) de la misma manera que en la reacción para producir el compuesto (I) a partir del compuesto (3-3) en el Esquema de Reacción 2, o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (41) utilizado como material de partida para esta reacción puede producirse de acuerdo un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
El compuesto (I-I) puede producirse, por ejemplo de acuerdo al procedimiento que se muestra en el Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 11
En el que M es un metal o un metal halogenado, cada uno de R23 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, de acuerdo con la reivindicación 1, y los otros símbolos son como se definen más arriba.
El compuesto (I-I) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (I-C) con el compuesto (43). Los ejemplos preferentes del compuesto (43) incluyen litios orgánicos tal como metillitio, n-butillitio, fenillitio y similares; reactivos de Grignard tal como bromuro de metilmagnesio, cloruro de metilmagnesiio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio y similares.
Esta reacción se lleva a cabo en forma ventajosa en un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reacción avance, y los ejemplos de los mismos incluyen �teres tal como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter difen�lico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y
5 similares; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, y similares. Estos disolventes pueden utilizarse en una mezcla en una relación apropiada.
Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase y cantidad del reactivo y disolvente que debe utilizarse, el mismo es generalmente 10 min. a 100 horas, preferentemente 30 min. a 50 horas. La temperatura de reacción es generalmente -70 a 100�C, preferentemente 0 a 80�C.
10 La cantidad de compuesto (43) que debe utilizarse es aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mol, preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mol, por 1 mol del compuesto (I-C).
En el producto resultante de reacción mencionado más arriba y compuesto (II), el grupo funcional en la molécula puede convertirse en un grupo funcional deseado por combinación de reacciones químicas conocidas per se. Los ejemplos de reacción química incluyen reacciones de oxidación, reacciones de reducción, reacciones de alquilaci�n,
15 hidrólisis, reacciones de aminaci�n, reacciones de amidaci�n, reacciones de esterificaci�n, reacciones de acoplamiento a arilo, desprotecci�n y similares.
En cada uno de los procedimientos mencionados más arriba, cuando el compuesto del material partida tiene un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo o un grupo mercapto como sustituyente, un grupo protector generalmente utilizado en la química de p�ptidos y similares puede introducirse en estos grupos, y el
20 compuesto objeto puede obtenerse eliminando el grupo protector según sea necesario después de la reacción.
Los ejemplos del grupo amino-protector incluyen un grupo formilo; un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo), un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), un grupo benzoilo, un grupo aralquil C7-13-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-13carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo tritilo, un grupo ftaloilo, un grupo
25 N,N-dimetilaminometileno, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Estos grupos est�n opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo carboxil-protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo aralquilo C7-20 (por ejemplo,
30 bencilo), un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Estos grupos est�n opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos de grupo hidroxi-protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-13 (por
35 ejemplo, bencilo), un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquil C7-13 carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo 2-tetrahidrofuranoilo, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo), un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), un grupo arilsulfonilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo
40 alcoxi C1-6 y un grupo nitro (por ejemplo, fenilsulfonilo, m-nitrofenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo), y similares. Estos grupos est�n opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo carbonil-protector incluyen un acetal cíclico (por ejemplo, 1,3-dioxano), un acetal no cíclico (por ejemplo, a di-alquilacetal C1-6) y similares.
45 Los ejemplos del grupo mercapto-protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquil C7-10 -carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo alquilamino C1-6-carbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo)
50 y similares. Estos grupos est�n opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
El compuesto (II) obtenido de acuerdo al procedimiento de producción mencionado más arriba puede aislarse y purificarse mediante un medio conocido, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción de disolvente, cristalización, recristalizaci�n, transferencia de fases, cromatograf�a y similares. Además,
55 diversos compuestos de partida utilizados en cada uno de los procedimientos de producción mencionados más arriba pueden aislarse y purificarse mediante un medio conocido como se menciona más arriba. Alternativamente, los compuestos de partida pueden ser utilizados directamente en la forma de una mezcla de reacción sin aislamiento como los materiales de partida de la siguiente etapa.
Para la producción del compuesto (II), cuando el compuesto de partida puede formar una sal, el compuesto se puede también utilizar en forma de una sal. Los ejemplos de sal incluyen aquellos similares a las sales del compuesto (II).
Cuando el compuesto (II) contiene un isómero óptico, un estereois�mero, un regiois�mero o un isómero de rotación,
5 estos est�n contemplados en el compuesto (II), y son obtenidos como un solo producto de acuerdo al procedimiento de síntesis y procedimiento de separación conocido per se. Por ejemplo, un isómero óptico y un isómero óptico resuelto a partir de este compuesto también est�n contemplados en el compuesto (II) .
El compuesto (II) puede estar en forma de un cristal.
Los cristales del compuesto (II) (en adelante abreviados como cristales de la presente invención) pueden producirse 10 por cristalización del compuesto (II) de acuerdo al procedimiento de cristalización conocido per se.
En la presente memoria descriptiva, el punto de fusión se refiere a aquel medido utilizando, por ejemplo, aparato de medición de punto de microfusi�n (Yanako, MP-500D o Buchi, B-545) o dispositivo de DSC (calorimetría diferencial de barrido) (SEIKO, EXSTAR6000) y similares.
En general, los puntos de fusión varían dependiendo de los aparatos de medición, condiciones de medición y
15 similares. Los cristales en la presente memoria descriptiva pueden mostrar un diferente punto de fusión descrito en la presente memoria descriptiva, siempre y cuando est� dentro del rango de error general.
Los cristales de la presente invención son superiores en las propiedades físico-químicas (por ejemplo, punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocin�tica (absorción, distribución,
20 metabolismo y excreci�n), expresión de eficacia), y son extremadamente útiles como agente farmacéutico.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos Experimentales y Ejemplos de Formulación, que no se deben interpretarse como limitantes. Además, la presente invención puede ser modificada sin apartarse del alcance de la invención.
25 El término "Temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos indica el rango en general de aproximadamente 10 �C a aproximadamente 35 �C. En cuanto a "%", el rendimiento se encuentra en % de mol/mol, el disolvente utilizado para cromatograf�a de columna est� en % en volumen y otro "%" est� en % en peso. El protón OH, protón NH etc en el espectro RMN de protón que no pudo ser confirmado debido a pico ancho no se incluyen en los datos.
30 Los otros símbolos utilizados en la presente memoria significan lo siguiente:
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto 35 spt: septeto
m: multiplete br: ancho brs: singlete ancho
J: constante de acoplamiento
40 Hz: Hertz CDCl3: cloroformo deuterado DMSO-d6: sulf�xido de dimetilo-d6 -1H-RMN: resonancia magnética nuclear de protones mp: punto de fusión
45 TFA: ácido trifluoroac�tico
MgSO4: sulfato de magnesio CO2 di�xido de carbono En lso siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, el espectro de n resonancia magnética nuclear (RMN) se
midi�n en las siguientes condiciones.
Herramientas de medición de RMN: Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300. En los siguientes Ejemplos, cromatograf�a de líquidos de alto desempeño (HPLC) – espectro en masa (LC-MS) se
midi� en las siguientes condiciones.
Herramientas de medición: Micromass Ltd., Quattro Micro y Agilent Technologies, Inc. HP1100, o Waters Corporation, MUX system (Micromass Ltd., ZQ) Columna: Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, 1,5 X 35 mm disolvente: SOLUCIÓN A; 5 mM acetato de amonio/2% acetonitrilo/agua, SOLUCIÓN B; 5 mM acetato de amonio/95% acetonitrilo/agua ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCIÓN A 100%), 2,00 min (SOLUCIÓN B 100%), 3,00 min (SOLUCIÓN B 100%),
3,01 min (SOLUCIÓN A 100%), 3,80 min (SOLUCIÓN A 100%) velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección: UV 220 nm procedimiento de ionizaci�n: ionizaci�n por Pulverización de Electrones: ESI en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, purificación por cromatograf�a preparativa de líquidos de alto
desempe�o (HPLC) se realizó en las siguientes condiciones. En el caso de un compuesto que tiene un grupo funcional básico, sin embargo, cuando se utiliza ácido trifluoroac�tico en esta operación, neutralización y similares puede ser necesario obtener un compuesto libre.
herramientas: Gilson, Inc., sistema de purificación de alto desempeño Columna: Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18
UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm disolvente: SOLUCIÓN A; 0,1% agua que contiene ácido trifluoroac�tico, SOLUCIÓN B; 0,1% acetonitrilo que contiene ácido trifluoroac�tico
ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 95/5), 1,10 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B=95/5), 5,00min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B=0/100), 6,40 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 0/100), 6,50 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 95/5).
Velocidad de flujo: 20 ml/min, detección: UV 220 nm Alternativamente, herramientas: sistema preparativo en masa Waters (Sistema de Purificación por UV) Columna: Develosil ODS-UG-10 disolvente: SOLUCIÓN A; 0,1% agua que contiene ácido trifluoroac�tico, SOLUCIÓN B; 0,1% acetonitrilo que
contiene ácido trifluoroac�tico ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 95/5), 1,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 95/5),
2,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 80/20), 5,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 5/95), 5,10 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 0/100), 7,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 100/0) Velocidad de flujo: 150 ml/min, detección: UV 220 nm En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, la cromatograf�a preparativa de líquidos de alto desempeño
(HPLC) para resolución quiral se realizó utilizando K-Prep fabricado por YMC Co., Ltd. y la cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC) se realizó utilizando MultiGram II fabricado por METTLER-TOLEDO K.K.
Ejemplo de referencia 1 2-(benciloxi)-4-fluoro-1-nitrobenceno
A una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (50,0 g), carbonato de potasio (44,0 g) y N,N-dimetilformamida (150 ml) se
5 a�adi� bromuro de bencilo (59,9 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentr� bajo presión reducida, se a�adi� agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El sólido obtenido se lav� con hexano para dar el compuesto del título (77,1 g, rendimiento 98%) como cristales amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) δ 5,23 (2 H, s), 6,64-6,79 (1 H, m), 6,83 (1 H, dd, J
10 = 10,2, 2,5 Hz), 7,28-7,57 (5 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz).
Ejemplo de referencia 2
2-(benciloxi)-4-[4-(metiltio)fenoxi]-1-nitrobenceno
Una mezcla de 2-(benciloxi)-4-fluoro-1-nitrobenceno (16,8 g), 4-metiltiofenol (10,0 g), carbonato de potasio (14,1 g) y
15 N,N-dimetilformamida (150 ml) se agit� a 80�C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentr� bajo presión reducida, se a�adi� agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El sólido obtenido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (23,2 g, rendimiento 93%) como un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido se recristaliz� a partir de etanol para dar cristales de
20 color amarillo pálido. punto de fusión 81-82�C.
Ejemplo de referencia 3
2-(benciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-nitrobenceno
2-(benciloxi)-4-[4-(metiltio)fenoxi]-1-nitrobenceno (10,3 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (200
25 ml)-metanol (100 ml)-agua (50 ml), se a�adi� OXONE (42,0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtr� para eliminar un sólido blanco, y el filtrado se concentr�. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El sólido obtenido se lav� con un disolvente mixto de éter diet�lico-hexano para dar el
30 compuesto del título (11,0 g, rendimiento 98%) como cristales amarillo pálido. punto de fusión 142-143�C.
Ejemplo de referencia 4 2-(benciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]anilina
Una mezcla de 2-(benciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-nitrobenceno (11,0 g), hierro en polvo (7,6 g), cloruro de
5 calcio (0,3 g), agua (30 ml) y etanol (120 ml) se agit� a 80�C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtr� a través de celite, y el filtrado se concentr�. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se cristaliz� a partir de tolueno, y el sólido obtenido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (9,3 g, rendimiento 92%) como cristales
10 de color marrón pálido. MS 370 (MH+) .
Ejemplo de referencia 5
2-({2-(benciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}hidrazono)propanoato de etilo
2-(benciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]anilina (43,8 g) se suspendió en un disolvente mixto de acetonitrilo (50 ml)
15 etanol (400 ml), y se a�adi� ácido clorhídrico concentrado (25 ml) a 10�C. Luego, se a�adi� etanol (100 ml). Nitrito de sodio (9,8 g) disuelto en agua (16 ml) se a�adi� en gotas a -5 a 0�C, y la mezcla se agit� a -5�C durante 30 minutos. Se a�adi� agua (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se a�adi� en gotas a una mezcla de 2-metil3-oxobutanoato de etilo (18,8 ml), hidróxido de potasio (85%, 23 g), agua (100 ml) y etanol (100 ml) durante 2 horas a -13�C a -11�C. La mezcla de reacción se agit� a -11�C durante 40 minutos, y el sólido naranja precipitado se
20 recolect� por filtración. El sólido obtenido se lav� con etanol y éter diet�lico para dar el compuesto del título (52,3 g, rendimiento 91%) como cristales naranjas. 1H RMN (CDCl3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,06 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,11 (2H, s), 6,67-6,77 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33-7,42 (5H, m), 7,62 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 6
25 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
�cido p-toluenosulf�nico monohidratado (16,1 g) se sometió a reflujo en tolueno durante 1,5 horas para eliminar agua por deshidrataci�n azeotr�pica. Esta solución se enfri� hasta 80�C, se a�adi� 2-({2-(benciloxi)-4-[4(metilsulfonil)fenoxi]fenil}hidrazono)propanoato de etilo (37,2 g), y la mezcla se agit� a 80�C durante 10 minutos. La 30 solución de reacción se lav� sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El
producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=5:95 a 50:50, relación en volumen), el sólido obtenido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (4,9 g, rendimiento 14%) como un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido se recristaliz� a partir de acetato de etilohexano para dar cristales de color amarillo pálido. punto de fusión 148-149�C.
Ejemplo de referencia 7
�cido 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,9 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-etanol (10 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10 ml), y la mezcla se
10 agit� a 50�C durante 45 minutos. Se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. Los cristales obtenidos se recolectaron por filtración, y se lavaron sucesivamente con agua y éter diet�lico para dar el compuesto del título (1,6 g, rendimiento 89%) como un sólido naranja pálido. El sólido naranja pálido se recristaliz� a partir de etanol-hexano para dar cristales de color naranja pálido. punto de fusión 232-233�C.
15 Ejemplo de referencia 8
7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (1,59 g), hidrocloruro de 1-[3(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (1,4 g), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (1,1 g) y N,N-dimetilformamida (40
20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolect� por filtración, y se lav� sucesivamente con agua, etanol y éter diet�lico para dar el compuesto del título (1,6 g, rendimiento 100%) como un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido se recristaliz� a partir de N,N-dimetilformamida-agua para dar cristales de color amarillo pálido. punto de fusión 251-252�C.
Ejemplo de referencia 9
25 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,40 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (5 ml)-etanol (5 ml), se a�adi� paladio-carbono al 10% (50% conteniendo agua, 0,80 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtr�, y
30 el filtrado se concentr� bajo presión reducida. El residuo se cristaliz� a partir de éter diet�lico, y el sólido obtenido se lav� con un disolvente mixto de éter diet�lico-hexano para dar el compuesto del título (0,31 g, rendimiento 96%) como un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido se recristaliz� a partir de etanol-hexano para dar cristales de color amarillo pálido. punto de fusión 197-198�C.
Ejemplo de referencia 10 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbonitrilo
A una mezcla de 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (840 mg), piridina (0,23 ml) y N,N
5 dimetilformamida (20 ml) se a�adi� en gotas cloruro de oxalilo (0,25 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 2 horas. Piridina (0,23 ml) y cloruro de oxalilo (0,25 ml) se añadieron sucesivamente, y la mezcla además se agit� durante 30 minutos. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr�
10 bajo presión reducida. El sólido obtenido se lav� con un disolvente mixto de éter diet�lico-hexano para dar el compuesto del título (660 mg, rendimiento 92%) como cristales amarillos. Los cristales amarillos obtenidos se recristalizaron a partir de etanol-hexano para dar cristales amarillos. punto de fusión 209-210�C.
Ejemplo de referencia 11
7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,39 g), 2-(bromometil)-6cloropiridina (840 mg), carbonato de potasio (1,02 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato
20 de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano=10:90 - 65:35, relación en volumen), y el sólido obtenido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento 54%) como cristales blancos. MS 501 (MH+) .
Ejemplo de referencia 12
25 ácido 7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,0 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-etanol (10 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. Se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta 30 temperatura ambiente, y se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. Los cristales obtenidos se recolectaron por filtración, y se lavaron sucesivamente con agua y éter diet�lico para dar el compuesto del título (840 mg, rendimiento 90%) como un sólido blanco. Los cristales
obtenidos se recristalizaron a partir de N,N-dimetilformamida-agua para dar cristales incoloros. punto de fusión 249250�C (descomposición). Ejemplo de referencia 13 7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (780 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (632 mg), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (502 mg) y N,N-dimetilformamida (30 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolect� por filtración, y se lav� sucesivamente con agua y éter diet�lico para dar
10 el compuesto del título (680 mg, rendimiento 90%) como un sólido blanco. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de N,N-dimetilformamida-agua para dar cristales incoloros. punto de fusión 259-260�C.
Ejemplo de referencia 14
7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
15 Una mezcla de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (100 mg), hidrocloruro de 2(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (50 mg), carbonato de potasio (83 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a 50�C durante 3 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en
20 columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=60:40 a 100:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (72 mg, rendimiento 57%) como un sólido blanco. El sólido blanco se recristaliz� a partir de acetato de etilohexano para dar cristales incoloros. punto de fusión 91-92�C.
