CN101835765B - 烷基磺酰基取代的噻唑化物类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了烷基磺酰基取代的噻唑化物类化合物的新类别。这些化合物显示出针对肝炎病毒的强活性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年8月3日提交的美国临时申请第60/953,758号、2008年4月22日提交的美国临时申请第61/046,956号和2008年5月27日提交的美国临时申请第61/056,369号的权益，它们每一个的全部内容在此通过引用并入本文。
关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
在此公开的发明是在与乔治敦大学医学中心的NIAID合同NO1-AI-30046的政府支持下作出的。因此，美国政府在本发明中具有某些权利。
背景技术
本申请总体上涉及噻唑化物类(thiazolide)化合物的领域。具体而言，本申请涉及烷基磺酰基取代的噻唑化物类化合物。
B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)是主要的公众健康问题，所述两种肝炎病毒在世界范围内引起超过估计5亿慢性感染(Chen和Morgan，2006；Lavanchy，2004)。两种病毒都是显著的进行性肝脏疾病的来源，并且所述两种病毒是原发性肝细胞癌的几乎所有病例的主要风险因素(Chen和Morgan，2006；Lavanchy，2004；Wong和Lok，2006)。对于两种病毒感染所批准的护理标准，虽然在许多情况下是有效的，但仍是不太理想的，在大多数个体中不能产生病毒学上或临床学上的“治愈”(Wong和Lok，2006)。HBV中抗药性(包括具有对多种批准试剂的抗性的类型)的发展是正在凸现的临床问题，并且预计将来HCV治疗中的抗药性是显著的临床问题(Tomei等人，2005；Tong等人，Yim等人，2006)。
诸如硝唑尼特(NTZ)之类的噻唑化物类化合物是抗感染性的并且对厌氧细菌、原生动物和病毒具有活性(Fox等人，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Rossignol等人，2006a；Rossignol和El-Gohary，2006)。起初作为治疗肠内原生动物感染开发的NTZ的抗病毒性质在它为治疗患有获得性免疫缺损综合症(AIDS)的患者中的隐孢子虫病的开发过程中被发现。在美国NTZ被市场推广用于治疗成年人和低至12月龄的儿童中隐孢子虫(Cryptosporidiumspp)或兰伯式鞭毛虫(Giardia lamblia)引起的腹泻和肠炎(
RomarkLaboratories，Tampa，Florida USA)。临床试验已显示NTZ在治疗与隐孢子虫(Cryptosporidium spp)、兰伯氏鞭毛虫(G.lamblia)、痢疾内变形虫(Entamoebahistolytica)和人芽囊原虫(Blastocystis hominis)引起的肠原生动物感染相关的腹泻和肠炎方面的有效性(Amadi等人，2002；Oritz等人，2001；Rossignol等人，2001，2005，2006b)。新近的随机双盲临床试验已显示NTZ在治疗成年人中的顽固梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)结肠炎、幼儿中的轮状病毒胃肠炎、成年人中的轮状病毒和诺如病毒(norovirus)胃肠炎方面的有效性(Musher等人，2006；Rossignol等人，2006a；Rossignol和El Gohary，2006)。NTZ针对厌氧生物的作用机制归因于干扰丙酮酸：铁氧化还原蛋白氧化还原酶(PFOR)酶依赖性电子传递反应，其对于厌氧能量代谢是必不可少的(Hoffman等人，2006)。NTZ的抗病毒活性的机制没有被充分地阐明。
口服给药500mg片剂之后，NTZ从胃肠道被部分地吸收并在血浆中快速地被水解以形成它的活性循环代谢物替唑尼特(tizoxanide，TIZ)。在血浆中没有检出NTZ。在与食物一起口服给药一片500mg NTZ片剂
之后，TIZ的最大血清浓度达到大约10μg/mL(37μM)(Stockis等人，2002)。TIZ在肝脏中与葡糖醛酸基共轭并在尿液和胆汁中排泄。
大约三分之二的口服剂量穿过肠道，并在粪便中作为TIZ被排泄(Broekhuysen等人，2000)。血浆中TIZ的清除半衰期是大约1.5小时。TIZ不抑制细胞色素P450酶并且因此预计没有药物-药物相互作用(Broekhuysen等人，2000；Stockis等人，2002)。在临床试验中最常报导的副作用包括轻微的腹痛、头痛、腹泻和恶心，这些副作用以与接受安慰剂的患者所报告的比例相似的比例发生。虽然使用NTZ的大多数临床经验已包括3至14天的治疗，已评估了在患有AIDS相关的隐孢子虫病的患者中长达4年的药物持续使用，没有任何重大的药物相关的有害事件(Fox等人，2005；Rossignol，2006)。
本申请，提供了表征NTZ、TIZ和其他一些新的噻唑化物的活性的研究结果。具体而言，显示了2-苯甲酰胺基-5-烷基磺酰基-噻唑的抗病毒活性。
发明内容
本发明公开了噻唑化物类化合物或它的盐。在一些实施方式中，公开的化合物具有通式(I)
其中R1至R6和R9独立地选自：H、CN、NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-PO(ORa)(ORb)0-1，(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-烯基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-炔基、(C5-C8)-环烯基、(C5-C8)-环烯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-烯基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C2-C4)-烯基、(C1-C6)-烷氧基-(C2-C4)-炔基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-炔基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-炔基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-烯氧基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-炔氧基、(C5-C8)-环烯氧基、(C5-C8)-环烯基-(C1-C4)-烷氧基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-烯氧基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基-(C2-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-酰氧基、芳酰基氧基、芳基烷酰基氧基、芳基烯酰基氧基、杂芳酰基氧基、杂芳基烷酰基氧基、杂芳基烯酰基氧基、(C1-C6)-烷基氨基、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、酰胺基、(C1-C6)-烷基酰胺基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C6)-卤素烷基、(C1-C6)-全卤烷基、(C1-C6)-全卤烷氧基、SRe、(C1-C6)-烷基硫基、(C1-C6)-烷基硫代烷基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基磺酰基、(C2-C6)-炔基磺酰基、(C1-C6)-羟基烷基磺酰基、-SO2-(CR7R8)0-4-COORb、(C3-C8)-环烷基磺酰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-烯基磺酰基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-炔基磺酰基、(C5-C8)-环烯基磺酰基、(C5-C8)-环烯基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-烯基磺酰基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-炔基磺酰基、(C2-C6)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C2-C4)-炔基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-环烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-环烯基-(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-环烯基-(C2-C4)-炔基磺酰基-(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰胺基、N，N’-(C1-C6)-二烷基磺酰胺基、(C1-C6)-磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、磺酰胺基芳基炔基、芳基(例如苯基)、芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基硫基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、低级环烷基、低级环烷基烷基(参见前文扩展的范围)、杂环-(C1-C4)-烷基、杂环-(C2-C4)-烯基、(C4-C8)-杂环-(C2-C4)-炔基、(C4-C8)-杂环-(C1-C4)-烷氧基、(C4-C8)-杂环-C2-C4)-烯氧基、(C4-C8)-杂环-(C2-C4)-炔氧基、-(CR7R8)0-4-ORa、-(CR7R8)0-4-COORb、(CR7R8)0-4-CONRaRb、-NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc、-(CR7R8)0-4O-CO-Rd、和-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx，它们的任何一个可被任选地取代；
条件是R1至R6或R9中的至少一个必须是-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx；
其中R7和R8独立地选自：氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、低级环烷基、低级环烷基烷基和杂环烷基，它们的任何一个可被任选地取代；
或R7和R8与它们所连接的原子一起可被连接以形成任选地取代4元至8元杂环烷基，或任选地取代3元至8元环烷基环，它们的任何一个可被任选地取代；
其中Ra至Re相互各自独立地选自：H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C4-C8)-杂环烷基、(C4-C8)-杂环烷基-(C1-C4)-烷基、芳基、芳烷基、(CH2)0-2-苯基、杂芳基、杂芳基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷氧基、(C4-C8)-杂环烷氧基、(C4-C8)-杂环烷基-(C1-C4)-烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、(C3-C8)-环烷胺基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基氨基、(C4-C8)-杂环烷基氨基、(C4-C8)-杂环烷基-(C1-C4)-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基和(C2-C6)-烯基氨基，它们的任何一个可被任选地取代；
其中L1和L2独立地选自：键、O、-N(Ry)-、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基，它们的每一个可被1个至3个取代基任选地取代，条件是L1和L2不同时为O；
其中Rx和Ry独立地选自：H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C4-C8)-杂环烷基和(C4-C8)-杂环烷基-(C1-C4)-烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基，它们的每一个可被1个至3个取代基任选地取代。
其中前述含碳的Rx和Ry的任何一个可具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是一个或一个以上-OS(O2)Rx，其中Rx如上文定义。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是一个或一个以上-OSO2-CH3。
在一些实施方式中，R6和R9是H或-SO2-烷基，优选的是-SO2CH3。
在一种实施方式中，所述化合物具有以下化学式：
本发明还公开了包含所述化合物和载体(例如，稀释剂或赋形剂)的药物组合物。所述药物组合物可包含用于治疗HCV感染的有效量的所述化合物。
本发明还公开了用于治疗HCV感染的方法，所述方法包括将所述公开的药物组合物给药于需要该药物组合物的患者。例如，所述患者可患有慢性HCV感染。
附图说明
图1提供了本申请公开的示例性的噻唑化物的结构。
图2提供了在联合治疗中干扰素之间的相互作用的分析的实例。使用CalcusynTM软件(Biosoft，Inc.，Cambridge，UK)执行联合治疗的分析。子图A和子图B显示了抗HBV治疗；子图C至子图F显示了抗HCV治疗。呈现出两种类型的评估。子图A、子图C和子图E呈现了CI-Fa(组合指数-对病毒起效的比例)曲线(Belen′kii和Schinazi，1994)。对于这些曲线而言，大于1.0的组合指数[CI]表明拮抗作用，低于1.0的CI表明协同作用。通过绘制的线和点提供了在不同水平的病毒抑制(例如，5％(Fa＝0.5)至99％(Fa＝0.99))下协同、加和(总和)或拮抗的评估。子图A中绘制的线表明1.96标准偏差(为了清楚而未在图C中显示)。子图B、子图D和子图F显示了保守的等辐射分析(isobolograms)。对于这些曲线而言，联合治疗的EC50、EC75和EC90(50％、75％和90％有效抗病毒浓度)值作为单个点来表现。从轴上发出的三条线表示对应于单一治疗计算的药物组合的预计(例如，相加的)EC50、EC75和EC90值。在相应线条左侧(例如，低于)的曲线组合的EC50、EC75和EC90值表明协同作用，在相应线条右侧(例如，大于)绘制的值表明拮抗作用。
图3说明了NTZ对2.2.15细胞中HBV核酸和蛋白质水平的作用。依据标准方法处理2.2.15细胞的培养物(Korba和Gerin，1992，Antiviral Res.19：55)。HBV核酸水平通过定量的印迹杂交分析来测定(Korba和Gerin，1992，Antiviral Res.19：55；1995，28：225)。HBV蛋白质水平通过半定量的EIA来测定(Korba和Gerin，1992，Antiviral Res.19：55；1995，28：225)。将样品稀释(2至10倍)以使水平达到EIA的动态响应范围。从培养基样品中分析HBV病毒粒子DNA、HBsAg和HBeAg。从细胞内溶解产物中分析HBV RNA、HBV RI(HBV DNA复制中间体)和HBcAg。
具体实施方式
除非另有说明，“不指出具体数目”意味着“一个或一个以上”。
本发明公开了具有通式(I)的噻唑化物类化合物
其中R1至R6具有上述的含义。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，它们的每一个可被任选地取代。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是-OSO2-CH3。
