JP2011516403A - 縮合環化合物およびその用途 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【解決手段】 式（Ｉ）：
Figure 2011516403

［式中の各記号は、各記号は明細書記載と同意義である。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用な縮合環化合物に関する。
［発明の背景］
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは、解糖系の最初のステップである、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは、主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁；日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁；およびCell、１９９５年、８３巻、６９−７８頁参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
また、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが明らかとなった（Nature、１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁参照）。
上記のように、ＧＫは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験から、このニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには、膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞や肝臓とは別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は、血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
このように、ＧＫ活性化剤は、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満などの予防・治療薬として有用である。
一方、インドール化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１）式：
Figure 2011516403
［式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、アリール基等）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロアリール基等を；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基等を；
Ａは、置換されていてもよいチアゾリル等を示す］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている（特許文献１）。
（２）式：
Figure 2011516403
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい６員環を示し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは、０、１または２を示す）、ＣＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）またはＮＲ７（Ｒ７は、水素原子またはＲ３’−Ｙ’−（Ｒ３’は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｙ’は、結合手、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑは、０、１または２を示す）またはＣＲ８’Ｒ９’（Ｒ８’およびＲ９’は、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示す）を示す）を示し、
Ｙは、結合手、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは、０、１または２を示す）またはＣＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、
Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｚは、結合手、ＣＯ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２を示す）またはＮＲ１０（Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいメルカプト基を、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示すか、
Ｒ１とＲ２は互いに結合して置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であることが報告されている（特許文献２）。
（３）式：
Figure 2011516403
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を；
Ｒ１１は、置換されていてもよいアリール基、５ないし７員脂肪族ヘテロ環基、または置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基を；
Ｒ２は、ホルミル、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ（ａは、１−３を示す。）、アミノ、シアノ、ハロゲン原子または−（ＣＨ２）１−４−ＯＨを；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＨまたはＯＨを；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｙは、炭素原子または窒素原子を；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２−を；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−または−ＣＨ２−（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等で置換されていてもよい）、または単結合を；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、少なくとも２つが炭素原子であり、かつ残りが炭素原子または窒素原子を；
Ａ環は、ヘテロアリール基を；
Ｘは、炭素原子または窒素原子を；
ｍは、０−２を；
ｑは、０−２を示す。］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病、肥満等の治療に有用であることが報告されている（特許文献３）。
しかし、いずれの文献にも、下記式（Ｉ）で表される化合物は開示されていない。
国際公開第２００５／０４９０１９号パンフレット 国際公開第２００６／１１２５４９号パンフレット 国際公開第２００７／０３７５３４号パンフレット
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）：
Figure 2011516403
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を;
Ｒ１は、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
但し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを除く。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
［１］ 式（Ｉ）：
Figure 2011516403
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を;
Ｒ１は、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
但し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを除く。］
で表される化合物またはその塩；
［２］ 式（Ｉ）：
Figure 2011516403
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を;
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
但し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを除く。］
で表される化合物またはその塩；
［３］ 式（Ｉ）：
Figure 2011516403
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を;
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［４］ 式（Ｉ）：
Figure 2011516403
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を;
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［５］ 環Ａが、ベンゼンである、上記［１］記載の化合物；
［６］ 環Ｂが、置換されていてもよい５員の含窒素複素環である、上記［１］記載の化合物；
［７］ Ｗ１およびＷ２が、共にＯである、上記［１］記載の化合物；
［８］ Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基である、上記［１］記載の化合物；
［９］ Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［１０］ Ｒ３が、水素原子である、上記［１］記載の化合物；
［１１］ 環Ａが、ベンゼンであり、
環Ｂが、置換されていてもよい５員の含窒素複素環であり、
Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり、
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子である、
上記［１］記載の化合物；
［１２］ 式（ＩＩ）：
Figure 2011516403
［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を;
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある］；
［１３］ ２−［２−（７−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセタミドまたはその塩；
［１４］ ２−（２−｛７−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールまたはその塩；
［１５］ ２−メチル−１−｛２−［７−（１−メチルエトキシ）−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝プロパン−２−オールまたはその塩；
［１６］ Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［２−（７−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセタミドまたはその塩；
［１７］ ２−［２−（７−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセタミドまたはその塩；
［１８］ Ｎ−［２−ヒドロキシプロピル］−２−［２−（７−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセタミドまたはその塩；
［１９］ 上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［２０］ 上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤；
［２１］ 上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［２２］ 糖尿病または肥満の予防・治療剤である上記［２１］記載の医薬；
［２３］ 上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病または肥満症の予防または治療方法；
［２４］ 糖尿病または肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有するので、化合物（Ｉ）は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
［発明の詳細な説明］
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキル基」は、特に断りのない限り、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ２−６アルキル基」の「Ｃ２−６アルキル基」および「置換されたメチル基」の「メチル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(f) オキソ基、および
(g) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、チアゾリニル）；
（5）(a)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(f)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）およびＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(g)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(h)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、
(i)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、
(j)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(k)芳香族複素環基（例、トリアゾリル）、および
(l)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１ないし３個のアミノ基［該アミノ基は、それぞれＣ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
（10）(a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) カルボキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) アミノ基、および
(g) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
（12）(a) ヒドロキシ基、 Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g) 芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル）、および
(h) 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（13）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（14）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（15）カルボキシ基；
（16）ヒドロキシ基；
（17）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（18）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（19）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（21）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（22）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（23）メルカプト基；
（24）(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ６−１４アリール基、および
(c) カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（25）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−チオ基（例、テトラゾリルチオ）；
（27）スルホ基；
（28）シアノ基；
（29）アジド基；
（30）ニトロ基；
（31）ニトロソ基；
（32）ハロゲン原子；
（33）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（34）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（35）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（36）１ないし３個のアミノ基［該アミノ基は、それぞれＣ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基（例、インドリルカルボニルチオ）；
（37）ホルミル基；
（38）芳香族複素環−オキシ基（例、ピリミジルオキシ、ピラジニルオキシ）；
（39）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）；
（40）Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、ビニルカルボニル）；
（41）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ）；
（42）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
上記Ｃ３−１０シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合して縮合環基を形成してももよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル、ノルボルナニル等の橋かけ式炭化水素基等も上記Ｃ３−１０シクロアルキル基として挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ２−６アルキル基」の「Ｃ２−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
(h)(i) カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、および
(iv) Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、テトラゾリル、イミダゾリル、フリル、ピリジル）、
(j) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジニル)、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、
(k)(i) 非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(l) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(m) カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(n) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいホスホノ基、
(o) 非芳香族複素環−カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）、
(p) 芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
(q) シアノ基、および
(r) カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、イミダゾチアゾリル（例、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン、テトラヒドロチオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環とが１ないし２個縮合した環から誘導される基、上記基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
テトラヒドロフラニル（例、２−テトラヒドロフラニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１−オキシドチオモルホリニル（例、１−オキシドチオモルホリン−４−イル）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル、ジオキサニル（例、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル）、ジオキセニル（例、４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−５−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジニル)等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル））である。
当該Ｃ６−１４アリール基または複素環基の好適な置換基としては、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
等が挙げられ、特にＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）が好適である。
Ｒ１は、より好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
別の態様では、Ｒ１は、より好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル））である。
当該態様では、Ｒ１は、特に好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル））である。
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ２−６アルキル基」の「Ｃ２−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）である。
当該Ｃ１−６アルキル基の好適な置換基としては、
(1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル）、
(3)非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(6)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基
等が挙げられる。
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル）、
(3)非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）である。
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子である。
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、６員の芳香族複素環および６員の非芳香族複素環が挙げられる。
ここで、６員の芳香族複素環としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した芳香族複素環基に対応する環のうち、６員のものが挙げられ、具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
また、６員の非芳香族複素環としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した非芳香族複素環基に対応する環のうち、６員のものが挙げられ、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、ジオキサン等が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」は、好ましくは、ベンゼンである。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」は、−Ｗ１−Ｒ１および−Ｗ２−Ｒ２に加えて、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
当該「６員環」の好適な置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）等が挙げられる。
環Ａは、好ましくは、−Ｗ１−Ｒ１および−Ｗ２−Ｒ２以外に、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよい６員環（好ましくは、ベンゼン）である。
環Ａは、より好ましくは、−Ｗ１−Ｒ１および−Ｗ２−Ｒ２以外に置換されていない６員環（好ましくは、ベンゼン）である。
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を示す。
環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環」の「５ないし７員の含窒素複素環」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」に対応する環のうち、５ないし７員であって少なくとも１つの窒素原子を含むものが挙げられ、具体的には、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロリン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジヒドロオキサジアゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロピリミジン等が挙げられる。
環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環」の「５ないし７員の含窒素複素環」は、好ましくは、５員の含窒素複素環（好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアジアゾール）であり、より好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン）である。
環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環」の「５ないし７員の含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、置換基が２個以上ある場合、同一の原子または隣接する原子に結合する２個の置換基が、両者で、「置換されていてもよい環」を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエン、Ｃ６−１４アリール基、複素環等が挙げられる。
該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」に対応する環が挙げられる。
該Ｃ６−１４アレーンとしては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」に対応する環が挙げられる。
該複素環としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
該Ｃ３−１０シクロアルケンとしては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。
該Ｃ４−１０シクロアルカジエンとしては、１，３−シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン等が挙げられる。
該「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
好適な置換基としては、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
(e)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
等が挙げられる。
別の態様では、好適な置換基としては、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d)カルボキシ基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)非芳香族複素環-カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
等が挙げられる。
環Ｂは、好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
(e)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、および
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環（好ましくは、５員の含窒素複素環（好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアジアゾール）、より好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン））である。
別の態様では、環Ｂは、好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d)カルボキシ基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)非芳香族複素環-カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環（好ましくは、５員の含窒素複素環（好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアジアゾール）、より好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン））である。
式（Ｉ）の
Figure 2011516403
で表される構造は、環Ａとピロール環がそれぞれの環の辺を互いに１つ共有して（即ち、縮合して）形成する二環式環から誘導される基を意味する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Ａの辺とピロール環の辺は、同じ多重度の結合とする。例えば、
Figure 2011516403
で表される構造が、
Figure 2011516403
で表される構造である場合は、環Ａは「ベンゼン」である。
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示す。
Ｗ１およびＷ２は、好ましくは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。
Ｗ１およびＷ２は、より好ましくは、共にＯである。
なお、化合物（Ｉ）は、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを含まない。
化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物（Ａ’−Ｉ）］
環Ａが、ベンゼンであり；
環Ｂが、置換されていてもよい５員の含窒素複素環であり；
Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物（Ａ−Ｉ）］
環Ａが、−Ｗ１−Ｒ１および−Ｗ２−Ｒ２以外に置換されていない６員環（好ましくは、ベンゼン）であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
(e)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、および
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環（好ましくは、５員の含窒素複素環（好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアジアゾール）、より好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン））であり；
Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり；
Ｒ１が、１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ２が、
(1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル）、
(3)非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｂ−Ｉ）］
環Ａが、−Ｗ１−Ｒ１および−Ｗ２−Ｒ２以外に、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよい６員環（好ましくは、ベンゼン）であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d)カルボキシ基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)非芳香族複素環-カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環（好ましくは、５員の含窒素複素環（好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアジアゾール）、より好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン））であり；
Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル））であり；
Ｒ２が、
(1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル）、
(3)非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の中でも、化合物（ＩＩ）が好ましく、以下の化合物がより好ましい。
［化合物（Ａ−ＩＩ）］
環Ａが、ベンゼンであり；
環Ｂが、置換されていてもよい５員の含窒素複素環であり；
Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３が、水素原子である、
化合物（ＩＩ）。
［化合物（Ｂ−ＩＩ）］
環Ａが、−Ｗ１−Ｒ１および−Ｗ２−Ｒ２以外に、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよい６員環（好ましくは、ベンゼン）であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)(i)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）、および
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d)カルボキシ基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f)非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)非芳香族複素環-カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環（好ましくは、５員の含窒素複素環（好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアジアゾール）、より好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン））であり；
Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(2) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または複素環基（好ましくは、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル））であり；
Ｒ２が、
(1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル）、
(3)非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）、
(4)ヒドロキシ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(6)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子である、
化合物（ＩＩ）。
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）［以下、これらをまとめて化合物（Ｉ）と略記する］が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグの好適な具体例は、式（Ｉ）の
Figure 2011516403
で表される構造のピロール部分のアミノ基が、アシル化、アルキル化、スルホニル化、またはリン酸化された化合物である。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。これらは、それぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与できる。
また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；肥満の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病足病変（例、壊疽、潰瘍）、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害、糖尿病下痢］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、腎盂腎炎、水腎症）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（ＷＨＯの上記報告によれば、2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧および微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓脂肪症候群、アルツハイマー病、脳血管性認知症、うつ病等の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善（酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、血中レムナント低下を含む）、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗認知症剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2006083781A1、US2007/0265332A1に記載の化合物）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、MBX-2982、PSN-821、APD-668）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、レモグリフロジン(remogliflozin)）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201））、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT-946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT-766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（ラパキスタット（lapaquistat）またはその塩（好ましくは、酢酸塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗認知症剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１、２、３および４に示す方法により製造することができる。
反応式１
Figure 2011516403
［式中、Ｒ６、Ｒ６’およびＲ６’’は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示し；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子または前記環Ｂの「置換基」を示し；他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ６、Ｒ６’またはＲ６’’で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、Ｒ2で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基である。
Ｒ６、Ｒ６’またはＲ６’’で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、フェニル基、４−メトキシフェニル基である。
化合物（Ｉ−Ｂ）は、アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Angew. Chem., Int. Ed.）、２００３年、４２巻、８３頁；テトラヘドロン（Tetrahedron）、１９９９年、５５巻、１０２７１頁等に記載された方法に準じて、化合物（２）より製造することができる。
本反応は、化合物（２）と、トリフェニルホスフィンオキシドと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または五塩化リンとを反応させることにより行われる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
トリフェニルホスフィンオキシドの使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物または五塩化リンの使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
反応温度は、通常、−７０℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜６０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは０．５〜６時間である。
本反応において、原料として用いた化合物（２）は、例えば、後述の反応式５の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式２
Figure 2011516403
［式中、Ｇは、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシ基を示し；Ｘ1は、ハロゲン原子を示し；Ｒ２２は、前記Ｒ１またはＲ２のいずれかを示し；Ｗ２２は、Ｒ２２がＲ１の場合、Ｗ１を示し、Ｒ２２がＲ２の場合、Ｗ２を示し；Ｗ２３は、Ｒ２２がＲ１の場合、Ｗ２を示し、Ｒ２２がＲ２の場合、Ｗ１を示し；Ｅはヒドロキシ基または脱離基を示し；その他の各記号は、前記と同意義を示す。］
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例，メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルコキシスルホニルオキシ基；Ｃ６−１０アリールオキシスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ｇで示される「保護されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基の保護基としては、後述するものが挙げられる。
Ｇで示される「保護されていてもよいヒドロキシ基」におけるヒドロキシ基の保護基としては、後述するものが挙げられる。
化合物（３）は、自体公知の方法（例えば、第４版実験化学講座、１９巻４２４−４６７ページに記載の方法）またはそれに準じた方法を用いて、化合物（１）をハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウ素、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸、ギ酸等の有機酸類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。
化合物（３−２）は、自体公知の方法（例えばシンセシス（Synthesis）、２００５年、１７０６頁；オーガニックレターズ（Organic Letters）、２００３年、３８４３頁等に記載）またはそれに準じた方法を用いて、化合物（３）と化合物（３−１）とを金属試薬存在下で反応させることにより製造することができる。
本反応に用いる金属試薬としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム試薬；ヨウ化銅（Ｉ）、（１，１０−フェナントロリン）ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ニトラート等の銅試薬等が挙げられ、これらを２種類以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また本反応は、塩基の共存下で行なうことにより収率の向上が認められる場合がある。当該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、前記化合物（３）の製法で例示したものが挙げられる。また、上記トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類を、溶媒として用いてもよい。
化合物（３−１）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
