CN101155807A - 具有tie2（tek）抑制活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物I或其盐、前药或溶剂合物，其中R1、R5、R6、D、A、B、L、n、m和p定义同说明书。本发明还涉及所述化合物的药用组合物、所述化合物的药物用途和在温血动物中产生抗血管生成作用的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法。

Description

具有TIE2（TEK）抑制活性的化合物
本发明涉及具有抗血管生成活性的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物因此可用于治疗与动物或人体血管生成有关的疾病的方法。本发明还涉及制备这些化合物的方法；含有这些化合物为活性成分的药用组合物；和用这些化合物制备药物的方法，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成作用。
Tie2受体酪氨酸激酶(又称为TEK)主要在内皮细胞和造血细胞中表达，它是形成和维持血管所必须的(Jones，N.等，Nature ReviewsMolecular Cell Biology.2001：2，257-67)。
血管生成是定义为从现存脉管结构中产生新血管的基本过程。它还是几乎所有器官形成和生理功能所需的至关重要的复杂生物过程。通常，它是瞬时性的，受多阶段过程中血管生成和血管生成抑制(angiostatic)因子局部平衡控制，多阶段过程涉及通过内皮细胞的血管萌发、分支和小管形成(涉及过程例如激活内皮细胞(EC)、血管去稳定、降解酶合成和释放、EC迁移、EC增殖、EC机构和分化及血管成熟)。
正常血管生成在多个过程中起重要作用并受严格控制。在成年人中，生理血管生成大多限于伤口愈合和一些女性生殖功能和胚胎发育元件中。在不需要的或病理性血管生成中，血管生成和血管生成抑制因子之间的局部平衡失调导致不适当的和/或结构异常血管形成。病理性血管生成与疾病有关，这些疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacology.Science.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。在癌症中，超过1-2mm3的原发性和继发性肿瘤生长需要血管生成(Folkman，J.New England Journal ofMedicine 1995；33，1757-1763)。
在疾病例如其中发展依赖异常血管生成的癌症中，阻断该发展可防止疾病恶化(Folkman，J.1995，Nature Medicine.1：27-31)。在科学文献中描述了许多因子，据认为这些因子在调节血管生成中起重要关键作用。两类主要的血管生成因子是血管内皮生长因子(VEGF)和促血管生成素。这些多肽部分与它们各自的受体(主要是内皮细胞特异性跨膜酪氨酸激酶)相互作用，并通过配体介导的信号传导引起细胞反应。估计，在正常和病理性血管生成期间，VEGF和血管生长素通过它们各自受体的信号传导，协同调节血管生成过程的各个方面。
受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨细胞质膜传递中很重要。这些跨膜分子特征在于由通过质膜部分与细胞内酪氨酸激酶域连接的细胞外配体结合域组成。配体与受体结合导致刺激与酪氨酸激酶活性有关的受体，从而导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些改变引发导致多种细胞反应的信号传导级联。迄今为止，按氨基酸序列同源性定义，已鉴定出至少19个不同的RTK亚族。这些亚族之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含激酶插入域的受体KDR(又称为Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt4组成。Flt和KDR是与RTK有关的这些中的两种，已证实它们与VEGF结合的亲和力强(De Vries等，1992，Science255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些在异源细胞中表达的受体结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流量改变有关。
近来，鉴定出主要的内皮细胞特异性受体的第二家族，这些受体调节血管去稳定和成熟。这些Tie受体及其配体促血管生成素与VEGF在正常和病理性血管生成期间密切协同。这些跨膜受体Tie1和Tie2构成涉及维持血管完整性的内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体家族，它们还涉及血管生成生长晕和血管重塑。Tie1和Tie2在结构上具有多种相同特征(例如这些受体的细胞内域各自含有被激酶插入区域阻断的酪氨酸激酶域)，因此构成独特的RTK亚族。Tiel和Tie2受体在氨基酸水平上的整体序列同一性为44％，而它们的胞内域具有76％同源性。靶向破坏Tiel基因产生特征在于广泛出血和微血管完整性差的致死表型(Puri，M.等，1995 EMBO Journal：14：5884-5891)。证实缺乏Tie2的转基因小鼠存在血管萌发和重塑缺陷，且在中期妊娠(E9.5-10.5)中出现因胚胎血管结构严重缺陷造成的致死表型(Sato，T.等，1995 Nature 370：70-74)。
迄今为止，尚未鉴定出Tiel的配体，且对其信号传导能力知之甚少。但是，据认为Tie1通过与Tie2受体进行杂二聚化影响Tie2信号传导，因此潜在调节Tie2自磷酸化的能力(Marron，M.等，2000Journal of Biological Chemistry：275，39741-39746)，且最新嵌合Tiel受体研究表明，Tie-1可通过PI3激酶/Akt信号传导途径抑制凋亡(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and Cellular Biology：22，1704-1713)。相反，已鉴定出Tie2的多个配体，它们确定为促血管生成素，其中促血管生成素1(Ang1)表征最完全。Ang1结合通过自磷酸化和随后通过信号传导激活其信号传导途径，引起Tie2受体的酪氨酸磷酸化。据报道，Ang2在内皮细胞中拮抗这些作用(Maisonpierre，P.等，1997Science：277，55-60)。Tie2及其配体剔除并进行转基因操作提示，空间和时间严格受控的Tie2信号传导对于正确发育新的脉管结构是必要的。还有报道称，存在至少另外两种配体(Ang3和Ang4)和促血管生成素配体间的杂二聚化的可能性，这些配体具有调节它们与受体结合的活性(激动性/拮抗性)的潜力。通过Ang1激活Tie2受体抑制凋亡(Papapetropoulos，A.等，2000 Journal of Biological Chemistry：2759102-9105)；促进血管内皮细胞中的萌发(Witzenbicher，B.等，1998Journal of Biological Chemistry：273，18514-18521)；和在血管生成期间体内促使血管成熟和减少成熟微血管的渗透性和随后泄漏(Thurston，G.等，2000 Nature Medicine：6，460-463)。因此据报道，激活的Tie2受体涉及新血管分支、萌发和生长晕、对于维持血管完整性重要的外围内皮支持细胞的募集和相互作用，且整体似乎与促进微血管稳定性一致。Tie2激活缺乏或抑制Tie2自磷酸化，可导致丧失血管结构和基体/细胞接触(Thurston，G.，Cell Tissue Res(2003)，314：61-69)，又可触发内皮细胞死亡，尤其缺乏存活或生长刺激。根据以上Tie2激酶活性引起的作用报道，抑制Tie2激酶可提供抗血管生成作用，因而具有治疗与病理性血管生成有关的疾病的应用价值。已证实，在多种肿瘤的新脉管系统中，Tie2表达上调(例如Peters，K.G.等，British Journal of Cancer 1998；77，51-56)，提示，抑制Tie2激酶活性可导致抗血管生成活性。为支持该假设，可溶性Tie2受体(细胞外域)研究(Pengnian，L.等，1997，Journal of Clinical Investigation 1997：100，2072-2078和Pengnian，L.等，1998，Proceedings of the NationalAcademy of Sciences 1998：95，8829-8834)证实，在体内肿瘤模型中具有抗肿瘤活性。另外，这些实验还表明，在正常健康个体中破坏Tie2信号传导途径可耐受性良好，因为在这些研究中未发现不利的毒性。
人原发性乳腺癌样品以及人和鼠科动物乳腺癌细胞系检查(Stratmann，A.等，2001，International Journal of Cancer：91，273-282)表明，在KDR依赖性途径旁可能存在肿瘤血管生成的Tie2依赖性途径，且事实上两者可独立运行(Siemeister G.等，1999 Cancer Research：59，3185-3191)和彼此相互协调(例如据报道，VEGF A和Ang1协同诱导血管生成，产生非渗漏成熟血管。Thurston，G.等，1999 Science：286，2511-2514)。甚至在单个肿瘤中混合存在此类血管生成过程是完全可能的。
还证实，Tie2在称为静脉畸形(VM)的血管异常中起作用(Mulliken，J.B.&Young，A.E.1998，Vascular Birthmarks：W.B.Saunders，Philadelphia)。此类缺陷可遗传或可偶然出现。VM通常出现在皮肤或粘膜中，但它们可影响任何器官。通常，损害如海棉一样出现，为蓝色至紫色血管团块，由无数膨胀的内皮细胞衬里的血管通道组成。在该遗传型疾病中，最常见的缺陷似乎是Tie2编码序列中的Tie2激酶突变C2545T(Calvert，J.T.等，1999 Human Moleculargenetics：8，1279-1289)，它在激酶域中产生R849W氨基酸取代。对该Tie2突变体分析表明，甚至在不存在配体时，它被组成性激活(Vikkula，M.等，1996 Cell：87，1181-1190)。
还发现，在人关节炎性关节的血管滑膜血管翳中Tie2表达上调，这与不适当的新血管形成的作用一致。
此类实例提供的进一步的证据表明，抑制Tie2磷酸化和随后信号传导可有效治疗病症和其它不适当的新血管生成发生。迄今为止，本领域中已知仅有一些Tie2抑制剂。例如国际专利申请号：WO04/013141阐述了一组稠合的吡啶和嘧啶化合物，和国际专利申请号：WO 04/058776阐述了一组吡啶和嘧啶化合物。因此，需要寻找可利用抑制/调节Tie2信号传导途径的所有治疗潜力的其它Tie2抑制剂。
我们发现某些化合物具有Tie2受体酪氨酸激酶的抑制活性，因而具有治疗与病理性血管生成有关的例如以下的疾病的价值：癌症、类风湿性关节炎和其中不期望主动性血管生成的其它疾病。
按照本发明的第一方面，提供式I化合物及其盐或溶剂合物在制备药物中的用途：
Figure A20068001127900211
式I
其中：
A代表芳基或5元或6元杂芳环，该杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环、芳基、5元或6元杂芳环或8元、9元或10元双环基团，该杂芳环或双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族基团；
D代表5元或6元含氮杂芳环，该杂芳环任选含有1、2或3个独立选自氧、氮或硫的另外杂原子；
L连接在环A上乙炔基连接位点的间位或对位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-C(RaRb)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-C(RaRb)N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-S(O)2N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)C(O)-O-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-O-C(O)-N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-；
其中Z为直键、-O-或-N(R8)-，
其中x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，且当L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团，其中Z为-N(R8)-基团时，则x不为0，
其中R8和R9代表氢或(1-6C)烷基，
其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或Ra和Rb与它们连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；和其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
R1选自氢、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或(3-7C)环烷基，其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(3-7C)环烷基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立选自卤素、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基或二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环；或5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立被以下的一个或多个基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
或R1代表以下定义的-NR2R3基团；
p为0、1、2或3；
R2和R3独立选自氢；(1-6C)烷基磺酰基；苯基(CH2)u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH2)y-，其中V为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环，或R2和R3与它们连接的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3元-7元杂环，该杂环任选含有选自N或O的另外杂原子；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立选自氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基；二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd为氢或(1-6C)烷基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或5元或6元杂芳环，
其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基中的(1-6C)烷基任选被一个或多个羟基取代；
其中苯基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立选自羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个以下基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，或饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或-C(O)(CH2)zR4，其中z为0、1、2或3，且R4选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
和条件是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；
R5选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一个或多个氟取代；
n为0、1、2或3；
R6选自卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环；-S(O)q-(1-6C)烷基，其中q为0、1或2；-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基、-S(O)q-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立选自氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
其中(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3元-7元杂环任选独立被一个或多个基团取代，所述基团选自(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；和
m为0、1、2或3；
且当B为(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或饱和或部分饱和的8元、9元或10元双环基团时，这些环和双环基团任选具有1或2个氧代或硫代取代基；
条件是：
(i)当D为嘧啶-5-基，嘧啶-5-基的4位被R1取代，嘧啶-5-基的6位被-NR2R3取代，且L为-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，且Ra或Rb中的(1-6C)烷基未被取代时，则嘧啶-5-基的2位不可被以下基团取代：氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
(ii)当L代表-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-S(O)2N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x+y＞0，D为嘧啶-5-基，且R1中的一个为NR2R3基团时，则p为3，且其它两个R1基团也为NR2R3基团；
(iii)当L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x+y＞0，D为嘧啶-5-基，且R1中的一个为NR2R3基团时，则p为3，且其它两个R1基团也为NR2R3基团；
(iv)当L代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，D为嘧啶-5-基，且嘧啶-5-基的2位被-NR2R3取代时，则嘧啶-5-基的4位和6位均必须被-NR2R3取代；
所述药物在温血动物例如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂。
在替代的实施方案中，本发明提供定义同上的式(I)化合物的用途，但限于以下选择条件：
即：
(i′)当D为嘧啶-5-基，嘧啶-5-基的4位被R1取代，嘧啶-5-基的6位被-NR2R3取代，且L为-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，且Ra或Rb中的(1-6C)烷基未被取代时，则嘧啶-5-基的2位不可被以下基团取代：氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
(ii′)当D为嘧啶-5-基，嘧啶-5-基的4位被R1取代，嘧啶-5-基的6位被-NR2R3取代，x+y＞0时，则嘧啶-5-基的2位不可被(3-7C)环烷基取代；
(iii′)当D为嘧啶-5-基，且嘧啶基-5-基的2位被-NR2R3取代时，则嘧啶-5-基的4位和6位均必须被-NR2R3取代。
在特定的实施方案中，本发明提供定义同上的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂，但条件是当L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团时，则x或y中至少一个不为0，或Z不为直键。
在进一步特定的实施方案中，本发明提供定义同上的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂，但条件是当L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团时，则p为至少1，且至少一个R1基团不为未取代的(1-6C)烷基、未取代的(1-6C)烷氧基或羟基。
在又再一个实施方案中，本发明提供定义同上的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂，其中L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团。
为避免歧义，当显示L时，代表的式左手边与环A连接，且该环手边与环B连接。因此例如，当L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团时，以下部分
Figure A20068001127900261
为以下亚式基团
Figure A20068001127900262
其中变量定义同上。
在特定的实施方案中，D不为NR2R3取代的完全不饱和的嘧啶-5-基，尽管它可能为嘧啶-5-基的氢化形式例如二氢-嘧啶-5-基，且它可带有其它R1取代基。
