SK282003A3

SK282003A3 - Pyrimidine derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: SK282003A3
Application number: SK28-2003A
Authority: SK
Inventors: Andrew Peter Thomas; Nicholas John Newcombe; David William Heaton
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-07-11
Filing date: 2001-07-06
Publication date: 2003-07-01
Also published as: CA2415486A1; GB0016877D0; EP1303496A1; NO20030146D0; CN1454210A; CN1196685C; UA75084C2; NO20030146L; AU6931701A; BR0112420A; CZ200376A3; AR031251A1; NZ523357A; DE60130463D1; EE200300020A; PT1303496E; IS2521B; TWI221470B; MXPA03000254A; IS6672A

Description

Deriváty pyrimidinu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka derivátov pyrimidinu alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich in vivo hydrolyzovateľných esterov, ktoré inhibujú bunkový cyklus, a preto sú vhodné z dôvodov svojej aktivity proti proliferácii buniek (a proti rakovine) a sú teda využiteľné pri liečení ľudí alebo zvierat. Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy uvedených derivátov pyrimidinu, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia na prípravu liečiv proti proliferácii buniek pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.

Doterajší stav techniky

Skupina intracelulárnych proteínov nazývaných cykliny zohráva kľúčovú rolu v bunkovom cykle. Syntéza a rozklad cyklínov sú presne riadené tak, že úroveň ich expresie počas bunkového cyklu kolíše. Cykliny sa viažu na serín/treonínovú kinázu (CDK), ktorá je závislá na cyklíne, a toto spojenie je kľúčové pre aktivitu CDK (ako je CDK1, CDK2, CDK4 a/alebo CDK6) v bunke. Aj napriek tomu, že nie je presne známe, ako každý z týchto faktorov reguluje aktivitu CDK, definuje rovnováha medzi týmito dvoma látkami to, či bunkový cyklus bude alebo nebude pokračovať.

Súčasný výskum onkogénov a génov potlačujúcich nádory ukazuje reguláciu vstupu do bunkového cyklu ako kľúčový riadiaci moment mitogenézy nádorov. Naviac sa zdá, že CDK ovplyvňuje celý rad onkogénnych signálnych dráh. Deregulácia CDK aktivity pomocou cyklínov a/alebo odstránenie endogénnych inhibítorov sa ukazuje ako dôležitá os medzi mitogénnymi signálnymi kaskádami a proliferáciou nádorových buniek.

Preto sa ukazuje, že inhibitor kináz bunkového cyklu, predovšetkým inhibitory CDK2, CDK⁴ a/alebo CDK⁶ (ktoré pracujú v Sfáze, Gl-S a Gl-S fáze v tomto poradí) by mohol pôsobiť ako selektívny inhibitor proliferácie buniek, ako je rast nádorových buniek cicavcov.

Predkladaný vynález je založený na objave, že niektoré pyrimidínové zlúčeniny prekvapivo inhibujú účinky kináz bunkového cyklu a vykazujú selektivitu pre CDK², CDK⁴ a CDK⁶, a tak pôsobia proti proliferácii buniek. Tieto vlastnosti sú príslubom využiteľnosti pri liečení stavov chorôb spojených s poruchami bunkových cyklov a proliferácie buniek, ako je rakovina (pevné nádory a leukémia), fibroproliferatívne a diferenciačné poruchy, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútne a chronické neuropatie, ateróm, ateroskleróza, arteriálna restenóza, autoimúnne poruchy, akútne a chronické zápaly, choroby kostí a očné choroby s proliferáciou ciev sietnice.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález teda poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I:

kde

R¹ je atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;

p je O až 4; kde významy R¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R² je sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

q je 0 až 2; kde významy R² môžu byť rovnaké alebo rôzne; a kde p + q = 1 až 5;

R³ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde R³ môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M;

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocyklylová skupina; kde R⁴ môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaná heterocyklylová skupina

obsahuje skupinu -NH	-, môže	byť jej	atóm dusíka	poprípade
substituovaný skupinou	vybranou	zo skupín	Z;
alebo R³ a R⁴	spoločne	s atómom	dusíka, ku	ktorému sú

viazané, tvoria heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou zo skupín Q;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka fenylová skupina, heterocyklické skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde b môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokial menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -C(0)-, skupina -N(R^a)C(O)-, skupina -C(0)-N(R^a)-, skupina -S(0)r-, skupina -SO2N(R^a)- alebo skupina -N(R^a)SO2-; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami, D a r je 1 až 2;

D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-S(O)_a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde D môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami V;

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyl ová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahu júca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)-karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-S(O)_aobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo heterocyklickú skupina; kde M je poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami P; a kde pokiaľ menovaná heterocyklickú skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z T;

P, X a V sú atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylovú skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-metyl-N-etylaminoskupina, acetylaminoskupina, N-metylkarbamoylová skupina, N-etylkarba moylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, N,N-dietylkarbamoylová skupina, N-metyl-N-etylkarbamoylová skupina, metyltioskupina, etyltioskupina, metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina, mezylová skupina, etylsulfonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, N-metylsulfamoylová skupina, N-etylsulfamoylová skupina, N,N-dimetylsulfamoylová skupina, N,N-dietylsulfamoylová skupina alebo N-metyl-N-etylsulfamoylová skupina; a

G, Q, T a Z sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, akylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde G, Q a T môžu byť nezávisle na sebe poprípade substituované na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami X;

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester.

V tomto opise zahrnuje termín „alkylová skupina alkylové skupiny ako s priamym, tak aj s rozvetveným reťazcom, ale odkaz na konkrétne alkylové skupiny, ako je „propylová skupina, je špecifický len na verziu s priamym reťazcom. Napríklad „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka zahŕňa alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a tercbutylovú skupinu. Avšak odkazy na jednotlivé skupiny, ako je „propylová skupina, sú špecifické len pre verziu s priamym reťazcom a odkazy na jednotlivé rozvetvené alkylové skupiny, ako je napríklad „izopropylová skupina, sú špecifické len na verziu s rozvetveným reťazcom. Podobné pravidlá platia aj pre. ostatné skupiny, napríklad „fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka zahŕňa fenylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu, 1 —fenyletylovú skupinu a 2-fenyletylovú skupinu.

Termín „atóm halogénu zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Pokiaľ sú prípadné substituenty vybrané z „jednej alebo viacerých skupín, rozumie sa, že táto definícia zahŕňa všetky substituenty vybrané z jednej zo špecifikovaných skupín alebo substituenty vybrané z dvoch alebo viacerých špecifikovaných skupín.

„Heterocyklická skupina je nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená, mono alebo bicyklická obsahujúca 4 atóm dusíka, až 12 atóm atómov, z ktorých najmenej alebo kruhová skupina jeden atóm tvorí nie síry atóm kyslíka, dusíka, skupinu je uvedené kde skupina -CH₂inak) môže kruhový atóm dusíka ktorý môže byť viazaný k atómu uhlíka alebo byť poprípade nahradená môže poprípade niesť skupinou alkylovú obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a tvoriť kvartérnu zlúčeninu poprípade alebo kruhový atóm dusíka a/alebo síry oxidovaný za vzniku N-oxidu alebo S-oxidu.

môže byť

Príklady a vhodné významy morfolinos kupina, termínu piperidylová pyranylová skupina, pyrolylová „heterocyklická skupina skupina, pyridylová skupina, izotiazolylová sú skupina, skupina, indolylová skupina,

1,3-benzodioxolylová chinolylová skupina, skupina, tienylová tiadiazolylová skupina, skupina, piperazinylová skupina, tiazolidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 3,5-dioxapiperidinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, izoxazolylová skupina, N-metylpyrolylová skupina, 4-pyridónová skupina, 1-izochinolónová skupina, 2-pyrolidónová skupina,

4-tiazolidónová skupina, chinolín-N-oxidová skupina, nasýtená, pyridín-N-oxidová bicyklická z ktorých mono alebo atómov, atómu síry pokiaľ nie je uvedené inak, skupina

Výhodne je „heterocyklylová skupina čiastočne nasýtená alebo nenasýtená, kruhová skupina obsahujúca 5 alebo je najmenej jeden vybraný z atómu dusíka, alebo atómu kyslíka, ktorá môže byť, viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, kde skupina -CH2- môže byť poprípade nahradená skupinou -C(0)-, kruhový atóm síry môže byť poprípade oxidovaný za vzniku S-oxidu. V inom aspekte je čiastočne nasýtená skupina obsahujúca 5 jeden vybraný „heterocyklické skupina monocyklická výhodne alebo nenasýtená, alebo 6 atómov, z ktorých je alebo atómu nasýtená, kruhová najmenej kyslíka, ktorá môže byť, viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm z atómu pokiaľ dusíka, poprípade nahradená skupinou -C(0)- a byť poprípade oxidovaný za vzniku „heterocyklickou skupinou tetrapyridylová skupina, pyrolidinonylová imidazolylová skupina, piperidinylová dusíka, atómu síry nie je uvedené inak, kde skupina -CH2- môže byť kruhový atóm síry môže S-oxidu. Výhodnejšie je hydrofurylová skupina, skupina, morfolinoskupina, skupina alebo pyrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodne je skupinou tetrahydrofurylová skupina alebo V inom aspekte je „heterocyklcikou skupinou morfolinoskupina, tetrahydrofurylová skupina, skupina,· imidazolylová „heterocyklickou morfolinoskupina.

obzvlášť, výhodne skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová triazolylová skupina, pyridylová skupina, dioxanylová pyrolidinylová skupina a skupina, dioxolanylová skupina.

Pokiaľ „R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh je menovaný „heterocyklický kruh nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, mono alebo bicyklický kruh obsahujúci 4 až 12 atómov, z nich jeden atóm je atóm dusíka, ku ktorému sú skupiny R³ a R⁴ viazané, a ostatné atómy sú alebo všetky atómy uhlíka alebo sú to atómy uhlíka a 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, kde skupina -CH₂- môže byť poprípade nahradená skupinou —C(0)—, kruhový atóm dusíka môže poprípade niesť alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a tvoriť kvartérnu zlúčeninu alebo môže byť kruhový atóm dusíka a/alebo kruhový atóm síry poprípade oxidovaný za vzniku N-oxidu a/alebo S-oxidu. Je nutné poznamenať, že pokiaľ R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria „heterocyklický kruh”, tento atóm dusíka nie je kvarternizovaný, to znamená, že vzniká neutrálna zlúčenina. Príkladmi a vhodnými význammi termínu „heterocyklické skupina” sú azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinoskupina, pyrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. Výhodne je „heterocyklickou skupinou” morfolinoskupina. V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodne „heterocyklickou skupinou” morfolinoskupina, piperidinoskupina, pyrolidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.

„Heterocyklylová skupina” je nasýtená, mono alebo bicyklická kruhová skupina obsahujúca 4 až 12 atómov, z nich najmenej jeden atóm je vybraný z atómov dusíka, atómu síry alebo atómu kyslíka, ktorá môže byť, pokiaľ nie je uvedené inak, viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, kde skupina -CH₂- môže byť poprípade nahradená skupinou -C(0)~ a kruhový atóm síry môže byť poprípade oxidovaný za vzniku S-oxidu. Medzi príklady významov termínu „heterocyklylová skupina” patri morfolinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, tiazolidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, 1,1-dioxotiomorfolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 2-pyrolidónová skupina a 4-tiazolidónová skupina. V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je „heterocyklylová skupina nasýtený monocyklický kruh obsahujúci alebo 6 atómov, z nich najmenej jeden atóm je vybraný z atómu dusíka, atómu síry alebo atómu kyslíka, môže byt, pokiaľ nie je uvedené inak, viazaný cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, skupina —CH₂- môže byť poprípade nahradená skupinou -C(O)- a kruhový atóm síry môže byť poprípade oxidovaný za vzniku S-oxidu. V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je „heterocyklylovou skupinou tetrahydrofurylová skupina.

Príkladom „alkanoyloxyskupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka je acetoxyskupina. Príkladom „alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómov uhlíka, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, na terc-butoxykarbonylová skupina. Príkladmi „alkoxyskupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina a propoxyskupina. Príkladmi „alkanoylaminoskupín obsahujúich 1 až atómov uhlíka sú formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylaminoskupina. Príkladmi skupín „alkylS(O)_a obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2 sú alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, metyltioskupina, etyltioskupina, metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina, mezylová skupina a etylsulfonylová skupina. Príkladmi skupín „alkyl-S(O)_r obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, kde r je 1 až 2 sú metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina, mezylová skupina a etylsulfonylová skupina. Príkladmi „alkanoylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka sú alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, propionylová skupina a acetylová skupina. Príkladmi „N-alkylaminoskupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka sú metylami-noskupina a etylaminoskupina. Príkladmi „N, N-(alkyl)₂aminoskupín obsahujúcich v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú di-N-metylaminoskupina, di-(N-etyl)aminoskupina a N-etyl-N-metylaminoskupina. Príkladmi „alkenylových skupín obsahujúcich 2 až 6 atómov uhlíka sú vinylová skupina, alylová skupina a 1-propenylová skupina.