Ejemplo de referencia 15
�cido 7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (100 mg) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (2 ml)-etanol (2 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. Se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó 30 con ácido clorhídrico 1M. Los cristales obtenidos se recolectaron por filtración, y se lavaron sucesivamente con agua y éter diet�lico para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento 86%) como un sólido blanco. El sólido blanco se
recristaliz� a partir de N,N-dimetilformamida-agua para dar cristales incoloros. punto de fusión 209-210�C. (descomposición). Ejemplo de referencia 16 7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (940 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (817 mg), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (648 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 14 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina
10 saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El sólido obtenido se lav� con un disolvente mixto de acetato de etilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (640 mg, rendimiento 68%) como un sólido amarillo pálido. MS 441 (MH+).
Ejemplo de referencia 17
5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (400 mg), tetrahidro-2H-piran-4ilmetanol (250 mg), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (540 mg), tributilfosfina (0,5 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agit� a 50�C durante 13 horas. Se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y el sólido precipitado se filtr�. El filtrado se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en
20 columna de gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano=3:97 - 45:55, relación en volumen) para dar el compuesto del título crudo (650 mg) como un aceite naranja. MS 474 (MH+).
Ejemplo de referencia 18
�cido 5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbox�lico
25 5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (3,5 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (30 ml)-etanol (30 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (15 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. Se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M, y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución
30 salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se cristaliz� a partir de un disolvente mixto de etanol-hexano-éter diet�lico. Los cristales incoloros obtenidos se recristalizaron a partir de acetona-hexano para dar el compuesto del título (1,1 g) como cristales incoloros. punto de fusión 256-258�C (descomposición).
Ejemplo de referencia 19
5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbox�lico (1,0 g), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (0,9 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,6 g) y N,Ndimetilformamida (15 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se a�adi� solución acuosa de 10 amoníaco al 28% (0,8 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se cristaliz� a partir de un disolvente mixto de etanol-éter diet�lico, y los cristales obtenidos se lavaron con éter diet�lico para dar el compuesto del título (0,8 g, rendimiento 83%) como
15 cristales incoloros. MS 445 (MH+).
Ejemplo de referencia 20
5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbonitrilo
5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxamida (250 mg) se disolvió en N,N
20 dimetilformamida (5 ml), se a�adi� cloruro cian�rico (311 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 1 hora. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=10:90 - 60:40, relación en volumen) para dar el compuesto del título (240 mg, rendimiento 100%)
25 como un sólido blanco. MS 445 (MH+).
Ejemplo de referencia 21
7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo Una mezcla de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,3 g), 1-{[di-tercbutil(fenil)silil]oxi}propan-2-ol (3,9 g), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,1 g), tributilfosfina (3,1 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agit� a 50�C durante 18 horas. Se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y el sólido blanco precipitado se filtr�. El filtrado se concentr�, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=0:100 a 30:70, relación en volumen) para dar el compuesto del título (2,4 g, rendimiento 57%) como un aceite naranja. MS 672 (MH+) .
Ejemplo de referencia 22
�cido 7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
10 7-(2-1[di-terc-butil(fenil)sililloxil-l-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,4 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-etanol (10 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. Se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agit� a 50�C durante 40 minutos. Se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1 ml) nuevamente, y la mezcla además se agit� a 50�C durante 30 minutos. Se permitió que la solución
15 de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M, y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento 83%) como un sólido amorfo rojo pálido. MS 644 (MH+) .
20 Ejemplo de referencia 23
7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
(2,0 g), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (1,19 g), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (943 25 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 9 horas. Se permitió que la solución de
reacci�n se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y
la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa
de ácido cítrico, agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo
presi�n reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de 30 etilo:hexano=30:70 - 70:30, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,37 g, rendimiento 69%) como un
aceite naranja. MS 643 (MH+) .
Ejemplo de referencia 24
[2-({7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)hidrazino](oxo)acetato de etilo
Una solución de hidrazina monohidratada (0,1 ml) en etanol (2 ml) se a�adi� en gotas a una solución de oxalato de dietilo (0,3 ml) en etanol (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se concentr� bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Una mezcla de ácido 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2carbox�lico (450 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (403 mg), 1-hidroxibenzotriazol (284 5 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos, se a�adi� el sólido blanco obtenido previamente, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80 - 90:10, relación en
10 volumen) para dar el compuesto del título (420 mg, rendimiento 83%) como un aceite naranja. MS 552 (MH+) .
Ejemplo de referencia 25
7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,0 g), tributilfosfina (2,6 ml), 1,1'
15 (azodicarbonil)dipiperidina (2,69 g), 2-propanol (0,81 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se agit� a 70�C durante 5,5 horas. Además, se añadieron tributilfosfina (0,7 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,7 g) a la mezcla. Después de agitar a 70�C durante 2 horas, la mezcla se enfri� hasta 0�C y se elimin� un precipitado por filtración. El filtrado se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano 1/99 a 40/60), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1/99 a 35/65, relación en
20 volumen) para dar el compuesto del título (1,87 g, 84%) como un sólido amorfo blanco. MS 418 (MH+) .
Ejemplo de referencia 26
�cido 7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,87 g) se disolvió en una mezcla de
25 tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml), y se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (9 ml) a la mezcla. Después de agitar a 60�C durante 1 hora, la mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se enfri� hasta 0�C y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (10 ml). La suspensión blanca resultante se filtr� para recolectar un precipitado blanco. El precipitado se disolvió en acetato de etilo y la solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� para dar el compuesto del título (1,81 g, 100%) como un sólido amorfo
30 blanco. MS 390 (MH+).
Ejemplo de referencia 27
7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (1,8 g), hidrocloruro de N-etil
35 N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,77 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,24 g) y N,N-dimetilformamida (45 ml) se agit� a 50�C durante 25 minutos. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente, y se a�adi� solución acuosa de hidróxido de amonio al 28% (1,3 ml) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se a�adi� agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80 a 100/0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,41g, 79%) como un sólido blanco. MS 389 (MH+) .
Ejemplo de referencia 28
7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbotioamida
A una solución de 7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (700 mg) en tetrahidrofurano (40 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (729 mg) y la mezcla se agit� a 60�C durante 40 minutos. La mezcla se
10 concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=5/95 a 50/50, relación en volumen) para dar el compuesto del título (857 mg, 100%) como un sólido amorfo amarillo. MS 405 (MH+).
Ejemplo de referencia 29
4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-1-nitrobenceno
Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (91,0 g), 2-iodopropano (103,4 g), carbonato de potasio (146 g) y N,Ndimetilformamida (600 ml) se agit� a 50�C durante 3,5 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y se a�adi� agua al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en
20 columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=0/100 a 30/70, relación en volumen) para dar el compuesto del título (75,4 g, 65%) como un aceite amarillo.
1H RMN (CDCl3) δ 1,42 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,63 (1H, spt, J = 6,1 Hz), 6,64-6,73 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 10,6, 2,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz) .
Ejemplo de referencia 30
25 3-(1-metiletoxi)-4-nitrofenol
A una solución de 4-fluoro-2-(1-metiletoxi)-1-nitrobenceno (20,34 g) en dimetilsulf�xido (150 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (68 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agit� a 60�C durante 3 horas. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente y se a�adi� ácido clorhídrico 6M (50 ml) a la mezcla. La mezcla se
30 extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se solidific� con hexano para dar el compuesto del título (14,94 g, 74%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCl3) δ 1,41 (6H, d, J = 6,1 Hz), 4,61 (1H, spt, J = 6,1 Hz), 5,54 (1H, brs), 6,40 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,1 Hz).
Ejemplo de referencia 31 2-[3-(1-metiletoxi)-4-nitrofenoxi]-5-(metilsulfonil)piridina
Una mezcla de 3-(1-metiletoxi)-4-nitrofenol (27,3 g), carbonato de cesio (90,4 g), 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina
5 (32,7 g) y N,N-dimetilformamida (250 ml) se agit� a 100�C durante 4 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y se a�adi� agua al residuo. La suspensión marrón resultante se filtr� para recolectar un sólido marrón. El sólido se lav� con etanol-hexano para dar el compuesto del título (38,82 g, 79%) como un sólido amarillo amarronado. MS 353 (MH+) .
Ejemplo de referencia 32
10 2-(1-metiletoxi)-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}anilina
Una mezcla de 2-[3-(1-metiletoxi)-4-nitrofenoxi]-5-(metilsulfonil)piridina (39,89 g), hierro en polvo (31 g), cloruro de calcio (1,3 g), etanol (400 ml) y agua (100 ml) se agit� a 80�C durante 3 horas. La mezcla se filtr� a través de celite y el filtrado se concentr� bajo presión reducida. Se añadieron agua y solución salina al residuo. La mezcla se extrajo
15 con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico-hexano para dar el compuesto del título (32 g, 88%) como un sólido amarronado. MS 323 (MH+) .
Ejemplo de referencia 33
2-{[2-(1-metiletoxi)-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}fenil]hidrazono}propanoato de etilo
A una suspensión de agitaci�n de 2-(1-metiletoxi)-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}anilina (32 g) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y etanol (100 ml) se a�adi� un ácido clorhídrico concentrado (30 ml) a 0�C. Después de enfriar hasta -5�C, se a�adi� en gotas una solución de nitrito de sodio (8,2 g) en agua (25 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura debajo de 0�C. La mezcla se agit� a -10 a -5�C durante 30 minutos. La mezcla se a�adi� a una mezcla
25 de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (15,7 ml), hidróxido de potasio (85%, 26 g), etanol (140 ml) y agua (140 ml) a -40 a -30�C durante 30 minutos. Después de agitar a -38�C durante 1 hora, la suspensión naranja resultante se filtr� para dar el compuesto del título como un sólido naranja húmedo. MS 434 (MH+) .
Ejemplo de referencia 34
7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo El sólido naranja obtenido en el Ejemplo de referencia 33 se disolvió en tolueno (180 ml) y la solución se sometió a reflujo durante 2 horas con eliminación azeotr�pica de agua. ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (37 g) se sometió a reflujo en tolueno (200 ml) durante 2 horas con eliminación azeotr�pica de agua, y la mezcla se enfri� hasta 90�C. La solución de tolueno preparada más arriba se a�adi� a la mezcla. La mezcla se agit� a 90�C durante
5 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se a�adi� solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=30/70 a 60/40, relación en volumen) para dar el compuesto del título (10,7 g, 26% del ejemplo de referencia 33) como un sólido amorfo amarillo. MS 419 (MH+).
10 Ejemplo de referencia 35
5-[3-(benciloxi)-4-nitrofenoxi]-2-(metilsulfonil)piridina
Una mezcla de 2-(benciloxi)-4-fluoro-1-nitrobenceno (21,0 g), 6-(metilsulfonil)piridin-3-ol (14,7 g) y carbonato de potasio (12,2 g) en N,N-dimetilformamida (130 ml) se agit� a 90�C durante 5 horas y luego a 60�C durante 15 horas.
15 La mezcla de reacción se concentr� y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4) se filtr�, y se concentr� para dar cristales de color amarillo claro, que se lavaron con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (28,0 g, 82%) como cristales de color amarillo pálido. MS 401 (MH+) .
Ejemplo de referencia 36
20 2-(benciloxi)-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}anilina
Una mezcla de 5-[3-(benciloxi)-4-nitrofenoxi]-2-(metilsulfonil)piridina (28,0 g), cloruro de calcio (0,78 g), hierro (polvo, 19,0 g), etanol (500 ml) y agua (110 ml) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfri� hasta 40�C y se filtr� a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentr� al vacío para eliminar etanol. El residuo se dividió
25 entre acetato de etilo y solución salina. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4) se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (26,0 g, 100%) como cristales de color marrón claro. MS 371 (MH+).
Ejemplo de referencia 37
2-amino-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenol
A una solución de 2-(benciloxi)-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}anilina (26 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (200 ml) y metanol (50 ml) se a�adi� paladio sobre carbono (5 g, 10 % en peso, húmedo), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtr� para eliminar el catalizador y el filtrado se concentr� bajo presión reducida. El aceite residual se solidific� con éter diet�lico, y el sólido se lav� con 35 acetato de etilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (17,28 g, 88%) como un sólido grisáceo. MS 281 (MH+).
Ejemplo de referencia 38 2-[(2-hidroxi-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una suspensión de agitaci�n de 2-amino-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenol (17,28 g) in etanol (150 ml) se a�adi� ácido clorhídrico concentrado (13,6 ml) a 0�C. Después de enfriar hasta -5�C, se a�adi� en gotas una solución de nitrito de sodio (5,1 g) en agua (20 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura debajo de -5�C. La mezcla se agit� a -10�C durante 20 minutos. La mezcla se a�adi� a una mezcla de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (9,8 ml), hidróxido de potasio (85%, 14,2 g), etanol (150 ml) y agua (150 ml) a -30 a -25�C. Después de agitar a 30�C durante 30 minutos, se a�adi� ácido clorhídrico 1M (110 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (21,1 g, 87%) como un sólido amarillo amarronado. MS 394 (MH+).
Ejemplo de referencia 39
2-[(2-[(metilsulfonil)oxi]-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una solución de 2-[(2-hidroxi-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (21,1 g) en piridina (220 ml) se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (5,0 ml) a 0�C. La mezcla se agit� a 0�C durante 2 horas, y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfri� hasta 0�C, y se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (5,0 ml) a la mezcla nuevamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se a�adi� agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, agua, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se solidific� con acetato de etilo-éter diet�lico, y el sólido resultante se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (20,0 g, 79%) como un sólido amarillo pálido. MS 472
(MH+).
Ejemplo de referencia 40
7-[(metilsulfonil)oxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se a�adi� ácido metanosulf�nico (13 ml) al reactivo de Eaton (19 g) a 80�C. Después de agitar a 80�C durante 20 minutos, se a�adi� tolueno (200 ml). Se a�adi� 2-[(2-[(metilsulfonil)oxi]-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (19 g) a la mezcla en 3 porciones. La mezcla se agit� a 80�C durante 40 minutos y se enfri� hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua y carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=5/95 a 50/50, relación en volumen) para dar el compuesto del título (7,8 g, 43%) como un sólido amorfo amarillo pálido. MS 455 (MH+).
Ejemplo de referencia 41
�cido 7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico 7-[(metilsulfonil)oxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,56 g) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (15 ml). Una solución de hidróxido de potasio (85%, 0,8 g) en agua (10 ml) se a�adi� a la mezcla a 0�C. Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agit� durante 13 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (14 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (0,93 g, 81%) como un sólido naranja pálido. MS 349 (MH+).
Ejemplo de referencia 42
7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (4,7 g) en una mezcla de metanol (30 ml) y tolueno (90 ml) se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (7,4 ml) a 0�C. La mezcla se agit� a 0�C durante 30 minutos, y se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (3,7 ml) a la mezcla. Después de agitar a 0�C durante 30 minutos, se a�adi� ácido
15 clorhídrico 1M (2 ml) a la mezcla para desactivar la reacción. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite amarillo residual se solidific� con acetato de etilo-éter diet�lico. El sólido resultante se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (3,6 g, 74%) como un sólido naranja pálido. MS 363 (MH+).
Ejemplo de referencia 43
20 7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1,1 g) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y metanol (5 ml). La mezcla se enfri� hasta 0�C, y se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (2 ml) a la mezcla. La mezcla se agit� a 0�C durante 30 minutos, y luego se 25 a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (0,5 ml) a la mezcla nuevamente. Después de agitar a 0�C durante 30 minutos, se a�adi� ácido clorhídrico 1M (1 ml) a la mezcla para desactivar la reacción. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se solidific� con éter diet�lico para dar el compuesto del título
30 (0,99 g, 88%) como un sólido naranja pálido. MS 377 (MH+).
Ejemplo de referencia 44
�cido 7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (0,99 g) se disolvió en una mezcla de
35 tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml). Se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 ml) y la mezcla se agit� a 50�C durante 45 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, y se a�adi� ácido clorhídrico 1M a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido amorfo residual se solidific� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (0,9 g, 95%) como un sólido amarillo pálido. MS 363
40 (MH+).
Ejemplo de referencia 45 7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (0,9 g), hidrocloruro de N-etil
5 N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,95 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,67 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) se agit� a 50�C durante 20 minutos. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente, y se a�adi� solución acuosa de hidróxido de amonio al 10% (2 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la solución amarilla resultante se filtr� para dar el compuesto del título (0,66 g, 74%) como un sólido amarillo. MS 362 (MH+).
10 Ejemplo de referencia 46
7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida
A una solución de 7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (0,66 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (0,89 g), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. Se añadieron
15 tetrahidrofurano (100 ml) y reactivo de Lawesson (0,42 g) a la mezcla. Después de agitar a 50�C durante 13 horas, la mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80 a 100/0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (0,68 g, 99%) como un sólido amorfo amarillo. MS 378 (MH+).