在进一步特定的实施方案中，D为未取代的嘧啶-5-基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。但是，当涉及具体烷基时，例如“丙基”仅特指直链形式，当涉及具体支链烷基时，例如“异丙基”仅特指支链形式。类似的惯例适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基、异丙(isoproyl)氨基和乙氨基，以及二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-异丙基氨基。通用术语芳基是指苯基或萘基，尤其苯基。
可以理解，其中由于存在一个或多个不对称碳原子，某些以上定义的式I化合物可存在旋光或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何具有上述活性的这种旋光或外消旋形式。可通过本领域中熟知的标准有机化学技术合成旋光形式，例如通过旋光性原料合成或通过拆分外消旋体。类似地，可用下文中涉及的标准实验室技术评价上述活性。
以上涉及的通用基团的合适含义包括以下列举的那些。
合适的5元或6元杂芳环包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1，3，5-三嗪基或吡嗪基。尤其5元或6元杂芳环包括咪唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、异唑基、吡唑基和异噻唑基。
合适的饱和或部分饱和的3元-7元杂环包括例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、1，3-唑烷基、氧杂环庚基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基(全氢-1，4-噻嗪基)、(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)、(7-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)、全氢化氮杂基、全氢化氧杂氮杂基、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这种基团的合适含义为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。饱和或部分饱和的3元-7元杂环任选被一个或多个(1-6C)烷基和/或一个或多个羟基取代。为避免歧义，应理解，该定义包括羟基取代的环系统的互变异构体，其中羟基与氧代基互变。
合适的8元、9元或10元双环基团包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、二氢环戊二烯并噻唑基、四氢环戊二烯并[c]吡唑基、呋喃并[3，2-b]呋喃基、吡咯并吡咯、噻吩并吡唑基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、萘烷和降冰片烷。尤其8元、9元或10元双环基团包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
双环基团任选被一个或多个前文中定义的R6基团取代。
任选还含有1或2个另外的独立选自氧、氮或硫的杂原子的合适的5元或6元含氮杂芳环包括：吡咯基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。
基团A可尤其通过芳基或5元或6元杂芳环中的碳原子与乙炔基连接。基团B可尤其通过碳原子与基团L连接。
本文中的任何取代基例如′R′基团(R1-R11)或A、B或L基团中各种基团的合适含义包括：
卤素：                  氟、氯、溴和碘；
(1-6C)烷基：            甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(1-6C)烷氧基：          甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基
和丁氧基；
(1-6C)烷基磺酰基：      甲基磺酰基和乙基磺酰基；
(1-6C)烷基氨基：        甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基
和丁氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基：   二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-
甲基氨基和二异丙基氨基；
(1-6C)烷氧基羰基：      甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
基和叔丁氧基羰基；
(1-6C)烷酰基：          甲酰基、乙酰基和丙酰基；
(1-6C)烷氧基羰基：      甲氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基
羰基、叔丁氧基羰基；
羟基(1-6C)烷基：        羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基
和3-羟基丙基；
(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
                                       乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
和3-甲氧基丙基；
(3-7C)环烷基：                          环丙基、环丁基、环戊基、环己基和
                                        环庚基；
(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基：              甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧
                                        基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基己
                                        氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、
                                        乙氧基丁氧基、丙氧基丙氧基和丙氧
                                        基丁氧基；
(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基：  甲氧基甲氧基甲氧基、甲
                                        氧基乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基
                                        甲氧基、甲氧基丁氧基乙氧基、甲
                                        氧基己氧基甲氧基、乙氧基乙氧基
                                        乙氧基、乙氧基丙氧基乙氧基、乙
                                        氧基丁氧基甲氧基、丙氧基丙氧基
                                        甲氧基和丙氧基丁氧基甲氧基；
一(1-6C)烷基氨基甲酰基：                N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰
                                        基和N-丙基氨基甲酰基；和
二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：             N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-
                                        甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲
                                        酰基。
当本说明书中提及(1-4C)烷基时，应理解此类基团是指含最多达4个碳原子的烷基。技术人员会认识到，此类基团的代表性实例为以上含最多达4个碳原子的(1-4C)烷基项下列举的那些，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。类似地，提及(1-3C)烷基是指含最多达3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的惯例适用于以上列举的其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷酰基。
可以理解，某些式I化合物可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水化形式。可以理解，本发明包括所有对Tie2受体酪氨酸激酶具有抑制作用的此类溶剂化形式。
还可以理解，某些式I化合物可存在多晶型现象，且本发明包括所有此类对Tie2受体酪氨酸激酶具有抑制作用的形式。
还可以理解，本发明涉及对Tie2受体酪氨酸激酶具有抑制作用的式I化合物的所有互变异构体。
虽然优选本发明化合物的药学上可接受的盐，但本发明化合物的其它非药学上可接受的盐也有用，例如制备本发明化合物的药学上可接受的盐。
合适的式I化合物的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如由例如以下无机或有机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或例如酸性足够强的式I化合物的盐例如碱金属或碱土金属盐例如钙或镁盐或铵盐，或由例如以下的有机碱形成的盐：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
作为本发明的再一方面，还提供前文或后文中定义的本发明化合物的前药。可以前药的形式给予本发明化合物，该前药在人或动物体中分解，产生式(I)化合物。前药的实例包括体内可水解的式(I)化合物的酯。
本领域中已知各种形式的前药。此类前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑，(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application ofProdrugs(前药的设计和应用)″，H.Bundgaard编辑，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Joumal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含羟基式(I)化合物的体内可水解的酯为例如在人或动物体内水解，产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯。
含羟基式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚，以及由于酯在体内水解，分解产生一个或多个母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(产生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
尤其式(I)化合物包括例如以下的式I化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐，其中除另有说明外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、m和n各自具有前文或后文(a)-(lllll)段落中定义的任何含义：
(a)L连接在环A上乙炔基连接位点的间位；
(a′)L连接在环A上乙炔基连接位点的对位；
(b)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(b′)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-，其中x定义同上(尤其x为1或2)，且Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(b″)L为-N(R8)C(O)N(R9)-CRaRb，其中Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(b)L为-N(R8)C(O)N(R9)-CH2-，其中R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其R8和R9均为氢)；
(b″″)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-O-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(b″)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-N(R8)-(CRaRb)y-，其中Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(b)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-O-，其中x定义同上，且Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(b′)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-N(H)-，其中x定义同上，且Ra、Rb、R8和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(c)L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb、R8和R9均为氢)；
(c′)L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(c″)L为-N(R8)C(O)-CRaRb，其中Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(c)L为-N(R8)C(O)-CH2-，其中R8选自氢和(1-6C)烷基(尤其R8为氢)；
(d)L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(d′)L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(d″)L为-C(O)N(R9)-CRaRb，其中Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(d″)L为-C(O)N(R9)-CH2-，其中R9选自氢和(1-6C)烷基(尤其R9为氢)；
(e)L为-N(R8)C(O)-O-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(e′)L为-N(R8)C(O)-O-(CRaRb)x-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(e″)L为-N(R8)C(O)-O-CRaRb，其中Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(e)L为-N(R8)C(O)-O-CH2-，其中R8选自氢和(1-6C)烷基(尤其R8为氢)；
(f)L为-O-C(O)-N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(f)L为-O-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(f′)L为-O-C(O)N(R9)-CRaRb，其中Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(f′)L为-O-C(O)N(R9)-CH2-，其中R9选自氢和(1-6C)烷基(尤其R9为氢)；
(g)L为-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(g′)L为-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(g″)L为-N(R8)S(O)2-CRaRb，其中Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(g)L为-N(R8)S(O)2-CH2-，其中R8选自氢和(1-6C)烷基(尤其R8为氢)；
(h)L为-S(O)2N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)v-，其中x和y定义同上，且Z为-O-或-N(H)-，且Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；
(h′)L为-S(O)2N(R9)-(CRaRb)x-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(h″)L为-S(O)2N(R9)-CRaRb，其中Ra、Rb和R9独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R9均为氢)；
(h″)L为-S(O)2N(R9)-CH2-，其中R9选自氢和(1-6C)烷基(尤其R9为氢)；
(i)L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x定义同上，且Ra、Rb和R8独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其Ra、Rb和R8均为氢)；尤其L为-N(H)C(O)N(H)-；
(j)Ra和Rb代表氢；
(j′)Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环取代；
(j″)Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被羟基或饱和或部分饱和的5元-6元杂环取代；
(j)Ra和Rb独立代表氢、甲基或乙基，其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被羟基或吡咯啉-1-基取代；
(k)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基；
(k′)A选自苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基；
(k″)A为苯基或吡啶基；
(k)A为苯基或吡啶基，其中吡啶基环中的氮相对于炔键位于3位；
(k″″)A为苯基或噻唑基；
(k″)A为苯基、吡啶基、噻唑基或噻二唑基；
(l)A为苯基；
(m)A为吡啶基；
(n)A为苯基或吡啶基，且n为0；
(n′)A为苯基或噻唑基，且n为0；
(n″)A为噻唑基；
(n)A为噻二唑基；
(n″″)A为噻唑基，且n为0或n为1，且R5为(1-4C)烷基；
(o)A为苯基，且n为0或n为1，且R5为(1-4C)烷基；
(p)A为吡啶基，且n为0或n为1，且R5为(1-4C)烷基；
(q)A选自苯基、唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。
(r)当B为(3-7C)环烷基环时，则B选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
(s)当B为饱和或部分饱和的3元-7元杂环时，则B选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡喃基、四氢吡啶基、1，2，4-二唑基和二氢噻喃基；
(t)当B为5元或6元杂芳环时，则B选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
(u)当B为8元、9元或10元双环基团，该双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子并为饱和、部分饱和或芳族时，则B选自2，3-二氢-1H-茚基、苯并二氧杂环己烯基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4-四氢并环戊二烯、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、肉啉基、吲哚基和1，5-二氮杂萘基。
或B为下式基团：
Figure A20068001127900371
其中W为5元-7元环(包括桥原子)，所述W环含有碳原子或任选还含有独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述双环含有的杂原子总数不超过4。此类环的实例包括：吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基、吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、1，2-苯并异唑基、异唑并[5，4-b]吡啶基、异唑并[5，4-d]嘧啶基、4H-噻喃并[3，4-d]异唑基、4H-吡喃并[3，4-d]异唑基、7aH-吲哚基、7aH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7aH-吡咯并[2，3-b]嘧啶基、4，7a-二氢噻喃并[4，3-b]吡咯基和4，7a-二氢吡喃并[4，3-b]吡咯基。