Príkladmi „alkinylových skupín obsahujúcich 2 až 6 atómov uhlíka sú etinylová skupina, 1-propinylová skupina a

2-propinylová skupina. Príkladmi „N-(alkyl)sulfamoylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka sú N-(metyl)sulfamoylová skupina a N-(etyl)sulfamoylová skupina. Príkladmi „N, N-(alkyl) ₂_ sulfamoylových skupín obsahujúcich v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú N,N-(dimetyl)sulfamoylová skupina a N-(metyl)-N-(etyl)sulfamoylová skupina. Príkladmi „N-(alkyl)karbamoylových skupín obsahujúcich v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, metylaminokarbonylová skupina a etylaminokarbonylová skupina. Príkladmi „N,N-(alkyl)2karbamoylových skupín obsahujúcich v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dimetylaminokarbonylová skupina a metyletylaminokarbonylová skupina. Príkladmi „cykloalkylových skupín obsahujúcich 3 až 8 atómov uhlíka sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Príkladmi „heterocyklylalkylových skupín obsahujúcich v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú pyridylmetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina a 2-pyrimid-2-yletylová skupina. Príkladmi „cykloalkylalkylových skupín obsahujúcich v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka sú cyklopropyletylová skupina, cyklobutylmetylová skupina,

2-cyklopropylpropylová skupina a cyklohexyletylová skupina.

Vhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je napríklad kyslá adičná soľ zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorá je dostatočne zásaditá, napríklad kyslá adičná soľ s napríklad anorganickou alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleínovou. Ďalej vhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorá je dostatočne kyslá, je soľ alkalického kovu, napríklad sodná alebo draselná soľ, soľ kovu alkalických zemín, napríklad vápenatá alebo horečnatá soľ, amóniová soľ alebo soli s organickými zásadami, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľný katión, napríklad soľ s metylamínom, dimetylamínom, trimetylaminom, piperidínom, mor-folinom alebo tris-(2-hydroxyetyl)aminom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať vo forme preoliečiva, ktoré sa rozpadá v tele človeka alebo živočícha za vzniku zlúčeniny vzorca I. Príkladmi proliečiv sú in vivo hydrolyzovateľné estery zlúčeniny všeobecného vzorca I.

In vivo hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúci karboxylovú alebo hydroxylovú skupinu, je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa hydrolyzuje v tele človeka alebo živočícha, pričom vzniká materská kyselina alebo alkohol. Vhodnými farmaceutický prijateľnými esterami pre karboxylovú skupinu sú alkoxymetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxymetylester, alkanoyloxymetylestery obsahujúce v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad pivaloyloxymetylester, ftalidylester, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahujúce v cykloalkoxylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad l-cyklohexylkarbonyloxyetylester, 1,3-dioxolén-2-onylmetylestery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolén-2-onylmetylester; a alkoxykarbonyloxyetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylester a môžu vznikať na ktorejkoľvek karboxylovej skupine zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.

In vivo hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúci hydroxylovú skupinu zahŕňa anorganické estery, ako je ester fosfátu a a-acyloxyalkyletéry a podobné zlúčeniny, ktoré sa prostredníctvom in vivo hydrolýzy esteru rozpadajú, pričom vzniká materská hydroxylová zlúčenina. Medzi príklady α-acyloxyalkyléterov patrí acetoxymetoxyéter a 2,2-dimetylpropionyloxy-metoxyéter. Výber skupín in vivo hydrolyzovateľných esterov pre hydroxylovú skupinu zahŕňa alkanoylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu a substituovanú benzoylovú skupinu a fenylacetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu (za vzniku alkylkarbonátesterov), dialkylkarbamoylovú skupinu a N- (dialkyl-aminoetyl) -N-alkylkarbamoylovú skupinu (za vzniku karbamátov) , dialkylaminoacetylovú skupinu a karboxyacetylovú skupinu. Medzi príklady substituentov benzoylovej skupiny patrí morfolinoskupina a piperazinoskupina viazaná z kruhového atómu dusíka prostredníctvom metylénovej skupiny k polohe 3- alebo 4- benzoylového kruhu.

Niektoré zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať chirálne centrá a/alebo geometrické izomérne centrá (E- a Z-izoméry) a vynález zahŕňa všetky také optické izoméry, diastereoizoméry a geometrické izoméry, ktoré majú CDK inhibičnú aktivitu.

Predkladaný vynález sa týka akýchkoľvek a všetkých tautomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú CDK inhibičnú aktivitu.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v solvatovaných a tiež nesolvatovaných formách, ako sú napríklad hydratované formy. Predkladaný vynález zahŕňa všetky také solvatované formy, ktoré majú CDK inhibičnú aktivitu.

Podľa ďalšieho aspektu teda predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I:

(I) kde:

R¹ je atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;

p je 0 až 4; kde významy R¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R² je sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

R³ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M;

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina .obsahujúca 2 až 6 atómov, uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atómu uhlíku; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou zo skupín Q;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsa hujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, heterocyklické skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až β atómov uhlíka, fenylová skupina, heterocyklické skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo ’netero cyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka je poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokiaľ menovaná heterocyklické skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -C(0)-, skupina -N(R^a)C(O)-, skupina -C(O)N(R^a)~, skupina -S(0)r~, skupina -SO2N(R^a)- alebo skupina -N(R^a)SO2-; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami D a r je 1 až 2;

D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,

N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až atomov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)karbamoylová časti 1 až 6 atómov uhlíka, obsahujúca v každej alkylovej skupina alky!S(O)_a obsahujúca 1 skupina obsahujúca v alkylovej

N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina časti 1 až 6 atómov uhlíka, až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až

2, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až atómov uhlíka, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde D môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka skupinou vybranou z V;

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina alkylS(O)_aobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N- (alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo heterocyklické skupina; kde M je poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z P; a kde pokiaľ menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z T; a

P a V sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-metyl-N-etylaminoskupina, acetylaminoskupina, N-metylkarbamoylová skupina, N-etylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, N, N-dietylkarbamoylová skupina, N-metyl-N-etylkarbamoylová skupina, metyltioskupina, etyltioskupina, metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina, mezylová skupina, etylsulfonylová skupina, me toxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina,

N-metylsulfamoylová skupina,

N-etylsulfamoylová skupina,

N,N-dimetylsulfamoylová skupina,

N, N-dietylsulfamoylová skupina alebo N-metyl-N-etylsulfamoylová skupina;

G, Q a T sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamo.ylová skupina, N-(alkyl) karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina;

Výhodné významy R¹, R², R³, R⁴, p a q sú nasledujúce. Tieto významy sa môžu použiť pokiaľ je to vhodné v akýchkoľvek definíciách, nárokoch alebo uskutočneniach definovaných už pred týmto alebo neskôr.

R¹ je výhodne atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka.

Výhodnejšie je R¹ atóm fluóru, atóm chlóru alebo metylová skupina.

Ozvlášť výhodne je R¹ atóm fluóru alebo atóm chlóru.

Výhodne je p 0 až 2; kde významy R¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Výhodnejšie je p 0 alebo 1.

V jednom aspekte podlá predkladaného vynálezu je p výhodne

0.

V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je p výhodne 1.

V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu je p výhodne 2; kde významy R¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Výhodne pokiaľ p je 1; R¹ je v polohe metá vzhľadom na aminoskupinu anilínu všeobecného vzorca I.

R² je výhodne sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-; kde

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka je poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokiaľ menovaná heterocyklické skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -N(R^a)SO2~; kde R^a je atóm vodíka;

D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; a

G je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Výhodnejšie je R² sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

kde

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka je poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D;

E je skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atóm vodíka;

D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina alebo N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.

R² je predovšetkým vybraný zo skupiny, ktorú tvorí sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-(N-izopropylamino)propyl)sulfamoylová skupina alebo N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina.

V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodne R²sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina·obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylovú skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde B môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokiaľ menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina —S (O) _r— alebo skupina -N(R^a)SO2~; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a r je 2;

D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina alkyl-S(O)_a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2; kde D môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z V;

V je vybraný z hydroxylovej skupiny a dimetylaminoskupiny; a

G je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

V inom aspekte podlá predkladaného vynálezu je výhodnejšie R² sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, eťylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 2,2-dimetylpropylová skupina, pentylová skupina, alylová skupina,

2-propinylová skupina, pyrolidín-2-ylmetylová skupina, pyrid-3-ylmetylová skupina,

1,4-dioxán-2-ylmetylová skupina, pyrid-2-ylmetylová skupina,

2-morfolinoetylová skupina, 2-1,3,4-triazol-2-yletylová skupina, 2-piperidínetylová skupina, 2-pyrid-2-yletylová skupina, 2-pyrid-4-yletylová skupina, 2-pyroli dín-l-yletylová skupina, 2-imidazol-4-yletylová skupina, 3-imi dazol-l-ylpropylová skupina, 3-morfolinpropylová skupina, 3-piperidínpropylová skupina alebo tetrahydrofur-2-ylmetylová skupina; kde B môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokial menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -S(0)_r- alebo skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^ä je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a r je 2;

D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, metylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, etyltioskupina a mezylová skupina; kde D môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z V;

V je vybraný z hydroxylovej skupiny a dimetylaminoskupiny; a

G je etylová skupina.

V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je R² predovšetkým sulfamoylová skupina, mezylová skupina, etylsulfonylová skupina, 2-etoxyetylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina,

3-izopropylaminopropylsulfonylová skupina, 4-izopropylaminobutylsulfonylová skupina, N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-3-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(1,4-dioxán-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-metoxyetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-etyltioetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-morfolinoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-piperidinoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrolidín-l-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-izopropylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-mezyletyl)sulfamoylová skupina, N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]sulfamoylová skupina, N-[2-

- (l-etylpyrolidín-2-yl)etylsulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2— yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dietylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-4-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-acetamidoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dimetylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-2-[(5-metyl-l, 3, 4-triazol-2-yl)etyl]sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxyetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-kyanoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dietylaminoetyl) -N- (metyl) sulfamoylová skupina, N-(2-metoxyetyl)-N-

- (metyl)sulfamoylová skupina, N-(2,2,2-trifluóretyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-metoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-etoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-[3-(2-dimetylaminoetyl)propyl ]sulfamoylová skupina, N-(3-morfolinpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-piperidínpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-piperidínpropyl)-N-(metyl) sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxybutyl)sulfamoylová skupina, N-(pentyl)sulfamoylová skupina, N-(523

-hydroxypentyl)sulfamoylová skupina, N-(alyl)sulfamoylová skupina alebo N-(2-propinyl)sulfamoylová skupina.

E je výhodne skupina -NHSO2-.

V inom aspekte podlá predkladaného vynálezu je E výhodne skupina -NHSO2-, skupina -N(Me)SO2- alebo skupina -SO2-.

Výhodne je q 0 alebo 1.

V jednom aspekte podlá predkladaného vynálezu je q výhodne

0.

V inom aspekte podlá predkladaného vynálezu je q výhodne 1.

V ďalšom aspekte podlá predkladaného vynálezu je q výhodne 2; kde významy R² môhu byť rovnaké alebo rôzne.

Výhodne p + q = 1 alebo 2.

Výhodnejšie p + q = 1.

Výhodne pokial q je 1; R² je v polohe metá alebo para vzhľadom na aminoskupinu v anilíne vzorca I.

Výhodnejšie pokiaľ q je 1; R² v polohe para vzhľadom na aminoskupinu v anilíne vzorca I.

R³ je výhodne atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až .6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6' atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z Q.

Výhodnejší je R³ atóm vodíka alebo alkylové skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylové skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je alkylové skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylové skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh; kde

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklické skupina.

Obzvlášť výhodný je R³ atóm vodíka alebo alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a

R⁴ je alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylové skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; kde menovaná alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylové skupina obsahujúca'2 až 4 atómy uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinoskupinu; kde

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, kyanoskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, etoxykarbonylová skupina alebo morfolinoskupina.

Obzvlášť výhodne R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinoskupinu, i-butylaminoskupinu, etylaminoskupinu, 2-fluóretylaminoskupinu, 3-etoxypropylaminoskupinu, butylaminoskupinu, (N-metyl)alylaminoskupinu, (N-metyl)etoxykarbonylmetylaminoskupinu, (N-metyl)-2-kyanoetylaminoskupinu, N,N-dietylaminoskupinu, (N-metyl)-2-metoxyetylaminoskupinu, 2,2,2-trifluóretylaminoskupinu, N,N-di-(2-kyanoetyl)aminoskupinu alebo 3-morfolinopropylaminoskupinu.

V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodne R³atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až c atómov uhlíka; kde R³ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde R⁴ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka,, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z Q;

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocyklická skupina; kde M môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z P;

P a X sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina a metoxyskupina; a

Q je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; kde G môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami X.

V inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodnejšie R³ atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; kde R³môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je metylová skupina, etylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, propylová skupina, alylová skupina, 2-propinylová skupina, cyklopropylová skupina alebo cyklohexylová skupina; kde R⁴ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrolidín-1-ylovú skupinu alebo piperazín-l-ylovú skupinu poprípade substituovanú na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde menovaná piperazín-l-ylová skupina môže byť poprípade substituovaná na atóme dusíka skupinou vybranou z Q;

M je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, kyanoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, dimetylaminoskupina, metoxykarbonylová sku pina, etoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, cyklopropylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, dioxolanylová skupina alebo morfolinoskupina; kde M môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka skupinou vybranou z P;

Q je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, etylsulfonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina; kde G môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami X.