在一些实施方式中，R6或R9中的一个是H并且另一个是-SO2-烷基，优选地是-SO2CH3、-SO2Et、-SO2iPr、-CH2SO2Me、-NHSO2Me或-SO2-环丙基。
本发明公开了化合物包括2-苯甲酰胺基-5-甲基磺酰基-噻唑化物、2-苯甲酰胺基-4-甲基磺酰基-噻唑化物和2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲烷磺酸。
在通式(I)的化合物的一些实施方式中，R1选自：H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe、PO(OH)(OH)0-1和SO2CH3；R2至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd；SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中R6是H或SO2CH3；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；并且其中如果R1是SO2CH3，则R6是H；以及，如果R6是SO2CH3，则R1不是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H和(C1-C4)-烷基；以及其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。在进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H和(C1-C4)-烷基；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1至R5各自相互独立地选自：H、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H和(C1-C6)-烷基；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，它们中的每一个可被任选地取代；R2至R6各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa 、NO2、(CH2)0-2-COORb 、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，它们中的每一个可被任选地取代；R2至R6各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H和(C1-C4)-烷基；以及其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每种情况下具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)CH3；R1至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2以及PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互独立地选自：H和(C1-C4)-烷基；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互独立地选自：H、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的进一步的实施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中：R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互独立地选自：H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；以及其中Ra至Re各自相互独立地选自：H和(C1-C6)-烷基；以及R6是H。
在公开的化合物的通式中，当下标是零时，(CH2)0-2代表键，当下标是1时(CH2)0-2代表(CH2)，当下标是2时(CH2)0-2代表CH2CH2。类似地，术语(CH2)0-2在例如(CH2)0-2-CO-X中代表CO-X、CH2-CO-X和(CH2)2-CO-X。其他一些记载的(CH2)0-2以及类似的术语，例如(CH2)0-1、(CH2)1-2等等。每个术语的含义可由普通技术人员容易地确定。
公开的化合物包括通式(I)的化合物、它的盐和溶剂化物。例如，在一些实施方式中，本发明的化合物可以是盐或溶剂化物。
术语“盐”按照它的广义来使用。例如，术语盐包括具有本发明的化合物的离子的酸式盐(hydrogen salt)和碱式盐(hydroxide salt)。在一些实施方式中，术语盐可以是称为药学上可接受的盐的子类，其是具有药理学活性的本发明的化合物的盐，并且其既不是生物学上的也不是其他非期望的。在所有实施方式中，可用酸来形成所述盐，例如，但不限于，氢、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油基磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷-磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。在所有实施方式中，可用碱来形成所述盐，例如，但不限于，氢氧化物、铵盐、碱金属盐，例如锂盐、钠盐以及钾盐、碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、铝盐、有机碱的盐，例如胺、甲胺、二乙胺、乙醇胺、二环己基胺、N-甲基吗啉、N-甲基-D-葡糖胺，以及氨基酸的盐，例如精氨酸和赖氨酸的盐。碱性含氮基团可用包含低级卤代烷在内的试剂来季铵化，所述低级卤代烷例如甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸盐，例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、十四烷基氯化物、溴化物和碘化物和十八烷酰氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基卤化物，例如苯甲基溴化物和苯乙基溴化物。
本申请使用的术语“治疗可接受的盐”代表本发明的化合物的盐或两性离子形式，其是可溶于水或油的或可分散的；其适合于疾病的治疗而没有过度的毒性、刺激性和过敏反应；其与合理的效益/风险比例是相称的；以及其对于它们预期的用途是有效的。所述盐可在所述化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过游离碱形式的适合的化合物与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对-甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)和十一烷酸盐。并且，本发明的化合物中的碱性基团可用下列基团季铵化：甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、十四烷基氯化物、溴化物和碘化物和硬脂酸氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基溴化物和苯乙基溴化物。可采用的以形成治疗可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位来形成。因此，本发明拟用本发明的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，等等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过羧基、苯酚或类似基团与适合的碱，例如金属阳离子的氢氧化物、金属阳离子的碳酸盐或金属阳离子的重碳酸盐，或氨或有机的一级胺、二级胺或三级胺的反应来制备。治疗可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苯甲基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)和N，N′-二苯甲基乙烯基二胺。用于形成碱加成盐的有用的其他一些代表性的有机胺包括乙撑二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
术语“溶剂化物”按照它的广义来使用。例如，术语溶剂化物包括当本发明的化合物含有一个或一个以上结合水分子时形成的水合物。
在本说明书中使用的以下术语具有所说明的含义：
本申请单独或组合使用的术语“酰基”是指连接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分的羰基，其中连接至羰基的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。酰基基团的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基自由基。
术语“酰胺基”涵盖用酰基基团取代的氨基自由基。“酰胺基”自由基的例子是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
本申请单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或一个以上双键并且含有2个至20个，优选的2个至6个碳原子的直链、支链和环形的不饱和烃自由基。术语“烯基基团”按它的广义使用。亚烯基是指在两个或两个以上位置连接的碳-碳双键系统，例如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。例如，(C2-C8)烯基基团涵盖具有至少一个双键、含有2个至8个碳原子的直的、分支的和环状的烃链。合适的烯基自由基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲-丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯基、n-己烯基等等，除非另有说明。
本申请单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚自由基，其中术语烷基是下文定义的。合适的烷基醚自由基的例子包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一个烷氧基基团连接至母体分子部分的一个或一个以上烷氧基基团。例子包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“烷氧基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的烷氧基基团。术语“烷氧基烷基”还涵盖具有一个或一个以上连接至烷基基团的烷氧基基团的烷氧基烷基基团，即，形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团。
本申请单独或组合使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷氧基基团。这样的“烷氧基羰基”基团的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
术语“烷氧基羰基烷基”涵盖了具有上文定义的“烷氧基羰基”取代烷基自由基的自由基。更优选的，烷氧基羰基烷基自由基是具有连接至一个至六个碳原子的上文定义的低级烷氧基羰基自由基的“低级烷氧基羰基烷基”。这样的低级烷氧基羰基烷基自由基的例子包括甲氧基羰基甲基。
本申请单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1个至包括20个、优选的1个至10个、更优选的1个至6个碳原子的直链或支链的烷基自由基。术语“烷基基团”按照它的广义来使用。烷基基团可被如本申请定义的任选地取代。烷基自由基的例子包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异-戊基、己基、辛基、壬基，等等。例如，O(C1-C8)-烷基基团包括直链O(C1-C8)-烷基基团和分支的O(C1-C8)-烷基基团。对于其他的例子，该术语包括环烷基基团，例如，(C1-C8)-烷基基团包含(C3-C8)-环烷基基团。
本申请单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由连接在两个或两个以上位置的直链或支链饱和烃得到的饱和的脂肪族基团，例如，亚甲基(-CH2-)。
本申请单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的氨基基团。
本申请单独或组合使用的术语“烷氨基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷基氨基基团。这样的自由基的例子包括N-甲基氨基羰基以及N，N-二甲基羰基。
本申请单独或组合使用的术语“烷基羰基”和“烷酰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。这样的基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。
本申请单独或组合使用的术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所连接的部分。
本申请单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。烷基亚磺酰基基团的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
本申请单独或组合使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。烷基亚磺酰基基团的例子包括甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、叔-丁烷磺酰基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“烷基硫基”是指烷基硫醚(R-S-)自由基，其中术语烷基是上文定义的。合适的烷基硫醚自由基的例子包括甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、异丙基硫基、n-丁基硫基、异-丁基硫基、仲-丁基硫基、叔-丁基硫基、乙氧基乙基硫基、甲氧基丙氧基乙基硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙基硫基，等等。
术语“烷基硫基烷基”涵盖连接至烷基自由基的烷基硫基自由基。烷基硫基烷基自由基包括具有一个至六个碳原子的烷基自由基和如上所述的烷基硫基自由基的“低级烷基硫基烷基”自由基。这样的自由基的例子包括甲基硫基甲基。
按照广义单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或一个以上三键并含有2个至20个、优选的2个至6个、更优选的2个至4个碳原子的直链、支链的烃和环状的不饱和烃自由基。“亚炔基”是指在两个位置连接的碳-碳三键，例如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。例如，(C2-C8)炔基基团涵盖具有至少一个三键、含有2个至8个碳原子的直的、分支和环状的烃链，该术语包括但不限于取代基，例如乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基，等等，除非另有说明。
本申请单独或组合使用的术语“酰胺基”是指通过羰基连接至母体分子部分的如下所述的氨基基团。本申请单独或组合使用的术语“C-酰胺基”是指具有本申请定义的R的C(＝O)-NR2基团。本申请单独或组合使用的术语“N-酰胺基”是指具有本申请定义的R的RC(＝O)NH-基团。
