BG107451A - Пиримидинови производни - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@@в която R1, p, R2, q, R3 и R4 имат посочените в описанието значения, и до техни фармацевтично приемливи соли или хидролизуеми in vivo естери. Изобретението се отнася и до методи за получаване на пиримидиновите производни и използването им като лекарствени средства, по-специално за продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл (антиклетъчнапролиферация) при топлокръвни животни, включителнопри хора.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до пиримидинови производни, или до техни фармацевтично приемливи соли или хидролизуеми in vivo техни естери, които притежават инхибиторна активност върху клетъчния -цикъл и са съответно полезни с тяхната анти-клетъчнапролиферационна / такава като противо- ракова/ активност и затова се прилагат при методи за лечение на човешкото или животинско тяло. Изобретението също се отнася до методи за получаване на споменатите пиримидинови производни, до фармацевтичните състави, които ги съдържат и до тяхното прилагане при производството на препарати за използване в произвеждането на анти-клетъчно-пролиферационен ефект при топлокръвни животни, такива като човек.

Предшестващо състояние на техниката

Семейството на вътреклетъчните протеини, наречени циклини, играе цинтрална роля в клетъчния цикъл. Синтезът и разграждането на циклините са строго контролирани, така че тяхното ниво на експресия флуктуира по време на клетъчния цикъл. Циклините се свързват към циклин-зависими серин/треонин кинази / CDKs/ и тази асоциация е съществена за CDK /такава като CDK1, CDK2, CDK4 и/или CDK6/ активност в клетката. Макар че точните подробности как всеки от тези фактори се комбинира за регулиране на CDK активността да са слабо проучени, балансът между двата определя дали ще се развива или не .клетката през клетъчния цикъл.

Съвременното съсредоточаване на проучването върху онкогена и тумор супресорния ген идентифицира регулиране на влизането в клетъчния цикъл като ключова контролна точка на митогенеза при тумори. Нещо повече, CDKs изглежда да е надолу от редица онкогенни сигнални пътеки. Дисрегулирането на CDK активността посредством регулиране нагоре на циклини и/или заличаване на ендогенни инхибитори изглежда е основната ос между митогенните сигнални пътеки и пролиферацията на туморните клетки.

Съответно се установи, че инхибитор на кретъчно-цикълната киназа, по-специално инхибитори на CDK2, CDK4 и/или CDK6 / които действат при S-фазата, G1-S и G1-S-фазата, съответно/ би имал стойност като селективен инхибитор на клетъчна пролиферация, такава като растежа на туморните клетки при бозайници.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се базира на откритието, че някои пиримидинови съединения изненадващо инхибират ефектите на клетъчноцикълната киназа, показвайки селективност спрямо CDK2, CDK4 и/или CDK6, и така притежават анти-клетъчно-пролиферационни свойства. Очаква се такива свойства да бъдат ценни при лечението на болестни състояния, свързани с анормални клетъчни цикли и с клетъчна пролиферация, такава като тумори / твърди тумори и левкемии/, фибропролиферативни и диференциативни разстройства, псориазис, ревматоидни артрити, саркома на Капоши, хемангиома, остра и хронична нефропатии, атерома, атеросклероза, артериална рестеноза, автоимунни заболявания, остро и хронично възпаление, заболяване на костите и очни заболявания с ретинална съдова пролиферация.

Съответно, изобретението се отнася до съединение с формула /I/:

/I/ където:

R¹ означава хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, С^алкил, С₂.₆алкенил или С₂.₆ алкинил;

р означава 0-4; като значенията за R¹ могат да бъдат еднакви или различни;

R² означава сулфамоил или група В-Е-;

q означава 0-2; като значенията за R² могат да бъдат еднакви или различни; и където p+q=1-5;

R³ означава водород, С^алкил, С₂^алкенил , С₂^ алкинил или С₃. дциклоалкил; като R³ може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече М;

R⁴ означава С^алкил, С^алкенил , С₂.₆ алкинил, С₃^циклоалкил или хетероциклил; като R⁴ може по желание да бъде заместен с един или повече М; при което ако споменатият хетероциклил съдържа една -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Z;

или R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен, по желание заместен при въглерода с един или повече М; при което ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа една -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Q;

В е избран от С^алкил, С₂^алкенил , С₂^ алкинил, С₃^циклоалкил , С₃^циклоалкил С^алкил, фенил, или хетероциклична група, фенил

С₁₆алкил или /хетероциклична група/ С^алкил; като В може по желание да бъде заместен при въглерода с един или повече D; при което ако споменатата хетероциклична група съдържа една -NHчаст, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от G;

Е означава -С/О/-, -N/R7C/O/-, -C/O/N/R^a/-, -S/O/r, -SO2N/R^a/- N/R7SO2-; където R^a е водород или C_{v 6}алкил, заместен по желание с един или повече D и г означава 1-2;

D е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С^алкил, С^алкенил , С₂^ алкинил, С^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, N-/ С^алкил /амино, Ν,Ν- /С^алкил /₂амино, С^алканоиламино, Ν-/ C_{v 6}алкил/карбамоил, Ν,Ν- /С^алкил/₂карбамоил, С^алкил S/O/_a, където а означава 0 до 2, С^алкоксикарбонил, N-/ C_{v 6}алкил/сулфамоил и Ν,Ν- /С^алкил/₂сулфамоил; където D може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече V;

М е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С^алкил, С₂^алкенил > θ2-6 алкинил, С^алкокси, C_{v 6}алканоил, С₁^алканоилокси, N-/ С,^алкил /амино, Ν,Ν- /С^алкил /₂амино, С₁^алканоиламино, Ν-/ С^алкил/карбамоил, Ν,Ν- /С_{г 6}алкил/₂карбамоил, С^алкил S/O/_a, където а означава 0 до 2, С,. еалкоксикарбонил, N-/ С₁__еалкил/сулфамоил, Ν,Ν- /С,. ₆алкил/₂сулфамоил, С^циклоалкил, фенил или хетероциклична група; където М може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече Р; и където ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Т;

Р,Х и V са е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, N-метил-М-етиламино, ацетиламино, Nметилкарбамоил, , N-етилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, Ν,Ν- диетилкарбамоил, N-метил- N-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, N-метилсулфамоил, Νетилсулфамоил, Ν,Ν-диметилсулфамоил, Ν,Ν-диетилсулфамоил или №метил-№етилсулфамоил; и

G,Q,T и Z са независимо избрани от С^алкил, С_малканоил, C_{v 4}алкилсулфонил, С^алкоксикарбонил, карбамоил, N-/C_{v 4}алкил/карбамоил, Ч^/С^алкил/карбамоил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, където G, Q и Т могат да бъдат по желание независимо заместени при въглерода с един или повече X; или техните фармацевтично приемливи соли или техните хидролизуеми in vivo естери.

В това описание терминът “алкил” включва както алкилни групи с права така и с разклонена верига, но обозначенията на отделните алкилни групи, такива като “пропил” са специфични само за правоверижната версия. Например, “ С^алкил” включва С^алкил, алкил, пропил, изопропил и трет.-бутил. Обаче, обозначенията на отделните алкилни групи, такива като “пропил” са специфични само за правоверижната версия и обозначенията на отделните алкилни групи с разклонена верига, такива като “изопропил” са специфични само за версията с разклонена верига. Същото се прилага и до други радикали, например “фенилС^алкил” включва фенил С_малкил, бензил, 1-фенилетил и 2-фенилетил. Терминът “хало” се отнася до флуор, хлор, бром и йод.

Когато заместителите по желание са избрани от “ една или повече “ групи, трябва да се разбира, че това определение вклю чва всички заместители, избрани от една от специфичните групи или че заместителите са избрани от две или повече от специфичните групи.

“Хетероциклична група” може да е наситен, частично наситен или ненаситен, моно или бицикличен пръстен, съдържащ 4-12 атома, от които поне един атом е избран от азот, сяра или кислород, който може , ако не е обозначено друго, да бъде свързан с въглерод или азот, при което -СН₂- група може по желание да бъде заместена с -С/О/-, азотният атом от пръстена може да носи С,_ еалкилна група и да образува кватернерно съединение или азотният и/или серният атом от пръстена може да е окислен по желание до образуване на N-оксид или S-оксиди. Примери и подходящи значения на термина “хетероциклична група” са морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил, пиролил, изотиазолил.индолил, хинолил, тиенил, 1,3-бензодиоксолил, тиадиазолил, пиперазинил, тиазолидинил, пиролидинил, тиоморфолино, пиролинил, хомопиперазинил, 3,5диоксапиперидинил, тетрахидропиранил, имидазолил, пиримидил, пиразинил, изоксазолил, N-метилпиролил, 4-пиридон, 1изохинолон, 2-пиролидон, 4-тиазолидон, пиридин- N- оксид и хинолин-И-оксид. За предпочитане “ хетероцикличната група” е наситен, частично наситен или ненаситен, моно или бицикличен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома, от които поне един атом е избран от азот, сяра или кислород, който може, ако не е посочено друго, да бъде свързан с въглерода или с азота, -СН₂- групата може по желание да бъде заместена с -С/О/- и пръстенният серен атом може да е окислен по желание до образуване на S-оксиди. В друг аспект за предпочитане “хетероцикличната група” е наситен, частично наситен или ненаситен, моноцикличен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома, от които поне един атом е избран от азот, сяра или кислород, който може, ако не е посочено друго, да бъде свързан с въглерода или азота, -СН₂- група може по желание да бъде заместена с -С/О/- и серният атом от пръстена може по желание да бъде окислена до образуване на S-оксиди. Поспециално “хетероцикличната група” е тетрахидрофурил, пиридил, пиролидинил, морфилино, имидазолил, пиперидинил или пиролидинонил. По-специално “хетероцикличната група” е тетрахидрофурил или морфолино. В друг аспект на изобретението, по-специално “хетероцикличната група” е морфолино, тетрахидрофурил, пиперидинил, пиридил, имидазолил, пиперазинил, пиролидинил, триазолил, диоксанил и диоксоланил.

В израза “R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен” споменатият “хетероцикличен пръстен “ е наситен, частично наситен или напълно ненаситен моно или бицикличен пръстен, съдържащ 4-12 атома, един атом от които е азотният атом, към който са прикрепени R³ и R⁴, и другите атоми или са всичките въглеродни атоми или са въглеродни атоми и 1-3 хетероатоми, избрани от азот, сяра или кислород, при което -СН₂- група може по желание да бъде заместена с -С/О/-, азотният атом от пръстена може да носи ^.еалкилна група и да образува кватернерно съединение или азотният и/или серният атом от пръстена може да е окислен по желание до образуване на N-оксид или S-оксиди. Трябва да се подразбера, че когато R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват “хетероцикличен пръстен “ този азотен атом не е кватернизиран, т.с. образува се неутрално съединение. Примери и подходящи значения за термина “ хетероцикличен пръстен “ са азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пиролидинил, тиоморфолино, пиролинил, хомопиперазинил, пиролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. За предпочитане “хетероцикличната група” е морфолино. В друг аспект на изобретението, за предпочитане “хетероцикличната група “ е морфолино, пиперидино, пиролидин-1-ил или пиперазин-1-ил.

“ Хетероциклил” е наситен, моно или бицикличен пръстен, съдържащ 4-12 атома, от които поне един атом е избран от азот, сяра или кислород, който може, ако не е посочено друго, да бъде свързан с въглерода или с азота, при което -СН₂- групата може по желание да бъде заместена с -С/О/- и пръстенният серен атом може да е окислен по желание до образуване на S-оксиди. Примери за термина “хетероциклил” са морфолинил, пиперидил, пиперазинил, тиазолидинил, пиролидинил, тиоморфолинил, 1,1диоксотиоморфолинил, хомопиперазинил, тетрахидропиранил, 2пиролидон и 4-тиазолидон. В друг аспект на изобретението, “хетероциклил” е наситен моноцикличен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома, от които поне един атом е избран от азот, сяра или кислород, който може, ако не е посочено друго, да бъде свързан с въглерода или азота, -СН₂- група може по желание да бъде заместена с -С/О/- и серният атом от пръстена може по желание да бъде окислена до образуване на S-оксиди. В друг аспект на изобретението “хетероциклил” е тетрахидрофурил.

Пример за “С^алканоилокси” е ацетокси. Примери за “ С,.

₆алкоксикарбонил” включват С^алкоксикарбонил, метоксикарлбонил, етоксикарбонил, н.- и трет.-бутоксикарбонил. Примери за “С^алканоиламино” включват формамидо, ацетамидо и пропиониламидо. Примери за “С^алкил8/О/_а , където а е 0 до 2” включват С_малкилсулфонил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил и етилсулфонил. Примери за “С^алкилв/ОД , където г е 0 до 2” включват метилсулфинил, етилсулфинил, мезил и етилсулфонил. Примери за “С^алканоил” включват С^алканоил, пропионил и ацетил. Примери на “N-С^алкиламино” включва метиламино или етиламино. Примери на “Ν,Ν-/ С^алкил/гамино” включват ди- N-метиламино , ди-И-етиламино и N-етил- Νметиламино. Примери на “С₂^алкенил” са винил, алил и 1-пропенил. Примери на “С^алкинил” са етинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примери на ^-/С^алкил/сулфамоил” са №/метил/сулфамоил и Ν/етил/сулфамоил. Примери на “М-/С₁__€алкил/₂сулфамоил” са Ν,Ν/диметил/сулфамоил и 1\1-/метил/- 1Ч-/етил/сулфамоил. Примери за “М-/С^алкил/карбамоил” са N’/С^алкил/карбамоил, метиламинокарбонил и етиламинокарбонил. Примери на “Ν,Ν-/ C_{v 6}алкил/₂карбамоил” са “Ν,Ν-/ С^алкил/₂карбамоил”, диметиламинокарбонил и метилатиламинокарбонил. Примери на “С^циклоалкил” са циклопропил, циклобутил, циклопропил и циклохексил. Примери на “/хетероциклична група /С^алкил” включват пиридилметил, 3-морфолинопропил и 2-пиримид-.2илетил. Примери на “С₃.₈циклоалкилС₁.₆алкил” са циклопропилетил, циклобутилметил, 2-циклопропилпропил и циклохексилетил.

Подходяща фармацевтично приемлива сол на съединението, съгласно изобретението, е, например, присъединителна сол с киселина на съединение, съгласно изобретението, което е достатъчно базично, например присъединителна сол с киселина с, например, неорганична или органична киселина, например, солна, бромна, сярна, фосфорна, трифлуорооцетна, лимонена или малеинова киселина. В допълнение подходяща фармацевтично приемлива сол на съединение, съгласно изобретението, което е достатъчно киселинно, е сол с алкален метал, например натриева или калиева сол, сол с алкалоземен метал, например калциева или магнезиева сол, амониева сол или сол с органична база, която доставя физиологично приемлив катйон, например сол с метиламин, диетиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-/2-хидроксиетил/амин.

Съединенията с формула /I/ могат да бъдат внесени в организма под формата на про-лекарство, което в човешкото или животинска тяло се превръща в съединение с формула /I/. Примери на пролекарства включват хидролизуемите in vivo естери на съединение с формулата /I/.

Хидролизуем in vivo естер на съединение с формулата /I/, съдържащ карбокси или хидрокси група е, например, приемлив естер, който се хидролизира в човешкото или животинска тяло до получаване на съответната киселина или алкохол.Подходящи фармацевтично приемливи естери на карбокси група, включват С^алкоксиметил естери, например метоксиметил, С^алканоилоксиметил естери например пйвалоилоксиметил, фталидил естери, Сз. ₈циклоалкоксикарбонилоксиС^алкил естери, например, 1циклохексилкарбонилоксиетил; 1,3-диоксолен-2-онилметил естери, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С_ь евлкоксикарбонилоксиетил естери, напирмер 111 метоксикарбонилоксиетил и може да бъде образуван при всяка карбоксилна група в съединенията, съгласно изобретението. Хидролизуем in vivo естер на съединение с формулата /I/, съдържащ хидрокси група, включва неорганични естери, такива като фосфатни естери и α-ацилоксиалкил етери и подобни съединения, които в резултат на хидролизата на естера in vivo се получава изходната хидрокси група. Примери на а-ацилоксиалкил етери включват ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Подборът на образуващи хидрокси група в хидролизуемия in vivo естер включва алканоил, бензоил, фенилацетил и заместен бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил / до получаване на алкил карбонатни естери/, диалкилкарбамоил и М-/диалкиламиноетил/- N-алкилкарбамоил / до получаването на карбамати/, диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примери на заместители на бензоила включват морфолино и пиперазин-1-ил, свързани от пръстенния азотен атом през метиленова група към 3- или 4- място на бензоилния пръстен. Някои съединейия с формула /I/ могат да притежават хирални центрове и / или геометрични изомерни центрове / Е - и Zизомери/, и трябва да се разбира, че изобретението включва всички такива оптически, диастереоизомери и геометрични изомери, които притежават CDK инхибиторна активност.

Трябва също да се разбира, че някои съединения с формула /I/ могат да съществуват в солватирани, както и в несолватирани форми, такива като, например, хидратирани форми. Трябва да се подразбира също, че изобретението включва всички такива солватирани форми, които притежават CDK инхибиторна активност.

Съгласно, друг аспект, изобретението се отнася до съедиенние с формула /I/:

ксъдето:

R¹ означава хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, С^алкил, С^алкенил или С₂^алкинил;

р е 0-4; при което значенията на R¹ могат да бъдат еднакви или различни;

R² е сулфамоил или група В-Е;

q е 0-2; при което значенията на R² могат да бъдат еднакви или различни; и където p+q=1-5;

R³ означава водород, С^алкил, С^алкенил или С_2ЧЗалкинил или С₃. _оц:пк/.салкил; при ксстс споменатите , С^алкил, С₂^алкенил или С₂. ₆алкинил или С₃^циклсалкил могат да бъдат заместени с един или повече М; и

R⁴ означава , С^алкил, С₂₆алкенил или С₂_₆алкинил или С₃. ₈циклоалкил; където споменатите , С^алкил, С₂_₆алкенил или С₂. ₆алкинил или С^циклоалкил могат да бъдат по желание заместени с един или повече М; или

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен, по желание заместен при въглеродния атом с един или повече М; като ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от Q;

В е избран от , С^алкил, С^алкенил или С^алкинил или Сд. ₈циклоалкил, Сд^циклоалкилС^алкил, фенил, хетероциклична група, фенилС^алкил или /хетероциклична група/С^алкил; при което споменатите С^алкил, С₂^алкенил или С₂^алкинил или Сд. дциклоалкил, Сд^циклоалкилС^алкил, фенил, хетероциклична група, фенилС^алкил или /хетероциклична група/С^алкил са заместени при въглеродния атом с един или повече D; като ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от G;

Е означава -С/О/-, -N/R^a/C/O/-, -C/O/N/R7-, -S/O/r, -SO2N/R7- N/R^a/SO2-; където R^a е водород или C_{v 6}алкил, заместен по желание с един или повече D и г означава 1-2;

D е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С^алкил, С^алкенил > θ2-6 алкинил, С^алкокси, С^алканоил, С^алканоилокси, Ν-/ С^алкил /амино, Ν,Ν- /С^алкил /₂амино, С^алканоиламино, Ν-/ С,_ ₆алкил/карбамоил, Ν,Ν- /С^алкил/₂карбамоил, С^алкил S/O/_a, където а означава 0 до 2, С^алкоксикарбонил, N-/ C_{v 6}алкил/сулфамоил и Ν,Ν- /С^алкил/₂сулфамоил; където D може/ по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече V;

М е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С^алкил, С^алкенил , С₂^ алкинил, С^алкокси, C_v еалканоил, С₁^алканоилокси, N-/ С!^алкил /амино, Ν,Ν- /С^алкил /₂амино, С^алканоиламино, N-/ С^алкил/карбамоил, Ν,Ν- /С_{ь 6}алкил/₂карбамоил, С^алкил S/O/_a, където а означава 0 до 2, C_{v 6}алкоксикарбонил, N-/ С₁^алкил/сулфамоил, N,N- /C_v еалкил/₂сулфамоил, С^циклоалкил, фенил или хетероциклична група; където М може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече Р; и където ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Т;

Р и V са е независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, №метил-№етиламино, ацетиламино, Nметилкарбамоил, , N-етилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, Ν,Ν- диетилкарбамоил, N-метил- N-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, N-метилсулфамоил, Νетилсулфамоил, Ν,Ν-диметилсулфамоил, Ν,Ν-диетилсулфамоил или Н-метил-И-етилсулфамоил; и

G,Q и Т са независимо избрани от С^алкил, С^алканоил, C_{v 4}алкилсулфонил, С^алкоксикарбонил, карбамоил, N-/C_{v 4}алкил/карбамоил, Ν,Ν’/С^алкил/карбамоил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, и или техните фармацевтично приемливи соли или техните хидролизуеми in vivo естери.

Предпочитаните значения на R¹, R², R³, R⁴, р и q са следните. Такива значения могат да бъдат използвани, където е подходящо при всяка от дефинициите, претенциите или изпълненията, определени тук по-горе или по-долу в описанието.

За предпочитане R¹ означава хало или С¹‘²алкил. По-специално R¹ означава флуор, хлор или метил. Най-вече R¹ означава флуор или хлор.

За предпочитане р означава 0-2; при което значенията на R¹ могат да бъдат еднакви или различни.

По-специално р означава 0 или 1.

При един аспект на изобретението р за предпочитане означава 0.

При друг аспект на изобретението р за предпочитане означава 1.

При панататъшен аспект на изобретението р за предпочитане означава 2; като значенията на R¹ могат да бъдат еднакви или различни.

За предпочитане р означава 1; R¹ означава мета амино група в анилина с формула /I/.

За предпочитане R² означава сулфамоил или група В-Е; където

В е избрана от от , С^алкил, С₂^алкенил , С₃^циклоалкил, С₃. ^иклоалкилС^алкил, фенилС^алкил или /хетероциклична група/С^алкил; при което споменатите С^алкил, С₂^алкенил , С₃. ₈циклоалкил, С^циклоалкилС^алкил, фенилС^алкил или /хетероциклична група/С^алкил по желание са заместени при въглеродния атом с един или повече D; като ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от G;

Е означава -N/R^a/SO₂-; където R^a е водород;

D е независимо избран от хало, хидрокси, ^^алкокси, N-/ С,. ₆алкил /амино, Ν,Ν- /С₁_₆алкил Мамино; и

G означава С_м алкил.

По-специално R² означава сулфамоил или група В-Е-; където

В е избрана от от , С^алкил или /хетероциклична група/С₁^алкил; при което споменатите С^алкил, или/хетероциклична група/С,. ₆алкил по желание са заместени при въглеродния атом с един или повече D;

Е означава -N/R^a/SO₂-; където R^a е водород;

D е независимо избран от хидрокси или N-/ С^алкил /амино.

За предпочитане R² е избран от сулфамоил, М-/3-хидрокси-2,2диметилпропил/сулфамоил, М-/3-/М-изопропиламино/пропил/ сулфамоил или М-/тетрахидрофур-2-илметил/сулфамоил.

При друг аспект на изобретението за предпочитане R² означава сулфамоил или група В-Е-;

В е избрана от от , С₁^алкил, С₂^алкенил , С^алкинил или /хетероциклична група/С^алкил; при което В по желание може да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече D; като ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от G;

Е означава -S/O/_r- или -N/R^a/SO2-; където R^a е водород или Cv 6алкил и г е 2;

D е независимо избран от хало, циано, хидрокси, амино, С^алкил, С₁^алкокси, N-/ С!^алкил /амино, Ν,Ν- /С₁^алкил /^мино, С,. еалканоиламино и С^алкилв/О/.,, където а означава 0 до 2; като D може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с група, избрана от V;

V е избрана от хидрокси и диметиламино; и

G е избран от С₁₄ алкил.

При друг аспект на изобретението R² означава сулфамоил или група В-Е;

В е избран от метил, етил, пропил, бутил, 2,2-диметилпропил, пентил, алил, 2-пропинил, пиролидин-2-илметил, пирид-3-илметил,

1,4-диоксан-2-илметил, пирид-2-илметил, 2-морфолиноетил, 2-1,3,4триазол-2-илетил, 2-пиперидиноетил, 2-пирид-2-илетил, 2-пирид-4илетил, 2-пиролидин-1-илетил, 2-имидазол-4-илетил, З-имидазол-1илпропил, 3-морфолинопропил, 3-пиперидинопропил или тетрахидрофур-2-илметил; където В може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече D; като ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от G;

Е означава -S/O/_r- или -N/R^a/SO2-; където R^a е водород или Сг 6алкил и г е 2;

D е независимо избран от флуор, циано, хидрокси, амино, метил, метокси, етокси, изопропиламино, диметиламино, диетиламино, ацетамидо, етилтио и мезил; като D може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с група, избрана от V;

V е избрана от хидрокси и диметиламино; и

G е избран от етил.