Obzvlášť výhodne R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, sú izobutylaminoskupina, etylaminoskupina, 2-fluóretylaminoskupina, 3-etoxypropylaminoskupina, butylaminoskupina, 2,2,2-trifluóretylaminoskupina, 3-morfolinpropylaminoskupina, cyklopropylaminoskupina, cyklopropylmetylaminoskupina, cvklohexylaminoskupina, tetrahydrofur-2-ylmetylová skupina, 2-dimetylaminoetylaminoskupina, kyanometylaminoskupina, pyrid-3-ylmetylaminoskupina, butoxykarbonylmetylaminoskupina, 2-(metoxykarbonyl)etylaminoskupina, 2-hydroxyetylaminoskupina, metylaminoskupina, 2-propinylaminoskupina, 2-metoxyetylaminoskupina, 2-imidazol-4-yletylaminoskupina, 2-(2-hydroxyetoxy)etylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2,2-dimetyldioxolán-4-ylmetylaminoskupina, propylaminoskupina, N-metyl-N-alylaminoskupina, N-metyl-N-etoxykarbonylmetylaminoskupina, N-metyl-N-(2-kyanoetyl)aminoskupina, dietylaminoskupina, N-metyl-N-(2-metoxyetyl)aminoskupina, bis-(2-kyanoetyl)aminoskupina, N-etyl-N-cyklohexylaminoskupina, N-metyl-N- (2,2,2-trifluóretyl)aminoskupina, N-metyl-N-(2-propinyl)aminoskupina, morfolinoskupina, 2, 6-dimetylmorfolinoskupina, 3,5-dimetylpiperidinoskupina, piperidinoskupina, 4-(2-metoxyetyl ) piperazín-l-ylová skupina, 4-metylpiperazín-l-ylová skupina, 4-izopropylpiperazín-l-ylová skupina, 4-etylsul28 fonylpiperazín-l-ylová skupina, 4-etoxykarbonylpiperazín-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylová skupina, a

3-hydroxypyrolidin-l-ylová skupina.

Preto sa v jednom aspekte predkladaný vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného pred týmto, kde:

p je 0;

R² je sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

kde B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka je poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D;

E je skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atóm vodíka;

D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina alebo N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

q je 1;

R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kde menovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh;

kde M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylové skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklickú skupina;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.

V ďalšom aspekte preto predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I uvedeného pred týmto, kde:

p je 0;

R² je sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-(N-izopropylamino)propyl)sulfamoylová skupina alebo N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina;

q je 1;

R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinoskupinu, í-butylaminoskupinu, etylaminoskupinu,

2- fluóretylaminoskupinu, 3-etoxypropylaminoskupinu, butylamino- skupinu, (N-metyl)alylaminoskupinu, (N-metyl)etoxykarbonylmetylaminoskupinu, (N-metyl)-2-kyanoetylaminoskupinu, N,N-dietylaminoskupinu, (N-metyl)-2-metoxyetylaminoskupinu, 2,2,2-trifluróetylaminoskupinu, N,N-di-(2-kyanoetyl)aminoskupinu alebo

3- morfolinopropylaminoskupinu;

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.

p je 0;

v inom aspekte podľa predkladaného vynálezu je výhodne R² sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde B môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokiaľ menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -S(O)_r- alebo skupina -N(R^a)SO2~; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a r je 2;

D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkyl-S(O)_a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2; kde D môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka skupinou vybranou z V;

V je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina a dimetylaminoskupina;

G je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

q je 1;

R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; kde R³ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylové skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde R⁴ môže byť poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvorí heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z Q;

M je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocyklická skupina; kde M môže byť poprípade substituovaná na atóme uhlíka skupinou vybranou z P;

P a X sú nezávisle na sebe vybrané z hydroxylovej skupiny a metoxyskupiny;

Q je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; kde G môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami X;

Preto v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I uvedeného pred týmto, kde:

p je 0;

R² je sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 2,2-dimetylpropylová skupina, pentylová skupina, alylová skupina,

2-propinylová skupina, pyrolidín-2-ylmetylová skupina, pyrid-3-ylmetylová skupina, 1,4-dioxán-2-ylmetylová skupina, pyrid-2-ylmetylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 2-1,3,4-triaziol-2-yletylová skupina, 2-piperidínetylová skupina, 2-pyrid-2-yletylová skupina, 2-pyrid-4-yletylová skupina, 2-pyrolidin-l-yletylová skupina, 2-imidazol-4-yletylová skupina, 3-imidazol-l-ylpropylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 3-piperidínpropylová skupina alebo tetrahydrofur-2-ylmetylová skupina; kde B môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokial menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -S(O)_r- alebo skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a r je 2;

D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, metylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, etyltioskupina a mezylová skupina; kde D môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z V;

V je vybraný z hydroxylovej skupiny a dimetylaminoskupiny;

G je etylová skupina;

q je 1;

R³ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;

kde R³ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M; a

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, kyanoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, dimetylaminoskupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, cyklopropylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, dioxolanylová skupina alebo morfolinoskupina; kde M môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z P;

P a X sú nezávisle na sebe hydroxylová skupina a metoxyskupina; a

Q je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, etylsulfonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina; kde G môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami X;

Preto v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I ako už bola uvedená, kde:

p je 0;

R² je sulfamoylová skupina, mezylová skupina, etylsulfonylová skupina, 2-etoxyetylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina, 3-izopropylaminopropylsulfonylová skupina, 4-izopropylaminobutylsulfonylová skupina, N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-3-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(1,4-dioxán-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-metoxyetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-etyltioetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-morfolinoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-piperidinetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrolidin-l-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-izopropylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-mezyletyl)sulfamoylová skupina, N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]sulfamoylová skupina, N-[2-(l-etylpyrolidin-2-yl)etyl]sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dietylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-4-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-acetamidoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dimetylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-2-[ (5-metyl-l, 3,4-tri'azol-2-yl) etyl] sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxyetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-kyanoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dietylaminoetyl)-N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-metoxyetyl)-N-(metyl)sulfamoylová skupina, N- (2,2,2-trifluóretyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-metoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-etoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-[3-(2-dimetylaminoetyl)propyl]sulfamoylová skupina, N-(3-morfolinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-piperidinpropyl)sulfamoylová skupina, N- (3-piperidínpropyl)-N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxybutyl)sulfamoylová skupina, N-(pentyl) sulfamoylová skupina, N-(5-hydroxypentyl)sulfamoylová skupina, N-(alyl)sulfamoylová skupina alebo N-(2-propinyl)sulfamoylová skupina;

q je 1 a R² je v polohe para vzhľadom na anilinoskupinu v anilíne všeobecného vzorca I; a

R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, sú izobutylaminoskupina, etylaminoskupina, 2-fluóretylaminoskupina,

3- etoxypropylaminoskupina, butylaminoskupina, 2,2,2-trifluóretylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, cyklopropylaminoskupina, cyklopropylmetylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, tetrahydrofur-2-ylmetylová skupina, 2-dimetylaminoetylaminoskupina, kyanometylaminoskupina, pyrid-3-ylmetylaminoskupina, butoxykarbonylmetylaminoskupina, 2-(metoxykarbonyl)etylaminoskupina, 2-hydroxyetylaminoskupina, metylaminoskupina, 2-propinylaminoskupina, 2-metoxyetylaminoskupina, 2-imidazol-4-yletylaminoskupina, 2-(2-hydroxyetoxy)etylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2,2-dimetyldíoxolán-4-ylmetylaminoskupina, propylaminoskupina, N-metyl-N-alylaminoskupina, N-metyl-N-etoxykarbonylmetylaminoskupina, N-metyl-N-(2-kyanoetyl)aminoskupina, dietylaminoskupina, N-metyl-N-(2-metoxyetyl)aminoskupina, bis-(2-kyanoetyl)aminoskupina, N-etyl-N-cyklohexylaminoskupina, N-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)aminoskupina, N-metyl-N-(2-propinyl)aminoskupina, morfolinoskupina, 2,6-dimetylmorfolinoskupina, 3,5-dimetylpiperidinoskupina, piperidinoskupina, 4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-ylová skupina, 4-metylpiperazín-l-ylová skupina,

4- izopropylpiperazín-l-ylová skupina, 4-etylsulfonylpiperazín-l-ylová skupina, 4-etoxykarbonylpiperazín-l-ylová skupina,

4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylová skupina a 3-hydroxypyrolidín-l-ylová skupina;

V ďalšom aspekte sú ako výhodné zlúčeniny všetky zlúčeniny uvedené v príkladoch 1 až 17 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovatelné estery.

V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu sú výhodnými zlúčeninami všetky zlúčeniny z príkladov alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovatelné estery.

V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny z príkladov 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 alebo 126 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovatelné estery.·

Výhodnými aspektami podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru (kde R¹, R², R³, R⁴, p a q sú, pokiaľ nie je uvedené inak, rovnaké ako bolo definované na zlúčeniny vzorca I), ktorý zahŕňa:

a) reakciu pyrimidinu všeobecného vzorca II:

NC

(II) kde L je nahraditelná skupina; s anilínom všeobecného vzorca

III:

απ)

b) reakciu pyrimidínu všeobecného vzorca IV:

kde L je nahraditeľná skupina; s amínom vzorca V:

R³R⁴NH (V) alebo

c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI:

so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:

(VII) kde T je atóm kyslíka alebo síry; R^a môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z alkylových skupín obsahujúcich 1 uhlíka;

d) pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² je skupina alebo skupina B-E- a E je skupina -NHSO2-;

reakciu pyrimidínu všeobecného vzorca VIII:

až 6 atómov sulfamoylová

(vm) kde X je nahraditelná skupina; s amínom všeobecného

B-NH₂ (IX)

e) konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca X:

vzorca IX:

kde R^b je atóm vodíka alebo terc-butylová skupina; všeobecného vzorca I;

a potom, pokiaľ je to potrebné:

i) konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca I na všeobecného vzorca I;

ii) odstránenie všetkých ochranných skupín;

pre zlúčeninu inú zlúčeninu iii) prípravu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru.

L je nahraditeľná skupina a vhodné významy pre L sú napríklad atóm halogénu, (poprípade substituovaná) aryloxyskupina alebo sulfonyloxyskupina, napríklad atóm chlóru, brómu, fenoxyskupina, metánsulfonyloxyskupina alebo toluén-4-sulfonyloxyskupina.

X je nahraditeľná skupina a vhodné významy pre X sú napríklad atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, chlóru alebo brómu. X je výhodne atóm fluóru.

T je výhodne atóm síry.

Konkrétne reakčné podmienky pre už uvedené reakcie sú nasledujúce :

a) a b) Pyrimidíny všeobecného vzorca II a anilíny všeobecného vzorca III a pyrimidíny všeobecného vzorca IV a amíny vzorca V môžu spoločne reagovať:

i) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad ketónu, ako je acetón alebo v prítomnosti alkoholu, ako je etanol alebo butanol alebo v prítomnosti aromatického uhľovodíka, ako je toluén alebo N-metylpyrolidín, poprípade v prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad anorganickej kyseliny, ako je chlorovodíková kyselina alebo sírová kyselina, alebo organickej kyseliny, ako je octová kyselina alebo mravčia kyselina (alebo vhodnej Lewisovej kyseliny) a pri teplote v rozmedzí 0°C až teplota varu reakčnej zmesi, výhodne pri teplote varu; alebo ii) pri štandardných podmienkach na Buchwaldovu reakciu (napríklad pozri J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 a 6066) napríklad v prítomnosti octanu paladnatého, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aromatickom rozpúšťadle, ako je toluén, benzén alebo xylén, s vhodnou zásadou, napríklad anorganickou zásadou, ako je uhličitan cézny alebo organickou zásadou, ako je terc-butoxid draselný, v prítomnosti vhodného ligandu, ako je 2,2'-bis(dife nylfosfino)-1,1'-binaftyl a pri teplote v rozmedzí 25 až 80°C.

Pyrimidíny všeobecného vzorca II a IV a anilíny všeobecného vzorca III a amíny všeobecného vzorca V sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry, alebo sa môžu pripraviť v bežných podmienkach, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

c) Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a zlúčeniny všeobecného vzorca VII spoločne reagujú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidinón alebo butanol pri teplote 100 až 200°C, výhodne pri teplote 150 až 170°C. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad metoxid sodný alebo uhličitan draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a VII sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry alebo sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

d) Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII a zlúčeniny všeobecného vzorca IX môžu spoločne reagovať v prítomnosti zásady, napríklad anorganickej zásady, ako je uhličitan cézny, v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je toulén alebo tetrahydrofurán, alebo v prítomnosti organickej zásady, ako je nadbytok zlúčeniny IX a pri teplote v rozmedzí 25 až 80°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde X je atóm fluóru, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej schémy:

podmienky ako v spôsobe a) (ΥΠΙ) (Vina)

Zlúčeniny všeobecného vzorca VlIIa a IX sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry alebo sa pripravia pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

e) Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa. môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I pri štandardných podmienkach, napríklad v prítomnosti anhydridu kyseliny trifluóroctovej (kde R^b je atóm vodíka) alebo tionylchloridu pri teplote 25 až 100°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť podľa postupu uvedeného v schéme 1 alebo v schéme 2:

Schéma 1

(Xa)

(X)

Schéma 2 (Xa)

i) Í^NR⁶. EtgN, IIIF

1i) AlQH, báza

kde Ar je poprípade substituovaná arylová skupina, napríklad fenylová skupina.

Zlúčeniny vzorca Xa a Xc sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sú známe z literatúry alebo sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Je zrejmé, že niektoré z rôznych substituentov kruhu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je možné zaviesť pred alebo hneď po uskutočnení už uvedeného postupu štandardnými aromatickými substitučnými reakciami alebo generovať pomocou bežných modifikácií funkčných skupín a ako také patria do spôsobu podľa predkladaného vynálezu. Tieto reakcie a modifikácie zahŕňajú napríklad zavedenie substituentov pomocou aromatickej substitúcie, redukcie substituentov, alkylácie substituentov a oxidácie substituentov. Činidlá a reakčné podmienky pre tieto postupy sú v tejto oblasti chemickej techniky dobre známe. Konkrétnymi príkladmi aromatickej substitučnej reakcie sú zavedenie nitroskupiny pomocou koncentrovanej kyseliny dusičnej, zavedenie acylovej skupiny pomocou napríklad acylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) v podmienkach FriedelCraftsovej reakcie; zavedenie alkylovej skupiny pomocou alkylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) pri Friedel-Craftsových podmienkach; a zavedenie atómov halogénu. Konkrétnymi príkladmi modifikácií sú redukcie nitrosku piny na aminoskupinu napríklad katalytickou hydrogenáciou pomocou niklového katalyzátora alebo reakcie so železom v prítomnosti chlorovodíkovej kyseliny pri zahrievaní; oxidácie alkyltioskupiny na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu.