本申请单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自：氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烯基、和杂环烷基，其中所述芳基、所述芳基烯基的所述芳基部分、所述芳烷基、所述杂芳基、所述杂芳基烯基和所述杂芳基烷基的所述杂芳基部分、所述杂环、所述杂环烯基和所述杂环烷基的所述杂环部分可任选地用一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基-烷基、硝基和氧。
本申请单独或组合使用的术语“氨基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的氨基基团。例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。术语“烷基氨基”是指用一个或两个烷基自由基取代的氨基基团。合适的“烷基氨基”基团可以是单烷基化的或二烷基化的，形成的基团例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“氨基羰基”和“氨基甲酰基(carbamoyl)”是指氨基取代的羰基，其中氨基基团可以是含有选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基自由基等等的取代基的初级或二级氨基基团。
本申请单独或组合使用的术语“氨基羰基烷基”是指连接至如上所述的烷基自由基的氨基羰基自由基。这样的自由基的例子是氨基羰基甲基。术语“脒基”表示-C(NH)NH2自由基。术语“氰基脒基”表示-C(N-CN)NH2自由基。
本申请单独或组合使用的术语“芳烯基”或“芳基烯基”是指通过烯基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指通过氮原子连接至母体分子部分的芳烷基基团，其中氮原子是用氢取代的。
本申请单独或组合使用的术语“芳亚烷基”或“芳基亚烷基”是指通过亚烷基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳烷基硫基”或“芳基烷基硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的芳烷基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳炔基”或“芳基炔基”是指通过炔基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)的自由基，其中术语“芳烷基”具有上文给出的含义。芳烷氧基羰基自由基的例子是苯甲氧基羰基(Z或Cbz)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。
本申请单独或组合使用的术语“芳烷酰基”是指由芳基取代的烷烃羧酸(alkanecarboxylic acid)得到的酰基自由基，例如，苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙基(苯丙酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基，等等。术语“芳酰基”是指来自芳基羧酸的酰基，“芳基”具有下文给出的含义。这样的芳酰基自由基的例子包括取代的和未取代的苯甲酰基或萘甲酰基(napthoyl)，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苯甲基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苯甲氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苯甲氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环碳环芳香族系统，其中这样的环可以悬挂的方式连接在一起，或者可以是稠合的。术语“芳基”涵盖芳香族自由基，例如，苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)、菲基、和二苯基。本发明的所述芳基基团可被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自本申请定义的基团的取代基任选地取代。
本申请单独或组合使用的术语“芳基氨基”是指通过氨基基团连接至亲本部分的芳基基团，例如N-苯基氨基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“芳基羰基”和“芳酰基”，是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“芳基硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的芳基基团。
单独或与其他一些术语例如“羧基烷基”一起使用的，术语“羧”或“羧基”表示-CO2H。
本申请单独或组合使用的术语“苯并(benzo)”和“苯(benz)”是指来自苯的二价自由基C6H4＝。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
本申请单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”，是指具有本申请定义的R的-OC(O)NR基团，。
本申请单独或组合使用的术语“C-连接的”是指通过碳-碳键连接至母体分子部分的任何取代基。
本申请单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指具有本申请定义的R的ROC(O)NH-基团。
本申请单独或组合使用的术语“碳酸酯”是指具有本申请定义的R的-O-C(＝O)OR基团。
本申请使用的术语“羰基”当单独使用该术语时，包括甲酰基[-C(O)H]，当组合使用该术语是，是-C(O)-基团。
本申请使用的术语“羧基”是指-C(O)OH或相应的“羧酸化物
(carboxylate)”例如羧酸盐衍生物或羧酸酯衍生物。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是本申请定义的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是本申请定义的。
本申请单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的单环、二环或三环的烷基自由基，其中每个环部分含有3个至12个、优选的3个至7个碳原子环成员，并且每个环部分可任选地是苯并稠环系统，所述苯并稠环系统如本申请定义的被任选地取代。这样的环烷基自由基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等等。本申请使用的“二环”和“三环”意图包括稠环系统(例如，十氢萘、八氢萘)以及多环的(多心的)饱和或部分不饱和的类型。通常，后一类型的同分异构体以二环[2，2，2]辛烷、二环[2，2，2]辛烷、二环[1，1，1]戊烷、樟脑和二环[3，2，1]辛烷为例。
本申请单独或组合使用的术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、二环或三环自由基，其中每个环形部分含有3个至12个、优选的5个至8个碳原子环成员，并且所述每个环形部分可任选地是苯并稠环系统，所述苯并稠环系统如本申请定义的被任选地取代。这样的环烯基自由基的例子包括环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚烯基、环辛二烯基、-1H-茚基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“环烷基烷基”是指被上文定义的环烷基自由基取代的上文定义的烷基自由基。这样的环烷基烷基自由基的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“环烯基烷基”是指被上文定义的环烯基自由基取代的上文定义的烷基自由基。这样的环烯基烷基自由基的例子包括1-甲基环己-1-烯基-、4-乙基环己-1-烯基-、1-丁基环戊-1-烯基-、3-甲基环戊-1-烯基-，等等。
本申请单独或组合使用的术语“酯”是指桥接两个部分的羰氧基-(C＝O)O-基团，所述两个部分在碳原子处连接。实施例包括苯甲酸乙酯、n-丁基肉桂酸酯、乙酸苯酯等等。
本申请单独或组合使用的术语“醚”是指桥接两个部分的氧基团，所述两个部分在碳原子处连接。
本申请单独或组合使用的术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本申请单独或组合使用的“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基基团。
本申请单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指一个或一个以上的氢被卤素替换的、具有上文定义的含义的烷基自由基。尤其涵盖的是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基自由基。单卤代烷基自由基的一个例子可在自由基内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基自由基可具有两个或两个以上相同的卤素原子或不同的卤素自由基的组合。卤代烷基自由基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指连接在两个或两个以上位置的卤代烃基基团。实施例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)，等等。这样的卤代烷基自由基的例子包括氯甲基、1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、全氟癸基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“杂烷基”是指完全饱和的或含有1至3的不饱和度、由声明数量的碳原子以及1个至3个选自O、N和S的杂原子组成的、稳定的直链或支链或环状的烃自由基或它们的组合，其中所述氮和所述硫原子可任选地被氧化并且所述氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可被置于杂烷基基团的任何内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳基”是指芳香族的五元或六元环，其中至少一个原子选自N、O和S，其余的环原子是碳。所述五元环具有两个双键、六元环具有三个双键。所述杂芳基基团通过环中可取代的碳或氮原子连接至亲本分子基团。术语“杂芳基”还包括将杂芳基环融合到本申请定义的芳基基团、本申请定义的杂环基团、或其他杂芳基基团的系统。杂芳基的例子有苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌嗪基、呋喃基、咪唑基、三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基，等等]、四唑基[例如，1H-四唑基、2H-四唑基，等等]、吲唑基、吲哚基、异恶唑基、异喹啉基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、恶二唑基[例如，1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基，等等]、恶唑基、异恶唑基、嘌呤基、噻唑基、异噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、等等]、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基、等等。本发明的杂芳基基团可任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自本申请定义的基团的取代基来取代。
优选的杂芳基基团的例子包括，不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉、四唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基和异恶唑基。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指通过烷基基团连接到母体分子部分的杂芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳烯基”或“杂芳基烯基”是指通过烯基基团连接到母体分子部分的杂芳基基团。
本申请单独或组合地使用的术语“杂芳烷氧基”或“杂芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接到母体分子部分的杂芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳亚烷基”或“杂芳基亚烷基”是指通过亚烷基基团连接到母体分子部分的杂芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的杂芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接到母体分子部分的杂芳基基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换的“杂环”各自指含有至少1个、优选的1个至4个、更优选的1个至2个杂原子作为环成员的、饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的单环、二环或三环的杂环自由基，其中每个所述杂原子可独立地选自氮、氧和硫，以及其中优选的每个环中有3个至8个环成员、更优选的每个环中3个至7个环成员、最优选的每个环中有5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”有意包括砜、亚砜、三级氮环成员的N-氧化物、以及稠合的碳环和苯并稠环系统；此外，这两个术语还包括杂环的环稠合到本申请定义的芳基基团、或其他杂环基团的系统。本发明的杂环基团例子有吖丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢1，2-二氮杂萘(dihydrocinnolinyl)、二氢苯并二氧六环基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢[1，3]恶唑(oxazolo)[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢嘧啶基、1，3-二恶烷基(dioxanyl)、1，4-二恶烷基(dioxanyl)、1，3-二氧戊环基(dioxolanyl)、异二氢氮茚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、四氢嘧啶基、哌啶基、硫代吗啉基，等等。所述杂环基团可被任选地取代，除非特别禁止。
本申请单独或组合使用的术语“杂环烯基”是指通过烯基基团连接到亲本分子部分的杂环基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂环烷氧基”是指通过氧原子连接到亲本分子基团的杂环基团。
本申请单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指上文定义的烷基自由基，其中至少一个氢原子被上文定义的杂环自由基替代，例如，吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、吡啶基甲基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“杂环亚烷基”是指通过亚烷基基团连接到母体分子部分的杂环基团。
本申请单独或组合使用的术语“肼基(hydrazinyl)”是指通过单键连接的两个氨基基团，即，-N-N-。