金属試薬の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、０．０５〜３モル、好ましくは０．１〜１モルである。
塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。
反応時間は、用いる金属試薬の種類や量により異なるが、通常、０．５〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。
化合物（３−２）において、Ｇが保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシ基である場合には、所望により、酸処理、アルカリ処理、接触還元等のペプチド化学等で一般的に用いられる脱保護法を行うことにより、化合物（３−３）を製造することができる。
Ｇがニトロ基である場合は、化合物（３−２）を還元剤を用いて還元することにより化合物（３−３）を製造することができる。
還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、すず等の金属類；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物；等が挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属類の使用量は、化合物（３−２）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。硫化物の使用量は、化合物（３−２）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
本還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。
触媒の使用量は、化合物（３−２）に対して、通常、５〜１０００重量％、好ましくは約１０〜３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素または種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。
水素源の使用量は、化合物（３−２）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜５モルである。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、用いる還元剤の種類や量や触媒の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。
反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物（Ｉ）は、化合物（３−３）を化合物（１９）または化合物（２０）と反応させることにより製造することができる。
Ｅがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、またはそれに準じた方法により行われる。より具体的には、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（３−３）１モルに対して、それぞれ、好ましくは１〜５モルである。
化合物（１９）または化合物（２０）の使用量は、化合物（３−３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
Ｅが脱離基である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３−３）１モルに対して、好ましくは１〜５モルである。
化合物（１９）または化合物（２０）の使用量は、化合物（３−３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
化合物（Ｉ）は、化合物（３−３）をアルキル化剤と反応させることにより製造することもできる。
アルキル化剤としては、例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾメタン類縁体；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のアルキル硫酸等が挙げられる。
アルキル化剤の使用量は、化合物（３−３）１モルに対して、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、アルキル硫酸等を用いる場合は、反応中に塩基を存在させてもよい。該塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３−３）１モルに対して、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜６０時間である。
本反応において原料として用いた化合物（１）は、後述の反応式８に示す方法、あるいは自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
本反応において原料として用いた化合物（３−１）、化合物（１９）および化合物（２０）は、それぞれ、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式３
Figure 2011516403
［式中、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子、または前記環Ｂの「置換基」を示し；Ｒ１２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し；Ｒ１５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し；Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素原子；カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；またはＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいは、Ｒ１６及びＲ１７は、両者で、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（例、モルホリン）を形成してもよい；他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１２またはＲ１５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１２で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１５で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｂ’）は、化合物（４）を用いて３工程で製造することができる。
第１工程では、化合物（４）をアミド化反応に付すことにより化合物（５）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えば、（Ａ）化合物（４）またはその塩と、アンモニアまたはその塩とを、縮合剤（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて直接縮合させる方法、あるいは、（Ｂ）化合物（４）のカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と、アンモニアまたはその塩とを、適宜反応させる方法等を用いて行われる。
化合物（４）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例えば、
１）酸ハロゲン化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物；
５）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（４）の種類によって任意に選択することができる。
化合物（４）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。
アンモニアまたはその塩としては、アンモニア水、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・アンモニア錯体等が挙げられる。
カルボキシ基における反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合、反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
また、カルボキシ基における反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（４）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）とを塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に反応させ、さらにアンモニアまたはその塩と反応させることにより行われる。
クロロ炭酸エステルの使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
化合物（４）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、反応に影響を及ぼさない溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行う。
縮合剤の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
酸アジ化物、対称酸無水物、活性化アミド、活性化エステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどをカルボキシ基の反応性誘導体として用いる場合、自体公知の方法に従って反応を行うことができる。
本反応において原料として用いた化合物（４）は、例えば、後述の反応式６記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
第２工程では、化合物（５）を脱水剤と反応させることにより化合物（６）を製造する。
脱水剤としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、五酸化二リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化シアニル等が挙げられる。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
脱水剤および塩基の使用量は、それぞれ、化合物（５）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
第３工程では、化合物（６）から化合物（Ｉ−Ｂ’）を製造する。
本反応は、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Eur. J. Med. Chem.）、１９９３年、２８巻、２９頁に記載された方法に準じて、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより行われる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール等のアルコール類；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、所望により酸の存在下に行ってもよい。このような酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素）、四ハロゲン化チタニウム（例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム）、ハロゲン化アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）等のルイス酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
化合物（７）および酸の使用量は、それぞれ、化合物（６）１モルに対して、それぞれ、通常、０．１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
本反応において原料として用いられる化合物（７）は、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（５）を用いて２工程で製造することができる。
第１工程では、化合物（５）と、五硫化二リンまたはローソン試薬とを反応させることにより化合物（８）を製造する。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンまたはローソン試薬の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
第２工程では、化合物（８）と化合物（９）とを化合物（１０）の存在下に反応させて化合物（Ｉ−Ｃ）を製造する。本反応は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、２００２年、６７巻、４５９５頁に記載された方法に準じて行われる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（９）の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
化合物（１０）の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．１〜４モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１４０℃好ましくは−１０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
本反応で原料として用いられる化合物（９）および（１０）は、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）を還元反応に付すことにより製造することができる。
本反応で用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすず等の金属水素化物；水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム等の金属水素錯化合物；ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類；ジボラン等が挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１モルに対して、０．２５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中で行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、tert-ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は通常−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物（Ｉ−Ｅ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法に従って行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオール類（例、エタンチオール）またはスルフィド類（例、ジメチルスルフィド）と併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
加水分解反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
化合物（Ｉ−Ｆ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と、化合物（１１）とを、反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｅ）のカルボキシ基の反応性誘導体としては、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応において例示したものが挙げられる。
本反応は、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応と同様にして行われる。
化合物（１１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
本反応で原料として用いられる化合物（１１）は、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式４
Figure 2011516403
［式中、Ｒ１８は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；Ｒ１９は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；Ｌ１は脱離基を示し；他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ１で示される「脱離基」としては、前記Ｅとして例示したものが挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ）は、化合物（８）と化合物（１２）とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、所望により酸または塩基の存在下に行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素(例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素)、四ハロゲン化チタニウム(例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム)、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸を使用する場合、化合物（１２）および酸の使用量は、それぞれ、化合物（８）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（８）、化合物（１２）および酸の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
塩基を使用する場合、化合物（１２）および塩基の使用量は、それぞれ、化合物（８）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（８）、化合物（１２）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
化合物（１２）は、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１４）は、化合物（４）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と、化合物（１３）とを、反応させることにより製造することができる。
化合物（４）のカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩としては、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応において例示したものが挙げられる。
本反応は、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応と同様にして行われる。
化合物（１４）は、化合物（４）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩より２工程で製造することもできる。
第１工程では、化合物（４）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩を、ヒドラジンまたはその塩と、反応させることにより、化合物（１５）を製造する。
化合物（４）のカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩としては、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応において例示したものが挙げられる。
ヒドラジンまたはその塩としては、例えば、ヒドラジン水和物、塩酸ヒドラジン、硫酸ヒドラジン等が挙げられる。
ヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応と同様にして行われる。
第２工程では、化合物（１５）と化合物（１６）とを反応させることにより、化合物（１４）を製造する。
本反応は反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、所望により塩基の存在下に行ってもよく、このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
化合物（１６）および塩基の使用量は、それぞれ、化合物（１５）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
化合物（１３）および（１６）は、それぞれ、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｈ）は、化合物（１４）と五硫化二リンまたはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンまたはローソン試薬の使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
化合物（２）は、例えば、以下の方法に従って製造することができる。
反応式５
Figure 2011516403
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（２）は、化合物（４）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と、化合物（１７）とを、反応させることにより製造することができる。
化合物（４）のカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩としては、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応において例示したものが挙げられる。
本反応は、反応式３における化合物（４）から化合物（５）を製造する反応と同様にして行われる。本反応は所望により塩基の存在下に行われる。
化合物（１７）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
本反応で原料として用いられる化合物（１７）は、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（４）は、例えば、以下の方法に従って製造することができる。
反応式６
Figure 2011516403
［式中、Ｒ２１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ２１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
化合物（４）は、化合物（１８−Ａ）または化合物（１８−Ｂ）を原料として２工程で製造することができる。
第１工程では、化合物（１８−Ａ）と化合物（１９）との反応により化合物（２１）を製造することができる。または、化合物（１８−Ｂ）と化合物（２０）との反応により化合物（２１）を製造することもできる。あるいは、化合物（１８−Ａ）または化合物（１８−Ｂ）をアルキル化剤と反応させることにより化合物（２１）を製造することもできる。本反応は反応式２において化合物（３−３）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行なわれる。
第２工程では、化合物（２１）を加水分解反応に付すことにより化合物（４）製造する。
本反応は、反応式３における化合物（Ｉ−Ｃ）から化合物（Ｉ−Ｅ）を製造する反応と同様にして行われる。
本反応において原料として用いた化合物（１９）および（２０）は、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
また、本反応において原料として用いた化合物（１８−Ａ）または化合物（１８−Ｂ）は、例えば、以下の方法に従って製造することができる。
反応式７
Figure 2011516403
［式中、Ｈ−Ｘは、塩酸、硫酸等の鉱酸、または酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を示す。各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（２５）は、化合物（２６）と化合物（２７）とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、一般に、酸触媒を用いて反応を促進させることにより行われる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素）、四ハロゲン化チタニウム（例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム）、ハロゲン化アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）等のルイス酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
化合物（２７）および酸触媒の使用量は、それぞれ、化合物（２６）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（２６）、化合物（２７）および酸触媒の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物（２５）は、化合物（１）をジャップ−クリンゲマン（Japp-Klingemann）反応［オーガニック・リアクションズ（Org. Reactions）、１９５９年、１０巻、１４３頁；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（J. Chem. Soc.）、１９２７年、１頁］に付すことによっても製造することもできる。
本反応は、化合物（１）、酸（Ｈ−Ｘ）および亜硝酸ナトリウムを用いて自体公知の方法により製造した化合物（２３）を、化合物（２４）と塩基の存在下で反応させることにより行われる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（２４）の使用量は、化合物（２３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
塩基の使用量は、化合物（２３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
酸（Ｈ−Ｘ）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
亜硝酸ナトリウムの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、通常、１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
化合物（１８−Ｃ）は、化合物（２５）をフィッシャー（Fischer）の方法［ベリヒテ（Berichte）、１８８３年、１６巻、２２４１頁］に付すことにより製造することができる。
本反応は、化合物（２５）と酸とを加熱することにより行われる。
酸としては、例えば、塩化亜鉛、塩化水素、硫酸、酢酸、フッ化ホウ素、ポリリン酸、五酸化二リン、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられる。これら２種類以上を適宜の割合で混合して用いても良い。
酸の使用量は、化合物（２５）１モルに対して、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（２５）の製法で例示したものが挙げられる。
反応時間は用いる酸の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１９０℃である。
化合物（１８−Ｃ）は、化合物（２８）をライザート（Reissert）の方法［ベリヒテ（Berichte）、１８９７年、３０巻、１０３０頁］に付して、２工程で製造することもできる。
第１工程では、化合物（２８）と化合物（２９）とを塩基の存在下で反応させることにより、化合物（３０）を製造する。第２工程では、化合物（３０）を還元反応に付すことにより、化合物（１８−Ｃ）を製造する。
第１工程で用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（２５）の製法で例示したものが挙げられる。
化合物（２９）およびは塩基の使用量は、それぞれ、化合物（２８）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜１１０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
第２工程における還元反応は、還元剤を用いて行われる。
還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、すず等の金属類；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物；等が挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属類の使用量は、化合物（３０）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。硫化物の使用量は、化合物（３０）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。
触媒の使用量は、化合物（３０）に対して、通常、５〜１０００重量％、好ましくは約１０〜３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素または種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。
水素源の使用量は、化合物（３０）１モルに対して、通常、約１〜１００モル、好ましくは約１〜５モルである。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、用いる還元剤の種類や量や触媒の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
化合物（１８−Ｃ）において、Ｇが保護されたアミノ基、保護されたスルファニル基または保護されたヒドロキシ基である場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元等のペプチド化学等で一般的に用いられる脱保護法を行うことにより、化合物（１８−Ａ）または化合物（１８−Ｂ）を製造することができる。
化合物（２４）、（２６）、（２７）、（２８）および（２９）は、それぞれ、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１）は、例えば、以下の反応式８の方法に従って製造することもできる。
反応式８
Figure 2011516403
［式中、Ｙは、ハロゲン原子を示し；他の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（１）は化合物（３１）を原料として２工程で製造することができる。
第１工程では、化合物（３１）と化合物（３２）を反応させることにより化合物（３３）を製造する。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基を使用する場合、化合物（３２）および塩基の使用量は、それぞれ、化合物（３１）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（３１）、化合物（３２）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
第２工程では、化合物（３３）を還元反応に付して化合物（１）を製造する。
還元反応は反応式７において化合物（３０）から化合物（１８−Ｃ）を製造する反応と同様にして行われる。
本反応において原料として用いられる化合物（３１）および（３２）は、それぞれ、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１７）は、例えば、以下の方法に従って製造することもできる。
反応式９
Figure 2011516403
［式中、Ｌ２は脱離基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ２で示される「脱離基」としては、前記Ｅとして例示したものが挙げられる。
化合物（３６）は、化合物（３４）から公知の方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミカル・ソサイアティー（J. Org. Chem. Soc.）、１９６３年、２８巻、１２４０頁；テトラヘドロン（Tetrahedron）、２００３年、５９巻、４９７９頁］に従って製造することができる。
本反応は、化合物（３４）、化合物（３５）およびニトロメタンを塩基の存在下で反応させることにより行われる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン等のアミン等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３４）１モルに対して、通常、０．０１〜１０モル、好ましくは０．０５〜２モルである。
化合物（３５）の使用量は、化合物（３４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
ニトロメタンの使用量は、化合物（３４）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応時間は用いる化合物（３４）、化合物（３５）、ニトロメタンおよび塩基の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１００℃である。
化合物（３６）は、化合物（３４）より３工程で製造することもできる。
第１工程では、化合物（３４）とニトロメタンとを塩基の存在下で、ヘンリー（Henry）反応［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミカル・ソサイアティー（J. Org. Chem.）、１９６３年、２８巻、１２４０頁；シンセシス（Synthesis）、１９９４年、１９０頁；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（J. Am. Chem. Soc.）、２００３年、１２５巻、３７００頁］に付すことにより、化合物（３７）を製造する。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３４）１モルに対して、通常、０．０１〜１０モル、好ましくは０．０５〜２モルである。
ニトロメタンの使用量は、化合物（３４）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応時間は、用いる化合物（３４）、ニトロメタンおよび塩基の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１００℃である。
第２工程では、化合物（３７）を脱水反応に付すことにより、化合物（３８）を製造する。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
脱水反応は、通常、脱水剤を用いて行われる。脱水剤としては、塩化チオニル、塩化ホスホリル等の塩素化剤；塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤；塩化アセチル、無水酢酸、または無水トリフルオロ酢酸等のアシル化剤等が挙げられる。
脱水剤の使用量は、化合物（３７）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３７）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
第３工程では、化合物（３８）と化合物（３５）とを塩基の存在下で、反応させることにより、化合物（３６）を製造する。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、上記第２工程で例示したものが挙げられる。
化合物（３５）の使用量は、化合物（３８）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基の使用量は、化合物（３８）１モルに対して、通常、０．０５〜１０モル、好ましくは０．１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。
化合物（１７−Ａ）は、化合物（３６）を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は、例えば、還元剤を用いて行われる。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすず等の金属水素化物；水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物；ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等が挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（３６）１モルに対して、それぞれ、通常、０．２５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（３６）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルであり、金属類の使用量は、化合物（３６）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
本反応において原料として用いられる化合物（３４）および（３５）は、それぞれ、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１７）は、化合物（４０）と化合物（４１）を、所望により酸または塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸を使用する場合、化合物（４１）および酸の使用量は、化合物（４０）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（４０）、化合物（４１）および酸の種類や量によって異なるが、通常、０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
塩基を使用する場合、化合物（４１）および塩基の使用量は、化合物（４０）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（４０）、化合物（４１）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
本反応において原料として用いられる化合物（４１）は、それぞれ、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３３）は、例えば以下の反応式１０に従って製造することもできる。
反応式１０
Figure 2011516403
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（３３）は、反応式２において化合物（３−３）から化合物（I）を製造する方法と同様、またはこれに準ずる方法により、化合物（４１）から製造することができる。
この反応において原料として用いられる化合物（４１）は、自体公知の方法にまたはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｉ）は例えば、反応式１１の方法に従って製造することができる。
反応式１１
Figure 2011516403
［式中、Ｍは金属またはハロゲン化金属、Ｒ２３はそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されてもよい複素環基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｉ−Ｉ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）を化合物（４３）と反応させることにより製造することができる。化合物（４３）として、好適には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム類；臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウムなどのグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒中で行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−７０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物（４３）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１モルに対し、約０．５〜約２０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
上記反応生成物や化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が、置換基として、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）、Ｃ１−６アルキルスルホニ基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ｍ−ニトロフェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
また、上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、化合物（Ｉ）の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s： シングレット（singlet）
d： ダブレット（doublet）
t： トリプレット（triplet）
q： クァルテット（quartet）
spt： セプテット(septet)
m： マルチプレット（multiplet）
br： ブロード（broad）
brs： ブロードシングレット(broad singlet)
J： カップリング定数（coupling constant）
Hz： ヘルツ（Hertz）
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR： プロトン核磁気共鳴
mp: 融点
TFA： トリフルオロ酢酸
MgSO4： 硫酸マグネシウム
CO2： 二酸化炭素
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
下記の実施例において、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 Quattro Microおよびアジレントテクノロジー社 HP1100、あるいはウォーターズ社 MUXシステム（マイクロマス社 ZQ）
カラム：資生堂Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；5mM酢酸アンモニウム/2%アセトニトリル/水、B液；5mM酢酸アンモニウム/95%アセトニトリル/水
グラジエントサイクル：0.00分（A液100%）, 2.00分（B液100%）, 3.00分（B液100%）,
3.01分（A液100%）, 3.80分（A液100%）
流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
また、以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行なう場合がある。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：資生堂Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm
溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.10分（A液/B液＝95/5）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝95/5）
流速：20 ml/min、検出法：UV 220nm
または、
機器：Waters 大量分取システム(UV Purification System)
カラム：Develosil ODS-UG-10
溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.00分（A液/B液＝95/5）, 2.00分（A液/B液＝80/20）, 5.00分（A液/B液＝5/95）, 5.10分（A液/B液＝0/100）, 7.00分（A液/B液＝100/0）
流速：150 ml/min、検出法：UV 220nm
以下の参考例および実施例において、キラル分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はYMC．Ｃｏ．ＬＴＤ製K-Prepを用い、また超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）による分取はＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社製 MultiＧram IIを用いて行った。
参考例１
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
Figure 2011516403
5-フルオロ-2-ニトロフェノール (50.0 g)、炭酸カリウム (44.0 g)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物に、氷冷下でベンジルブロミド (59.9 g) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、題記化合物 (77.1 g、 収率98%) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.23 (2 H, s), 6.64-6.79 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 7.28-7.57 (5 H, m), 7.97 (1 H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz).