Ďalej je zrejmé, že v niektorých z uvedených reakcií môže' byť nevyhnutné/žiaduce chrániť citlivé funkčné skupiny zlúčenín. Prípady, kde je chránenie nevyhnutné alebo žiaduce a vhodné postupy chránenia sú odborníkom známe. Bežné chránenie skupín je možné použiť v súlade so štandardnými postupmi (napríklad pozri T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). V prípade, že reaktanty obsahujú skupiny ako je aminoskupina, karboxylová skupina alebo hydroxylová skupina, môže byť žiaduce tieto skupiny pri niektorých tu uvedených reakciách chrániť.

Vhodnou ochrannou skupinou aminoskupiny alebo alkylaminoskupiny skupina, napríklad alkanoylová je napríklad acylová je acetylová skupina; alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová, etoxykarbonylová skupina ako alebo terc-butoxykarbonylová skupina;

benzyloxykarbonylová arylmetoxykarbonylová skupina; alebo arylová skupina, napríklad benzoylová skupina.

ochranných skupín sa

Podmienky líšia podlá skupina, odstránenia už napríklad uvedených

Tak napríklad acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo napríklad hydrolýzou s vhodnou lického kovu, napríklad hydroxid použitých ochranných skupín.

je alkanoylová alebo ako arylová zásadou skupina, sa odstránia ako je hydroxid alkasodný alebo lítny. Alternatívne je možné acylovú skupinu, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou ako je chlorovodíková, sírová alebo fosforečná kyselina alebo trifluóroctová kyselina, a arylmetoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonylová skupina sa odstráni napríklad hydrcgenáciou na katalyzátore ako je paládium na uhlí alebo reakciou s Lewisovou kyselinou napríklad trifluóroctanom boritým. Vhodnou alternatívnou ochrannou skupinou primárnej aminoskupiny je napríklad ftaloylová skupina, ktorá sa odstráni reakciou s alkylamínom napríklad dimetylaminopropylamínom alebo hydrazínom.

Vhodnou ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina ako je acetylová skupina, arylová skupina, napríklad benzoylová skupina alebo arylmetylová skupina, napríklad benzylová skupina. Podmienky odstránenia už uvedených ochranných skupín sa líšia podlá danej ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina ako je alkanoylová alebo arylová skupina sa odstráni napríklad hydrolýzou s vhodnou zásadou ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo sodný. Alternatívne sa arylmetylová skupina ako je benzylová skupina odstráni napríklad hydrcgenáciou na katalyzátore ako je paládium na uhlí.

Vhodnou ochrannou skupinou karboxylovej skupiny je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová alebo etylcvá sku pina, ktorá sa odstráni napríklad hydrolýzou so zásadou ako je hydroxid sodný, alebo napríklad terc-butylová skupina, ktorá sa odstráni napríklad reakciou s kyselinou, napríklad organickou kyselinou ako je trifluóroctová kyselina, alebo napríklad benzylová skupina, ktorá sa odstráni napríklad hydrcgenáciou na katalyzátore ako je paládium na uhlí.

Ochranné skupiny je možné odstrániť v lubovolnom vhodnom štádiu syntézy s použitím bežných techník, ktoré sú v chemickej praxi dobre známe.

Ako už bolo uvedené, majú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu aktivitu proti bunkovej proliferácii, ako je protirakovinová aktivita, ktorá sa prisudzuje inhibicii CDK spôsobenej aktivitou zlúčenín podlá predkladaného vynálezu. Tieto vlastnosti je možné testovať napríklad s použitím ďalej uvedených postupov.

Biologické testovanie

Ďalej sú použité nasledujúce skratky:

HEPES je N-[2-hydroxyetyl]piperazín-N'-[2-etánsulfónová kyselina] ;

DTT je ditiotretiol;

PMSF je fenylmetylsulfonylfluorid.

Zlúčeniny sa testujú in vitro kinázovým testom v 96-jamkových doštičkách s použitím scintilačného proximitného testu (SPA - od firmy Amersham) na meranie zavedenia [γ-33-Ρ]-adenozín-trifosfátu do testovaného substrátu (GST-retinoblastómový proteín; GST-Rb). Do každej jamky sa umiestni testovaná zlúčenina (zriedená s dimetylsulfoxidom a vodou na správnu koncentráciu) a do kontrolných jamiek sa umiestni alebo roskovitín ako porovnávací inhibítor alebo dimetylsulfoxid ako pozitívna kontrola.

Do každej jamky sa potom pridá približne 0,2 μΐ CDKľ/cyklín E čiastočne purifikovaného enzýmu (množstvo závisí na aktivite enzýmu) zriedeného v 25 μΐ inkubačného pufra a potom sa pridá 20 μΐ zmesi GST-Rb/ATP/ATP33 (obsahujúceho 0,5 μρ GST-Rb a 0,2 μΜ ATP a 0,14 μϋί [γ-33-Ρ]-adenozíntrifosfátu v inkubačnom pufri). Výsledná zmes sa opatrne pretrepe a potom sa inkubuje 60 minút pri teplote miestnosti.

Do každej jamky sa potom pridá 150 μΐ stop roztoku obsahujú ceho 0,8 mg/jamka perličiek proteínovej A-PVT SPA (Amersham), 20 pM/jamka anti-glutatiónová transferáza, králičia IgG (od firmy Molecular Probes) , 61 mM EDTA a 50 mM HEPES pH 7,5 obsahujúceho 0,05% azidu sodného.

Doštičky sa uzatvoria uzáverom Topseal-S, nechajú sa 2 hodiny stáť a potom sa odstreďujú pri 2500 ot./min (1124 g) 5 minút. Doštičky sa potom odčítajú na zariadení Topcount, 30 sekúnd každá jamka.

Inkubačný pufor použitý na zriedenie enzýmu a substrátovej zmesi obsahuje 50 mM HEPES pH 7,5; 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μΜ vanadát sodný, 100 μΜ NaF, 10 mM glycerofosfát sodný, BSA (konečná koncentrácia 1 mg/ml).

Testovací substrát

V tomto teste sa použije len časť retinoblastómového proteínu (Science, 13. Marec 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) pripojeného ku GST značke. Potom sa uskutoční PCR retinoblastómového génu kódujúceho aminokyseliny 379-928 (získaný z retinoblastómového plazmidu ATCC pLRbRNL) a sekvencia sa klonuje do pGEX 2T fúzneho vektora (Smith D.B. a Johnson K.S., Gen 67, 31, 1988; ktorý obsahuje promótor tac pre indukovanú expresiu, interný lac I^q gén na použitie v ľubovoľnom hostiteľovi E. Coli a kódujúci región na štiepenie trombínu - získa sa od firmy Farmacia Biotech), ktorý sa použije na zmnoženie aminokyselín 792-928. Táto sekvencia sa opäť klonuje do pGEX 2T.

Takto získaná retinoblastómová sekvencia 792-928 sa exprimuje v E. Coli (BL21 (DE3) pLysS bunky) s použitím štandardnej indukovanej techniky expresie a potom sa čistí nasledovným spôsobom.

Pasta E. coli sa suspenduje v 10 ml/g NETN pufru (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% objemovo NP-40, 1 mM PMSF, 1 pg/ml leupeptinu, 1 pg/ml aprotininu a 1 pg/ml pepstatínu) a exponuje sa ultrazvukom 2x45 sekúnd na 100 ml homogenizátu. Po odstredení sa supematant nanesie na 10 ml glutatiónovú sefarózovú kolónu (od firmy Farmacia Biotech, Herts, UK) a premyje NETN pufrom. Po premytí kinázovým pufrom (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 1 mM PMSF1 pg/ml leupeptinu, 1 pg/ml aprotininu a 1 pg/ml pepstatínu) sa proteín vymyje 50 mM redukovaným glutatiónom v kinázovom pufri. Frakcie obsahujúce GST-Rb(792-927) sa spoja a dialyzujú cez noc proti kinázovému pufru. Finálny produkt sa analyzuje dodekasulfátom sodným (SDS) PAGE (polyakrylamidový gél) s použitím 8 až 16% Tris-glycínového gélu (od firmy Novex, San Diego, USA).

CDK2 a cyklín E

Otvorené čítacie rámce CDK2 a cyklínu E sa izolujú reverznou transkriptázovou PCR s použitím buniek HeLa a mRNA aktivovaných T buniek ako šablóny a klonujú sa do hmyzieho expresného vektora pVL1393 (od firmy Invitrogen 1995, katalógové číslo: V 1392-20). CDK2 a cyklín E sa potom dvojmo exprimujú (s použitím štandardnej vírusovej Baculogold koinfekčnej techniky) v hmyzom SF21 bunkovom systéme (bunky Spodoptera Frugiperda z vaječníkového tkaniva, ktoré sú komerčne dostupné).

Príklad prípravy cyklínu E/CDK2

Nasledujúci príklad poskytuje podrobnosti prípravy cyklínu E/CDK2 v bunkách SF21 (v TC100 + 10 % FBS(TCS) + 0,2 % Pluronic) dvojitou infekciou MOI 3 na každý vírus ako cyklín E, tak CDK2.

Bunky SF21 kultivované vo valčekovej fľaši na 2,33xl0⁶buniek/ml sa použijú na očkovanie 10x500 ml valčekových fliaš pri 0,2xl0⁶ buniek/ml. Valčekové fľaše sa inkubujú na valčekovom zariadení pri 28°C.

Po 3 dňoch (72 hodinách) sa bunky sčítajú, priemer 2 fľaši je l,86xl0⁶ buniek/ml. (99% živých). Kultúry sa potom infikujú oboma vírusmy MOI 3 na každý vírus.

Vírusy sa spolu zmiešajú pred pridaním ku kultúram, kultúry sa potom vrátia na valčekové zariadenie s teplotou 28°C.

Po 2 dňoch (48 hodinách) po infekcii sa spracuje 5 litrov kultúry. Celkový počet buniek v spracovanom roztoku bol l,58xl0⁶buniek/ml (99% živých). Bunky sa odstredia pri 2500 ot./min, 30 min, 4°C v zariadení Heraeus Omnifuge 2.0 RS v 250 ml podieloch. Supernatant sa vyhodí.

Čiastočné spoločné čistenie Cdk2 a cyklínu E

Bunky Sf21 sa suspendujú v lyzátovom pufri (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgC12, 1 mM DTT, 10 mM glycerofosfát, 0,1 mM ortovanadát sodný, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 μg/ml leupeptín a 1 μρ/πιΐ aprotinín) a homogenizujú sa 2 minúty v 10 ml homogenizátore Dounce. Po odstredení sa horný roztok nanesie na aniónovo-meničovú kolónu Poros HQ/M 1,4/100 (od firmy PE Biosystems, Hertford, LTK). Cdk2 a cyklín E sa na začiatku spoločne vymyjú gradientom 0 až 1 M roztoku NaCl (pracuje sa v lyzátovom pufri bez inhibítorov proteázy), 20x objem kolóny. Spoločná elúcia sa kontroluje bodkovaním pomocou anti-Cdk2 a anti-cyklín E protilátok ' (od firmy Šanta Cruz Biotechnology, California, US).

Analogicky je možné uskutočniť test na meranie inhibície CDK4 a CDK6. CDK2 (EMBL prístupové číslo X62071) je možné použiť spolu s cyklínom A alebo cyklínom E (pozri EMBL prístupové číslo M73812) . Ďalšie detaily sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT číslo WO 99/21845, oddiel biochemické a biologické testy, ktorá je tu uvedená ako referencia.

Aj napriek tomu, že sa farmakologické vlastnosti zlúčenín vzorca I líšia podlá ich štruktúry, vykazujú všeobecne aktivitu IC50 pri koncentrácii alebo dávke v rozmedzí 250 μΜ až 1 nM.

Pri testovaní in vitro s už uvedeným spôsobom je inhibičná aktivita vzhľadom na CDK2 zlúčeniny z príkladu 1 IC50 = 0,148 μΜ.

In vivo aktivitu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je možné testovať štandardnými technikami napríklad meraním inhibície bunkového rastu a stanovením cytotoxicity.

Inhibícia bunkového rastu sa môže merať farbením buniek sulforodaminom B (SRB), čo je fluorescenčné farbivo, ktoré farbí proteíny, a tak poskytuje odhad množstva proteínu (t. j. buniek) v jamke. Pozri Boyd M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac. Oncol. 10: 1-12). Nasledujúci text uvádza detaily o meraní inhibície bunkového rastu.

Bunky sa nanesú vo vhodnom médiu v objeme 100 ml do 96-jamkových doštičiek. Médiom bolo médium Eagle modifikované podľa Duibecco na MCF-7, SK-UT-1B a SK-UT-1. Bunky sa nechajú cez noc prichytiť a potom sa pridá inhibitor (testovaná zlúčenina) v rôznych koncentráciách. Maximálna koncentrácia bola 1% DMSO (objemovo). Zároveň sa testuje kontrolná doštička pričom sa získajú hodnoty na bunky pred dávkovaním inhibítora. Bunky sa inkubujú pri teplote 37°C, (5 % CO₂) počas 3 dní.