(v)B为芳基，尤其苯基；
(w)B为饱和或部分饱和的3元-7元(尤其4元-6元)杂环，该杂环含有选自氧和氮的1或2个杂原子(尤其1个杂原子)；
(x)B为5元或6元杂芳环；
(y)B为8元、9元或10元双环基团，该双环基团任选含有1、2或3个(尤其1或2个)独立选自N和O的杂原子，且该双环基团为饱和、部分饱和或芳族基团；
(z)B选自饱和或部分饱和的4元-6元杂环；芳基；5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；或8元、9元或10元双环基团，所述双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族基团；
(aa)B选自饱和或部分饱和的4元-6元杂环、芳基或5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
(bb)B选自饱和或部分饱和的4元-6元杂环，或5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
(cc)B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
(dd)B选自苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基；
(dd′)B选自苯基、环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二烷基、吗啉基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
(dd″)B选自环己基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基；
(dd)B选自苯基、咪唑基、噻吩基和异唑基；
(dd″″)B为异唑基；
(ee)B选自苯基、环丁基、2，3-二氢茚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基。
(ee′)B选自苯基、环己基、环丁基、2，3-二氢茚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基。
(ff)B选自哌啶基、苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；
(gg)B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(hh)B选自异唑基、噻二唑基和吡唑基；
(ii)B选自异唑基和吡唑基；
(jj)B为苯基；
(kk)B为异唑基；
(ll)B为吡唑基；
(ll′)D选自吡咯基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。
(ll″)D选自唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
(ll)D选自吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
(ll″″)D选自噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
(ll″)环D具有位于式I中炔基间位的氮原子。
(mm)R2和R3独立选自氢；苯基(CH2)u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个基团(例如1或2个)取代，这些基团可相同或不同，选自氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd为氢或(1-6C)烷基，或饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或5元或6元杂芳环，其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)羟基取代；
其中苯基任选被一个或多个基团(例如1或2个)取代，这些基团可相同或不同，选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，其中(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团(例如1或2个)取代，这些基团可相同或不同，选自羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
且其中R2和/或R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个基团(例如1或2个)取代，这些基团可相同或不同，选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；或-C(O)(CH2)zR4，其中z为0、1、2或3，且R4选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
和条件是当R2和/或R3为(1C)烷酰基时，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；
(nn)R2和R3独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个基团(例如1或2个)取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
且其中R2和/或R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
(oo)R2和R3独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
和其中R2和/或R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
(pp)R2为氢，且R3选自氢、(1-6C)烷基磺酰基；苯基(CH2)u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(1-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
(qq)R2为氢和R3选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
(rr)R2为氢，且R3选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(mm)；
(ss)R2和R3独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基；苯基(CH2)u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd为氢或(1-6C)烷基，或饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或5元或6元杂芳环，其中(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)羟基取代；
其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，其中(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
和其中R2和/或R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；或-C(O)(CH2)zR4，其中z为0、1、2或3，且R4选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
和条件是当R2和/或R3为(1C)烷酰基时，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；
(tt)R2和R3独立选自氢；(1-6C)烷酰基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
和其中R2和/或R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
(uu)R2和R3独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基，或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
和其中R2和/或R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
(vv)R2为氢，且R3选自氢；(1-6C)烷基磺酰基；苯基(CH2)u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
(ww)R2为氢，且R3选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH2)y-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
和其中R2中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
(xx)R2为氢，且R3选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基，或5元或6元杂芳环；
其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
(yy)R2为氢，且R3选自氢、(1-6C)烷酰基和(1-6C)烷基；
其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(ss)；
(zz)R2为氢，且R3选自氢、(1-6C)烷酰基和(1-6C)烷基，
其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-3C)烷基氨基、二(1-3C)烷基氨基、氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-3C)烷基，其中Rd为氢或(1-3C)烷基；或饱和5元或6元杂环，或5元或6元杂芳环，其中(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基以及一(1-3C)烷基氨基、二-[(1-3C)烷基]氨基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-3C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)羟基取代；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、一(1-3C)烷基氨基或二-[(1-3C)烷基]氨基，或饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或-C(O)(CH2)zR4，其中z为0、1、2或3；且R4选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
和条件是当R2和/或R3为(1C)烷酰基时，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；
(aaa)R2为氢，且R3选自氢、(1-3C)烷酰基和(1-3C)烷基；
其中(1-3C)烷基和(1-3C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(zz)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(zz)；
(bbb)R2为氢，且R3选自氢和(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)；
其中(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(zz)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(zz)；
(ccc)R2为氢，且R3为(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)，
其中(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(zz)；
和其中R3中的任何杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，定义同前文(zz)；
(ccc′)R2和R3均为氢，或R2为氢，且R3为(1-6C)烷基，
其中(1-6C烷基)任选被以下基团取代：氨基、一(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基或饱和的3元-7元杂环；
(ccc″)R2和R3均为氢，或R2为氢，且R3为(1-6C)烷基或(1-6C)烷酰基，
其中(1-6C烷基)任选被(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基取代；
(ccc″)R2为氢，且R3选自氢、乙酰基或甲氧基乙氧基(ethyoxy)甲基；
(ddd)R2和R3均为氢，或R1为氢或(1-6C)烷基，且R2为(1-6C)烷基或(1-6C)烷酰基；
其中(1-6C烷基)或(1-6C)烷酰基任选被以下基团取代：羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd为氢或(1-6C)烷基、芳基(尤其苯基)、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或5元或6元杂芳环，
其中(1-6C)烷氧基、一(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基任选被羟基取代；
其中芳环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或5元或6元杂芳环任选被以下基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或-C(O)CH2R4，其中R4选自羟基或二(1-6C)烷基氨基。
(eee)R2和R3独立选自氢、甲基、乙基、丙基、乙酰基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基苄基和5-叔丁基异唑-3-基；
(fff)R2为氢，其R3选自氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基苄基和5-叔丁基异唑-3-基；
(ggg)R2为氢，且R3选自氢、甲基、乙基、丙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、5-叔丁基异唑-3-基、3-哌啶-1-基丙基、2-吗啉-4-基-乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-羟基乙基和2-哌啶-1-基乙基；
(ggg′)R1为氢，且R2选自，R2为(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)，其中(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)被饱和的5元或6元杂环取代；
(ggg″)R1为氢，且R2选自2-吗啉-4-基-乙基或3-吗啉-4-基丙基；
(hhh)R2为氢或甲基，且R3选自氢、甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、4-(二甲基氨基)丁基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-(2-羟基乙酰氨基)乙基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-[(1-甲基-2-吗啉-4-基乙基)、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基)甲基、1-(N，N-二甲基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、5-叔丁基-异唑-3-基、2-吡啶-4-基乙基和2，4-二甲氧基苄基；
(iii)R2为氢，且R3选自2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、4-甲基-哌嗪-1-基丙基和3-吡咯烷-1-基丙基；
(jjj)R2为氢，且R3选自2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基和4-甲基-哌嗪-1-基；
(kkk)R2和R3均为(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)；
(lll)R2为氢，且R3为甲基；
(lll′)R2和R3均为氢；
(mmm)R1选自氢、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基，
其中(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基或二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
或R1代表定义同上的-NR2R3基团；
(nnn)R1选自氢或(1-6C)烷基，
其中(1-6C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基或二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
或R1代表定义同上的-NR2R3基团；
(ooo)R1选自氢和定义同上的-NR2R3基团(尤其-NH2)；
(ppp)R1为氢；
(qqq)p为0或p为1、2或3，且R3独立选自羟基和(1-6C)烷氧基或以上定义的-NR2R3基团(尤其-NH2)；
(qqq′)p为0或p为1，且R3独立选自羟基和(1-6C)烷氧基或定义同上的-NR2R3基团(尤其-NH2)；
(qqq′)R1选自氢或定义同上的-NR2R3基团(尤其-NH2)；
(qqq″)R1选自氢或-NH2。
(rrr)R1独立选自(1-6C)烷基(尤其(1-3C)烷基)；
(sss)R5选自(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
(ttt)R5选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(uuu)R5选自甲基和甲氧基；
(vvv)n为0、1或2(尤其0或1，更尤其0)；
(www)n为1或2，且R5独立选自卤素、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一个或多个氟取代；
(xxx)n为1或2，且R5独立选自氰基、卤素、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一个或多个氟取代；
(yyy)n为0或1，且当n为1时，R5为(1-4C)烷基(尤其甲基)；
(zzz)n为1或2，且R5独立选自环丙基和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被氰基或一个或多个氟取代；
(aaaa)n为1，且R5为(1-6C)烷基，尤其(1-3C)烷基；
(bbbb)n为0；
(cccc)n为1；
(dddd)R6独立选自卤素、氰基、(3-4C)环烷基环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环，或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
(eeee)R6独立选自卤素、氰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自氰基、氟、羟基和氨基(尤其氟)；
(ffff)R6独立选自卤素、氰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-3C)烷基；或R6选自(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，这些基团可相同或不同，选自氰基、氟、羟基和氨基(尤其氟)；
(ggg)R6选自氟、氯、氰基、乙酰氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(hhhh)R6选自氟、氯、乙酰基氨基、甲基、丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基和吗啉-4-基；[用该情况举例说明]
(iiii)R6独立选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或饱和的3元-7元杂环(尤其吗啉-4-基或哌啶-1-基)，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被1-3个卤素，尤其氟取代，
其中饱和的3元-7元杂环任选被羟基(1-2C)烷基取代；
(iiii′)R6独立选自羟基、卤素(尤其氯或氟)、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、二-(1-6C)烷基氨基或饱和的3元-7元杂环(尤其吗啉-4-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基)，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被1-3个卤素，尤其氟取代，