Ejemplo de referencia 47
20 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,2 g), tributilfosfina (1,6 ml), 1,1'(azodicarbonil)dipiperidina (1,7 g), 1,3-dimetoxipropan-2-ol (0,8 g) y tetrahidrofurano (20 ml) se agit� a 50�C durante 13 horas. Se añadieron tributilfosfina (0,82 ml), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,83 g) y 1,3-dimetoxipropan-2-ol 25 (0,4 g) a la mezcla nuevamente y la mezcla se agit� a 70�C durante 5 horas. Además, se añadieron tributilfosfina (1,64 ml), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,66 g) y 1,3-dimetoxipropan-2-ol (0,8 g) a la mezcla. Después de agitar a 70�C durante 3 horas, la mezcla se enfri� hasta 0�C y se eliminaron materiales insolubles por filtración. El filtrado se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=20/80 a 85/15, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,79 g, 84%) como un aceite
30 naranja. MS 463 (MH-).
Ejemplo de referencia 48
�cido 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
A una solución de 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1,79 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (15 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (15 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 30 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se lav� con éter diet�lico tres veces. Las capas de éter diet�lico se combinaron y se extrajeron con agua. Las capas acuosas se combinaron y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (15 ml) a la mezcla. La suspensión blanca resultante se filtr� para dar el compuesto del título (1,02 g, 69%) como un sólido naranja pálido. MS 451 (MH+).
Ejemplo de referencia 49
7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (1,02 g), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (868 mg), 1-hidroxibenzotriazol (612 mg) y N,Ndimetilformamida (20 ml) se agit� a 50�C durante 25 minutos. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente, y se a�adi� solución de hidróxido de amonio al 10% (3 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� para dar el compuesto del título (1,08 g, 100%) como un aceite naranja. MS 450 (MH+).
Ejemplo de referencia 50
7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida
A una solución de 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (1,0 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (1,0 g) y la mezcla se agit� a 50�C durante 45 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90 a 70/30, relación en volumen) para dar el compuesto del título (0,94 g, 90%) como un sólido amorfo amarillo. MS 466 (MH+).
Ejemplo de referencia 51
2-[3-(benciloxi)-4-nitrofenoxi]-5-(metilsulfonil)piridina
Una mezcla de 3-(benciloxi)-4-nitrofenol (31,4 g), 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (30,3 g), carbonato de cesio (83,6 g) y N,N-dimetilformamida (300 ml) se agit� a 100�C durante 3 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la suspensión marrón resultante se filtr� para dar el compuesto del título (45,6 g, 89%) como un sólido amarillo.
1H RMN (CDCl3) δ 3,11 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33-7,48 (5H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 52 2-(benciloxi)-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}anilina
Una mezcla de 2-[3-(benciloxi)-4-nitrofenoxi]-5-(metilsulfonil)piridina (45,56 g), hierro en polvo (31,7 g), cloruro de calcio (1,26 g), etanol (400 ml) y agua (100 ml) se agit� a 80�C durante 3,5 horas. La mezcla se filtr� a través de celite y el filtrado se concentr�. El sólido residual se lav� sucesivamente con agua, etanol, y éter diet�lico para dar el compuesto del título (46,31 g, 100%) como un sólido amarillo amarronado. MS 371 (MH+).
Ejemplo de referencia 53
2-amino-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}fenol
10 A una solución de 2-(benciloxi)-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}anilina (46 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (400 ml) y metanol (150 ml) se a�adi� paladio sobre carbono (7 g, 10 % en peso, húmedo), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtr� para eliminar el catalizador y el filtrado se concentr�. El sólido residual se lav� con metanol-éter diet�lico para dar el compuesto del título (26,91
15 g, 84%) como un sólido gris verdoso. MS 281 (MH+).
Ejemplo de referencia 54
2-[(2-hidroxi-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una suspensión de agitaci�n de 2-amino-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}fenol (27,68 g) en una mezcla de etanol
20 (150 ml) y acetonitrilo (20 ml) se a�adi� ácido clorhídrico concentrado (21,8 ml) a 0�C. Después de enfriar hasta -5�C, se a�adi� en gotas una solución de nitrito de sodio (8,18 g) en agua (20 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura debajo de -5�C. La mezcla se agit� a -10�C durante 30 minutos. La mezcla se a�adi� a una mezcla de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (15,7 ml), hidróxido de potasio (85%, 22,8 g), etanol (50 ml) y agua (150 ml) a -30 a 20�C. Después de agitar a -30�C durante 1 hora, se a�adi� ácido clorhídrico 1M (150 ml) a la mezcla. Se añadieron
25 agua y acetato de etilo. La suspensión marrón resultante se filtr� para dar el compuesto del título (17,9 g) como un sólido marrón. Además, el filtrado se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (15,3 g) como un sólido amarronado. Adicionalmente, el filtrado se concentr� y el sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (4,5 g) como un sólido
30 amarronado (total 37,7 g, 97%). MS 394 (MH+).
Ejemplo de referencia 55
2-[(2-[(metilsulfonil)oxi]-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una solución de 2-[(2-hidroxi-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}fenil)-hidrazono]propanoato de etilo (37,7 g) en 35 piridina (450 ml) se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (8,9 ml) a 0�C, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (8,9 ml) a la mezcla a 0�C nuevamente, y la mezcla se agit� a
temperatura ambiente durante 1 hora. Además, se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (8,9 ml) a la mezcla a 0�C, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, agua, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (37,05 g, 83%) como un sólido blancuzco. MS 472 (MH+).
Ejemplo de referencia 56
7-[(metilsulfonil)oxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
10 Se a�adi� ácido metanosulf�nico (24 ml) al reactivo de Eaton (36 g) a 90�C. Después de agitar a 90�C durante 1 hora, se a�adi� tolueno (200 ml) a la mezcla. Se a�adi� 2-[(2-[(metilsulfonil)oxi]-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (36,1 g) a la mezcla en 3 porciones. La mezcla se agit� a 90�C durante 50 minutos y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua y carbonato hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se
15 secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó dos veces por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80 a 75/25, relación en volumen) para dar un sólido amarillo. El sólido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (8,57 g, 25%) como un sólido amarillo pálido. MS 455 (MH+).
Ejemplo de referencia 57
20 ácido 7-hidroxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
7-[(metilsulfonil)oxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (11,74 g) se suspendió en una mezcla de tetrahidrofurano (300 ml) y etanol (150 ml). Se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 6,8 g) en agua (100 ml) a la mezcla a 0�C. Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agit�
25 durante 12 h. La mezcla se concentr� y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (130 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (8,39 g, 93%) como un sólido marrón. MS 349 (MH+).
Ejemplo de referencia 58
30 7-hidroxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una suspensión de ácido 7-hidroxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (8,71 g) en una mezcla de metanol (300 ml) y tolueno (300 ml) se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (12,5 ml) a 0�C, y la mezcla se agit� a 0�C durante 1,5 horas. Además se a�adi� solución de éter diet�lico 35 trimetilsilildiazometano 2M (10 ml) a la mezcla y la mezcla se agit� a 0�C durante 1 hora, que se repitió tres veces. y luego se a�adi� solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (5 ml) y la mezcla se agit� a 0�C durante 30 minutos, que se repitió dos veces. Para desactivar la reacción, se a�adi� ácido clorhídrico 1M (80 ml) a la mezcla. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para
40 dar el compuesto del título (8,25 g, 92%) como un sólido púrpura. MS 363 (MH+).
Ejemplo de referencia 59 7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 7-hidroxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (3,12 g) en una mezcla
5 de tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (5 ml) se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (4,3 ml) a 0�C. La mezcla se agit� a 0�C durante 1 hora, se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (8,0 mM) a la mezcla nuevamente, y la mezcla se agit� a 0�C durante 2,5 horas. Además, se a�adi� en gotas solución de éter diet�lico trimetilsilildiazometano 2M (4,0 mM) a la mezcla, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Para desactivar la reacción, se a�adi� ácido clorhídrico 6M (9 ml) a la mezcla.
10 Se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (2,78 g, 86%) como un sólido marrón. MS 377 (MH+).
Ejemplo de referencia 60
15 ácido 7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
A una solución de 7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (2,78 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (25 ml) y etanol (20 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (11 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 40 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (11 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
20 lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se solidific� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (2,18 g, 81%) como un sólido naranja pálido. MS 363 (MH+).
Ejemplo de referencia 61
7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (2,18 g), hidrocloruro de Netil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,3 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,6 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a 50�C durante 25 minutos. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente, y se a�adi� solución acuosa de hidróxido de amonio al 10% (3 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla
30 se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� para dar el compuesto del título (2,09 g, 96%) como un aceite naranja. MS 362 (MH+).
Ejemplo de referencia 62
7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida
A una solución de 7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (2,1 g) en tetrahidrofurano (400 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (2,3 g) y la mezcla se agit� a 60�C durante 50 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se solidific� con acetato de etilo y el
40 sólido resultante se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (2,06 g, 94%) como un sólido amarillo pálido. MS 378 (MH+).
Ejemplo de referencia 63 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-hidroxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (2,75 g), tributilfosfina (3,7
5 ml), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,8 g), 1,3-dimetoxipropan-2-ol (1,8 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agit� a 50�C durante 8 horas. Se añadieron Ttributilfosfina (1,9 ml), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,9 g) y 1,3-dimetoxipropan2-ol (0,9 g) a la mezcla nuevamente, y la mezcla se agit� a 50�C durante 8 horas. Además, se añadieron tributilfosfina (3,7 ml), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,8 g) y 1,3-dimetoxipropan-2-ol (1,8 g) a la mezcla. Después de agitar a 50�C durante 24 horas, la mezcla se enfri� hasta 0�C y se elimin� un precipitado por filtración. El filtrado
10 se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90 a 80/20, relación en volumen) dos veces, seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano 20/80 a 85/15) para dar el compuesto del título crudo (3,42 g) como un aceite amarillo. MS 465 (MH+).
Ejemplo de referencia 64
�cido 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
A una solución de 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (3,42 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (15 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (18 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se lav� con éter diet�lico. A la capa acuosa se a�adi� ácido clorhídrico 1M
20 (18,5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido amorfo residual se solidific� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (1,66 g) como un sólido amarillo pálido. MS 553 (MH+).
Ejemplo de referencia 65
7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (1,66 g), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminoproril)carbodiimida (1,4 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,0 g) y N,Ndimetilformamida (15 ml) se agit� a 50�C durante 30 minutos. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente, y se a�adi� solución de hidróxido de amonio al 25% (1,5 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente
30 durante 14 horas, la mezcla se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo/hexano=0/60/40 a 10/90/0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,66 g, 100%) como un sólido amorfo incoloro. MS 450 (MH+).
35 Ejemplo de referencia 66 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida
A una solución de 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (1,66
5 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (1,5 g), y la mezcla se agit� a 50�C durante 2 horas. Se a�adi� reactivo de Lawesson (0,5 g) a la mezcla nuevamente. Después de agitar a 50�C durante 1 hora, la mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la mezcla se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo/hexano=0/10/90 a 10/90/0, relación en
10 volumen) para dar el compuesto del título (1,69 g, 98%) como un sólido amorfo amarillo. MS 466 (MH+).
Ejemplo de referencia 67
7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se sometió a reflujo ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (11,8 g) en tolueno (200 ml) durante 2 horas con
15 eliminación azeotr�pica de agua. La mezcla se enfri� hasta 110�C y se a�adi� una solución de 2-[(2-metoxi-4-{[6(metoximetil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (11,58 g) en tolueno (50 ml). La mezcla se agit� a 110�C durante 5,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se a�adi� solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por
20 cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90 a 75/25), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=10/90 a 50/50, relación en volumen) para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (2,32 g, 21%) como un sólido amarillo. MS 357 (MH+).
Ejemplo de referencia 68
25 ácido 7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
A una solución de 7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,39 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (10 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, y se
30 a�adi� ácido clorhídrico 1M (10 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� para dar el compuesto del título (2,28 g, 100%) como un sólido amorfo amarillo pálido. MS 329 (MH+).
Ejemplo de referencia 69 7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (2,28 g), hidrocloruro de Netil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,66 g), 1-hidroxibenzotriazol (2,13 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos. Una solución de hidróxido de amonio al 25% (3 ml) se a�adi� a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15,5 horas, la mezcla se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se solidific� con acetato de etilo-éter diet�lico y el sólido resultante se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (1,65 g, 73%) como un sólido naranja pálido. MS 328 (MH+).
Ejemplo de referencia 70
7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida
A una solución de 7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (1,86 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (2,3 g), y la mezcla se agit� a 50�C durante 2 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la mezcla se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=30/70 a 90/10, relación en volumen) para dar el compuesto del título (2,04 g, 100%) como un sólido amorfo amarillo. MS 344 (MH+).
Ejemplo de referencia 71
7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,0 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadieron 1-metoxipropan-2-ol (1,04 ml), tributilfosfina (2,46 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,69 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. Luego se añadieron 1-metoxipropan-2-ol (0,5 ml), tributilfosfina (1,2 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,34 g) a la mezcla y la mezcla se agit� a 50�C durante toda la noche. La mezcla se concentr� al vacío. Se a�adi� acetato de etilo al residuo y se filtraron los materiales insolubles. El filtrado se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 6:4, relación en volumen) para dar el compuesto del título (2,08 g, 87%) como un aceite marrón. MS 448 (MH+).
Ejemplo de referencia 72
�cido 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
A una mezcla de 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,36 g), tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (7,9 ml). La mezcla se agit� a 50�C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10,5 ml). Todo se agit� a 50�C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se concentr� al vacío. El residuo se acidific� con ácido clorhídrico 1M. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla y se separ� la capa orgánica. La capa orgánica se lav� con agua, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se tritur� y se lav� con hexano para dar el compuesto del título (1,288 g, 58%) como un sólido rosa. El sólido se recristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar cristales blancos. Punto de fusión 135,9-137,4�C.
Ejemplo de referencia 73
7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
A una solución de ácido 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (1,072 g) en N,Ndimetilformamida (15 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,98 g) y sal de 1hidroxibenzotriazol amonio (0,788 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentr� al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución salina y agua, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar el compuesto del título (910 mg, 85%) como un sólido amorfo blanco. MS 419 (MH+).
Ejemplo de referencia 74
�cido 7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
Una mezcla de 7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (10,7 g), solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (50 ml), etanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se agit� a 50�C durante 2 horas. Se a�adi� ácido clorhídrico 1M (50 ml) a la mezcla y la mezcla se ajust� hasta pH=6 mediante solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y agua. Todo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío para dar el compuesto del título (6,35 g, 64%) como un sólido amorfo marrón. MS 391 (MH+).
Ejemplo de referencia 75
7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (4,0 g), 1hidroxibenzotriazol (2,07 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,93 g) y N,Ndimetilformamida (50 ml) se agit� a 50�C durante 30 minutos, y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. Se a�adi� una solución acuosa de hidróxido de amonio (10%, 10 ml) a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 12 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se cristaliz� a partir de éter diisoprop�lico-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,26 g, 57%) como cristales marrones. MS 390 (MH+).
Ejemplo de referencia 76 2-(metoximetil)-5-[3-(1-metiletoxi)-4-nitrofenoxi]piridina
Una mezcla de 6-(bromometil)piridin-3-il bencenosulfonato (60,0 g), met�xido de sodio (49,4 g) y metanol (800 ml)
5 se sometió a reflujo durante 20 horas, y luego se enfri� hasta 0�C. A la mezcla se a�adi� cloruro de hidrógeno en metanol (10%, 400 ml) a 0�C. Después de agitar a 0�C durante 15 minutos, la mezcla se concentr� al vacío. Se a�adi� tolueno al residuo y la mezcla se concentr� al vacío para eliminar metanol. Una mezcla de el residuo, 4fluoro-2-(1-metiletoxi)-1-nitrobenceno (36,4 g), carbonato de potasio (75,9 g) y N,N-dimetilformamida (300 ml) se agit� a 60�C durante 15 horas, y luego se concentr� al vacío. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con
10 acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 1:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (20,5 g, 35%) como un aceite amarillo. MS 319 (MH+).
Ejemplo de referencia 77
4-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-2-(1-metiletoxi)anilina
Una mezcla de 2-(metoximetil)-5-[3-(1-metiletoxi)-4-nitrofenoxilpiridina (20,5 g), hierro (polvo, 17,9 g), cloruro de calcio (710 mg), etanol (400 ml) y agua (100 ml) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se filtr� con celite. El filtrado se concentr� al vacío para eliminar etanol. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se
20 purificó por cromatograf�a en gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano = 5:95 a 1:3, relación en volumen) para dar el compuesto del título (13,77 g, 74%) como un aceite marrón. MS 289 (MH+).
Ejemplo de referencia 78
5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
25 A una mezcla de 4-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-2-(1-metiletoxi)anilina (13,7 g), etanol (200 ml) y acetonitrilo (20 ml) se a�adi� ácido clorhídrico concentrado (8,7 ml) a 0�C. Se a�adi� en gotas una solución de nitrito de sodio (3,93 g) en agua (10 ml) a la mezcla a 0-5�C. Todo se agit� a 5�C durante 30 minutos para dar una mezcla de diazonio. A una solución enfriada (-20�C) de hidróxido de potasio (85%, 9,4 g) en etanol (40 ml) y agua (40 ml) se a�adi� 2metil-3-oxobutanoato de etilo (7,53 g). La mezcla de diazonio preparada más arriba se a�adi� a la solución a -30 a
30 20�C durante un período de 15 minutos. Todo se agit� a -20�C durante 30 minutos. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 2:1, relación en volumen) para dar un aceite amarillo (9,45 g).