Po 3 dňoch sa pridá na doštičky TCA s finálnou koncentráciou 16% (objemovo). Doštičky sa potom inkubujú 1 hodinu pri teplote 4°C, supernatant sa odstráni a doštičky sa premyjú vodou. Po vysušení sa na 30 minút pri teplote 37°C pridá 100 μΐ SRB farbiva (0,4% SRB v 1% kyseline octovej). Nadbytok sa odstráni a doštičky sa premyjú 1% kyselinou octovou. · SRB naviazaný na proteín sa rozpusti v 10 mM Tris pH 7,5 a trepe 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pri 540 nm merajú hodnoty OD a z semi-logaritmickej krivky koncentrácií inhibítora versus absorbancia sa stanoví koncentrácia inhibítora, ktorá spôsobí

50% inhibiciu rastu. Koncentrácia zlúčeniny, ktorá zníži optickú hustotu na hodnotu menšiu ako bola hodnota pri bunkách nanesených na začiatku experimentu, je hodnota toxicity.

Typické hodnoty IC₅₀ zlúčenín podlá predkladaného vynálezu pri testovaní SRB testom sú v rozmedzí 1 mM až 1 nM.

Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje derivát pyrimidinu vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo jeho in vivo hydrolyzovateľný ester, tak ako to už bolo uvedené, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad vo forme tabliet alebo kapsulí, na parenterálne injekcie (vrátane intravenóznych, podkožných, svalových, alebo infúznych) ako sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, na topické podávanie ako masť alebo krém alebo na rektálne podávanie ako čapíky.

Všeobecne sa uvedený prostriedok pripraví bežným spôsobom s použitím bežných prísad.

Zlúčenina vzorca I sa normálne podáva teplokrvným živočíchom v jednotkovej dávke v rozmedzí 5 až 5000 mg na štvorcový meter telesnej plochy živočícha t.j. asi 0,1 až 100 mg/kg, čo normálne stačí ako terapeuticky účinná dávka. Jednotková dávkovacia forma, ako je tableta alebo kapsula, obvykle obsahuje napríklad 1 až 250 mg aktívnej zložky. Vhodná denná dávka je v rozmedzí 1 až 50 mg/kg. Ale denná dávka sa môže líšiť podľa liečeného pacienta, spôsobu podávania a závažnosti liečenej choroby. Preto optimálnu dávku stanoví lekár, ktorý lieči daného pacienta.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, tak ako to už bolo definované, na použitie pri liečení ľudí alebo zvierat.

Zistilo sa, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery, sú účinnými inhibitormi bunkového cyklu (činidla proti proliferácii buniek). Táto vlastnosť sa prisudzuje ich inhibičným schopnostiam vzhľadom na CDK. Preto sa pri zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu očakáva, že budú využiteľné pri liečení chorôb alebo klinických stavov ovplyvnených len alebo aj CDK enzýmami, tzn.

že zlúčeniny je možné použiť na vyvolanie inhibície CDK pri teplokrvných zvieratách, ktoré také liečenie potrebujú.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tak ponúkajú spôsob liečenia proliferácie malígnych buniek, ktoré sa vyznačujú inhibíciou CDK enzýmov, tzn. že zlúčeniny je možné použiť proti proliferatívnym účinkom ovplyvneným len alebo aj inhibíciou CDK. Uvedené zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tak pravdepodobne budú mať širokú škálu protirakovinových vlastností, pretože CDK sú súčasťou radu bežných ľudských nádorov, ako je leukémia a rakovina prsníka, pľúc, hrubého čreva, konečníka, žalúdka, prostaty, močového mechúra, slinivky a vaječníkov. Preto sa očakáva, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú mať aktivitu proti týmto typom rakoviny. Ďalej sa očakáva, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú mať aktivitu proti mnohým typom leukémií, lymfoidných malignít a pevných nádorov, ako je karcinóm a sarkóm v tkanivách, ako sú pečeň, obličky, prostata a slinivka. Predovšetkým sa očakáva, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu výhodne spomalia rast primárnych a opakovaných nádorov napríklad hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože. Konkrétnejšie sa očakáva, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelné estery budú inhibovať rast primárnych a opakovaných nádorov, ktoré sú spojené s CDK predovšetkým nádorov, ktoré sú silne závislé na CDK z pohľadu svojho rastu a rozšírenia vrátane napríklad niektorých nádorov hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc, vulvy a kože.

Ďalej sa očakáva, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu budú aktívne proti ďalším chorobám s proliferáciou buniek vrátane leukémií, fibroproliferatívnych a diferenciatívnych chorôb, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútnej a chronickej nefropatie, aterómu, aterosklérozy, arteriálnej restenózy, autoimúnnych chorôb, akútnych a chronických zápalov, kostných chorôb a očných chorôb s proliferáciou ciev sietnice.

Preto v tomto aspekte poskytuje vynález zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester definované už pred týmto na použitie ako liečivá; a použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru definované tiež už pred týmto na prípravu liečiva na použitie na vyvolanie inhibície bunkového cyklu (proti bunkovej proliferácii) pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek. Inhibičný účinok je produktom prevencie vstupu do alebo progresie cez S fázu prostredníctvom inhibície CDK2, CDK4 a/alebo CDK6, predovšetkým CDK2.

Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľné estery definované pred týmto na použitie pri príprave liečiv na použitie pri liečení rakoviny (pevných nádorov a leukémií), fibroproliferatívnych a diferenciatívnych chorôb, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútnej a chronickej nefropatie, aterómu, aterosklerózy, arteriálnej restenózy, autoimúnnych chorôb, akútnych a chronických zápalov, chorôb kostí a očných chorôb s proliferáciou retinálnych ciev, predovšetkým pri liečení rakoviny.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob vyvolania inhibície bunkového cyklu (proti bunkovej proliferácii) pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek, ktorý také liečenie potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie uvedeným živočíchom účinného množstva zlúčeniny definovanej už pred týmto. Predovšetkým je inhibičný účinok vyvolaný prevenciou vstupu do alebo progresie cez fázu S inhibiciou CDK2, CDK4 a/alebo CDK6, predovšetkým CDK2.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob vyvolania inhibície bunkového cyklu (proti bunkovej proliferácii) pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek, ktorý také liečenie potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie uvedeným živočíchom účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru definovaného už pred týmto. Predovšetkým je inhibičný účinok vyvolaný prevenciou vstupu do alebo progresie cez fázu S inhibiciou CDK2, CDK4 a/alebo CDK6, predovšetkým CDK2.

Podľa ďalšieho rysu tohto aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia rakoviny (pevných nádorov a leukémií), fibroproliferatívnych a diferenciatívnych chorôb, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútnej a chronickej nefropatie, aterómu, aterosklerózy, arteriálnej restenózy, autoimúnnych chorôb, akútnych a chronických zápalov, chorôb kostí a očných chorôb s proliferáciou retinálnych ciev, pri teplokrvných živočíchoch, ako je človk, ktorý takúto liečbu potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, tak ako to bolo definované už pred týmto, menovanému živočíchovi.

Predovšetkým sa vynález týka spôsobu liečenia rakoviny pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek, ktorý takúto liečbu potrebuje, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, tak ako to je definované už pred týmto, tomuto živočíchovi.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery, tak ako to už bolo definované, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, na použitie pri produkcii inhibičného účinku na bunkový cyklus (proti proliferácii buniek) pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery, tak ako to už bolo definované, prijateľným riedidlom alebo nosičom, rakoviny (pevných nádorov a leukémií) diferenciatívnych chorôb, psoriázy, spoločne s farmaceutický na použitie pri liečení fibroproliferatívnych a reumatoidnej artritídy,

Kaposiho sarkómu, aterómu, hemangiómu, akútnej aterosklerózy, arteriálnej a chronickej nefropatie, restenózy, autoimúnnych chorôb, chorôb akútnych a chronických zápalov, chorôb kostí a očných s proliferáciou retinálnych ciev, pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.

V ďalšom aspekte sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery, tak ako to bolo definované už pred týmto, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, na použitie pri liečení rakoviny pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.

Predchádzanie vstupu buniek do syntézy DNA pomocou inhibície základnej S-fázy vyvolávajúcej. aktivitu, ako je CDK2 iniciácia, môže byť tiež využiteľné pri ochrane normálnych telových buniek pred toxicitou farmaceutických činidiel špecifických k cyklu. Inhibícia CDK2 alebo 4 bude preventívne pôsobiť proti postupu do bunkového cyklu pri normálnych bunkách, čo by mohlo obmedziť toxicitu farmaceutických činidiel špecifických vzhľadom na cyklus, ktorá pôsobí v S-fáze, G2 alebo mitóze. Takáto ochrana môže viesť k prevencii vypadávania vlasov, ' ktoré- je bežne spojené s týmito činidlami.

Preto sa v ďalšom aspekte predkladaný vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej už pred týmto alebo jej farmaceutický prijatelné soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, na použitie ako činidla pri ochrane buniek.

Preto sa v ďalšom aspekte predkladaný vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej už pred týmto alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, na použitie pri prevencii proti vypadávaniu vlasov spôsobeného liečbou malignych ochoreneni farmaceutickými činidlami.

Medzi príklady farmaceutických činidiel na liečbu malignych ochorení, o ktorých je známe, že spôsobujú vypadávanie vlasov, patrí alkylačné činidlo, ako je ifosfamid a cyklofosfamid; antimetabolity, ako je metotrexate, 5-fluoruracil, gemcitabín a cytarabín; vinkové alkaloidy a analógy, ako je vincristín, vinbalstín, vindesín, vinorelbín; taxány, ako je paclitaxal a docetaxal; inhibítory topoizomerázy I, ako je irintotecán a topotecán; cytotoxické antibiotiká, ako je doxorubicín, daunorubicín, mitoxantróne, actinomycín-D a mitomycín; a ďalšie, ako je etoposid a tretinoín.

V ďalšom aspekte sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester podávať spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutickými činidlami. V tomto prípade sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I podávať systémovým alebo nesystémovým spôsobom. Konkrétne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I podávať nesystémovým spôsobom, napríklad prostredníctvom topického podávania.

Preto predkladaný vynález v ďalšom aspekte poskytuje spôsob prevencie vypadávánia vlasov počas liečby jedného alebo viacerých malignych ochorení farmaceutickými činidlami pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného estera tomuto živočíchovi .

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob prevencie vypadávania vlasov počas liečby jedného alebo viacerých malígnych ochorení farmaceutickými činidlami pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru tomuto živočíchovi pomocou súčasného, postupného alebo oddeleného podávania spoločne s účinným množstvom menovaného farmaceutického činidla.

Podlá ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na použitie pri prevencii proti vypadávaniu vlasov spôsobeného liečbou malígnych ochorení farmaceutickými činidlami, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester a menované farmaceutické činidlo, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Podlá ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje súpravu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester a far-maceutické činidlo na liečenie malígnych ochorení, o ktorom je známe, že spôsobuje vypadávanie vlasov.

Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje súpravu obsahuj úcu:

a) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický pri-jateľnú soľ· alebo in vivo hydrolyzovatelný ester, v prvej jednotkovej dávkovacej forme;

b) farmaceutické činidlo na liečenie malígnych ochorení, o ktorom je známe, že spôsobuje vypadávanie vlasov; v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a

c) obal (nádobu) obsahujúci menovanú prvú a druhú dávko vaciu formu.

Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, na prípravu liečiva na prevenciu proti vypadávaniu vlasov počas liečby malígnych ochorení farmaceutickými činidlami.

Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu na prevenciu proti vypadávaniu vlasov, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, poprípade spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, pri súčasnom, následnom alebo oddelenom podávaní účinného množstva farmaceutického činidla na liečenie malígnych ochorení pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.

Ako bolo už uvedené pred týmto, veľkosť dávky potrebnej na terapeutické alebo profylaktické liečenie danej proliferačnej choroby závisí na liečenom pacientovi, spôsobe podávania a závažnosti liečenej choroby. Vhodná je dávka v rozmedzí napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodnejšie 1 až 50 mg/kg.

Uvedenú inhibičnú aktivitu proti CDK je možné aplikovať ako samostatnú terapiu alebo je možné aplikovať okrem zlúčenín podľa predkladaného vynálezu jednu alebo niekoľko ďalších látok a/alebo liečenie. Takéto súbežné liečenie je možné dosiahnuť súčasným, následným alebo oddeleným podávaním jednotlivých zložiek liečby. V onkológii je bežné používať kombináciu rôznych foriem liečenia s cieľom liečiť jednotlivých pacientov trpiacich rakovinou. Okrem inhibítorov bunkového cyklusu podľa predkladaného vynálezu je možné v onkológii použiť ako ďalšiu zložku kombinovaného liečenia: chirurgický zákrok, rádioterapiu alebo chemoterapiu. Uvedená chemoterapia môže zahŕňať, tri hlavné kategórie terapeutických činidiel:

(i) ďalší inhibítor bunkového cyklu, ktorý funguje rovnakým alebo iným mechanizmom, ako už bolo definované;

(ii) cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén, jodoxyfén) , progestogény (napríklad megestrol acetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol, exemestán), antiprogestogény, antiarogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproterón acetát), LHRH agonisty a antagonisty (napríklad goserelín acetát, luprolid), inhibítory testosterónovej 5a-dihydroreduktázy (napríklad finasterid), antiinvazívne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteínazy ako marimastat a inhibítory aktivátoru receptora funkcie urokinázového plasminogénu) a inhibítory funkcie rastového faktora, (tieto rastové faktory zahŕňajú napríklad rastový faktor odvodený od krvných doštičiek a hepatocytový rastový faktor; tieto inhibítory zahŕňajú protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozínovej kinázy a inhibítory serín/treonín kinázy); a (iii) antiproliferatívne/antineoplastické lieky a ich kombinácie používané v onkológii ako sú antimetabolity (napríklad antifoláty, ako je metotrexát, fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracil, purínové a adenozínové analógy, cytozínový arabinozid); protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny ako doxorubicín, daunomycín, epirubicín a idarubicín, mitomycínC, dactinomycín, mitramycín); deriváty platiny (napríklad cisplatina, karboplatina); alkylačné činidlá (napríklad dusíkatý yperit, melfalán, chlórambucil, busulfán, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrózoureas, tiotepa); antimitotické činidlá (napríklad alkaloidy ako vincrisirín a taxoidy ako taxol, taxoter); inhibítory topoizomerázy (napríklad epipodofylotoxíny ako etopozid a tenipozid, amsacrín, topotecán). V tomto aspekte vynález poskytuje farmaceutický produkt obsahujúci už definovanú zlúčeninu vzorca I a ďalšiu tiež už definovanú protirakovinovú látku, na kombinované liečenie rakoviny.