В друг аспект на изобретението, за предпочитане R² означава сулфамоил, мезил, етилсулфонил, 2-етоксиетилсулфонил, пропилсулфонил, 3-изопропиламинопропилсулфонил, 4изопропиламинобутилсулфонил,М-/тетрахидрофур-2-илметил/ сулфамоил, N'/пирид-З-илметил/ сулфамоил, М-/пирид-2-илметил/ сулфамоил, сулфамоил,

N-/1,4-диоксан-2-илметил/ сулфамоил, Ν'/метил/

М-/2-метоксиетил/ сулфамоил, М-/2-етилтиоетил/ сулфамоил,

Ν-/2-ΜορφθΛΗΗθθτπΛ/ сулфамоил,

Ν-/2пиперидиноетил/ сулфамоил, М-/2-пирид-2-илетил/ сулфамоил, Ν/2-пиролидин-1-илетил/ сулфамоил, М-/2-имидазол-4-илетил/ сулфамоил, М-/2-изопропиламиноетил/ сулфамоил, Ν-/2 мезилетил/ сулфамоил,Ν-[ 2-/2-хидроксиетокси/етил ]сулфамоил,

Ν-[ 2-/1-етилпиролидин-1-ил/етил ]сулфамоил, М-/2-пирид-2-илетил/ сулфамоил, М-/2-диетиламиноетил/ сулфамоил, М-/2-пирид-4илетил/ сулфамоил, М-/2-ацетамидоетил/ сулфамоил, Ν-/2диметиламиноетил/ сулфамоил, Ν-2-[ /5-метил-1,3,4-триазол-2ил/етил ]сулфамоил, М-/2-хидроксиетил/ сулфамоил, Ν-/2цианоетил/ сулфамоил, N’/2-диетиламиноетил/ - И-/метил/ сулфамоил, И-/2-метоксиетил/ - Ν'/метил/ сулфамоил, N-/2,2,2трифлуороетил/ сулфамоил, М-/3-хидрокси-2,2-диметилпропил/ сулфамоил, И-/3-изопропиламинопропил/ сулфамоил, Ν-/3метоксипропил/ сулфамоил, М-/3-имидазол-1-илпропил/ сулфамоил, М-/2-хидрокси-3-аминопропил/ сулфамоил, Ν-/3хидроксипропил/ сулфамоил, М-/3-етоксипропил/ сулфамоил, Ν-[ 3/2-диметиламиноетил/пропил ] сулфамоил, Ν-/3морфолинопропил/ сулфамоил,, М-/2-хидроксипропил/ сулфамоил, , М-/2-хидрокси-3-пиперидинопропил/ сулфамоил, , Ν-/3пиперидинопропил/-М-/метил/сулфамоил, N-72-хидроксибутил/ сулфамоил, N'/пентил/ сулфамоил, , М-/5-хидроксипентил/ сулфамоил,, И-/алил/ сулфамоил или, М-/2-пропинил/ сулфамоил. За предпочитане Е означава NHSO₂-.

В друг аспект на изобретението Е за предпочитане означава NHSO₂-, N/CHg/ SO₂- или -SO₂-.

За предпочитане q означава 0 или 1.

В друг аспект на изобретението за предпочитане q означава 0. В друг аспект на изобретението за предпочитане q означава 1.

В друг аспект на изобретението за предпочитане q означава 2; при което значенията на R² могат да бъдат еднакви или различни. За предпочитане p+q= 1 или 2.

По-специално p+q= 1.

За предпочитане, когато q е1 , R² е мета или пара към амино групата в анилина с формула /I/.

По-специално, когато q е1 , R² е пара към амино групата в анилина с формула /I/.

За предпочитане R³ означава водород, С^алкил, С^алкенил или С₂^алкинил ; където споменатите , С^алкил, С₂^алкенил или С₂. ₆алкинил могат да бъдат по желание заместени с един или повече М; и

R⁴ означава , С^алкил, С^алкенил или С₂^алкинил; където споменатите , С,^алкил, С^алкенил или С^алкинил могат да бъдат по желание заместени с един или повече М; или

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образува хетероцикличен пръстен, по желание заместен при въглеродния атом с един или повече М; при което ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Q.

По-специално R³ означава водород или С,^алкил; където споменатият С₁^алкил може да бъде по желание заместен с един или повече М; и

R⁴ означава С,^алкил или С^алкенил ; където споменатите С,_ ₆алкил или С₂^алкенил могат да бъдат по желание заместени с един или повече М;

R³ и R⁴ заедно c азотния атом, към който са прикрепени, образува хетероцикличен пръстен; където

М е независимо избран от хало, циано, С^алкокси, C_{v 6}алкоксикарбонил или хетероциклична група.

По-специално R³ е водород или С^1_4алкил; и

R⁴ означава С_1Чалкил или С^алкенил ; където споменатите C_{v 4}алкил или С^алкенил могат да бъдат по желание заместени с един или повече М;

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват морфолино; където

М е независимо избран от флуоро, циано, метокси, етокси, етоксикарбонил или морфолино.

По-специално R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват морфолино, изо-бутиламино, етиламино, 2флуороетиламино, 3-етоксипропиламино, бутиламино, /Nметил/алиламино, /N-метил/етоксикарбонилметиламино, /Nметил/2-цианоетиламино, Ν,Ν-диетиламино, /Ν-μθτηλ/-2метоксиетиламино, 2,2,2-трифлуороетиламино, Ν,Ν-λη-/2цианоетил/амино или 3-морфолинопропиламино.

В друг аспект на изобретението, за предпочитане R³ означава водород или С^алкил ; където R³ могат да бъдат по желание заместени с един или повече М; и

R⁴ означава С,^алкил , С₂^алкенил, С^алкинил или С^циклоалкил ; R⁴MoraT да бъдат по желание заместени с един или повече М; или R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образува хетероцикличен пръстен, по желание заместен при въглеродния атом с един или повече М; при което ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Q.

М е независимо избран от хало, циано, хидрокси, С^алкил, C_{v 6}алкокси, Ν,Ν- /С^алкил^амино, С^алкоксикарбонил, С₃. ₈циклоалкил или хетероциклична група; където М може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с група, избрана от Р;

Р и X са независимо избрани от хидрокси и метокси; и

Q е избран от С^алкил, С^алкилсулфонил или С,. ₄алкоксикарбонил; където G може да бъде по желание заместен при въглеродния атом с един или повече X.

В друг аспект на изобретението, за предпочитане R³ означава водород , метил или етил ; където R³ могат да бъдат по желание заместени с един или повече М; и

R⁴ означава метил, етил, бутил, изобутил, пропил, алил, 2пропинил, циклопропил или циклохексил; при което Н⁴могат да бъдат по желание заместени с един или повече М; или

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образува морфолино, пиперидино, пиролидин-1-ил или пиперазин1-ил, по желание заместен при въглеродния атом с един или повече М; при което споменатият пиперазини-1-ил може по желание да бъде заместен при азота с група, избрана от Q.

М е независимо избран от флуоро, циано, хидрокси, метил, метокис, етокси, диметиламино, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклопропил, тетрахидрофурил, пиридил, имидазолил, диоксоланил или морфолино група; където М може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече Р;

Р и X са независимо избрани от хидрокси и мегтокси; и

Q е избран от метил, етил, изопропил, етилсулфонил или етоксикарбонил; където G може да бъде по желание заместен при въглеродния атом с един или повече X.

По-специално R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват изо-бутиламино, етиламино, 2флуороетиламино, 3-етоксипропиламино, бутиламино, 2,2,2трифлуороетиламино.З-морфолинопропиламино, циклопропиламино.циклохексиламино, тетрахидрофур-2-илметил, бутоксикарбонилметиламино, 2-/метоксикарбонил/етиламино, 2хидроксиетиламино, метиламино, 2-пропиниламино, 2метоксиетиламино, 2-имидазол-4-илетиламино, 2-/2хидроксиетокси/етиламино; 2,3-дихидроксипропиламино, 2,2диметилдиоксолан-4-илметиламино, пропиламино, Ν-μθτηλ-Νалиламино, N-метил-М-етоксикарбонилметиламино, Ν-μθτηλ-Ν-/2цианоетил/амино, диетиламино, М-метил-М-/2-метоксиетил/амино, бис-/2-цианоетил/амино , N-етил-М-циклохексиламино, Ν-μθτηλ-Ν/2,2,2-трифлуороетил/амино, 1Ч-метил-М-/2-пропинил/амино, морфолино, 2,6-диметилморфолино, 3,5-диметилпиперидино, пиперидино, 4-/2-метоксиетил/пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, 4-етилсулфонилпиперазин-1-ил, 4-етоксикарбонилпиперазин-1 -ил, 4-/2-хидроксиетил/пиперазин-1 ил и З-хидроксипиролидин-1-ил.

Затова при един аспект на изобретението, се осигурява съединение с формула /I/, както е посочена по-горе, където: р означава 0;

R² означава сулфамоил или група В-Е; където

В е избрана от С^алкил или /хетероциклична група/ С^алкил; където споменатата С^алкил или /хетероциклична група/ C_{v 6}алкил е заместена по желание при въглеродния атом с един или повече D;

Е означава -N/R7SO₂-; където R^a е водород;

D е независимо избран от хидрокси или N-/ С^алкил /амино;

q означава 1;

R³ означава водород или (^.еалкил; където споменатият С^алкил може по желание да бъде заместен с един или повече М; и

R⁴ означава С^алкил или С₂^алкенил където споменатият C_v еалкил или С^алкенил може по желание да бъде заместен с един или повече М; или

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образува хетероцикличен пръстен; където

М е независимо избран от хало, циано, С^алкокси, С,. еалкоксикарбонил, или хетероциклична група;

или техни фармацевтично приемливи соли или хидролизуеми in vivo естер.

Затова при един аспект на изобретението, се осигурява съединение с формула /I/, както е посочена по-горе, където:

р означава 0;

R² означава сулфамоил , М-/3-хидрокси-2,2диметилпропил/сулфамоил, N/3-/Nизопропиламино/пропил/сулфамоил или 1М-/тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил;

q означава 1;

R³ и R⁴ заедно c азотния атом, към който са прикрепени, образуват морфолино, изо-бутиламино, етиламино, 2флуороетиламино, 3-етоксипропиламино, бутиламино, /Nметил/алиламино, /N-метил/етоксикарбонилметиламино, /Nметил/2-цианоетиламино, Ν,Ν-диетиламино, /М-метил/-2метоксиетиламино, 2,2,2-трифлуороетиламино, Ν,Ν-αη-/2цианоетил/амино или 3-морфолинопропиламино;

или техни фармацевтично приемливи соли или хидролизуеми in vivo естер.

Затова при един аспект на изобретението, се осигурява съединение с формула /I/, както е посочена по-горе, където:

р означава 0;

В друг аспект на изобретението, за предпочитане R² означава сулфамоил или група В-Е;

В е избрана от С^алкил, С₂^алкенил, С₂^алкинил или /хетероциклична група/ С^алкил; където В може да бъде заместена по желание при въглеродния атом с един или повече D; и където ако споменатата хетероциклична група съдържа -NHчаст, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от G;

Е означава -S/O/_r- или -N/R^a/SO2-; където R^a е водород или Ct_ ₆алкил и г означава 2;

D е независимо избран от хало, циано, хидрокси, амино, С₁^алкил , ^^алкокси, N-/ С^алкил /амино, Ν,Ν-/ С^^алкил /гамино, С_ь еалканоиламино и , С₁^алкилв/О/_а, където а означава 0 до 2; където D може по желание да бъде заместена при въглеродния атом с група, избрана от V;

V е избран от хидрокси и диметиламино;

G е избран от С^алкил ;

q означава 1;

R³ означава водород или С^алкил; където споменатият R³ може по желание да бъде заместен с един или повече М; и

R⁴ означава С^алкил, С₂^алкенил, С^алкинил или С₃^циклоалкил ; където споменатият В⁴може по желание да бъде заместен с един или повече М; или

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образува хетероцикличен пръстен, заместен по желание при въглеродния атом с един или повече М; където ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избрана от Q;

М е независимо избран от хало, циано, хидрокси, С^-еалкил, C_v еалкокси, Ν,Ν-/ С^алкил/замино, С₁^алкоксикарбонил, С₃. ₈циклоалкил или хетероциклична група; където М по желание може да бъде заместен при въглерода с група, избрана от Р;

Р и X са независимо избрани от хидрокси и метокси;

Q е избрана от , С^алкил, , С_малкилсулфонил или , С,. ₄алкоксикарбонил; където Q може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече X;

или техни фармацевтично приемливи соли или хидролизуеми in vivo естер.

Затова при един аспект на изобретението, се осигурява съединение с формула /I/, както е посочена по-горе, където:

р означава 0;

R² означава сулфамоил или група В-Е;

В е избрана от метил, етил, пропил, бутил, 2,2-диметилпропил, пентил, алил, 2-пропинил, пиролидин-2-илметил, пирид-3-илметил,

1,4-диоксан-2-илметил, пирид-2-илметил, 2-морфолиноетил, 2-1,3,4триазол-2-илетил, 2-пиперидиноетил, 2-пирид-2-илетил, 2-пирид-4илетил, 2-пиролидин-1-илетил, 2-имидазол-4-илетил, З-имидазол-1илпропил, 3-морфолинопропил, 3-пиперидинопропил или тетрахидрофур-2-илметил; където В може да бъде заместена по желание при въглеродния атом с един или повече D; и където ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от G;

Е означава -S/O/_r- или -N/R7SO₂-; където R^a е водород или C_{v 6}алкил и г означава 2;

D е независимо избран от флуоро, циано, хидрокси, амино, метил, метокси, етокси, изопропиламино, диметиламино, диетиламино, ацетамидо, етилтио и мезил; където D може по желание да бъде заместена при въглеродния атом с група, избрана от V;

V е избран от хидрокси и диметиламино;

G е избран от етил ;

q означава 1;

R³ памячава водород, метил или етил; където споменатият R³ може по желание да бъде заместен с един или повече М; и

R⁴ означава метил, етил, бутил, изобутил, пропил, алил, 2пропинил, циклопропил или циклохексил; където споменатият R⁴ може по желание да бъде заместен с един или повече М; или

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват морфолино, пиперидино, пиролидин-1-ил или пиперазин-1-ил, заместен по желание при въглеродния атом с един или повече М; където споменатият пиперазин-1-ил при азотния атом може по желание да бъде заместен с група, избрана от Q;

М е независимо избран от флуоро, циано, хидрокси, метил, метокси, етокси, диметиламино, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклопропил, тетрахидрофурил, пиридил, имидазолил, диоксоланил или морфолино; където М по желание може да бъде заместен при въглерода с група, избрана от Р;

Р и X са независимо избрани от хидрокси и метокси; и

Q е избрана от ,метил, етил, изопропил, етилсулфонил или етоксикарбонил; където Q може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече X;

или техни фармацевтично приемливи соли или хидролизуеми in vivo естер.

Затова при друг допъълнителен аспект на изобретението, се осигурява съедиенние с формула /1//както е описана погоре/; където:

р означава 0;

R² означава сулфамоил, мезил, етилсулфонил, 2етоксиетилсулфонил, пропилсулфонил, 3изопропиламинопропилсулфонил, 4изопропиламинобутилсулфонил,М-/тетрахидрофур-2-илметил/ сулфамоил, 1Ч-/пирид-3-илметил/ сулфамоил, М-/пирид-2-илметил/ сулфамоил, М-/1,4-диоксан-2-илметил/ сулфамоил, 1Ч-/метил/ сулфамоил, 1Ч-/2-метоксиетил/ сулфамоил, N-72-етилтиоетил/ сулфамоил, !Ч-/2-морфолиноетил/ сулфамоил,

N-/2пиперидиноетил/ сулфамоил, М-/2-пирид-2-илетил/ сулфамоил, N28 /2-пиролидин-1-илетил/ сулфамоил, М-/2-имидазол-4-илетил/ сулфамоил, М-/2-изопропиламиноетил/ сулфамоил, N-/2мезилетил/ сулфамоил,N-[ 2-/2-хидроксиетокси/етил ]сулфамоил,

N-[ 2-/1-етилпиролидин-1-ил/етил ]сулфамоил, №/2-пирид-2-илетил/ сулфамоил, М-/2-диетиламиноетил/ сулфамоил, №/2-пирид-4илетил/ сулфамоил, М-/2-ацетамидоетил/ сулфамоил, N-/2диметиламиноетил/ сулфамоил, N-2-[ /5-метил-1,3,4-триазол-2ил/етил ]сулфамоил, №/2-хидроксиетил/ сулфамоил, N-/2цианоетил/ сулфамоил, М-/2-диетиламиноетил/ - Ν-/μθτηλ/ сулфамоил, N’/2-метоксиетил/ - Ν'/метил/ сулфамоил, N-/2,2,2трифлуороетил/ сулфамоил, №/3-хидрокси-2,2-диметилпропил/ сулфамоил, №/3-изопропиламинопропил/ сулфамоил, Ν-/3метоксипропил/ сулфамоил, №/3-имидазол-1-илпропил/ сулфамоил, №/2-хидрокси-3-аминопропил/ сулфамоил, Ν-/3хидроксипропил/ сулфамоил, №/3-етоксипропил/ сулфамоил, Ν-[ 3/2-диметиламиноетил/пропил ]сулфамоил, Ν-/3морфолинопропил/ сулфамоил,, №/2-хидроксипропил/ сулфамоил, , №/2-хидрокси-3-пиперидинопропил/ сулфамоил, , Ν-/3пиперидинопропил/-№/метил/сулфамоил, №/2-хидроксибутил/ сулфамоил, №/пентил/ сулфамоил, , №/5-хидроксипентил/ сулфамоил,, №/алил/ сулфамоил или , N-72-пропинил/ сулфамоил;

q означава 1 и R² е пара към амино групата на анилина с формула /I/; и

R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват изо-бутиламино, етиламино, 2-флуороетиламино, 3етоксипропиламино, бутиламино, 2,2,2-трифлуороетиламино,3морфолинопропиламино.циклопропиламино, циклопропилметиламино, циклохексиламино, тетрахидрофур-2илметил, 2-диметиламиноетиламино,цианометиламино,пирид-329 илметиламино, бутоксикарбонилметиламино, 2/метоксикарбонил/етиламино, 2-хидроксиетиламино, метиламино, 2-пропиниламино, 2-метоксиетиламино, 2-имидазол-4илетиламино, 2-/2-хидроксиетокси/етиламино; 2,3дихидроксипропиламино, 2,2-диметилдиоксолан-4-илметиламино, пропиламино, N-метил-М-алиламино, Ν-μθτμλ-Νетоксикарбонилметиламино, М-метил-М-/2-цианоетил/амино, диетиламино, М-метил-М-/2-метоксиетил/амино, бис-/2цианоетил/амино , N-етил-М-циклохексиламино, Ν-μθτηλ-Ν-/2,2,2трифлуороетил/амино, М-метил-М-/2-пропинил/амино, морфолино,

2,6-диметилморфолино, 3,5-диметилпиперидино, пиперидино, 4-/2метоксиетил/пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4изопропилпиперазин-1-ил, 4-етилсулфонилпиперазин-1-ил, 4етоксикарбонилпиперазин-1 -ил, 4-/2-хидроксиетил/пиперазин-1 -ил и З-хидроксипиролидин-1-ил;

или фармацевтично приемливите му соли или хидролизуеми in vivo естери.

В друг аспект на изобретението, предпочитани съединения, съгласно изобретението са всяко едно от Примери 1-17 или фармацевтично приемливите му соли или хидролизуеми in vivo естери.

В друг аспект на изобретението, предпочитани съединения, съгласно изобретението са всяко едно от Примерите или фармацевтично приемливите му соли или хидролизуеми in vivo естери.

В понататъшен аспект на изобретението, предпочитани съединения, съгласно изобретението са Примерите 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 или 126 или фармацевтично приемливите им соли или хидролизуеми in vivo естери.

Предпочитани аспекти на изобретението са онези, които са свързани със съединението с формула /I/ или или фармацевтично приемливите му соли.

Друг аспект на изобретението осигурява метод за получаване на съединение с формула /I/ или фармацевтично приемливите му соли или хидролизуеми in vivo естери, който метод / където R¹, R², R³, R⁴, р и q , ако не е посочено друго, имат посочените към формула /I/, значения /, включва:

а/ реакция на пиридин сформула /II/:

където L означава отцепваща се група; с анилин с формула /III/:

/III/ б/реакция на пиримидин с формула /IV/:

/IV/

където L означава отцепваща се група; с амин с формула /V/:

RWNH

N!

или в/ взаимодействие на съединение с формула /VI/:

/VI/ със съединение с формула /VII/:

/VII/ където Т означава 0 или S; R^a могат да бъдат еднакви или различни и са избрани от С^алкил;

г/за съединения с формула /I/, където R² означава сулфамоил или група В-Е- и Е означава -NHSO₂-; взаимодействие на пиримидин с формула /VIII/:

/VIII/

където X е отцепваща се група; с амин с формула /IX/:

B-NH₂ /IX/ д/ посредством превръщане на съединение с формула /X/:

Н

където R^b означава водород или трет.-бутил; в съединение с формула /I/;

и след това ако е необходимо:

i/превръщане на съединение с формула /I/ в друго съединение с формула /I/;

ii/ отстраняване на всякакви защитни групи;

ш/ получаване на фармацевтично приемлива сол или на хидролизуем in vivo естер.

L е отцепваща се група, подходящи значения за L са например, халогено / заместена по желание/ арилокси или сулфонилокси група, например хлор, бром, фенокси, метансулфонилокси или толуен-4-сулфонилокси група.

X е отцепваща се група, подходящи значения за X са например, халогенна група, например, флуор, хлор или бром. За предпочитане X означава флуор.

За предпочитане Т означава S.

Специфични реакционни условия за споменатите по-горе реакции са следните.

а/ и б/ Пиримидини с формула /II/ и анилини с формула /III/ и пиримидини с формула /IV/ и амини с формула /V/ могат да взаимодействат заедно:

i/ в присъствието на подходящ разтворител, например кетон, такъв като ацетон или алкохол, такъв като етанол или бутанол или ароматен въглеводород, такъв като толуен или N-метил пиролидин, по желание в присъствие на подходяща киселина, такава като оцетна киселина или мравчена / или подходяща Люисова киселина/ и при температура в границите от 0°С до температурата на кипене, за предпочитане при температурата на кипене; или ii/ при стандартните условия на Buchwald / виж например, J.Am. Chem. Soc., 118,7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62,1568 6066/например в присъствието на паладиев ацетат, в подходящ разтворител, например ароматен разтворител, такъв като толуен, бензен или ксилен, с подходяща база, например неорганична база, такава като цезиев карбонат или органична база, такава като калиев-трет.-бутоксид, в присъствието на подходящ лиганд, такъв като 2,2бис/дифенилфосфино/-1,1-бинафтил и при температура в границите от 25 до 80°С.

Пиримидини с формулите /II/ и /IV/ и анилини с формула /III/ и амини с формула /V/ са търговски достъпни съединения, или са известни в литературата, или могат да се получат по стандартни методи, известни в тази област на техниката.

В/ Съединения с формула /Vl/и съединения с формула /VII/ взаимодействат заедно в подходящ разтворител, такъв като Nметилпиролидинон или бутанол при температура в границите от100-200°С, за предпочитане в границите от 150-170°С. Реакцията за предпочитане се осъществява в присъствието на подходяща база, такава като, например, натриев метоксид или калиев карбонат.

Съедиения с формула /VI/ и /Vll/са търговски достъпни съединения или са известни в литературата , или могат да бъдат получени по стандартните методи, известни в тази област на техниката.

г/ Съединения с формула /VIII/ и съединения с формула /IX/ могат да взаимодействат заедно в присъствието на база, например неорганична база, такава като цезиев карбонат в присъствието на инертен разтворител, такъв като толуен или тетрахидрофуран, или в присъствието на органична база, такава като излишък на /IX/ и при температура в границата от 25 до 80°С.

Съединения с формула /VIII/, където X означава флуор, могат да бъдат получени съгласно следната схема:

/II/+

/Villa/ F условия като

-------—----► за метод а/ /VIII/

Съединения с формула /Villa/ и /IX/ са търговски достъпни съединения или са известни в литературата , или могат да бъдат получени по стандартните методи, известни в тази област на техниката.

д/ Съединения с формула /X/ мога да бъдат превърнати в съединения с формула /I/ при стандартни условия, например в присъствието на трифлуорооцетен анхидрид / където R^b означава водород/ или тионил хлорид при температура в границите от 25 до 100°С.

Съединения с формула /X/ могат да бъдат получени съгласно схема 1 или схема 2:

Δ /X/

Схема 1 /Ха/ i/ HoNR^b,/ CgHs/gN ТХф , Н/АгОН,база

/Xd/ /Хс/

HCI, 2-бутанол

D /X/ il H₂ NR’R'./CjH^N, ТХФ <-R^

Схема 2 където Ar е заместен по желание арил, например фенил.

Съединения с формули /Ха/ и /Хс/ са търговски достъпни или са иавестни в литературата , или могат да бъдат получени по стандартните методи, известни в тази област на техниката.

Трябва да се разбира, че някои от различните пръстенни заместители в съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат въведени посредством обичайните заместителни реакции или да бъдат създадени посредством обичайните модификации на функционална група било преди или непосредствено след методите, споменати по-горе, и по такъв начин са включени в метода, аспект на изобретението. Такива реакции или модификации включват , например, въвеждане на заместител посредством ароматна заместителна реакция, редукция на заместители, алкилиране на заместители и окисление на заместители. Реагентите и реакционните условия за такива методики са добре известни в областта на химията. Специални примери за ароматни заместителни реакции включват въвеждане на нитро група при използване на концентрирана азотна киселина, въвеждането на ацилна група при използване на, например ацил халид и Люисова киселина / такава като алуминиев трихлорид/ в условията на фридел -Крафтс; въвеждане на алкилна група при използване на алкил халид и Люисова киселина / такава като алуминиев трихлорид/ в условията на Фридел -Крафтс; и въвеждане на халогенна група. Специални примери на модификации включват редукция на нитро група до амино група посредством, например, каталитично хидрогениране с никелов катализатор или третиране с желязо в присъствието на солна киселина при нагряване; окисляване на алкилтио група до алкилсулфинилна или алкилсулфонилна група.

Трябва също да се подразбира, че при някои от споменатите тук реакции може да & необходимо / желателно да се защитят всякакви чувствителни групи в съединенията. Случаите, където защитата е необходима или желателна и подходящите методи за защита са известни на специалистите в тази област на техниката. Обичайните защитни групи могат да бъдат използвани в съответствие със стандартната практика / за илюстрация виж Т. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991/. Така, ако реагентите включват групи, такива като амино, карбокси или хидрокси, може да бъде желателно да се защити групата при някои от споменатите тук реакции.

Подходяща защитна група за амино или алкиламино група е, например, ацилна група, например алканоилна група, такава като ацетил, алкоксикарбонилна група, такава като метоксикарбонил, етоксикарбонил или трет.-бутоксикарбонилна група, арилметоксикарбонилна група, например бензилоксикарбонил, или ароилна група, например бензоил. Условията за отцепване на споменатите по-горе защитни групи по необходимост варират с избора на защитна група. Така, например, ацилна група, такава като алканоил или алкоксикарбонилна група или ароилна група може да бъде отстранена ,например, посредством хидролиза с подходяща база, такава като хидроксид на алкален метал, например литиев или натриев хидроксид. Съответно ацилна група, такава като трет.-бутоксикарбонилна група, може да бъде отстранена, например, посредством третиране с подходяща киселина, като солна, сярна или фосфорна киселина или трифлуорооцетна киселина и арилметоксикарбонилна група, такава като бензилоксикарбонилна група може да бъде отстранена, например, посредством хидрогениране върху катализатор, такъв като паладий/на въглен, или посредством третиране с Люисова киселина, например борен трис/трифлуороацетат/. Подходяща алтернативна защитна група за първична амино група е, например, фталоилна група, която може да бъде отстранена посредством третиране с алкиламин, например диметиламинопропиламин, или с хидразин.