Una mezcla de ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (8,9 g) y tolueno (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas
35 con eliminación azeotr�pica de agua, y luego se enfri� hasta 90�C. Se a�adi� una solución del aceite amarillo que se describe más arriba (9,45 g) en tolueno (50 ml) a la mezcla a 90�C. Todo se agit� a 90�C durante 1 hora, y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. Una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio se a�adi� a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 1:1,
40 relación en volumen) para dar un aceite amarillo (4,10 g).
Una mezcla de ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (3,80 g) y tolueno (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas con eliminación azeotr�pica de agua, y luego se enfri� hasta 90�C. Se a�adi� una solución del aceite amarillo que se describe más arriba (4,0 g) en tolueno (15 ml) a la mezcla a 90�C. Todo se sometió a reflujo durante 24 horas, y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. Una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio se
5 a�adi� a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 2:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,32 g, 15%) como un aceite naranja. MS 385 (MH+).
Ejemplo de referencia 79
10 ácido 5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-carbox�lico
Una mezcla de 5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,65 g), solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1M (10 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato
15 de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío para dar el compuesto del título (1,43 g, 93%) como un sólido amorfo marrón. MS 357 (MH+).
Ejemplo de referencia 80
5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-carboxamida
20 Una mezcla de ácido 5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-carbox�lico (1,43 g), 1hidroxibenzotriazol (810 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,15 g) y N,Ndimetilformamida (50 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� una solución acuosa de hidróxido de amonio (25%, 5 ml) a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 4,5 días. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua,
25 solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se lav� con éter diisoprop�lico para dar el compuesto del título (1,05 g, 74%) como cristales de color marrón pálido. MS 356 (MH+).
Ejemplo de referencia 81
2-(metoximetil)-5-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)piridina
Una mezcla de bencenosulfonato de 6-(bromometil)piridin-3-ilo (40,7 g), met�xido de sodio (33,5 g) y metanol (600 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas, y luego se enfri� hasta 0�C. A la mezcla se a�adi� cloruro de hidrógeno en metanol (2M, 500 ml) a 0�C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentr� al vacío. Se a�adi� tolueno al residuo y la mezcla se concentr� al vacío para eliminar metanol. Una mezcla del 35 residuo, 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (21,2 g), carbonato de potasio (120 g) y N,N-dimetilformamida (800 ml) se agit� a 90�C durante 20 horas, y luego se concentr� al vacío. Se a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se cristaliz� a partir de acetato de etilo - hexano y el resultante se recolect� por filtración para dar 25,45 g del compuesto del título como cristales de color marrón pálido. Las aguas madres se concentraron al vacío y el residuo 40 se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 1:1, relación en volumen) para dar 1,70
g del compuesto del título como cristales amarillos. Total rendimiento 27,15 g (75%). Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar prismas amarillos. MS 291 (MH+). Ejemplo de referencia 82 2-metoxi-4-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}anilina
Una mezcla de 2-(metoximetil)-5-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)piridina (27,0 g), hierro (polvo, 25,9 g), cloruro de calcio (1,03 g), etanol (400 ml) y agua (100 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas. Luego se añadieron hierro (polvo, 12,9 g) y cloruro de calcio (1,03 g) a la mezcla, y todo se sometió a reflujo durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente y se filtr� con celite. El filtrado se concentr� al vacío para eliminar etanol. Se
10 a�adi� agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3 a 3:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (20,1 g, 83%) como un aceite marrón. MS 261 (MH+).
Ejemplo de referencia 83
15 2-[(2-metoxi-4-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una mezcla de 2-metoxi-4-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}anilina (20,1 g), etanol (300 ml) y acetonitrilo (30 ml) se a�adi� ácido clorhídrico concentrado (14,2 ml) a 5�C. Se a�adi� en gotas una solución de nitrito de sodio (6,39 g) en agua (20 ml) a la mezcla a 5�C. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se a�adi� a la
20 mezcla de hidróxido de potasio (85%, 15,2g), 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (12,2 g), etanol (60 ml) y agua (60 ml) a - 20 a -10�C durante un período de 15 min. Todo se agit� a -20�C durante 30 minutos. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:3 a 2:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (12,58 g, 44%) como un aceite marrón. MS 374 (MH+).
25 Ejemplo de referencia 84
7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de ácido p-toluenosulf�nico hidratado (1,03 g) y tolueno (15 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas con
eliminaci�n azeotr�pica de agua, y luego se enfri� hasta 90�C. Se a�adi� una solución de 2-[(2-metoxi-4-{[630 (metoximetil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (1,0 g) en tolueno (10 ml) a la mezcla a 90�C. Todo se
agit� a 90�C durante 1 hora, y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. Se a�adi� una solución acuosa de
carbonato hidrógeno de sodio a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con
soluci�n salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de
s�lice básica (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 2:1, relación en volumen) y luego por cromatograf�a en gel de sílice 35 (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 2:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (140 mg, 15%) como
cristales de color amarillo pálido. MS 357 (MH+).
Ejemplo de referencia 85 ácido 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
A una solución de 7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (2,5 g), tributilfosfina
5 (2,79 g) y 1-metoxipropan-2-ol (1,24 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se a�adi� 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,48 g) a 60�C. Todo se agit� a 60�C durante 1,5 horas y luego se concentr� al vacío. Se a�adi� éter diisoprop�lico al residuo y se eliminaron materiales insolubles por filtración. El filtrado se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 2:1, relación en volumen) y luego por cromatograf�a en gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 2:1, relación en volumen) para dar un aceite incoloro. Una
10 mezcla del aceite, solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se lav� con éter diet�lico. La capa orgánica se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio 1M. Las capas de agua se combinaron, se acidificaron mediante ácido clorhídrico 1M, y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se lav� con hexano para dar el compuesto del título (1,50 g, 52%) como
15 cristales incoloros. MS 421 (MH+).
Ejemplo de referencia 86
7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico (1,40 g), 1
20 hidroxibenzotriazol (670 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,95 g) y N,Ndimetilformamida (50 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución acuosa de hidróxido de amonio (25%, 5 ml) se a�adi� a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al
25 vacío. El residuo se lav� con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (1,35 g, 98%) como cristales incoloros. MS 420 (MH+).
Ejemplo de referencia 87
2-({2-hidroxi-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}hidrazono)propanoato de etilo
30 A una mezcla enfriada con hielo y agitada de 2-amino-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenol (4,3 g) y ácido clorhídrico concentrado (2,8 ml) en etanol (40 ml) y acetonitrilo (10 ml) se a�adi� una solución de nitrito de sodio (1,27 g) en agua (5 ml) a -5 a -10�C, y la mezcla se diluyó con agua (20 ml). Después de ser agitada a -5 a -10�C durante 30 minutos, la solución marrón claro resultante se a�adi� en gotas a una solución enfriada de hidróxido de potasio (85%, 3,05 g) y 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (2,44 ml) en etanol (30 ml) y agua (30 ml) a -10 a -20�C. Después de
35 ser agitada a -10 a -20�C durante 20 minutos, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El sólido marrón claro residual se lav� con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (5,81 g, 96%) como un sólido naranja claro. MS 391 (MH+).
Ejemplo de referencia 88 2-({2-[(metilsulfonil)oxi]-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}hidrazono)propanoato de etilo
A una solución enfriada con hielo y agitada de 2-({2-hidroxi-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}hidrazono)propanoato de
5 etilo (5,8 g) en piridina (60 ml) se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml), y la mezcla se agit� a 4�C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentr� al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a corta en gel de sílice (acetato de etilo) para dar cristales de color naranja claro, que
10 se lavaron con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (6,49 g, 93%) como cristales de color naranja claro. MS 471 (MH+).
Ejemplo de referencia 89
7-[(metilsulfonil)oxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
15 Una mezcla de ácido p-toluenosulf�nico hidratado (0,63 g) y tolueno (40 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas con eliminación azeotr�pica de agua, y luego se enfri� hasta 50�C. Se a�adi� 2-({2-[(metilsulfonil)oxi]-4-[4(metilsulfonil)fenoxi]fenil}hidrazono)propanoato de etilo (0,52 g) a la mezcla a 50�C. Después de agitar a 50�C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y carbonato hidrógeno de sodio acuoso. La capa orgánica se lav� sucesivamente con carbonato hidrógeno de sodio acuoso y solución salina, se secó
20 (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 35:65 a 45:55, relación en volumen) para dar el compuesto del título (235 mg, 46%) como cristales de color amarillo pálido. MS 452 (MH+).
Ejemplo de referencia 90
�cido 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
A una mezcla de 7-[(metilsulfonil)oxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,81 g), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 1,8 g) en agua (20 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr�
30 para dar un sólido marrón claro, que se lav� con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (2,12 g, 98%) como un sólido naranja claro.
1H RMN (DMSO-d6) δ 3,17 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 1,8, 6,9 Hz), 7,86 (2H, dd, J = 1,8, 6,9 Hz), 9,91 (1H, s).
Ejemplo de referencia 91 N-[2-(bencilsulfanil)-3,3-dimetoxipropil]-7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (2,1 g)
5 y 2-(bencilsulfanil)-3,3-dimetoxipropan-1-amina (2,9 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadieron 1hidroxibenzotriazol (1,1 g), y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,6 g). Después de ser agitada a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentr� al vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 35:65 a 60:40, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo claro, que se lavaron con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título
10 (1,73 g, 50%) como agujas de color amarillo pálido. MS 569 (MH+).
Ejemplo de referencia 92
N-[2-(bencilsulfanil)-3,3-dimetoxipropil]-7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
A una solución agitada de N-[2-(bencilsulfanil)-3,3-dimetoxipropil]-7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2
15 carboxamida (1,73 g), tributilfosfina (1,4 ml) y 1-metoxipropan-2-ol (0,59 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) se a�adi� 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,53 g) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La mezcla total se agit� a 50�C durante 4 horas, y se añadieron tributilfosfina (1,4 ml), 1-metoxipropan-2-ol (0,59 ml) y 1,1'(azodicarbonil)dipiperidina (1,53 g) a la misma. Después de ser agitada a 50�C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentr� al vacío. El residuo se diluyó con éter diet�lico y se eliminaron los materiales insolubles por
20 filtración y se lavaron con éter diet�lico. Los lavados y filtrado combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 35:65 a 60:40) para dar un aceite amarillo claro. El aceite se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 35:65 a 70:30, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,6 g,
25 82%) como un aceite amarillo pálido. MS 641 (MH+).
Ejemplo de referencia 93
2-(benciloxi)-3,4-difluoro-1-nitrobenceno Una mezcla de 2,3-difluoro-6-nitrofenol (15,1 g), bromuro de bencilo (10,8 ml) y carbonato de potasio (11,9 g) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentr� al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar el compuesto del título (22,1 g, 97%) como un sólido amarillo claro. MS 264 (MH+).
Ejemplo de referencia 94
5-[3-(benciloxi)-2-fluoro-4-nitrofenoxi]-2-(metilsulfonil)piridina
Una mezcla de 2-(benciloxi)-3,4-difluoro-1-nitrobenceno (7,65 g), 6-(metilsulfonil)piridin-3-ol (5,0 g) y carbonato de
10 potasio (4,4 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se agit� a 90�C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentr� al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 25:75 a 40:60, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo claro, que se lavaron con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (8,4 g, 69%) como cristales de
15 color amarillo pálido.
1H RMN (CDCl3) δ 3,25 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 5,1, 9,6 Hz), 7,32-7,48 (6H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,1, 9,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 95
2-(benciloxi)-3-fluoro-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}anilina
Una mezcla de 5-[3-(benciloxi)-2-fluoro-4-nitrofenoxi]-2-(metilsulfonil)piridina (8,4 g), hierro (polvo, 5,5 g), cloruro de calcio (0,24 g), etanol (200 ml) y agua (40 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente y se filtr� a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentr� al vacío para eliminar etanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución salina. La capa orgánica se lav� con solución salina, se
25 secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 20:80 a 40:60, relación en volumen) para dar el compuesto del título (5,5 g, 70%) como un aceite verde oscuro. MS 389 (MH+).
Ejemplo de referencia 96
6-amino-2-fluoro-3-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenol
Una mezcla de 2-(benciloxi)-3-fluoro-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}anilina (5,5 g), paladio sobre carbono al 10 % (que contiene 50% de agua, 1,6 g), tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (80 ml) se hidrogen� a temperatura ambiente durante 20 horas bajo presión de bal�n. El catalizador se elimin� por filtración y se lav� con tetrahidrofuranometanol. Los lavados y filtrado combinados se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La
35 solución se concentr� al vacío para dar el compuesto del título (4,2 g, 100%) como un sólido amorfo de color marrón claro. MS 299 (MH+).
Ejemplo de referencia 97 2-[(3-fluoro-2-hidroxi-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de 6-amino-2-fluoro-3-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenol (4,2 g) y ácido clorhídrico concentrado (2,6 ml) en etanol (40 ml) y agua (10 ml) se a�adi� en porciones una solución de nitrito de sodio (1,16 g) en agua (20 ml) a -10�C. Después de ser agitada a - 10�C durante 10 minutos, la solución se a�adi� en gotas a una solución enfriada de hidróxido de potasio (85%, 2,8 g) y 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (2,2 ml) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) debajo de -5�C. Después de ser agitada a -5 a -10�C durante 30 minutos, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El aceite marrón residual se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1 a 4:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (4,94 g, 85%) como prismas de color marrón claro. MS 412 (MH+).
Ejemplo de referencia 98
2-[(3-fluoro-2-[(metilsulfonil)oxi]-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo
A una solución enfriada con hielo y agitada de 2-[(3-fluoro-2-hidroxi-4-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (4,95 g) en piridina (50 ml) se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml), y la mezcla se agit� a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentr� al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El sólido marrón claro residual se lav� con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (5,4 g, 92%) como un sólido marrón pálido. MS 490 (MH+).
Ejemplo de referencia 99
6-fluoro-7-[(metilsulfonil)oxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (6,2 g) y tolueno (180 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora con eliminación azeotr�pica de agua, y luego se enfri� hasta 60�C. Se a�adi� 2-[(3-fluoro-2-[(metilsulfonil)oxi]-4-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}fenil)hidrazono]propanoato de etilo (5,4 g) a la mezcla a 60�C. Después de agitar a 60�C durante 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y carbonato hidrógeno de sodio acuoso. La capa orgánica se lav� sucesivamente con carbonato hidrógeno de sodio acuoso y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío para dar un sólido amarillo pálido.
Se a�adi� ácido metanosulf�nico (3,6 ml) al reactivo de Eaton (5,3 g) a 90�C, y la mezcla se agit� a 90�C durante 30 minutos, seguido por una adición de tolueno (30 ml). después de que la mezcla se agit� a 90�C durante 10 minutos, se a�adi� en porciones una suspensión del sólido amarillo pálido que se describe más arriba en tolueno (50 ml) a la mezcla. La mezcla se agit� a 90�C durante 2 horas y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y carbonato hidrógeno de sodio acuoso. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El aceite marrón residual se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 35:65 a 50:50, relación en volumen) para dar un sólido amarillo pálido, que se lav� con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (3,1 g, 62%) como cristales incoloros. MS 473 (MH+).
Ejemplo de referencia 100 ácido 6-fluoro-7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
A una mezcla de 6-fluoro-7-[(metilsulfonil)oxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (3,1 g), tetrahidrofurano (25 ml) y metanol (25 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 1,9 g) en agua (15 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se concentr� al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido rosa claro, que se lav� con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (2,52 g, 100%) como un sólido rosa claro. MS 365 (MH+).
Ejemplo de referencia 101
6-fluoro-7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido 6-fluoro-7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2carbox�lico (2,5 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadieron sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (1,25 g) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,57 g). Después de ser agitada a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� sucesivamente con carbonato hidrógeno de sodio acuoso y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido marrón claro, que se lav� con tetrahidrofurano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,55 g, 22%) como un sólido rosa claro. MS 366 (MH+).
Ejemplo de referencia 102
6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de 6-fluoro-7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (0,98 g), 2-metoxietanol (0,43 ml), tributilfosfina (1,24 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,35 g) en tetrahidrofurano (130 ml) se agit� a 50�C durante 6 horas bajo atmósfera de argón. A la mezcla se añadieron 2-metoxietanol (0,43 ml), tributilfosfina (1,24 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,35 g) y la mezcla se agit� a 50�C durante 15 horas bajo atmósfera de argón. Además, se añadieron 2-metoxietanol (0,43 ml), tributilfosfina (1,24 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,35 g) a la mezcla. Después de ser agitada a 50�C durante 18 horas bajo atmósfera de argón, la mezcla se concentr� al vacío. Se filtraron los materiales insolubles resultantes y el filtrado se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano = 30:70 a 100:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (0,61 g, 54%) como un sólido amorfo rosa pálido. MS 424 (MH+).
Ejemplo de referencia 103
6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida Una mezcla de 6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (0,61 g) y reactivo de Lawesson (0,61 g) en tetrahidrofurano (25 ml) se agit� a 55�C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 a 70:30, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo claro, que se lavaron con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (585 mg, 92%) como cristales de color amarillo claro. MS 440 (MH+).
Ejemplo de referencia 104
7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución enfriada con hielo y agitada de 7-hidroxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de
10 metilo (1,2 g) y carbonato de potasio (0,50 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml)-tetrahidrofurano (30 ml) se a�adi� yoduro de etilo (0,28 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas y luego a 55�C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentr� al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 25:75 a 40:60,
15 relación en volumen) para dar el compuesto del título (0,65 g, 50%) como cristales de color amarillo claro. MS 391 (MH+).