本申请单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本申请单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指具有1个至约10个碳原子的直链或支链烷基基团，所述1个至约10个碳原子中的任何一个可被一个或一个以上羟基取代。这样的自由基的例子包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
本申请单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指通过烷基基团连接到母体分子部分的羟基。
本申请单独或组合使用的术语“亚氨基”是指＝N-。
本申请单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
用语“在主链中”是指起始于本发明的化合物的基团的连接点的碳原子的最长连续的或相邻的链。
术语“异氰酰”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酰”是指-NCS基团。
用语“原子的线性链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
本申请单独或组合使用的术语“低级”意思是含有1个至6个并包括6个碳原子。
本申请单独或组合使用的术语“巯基烷基”是指R′SR-基团，其中R和R′是本申请定义的。
本申请单独或组合使用的术语“巯基硫醇基(mercaptomercaptyl)”是指RSR’S-基团，其中R是本申请定义的。
本申请单独或组合使用的术语“硫醇基(mercaptyl)”是指RS-基团，其中R是本申请定义的。
术语“零价(null)”是指孤电子对。
本申请单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2。
术语“任选地被取代”是指先前的基团可以是取代的或未取代的。当取代时，“任选地被取代”的基团的取代基可包括，不限于一个或一个以上的取代基其单独或组合地、独立地选自以下基团或其指定子集：氢、羰基(氧)、羧基、低级烷基羧酸盐、低级碳酸烷基酯、低级氨基甲酸烷基酯、卤素、羟基、氨基、酰胺基、氰基、肼基(hydrazinyl)、肼基羰基、烷基肼基、二烷基肼基、芳基肼基、杂芳基肼基、硝基、硫醇、磺酸、三元取代的甲硅烷基、脲、酰基、酰氧基、酰胺基、酰基硫基、低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、低级烯基、低级烯基氨基、低级二烯基氨基、低级烯氧基、低级烯基硫基、低级烯基磺酰基、低级炔基、低级炔基氨基、低级二炔基氨基、低级炔氧基、低级炔基硫基、低级炔基磺酰基、低级环烷基、低级环烷氧基、低级环烷基氨基、低级环烷基硫基、低级环烷基磺酰基、低级环烷基烷基、低级环烷基烷氧基、低级环烷基烷基氨基、低级环烷基烷基硫基、低级环烷基烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳基磺酰基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烷基硫基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基硫基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烷基磺酰基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、杂环烷基硫基、杂环烷基磺酰基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤烷基、低级全卤烷氧基、低级卤代烷氧基和低级酰氧基。两个取代基可连接在一起以形成融合的四元、五元、六元或七元的碳环或由零至三杂原子组成的杂环，例如，形成亚甲二氧基或乙二氧基。任选地取代基可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单基取代的(例如，-CH2CH2F)、或在完全取代和单基取代的之间的一定水平取代的(例如，-CH2CF3)。当记载了取代基而没有对取代限定时，涵盖了取代的和未取代的形式两者。在取代基被限制为“取代的”时，取代的形式是特别意指的。所有悬垂的芳基、杂芳基、和杂环部分可进一步任选地用一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自上文列出的基团。
本申请单独或组合使用的术语“氧”或“氧杂”是指-O-。
本申请单独或组合使用的术语“氧代”是指双键连接的氧＝O。
术语“全卤烷氧基”是指所有氢原子被卤素原子替代的烷氧基基团。
本申请单独或组合使用的术语“全卤烷基”是指所有氢原子被卤素原子替代的烷基基团。
本申请单独或组合使用的术语“磷酸盐”是指-P(＝O)(OR)(OR1)基团。
本申请单独或组合使用的术语“亚磷酸盐”是指-P(＝O)(R)(OR1)基团。
本申请单独或组合使用的术语“磺酸盐”“磺酸”和“磺酸基”是指-SO3H基团，以及在盐形成中使用的它的阴离子作为磺酸。
本申请单独或组合使用的术语“硫烷基(sulfanyl)”是指-S和-S-。
本申请单独或组合使用的术语“亚磺酰基(sulfinyl)”是指-S(O)-。
本申请单独或组合使用的术语“磺酰基(sulfonyl)”是指-SO2-。
术语“N-磺酰胺基”是指具有本申请定义的R的RS(＝O)2NH-基团。
术语“S-磺酰胺基”是指具有本申请定义的R的-S(＝O)2NR2基团。
本申请单独或组合使用的术语“硫杂(thia)”和“硫代(thio)”是指-S-基团或其中氧被替换为硫的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，被包括在硫杂和硫代的定义之中。
本申请单独或组合使用的术语“硫醚”是指桥接两个部分的硫代基团，所述两个部分在碳原子处连接。
本申请单独或组合使用的术语“硫醇”是指-SH基团。
本申请使用的术语“硫基羰基”，当单独使用时包括硫醛基-C(S)H，当组合使用时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指具有本申请定义的R的ROC(S)NH-基团。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指具有本申请定义的R的-OC(S)NR基团。
术语“硫氰酰”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲烷磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基团，X是卤素，R是本申请定义的。
术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
本申请单独或组合使用的术语“三取代硅烷基”是指根据取代氨基的定义，在三取代硅烷基的三个游离原子价上用本申请列出的基团取代的硅基团。实例包括三甲基硅烷、叔-丁基二甲基硅烷、三苯基硅烷基，等等。
本申请单独或组合使用的术语“脲”是指具有本申请定义的R的-N(R)C(＝O)N(R)(R)。
术语“烷基”按照它的广义使用。例如，该术语是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的、和环状的饱和烃链。例如，O(C1-C8)-烷基包括直链O(C1-C8)-烷基和支链O(C1-C8)-烷基。另一个例子，该术语包括环烷基，例如，(C1-C8)-烷基包含(C3-C8)-环烷基。在所有实施方式中，该术语包括但不限于取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、n-己基，等等，除非另有说明。
术语“烯基”按照它的广义来使用。例如，术语烯基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的不饱和烃链。例如，(C2-C8)烯基涵盖具有至少一个双键、含有2个至8个碳原子的直的、分支的和环状烃链，该术语包括但不限于取代基例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲-丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯基、n-己烯基、等等，除非另有说明。
术语“炔基”按照它的广义来使用。例如，术语炔基是指包含指定数量碳原子的分支的、不分支的和环状的不饱和烃链。例如，(C2-C8)炔基涵盖具有至少一个三键的、含有2个至8个碳原子的直的、分支的和环状的烃链，该术语包括但不限于取代基，例如乙炔基、丙炔基、丁烯基、n-丙炔基和分支的对应物、n-己炔基和分支的对应物，等等，除非另有说明。
本申请单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3元至14元的、优选的5元至7元的不饱和杂环，其中至少一个原子选自O、S和N。杂芳基例如：含有1个至4个氮原子的、不饱和的、5元至14元杂单环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基，等等]、四唑基[例如，1H-四唑基、2H-四唑基，等等]，等；含有1个至5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如，吲哚基、异氮茚基、氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑哒嗪基[例如，四唑[1，5-b]哒嗪基，等等]，等等；含有氧原子的不饱和的3元至6元杂单环基团，例如，吡喃基、呋喃基，等等；含有硫原子的3元至6元的杂单环基团，例如，噻吩基，等等；含有1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的不饱和的3元至6元杂单环基团，例如，恶唑基、异恶唑基、恶二唑基[例如，1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基，等等]，等等；含有1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如，苯并恶唑基、苯并二恶唑基，等等]；含有1个至2个硫原子和1个至3个氮原子的不饱和3元至6元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等等]以及异噻唑基；含有1个至2个硫原子以及1个至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等等]，等等。该术语还涵盖杂环基与芳基融合的自由基。这种融合的二环自由基的例子包括苯并呋喃基、苯并噻吩基，等等。
例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。优选的杂芳基包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基和异恶唑基。
在通式(I)的化合物的任何实施方式中，R2至R5可以是相同的，可以是不同的，或R2至R5的一些成员可以是相同的，而其他一些是不同的。任何组合是可能的。
在通式(I)的化合物的任何实施方式中，R1或R6可为SO2CH3。然而，如果R1是SO2CH3，则R6是H。在另一个实施方式中，如果R6是SO2CH3，则R1选自：H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd；SRe和PO(OH)(OH)0-1。
在通式(I)的化合物的任何实施方式中，其中R6是SO2CH3时，R1和/或R5可独立地为氢原子以外的基团或原子。例如，R1和/或R5可独立地选自：(C1-C8)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、(CH2)0-2-CO-Rf、(CH2)0-2-COORg、(CH2)0-2-CO-NRhRi、O-(CH2)0-2-CO-ORk、(CH2)0-2O-CO-Ru、和(CH2)0-2PO(ORv)(ORw)0-1。在任何实施方式中，R1和/或R5可独立地选自：ORa、CO-Rf、COORg、CO-NRhRi、O-CO-ORk、O-CO-Ru和PO(ORv)(ORw)0-1。在一些实施方式中，R1和/或R5可独立地选自：OH、O-CO-CH3、O-CO-CH2CH3、CH3、CH2CH3和PO(OH)2。Ra至Rk和Rm至Ru可各自相互独立地选自：H、(C1-C8)-烷基和(CH2)1-2-苯基。在任何实施方式中，Ra至Rk和Rm至Ru可各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基和苯基。在任何实施方式中，Ra至Rk和Rm至Ru可各自相互独立地选自：H和(C1-C3)-烷基。Rv和Rw可各自相互独立地选自：H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(CH2)1-2-苯基。在任何实施方式中，Rv和Rw可各自相互独立地选自：H、(C1-C4)-烷基和(CH2)1-2-苯基。在任何实施方式中，Rv和Rw可各自相互独立地选自：H和(C1-C3)-烷基。
在通式(I)的化合物的任何实施方式中，烷基、烯基和炔基在每种情况下可具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子或可不具有零个至九个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。在任何实施方式中，苯基在每种情况下可具有零个至五个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子或可不具有零个至五个被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。在任何实施方式中，烷基在每种情况下可具有零个至四个被HO和/或NH2替代的H原子。在任何实施方式中，苯基在每种情况下可具有有零个至两个被NO2和/或(CH2)0-2CO-(C1-C6)-烷基和/或(CH2)0-2CO-(C2-C6)-烯基和/或(CH2)0-2CO-(C2-C6)-炔基和/或(CH2)0-2CO-(CH2)0-2-苯基替代的H原子。在任何实施方式中，苯基在每种情况下可具有零个至两个被NO2和/或CO-(C1-C3)-烷基和/或CO-(CH2)1-2-苯基替代的H原子。
术语“任选地被取代”是指先前的基团可以是取代的或未取代的。当取代时，“任选地被取代”的基团的取代基可包括，但不限于，一个或一个以上取代基，其独立地选自以下单独地或组合地基团或特别指定的基团组：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧、低级酰氧基、羰基、低级羧基酯、低级酰胺(carboxamido)、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷基硫基、芳基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、磺酸盐、磺酸、三元取代的硅烷基、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、CO2CH3、C(O)NH2、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸和低级脲。两个取代基可连接在一起以形成融合的五元、六元或七元的碳环或由零个至三个杂原子组成的杂环，例如，形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地取代基可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单基取代的(例如，-CH2CH2F)、或在完全取代和单基取代的之间的一定水平取代的(例如，-CH2CF3)。当记载了取代基而没有对取代限定时，涵盖了取代的和未取代的形式。在取代基被限制为“取代的”时，取代的形式是特别意指的。另外，对特定部分的任选的取代基的不同集合可以按需要来定义；在这些情况下，任选的取代将通过通常跟随着用语“用……任选地取代的”来定义。术语“低级”代表存在不超过六个碳原子。
本发明的化合物的例子可包括，但不限于下面表7中列出的化合物：
表7
表8指明各种化合物的熔点。
表8