参考例２
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(16.8 g)、 4-メチルチオフェノール (10.0 g)、炭酸カリウム (14.1 g)、及びN, N−ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (23.2 g、 収率93%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体をエタノールから再結晶し、淡黄色結晶を得た。融点81-82 ℃。
参考例３
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン (10.3 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)-メタノール(100 mL)-水(50 mL)混合溶媒に溶解し、氷冷下でオキソン (42.0 g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物をろ過して白色固体を除去し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (11.0 g、 収率98%) を淡黄色結晶として得た。融点142-143 ℃。
参考例４
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン (11.0 g)、鉄粉 (7.6 g)、塩化カルシウム (0.3 g)、水(30 mL)、及びエタノール (120 mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をトルエンを用いて結晶化し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (9.3 g、 収率92%) を淡褐色結晶として得た。MS 370 (MH+)。
参考例５
2-({2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン (43.8 g)をアセトニトリル(50 mL)-エタノール(400 mL) 混合溶媒に懸濁し、濃塩酸 (25 mL) を10℃で加えた。さらにエタノール (100 mL)を加えた。水(16 mL) に溶解した亜硝酸ナトリウム (9.8 g)を-5〜0℃で滴下し、-5℃で30分攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、この混合物を2-メチル-3-オキソブタン酸エチル (18.8 mL)、水酸化カリウム (85%、23 g), 水(100 mL)、及びエタノール (100 mL) の混合物に、-13〜-11℃で2時間かけて滴下した。反応混合物を-11℃で40分攪拌し、析出した橙色固体をろ取した。得られた固体をエタノール、及びジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (52.3 g、 収率91%) を橙色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.11 (2H, s), 6.67-6.77 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H,s).
参考例６
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
p-トルエンスルホン酸一水和物(16.1 g) をトルエン中1.5時間還流し、共沸脱水により水を除去した。この溶液を80℃まで冷却し、2-({2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル(37.2 g) を加え、80℃で10分攪拌した。反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝5:95〜50:50、容積比) に付し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (4.9 g、 収率14%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶を得た。 融点148-149 ℃。
参考例７
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (1.9 g) をテトラヒドロフラン(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、50℃で45分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却、減圧濃縮し、残留物に水を加えた後1M塩酸で中和した。得られた結晶をろ取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(1.6 g、 収率89%) を淡橙色固体として得た。 淡橙色固体をエタノール-ヘキサンから再結晶し、淡橙色結晶を得た。融点232-233 ℃。
参考例８
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.59 g)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.4 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (1.1 g)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (40 mL) の混合物を室温で16時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物 (1.6 g、 収率100%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体をN, N-ジメチルホルムアミド-水から再結晶し、淡黄色結晶を得た。融点251-252 ℃。
参考例９
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (0.40 g) をテトラヒドロフラン(5 mL)-エタノール(5 mL)混合溶媒に溶解し、10%パラジウム-炭素 (50%含水、0.80ｇ)を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルを用いて結晶化し、得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (0.31 g、収率96%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体をエタノール-ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶を得た。融点197-198 ℃。
参考例１０
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボニトリル
Figure 2011516403
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(840 mg)、ピリジン (0.23 mL)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (20 mL) の混合物に、氷冷下で塩化オキサリル(0.25 mL)を滴下し、2時間攪拌した。ピリジン(0.23 mL)、塩化オキサリル(0.25 mL)を順次加えさらに30分攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (660 mg、収率92%) を黄色結晶として得た。得られた黄色結晶をエタノール-ヘキサンから再結晶し、黄色結晶を得た。融点209-210 ℃。
参考例１１
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.39 g)、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(840 mg)、炭酸カリウム (1.02 g)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (20 mL) の混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜65:35、容積比) に付し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (1.0 g、 収率54%) を白色結晶として得た。 MS 501 (MH+)。
参考例１２
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (1.0 g) をテトラヒドロフラン(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、50℃で50分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却、減圧濃縮し、残留物に水を加え1M塩酸で中和した。得られた結晶をろ取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(840 mg、 収率90%) を白色固体として得た。得られた結晶をN, N-ジメチルホルムアミド-水から再結晶し、無色結晶として得た。融点249-250 ℃ (分解)。
参考例１３
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 (780 mg)、 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (632 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (502 mg)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (30 mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した後、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物 (680 ｍg、収率90%) を白色固体として得た。得られた結晶をN, N-ジメチルホルムアミド-水から再結晶し、無色結晶を得た。融点259-260 ℃。
参考例１４
7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (100 mg)、2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩(50 mg)、炭酸カリウム(83 mg)、及びN, N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝60:40〜100:0、容積比) に付し、題記化合物 (72 mg、 収率57%) を白色固体として得た。白色固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点91-92 ℃。
参考例１５
7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (100 mg) をテトラヒドロフラン(2 mL)-エタノール(2 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、50℃で50分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却、減圧濃縮し、残留物に水を加え1M塩酸で中和した。得られた結晶をろ取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(80 mg、収率86%) を白色固体として得た。白色固体をN, N-ジメチルホルムアミド-水から再結晶し、無色結晶を得た。融点209-210℃(分解)。
参考例１６
7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(940 mg)、 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (817 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (648 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の混合物を室温で14時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル-ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (640 mg、収率68%) を淡黄色固体として得た。MS 441 (MH+)。
参考例１７
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(400 mg)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール (250 mg)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (540 mg)、トリブチルホスフィン (0.5 mL)、及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物を50℃で13時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体を濾別した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝3:97〜45:55、容積比) に付し、粗生成物の題記化合物(650 mg) を橙色油状物として得た。MS 474 (MH+)。
参考例１８
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (3.5 g) をテトラヒドロフラン(30 mL)-エタノール(30 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、50℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却、減圧濃縮した。残留物に水を加え1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノール-ヘキサン-ジエチルエーテル混合溶媒を用いて結晶化した。得られた無色結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (1.1 g)を無色結晶として得た。融点256-258 ℃ (分解)。
参考例１９
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (1.0 g)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (0.9 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.6 g)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (15 mL)の混合物を室温で15分攪拌した。反応溶液に28％アンモニア水溶液 (0.8 mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノール-ジエチルエーテル混合溶媒で結晶化し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄後、題記化合物(0.8 g、収率83%) を無色結晶として得た。MS 445 (MH+)。
参考例２０
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボニトリル
Figure 2011516403
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド (250 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、氷冷下でシアヌル酸クロリド (311 mg)を加え1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜60:40、容積比) に付し、題記化合物 (240 mg、 収率100%) を白色固体として得た。MS 445 (MH+)。
参考例２１
7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.3 g)、1-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}プロパン-2-オール (3.9 g)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (3.1 g)、トリブチルホスフィン (3.1 mL)、及びテトラヒドロフラン (20 mL)の混合物を50℃で18時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した白色固体を濾別した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝0:100〜30:70、容積比) に付し、題記化合物 (2.4ｇ、収率57%) を橙色油状物として得た。MS 672 (MH+)。
参考例２２
7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (2.4 g) をテトラヒドロフラン(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、50℃で１時間攪拌した。反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50℃で40分攪拌した。さらに1M水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50℃で30分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物に水を加え1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (1.9 g、収率83％) を淡赤色のアモルファス固体として得た。MS 644 (MH+)。
参考例２３
7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.0 g)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.19 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (943 mg)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の混合物を室温で9時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却、減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝30:70〜70:30、容積比) に付し、題記化合物 (1.37 g、収率69%) を橙色油状物として得た。MS 643 (MH+)。
参考例２４
[2-({7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ヒドラジノ](オキソ)酢酸エチル
Figure 2011516403
ヒドラジン一水和物 (0.1 mL)のエタノール(2 mL)溶液を、氷冷下でシュウ酸ジエチル(0.3 mL) のエタノール(2 mL)溶液に滴下した。反応混合物を減圧濃縮し、白色固体を得た。7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 (450 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (403 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (284 mg)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の混合物を室温で30分攪拌し、先に得た白色固体を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝20:80〜90:10、容積比) に付し、題記化合物 (420 mg、収率83%) を橙色油状物として得た。MS 552 (MH+)。
参考例25
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.0 g)、トリブチルホスフィン(2.6 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.69 g)、2-プロパノール(0.81 mL)及びテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物を70℃で5.5時間撹拌した。さらに、トリブチルホスフィン(0.7 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.7 g)を混合物に加えた。70℃で2時間撹拌後、混合物を0℃まで冷却し、沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1/99〜40/60)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/99〜35/65、容積比)で精製して、題記化合物(1.87 g、84%)を白色アモルファス固体として得た。MS 418(MH+)。
参考例26
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.87 g)をテトラヒドロフラン(20 mL)及びエタノール(20 mL)の混合物に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液(9 mL)を混合物に加えた。60℃で1時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、1M 塩酸(10 mL)を加えた。生じた白色懸濁液をろ過して白色沈殿物を集めた。沈殿物を酢酸エチルに溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(1.81 g、100%)を白色アモルファス固体として得た。MS 390(MH+)。
参考例27
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.8 g)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.77 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.24 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(45 mL)の混合物を50℃で25分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、28%水酸化アンモニウム水溶液(1.3 mL)を室温で混合物に加えた。室温で16時間撹拌後、水を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜100/0、容積比)で精製して、題記化合物(1.41g、79%)を白色固体として得た。MS 389(MH+)。
参考例28
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(700 mg)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液にローソン試薬(729 mg)を加え、混合物を60℃で40分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95〜50/50、容積比)で精製して、題記化合物(857 mg、100%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 405(MH+)。
参考例29
4-フルオロ-2-(1-メチルエトキシ)-1-ニトロベンゼン
Figure 2011516403
5-フルオロ-2-ニトロフェノール(91.0 g)、2-ヨードプロパン(103.4 g)、炭酸カリウム(146 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(600 mL)の混合物を50℃で3.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100〜30/70、容積比)で精製して、題記化合物(75.4 g、65%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.42(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.63(1H, spt, J = 6.1 Hz), 6.64-6.73(1H, m), 6.76(1H, dd, J = 10.6, 2.5 Hz), 7.88(1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz).
参考例30
3-(1-メチルエトキシ)-4-ニトロフェノール
Figure 2011516403
4-フルオロ-2-(1-メチルエトキシ)-1-ニトロベンゼン(20.34 g)のジメチルスルホキシド(150 mL)溶液に20%水酸化ナトリウム水溶液(68 mL)を室温で加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、6M 塩酸(50 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物をヘキサンで固化して、題記化合物(14.94 g、74%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.41(6H, d, J = 6.1 Hz), 4.61(1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.54(1H, brs), 6.40(1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.51(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87(1H, d, J = 9.1 Hz).