Подходяща защитна група за хидрокси група е, например, ацилна група, например алканоилна група, такава като ацетил, ароилна група, например бензоил, или арилметилна група, например бензил.Условията за отцепване на споменатите по-горе защитни групи варират в зависимост от избора на защитна група. Така например, ацилна група, такава като алканоилна или ароилна група може да бъде отстранена, например, посредством хидролиза с подходяща база, такава като хидроксид на алкален метал, например литиев или натриев хидроксид. Алтернативно арилметилна група, такава като бензилна група може да бъде отстранена, например, посредством хидрогениране върху катализатор, такъв като паладий/въглен.

Подходяща защитна група за карбокси група е, например, естерифицираща група, например метилна или етилна група, която може да бъде отстранена, например посредством хидролиза с база, такава като натриев хидроксид, или например трет.-бутилна група, която може да бъде отстранена, например, посредством третиране с киселина, например органична киселина, такава като трифлуорооцетна киселина, или знапример бензилна група, която може да бъде отстранена, например, посредством хидрогениране върху катализатор, такъв като паладий/въглен.

Защитните групи могат да бъдат отстранени на всеки подходящ етап в синтеза при използване на обичайните методики, известни в тази област на техниката.

Както бе вече споменато по-горе тук, съединенията, съгласно изобретението, притежават анти-клетъчно-пролиферативна активност, такава като анти-туморна активност, която се предполага, че възниква от CDK инхибиторната активност на съединенията. Тези свойства могат да бъдат оценени, например, при използване на описаната по-долу методика:

Анализ

Използвани са следните съкращения:

HEPES е 1М-[2-Хидроксиетил ]пиперазин -N’-12-етансулфонова киселина ]

DTT е Дитиотреитол

PMSF е фенилметилсулфонил флуорид

Съединенията са тествани in vitro киназа анализ в 96 ямков формат при използване на Scintillation Proximity Assay /SPAполучен от Amerscham/ за измерване включването на [ γ-33-Р] Аденозин Трифосфат в тествания субстратЛдЗТ-Ретинобластома протеин; GST-Rb/. Ввъв всяка ямка се поставя съединението, което се изсладва / разредено в ДМСО и вода до правелните концентрации/ и в контролните ямки се поставя или росковитин като инхибиторна контрола или ДМСО като позитивна контрола.

Приблизително 0.2μΙ CDK2/ Циклин Е частично-пречистен ензим / количеството зависи от ензимната активност /, разреден в 25μΙ инкубационен буфер се прибавя към всяка ямка след 20μΙ GSTRb/АТР/АТРЗЗ смес / съдържаща 0.5 μς GST-Rb и 0.2μΜ ATP и 0.14μ0ΐ [ γ-33-Р]-Аденозин Трифосфат в инкубационен буфер/, и получената в резултат смес се разклаща внимателно, след което се инкубира при стайна температура в продължение на 60 минути. След това към всяка ямка се прибавят 150μΙ_ стоп разтвор, съдържащ / 0.8мг/ямка Протеин A-PVT SPA Amerscham/. 20 рМ/ ямка Анти-Глутатион Трансфераза, Заешки IgG / получен от Молекулярни Проби/, 61 mM EDTA и 50тМ HEPES pH 7.5, съдържащ 0.05% натриев азид.

След това блюдата се запечатват с Topseal-S запечатващи блюда, оставят се в продължение на два часа и след това се центрофугират при 2500 об.мин., 1124 хд., в продължение на 5 минути. Блюдата се отчитат върху Topcount в продължение на 30 секунди за ямка.

Инкубационният буфер, който се използва за разреждане на ензима и субстратни смеси, съдържа 50mM HEPES pH 7.5, ЮтМ MnCI₂, 1тМ DTT, 100 μΜ натриев ванадат , 100 μΜ NaF, 10mM натриев глицерофосфат, BSA /1мг/мл, крайна/.

Тестови субстрати

При този анализ се използва само част от ретинобластомния протеин / Science 1987 Маг13;235 /4794/:1394-1399; Lee W. Н., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y./, слят към GST tag. PCR на ретинобластомния ген, кодиращ амино киселини 379-928 /получен от ретинобластомния плазмид ATCC,LRbRNL/ce получава и последователността клонира в pGEX 2Т слят вектор /Smith D.B. Johnson, K.S.Gene 67,31/1988/; който съдържа tac промотор за индуцируема експресия, вътрешен lac I⁹ ген за използване във всеки E.Coli приемник, и кодираща област за тромбиново разцепване-получен от Pharmacia Biotech/, който се използва за допълване амино киселини 792-928. Тази последователност се клонира отново в pGEX 2Т.

Ретинобластомната 792-928 последователност , получена така, се експресира в E.Coli/BL21/DE3/pLysS клетки/при използване на стандартните методики за индуцируема експресия, и се пречиства както следва.

E.coli паста се суспендира отново в 10 мл/г NETN буфер/50тМ Tris pH 7.5, 120тМ NaCI, 1тМ EDTA, Q.5% v/v NP-40, 1 тМ PMSF, 1ug/ml леупептин, 1 ug/ml апротинин и 1ug/ml пепстатин/ и се подлага на обработка със звук в продължение на 2 х 45 секунди за 100 мл хомогенат. След центрофугиране, супернатантата се зарежда в 10 мл глутатион Sepharose колона/Pharmacia Biotech, Herts, UK/и се промива с NETN буфер. След промиване с киназен буфер /50тМ HEPES pH 7.5, ЮтМ MgCI₂, 1тМ DTT, 1 тМ PMSF, 1ug/ml леупептин, 1 ug/ml апротинин и 1ug/ml пепстатин/ протеинът се елуира с 50тМ редуциран глутатион в киназен буфер. Крайният продукт се анализира посредством GST-Rb/792-927/ Sodium Dodeca Sulfate /SDS/ PAGE /полиакриламиден гел/ при използване на 8-16% Tris- Glycine гелове /Novex, San Diego, USA/.

CDK2 и Циклин Е

Отворените четящи рамки на CDK2 и Циклин Е, изолирани посредством реверсивна транскриптаза -PCR при използване на HelLa клетка и активирана Т клетъчна mRNA като шаблон се клонират в експресионния вектор pVL1393 /получен от Invitrogen 1995 каталожен номер: V1392-20/. CDK2 и Циклин Е след това се експресират заедно / при използване на стандартна вирусна Baculogold ко-инфекционна методика/ в инсектната SF21 клетъчна система/Spodoptera Frugiperda клетки, произхождащи от тъкан на яйчник на Fall Army Worm- търговски достъпни/.

Примерно получаване на Циклин E/CDK2

Следният пример осигурява подробности за получаването на Циклин E/CDK2 в SF21 клетки /в ТС100+10% FBSRCS/+0.2% Pluronic/, имащи двойна инфекция MOI 3 за всеки вирус на Циклин E/CDK2.

SF21 клетките нарастнали в култура във въртяща се бутилка до 2.33 х 10⁶клетки/мл се използват за инокулиране на 10 х 500 мл въртящи се бутилки при 0.2 х 1QE6 клетки/мл. Въртящите се бутилки се инкубират върху въртящ се пръстен при 28°С.

След 3 дни / 72 часа/ клетките се преброяват и средното от 2 бутилки, което е намерено е 1.86 х 10Е6 клетки/мл / 99% стъкленица/. След това културите се инфектират с двойни вируси при MOI3 за всеки вирус.

Вирусите се смесват заедно преди добавяне към културите, и културите се връщат кам въртящия пръстен при 28°С.

След два дни / 48 часа/ след инфекцията се събира 5 литрова култура. Общият брой на клетките е 1.58 х 10Е6 клетки/мл / 99% стъкленица/. Клетките се центрофугират при 2500 об.мин. в продължение на 30 минути, 4°С в Heraeus Omnifuge 2.0 RS 250 мл серии. Супернатантата се изхвърля.

Частично съ-пречистване на Циклин E/CDK2

Sf21 клетки се суспендират отново в лизисен буфер /50тМ Tris pH 8.2, 10 тМ MgCI₂, 1тМ DTT, ЮтМ , 0.1 тМ , 0.1 тМ NaF, 1тМ PMSF 1ug/ml леупептин, 1 ug/ml апротинин / и се хомогенизират в продължение на 2 минути в 10 Dounce хомогенизатор. След центрофугиране, супернатантата се зарежда върху Poros HQ/M 1.4/100 анион обменна колона /РЕ Biosystems, Hertford, UK/ Cdk2 и Циклин Е се елуират съвместно при началото на 0-1М NaCI градиент / в лизисен буфер без протеазни инхибитори/ върху 20 обема на колоната. Съвместното елуиране се контролира с помощта на вестерн-блот анализ при използване на анти- Cdk2 и анти-Циклин Е антитела /Santa Cruz Biotechnology, California, US/. По аналогия, може да се разработи анализ за оценка инхибиране на CDK4 и CDK6. CDK2 /EMBL Accession No. Х62071/може да се използва заедно с Циклин А или Циклин Е /EMBL Accession No. М73812/ и допълнителни подробности за такива анлизи се съдържат в РСТ WO99/21845.B съответните Biotechemical & Biological Evaluation sections ,които са включени тук за сведение. Макар,че фармакологичните свойства на съединенията с формула /I/ варират с промените в структурата, общо активността, която притежават съединенията с формула /I/, може да бъде демонстрирана при IC^ концентрации или дози в обхвата на 250μΜ до1пМ.

Когато се изследват при описаните по-горе in vitro тестове, CDK2 инхибиторната активност на Пример 1 е измерена като 1С5о=О.148цМ.

In vivo активността на съединенията, съгласно изобретението, може да бъде оценена посредством стандартните методики, например посредством измерване инхибирането на клетъчния растеж и оценка на цитотоксичността.

Инхибирането на клетъчния растеж може да бъде измерено посредством оцветяване на клетки с Сулфорходамин Б /SRB/ , флуорисцентно багрило, което ацветява протеини и затова дава оценка на количеството на протеина/ т.с. клетките/ в ямка / виж Boyd, M.R. /1998/ Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen.Prin.Prac Oncol 10:1-12/. Така, следните подробности са осигурени за измерване инхибирането на клетъчния растеж:

Клетки се поставят в подходяща среда в обем 100 мл в 96 ямкови блюда; средата е Dulbecco’s Modified Eagle media за MCF-7, SKUT-1B и SK-UT-1. Клетките се оставят да се прикрепят в продължение на една нощ, след това се прибавят инхибиторни съединения при различни концентрации като максималната концентрация е 1% ДМСО /обем/обем/. Контролно блюдо се анализира , за да даде стойността на клетките преди дозиране.

Клетките се инкубират при 37°С / 5% СО₂/ в продължение на три дни.

В края на третия ден ТСА се прибавя към блюдата при крайна концентрация 16% / обем/обем/. След това блюдата се инкубират при 4°С в продължение на един час, супернатантата се отстранява и блюдата се промиват с чешмяна вода. След сушене, 100 мл SRB багрило /0.4% SRB в 1% оцетна киселина /се прибавя в продължение на 30 минути при 37°С. Излишъкът от SRB се отстранява и блюдата се промиват в 1%-тна оцетна киселина. SRB свързан към протеина се солюбилизира в ЮтМ Tris рН7.5 и се разклаща в продължение на 30 минути при стайна температура. Ods са червени при 540nm , и концентрацията на инхибитора, причиняващ 50% инхибиране на растежа се определя от semi-log plot на инхибиране на концентрацията срещу абсорбцията. Концентрацията на съединението, която редуцира оптичесдката плътност по-ниско от получената, когато клетките са поставени в началото на опита, дава стойността за токсичност.

Типичните 1С_{5 0} стойности за съединенията, съгласно изобретението, когато са изследвани при SRB анализа, са в границите на 1тМдо1пМ.

Съгласно понататъшен аспект на изобретението, се осигуряват фармацевтични състави, които съдържат пиримидиново производно с формула /l/или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, както е дефинирано погоре в описанието, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Съставът може да бъде под форма, подходяща за орално приложение, например като таблетка или капсула, за парентерална инжекция / включително венозна, подкожна, мускулна или за инфузия/ под формата на стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за външно приложение под формата на мехлем или крем или за ректално приложение, като супозитория.

Общо споменатите по-горе състави могат да бъдат приготвени по обичайния начин при използване на обичайните помощни средства.

Съединенията с формула /I/ обикновено се прилагат на топлокръвни животни в единична доза в рамките на 5-5000 мг за квадратен метър телесна повърхност или приблизително 0.1-100 мг/кг, и това обикновено осигурява терапевтично-ефективната доза. Единичната дозирана форма, такава като таблетка или капсула обикновено съдържа, например 1-250 мг активно вещество. За предпочитане дневната доза е в границите от 1-50 мг/кг. Обаче дневната доза ще зависи от третирания приемник, от начина на приложение, и от сериозността на заболяването, което ще се лекува. Съответно оптималната доза може да бъде определена от практикуващия лекар, който лекува всеки отделен пациент.

Съгласно понататъшен аспект на изобретението, се осигурява съединение с формула /I/, или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, както е определено погоре в описанието, за използване при метод за лечение на човешко или животинско тяло.

Установено бе, че съединението, съгласно изобретението, или неговата фармацевтично приемлива сол или неговият хидролизуем in vivo естер, са ефективни инхибитори на клетъчния цикъл / анти-клетъчно пролиферационни средства/, което свойство се предполага, че възниква от техните CDK инхибиторни свойства.Съответно съединенията, съгласно изобретението,се очаква да бъдат полезни при лечението на заболявания или медицински състояния, предавани само или от части посредством CDK ензими, т.с съединенията могат да бъдат използвани да продуцират CDK инхибиторен ефект в топлокръвни животни, нуждаещи се от такова лечение.Така, съединенията, съгласно изобретението, осигуряват метод за лечение пролиферацията на злокачествени клетки, характеризиращ се с инхибиране на CDK ензими, т.с. съединенията могат да бъдат използвани да произвеждат анти-пролиферативен ефект, предаван изцяло или частично посредством инхибиране на CDK. Такова съединение, съгласно изобретението, се очаква да притежава широк спектър от анти-туморни свойства като CDK са включени в много обичйни човешки тумори, такива като левкемия и белодробни, на гърдите,на дебелото черво, на ректума, на стомаха, на простатата, на панкреаса и на яйчниците. Така, очаква се , че съединението, съгласно изобретението, ще притежава антитуморна активност срещу тези тумори. В допълнение се очаква, че съединението, съгласно изобретението, ще притежава активност срещу редица левкемии, лимфоидни злокачествени състояния и твърди тумори, такива като карциноми и саркоми в тъканите, такива като черен дроб, бъбреци, простата и панкреас.По -специално се очаква, че такива съединения, съгласно изобретението, ще забавят значително растежа на първичните и вторични твърди темори на, например, дебелото черво, гърдите, белите дробове, простатата и кожат. Най-вече такива съединения, съгласно изобретението, техните фармацевтично приемливи соли или неговият хидролизуем in vivo естер, се очаква да инхибират растежа на онези първични и вторични твърди тумори, които са свързани с CDKs, по-специално с онези тумори, които са свързани с CDKs , най-вече, които са зависими в значителна степен от CDKs, за техния растеж и разпространение, включително например, някои тумори на дебелото черво, гърдите, простатата, белите дробове , вулвата и кожата.

Понататък се очаква, че съединение, съгласно изобретението, ще притежава активност срещу други клетъчно-пролиферативни заболявания в широк обхват на други болестни състояния, включващи левкемии, фибропролиферативни и диференциативни разстройства, псориазис, ревматоидни артрити,саркома на Капоши, хемангиома, остри и хронични нефропатии, атерома, атеросклероза, артериална рестеноза, автоимунни заболявания, остро и хронично възпаление, костни заболявания и очни болести с пролиферация на ретиналните съдове.

Така, съгласно този аспект на изобретението, се осигурява съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени погоре в описанието, за използване като медикамент; и използването на съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието, за използване при производството на медикамент за приложение при продукция на инхибиторен на клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ефект в топлокръвни животни, такива като човек. Πό-Специално, инхибиторният ефект се продуцира посредством предотвратяване навлизането в или прогресирането през S фазата посредством инхибиране на CDK2.CDK4 и/или CDK6, поспециално CDK2.

Съгласно понататъшен аспект на изобретението, се осигурява съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени погоре в описанието, за производството на медикамент за използване при лечение на тумори / твърди тумори и левкемии/, фибропролиферативни и диференциативни разстройства, псориазис, ревматоидни артрити, саркома на Капоши, хемангиома, остри и хронични нефропатии, атерома, атеросклероза, артериална рестеноза, автоимунни заболявания, остро и хронично възпаление, костни заболявания и очни болести с пролиферация на ретиналните съдове, по-специално при лечението на тумори.

Съгласно понататъшна особеност на изобретението се осигурява метод за продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ при топлокръвни животни, такива като човек, нуждаещи се от такова лечение, което включва прилагане върху споменатото животно на ефективно количество от съединение, както е определено по-горе в описанието. Поспециално, инхибиращият ефект се продуцира посредством предетвратяване навлизането в или прогресирането през S фазата посредством инхибиране на CDK2,CDK4 и/или CDK6, поспециално CDK2.

Съгласно понататъшна особеност на изобретението се осигурява метод за продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ при топлокръвни животни, такива като човек, нуждаещи се от такова лечение, което включва прилагане върху споменатото животно на ефективно количество от съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието. По-специално, инхибиращият ефект се продуцира посредством предетвратяване навлизането в или прогресирането през S фазата посредством инхибиране на CDK2.CDK4 и/или CDK6, по-специално CDK2.

Съгласно понататъшна особеност на изобретението се осигурява метод за лечение на тумори / твърди тумори и левкемии/, фибропролиферативни и диференциативни разстройства, псориазис, ревматоидни артрити, саркома на Капоши, хемангиома, остри и хронични нефропатии, атерома, атеросклероза, артериална рестеноза, автоимунни заболявания, остро и хронично възпаление, костни заболявания и очни болести с пролиферация на ретиналните съдове, при топлокръвни животни, такива като човек, нуждаещи се от такова лечение, което включва прилагане върху споменатото животно на ефективно количество от съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието.

По-специално се осигурява метод за лечение на рак при топлокръвни животни, такива като човек, нуждаещи се от такова лечение, което включва прилагане върху споменатото животно на ефективно количество от съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието.

При понататъшен аспект на изобретението се осигурява фармацевтичен състав, който включва съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител за използване при продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ при топлокръвни животни, такива като човек.

При понататъшен аспект на изобретението се осигурява фармацевтичен състав, който включва съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител за използване при лечението на тумори / твърди тумори и левкемии/, фибропролиферативни и диференциативни разстройства, псориазис, ревматоидни артрити, саркома на Капоши, хемангиома, остри и хронични нефропатии, атерома, атеросклероза, артериална рестеноза, автоимунни заболявания, остро и хронично възпаление, костни заболявания и очни болести с пролиферация на ретиналните съдове, при топлокръвни животни, такива като човек.

При понататъшен аспект на изобретението се осигурява фармацевтичен Състав, който включва съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител за използване при лечението на рак при топлокръвни животни, такива като човек.

Предпазване на клетките от навлизаща DNA синтеза чрез инхибиране на есенциална S-фаза инициираща активности, такива като CDK2 иницииране може също да бъде полезно при защита на нормални клетки на тялото от токсичността на цъкъл специфични фармацевтични средства. Инхибиране на CDK2hah 4 ще предотврати прогресията в клетъчния цикъл в нормални клетки, което би ограничило токсичността на цикъл-специфични фармацевтични средства, които действат в S- фаза, G2 или митоза. Такава защита може да доведе до предпазване от загубата на коса, обикновено свързана с тези средства.

Затова понататъшен аспект на изобретението е, че осигурява съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени погоре в описанието, за прилагане като клетъчно защитно средство.

Затова понататъшен аспект на изобретението е, че осигурява съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени погоре в описанието, за прилагане за предотвратяване загубата на коса, възникваща при лечението на злокачествени състояния с фармацевтични средства.

Примери за фармацевтични средства за лечение на злокачествени състояния, които са известни, че причиняват загуба на косата, включват алкилиращи средства, такива като ифосфамид и циклофосфамид; антиметаболити, такива като метотрексат, 5-флуороурацил, гемситабин и цитарабин; винка алкалоиди и аналози, такива като винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин; таксани .такива като паклитаксел и досетаксел; топоизомераза I инхибитори, такива като иринтотекан и топотекан; цитотоксични антибиотици, такива като доксорубицин, даунорубицин, митоксантрон, актиномицин-D и митомицин; и други, такива като етопозид и третиноин.

В друг аспект на изобретението, съединение с формулата /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, както са определени по-горе в описанието, могат да бъдат приложени заедно с едно или повече от споменатите погоре фармацевтични средства. В този случай, съединението с формула /I/ може да бъде приложено чрез системни или посредством несистемни начини. Специално съединението с формула /I/ може да бъде приложено посредством несистемни начини, например чрез външно приложение.

Затова допълнителна особеност на изобретението е, че осигурява метод за предотвратяване на загубата на коса по време на лечение на едно или повече злокачествени състояния с фармацевтични средства, при топлокръвни животни, такива като човек, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер.

Допълнителна особеност на изобретението е, че осигурява метод за предотвратяване на загубата на коса по време на лечение на едно или повече злокачествени състояния с фармацевтични средства, при топлокръвни животни, такива като човек, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер едновременно, последователно или поотделно с прилагане на ефективно количество от споменатото фармацевтично средство.

Съгласно допълнителен аспект изобретението осигурява фармацевтичен състав за използване при предотвратяване на загубата на коса, появяващо се по време на лечение на злокачествени състояния с фармацевтични средства, който състав включва съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Съгласно понататъшен аспект на изобретението се осигурява кит, съдържащ:

а/ съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, в първа единица дозирана форма;

б/фармацевтично средство за лечение на злокачествени състояния, което е известно, че причинява загуба на косата; във втора единица дозирана форма; и в/контейнер, който да съдържа споменатите първа и втора дозирани форми.

Съгласно друга особеност на изобретението, се осигурява изполването на съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, за производството на мезикамент за предотвратяване загубата на коса по време на лечение на злокачествени състояния с фармацевтични средства.

Допълнителна особеност на изобретението е, че осигурява метод за предотвратяване загубата на коса по време на лечение на едно или повече злокачествени състояния с фармацевтични средства, при топлокръвни животни, такива като човек, който включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер едновременно, последователно или поотделно с прилагане на ефективно количество от споменатото фармацевтично средство.

Съгласно допълнителен аспект на изобретението се осигурява комбинирано лечение за предотвратяване на загубата на , което включва прилагане на ефективно количество от съединение с формула /I/ или негова фармацевтично приемлива сол или хидролизуем in vivo негов естер, по желание заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, с едновременното, последователно или поотделно прилагане на ефективно количество от фармацевтичното средство за лечение на злокачествени състояния, при топлокръвни животни, такива като човек.

Както бе споменато по-горе, размерът на дозата, необходима за лечение и профилактика на някои клетъчно-пролиферативни заболявания е необходимо да бъде променяна в зависимост от третирания приемник, от начина на прилагане и от сериозността на заболяването, което се третира. Обикновено се има предвид дозирана единица в границите, например, 1-100 мг/кг, за предпочитане 1-50мг/кг.

CDK инхибиторната активност, определена, по-горе в текста, може да бъде приложена като самостоятелно лечение или може да бъде включена, в допълнение към съединение, съгласно изобретението, едно или повече други вещества и/или лечения.Такова смесено лечение може да бъде постигнато посредством едновременно, последователно или поотделно прилагане на отделните компоненти на лечението. В областта на лечебната онкология е нормална практика да се използва комбинация от различни форми на лечение за лечението на всеки пациент с рак. В лечебната онкология другият/ите/ компонент/и/ на такова смесено лечение в допълнение към лечението посредством инхибиране на клетъчния цикъл, определено по-горе в теста, може да бъде: хирургия, радиотерапия или химиотерапия. Такава химиотерапия може да покрива три основни категории терапевтични средства:

/1/ други средства, инхибиращи клетъчния цикъл, които действат по същия или по различни механизми в сравнение с тези, описани по-горе в теста;

/11/ цитостатични средства, такива като антиестрогени / например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен/, прогестогени / например мегестрол ацетат/, ароматазни инхибитори / например, анастрозол, летразол, воразол, ексеместан/, антипрогестогени , антиандрогени / например флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат/, LHRH агонисти и антагонисти / например гозерелин ацетат, лупролид/, инхибитори на тестостерон 5а-дихидроредуктаза / например финастерид/, анти-инвазийни средства / например металопротеиназни инхибитори, подобни на маримастат и инхибитори на урокиназа плазминоген активатор рецепторна функция/ и инхибитори на функцията на растежния фактор / такива растежни фактори включват например, произхождащ от плаки растежен фактор и хепатоцит растежен фактор, такива инхибитори включват антитела на растежен фактор, антитела на рецептор растежен фактор, тирозин киназни инхибитори и серин/треонин киназни инхибитори/; и /111/ антипролиферативни /антинеопластични лекарства и комбинации от тях, както се използват в лечебната онкология, такива като антиметаболити / вапример антифолати като метотрексат, флуоропиримидини като 5-флуороурацил, пурин и аденозин аналози, цитозин арабинозид/; антитуморни антибиотици / например антрациклини като доксорубицин, дауномицин, епирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин/; платинови производни / например цисплатин, карбоплатин/; алкилиращи средства / например нитроген мустард, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамид, изосфамид, нитрозоуреас, тиотепа/; антимитотични средства / например винка алкалоиди като винкристин и таксоиди като таксол, таксотир/; топоизомеразни инхибитори / например епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан/. Съгласно този аспект на изобретението, се осигурява фармацевтичен продукт, съдържащ съединение с формула /I/, както е определено по-горе в текста, и допълнително анти-туморно вещество, както е определено по-горе в текста, за съвместно лечение на рак.