Ejemplo de referencia 105
�cido 7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
20 A una mezcla de 7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de metilo (0,65 g), tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 0,33 g) en agua (5 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (548 mg, 88%)
25 como cristales de color amarillo pálido. MS 377 (MH+).
Ejemplo de referencia 106
7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido 7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbox�lico
30 (0,54 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (0,33 g) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,42 g). Después de ser agitada a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con carbonato hidrógeno de sodio acuoso y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el
35 compuesto del título (441 mg, 82%) como cristales de color amarillo pálido. MS 376 (MH+).
Ejemplo de referencia 107
7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida Una mezcla de 7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (0,43 g) y reactivo de Lawesson (0,28 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se agit� a 55�C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentr� para dar un aceite amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (414 mg, 92%) como cristales de color amarillo claro. MS 392 (MH+).
Ejemplo de referencia 108
7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución enfriada con hielo y agitada de 7-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,08 g) en acetato de etilo (30 ml)-metanol (8 ml) se a�adi� trimetilsilildiazometano 2M (solución de éter diet�lico, 10 2,8 ml), y la mezcla se agit� a 4�C durante 2 horas, seguido por una adición de trimetilsilildiazometano 2M (solución de éter diet�lico, 2,8 ml). Después de ser agitada a 4�C durante 1 hora, la mezcla de reacción se desactiv� con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con carbonato hidrógeno de sodio acuoso y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (933 mg, 83%) como cristales de
15 color amarillo pálido. Punto de fusión 161-162�C.
Ejemplo de referencia 109
�cido 7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico
A una solución agitada de 7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,93 g) en
20 tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 0,50 g) en agua (10 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se concentr� al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido amorfo amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (783 mg, 91%) como cristales de color amarillo pálido. MS 362 (MH+).
25 Ejemplo de referencia 110
7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido 7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbox�lico (0,78 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (0,66 g) y hidrocloruro de 1-etil-3
30 (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,83 g). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 7 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con carbonato hidrógeno de sodio acuoso y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido amorfo amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (733 mg, 94%) como cristales de color amarillo pálido. MS 361 (MH+).
35 Ejemplo de referencia 111
7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbotioamida
Una mezcla de 7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (0,73 g) y reactivo de Lawesson (0,49 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se agit� a 55�C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentr� para dar un aceite 5
amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (691 mg, 91%) como prismas de color amarillo claro. MS 375 (MH+). Ejemplo 1 (2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (640 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se a�adi� reactivo de Lawesson (593 mg), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se cristaliz� a partir de un disolvente mixto de tetrahidrofurano-hexano. Los cristales amarillos obtenidos se lavaron con éter diisoprop�lico, y se secaron. Los cristales amarillos obtenidos se disolvieron en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (12 ml)-tolueno (20 ml), se añadieron 2-butinoato de etilo (0,49 ml) y tributilfosfina (0,42 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=5:95 a 55:45, relación en volumen) para dar el compuesto del título (529 mg, rendimiento 64%) como un sólido amorfo amarillo. MS 565 (MH+).
Ejemplo 2
2-(2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
(2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (470 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml), se a�adi� borohidruro de litio (100 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 13 horas. Se a�adi� ácido clorhídrico 1M a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=30:70 a 100:0, relación en volumen), y el aceite amarillo obtenido se cristaliz� a partir de etanol. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol para dar el compuesto del título (52 mg, rendimiento 12%) como cristales incoloros. punto de fusión 97-98�C. MS 523 (MH+).
Ejemplo 3
�cido (2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)ac�tico
(2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (1,0 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (6 ml)-etanol (6 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (6 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M, y se filtr�. El sólido obtenido se lav� sucesivamente con agua, etanol y éter diet�lico para dar el compuesto del título (640 mg,
rendimiento 67%) como un sólido naranja pálido. El sólido obtenido se recristaliz� a partir de etanol-hexano para dar cristales incoloros. punto de fusión 218-219�C. MS 537 (MH+). Ejemplo 4 2-(2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
Una mezcla de ácido (2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético (500 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (356 mg), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (283 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 14 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolect� por filtración, y se lav� sucesivamente con agua, etanol y éter
10 diet�lico. El sólido marrón obtenido se recristaliz� a partir de etanol para dar el compuesto del título (300 mg, rendimiento 60%) como cristales incoloros. punto de fusión 134-135�C. MS 536 (MH+).
Ejemplo 5
(2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
15 7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (630 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), se a�adi� reactivo de Lawesson (537 mg), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=10:90 - 50:50, relación en volumen). El sólido amarillo obtenido (680 mg) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-tolueno (20 ml), se añadieron 2-butinoato de etilo (0,34
20 ml) y tributilfosfina (0,49 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=10:90 a 50:50, relación en volumen) para dar el compuesto del título (640 mg, rendimiento 81%) como un aceite amarillo. MS 600 (MH+).
Ejemplo 6
25 2-(2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
(2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (400 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml), se a�adi� borohidruro de litio (43 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 17 horas. Se a�adi� ácido clorhídrico 1M a la mezcla de reacción, y 30 la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=40:60 a 100:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (75 mg, rendimiento 20%) como un sólido amorfo. El sólido amorfo se cristaliz� a partir de éter diet�lico para dar cristales de
35 color amarillo pálido. punto de fusión 93-94�C. MS 558 (MH+).
Ejemplo 7 ácido (2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)ac�tico
(2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (250 mg) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (6 ml)-etanol (8 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. La mezcla de reacción se filtr�, y el sólido obtenido se lav� sucesivamente con agua y éter diet�lico para dar el compuesto del título (240 mg, rendimiento 100%) como un sólido amarillo. El sólido amarillo obtenido se recristaliz� a partir de etanol para dar cristales de color amarillo pálido. punto de fusión 175-176�C. MS 572 (MH+).
Ejemplo 8
2-(2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
Una mezcla de ácido (2-{7-[(6-cloropiridin-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acético (180 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (161 mg), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (128 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15,5 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolect� por filtración, y se lav� sucesivamente con agua, etanol y éter diet�lico. El sólido marrón obtenido se recristaliz� a partir de etanol para dar el compuesto del título (115 mg, rendimiento 64%) como cristales incoloros. punto de fusión 147-148�C. MS 571 (MH+).
Ejemplo 9
(2-{7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (940 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), se a�adi� reactivo de Lawesson (1,36 g), y la mezcla se agit� a 50�C durante 13 horas. El sólido blanco en la mezcla se recolect� por filtración, y se suspendió en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadieron 2butinoato de etilo (0,5 ml) y tributilfosfina (0,7 ml), y la mezcla se agit� a 60�C durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol:acetato de etilo:hexano=0:50:50 a 20:80:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (53 mg) como un producto crudo de aceite naranja. Por otro lado, el filtrado obtenido previamente se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (20 ml)-tolueno (15 ml). Se añadieron 2-butinoato de etilo (0,5 ml) y tributilfosfina (0,7 ml), y la mezcla se agit� a 60�C durante 30 minutos. Se añadieron nuevamente 2-butinoato de etilo (1,4 ml) y tributilfosfina (2,0 ml) a la solución de reacción, y la mezcla además se agit� a 60�C durante 1 hora. Se a�adi� nuevamente 2-butinoato de etilo (1,0 ml) y tributilfosfina (1,5 ml), y la mezcla además se agit� a 60�C durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol:acetato de etilo:hexano=0:50:50 a 20:80:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1 g) como un producto crudo de aceite naranja. MS 569 (MH+). El producto crudo obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin una purificación adicional.
Ejemplo 10
�cido (2-{7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético
(2-{7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de
10 etilo (1 g) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-etanol (10 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. La mezcla se lav� con acetato de etilo, y la capa acuosa se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� etanol al residuo, y la sustancia insoluble se filtr�. El filtrado se concentr�, y el sólido amarillo obtenido se recristaliz� a partir
15 de etanol para dar el compuesto del título (170 mg) como cristales amarillos. MS 541 (MH+).
Ejemplo 11
2-(2-{7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
Una mezcla de ácido (2-{7-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3
20 tiazol-5-il)acético (210 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (150 mg), sal de 1hidroxibenzotriazol amonio (118 mg) y N,N-dimetilformamida se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se lav� con éter diisoprop�lico. Se a�adi� cloruro de sodio a la capa acuosa para dar una solución saturada, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo
25 presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol:acetato de etilo=0:100 a 25:75, relación en volumen), y el sólido amorfo obtenido se cristaliz� a partir de éter diet�lico para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento 24%) como cristales incoloros. punto de fusión 130-131�C. MS 540 (MH+).
Ejemplo 12
30 (2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetato de etilo
7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (1,37 g) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml), se a�adi� reactivo de Lawesson (1,05 g), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:99 - 40:60, relación en volumen) para dar un aceite amarillo (1,3 g). El aceite amarillo se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (20 ml)-tolueno (20 ml), se añadieron 2-butinoato de etilo (0,6 ml) y tributilfosfina (0,7 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 50 minutos. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=5:95 a 40:60, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento 62%) como un aceite amarillo. MS 771 (MH+).
Ejemplo 13
2-(2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)etanol
(2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetato de etilo (500 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se a�adi� borohidruro de litio (21 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 1 hora. Se a�adi� borohidruro de litio (28 mg) nuevamente a la solución de reacción, y la mezcla además se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego a 50�C durante 7 horas. Se a�adi� ácido clorhídrico 1M a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80 a 70:30, relación en volumen) para dar el compuesto del título (123 mg, rendimiento 55%) como un aceite amarillo. MS 729 (MH+).
Ejemplo 14
�cido (2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acético
(2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetato de etilo (480 mg) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-etanol (10 ml), se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (7 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. El sólido precipitado se recolect� por filtración para dar el compuesto del título (320 mg, rendimiento 70%) como un sólido amarillo. MS 743 (MH+).
Ejemplo 15
2-(2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetamida
5 Una mezcla de ácido (2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético (320 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (165 mg), sal de 1hidroxibenzotriazol amonio (131 mg) y N,N-dimetilformamida (8 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas. Se a�adi� agua a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo
10 presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano=30:70 a 100:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (262 mg, rendimiento 55%) como un aceite naranja. MS 742 (MH+).
Ejemplo 16
2-({2-[5-(2-hidroxietil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-7-il}oxi)propan-1-ol
2-(2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)etanol (270 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se a�adi� fluoruro de tetrabutilamonio (0,6 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas. Solución acuosa saturada de cloruro de amonio se a�adi� a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav�
20 sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol:acetato de etilo:hexano=0:20:80 a 5:95:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (117 mg, rendimiento 65%) como un sólido blanco. El sólido blanco obtenido se recristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales incoloros. punto de fusión 165-169�C. MS 491
25 (MH+).
Ejemplo 17
2-(2-{7-(2-hidroxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
2-(2-{7-(2-{[di-terc-butil(fenil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5
30 il)acetamida (262 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se a�adi� fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a
35 cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol:acetato de etilo=0:100 a 10:90, relación en volumen) para dar el compuesto del título (144 mg, rendimiento 81%) como un sólido blanco. El sólido blanco obtenido se recristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar cristales incoloros. punto de fusión 137-142�C. MS 504 (MH+).
Ejemplo 18 (2-{5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxamida (500 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se a�adi� reactivo de Lawesson (455 mg), y la mezcla se agit� a 50�C durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80 a 70:30, relación en volumen) para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo obtenido se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml)-tolueno (15 ml), se añadieron 2-butinoato de etilo (0,26 ml) y tributilfosfina (0,30 ml), y la mezcla se agit� a 50�C durante 2,5 horas. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida, y el residuo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=10:90 a 100:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (310 mg, rendimiento 48%) como un aceite naranja. MS 573 (MH+).
Ejemplo 19
2-(2-{5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
(2-{5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (310 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se a�adi� borohidruro de litio (24 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y luego a 50�C durante 2,5 horas. Se a�adi� borohidruro de litio (24 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agit� a 50�C durante 30 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80 a 100:0, relación en volumen), y el sólido amorfo obtenido se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (123 mg, rendimiento 55%) como un sólido amarillo pálido. punto de fusión 104-105�C. MS 531 (MH+).
Ejemplo 20 (comparativo)
5-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo
[2-({7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}carbonil)hidrazino] (oxo) acetato de etilo (420 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se a�adi� reactivo de Lawesson (308 mg), y la mezcla se agit� a 50�C durante 5 horas. Se a�adi� reactivo de Lawesson (300 mg) nuevamente a la solución de reacción, y la mezcla además se agit� a 50�C durante 1 hora. La solución de reacción se concentr� bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=10:90 - 40:60, relación en volumen), y el aceite amarillo obtenido se cristaliz� a partir de metanol para dar el compuesto del título (310 mg, rendimiento 74%) como
cristales amarillo pálido. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales de color amarillo pálido. punto de fusión 194-195�C. MS 550 (MH+). Ejemplo 21 (comparativo) (5-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanol
5-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (230 mg) se disolvió en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (8 ml)-metanol (2 ml), se a�adi� borohidruro de sodio (32 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agit� durante 40 minutos. Se añadieron Agua y ácido clorhídrico 1M a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� 10 sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr�, y se concentr� bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=10:90 a 90:10, relación en volumen) para dar el compuesto del título (220 mg, rendimiento 100%) como un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido obtenido se recristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales de color amarillo pálido. punto de fusión 159
15 160�C. MS 508 (MH+).
Ejemplo 22 (comparativo)
2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbotioamida (280 mg), sal pot�sica de 2-cloro-3
20 oxopropanoato de etilo (234 mg), ácido acético (0,5 ml) y N,N-dimetilacetamida (5 ml) se agit� a 100�C durante 4 horas. Se añadieron nuevamente sal pot�sica de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (234 mg) y ácido acético (0,5 ml), y la mezcla se agit� a 100�C durante 3 horas. Además, se añadieron sal pot�sica de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (234 mg) y ácido acético (0,5 ml) y la mezcla se agit� a 100�C durante 7 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de
25 carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=5/95 a 50/50, relación en volumen) para dar el compuesto del título (242 mg, rendimiento crudo 71%) como un sólido amarillo. MS 549 (MH+).
Ejemplo 23 (comparativo)
30 (2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-1,3-tiazol-5-il)metanol
A una solución de 2-{7-(benciloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (242 mg) en tetrahidrofurano (25 ml) se a�adi� hidruro de aluminio litio (50 mg) a 0�C. Después de que la mezcla se agit� a 0�C 5
durante 30 minutos, se a�adi� en gotas etanol hasta que no se generara hidrógeno. Se a�adi� una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla y la solución amarilla resultante se filtr� a través de celite. El filtrado se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80 a 100/0, relación en volumen) para dar cristales amarillos. Los cristales se recristalizaron a partir de etanol-acetato de etilo para dar cristales amarillos. Se purificaron los cristales por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80 a 90/10, relación en volumen) para dar cristales amarillos. Los cristales se recristalizaron a partir de etanol-hexano para dar el compuesto del título (52 mg, 23%) como cristales amarillos. MS 507 (MH+). Punto de fusión 125-126�C.
Ejemplo 24
(2-{7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
Una mezcla de 7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbotioamida (857 mg), 2-butinoato de etilo (0,6 ml), tributilfosfina (0,6 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y tolueno (15 ml) se agit� a 60�C durante 1,5 horas. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente y se concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1/99 a 40/60, relación en volumen) para dar el compuesto del título (381 mg, 41%) como un sólido amorfo amarillo. MS 517 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 3,04 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,24-4,49 (3H, m), 4,63 (1H, spt, J = 6,0 Hz), 6,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,81-7,90 (2H, m), 9,22 (1H, brs).
Ejemplo 25
2-(2-{7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
(2-{7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (330 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (3 ml). Se a�adi� borohidruro de litio (30 mg) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90 a 80/20, relación en volumen) para dar el compuesto del título (112 mg, 37%) como un sólido amorfo amarillo pálido. MS 475 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,37-1,41 (7H, m), 1,82-2,10 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,74-3,86 (2H, m), 4,13-4,34 (2H, m), 4,364,49 (1H, m), 4,59-4,67 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,81-7,90 (2H, m), 9,23 (1H, brs).
Ejemplo 26
2-metil-1-(2-{7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)propan-2-ol
A una solución de (2-{7-(1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (490 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (7,6 ml) a 0�C. Después de que la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (3,4 ml) a la mezcla nuevamente a temperatura ambiente. La mezcla 5 se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (3,4 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidific� con ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=3/97 a 60/40, relación en
10 volumen) para dar un aceite amarillo. El aceite se cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico-hexano para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diisoprop�lico para dar el compuesto del título (50 mg, 10%) as cristales de color amarillo pálido. MS 503 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,30 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,93-2,11 (2H, m), 3,04 (3H, s), 4,03-4,14 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, m), 4,47-4,71 (2H, m), 6,44 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,9
15 Hz)7,06 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,23 (1H, brs).
Ejemplo 27
[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo
Una mezcla de 7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (10,7 g), 2-butinoato de etilo
20 (8,2 ml), tributilfosfina (7,0 ml) y tetrahidrofurano (400 ml) se agit� a 60�C durante 1 hora. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=5/95 a 100/0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (11,06 g, 80%) como un sólido amorfo naranja. MS 490 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,73 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,21 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2
25 Hz), 4,27-4,48 (3H, m), 6,45 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,27 (1H, brs).
Ejemplo 28
�cido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético
30 [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (11,06 g) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml). A la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (37 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (37 ml) a la mezcla. La solución amarilla resultante se filtr� para recolectar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo
35 tetrahidrofurano. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (9,65 g, 93%) como un sólido amarillo. MS 462 (MH+).