参考例31
2-[3-(1-メチルエトキシ)-4-ニトロフェノキシ]-5-(メチルスルホニル)ピリジン
Figure 2011516403
3-(1-メチルエトキシ)-4-ニトロフェノール(27.3 g)、炭酸セシウム(90.4 g)、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(32.7 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。生じた褐色懸濁液をろ過して褐色固体を集めた。固体をエタノール-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(38.82 g、79%)を黄褐色固体として得た。MS 353(MH+)。
参考例32
2-(1-メチルエトキシ)-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}アニリン
Figure 2011516403
2-[3-(1-メチルエトキシ)-4-ニトロフェノキシ]-5-(メチルスルホニル)ピリジン(39.89 g)、鉄粉(31 g)、塩化カルシウム(1.3 g)、エタノール(400 mL)及び水(100 mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。水及び食塩水を残渣に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(32 g、88%)を淡褐色固体として得た。MS 323(MH+)。
参考例33
2-{[2-(1-メチルエトキシ)-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
Figure 2011516403
撹拌した、2-(1-メチルエトキシ)-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}アニリン(32 g)のアセトニトリル(50 mL)及びエタノール(100 mL)混合物の懸濁液に、濃塩酸(30 mL)を0℃で加えた。-5℃まで冷却後、0℃以下の温度を保ちながら、亜硝酸ナトリウム(8.2 g)の水(25 mL)溶液を混合物に滴下した。混合物を-10〜-5℃で30分間撹拌した。混合物を、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(15.7 mL)、水酸化カリウム(85%、26 g)、エタノール(140 mL)及び水(140 mL)の混合物に、-40〜-30℃で30分かけて加えた。-38℃で1時間撹拌後、生じた橙色懸濁液をろ過して、題記化合物を湿橙色固体として得た。MS 434(MH+)。
参考例34
7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
参考例33で得られた橙色固体をトルエン(180 mL)に溶解し、水を共沸除去しながら溶液を2時間還流した。水を共沸除去しながら、p-トルエンスルホン酸 一水和物(37 g)をトルエン(200 mL)中で2時間還流し、混合物を90℃まで冷却した。上記で調製したトルエン溶液を混合物に加えた。混合物を90℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70〜60/40、容積比)で精製して、題記化合物(10.7 g、参考例33から26%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 419(MH+)。
参考例35
5-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェノキシ]-2-(メチルスルホニル)ピリジン
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(21.0 g)、6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-オール(14.7 g)及び炭酸カリウム(12.2 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(130 mL)中の混合物を、90℃で5時間、次いで60℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及びクエン酸水で分液した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色結晶を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(28.0 g、82%)を淡黄色結晶として得た。MS 401(MH+)。
参考例36
2-(ベンジルオキシ)-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン
Figure 2011516403
5-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェノキシ]-2-(メチルスルホニル)ピリジン(28.0 g)、塩化カルシウム(0.78 g)、鉄(粉末、19.0 g)、エタノール(500 mL)及び水(110 mL)の混合物を5時間還流した。混合物を40℃まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を酢酸エチル及び食塩水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1、容積比)で精製して、題記化合物(26.0 g、100%)を淡褐色結晶として得た。MS 371(MH+)。
参考例37
2-アミノ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェノール
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン(26 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)及びメタノール(50 mL)混合物の溶液に、パラジウム炭素(5 g、10 wt%、wet)を加え、水素雰囲気下、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残った油状物をジエチルエーテルで固化し、固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(17.28 g、88%)を灰色がかった固体として得た。MS 281(MH+)。
参考例38
2-[(2-ヒドロキシ-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
2-アミノ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェノール(17.28 g)のエタノール(150 mL)撹拌懸濁液に、濃塩酸(13.6 mL)を0℃で加えた。-5℃まで冷却後、-5℃以下の温度を保ちながら、亜硝酸ナトリウム(5.1 g)の水(20 mL)溶液を混合物に滴下した。混合物を-10℃で20分間撹拌した。混合物を2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(9.8 mL)、水酸化カリウム(85%、14.2 g)、エタノール(150 mL)及び水(150 mL)の混合物に-30〜-25℃で加えた。-30℃で30分間撹拌後、1M 塩酸(110 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(21.1 g、87%)を黄褐色固体として得た。MS 394(MH+)。
参考例39
2-[(2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
2-[(2-ヒドロキシ-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(21.1 g)のピリジン(220 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(5.0 mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間、次いで室温で16時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(5.0 mL)を混合物に再度加えた。室温で2時間撹拌後、水を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテルで固化し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(20.0 g、79%)を淡黄色固体として得た。MS 472(MH+)。
参考例40
7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
メタンスルホン酸(13 mL)をイートン試薬(19 g)に80℃で加えた。80℃で20分間撹拌後、トルエン(200 mL)を加えた。2-[(2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(19 g)を３回に分けて混合物に加えた。混合物を80℃で40分間撹拌し、室温まで冷却した。水及び炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95〜50/50、容積比)で精製して、題記化合物(7.8 g、43%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS 455(MH+)。
参考例41
7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.56 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びエタノール(15 mL)の混合物に溶解した。水酸化カリウム(85%、0.8 g)の水(10 mL)溶液を混合物に0℃で加えた。混合物を室温になるまで放置し、13時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1M 塩酸(14 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(0.93 g、81%)を淡橙色固体として得た。MS 349(MH+)。
参考例42
7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(4.7 g)のメタノール(30 mL)及びトルエン(90 mL)混合物の溶液に、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(7.4 mL)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(3.7 mL)を混合物に滴下した。0℃で30分間撹拌後、1M 塩酸(2 mL)を混合物に加えて反応をクエンチした。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った黄色油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテルで固化した。生じた固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(3.6 g、74%)を淡橙色固体として得た。MS 363(MH+)。
参考例43
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(1.1 g)を、酢酸エチル(20 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(2 mL)を混合物に滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(0.5 mL)を混合物に再度滴下した。0℃で30分間撹拌後、1M 塩酸(1 mL)を混合物に加えて反応をクエンチした。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物をジエチルエーテルで固化して、題記化合物(0.99 g、88%)を淡橙色固体として得た。MS 377(MH+)。
参考例44
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(0.99 g)を、テトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物に溶解した。1M 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、混合物を50℃で45分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1M 塩酸を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残ったアモルファス固体をジエチルエーテルで固化して、題記化合物(0.9 g、95%)を淡黄色固体とし得た。MS 363(MH+)。
参考例45
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(0.9 g)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.95 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.67 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物を、50℃で20分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、10%水酸化アンモニウム水溶液(2 mL)を混合物に加えた。室温で2時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、生じた黄色懸濁液をろ過して、題記化合物(0.66 g、74%)を黄色固体として得た。MS 362(MH+)。
参考例46
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.66 g)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液に、ローソン試薬(0.89 g)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(100 mL)及びローソン試薬(0.42 g)を混合物に加えた。50℃で13時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜100/0、容積比)で精製して、題記化合物(0.68 g、99%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 378(MH+)。
参考例47
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.2 g)、トリブチルホスフィン(1.6 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.7 g)、1,3-ジメトキシプロパン-2-オール(0.8 g)及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物を50℃で13時間撹拌した。トリブチルホスフィン(0.82 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.83 g)及び1,3-ジメトキシプロパン-2-オール(0.4 g)を混合物に再度加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。さらに、トリブチルホスフィン(1.64 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.66 g)及び1,3-ジメトキシプロパン-2-オール(0.8 g)を混合物に加えた。70℃で3時間撹拌後、混合物を0℃まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜85/15、容積比)で精製して、題記化合物(1.79 g、84%)を橙色油状物として得た。MS 463(MH-)。
参考例48
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(1.79 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)及びメタノール(15 mL)混合物の溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、混合物を50℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解した。混合物をジエチルエーテルで３回洗浄した。ジエチルエーテル層を合わせ、水で抽出した。水層を合わせ、1M 塩酸(15 mL)を混合物に加えた。生じた白色懸濁液をろ過して、題記化合物(1.02 g、69%)を淡橙色固体として得た。MS 451(MH+)。
参考例49
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(1.02 g)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(868 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(612 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物を、50℃で25分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、10%水酸化アンモニウム溶液(3 mL)を混合物に加えた。室温で2日間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(1.08 g、100%)を橙色油状物として得た。MS 450(MH+)。
参考例50
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.0 g)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、ローソン試薬(1.0 g)を加え、混合物を50℃で45分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜70/30、容積比)で精製して、題記化合物(0.94 g、90%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 466(MH+)。
参考例51
2-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェノキシ]-5-(メチルスルホニル)ピリジン
Figure 2011516403
3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェノール(31.4 g)、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(30.3 g)、炭酸セシウム(83.6 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(300 mL)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、生じた褐色懸濁液をろ過して、題記化合物(45.6 g、89%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3) δ3.11(3H, s), 5.22(2H, s), 6.84(1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.96(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.48(5H, m), 8.02(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.24(1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.68(1H, d, J = 2.7 Hz).
参考例52
2-(ベンジルオキシ)-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}アニリン
Figure 2011516403
2-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェノキシ]-5-(メチルスルホニル)ピリジン(45.56 g)、鉄粉(31.7 g)、塩化カルシウム(1.26 g)、エタノール(400 mL)及び水(100 mL)の混合物を80℃で3.5時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残った固体を水、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄して、題記化合物(46.31 g、100%)を黄褐色固体として得た。MS 371(MH+)。
参考例53
2-アミノ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェノール
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}アニリン(46 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)及びメタノール(150 mL)混合物の溶液に、パラジウム炭素(7 g、10重量%、wet)を加え、水素雰囲気下、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をろ過して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。残った固体をメタノール-ジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(26.91 g、84%)を緑色がかった灰色固体として得た。MS 281(MH+)。
参考例54
2-[(2-ヒドロキシ-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
撹拌した、2-アミノ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェノール(27.68 g)のエタノール(150 mL)及びアセトニトリル(20 mL)混合物の懸濁液に、濃塩酸(21.8 mL)を0℃で加えた。-5℃まで冷却後、-5℃以下の温度を保ちながら、亜硝酸ナトリウム(8.18 g)の水(20 mL)溶液を混合物に滴下した。混合物を-10℃で30分間撹拌した。混合物を、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(15.7 mL)、水酸化カリウム(85%、22.8 g)、エタノール(50 mL)及び水(150 mL)の混合物に-30〜-20℃で加えた。-30℃で1時間撹拌後、1M 塩酸(150 mL)を混合物に加えた。水及び酢酸エチルを加えた。生じた褐色懸濁液をろ過して、題記化合物(17.9 g)を褐色固体として得た。さらに、ろ液を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(15.3 g)を淡褐色固体として得た。さらに、ろ液を濃縮し、残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(4.5 g)を淡褐色固体として得た(合計37.7 g、97%)。MS 394(MH+)。
参考例55
2-[(2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
2-[(2-ヒドロキシ-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(37.7 g)のピリジン(450 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(8.9 mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。塩化メタンスルホニル(8.9 mL)を再び0℃で混合物に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。さらに、塩化メタンスルホニル(8.9 mL)を0℃で混合物に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を1M 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(37.05 g、83%)をオフホワイト固体として得た。MS 472(MH+)。
参考例56
7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
メタンスルホン酸(24 mL)を、イートン試薬(36 g)に90℃で加えた。90℃で1時間撹拌後、トルエン(200 mL)を混合物に加えた。この混合物へ2-[(2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(36.1 g)を３回に分けて加えた。混合物を90℃で50分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水及び炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜75/25、容積比)で２回精製して、黄色固体を得た。固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(8.57 g、25%)を淡黄色固体として得た。MS 455(MH+)。
参考例57
7-ヒドロキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(11.74 g)を、テトラヒドロフラン(300 mL)及びエタノール(150 mL)の混合物に懸濁した。水酸化カリウム(85%、6.8 g)の水(100 mL)溶液を0℃で混合物に加えた。混合物を室温になるまで放置し、12時間撹拌した。混合物を濃縮し、1M 塩酸(130 mL)を残渣に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(8.39 g、93%)を褐色固体として得た。MS 349(MH+)。
参考例58
7-ヒドロキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(8.71 g)のメタノール(300 mL)及びトルエン(300 mL)混合物の懸濁液に、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(12.5 mL)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。さらに、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(10 mL)を混合物に加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、それを３回繰り返した。次いで2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(5 mL)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、それを２回繰り返した。1M 塩酸(80 mL)を混合物に加え反応をクエンチした。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(8.25 g、92%)を紫色固体として得た。MS 363(MH+)。
参考例59
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(3.12 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)及びメタノール(5 mL)混合物の溶液に、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(4.3 mL)を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(8.0 mL)を再度混合物に滴下し、混合物を0℃で2.5時間撹拌した。さらに、2M トリメチルシリルジアゾメタン ジエチルエーテル溶液(4.0 mL)を混合物に滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応をクエンチするために、6M 塩酸(9 mL)を混合物に加えた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(2.78 g、86%)を褐色固体として得た。MS 377(MH+)。
参考例60
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(2.78 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)及びエタノール(20 mL)混合物の溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)を加え、混合物を50℃で40分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1M 塩酸(11 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物をジエチルエーテルで固化して、題記化合物(2.18 g、81%)を淡橙色固体として得た。MS 363(MH+)。
参考例61
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(2.18 g)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(2.3 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合物を、50℃で25分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、10%水酸化アンモニウム水溶液(3 mL)を混合物に加えた。室温で2日間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(2.09 g、96%)を橙色油状物として得た。MS 362(MH+)。
参考例62
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.1 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液に、ローソン試薬(2.3 g)を加え、混合物を60℃で50分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで固化し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(2.06 g、94%)を淡黄色固体として得た。MS 378(MH+)。
参考例63
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(2.75 g)、トリブチルホスフィン(3.7 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.8 g)、1,3-ジメトキシプロパン-2-オール(1.8 g)及びテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物を、50℃で8時間撹拌した。トリブチルホスフィン(1.9 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.9 g)及び1,3-ジメトキシプロパン-2-オール(0.9 g)を再度混合物に加え、混合物を50℃で8時間撹拌した。さらに、トリブチルホスフィン(3.7 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.8 g)及び1,3-ジメトキシプロパン-2-オール(1.8 g)を混合物に加えた。50℃で24時間撹拌後、混合物を0℃まで冷却し、沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜80/20、容積比)で２回、引き続き塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 20/80〜85/15)で精製し、粗題記化合物(3.42 g)を黄色油状物として得た。MS 465(MH+)。
参考例64
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(3.42 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)及びエタノール(15 mL)混合物の溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)を加え、混合物を50℃で50分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解した。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層に1M 塩酸(18.5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残ったアモルファス固体をジエチルエーテルで固化して、題記化合物(1.66 g)を淡黄色固体として得た。MS 553(MH+)。
参考例65
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(1.66 g)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.4 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.0 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物を、50℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、25%水酸化アンモニウム溶液(1.5 mL)を混合物に加えた。室温で14時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/60/40〜10/90/0、容積比)で精製して、題記化合物(1.66 g、100%)を無色アモルファス固体として得た。MS 450(MH+)。
参考例66
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.66 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、ローソン試薬(1.5 g)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。ローソン試薬(0.5 g)を再度混合物に加えた。50℃で1時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/10/90〜10/90/0、容積比)で精製して、題記化合物(1.69 g、98%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 466(MH+)。
参考例67
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
p-トルエンスルホン酸 一水和物(11.8 g)を、水を共沸除去しながら、トルエン(200 mL)中で2時間還流した。混合物を110℃まで冷却し、2-[(2-メトキシ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(11.58 g)のトルエン(50 mL)溶液を加えた。混合物を110℃で5.5時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜75/25)、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜50/50、容積比)で精製して、黄色固体を得た。固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(2.32 g、21%)を黄色固体として得た。MS 357(MH+)。
参考例68
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.39 g)のテトラヒドロフラン(15 mL)及びエタノール(10 mL)混合物の溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1M 塩酸(10 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(2.28 g、100%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS 329(MH+)。
参考例69
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(2.28 g)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(2.66 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.13 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物を、室温で20分間撹拌した。25%水酸化アンモニウム(3 mL)溶液を混合物に加えた。室温で15.5時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテルで固化し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(1.65 g、73%) を淡橙色固体として得た。MS 328(MH+)。
参考例70
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.86 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、ローソン試薬(2.3 g)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70〜90/10、容積比)で精製して、題記化合物(2.04 g、100%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 344(MH+)。
参考例71
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.0 g)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液に、1-メトキシプロパン-2-オール(1.04 mL)、トリブチルホスフィン(2.46 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.69 g)を室温で加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、1-メトキシプロパン-2-オール(0.5 mL)、トリブチルホスフィン(1.2 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.34 g)を混合物に加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:9〜6:4、容積比)で精製して、題記化合物(2.08 g、87%)を褐色油状物として得た。MS 448(MH+)。
参考例72
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.36 g)、テトラヒドロフラン(20 mL)及びエタノール(20 mL)の混合物に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(7.9 mL)を加えた。混合物を50℃で2時間及び室温で終夜撹拌した。混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(10.5 mL)を加えた。全体を50℃でさらに1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1M 塩酸で酸性にした。酢酸エチル及び水を混合物に加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をし、ヘキサンで固化し洗浄して、題記化合物(1.288 g、58%)を桃色固体として得た。固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点135.9-137.4℃。
参考例73