其中饱和的3元-7元杂环任选被(1-2C)烷基或羟基(1-2C)烷基取代；
(iiii″)R6独立选自(1-6C)烷基(任选被独立选自卤素，尤其氟的1-3个基团取代)、卤素或(1-6C)烷氧基；
(iiii)R6独立选自(1-6C)烷基；
(jjjj)R6独立选自甲基、三氟甲基、吗啉-4-基或哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基；
(jjjj′)R6独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基、羟基、氧代基、氯、氟、三氟甲基、吗啉-4-基或哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
(jjjj″)R6独立选自氯、氟、三氟甲基、甲基或甲氧基；
(jjjj)R6独立选自叔丁基；
(kkkk)R6独立选自卤素、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲氧基、乙酰基氨基或吗啉代。
(llll)R6独立选自卤素；氰基；氧代基；(3-7C)环烷基；饱和的3元-7元杂环(任选被(1-4C)烷基或羟基(1-4C)烷基取代)；-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基(尤其(1-4C)烷基)；(1-6C)烷基(任选被独立选自卤素，尤其氟的最多达3个基团取代)或(1-6C)烷氧基(任选被独立选自卤素，尤其氟的最多达3个基团取代)。
(llll′)R6独立选自羟基；卤素；氰基；氧代基；(3-7C)环烷基；饱和的3元-7元杂环(任选被(1-4C)烷基或羟基(1-4C)烷基取代)；-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基(尤其(1-4C)烷基)；(1-6C)烷基(任选被饱和的3元-7元杂环或独立选自卤素，尤其氟的最多达3个基团取代)；(1-6C)烷氧基(任选被独立选自卤素，尤其氟的最多达3个基团取代)或二-(1-6C)烷基氨基；
(mmmm)R6独立选自卤素、三氟甲基、氰基、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙酰基氨基、氧代基、环丙基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
(mmmm′)R6独立选自羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、异丙基、叔丁基、1-氰基乙基、甲氧基、异丙氧基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氧代基、环丙基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；
(mmmm″)R6独立选自卤素(例如氯)、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、吗啉-4-基或哌啶-1-基；
(mmmm)至少一个R6基团选自氨基、一(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基例如二甲基氨基；
(nnnn)m为1或2；
(oooo)m为1；
(pppp)m为2；
(qqqq)其中m为1或2的B-R6环选自：2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-吗啉-4-基苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基)]苯基、5-甲基-呋喃-2-基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；
(qqqq′)其中m为1或2的B-R6环选自：2-羟基环己基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-(二甲胺基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、吗啉-4-基-5-氟苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基)]苯基、5-甲基-呋喃-2-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；
(qqqq)其中m为1或2的B-R6环选自2-氯-苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、3，6-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基咪唑-4-基、3-甲氧基苯基和3，5-二甲基-异唑-4-基；
(qqqq″″)其中m为1或2的B-R6环选自2-氯-苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，6-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基咪唑-4-基、3-甲氧基苯基和3，5-二甲基-异唑-4-基；
(qqqq″)其中m为1的B-R6环为5-叔丁基-异唑-3-基；
(rrrr)其中m为1或2的B-R6环选自2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4，5-二氟-苯基、3，6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基-苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-吗啉-4-基苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-(4-羟基甲基哌啶-1-基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基-异唑-3-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基-异唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、3-甲基-异噻唑-5-基、4-甲基-异噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-异丙基-吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；5-甲基吡嗪-2-基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；
(rrrr′)其中m为1或2的B-R6环选自2-羟基环己基、苯基、2-甲基苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4，5-二氟-苯基、3，6-二氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-氰基-苯基、3-(1-氰基乙基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-(二甲胺基)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、2-吗啉-4-基-5-氟苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-(4-羟基甲基哌啶-1-基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基苯基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基-异唑-3-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基-异唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、3-甲基-异噻唑-5-基、4-甲基-异噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-异丙基-吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；5-甲基吡嗪-2-基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；苯并间二氧杂环戊烯基；
(rrrr″)其中m为1或2的B-R6环选自2-羟基环己基、苯基、2-甲基苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4，5-二氟-苯基、3，6-二氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-氰基-苯基、3-(1-氰基乙基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-(二甲胺基)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、2-吗啉-4-基-5-氟苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-(4-羟基甲基哌啶-1-基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基苯基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基-异唑-3-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基-异唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、3-甲基-异噻唑-5-基、4-甲基-异噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-异丙基-吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；5-甲基吡嗪-2-基、4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；苯并间二氧杂环戊烯基和2-(二甲基氨基)苯基；
(ssss)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(尤其苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n为0；且
L连接在环A上乙炔基连接位点的间位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-；
Z为直键、-O-或-N(R8)-
x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，
R8、R9、Ra和Rb代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环(尤其Ra和Rb中的(1-6C)烷基未被取代)；
(tttt)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(尤其苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n为0；和
L连接在环A上乙炔基连接位点的间位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-；
Z为直键、-O-或-N(R8)-；
x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，
R8、R9、Ra和Rb代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环(尤其Ra和Rb中的(1-6C)烷基未被取代)；
D选自吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
(uuuu)A为苯基；
n为0；且
B选自饱和或部分饱和4元-6元杂环、芳基、5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基或8元、9元或10元双环基团，该双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族基团；
(vvvv)A为苯基；
n为0；且
B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(wwww)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(尤其苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n为0；
L连接在环A上乙炔基连接位点的间位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-；
Z为直键、-O-或-N(R8)-；
x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，
R8、R9、Ra和Rb代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环(尤其Ra和Rb中的(1-6C)烷基未被取代)；
B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(xxxx)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(尤其苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n为0；
L连接在环A上乙炔基连接位点的间位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-；
Z为直键、-O-或-N(R8)-；
x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，
R8、R9、Ra和Rb代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环(尤其Ra和Rb中的(1-6C)烷基未被取代)；和
B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(yyyy)m为0、1或2(尤其1或2)；
(zzzz)B选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
m为1或2；且
R6独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(aaaaa)B选自苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；
m为1或2；且
R6独立选自卤素、氰基、(3-4C)环烷基环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环，或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团(例如1或2个)取代，这些基团相同或不同，选自氰基、氟、羟基和氨基(尤其氟)；
(bbbbb)B选自苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；
m为1或2；且
R6独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(ccccc)B为苯基；
m为1或2；且
R6独立选自氟、氯、氰基、乙酰氨基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(ddddd)B为苯基；
m为1或2；且
R6独立选自氟和三氟甲基；
(eeeee)B为异唑基；
m为1或2；且
R6独立选自氟、氯、氰基、乙酰氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
(fffff)B为异唑基；
m为1或2；且
R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(尤其甲基和叔丁基，更尤其叔丁基)；
(ggggg)B为吡唑基；
m为1或2；且
R6独立选自氟、氯、氰基、乙酰氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
(hhhhh)B为吡唑基；
m为1或2；且
R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(尤其甲基和叔丁基，更尤其叔丁基)；
(iiiii)B为噻二唑基；
m为1或2；且
R6独立选自氟、氯、氰基、乙酰氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
(jjjjj)B为噻二唑基；
m为1或2；且
R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(尤其甲基和叔丁基，更尤其叔丁基)；
(cccc)其中m为0、1或2的环B-R6选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代哌啶-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基；和
(kkkkk)其中m为1或2的环B-R6选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-环丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代哌啶-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基。
(lllll)R1和R2均为氢，R3和R4均为氢，n为0，L为-NHC(O)NH-，且其中m为1或2的环B-R6选自3-乙酰基氨基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯-苯基、2-吗啉-4-基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-叔丁基异唑-3-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；
(mmmmm)Ry为NR1R2基团，Rx为R3a基团，Rz为R4a基团，且R3a和R4a为氢，环A为苯基或吡啶基，n为0或1，且当n为1时，R5为甲基，L为-NHC(O)NH-CH2-，环B-R6选自2-氯-苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基或2-哌啶-1-基苯基。
式I化合物的特定实施方案为式Ib化合物及其盐，尤其其药学上可接受的盐：
Figure A20068001127900621
式Ib
其中
A选自苯基或吡啶基；
B选自异唑基或吡唑基；
D选自吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
且R1、R2、R3、R5、R6、L、n、m和p定义同上。
某些式(I)化合物为新的，且这些化合物形成本发明的再一方面。尤其本发明提供式(IC)化合物
Figure A20068001127900631
其中A、B、D、R1、R5、R6、p、n和m定义同以上式(I)，限于以下条件：
A)当L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-时，则x或y中至少一个不为0，或Z不为直键；
B)当L为C(RaRb)C(O)N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y，x为0，y为0，且Z为直键时，则B不为取代的1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基；
C)当L在环A上位于乙炔基连接位点的间位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-N(R8)C(O)-O-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y均为0；和Z为直键时，则环A不为噻唑环，和
D)当L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中Z为直键时，则x+y不为1，
E)当L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-S(O)2N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，且x和y均为0，且Z为直键时，则D不为噻唑基，和
F)当L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y均为0，且Z为直键，和当B为6元芳基、6元含氮杂芳基或9元或10元含氮原子双环基团时，则R6不为任选取代的N-连接的吡咯烷基。
在式(IC)化合物的特定实施方案中，当L为C(RaRb)C(O)N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y时，则x或y中至少一个不为0，或Z不为直键。