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,54-2,64 (1H, m), 2,71-2,85 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17-4,30 (2H, m), 4,32-4,48 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,88 (1H, s), 12,48 (1H, brs).
40 Ejemplo 29
2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (90 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (75 mg), sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (59 mg) y N,N-dimetilformamida (4 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa
5 orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se cristaliz� a partir de acetonitrilo y los cristales se lavaron con acetonitrilo-éter diet�lico. Los cristales se recristalizaron a partir de etanol para dar el compuesto del título (58 mg, 64%) como cristales blancuzcos. MS 461 (MH+). mp 225-227�C.
Ejemplo 30
10 2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético
(800 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (500 mg), 1-hidroxibenzotriazol (350 mg) y N,N
dimetilformamida (15 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadieron trietilamina (440 15 mg) y hidrocloruro de metilamina (230 mg) a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 20 horas. Se
a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con
soluci�n acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se
concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5,
relaci�n en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se lavaron con acetato de etilo-hexano 20 para dar el compuesto del título (540 mg, 67%) como cristales de color amarillo pálido. Los cristales se
recristalizaron a partir de acetona-hexano para dar prismas incoloros. MS 475 (MH+). mp 201-202�C.
Ejemplo 31
2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
25 Una solución de 2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-Nmetilacetamida (425 mg) en metanol (425 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALPAK AS (2 cm i.d. � 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y di�xido de carbono supercrítico/metanol (60/40) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 35�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 4,8 minutos, se recolectaron y se
30 concentraron para dar el compuesto del título (198 mg) como cristales blancos. La recristalizaci�n a partir de acetona-hexano dio cristales incoloros (181 mg). MS 475 (MH+). Punto de fusión 196-197�C.
Ejemplo 32
2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
35 Una solución de 2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-Nmetilacetamida (425 mg) en metanol (425 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALPAK AS (2 cm i.d. � 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y di�xido de carbono supercrítico/metanol (60/40) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 35�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 6,0 minutos, se recolectaron y se
40 concentraron para dar el compuesto del título (196 mg) como cristales blancos. La recristalizaci�n a partir de acetona-hexano dio cristales incoloros (173 mg). MS 475 (MH+). Punto de fusión 195-197�C.
Ejemplo 33
[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo
5 Una mezcla de 7-[2-metoxi-l-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (940 mg), 2-butinoato de etilo (0,6 ml), tributilfosfina (0,5 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y tolueno (20 ml) se agit� a 60�C durante 50 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo/hexano=0/5/95 a 5/95/0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (610 mg, 52%) como un sólido amorfo amarillo. MS 578 (MH+).
10 1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,61-3,74 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25-4,53 (4H, m), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H ,d, J = 2,7 Hz), 10,53 (1H, s).
Ejemplo 34
�cido [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-515 il]acético
[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxil-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (390 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). A la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La
20 mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se a�adi� ácido clorhídrico 1M (2 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� para dar el compuesto del título (370 mg, 100%) como un sólido amorfo naranja pálido. MS 550. (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 2,80 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,21 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,60-3,78 (4H, m), 4,25-4,56 (4H,
25 m), 6,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 10 54 (1H, s).
Ejemplo 35
2-[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5
il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro1,3-tiazol-5-il]acético (190 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (133 mg), 1hidroxibenzotriazol (93 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agit� a 50�C durante 20 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se a�adi� solución acuosa de hidróxido de amonio al 10% (0,5 ml) a la mezcla y la 35 mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El aceite residual se cristaliz� a partir de acetato de etilo. Los cristales resultantes se lavaron con éter diet�lico. Los cristales se recristalizaron a partir de
acetonitrilo para dar el compuesto del título (139 mg, 74%) como cristales incoloros. MS 549 (MH+). Punto de fusión 172-173�C.
Ejemplo 36
2-[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-Nmetilacetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro1,3-tiazol-5-il]acético (180 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (126 mg), 1hidroxibenzotriazol (88 mg), cloruro de metilamonio (44 mg), trietilamina (0,09 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se 10 agit� a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo/hexano=0/50/50 a 5/95/0, relación en volumen) para dar un sólido blanco. El sólido se recristaliz� a partir de acetonitrilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (140 mg, 75%) como
15 cristales incoloros. MS 563 (MH+). Punto de fusión 149-151�C.
Ejemplo 37
2-[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]etanol
[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato
20 de etilo (220 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (1 ml). Se a�adi� borohidruro de litio (41 mg) a la mezcla a 0�C y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 6,5 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo/hexano=0/40/60 a 15/85/0, relación en volumen) para dar un aceite naranja. El aceite
25 se cristaliz� a partir de acetonitrilo. Los cristales se recristalizaron a partir de acetonitrilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (105 mg, 75%) como cristales incoloros. MS 536 (MH+). Punto de fusión 69-71�C.
Ejemplo 38
[2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo
30 Una mezcla de 7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (2,06 g), 2-butinoato de etilo (0,95 ml), tributilfosfina (1,35 ml), tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (100 ml) se agit� a 50�C durante 2 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90 a 85/15, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,36 g, 51%) como un sólido amorfo amarillo pálido. MS 490 (MH+).
35 1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,24-4,47 (3H, m), 6,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,9Hz), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 39 1-[2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropan-2-ol
A una solución de [2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de
5 etilo (600 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (5 ml) a 0�C, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (5 ml) a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidific� con ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se
10 filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50 a 85/15, relación en volumen), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=50/50 a 100/0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,36 g, 51%) como un sólido amorfo amarillo pálido. El sólido amorfo se cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diet�lico. MS 490 (MH+). Punto de fusión 171-173�C.
15 Ejemplo 40
2-[2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]etanol
[2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (270 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1,5 ml). Se a�adi� borohidruro de litio (62 mg) a la 20 mezcla a 0�C y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80 a 100/0, relación en volumen), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo/hexano=0/20/80 a 10/90/0) para dar el compuesto del título (110 mg, 43%) como un sólido
25 amorfo blanco. MS 448 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,40 (1H, t, J = 4,9 Hz), 1,82-2,03 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,73-3,85 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,09-4,32 (2H, m), 4,36-4,49 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,24 (1H, brs).
Ejemplo 41
30 ácido [2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-th-iazol-5-il]acético
[2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (500 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml). A la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (3 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se enfri� hasta
35 temperatura ambiente y se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se lav� con éter diet�lico. La capa acuosa se acidific� con ácido clorhídrico 1M (3 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El sólido residual se lav� con éter diet�lico para dar el compuesto del título (450 mg, 96%) como un sólido amarillo pálido. MS 462 (MH+).
40 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,55-2,88 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,14-4,32 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,77 (1H, s).
Ejemplo 42 2-[2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (280 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (233 mg), 1-hidroxibenzotriazol (164 mg), cloruro de metilamonio (82 mg), trietilamina (0,2 ml) y N,N-dimetilformamida (12 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, agua, solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo/hexano=0/75/25 a 10/90/0, relación en volumen) para dar un sólido amorfo amarillo pálido. El sólido amorfo se cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales blancos. Los cristales se lavaron con metanol-acetona para dar el compuesto del título (178 mg, 62%) como cristales incoloros. MS 475 (MH+). Punto de fusión 207-209�C.
Ejemplo 43
[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo
Una mezcla de 7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (1,69 g), 2-butinoato de etilo (0,84 ml), tributilfosfina (0,9 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y tolueno (30 ml) se agit� a 50�C durante 13 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo/hexano=0/20/80 a 5/95/0, relación en volumen), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=20/80 a 90/10, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,14 g, 55%) como un sólido amorfo amarronado. MS 578 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25-4,54 (4H, m), 6,71 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10 47 (1H, s).
Ejemplo 44
1-[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-2metilpropan-2-ol
A una solución de [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (600 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (4 ml) a 0�C, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se a�adi� solución de tetrahidrofurano bromuro de metilmagnesio 1M (4 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante 1 hora. La mezcla se acidific� con ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo/hexano=0/50/50 a 15/85/0, relación en volumen), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano=40/60 a 0/100, relación en volumen) para dar el compuesto del título (200 mg, 34%) como un sólido amorfo blanco. MS 564 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,30 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,94-2,10 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,45 (6H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,024,27 (2H, m), 4,43-4,61 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,04 (1H, brs).
Ejemplo 45
�cido [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il]acético
10 [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (540 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml). A la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (3 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se acidific� con ácido clorhídrico 1M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se
15 secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� para dar el compuesto del título (500 mg, 98%) como un sólido amorfo amarronado. MS 550 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 2,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,09 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,63-3,78 (4H, m), 4,22-4,59 (4H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 8,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,47 (1H, s).
20 Ejemplo 46
2-[2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N
metilacetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro
25 1,3-tiazol-5-il]acético (280 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (195 mg), 1hidroxibenzotriazol (138 mg), cloruro de metilamonio (69 mg), trietilamina (0,14 ml) y N,N-dimetilformamida (15 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a
30 en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100 a 5/95, relación en volumen) para dar un sólido amorfo amarillo pálido. El sólido amorfo se cristaliz� a partir de acetonitrilo-éter diet�lico para dar cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (174 mg, 61%) como cristales incoloros. MS 563 (MH+). Punto de fusión 123-125�C.
Ejemplo 47
35 [2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo
Una mezcla de 7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (2,04 g), 2-butinoato de etilo (1,8 ml), tributilfosfina (1,5 ml), tetrahidrofurano (25 ml) y tolueno (30 ml) se agit� a 50�C durante 1 hora. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/hexano=10/90 a 70/30, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,36 g, 52%) como un sólido amorfo amarillo. MS 578 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,47 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23-4,46 (3H, m), 4,55 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,227,29 (1H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,20 (1H, brs).
Ejemplo 48
�cido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético
[2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (1,36 g) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (15 ml). A la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� para dar el compuesto del título (1,30 g, 100%) como un sólido amorfo amarillo. MS 428 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 2,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,48 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,25-4,47 (3H, m), 4,56 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,24-7,39 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,51 (1H, s).
Ejemplo 49
2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (160 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (144 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (115 mg), solución acuosa de hidróxido de amonio al 25% (1 ml) y N,N-dimetilformamida (8 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100 a 8/92, relación en volumen) para dar un sólido amorfo blanco. El sólido amorfo se cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (68 mg, 43%) como cristales incoloros. MS 427 (MH+). Punto de fusión 135-136�C.
Ejemplo 50
2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (300 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (270 mg), 1-hidroxibenzotriazol monhidratado (216 mg), cloruro de metilamonio (95 mg), trietilamina (0,2 ml) y N,N-dimetilformamida (13 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100 a 5/95, relación en volumen), seguido por cromatograf�a en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo=0/100 a 8/92, relación en volumen) para dar un aceite amarillo. El aceite se cristaliz� a partir de acetonitrilo-éter diet�lico para dar cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a partir de acetonitrilo
�ter diet�lico para dar el compuesto del título (204 mg, 66%) como cristales incoloros. MS 441 (MH+). Punto de fusión 102-104�C. Ejemplo 51 N-etil-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (300 mg), hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (268 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado(214 mg), solución de etilamina tetrahidrofurano 2M (0,7 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentr� bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo/hexano=0/70/30 a 8/92/0, relación en volumen) para dar un sólido amorfo amarillo pálido. El sólido amorfo se cristaliz� a partir de acetonitrilo para dar cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del título (222 mg, 70%) como cristales incoloros. MS 455 (MH+). Punto de fusión 130-132�C.
Ejemplo 52
(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
A una solución de 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carboxamida (874 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se a�adi� reactivo de Lawesson (845 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agit� a 50�C durante 45 minutos, y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 a 100:0, relación en volumen) para dar un sólido amorfo amarillo. A una solución del sólido en tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron 2-butinoato de etilo (0,507 ml) y tributilfosfina (0,652 ml). Todo se agit� a 50�C durante 45 minutos. La mezcla se enfri� hasta temperatura ambiente y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 a 100:0) para dar el compuesto del título (531 mg, 46%) como un sólido amorfo marrón. MS 547 (MH+).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,13-1,23 (6H, m), 2,59-2,75 (1H, m), 2,81-2,93 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,45-3,53 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,04-4,16 (2H, m), 4,20-4,47 (3H, m), 4,58-4,74 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,79-7,92 (2H, m), 11,66 (1H, s).
Ejemplo 53
�cido (2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético
A una mezcla de (2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetato de etilo (134 mg), tetrahidrofurano (1 ml) y etanol (1 ml) se a�adi� solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (0,51 ml). Todo se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentr� al vacío. El residuo se acidific� mediante ácido clorhídrico 1M, y luego se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lav� sucesivamente con agua y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío para dar el compuesto del título (57 mg, 43%) como un sólido amorfo amarillo. MS 519 (MH+).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (3H, d, J = 6,06 Hz), 2,52-2,63 (1H, m), 2,66-2,83 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,44-3,54 (1H, m), 3,57-3,66 (1H, m), 4,14-4,34 (2H, m), 4,34-4,50 (1H, m), 4,62-4,74 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,04-7,18 (2H, m), 7,78-7,94 (2H, m), 11,63 (1H, s).
Ejemplo 54
2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
A una solución de ácido (2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acético (48 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (35 mg) y sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (28 mg) a temperatura ambiente. La
10 mezcla se agit� a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentr� al vacío. Se a�adi� acetato de etilo al residuo y el resultante se lav� con agua, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 90:10, relación en volumen) para dar el compuesto del título. El compuesto se tritur� y se lav� con éter diet�lico-acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (11 mg, 23%) como un polvo blanco. Punto de fusión 107-112�C.
15 1H RMN (CDCl3) δ 1,20-1,42 (3H, m), 2,49-2,74 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,37-3,58 (4H, m), 3,57-3,77 (1H, m), 4,224,46 (3H, m), 4,44-4,64 (1H, m), 5,24-5,56 (2H, m), 6,58 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,96-7,12 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,71 Hz), 9,96 (1H, brs).
Ejemplo 55
2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
A una solución de (2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetato de etilo (277 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se a�adi� borohidruro de litio (55 mg) a 0�C. Después de agitar a 0�C durante 1,5 horas, borohidruro de litio (22 mg) se a�adi� a la mezcla. Todo se agit� a 0�C durante 2 horas, a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y luego a 50�C durante toda la noche. Se a�adi� agua a la mezcla y la
25 mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con agua, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar el compuesto del título (37 mg, 15%) como un sólido amorfo blanco. MS 505 (MH+).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (3H, d, J = 6,40 Hz), 1,60-1,78 (1H, m), 1,79-1,94 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,43-3,54 (3H, m), 3,55-3,66 (1H, m), 4,07-4,27 (2H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 4,60-4,74 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 2,07
30 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,88 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,82-7,91 (2H, m), 11,63 (1H, s).
Ejemplo 56
2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
Una solución de 2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-535 il)etanol (40 mg) en etanol (10 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativo de líquidos de alto desempeño (HPLC), utilizando CHIRALPAK AD (50 mm i.d. � 50 mm L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y etanol (100%) como fase móvil
con la velocidad de flujo de 60 ml/min a 30�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 29 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (10 mg) como un polvo blanco. El compuesto se disolvió en metanol y la solución se filtr�. El filtrado se concentr� para dar el compuesto del título (10,7 mg) como un sólido amorfo incoloro. MS505 (MH+).
Ejemplo 57
2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
Una solución de 2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)etanol (40 mg) en etanol (10 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativo de líquidos de alto desempeño (HPLC),
10 utilizando CHIRALPAK AD (50 mm i.d. � 50 mm L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y etanol (100%) como fase móvil con la velocidad de flujo de 60 ml/min a 30�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 35 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (11 mg) como un polvo blanco. El compuesto se disolvió en metanol y la solución se filtr�. El filtrado se concentr� para dar el compuesto del título (10,7 mg) como un sólido amorfo incoloro. MS505 (MH+).
15 Ejemplo 58
2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
Una solución de 2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)etanol (40 mg) en etanol (10 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativo de líquidos de alto desempeño (HPLC),
20 utilizando CHIRALPAK AD (50 mm i.d. � 50 mm L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y etanol (100%) como fase móvil con la velocidad de flujo de 60 ml/min a 30�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 41 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (10 mg) como un polvo blanco. El compuesto se disolvió en metanol y la solución se filtr�. El filtrado se concentr� para dar el compuesto del título (10,6 mg) como un sólido amorfo incoloro. MS505 (MH+).
25 Ejemplo 59
2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol
Una solución de 2-(2-{7-(2-metoxi-2-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)etanol (40 mg) en etanol (10 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativo de líquidos de alto desempeño (HPLC),
30 utilizando CHIRALPAK AD (50 mm i.d. � 50 mm L, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y etanol (100%) como fase móvil con la velocidad de flujo de 60 ml/min a 30�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple prácticamente puro , se eluyeron en un tiempo de retención de 52 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (12 mg) como un polvo blanco. El compuesto se disolvió en metanol y la mezcla se filtr�. El filtrado se concentr� para dar el compuesto del título (11,5 mg) como un sólido amorfo incoloro. MS505 (MH+).