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.072 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.98 g)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.788 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水及び酢酸エチルを残渣に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水及び水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル: メタノール=100:0〜95:5、容積比)で精製して、題記化合物(910 mg、85%)を白色アモルファス固体として得た。MS 419(MH+)。
参考例74
7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(10.7 g)、1M 水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)、エタノール(50 mL)及びテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。1M 塩酸(50 mL)を混合物に加え、混合物を1M 水酸化ナトリウム水溶液及び水でpH=6に調整した。全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、題記化合物(6.35 g、64%)を褐色アモルファス固体として得た。MS 391(MH+)。
参考例75
7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(4.0 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.07 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(2.93 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を50℃で30分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水酸化アンモニウム水溶液(10%、10 mL)を混合物に加えた。全体を室温で12時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルから結晶化して、題記化合物(2.26 g、57%)を褐色結晶として得た。MS 390(MH+)。
参考例76
2-(メトキシメチル)-5-[3-(1-メチルエトキシ)-4-ニトロフェノキシ]ピリジン
Figure 2011516403
ベンゼンスルホン酸 6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル (60.0 g)、ナトリウムメトキシド(49.4 g)及びメタノール(800 mL)の混合物を20時間還流し、次いで0℃まで冷却した。混合物に塩化水素(メタノール中、10%、400 mL)を0℃で加えた。0℃で15分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを残渣に加え、混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣、4-フルオロ-2-(1-メチルエトキシ)-1-ニトロベンゼン(36.4 g)、炭酸カリウム(75.9 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(300 mL)の混合物を60℃で15時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:1、容積比)で精製して、題記化合物(20.5 g、35%)を黄色油状物として得た。MS 319(MH+)。
参考例77
4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(1-メチルエトキシ)アニリン
Figure 2011516403
2-(メトキシメチル)-5-[3-(1-メチルエトキシ)-4-ニトロフェノキシ]ピリジン(20.5 g)、鉄(粉末、17.9 g)、塩化カルシウム(710 mg)、エタノール(400 mL)及び水(100 mL)の混合物を5時間還流した。混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜1:3、容積比)で精製して、題記化合物(13.77 g、74%)を褐色油状物として得た。MS 289(MH+)。
参考例78
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(1-メチルエトキシ)アニリン(13.7 g)、エタノール(200 mL)及びアセトニトリル(20 mL)の混合物に、濃塩酸(8.7 mL)を0℃で加えた。亜硝酸ナトリウム(3.93 g)の水(10 mL)溶液を、混合物に0-5℃で滴下した。全体を5℃で30分間撹拌してジアゾニウム混合物を得た。冷却(-20℃)した水酸化カリウム(85%、9.4 g)のエタノール(40 mL)及び水(40 mL)溶液に、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(7.53 g)を加えた。上記で調製したジアゾニウム混合物をこの溶液に-30〜-20℃で15分間かけて加えた。全体を-20℃で30分間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜2:1、容積比)で精製して、黄色油状物(9.45 g)を得た。
p-トルエンスルホン酸 一水和物(8.9 g)及びトルエン(50 mL)の混合物を、水を共沸除去しながら2時間還流し、次いで90℃まで冷却した。上記の黄色油状物(9.45 g)のトルエン(50 mL)溶液を90℃で混合物に加えた。全体を90℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:1、容積比)で精製して、黄色油状物(4.10 g)を得た。
p-トルエンスルホン酸 一水和物(3.80 g)及びトルエン(50 mL)の混合物を、水を共沸除去しながら2時間還流し、次いで90℃まで冷却した。上記の黄色油状物(4.0 g)のトルエン(15 mL)溶液を90℃で混合物に加えた。全体を24時間還流し、次いで室温まで冷却した。炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜2:1、容積比)で精製して、題記化合物(1.32 g、15%)を橙色油状物として得た。MS 385(MH+)。
参考例79
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.65 g)、1M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びエタノール(10 mL)の混合物を、室温で15時間撹拌した。水及び1M 塩酸(10 mL)を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、題記化合物(1.43 g、93%)を褐色アモルファス固体として得た。MS 357(MH+)。
参考例80
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(1.43 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(810 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.15 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液(25%、5 mL)を混合物に加えた。全体を室温で4.5日間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、題記化合物(1.05 g、74%)を淡褐色結晶として得た。MS 356(MH+)。
参考例81
2-(メトキシメチル)-5-(3-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン
Figure 2011516403
ベンゼンスルホン酸 6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル (40.7 g)、ナトリウムメトキシド(33.5 g)及びメタノール(600 mL)の混合物を15時間還流し、次いで0℃まで冷却した。混合物に塩化水素(メタノール中、2M、500 mL)を0℃で加えた。室温で30分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを残渣に加え、混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(21.2 g)、炭酸カリウム(120 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(800 mL)の混合物を90℃で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、結果物をろ取して、題記化合物(25.45 g)を淡褐色結晶として得た。母液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9〜1:1、容積比)で精製して、題記化合物(1.70 g)を黄色結晶として得た。合計収量27.15 g(75%)。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、黄色プリズムを得た。MS 291(MH+)。
参考例82
2-メトキシ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン
Figure 2011516403
2-(メトキシメチル)-5-(3-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)ピリジン(27.0 g)、鉄(粉末、25.9 g)、塩化カルシウム(1.03 g)、エタノール(400 mL)及び水(100 mL)の混合物を6時間還流した。次いで、鉄(粉末、12.9 g)及び塩化カルシウム(1.03 g)を混合物に加え、全体をさらに2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3〜3:1、容積比)で精製して、題記化合物(20.1 g、83%)を褐色油状物として得た。MS 261(MH+)。
参考例83
2-[(2-メトキシ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
2-メトキシ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン(20.1 g)、エタノール(300 mL)及びアセトニトリル(30 mL)の混合物に、濃塩酸(14.2 mL)を5℃で加えた。亜硝酸ナトリウム(6.39 g)の水(20 mL)溶液を混合物に5℃で滴下した。全体を室温で30分間撹拌した。混合物を、水酸化カリウム(85%、15.2g)、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(12.2 g)、エタノール(60 mL)及び水(60 mL)の混合物に-20〜-10℃で15分間かけて加えた。全体を-20℃で30分間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3〜2:1、容積比)で精製して、題記化合物(12.58 g、44%)を褐色油状物として得た。MS 374(MH+)。
参考例84
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
p-トルエンスルホン酸 水和物(1.03 g)及びトルエン(15 mL)の混合物を、水を共沸除去しながら2時間還流し、次いで90℃まで冷却した。2-[(2-メトキシ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(1.0 g)のトルエン(10 mL)溶液を混合物に90℃で加えた。全体を90℃で1時間撹拌し、次いで2時間還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜2:1、容積比)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9〜2:1、容積比)で精製して、題記化合物(140 mg、15%)を淡黄色結晶として得た。MS 357(MH+)。
参考例85
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(2.5 g)、トリブチルホスフィン(2.79 g)及び1-メトキシプロパン-2-オール(1.24 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.48 g)を60℃で加えた。全体を60℃で1.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルを残渣に加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:2〜2:1、容積比)、次いで塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:2〜2:1、容積比)で精製して、無色油状物を得た。該油状物、1M 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)、テトラヒドロフラン(15 mL)及びメタノール(15 mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、1M 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、題記化合物(1.50 g、52%)を無色結晶として得た。MS 421(MH+)。
参考例86
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(1.40 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(670 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.95 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液(25%、5 mL)を混合物に加えた。全体を室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(1.35 g、98%)を無色結晶として得た。MS 420(MH+)。
参考例87
2-({2-ヒドロキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、2-アミノ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール(4.3 g)及び濃塩酸(2.8 mL)のエタノール(40 mL)及びアセトニトリル(10 mL)中の混合物に、亜硝酸ナトリウム(1.27 g)の水(5 mL)溶液を-5〜-10℃で加え、混合物を水(20 mL)で希釈した。-5〜-10℃で30分間撹拌後、生じた褐色透明溶液を、冷却した水酸化カリウム(85%、3.05 g)及び2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(2.44 mL)のエタノール(30 mL)及び水(30 mL)溶液に、-10〜-20℃で滴下した。-10〜-20℃で20分間撹拌後、混合物を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った淡褐色固体を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(5.81 g、96%)を淡橙色固体として得た。MS 391(MH+)。
参考例88
2-({2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、2-({2-ヒドロキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル(5.8 g)のピリジン(60 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.4 mL)を加え、混合物を4℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層をクエン酸水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をショートシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡橙色結晶を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(6.49 g、93%)を淡橙色結晶として得た。MS 471(MH+)。
参考例89
7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
p-トルエンスルホン酸 水和物(0.63 g)及びトルエン(40 mL)の混合物を、水を共沸除去しながら2時間還流し、次いで50℃まで冷却した。 2-({2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル(0.52 g)を混合物に50℃で加えた。50℃で30分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 35:65〜45:55、容積比)で精製して、題記化合物(235 mg、46%)を淡黄色結晶として得た。MS 452(MH+)。
参考例90
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.81 g)、テトラヒドロフラン(30 mL)及びメタノール(20 mL)の混合物に、水酸化カリウム(85%、1.8 g)の水(20 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡褐色固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(2.12 g、98%)を淡橙色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ3.17(3H, s), 6.40(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.87(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10(2H, dd, J = 1.8, 6.9 Hz), 7.86(2H, dd, J = 1.8, 6.9 Hz), 9.91(1H, s).
参考例91
N-[2-(ベンジルスルファニル)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2.1 g)及び2-(ベンジルスルファニル)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(2.9 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.6 g)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 35:65〜60:40、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(1.73 g、50%)を淡黄色針状晶として得た。MS 569(MH+)。
参考例92
N-[2-(ベンジルスルファニル)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
撹拌した、N-[2-(ベンジルスルファニル)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.73 g)、トリブチルホスフィン(1.4 mL)及び1-メトキシプロパン-2-オール(0.59 mL)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.53 g)を室温で加えた。混合物全体を50℃で4時間撹拌し、トリブチルホスフィン(1.4 mL)、1-メトキシプロパン-2-オール(0.59 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.53 g)を加えた。50℃で3時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ去し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 35:65〜60:40)で精製して、淡黄色油状物を得た。該油状物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 35:65〜70:30、容積比)で精製して、題記化合物(1.6 g、82%)を淡黄色油状物として得た。MS 641(MH+)。
参考例93
2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン
Figure 2011516403
2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノール(15.1 g)、臭化ベンジル(10.8 mL)及び炭酸カリウム(11.9 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)中の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、題記化合物(22.1 g、97%)を淡黄色固体として得た。MS 264(MH+)。
参考例94
5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ]-2-(メチルスルホニル)ピリジン
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(7.65 g)、6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-オール(5.0 g)及び炭酸カリウム(4.4 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)中の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 25:75〜40:60、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(8.4 g、69%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3) δ3.25(3H, s), 5.31(2H, s), 6.94(1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 7.32-7.48(6H, m), 7.72(1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 8.09(1H, d, J = 9.6 Hz), 8.46(1H, d, J = 2.7 Hz).
参考例95
2-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン
Figure 2011516403
5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ]-2-(メチルスルホニル)ピリジン(8.4 g)、鉄(粉末、5.5 g)、塩化カルシウム(0.24 g)、エタノール(200 mL)及び水(40 mL)の混合物を4時間還流した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を酢酸エチル及び食塩水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 20:80〜40:60、容積比)で精製して、題記化合物(5.5 g、70%)を暗緑色油状物として得た。MS 389(MH+)。
参考例96
6-アミノ-2-フルオロ-3-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェノール
Figure 2011516403
2-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン(5.5 g)、10%パラジウム炭素(50%含水, 1.6 g)、テトラヒドロフラン(100 mL)及びメタノール(80 mL)の混合物を、バルーン圧下、室温で20時間水素化した。触媒をろ去し、テトラヒドロフラン-メタノールで洗浄した。合わせたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を減圧下で濃縮して、題記化合物(4.2 g、100%)を淡褐色アモルファス固体として得た。MS 299(MH+)。
参考例97
2-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、6-アミノ-2-フルオロ-3-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェノール(4.2 g)及び濃塩酸(2.6 mL)のエタノール(40 mL)及び水(10 mL)中の混合物に、-10℃で亜硝酸ナトリウム(1.16 g)の水(20 mL)溶液を分割して加えた。-10℃で10分間撹拌後、溶液を、冷却した水酸化カリウム(85%、2.8 g)及び2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(2.2 mL)のエタノール(25 mL)及び水(25 mL)溶液に、-5℃以下で滴下した。-5〜-10℃で30分間撹拌後、混合物を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 2:1〜4:1、容積比)で精製して、題記化合物(4.94 g、85%)を淡褐色プリズム晶として得た。MS 412(MH+)。
参考例98
2-[(3-フルオロ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、2-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(4.95 g)のピリジン(50 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.1 mL)を加え、混合物を4℃〜室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層をクエン酸水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った淡褐色固体を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(5.4 g、92%)を淡褐色固体として得た。MS 490(MH+)。
参考例99
6-フルオロ-7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
p-トルエンスルホン酸 一水和物(6.2 g)及びトルエン(180 mL)の混合物を、水を共沸除去しながら1時間還流し、次いで60℃まで冷却した。2-[(3-フルオロ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(5.4 g)を混合物に60℃で加えた。60℃で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た。
メタンスルホン酸(3.6 mL)をイートン試薬(5.3 g)に90℃で加え、混合物を90℃で30分間撹拌し、引き続きトルエン(30 mL)を加えた。混合物を90℃で10分間撹拌後、上記の淡黄色固体のトルエン(50 mL)懸濁液を混合物に分割して加えた。混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 35:65〜50:50、容積比)で精製して、淡黄色固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(3.1 g、62%)を無色結晶として得た。MS 473(MH+)。
参考例100
6-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
6-フルオロ-7-[(メチルスルホニル)オキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.1 g)、テトラヒドロフラン(25 mL)及びメタノール(25 mL)の混合物に、水酸化カリウム(85%、1.9 g)の水(15 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡桃色固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(2.52 g、100%)を淡桃色固体として得た。MS 365(MH+)。
参考例101
6-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、6-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(2.5 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(1.25 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.57 g)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡褐色固体を得た。これをテトラヒドロフラン-酢酸エチルで洗浄して、題記化合物(0.55 g、22%)を淡桃色固体として得た。MS 366(MH+)。
参考例102
6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
6-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.98 g)、2-メトキシエタノール(0.43 mL)、トリブチルホスフィン(1.24 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.35 g)のテトラヒドロフラン(130 mL)中の混合物を、アルゴン雰囲気下、50℃で6時間撹拌した。混合物に2-メトキシエタノール(0.43 mL)、トリブチルホスフィン(1.24 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.35 g)を加え、アルゴン雰囲気下、混合物を50℃で15時間撹拌した。さらに、2-メトキシエタノール(0.43 mL)、トリブチルホスフィン(1.24 mL)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.35 g)を混合物に加えた。アルゴン雰囲気下、50℃で18時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。生じた不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜100:0、容積比)で精製して、題記化合物(0.61 g、54%)を淡桃色アモルファス固体として得た。MS 424(MH+)。
参考例103
6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.61 g)及びローソン試薬(0.61 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)中の混合物を、55℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 40:60〜70:30、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(585 mg、92%)を淡黄色結晶として得た。MS 440(MH+)。
参考例104
7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、7-ヒドロキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(1.2 g)及び炭酸カリウム(0.50 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)-テトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、ヨウ化エチル(0.28 mL)を加え、混合物を室温で18時間、次いで55℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 25:75〜40:60、容積比)で精製して、題記化合物(0.65 g、50%)を淡黄色結晶として得た。MS 391(MH+)。
参考例105
7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(0.65 g)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物に、水酸化カリウム(85%、0.33 g)の水(5 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(548 mg、88%)を淡黄色結晶として得た。MS 377(MH+)。
参考例106
7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(0.54 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.33 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.42 g)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(441 mg、82%)を淡黄色結晶として得た。MS 376(MH+)。
参考例107
7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.43 g)及びローソン試薬(0.28 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)中の混合物を55℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(414 mg、92%)を淡黄色結晶として得た。MS 392(MH+)。
参考例108
7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.08 g)の酢酸エチル(30 mL)-メタノール(8 mL) 溶液に、2M トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル溶液、2.8 mL)を加え、混合物を4℃で2時間撹拌し、引き続き2M トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル溶液, 2.8 mL)を加えた。4℃で1時間撹拌後、反応混合物を1M 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(933 mg、83%)を淡黄色結晶として得た。融点161-162℃。
参考例109
7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure 2011516403
撹拌した、7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.93 g)のテトラヒドロフラン(15 mL)及びメタノール(15 mL)溶液に、水酸化カリウム(85%、0.50 g)の水(10 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色アモルファス固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(783 mg、91%)を淡黄色結晶として得た。MS 362(MH+)。
参考例110
7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2011516403
氷冷及び撹拌した、7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.78 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.66 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.83 g)を加えた。室温で7時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色アモルファス固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(733 mg、94%)を淡黄色結晶として得た。MS 361(MH+)。
参考例111
7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.73 g)及びローソン試薬(0.49 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)中の混合物を55℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(691 mg、91%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 375(MH+)。
実施例１
(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(640 mg)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、ローソン試薬(593 mg)を加え50℃で50分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン-ヘキサン混合溶媒を用いて結晶化した。得られた黄色結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥した。得られた黄色結晶をテトラヒドロフラン(12 mL)-トルエン(20 mL)混合溶媒に溶解し、2-ブチン酸エチル (0.49 mL)、トリブチルホスフィン(0.42 mL)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝5:95〜55:45、容積比) に付し、題記化合物 (529 mg、 収率64%) を黄色アモルファス固体として得た。 MS 565 (MH+)。
実施例２
2-(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル (470 mg)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(100 mg)を加え室温で13時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝30:70〜100:0、容積比) に付し、得られた黄色油状物をエタノールを用いて結晶化した。得られた結晶をエタノールから再結晶し、題記化合物 (52 mg、 収率12%) を無色結晶として得た。融点97-98 ℃。MS 523 (MH+)。
実施例３
(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
Figure 2011516403
(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(1.0 g)をテトラヒドロフラン(6 mL)-エタノール(6 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、室温で10分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加え1M塩酸で中和した。反応混合物をろ過し、得られた固体を水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物 (640 mg、 収率67%) を淡橙色固体として得た。得られた固体をエタノール-ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点218-219 ℃。MS 537 (MH+)。
実施例４
2-(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(500 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (356 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (283 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の混合物を室温で14時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた茶色固体をエタノールから再結晶し、題記化合物 (300 ｍg、 収率60%) を無色結晶として得た。融点134-135 ℃。MS 536 (MH+)。
実施例５