在式(IC)化合物进一步的特定实施方案中，  当L为C(RaRb)C(O)N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y，x为0，y为0，且Z为直键时，则B不为8元双环基团，该基团任选含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子。
在式(IC)化合物中，A适宜不为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且A尤其为苯基。
在一个实施方案中，在式(IC)化合物中，x大于0和/或Z不为直键。
在式(IC)中，基团A、B、D、R1、R5、R6、p、n和m的具体实例为以上式(I)中描述的那些，但前提条件为(A)-(D)。
可通过任何已知适用于制备化学相关化合物的方法，制备式I化合物或其药学上可接受的盐。当用于制备新的式I化合物时，此类方法作为本发明再一特征提供，且通过以下代表性方法变型举例说明。可通过标准有机化学方法得到必需的原料。结合以下代表性方法变型和在伴随的实施例中描述此类原料的制备。或者，可通过与有机化学技术人员普通技能范围内阐述的那些类似的方法，得到必需原料。
按照本发明的再一方面，按以下流程所述，提供制备式IC化合物或其药学上可接受的盐(其中除另有说明外，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、环A、环B、环D、n、m和p定义同式I)的方法。
方法(a)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(H)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式II化合物：
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、D和A具有前文中定义的任何含义，与式III异氰酸酯反应：
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、x、y、m、B和Z具有前文中定义的任何含义；
或
方法(b)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(H)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使以上定义的式II化合物与式IV氨基甲酸芳基酯反应：
Figure A20068001127900652
其中Ar为合适的芳基例如苯基，除在必要时保护任何官能团外，Z、R6、Ra、Rb、x、y、m和B具有前文中定义的任何含义；或
方法(c)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-C(RaRb)N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式V化合物：
Figure A20068001127900653
其中W为-C(RaRb)-或直键，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义，与式VI杂环反应：
Figure A20068001127900661
其中Lg2为合适的可置换基团例如卤基(例如氯、溴)、O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或三氟磺酰基氧基，且除在必要时保护任何官能团外，Z、R6、Ra、Rb、m、x、y和B具有前文中定义的任何含义；或
方法(d)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(H)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使定义同上的式II化合物与式VII三氯乙酰胺反应：
Figure A20068001127900662
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、x、y、m、B和Z具有前文中定义的任何含义；或
方法(e)对于式IC化合物，其中L为-N(H)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式VIII异氰酸酯：
Figure A20068001127900663
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义，与式IX胺反应
Figure A20068001127900671
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、R9、Ra、Rb、m、x、y、B和Z具有前文中定义的任何含义，或
方法(f)对于式IC化合物，其中L为-N(H)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式X化合物：
其中Ar为合适的芳基例如苯基，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义，与定义同上的式IX胺反应。
方法(g)对于式IC化合物，其中L为-C(RaRb)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式XI化合物：
Figure A20068001127900673
其中Lg2为描述同上的合适的可置换基团，W为-C(RaRb)-或直键，且除在必要时保护任何官能团外，Z、R1、R5、Ra、Rb、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义，与式XII胺反应：
Figure A20068001127900681
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、R9、Ra、Rb、m、x、y和B具有前文中定义的任何含义；
或
方法(h)对于式IC化合物，其中L为N(R8)C(O)-O-，使定义同上的式II化合物与式XIII化合物反应：
Figure A20068001127900682
其中Lg1为合适的可置换基团例如卤基(例如氟、氯或溴)，且除在必要时保护任何官能团外，R6、m和B具有前文中定义的任何含义；或
方法(i)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式XIV化合物：
Figure A20068001127900683
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义，与式XV活化磺酰基反应：
Figure A20068001127900691
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、x、y、m、Z和B具有前文中定义的任何含义，和其中Lg1为合适的可置换基团例如卤基(例如氟、氯或溴)；或
方法(j)对于式IC化合物，其中L为-S(O)2N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式XVI化合物
Figure A20068001127900692
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、n、p、A、D和Lg1具有前文中定义的任何含义，与式XVII胺反应：
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、R8、Ra、Rb、x、y、m、Z和B具有前文中定义的任何含义；
或
方法(k)对于式IC化合物，其中Z为-O-或-N(Ra)-，使式XVIII化合物
Figure A20068001127900701
其中Y为-S(O)2N(R8)-或-N(R8)S(O)2-，且除在必要时保护任何官能团外、，R1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、x、y、A、D和Z具有前文中定义的任何含义，与式XIX化合物反应，
Figure A20068001127900702
其中Lg1为合适的可置换基团，例如卤基(例如氟、氯、溴)、O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或三氟磺酰基氧基，且除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、y、m和B具有前文中定义的任何含义；
方法(1)对于式IC化合物，其中Z为-O-或-N(Ra)-，使式XX化合物
Figure A20068001127900703
其中Y为-S(O)2N(R8)-或-N(R8)S(O)2-，且Lg2为描述同上的合适的可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、x、A和D具有前文中定义的任何含义，与式XXI化合物反应，
Figure A20068001127900711
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、m、y和B具有前文中定义的任何含义；或
方法(m)对于式IC化合物，其中R1基团为-NR2R3，使式XXII化合物：
Figure A20068001127900712
其中Lg3为合适的可置换基团例如卤基(例如氟、氯、溴或碘)、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲硫基或芳氧基(例如苯氧基)，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R6、n、m、p、A、B、D和L具有前文中定义的任何含义，与式HNR2R3胺反应，其中除在必要时保护任何官能团外，R2和R3具有前文中定义的任何含义；
或
方法(n)使式XXIII化合物：
Figure A20068001127900721
其中Lg4为合适的可置换基团，例如卤基(例如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如三氟甲基磺酰基氧基)，且除在必要时保护任何官能团外，R5、R6、n、m、A、B和L具有前文中定义的任何含义，与式XXIV杂环反应：
Figure A20068001127900722
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、p和D具有前文中定义的任何含义；或
方法(o)使式XXV炔：
其中除在必要时保护任何官能团外，R5、R6、n、m、A、B和L具有前文中定义的任何含义，与式XXVI杂环反应：
Figure A20068001127900731
其中Lg5为合适的可置换基团，例如卤基(例如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如三氟甲基磺酰基氧基)，且除在必要时保护任何官能团外，R1、p和D具有前文中定义的任何含义；
然后如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成盐或溶剂合物。
方法(a)的反应条件
方法(a)反应可在例如以下合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下便利地进行：卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；胺例如吡啶或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。反应可便利地在例如环境温度-约60℃的温度，优选在或接近环境温度下进行。
方法(b)的反应条件
方法(b)反应可在合适的碱存在下便利地进行。合适的碱为例如有机胺碱，例如吡啶或三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)。
方法(b)反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下便利地进行，例如醚例如四氢呋喃或1，4-二烷，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。可便利地在例如环境温度-约120℃的温度，优选约80℃-约100℃下进行反应。
也可用合适的加热装置例如微波加热器，通过在密闭的容器中将反应物加热，便利地进行该反应。
方法(c)的反应条件
当Lg2为羟基时，可在合适的偶联剂的存在下，任选在催化剂例如二甲氨基吡啶或羟基苯并三唑的存在下，便利地进行方法(c)反应。合适的偶联剂为例如合适的肽偶联剂，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)或合适的碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。
当Lg2为上述任何合适的可置换基团时，可在合适的碱的存在下便利地进行方法(d)反应。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。另外合适的碱为例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，便利地进行方法(c)反应，例如酯例如乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。可在温度例如约0℃-约120℃，优选在或接近环境温度下，便利地进行反应。
方法(d)的反应条件
方法(d)反应可在合适的碱的存在下便利地进行。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶或三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
方法(d)反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下便利地进行，这些溶剂或稀释剂为例如醚例如四氢呋喃或1，4-二烷或偶极非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。可在温度例如环境温度-约120℃，优选在约100℃-约120℃下，便利地进行反应。
也可用合适的加热装置例如微波加热器，通过在密闭的容器中将反应物加热，便利地进行该反应。
方法(e)的反应条件
方法(e)反应可在上述方法(a)条件下便利地进行。
方法(f)的反应条件
可在上述方法(b)条件下，便利地进行方法(f)反应。
方法(g)的反应条件
方法(g)反应可在上述方法(c)条件下便利地进行。
方法(h)的反应条件
方法(h)反应可在合适的碱的存在下便利地进行。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶或三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾。
方法(h)反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下便利地进行，这些溶剂或稀释剂为例如卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或醚例如四氢呋喃或1，4-二烷。可在温度例如约-10℃至约30℃，优选在或接近0℃下，便利地进行反应。
方法(i)的反应条件
可在合适的溶剂或稀释剂例如二氯甲烷、THF或吡啶存在下，在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，便利地进行方法(i)反应。可在环境温度-100℃下，便利地进行该反应。
方法(i)的反应条件
方法(j)反应可在上述方法(i)条件下便利地进行。
方法(k)的反应条件
方法(k)反应可在合适的碱的存在下便利地进行。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶或三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾。
方法(k)反应可在合适的溶剂或稀释剂存在下便利地进行，这些溶剂或稀释剂为例如四氢呋喃、1，4-二烷或偶极非质子溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。该反应可在温度例如约环境温度-约100℃下和常压下便利地进行。
方法(l)的反应条件
方法(l)反应可在上述方法(k)条件下便利地进行。
方法(m)的反应条件
方法(m)反应可在催化量的合适的酸的存在下进行。合适的酸为例如氯化氢，
方法(m)反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在或不存在下便利地进行。使用时，合适的惰性溶剂或稀释剂为例如醇例如乙醇、异丙醇或丁醇，或偶极非质子溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。可在温度例如环境温度-约120℃，优选在约环境温度至约60℃下，便利地进行该反应。
方法(n)的反应条件
可在任选与合适的铜催化剂组合的合适的钯催化剂存在下，便利地进行方法(n)反应。合适的钯催化剂为例如双(三苯基膦)二氯化钯、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)合钯(0)。合适的铜催化剂为例如碘化亚铜(I)。
方法(n)反应可在合适的碱的存在下便利地进行。合适的碱为例如有机胺碱，例如三烷基胺(例如三乙胺)或四甲基胍。
方法(n)反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在或不存在下便利地进行，这些合适的惰性溶剂或稀释剂为例如酯如乙酸乙酯；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。可在温度例如约-20℃至约100℃下，便利地进行该反应。
方法(o)的反应条件
方法(o)反应可在上述方法(n)条件下便利地进行。
方法(a)的原料
可通过常规方法得到式II化合物。例如，可按照反应流程1中所述，通过使式XXVII杂环与式XXVIII炔反应，得到式II化合物：
Figure A20068001127900771
反应流程1
其中Lg4为上述合适的可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义。
可在上述方法(n)条件下，便利地进行反应流程1反应。
或者，可按照反应流程2所述，通过使式XXVII嘧啶与式XXIX保护的炔反应，然后与式XXX胺反应，得到式II化合物：
Figure A20068001127900772
反应流程2
其中式XXVII和XXX化合物中的Lg4各自为上述合适的可置换基团，Pg为合适的保护基团例如三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或Me2(OH)C-，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义。
反应流程2步骤(i)为式XXIX保护的炔与式XXVII杂环的偶合反应。步骤(i)在上述方法(n)条件下进行。反应流程2步骤(ii)为在碱性或酸性条件下，使炔脱保护，得到未取代的炔。本领域技术人员能够容易地选择步骤(ii)的适当的脱保护条件。反应流程2步骤(iii)为炔与式XXX胺的偶合。可在上述方法(o)条件下，进行反应流程2步骤(iii)。
或者，可用上述方法(n)反应条件，通过使式XXXI化合物，其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、A和D具有前文中定义的任何含义，与式HNR2R3胺反应，其中除在必要时保护任何官能团外，R1和R2具有前文中定义的任何含义，得到式II化合物。
Figure A20068001127900781
式XXVII、XXVIII、XXIX、XXX和XXXI和HNR2R3胺的原料有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
式III异氰酸酯有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。例如，熟练的技术人员可认识到，可通过Curtis反应，使相应的酸或酰氯与例如叠氮化物或叠氮化磷酸二苯酯反应，便利地制备该异氰酸酯。或者，可通过使相应的胺与光气或光气等同物例如三光气、双光气或N，N′-羰基二咪唑反应，便利的制备该异氰酸酯(March J.，Adv.Org Chem.，第4版，1992，第1290页，Wiley Interscience)。
方法(b)的原料
可通过上述常规方法，得到式II化合物。
式IV氨基甲酸芳基酯有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。例如，可按反应流程3中所述，通过使式XXXII胺与氯甲酸芳基酯反应，制备氨基甲酸芳基酯：
Figure A20068001127900791
反应流程3
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、m、x、y、B、Z和Ar具有前文中定义的任何含义。
可在合适的碱的存在下，便利地进行反应流程3反应。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶或三烷基胺(例如三乙胺)。
该反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下便利地进行，这些惰性溶剂或稀释剂为例如醚例如四氢呋喃或1，4-二烷。可在温度例如约-20℃至约100℃下，优选在或接近0℃下，便利地进行该反应。
式XXXII和氯甲酸芳基酯的原料有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(c)的原料
式V化合物有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
可通过上述常规方法得到式VI化合物。
方法(d)的原料
可通过上述常规方法得到式II化合物。