对于具有甲基磺酰基(-SO2CH3)的上述化合物而言，本申请的发明人还预想可使用选自-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3和-SO2-环丙基的部分代替甲基磺酰基。
当R6是SO2CH3时，本发明的化合物可通过在适合的反应条件下酰基卤化物与胺的反应来制备。在一些实施方式中，所述反应一般可描述如下：
X是F、Cl、Br、I或OMe
本发明的化合物还可以根据以下反应方案来制备：
化合物2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲磺酸酯(11)可通过实施例3.0中所描述的方法来合成。
本发明的其他一些化合物也可根据以下反应方案来制备：
化合物2-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(60)和2-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(62)可通过实施例4.0中描述的方法来合成。
本发明的其他一些化合物也可根据以下反应方案来制备：
化合物4-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(83)、4-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)、3-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(86)，和3-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)可通过实施例5.0中描述的通用的方法来合成。
此外，本发明的化合物还可根据以下反应方案来制备：
化合物4-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(78)、3-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(79)、4-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)以及3-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)可通过实施例6.0中描述的一般的方法来合成。
本发明的其他一些化合物也可以根据以下反应方案来制备：
化合物2-(5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(7)和2-羟基-N-(5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(6)可通过实施例7.0中描述的方法合成。
本发明的化合物还包括组合物，所述组合物包含处于载体中的本发明的至少一种化合物。
术语“载体”按照它的广义来使用。例如，术语载体是指任何载体、稀释剂、赋形剂、润湿剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、辅佐剂、运载剂、递送系统、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、香味素和甜味剂。在一些实施方式中，所述载体可以是药学上可接受的载体，该术语比载体狭窄，因为术语药学上可接受的载体意味着无毒的，其将适用于药物组合物中。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体中有效量的本发明的至少一种化合物。
术语“有效量”按照它的广义来使用。例如，该术语是指产生所期望的效果所需的量。
在一些实施方式中，本发明的化合物以治疗HCV感染(例如，慢性HCV感染)的有效量存在于药物组合物中。“治疗HCV感染”可以指：(i)预防动物体内HCV感染的发生，所述动物可能易患HCV感染但还未被诊断患有HCV感染；(ii)抑制或减慢HCV感染，例如，遏止它的发展；(iii)缓解慢性感染，例如，引起它退化；(iv)在患有慢性感染的患者中改善症状；和/或(v)延长具有慢性感染的受体的存活。
本发明的组合物可以被配制为固体或液体剂型，或配置为膏剂或软膏剂，并且可任选地含有其他活性成分。
本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体，该载体没有被具体限定，所述药物组合物包括本领域普通技术人员已知的各种载体，该载体包括湿润剂和分散剂(美国专利5,578,621，在此通过引用并入本文)、淀粉衍生物(美国专利5,578,621，在此通过引用并入本文)、赋形剂，等等。片剂实施方式可任选地包含构成肠溶衣的包衣物质，即，在胃分泌物中基本上不溶的、但是在小肠液中基本上可溶的包衣。
在一些实施方式中，配制包含本发明化合物的药物组合物用于口服给药，并且所述药物组合物任选地可以液体的形式配制，例如，在水或油(例如花生油)或其他液体中的乳液或溶液或悬浮液。非水溶性胶束溶液的剂型可根据美国专利5,169,846中公开的方法来制备，所述美国专利在此通过引用并入本文。可选地，例如通过执行以下步骤可制造片剂：湿润造粒、干燥和压缩。薄膜包被一般可由有机溶剂制成。
本发明是一种包括将本发明的至少一种化合物以用于治疗HCV感染(例如，慢性HCV感染)的有效量给药于受体的方法，在一些实施方式中，所述方法包括将至少一种药物组合物给药于受体，所述至少一种药物组合物包含治疗HCV感染(例如，慢性HCV感染)有效量的本发明的至少一种化合物。
在一些实施方式中，所述受体选自动物。在一些实施方式中，所述受体选自哺乳动物。在一些实施方式中，所述受体选自宠物，例如小鼠、狗、猫，等等。在一些实施方式中，所述受体选自人类。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗受体中病毒感染的方法，所述方法包括将至少一剂量有效量的本发明的至少一种化合物给药于受体。在一些实施方式中，本发明提供了治疗受体中病毒感染的方法，所述方法包括将至少一剂量有效量的至少一种药物组合物给药于受体，所述至少一种药物组合物包括药学上可接受的载体中的本发明的至少一种化合物。
在一些实施方式中，本发明的化合物的抗病毒治疗剂量或预防剂量可依赖于受体的体重，并且可由普通技术人员参考以下实施例无需过度实验推测出来，以下实施例是为了举例的目的而无意限制。
本发明的化合物和组合物可通过普通的技术人员已知的任何方式局部给药或全身给药。例如，本发明的化合物和组合物可以含有常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和运载体的剂量剂型通过以下方式给药：口服给药、肠道外给药、吸入喷雾剂给药、表面给药、直肠给药、鼻腔给药、颊部给药、阴道给药、或通过植入的储存器给药。本申请使用的术语“肠道外的”包括皮下的、静脉内的、动脉内的、肌肉内的、腹膜内的、鞘内的、心室内的、胸骨内的、颅内的或骨内的注射和输注技术。确切的给药方案将取决于包括年龄、体重、一般健康状态、性别和膳食在内的各种因素而变；具体的给药过程的确定对于普通技术人员将是常规的。
约0.1mg/kg至约100mg/kg活性成分化合物的级别的剂量水平在上述状况的治疗中是有用的(例如，0.1mg/kg-天)。在一些实施方式中，数量范围为约1mg/kg至约10mg/kg，在其他一些实施方式中，数量范围为约2mg/kg至约5mg/kg。任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，所述多种因素包括所采用的特定化合物的活性和可能的毒性、年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食、给药时间、排出速率、药物组合、所治疗的特定疾病的严重度以及给药的形式。典型地，体外的剂量-效应结果在对于患者给药的适合剂量方面提供了有用的指导。动物模型中的研究也是有帮助的。考虑确定适当的剂量水平是本领域公知的。
可使用用于调节药物递送的时机和顺序的任何给药方案，并按需要可重复以实现治疗。这样的方案可包括多种用法或与食物、液体或水预先给药和/或联合给药和/或后给药。
本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包括小格中的至少一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的本发明的至少一种化合物，所述至少一种化合物在药学上可接受的载体中。在一些实施方式中，所述试剂盒进一步包括所述药物组合物的给药书面说明。在一些实施方式中，用于给药的书面说明涉及在本公开文本中其他地方提及的适应症。在一些实施方式中，用于给药的书面说明涉及在本公开文本中其它地方提及的给药方案。
试剂盒可采用任何形式。举例来说，试剂盒包括用于储存药物组合物的一个或一个以上容器。在一些实施方式中，容器含有所述药物组合物的给药书面说明。在一些实施方式中，容器在底层含所述药物组合物的给药书面说明。在一些实施方式中，所述药物组合物的给药书面说明被贴附容器上，例如，装有处方的容器有时具有贴附于表面上的书面说明。
在一些实施方式中，本发明的化合物可表现选择性抗病毒活性。本申请使用的术语“选择性抗病毒”是指有效预防或治疗病毒疾病的剂量，所述抗病毒活性较抗细菌活性、抗真菌活性或抗寄生虫活性更强，并且受体的肠道菌群不被破坏到使用广谱抗生素预期的水平。例如，抗病毒治疗的有效剂量(例如，降低病毒量至少约2倍)可不降低肠道中细菌、真菌或寄生虫水平(例如，超过约2倍)。
从本申请公开的说明书和实践考虑，本发明的其他一些实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。说明书和及其实施例仅被认为是示范性的，本发明的真实范围和精神通过最终的权利要求来表明。
实施例
1.材料和方法
1.1材料
拉米夫定(lamivudine，LMV)和阿德福韦(adefovirdipovoxil，ADV)以及2’-C-甲基胞嘧啶核苷购自Moraveck Biochemicals，Inc.(La Brea，CAUSA)。重组人类干扰素α2b(IFN)购自PBL Biomedical Laboratories(Piscataway，NJ USA)。所有其他测试化合物(附图1)由RomarkLaboratories，L.C提供。人类血清(热灭活，混合的性别，lot BRH125374)购自Bioreclamation，Inc.(Hicksville，NY)。
1.2.HBV研究
1.2.1.抗病毒分析
HBV抗病毒分析如早先描述的那样执行(Korba和Gerin，1992)。简言之，将2.2.15细胞的融合培养物维持在96孔平底组织培养平板上(这个培养系统中的融合要求相当于慢性感染个体中观察到的活性的和高水平的HBV复制(Sells，等人，1988；Korba和Gerin，1992)。用测试化合物的九个连续的每日剂量来处理培养物。在最后一次处理24小时之后通过定量印迹杂交来评估HBV DNA水平。在最后一次处理24小时之后通过中性红染料的摄取来评定细胞毒性。
1.2.2.针对药物抗性HBV突变体的活性
使用早先描述的短暂转染方法，在5天分析中执行针对LMV抗性(Allen等人，1998)和ADV抗性(Angus等人，2003)HBV突变体的活性(Iyer等人.，2004)。抗病毒活性通过细胞内HBV DNA复制中间体(HBV RI)的定量Southern印迹杂交来确定。
1.2.3.HBV蛋白质的产生
2.2.15细胞的培养物根据标准方法处理并且如早先描述的那样执行HBV蛋白质的基于半定量EIA的分析(Korba和Gerin，1995)，除了HBeAg用ETI-EBK
(DiaSorin，Inc.，Stillwater，MN USA)分析。稀释样品(2至10倍)以使水平达至EIA的动态响应范围。从培养基样品中分析HBsAg和HBeAg，并且从细胞内溶解产物中分析HBcAg。细胞内HBV RNA通过定量的Northern印迹杂交来评估(Korba和Gerin，1995)。
1.3.HCV研究
使用如早先描述的那样(Okuse等人，2005)在96孔平板上作为亚融合培养物维持的、稳定表达HCV复制子的细胞系AVA5(亚基因组CON1，基因型1b)(Blight等人，2000)，在3天分析中评估测试化合物的抗病毒活性。抗病毒活性通过细胞内HCV RNA的印迹杂交分析来确定(标准化为每个培养物样品中细胞的B-肌动蛋白RNA的水平)，并且处理3天后通过中性红染料摄取来评估细胞毒性。另外的研究使用含有其他HCV复制子、H/FL-Neo、基因型1a的全长构建体的Huh7细胞(Blight等人，2003)来执行。对于涉及人类血清的研究而言，维持了标准的培养基(其含有10％胎牛血清)和分析条件。
1.4.结果说明
使用从所有处理的培养物中组合的数据通过线性回归分析来计算EC50、EC90和CC50值(±标准偏差[S.D.])(Korba和Gerin，1992；Okuse等人，2005)。EC50和EC90分别是细胞内HBV DNA或HCV RNA降至1/2或1/10时观察到的药物浓度(相对于未处理的培养物中的平均水平)。CC50是中性红染料摄取低于2倍的水平时观察到的药物浓度(相对于未处理的培养物的平均水平)。对于HBV分析而言选择性指数(S.I.)计算为CC50/EC90，对于HCV分析而言选择性指数(S.I.)计算为CC50/EC50。EC90值被用于HBV分析中S.I.的计算，因为在该分析系统中典型地需要HBV DNA水平降至至少1/3以达到统计意义(Korba和Gerin，1992)。对于联合治疗而言，出现的EC50、EC90、CC50和S.I.针对所列出的第一个化合物。还标明了每个组合中化合物的摩尔比。
2.结果
2.1.B型肝炎病毒(HBV)
2.1.1.2.2.15细胞培养物中化合物和组合的活性
NTZ和它的活性代谢物TIZ表现了2.2.15细胞的细胞内HBV复制和细胞外病毒生成的选择性抑制作用(表1)。几种其他的噻唑化物(参见表1)在该分析系统中也是HBV复制的有效抑制剂。当用于治疗2.2.15细胞时，NTZ与许可用于抗HBV治疗的两种药物拉米夫定(LMV)和阿德福韦(adefovirdipovoxil，ADV)任一的组合，表现了协同交互作用(表1，附图2A和2B)。所述抗HBV分析在融合时进行，因为这提供了最佳的HBV复制的条件(Sells，等人，1988；Korba和Gerin，1992)。虽然在抗病毒分析的条件下NTZ表现了最小的细胞毒性(＞100μM，表1)，2.2.15细胞的快速分裂培养物中NTZ的细胞毒性更高(20±1.3μM)。
2.1.2.NTZ和RM4850针对药物抗性HBV突变体的活性.
在Huh7细胞中的短暂转染分析中，NTZ和RM4850是几种HBV LMV抗性构建体和一种ADV抗性构建体的有效性抑制物(表2)。对于所测试的任何药物抗性病毒，观察到这些噻唑化物在效力方面相对于所观察的野生型HBV没有显著差异。
2.1.3.NTZ对HBV蛋白质产量的影响.
不像大多数病毒(包括HCV)，由于在宿主细胞核中共价封闭的病毒模板基因组的长寿群体的存在(cccDNA)，HBV RNA转录和蛋白质生成与病毒基因组复制有效地分离(综述参见Locarnini，2004)。细胞内HBV复制在位于细胞质中的病毒核衣壳中发生。结果，抑制HBV DNA复制的大多数化合物(例如，核苷类似物)一般不改变HBV蛋白质生成，尤其是在细胞培养物中。
猜想NTZ针对HBV的新的作用机制，我们进行了研究以确定药物是否抑制主要HBV蛋白质的生成。如通过半定量的EIA评估，NTZ以剂量依赖性方式降低了细胞外HBV表面抗原和e抗原(HBsAg，HBeAg)的水平，以及细胞内HBV核衣壳核心抗原(HBcAg)的水平(表3，图3)。NTZ针对HBsAg和HBeAg的效力类似于在相同的实验中所观察到的针对HBV病毒粒子产生的效力。NTZ针对细胞内HBcAg的相对效力类似于所观察到的细胞内HBV DNA复制的抑制作用的效力。在来自添加了10μM NTZ的对照培养物样品中，没有观察到对EIA检查HBV蛋白质的能力的定量干扰(数据未显示)。
通过Northern印迹杂交所评估，NTZ不诱导细胞内HBV RNA降低(表3，图3)。在相同的实验中，LMV不影响HBV蛋白或HBV RNA的水平，尽管诱导了HBV病毒粒子产生和细胞内HBV DNA复制的显著降低(表3)。
2.2.C型肝炎病毒(HCV)
2.2.1.HCV复制子细胞培养物中化合物和组合的活性.