Okrem využiteľnosti v terapeutickej medicíne sú zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli taktiež využiteľné ako farmakologické nástroje na vývoj a štandardizáciu in vitro a in vivo testovacích systémov na hodnotenie účinkov inhibítorov bunkového cyklusu pri laboratórnych zvieratách, ako sú mačky, psy, králiky, opice, potkany a myši, ktoré tvoria súčasť hľadania nových terapeutických činidiel.

Pre uvedené ďalšie farmaceutické kompozície, procesy, spôsoby, použitie a znaky výroby liečiv rovnako platí alternatívne a výhodné uskutočnenie tu uvedených zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález neobmedzujú je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, uvedené jeho rozsah a kde, pokiaľ nie je ktoré inak, platí, že:

(i) teploty sú uvedené v stupňoch

Celzia (°C) ;

uskutočňuj ú operácie sa v rozmedzí 18 až 25°C;

pri teplote miestnosti, čo je teplota roztoky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým; odparovanie vákuovej odparke za zníženého tlaku s kúpeľom s teplotou do 60°C;

rozpúšťadiel sa uskutočňuje na (600-4000 Pa;

rotačnej

4,5-30 mm Hg) (iii) chromatografia znamená flash chromatografiu na silikagéli; tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa uskutočňuje na doštičkách silikagélu;

(iv) všeobecne sa priebeh reakcií sleduje pomocou TLC a reakčné doby sú len ilustračné;

(v) finálne produkty majú zodpovedajúce protónové spektrá nukleárne magnetické rezonancie (NMR) a/alebo hmotnostné spektrá;

(vi) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nemusí nevyhnutne ísť o množstvo, ktoré je možné získať starostlivým vývojom procesu; v prípade, že bolo potrebné väčšie množstvo materiálu, boli prípravy opakované;

(vii) NMR dáta sú uvedené vo forme chemických posunov δ hlavných atómov vodíka, jednotkou je ppm (parts per milión) vzhľadom na tetrametylsilán (TMS) ako vnútorný štandard, pokiaľ nie je uvedené inak, meria sa pri 300 MHz s použitím perdeuterovaného dimetylsulfoxidu (DMSO-d₆) ako rozpúšťadla;

(viii) chemické symboly majú obvyklý význam; ďalej sú použité jednotky a skratky SI sústavy;

(ix) pomery rozpúšťadiel sú objemové (objem:objem); a (x) hmotnostné spektrá sa merajú s elektrónovou energiou 70 elektrónvoltov pri chemickej ionizácii (CI) s použitím sondy na priamu expozíciu; inak je uvedená ionizácia elektrónovým nárazom (El), bombardovaním rýchlymi atómami (FAB) alebo elektrónsprej (ESP) ; sú uvedené hodnoty m/z,· všeobecne sa uvádzajú len ióny, ktoré indikujú pôvodnú hmotnosť; a pokiaľ nie je uvedené inak, je molekulový ión označený ako (MH)⁺;

(xi) pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny obsahujúce asymetricky substituované atómy uhlíka a/alebo síry neboli štiepené;

(xii) pokiaľ je syntéza označená ako analogická k postupu v predchádzajúcom príklade, sú použité množstvá dané molárnymi pomermi použitými v predchádzajúcom príklade;

(xvi) zoznam skratiek:

THF tetrahydrofurán

SM východisková látka

NMP

N-metylpyrolidinón

DCM dichlórmetán; a

DMSO dimetylsulfoxid.

Príklad 1

5-Kyano-4-morfolino-2-{4-[N-(3-izopropylamino)propyl)-sulfamoyl]-anilinojpyrimidin

Zmes 425 mg (1,90 mmol; metóda 55) 2-chlór-5-kyano-4-morfolinopyrimidínu, 514 mg (1,90 mmol; metóda 1) 4-[N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoylanilinu a 189 μΐ (3,79 mmol) IM éterického chlorovodíka sa v 2 ml 2-butanolu zahrieva počas 15 hodín na teplotu 95°C. Zmes sa potom ochladí, pridá sa silikagél a prchavé podiely sa odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou dichlórmetán/metanolický amoniak 100:0 až 92:8 a produkt sa rekrystalizuje z metanolu, pričom sa získa 164 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,40 (t, 2H) , 2,56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3, 68-3, 74 (m, 4H) , 3,83-3, 90 (m, 4H) , 7,69 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), m/z: 460.

Príklady 2 až 11

Postupom opísaným v príklade 1 sa s použitím 4-[N-(3-izopropyl-aminopropyl)sulfamoyl]anilínu (metóda 1) a príslušného

4-substituovaného pyrimidínu ako východiskovej látky pripraví nasledujúca zlúčenina.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
2	5-Kyano-4-(2-metylpropylamino)—2 — {4 —[N— - (3-izopropylaminopropyl)—sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0,86 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,44 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 2,40 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,13 (šs, 1H)	446	Met 57
3	5-Kyano-4-etyl- -amino-2-{4- - [N-(3-izopropylaminopro- pyl)sulfamoyl]-anilino}pyrimidín	0,89 (d, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,84 (št, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,13 (šs, 1H)	418	Met 56
4	5-Kyano-4-(2-fluóretylanilín)-2-[4-[N- - (3-izopropylaminopropyl)sulfamoyl ]anilino)pyrimidín	0,90 (d, 6H) , 1,44 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,75 (t, 2H) , 3,69 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,69 (t, 1,7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,18 (šs, 1H)	436	Met 58

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
5	5-Kyano-4-(3-etoxypropylamin) —2—{4—[N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,09 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,36-3,53 (m, 6H), 7,67 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,15 (šs, 1H)	476	Met 59
6	5-Kyano-4-butyl-a min-2-{4-[N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidin	0,86-0,94 (m, 9H), 1,34 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,14 (šs, 1H)	446	Met 60
7	5-Kyano-4-(N- -(metyl)-alylamin)-2-{4-[N- - (3-izopropylaminopropyl)sulfamoyl]amino}pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,34 (d, 2H), 5,19 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,68 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,18 (šs, 1H)	444	Met 61

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
8	5-Kyano-4-(N-(metyl·) -etoxykarbonylmetylamino)-2-{4- [N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoylanilinojpyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,38 (s, 3H) , 4,09 (kv, 2H) , 4,50 (s, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 10,24 (šs, 1H)	490	Met 62
9	5-Kyano-4-(N- -(metyl)-2-kyano-etylamino) -2-{4-[N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,49 (s, 1H) , 10,24 (šs, 1H)	457	Met 63
10	5-Kyano-4-dietylamino-2-{4-[N-(3-izopropylamino-propyl)sulfamoyl ]anilino)pyrimidin	0,93 (d, 6H), 1,21 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 2,49 (m, 2H) , 2,65-2,80 (m, 3H), 3, (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,14 (šs, 1H)	446	Met 64
11	5-Kyano-4-(N-(metyl)-2-metoxyetylamino)-2- - (4-[N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,46 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,31 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 10,17 (šs, 1H)	4 62	Met 65

Príklad 12

5-Kyano-4-(3-morfolinopropylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín

Zmes 525 mg (1,87 mmol; metóda 66) 2-chlór-5-kyano-4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidínu, 430 mg (1,68 mmol; metóda 2) 4—[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylanilínu a 1,87 ml (1,87 mmol) IM éterického chlorovodíka sa v 3 ml 2-butanolu 3 hodiny zahrieva na teplotu 90°C. Zmes sa ochladí, výsledná zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje s etylacetátom. Surový pevný produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou dichlórmetán/metanolický amoniak 100:0 až 97:3. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve

(111	mg) .
	NMR:	1,50 (m,	IH), 1,67-1,	88 (m,	5H), 2,28-2,40	(m,	6H) ,
2,73	(t,	2H) , 3,48	(m, 2H), 3,	51-3,60	(m, 5H) , 3,67	(m,	IH) ,
3,77	(m,	IH), 7,50	(t, IH), 7,69	(d, 2H:	), 7,91 (d, 2H),	7,93	(s,
IH) ,	8,38	(s, IH),	10,13 (šs, IH)	; m/z:	502.

Príklady 13 až 19

Postupom opísaným v príklade 12 sa s použitím 4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilínu (metóda 2) a príslušného

4-substituovaného pyrimidínu ako východiskovej látky pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
13	5-Kyano-4-(diét ylami no) -2-{4-[N (tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl ]anilino}pyridín	1,24 (t, 6H), 1,52 (m, IH), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,75 (t, 2H) , 3,56 (m, IH) , 3,60- 3,84 (m, 6H), 7,56 (t, IH), 7,71 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,43 (s, IH), 10,18 (s, IH)	431	Met 64

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
14	5-Kyano-2-{4- -[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}-4- -(2-metylpropylamino)pyrimidin	1,52 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 3H) , 2,00 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (kv, 1H), 7,58 (t, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,02 (št, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,18 (s, 1H)	431	Met 57
15	5-Kyano-4-[N- -(metyl)- alylamino]-2-(4-[N -(tetrahydrofur-2- -ylmetyl)sulfamo- yl]anilino)pyrimidin	1,52 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,28 (s, 3H) , 3,58 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H), 3,79 (kv, 1H), 4,35 (d, 2H), 5,24 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 10,22 (s, 1H)	429	Met 61
16	5-Kyano-4-(2-fluóretylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidin	1,50 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,78 (m, 2H) , 4,55 (t, 1H) , 4,68 (t, 1H), 7,51 (t, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,99 (t, 1H), 8,42 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H)	421	Met 58

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
17	5-Kyano-4-[N- -(metyl)-2-kyanoeťylamino]2-{4- -[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	1,52 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,57 (kv, 1H), 3,68 (kv, 1H), 3,78 (kv, 1H), 4,00 (t, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,85 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H), 10,25 (s, 1H)	442	Met 63
18	5-Kyano-4-[2- -(dimetylamino)etylamino]-2-{4- -[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino }pyrimidín	1,52 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,75 (t, 2H) , 3,54 (m, 3H) , 3,68 (kv, 1H), 3,79 (kvin, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,67 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,16 (s, 1H)	446	Met 97
19	5-Kyano-4-(kyanometylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	1,50 (m, 1H), 1,68-1,88 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,78 (kvintet, 1H), 4,38 (d, 2H), 7,5.2 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,39 (s, 1H)	414	Met 100

Príklady 20 až 28

Postupom opísaným v príklade 12 sa s použitím 4-[N-(2-metoxyetyl )sulfamoyl]anilínu (metóda 5) a príslušného 4-substituovaného pyrimidínu ako východiskovej látky pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
20	5-Kyano-4-[N- -(metyl)-2-metoxyetylamino]- -2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoylanilino}pyrimidin	2,89 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H) , 3,30 (2 x s, m, 8H) , 3,60 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H)	421	Met 65
21	5-Kyano-4-(2,6-dimetylmorfolino) -2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]a nilino Jpyrimidin(cis a trans izomér)	1,15 (d, 6H), 2,74-2,94 (kv a m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,29 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H cis a trans izomér), 3,98 (dd) a 4,08 (m) (cis a trans izomér, 1H), 4,52 (d, 2H), 7,53 (št, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,23 (s, 1H)	447	Met 98
22	5-Kyano-4-(cis-2,6-dimetylmorfolino)-2-(4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidin	1,15 (d, 6H) , 2,74 (m 2H) , 2,88 (kv, 2H), 3,18 (s, 3H) , 3,29 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 7,53 (št, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,24 (s, 1H)	447	Met 99
23¹	5-Kyano-4-(3,5— dimetylpiperidino)-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl ]anilino)pyrimidin	0,89 (7H,d+m) , 1,68 (m, 2H), 1,81 (šd, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 4,60 (kv, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,18 (s, 1H)	445	Met 101

Pr .	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
24	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,19 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,15 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 7,50 (t, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,86 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,49 (s, 1H) , 10,14 (s, 1H)	377	Met 56
25	5-Kyano-4-[4- -(2-metoxyetyl)piperazin-l-yl-2- -{4 - [N-(2-metoxyetyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidin	2,56 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,89 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,23 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 7,51 (t, 1H), 7,72 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 10,21 (s, 1H)	476	Met 102
26	5-Kyano-2-{4- -[N-(2-metoxyetyl)sulfamo- yl] anilino} -4- (4-m etylpiperazin-1-yl)pyrimidin	2,20 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,89 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,49 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H)	432	Met 103
27	5-Kyano-4-(4-izopropylpiperazin-1-yl)-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino] pyrimidin	0,99 (d, 6H) , 2,56 (m, 4H) , 2,69 (m, 1H), 2,89 (kv, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 7,52 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 10,21 (s, 1H)	460	Met 104