式VII三氯乙酰胺有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(e)的原料
技术人员可认识到，可通过Curtis反应，使相应的酸或酰氯与例如叠氮化物或叠氮化磷酸二苯酯反应，便利的制备式VIII异氰酸酯。或者，可通过使相应的胺与光气或光气等同物例如三光气、双光气或N，N′-羰基二咪唑反应，便利的制备异氰酸酯(March J.，Adv.Org.Chem.，第4版，1992，第1290页，Wiley Interscience)。
式IX胺有市售，或它们在文献中已知或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(f)的原料
式X化合物有市售或它们在文献中已知，或如技术人员认识到的那样，它们可用类似于上述那些的方法，用适当的原料制备。
式IX胺有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(g)的原料
可通过上述常规方法得到式XI化合物。
式XII胺有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(h)的原料
可通过上述常规方法得到式II化合物。
式XIII化合物有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(i)的原料
可通过上述常规方法得到式XIV化合物。
式XV活化磺酰基化合物有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。例如，技术人员会认识到，可通过加热回流，使相应的磺酸与磷酰氯或亚硫酰氯反应，便利地制备活化磺酰基化合物。
方法(j)的原料
可通过类似于上述那些制备式II化合物的方法，得到式XVI化合物。技术人员会认识到，反应流程1和2中，-NHR8基团可被可容易的转化为-SO2-Lg1的合适基团置换，例如-SO3H(通过氯化转化为-SO2-Lg1)、-SC(＝NH)-NH2(通过氧化卤化转化为-SO2-Lg1)、溴或碘(通过形成格氏试剂，然后与磺酰氯反应，转化为-SO2-Lg1)或氨基(通过形成重氮盐，然后与二氧化硫和氯化亚铜(I)反应，转化为-SO2-Lg1)。
式XVII化合物有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(k)的原料
可通过类似于以上方法(a)的原料′中制备式II化合物的方法的常规方法，得到式XVIII化合物。
式XIX化合物有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(l)的原料
可通过类似于以上方法(a)的原料′中制备式II化合物的方法的常规方法，得到式XX化合物。
式XXI化合物有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(m)的原料
技术人员会认识到，可用类似于上述那些的方法，用适当的原料，制备式XXII化合物，例如其中原料带有任选保护的Lg3基团代替-NR2R3基团。
式HNR2R3胺有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
方法(n)的原料
式XXIII化合物有市售或它们在文献中已知，或技术人员会认识到，它们可用类似于上述那些的方法，用适当的原料制备。例如，可按反应流程4中所述，通过使式XXXIII胺与式XXXIV的活化磺酰基(同上述)反应，便利地得到式XXIII化合物，其中L为-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-：
反应流程4
其中Lg4为上述合适的可置换基团，L为-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，且除在必要时保护任何官能团外，R5、R6、R8、Ra、Rb、n、m、x、y、A、B和Z具有前文中定义的任何含义。
反应流程4反应可在上述方法(a)条件下便利地进行。
式XXXIII的原料有市售或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知标准方法制备。
式XXIV炔有市售或技术人员会认识到，可用类似于上述那些的方法，用适当的原料制备它们。例如，可按上述方法(c)的条件，通过使式XXXIV杂环：
Figure A20068001127900831
其中Lg4为上述合适的可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R1、p和D具有前文中定义的任何含义，与三甲基甲硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁炔-2-醇便利地反应，然后用本领域中已知的标准方法除去保护基团，便利地得到式XXIV化合物。
方法(o)的原料
可用类似于上述方法(a)的方法制备式XXV化合物。
式XXVI化合物有市售或技术人员会认识到，可用类似于上述那些的方法，用适当的原料制备它们。
可用本领域中常规标准方法，将式I化合物转化为其它的式I化合物。
可使用的转化反应类型的实例包括通过芳族取代反应或亲核取代反应，引入取代基，将取代基还原，使取代基烷基化和将取代基氧化。此类方法的试剂和反应条件在化学领域中熟知。
芳族取代反应的具体实例包括在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤基。亲核取代反应的具体实例包括用标准条件引入烷氧基或一烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括用硼氢化钠将羰基还原为羟基，或通过用镍催化剂催化氢化或通过在盐酸的存在下用铁加热处理，将硝基还原为氨基。
合适的转化反应的实例为将式I氨基甲酸酯化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A定义同权利要求1，L为N(H)C(O)-O-，B为任选取代的苯基，转化为式I化合物，其中L为N(H)C(O)NH，且R1、R2、R3、R4、R5、n、B和A定义同权利要求1。可用标准方法实现这种转化，例如在上述方法(b)条件下，例如通过使氨基甲酸酯与适当的胺反应。
合适的转化反应的另一个实例为使式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L定义同权利要求1，且R1和/或R2为氢，转化为式I化合物，其中R1和/或R2为例如任选取代的(1-6C)烷氧基羰基。可用标准方法实现这种转化，例如通过用期望的任选取代的(1-6C)烷氧基羰基取代氢原子R1和/或R2之一或两者。
某些式I化合物能够存在立体异构形式。可以理解，本发明包括式I化合物的所有几何和旋光异构体及其包括外消旋体的混合物。互变异构体及其混合物也形成本发明的一个方面。
可通过常规技术例如层析或分级结晶，将异构体拆分或分离。可用常规技术(例如手性高效液相色谱(HPLC))，通过分离化合物的外消旋体或其它混合物，分离对映体。或者，可通过在不造成外消旋化的条件下或通过衍生化，使适当的旋光原料与例如纯手性酸反应，然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶层析)分离非对映体衍生物，制备期望的旋光异构体，或可用手性原料和手性试剂制备期望的旋光异构体。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
可用常规技术，使本发明化合物与其反应混合物分离。
可以认识到，在本文中某些所述反应中，可能必需/期望保护化合物的任何敏感基团。本领域技术人员已知其中必需或期望保护的情况和保护的合适方法。可按照标准实践使用常规保护基团(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包含基团例如氨基、羧基或羟基，可能需要在本文中所述某些反应中保护基团。可通过文献中所述或化学技术人员已知的适合除去所讨论保护基团的任何便利的方法，除去保护基团，选择此类方法以便在对分子中其它基团干扰最小的情况下，实现保护基团的除去。
为了方便，以下给出保护基团的具体实例，其中在例如低级烷基中的“低级”表示适用于优选具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些实例并非穷尽性的。当以下给出除去保护基团的方法具体实例时，这些同样并非穷尽性的。未具体提及的保护基团的用法和脱保护的方法自然在本发明范围内。
还可以认识到，可通过标准芳族取代反应引入，或在上述方法之前或紧随其后，通过修饰常规官能团产生本发明化合物的各种环取代基中的某些，且它们因此包括在本发明方法方面中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、使取代基烷基化和氧化取代基。在化学领域中熟知此类方法的试剂和反应条件。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下，用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸的存在下用铁加热处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
据认为，某些式II、XIV、XVI、XIX、XX和VIc中间体化合物为新的，且在本文中它们作为本发明的另一方面要求保护。
生物学测定
可用以下测定方法，体外测量本发明化合物作为Tie2抑制剂和在全细胞中作为Tie2自磷酸化抑制剂的作用。
a.体外测定受体酪氨酸激酶抑制
为测试Tie2受体酪氨酸激酶抑制，用基于ELISA的微量滴定板测定，用非基于细胞的蛋白激酶测定评价化合物抑制含酪氨酸的多肽底物的蛋白激酶酶磷酸化的能力。在该特定情况中，测定是测定3种不同重组人酪氨酸激酶Tie2、KDR和Flt的IC50。
为促使生成酪氨酸激酶，用标准分子生物学克隆和诱变技术制备重组受体基因。在这些基因中编码的这些重组蛋白片段仅由各受体的细胞内部分C-端部分组成，在其中发现激酶域。将含编码激酶域的重组基因的片段克隆，并在标准杆状病毒/Sf21系统(或等同物)中表达。
蛋白表达后，通过用冰冻裂解缓冲液(20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mM MgCl2，1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)加蛋白酶抑制剂处理，然后离心澄清，由宿主昆虫细胞制备裂胞产物。在-80℃下，储存Tie2、KDR和Flt1裂胞产物等分试样。
根据它们使合成肽(由6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的无规共聚物组成)磷酸化的能力，测定这些重组蛋白的组成激酶活性。具体地讲，用100微升合成肽Sigma P3899涂布Nunc MaxisorbTM 96孔免疫板(在涂板前，将1mg/ml PBS储备液用PBS稀释为1∶500)，在4℃下温育过夜。在室温下，用50mM HEPES pH 7.4洗涤板，除去任何过量的未结合合成肽。
在涂肽板中，在室温下，在100mM HEPES pH 7.4，5微摩尔浓度三磷酸腺苷(ATP)(或各酶的Km浓度，10mM MnCl2，0.1mMNa3VO4，0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)，0.1％Triton X-100和一种或多种供试化合物的DMSO溶液(终浓度2.5％)中，且化合物终浓度为0.05微摩尔浓度-100微摩尔浓度，通过将适当的新鲜稀释裂胞产物(分别为1∶200，1∶400和1∶1000)温育，温育(Tie2)60分钟或温育(KDR，Flt)20分钟，评价Tie2、KDR或Flt1活性。通过除去测定中的液体组分终止反应，然后用PBS-T(含0.5％吐温20的磷酸缓冲盐溶液)或同等洗涤缓冲液洗涤板。
可通过免疫法检测反应的固定化磷酸-肽产物。首先，将板与鼠单克隆抗磷酸酪氨酸-HRP(辣根过氧化物酶)扼合抗体(4G10，UpstateBiotechnology UBI 16-105)一起在室温下温育4小时。用PBS-T充分洗涤后，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐结晶ABTS(Sigma P4922-按厂商说明制备)作底物，温育30-45分钟，显色，然后加入100ul 1M H2SO4，终止反应，通过比色法测量板中各孔中HRP活性。
将显色定量，然后通过在Molecular Devices ThermoMax微量板阅读器上，在405nm处测量吸收度测定酶活性。给出化合物的激酶抑制能力以IC50值表示。这通过计算在该测定中给出磷酸化抑制50％所需的化合物浓度来确定。通过阳性(溶媒+ATP)和阴性(溶媒-ATP)对照值计算磷酸化范围。
b.细胞Tie2自磷酸化测定
该测定基于测量化合物抑制Tie2受体自磷酸化的能力，Tie2受体自磷酸化通常导致“活化”受体产生，“活化”受体又引发与该受体功能有关的特殊信号传导途径。
可通过多种方式实现自磷酸化。已知在杆状病毒系统中表达重组激酶域可导致磷酸化和活化受体产生。还据报道，不存在配体时，在重组细胞系中过度表达受体本身可导致受体自磷酸化(Heldin C-H.1995 Cell：80，213-223；Blume-J.P，Hunter T.2001 Nature：411，355-65)。另外，还有许多其中构建嵌合受体的文献实例。在这些情况中，受体的天然外细胞表面域被域的代替，已知通过加入适当的配体，该域容易的二聚化(例如TrkA-Tie2/NGF配体(Marron，M.B.等，2000Journal of Biological Chemistry：275：39741-39746)或C-fms-Tie-l/CSF-1配体(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and Cellular Biology：22，1704-1713)。因此，当在宿主细胞系中表达嵌合受体，并加入各配体时，这诱导嵌合受体的激酶域自磷酸化。该方法具有经常允许用已知(且经常容易得到的)配体，而无需鉴定和分离各个目标受体的天然配体的优点。
自然，如果配体可利用，人们则可使用已知表达选择的受体的天然细胞系或初级细胞，并只用配体刺激，实现配体诱导磷酸化。可通过该测定测量化合物抑制Tie2受体自磷酸化的能力，Tie2受体在例如EA.hy926/B3细胞(由在查布尔希尔的J.McLean/B.Tuchi，Univ.of N.Carolina，CB-4100，300 Bynum Hall，Chapel Hill，N.C.27599-41000，USA提供)或初级HUVEC(人脐静脉内皮细胞-可自各种商业来源得到)中表达。
可用标准纯化技术，由肿瘤细胞上清液分离天然Ang1配体，或可用标准分子生物学技术和表达系统，克隆Ang1基因和重组表达。在该情况中，人们可试图制备天然状态的配体或重组蛋白形式的配体，它们例如可进行基因工程，以含有另外的纯化标记(例如聚组氨酸肽，抗体Fc域)，促进该过程。
用配体刺激EA.hy926/B3或HUVEC细胞Tie2受体作为实例，可建立Ang1配体刺激的细胞受体磷酸化测定，可用该测定分析，测定化合物抑制该过程的潜力。例如，可在6孔板中，使EA.hy926/B3细胞在适当的组织培养基加10％胎牛血清(FCS)中生长2日，初始接种密度为5×105细胞/孔。在第三天，通过用仅含1％FCS的培养基替换先前的培养基，使细胞血清饥饿共2小时。在血清饥饿1小时40分钟后，除去培养基，替换成1ml供试化合物稀释液(用血清饥饿培养基制备的化合物稀释液，但保持DMSO浓度0.8％以下)。在血清饥饿1.5小时后，加入原钒酸盐至终浓度0.1mM，保持血清饥饿最后10分钟。
在共计2小时血清饥饿后，加入配体和原钒酸盐，刺激细胞Tie2受体自磷酸化(可按用血清饥饿培养基稀释的纯化物质形式或含配体例如当重组表达的哺乳动物细胞时的非纯化细胞上清液形式加入配体)。在37℃下，与配体一起温育10分钟后，将细胞在冰上冷却，用约5ml含1mM原钒酸盐的冷PBS洗涤，然后将1ml冰冷裂解缓冲液((20mM Tris pH 7.6，150mM NaCl，50mM NaF，0.1％SDS，1％NP40，0.5％DOC，1mM原钒酸盐，1mM EDTA，1mM PMSF，30μl/ml抑酶肽，10μg/ml抑胃酶肽，10μg/ml亮抑酶肽)加入细胞，在冰上保持10-20分钟。将裂胞产物取出，转移至1.5 ml Eppendorf试管，在4℃下，在13000rpm下，离心3分钟。将裂胞产物各800μl转移至新的2ml Eppendorf试管中，进行免疫沉淀。将3mg＝15μl抗磷酸-酪氨酸抗体(Santa Cruz PY99-sc-7020)加入该裂胞产物，在4℃下温育2小时。将600μl经洗涤的MagnaBind珠(山羊抗-小鼠IgG，Pierce21354)加入裂胞产物，在4℃下，使试管旋转过夜。
将样品在磁体中处理1分钟，然后小心除去裂胞产物上清液。然后将1ml裂解缓冲液加入珠中，将该步骤再重复两次。将珠悬浮于25μl 94℃的热2×Laemmli荷载缓冲液加β-巯基乙醇中，在室温下静置15分钟。
通过将试管在磁体中暴露1分钟，除去珠，将自各免疫沉淀物与珠分离的总液体加载到聚丙烯酰胺/SDS蛋白凝胶(预制的4-12％BisTris NuPAGE/MOPS 12孔凝胶，Novex)上。在200V下，使蛋白凝胶运动，然后在50V/250mA下，在NC膜上进行1小时30分钟染色。在室温下，用5％Marvel的PBS-吐温溶液处理所有印迹1小时，以减少检测抗体进行非特异性结合。按1∶500稀释度，加入兔抗-Tie2(Santa Cruz sc-324)的0.5％Marvel/PBS-吐温溶液，在4℃下温育过夜。用PBS-吐温剧烈洗涤印迹，然后按l∶5000稀释度，加入山羊抗兔-POD轭合物(Dako P0448)的0.5％Marvel/PBS-吐温溶液。在室温下，将抗体放置1小时，然后用PBS-吐温洗涤印迹。用LumiGLO(NEB 7003)使各种免疫-沉淀样品的蛋白质印迹显影。并转移至X-射线盒，将胶片暴光15秒/30秒和60秒。用FluorS BioRad图象分析系统评价与磷酸化的Tie2受体有关的蛋白质带的相对强度。用适当对照样品作参照，测定各个供试化合物稀释系列的磷酸化百分率，通过标准方法由此计算IC50值。
尽管如期望的那样，式I化合物的药理学性质因结构改变而变化，但一般而言，可用一个或多个以上试验(a)和(b)，在下列浓度或剂量下，证实式I化合物具有的活性：
1(a)：   -IC50范围在例如  ＜100μM；
试验(b)：-IC50范围在例如  ＜50μM；
作为实例，表A说明本发明代表性化合物的活性。表A中第2列列出试验(a)体外抑制Tie2受体酪氨酸激酶的IC50数据，第3列列出试验(b)抑制Tie2受体酪氨酸激酶自磷酸化的IC50数据。
表A：
  实施例编号   IC50(μM)试验(a)：体外抑制Tie2受体酪氨酸激酶   IC50(μM)试验(b)：抑制Tie2受体酪氨酸激酶自磷酸化
  2   2.6   0.031
  3   8.2   0.077
  5   4.4   0.020
按照本发明的再一方面，提供药用组合物，该组合物含有定义同前文的式IC化合物或其药学上可接受的盐以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬剂；乳剂；可分散散剂或颗粒剂；糖浆或酏剂)；局部使用的形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油溶液或混悬剂)；吸入给药形式(例如微粉或液体气雾剂)；吹入给药形式(例如微粉)或肠胃外给药形式(用于静脉内、皮下、肌内给药的无菌水或油溶液或肌内给药形式或直肠给药的栓剂)。
可通过常规方法，用本领域中熟知的常规药物赋形剂得到本发明组合物。因此，口服用组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合得到单一剂型的活性成分的量必需根据所治疗的宿主和给药的具体途径而定。例如，通过口服给予人的制剂通常含有例如0.5mg-0.5g活性剂(更适合0.5-100mg，例如1-30mg)，与适当和适宜量的赋形剂混合，该赋形剂可占总组合物约5％-约98％重量。
按照熟知的医学原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小自然须根据病症的性质和严重程度；动物或患者的年龄和性别；和给药途径而定。
在治疗或预防目的使用式I化合物时，通常按日剂量例如0.1mg/kg-75mg/kg体重给药，如果需要，可以分剂量给药。一般而言，当使用肠胃外途径时，给予较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常使用例如0.1mg/kg-30mg/kg体重剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如0.05mg/kg-25mg/kg体重剂量。但是，优选口服，尤其片剂形式给药。通常，单位剂型含有约0.5mg-0.5g本发明化合物。
其中，定义同本文的本发明化合物因它们的抗血管生成作用而有意义。预计本发明化合物可用于治疗或预防与不期望的或病理性血管生成有关的宽范围的疾病，包括癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿(lymphoedema)、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和伴随视网膜血管增生的眼部疾病。癌症可影响任何组织，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。尤其是，预计本发明此类化合物可有利地延缓例如以下器官的原发性和复发性实体瘤的生长：结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤。