NTZ和TIZ选择性地降低AVA5细胞中的细胞内HCV复制(表4)。两种化合物在该细胞系中比在2.2.15细胞中更具细胞毒性，但是针对HCV复制，化合物也是更有效得多。NTZ或TIZ与重组人干扰素α2b(IFNα)或NS5B(HCV聚合酶)抑制剂任一种、2’-C-甲基胞嘧啶核苷(2’CmeC，Pierra，等人2005)的组合表现了针对HCV复制的协同交互作用(表4，图2C和2D)。
仅两种其他的噻唑化物，RM4832和RM4863表现了针对HCV的活性(表4)。NTZ、TIZ和RM4832针对全长基因型1a复制子(Blight，等人.2003)的抗病毒活性与观察到的对AVA5细胞(基因型1b)抗病毒活性是相当的(表4)。
2.2.2.联合治疗前用NTZ预处理的作用
根据使用NTZ和PEG化的干扰素的早期临床试验中的观察结果，我们评估了由NTZ的3天治疗和随后NTZ加IFNα的组合的3天治疗构成的方案的体外作用。用NTZ单一治疗的预处理改善了用NTZ加IFN的联合治疗的效力至大约3倍(表5，图2子图E和子图F)。然而，预处理不影响与2’CmeC的联合治疗的效力(表5)。
2.2.3.人类血清对细胞中TIZ的抗HCV效力和细胞毒性的影响
在人类血清中NTZ和它的循环代谢物TIZ高度结合(＞99％)至血浆蛋白质。为了评估人类血清对TIZ的抗HCV效力和细胞毒性的影响，人类血清以各种浓度添加到培养基中(表6)。随着人类血清的浓度提高至20％，TIZ的CC50、EC50和EC90提高。在存在30％人类血清的情况下，EC50和EC90类似于20％人类血清的情况(平台效应)，这表明已达到了最大的蛋白结合程度。在未处理的培养物中HCV和B-肌动蛋白RNA的水平与在高达30％的不同浓度的人类血清条件下是类似的(数据未显示)。更高浓度的人类血清显著地降低了细胞生存力(数据未显示)。在下表中，RM4863与表7的化合物6是相同的。
表1.测试化合物针对2.2.15细胞培养物中HBV复制的相对效力(μM)
‘*’，HBV RI，细胞内HBVRNA复制媒介，
‘#’，没有观察到高达所标明的浓度的显著细胞毒性或抗病毒活性
表2.测试化合物针对细胞培养物中药物抗性HBV突变体的相对效力(μM)
‘#’，没有观察到高达所标明的浓度的显著细胞毒性或抗病毒活性
表3.在2.2.15细胞中NTZ和拉米夫定对HBV复制和蛋白质水平的相对效力(μM)
表4.测试化合物对复制子细胞中HCV复制的相对效力(μM)
‘*，干扰素的浓以IU/ml表示，
‘#’，没有观察到高达所标明的浓度的显著细胞毒性或抗病毒活性
表5.NTZ单一治疗预处理对联合治疗的影响
‘*’值表示为药物的μM浓度(在组合的情况下第一个命名的药物)
表6在存在人类血清的情况下TIZ对HCV复制的相对效力(μM)
表9呈现了来自初级HCV复制子细胞分析的数据。
表9
表10呈现了来自使用基因型1B和1A的二级HCV复制子细胞分析的数据。
表10
3.0 2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲磺酸酯(11)的合成
化合物2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲磺酸酯(11)根据以下合成方案来制备：
3.1 2-(1，3-噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(501)的合成：
将2-(乙酰氧基)-苯甲酸(500，1.80g，10.0mmol)置于装备有搅拌棒、真空衔接头和隔板的250mL圆底烧瓶中。添加醚(100mL)和吡啶(1.00mL，12.4mmol)以产生澄清、无色溶液，将该溶液在冰浴中冷却到零度之后在约30秒内滴加亚硫酰氯(875μL，12.0mmol)。在每个液滴添加时形成稠的白色沉淀。在0℃搅拌反应混合物90分钟之后通过纸过滤，并在真空中除去溶剂。称出碳酸氢钠(3.42g，40.7mmol)和1，3-噻唑-2-胺(1.00g，10.0mmol)添加到250mL圆底烧瓶中，并且添加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)以形成无色的双相，快速地搅拌该双相。将粗的酸性氯化物悬浮在乙酸乙酯(10mL)中并将其滴加至快速搅拌的双相中。将所得的双相加盖，并在室温下快速搅拌2小时。分离双相层，并用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤组合的有机物，用MgSO4干燥，过滤，浓缩以得到无色粉末501(1.36g，52％)，它不需要纯化来使用。
501的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.58(br s，1H)，7.77(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.7，7.7，1.4Hz，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.7.1.4Hz)，和2.22(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：263.2(5)，221.2(40)，163.1(10)，143.1(10)，121.1(40)，101.0(100)m/z。
3.2 2-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(502)的合成：
将2-(1，3-噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(501，663.3mg，2.53mmol)添加到装备有搅拌棒和水套冷凝器的25mL圆底烧瓶中。顶部空间用干燥氮气替换，将浓盐酸(15.0mL)以单一组分添加。将悬浮液加热到50℃，并充分搅拌。悬浮的固体溶解以形成透明无色溶液，这之后从反应混合物中沉淀固体，然后在冰浴中冷却该反应混合物，并在介质玻璃料(medium frit)上过滤固体，用大量的水洗涤该固体。通过所述玻璃料用甲醇洗涤滤渣，收集所述滤渣，在真空中除去溶剂以得到无色固体502(481.5mg，86％)。
502的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.07(br s，2H)，7.99(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45(br t，J＝7.5Hz)，7.27(br d，J＝2.7Hz)，和6.9-7.05Hz(m，2H)；MS(ESI+)m/z(相对强度)：221.2(15)，121.1(50)，101.0(100)。
3.32-(1，3-噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲磺酸酯(11)的合成
将2-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(502，267.1mg，1.21mmol)置入装备有搅拌棒和隔板、具有干燥氮气进口的10mL圆底烧瓶中。添加二氯甲烷(5.0mL)和三乙胺(500μL，3.59mmol)以形成浅粉色溶液。将二氯甲烷(约1.0mL)中的甲磺酰基氯化物(100μL，1.3mmol)在30秒内滴加到搅拌的溶液中，并将反应在室温下搅拌约20分钟，这之后将所述反应淬灭到饱和的NaHCO3中，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤组合的有机物，然后在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。从己烷/乙酸乙酯中重结晶粗产物以产生无色结晶固体11(284mg，78％)。实施例11(2-噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲磺酸)具有经验化学式C11H10N2O4S和298.34的分子量。
11的数据：mp＝185.5-187.8℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d12.63(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.8，7.8，1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝3.5Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.30(d，J＝3.5Hz，1H)，和3.35(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：299.1(90)，231.2(20)，220.2(100)，199.1(20)，121.1(10)，100.1(20)，56.0(40)。
4.02-羟基-N-(4-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(60)的合成
化合物2-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(60)根据以下合成方案来制备：
4.1叔-丁基4-(甲基硫基)噻唑-2-基氨基甲酸酯(504)的合成
将N-叔-丁氧基羰基硫脲(503，0.841g，4.77mmol，根据Schiavi，B.；Ahond，A.；Poupat，C.；Potier，P.Synth.Commun.2002，32，1671制备)悬浮在乙醇(7.0mL)中，并在冰浴中冷却。在3分钟内滴加S-甲基溴乙烷硫酯(1.371g，5.0582mmol，根据Praveen Rao，P.N.；Amini，M.；Li，H.；Habeeb，A.G.；Knaus，E.E.J.Med.Chem.2003，46，4872-82制备)的乙醇(7.0mL)溶液。在添加结束时悬浮液变得均一，除去水浴，并在室温下搅拌反应。除去溶剂，粗产物在二氯甲烷和水之间分配。用水和盐水洗涤有机物。用二氯甲烷反萃取组合的水层，并且用无水MgSO4干燥组合的有机物，过滤，在真空中浓缩为橙色玻璃状(恶臭)。用乙酸乙酯将粗产物吸附在约5g硅胶上，通过硅胶塞用己烷(丢弃)冲洗，随后用9∶1的己烷：乙酸乙酯冲洗。洗脱液在真空中蒸发以产生无色固体504(589mg，50％)。
504的数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 8.93(br s，1H)，6.40(s，1H)，2.45(s，3H)和1.47(s，9H)ppm；13C-NMR(100MHz，CDCl3)d 160.3，151.3，145.4，105.7，82.8(br)，28.2，和16.2ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：191.1(100，M-(CH3)2C＝CH2 +)，173.1(20)，147.1(70)，120.0(10)和105.0(10)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：245.2(15，M-H-)，171.1(25)，145.1(100)，103.0(20)，和97.0(20)m/z。
4.2叔-丁基(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(506)的合成：
将5-溴-1，3-噻唑-2-氢溴化胺(505，6.5150g，25.062mmol)和4-二甲基氨基吡啶(69.9mg，0.572mmol)在干燥N2气氛下混合，并添加四氢呋喃(40mL)和三乙胺(15mL)以形成稠的米色悬浮液。将二-叔-丁基碳酸酯(6.0546g，27.742mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液添加到上述悬浮液中，并在室温下搅拌所得的浆液4h。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取水相。用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤组合的有机物，在MgSO4上干燥，过滤，在真空中除去溶剂。将粗产物吸附在硅胶上，并通过硅胶塞使用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。收集洗脱液，并蒸发以得到无色结晶固体506(5.42g，78％)。
506的数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.75(br s，1H)，7.44(s，1H)和1.48(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，DMSO-d6)d 160.1，152.9(br)，139.0，100.5，81.7，和27.8ppm.MS(ESI+)m/z(相对强度)：225.1(100，M81Br-(CH3)2C＝CH2 +)，223.1(100，M79Br-(CH3)2C＝CH2 +)。
4.3叔-丁基(4-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(507)的合成：
将四氢呋喃(160mL)和N，N-二异丙胺(14mL，97mmol)在装备有搅拌棒、隔板和内部温度探针的3颈500mL RBF中混合。得到的溶液冷却至0.8℃，并在约5分钟内缓慢地添加n-丁基锂的己烷溶液(2.5M，38mL，95mmol)以产生淡黄色溶液(Tint max＝10℃)，搅拌所述溶液并允许重新冷却至接近0℃。将叔-丁基(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯506(8.74g，31.3mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液在16分钟内滴加至上述溶液中(Tint在0.9℃至最大7℃之间变动)。将呈深褐色的反应混合物搅拌15分钟，这之后用水(13mL)淬灭，并再搅拌5分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水相，用盐水洗涤组合的有机物，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯将粗产物吸附在硅胶上，并通过硅胶塞用2升9∶1的hex∶EtOAc洗脱。收集洗脱液，除去溶剂以得到无色固体507(8.41g，96％)。
507的数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.75(br s，1H)，7.24(s，1H)，和1.48(s，9H)ppm.13C NMR(400MHz，CDCl3)d 160.6，152.7(br)，119.8，110.6，81.7和27.9ppm.MS(ESI+)m/z(相对强度)：225.1(100，M81Br-(CH3)2C＝CH2 +)，223.1(100，M79Br-(CH3)2C＝CH2 +)。
4.4叔-丁基(4-甲基硫基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(504)的可选的合成：
将叔-丁基(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(507，3.9575g，14.177mmol)、碘化铜(I)(2.7718g，14.554mmol)和甲基硫醇钠(5.0242g，71.682mmol)在装备有搅拌棒和水套冷凝器和隔板的100mL烧瓶中混合。顶部空间用干燥氮气交换，并添加N，N-二甲基甲酰胺(26mL)。反应转变为淡黄色，然后所述反应褪色成暗灰粉色悬浮液，并在室温下搅拌约1分钟，之后将该反应放入设置在140℃的136℃油浴中，搅拌。加热的前5-10分钟，颜色褪色为淡黄色，并且所述反应变为均一的。当停止搅拌时观察到出气/沸腾。在140℃条件下15小时之后，冷却所述反应到室温，HPLC分析显示起始材料完全消耗。用乙酸乙酯(大约200mL)稀释反应混合物，并通过硅藻土片过滤，用乙酸乙酯洗脱。用1∶1的1M HCl/饱和NH4Cl溶液(250mL)洗脱组合的有机物，得到稠的乳液。然后通过非晶纤维素过滤全部混合物，并分离各层。用0.5M HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤有机物。在用碱处理时另一种非常细的粉末从溶液中脱离。通过硅藻土再一次过滤悬浮液，并用盐水洗涤所得溶液，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩以得到绿色油状物(3.17g)。用EtOAc将粗产物吸附在大约15g硅土上，并在真空中干燥，通过硅胶片(约80g)用500mL己烷(丢弃)和2升9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱该粗产物，洗脱液在真空中浓缩以得到米色固体504(2.41g，69％)。
504的数据在上文中给出。
4.5 4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-胺(508)的合成：
将叔-丁基[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸酯(504，3.17g，12.9mmol)溶于二氯甲烷(130mL)中，并添加三氟乙酸(54mL)以产生亮黄色溶液。将溶液轻轻盖上，并在室温下搅拌8小时，此时反应是完全的。在真空中除去溶剂，并将所得的稠油悬浮在0.1M HCl(50mL)中，并除去溶剂。这个过程被重复一次，将所得的固体悬浮在乙酸乙酯(20mL)中，并蒸发以得到细分散的、自由流动的粉色固体(2.0g)。将固体重新悬浮在乙酸乙酯(20mL)中，经声波处理，并在介质玻璃料上过滤，用乙酸乙酯(约30mL)洗涤该固体。淡紫色固体是在饱和NaHCO3溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配的固体。分离各层，并用二氯甲烷萃取水层一次。然后用盐水洗涤组合的有机物，用无水MgSO4干燥该组合的有机物，过滤，在真空中浓缩该组合物的有机物以得到深色油状物508(1.33g，71％)，其在用干冰达到冷却点时固化为结晶固体，并放置。
508的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.06(br s，2H)，6.11(s，1H)，和2.36(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 168.5，144.7，97.37，和14.7ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：147.1(100，M+H+)，132.0(20)和105.0(40)。