(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(630 mg)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、ローソン試薬(537 mg)を加え50℃で50分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜50:50、容積比) に付し、得られた黄色固体(680 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)-トルエン(20 mL)混合溶媒に溶解し、2-ブチン酸エチル (0.34 mL)、トリブチルホスフィン(0.49 mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜50:50、容積比) に付し、題記化合物 (640 mg、 収率81%) を黄色油状物として得た。MS 600 (MH+)。
実施例６
2-(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(400 mg)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素リチウム(43 mg)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝40:60〜100:0、容積比) に付し、題記化合物 (75 mg、収率20%) をアモルファス固体として得た。アモルファス固体をジエチルエーテルを用いて結晶化し、淡黄色結晶を得た。融点93-94 ℃。MS 558 (MH+)。
実施例７
(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
Figure 2011516403
(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(250 mg)をテトラヒドロフラン(6 mL)-エタノール(8 mL)混合溶媒に溶解し、氷冷下で1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、30分攪拌し、さらに室温で30分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加え1M塩酸で中和した。反応混合物をろ過し、得られた固体を水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、題記化合物 (240 mg、 収率100%) を黄色固体として得た。得られた黄色固体をエタノールから再結晶し、淡黄色結晶を得た。融点175-176 ℃。MS 572 (MH+)。
実施例８
2-(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
(2-{7-[(6-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(180 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (161 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(128 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)の混合物を室温で15.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた茶色固体をエタノールから再結晶し、題記化合物 (115 ｍg、 収率64%) を無色結晶として得た。融点 147-148 ℃。MS 571 (MH+)。
実施例９
(2-{7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(940 mg)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、ローソン試薬(1.36 g)を加え50℃で13時間攪拌した。混合物中の白色固体をろ取し、テトラヒドロフラン(30 mL)に懸濁し、2-ブチン酸エチル(0.5 mL)、トリブチルホスフィン(0.7 mL)を加え60℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜20:80:0、容積比)に付し、題記化合物 (53ｍg)を橙色油状の粗生成物として得た。一方、先のろ液を減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(20 mL)-トルエン(15 mL)混合溶媒に懸濁し、2-ブチン酸エチル(0.5 mL)、及びトリブチルホスフィン(0.7 mL)を加え60℃で30分攪拌した。反応溶液に2-ブチン酸エチル(1.4mL)、及びトリブチルホスフィン(2.0 mL)を加え60℃で１時間攪拌し、さらに2-ブチン酸エチル(1.0 mL)、及びトリブチルホスフィン(1.5 mL)を加え60℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜20:80:0、容積比)に付し、題記化合物 (1 g)を橙色油状の粗生成物として得た。MS 569 (MH+)。得られた粗生成物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１０
(2-{7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
Figure 2011516403
(2-{7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル (1 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加え1M塩酸で中和した。混合物を酢酸エチルで洗浄後、水層を減圧濃縮し、残留物にエタノールを加え、不溶物をろ過して除いた。ろ液を濃縮し得られた黄色固体をエタノールから再結晶し、題記化合物 (170 mg)を黄色結晶として得た。MS 541 (MH+)。
実施例１１
2-(2-{7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
(2-{7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸 (210 mg) 、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(150 mg )、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(118 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミドの混合物を室温で5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層に塩化ナトリウムを加え飽和溶液とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸エチル＝0:100〜25:75、容積比) に付し、得られたアモルファス固体をジエチルエーテルを用いて結晶化し、題記化合物(50 ｍg、収率24%) を無色結晶として得た。融点 130-131 ℃。MS 540 (MH+)。
実施例１２
(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.37 g)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、ローソン試薬(1.05 g)を加え、50℃で50分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝1:99〜40:60、容積比) に付し、黄色油状物(1.3 g)を得た。黄色油状物をテトラヒドロフラン(20 mL)-トルエン(20 mL)混合溶媒に溶解し、2-ブチン酸エチル(0.6 mL)、トリブチルホスフィン(0.7 mL)を加え50℃で50分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝5:95〜40:60、容積比) に付し、題記化合物(1.0 g、収率62％)を黄色油状物としてを得た。MS 771 (MH+)。
実施例１３
2-(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル (500 mg)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素リチウム (21 mg)を加え、1時間攪拌した。反応溶液にさらに水素化ホウ素リチウム (28 mg)を加え室温で1時間攪拌した後、50℃で7時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝20:80〜70:30、容積比) に付し、題記化合物 (123 ｍg、収率55%) を黄色油状物として得た。MS 729 (MH+)。
実施例１４
(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
Figure 2011516403
(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル (480 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(7 mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加え1M塩酸で中和した。析出した固体をろ取し、題記化合物 (320 ｍg、収率70%) を黄色固体として得た。MS 743 (MH+)。
実施例１５
2-(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸 (320 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(165 mg )、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(131 mg)、及びN, N-ジメチルホルムアミド(8 mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝30:70〜100:0、容積比)に付し、題記化合物 (262 ｍg、収率55%) を橙色油状物として得た。MS 742 (MH+)。
実施例１６
2-({2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-7-イル}オキシ)プロパン-1-オール
Figure 2011516403
2-(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール (270 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.6 mL)を加え室温で18時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:20:80〜5:95:0、容積比) に付し、題記化合物 (117 ｍg、収率65%) を白色固体として得た。得られた白色固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶し、無色結晶を得た。融点165-169 ℃。MS 491 (MH+)。
実施例１７
2-(2-{7-(2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
2-(2-{7-(2-{[ジ-tert-ブチル(フェニル)シリル]オキシ}-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド (262 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.5 mL)を加え室温で15時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝0:100〜10:90、容積比) に付し、題記化合物 (144 ｍg、収率81%) を白色固体として得た。得られた白色固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点137-142 ℃。MS 504 (MH+)。
実施例１８
(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(500 mg)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、ローソン試薬(455 mg)を加え50℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝20:80〜70:30、容積比) に付し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物をテトラヒドロフラン(10 mL)-トルエン(15 mL)混合溶媒に溶解し、2-ブチン酸エチル (0.26 mL)、トリブチルホスフィン(0.30 mL)を加え、50℃で2.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜100:0、容積比) に付し、題記化合物 (310 ｍg、収率48%) を橙色油状物として得た。MS 573 (MH+)。
実施例１９
2-(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(310 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素リチウム (24 mg)を加え、室温で2.5時間攪拌した後、50℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素リチウム (24 mg)を加え、50℃で30時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝20:80〜100:0、容積比)に付し、得られたアモルファス固体をジエチルエーテルを用いて洗浄し、題記化合物 (123 ｍg、収率55%) を淡黄色固体として得た。融点104-105 ℃。MS 531(MH+)。
実施例２０
5-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
[2-({7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ヒドラジノ](オキソ)酢酸エチル(420 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、ローソン試薬(308 mg)を加え50℃で5時間攪拌した。反応溶液にローソン試薬(300 mg)を加え50℃で1時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜40:60、容積比)に付し、得られた黄色油状物をメタノールを用いて結晶化し、題記化合物 (310 ｍg、収率74%) を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶を得た。融点194-195 ℃。MS 550 (MH+)。
実施例２１
(5-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
Figure 2011516403
5-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸エチル(230 mg)をテトラヒドロフラン(8 mL)-メタノール(2 mL)混合溶媒に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(32 mg)を加え40分間攪拌した。反応混合物に水、及び1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜90:10、容積比)に付し、題記化合物 (220 ｍg、収率100％) を淡黄色固体として得た。得られた淡黄色固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶し、淡黄色結晶を得た。融点159-160 ℃。MS 508 (MH+)。
実施例22
2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル
Figure 2011516403
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(280 mg)、2-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル カリウム塩(234 mg)、酢酸(0.5 mL)及びN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。2-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル カリウム塩(234 mg)及び酢酸(0.5 mL)を再度加え、混合物を100℃で3時間撹拌した。さらに、2-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル カリウム塩(234 mg)及び酢酸(0.5 mL)を加え、混合物を100℃で7時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95〜50/50、容積比)で精製して、題記化合物(242 mg、粗収率71%)を黄色固体として得た。MS 549(MH+)。
実施例23
(2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
Figure 2011516403
2-{7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル(242 mg)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(50 mg)を0℃でを加えた。混合物を0℃で30分間撹拌後、エタノールを水素が発生しなくなるまで滴下した。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、生じた黄色懸濁液をセライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜100/0、容積比)で精製して、黄色結晶を得た。該結晶をエタノール-酢酸エチルから再結晶して、黄色結晶を得た。該結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜90/10、容積比)で精製して、黄色結晶を得た。該結晶をエタノール-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(52 mg、23%)を黄色結晶として得た。MS 507(MH+)。融点125-126℃。
実施例24
(2-{7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(857 mg)、2-ブチン酸エチル(0.6 mL)、トリブチルホスフィン(0.6 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びトルエン(15 mL)の混合物を、60℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/99〜40/60、容積比)で精製して、題記化合物(381 mg、41%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 517(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38(6H, d, J = 6.0 Hz), 2.69-2.76(2H, m), 3.04(3H, s), 4.19(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24-4.49(3H, m), 4.63(1H, spt, J = 6.0 Hz), 6.44(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.84(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.91(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01-7.11(2H, m), 7.81-7.90(2H, m), 9.22(1H, brs).
実施例25
2-(2-{7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
(2-{7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(330 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)及びメタノール(3 mL)の混合物に溶解した。水素化ホウ素リチウム(30 mg)を混合物に室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜80/20、容積比)で精製して、題記化合物(112 mg、37%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS 475(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.37-1.41(7H, m), 1.82-2.10(2H, m), 3.04(3H, s), 3.74-3.86(2H, m), 4.13-4.34(2H, m), 4.36-4.49(1H, m), 4.59-4.67(1H, m), 6.44(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.91(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.02-7.11(2H, m), 7.81-7.90(2H, m), 9.23(1H, brs).
実施例26
2-メチル-1-(2-{7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)プロパン-2-オール
Figure 2011516403
(2-{7-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(490 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(7.6 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌後、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(3.4 mL)を混合物に再度室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。さらに、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(3.4 mL)を混合物に室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜60/40、容積比)で精製して、黄色油状物を得た。該油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化して、淡黄色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、題記化合物(50 mg、10%)を淡黄色結晶として得た。MS 503(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ 1.30(3H, s), 1.32(3H, s), 1.38(6H, d, J = 6.1 Hz), 1.93-2.11(2H, m), 3.04(3H, s), 4.03-4.14(1H, m), 4.14-4.28(1H, m), 4.47-4.71(2H, m), 6.44(1H, dd, J = 1.9 Hz), 6.84(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.91(1H, d, J = 1.9 Hz)7.06(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.85(2H, d, J = 9.1 Hz), 9.23(1H, brs).
実施例27
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(10.7 g)、2-ブチン酸エチル(8.2 mL)、トリブチルホスフィン(7.0 mL)及びテトラヒドロフラン(400 mL)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95〜100/0、容積比)で精製して、題記化合物(11.06 g、80%)を橙色アモルファス固体として得た。MS 490(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.73(2H, d, J = 6.1 Hz), 3.21(3H, s), 3.93(3H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27-4.48(3H, m), 6.45(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.96(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34(1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.00(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45(1H, d, J = 2.7 Hz), 9.27(1H, brs).
実施例28
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(11.06 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)及びエタノール(100 mL)の混合物に溶解した。混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(37 mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1M 塩酸(37 mL)を混合物に加えた。生じた黄色懸濁液をろ過して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチル-テトラヒドロフランに溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(9.65 g、93%)を黄色固体として得た。MS 462(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ2.54-2.64(1H, m), 2.71-2.85(1H, m), 3.24(3H, s), 3.88(3H, s), 4.17-4.30(2H, m), 4.32-4.48(1H, m), 6.69(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48(1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.00(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.88(1H, s), 12.48(1H, brs).
実施例29
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(90 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(75 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(59 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物をアセトニトリルから結晶化し、結晶をアセトニトリル-ジエチルエーテルで洗浄した。該結晶をエタノールから再結晶して、題記化合物(58 mg、64%)をオフホワイト結晶として得た。MS 461(MH+)。融点225-227℃。
実施例30
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(800 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(500 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(350 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(440 mg)及びメチルアミン 塩酸塩(230 mg)を混合物に加えた。全体を室温で20時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄して、題記化合物(540 mg、67%)を淡黄色結晶として得た。該結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶して、無色プリズムを得た。MS 475(MH+)。融点201-202℃。
実施例31
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(425 mg)のメタノール(425 mL)溶液を、CHIRALPAK AS(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界二酸化炭素/メタノール(60/40)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び35℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間4.8分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(198 mg)を白色結晶として得た。アセトン-ヘキサンから再結晶して、無色結晶(181 mg)を得た。MS 475(MH+)。融点196-197℃。
実施例32
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(425 mg)のメタノール(425 mL)溶液を、CHIRALPAK AS(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界二酸化炭素/メタノール(60/40)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び35℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間6.0分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(196 mg)を白色結晶として得た。アセトン-ヘキサンから再結晶して、無色結晶(173 mg)を得た。MS 475(MH+)。融点195-197℃。
実施例33
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(940 mg)、2-ブチン酸エチル(0.6 mL)、トリブチルホスフィン(0.5 mL)、テトラヒドロフラン(15 mL)及びトルエン(20 mL)の混合物を、60℃で50分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/5/95〜5/95/0、容積比)で精製して、題記化合物(610 mg、52%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 578(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.76(2H, m), 3.21(3H, s), 3.45(3H, s), 3.46(3H, s), 3.61-3.74(4H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.53(4H, m), 6.68(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.06(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45(1H, d, J = 2.7 Hz), 10.53(1H, s).
実施例34
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(390 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物に溶解した。混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1M 塩酸(2 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(370 mg、100%)を淡橙色アモルファス固体として得た。MS 550(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ2.80(2H, d, J = 7.2 Hz), 3.21(3H, s), 3.45(3H, s), 3.46(3H, s), 3.60-3.78(4H, m), 4.25-4.56(4H, m), 6.67(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45(1H, dd, J = 2.7 Hz), 10 54(1H, s).
実施例35
2-[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(190 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(133 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(93 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、50℃で20分間撹拌した。室温まで冷却後、10%水酸化アンモニウム水溶液(0.5 mL)を混合物に加え、混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った油状物を酢酸エチルから結晶化した。生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄した。該結晶をアセトニトリルから再結晶して、題記化合物(139 mg、74%)を無色結晶として得た。MS 549(MH+)。融点172-173℃。
実施例36
2-[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(180 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(126 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(88 mg)、メチルアンモニウムクロリド(44 mg)、トリエチルアミン(0.09 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で14時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/50/50〜5/95/0、容積比)で精製して、白色固体を得た。固体をアセトニトリル-ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物(140 mg、75%)を無色結晶として得た。MS 563(MH+)。融点149-151℃。
実施例37
2-[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]エタノール
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(220 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)及びメタノール(1 mL)の混合物に溶解した。水素化ホウ素リチウム(41 mg)を混合物に0℃で加え、混合物を室温で6.5時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/40/60〜15/85/0、容積比)で精製して、橙色油状物を得た。該油状物をアセトニトリルから結晶化した。該結晶をアセトニトリル-ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物(105 mg、75%)を無色結晶として得た。MS 536(MH+)。融点69-71℃。
実施例38
[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(2.06 g)、2-ブチン酸エチル(0.95 mL)、トリブチルホスフィン(1.35 mL)、テトラヒドロフラン(50 mL)及びトルエン(100 mL)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜85/15、容積比)で精製して、題記化合物(1.36 g、51%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS 490(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ 1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.76(2H, m), 3.09(3H, s), 3.93(3H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.47(3H, m), 6.50(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99-7.06(2H, m), 8.15(1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.74(1H, d, J = 1.9 Hz), 9.24(1H, s).
実施例39
1-[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(600 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(5 mL)を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。さらに、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(5 mL)を混合物に室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50〜85/15、容積比)、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50〜100/0、容積比)で精製して、題記化合物(1.36 g、51%)を淡黄色アモルファス固体として得た。該アモルファス固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化した。該結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶した。MS 490(MH+)。融点171-173℃。
実施例40
2-[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]エタノール
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(270 mg)をテトラヒドロフラン(3 mL)及びメタノール(1.5 mL)の混合物に溶解した。水素化ホウ素リチウム(62 mg)を混合物に0℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜100/0、容積比)、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/20/80〜10/90/0)で精製して、題記化合物(110 mg、43%)を白色アモルファス固体として得た。MS 448(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.40(1H, t, J = 4.9 Hz), 1.82-2.03(2H, m), 3.09(3H, s), 3.73-3.85(2H, m), 3.93(3H, s), 4.09-4.32(2H, m), 4.36-4.49(1H, m), 6.50(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.87(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98-7.05(2H, m), 8.15(1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.74(1H, d, J = 2.7 Hz), 9.24(1H, brs).