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
	5-Kyano-4-[4-(e-	1,21	(t,	3H) ,	2,89	(kv,	510	Met
28	tylsulfonyl)pipe- razín-l-yl]-2-	2H) ,	3, 12	(kv,	2H) ,	3,17		105
	(s,	3H) ,	3,29	(m,	2H) ,
	-{4-[N-(2-metoxy-	3,36,	7,51	(t,	1H) ,	(d,
	etyl)sulfamo-	2H) ,	8,54	(s,	1H) ,	10,30
	yl]anilinoJpyrimi-	(s, 1H)
	dín

Príklady 29 až 34

Postupom opísaným v príklade 12 sa s použitím 4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilínu (metóda 4) a príslušného 4-substituovaného pyrimidinu ako východiskovej látky pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
29	5-Kyano-4-(4-etoxykarbonylpiperazín-l-yl)-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidín	1,22 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,16 (s, 3H)., 3,28 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 4,08 (kv, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,74 (d, 2M, 7,88 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 10,29 (s, 1H)	504	Met 106
30	5-Kyano-2-(4- - [N-(3-metoxypropyl)sulfamo- yl ] anilino'} -4-metylaminopyrimidin	1,60 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,95 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)_, 10,18 1H)	377	Met 107

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
31	5-Kyano-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilí no) -4- (2-p ropinylamino)pyrimidín	1,59 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H), 3,18 (t, IH), 3,28 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,40 (t, IH), 8,02 (d, 2H), 8,32 (t, IH), 8,48 (s, IH), 8,70 (d, 2H), 10,31 (s, IH)	401	Met 108
32	5-Kyano-4-kyanomet ylamino-2- -{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl ]anilíno}pyrimidí n	1,54 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 7,39 (t, IH), 7,68 (d, 2H), 7,92 (t, 2H) , 8,42 (t, IH), 8,51 (s, IH), 10,39 (s, IH)	402	Met 100
33	5-Kyano-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilino}-4-[N-(metyl)-2,2,2-trifluóretylamino]pyrimidín	1,58 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,70 (m, 2H), 7,42 (t, IH), 7,72 (d, 2H), 7,84 (t, 2H), 8,59 (s, IH), 10,35 (s, IH)	459	Met 109
34	5-Kyano-4-(2-metoxyetylamino)-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilinojpyrimidín	1.57 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,14 (s, 3H) , 3,24 (s & m, 3H & 2H), 3,52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 7,38 (št, IH), 7,68 (d, 2H), 7,84 (št, IH), 7,91 (d, 2H), 8,40 (s, IH), 10,18 (s, IH)	421	Met 110

Príklady 35 až 39

Postupom opísaným v príklade 12 sa s použitím 4-N-butylamino-2-chlór-5-kyanopyrimidínu (metóda 60) a príslušného anilí72 nu ako východiskových látok pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
35	5-Kyano-4-N-butylamino-2- -{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 5,00 (šs, 1H), 7,50 (šs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,9 (d, 3H), 8,40 (s, 1H)	404	Met 5
36	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4- - [N-(N-pentyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidín	0,80 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) , 1,20 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,40 (šs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (šs, 1H) , 8,40 (s, 1H)	416	Met 8
37	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4 -[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0,90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,55 (m, 4H), 2,75 (t, 2H) , 3,10 (s, 3H), 3,25 (t, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 7,40 (šs, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (šs, 1H), 8,40 (s, 1H)	418	Met 4
38	5-Kyano-4-N-butylamino-2-(4 -mezylanilino)pyrimidín	0,90 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 3,15 (s, 3H)., 3,40 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (šs, 1H), 8,45 (s, 1H)	345	Com Av

Príklady 39 až 40

Postupom opísaným v príklade 12 sa s použitím 2-chlór-5-kyano-4-(2,2,2-trifluóretylamino)pyrimidínu (metóda 95) a príslušného anilínu ako východiskovej látky pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
39	5-Kyano-4-(2,2,2-trifluóretylamino) -2-{4- -[N-(3-metoxypropyl)sulfamoylanilino)pyrimidín	1,55 (m, 2H), 2,75 (kv, 2H), 3,10 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H), 4,22 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H), 7,65 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,40 (t, 1H), 8,50 (s, 1H)	444	Met 4
40	5-Kyano-4-(2,2,2-trifluóretylamino) -2-{4- - [N-(2-metoxyetyl)sulfamoylanilino}pyrimidín	2,90 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (t, 1H), 8,50 1H)	430	Met 5

Príklady 41 až 42

Postupom opísaným v príklade 12 sa s použitím 2-chlór-5-kyano-4-etylaminopyrimidínu (metóda 56) a príslušného anilínu ako východiskovej látky sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
41	5-Kyano-4-etylamino-2-(4-mezylanilino)pyrimidín	1,20 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 7,80 (d, 2H). , 8,00 (m, 3H), 8,40 (s, 1H)	317

	5-Kyano-4-etyl-	1,18 (t, 3H), 3,37 (d, 2H),	359
42¹	amino-2-[4-(N-e-	3,50 (m, 2H), (d, 1H), 5,10
	lylsulfamoyl)ani-	(d, 1H), 5,63 (m, 1H), (šs,
	lino]pyrimidín	1H) , 7,70 (d, 2H), 7,90 (d,
		2H) , 8,10 (šs, 1H), 8,42
		(s, 1H), 10,65 (šs, 1H)

Príklad 43

5-Kyano-4-butylamino-2-{4-[N(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidín

Zmes 200 mg (0,40 mmol; metóda 67) 4-butylamino-5-N-tbutylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-yImetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidinu a 1 ml tionylchloridu sa 12 hodín zahrieva na teplotu 90°C. Zmes sa potom ochladí a odparí s prídavkom silikagélu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou dichlórmetán/metanol 100:0 až 97:3. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa 33 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

	NMR: 0	,90 (t,	3H), 1,34 (m, 2H) , 1,41-1,63 (m,	3H) , 1,66-
1,88	(m, 3H	), 2,73	(t, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3,53 (m, 1H)	, 3,64 (m,
1H) ,	3,77 (	m, IH),	7,51 (t, 1H) , 7,67 (d, 2H) ,' 7,88	(šs, 1H) ,
7,91	(d, 2h:	), 8,37	(s, 1H), 10,13 (šs, 1H); m/z: 431.

Príklady 44 až 54

Postupm opísaným v príklade 43 sa s použitím príslušného

4-substituovaného amidopyrimidínu ako východiskovej látky pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
44¹	5-Kyano-4-(2,2,2— tri-fluóretyl-antino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidín	1,50 (m, 1H), 1,68-1,89 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,39 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,31 (šs, 1H)	457	Met 68
45 1,2	5-Kyano-4-[bis-(2-kyanoetyl)amino]-2-{4-[N- - (tetrahydrofur-2ylmetyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidín	1,50 (m, 1H), 1,65-1,88 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,95 (t, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,98- 4,09 (m, 4H), 7,52 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 10,31 (ŠS, 1H)	481	Met 69
46^J	5-Kyano-4-(cyklopropylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) , 7,47 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,38 (s, 1H) , 10,20 (šs, 1H),	415	Met 70
47^J	5-Kyano-4-(cyklopropylmetylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidín	0,02 (m, 2H), 0,19 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,44-1,64 (m, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,38-3,58 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H), 7,44 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H), 7,78 (t, 1H)', 8,17 (s, 1H), 9,93 (s, 1H),	429	Met 71

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
00	5-Kyano-4-(cyklohexylamino)-2-{4- [N- (tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl)anilino} pyrimidin	1,08-1,56 (m, 6H) , 1,60- 1,93 (m, 8H) , 2,72 (šs, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,95 (šs, 1H), 7,54 (šs, 1H), 7,64 (šs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 9,38 (s, 1H), 10,20 (šs, 1H),	457	Met 72
49^J	5-Kyano-4-(tetrahydrofur-2-ylmetylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin	1,50 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,70- 1,96 (m, 6H) , 2,73 (t, 2H) , 3,36-3,60 (m, 3H)., 3,64 (m, 2H), 3,77 (m, 2H) , 4,09 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,91 (d, 12H), 8,39 (s, 1H), 10,15 (šs, 1H)	459	Met 73
50⁴	5-Kyano-4-(pyrid-3-ylmetylamino)- 2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,50 (m, 1H), 1,65-1,87 (m, 3H) , 2,70 (m, 2H), 3,46- 3,82 (m, 3H), 4,63 (d, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,6 (m, 2H) , 7,72 (m, 3H) , 8,4 (m, 2H), 8,50 (m, 1H) , 8,58 (s, 1H), 10,14 (šs, 1H)	466	Met 74
51⁴	5-Kyano-4-(piperidino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl] anilino) pyrimidin	1,42 (m, 10H), 2,73 (t, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,72-3,90 (m, 9H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 3H), 7,83 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,15 (šs, 1H)	443	Met 75

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
ŠF“	5-Kyano-4-[N-(etyl)-cyklohexylamino]—2—(4—[N— - (tetrahydrofur- -2-ylmetyl)sulfamoylanilino}pyrimidin	1,20 (t, 3H), 1,25-1,86 (m, 14H), 2,73 (t, 2H) , 3,48- 3,80 (m, 5H) , 4,58 (m, 1H). , 7,54 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,13 (šs, 1H)	485	Met 76
53^b	5-Kyano-4-(n-butoxykarbonylmetylamino)-2-{4-[N- - (tetrahydrofur-2ylmetyl)sulfamo- y1]anilino}pyrimidin	0,78 (t, 3H) , 1,20 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1, 64-1,92 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,48- 3,80 (m, 4H), 4,00 (t, 2H) , 4,12 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,23. (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,22 (šs, 1H)	489	Met 77
54^b	5-Kyano-4-(2-metoxykarbonyletylamino)-2-{4-[N- (tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,50 (m, 1H), 1,67-1,9 (m, 3H), 2,70 (m, 4H), 3,48- 3,80 (m, 6H), 4,02 (m, 2H) , 7,54 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,95 (m, 1H), 10,18 (šs, 1H)	461	Met 78

¹reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu 90°C ²chromatografická mobilná fáza je izohexán/etylacetát (100:0) s rastúcou polaritou až do 0:100

reakčná	zmes	sa	6	hodín	zahrieva	na	teplotu	90°C
reakčná	zmes	sa	3	hodiny	zahrieva	na	teplotu	95°C
reakčná	zmes	sa	4	hodiny	zahrieva	na	teplotu	95°C

Príklady 55 až 56

Postupom opísaným v príklade 1 reaguje 2-chlór-5-kyano-4-morfolinopyrimidín (metóda 55) s príslušným anilínom, pričom sa získajú nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
55	5-Kyano-4-morfolin 0-2-(4-sulfamoylanilino)pyrimidin	3,70 (t, 4H), 3,86 (m, 4H)., 7,20 (s, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,50 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H)	359 (MH)'	Com Av
56	5-Kyano-4-morfolin o-2-{4-[N- -(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin	0,73 (s, 6H), 2,50 (d, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,70 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 7,22 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 10,25 (s, 1H)	447	Met 3

Príklad 57

4-[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-5-kyano-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín

Roztok 290 mg (metóda 119) 4-[4-(2-acetoxyetylpiperazín-l-yl)]-5-kyano-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino]pyrimidínu v 3 ml metanolu a 1,5 ml 35% amoniaku sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s mobilnou fázou dichlórmetán/metanol 98:2 až 95:5. Výsledná pevná látka sa prevrství zmesou etylacetát/dietyléter a pevný podiel sa oddelí filtráciou, pričom sa získa 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

	NMR:	1, 55	(m,	2H), 2,45	(2H) ,	2,55	(št,	4H), 2,75	(kv, 2H),
3, 14	(s,	3H) ,	3,26	(2H), 3,50	(kv,	2H) ,	3,88	(št, 4H),	4,42 (t,
1H) ,	7, 35	(t,	1H) ,	7,68 (d,	2H) ,	7,84	(d,	2H), 8,48	(s, 1H),
10,21	(S,	1H) ;	m/z:	476.