我们确信，本发明化合物的抗血管生成性质源自它们的Tie2受体酪氨酸激酶抑制性质。因此，预计本发明化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生Tie2抑制作用。因此，可用本发明化合物产生通过抑制Tie2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗血管生成作用。
更尤其是，预计本发明化合物可抑制与Tie2有关的任何形式的癌症。例如，与Tie2有关的那些原发性和复发性实体瘤，尤其它们的生长和扩散显著依赖于Tie2受体酪氨酸激酶的那些肿瘤的生长。
按照本发明的再一方面，提供用作药物的定义同前文的式IC化合物，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成作用。
按照本发明的另一方面，提供定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物例如人的癌症。
按照本发明的另一方面，提供定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中治疗选自以下的癌症：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。
按照本发明的另一方面，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中抑制Tie2受体酪氨酸激酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述癌症选自白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌或皮肤癌，该方法包括给予所述动物有效量的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供用于在温血动物例如人中抑制Tie2受体酪氨酸激酶的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供用于在温血动物例如人中产生抗血管生成作用的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供用于治疗癌症的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供用于治疗癌症的定义同前文的式I化合物(例如式IC化合物)，或其药学上可接受的盐，所述癌症选自白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌或皮肤癌。
如前文中所述，还预计本发明化合物具有抵抗不期望的或病理性血管生成介导的其它疾病的活性，这些疾病包括银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和伴随视网膜血管增生的眼部疾病。
本文中定义的抗血管生成活性可作为单独疗法施用，或除本发明化合物外，还可涉及一种或多种其它物质和/或治疗。可通过同时、序贯或分别给予治疗中的各个组分，实现这种联合治疗。在肿瘤医学领域中，使用不同形式的治疗组合治疗每个癌症患者是通常实践。在肿瘤医学领域中，除前文中定义的细胞周期抑制治疗外，这种联合治疗的其它组分还可以是：外科手术、放疗或化疗。这种化疗可包括一种或多种以下类别的抗肿瘤药物：
(i)抗侵袭药物(例如金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(ii)用于肿瘤医学的抗增殖/抗癌药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲，或例如在欧洲专利申请号562734中公开的优选的抗代谢药之一，例如(2S)-2-{邻-氟-对-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素例如多柔比星、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(iii)细胞抑制剂例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)作用机制与前文中定义的那些不同的抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子的那些，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物和通过其它机制起作用的那些(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)生物治疗疗法，例如用肽或蛋白(例如抗体或可溶性外受体域结构)的那些，它们掩蔽受体配体、阻断配体与受体结合或减少受体传导信号(例如由于受体降解增强或表达水平降低)；
(vii)反义疗法，例如针对上列靶的那些，例如抗-ras反义药物ISIS2503；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向酶前药疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法例如多重耐药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如离体和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染；使T细胞无变应性减少的方法；使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
可通过同时、序贯或分别给予治疗中的各个组分实现这种联合治疗。此类组合产品使用前述剂量范围内的本发明化合物和在其被批准的剂量范围内的其它药物活性剂。
按照本发明的该方面，提供用于联合治疗癌症的药品，该药品含前文中定义的式I化合物和前文中定义的其它抗肿瘤物质。
除它们在治疗药物中的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐还可在体外和体内测试系统的开发和标化中用作药理学工具，此类工具作为寻找新的治疗药物的一部分，用于评价细胞周期活性抑制剂在实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果。
现通过以下非限定性实施例举例说明本发明，其中除另有说明外：
(i)给出的温度为摄氏度(℃)；在室温或环境温度下进行操作，即在18-25℃范围内的温度；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)，浴温最高达60℃；
(iii)层析表示硅胶闪层析；在硅胶板上进行薄层层析(TLC)；
(iv)一般而言，通过TLC和/或分析型LC-MS跟踪反应过程，给出的反应时间仅用于举例说明；
(v)终产物具有充分的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；
(iv)给出的收率仅供举例说明，不必是通过勤奋的工艺开发可得到的那些；如果需要更多物质，则重复制备；
(vii)除另有说明外，当给出时，NMR数据为主要诊断质子的δ值形式，按相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，在300MHz下测定，用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)按体积：体积(v/v)术语给出溶剂比；和
(x)用直接暴露探头，按化学电离(CI)模式，用70电子伏特电子能量运行质谱(MS)；其中通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)，实现所述电离；给出m/z值；通常，仅报道代表母体分子质量的离子；且除另有说明外，引用的质量离子为MH+；
(xi)除另有说明外，未拆分含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物；
(xii)当合成被描述为与先前实施例所述的类似时，用量为与先前实施例中使用的那些等同的毫摩尔比；
(xvi)使用下列缩写：
AcOH           乙酸
AIBN           2，2′-偶氮二异丁腈
DCM            二氯甲烷
DIPEA          二异丙基乙胺
DMA            N，N-二甲基乙酰胺
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲基亚砜
DMTMM          氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-
               甲基吗啉-4-
dppf           1，1-二(二苯膦基)二茂铁
EtOAc          乙酸乙酯
HATU           六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-
               N，N，N′，N′-四甲基脲
iPrMgCl        异丙基氯化镁
LDA            二异丙基氨基化锂
LHMDS          二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
m-CPBA         间-氯过苯甲酸
MeOH           甲醇
MeCN           乙腈
MCX            混合型阳离子交换树脂
MTBE           甲基叔丁基醚
LCMS       液相色谱-质谱
NMP        1-甲基-2-吡咯烷酮
POCl3      磷酰氯
RPHPLC     反相高效液相色谱
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
xvii)当所述合成产生酸加成盐(例如HCl盐)时，不提供该盐的化学计量。除另有说明外，报道的所有NMR数据均为游离碱的数据，在表征前，将分离的盐转化为游离碱形式。
实施例1
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-[3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯基]脲
Figure A20068001127900981
搅拌下，将(5-叔丁基异唑-3-基)氨基甲酸苯基酯(中间体2)(160mg)加入[3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯基]胺(中间体1)(100mg)和三乙胺(0.086mL)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物在75℃下加热4小时。将溶剂蒸发，将残渣用乙醚(20mL)研磨，得到的固体经硅胶闪层析纯化，用0-10％MeOH/DCM作洗脱液。将得到的产物用乙醚(20mL)研磨，得到标题化合物，为无色固体(120mg，65％)；
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，6.50(s，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.85(s，1H)，8.94(s，1H)，9.02(s，2H)，9.19(s，1H)，9.58(s，1H)
MS m/e(M+H)+362.
中间体1
3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯基]胺
Figure A20068001127900991
在惰性气氛下，搅拌下，将钯(10％(重量)/活性碳)(0.2g)加入5-溴-嘧啶(2.0g)和3-乙炔基苯胺(1.47g)的DIPEA(50mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。滤液通过硅胶闪层析纯化，用0-50％EtOAc/DCM作洗脱液，得到标题化合物，为米色固体(0.7g，28％)；
1H NMR(DMSO-d6)5.29(s，2H)，6.64(m，1H)，6.71(d，1H)，6.74-6.79(m，1H)，7.08(t，1H)，8.96(s，2H)，9.16(s，1H)
MSm/e(M+CH3CN)+237.
中间体2
(5-叔丁基异唑-3-基)氨基甲酸苯基酯
Figure A20068001127900992
在0℃下，将氯甲酸苯基酯(52mL)滴加到3-氨基-5-叔丁基异唑(52.3g)的THF(1.0L)和吡啶(60mL)溶液中。加入结束后，加入水(500mL)，将反应混合物搅拌45min，同时升温至环境温度，然后萃取到乙醚(3×300ml)中。将合并的有机溶液用水、盐水洗涤，真空浓缩，与甲苯和氯仿一起共沸，得到标题化合物，为无色固体(96.3g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.28(s，9H)，6.42(s，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.39-7.45(m，2H)，11.13(bs，1H)；
MS m/eMH+261.
实施例2
N-{3-[(6-氨基吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-N′-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
Figure A20068001127901001
将2-氨基-5-碘吡啶(220mg)和N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-(3-乙炔基苯基)脲(中间体3)(283mg)溶于DMF(8mL)和三乙胺(2mL)，用氮气脱气15min。加入氯化钯(II)(dppf)(37mg)和CuI(4mg)，将混合物在环境温度下搅拌1.5h。水中形成沉淀后，将粗产物过滤，收集，用水洗涤，将固体真空干燥。经闪层析纯化，用0-50％EtOAc/DCM作洗脱液，得到标题化合物，为无色固体(134mg)。
1H NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.05(m，1H)，6.5(s，1H)6.4(s，2H)，1.28(8，9H).
MS m/e MH+376.
中间体3
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-(3-乙炔基苯基)脲
Figure A20068001127901011
将5-叔丁基异唑-3-胺(1.4g)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.56g)的MeCN(30mL)溶液加热至80℃，保持4小时。将溶液冷却至环境温度，加入3-乙炔基苯胺(1.17g)，将混合物在80℃下再加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩。使残渣在乙醚和水之间分配，将有机相用水洗涤，然后真空浓缩。用异己烷研磨，得到标题化合物，为无色固体(1.57g)；
1H NMR(DMSO-d6)9.53(s，1H)，8.87(s，1H)，7.65(d，1H)，7.29(t，1H)，7.11(d，1H)，6.49(s，1H)，4.14(s，1H)，1.28(s，9H)；
MS m/e MH+284.
按类似于实施例2的方法，制备以下实施例化合物。
实施例3
N-2-{3-[(2-氨基吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-N′-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
Figure A20068001127901012
SM：中间体3，2-氨基-3-碘吡啶
1H NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.6(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，6.6(s，1H)，6.5(s，1H)，6.3(s，2H)，1.28(s，9H).
MS m/eMH+376.
实施例4
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-[3-(1H-吡唑-4-基乙炔基)苯基]脲
Figure A20068001127901021
SM：中间体3，4-碘-1H-吡唑
1H NMR(DMSO-d6)13.1(s，1H)，9.55(s，1H)，8.55(s，1H)，7.9(s，2H)，7.7(s，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，1H)，6.5(S，1H)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+350.
实施例5
N-{3-[(5-氨基吡嗪-2-基)乙炔基]苯基}-N′-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
Figure A20068001127901022
SM：中间体3，5-溴吡嗪-2-胺
1H NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.9(s，1H)，8.15(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(s，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，6.9(s，2H)，6.5(s，1H)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+377.
实施例6
N-(5-{[3-({[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
Figure A20068001127901031
SM：中间体3，1-(5-溴-1，3-噻唑-基)乙酮
1H NMR(DMSO-d6)12.4(s，1H)，9.55(s，1H)，8.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，6.5(s，1H)，2.15(s，3H)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+424.
实施例7
N-{3-[(6-氨基哒嗪-3-基)乙炔基]苯基}-N′-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
SM：中间体3，6-溴哒嗪-3-胺
1H NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(m，4H)，7.2(m，1H)，6.8(s，2H)，6.5(s，1H)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+377.
实施例8
N-(5-{[3-({[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure A20068001127901041
将N-{3-[(6-氨基吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-N′-(5-叔丁基异唑-3-基)脲(实施例2)(420mg)的DMF(4mL)、三乙胺(1mL)、冰醋酸(0.11mL)和POCl3(0.19mL)溶液在65℃下加热16h。用水形成沉淀后，将粗产物过滤，收集，用水洗涤，真空干燥。经闪层析纯化，用0-100％EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物，为无色固体(30mg)。
1H NMR(DMSO-d6)10.68(s，1H)，9.55(s，1H)，8.9(s，1H)，8.5(s，1H)，8.1(m，1H)，7.8(s，1H)，7.35(m，3H)，7.2(m，1H)，6.5(s，1H)，2.1(s，3H)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+418.
按类似于实施例8的方法，制备以下实施例化合物。
实施例9
N-(5-{[3-({[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]羰基}氨基)苯基1乙炔基}吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺
Figure A20068001127901042
SM：实施例2，2-甲氧基乙氧基乙酸
1H NMR(DMSO-d6)10.13(s，1H)，9.95(s，1H)，8.9(s，1H)，8.5(s，1H)，8.15(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8(s，1H)，7.35(m，3H)，7.2(M，1H)，6.5(s，1H)4.15(s，2H)，3.7(m，2H)，3.5(m，2H)，3.3(s，3H被H2O掩盖)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+492.
实施例10
N-(5-{[3-({[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡嗪-2-基)乙酰胺
SM：实施例5，乙酸(反应温度升至90℃)
1HNMR(DMSO-d6)10.98(s，1H)，9.6(s，1H)，9.35(s，1H)，8.95(s，1H)，8.65(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(m，2H)，7.25(m，1H)，6.5(s，1H)，2.15(s，3H)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+419.