Ejemplo 60 1-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de (2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il)acetato de etilo (490 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se a�adi� bromuro de metilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 5,4 ml) a 0�C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se a�adi� bromuro de metilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 5,4 ml) a la mezcla. Luego todo se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se a�adi� bromuro de metilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 5,4 ml) a la mezcla nuevamente y todo se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1M a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 a 1:9, relación en volumen) para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (40 mg, 8%) como cristales incoloros. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar prismas incoloros. MS 533 (MH+). Punto de fusión 112-113�C.
Ejemplo 61
{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de etilo
Una mezcla de 7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (2,0 g), reactivo de Lawesson (2,27 g) y tetrahidrofurano (70 ml) se agit� a 65�C durante 1 hora. La mezcla se concentr� al vacío. Se añadieron tolueno y éter diisoprop�lico al residuo para dar cristales. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con tolueno-éter diisoprop�lico para dar cristales amarillos. Una mezcla de los cristales, 2-butinoato de etilo (1,44 g), tributilfosfina (1,03 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agit� a 70�C durante 2 horas, y luego se concentr� al vacío El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 2:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,18 g, 45%) como un sólido amorfo amarillo. MS 518 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,06 Hz), 2,73 (2H, d, J = 6,44 Hz), 3,09 (3H, s), 4,054,48 (5H, m), 4,55-4,73 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,27 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,47 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,71, 2,65 Hz), 8,73 (1H, d, J = 1,89 Hz), 9,25 (1H, brs).
Ejemplo 62
2-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}etanol
A una mezcla de {2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de etilo (500 mg), tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (5 ml) se a�adi� borohidruro de litio (110 mg) a 0�C. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 9:1, relación en volumen) para dar un sólido amorfo amarillo pálido. El sólido se cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (210 mg, 46%) como cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar prismas amarillo pálido. MS 476 (MH+). Punto de fusión 172-173�C.
Ejemplo 63 2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}propan-2-ol
A una solución de {2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato
5 de etilo (680 mg) en tetrahidrofurano (30 ml) se a�adi� bromuro de metilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 5,2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se a�adi� solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:9, relación en volumen) para dar un sólido amorfo amarillo. El sólido se
10 cristaliz� a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar el compuesto del título (95 mg, 15%) como cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter diet�lico para dar primas de color amarillo pálido. MS 504 (MH+). mp 151-153�C.
Ejemplo 64
2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}propan-2-ol
Una solución de 2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}propan-2-ol (150 mg) en metanol (7,5 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALPAK IA (2 cm i.d. � 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y di�xido de carbono supercrítico/etanol/acetonitrilo (620/304/76) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 35�C.
20 Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 5,0 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (54 mg) como cristales blancos. La recristalizaci�n a partir de acetonitrilo dio cristales incoloros (45 mg). MS 504 (MH+). Punto de fusión 145-146�C.
Ejemplo 65
2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}propan-2-ol
Una solución de 2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}propan-2-ol (150 mg) en metanol (7,5 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALPAK IA (2 cm i.d. x 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y di�xido de carbono supercrítico/etanol/acetonitrilo (620/304/76) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 35�C.
30 Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 5,8 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (60 mg) como cristales blancos. La recristalizaci�n a partir de acetonitrilo dio cristales incoloros (50 mg). MS 504 (MH+). mp 145-146�C.
Ejemplo 66 ácido {2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético
Una mezcla de {2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato
5 de etilo (980 mg), tetrahidrofurano (10 ml), etanol (10 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10 ml) se agit� a 50�C durante 3 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1M (10 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. Los cristales residuales se lavaron con acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título (830 mg, 89%) como cristales marrones. MS 490 (MH+).
10 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,32 (6H, d, J = 6,06 Hz), 2,53-2,66 (1 H, m), 2,75-2,86 (1H, m), 3,27 (3H, s), 4,19-4,33 (2H, m), 4,34-4,50 (1H, m), 4,68 (1H, dt, J = 11,83, 6,01 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7. 14 (1H, d, J = 8,71 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 8,71, 2. 65 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,27 Hz), 11,63 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,49 (1H, brs).
Ejemplo 67
15 2-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetamida
Una mezcla de ácido {2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}acético (230 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg), 1-hidroxibenzotriazol (100 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agit� a 50�C durante 30 minutos, y luego se enfri� hasta 0�C. A la mezcla se 20 a�adi� solución acuosa de hidróxido de amonio (10%, 1 ml). Todo se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol =
100:0 a 90:10, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir
25 de acetona-hexano para dar el compuesto del título (90 mg, 39%) como prismas de color amarillo pálido. MS 489 (MH+). Punto de fusión 212-213�C.
Ejemplo 68
N-metil-2-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetamida
30 Una mezcla de ácido {2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}acético (200 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (120 mg), 1-hidroxibenzotriazol (80 mg), hidrocloruro de metilamina (60 mg), trietilamina (70 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se
35 secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales incoloros. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (120 mg, 57%) como prismas incoloros. MS 503 (MH+). Punto de fusión 190-192�C.
Ejemplo 69 {2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de etilo
Una mezcla de 5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-carboxamida (1,0 g), reactivo de
5 Lawesson (1,25 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agit� a 70�C durante 2 horas. La mezcla se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 1:1) para dar un sólido amorfo amarillo. Una mezcla de el sólido, 2-butinoato de etilo (0,78 g), tributilfosfina (565 mg) y tetrahidrofurano (50 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas, y luego se añadieron 2-butinoato de etilo (0,78 g) y tributilfosfina (565 mg) a la mezcla. Todo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y luego se concentr� al vacío. El residuo se purificó por
10 cromatograf�a en gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 1:1, relación en volumen) y luego por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 2:1) para dar el compuesto del título (0,68 g, 50%) como un aceite amarillo. MS 484 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,25-1,32 (3H, m), 1,37 (6H, d, J = 6,06 Hz), 2,72 (2H, d, J = 6,44 Hz), 3,47 (3H, s), 4,04-4,48 (5H, m), 4,55 (2H, s), 4,56-4,69 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,81 (2H, dd, J = 7,00, 2,08 Hz), 7,16-7,28 (1H,
15 m), 7,29-7,37 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 2,65 Hz), 9,20 (1H, brs).
Ejemplo 70
�cido {2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético
Una mezcla de {2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de
20 etilo (680 mg), tetrahidrofurano (5 ml), etanol (5 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 ml) se agit� a 50�C durante 30 minutos, y luego se enfri� hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1M (5 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío para dar el compuesto del título (600 mg, 94%) como un sólido amorfo amarillo. MS 456 (MH+).
25 1H RMN (CDCl3) δ 1,39 (6H, d, J = 5,68 Hz), 2,70-2,84 (2H, m), 3,47 (3H, s), 4,25-4,47 (3H, m), 4,57 (2H, s), 4,584,68 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,80-6,88 (2H, m), 7,27-7,40 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,27 Hz), 9,70 (1H, brs).
Ejemplo 71
2-{2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}-N-metilacetamida
Una mezcla de ácido {2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}acético (300 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (190 mg), 1-hidroxibenzotriazol (130 mg), hidrocloruro de metilamina (90 mg), trietilamina (150 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 13 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa
35 orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar el compuesto del título (210 mg, 68%) como un sólido amorfo amarillo. MS 469 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,37 (6H, d, J = 6,06 Hz), 2,39-2,68 (2H, m), 2,84 (3H, d, J = 4,92 Hz), 3,47 (3H, s), 4,23-4,47 (3H, m), 4,55 (2H, s), 4,57-4,71 (1H, m), 5,39-5,58 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,81 (2H, dd, J = 6,63, 2,08 Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,29-7,37 (1H, m), 8,35 (1H, d, J = 2,65 Hz), 9,16 (1H, brs).
Ejemplo 72
N-ciclopropil-2-{2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetamida
Una mezcla de ácido {2-[5-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}-7-(1-metiletoxi)-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}acético (300 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (190 mg), 1-hidroxibenzotriazol (130 mg), ciclopropilamina (75 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales amarillos. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (170 mg, 52%) como prismas de color amarillo pálido. MS 495 (MH+). Punto de fusión 100-101�C.
Ejemplo 73
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (200 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (120 mg), 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) y N,Ndimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� una solución de 1-amino-2metilpropan-2-ol (77 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol =
100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales incoloros. Los cristales se recristalizaron a partir de acetonahexano para dar el compuesto del título (150 mg, 65%) como prismas incoloros. MS 533 (MH+). Punto de fusión 200201�C.
Ejemplo 74
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il]acetamida
Una solución de N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro1,3-tiazol-5-il]acetamida (420 mg) en metanol (182 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALCEL OJ-H (2 cm i.d. x 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y CO2/metanol supercrítico (65/35) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 35�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 8,8 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (210 mg) como cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a
partir de acetona-hexano para dar el compuesto del título (165 mg) como prismas incoloros. MS 533 (MH+). Punto de fusión 173-174�C.
Ejemplo 75
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il]acetamida
Una solución de N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro1,3-tiazol-5-il]acetamida (420 mg) en metanol (182 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALCEL OJ-H (LA001) (2 cm i.d. x 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y CO2/metanol supercrítico (65/35) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 35�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 10,4 minutos, se recolectaron y se concentraron para dar el compuesto del título (203 mg) como cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-hexano para dar el compuesto del título (157 mg) como prismas incoloros. MS 533 (MH+). mp 173-174�C.
Ejemplo 76
N-ciclopropil-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (200 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (120 mg), 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) y N,Ndimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se a�adi� ciclopropilamina (50 mg) a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. Los cristales residuales se lavaron con acetato de etilo-hexano y se recolectaron por filtración para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-metanol para dar el compuesto del título (150 mg, 68%) como prismas incoloros. MS 501 (MH+). Punto de fusión 248-249�C.
Ejemplo 77
N-etil-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (200 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (120 mg), 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) y N,Ndimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se a�adi� etilamina (solución 2M en tetrahidrofurano, 0,43 ml) a la mezcla. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. Los cristales residuales se lavaron con acetato de etilo-hexano y se recolectaron por filtración para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-metanol para dar el compuesto del título (130 mg, 62%) como prismas incoloros. MS 489 (MH+). Punto de fusión 236-237�C.
Ejemplo 78 N-(2-metoxietil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético
5 (300 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (190 mg), 1-hidroxibenzotriazol (130 mg), 2metoxietilamina (100 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 20 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 100:0 a 95:5,
10 relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetonametanol para dar el compuesto del título (200 mg, 59%) como prismas de color amarillo pálido. MS 519 (MH+). Punto de fusión 175-176�C.
Ejemplo 79
2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N,N-dimetilacetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (500 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (330 mg), 1-hidroxibenzotriazol (230 mg), dimetilamina (solución 2M en tetrahidrofurano, 1,1 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa
20 orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-metanol para dar el compuesto del título (370 mg, 69%) como prismas de color amarillo pálido. MS 489 (MH+). Punto de fusión 206-207�C.
25 Ejemplo 80
N-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5
il]acetamida
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético
30 (300 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (190 mg), 1-hidroxibenzotriazol (130 mg), (2S)1-aminopropan-2-ol (100 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 40 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se lav� con acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales de color amarillo pálido. Los
35 cristales se recristalizaron a partir de acetona-metanol para dar el compuesto del título (230 mg, 68%) como prismas incoloros. MS 519 (MH+). Punto de fusión 185-186�C.
Ejemplo 81
N-[(2R)-2-hidroxipropil]-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il]acetamida
5 Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (300 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (190 mg), 1-hidroxibenzotriazol (130 mg), (2R)1-aminopropan-2-ol (100 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se
10 concentr� al vacío. El residuo se lav� con acetato de etilo-éter diet�lico para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-metanol para dar el compuesto del título (220 mg, 65%) como prismas incoloros. MS 519 (MH+). Punto de fusión 185-186�C.
Ejemplo 82 (comparativo)
7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-{5-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il}-1H-indol
Una mezcla de ácido [2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (500 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (330 mg), 1-hidroxibenzotriazol (230 mg), morfolina (190 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución
20 acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-hexano y luego se recristalizaron a partir de acetona-metanol para dar el compuesto del título (250 mg, 43%) como prismas incoloros. MS 531 (MH+). Punto de fusión 148-149�C.
25 Ejemplo 83
{2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de etilo
Una mezcla de 7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carboxamida (1,28 g), reactivo de Lawesson (1,38 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agit� a 70�C durante 2 horas. La mezcla se concentr� al vacío. 30 El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se pas� a través de una columna corta básica de gel de sílice (acetato de etilo). La solución de acetato de etilo se concentr� al vacío. Una mezcla de el residuo, 2-butinoato de etilo (0,87 g), tributilfosfina (0,63 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agit� a 70�C durante 30 minutos bajo atmósfera de argón, y luego se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 3:1, relación en volumen) para dar el compuesto del título (1,26 g, 74%) como un sólido amorfo
35 marrón. MS 548 (MH+).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,20 (3H, d, J = 7,20 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,44 Hz), 2,59-2,73 (1H, m), 2,80-2,97 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,43-3,68 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 6,94 Hz), 4,19-4,48 (3H, m), 4,62-4,78 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,90, 2,84 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,71 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,65 Hz), 11,71 (1H, s).
Ejemplo 84 2-{2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}etanol
A una mezcla de {2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5
5 il}acetato de etilo (660 mg), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (5 ml) se a�adi� borohidruro de litio (130 mg) a 0�C. Todo se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1 a 1:0, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el
10 compuesto del título (380 mg, 62%) como prismas de color amarillo pálido. MS 506 (MH+). Punto de fusión 138139�C.
Ejemplo 85
�cido {2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético
15 Una mezcla de {2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}acetato de etilo (580 mg), tetrahidrofurano (3 ml), etanol (3 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1M (3 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío para dar el compuesto del título (510 mg, 93%) como un sólido amorfo marrón. MS 520 (MH+).
20 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (3H, d, J = 6,44 Hz), 2,53-2,88 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,45-3,68 (2H, m), 4,17-4,50 (3H, m), 4,62-4,78 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 1,89 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,71, 2,65 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,71 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,65 Hz), 11,72 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,42 (1H, brs).
Ejemplo 86
25 2-{2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetamida
Una mezcla de ácido {2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3
tiazol-5-il}acético (250 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg), 1
hidroxibenzotriazol (100 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A 30 la mezcla se a�adi� solución acuosa de hidróxido de amonio (25%, 1 ml). Todo se agit� a temperatura ambiente
durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó
(MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de
etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se 35 recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (150 mg, 60%) como prismas de
color amarillo pálido. MS 519 (MH+). Punto de fusión 131-132�C.
Ejemplo 87
2-{2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}-Nmetilacetamida
Una mezcla de ácido {2-[7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3tiazol-5-il}acético (250 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg), 1hidroxibenzotriazol (100 mg), hidrocloruro de metilamina (100 mg), trietilamina (120 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas. Se a�adi� agua a la mezcla y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5, relación en volumen) para dar cristales de color amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (160 mg, 62%) como prismas de color amarillo pálido. MS 533 (MH+). Punto de fusión 107-109�C.
Ejemplo 88
2-[5-(dimetoximetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]-7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol
A una solución enfriada con hielo y agitada de óxido de trifenilfosfina (0,43g) en acetonitrilo (8 ml) se a�adi� anh�drido de trifluorometanosulf�nico (0,13 ml), y la mezcla se agit� a 4�C durante 30 minutos, seguido por una adición de una solución de N-[2-(bencilsulfanil)-3,3-dimetoxipropil]-7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]1H-indol-2-carboxamida (0,25 g) y tioanisol (0,093 ml) en acetonitrilo (5 ml). Después de agitar a 4�C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio, y la capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr�. El precipitado resultante se elimin� por filtración y se lav� con acetato de etilo-hexano. Los lavados y filtrado combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano = 25:75 a 35:65, relación en volumen) y luego por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 25:75 a 80:20) para dar un aceite incoloro, que se cristaliz� a partir de éter diet�lico-hexano para dar el compuesto del título (21 mg, 10%) como cristales incoloros. MS 535 (MH+). Punto de fusión 109-112�C.
Ejemplo 89
{2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de etilo
A una solución agitada de 6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (0,58 g), 2-butinoato de etilo (0,31 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y tolueno (15 ml) se a�adi� tributilfosfina (0,40 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después de agitar a 40�C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentr� para dar un aceite marrón claro, que se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 35:65 a 100:0, relación en volumen) para dar el compuesto del título (525 mg, 72%) como un aceite amarillo pálido. MS 552 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,20 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,76-3,82 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,24-4,48 (5H, m), 6,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,69 (1H, brs).
Ejemplo 90
2-{2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}etanol
A una solución enfriada con hielo y agitada de {2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H
indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetato de etilo (200 mg) en tetrahidrofurano (8 ml)-metanol (6 ml) se a�adi�
borohidruro de litio (40 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas, seguido por una adición 10 de borohidruro de litio (40 mg). Después de que la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas, se
a�adi� además borohidruro de litio (40 mg) a la misma. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas,
la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav�
con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de
s�lice (acetato de etilo:hexano = 60:40 a 100:0, relación en volumen) para dar cristales incoloros, que se 15 recristalizaron a partir de tetrahidrofurano-acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (76 mg, 41%)
como cristales incoloros. MS 510 (MH+). Punto de fusión 160-161�C.