4.62-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(509)的合成：
将4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-胺(508，672mg，4.60mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)以得到西瓜色的溶液，并将该溶液冷却至0℃。在1分钟内滴加乙酰水杨酰氯(0.9915g)的四氢呋喃(1.4mL)溶液，除去水浴，并搅拌反应同时允许将所述反应温热至室温大约40分钟。在3分钟内滴加三乙胺(0.670mL、4.81mmol)以产生暗色悬浮液，搅拌所述悬浮液15小时。通过在介质玻璃料上的过滤从浆液中除去固体，用THF(约20mL)洗涤所述固体，并浓缩所得的溶液，将浓缩后的溶液溶于乙酸乙酯中，通过酸式硅酸镁塞过滤以除去极性有色杂质，浓缩以得到橙色结晶固体(1.35g)。用乙酸乙酯将粗产物吸附在硅胶上，并通过MPLC纯化该粗产物(洗脱6∶1、4∶1、3∶1和2∶1的Hex∶EtOAc各1升)。集中各部分并蒸发以得到接近无色固体509(660.8mg，47％)。
509的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.69(br s，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(ddd，J＝7.8，7.8，1.4Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.8，7.8，1.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，2.48(s，3H)，和2.22(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 168.8，163.9，158.3，148.5，145.2，132.7，129.5，126.5，125.8，123.3，105.4，20.7，和15.0ppm.；MS(ESI+)m/z(相对强度)：331.2(20，M+Na+)，309.3(25，M+H+)，267.3(70)，189.2(30)，147.2(100)，121.1(40)，100.1(20)和83.1(65)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：265.3(80，M-H-)。
4.7 2-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(62)的合 成：
将2-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(509，201.1mg，0.6521mmol)溶于二氯甲烷(21mL)中，并以单一组分添加m-氯过氧苯甲酸(317.1mg，1.378mmol)。加盖，并在室温下搅拌该反应100分钟，此时混合物的HPLC分析显示完全转化为所期望的砜。用20％Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭所述反应，搅拌5分钟，并分离各层。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机物，用无水MgSO4干燥该有机物，过滤，并在真空中浓缩该有机物以得到无色白色固体(211.0mg)。从回流的乙酸乙酯/己烷(5.0∶2.0mL)中重结晶粗产物，过滤，用己烷洗涤，在真空中干燥以得到无色结晶固体62(133.4mg，61％)。
62的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 13.19(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，3.23(s，3H)和2.23(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 168.8，164.8，160.1，148.6，148.3，133.1，129.6，126.0，125.9，123.4，120.2，42.0和20.7ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：341.1(10，M+H+)，299.1(20)，163.2(15)，121.1(100)，100.1(15)和83.0(50)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：339.2(10，M-H-)m/z。
4.82-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(60)的合成：
2-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(62，118.2mg，0.3473mmol)悬浮在浓盐酸(2.0mL)中并快速搅拌。浆液立刻变得均一，然后重新沉淀。在冷却之前，将悬浮液在50℃快速搅拌16小时，并在精细玻璃料漏斗上过滤该悬浮液。用水(大约5mL)洗涤固体，并在真空中干燥该固体以得到无色粉末60。
60的数据：m.p.＝231-235℃(密封试管)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.30(br s，1H)，11.64(br s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.65(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.07(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(br dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)和3.25(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 165.0，159.4，157.3，148.3，134.8，130.3，120.5，119.8，117.2，116.4，和42.0ppm.MS(ESI+)m/z(相对强度)：321.3(30，M+Na+)，299.1(10，M+H+)，242.1(10)，201.1(30)，179.1(20)，121.1(100)，100.1(20)，和56.0(20)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：297.2(100，M-H-)m/z。
5.04-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)和3-羟基 -N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)的合成的一般步骤
化合物4-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)和3-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)根据以下的一般合成方案来制备：
5.14-(氯羰基)苯基乙酸酯(510)的合成
将亚硫酰氯(11.1mL，15.3mmol)添加到4-乙酰氧基苯甲酸(2.50g，13.9mmol)，并加热反应到回流。在加热3.5小时后冷却所述反应，并在真空中浓缩该反应以得到无色油状物。将甲苯添加到残余物中，并将混合物在真空中浓缩以除去任何残余的亚硫酰氯。这个过程再重复两次以得到无色油状物510(2.54g，92％)。该产物用于下一个步骤而不另外纯化。
510的数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，2.36(s，3H)ppm。
5.23-(氯羰基)苯基乙酸酯(511)的合成
使用上述步骤，亚硫酰氯(11.1mL，15.3mmol)和3-乙酰氧基苯甲酸(2.50g，13.9mmol)反应得到无色油状物511(2.72g，99％)。该产物用于下一个步骤而不另外纯化。
511的数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，7.87(t，J＝2Hz，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.46(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，2.37(s，3H)ppm。
5.3 4-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(82)的合成：
向510(0.815g，4.10mmol)和干燥THF(20.0mL)的溶液中添加三乙胺(0.572mL，mL 4.10mmol)和干燥THF(5.00mL)的溶液，随后添加溶于干燥THF(15.0mL)的508(0.500g，3.42mmol)的溶液。反应在室温下搅拌。搅拌过夜之后，在真空中浓缩。在饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配残余物。用饱和的碳酸氢钠溶液再次洗涤二氯甲烷层，然后用1M HCl水溶液洗涤该二氯甲烷层两次。在无水硫酸镁上干燥所述二氯甲烷层并在真空中浓缩该二氯甲烷层以得到褐色固体粗产物82(1.15g，＞100％)。粗产物悬浮在二乙醚中，搅拌并过滤。用醚洗涤滤板几次，并在真空中干燥该滤板以得到浅棕色固体82(0.692g，63％)。
82的数据：mp＝185.7-188.7℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(s，1H)，2.50(s，3H)，2.31(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：100.1(37)，122.2(98.3)，163.2(49)，309.2(100)，331.2(29)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：111.0(16)，203.2(31)，307.2(100)。
5.4 3-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(85)的合成：
向511(0.815g，4.10mmol)和干燥THF(25.0mL)的溶液中添加三乙胺(0.572mL，mL 4.10mmol)，随后添加溶于干燥THF(10.0mL)的508(0.500g，3.42mmol)的溶液。反应在室温下搅拌。搅拌过夜之后，在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤该残余物一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该残余物三次以及用盐水洗涤该残余物一次。在无水硫酸钠上干燥乙酸乙酯溶液并在真空中浓缩该乙酸乙酯溶液以得到红色海绵状的粗产物85(1.28g，＞100％)。将粗产物溶于二氯甲烷中。将硅胶添加到二氯甲烷溶液中并在真空中浓缩悬浮液。将残余物加载到90g硅胶柱的顶部并使用20％乙酸乙酯的己烷溶液向下洗脱所述柱。组合主要产物的合适的组分并在真空中浓缩所述合适的组分以得到棕黄色固体85(0.614g，58％)。该材料用于下一个步骤而不进一步纯化。
85的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.87(t，J＝2Hz，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，6.90(s，1H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)ppm。
5.54-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基醋酸酯(83)的合 成：
将溶于二氯甲烷(30mL)中的m-氯过氧苯甲酸(1.0g，6.0mmol，最大77％)的溶液添加到82(0.63g，2.0mmol)的二氯甲烷(60mL)的悬浮液中。反应变得均一并且暗褐色溶液随时间变得更浅。1.25小时之后，将饱和的硫代硫酸钠水溶液添加到反应中并有力搅拌反应混合物20分钟。用水稀释黄色混合物，并分离产生的层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层两次，用盐水洗涤该有机层一次，用无水硫酸钠干燥该有机层，并在真空中浓缩该有机层以得到米色固体。从50％乙酸乙酯/己烷(220mL)中重结晶粗产物。4天后过滤悬浮液，用己烷洗涤滤板然后用乙醚洗涤该滤板，并在真空中55℃干燥过夜该滤板以得到浅橙色固体83(0.20g，30％)。在真空中浓缩滤液，随后用乙醚研碎所得的残余物，并滤出所得固体，再产生45mg棕黄色固体83。
83的数据：m.p.＝242-246℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，3.25(s，3H)和2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.1(40)，163.2(50)，230.8(10)，341.2(100)，363.2(70)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：339.3(100)。
5.63-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基醋酸酯(86)的合 成：
使用实施例83的上述步骤，溶于二氯甲烷(30ml)中的m-氯过氧苯甲酸(1.0g，6.0mmol，最大77％)和溶于二氯甲烷(30mL)中的85(0.61g，2.0mmol)得到白色固体粗产物86。在乙醚(30mL)中搅拌粗产物30分钟、过滤并风干以得到白色固体86(0.59g，87％)。
86的数据：m.p.＝209-212℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.91(t，J＝2Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，3.26(s，3H)和2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.1(20)，163.2(20)，299.2(25)，341.2(100)，363.3(40)，380.8(10)，530.5(10)，719.3(5)，743.3(5)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：339.3(100)。
5.74-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)的合成：
将2M盐酸(3.0mL)添加到83(0.12g，0.35mmol)的四氢呋喃(3.0mL)的悬浮液中，并将所得的悬浮液加热到回流。在加热后反应变得均一。回流1.5h之后，允许所述反应冷却到室温，然后在乙醚和水之间分配所述反应。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤醚层。用无水硫酸钠干燥所述醚层并在真空中浓缩该醚层。用乙酸乙酯研碎残余物，在氮气流下除去溶剂，在真空中55℃条件下干燥所得的固体以得到淡黄色固体84(0.086g，82％)。
84的数据：mp＝253-255℃(dec).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，10.4(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)和3.24(s，3H)ppm.MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.1(100)，299.3(40)，321.2(25)，355.3(5)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：297.3(100)。
5.83-羟基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)的合成：
使用实施例84的上述步骤，在真空中浓缩所述醚层之后，溶于四氢呋喃(10mL)的化合物86(0.36g，1.0mmol)和2M盐酸(10mL)得到白色固体87(0.29g，91％)。
87的数据：m.p.＝258-259℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，9.88(s，1H)，8.11(s，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，6.47(s，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，2Hz，1H)和3.25(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：218.3(10)，299.3(100)，321.2(40)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：297.3(100)。
6.04-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)和3-羟基 -N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)的合成的一般步骤
化合物4-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)和3-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)根据以下的一般合成方案来制备：
6.15-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-胺(512)的合成：