実施例41
[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(500 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)及びエタノール(5 mL)の混合物に溶解した。混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、混合物を室温で50分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を1M 塩酸(3 mL)で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物(450 mg、96%)を淡黄色固体として得た。MS 462(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.55-2.88(2H, m), 3.27(3H, s), 3.87(3H, s), 4.14-4.32(2H, m), 4.40(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.65(1H, dd, J = 1.9 Hz), 6.84(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.00(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28(1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.64(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.77(1H, s).
実施例42
2-[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(280 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(233 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(164 mg)、メチルアンモニウムクロリド(82 mg)、トリエチルアミン(0.2 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を1M塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/75/25〜10/90/0、容積比)で精製して、淡黄色アモルファス固体を得た。該アモルファス固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化して、白色結晶を得た。該結晶をメタノール-アセトンで洗浄して、題記化合物(178 mg、62%)を無色結晶として得た。MS 475(MH+)。融点207-209℃。
実施例43
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル
Figure 2011516403
7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(1.69 g)、2-ブチン酸エチル(0.84 mL)、トリブチルホスフィン(0.9 mL)、テトラヒドロフラン(20 mL)及びトルエン(30 mL)の混合物を、50℃で13時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/20/80〜5/95/0、容積比)、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜90/10、容積比)で精製して、題記化合物(1.14 g、55%)を淡褐色アモルファス固体として得た。MS 578(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.76(2H, m), 3.09(3H, s), 3.45(3H, s), 3.46(3H, s), 3.64-3.74(4H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.54(4H, m), 6.71(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12(1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14(1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.73(1H, d, J = 2.6 Hz), 10 47(1H, s).
実施例44
1-[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(600 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(4 mL)を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。さらに、1M メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(4 mL)を混合物に室温で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/50/50〜15/85/0、容積比)、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=40/60〜0/100、容積比)で精製して、題記化合物(200 mg、34%)を白色アモルファス固体として得た。MS 564(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.30(3H, s), 1.32(3H, s), 1.94-2.10(2H, m), 3.09(3H, s), 3.45(6H, s), 3.64-3.74(4H, m), 4.02-4.27(2H, m), 4.43-4.61(2H, m), 6.70(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11(1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14(1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.73(1H, d, J = 2.3 Hz), 10.04(1H, brs).
実施例45
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(540 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びエタノール(10 mL)の混合物に溶解した。混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、混合物を室温で50分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を1M 塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(500 mg、98%)を淡褐色アモルファス固体として得た。MS 550(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ2.78(2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09(3H, s), 3.45(3H, s), 3.46(3H, s), 3.63-3.78(4H, m), 4.22-4.59(4H, m), 6.70(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11(1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14(1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.73(1H, d, J = 1.9 Hz), 10.47(1H, s).
実施例46
2-[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エトキシ]-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(280 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(195 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、メチルアンモニウムクロリド(69 mg)、トリエチルアミン(0.14 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物を、室温で2.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100〜5/95、容積比)で精製して、淡黄色アモルファス固体を得た。該アモルファス固体をアセトニトリル-ジエチルエーテルから結晶化して、白色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物(174 mg、61%)を無色結晶として得た。MS 563(MH+)。融点123-125℃。
実施例47
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル
Figure 2011516403
7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(2.04 g)、2-ブチン酸エチル(1.8 mL)、トリブチルホスフィン(1.5 mL)、テトラヒドロフラン(25 mL)及びトルエン(30 mL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜70/30、容積比)で精製して、題記化合物(1.36 g、52%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 578(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72(2H, d, J = 6.4 Hz), 3.47(3H, s), 3.91(3H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.23-4.46(3H, m), 4.55(2H, s), 6.48(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.80(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.31-7.37(1H, m), 8.36(1H, d, J = 2.3 Hz), 9.20(1H, brs).
実施例48
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(1.36 g)をテトラヒドロフラン(15 mL)及びエタノール(15 mL)の混合物に溶解した。混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を1M 塩酸で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、題記化合物(1.30 g、100%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 428(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ2.78(2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48(3H, s), 3.92(3H, s), 4.25-4.47(3H, m), 4.56(2H, m), 6.48(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.24-7.39(2H, m), 8.33(1H, d, J = 2.6 Hz), 9.51(1H, s).
実施例49
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(160 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(144 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(115 mg)、25%水酸化アンモニウム水溶液(1 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)の混合物を、室温で3.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100〜8/92、容積比)で精製して、白色アモルファス固体を得た。該アモルファス固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化して、白色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(68 mg、43%)を無色結晶として得た。MS 427(MH+)。融点135-136℃。
実施例50
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(300 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(270 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(216 mg)、メチルアンモニウムクロリド(95 mg)、トリエチルアミン(0.2 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(13 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100〜5/95、容積比)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100〜8/92、容積比)で精製して、黄色油状物を得た。該油状物をアセトニトリル-ジエチルエーテルから結晶化して、白色結晶を得た。該結晶をアセトニトリル-ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物(204 mg、66%)を無色結晶として得た。MS 441(MH+)。融点102-104℃。
実施例51
N-エチル-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(300 mg)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(268 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(214 mg)、2M エチルアミン テトラヒドロフラン溶液(0.7 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン=0/70/30〜8/92/0、容積比)で精製して、淡黄色アモルファス固体を得た。該アモルファス固体をアセトニトリルから結晶化して、白色結晶を得た。該結晶をアセトニトリルから再結晶して、題記化合物(222 mg、70%)を無色結晶として得た。MS 455(MH+)。融点130-132℃。
実施例52
(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(874 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、ローソン試薬(845 mg)を室温で加えた。混合物を50℃で45分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0、容積比)で精製して、黄色アモルファス固体を得た。該固体のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、2-ブチン酸エチル(0.507 mL)及びトリブチルホスフィン(0.652 mL)を加えた。全体を50℃で45分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0)で精製して、題記化合物(531 mg、46%)を褐色アモルファス固体として得た。MS 547(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ1.13-1.23(6H, m), 2.59-2.75(1H, m), 2.81-2.93(1H, m), 3.17(3H, s), 3.30(3H, s), 3.45-3.53(1H, m), 3.55-3.65(1H, m), 4.04-4.16(2H, m), 4.20-4.47(3H, m), 4.58-4.74(1H, m), 6.69(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.84(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.96(1H, d, J = 1.89 Hz), 7.06-7.14(2H, m), 7.79-7.92(2H, m), 11.66(1H, s).
実施例53
(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
Figure 2011516403
(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(134 mg)、テトラヒドロフラン(1 mL)及びエタノール(1 mL)の混合物に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.51 mL)を加えた。全体を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を1M 塩酸で酸性にし、次いで酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、題記化合物(57 mg、43%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 519(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ1.25(3H, d, J = 6.06 Hz), 2.52-2.63(1H, m), 2.66-2.83(1H, m), 3.17(3H, s), 3.31(3H, s), 3.44-3.54(1H, m), 3.57-3.66(1H, m), 4.14-4.34(2H, m), 4.34-4.50(1H, m), 4.62-4.74(1H, m), 6.68(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.83(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.96(1H, d, J = 1.89 Hz), 7.04-7.18(2H, m), 7.78-7.94(2H, m), 11.63(1H, s).
実施例54
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(48 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(35 mg)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(28 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に加え、結果物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜90:10、容積比)で精製して、題記化合物を得た。該化合物をジエチルエーテル-酢酸エチル-ヘキサンで固化し洗浄して、題記化合物(11 mg、23%)を白色粉末として得た。融点107-112℃。
1H NMR(CDCl3) δ1.20-1.42(3H, m), 2.49-2.74(2H, m), 3.04(3H, s), 3.37-3.58(4H, m), 3.57-3.77(1H, m), 4.22-4.46(3H, m), 4.44-4.64(1H, m), 5.24-5.56(2H, m), 6.58(1H, s), 6.85(1H, s), 6.96-7.12(3H, m), 7.85(2H, d, J = 8.71 Hz), 9.96(1H, brs).
実施例55
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(277 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(55 mg)を0℃で加えた。0℃で1.5時間撹拌後、水素化ホウ素リチウム(22 mg)を混合物に加えた。全体を0℃で2時間、室温で2.5時間、次いで50℃で終夜撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、題記化合物(37 mg、15%)を白色アモルファス固体として得た。MS 505(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ1.25(3H, d, J = 6.40 Hz), 1.60-1.78(1H, m), 1.79-1.94(1H, m), 3.17(3H, s), 3.30(3H, s), 3.43-3.54(3H, m), 3.55-3.66(1H, m), 4.07-4.27(2H, m), 4.35-4.47(1H, m), 4.60-4.74(2H, m), 6.68(1H, d, J = 2.07 Hz), 6.84(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97(1H, d, J = 1.88 Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.82-7.91(2H, m), 11.63(1H, s).
実施例56
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール(40 mg)のエタノール(10 mL)溶液を、CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×50 mm L、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相としてエタノール(100%)を用いて、流速60 mL/minで30℃にて、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割した。保持時間29分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(10 mg)を白色粉末として得た。該化合物をメタノールに溶解し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮して、題記化合物(10.7 mg)を無色アモルファス固体として得た。MS 505(MH+)。
実施例57
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール(40 mg)のエタノール(10 mL)溶液を、CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×50 mm L、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相としてエタノール(100%)を用いて、流速60 mL/minで30℃にて、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割した。保持時間35分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(11 mg)を白色粉末として得た。該化合物をメタノールに溶解し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮して、題記化合物(10.7 mg)を無色アモルファス固体として得た。MS 505(MH+)。
実施例58
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール(40 mg)のエタノール(10 mL)溶液を、CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×50 mm L、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相としてエタノール(100%)を用いて、流速60 mL/minで30℃にて、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割した。保持時間41分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(10 mg)を白色粉末として得た。該化合物をメタノールに溶解し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮して、題記化合物(10.6 mg)を無色アモルファス固体として得た。MS 505(MH+)。
実施例59
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
Figure 2011516403
2-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール(40 mg)のエタノール(10 mL)溶液を、CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×50 mm L、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相としてエタノール(100%)を用いて、流速60 mL/minで30℃にて、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割した。保持時間52分で溶出した、実質的に純粋な単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(12 mg)を白色粉末として得た。該化合物をメタノールに溶解し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、題記化合物(11.5 mg)を無色アモルファス固体として得た。MS 505(MH+)。
実施例60
1-(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2011516403
(2-{7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(490 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中1M、5.4 mL)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中1M、5.4 mL)を混合物に加えた。次いで、全体を室温で1時間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中1M、5.4 mL)を混合物に再度加え、全体を室温でさらに1時間撹拌した。水及び1M 塩酸を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1〜1:9、容積比)で精製して、淡黄色油状物を得た。該油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化して、題記化合物(40 mg、8%)を無色結晶として得た。該結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、無色プリズム晶として得た。MS 533(MH+)。融点112-113℃。
実施例61
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
Figure 2011516403
7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.0 g)、ローソン試薬(2.27 g)及びテトラヒドロフラン(70 mL)の混合物を、65℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。トルエン及びジイソプロピルエーテルを残渣に加えて結晶を得た。該結晶をろ取し、トルエン-ジイソプロピルエーテルで洗浄して、黄色結晶を得た。該結晶、2-ブチン酸エチル(1.44 g)、トリブチルホスフィン(1.03 g)及びテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:4〜2:1、容積比)で精製して、題記化合物(1.18 g、45%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 518(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.19 Hz), 1.39(6H, d, J = 6.06 Hz), 2.73(2H, d, J = 6.44 Hz), 3.09(3H, s), 4.05-4.48(5H, m), 4.55-4.73(1H, m), 6.49(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.85(1H, d, J = 2.27 Hz), 6.97(1H, d, J = 1.51 Hz), 7.01(1H, d, J = 9.47 Hz), 8.14(1H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.73(1H, d, J = 1.89 Hz), 9.25(1H, brs).
実施例62
2-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール
Figure 2011516403
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(500 mg)、テトラヒドロフラン(20 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物に、水素化ホウ素リチウム(110 mg)を0℃で加えた。全体を室温で2時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:2〜9:1、容積比)で精製して、淡黄色アモルファス固体を得た。該固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化して、題記化合物(210 mg、46%)を淡黄色結晶として得た。該結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、淡黄色プリズムを得た。MS 476(MH+)。融点172-173℃。
実施例63
2-メチル-1-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-2-オール
Figure 2011516403
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(680 mg)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(1M in テトラヒドロフラン, 5.2 mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1〜1:9、容積比)で精製して、黄色アモルファス固体を得た。該固体を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化して、題記化合物(95 mg、15%)を淡黄色結晶として得た。該結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、淡黄色プリズムを得た。MS 504(MH+)。融点151-153℃。
実施例64
2-メチル-1-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-2-オール
Figure 2011516403
2-メチル-1-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-2-オール(150 mg)のメタノール(7.5 mL)溶液を、CHIRALPAK IA(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界二酸化炭素/エタノール/アセトニトリル(620/304/76)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び35℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間5.0分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(54 mg)を白色結晶として得た。アセトニトリルから再結晶して、無色結晶(45 mg)を得た。MS 504(MH+)。融点145-146℃。
実施例65
2-メチル-1-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-2-オール
Figure 2011516403
2-メチル-1-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-2-オール(150 mg)のメタノール(7.5 mL)溶液を、CHIRALPAK IA(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界二酸化炭素/エタノール/アセトニトリル(620/304/76)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び35℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間5.8分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(60 mg)を白色結晶として得た。アセトニトリルから再結晶して、無色結晶(50 mg)を得た。MS 504(MH+)。融点145-146℃。
実施例66
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
Figure 2011516403
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(980 mg)、テトラヒドロフラン(10 mL)、エタノール(10 mL)及び1M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。水及び1M 塩酸(10 mL)を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った結晶を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄して、題記化合物(830 mg、89%)を褐色結晶として得た。MS 490(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.32(6H, d, J = 6.06 Hz), 2.53-2.66(1 H, m), 2.75-2.86(1H, m), 3.27(3H, s), 4.19-4.33(2H, m), 4.34-4.50(1H, m), 4.68(1H, dt, J = 11.83, 6.01 Hz), 6.65(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.83(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.97(1H, d, J = 1.89 Hz), 7.14(1H, d, J = 8.71 Hz), 8.27(1H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.64(1H, d, J = 2.27 Hz), 11.63(1H, d, J = 1.51 Hz), 12.49(1H, brs).
実施例67
2-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
Figure 2011516403
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(230 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(140 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(100 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、50℃で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。混合物に水酸化アンモニウム水溶液(10%、1 mL)を加えた。全体を室温で15時間撹拌した。水を残渣に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜90:10、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(90 mg、39%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 489(MH+)。融点212-213℃。
実施例68
N-メチル-2-{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
Figure 2011516403
{2-[7-(1-メチルエトキシ)-5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(200 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(120 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(80 mg)、メチルアミン 塩酸塩(60 mg)、トリエチルアミン(70 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、無色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(120 mg、57%)を無色プリズム晶として得た。MS 503(MH+)。融点190-192℃。
実施例69
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
Figure 2011516403
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.0 g)、ローソン試薬(1.25 g)及びテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:9〜1:1)で精製して、黄色アモルファス固体を得た。該固体、 2-ブチン酸エチル(0.78 g)、トリブチルホスフィン(565 mg)及びテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物を15時間還流し、次いで2-ブチン酸エチル(0.78 g)及びトリブチルホスフィン(565 mg)を混合物に加えた。全体をさらに30分間還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:9〜1:1、容積比)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:9〜2:1)で精製して、題記化合物(0.68 g、50%)を黄色油状物として得た。MS 484(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.25-1.32(3H, m), 1.37(6H, d, J = 6.06 Hz), 2.72(2H, d, J = 6.44 Hz), 3.47(3H, s), 4.04-4.48(5H, m), 4.55(2H, s), 4.56-4.69(1H, m), 6.47(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.81(2H, dd, J = 7.00, 2.08 Hz), 7.16-7.28(1H, m), 7.29-7.37(1H, m), 8.36(1H, d, J = 2.65 Hz), 9.20(1H, brs).
実施例70
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
Figure 2011516403
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(680 mg)、テトラヒドロフラン(5 mL)、エタノール(5 mL)及び1M 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)の混合物を、50℃で30分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水及び1M 塩酸(5 mL)を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、題記化合物(600 mg、94%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 456(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.39(6H, d, J = 5.68 Hz), 2.70-2.84(2H, m), 3.47(3H, s), 4.25-4.47(3H, m), 4.57(2H, s), 4.58-4.68(1H, m), 6.48(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.80-6.88(2H, m), 7.27-7.40(2H, m), 8.33(1H, d, J = 2.27 Hz), 9.70(1H, brs).