В допълнение на тяхното използване в лечебната медицина, съединенията с формула /I/ и техните фармацевтично приемливи соли също са полезни като фармакологични инструменти при развитието и стандартизирането на in vitro и in vivo опитните системи за оценка на ефектите на инхибитори на активността на клетъчния цикъл при лабораторни животни, такива като котки, кучета, зайци, маймуни, плъхове и мишки, като част от изследванията за нови лечебни средства.

Алтернативните и предпочитаните изпълнения на съединенията, съгласно изобретението, описани тук, също могат да се прилагат и в други фармацевтични състави, процеси, методи, приложения и производство на медикаменти.

Примери

Изобретението ще бъде илюстрирано със следните неограничаващи примери в които, ако не е споменато друго,:

/1/ температурите са дадени в Целзиеви градуси /°C/; операциите се осъществяват при стайна или температура на помещението, което е температура в границите от 18-25°С;

/11/ органичните разтвори се сушат върху безводен магнезиев сулфат; изпаряването на разтворителя се осъществява при използване на ротационен изпарител при понижено налягане / 600-4000 Паскала; 4.5-30mmHg/ с температура на банята 60°С.

/111/ хроматография означава мигновена /флеш/ хроматография върху силикагвл; тънкослойна хроматография ЯСХ/ се 1 |вг.тплпо от-риу плочи със силикагел;

/Iv/ обикновено хода на реакциите се следи посредством ТСХ и реакционните времена са дадени само за илюстрация;

/V/крайните продукти имат задоволителни протонни ядрено магнитни резонансни /NMR/спектри и/или масспектрални данни;

/Vl/добивите са дадени за илюстрация само и не са необходими когато продуктите се влагат в понататъшен етап; опитите се повтарят, ако е необходим повече материал;

/VII/ когато са дадени,NMR данни са под формата на делта стойности за преобладаващите диагностични протони, дадени в части за милион/ррт/относно тетраметилсилан /TMS/като вътрешен стандарт, определени при 300 MHz при използване на предеутериран диметил сулфоксид/DMSO-de/ като разтворител, ако не е казано друго;

/Vlll/химическите символи имат обичайнште си значения; използвани са единиците и символите от система SI;

/IX/количеството на разтворитела е дадено в обеми; /обим/обим/; и /X/ мас спектрите са снети с електронна енергия 70 електрон волта при химически йонизационен /Cl/начин приизползване на директна експонирана проба; където посочената йонизация е повлияна от /Е1/ от бомбардировка с бързи атоми/FAB/ или електроспрей/ЕвР/;стойностите за m/z са посочени; обикновено, само йоните, които обозначават основната маса са съобщени; и ако ис е посочено друго; масата на йона е /NH/⁺ ;

/Xl/ако не е посочено друго, съединенията, съдържащи асиметрично заместен ваглерод и/или серен атом не са посочени;

/XII/ когато синтезът е описан като аналогичен на този, описан в предшестващ пример, използваните количества са милимолни съотношения еквиваленти на онези, използвани в предишния пример;

/XVI/използвани са следните съкращения:

ТНБЯХф/ тетрахидрофуран

SM изходен материал

NMP N-метилпиролидинон;

DCM/ДХМ/ дихлорометан

DMSO /ДМСО/ диметилсулфоксид.

Пример 1

5-ииано-4-морфолино-2-{4-[М-/3-изопропиламинопропил /сулфамоил ] анилино}пиримидин

2-Хлоро-5-циано-4-морфолинопиримидин / Метод 55; 425 мг, 1.90 ммола/,4- [М-/3-изопропиламинопропил /сулфамоил ] анилин /Метод 1; 514 мг, 1.90 ммола/ и 1М етерна солна киселина /189 мл, 3.79 ммола/ в 2-бутанол / 2 мл / се нагрява при 95°С в продължение на 15 часа. Сместа се оставя да се охлади, прибавя се силициев диоксид и летливите се изпаряват. Остатъкът се пречиства посредством хроматография при елуиране с ДХМ /метанолен амоняк /100:0/ повишаващ полярността си до /92:8/ и продуктът се прекристализира ил метанол до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 164 мг, 19%/. NMR: 0.89 /d, 6Н/, 1.44/т, 2Н/, 2.40 It, 2Н/, 2.56 /т, 1Н/, 2.76 /1, 2Н/, 3.68-3=74/ т, 4Н/, 3.83-3.90 /т, 4Н/, 7.69 / d, 2Н/, 7.83 / d, 2Н/, 8.49 / s, 1Н/, m/z : 460.

Примери 2-11

Следвайки методиката от Пример 1 при използване на 4-JN-/3изопропиламинопропил /сулфамоил ] анилин / Метод 1/ и подходящ 4-заместен пиримидин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим	Съед.наим.	NMR	m/z	SM
2	5-Циано-4-/2-	0.86 /d, 6Н/, 0.90/d,	446	М-д
	метилпропиламино/-	6Н/, 1.44 /т, 2Н/.1.99		57
	2-{4-[N-/3-	/т, 1Н/, 2.40 /1, 2Н/,
	изопропиламинопро	2.56 /т, 1Н/, 2.76 /1,
	пил /сулфамоил ]	2Н/, 3.23/t, 2Н/, 7.66
	анилино} пиримидин	/d, 2Н/, 7.92 /d, 2Н/, 7.97 /т, 1Н/, 8.37 1 s, 1H/,10.13/brs. 1Н/

3	5-Циано-4етиламино-2-{4-[ N/3-	0.89/d, 6Н/, 1.17/t, ЗН/, 418 1.45 /т, 2Н/.2.41 / t, 2Н/, 2.56 /т, 1Н/,	М-д 56
	изопропиламинопро	2.76 /t, 2Н/, 3.45/т,
	пил /сулфамоил ]	2Н/, 7.67 / d, 2Н/,
	анилино}пиримидин	7.84 / brt, 1Н/, 7.94 /d,
		2Н/, 8.38 / s,
		1H/,10.13/brs. 1Н/
4	5-Циано-4-/2-	0.90/d, 6Н/, 1.44 /т, 436	-М-д
	флуороетиламино/-	2Н/, 2.41 /t, 2Н/, 2.57	58
	2-{4-[N-/3-	/т, 1Н/, 2.75 /1, 2Н/,
	изопропиламинопро	3.69 / т, 1Н/, 3.78 /т,
	пил /сулфамоил ]	1Н/, 4.53 / t, 1Н/, 4.69
	анилино}пиримидин	Л, 1Н/, 7.68 / d, 2Н/,
		7.88 / d, 2Н/, 7.98 /т,
		1Н/, 8.42 / s,
		1H/,10.18/brs. 1Н/
5	5-Циано-4-/3-	0.89/d, 6Н/, 1.09/t, ЗН/, 476	М-
	етоксипропиламино/	1.44 /т, 2Н/.1.82 /т,	59
	-2-{4-[N-/3-	2Н/, 2.41 /1, 2Н/, 2.56
	изопропиламинопро	/т, 1Н/, 2.76 /1, 2Н/,
	пил /сулфамоил ]	3.36-3.53/т, 6Н/, 7.67
	анилино}пиримидин	/ d, 2Н/, 7.80 /t, 1Н/,
		7.94 /d, 2Н/, 8.38 / S,
		1H/,10.15/brs. 1Н/
6	5-Циано-4-	0.86-0.94 /т, 9Н/, 446	М-д
	бутиламино/-2-{4-[ N-	1.34/т, 2Н/, 1.46 /т,	60
	/3-	2Н/,1.57/т, 2Н/, 2.41 /

изопропиламинопро	t, 2Н/, 2.58 /т, 1Н/,
пил /сулфамоил ]	2.75 /t, 2Н/, 3.41 / т,
анилино}пиримидин	2Н/, 7.66 / d, 2Н/, 7.89 /1, 1Н/, 7.93 /d, 2Н/, 8.37 / s, 1H/,10.14/brs. 1Н/
5-Циано-4-/М-	0.89 /d, 6Н/, 1.44 /т, 444	М-д
/метил/-алиламино/-	2Н/, 2.41 /t, 2Н/, 2.57	61
2-{4-[N-/3-	/т, 1Н/, 2.76 /t, 2Н/,
изопропиламинопро	3.25 / S, ЗН/, 4.34 /d,
пил /сулфамоил ]	2Н/, 5.19 /т, 2Н/, 5.90
анилино}пиримидин	/т, 1Н/, 7.68 / d, 2Н/, 7.86/d, 2Н/, 8.44 / s, 1H/,10.18/brs. 1Н/

5-Циано-4-/М-	0.89/d, 6Н/, 1.14/t, ЗН/,	490	М-д
/метил/-	1.45/т, 2Н/, 2.41 /1,		62
етоксикарбонилмети	2Н/, 2.58 /т, 1Н/,
ламино/-2-{4-[ N-/3-	2.76 /t, 2Н/, 3.38/s,
изопропиламинопро	ЗН/, 4.09 /q, 2Н/, 4.50
пил /сулфамоил ]	/s, 2Н/, 7.66 / d, 2Н/,
анилино}пиримидин	7.79 / d, 2Н/, 8.49 / s,
	1H/,10.24/brs. 1Н/
5-Циано-4-/М-	0.89 /d, 6Н/, 1.44 /т,	457	М-д
/метил/-2-	2Н/, 2.41 /t, 2Н/, 2.58		63
цианоетиламино/-2-	/т, 1Н/, 2.77 / t,
{4-[N-/3-	2Н/.2.93 /1, 2Н/, 3.38 /
изопропиламинопро	S, ЗН/, 3.99 Л, 2Н/, 7.70
пил /сулфамоил ]	/ d, 2Н/, 7.85 /d, 2Н/,

анилино}пиримидин	8.49 / s, 1H/,10.24/brs. 1Н/
5-Циано-4-	0.93/d, 6Н/, 1.21 Л, 6Н/,	446	М-д
диетиламино-2-{4-	1.51 /т, 2Н/, 2.49 / т,		64
[N-/3-	2Н/, 2.65-2.80 /т, ЗН/,
изопропиламинопро	3.69 /т, 4Н/, 7.69 /
пил /сулфамоил ]	d, 2Н/, 7.88 / d, 2Н/,
анилино}пиримидин	8.40 / s, 1H/,10.14/brs.
	1Н/
5-UnaHO-4-/N-	0.89 /d, 6Н/, 1.46 /т,	462	М-д
/метил/-2-	2Н/, 2.41 /t, 2Н/, 2.56		65
метоксиетиламино/-	/т, 1Н/, 2.76 /1, 2Н/,
2-{4-[N-/3-	3.25 / s, ЗН/, 3.31 / s,
изопропиламинопро	ЗН/, 3.59 / t, 2Н/, 3.90
пил /сулфамоил ]	/t, 2Н/, 7.68 / d, 2Н/,
анилино}пиримидин	7.86 /d, 2Н/, 8.42 /s,

1H/,10.17/brs. 1Н/

Пример 12

5-Циано-4-/3-морфолинопропиламино/-2-{4-[М-/тетрахидрофур-2илметил /сулфамоил ] акилино}пиримидин

2-Хлоро-5-циано-4-/3-морфолинопропиламино/пиримидин / Метод 66; 525 мг, 1.87 ммола/,4- [М-/тетрахидрофур-2-илметил /сулфамоил ] анилин /Метод 2; 430 мг, 1.68 ммола/ и 1М етерна солна киселина / 1.87 мл, 1.87 ммола/ в 2-бутанол / 3 мл / се нагрява при 90°С в продължение на 3 часа. Сместа се оставя да се охлади,получената утайка се събира чрез филтруване и се промива с етил ацетат. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография при елуиране с ДХМ /метанолен амоняк /100:0/ повишаващ полярността си до /97:3/ и продуктът се прекристализира ил метанол до получаването на посоченото в наименованието, съединение /111 мг/. NMR: 1.50 /т, 1Н/, 1.67-1.88 /т, 5Н/, 2.28-2.40 /т, 6Н/, 2.73 Л, 2Н/, 3.48 /т, 2Н/, 3..51-3.60/ т, 5Н/, 3.67 /т, 1Н/, 3.77 /т, 1Н/, 7.50 /1, 1Н/, 7.69 / d, 2Н/,

7.91 /d, 2Н/, 7.93 /s, 1Н/,8.38 / s, 1Н/, 10.13 /brs.1H/; m/z : 502.

Примери 13-19.

Следвайки методиката от Пример 12 при използване на 4-[N/тетрахидрофур-2-илметил /сулфамоил ] анилин / Метод 2/ и подходящ 4-заместен пиримидин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим	Съед.наим.	NMR	m/z	SM
13	5-Циано-4-	1.24 Л, бН/,1.52 /т,	431	М-д
	/диетиламиноамино/-	1Н/, 1.70-1.90/т, ЗН/,		64
	2-{4-[N-	2.75 /1, 2Н/, 3.56 /т,
	/тетрахидрофур-2-	1Н/, 3.60-3.84/т, 6Н/,
	илметил	7.56/t, 1Н/, 7.71 / d,
	/сулфамоил]	2Н/, 7.88 / d, 2Н/,
	анилино}пиримидин	8.43 / s, 1H/,10.18/s.
		1Н/
14	5-Циано-2-{4-[М-	1.52 /т, 1Н/, 1.70-1.90	431	М-д
	/тетрахидрофур-2-	/т, ЗН/, 2.00 / т, 1Н/,		57
	илметил/	3.24 /t, 2Н/, 3.58/т,
	сулфамоил]	1Н/, 3.67 / т, 1Н/, 3.78
	анилино}пиримидин	/q, 1Н/, 7.58 Л,

1Н/, 7.70 / d, 2Н/,

7.95 /d, 2Н/, 8.02 /brt. 1Н/, 8.40 / s,

1H/.10.18/S. 1Н/

5-Циано-4-[М/метил/алиламино] 2-{4-[N-	1.52 /т, 1Н/, 1.65-1.90 /т, ЗН/, 2.74 / t, 2Н/, 3.28 / S, ЗН/, 3.58/т,	429	-М-д 61
/тетрахидрофур-2-	1Н/, 3.67/т, 1Н/, 3.79
илметил/сулфамоил]	/q, 1Н/, 4.35 /d, 2Н/,
анилино}пиримидин	5.24 /т, 2Н/, 5.92 /т, 1Н/, 7.57 /t, 1Н/, 7.70 / d, 2Н/, 7.89 /d, 2Н/, 8.48 / S, 1H/,10.22/s. 1Н/
5-Циано-4-/2-	1.50 /т, 1Н/, 1.74 /т,	421	М-д
флуороетиламино]	2Н/,1.80 /т, 1Н/, 2.76/		58
2-{4-[N-	т, 2Н/, 3.54 / т, 1Н/,
/тетрахидрофур-2-	3.68 / т, 2Н/, 3.78 /т,
илметил/сулфамоил]	2Н/, 4.55 /t, 1Н/, 4.68
анилино}пиримидин	/t, 1Н/, 7.51 /t, 1Н/, 7.70 / d, 2Н/, 7.89 /d, 2Н/, 7.99 /L 1Н/, 8.42 / s, 1Н/,10.19 /S.1H/
5-Циано-4-[М-	1.52 /т, 1Н/, 1.70-1.90	442	М-д
/метил/-2-	/т, ЗН/, 2.94 /1, 2Н/,		63
цианоетиламино] 2-	3.38 / S, ЗН/, 3.57/q,
{4-[N-	1Н/, 3.68 / q, 1Н/, 3.78
/тетрахидрофур-2-	/q, 1Н/, 4.00 /t, 2Н/,

	илметил/сулфамоил] анилино}пиримидин	7.54 Л, 1Н/, 7.74 / d, 2Н/, 7.85 /d, 2Н/, 8.50 / s, 1H/.10.25/S. 1Н/
18	5-Циано-4-[2/диметиламино/етил амино] 2-(4-( N- /тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил] анилино}пиримидин	1.52 /т, 1Н/, 1.70-1.90 446 /т, ЗН/, 2.20 /s, 6Н/, 2.48 /т, 2Н/, 2.75 /1, 2Н/, 3.54/т, ЗН/, 3.68 / q, 1Н/, 3.79 /quin, 1Н/, 7.52 Л, 1Н/, 7.67 / т, ЗН/, 7.93 /в, 2Н/, 8.40 / s, 1H/,10.16/s. 1Н/	М-д 97
19	5-Циано-4/цианометиламино/ 2-(4-( N/тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил] анилино}пиримидин	1.50 /т, 1Н/, 1.68-1.88 414 /т, ЗН/, 2.74 / t, 2Н/, 3.54/т, 1Н/, 3.65/т, 1Н/, 3.78/quintet, 1Н/, 4.38 /d, 2Н/, 7.52 Л, 1Н/, 7.71 /d, 2Н/, 7.94 /d, 2Н/, 8.45 Л, 1Н/, 8.52/S1H/, 10.39/S.1H/	М-д 100

Примери 20-28

Следвайки методиката от Пример 12 при използване на 4-{N-/2метоксиетил /сулфамоил ] анилин / Метод 5/ и подходящ 4заместен пиримидин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим Съед.наим. NMR m/z SM

20 5-Циано-4-/М-	2.89 / q, 2Н/, 3.15 /8, 421	М-д
/метил/-2-	ЗН/, 3.30 / 2х s, т, 8Н/,	65
/метоксиетиламино/-	3.60 /1, 2Н/, 3.92 Л,
2-{4-[N-/2-	2Н/, 7.52 It, 1Н/, 7.72
метоксиетил/сулфам	/d, 2Н/, 7.87 Id, 2Н/,
оил]	8.45 / S, 1H/.10.18/S.
анилино}пиримидин	1Н/

21	5-Циано-4-/2,6-	1.15 /d, 6Н/, 2.74-2.94	447	М-д
	диметилморфолино/-	/q and m, 4Н/, 3.18 / s,		98
	2-{4-[N-/2-	ЗН/, 3.29 /т, 2Н/, 3.65
	метоксиетил/сулфам	/ т, 2Н cis and trans
	оил]	isimers/, 3.98 /dd/ and
	анилино}пиримидин	4.08 /т/ /cis and trans
	/цис и транс	isomers, 1Н/, 4.52 /d,
	изомери/	2Н/, 7.53 / brt, 1Н/, 7.72 / d, 2Н/, 7.84 /d, 2Н/, 8.51 / s, 1H/,10.23/s. 1Н/
22	5-Циано-4-/цис-2,6-	1.15 /d, 6Н/, 2.74 /m,	447	-М-д
	диметилморфолино/-	2Н/, 2.88/q, 2Н/, 3.18 /		99
	2-{4-[N-/2-	s, ЗН/, 3.29 /т, 2Н/,
	метоксиетил/сулфам	3.65 / m, 2H /, 4.52 /d,
	оил]	2Н/, 7.53 / brt, 1Н/,
	анилино}пиримидин	7.72 / d, 2Н/, 7.84 /d, 2Н/, 8.51 / s, 1H/,10.24/s. 1Н/
231	5-Циано-4-/3,5-	0.89 / 7H, d+m/, 1.68 /	445	M-

	диметилпиперидино/ -2-{4-[N-/2метоксиетил/сулфам оил] анилино}пиримидин	т, 2Н/, 1.81 /brd, 1Н/, 2.61 It, 2Н/, 2.88 /т, 2Н/, 3.15 Is, ЗН/, 3.29 /т, 2Н/, 4.60 /dxq, 2Н/, 7.54 It, 1Н/, 7.71 / d, 2Н/, 7.85 Id, 2Н/, 8.44 / s, 1H/.10.18/S. 1Н/	101
24	5-Циано-4-	1.19 /t, ЗН/, 2.88 /т,	377	М-д
	етиламино-2-{4-[ N-	2Н/, 3.15 /S, ЗН/, 3.28		56
	/2-	/т, 2Н/, 3.45 /т, 2Н/,
	метоксиетил/сулфам	7.50 /t, 1Н/, 7.70 / d,
	оил]	2Н/, 7.86 Л, 1Н/, 7.92
	анилино}пиримидин	/d, 2Н/, 8.49 / s, 1H/.10.14/S. 1Н/
25	5-Циано-4-[/2-	2.56 /т, 4Н/, 2.50 /т,	476	М-д
	метоксиетил/пирера	2Н/, 2.89 /т, 2Н/, 3.15		102
	зин-1-ил ]-2-{4-[N-/2-	/S, ЗН/, 3.23 /s, ЗН/,
	метоксиетил/сулфам	3.27 /т, 2Н/, 3.46 /т,
	оил]	2Н/, 3.86 /т, 4Н/, 7.51
	анилино}пиримидин	/t, 1Н/, 7.72 / d, 2Н/, 7.84 /в, 2Н/, 8.50 / S, 1Н/,10.21 Is. 1Н/
26	5-Циано-2-{4-[ N-/2-	2.20 /s, ЗН/, 2.43 /т,	432	М-д
	метоксиетил/сулфам	4Н/, 2.89 /т, 2Н/, 3.15		103
	оил]анилино} 4-/4-	/s, ЗН/, 3.28 /т, 2Н/,
	метил-пиперазин-1 -	3.87/т, 4Н/, 7.50 /1,
	ил/пиримидин	1Н/, 7.72 / d, 2Н/, 7.84 /d, 2Н/, 8.49 / s,

1Н/,10.21 /s. 1Н/

27	5-Циано-4-/4-	0.9 /d, 6Н/, 2.56 /т,	460	М-д
	изопропилпирерази	4Н/, 2.69 / т, 1Н/, 2.89		103
	н-1-ил /-2-{4-[ N-/2-	/q, 2Н/, 3.17 /s, ЗН/,
	метоксиетил/сулфам	3.29 /т, 2Н/, 3.87 /т,
	оил]	4Н/, 7.52 /1, 1Н/, 7.72
	анилино}пиримидин	/ d, 2Н/, 7.84 /d, 2Н/,
		8.48 / s, 1НД10.21 /s.
		1Н/
28	5-Циано-4-	1.21 /t, ЗН/, 2.89 /q,	510	М-д
	диетиламино-2-{4-	2Н/, 3.12 /q, 2Н/, 3.17		105
	[N-/3-	/s, ЗН/, 3.29 /т, 2Н/,
	изопропиламинопро	3.36 / t, 4Н/, 3.94 /t,
	пил /сулфамоил ]	4Н/, 7.51 IX, 1Н/, 7.74
	анилино}пиримидин	/ d, 2Н/, 7.85 /d, 2Н/,
		8.54 / s, 1Н/, 10.30 /S.

1Н/ ¹ цис и транс изомери в 80:20 смес / NMR/.

Примери 29-34

Следвайки методиката от Пример 12 при използване на 4-[N-/3метоксипропил /сулфамоил ] анилин / Метод 4/ и подходящ 4заместен пиримидин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим	Съед.наим.	NMR		m/z	SM
29	5-Циано-4-/4-	1.22/t, ЗН/, 1.59	/т,	504	М-д
	етоксикарбонилпипе	2Н/, 2.78 /т,	2Н/,		106

разин-1-ил/-2-{4-[М- 3.16 /s, ЗН/, 3.28 Л,

/3-метоксипропил/	2Н/, 3.58 /т, 4Н/, 3.91
сулфамоил]	/т, 4Н/, 4.08 /q, 2Н/,
анилино}пиримидин	7.40 /t, 1Н/, 7.74 / d, 2Н/, 7.88 /d, 2Н/, 8.54 /s, 1Н/,10.29/s. 1Н/
5-Циано-2-{4-[ N-/3-	1.60 /т, 2Н/, 2.78 /т,	377	М-д
метоксипропил/	2Н/, 2.95 /d, ЗН/, 3.16		107
сулфамоил]	/s, ЗН/, 3.29 /т, 2Н/,
анилино}-4-метил	7.40 / t, 1Н/, 7.70 / d,
аминопиримидин	2Н/, 7.82 /т, 1Н/, 7.98 /d, 2Н/, 8.40 / S, 1H/.10.18/S. 1Н/
5-Циано-2-{4-[ N-/3-	1.59 /т, 2Н/, 2.78 /т,	401	-М-д
метоксипропил/	2Н/, 3.17 /s, ЗН/, 3.18		108
сулфамоил]	/1, 1Н/, 3.28 /т, 2Н/,
анилино}-4-/2-	4.15 /т, 2Н/, 7.40 / t,
пропиламино/	1Н/, 8.02 / d, 2Н/, 8.32
пиримидин	Л, 1Н/, 8.48 / s, 1Н/, 8.70 /d, 2Н/,10.31 /s. 1Н/
5-Циано-4-	1.54 /т, 2Н/, 2.72 /т,	402	М-д
цианометиламино-2-	2Н/, 3.22 /т, 2Н/, 4.36		100
{4-(14-/3-	/d, 2Н/, 7.39 / t, 1Н/,
метоксипропил/	7.68 / d, 2Н/, 7.92 /1,
сулфамоил]	2Н/, 8.42 Л, 1Н/, 8.51 /
анилино}пиримидин	S, 1Н/, 10.39/S.1H/

33 5-UnaHO-2-{4-[N-/3-	1.58 /т, 2Н/, 2.76 /т,	459	М-д
метоксипропил/сулф	2Н/, 3.18 Is, ЗН/, 3.6		109
амоил] анилино}4-	/т, 2Н/, 3.47 /s, ЗН/,
[ Ν-/ΜβτΗΛ/-2,2,2-	4.70 /т, 2Н/, 7.42 / t,
трифлуороетиламин	1Н/, 7.72 /d, 2Н/, 7.84
опиримидин	А, 2Н/, 8.59 / S,
	1H/.10.35/S. 1Н/
34 5-Циано-4-/2-	1.57/т, 2Н/, 2.74 /т,	421	М-д
метоксиетиламино/	2Н/, 3.24 Is & т, ЗН &		110
2-{4-[Ν-/3-	2Н/, 3.52 /т, 2Н/, 3.58
метоксипрпил/сулфа	/т, 2Н/, 7.38 / brt,
моил]	1Н/, 7.68 Id, 2Н/, 7.91
анилино} пиримидин	Id, 2Н/, 8.40 / S,
	1Н/,10.18/s. 1Н/

Примери 35-39

Следвайки методиката от Пример 12 при използване на 4-н.бутиламино-2-хлоро-5-цианопиримидин/ Метод 60/ и подходящ анилин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим Съед.наим.