Ejemplo 91
�cido {2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético
20 A una mezcla de {2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5il}acetato de etilo (0,30 g), tetrahidrofurano (12 ml) y metanol (12 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 0,18 g) en agua (10 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para
25 dar el compuesto del título (267 mg, 94%) como cristales de color amarillo pálido. MS 524 (MH+). 1H RMN (CDCl3) δ 2,80 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,21 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,78-3,84 (2H, m), 4,30-4,50 (5H, m), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,77 (1H, brs).
Ejemplo 92
30 2-{2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}-Nmetilacetamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de hidrocloruro de metilamina (35 mg) y trietilamina (0,072 ml) en N,Ndimetilformamida (7 ml) se añadieron ácido {2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol35 2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético (135 mg), 1-hidroxibenzotriazol (70 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (100 mg). Después de agitar a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar
cristales incoloros, que se recristalizaron a partir de tetrahidrofurano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (109 mg, 79%) como cristales incoloros. MS 537 (MH+). mp 151-152�C. Ejemplo 93 2-{2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acetamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido {2-[6-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}acético (135 mg) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se añadieron 1hidroxibenzotriazol (70 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (100 mg). Después de agitar a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se enfri� en un baño con hielo y se
10 a�adi� solución acuosa de amoníaco al 10% (1,0 ml) a la misma. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar cristales de color amarillo claro, que se recristalizaron a partir de tetrahidrofurano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (84 mg) como cristales de color amarillo pálido. MS 523 (MH+). Punto de fusión 143-144�C.
15 Ejemplo 94
[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo
A una solución agitada de 7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-carbotioamida (0,41g), 2-butinoato de etilo (0,25 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y tolueno (15 ml) se a�adi� tributilfosfina (0,31 ml) a temperatura ambiente
20 bajo atmósfera de argón. Después de agitar a 40�C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentr� para dar un aceite marrón claro, que se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 a 50:50, relación en volumen) para dar el compuesto del título (350 mg, 66%) como un aceite amarillo claro. MS 504 (MH+).
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,08-4,48 (7H, m), 6,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 7,98
25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,36 (1H, brs).
Ejemplo 95
2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]etanol
A una solución enfriada con hielo y agitada de [2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro
30 1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (110 mg) en tetrahidrofurano (8 ml)-metanol (2 ml) se a�adi� borohidruro de litio (25 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por una adición de borohidruro de litio (25 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr�. El residuo se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 a 100:0,
35 relación en volumen) para dar un aceite incoloro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (54 mg, 54%) como cristales incoloros. MS 462 (MH+). Punto de fusión 147-148�C.
Ejemplo 96 ácido [2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético
A una mezcla de [2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetato de etilo (0,22 g), tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 0,10 g) en agua (5 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido amorfo amarillo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (186 mg, 90%) como cristales de color amarillo claro. MS 476 (MH+). Punto de fusión 208210�C.
Ejemplo 97
2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de hidrocloruro de metilamina (26 mg) y trietilamina (0,053 ml) en N,Ndimetilformamida (5 ml) se añadieron ácido [2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3tiazol-5-il]acético (90 mg), 1-hidroxibenzotriazol (52 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (73 mg). Después de agitar a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido amorfo amarillo pálido, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (91 mg, 99%) como cristales de color amarillo pálido. MS 489 (MH+). Punto de fusión 233-235�C.
Ejemplo 98
2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
Una solución de 2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-Nmetilacetamida (360 mg) en metanol-acetonitrilo (500:500, 360 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALPAK AS-H (2 cm i.d. x 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y CO2/metanol/acetonitrilo supercrítico (70/15/15) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 30�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 7,4 minutos, se recolectaron y se concentr� para dar el compuesto del título (155 mg). La recristalizaci�n a partir de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (140 mg) como cristales blancos. MS 501 (MH+). Punto de fusión 224-225�C.
Ejemplo 99
2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida
Una solución de 2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-Nmetilacetamida (360 mg) en metanol-acetonitrilo (500:500, 360 ml) se resolvió por cromatograf�a preparativa de fluidos supercríticos (SFC), utilizando CHIRALPAK AS-H (2 cm i.d. � 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) y CO2/metanol/acetonitrilo supercrítico (70/15/15) como fase móvil con la velocidad de flujo de 50 ml/min a 10 MPa y 30�C. Las fracciones que contenían un enanti�mero simple, se eluyeron en un tiempo de retención de 9,0 minutos,
se recolectaron y se concentr� para dar el compuesto del título (150 mg). La recristalizaci�n a partir de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (137 mg) como cristales blancos. MS 501 (MH+). Punto de fusión 225-226�C. Ejemplo 100 2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido [2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5dihidro-1,3-tiazol-5-il]acético (95 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadieron sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (61 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (77 mg). Después de agitar a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa
10 orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un sólido amorfo amarillo pálido, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (84 mg) como cristales incoloros. La recristalizaci�n a partir de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (71 mg, 76%) como cristales incoloros. MS 475 (MH+). Punto de fusión 195-196�C.
15 Ejemplo 101
(2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo
A una solución agitada de 7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-carbotioamida (0,69 g), 2-butinoato de etilo (0,43 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y tolueno (25 ml) se a�adi� tributilfosfina (0,54 ml) a temperatura ambiente bajo
20 atmósfera de argón. Después de que la mezcla se agit� a 40�C durante 4 horas, se añadieron 2-butinoato de etilo (0,22 ml) y tributilfosfina (0,27 ml) a la misma. Después de agitar a 40�C durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentr� para dar un aceite marrón claro que se purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 a 75:25, relación en volumen) para dar el compuesto del título (684 mg, 72%) como un aceite amarillo claro. MS 489 (MH+).
25 1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74-2,84 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,24-4,46 (3H, m), 6,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,27 (1H, brs).
Ejemplo 102
�cido (2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acético
A una mezcla de (2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (0,42 g), tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (8 ml) se a�adi� una solución de hidróxido de potasio (85%, 0,25 g) en agua (5 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentr�. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� con solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un
35 sólido amorfo claro, que se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (340 mg, 86%) como cristales de color amarillo pálido. MS 461 (MH+). Punto de fusión 144-145�C.
Ejemplo 103 2-(2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-N-metilacetamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de hidrocloruro de metilamina (48 mg) y trietilamina (0,10 ml) en N,N
5 dimetilformamida (10 ml) se añadieron ácido (2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3tiazol-5-il)acético (0,16 g), 1-hidroxibenzotriazol (94 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (134 mg). Después de agitar a 4�C hasta temperatura ambiente durante 7 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo pálido, que se
10 purificó por cromatograf�a en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 90:10, relación en volumen) para dar un aceite incoloro. El aceite se cristaliz� a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (144 mg, 88%) como agujas incoloras. MS 474 (MH+). Punto de fusión 125-126�C.
Ejemplo 104
2-(2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)acetamida
A una mezcla enfriada con hielo y agitada de ácido (2-{7-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi}-1H-indol-2-il}-4,5-dihidro1,3-tiazol-5-il)acético (80 mg) in N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (53 mg) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (67 mg). Después de agitar a 4�C hasta temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa
20 orgánica se lav� sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y solución salina, se secó (MgSO4), se filtr�, y se concentr� para dar un aceite amarillo pálido, que se cristaliz� a partir de acetato de etilohexano para dar el compuesto del título (72 mg, 91%) como cristales incoloros. MS 460 (MH+). Punto de fusión 169170�C.
Ejemplo de referencia 1A Construcción del vector de expresión de glucoquinasa (GK)
25 El ADN de pl�smido que debe utilizarse para la expresión de una proteína (GST-hLGK1) que contiene GST (Glutationa S-transferasa) añadido al terminal amino de GK de hígado humano en Escherichia coli se prepar� de la siguiente manera.
Primero, PCR se llev� a cabo utilizando cADN de hígado humano (Marathon Ready cADN, Clontech Laboratories, Inc.) como plantilla y dos clases de ADNs sintéticos (5'-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3' (SEC ID NO: 1) 30 y 5'-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3' (SEC ID NO: 2)), y el fragmento de ADN ontenido se cen� utilizando un kit de clocaci�n TOPO TA (Invitrogen Corporation). PCR se llev� a cabo utilizando el ADN de pl�smido obtenido como una plantilla y un ADN sintético (5'-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGG CAGAG-3' (SEC ID NO: 3)) con un sitio BamHI añadido inmediatamente antes del cod�n de iniciación, y un ADN sintético (5'
35 GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3' (SEC ID NO: 4)) con un sitio EcoRI añadido inmediatamente depsu�s del cod�n de interrupción. El fragmento de ADN obtenido se subclon� a pGEX6P-2 (Amersham Biosciences K.K.) escindido con BamHI y EcoRI para dar un pl�smido (pGEX6P-2/hLGK1) para la expresión de GK de hígado humano.
Ejemplo de referencia 2A Expresión y purificación de GST-hLGK1
40 La cepa BL21 (Stratagene) transformada con pGEX6P-2/hLGK1 obtenida en el Ejemplo de Referencia 1A se cultiv� con agitaci�n a 37�C durante 14 horas en un frasco Erlenmeyer de 200 ml que contenía 50 ml de medio LB que contenía ampicilina 100 μg/ml. El medio de cultivo (25 ml) se diluyó con 225 ml de medio LB que contenía ampicilina 100 μg/ml, y además se cultiv� con agitaci�n a 37�C durante 1 hora en un frasco Erlenmeyer de 1 l. Después del cultivo, el frasco Erlenmeyer se enfri� en hielo, 125 μl de isopropil-tio-β-D-galactopiranosida 100 mM (IPTG) se
45 a�adi� (concentración final 50 μM), y se cultiv� a 17�C durante 20 horas. El medio de cultivo se centrifug�, y el hongo obtenido se rompió por ultrasonicaci�n. La proteína objeto (GST-hLGK1) se purificó a partir del sobrenadante utilizando Glutationa Sefarosa 4B (Amersham Biosciences K.K.).
Ejemplo Experimental 1 Medición del valor de activación de GK
Las reacciones enzim�ticas de GK se realizaron en 50 mmol/l HEPES pH 7,4, 200 mmol/l KCl, 5 mmol/l MgCL2, 2 mmol/l DTT, que contenía 50 μmol/l 2'-(or-3')-O- (N-metilantraniloil) adenosina 5'-trifosfato (Mant-ATP) (Jena Bioscience GmbH), 5 mmol/l D-glucosa, 5% DMSO y 6 μg/ml GST-hLGK1 obtenido en el Ejemplo de referencia 2A
5 en un volumen total de 50 μl. Las reacciones se realizaron en placas negras de 384 pocillos (Nalge Nunc International K.K.). Previo a la reacción, la enzima y compuesto de prueba se incubaron durante 10 minutos a 37�C, y solución de D-glucosa 25 mM (10 μl) se a�adi� para iniciar la reacción.
Despu�s de la incubaci�n durante 60 min a 37�C, la reacción se desactiv� añadiendo 25 μl de la solución de desactivación (que contenía 200 mM HEPES (pH 7,4), 20 mM MgCL2, 200 mM EDTA, 0,03% Triton-X 100, 0,3%
10 reactivo de recubrimeinto 3 (Caliper Life Sciences, Inc.)).
Mant-ATP (sustrato, 2'-(or-3')-O-(N-metilanthraniloil) adenosina 5'-trifosfato) y Mant-ADP (producto resultante de reacción) se separaron de cada pocillo después de la reacción mediante un aparato de electroforesis capilar del tipo microchip 250 HTS (Caliper Life Sciences, Inc.). La velocidad de reacción [(altura pico del producto resultante de reacción)/(altura pico del producto resultante de reacción + altura pico del sustrato) �100(%)] se calcul� a partir de la
15 relación de la altura pico del sustrato y la altura pico del producto resultante de reacción obtenida por detección de fluorescencia (longitud de onda de excitación 355 nm, longitud de onda de medición 460 nm) y se utilizó como el índice de actividad de GK.
Como grupo de control, la velocidad de reacción se calcul� de la misma manera que más arriba sin los compuestos de prueba.
20 El porcentaje se obtiene dividiendo la velocidad de reacción del pocillo añadido con cada concentración del compuesto de prueba (grupo de adición del compuesto de prueba) por la velocidad de reacción del grupo de control se tom� como el valor de la actividad de GK, y la concentración del compuesto de ensayo en el punto medio entre el valor máximo de actividad del grupo de adición del compuesto de prueba y el valor de la actividad del grupo de control se muestra como valor de EC50. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
25 Tabla 1 Como est� claro a partir de la Tabla 1, el compuesto de la presente invención tiene una acción activadora de glucoquinasa superior.
Compuesto de ensayo (Ejemplo No.)
Valor EC50 (μM)
3
0,055
7
0,042
11
0,052
16
0,033
17
0,048
19
0,044
31
0,028
57
0,017
58
0,015
65
0,059
74
0,028
78
0,037
79
0,035
80
0,037
81
0,038
98
0,020
Ejemplo de Formulación 1 (producción de la cápsula)
1) compuesto del Ejemplo 1
30 mg
2) celulosa en polvo finamente dividida
10 mg
3) lactosa
19 mg
4) estearato de magnesio
1 mg
total
60 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se vierten en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de Formulación 2 (producción del comprimido)
1) compuesto del Ejemplo 1
30 g
2) lactosa
50 g
3) almidón de maíz
15 g
4) carboximetilcelulosa cálcica
44 g
5) estearato de magnesio
1 g
1000 comprimidos total
140 g
La cantidad total de 1), 2) y 3), y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se dimensionan. El polvo dimensionado es mezclado con 14 g de 4) y 1 g de 5), y la mezcla es troquelada mediante una máquina de fabricación de comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto
10 del Ejemplo 1 por comprimido.
Aplicabilidad Industrial
El compuesto de la presente invención tiene una acción activadora de glucoquinasa superior, y es útil como un agente farmacéutico tal como un agente para la profilaxis o tratamiento de diabetes, obesidad y similares, y similares.
Listado de secuencias
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited 5 <120> COMPUESTOS DE ANILLOS CONDENSADOS Y USO DE LOS MISMOS
<130> 091368
<150> JP2008-102691
<151> 2008-04-10
<160> 4
<170> PatentIn version 3,3 15
<210> 1
<211> 27
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> cebador para clonar glucoquinasa
<400> 1
25 cagctctcca tccaagcagc cgttgct 27
<210> 2
<211> 21
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> cebador para clonar glucoquinasa 35
<400> 2 ggcggcctgg gtcctgacaa g 21
<210> 3
<211> 69
<212> ADN
<213> Artificial 45 <220>
<223> cebador para clonar glucoquinasa
<400> 3
<210> 4
<211> 24
<212> ADN 55 <213> Artificial
<220>
<223> cebador para clonar glucoquinasa
<400> 4
gaattcctgg cccagcatac ago 24

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (II):
    en la que
    anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido por, además de -W1-R1 y -W2-R2, 1 a 3 átomos de halógeno;
    anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    (1)
    un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    (a)
    un grupo hidroxi,
    (b)
    un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de
    (i)
    un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6, y
    (ii)
    un grupo cicloalquilo C3-C10,
    (c)
    un grupo alcoxi C1-6,
    (d)
    un grupo carboxi,
    (e)
    un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
    (f)
    un grupo heterociclo no aromático, y
    (g)
    un grupo heterociclil-carbonilo no aromático, y
    (2)
    un grupo alcoxi C1-6-carbonilo; W1 y W2 son ambos O; R1 es un Grupo arilo C6-14 o un grupo heteroc�clico, cada uno de los que est� opcionalmente sustituido por 1 a 3
    sustituyentes seleccionados de
    (1)
    un grupo alquilsulfonilo C1-6, y
    (2)
    un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 Grupos alcoxi C1-6; R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    (1)
    un grupo arilo C6-14,
    (2)
    un grupo heteroc�clico aromático opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    (a)
    un átomo de halógeno, y
    (b)
    un grupo alquilo C1-6,
    (3)
    un grupo heterociclo no aromático,
    (4)
    un grupo hidroxi,
    (5)
    un grupo alcoxi C1-6, y
    (6)
    un grupo di-terc-butilfenilsililoxi; y
    R3 es un átomo de hidrógeno,
    o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en la que el anillo A es benceno.
  3. 3. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en la que el heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 5 5 miembros en el anillo B es tiazolina.
  4. 4.
    El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es 2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida.
  5. 5.
    El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es 2-(2-{7-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol2-il}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il)etanol.
    10 6. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es 2-metil-1-{2-[7-(1-metiletoxi)-5-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}1H-indol-2-il]-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il}propan-2-ol.
  6. 7. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-[2-(7-metoxi-5-{[6(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida.
  7. 8.
    El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es 2-[2-(7-etoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,515 dihidro-1,3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida.
  8. 9.
    El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es N-[2-hidroxipropil]-2-[2-(7-metoxi-5-{[6-(metilsulfonil)piridin-3il]oxi}-1H-indol-2-il)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-5-il]acetamida.
  9. 10.
    Un agente farmacéutico que comprende el compuesto o sal de la reivindicación 1.
  10. 11.
    El agente farmacéutico de la reivindicación 10, para su uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad. 20 12. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, para su uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad.
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