実施例71
2-{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(300 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(130 mg)、メチルアミン 塩酸塩(90 mg)、トリエチルアミン(150 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で13時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、題記化合物(210 mg、68%)を黄色アモルファス固体として得た。MS 469(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.37(6H, d, J = 6.06 Hz), 2.39-2.68(2H, m), 2.84(3H, d, J = 4.92 Hz), 3.47(3H, s), 4.23-4.47(3H, m), 4.55(2H, s), 4.57-4.71(1H, m), 5.39-5.58(1H, m), 6.47(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.81(2H, dd, J = 6.63, 2.08 Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.29-7.37(1H, m), 8.35(1H, d, J = 2.65 Hz), 9.16(1H, brs).
実施例72
N-シクロプロピル-2-{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
Figure 2011516403
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(300 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(130 mg)、シクロプロピルアミン(75 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、黄色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(170 mg、52%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 495(MH+)。融点100-101℃。
実施例73
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(200 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(120 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(90 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(77 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を混合物に加えた。全体を室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、無色結晶を得た。該結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(150 mg、65%)を無色プリズム晶として得た。MS 533(MH+)。融点200-201℃。
実施例74
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド(420 mg)のメタノール(182 mL)溶液を、CHIRALCEL OJ-H(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界CO2/メタノール(65/35)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び35℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間8.8分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(210 mg)を白色結晶として得た。 該結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(165 mg)を無色プリズム晶として得た。MS 533(MH+)。融点173-174℃。
実施例75
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド(420 mg)のメタノール(182 mL)溶液を、CHIRALCEL OJ-H(LA001)(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界CO2/メタノール(65/35)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び35℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間10.4分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(203 mg)を白色結晶として得た。該結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(157 mg)を無色プリズム晶として得た。MS 533(MH+)。融点173-174℃。
実施例76
N-シクロプロピル-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(200 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(120 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(90 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン(50 mg)を混合物に加えた。全体を室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-メタノールから再結晶して、題記化合物(150 mg、68%)を無色プリズム晶として得た。MS 501(MH+)。融点248-249℃。
実施例77
N-エチル-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(200 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(120 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(90 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、次いでエチルアミン(2M テトラヒドロフラン溶液、0.43 mL)を混合物に加えた。全体を室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、ろ取して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-メタノールから再結晶して、題記化合物(130 mg、62%)を無色プリズム晶として得た。MS 489(MH+)。融点236-237℃。
実施例78
N-(2-メトキシエチル)-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(300 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(130 mg)、2-メトキシエチルアミン(100 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で20時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル: メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-メタノールから再結晶して、題記化合物(200 mg、59%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 519(MH+)。融点175-176℃。
実施例79
2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(500 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(330 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、ジメチルアミン(2M テトラヒドロフラン溶液、1.1 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-メタノールから再結晶して、題記化合物(370 mg、69%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 489(MH+)。融点206-207℃。
実施例80
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(300 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(130 mg)、(2S)-1-アミノプロパン-2-オール(100 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で40時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-メタノールから再結晶して、題記化合物(230 mg、68%)を無色プリズム晶として得た。MS 519(MH+)。融点185-186℃。
実施例81
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(300 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(130 mg)、(2R)-1-アミノプロパン-2-オール(100 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を、室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-メタノールから再結晶して、題記化合物(220 mg、65%)を無色プリズム晶として得た。MS 519(MH+)。融点185-186℃。
実施例82
7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-{5-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール
Figure 2011516403
[2-(7-メトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(500 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(330 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、モルホリン(190 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を、室温で3日間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶をアセトン-ヘキサンから再結晶し、次いでアセトン-メタノーから再結晶して、題記化合物(250 mg、43%)を無色プリズム晶として得た。MS 531(MH+)。融点148-149℃。
実施例83
{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
Figure 2011516403
7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.28 g)、ローソン試薬(1.38 g)及びテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を塩基性シリカゲルショートカラム(酢酸エチル)に通した。酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣、2-ブチン酸エチル(0.87 g)、トリブチルホスフィン(0.63 g)及びテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物を、70℃で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:2〜3:1、容積比)で精製して、題記化合物(1.26 g、74%)を褐色アモルファス固体として得た。MS 548(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.20(3H, d, J = 7.20 Hz), 1.25(3H, d, J = 6.44 Hz), 2.59-2.73(1H, m), 2.80-2.97(1H, m), 3.24(3H, s), 3.32(3H, s), 3.43-3.68(2H, m), 4.10(2H, q, J = 6.94 Hz), 4.19-4.48(3H, m), 4.62-4.78(1H, m), 6.77(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.85(1H, d, J = 1.89 Hz), 7.02(1H, d, J = 1.51 Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.90, 2.84 Hz), 8.00(1H, d, J = 8.71 Hz), 8.53(1H, d, J = 2.65 Hz), 11.71(1H, s).
実施例84
2-{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール
Figure 2011516403
{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(660 mg)、テトラヒドロフラン(30 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物に、水素化ホウ素リチウム(130 mg)を0℃で加えた。全体を室温で5時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:1〜1:0、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(380 mg、62%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 506(MH+)。融点138-139℃。
実施例85
{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
Figure 2011516403
{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(580 mg)、テトラヒドロフラン(3 mL)、エタノール(3 mL)及び1M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。水及び1M 塩酸(3 mL)を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、題記化合物(510 mg、93%)を褐色アモルファス固体として得た。MS 520(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.25(3H, d, J = 6.44 Hz), 2.53-2.88(2H, m), 3.24(3H, s), 3.30(3H, s), 3.45-3.68(2H, m), 4.17-4.50(3H, m), 4.62-4.78(1H, m), 6.77(1H, d, J = 1.89 Hz), 6.85(1H, d, J = 2.27 Hz), 7.02(1H, d, J = 1.89 Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.71, 2.65 Hz), 8.00(1H, d, J = 8.71 Hz), 8.53(1H, d, J = 2.65 Hz), 11.72(1H, d, J = 1.51 Hz), 12.42(1H, brs).
実施例86
2-{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
Figure 2011516403
{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(250 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(140 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(100 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物に水酸化アンモニウム水溶液(25%、1 mL)を加えた。全体を室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(150 mg、60%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 519(MH+)。融点131-132℃。
実施例87
2-{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
{2-[7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(250 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(140 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(100 mg)、メチルアミン 塩酸塩(100 mg)、トリエチルアミン(120 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、室温で15時間撹拌した。水を混合物に加え、結果物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5、容積比)で精製して、淡黄色結晶を得た。該結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(160 mg、62%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS 533(MH+)。融点107-109℃。
実施例88
2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、トリフェニルホスフィンオキシド(0.43g)のアセトニトリル(8 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.13 mL)を加え、混合物を4℃で30分間撹拌し、次いでN-[2-(ベンジルスルファニル)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.25 g)及びチオアニソール(0.093 mL)のアセトニトリル(5 mL)溶液を加えた。4℃で30分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。生じた沈殿物をろ去し、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄した。合わせたろ液及び洗浄液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 25:75〜35:65、容積比)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 25:75〜80:20)で精製して、無色油状物を得た。これをジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(21 mg、10%)を無色結晶として得た。MS 535(MH+)。融点109-112℃。
実施例89
{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
Figure 2011516403
撹拌した、6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.58 g)、2-ブチン酸エチル(0.31 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びトルエン(15 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチルホスフィン(0.40 mL)を室温で加えた。40℃で3時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、淡褐色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 35:65〜100:0、容積比)で精製して、題記化合物(525 mg、72%)を淡黄色油状物として得た。MS 552(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72(2H, d, J = 7.2 Hz), 3.20(3H, s), 3.59(3H, s), 3.76-3.82(2H, m), 4.18(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.48(5H, m), 6.83(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.17(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31(1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45(1H, d, J = 2.7 Hz), 10.69(1H, brs).
実施例90
2-{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(200 mg)のテトラヒドロフラン(8 mL)-メタノール(6 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(40 mg)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで水素化ホウ素リチウム(40 mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌後、水素化ホウ素リチウム(40 mg)をそこにさらに加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 60:40〜100:0、容積比)で精製して、無色結晶を得た。これをテトラヒドロフラン-酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(76 mg、41%)を無色結晶として得た。MS 510(MH+)。融点160-161℃。
実施例91
{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
Figure 2011516403
{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(0.30 g)、テトラヒドロフラン(12 mL)及びメタノール(12 mL)の混合物に、水酸化カリウム(85%、0.18 g)の水(10 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(267 mg、94%)を淡黄色結晶として得た。MS 524(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ2.80(2H, d, J = 6.9 Hz), 3.21(3H, s), 3.57(3H, s), 3.78-3.84(2H, m), 4.30-4.50(5H, m), 6.85(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31(1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 8.00(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46(1H, d, J = 2.7 Hz), 10.77(1H, brs).
実施例92
2-{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、メチルアミン 塩酸塩(35 mg)及びトリエチルアミン(0.072 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)中の混合物に、{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(135 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(70 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(100 mg)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、無色結晶を得た。これをテトラヒドロフラン-酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(109 mg、79%)を無色結晶として得た。MS 537(MH+)。融点151-152℃。
実施例93
2-{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、{2-[6-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(135 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(70 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(100 mg)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、10%アンモニア水溶液(1.0 mL)をそこに加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色結晶を得た。これをテトラヒドロフラン-酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(84 mg)を淡黄色結晶として得た。MS 523(MH+)。融点143-144℃。
実施例94
[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル
Figure 2011516403
撹拌した、7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.41g)、2-ブチン酸エチル(0.25 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びトルエン(15 mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチルホスフィン(0.31 mL)を室温で加えた。40℃で3時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、淡褐色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜50:50、容積比)で精製して、題記化合物(350 mg、66%)を淡黄色油状物として得た。MS 504(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ 1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70-2.80(2H, m), 3.20(3H, s), 4.08-4.48(7H, m), 6.42(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.84(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32(1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.98(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.44(1H, d, J = 2.7 Hz), 9.36(1H, brs).
実施例95
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]エタノール
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(110 mg)のテトラヒドロフラン(8 mL)-メタノール(2 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(25 mg)を加え、混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水素化ホウ素リチウム(25 mg)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0、容積比)で精製して、無色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(54 mg、54%)を無色結晶として得た。MS 462(MH+)。融点147-148℃。
実施例96
[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸
Figure 2011516403
[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル(0.22 g)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物に、水酸化カリウム(85%、0.10 g)の水(5 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル及びクエン酸水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色アモルファス固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(186 mg、90%)を淡黄色結晶として得た。MS 476(MH+)。融点208-210℃。
実施例97
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、メチルアミン 塩酸塩(26 mg)及びトリエチルアミン(0.053 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の混合物に、[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(90 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(52 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(73 mg)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色アモルファス固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(91 mg、99%)を淡黄色結晶として得た。MS 489(MH+)。融点233-235℃。
実施例98
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(360 mg)のメタノール-アセトニトリル(500:500, 360 mL)溶液を、CHIRALPAK AS-H(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界CO2/メタノール/アセトニトリル(70/15/15)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び30℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間7.4分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(155 mg)を得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(140 mg)を白色結晶として得た。MS 501(MH+)。融点224-225℃。
実施例99
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド(360 mg)のメタノール-アセトニトリル(500:500, 360 mL)溶液を、CHIRALPAK AS-H(2 cm i.d.×25 cm、ダイセル化学工業株式会社)及び移動相として超臨界CO2/メタノール/アセトニトリル(70/15/15)を用いて、流速50 mL/minで10 MPa及び30℃にて、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分割した。保持時間9.0分で溶出した、単一のエナンチオマーを含む画分を集め、濃縮して、題記化合物(150 mg)を得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(137 mg)を白色結晶として得た。MS 501(MH+)。融点225-226℃。
実施例100
2-[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、[2-(7-エトキシ-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(95 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(61 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(77 mg)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色アモルファス固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(84 mg)を無色結晶として得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、題記化合物(71 mg、76%)を無色結晶として得た。MS 475(MH+)。融点195-196℃。
実施例101
(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
Figure 2011516403
撹拌した、7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.69 g)、2-ブチン酸エチル(0.43 mL)、テトラヒドロフラン(15 mL)及びトルエン(25 mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチルホスフィン(0.54 mL)を室温で加えた。混合物を40℃で4時間撹拌後、2-ブチン酸エチル(0.22 mL)及びトリブチルホスフィン(0.27 mL)をそこに加えた。40℃で2時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、淡褐色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜75:25、容積比)で精製して、題記化合物(684 mg、72%)を淡黄色油状物として得た。MS 489(MH+)。
1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.74-2.84(2H, m), 3.04(3H, s), 3.91(3H, s), 4.18(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.46(3H, m), 6.45(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.83(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.05(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84(2H, d, J = 9.0 Hz), 9.27(1H, brs).
実施例102
(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
Figure 2011516403
(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.42 g)、テトラヒドロフラン(8 mL)及びメタノール(8 mL)の混合物に、水酸化カリウム(85%、0.25 g)の水(5 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡アモルファス固体を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(340 mg、86%)を淡黄色結晶として得た。MS 461(MH+)。融点144-145℃。
実施例103
2-(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、メチルアミン 塩酸塩(48 mg)及びトリエチルアミン(0.10 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の混合物に、(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.16 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(94 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(134 mg)を加えた。4℃〜室温で7時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜90:10、容積比)で精製して、無色油状物を得た。該油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(144 mg、88%)を無色針状物として得た。MS 474(MH+)。融点125-126℃。
実施例104
2-(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 2011516403
氷冷下撹拌した、(2-{7-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(80 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(53 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(67 mg)を加えた。4℃〜室温で15時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、題記化合物(72 mg、91%)を無色結晶として得た。MS 460(MH+)。融点169-170℃。
参考例１Ａ グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クロンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’（配列番号１）および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’（配列番号２）)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’（配列番号３）)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’（配列番号４）)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
参考例２Ａ GST-hLGK1の発現と精製
参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質（GST-hLGK1）を精製した。
試験例１ GK活性化値の測定
GK酵素反応は50mmol/L HEPES(pH7.4)、200mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、2mmol/L DTT、5mmol/L D-glucose、試験化合物を含む5% ジメチルスルホキシド、50μM 2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)および参考例2Aで得たGST-hLGK1 を6μg/mLの条件で実施した。酵素反応には384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)を用いて50μLで実施した。反応開始前に酵素と試験化合物を37℃で10分間静置後、25mmol/L D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。
反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mMMgCl2、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate（Mant-ATP）および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高＋基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液（試験化合物を含まない）」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
各濃度の試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値として試験化合物の濃度依存性曲線をとり、試験化合物添加群中の最大活性値と対照群活性値の中点にあたる試験化合物濃度をEC50値として表した。結果を表１に示す。
Figure 2011516403
表１から明らかなように、本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００８−１０２６９１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011516403
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
    環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を;
    Ｒ１は、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
    Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
    但し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを除く。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2011516403
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
    環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を;
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
    Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
    但し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを除く。］
    で表される化合物またはその塩。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 2011516403
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
    環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を;
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
    Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  4. 式（Ｉ）：
    Figure 2011516403
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
    環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を;
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
    Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  5. 環Ａが、ベンゼンである、請求項１記載の化合物。
  6. 環Ｂが、置換されていてもよい５員の含窒素複素環である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｗ１およびＷ２が、共にＯである、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基である、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ３が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
  11. 環Ａが、ベンゼンであり、
    環Ｂが、置換されていてもよい５員の含窒素複素環であり、
    Ｗ１およびＷ２が、共にＯであり、
    Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつ
    Ｒ３が、水素原子である、
    請求項１記載の化合物。
  12. 式（ＩＩ）：
    Figure 2011516403
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
    環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の含窒素複素環を；
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を;
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を；
    Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  13. ２−［２−（７−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセタミドまたはその塩。
  14. ２−（２−｛７−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールまたはその塩。
  15. ２−メチル−１−｛２−［７−（１−メチルエトキシ）−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝プロパン−２−オールまたはその塩。
  16. Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［２−（７−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセタミドまたはその塩。
  17. ２−［２−（７−エトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセタミドまたはその塩。
  18. Ｎ−［２−ヒドロキシプロピル］−２−［２−（７−メトキシ−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセタミドまたはその塩。
  19. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  20. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤。
  21. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  22. 糖尿病または肥満の予防・治療剤である、請求項２１記載の医薬。
  23. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病または肥満症の予防または治療方法。
  24. 糖尿病または肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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