NMR m/z SM

5-Циано-40.90 Л, ЗН/, 1.30 / т, 404 М-д

н.бутиламино-2-{4-	2Н/,	1.55 /т,	2Н/,	2.85
[ М-/2-метоксиетил/	/т,	2Н/, 3.13	/S,	ЗН/,
сулфамоил]	3.30	Л, 2Н/,	3.40	/т,
анилино}пиримидин	2Н/,	5.00 /brs,	1Н/,	7.50
	/ brs,	, 1Н/, 7.70 Id,	2Н/,
	7.9	Id, ЗН/,	8.40	/ s,

1Н/.

36	5-Циано-4н.бутиламино-2-{4[1Ч-/н-пентил/ сулфамоил] анилино} пиримидин	0.80 ft, ЗН/, 0.90 ft, ЗН/, 416 1.20 /т, 4Н/, 1.30 /т, 4Н/, 1.55 /т, 2Н/, 2.70 ft, 2Н/, 3.13 /s, ЗН/, 3.40 /т, 2Н/, 7.40 / brs, 1Н/, 7.70 / d, 2Н/, 7.90 /d, 2Н/, 8.10 /brs, 1Н/, 8.40 / s, 1Н/.	М-д 8
37	5-Циано-4-	0.90 ft, ЗН/, 1.30 /т, 418	-Μ-
	н.бутиламино-2-	2Н/, 1.55 /т, 4Н/, 2.75	Α
	{4-[N-/3-	ft, 2Н/, 3.10 /s, ЗН/,	4
	метоксипропил/	3.25/t, 2Н/, 3.40 /т,
	сулфамоил]	2Н/, 7.40 / brs, 1Н/,
	анилино}пиримидин	7.65 / d, 2Н/, 7.90 /d,
		2Н/, 8.10 /brs, 1Н/, 8.40
		/s, 1Н/.
38	5-Циано-4н.~	0.90 ft, ЗН/, 1.35 / т, 402	М-д
	бутиламино-2-/4-	4Н/, 1.60 /т, 2Н/, 3.15	Αν
	мезиланилино/пирим	/s, ЗН/, 3.40 /т, 2Н/,
	идин	7.80 / d, 2Н/, 7.95 /d,
		2Н/, 8.15 /brs, 1Н/, 8.45

/s, 1Н/.

Примери^-41)

Следвайки методиката от Пример 12 при използване на 2-хлоро-5Ииано-4- /2,2,2-трифлуороетиламино/пиримидин /Метод 95/ и подходящ анилин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим Съед.наим. NMR m/z SM

39	5-Циано-4-/2,2,2трифлуороетиламин о/ -2-{4-[N-/3- метоксипропил/ сулфамоил] анилино}пиримидин	1.55 /т, 2Н/, 2.75 /q, 444 2Н/, 3.10 /s, ЗН/, 3.30 А, 2Н/, 4.22 /т, 2Н/, 7.40 / t, 1Н/, 7.65 / d, 2Н/, 7.90 /d, 2Н/, 8.40 / t, 1Н/, 8.50 / S, 1Н/.	М-д 4
40	5-Циано-4-/2,2,2-	2.90 /q, 2Н/, 3.15 /s,	430	М-д
	трифлуороетиламин	ЗН/, 3.30 Л, 2Н/, 4.25		5
	о/ -2-{4-[N-/2-	/т, 2Н/, 7.50 / t, 1Н/,
	метоксиетил/	7.70 / d, 2Н/, 7.85 /d,
	сулфамоил]	2Н/.8.40 /1, 1Н/, 8.50 /
	анилино}пиримидин	s, 1Н/.

Примери 41-42

Следвайки методиката от Пример 12 при използване на 2-хлоро-5циано-4-етиламинопиримидин /Методбб/ и подходящ анилин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим Съед.наим.

NMR m/z

5-Циано-4етиламино

1.20 А, ЗН/, 3.10 /S, 317

-2-/4- ЗН/, 3.15 /S, ЗН/, 3.45 идин мезиланилино/пирим /т, 2Н/, 7.80 / d, 2Н/, идин 8.00 /т, ЗН/, 8.40 / s,

1Н/

42¹ 5-Циано-4етиламино-2{4-[ Nалилсулфамоил] анилино}пиримидин

1.18 /I, ЗН/, 3.37 /d, 359

2Н/, 3.50 /т, 2H/,/d, 1Н/, 5.10 /d, 1Н/, 5.63 /т, 1Н/, /brs., 1Н/, 7.70 / d, 2Н/, 7.90 /в, 2Н/,

8.10 /brs, 1Н/, 8.42 / s, 1Н/, 10.65 /brs, 1Н/.

1- Анилин-Метод 6

Пример 43

5-Циано-4-бутиламино-2-{4-[М-/тетрахидрофур-2-илметил /сулфамоил ] анилино}пиримидин 4-Бутиламино-5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-{4-[М-/тетрахидрофур-

2- илметил /сулфамоил ] анилино}пиримидин / Метод 67; 200 мг, 0.40 ммола/ в тионил хлорид / 1 мл / се нагрява при 90°С в продължение на 12 часа. Сместа се оставя да се охлади и след това се изпарява върху силициев диоксид. Остатъкът се пречиства чрез хроматография при елеиране с ДХМ/метанол /100 : 0/ повишавайки полярността до /97:3/. Продуктът се прекристализира из метанол до получаваенто на посоченото в наименованието, съединение / 33 мг/. NMR :0.90 /1, ЗН/, 1.34 / т, 2Н/, 1.41-1.63 /т, ЗН/, 1.66-1.88 /т, ЗН/, 2.73 /1, 2Н/, 3.40 / т, 2Н/, 3.53 /т, 1Н/, 3.64 /т, 1Н/, 3.77 /т, 1Н/, 7.51 /1, 1Н/, 7.67 / d, 2Н/, 7.88 / brs, 1Н/, 7.91 /d, 2Н/т, 8.37 /s, 1Н/, 10.13 / brs, 1Н/т, m/z: 431.

Примери 44-54

Като се следва методиката от Пример 43 при използване на подходящ 4-заместен амидопиримидин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим	Съед.наим.	NMR	m/z	SM
441	5-Циано-4-/2,2,2трифлуороетиламин o/-2-{4-[N/тетрахидрофур-2-ил метил /сулфамоил ] анилино} пиримидин	1.50 /т, 1Н/, 1.68-1.89 /т, ЗН/, 2.74 /t, 2Н/, 3.54/т, 1Н/, 3.63/т, 1Н/, 3.76/т, 1Н/,4.22 /т, 2Н/, 7.54 /t, 1Н/, 7.69 /d, 2Н/, 7.86 /d, 2Н/, 8.39 Л, 1Н/, 8.51 / s, 1H/,10.31/brs.1H/	457	М-д 68
451,2	5-Циано-4-[бис- /2цианоетил/амино] -2{4-{N/тетрахидрофур-2-ил метил /сулфамоил ] анилино}пиримидин	1.50 /т, 1Н/,1.65-1.88 /т, ЗН/, 2.74 / t, 2Н/.2.95 Л, 4Н/, 3.54 /т, 1Н/, 3.65/т, 1Н/, 3.77/т, 1Н/, 3.98-4.09 /т, 4Н/, 7.52 Л, 1Н/, 7.72 /d, 2Н/, 7.82 / d, 2Н/, 8.54 / s, 1H/,10.31/brs. 1Н/	481	М-д 69
463	5-Циано-4/циклопропиламино/2-{4-[N/тетрахидрофур-2-ил метил /сулфамоил ] анилино} пиримидин	0.68 /т, 2Н/, 0.80 /т, 2Н/, 1.50 /т, 1Н/.1.69- 1.88 /т, ЗН/, 2.73 / t, 2Н/.2.87 /т, 1Н/, 3.54 /т, 1Н/, 3.65 / т, 1Н/, 3.76 / т, 1Н/, 7.47 Л,	415	-М-д 70

1Н/, 7.69 / d, 2Н/,

8.02/s, 1Н/, 8.06 / d,

2Н/, 8.38 / s,

1H/,10.20/brs. 1H

473	5-Циано-4-	0.02 /т, 2Н/, 0.19 /т,	429	М-
	/циклопропилметила	2Н/, 0.91 /т, 1Н/, 1.26		71
	mhho/-2-{4-[N-	/т, 1Н/.1.44-1.64 /т,
	/тетрахидрофур-2-ил	ЗН/, 2.50 /1, 2Н/, 3.05
	метил /сулфамоил ]	/t, 2Н/, 3.31 /т, 1Н/,
	анилино}пиримидин	3.38-3.58 /т, 2Н/, 7.29 А, 1Н/, 7.44 /d, 2Н/, 7.66 / d, 2Н/, 7.78 /1, 1Н/, 8.17 / S, 1Н/, 9.93/S. 1Н/
483	5-Циано-4-	1.08-1.56 /т, бН/,1.60-	457	М-д
	/циклохексиламино/-	1.93/т, 8Н/, 2.72 / brs,		72
	2-{4-[Ν-	2Н/, 3.54/т, 1Н/, 3.65
	/тетрахидрофур-2-ил	/ т, 1Н/, 3.77 /т, 1Н/,
	метил /сулфамоил ]	3.95 /brs, 1Н/, 7.54
	анилино}пиримидин	/brs, 1Н/, 7.64 /brs, 1Н/, 7.70 /d, 2Н/, 7.90 / d, 2Н/, 8.38 /s, 1Н/, 10.20/brs. 1Н/
493	5-Циано-4-	1.50/т,1Н/,1.63/т, 1Н/,	459	М-д
	/тетрахидрофур-2-	1.70-1.96 /т, 6Н/, 2.73		73
	илметиламино/-2-{4-	/ t, 2Н/, 3.36-3.60 /т,
	[ 1М-/тетрахидрофур-	ЗН/, 3.64 /т, 2Н/,
	2-ил метил	3.77 /т, 2Н/, 4.09/ т,

/сулфамоил ]	1Н/, 7.51 Л, 1Н/, 7.67 /
	анилино}пиримидин	d, 2Н/, 7.84 /1, 1Н/, 7.91 Id, 2Н/, 8.39 / s, 1Н/, 10.15 /brs. 1Н/
504	5-Циано-4-/пирид-3илметиламино/-2-{4[ М-/тетрахидрофур2илметил/сулфамоил] анилино}пиримидин	1.50/т,1Н/, 1.65-1.87 /т, ЗН/, 2.70 /т, 2Н/, 3.46-3.82/т, ЗН/, 4.63 Id, 2Н/, 7.34 /т, 1Н/, 7.50 /т, 1Н/, 7.6 / т, 2Н/, 8.50 / т, 1Н/, .91 Id, 2Н/, 8.58 / S, 1Н/, 10.14/brs. 1Н/	466	М-д 74
514	5-Циано-4/пиперидино /-2-{4[ М-/тетрахидрофур2-илметил /сулфамоил] анилино}пиримидин	1.42/т,10Н/, 2.73 / t, 2Н/, 3.54 /т, 1Н/, 3.65 /т, 1Н/, 3.72-3.90/ т, 9Н/, 7.50 /t, 1Н/, 7.69 Id, ЗН/, 7.83 Id, 2Н/, 8.44 / s, 1Н/, 10.15 /brs. 1Н/	443	М-д 75
524	5-Циано-4-[М/етил/циклохексилам ино ] 2-{4-[N- /тетрахидрофур-2-ил метил /сулфамоил ] анилино}пиримидин	1.20Л.ЗН/, 1.25-1.86 /т,14Н/, 2.73 / t, 2Н/, 3.48-3.80 /т, 5Н/, 4.58 /т, 1Н/, 7.54 Л, 1Н/, 7.68 Id, 2Н/, 7.84 Id, 2Н/, 8.40 / s, 1Н/, 10.13/brs. 1Н/	485	М-д 76
535	5-Циано-4-/н.бутоксикарбонилмет	0.78 Л, ЗН/ 1.20 /т, 2H/J.38 /т, 2Н/, 1.64-	489	М-д

иламино/-2-{4-[ Ν/тетрахидрофур-2-ил	1.92 /т, ЗН/, 3.73 /т, 2Н/, 3.48-3.80/т, 4Н/,	77
метил /сулфамоил ]	4.00/ t, 2Н/, 4.12 Id,
анилино}пиримидин	2Н/, 7.52 /т, 1Н/, 7.65 / d, 2Н/, 7.80 / d, 2Н / 8.23 /т, 1Н/, 8.46 Is, 1Н/, 10.22/brs. 1Н/
545 5-Циано-4/2-метокси	1.50 /т, 1Н/, 1.67-1.90 461	М-д
карбонилметиламино/	/т, ЗН/, 2.70 /т, 4Н/,	78
-2- {4[ !\1-/тетрахидрофур 3.48-3.80 /т, 6Н/,

-2-илметил/сулфамоил] 4.02 / m, 2Н/, анилино}пиримидин 7.54 /т, 1Н/, 7.66/d, 2Н/,

7.89/d, 2Н/, 8.50 / S, 1Н/,

8.95 /т, 1Н/,10,18 /brs. 1Н/

Реакционната смес се нагрява при 90°С в продължение на 3 часа.

² Елуентът при хроматографията е изохексан/етилацетат / 100.Ό/ с повишаваща се полярност до /0:100/.

Реакционната смес се нагрява при 90°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се нагрява при 95°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се нагрява при 95°С в продължение на 4 часа. Примери 55-56

Следвайки методиката от Пример 1 при използване на 2-хлоро-5циано-4-морфолинопиримидин /Метод 55/ и подходящ анилин като изходен материал се получават следните съединения.

Прим Съед.наим. NMR m/z SM

5-Циано-4-

1.55 /т, 2Н/, 2.75 /q, 359 Αν морфолино -2-/4- 2Н/, 3.10 /s, ЗН/, 3.70 /NH/ сулфамоиланилино/п /t, 4Н/, 3.86 /т, 4Н/, иримидин 7.20 / S, 2Н/, 7.73 / d,

2Н/, 7.80 / d, 2Н/, 8.50 / S, 1Н/, 10.22 /S, 1Н/.

5-Циано-43.70 /t, 4Н/, 3.87 Л, 4Н/, 447 М-д морфолино-2{4-[ N/З-хидрокси-2,2-

7.72 /t, 1Н/, 7.70 / d,

2Н/, 7.83 /d, 2Н/, 8.50 / диметилпропил/сулф s, 1Н/, 10.25 /s, 1Н/.

амоил] анилино}пиримидин

Пример 57

4-[4-/2-Хидроксиетил /пиперазин-1-ил ]-5-циано -2-{4[N-/3метоксипропил /сулфамоил ] анилино}пиримидин

4-[4-/2-Ацетоксиетил /пиперазин-1-ил ]-5-циано -2-{4[N-/3метоксипропил /сулфамоил ] анилино}пиримидин /метод 119; 290 мг/ се разтваря в метанол / 3 мл /, прибавя се 35%-ен амоняк /1.5 мл / и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Летливите се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел, елуира се с ДХМ/метанол / 98:2/ с повишаваща се полярност до /95:5/. Полученото в резултат твърдо вещество се претрива с етил ацетат / диетилов етер и се събира чрез филтруване до получаването на посоченото в наименованието, съединение /19 мг/NMR: 1.55/т, 2Н/, 2.45/2Н/, 2.55 / brt, 4Н/, 2.75 /q, 2Н/, 3.14 / S, ЗН/, 3.26 /2Н/, 3.50 /q, 2Н/, 3.88 / brt, 4Н/, 4.42 /1, 1Н/,

7.35 /t, 1Н/, 7.68 / d, 2Н/, 7.84 /d, 2Н/, 8.48 /s, 1H/m 10.21 Is,

1H/; m/z: 476.

Пример 58

5-1-1иано-4-циклопропиламино-2-{4-М-/2-метоксиетил /сулфамоил ] анилино} пиримидин 2-Хлоро-5-циано-4-циклопропиламинопиримидин /метод 96; 295 мг, 1.28 ммола/ се разтваря в горещ 2-бутанол / 3 мрл /. Прибавя се горещ разтвор на 4-М-/2-метоксиетил /сулфамоил ] анилин /метод 5; 207 мг, 0.90 ммола/ в 2-бутанол / 3 мл / и реакционната смес се разбърква и нагрява при 90 °C в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда и летливите се изпаряват до получаване на твърдо вещество. Твърдият остатък се претрива с горещ етил ацетат, охлажда се и полученото в резултат твърдо вещество се събира чрез филтруване до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 270 мг; 77%/ NMR: 0.68 /т, 2Н/, 0.80 / т, 2Н/, 2.88 /т, ЗН/, 3.14 /s, ЗН/, 3.28 / т, 2Н/, 7.48 /brs, 1Н/, 7.70 /d, 2Н/, 8.05 /d, 2Н/, 8.12 /brs, 1Н/, 8.41 / S, 1Н/, 10.31 /s, 1Н/; m/z: 389.

Примери 59-72

Следвайки методиката от Пример 58 при използване на 2-хлоро-5циано-4-циклопропиламинопиримидин /Метод 96/ и подходящ анилин като изходен материал се получават следните съединения.

Пр. Съединение NMR m/zSM

5-Циано-4- 0.68 /т, 2Н/, 0.80 403М-д циклопропиламино- /т, 2Н/, 1.57 /т, 2Н/,

2-{4-[ N-/3- 2.74 / т, 2Н/, 2.88 /т, метоксипропил/сулф 1Н/, 3.12 /s, ЗН/, 3.25 амоил ]анилино /т, 2Н/, 7.48 /brs,

1Н/, 7.70 /d,2Н/, } пиримидин

5-Циано-4циклопропиламино2-[4- /етилсулфонил/анили но] пиримидин

5-Циано-4циклопропиламино2-{4-[/2- етоксиетил/сулфони л] анилино} пиримиди н

5-Циано-4циклопропиламино-

2-[4/пропидсулфонил/ан илино] пиримидин

5-Циано-4циклопропиламино2-/4-

8.05 / d, 2Н/, 8.12 /brs, 1Н/, 8.41 /s, 1Н/,

10.31 /s, 1Н/

0.68 /т, 2Н/, 0.83 344	Ref1
/т, 2Н/, 1.08 Л, ЗН/, 2.88 /т, 1Н/, 3.20 /q, 2Н/, 7.78 /d, 2Н/, 8.12 /d and s, ЗН/, 8.41 /s, 1Н/, 10.37 /brs, 1Н/
0.68 /т, 2Н/, 0.82 388 /т, 2Н/, 0.90 /t, ЗН/, 2.86 /т, 1Н/, 3.28/q, 2Н/, 3.46 /т, 2Н/, 3.60 / т, 2Н/, 7.78 /d, 2Н/, 8.10/d, 2Н/, 8.15 /brs, 1Н/, 8.41 /s, 1Н/, 10.37/brs, 1Н/	Ref2
0.68 /т, 2Н/, 0.82 358 /т, 2Н/, 0.88 Л, ЗН/, 1.52 /т, 2Н/, 2.86/т, 1Н/, 3.18 /т, 2Н/, 7.79 /d, 2Н/, 8.13 /s and d, ЗН/, 8.42 /s, 1Н/, 10.39/brs, 1Н/	Ref
0.68 /т, 2Н/, 0.82 330	Com
/т, 2Н/, 0.88 Л, ЗН/, 2.86/т, 1Н/, 3.12 /s,	Av

мезиланилино/пирим ЗН/, 7.82 /d, 2Н/, 8.10 идин / d, 2Н/, 8.17 /brs,

1Н/, 8.42 /s, 1Н/,

10.40/brs, 1Н/

64	5-Циано-4циклопропиламино-	0.68 /т, 2Н/, 0.82 415 /т, 8Н/, 2.33 /т, 4Н/,	Com Αν
	2-{4[2-	2.68 / т, 2Н/, 2.85 /т,
	/диетиламино/етилсу	1Н/, 3.30 /т, 2Н/,
	лфонил]анилино}пир	7.81/d, 2Н/, 8.10 / d,
	имидин	2Н/, 8.14 /d, 2Н/, 8.41
		/s, 1Н/, 10.31 /s, 1Н/
65	5-Циано-4-	0.71 /т, 2Н/, 0.82 430	М-д
	циклопропиламино-	/т, 2Н/, 0.87 /t, 6Н/,	17
	2-{4-[N-/2-	2.38 /т, 6Н/, 2.68 / т,
	диетиламиноетил/су	2Н/, 2.78 /т, 2Н/,
	лфамоил ]анилино	2.88 /т, 1Н/, 7.21 /
	}пиримидин	brs, 1Н/, 7.71 /d, 2Н/,
		8.08 / d and s, ЗН/,
		8.41 /s, 1Н/, 10.24/s,
		1Н/
66	5-Циано-4-	0.68 /т, 2Н/, 0.85 444	М-д
	циклопропиламино-	/т, 2Н/, 0.93 Л, 6Н/,	18
	2-{4-[N-/2-	2.45 /т, 6Н/, 2.70 / s,
	диетиламиноетил/-М-	ЗН/, 2.88 /т, 1Н/,
	/метил/сулфамоил	3.00 /т, 2Н/, 7.71 /d,
	]анилино	2Н/, 8.09 / brs, 1Н/,
	}пиримидин	8.14 /d, 2Н/, 8.43 /s,

1Н/, 10.28/S, 1Н/

67	5-Циано-4циклопропиламино-	0.68 /т, 2Н/, 0.82 /т, 2Н/, 2.68 /s, ЗН/,	403	М-д 16
	2-{4-[N-/2-	2.88 /т, 1Н/, 3.08 /t,
	метоксиетил/-М-	2Н/, 3.20 /S, ЗН/, 3.42
	/метил/сулфамоил	Л, 2Н/, 7.68 /d, 2Н/,
	]анилино	8.09 / d, ЗН/, 8.40 /s,
	}пиримидин	1Н/, 10.38/s, 1Н/
68	5-Циано-4-	0.68 /т, 2Н/, 0.78	442	М-д
	циклопропиламино-	/т, 2Н/, 1.30 /т, 2Н/,		7
	2-/4-{N-[2-	1.40/т,4Н/, 2.18 /т,
	пиперидино/етил] сул	4Н/, 2.23 /t, 2Н/, 2.80 /
	фамоил }анилино	t, 2Н/, 2.85 /т, 1Н/,
	/пиримидин	7.19/brs, 1Н/, 7.70/d, 2H/,8.02/s, 1Н/, 8.08 / d, 2Н/, 8.38 /s, 1Н/, 10.19/brs, 1Н/
69	5-Циано-4-	0.С9 /т, 2Н/, 0.82	415	М-д
	циклопропиламино-	/т, 2Н/, 1.18 /d,		30
	Иф-	( Н/,1.90 /brquin, 2Н/,
	/i ,2 ( i] < hl·/ ί >Λπί ,(. J j	л С ί Ги, сН/, с.1£ /т,
	спилсулфснил]анили	Il·;/, 3.40 /т, 2Н/,
	но}пиримидин	7.80 /d, 2Н/, 8.12 / brs, 1Н/, 8.19/d, 2Н/, 8.25-8.90 /brs, 1Н/, 8.41 /s, 1Н/, 10.35 /s, 1Н/
70	5-Циано-4-	0.68 /т, 2Н/, 0.82	429	М-д
	циклопропиламино-	/т, 2Н/, 1.20 /d, 6Н/,		29

2-{4[4- /изопропиламино/бу тилсулфонил] анилин	1.60 /т, 2Н/, 1.68 /т, 2Н/, 2.83/т, ЗН/, 3.17 /т, 1Н/, 3.28 /т, 2Н/,
о}пиримидин	7.80/d, 2Н/, 8.10 / S, 1Н/, 8.16/d, 2Н/, 8.41 /s, 1Н/.8.68 /brs, 2Н/, 10.34/s, 1Н/
71 5-Циано-4-	0.68 /т, 2Н/, 0.81	456	М-д
циклопропиламино-	/т, 2Н/, 1.21 ft, 1Н/,		19
2-{4-[N-/3-	1.35 /т, 1Н/, 1.68 /т,
пиперидинопропил	1Н/, 1.72 /т, 4Н/, 1.80
/сулфамоил	/т, 2Н/, 2.33 /т, 4Н/,
]анилино	2.78 /т,4Н/, 2.86/т,
}пиримидин	1Н/, 2.95 /т, 2Н/, 3.06
хидрохлорид	/т, 1Н/, 7.58 ft, 1Н/, 7.71 /d, 2Н/, 8.08 / d, ЗН/, 8.40/s, 1Н/, 9.92 /brs, 1Н/, 10.19 /brs, 1Н/
72 5-Циано-4-	0.68 /т, 2Н/, 0.82	470	М-Д
циклопропиламино-	/т, 2Н/, 1.37 /Ьгт, 1Н/,		20
2-{4-[ Ν-/μθτηλ/-Ν-/3-	1.73 /т, 4Н/, 1.92 /Ьгт,
пиперидинопропил/с	5Н/, 2.18 /т, 4Н/, 2.64
улфамоил ]анилино	/s, ЗН/, 2.83/т, ЗН/,
}пиримидин	2.98 /т, 4Н/, 3.37
хидрохлорид	/brt, 2Н/, 7.69/d, 2Н/, 8.08 / s, 1Н/, 8.13/d, 2Н/, 8.40/s, 1Н/.9.96/

brs, 1Н/, 10.28 /brs,

1Н/

ΉθΙν. Chim. Acta , 66 1046-52/1983/ ² Kogyo Kagaku Zasshi, 62 825-8 /1959/

Пример 73

5-Циано-4-етиламино-2- {4-[М-/3-метоксипропил/сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-[/4-флуоросулфонил/анилино ]пиримидин / метод 111; 50 мг, 0.16 ммола /, 3-метоксипропиламин / 28 мг, 0.31 ммола / и поддържан върху полимер 4-/диметиламино/пиридин / доставен от Argonout Technologies Inc; 1.45 ммола/ /218 мг, 0.31 ммола/ в NMP /1 мл / се нагряват при 100°С в продължение на 18 часа. Летливите се отстраняват чрез изпаряване и остатъкът се претрива с етер. Полученото в резултат твърдо вещество се пречиства посредством обратно фазова хроматография /Waters xterra 19x50 mm колона/ /0.1 % мравчена киселина в градиент 095% ацетонитрил във вода / до получаването на посоченото в наименованието, съединение /16 мг, 26% /. NMR: 1.18 /t, ЗН/, 1.57 / т,2Н/, 2.75 /т, 2Н/, 3.13 / s, ЗН/, 3.25 /т, 2Н/, 3.43/т, 2Н/, 7.35 /т, 1Н/, 7.65 /d, 2Н/, 7.82/т, 1Н/, 7.94 /d, 2Н/, 8.39/s, 1Н/, 10.13 /s, 1Н/, m/z: 391.