实施例11
N-(5-{[3-({[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡嗪-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺
Figure A20068001127901052
SM：实施例5，2-甲氧基乙氧基乙酸
1H NMR(DMSOd6)10.55(s，1H)，9.6(s，1H)，9.35(s，1H)，8.95(S，1H)，8.65(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(m，2H)，7.25(m，1H)，6.5(s，1H)，4.2(s，2H)，3.7(m，2H)，3.5(m，2H)，3.3(s，3H被H2O掩盖)，1.28(s，9H).
MS m/e MH+493。
实施例12
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-{3-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
将N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体4)(200mg)的7N NH3/MeOH(10mL)溶液在环境温度下搅拌5天。将溶液过滤，真空浓缩。将残渣溶于乙醚，过滤，然后经RPHPLC(H2O：MeCN，10-90％)纯化，得到标题化合物，为无色固体(27mg)；
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，4.04(s，3H)，6.50(s，1H)，7.20(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.79(s，1H)，8.75(s，1H)，8.80(s，1H)，8.95(s，1H)，9.58(s，1H)；
MSm/eMh+392.
中间体4
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
Figure A20068001127901062
将二(三苯膦)二氯化钯(170mg)、CuI(12.5mg)和三乙胺(10mL)加入经脱气的4-氯-5-碘嘧啶(Chem.Pharm.Bull.1986，34(7)，2719-2724)(2.40g)和N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-(3-乙炔基苯基)脲(中间体3)(3.1g)的DMF(50mL)溶液中，然后在50℃下加热1.5小时。将反应混合物浓缩，加入水，然后萃取到DCM中。将有机层依次用水、盐水洗涤，真空浓缩，得到标题化合物，为棕色泡沫状物(4.50g)，使用时无须进一步纯化。MS m/e MH+396(35Cl)，398(37Cl)。
实施例13
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-{3-[(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
Figure A20068001127901071
将N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N′-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体4)(600mg)和2M HCl(5ml)的THF(10ml)溶液在50℃下加热10小时，然后真空浓缩。将残渣溶于DCM，用50％饱和NaHCO3水溶液洗涤，真空浓缩。残渣经硅胶闪层析纯化，用0-10％((10％7NNH3/MeOH)/MeOH)/DCM作洗脱液，然后经RPHPLC(H2O：MeCN，10-90％)纯化，得到标题化合物，为无色固体(62mg)；
1H NMR(DMSO-d6)1.30(s，9H)，6.55(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.66(d，1H)，8.20(s，1H)，8.96(s，1H)，9.03(s，1H)，9.17(s，1H)，9.59(s，1H)；
MS m/e MH+378.

Claims (21)

1.一种式I化合物及其盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物在温血动物例如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂：
Figure A2006800112790002C1
                    式I
其中：
A代表芳基或5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环、芳基、5元或6元杂芳环或8元、9元或10元双环基团，所述杂芳环或双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族基团；
D代表5元或6元含氮杂芳环，所述杂芳环任选含有1、2或3个独立选自氧、氮或硫的另外杂原子；
L连接在环A上乙炔基连接位点的间位或对位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-C(RaRb)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-C(RaRb)N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-S(O)2N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)C(O)-O-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-O-C(O)-N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-；其中Z为直键、-O-或-N(R8)-，
其中x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，且当L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团，其中Z为-N(R8)-基团时，则x不为0，
其中R8和R9代表氢或(1-6C)烷基，
其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或Ra和Rb与它们连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；和其中Ra和Rb中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
R1选自氢、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或(3-7C)环烷基，其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(3-7C)环烷基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自卤素、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基或二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立被以下的一个或多个基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
或R1代表以下定义的-NR2R3基团；
p为0、1、2或3；
R2和R3独立选自氢；(1-6C)烷基磺酰基；苯基(CH2)u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH2)v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环，或R2和R3与它们连接的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3元-7元杂环，该杂环任选含有选自N或O的另外杂原子；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自氟；羟基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基；氨基；一(1-6C)烷基氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基；氨基甲酰基；一(1-6C)烷基氨基甲酰基；二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd为氢或(1-6C)烷基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；或5元或6元杂芳环，
其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基中的(1-6C)烷基任选被一个或多个羟基取代；
其中所述苯基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
和其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳环任选独立被以下的一个或多个基团取代：(1-4C)烷基；(1-4C)烷氧基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；羟基；氨基；一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环或-C(O)(CH2)zR4，其中z为0、1、2或3，且R4选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
且条件是当R1和/或R2为(1C)烷酰基时，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；
R5选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一个或多个氟取代；
n为0、1、2或3；
R6选自卤素；氰基；氧代基；(3-7C)环烷基环；饱和或部分饱和的3元-7元杂环；-S(O)q-(1-6C)烷基，其中q为0、1或2；-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc为氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)q-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；
其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3元-7元杂环任选独立被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团选自(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；和
m为0、1、2或3；
且当B为(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3元-7元杂环或饱和或部分饱和的8元、9元或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
条件是：
(i)当D为嘧啶-5-基时，所述嘧啶-5-基的4位被R1取代，所述嘧啶-5-基的6位被-NR2R3取代，且L为-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，且Ra或Rb中的(1-6C)烷基未被取代时，则所述嘧啶-5-基的2位不能被以下基团取代：氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
(ii)当L代表-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-S(O)2N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x+y＞0，D为嘧啶-5-基，且R1中的一个为NR2R3基团时，则p为3，且其它两个R1基团也为NR2R3基团；
(iii)当L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x+y＞0，D为嘧啶-5-基，且R1中的一个为NR2R3基团时，则p为3，且其它两个R1基团也为NR2R3基团；
(iv)当L代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，D为嘧啶-5-基，且所述嘧啶-5-基的2位被-NR2R3取代时，则所述嘧啶-5-基的4位和6位均必须被-NR2R3取代。
2.权利要求1的用途，其中D选自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基和哒嗪基。
3.权利要求1的用途，其中A为苯基。
4.权利要求1的用途，其中L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中R8、R9、Ra、Rb、Z、x和y定义同权利要求1。
5.权利要求1的用途，其中B为5元或6元杂芳环。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述式(I)化合物为式(Ib)化合物及其盐
Figure A2006800112790006C1
                    式Ib
其中：
A选自苯基或吡啶基；
B选自异唑基或吡唑基；
D选自吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
且R1、R2、R3、R5、R6、L、n、m和p定义同权利要求1。
7.一种式(IC)化合物
Figure A2006800112790006C2
其中A、B、D、R1、R5、R6、p、n和m定义同以上权利要求1，限于以下条件：
A)当L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-时，则x或y中至少一个不为0，或Z不为直键；
B)当L为C(RaRb)C(O)N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y，x为0，y为0，且Z为直键时，则B不为取代的1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基；
C)当L在环A上位于乙炔基连接位点的间位，且代表-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-N(R8)C(O)-O-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y均为0，和Z为直键时，则环A不为噻唑环；
D)当L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中Z为直键时，则x+y不为1，
E)当L为-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-、-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-S(O)2N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，且x和y均为0，且Z为直键时，则D不为噻唑基，和
F)当L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，其中x和y均为0，且Z为直键，和当B为6元芳基、6元含氮杂芳基或9元或10元含氮原子的双环基团时，则R6不为任选取代的N-连接的吡咯烷基。
8.权利要求7的化合物，其中L为C(RaRb)C(O)N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y基团，则x或y中至少一个不为0，或Z不为直键。
9.权利要求7的化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-基团，其中R8、R9、Ra、Rb、Z、x和y定义同权利要求1。
10.权利要求7-9中任一项的化合物，其中D选自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基和哒嗪基。
11.权利要求7-10中任一项的化合物，其中A为苯基。
12.权利要求7-10中任一项的化合物，其中B为5元或6元杂芳环。
13.权利要求12的化合物，其中B为异唑基或吡唑基。
14.权利要求7-13中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
15.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求7-14中任一项的化合物和组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
16.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中抑制Tie2受体酪氨酸激酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
17.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
18.一种在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗血管生成作用。
20.权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗温血动物的癌症。
21.一种制备权利要求7定义的式(IC)化合物的方法，所述方法包括以下方法之一：
方法(a)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(H)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式II化合物：
Figure A2006800112790008C1
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、D和A定义同权利要求7，与式III异氰酸酯反应：
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、Z、x、y、m、B和Z定义同权利要求7；
或
方法(b)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(H)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使定义同上的式II化合物与式IV氨基甲酸芳基酯反应：
Figure A2006800112790009C1
其中Ar为合适的芳基例如苯基，且除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、x、y、m和B定义同权利要求7；
或
方法(c)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-C(RaRb)N(R8)C(O)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式V化合物：
其中W为-C(RaRb)-或直键，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、A和D定义同权利要求7，与式VI杂环反应：
Figure A2006800112790009C3
其中Lg2为合适的可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、Z、m、x、y和B定义同权利要求7；或
方法(d)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)C(O)N(H)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使定义同上的式II化合物与式VII三氯乙酰胺反应：
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、x、y、m、B和Z定义同权利要求7；
或
方法(e)对于式IC化合物，其中L为-N(H)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式VIII异氰酸酯：
Figure A2006800112790010C2
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、n、p、A和D定义同权利要求7，与式IX胺反应
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、R9、Ra、Rb、m、x、y、B和Z具有前文中定义的任何含义，或
方法(f)对于式IC化合物，其中L为-N(H)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式X化合物：
Figure A2006800112790011C1
其中Ar为合适的芳基例如苯基，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、n、p、A和D定义同权利要求7，与定义同上的式IX胺反应；
方法(g)对于式IC化合物，其中L为-C(RaRb)C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-或-C(O)N(R9)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式XI化合物：
其中Lg2为可置换基团，W为-C(RaRb)-或直键，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、Ra、Rb、n、p、A和D定义同权利要求7，与式XII胺反应：
Figure A2006800112790011C3
其中除在必要时保护任何官能团外，Z、R6、R9、Ra、Rb、m、x、y和B定义同权利要求7；
或
方法(h)对于式IC化合物，其中L为N(R8)C(O)-O-，使以上定义的式II化合物与式XIII化合物反应：
其中Lg1为可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R6、m和B定义同权利要求7；
或
方法(i)对于式IC化合物，其中L为-N(R8)S(O)2-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式XIV化合物：
Figure A2006800112790012C2
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、n、p、A和D定义同权利要求7，与式XV活化磺酰基反应：
Figure A2006800112790012C3
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、x、y、m、Z和B定义同权利要求7，且其中Lg1为可置换基团；
或
方法(j)对于式IC化合物，其中L为-S(O)2N(R8)-(CRaRb)x-Z-(CRaRb)y-，使式XVI化合物
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、n、p、A和D定义同权利要求7，且Lg1为可置换基团，与式XVII胺反应：
Figure A2006800112790013C2
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、R8、Ra、Rb、x、y、m、Z和B定义同权利要求7；
或
方法(k)对于式IC化合物，其中Z为-O-或-N(Ra)-，使式XVIII化合物
其中Y为-S(O)2N(R8)-或-N(R8)S(O)2-，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、x、y、A和D定义同权利要求7，与式XIX化合物反应，
Figure A2006800112790013C4
其中Lg1可为置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、y、m和B定义同权利要求7；
方法(l)对于式IC化合物，其中Z为-O-或-N(Ra)-，使式XX化合物
其中Y为-S(O)2N(R8)-或-N(R8)S(O)2-，且Lg2为可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R8、Ra、Rb、n、p、x、A和D定义同权利要求7，与式XXI化合物反应，
其中除在必要时保护任何官能团外，R6、Ra、Rb、m、y和B定义同权利要求7；
或
方法(m)对于式IC化合物，其中R1基团为-NR2R3，使式XXII化合物：
Figure A2006800112790014C3
其中Lg3为可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R1、R5、R6、n、m、p、A、B、D和L定义同权利要求7，与式HNR2R3胺反应，其中除在必要时保护任何官能团外，R2和R3定义同权利要求7；
或
方法(n)使式XXIII化合物：
Figure A2006800112790015C1
其中Lg4为可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R5、R6、n、m、A、B和L定义同权利要求7，与式XXIV杂环反应：
Figure A2006800112790015C2
其中除在必要时保护任何官能团外，R1、p和D定义同权利要求7；或
方法(o)使式XXV炔：
Figure A2006800112790015C3
其中除在必要时保护任何官能团外，R5、R6、n、m、A、B和L定义同权利要求7，与式XXVI杂环反应：
Figure A2006800112790016C1
其中Lg5为可置换基团，且除在必要时保护任何官能团外，R1、p和D定义同权利要求7；
然后如需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成盐或溶剂合物。
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