将溶于甲醇(18.0mL)的甲基硫醇钠(1.09g，14.8mmol)溶液在5分钟内添加到2-氨基-5-溴噻唑一氢溴化物505(2.50g，14.0mmol)的无水乙醇(18.0mL)悬浮液中。反应变得均一。将溶于甲醇(12.0mL)的甲基硫醇钠(1.09g，14.8mmol)的另一溶液添加到反应中。将反应加热至45℃40分钟，然后除去热源，并允许反应在室温下搅拌过夜，此时薄层层析(1∶1EtOAc/己烷)显示大多数起始材料随着新产物的形成而消耗。再添加甲基硫醇钠(0.20g，2.85mmol)至所述反应中并将所述反应重新加热至50℃。加热2小时之后，将所述反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤该残余物三次，用盐水洗涤该残余物一次，在无水硫酸钠上干燥该残余物并在真空中浓缩该残余物以得到橙色固体512(1.12g，55％)。
512的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(s，2H)，6.97(s，1H)，2.29(s，3H)ppm。
6.24-{[5-(甲基硫烷基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基醋酸酯(76)的合 成：
根据用于合成实施例82的步骤，溶于干燥THF(25.0mL)的中间体510(0.815g，4.10mmol)、三乙胺(0.572mL，4.10mmol)和溶于干燥THF(10.0mL)的512(0.500g，3.42mmol)得到棕黄色固体76(0.887g，84％)。
76的数据：m.p.＝193.3-195.5℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(br.s.，1H)，8.13(d，J＝8.71Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.32(d，J＝8.71Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.0(100)，163.2(48)，309.2(34)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度)：292.2(100)，307.3(48)。
6.33-{[5-(甲基硫烷基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(77)的合 成：
根据用于合成实施例85的步骤，溶于干燥THF(25.0mL)的中间体511(0.815g，4.10mmol)、三乙胺(0.572mL，4.10mmol)和溶于干燥THF(10.0mL)的512(0.500g，3.42mmol)得到棕黄色固体77(0.681g，65％)。
77的数据：m.p.＝135.2-136.2℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.86(t，J＝2Hz，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.43(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.0(40)，163.2(100)，309.2(85)，331.2(11)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：292.3(100)，307.3(49)。
6.44-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基醋酸酯(78)的合 成：
将溶于二氯甲烷(10.0mL)的m-氯过氧苯甲酸(0.611g，2.73mmol，最大77％)的溶液在15分钟内滴加到溶于二氯甲烷(35.0mL)的76(0.841g，2.73mmol)的溶液中，并将反应在室温下搅拌1.25小时。在15分钟内将另一溶于二氯甲烷(10.0mL)的m-氯过氧苯甲酸(0.611g，2.73mmol)溶液添加到反应中，并将所得的溶液在室温下再搅拌2.5小时。反应在二氯甲烷和饱和的硫代硫酸钠水溶液之间分配。用饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层两次，用盐水洗涤该有机层一次。二氯甲烷层在真空中浓缩(不干燥)以得到粗产物78(0.80g，86％)。搅拌所述粗产物与氯仿(250mL)并过滤悬浮液。滤板用氯仿洗涤一次并风干以得到白色固体78(0.559g，60％)。
78的数据：m.p.＝279.6-280.6℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.3(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，8.18(d，J＝8.71Hz，2H)，7.35(d，J＝8.71Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.0(100)，163.2(72)，341.2(63)，363.2(59)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：259.3(17)，339.3(100)。
6.53-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(79)的合 成：
将溶于二氯甲烷(8.0mL)中的m-氯过氧苯甲酸(0.458g，2.04mmol，最大77％)的溶液在15分钟内滴加到溶于二氯甲烷(25.0mL)的77(0.630g，2.04mmol)的溶液中。反应在室温下搅拌1.25小时。然后，在10分钟内将另一溶于二氯甲烷(8.0mL)的m-氯过氧苯甲酸(0.458g，2.04mmol)溶液添加到所述反应中，并在室温下再搅拌4.5小时。然后，所述反应在二氯甲烷和饱和的硫代硫酸钠水溶液之间分配。用饱和的硫代硫酸钠水溶液再次洗涤有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层两次，用盐水洗涤该有机层一次。在硫酸镁上干燥二氯甲烷层并在真空中浓缩以得到粗产物79(0.704g，＞100％)，该粗产物79被痕量的残余3-氯苯甲酸污染。所述粗产物重新溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩得到棕黄色固体。残余物溶于THF中，并通过酸式硅酸镁塞过滤浅棕色溶液，用THF充分洗涤滤板，并在真空中浓缩无色滤液以得到白色固体79(0.530g，76％)。
79的数据：m.p.＝186.5℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.91(t，J＝2Hz，1H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.0(31)，163.2(100)，341.2(75)，363.2(24)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：259.2(22)，339.2(100)。
6.64-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)的合成：
将2M盐酸(45.0mL)添加到78(0.439g，1.29mmol)的四氢呋喃(20.0mL)悬浮液中并将所述悬浮液加热至回流。在加热时反应变得均一。回流4小时后，允许所述反应冷却至室温，并保持在室温过夜，之后进行过滤。用水洗涤滤板，然后在真空中70℃干燥该滤板以得到白色结晶固体80(0.2489g，64.6％)。
80的数据：m.p.＝ca.242℃(dec).分解的固体随后在252.5-255.5℃熔化；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(br.s.，1H)，10.5(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(d，J＝8.71Hz，2H)，6.96(d，J＝8.71Hz，2H)，3.43(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.1(100)，299.2(10)，321.1(4)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：177.2(16)，217.2(24)，297.2(100)。
6.73-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)的合成：
将2M盐酸(40.0mL)添加到79(0.370g，1.09mmol)的四氢呋喃(17.0mL)悬浮液中并将反应加热至回流。在加热后所述反应变得均一。回流4小时之后，允许所述反应冷却至室温并在真空中浓缩。残余物在水中悬浮并过滤。用水洗涤滤板，风干，然后重新溶于最小量的温热THF中。将水添加到温热的THF溶液中直到溶液变得混浊，并允许所得的混合物冷却至室温。再添加水，并在静置时形成白色固体。过滤结晶产物，并用水洗涤滤板，并在真空中70℃干燥该滤板以得到白色结晶固体81(0.182g，56％)。
81的数据：m.p.＝271.1-272.3℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，9.91(s，1H)，8.19(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝2Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.39(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：100.1(42)121.1(100)，299.2(44)，321.1(8)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：217.2(29)，297.2(100)。
7.02-羟基-N-(5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(6)的合成
化合物2-羟基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(6)根据以下合成方案来制备：
7.15-(甲基硫基)噻唑-2-胺(512)的可选的合成
将溴(1.9mL，37.1mmol，1.01eq.)和二氧六环(0.1cm3，0.3eq.)的DCM(20mL)溶液在0℃在3小时内滴加到(甲基硫基)乙醛二甲基缩醛(5.00g，36.7mmol，1.0eq.)的DCM(80mL)搅拌的溶液中。允许温热该混合物至室温并在该温度下搅拌该混合物30分钟直到NMR分析显示起始材料消失。在真空下除去DCM。将粗溴化物513溶于THF(50mL)中，随后添加硫脲(5.58g，2.0eq)的THF(100mL)溶液和水(20mL)。回流所述溶液过夜。在真空下除去溶剂并用EtOAc(50mL)萃取粗产物三次。用盐水溶液洗涤组合的有机层并在无水MgSO4上干燥该有机层。通过快速柱层析纯化产物得到需要的产物，褐色固体2-氨基-5-甲基硫基噻唑512(1.35g，产率25.2％)。
512的数据：TLC(硅胶)Rf＝0.2(1∶1，Hex∶EtOAc)；1H-NMR(CDCl3200MHz)，2.35(3H，s，CH3)，5.46(2H，s，NH2)，7.06(1H，s，CH)；1H(DMSO-d，400MHz)，2.29(3H，s，CH3)，6.96(1H，s，CH)，7.16(2H，s，NH2)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d)，22.6，115.8，144.9，171.8；m/z(CI+H)+147；HRMS，found，m/z147.00540，C4H7N2S2(MH+)需要m/z，147.00507(+2.4ppm).
7.22-(5-(甲基硫基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(69)的合成
在氮气下，将乙酰水杨酰氯(1.237g，6.20mmol，1.3eq)的THF(40mL)溶液添加到5-(甲基硫基)噻唑-2-胺(700.0mg，4.79mmol，1.0eq)的干燥THF(mL)搅拌的溶液中。这之后添加三乙胺(0.67mL，4.79mmol，1.0eq)。反应混合物在室温下搅拌并由TLC监测。两个小时后，通过烧结的漏斗进行过滤并在真空中除去溶剂。粗产物溶于EtOAc(150mL)中并洗涤两次，每次用1M HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥有机组分之后除去溶剂。快速柱层析产生固体纯产物69(1.450g，98％)。
69的数据：m.p.＝145-147℃；TLC(硅胶)Rf＝0.36(Hex∶EtOAc，1∶1)；1H-NMR(DMSO-d，400MHz)，2.23(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，7.28(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz，ArH)，7.41(1H，td，J＝1.0，7.6Hz，ArH)，7.56(1H，s，CH)，7.63(1H，td，J＝1.7，8.0Hz，ArH)，7.78(1H，dd，J＝1.7，7.6Hz，ArH)，12.70(1H，s，NH)；13C-NMR(DMSO-d，100MHz)，21.1，22.0，123.7，124.6，126.2，126.9，130.0，133.1，141.6，148.9，160.0，164.5，169.2；m/z(CI)309(MH+)；HRMS，found309.03654，C13H13N2O3S2需要309.03677，(-0.8ppm)。
7.32-(5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(7)的合成
将mCPBA(70％至75％，1.04g，4.2mmol，1.2eq)的DCM(20mL)溶液在30分钟内滴加到69(1.1g，3.57mmol，1.0eq)的DCM(50mL)搅拌的溶液中。反应在室温下进一步搅拌30分钟。在30分钟内滴加另一mCPBA(70-75％，1.04g，约4.2mmol，1.18eq)的DCM(20mL)溶液。搅拌反应1小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭所述反应并萃取有机层两次，每次分别用饱和碳酸氢钠水溶液和1M HCl萃取。用盐水溶液洗涤组合的有机层并在无水MgSO4上干燥该有机层。在真空中除去溶剂并且快速柱层析(1∶1EtOAc，Hex→EtOAc)得到白色固体7(1.15g，95％)。
7的数据：m.p.＝173-175℃；TLC(硅胶)Rf＝0.27(EtOAc)；
-NMR(400MHz，DMSO-d)，2.25(3H，s，CH3)，3.38(3H，s，CH3)，7.31(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz，ArH)，7.44(1H，td，J＝1.0，7.6Hz，ArH)，7.67(1H，td，J＝1.6，7.6Hz，ArH)，7.83(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz，ArH)，8.17(1H，s，CH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d)，21.1，46.2，123.8，122.2，126.3，130.1，130.7，133.6，144.6，149.0，163.3，165.3，169.2；MSm/z(CI+H)+341，(100％)，299(36％)，221(83％)。
7.32-羟基-N-(5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(6)的合成
将溶于THF(20mL)中的7(1.0g，2.94mmol，1.0eq)的溶液在搅拌下添加到2M HCl(100mL)中。反应回流一小时并允许在搅拌下冷却一小时。使用烧结玻璃漏斗过滤产物，用蒸馏水和THF洗涤产物并在高真空下干燥以提供834mg(95％)无色固体6。
6的数据：m.p.＝282-283℃；1H-NMR(DMSO-d，400MHz)，3.39(3H，s，CH3SO2)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，752(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，7.96(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)和8.17(1H，s，4′-H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d)46.2，117.0，117.6，120.1，130.5，130.8，135.2，144.2，157.7，163.1和165.6；MS(CI)m/z 299(MH+)和316(MNH4 +)；HRMS，found，m/z 299.01696，C11H11N2O4S2(MH+)需要m/z，299.01602。
虽然上述涉及具体的优选实施方式，可以理解，本发明不限于此。本领域普通技术人员知道可对公开的实施方式进行各种修改并且这些修改均落入本发明的范围内。
在本说明书中引用的所有的公开出版物、专利申请和专利通过引用全部并入本文。
Claims (5)
1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R6和R9中的一个为-SO2CH3，另一个为氢；R1为羟基或-OAc，R2至R5为氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐选自：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油基磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷-磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1所述的化合物，以及载体。
4.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物包括用于治疗C型肝炎病毒感染的有效量的化合物。
5.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗C型肝炎病毒感染的药物组合物中的应用。
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