Примери 74-100

Следвайки методиката от Пример 73 при използване на 5-Циано-4етиламино-2-[/4-флуоросулфонил/анилино ]пиримидин /Метод 111/ и подходящ амин като изходен материал се получават следните съединения.

Пр. Съединение m/z

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ Ν-/3- 405 етоксипропил/сулфамоил ] анилино}пиримидин 5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/3-имидазолилпропил/ 427 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-/4-{М-[3-/2- 448 диметиламиноетокси/пропил]сулфамоил} анилино/пиримидин

5-Циано-4-стиламино-2-{4-[Н-/3-морфолинопропил/ 446 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-пиролидинилетил/ 416 сулфамоил ] анилино}пиримидин

L-Циакс-л -и иламино- 2-/4 - {N-[2-/1 -ci илпиролидин-2- 430 ил /етил] сулфамоил} анилино/пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-пиридин-2-илилетил/ 424 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ ЬБ/пиридин-З-илметил/410 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-пиперидиноетил/430 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-диетиламиноетил/418 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-пиридин-4-илетил/424 сулфамоил ] анилино}пиримидин

Γ·[ ^;ι <’ ι.ί '·(,*1;/С!-.'И1':с-2-{4ф!'’-/2-пиридин-4-илметил/ 410 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-ацетамидоетил/404 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ Ν-/2-404 изопропиламиноетил/ сулфамоил] анилино} пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-диметиламиноетил/ 390 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-морфолиноетил/432 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/диоксан-2-илметил/419 сулфамоил ] анилино} пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/тетрахидрофур-2-403 илметил/ сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-хидроксипропил/377 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-пропинил/418 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/3-хидрокси-2,2-405 диметилпропил/ сулфамоил ] анилино}пиримидин 5-Циано-4-етиламино-2-[4-/М-метилсулфамоил / 333 анилино] пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-/4-{М-[ 2-/2-407 хидроксиетил/етокси] сулфамоил} анилино/пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-{ М-/2-хидроксиетил/363 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/5-хидроксипентил/405 сулфамоил ] анилино}пиримидин

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-хидроксибутил/391 сулфамоил ] анилино} пиримидин l i ,

5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ М-/2-цианоетил/377 сулфамоил ] анилино}пиримидин

Пример 101

5-Циано-4-н.-бутиламино-2-{4-[М-етилтиоетил/сулфамоил] анилино}пиримидин

5- Циано-4-бутиламино-2- [/4- флуоросулфонил/анилино] пиримидин /Метод 112, 200 мг , 0.57 ммола/, 2-/етилтио/етиламин / 480 мг, 4л56 ммола/, триетиламино / 58 мг, 0л57 ммола/ и 4/диметиламино/пиримидин / 7 мг, 0.06 ммола/ в 1-бутанол / 6 мл / се нагрява при 95°С в продължение на 24 часа.Сместа се оставя да се охлади и разтворителят се отстранява посредством изпаряване. Полученото в резултат твърдо вещество се прекристализира из етанол до получаване на посоченото в наименованието, съединение /130 мг/:NMR : 0.90 Л, ЗН/, 1.10 /1, ЗН/, 1.35 /т, 2Н/, 1.59 /т, 2Н/, 2.40-2.60 / т, 4Н/, 2.90 Л, 2Н/,

3.40 /q, 2Н/, 7.70 /d, 2Н/, 7.80-8.88/т, ЗН/, 8.40 / s, 1Н/; m/z :434.

Примери 102-108

Следвайки методиката от Пример 101 при използване на 5-циано4-бутиламино-2-[/4-флуоросулфонил/анилино ] пиримидин /Метод 112/ и подходящи амини като изходен материал се получават следните съединения.

Пр.	Съединение	NMR	m/z
102	5-Циано-4-н.-	0.90 Л, ЗН/, 1.35 /т, 2Н/, 1.59	459
	бутиламино-2-{4-{ N-	/т, 2Н/, 2.30 / т, 6Н/, 2.81 Л,
	/2-морфолиноетил/	2Н/, 3.39-3.60 /т, 6Н/, 7.75
	сулфамоил]	/d, 2Н/, 7.90/т, ЗН/, 8.39/s,
	ан или но} пиримидин	1Н/,
103	5-Циано-4-н.-	0.95 Л, ЗН/, 1.35 /т, 2Н/,	454

	бутиламино-2-{4-[ N/З-имидазол-1илпропил/ сулфамоил] анилино}пиримидин	1.59 /т, 2Н/, 1.80 /т, 2Н/, 2.65 Л, 2Н/, 3.40 /q, 2Н/, 3.90 Л, 2Н/, 6.81 /s, 1Н/, 7.05 /S, 1Н/, 7.50 /S, 1Н/, 7.65 Id, 2Н/, 7.90 /т, ЗН/, 8.39/s, 1Н/,
104	5-Циано-4-н,-	0.95 Л, ЗН/, 1.20-1.50 /т, 457
	бутиламино-2-{4-[ N-	8Н/, 1.55 /т, 2Н/, 2.20 /Ьгт,
	/2-пиперидиноетил/	6Н/, 2.80 Ц, 2Н/, 3.40 /q, 2Н/,
	сулфамоил]	7.25 /brs, 1Н/, 7.65 Id, 2Н/,
	анилино} пиримидин	7.90/т, ЗН/, 8.40/s, 1Н/,
105	5-Циано-4-н.-	0.95 It, ЗН/, 1.30 /т, 2Н/, 451
	бутиламино-2-{4-[ N-	1.60 /т, 2Н/, 2.80 It, ЗН/,
	/2-пирид-2-илетил/	3.10 /т, 2Н/, 3.40 /q, 2Н/,
	сулфамоил]	7.20 /т, 2Н/, 7.50 /brs, 1Н/,
	анилино} пиримидин	7.65 /т, ЗН/, 7.90 /т, ЗН/,
		8.35 Is, 1Н/, 8.40 Id, 1Н/
106	5-Циано-4-н.-	0.90 Л, ЗН/, 1.35 /т, 2Н/, 443
	бутиламино-2-{4-[ N-	1.60 /т, 6Н/, 2.20-2.40 /т,
	/2-пиролидин-1-	6Н/, 2.80 Л, 2Н/, 3.40 /q, 2Н/,
	илетил/ сулфамоил]	7.30 /brs, 1Н/, 7.70 Id, 2Н/,
	анилино}пиримидин	7.90/т, 3H/.8.38/S, 1Н/,
107	5-Циано-4-н.-	0.90 Л, ЗН/, 1.40 /т, 2Н/, 419
	бутиламино-2-{4-[ N-	1.60 /т, 2Н/, 2.40 /т, 1Н/,
	/З-амино-2-	2.70 /т, 1Н/, 3.40 /q, 2Н/,
	хидроксипропил/	3.90 It, 2Н/, 2.80 /т, 1Н/,
	сулфамоил]	3.45 /т, 2Н/, 7.70 Id, 1Н/,
	анилино}пиримидин	7.90 /т, ЗН/, 8.40 Is, 1Н/,

	10.15/brs, 1Н/
108 5-Циано-4-н.-	0.90 /т, 9Н/,	1.40	/т,	2Н/, 431
бутиламино-2-{4-[ N-	1.60 /т, 2Н/,	2.60	/т,	1Н/,
/2-изопропиламино	2.80 /t, 2Н/,	3.45	/<ч.	2Н/,
етил/ сулфамоил]	7.70 /d, 2Н/,	7.90	/т,	ЗН/,

анилино}пиримидин 8.40/s, 1Н/, 10.20 /s, 1Н/.

Пример 109

5-Циано-4-/2.2.2-трифлуороетиламино/-2-{4-[М-/2-имидазо-4илетил/сулфамоил ]анилино }пиримидин 5-Циано-4-/2,2,2-трифлуороетиламино/-2-[/4-флуоросулфонил/ анилино] пиримидин/метод 113; 200 мг, 0.53 ммола/, хисатмин / 466 мг, 4.24 ммола/, триетиламино / 54 мг, 0.53 ммола/ и 4/диметиламино/пиридин / 7 мг, 0.05 ммола/ в 2-бутанол / 6 мл/ се нагрява при 95°С в продължение на 48 часа. Сместа се оставя да се охлади и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Полученото в резулатт твърдо вещество се прекристализира из етанол до получаването на съединението, посочено в наименованието / 80 мг/. NMR: 2.70 /т, 2Н/, 3.10 /1, 2Н/, 4.30 /т, 2Н/, 6.70 /S, 1Н/, 7.40 /S, 1Н/, 7.70 / d, 2Н/, 7.90 / d, 2Н/, 8.50 /s, 1Н/; m/z: 466.

Примери 110-114

Следвайки методиката от Пример 109 при използване на 5циано—4-/2,2,2-трифлуороетиламино-2-[/4флуоросулфонил/анилино]пиримидин /Метод 113/ и подходящи амини като изходен материал се получават следните съединения. Пр. Съединение NMR m/z

110 5-Циано-4-/2,2,2- 2.99 /S, ЗН/, 3.00-3.40 /т, 478

	трифлуороетиламин о-2-{4-[ N-/2мезилетил/ сулфамоил] анилино} пиримидин	7Н/, 4.25 /т, 2Н/, 7.70 /d, 2Н/, 7.90 /т, 2Н/, 8.39 /brs, 1Н/, 8.50/S, 1Н/.
111	5-Циано-4-/2,2,2-	2.90 /q, 2Н/, 3.40-3.60 /т,	460
	трифлуороетиламин	6Н/, 4.55 It, 1Н/, 7.55/t, 1Н/,
	o-2-/4-{N-[2-/2-	7.70 Id, 2Н/, 7.90 Id, 2Н/,
	хидроксиетокси/ети	8.40 It, 1Н/, 8.55 Is, 1Н/,
	л] сулфамоил}анилино/ пиримидин	10.40 /s, 1Н/
112	5-Циано-4-/2,2,2-	1.50 /т, 2Н/, 2.80 It, 2Н/,	430
	трифлуороетиламин	3.35 /т, 2Н/, 4.30 /q, 2Н/,
	o-2-{4-[N-/3-	4,45 It, 1Н/, 7.40 /brs, 1Н/,
	лидро1<онпропил/	7.7К Id. 2Н/, 7.90 Id, 2Н/,
	сулфамоил]	8.40 /brs, 1Н/, 8.55 Is, 1Н/,
	анилино} пиримидин	10.40 /brs, 1Н/
113	5-Циано-4-/2,2,2-	2.20 /Ьгт, ЗН/, 2.75 /Ьгт,	481
	трифлуороетиламин	2Н/, 3.00 /Ьгт, 2Н/, 4.20 /q,
	о-2-{4-[ Ν-/2-ΜβτπΛ-	2Н/, 7.50 /brs, 1Н/, 7.75 Id,
	1,3,4-триазол-5-ил/	2Н/, 7.90 Id, 2Н/, 8.40 It,
	сулфамоил] анилино} пиримидин	1Н/, 8.50 /S, 1Н/

114 5-Циано-4-/2,2,2трифлуороетиламин o-2-{4-[N-/2хидроксиетил/ сулфамоил] анилино}пиримидин

2.80 /q, 2Н/, 3.40 А, 2Н/, 4.25 416 /т, 2Н/, 7.40 А, 1Н/, 7.70 /d,

2Н/, 7.90 /d, 2Н/.8.40 А, 1Н/,

8.55/s, 1Н/, 10.40 /brs, 1Н/

Пример 115 5-1_1иано-4-/2.3-дихидроксипропиламино/-2-{4-[М-/3метоксипропил/сулфамоил ]анилино }пиримидин

Суспензия на 2-хлоро-4-/4-хлорофенокси/-5-цианопиримидин / метод115; 179 мг, 0л68 ммола/ 4-[М-/3-метоксипропил/сулфамоил ]анилин бметод 4; 149 мг, 0л61 ммола/ в 2-бутанол / 6 мл / се нагрява при 50°С в продължение на 5 часа. След това се прибавя

3- амино-1,2-пропандиол / 309 мг, Зл4 ммола/ и температурата се повишава до 90°С и реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на още 18 часа. Рзтворителят се отстранява чрез изпаряване и полученото в резултат твърдо вещество се прекристализира из етанол до получаването на посоченото в наименованието, съедиенние /104 мг, 39% /; NMR: 1.55/т, 2Н/, 2.75 /т, 2Н/, 3.15 / s, ЗН/, 3.25 /т, 2Н/, 3.40 /т, ЗН/, 3.60 /т, 1Н/, 3.75 /т, 1Н/, 4.70 А, 1Н/, 5.85 /т, 1Н/, 7.35 А, 1Н/, 7.55/brs, 1Н/, 7.70 /d, 2Н/, 7.95 / d, 2Н/, 8.40 /s, 1Н/, 10.20 /s, 1Н/, m/z : 436

Примери 116-129

Следвайки методиката от Пример 115 при използване на 2-хлоро-

4- /4-хлорофенокси/-5-циано пиримидин /Метод 115/, подходящи анилино сулфонамид/сулфон / виж колона SM-изходен материал/ и подходящи амини се получават следните съединения.

Пр.	Съединение	NMR	m/z	SM
116	5-Циано-4-/3-	1.95 /brs, 2Н/, 2.90 /q,	418	М-д
	хидроксипиролидин-	24/,3.15 /s, ЗН/, 3.25/т,		5
	1-ηλ/-2-{4-[Ν-/2-	2Н/, 3.60-3.90 /Ьгт, 4Н/,
	метоксиетил/	4.40 /brs, 1Н/, 5.05 /brs,
	сулфамоил]	1Н/, 7.50 /brs, 1Н/, 7.75
	анилино} пиримидин	/d, 2Н/, 7.90 /d, 2Н/, 8.40/s, 1Н/,
117	5-Циано-4-[ N-метил -	1.55/т,2Н/, 2.75/т,2Н/,	414	М-д
	Ν-/-2-	3.15/s, ЗН/, 3.25 /т, 2Н/,		4
	пропинил/амино] -	3.30/S, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/,
	2{4-[Ν-/3-	4.50 /s, 2Н/, 7.40 Л, 1Н/,
	метоксипропил/	7.70 /d, 2Н/, 7.90 /d,
	сулфамоил] анилино}пиримидин	2Н/, 8.50/s, 1Н/,
118	5-Циано-4-/2,2-	1.21 /s, ЗН/, 1.35 /s, ЗН/,	476	М-д
	диметилдиоксолан-	1.58 /т, 2Н/, 2.75 /т,		4
	4-илметиламино//-2-	2Н/, 3.10 /s, ЗН/, 3.25
	{4-[Ν-/3-	/т, 2Н/, 3.55 /т, 2Н/,
	метоксипропил/	3.76 /т, 1Н/, 3.95 /т,
	сулфамоил]	1Н/, 4.30 /т, 1Н/, 7.40
	анилино}пиримидин	Л, 1Н/, 7.65 /d, 2Н/, 7.85 Л, 1Н/, 7.90/d, 2Н/, 8.40/s, 1Н/,,1Н/
119	5-Циано-4-/2-	1.65 /т, 2Н/, 2.80-3.00	456	М-д
	имидазол-4-	/т, 4Н/, 3.20 /s, ЗН/,

илметиламино /-2-{4- 3.35 Л, 2Н/, 3.75 /т, 2Н/,	4
	[N-/3метоксипропил/ сулфамоил] анилино}пиримидин	6.82 /brs, 1Н/, 7.02 /brs, 1Н/, 7.50 /S, 1Н/, 7.55 /brs, 1Н/, 7.70 /d, 2Н/, 7.95/d, 2Н/, 8.35/S, 1Н/, 9.80 /brs, 1Н/
120	5-Циано-4-[2-/2-	1.60 /т, 2Н/, 2.75 /q,	450	М-д
	хидроксиетокси/ети	2Н/, 3.10 /S, ЗН/, 3.25		4
	ламино] -2-{4-[ N-/3-	/т, 2Н/, 3.50 /т, 4Н/,
	метоксипропил/	3.60 /brs, 4Н/, 4.55 Л,
	сулфамоил]	1Н/, 7.35 Л, 1Н/, 7.65
	анилино}пиримидин	/d, 2Н/, 7.75/brs, 1Н/, 7.90/d, 2Н/, 8.40/s, 1Н/
121	5-Циано-4-/2-	3.12 /s, ЗН/, 3.50 /т,	406	М-д
	хидроксиетиламино/	2Н/, 3.60/т, 2Н/, 4.80/t,		4
	2-{4-[N-/3-	1Н/, 7.70 л, 1Н/, 7.80 /d,
	метоксипропил/	2Н/, 8.00/d, 2Н/, 8.40/S,
	сулфамоил] анилино}пиримидин	1Н/,
122	5-Циано-4-/2-	3.12/s, ЗН/, 3.50/т,2Н/,	333	Com
	хидроксиетиламино/	3.60/т, 2Н/, 4.80 Л, 1Н/,		Αν
	-2-/4-мезил	7.70 Л, 1Н/, 7.80/d, 2Н/,
	анилино/пиримидин	8.00/d, 2Н/, 8.40/S, 1Н/,
123	5-Циано-4-	0.95 /d, 6Н/, 2.00 /т,	345	Com
	/изобутиламино/-2-	1Н/, 3.25 /т, 2Н/, 3.30		Αν
	/4-мезил	/s, ЗН/, 7.80 /d, 2Н/,
	анилино/пиримидин	8.00/d, 2Н/, 8.40/s, 1Н/,

10.25 /S,1H/

124	5-Циано-4-	0.30 /т, 2Н/, 0.50 /т,	343	Com
	/циклопропилметила	2Н/, 1.20 /т, 1Н/, 3.20		Αν
	мино/-2-/4-	/S, ЗН/, 3.35 /т, 2Н/,
	мезиланилино/пирим	7.85 /d, 2Н/, 8.00 /d,
	идин	ЗН/, 8.45 /S, 1Н/, 10.25 /s, 1Н/
125	5-Циано-4-	0.65 /т, 2Н/, 0.80 /т,	412	М-д
	/циклопропиламино/-	2Н/, 2.85 /т, 1Н/, 3.65		9
	2-{4-[ N-/2,2,2-	/т, 2Н/, 7.70 /d, 2Н/,
	трифлуороетил/сулф	8.10 /d, ЗН/, 8.35 /brs,
	амоил]анилино}пири	1Н/, 8.40/s, 1Н/
	мидин
126	5-Циано-4-	1.10 Л, ЗН/, 1.20 л, ЗН/,	331	Rel2
	/етиламино/-2-/4-	3.20 /т, 2Н/, 3.45 /т,
	етилсулфониланилин	2Н/, 7.80 /d, 2Н/, 7.90
	о/пиримидин	/т, 2Н/, 8.00 /d, 2Н/, 8.40/s, 1Н/
127	5-Циано-4-	1.20 Л, ЗН/, 3.45/т, 2Н/,	400	М-д
	/етиламино/-2-{4-[ N-	3.65/т,2Н/, 7.75/d, 2Н/,		9
	/2,2,2-	7.85 Л, 1Н/, 7.95/d, 2Н/,
	трифлуороетил/сулф амоил]анилино}пири мидин	8.35/т, 2Н/,
128	5-Циано-4-	2.90 /d, ЗН/, 3.10 /s, ЗН/,	303	Com
	/метиламино/-2-/4-	7.80 /d, 2Н/, 8.00 /d,		Αν
	мезиланилино/пирим	2Н/, 8.40/s, 1Н/,

идин

129 5-Циано-4- 0.90/d, ЗН/, 3.10 /s, ЗН/, 331 Ref² /пропиламино/-2-/4- 7.80 /d, ЗН/, 8.00 /d, i

мезиланилино/пирим 2Н/, 8.40/s, 1Н/, идин ¹ В този случай междинния продукт 2-анилино-4-фенокси-5цианопиримидин се изолира и пречиства преди обработката с етаноламин.

² Helv. Chim. Acta, 66,/4/1046-52 /1983/

Пример 130

5-Ниано-4-етиламино-2-{4-[1\|-/2-хидрокси-3-

I пиперидинопропил/сулфамоИл ] анилино}пиримидин 4-[М-/2-Хидрокси-3-пиперидйнопропил/сулфамоил ] анилин /метод 118; 200 мгр 0л64 ммола/ се разтварят в метанол / 4 мл/. Прибавя се 1 М етерна солна киселина / 1.28 мл, 1.28 ммола/ и сместа внимателно се затопля до получаването на разтвор.Летливите се изпаряват частично до получаването на приблизителен обем 1.5 мл. Прибавя се 2-бутанол / 5 мл / и мътният разтвор се затопля до 50°С. Прибавя се на порции 2-хлоро-5-циано-4етиламинопиримидин / метод 56; 233 мг, 1.28 ммола/ и реакционната слее след това се нагрява при 95°С в продължение на 20 часа. Получената в резултат утайка се събира чрез филтруване, промива се с диетилов етер и се суспендира във вода / приблизително 35 мл/. Суспензията се нагласява до pH >10 с 2Мен воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етил ацетат / 3 х 15 мл /. Екстрактите се сушат, летливите се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране с ДХМ / метанолен амоняк / 100:0/ с повишаваща полярност д0 / 85:15/. Продуктът се претрива с диетилов етер и се събира чрез филтруване до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 30 мг, 10%/. NMR: 1.15 Л, ЗН/, 1.35 /т, 2Н/, 1.43 /т, 4Н/, 2.10-2.35/т, 6Н/, 2.68/т,1Н/, 2.83 /т, 1Н/, 3.48 /quin, 2Н/, 3.56 /т, 1Н/, 4.59 /s, 1Н/, 7.36/brt, 1Н/, 7.70/d, 2Н/, 7.88 Л, 1Н/, 7.95 /d, 2Н/, 8.40 /s, 1Н/, 10.16/s,1H/; m/z:460.

Примери 131-132

Следвайки методиката от Пример 130 при използване на 4-[N-/2Хидрокси-З-пиперидинопропил/сулфамоил ] анилин /Метод 118/ и подходящи пиримидини като изходен материал се получават следните съединения.

Пр.	Съединение	NMR	m/z	SM
131	5-Циано-4-	0.70 /т, 2Н/, 0.84 /т,	472	М-д
	циклопропиламино-	2Н/т 1.30-1.52 /т, 6Н/,		96
	2-{4-[ N’/2-хидрокси-	2.10-2.30 /т, 6Н/, 2.67
	3-	/т, 1Н/, 2.90 /т, 2Н/,
	пиперидинопропил/с	3.58 /т, 1Н/, 4.60 /brs,
	улфамоил ]	1Н/, 7.37 Л, 1Н/, 7.70/d,
	анилино}пиримидин	2Н/, 8.05 /d, ЗН/, 8.40
		/S, 1Н/, 10.23 /brs, 1Н/
132	5-Циано-4-/2,2,2-	1.25-1.85 /т, 6Н/, 2.10-	514	М-д
	трифлуороетиламин	2.80 /т, 8Н/, 3.80 /brs,		95
	о/-2-{4-[ N-/2-	1Н/, 4.25 /т, 2Н/, 4.60
	хидрокси-3-	/brs, 1Н/, 7.60 /brs, 1Н/,
	пиперидинопропил/с	7.71 /d, 2Н/, 7.91 /d,
	улфамоил ]	2Н/, 8.42 Л, 1Н/, 8.55 /S,
	анилино} пиримидин	1Н/, 10.35 /brs, 1Н/

Получаване на изходните материали

Изходните материали, използвани в Примерите, по-горе, са или търговски достъпни или могат лесно да бъдат получени по стандартни методи от известни материали. Например, следните реакции са илюстрация, но не и ограничение, на получаването на някои изходни материали, използвани в описаните по-горе реакции.

Метод 1

4-[ М-/3-Изопропиламинопропил/сулфамоил ] анилин

Сулфанилил флуорид / 6.5 г, 37.1 ммола/, М-изопропил-1,3пропандиамин / 5.71 мл, 40.8 ммола/ и триетиламин / 5.69 мл, 40.8 ммола/ в N-бутанол /15 мл/ се нагряват на обратен хладник в продължение на 10 часа. Сместа се оставя да се охлади, прибавя се силициев диоксид и летливите се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография при елуиране с ДХМ/метанолен амоняк / 100:0/ с повишаваща се полярност до /90:10/ до получаването на посоченото в наименованието, съединение под формата на бистро масло, което кристализира при престояване / 8.81 г, 88%/. NMR: 0.89 /d, 6Н/, 1.43 /т, 2Н/, 2.41 /t, 2Н/, 2.58 /т, 1Н/, 2.68 Л, 2Н/, 3.16 /s, 2Н/, 5.85/s, 2Н/, 6.58 /d, 2Н/, 7.38 /d, 2Н/; m/z: 272.

Методи 2-9

При използване на методиката от Метод 1 се получават следните съединения.

М-д Съединение m/z

4-{ 1Ч-/тетрахидрофур-2-илметил/сулфамоил] анилин 257

М-д съединение

NMR m/z

3	4-[ М-/3-хидрокси-2,2диметилпропил/ сулфамоил] анилин	0.72 /s, 6Н/, 2.45 /d, 2Н/, 3.06 /d, 2Н/, 4.37/t, 1Н/, 5.38/s, 2Н/, 6.57 /d, 2Н/, 6.85/t, 1Н/, 7.40 /d, 2Н/	259
4	4-[М-/3-метоксипропил / сулфамоил] анилин	1.60 /т, 2Н/, 2.95 /q, 2Н/, 3.20 /s, ЗН/, 3.30 /t, 2Н/, 4.10 /brs, 2Н/, 4.90 /brt, 1Н/, 6.60 /d, 2Н/, 7.55 /d, 2Н/	244
5	4-[ М-/2-метоксиетил/ сулфамоил] анилин	2.80 /q, 2Н/, 3.15 /s, ЗН/, 3.30 /t, 2Н/, 5.85 /brs, 2Н/, 6.60 /d, 2Н/, 7.70 /t, 1Н/, 7.40/d,2H/	230
6	4-/М-алилсулфамоил/ анилин	3.30 /t, 2Н/, 5.00 /d, 1Н/, 5.10 /d, 1Н/, 5.65 /s, 2Н/, 5.85 /s, 2Н/, 6.40 /d, 2Н/, 7.20 /t, 1Н/, 7.40/d,2H/	212
7	4-[N-/2пиперидиноетил/сулфам оил] анилин	1.30 /Ьгт, 2Н/, 1.40 /Ьгт, 4Н/, 2.25 /brt, 2Н/, 2.70 /brt, 2Н/, 5.85 /S, 2Н/, 6.60 /d, 2Н/, 6.80 /brs, 1Н/, 7.40/d,2H/	283
8	4-/М-н.пентилсулфамоил/ анилин	0.80 Л, ЗН/, 1.20 /Ьгт, 4Н/, 1.35/Ьгт, 2Н/, 2.80 /q, 2Н/, 4.10 /brs, 2Н/, 4.40 /t, 1Н/, 6.60 /d, 2Н/, 7.45/d,2H/	242
9	4-[N-	3.50 /т, 2Н/, 5.90 /brs,	254

100 /2,2,2трифлуороетил/ 2Н/, 6.60 /d, 2Н/, 7.40 /d, сулфамоил] анилин 2Н/, 8.00/brt, 1Н/.

Метод 10

М-/2-Метоксиетил/ -N- метил-4-нитробензенсулфонамид

При разбъркване разтвор на триетиламин / 2.4 мл, 17.23 ммола/ и М-/2-метоксиетил/метиламин /1.5 г, 16.85 ммола/ в ДХМ / 20 мл / се охлажда в баня от лед/вода. Прибавя се на капки разтвор на 4нитробензенсулфонил хлорид /3.2 г, 14. 45 ммола/ в ДХМ. Реакционната смес се разбърква един час , охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква в продължение на още 3 часа. Реакционната смес се промива с 1 М -на солна киселина / 40 мл/, вода / 30 мл / и след това с воден разтвор на натриев хлорид. Летливите се отстраняват до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 3.8 г/. M/Z: 245.

Методи 11-14

При използване на методиката от Метод 10 като се излезе от 4нитробензенсулфонил хлорид и подходящ търговски достъпен амин се получават следните съединения.

М-д	Съединение	m/z
11	М-/2-диетиламиноетил/-4-нитробензен сулфонамид	302
12	М-/2-диетиламиноетил/-1Ч-метил-4- 316
	нитробензен сулфонамид
М-д	съединение	NMR	m/z
13	4-HHTPO-N-/2-	1.35/brs, 1Н/, 1.72 /Ьгт,	314
	пиперидиноетил/ бензен	5Н/, 2.85 /brs, 2Н/, 3.09
	сулфонамид	/brt, 2Н/, 3.26 /brq, 2Н/,

3.35 /Ьгт, 2Н/, 8.10 /d,

2Н/, 8.41 /d, 2Н/, 8.55

101

4-HHTpo-N-/3пиперидинопропил/ бензен сулфонамид /brt, 1Н/.

1.33 /brt, 2Н/, 1.40 /m, 328

4Н/, 1.51 /т, 2Н/, 2.18 /brt, 6Н/, 2.82 Л, 2Н/, 8.02 /d, 2Н/, 8.41 /d,

2Н/.

Метод 15

М-Метил-4-нитро- М-/3-пиперидинопропил/бензенсулфонамид 4-Нитро- М-/3-пиперидинопропил/бензенсулфонамид / Метод 14; 1г, ЗлОб ммола/ се разбърква в азотна атмосфера при стайна температура. На порции се прибавя натриев хидрид / 60%-тна дисперсия в минерално масло/ / 122мг, 3.05 ммола/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 мин., след това на капки се прибавя йодометан / 210 μΙ, 3.38 ммола/. След 2 часа, се прибавя допълнително натриев хидрид / < 30 мг/, реакционната смсс се разбърква еще 15 минути , след което преседява една нощ. Летливите се отстраняват чрез изпаряване, прибавя се вода / 20 мл/ и разтворът се екстрахира с етил ацетат / 2х 30 мл /. Органичните слоеве се събират, промиват се с вода и летливите се изпаряват до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 830 мг/. NMR: 1.34 /т, 2Н/, 1.45 /т, 4Н/, 1.60 / quintet, 2Н/, 2.19 /т, 2Н/, 2.24 /т, 4Н/, 2.72 /s, ЗН/, 3.02 Л, 2Н/, 8.02 /d, 2Н/, 8.40 /в, 2Н/] m/z: 342.

Метод 16

4-[М-/2-Метоксиетил/-М-/метил/сулфамоил]анилин М-/2-Метоксиетил/ М-метил-4-нитробензенсулфонамид /метод 10;

3.8 г/ се редуцира чрез хидриране в етанол /100 мл/ върху 10%-ен паладий върху въглен / 400 мг/ при 3 бара налягане. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и летливите се изпаряват до

102 получаване на посоченото в наименованието съединение / 3.2 г/. M/z: 245.

Методи 17-20

При използване на методиката от Метод 16 се получават следните съединения.

М-д	съединение	m/z	SM
17	4-[М-/2-Диетиламиноетил/сулфамоил]	272	М-д11
	анилин
18	4-[ М-/2-Диетиламиноетил/-М-	286	М-д12
	/метил/сулфамоил] анилин
191	4-[ М-/3-Пиперидинопропил/сулфамоил]	298	М-д14
	анилин/хидрохлорид/
201	4-[ Ν-/-ΜβτπΛ/-Ν-/3-	312	М-Д15

пиперидинопропил/сулфамоил]анилин /хидрохлорид/ ¹Гсдуииран е 1М-на сслна киселина /етанол.

Метод 21 ·11; '; ( ιε/ имидс/бутилсулфид ]фенил /! τ η - ί ι,с < αχ ι / 1.Г г, тГ.ГС г^.мелс/ сс разбърква в ДМХ в азотна с ! .< ( </(. jia и сс о./.а/ да / лсд/ссда баня/. На порции се прибавя натриев хидрид / 60%-тна дисперсия в минерално масло/ / 400 мг, 10 ммола/и сместа се разбърква в продължение на 10 мин. Прибавя се М-/4-бромобутил/фталимид/2.8 г, 9.93 ммола/ в ДМф /10 мл/ и реакционната смес се нагрява при 90°С за час и половина, охлажда се до стайна температура. Летливите се отстраняват чрез изпаряване, прибавя се вода / 20 мл/ и разтворът се екстрахира етил ацетат / 50 +25 мл /. Органичните слоеве се събират, промиват се с вода/20 мл/ и воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и летливите се изпаряват. Получената в

103 резултат смола се претрива двукратно с изохексан. Разтворителят се отдекантира до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 3.8г/. NMR: 1.64 /т, 2Н/, 1.74 /т, 2Н/, 3.12 /t, 2Н/, 3.60 /t, 2Н/, 7.45 /d, 2Н/, 7.81 /т, 4Н/, 8.06 /d, 2Н/.

Методи 22

При използване на методиката от Метод 21 се получава следното съединение.

М-д съединение NMR m/z

1-нитро-4-[3- 1.97 /quin, 2Н/, 3.18 /t, 342 /фталимидо/пропилсулфи 2Н/, 3.26 /brq, 2Н/, 3.71 д ]фенил /t, 2Н/, 7.49 /d, 2Н/, 7.71 /т,4Н/, 8.10/d,2H/.

/Е1/

Метод 23

-Нитро-4-[4-/фталимидо/бутилсулфонил ] фенил

Разтвор на хромен /VI/ оксид / 3.5 г, 35.0 ммола/ във вода / 3 мл / и ледена оцетна киселина / 12.5 мл / се прибавят на капки в продължение на 15 до 20 минути към разтвор на 1-нитро-4-[4/фталимидо/бутилсулфид ] фенил /метод 21; 3.5 г, 9.83 ммола/ в ледена оцетна киселина /17.5 мл /, нагрят при 90-100°С. След това сместа се нагрява при 100°С в продължение на три и половина часа. Реакционната смес се охлажда и излива върху счукан лед. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода. Твърдото вещество се суши чрез ацеотроп с метанол три пъти до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 3.4 г/. M/z: 389.

Метод 24

104

-Нитро-4-[3-/фталимидо/пропилсулфонил ] фенил 1-Нитро-4-[3-/фталимидо/пропилсулфид ] фенил /метод 22; 600 мг/ се разтваря в ДХМ / 20 мл / и метанол / 1 мл /. На порции в продължение на 10 минути се прибавя 3-хлоропербензоена киселина / 70%; 1.4 г/. След 75 минути се прибавят ДХМ /10 мл/, наситен разтвор на натриев бикарбонат /10 мл/ и вода /10 мл / и разтворът се разбърква в продължение на 20 минути преди допълнително прибавяне на наситени натрий. Т и органичният слой се отделя и промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява до сухо до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 795 мг/. NMR: 1.90 /т, 2Н/, 3.55 /т, 2Н/, 3.64 /t, 2Н/, 7.81 /s, 4Н/, 8.17 /d, 2Н/, 8.41 /d, 2Н/.

Метод 25

1-Нитро-4-/4-/аминобутилсулфонил/фенил 1-Нитро-4-[4-/фталимидо/бутилсулфонил ] фенил /метод 23; 3 г,

7.73 ммола/ се нагрява при 90°С в ацетонитрил / 30 мл / и метанол / 10 мл /. Прибавя се хидразин хидрат / 0.76 мл, 15.7 ммола/ и реакционната смес се нагрява в продължение на час и половина, след това се охлажда, и престоява една нощ при стайна температура. Полученото в резултат твърдо вещество се отстранява чрез филтруване и се промива с метанол. Събраните филтрути се изпаряват до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 2.3 г/. M/z: 259.

Метод 26

4-/3-Аминопропил/-сулфонил/-нитрофенил

Посоченото в наименованието съединение се получава от Метод 24 при използване на методиката от Метод 25.

Метод 27

105

1-Нитро-4-[4-/изопропиламино/сулфонил ] фенил

1-Нитро-4-/4-аминобутилсулфонил/фенил / метод 25, 2 г, 7.75 ммола/ се разбърква в метанол / 20 мл / и се прибавя ацетон / 2.3 мл /. Прибавя се на порции в продължение на 5 минути натриев цианоборохидрид / 730 мг, 11л62 ммола/ и реакционната смес се разбърква в продължение два и половина часа. Прибавя се вода / 15 мл /, органичните разтворители се отстраняват посредством изпаряване, прибавя се още вода и разтворът се екстрахира с етил ацетат /130 мл /. Органичните слоеве се промиват с вода / 25 мл / и наситен разтвор на натриев хлорид.Летливите се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху неутрален двуалуминиев триоксид / активност ^/, елуира се с ДХМ с повишаваща полярност към метанол : ДХМ / 3: 97/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /1.26 г/, m/z: 301.

Метод 28

Следното съединение се получава при използване методиката на Метод 27.

М-д.	Съединение	NMR	m/z	SM
28	4-(37	1.08/т, 6Н/,	1.96 /quin, 287	М-д
	изопропиламино/про 2Н/, 2.77 /т,	2Н/, 2.81	26
	пилсулфонил	]-1- /т, 1Н/, 3.30	/т, 2Н/,
	нитрофенил	8.12 /d, 2Н/,	8.39 /d,

Метод 29

4-[ 4-/Изопропиламино/сулФонил ] Фенил

1-Нитро-4-[4-/изопропиламино/сулфонил ] фенил /метод 27; 1.2 г, 4 ммола/ се разтваря в етанол / 20 мл / и 1 М-на солна киселина / 6 мл / и се хидрогенира при една атмосфера над 10 % паладий на

106 въглен / 400 мг/ в продължение на 4 часа при 1 атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и летливите се изпаряват до получаване на посоченото в наименованието, съединение, под формата на пяна.M/z: 271.

Метод 30

Следното съединение се получава при използване методиката на Метод 29.

М-д.	Съединение	NMR		m/z	SM
30	4-[3-/	1.19 /d, 6Н/,	1.89 /quin,	257	М-д
	изопропиламино/про	2Н/, 2.89 /т,	2Н/, 3.28		28

пилсулфонил /t, 2Н/, 6.70 /d, 2Н/, 7.48 ]анилин /d, 2Н/, 9.00 /brs, 2Н/,

Метод 31

2.4-Дихлоро-5-хлороформилпиримидин

5-Карбокси-2,4-дихидроксипиримидин / 19.0 г, 0.12 ммола/, фосфорен пентахлорид / 28.3 мл, 0.30 ммола/ се нагряват при 14°С в продължение на 5 часа. Полученият в резултат разтвор се охлаждза една нощ и летливите се отстраняват чрез изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез вакуум дестилация до получаване на посоченото в наименованието, съединение, под формата на бистро масло /17.85 г, 70%/. M/z :211.

Метод 32

5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-морфолинопиримидин Разтвор на 2,4-дихлоро-5-хлороформилпиримидин / метод 31, 500 мг, 2.36 ммола/ в сух ТХф / 5 мл / се охлажда до -15°С. Прибавят се бавно, за да се поддържа температура под -10°С, трет.-бутиламин / 250 мл, 2.36 ммола/ и триетиламин / 330 мл, 2.36 ммола/ в сух

107

ТХф. Получената в резултат смес се разбърква при -10°С в продължение на 2 часа , оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква още 30 минути. Прибавят се морфолин / 20 мл, 2.36 ммола/ и триетиламин /330 мл, 2.36 ммола/ в сух ТХф /1 мл / и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Утайката се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява до получаване на посоченото в наименованието, съединение, под формата на бледо жълто твърдо вещество / 570 мг, 78%/. NMR: 1.30‘s, 9Н/, 3.52—3.58 /пт, 4Н/, 3.60-3.67 /т, 4Н/, 8.00/s, 1Н/,

8.21 /brs, 1Н/; m/z 299.

Примери 33-54

Следвайки методиката на Метод 32 при използване на 2,4дихлоро-5-хлороформилпирилмидин /Метод 31/, трет-бутиламин и амини се получават следните междинни съединения.

М-д	Съединение	m/z
зз1	5-1Ч-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2- метилпропиламино/пиримидин	285
341	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4етиламинопиримидин	257
351	5-1\1-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2флуороетиламино/пиримидин	273
361	5-1Ч-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/3- етоксипропиламино/пиримидин	315
371	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-н,бутиламинопиримидин	285
381	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[М- /метил/алиламино] пиримидин	283
391	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[М-	329

108

/метид/етоксикарбонилметиламино]пиримидин
401	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[М-/метил/-2цианоетиламино] пиримидин	296
4Т	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- диетиламинопиримидин	285
421	5-М-трет.Бутилкарбамоид-2-хлоро-4-[1Ч-/метил/-2метоксиетиламино] пиримидин	301
43	5-М-трет.Бутилкарбамоид-2-хдоро-4-/2,2,2- трифлуороетиламино/пиримидин	311
44	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[бис-/2цианоетил/амино] пиримидин	335
45	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/3морфолинопропиламино/пиримидин	356
46	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /циклопропиламино/пиримидин	269
47	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /циклопропилметиламино/пиримидин	283
48	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /циклохексиламино/пиримидин	311
49	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /тетрахидрофур-2-илметиламино/пиримидин	2
50	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/пирид-3илметиламино/пиримидин	320
51	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- пиперидинопиримидин	297
52	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[М-/етил/циклохексиламино] пиримидин	339
53	5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /етоксикарбонилметиламино/пиримидин	315

109

5-М-трет.Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2- 315 метоксикарбонилетиламино/пиримидин ¹ Продуктите са пречистени посредством хроматография при елуиране с ДХМ/метанол /100:0/ повишаваща полярност до /95:5/. ²NMR:1.35 /s, 9Н/, 2.5/т, 2Н/, 1.8 /т, 2Н/, 3.35 /т, 1Н/, 3.54 /т, 1Н/, 3.65/т,1Н/, 3.77 /т, 1Н/, 4.0/т, 1Н/, 7.95 /s, 1Н/, 8.48/s, 1Н/,

9.96 /т, 1Н/.

Метод 55

2-Хлоро-5-циано-4-морФолинопиримидин 5-1\1-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-морфолинопиримидин / метод 32; 560 мг, 1.88 ммола/ в тионил хлорид / 4 мл / се нагрява при 90°С в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и летливите се изпаряват, остатъкът се подлага на ацеотропна дестилация с толуен до получаване на посоченото в наименованието съединение като кафяво твърдо вещество / 425 мг/.NMR: 3.66-3.74 /т, 4Н/, 3.85-3.93/т, 4Н/, 8.63 /s, 1Н/; m/z 22, 227.

Метод 56

2-Хлоро-5-циано-4-етиламинопиримидин 5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-етиламинопиримидин / метод 34; 255 мг, 1.00 ммол/ и тионил хлорид / 240 мл, 3.29 ммола/ / в толуен /2мл/ се нагрява при 90°С в продължение на 15 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, прибавя се силициев диоксид и летливите се изпаряват. Остатъкът се пречиства посредством хроматография при елуиране с ДХМ/метанол /100:0/ с повишаваща полярност до /97:3/ до получаване на посоченото в наименованието съединение / 86 мг/.NMR: 1.12 /t, ЗН/, -3.39 /т, 2Н/, 8.52 /s, 1Н/8.55/brs, 1Н/.

Метод 57-66

110

Следните съединения се получават при използване методиката на

Метод 56 от подходящ пиримидин като изходен материал.

М-д	съединение	NMR	m/z	SM
57	2-Хлоро-5-циано-4-/2-	0.86 /d, 6Н/, 1.93 /т,	211	М-д
	метилпропиламино/пи	1Н/, 3.18 Д 2Н/, 8.51		33
	римидин	/s, 1Н/, 8.58 /brs, 1Н/
58	2-Хлоро-5-циано-4-/2-	3.64 /Ьг, 1Н/, 3.73 /Ьг,		М-д
	флуороетиламино/пи	1Н/, 4.49Д 1Н/, 4.64 Д		35
	римидин	1Н/, 8.57 /s, 1Н/, 8.70
		/brs, 1Н/
59	2-Хлоро-5-циано-4-/3-	1.09 Д ЗН/, 1.77 /т,		М-д
	етоксипропиламино/п	2Н/, 3.34-3.48 /т, 6Н/,		36
	иримидин	8.46 /brs, 1Н/, 8.53 /s,
		1Н/.
60	2-Хлоро-5-циано-4-н.-	0.89 Д ЗН/, 1.29 /т,	209	М-д
	бутиламинопиримиди	2Н/, 1.51/т,2Н/, 3.36	/МН	37
	н	/т, 2Н/, 8.51 /s, 1Н/,
		8.54 brs, 1Н/
61	2-Хлоро-5-циано-4-[ N-	3.25 /s, ЗН/, 4.33 /в,		М-д
	/метил/алиламино] пи	2Н/, 5.20 /т, 2Н/, 5.85		38
	римидин	/т, 1Н/, 8.59/s, 1Н/.
62	2-Хлоро-5-циано-4-[ N-	1.19 Д ЗН/, 3.27 /s,		М-д
	/метил/-	ЗН/, 4.16 /q, 2Н/, 4.51		39
	етоксикарбонилметил	/brs, 2Н/, 8.68/s, 1Н/.
	амино] пиримидин
63	2-Хлоро-5-циано-4-[ N-	2.90 Д 2Н/, 3.38 /s,	222	М-д
	/метил/-2-	ЗН/, 3.97 Д2Н/, 8.66		40
	цианоетиламино] пири	/s, 1Н/.

Ill мидин

64	2-Хлоро-5-циано-4-	1.19 /t, 6Н/, 3.69 /q,	М-д
	диетиламинопиримид	4Н/, 8.57 /s, 1Н/	41
	ин
65	2-Хлоро-5-циано-4-[ N-	3.26 /s, ЗН/, 3.32 /s,	М-д
	/метил/-2-	ЗН/, 3.57 /t, 2Н/, 3.90	42
	метоксиетиламино] пи	/t, 2Н/, 8.59/s, 1Н/
	римидин
661	2-Хлоро-5-циано-4-/3-	282	М-д
	морфолинопропилами		45
	но/пиримидин

¹ Получен по методиката на Метод 55.

Метод 67

4-н.-Бутиламино-5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-{4-[М/тетрахидрофур-2-илметил/сулфамоил ]анилино } пиримидин 4-н.-Бутиламино-5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-хлоропиримидин / метод 37; 282 г, 1.0 ммол/, 4-[ М-/тетрахидрофур-2-илметил/ сулфамоил ] анилин /метод 2; 241 мг, 0.95 ммола/ и 1М-на етерна солна киселина / 993мл, 1.0 ммол/ в 2-бутанол /2 мл/ се нагряват при 90°С в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда , прибавя се силициев диоксид и летливите се изпаряват. Остатъкът се пречиства посредством хроматография при елуиране с ДХМ/метанол / 100:0/ с повишаваща полярност до /95:5/ до получаването на посоченото в наименованието, съединение, като бяло твърдо вещество / 372 мг/. M/z:505.

Метод 68-78

Следните примерни съединения са получени при използване методиката на Метод 67 от 4-[ М-/тетрахидрофур-2-илметил/ сулфамоил ]анилин /метод 2/ и подходящ пиримидин.

112

М-д	съединение	m/z	SM
681	5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-{4-[М/тетрахидрофур-2-илметил/сулфамоил ]анидино }-4-/2,2,2-трифлуороетиламино/ пиримидин	531	М-д 43
69	4-[Бис/2-цианоетил/амино]-5-М-трет.бутилкарбамоил-2-{4-[1М-/тетрахидрофур2-илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин	555	М-д 43
70	4-/цикдопропидамино/-5-1Ч-трет.бутилкарбамоил-2-{4-[ 1Ч-/тетрахидрофур2-илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин	489	М-д 44
71	4-/цикдопропилметиламино/-5-М-трет.бутилкарбамоил-2-{4-[М-/тетрахидрофур2-илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин	503	М-д 47
72	4-/циклохексиламино/-5-М-трет.бутилкарбамоил-2-{4-[М-/тетрахидрофур2-илметил/сулфамоил] анилино }пиримидин	531	М-д 48
73	5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-{4-[М/тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил]анидино}-4/тетрахидрофур-2илметиламино/пиримидин	533	М-д 49
74	5-М-трет.-бутилкарбамоил-4-/пирид-3илметиламино/2-{4-[М-/тетрахидрофур-2илметил/судфамоил]анилино }пиримидин	540	М-д 50

113

75	5-М-трет.-бутилкарбамоил-4-/пиперидино/-	517	М-д
	2-{4-[ 1Ч-/тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин		51
76	5-1\1-трет.-бутилкарбамоил-4-[ N- /етил/циклохексиламино]-2-{4-[М- /тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин	559	М-д 52
772	4-/1Ч-бутоксикарбонилметиламино/-5-М- трет.-бутилкарбамоил-2-{4-[ N/тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин	563	М-д 53
78	5-М-трет.-бутилкарбамоил-4-/2метоксикарбонилетиламино/-2-{4-[М/тетрахидрофур-2илметил/сулфамоил]анилино }пиримидин	535	М-д 54

¹Елуентът при хроматографията е изохексан/етилацетат /100:0/ с повишаваща полярност до /50:50/.

²Явява се естерен обмен.

Метод 79

5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2.4-дихлоропиримидин

Разтвор на 2,4-дихлоро-5-хлороформилпиримидин / метод 31; 9.8 г,

46.3 ммола/ в сух ТХф / 50 мл / се охлажда до -15°С. Бавно се прибавят трет.-бутиламин / 5.2 мл, 49.3 ммола/ и триетиламин / 6.9 мл, 49.5 ммола/ в сух ТХф / 20 мл/, така че температурата да се поддържа под -10°С. Получената в резултат смес се разбърква при -10°С в продължение на 2 часа, оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква още 30 минути. Утайката се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява до получаване на вискозно масло, което след това се изпарява под

114 висок вакуум до получаването на посоченото в наименованието, съединение под формата на твърдо вещество /10.48 г, 90%/.NMR: 1.49/s, 9Н/, 6.19/brs, 1Н/, 8.86/s, 1Н/; m/z: 248.

Метод 80

5-1Ч-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлор-4-[4-/2-хидроксиетил/ пиперазин1-ил ] пиримидин

Разтвор на триетиламин /210 μΙ, 1.5 ммола/ и 1-/2хидроксиетил/пиперазин /195 мг, 1.5 ммола/ в сух ТХф / 3 мл / се прибавя към разтвор на 5-М-трет.-бутилкарбамоил-2дихлоропиримидин / метод 79; 372 мг, 1.5 ммола/ в сух ТХф / 2 мл/. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Получената в резултат утайка се отстранява чрез филтруване, филтъра се промива със сух етер / 5 мл / и филтратът се изпарява до получаване на посоченото в наименованието, съединение. M/z: 342 / 1х CI/.

Методи 81-94

Следните съединения се получават от δ-Ν-трет.-Бутилкарбамоил-

2,4-дихлоропиримидин /метод 79/ и подходящ амин при използване на методиката на Метод 80.

М-д	съединение	m/z
81	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2- диметиламиноетиламино/пиримидин	300
82	5-1М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2,6- диметилморфолино/пиримидин	327
83	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/цис-2,6-- диметилморфолино/пиримидин	327
84	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /цианометиламино/пиримидин	268
85	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/3,5-	325

115

диметилпиперидино/пиримидин
86	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[4-/2- метоксиетил/пиперазин-1 -ил] пиримидин	356
87	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/4метилпиперазин/пиримидин	312
88	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/4изопропилпиперазин-1 -ил /пиримидин	340
89	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[4- /етилсулфонил/пиперазин-1 -ил] пиримидин	390
90	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4- /етоксикарбонилпиперазин-1 -ил/ пиримидин	369
91	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-метиламино пиримидин	243
92	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2пропиламино / пиримидин	267
931	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[М-/метил/- 2,2,2-трифлуороетиламино] пиримидин	325
94	5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/2метоксиетиламино/ пиримидин	287

¹ Пречистен посредством хроматография при елуиране с ДХМ/метанол /98:2/.

Метод 95

2-Хлоро-5-ниано-4-/2.2.2-трифлуороетиламино/пиримидин

Разтвор на 5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/-2,2,2трифлуороетиламино] пиримидин /метод 43; 8.5 г, 0.027 ммола/ в тионил хрлорид / 100 мл / се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. Тионил хлоридът се отстранява чрез изпаряване и получената в резултат смола се претрива с изохексан/етил ацетат / 95/5/, събира се чрез филтруване и се

116 суши до получаването на посоченото в наименованието, съединение. NMR: 4.20 /т, 2Н/, 8.70/s, 1Н/, 9.10/brt, 1Н/; m/z: 236. Метод 96 2-Хлоро-5-ииано-4-ииклопропиламинопиримидин 5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-циклопропиламино пиримидин /метод 46; 2.40 г, 8.92 ммола/ се нагрява при 80-90°С с тионил хлорид / 10 мл / в продължание на 4-6 часа. Тионил хлоридът се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се претрива с етер/етил ацетат до получаването на посоченото в наименованието, съединение/ 2.00 г /, което се използва без допълнително пречистване.

Методи 97-110

Следните съединения се получават при използване на методиката на Метод 96 от подходящия пиримидин като изходен материал. Крайните продукти не са охарактеризирани, защото са използвани непосредствено в следващи реакции.

М-д	съединение	SM
97	2-Хлоро-5-циано-4-/2- диметиламиноетиламино/пиримидин	М-д 81
98	2-Хлоро-5-циано-4-/2,6диметилморфолино/пиримидин	М-д 82
99	2-Хлоро-5-циано-4-/цис-2,6- диметилморфолино/пиримидин	М-д 83
100	2-Хлоро-5-циано-4-/2цианометиламино/пиримидин	М-д 84
101	2-Хлоро-5-циано-4-/3,5диметилпиперидино/пиримидин	М-д 85
102	2-Хлоро-5-циано-4-[ 4-/2-метоксиетил/пиперазин-1 - ил] пиримидин	М-д 86

117

103	2-Хлоро-5-циано-4-/4-метилпиперазин-1- ил/пиримидин	М-д 87
104	2-Хлоро-5-циано-4-/4-изопропилпиперазин-1-ил /пиримидин	М-д 88
105	2-Хлоро-5-циано-4-[ /4-етилсулфонил/пиперазин-1 - ил] пиримидин	М-д 89
106	2-Хлоро-4-/4-етоксикарбонилпиперазин-1-ил /пиримидин	М-д 90
107	2-Хлоро-5-циано-4-метиламинопиримидин	М-д 91
108	2-Хлоро-5-циано-4-/2-пропиниламино/пиримидин	М-д 92
109	2-Хлоро-5-циано-4-[1\1-/метил/-2,2,2трифлуороетиламино] пиримидин	М-д 93
110	2-Хлоро-5-циано-4-/2метоксиетиламино/пиримидин	М-д 94

Метод 111

5-1_1иано-4-етиламино-2-[ 4-/флуоросулфонил/анилино] пиримидин22-хлоро-5-циано-4-етиламинопиримидин /метод 56; 6.35 г, 34.88 ммола/ и сулфалинил флуорид / 6.11 г, 34.88 ммола/ в 2-бутанол / 120 мл/ се нагрява при 95°С в продължение на 4 часа и след това се разбърква при стайна температура 48 часа. Летливите се изпаряват и остатъкът се претрива с етер до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 10.46 г, 93%/. NMR: 1.20 /t, ЗН/, 3.45 /т, 2Н/, 8.00 /d, 2Н/, 8.13 /d, 2Н/, 8.41 /s, 1Н/, 10.52 /s, 1Н/; m/z: 321.

Метод 112-113

Следните съединения се получават при използване методиката на Метод 111 от подходящ пиримидин като изходен материал.

М-д съединение NMR m/z SM

118

112 5-циано-4-н.-	0.9 Л, ЗН/, 1.35 /т, 349	М-д
бутиламино-2-[ 4-	2Н/, 1.6 /т, 2Н/, 3.42	60
/флуоросулфонил/анил	/т, 2Н/, 8.00 /d, 2Н/,
ино] пиримидин	8.14 /d, 2Н/, 8.50 Is, 1Н/, 10.6 Is, 1Н/, 10.87 /brs, 1Н/.
113 5-циано-4-/2,2,2-	4.24 /т, 2Н/, 8.00 Id, 375	М-д
трифулороетиламино/ -	2Н/, 8.08 Id, 2Н/, 8.49	95
2-[ 4/флуоросулфонил/	Л, 1Н/, 8.58 Is, 1Н/,
анилино] пиримидин	10.62/brs, 1Н/.

Метод 114

5-М-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/4-хлорофенокси/пиримидин Натриев хидрид /105 мг, 2.63 ммома/ се прибавя към разтвор на 4хлорофенол / 338 мг, 2.63 ммола/ в сух ТХф /10 мл/. Когато спре отделянето на газ този разтвор бавно се прибавя към разтвор на 5-1\1-трет.-бутилкарбамоил-2,4-дихлоропиримидин /метод 79; 680 мг, 2л74 ммола/ в сух ТХф / 15 мл/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и полученото в резултат твърдо вещество се суспендира в диетилов етер. Неразтворимите се отстраняват чрез филтруване и филтратът се промива с 2М-ен разтвор на натриев хидроксид, разтвор на лимонена киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши. Летливите се отстраняват чрез изпаряване до получаването на посоченото в наименованието , съединение / 880 мг, 99%/.M/z: 339.

Метод 115

2-Хлоро-4-/4-хлорофенокси/-5-цианопиримидин

119

Разтвор на 5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-хлоро-4-/4-хлорофенокси/ пиримидин /метод 114; 0.59 ммола/ в тионил хлорид / 5 мл, 69 ммола/ се нагрява на обратен хладник / 95°С / в продължение на 18 часа. Тионил хлоридът се отстранявачрез изпаряване до получаване на посоченото в наименованието .съединение /210 мг/ . NMR : 7.35 /d, 2Н/, 7.55 /d, 2Н/, 9.20 /s, 1Н/.

Метод 116

4-[ 1М-/2.3-Епоксипропил/сулфамоил ]нитробензен пара-Нитробензен сулфонамид / 6.06 г, 30 ммола/ се прибавя на порции към разтвор на натриев хидроксид /1.32 г, 33 ммола/ във вода / 60 мл / при стайна температура. Бързо на капки се прибавя епибромохидрин / 4.5 г, 33 ммола/ и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Сместа се подкислява до pH 1 с 2М-на солна киселина и се екстрахира с ДХМ / 2 х 30 мл/. Събраните органични екстракти се сушат с натриев сулфат, филтруват се и летливите се отстраняват чрез изпаряване.Полученото в резултат жълто масло се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране с ДХМ/метанол / 100:0/ с повишаваща се полярност до /99: 1/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 2.5 г, 32%/. NMR:/CDCIg/2.65 / т, 1Н/, 2.80 /t, 1Н/, 3.10 /т, 2Н/, 3.50 /т, 1Н/, 5.08 /brs, 1Н/, 8.08 /d, 2Н/, 8.38 /d, 2Н/,; m/z:257.

Метод 117

4-[М-/2-Хидрокси-3-пиперидинопропил/сулфамоил ]нитробензен 4[М-/2,3-Епоксипропил/сулфамоил ]нитробензен /метод 116; 1 г, 3.88 ммола/ и пиперидин / 0.34 г, 4ммола/ в 1-пропанол / 75 мл/ се нагрява на обратен хладник в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява. Полученото в резултат жълто масло се претрива с диетилов етер, събира се чрез

120 филтруване и се суши във вакуум до получаване на посоченото в наименованието, съединение 1.2 г,/ 90%/.NMR: 1.26-1.50 /т, 6Н/,

2.10- 2.28 /т, 6Н/, 2.70 /dd, 1Н/, 2.90 /dd, 1Н/ , 3.55 /т, 1Н/, 8.04 /d, 2Н/, 8.40 /d,2H/; m/z: 344.

Метод 118

4-[ М-/2-Хидрокси-3-пиперидинопропил/сулфамоил ]анилин

Амониев формиат /1.1 г, 17.46 ммола/, последван от суспензия на 10%-ен паладий/въглен- катализатор / 0.7 г/ в етанол се прибавят на порции към суспензия на 4-[ М-/2-Хидрокси-3пиперидинопропил/сулфамоил ]нитробензен / метод 117; 1.2 г, 3.5 ммола/ в етанол /100 мл/. Сместа се нагрява на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда и катализаторът се отстранява чрез филтруване през инфузорна пръст, филтърният кейк се промива с етанол и събраните филтрати се изпаряват. Остатъкът се притрива с диетилов етер, събира се чрез филтруване и се суши до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 0.93 г, 85%/ под формата на бледо зелено твърдо вещество. .NMR: 1.3-1.50 /т, 6Н/,

2.10- 2.32 /т, 6Н/, 2.60 /т, 1Н/, 2.75 /т,1Н/, 3.52 /т, 1Н/, 4.50 /brs, 1Н/, 5.85 /s, 2Н/, 6.59 /d, 2Н/, 6.98 /brs, 1Н/, 7.39 /d, 2Н/, m/z: 314.

Метод 119

4[4-/2-Ацетоксиетилпиперазин-1-ил/]-5ииано-2-{4-[М-/3метоксипропил/сулфамоил ]анилино }пиримидин

Тионил хлорид / 1.5 мл / се прибавя към 4[4-/2ацетоксиетилпиперазин-1-ил/]-5-М-трет.-бутилкарбамоил-2-{4-[М/3-метоксипропил/сулфамоил ]анилино }пиримидин /метожд 120; 570 мг/, и реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда, летливите се изпаряват, остатъкът се претрива с етил ацетат и се събира чрез филтруване до

121 получаване на посоченото в наименованието, съединение / 290 мг/.m/z: 518.

Метод 120

4- [4-/2-Аиетоксиетилпиперазин-1-ил/]-5-М-трет.-бутилкарбамоил-2{4-[М-/3-метоксипропил/сулфамоил ]анилино }пиримидин

5- М-трет.-бутилкарбамоил-4[4-/2-хидроксиетилпиперазин-1-ил/]-2{4-[ М-/3-метоксипропил/сулфамоил]анилино}пиримидин /метод 121; 1 г / се разтваря в пиридин / 5 мл / при стайна температура, прибавя се 4-диметиламинопиримидин / около 5 мг/, последвано от прибавяне на капки на оцетен анхидрид / 0.29 мл, 3 ммола/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа. Летливите се изпаряват, прибавя се вода и реакционната смес се екстрахира с етил ацетат/ 2 х 20 мл /, промива се с насдитен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява до получаването на смола / 300 цл, 4.1 ммола/, последвано от прибавяне на капки на ацетил хлорид / ЮОрл, 1.15 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, след това летливите се изпаряват. Остатъкът се суспендира в етил ацетат, неразтворимите се отстраняват чрез филтруване и филтратът се изпарява до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 570 мг/, което се използва без понататъшно пречистване.

Метод 121

5-М-трет.-бутилкарбамоил-4[4-/2-хидроксиетилпиперазин-1-ил/]-2{4-[М-/3-метоксипропил/сулфамоил]анилино}пиримидин 5-1Ч-трет.-Бутилкарбамоил-2-хлоро-4-[4-/2-хидроксиетил/ пиперазин-1-ил ]пиримидин /метод 80; 1.5 ммола/ и 4-[N-/3метоксипропил / сулфамоил] анилин /метод 4; 330 мг, 1л35 ммола/ в 2-бутанол / 5 мл / се нагряват при 95° С в продължение на 5

122 минути. Прибавя се 1М-на етерна солна киселина /1.5 мл, 1.5 ммола/ и се нагрява без прекъсване при 95°С още два часа. Летливите се изпаряват, остатъкът се претрива с етил ацетат и се събира чрез филтруване до получаване на посоченото в наименованието, съединение /1 r/M/z: 550.

Пример 133

Следният пример илюстрира представителни дозирани форми, съдържащи съединението с формула /I/, или негова фоармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер / по-долу тук съединение X /, за терапевтично или профилактично приложение при хора:

/а/ Таблетка 1	мг/таблетка
съединение X	100
лактоза Евр.фарм.	182.75
кроскармелоза натрий	12.0
паста от царевично нишесте тегло/обем паста/	/5% 2.25
магнезиев стеарат	3.0
/б/Таблетка 11	мг/таблетка
съединение X лактоза Евр.фарм. кроскармелоза натрий	50 223.75 6.0
царевично нишесте	15.0
поливинилпиролидон/паста 5%тегло/обем/	2.25
магнезиев стеарат /в/Таблетка 111	3.0 мг/таблетка
съединение X	1.0

123 лактоза Евр.фарм.

кроскармелоза натрий паста от царевично нишесте /5% тегло/обем паста/ магнезиев стеарат /г/ Капсула съединение X лактоза Евр.фарм. магнезиев стеарат /д/: инжекция съединение X

М-ен р-р на натриев хидроксид

0.1 М-ен р-р на солна киселина полиетилен гликол 400 вода за инжекции /д/: инжекция 1 съединение X

М-ен р-р на натриев хидроксид

0.1 М-ен р-р на солна киселина полиетилен гликол 400 вода за инжекции /е/инжекция 11 съединение X натриев фосфат ВР

0.1 М-ен р-р на натриев хидроксид

93.25

4.0

0.75

1.0 мг/капсула

488.5

1.5 /50мг/мл/

5.0% тегло/обем 15.0%обем/обем /до pH 7.6/

4.5% тегло/обем до 100% /50мг/мл/

5.0% тегло/обем 15.0%обем/обем /до pH 7.6/

4.5% тегло/обем до 100%

10мг/мл

1.0% тегло/обем

3.6% тегло/обем 15.0%обем/обем

124 вода за инжекции до 100% /ж/инжекция 111 съединение X

1мг/мл,буфериран до рН6/

0.1% тегло/обем натриев фосфат ВР лимонена киселина

2.26% тегло/обем

0.38% тегло/обем полиетилен гликол 400

3.5 % тегло/обем вода за инжекции до 100%

Забележка

Споменатите по-горе форми могат да бъдат получени посредством обичайните методики, добре известни в областта на фармацията. Таблетките /а/-/в/ могат да бъдат обвити с ентерично покритие по обичайните начини, например с покритие от целулозен ацетат фталат.

125

Claims (11)

1. претенции

   1. Съединение с формула /I/:

   /I/ където:

   R¹ означава хало, нитро, циано, хидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, С^алкил, С^алкенил или С₂^алкинил;

   р е 0-4; при което значенията на R¹ могат да бъдат еднакви или различни;

   R² е сулфамоил или група В-Е;

   q е 0-2; при което значенията на R² могат да бъдат еднакви или различни; и където p+q=1-5;

   R³ означава водород, С^алкил, С₂^алкенил или С₂^алкинил или С₃. ₈циклоалкил; при което R³ може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече М;

   R⁴ означава , С^алкил, С^алкенил или С₂^алкинил или Сз_ ₈циклоалкил*^етероциклил; където R⁴ може да бъде по желание заместен с един или повече М; при което ако споменатият хетероциклил съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Z;

   или R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен, по желание заместен при въглеродния атом с един или повече М; като ако споменатият

   126 хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от Q;

   В е избран от , С₁₆алкил, С₂.₆алкенил или С₂^алкинил или С₃. ₈циклоалкил, С₃-₈циклоалкилС_ь6алкил, фенил, хетероциклична група, фенилС^алкил или /хетероциклична група/С₁₆алкил; при което В може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече D; като ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от G;

   Е означава -С/О/-, -N/R7C/0/-, -C/O/N/R7-, -S/O/_r, -SO₂N/R7- N/R^a/SO2-; където R^a е водород или 6алкил, заместен по желание с един или повече D и г означава 1-2;

   D е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С₁₆алкил, С₂.₆алкенил , С₂.₆ алкинил, С, ₆алкокси, С^алканоил, С₁₆алканоилокси, N-/ С₁₆алкил /амино, Ν,Ν- /С^алкил /₂амино, С^алканоиламино, Ν-/ Ο_{ν 6}алкил/карбамоил, Ν,Ν- /С^алкил/зкарбамоил, С_г6алкил S/O/_a, където а означава 0 до 2, С^алкоксикарбонил, Ν-/ Ο_{ν е}алкил/сулфамоил и Ν,Ν- /С^алкил/зсулфамоил; където D може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече V;

   М е независимо избран от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, С₁₆алкил, С₂.₆алкенил > θ2-6 алкинил, С^алкокси, С,_ ₆алканоил, Среалканоилокси, Ν-/ С₁₆алкил /амино, Ν,Ν- /С₁₆алкил /₂амино, С^алканоиламино, Ν-/ С₁₆алкил/карбамоил, Ν,Ν- /C_{v 6}алкил/₂карбамоил, С^алкил SIQI_a, където а означава 0 до 2, ₆алкоксикарбонил, N-/ С^алкил/сулфамоил, Ν,Ν- /С_ь

   127 ₆алкил/₂сулфамоил, С₃.₈циклоалкил, фенил или хетероциклична група; където М може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече Р; и където ако споменатата хетероциклична група съдържа -NH- част, този азот може по желание да бъде заместен с група, избрана от Т;

   Р,Х и V са е независимо избрани от хало, нитро, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сулфамоил, метил, етил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, N-метил-М-етиламино, ацетиламино, Nметилкарбамоил, , N-етилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, Ν,Ν- диетилкарбамоил, N-метил- N-етилкарбамоил, метилтио, етилтио, метилсулфинил, етилсулфинил, мезил, етилсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, N-метилсулфамоил, Νетилсулфамоил, Ν,Ν-диметилсулфамоил, Ν,Ν-диетилсулфамоил или ^метил-№етилсулфамоил; и

   G,Q ,Т и Z са независимо избрани от С₁₄алкил, С_Ь4алканоил, C_{v 4}алкилсулфонил, С₁.₄алкоксикарбонил, карбамоил, N-/C_{v 4}алкил/карбамоил, ^№/С₁₄алкил/карбамоил, бензил, бензилоксикарбонил, бензоил и фенилсулфонил, при което G,Q и Т могат да бъдат независимо заместени по желание при въглеродния атом с един или повече X; или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
2. 2. Съединение с формула /1/, съгласно претенция 1, при което р означава 0 или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
3. 3. Съединение с формула /1/, съгласно претенция 1или 2, при което R² означава сулфамоил или група 3-Е-; където

   128

   В е избран от , С^алкил, С₂.₆алкенил или С₂.₆алкинил или /хетероциклична група/С^алкил; при което В може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече D; като ако споменатият хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от G;

   Е означава -S/O/_r, или -N/R^a/SO2-; където R^a е водород или Cv 6алкил, и г означава 1-2;

   D е независимо избран от хало, циано, хидрокси, амино, С^алкил, С_г6алкокси, N-/ С₁₆алкил /амино, Ν,Ν- /С^алкил /₂амино, 0_{ν 6}алканоиламино, С_г6алкил S/O/_a, където а означава 0 до 2,; където D може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече V;

   V е избран от хидрокси и диметиламино; и

   G е избран от С_м алкил;

   или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
4. 4. Съединение с формула /1/, съгласно която и да е от претенции 1-

   3, при което q означава 1 или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
5. 5. Съединение с формула /1/, съгласно която и да е от претенции 1-

   4, при което R³ означава водород или С _ь6алкил; където R³ може по желание да бъде заместен с един или повече М; и

   R⁴ означава , С_ь6алкил, С₂.₆алкенил или С₂._еалкинил или С₃. дциклоалкил ; където R⁴ може да бъде по желание заместен с един или повече М;

   или R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен, по желание заместен при въглеродния атом с един или повече М; като ако споменатият

   129 хетероцикличен пръстен съдържа -NH- част, този азотен атом може по желание да бъде заместен с група, избарна от Q;

   М е независимо избран от хало, циано, хидрокси, С^алкил, C_{v 6}алкокси, Ν,Ν- /С^алкил/₂амино, С^алкоксикарбонил, С₃. дциклоалкил или хетероциклична група; където М може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с група, избрана от Р;

   Р и X са независимо избрани от хидрокси и метокси; и

   Q е избран от С_млкил, С_малкилсулфонил или C_{v 4}алкоксикарбонил; където G може по желание да бъде заместен при въглеродния атом с един или повече X;

   или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
6. 6. Съединение с формула /1/, съгласно претенция 1, при което реО;

   ^означава сулфамоил, мезил, етилсулфонил, 2-етоксиетил сулфонил, пропилсулфонил, 3-изопропиламинопропилсулфонил, 4изопропиламинобутилсулфонил,1Ч-/тетрахидрофур-2-илметил/ сулфамоил, N'/пирид-З-илметил/ сулфамоил, М-/пирид-2-илметил/ сулфамоил, N-/1,4-диоксан-2-илметил/ сулфамоил, Ь1-/метил/ сулфамоил, N’/2-метоксиетил/ сулфамоил, М-/2-етилтиоетил/ сулфамоил, 1\1-/2-морфолиноетил/ сулфамоил, N-/2пиперидиноетил/ сулфамоил, М-/2-пирид-2-илетил/ сулфамоил, N/2-пиролидин-1-илетил/ сулфамоил, М-/2-имидазол-4-илетил/ сулфамоил, М-/2-изопропиламиноетил/ сулфамоил, N-/2мезилетил/сулфамоил,N-[ 2-/2-хидроксиетокси/етил ]сулфамоил,

   N-[ 2-/1-етилпиролидин-1-ил/етил ]сулфамоил, М-/2-пирид-2-илетил/ сулфамоил, М-/2-диетиламиноетил/ сулфамоил, 1М-/2-пирид-4130 илетил/ сулфамоил, М-/2-ацетамидоетил/ сулфамоил, N-/2диметиламиноетил/ сулфамоил, N-2-[ /5-метил-1,3,4-триазол-2ил/етил ] сулфамоил, 1Ч-/2-хидроксиетил/ сулфамоил, N-/2цианоетил/ сулфамоил, 1Ч-/2-диетиламиноетил/ - 1М-/метил/ сулфамоил, 1М-/2-метоксиетил/ - Ν’/метил/ сулфамоил, N-/2,2,2трифлуороетил/ сулфамоил, №/3-хидрокси-2,2-диметилпропил/ сулфамоил, №/3-изопропиламинопропил/ сулфамоил, N-/3метоксипропил/ сулфамоил, №/3-имидазол-1-илпропил/ сулфамоил, №/2-хидрокси-3-аминопропил/ сулфамоил, N-/3хидроксипропил/ сулфамоил, №/3-етоксипропил/ сулфамоил, N-[ 3/2-диметиламиноетил/пропил ] сулфамоил, N-/3морфолинопропил/ сулфамоил, , №/2-хидроксипропил/ сулфамоил, , №/2-хидрокси-3-пиперидинопропил/ сулфамоил, , N-/3пиперидинопропил/-№/метил/сулфамоил, №/2-хидроксибутил/ сулфамоил, Ν-/πθητηλ/ сулфамоил, , №/5-хидроксипентил/ сулфамоил,, №/алил/ сулфамоил или , №/2-пропинил/ сулфамоил;

   q е 1 и R² е в пара положение спрямо амино групата в анилина с формула /1/; и

   R³ и R⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват изо-бутиламино, етиламино, 2-флуороетиламино, 3етоксипропиламино, бутиламино, 2,2,2-трифлуороетиламино,3морфолинопропиламино.циклопропиламино, циклопропилметиламино, циклохексиламино, тетрахидрофур-2илметил, 2-диметиламиноетиламино, цианометиламино, пирид-3илметиламино, бутоксикарбонилметиламино, 2/метоксикарбонил/етиламино, 2-хидроксиетиламино, метиламино, 2-пропиниламино, 2-метоксиетиламино, 2-имидазол-4илетиламино, 2-/2-хидроксиетокси/етиламино; 2,3дихидроксипропиламино, 2,2-диметилдиоксолан-4-илметиламино,

   131 пропиламино, М-метил-1М-алиламино, Ν-μθτηλ-Νетоксикарбонилметиламино, М-метил-М-/2-цианоетил/амино, диетиламино, М-метил-М-/2-метоксиетил/амино, бис-/2цианоетил/амино , N-етил-М-циклохексиламино, Ν-μθτηλ-Ν-/2,2,2трифлуороетил/амино, 1Ч-метил-М-/2-пропинил/амино, морфолино,

   2,6-диметилморфолино, 3,5-диметилпиперидино, пиперидино, 4-/2метоксиетил/пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4изопропилпиперазин-1-ил, 4-етилсулфонилпиперазин-1-ил, 4етоксикарбонилпиперазин-1 -ил, 4-/2-хидроксиетил/пиперазин-1 -ил и З-хидроксипиролидин-1-ил;

   или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
7. 7. Съединение с формула /1/, избрано от :

   5-Циано-4-н.-бутиламино-2-/4-мезиланилино/пиримидин;

   5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ N-/2метоксиетил/сулфамоил]анилино}пиримидин;

   5-Циано-4-етиламино-2-{4-[ N-/3метоксипропил/сулфамоил]анилино} пиримидин;

   5-Циано-4-циклопропиламино-2-{4-[М-/2метоксиетил/сулфамоил]анилино}пиримидин;

   5-Циано-4-циклопропиламино-2-{4-[М-/3метоксипропил/сулфамоил]анилино} пиримидин;

   5-Циано-4-циклопропиламино-2-[ 4/етилсулфонил]анилино}пиримидин;

   5-Циано-4-циклопропиламино-2-/4-мезиланилино/пиримидин; 5-Циано-4-етиламино-2-[4-/метилсулфамоил]анилино} пиримидин;

   132

   5-Циано-4-циклопропиламино-2-{4-[М-/2-метоксиетил/-1Ч/метил/сулфамоил]анилино}пиримидин; и

   5-Циано-4-/етиламино/-2-/4-етилсулфониланилино/пиримидин;

   или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер.
8. 8. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула /1/, или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, съгласно която и да е от претенции 1-7, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
9. 9. Съединение сформула /1/, или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, съгласно която и да е от претенции1-7, което се използва като медикамент.

   Ю.Използване на съединение с формула /1/, или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, съгласно която и да е от претенции 1-7, за производство на медикамент за използване при продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ при топлокръвни животни, такива като човек.
10. 11. Метод за продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ при топлокръвни животни, такива като човек, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че към споменатото топлокръвно се прилага ефективно количество от съединение с формула /1/, или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, съгласно която и да е от претенции 1-7.
11. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула /1/, или негова фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем in vivo естер, съгласно която и да е от

    133 претенции 1-7, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, за използване при продуциране на инхибиторен ефект върху клетъчния цикъл / анти-клетъчна пролиферация/ при топлокръвни животни, такива като човек.