Príklad 58

5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoylanilino}pyrimidín

V 3 ml horúceho 2-butanolu sa rozpustí 295 mg (1,28 mmol; metóda 96) 2-chlór-5-kyano-4-cyklopropylaminopyrimidínu a pridá sa horúci roztok 207 mg (0,90 mmol; metóda 5) 4-[N-(2-metoxyetyl) sulfamoyl] anilínu v 3 ml 2-butanolu a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a zahrieva na teplotu 90°C. Reakčná zmes sa ochladí a prchavé podiely sa odparia, pričom sa získajú pevné látky, ktoré sa prevrstvia horúcim etylacetátom. Zmes sa potom ochladí a výsledná pevná látka sa oddelí filtráciou, pričom sa získa 270 mg (výťažok 77%) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR:	0, 68	(m, 2H) , 0,80	(m, 2H), 2,88 (m, 3H),	3,14 (s, 3H),
3,28 (m,	2H) ,	7,48 (šs, 1H)	, 7,70 (d, 2H), 8,05	(d, 2H), 8,12
(šs, 1H)	8,41	(s, 1H), 10,31	(s, 1H); m/z: 38 9.
Príklady	59 až	72

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia s použitím postupu opísaného v príklade 58, vychádza sa z 2-chlór-5-kyano-4-cyklopropylaminopyrimidínu (metóda 96) a príslušného anilínu.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
59	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoylanilino)pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 7,48 (šs, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (šs, 1H) 8,41 (s, 1H), 10,31 (s, 1H)	403	Met 4

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
60	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-[4-etylsulfonyl)anilino] pyrimidín	0,68 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 1,08 (t, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,20 (kv, 2H), 7,78 (d, 2H) , 8,12 (d a s, 3H) , 8,41 (s, 1H), 10,37 (šs, 1H)	344	Ref¹
61	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-(4-[(2-etoxyetyl) sulfonyl]anilino)pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 2,86 (m, IM, 3,28 (kv, 2H),), 3,46 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 7,78 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,15 (šs, 1H), 8,41 (s, 1H) , 10,37 (šs, 1H)	388	Ref²
62	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-[4-(propylsulfonyl)anilino]pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,13 (s a d, 3H), 8,42 (s, 1H), 10,39 (šs, 1H)	358	Ref¹
63	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-(4-mezylanilino)pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 7,82 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,17 (šs, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,40 (šs, 1H)	330	Com Av
64	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[2-(dietylamino)etylsulfonyl]anilino} pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,82 (m, 8H) , 2,33 (m, 4H), 2,68 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,10 (s, 1H) , 8,14 (d, 2H), 8,41 (s, 1H) , 10,31 (s, 1H)	415	Com Av

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
65	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4- - [N- (2-dietylaminoetyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidín	0,71 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) , 0,87 6H), 2,38 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 7,21 (šs, IH), 7,71 (d, 2H), 8,08 (d a s, 3H), 8,41 (s, IH), 10,24 (s, IH)	430	Met 17
66	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2- {4- - [N-(2-dietylaminoetyl)-N-(metyl) sulfamoyl]anilino }pyr imidí n	0,68 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,93 (t, 6H), 2,45 (m, 6H), 2,70 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,09 (šs, IH), 8,14 (d, 2H)., 8,43 (s, IH), 10,28 (s, IH)	444	Met 18
67	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2- {4-[N-(2-metoxyetyl)-N-(metyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,88 (m, IH), 3,08 (t, 2H), 3,20 (s, 3H) , 3,42 (t, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,09 (d, 3H), 8,40 (s, IH), 10,38 (šs, 1H)	403	Met 16
68	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-(N-[2-(piperidino)etyl]sulfamoyl }anilino)pyrimidín	0,68 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,40 (m, 4H) , 2.18 (m, 4H), 2,23 (t, 2H) , 2,80 (t,.2H), 2,85 (m, 1H), 7.19 (šs, IH), 7,70 (d, 2H), 8,02 (s, IH), 8,08 (d, 2H), 8,38 (s, IH), 10,19 (šs, IH)	442	Met 7

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
69	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4- - [3- (izopropylamin o)propylsulfonyl]anilino Jpyrimidin	0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) , 1,18 (d, 6M, 1,90 (škvin, 2H), 2,90 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 7,80 (d, 2H) , 8,12 (šs, 1H), 8,19 (d, 2H) , 8,25 - 8,90 (šs, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,35 (s, 1H)	415	Met 30
70	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[4-(izopropylamin o)butylsulfonyl]anilino}pyrimidin	0,68 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) , 1,20 (d, 6H), 1,60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2,83 (m, 3H) , 3,17 (m, 1H), 3,28 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (d, 2H) , 8,41 (s, 1H), 8.68 (šs, 2H), 10,34 (s, 1H)	429	Met 29
71	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N- (3-piperidinopropyl)sulfamoylanilino Jpyrimidinhydrochlorid	0,68 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,21 1H), 1,35 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 7,58 (t, 1H, 7,71 (d, 2H), 8,08 (d, 3H), 8,40 (s, 1H) , 9,92 (šs, 1H), 10,19 (šs, 1H)	456	Met 19

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
72	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(metyl)-N-(3— piperidinopropyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidínhydrochlorid	0,68 (m, 2H), 6,82 (m, 2H) , 1,37 (šm, IH), 1,73 (m, 4H), 1,92 (šm, 5H), 2,18 (m, 4H) , 2,64 (s, 3H), 2,83 (m, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,37 (št, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,08 (s, IH), 8,13 (d, 2H), 8,40 (s, IH), 9,96 (šs, IH), 10,28 (šs, IH)	470	Met 20

^elv. Chim. Acta, 66 (4) 1046-52 (1983) ²Kogyo Kagaku Zasshi, 62 825-8 (1959)

Príklad 73

5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidín

Zmes 50 mg (0,16 mmol; metóda 111) 5-kyano-4-etylamino-2- [ (4-fluórsulfonyl)anilino]pyrimidínu, 28 mg (0,31 mmol) 3-metoxypropylamín a 218 mg (0,31 mmol) na polyméri zakotveného

4-(dimetylamino)pyridínu od firmy Argonout Technologies Inc.

(1,45 mmol/1) v 1 ml NMP sa počas 18 hodín zahrieva na teplotu

100°C. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa trituruje éterom.

Vznikajúca pevná látka sa. čistí pomocou chromatografie na reverznej fáze (kolóna, Waters xterra

19x50 mm) (0,1 o_ O kyselina mravčia v gradiende 0 až 95 % acetonitrilu vo vode) a získa sa 16 mg (26%) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,18 (t, 3H) , 1,57 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H),

3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (m, IH) , 7,94 (d, 2H), 8,39 (s, IH), 10,13 (s, IH), m/z: 391.

Príklady 74 až 100

Postupom opísaným v Príklade 73 reaguje 5-kyano-4-etylamino-2-[(4-fluórsulfonyl)anilino]pyrimidín (metóda 111) s príslušným amínom, pričom sa získajú nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	m/z
74	5-Kyano-4-etylamino-2-{4 -[N-(3-etoxypropyl)sulfamoylanilino}pyrimidín	405
⁷⁵	5-Kyano-4-etylamino-2-{4 -[N-(3-imidazolylpropyl)- sulfamoyl]anilinoJpyrimidín	427
76	5-Kyano-4-etylamino-2-(4 — {N—[3-(2-dimetylaminoetoxy)propyl]sulfamoyl]anilino)pyrimidín	448
77	5-Kyano-4-etylamíno-2-{4-[N-(3-morfolinopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	446
78	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-pyrolidinyletyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	416
79	5-Kyano-4-etylamino-2-(4-{N-[2-(1-etylpyrolidín-2-yl)etyl)sulfamoyl}anilino)pyrimidín	430
80	5-Kyano-4-etylamíno-2-{4-[N-(2-pyridín-2-yletyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidín	424
81	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(pyridín-3-ylmetyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidín	410
82	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-piperidinoetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	430
83	5-Kyano-etylamino-2-{4-[N-(2-dietylamino- etyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidín	418
84	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-pyridín-4-yletyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidín	424
85	5-Kyano-4-etylamíno-2-{4-[N-(pyridín-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	410
86	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-acetamidoetyl)- sulfamoyl]anilinojpyrimidín	404

87	5-Kyano-4-etylamino-2-(4-[N-(2-izopropylaminoetyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidín	404
88	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-dimetylaminoetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	390
89	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-N-(2-morfolinoetyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidín	432
90	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(dioxán-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	419
91	5-Kyano-4-etylamino-2-{ 4- [N- (tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	403
92	5-Kyanoetylamino-2-{4-[N-(2-hydroxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	377
93	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-propinyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	418
94	5-Kyano-4-etylamino-2-(4-[N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	405
95	5-Kyano-4-etylamino-2-[4-(N-metylsulfamoyl)anilino]pyrimidin	333
96	5-Kyano-4-etylamino-2-(4-{N-[2-(2-hydroxyetyl)etoxy]sulfamoyl}anilino)pyrimidin	407
97	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-hydroxyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	363
98	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(5-hydroxypentyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	405
99	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-hydroxybutyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	391
100	5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-kyanoetyl)- sulfamoyl]anilino}pyrimidin	377

Príklad 101

5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(etyltioetyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidin

200 mg (0,57 mmol) 5-Kyano-4-butylamino-2-[(4-fluórsulfo nyl)anilino]pyrimidinu (metóda 112), 480 mg (4,56 mmol) 2-(etyltio)etylamínu, 58 mg (0,57 mmol) trietylamínu a 7 mg (0,06 mmol) 4-(dimetylamino)pyridínu v 6 ml 1-butanolu sa zahrieva počas 24 hodín na teplotu 95°C. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuj e z etanolu, pričom sa získa 130 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 0,90 (t, 3H), 1,10 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) , 3,40 (kv, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,80-8,88 (m, ,3H), 8,40 (s, 1H); m/z: 434.

Príklad 102 až 108

Z 5-kyano-4-butylamino-2-[(4-fluórsulfonyl)anilino]pyrimidinu (metóda 112) a príslušného amínu sa s použitím postupu opísaného v príklade 101 pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
102	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(2-morfolinoetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0, 90 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 2,30 (m, 6H) , 2,91 (t, 2H), 3,39-3,60 (m, 6H) , 7,75 (d, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,39 (s, 1H)	459
103	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(3— imidazol-l-ylpropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0, 95 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2.65 (t, 2M, 3,40 (kv, 2H) , 3,90 (t, 2H), 6,81 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7,90 (m, 3H) , 8,39 (s, 1H)	454
104	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(2-piperidinoetyl)sulfamoylanilino}pyrimidín	0,95 (t, 3H) , 1,20-1,50 (m, SH), 1,55 (m, 2H), 2,20 (šm, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,40 (kv, 2H), 7,25 (šs, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (m, 3H) , 8,40 (s, 1H)	457

Pr	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
105	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0,95 (t, 3H), 1,30 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 2,80 (t, 3H) , 3,10 (m, 2H), 3,40 (kv, 2H) , 7,20 (m, 2H), 7,50 (šs, 1H) , 7,65 (m, 3H) , 7,90 (m, 3H) , 8,35 (s, 1H), 8,40 (d, 1H)	451
106	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(2-pyrolidín-l-yletyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidin	0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 6H), 2,20- 2, 40 (m, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,40 (kv, 2H), 7,30 (šs, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,9 (m, 3H) , 8,38 (s, 1H)	443
107	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(3— amino-2-hydroxypropyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidín	0, 90 (t, 3H), 1,40 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H), 2,40 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H), 3,45 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H) , 7,90 (m, 3H) , 8,40 (s, 1H), 10,15 (šs, 1H)	419
108	5-Kyano-4-N-butylamino-2-{4-[N-(2-izopropylaminoetyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	0,90 (m, 9H), 1,40 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 2,60 (m, 1H) , 2,80 (t, 2H), 3,45 (kv, 2H) , 7,70 (d, 2H), 7,9 (m, 3H) , 8,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H)	431

Príklad 109

5-Kyano-4-(2,2,2-trifluóretylamino)-2-{4-[N-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidín

200 mg (0,53 mmol) 5-Kyano-4-(2,2,2-trifluóretylamino)-2-[ (4-fluórsulfonyl)anilino]pyrimidínu (metóda 113), 466 mg (4,24 mmol) histamínu, 54 mg (0,53 mmol) trietylamínu a 7 mg (0,05 mmol) 4 mg (dimetylamino)pyridínu v 6 ml 2-butanolu sa zahrieva počas 48 hodín pri teplote 95°C. Zmes sa ochladí a roz púšťadlo sa odstráni odparením. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa 80 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 2,70 (m, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H); m/z: 466

Príklad 110 až 114

Z 5-kyano-4- (2,2,2-trifluóretylamino) -2-[(4-fluórsulfonyl)anilino]pyrimidínu (metóda 113) a príslušného amínu sa s použitím postupu opísaného v príklade 109 pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
110	5-Kyano-4-(2,2,2-trifluóretylamino) -2-{4-[N-(2-mezyletyl)sulfamoyl] anilino)pyrimidín	2,99 (s, 3H), 3,00-3,40 (m, 7H), 4,25 (m, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,40 (šs, 1H), 8,50 (s, 1H)	478
111	5-Kyano-4-(2,2,2- -trifluóretylamino)— 2 — (4—{N—[2—(2-hydroxyetoxy)etyl]sulfamo-yl}anilino)pyrimidín	2,90 (kv, 2H), 3,40-3,60 (m, 6H), 4,25 (m, 2H) , 4,55 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,40 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,40 (s, 1H)	460

112	5-Kyano-4-(2,2,2— -trifluóretylamino) 2-{4 - [N-(3-hydroxypropyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,50 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 4,30 (kv, 2H) , 4,45 (t, 1H), 7,40 (šs, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8.40 (šs, 1H), 8,55 (s, 1H) , 10.40 (šs, 1H)	430
113	5-Kyano-4-(2,2,2trifluóretylamino) - 2-{4 - [N-(2-metyl-1,3,4-triazol-5-yl)sulfamoyl]anilín o}pyrimidin	2,20 (šm, 3H), 2,75 (šm, 2H) , 3,00 (šm, 2H), 4,20 (kv, 2H), 7.50 (šs, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,40 (t, 1H) , 8.50 (s, 1H)	481
114	5-Kyano-4-(2,2,2- -trifluóretylamino)- 2-{4-[N-(2-hydroxyetyl)sulfamoyl]anilino }pyrimidin	2,80 (kv, 2H), 3,40 (t, 2H) , 4,25 (m, 2H), 7,40 (t, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8.40 (t, 1H), 8,55 (s, 1H) , 10.40 (šs, 1H)	416

Príklad 115

5-Kyano-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin

Suspenzia 179 mg (0,68 mmol) 2-chlór-4-(4-chlórfenoxy)-5-kyanopyrimidínu (metóda 115) a 149 mg (0,61 mmol) 4-[N-(3-metoxypropyl) sulfamoyl] anilínu (metóda 4) v 6 ml 2-butanolu sa zahrieva a mieša počas 5 hodín pri teplote 50°C. Potom sa pridá 309 mg (3,4 mmol) 3-amino-l,2-propándiolu a teplota sa zvýši na 90°C a reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a vznikajúca pevná látka sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa 104 mg (39 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H) ,

3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,35 (t, 1H) , 7,55 (šs, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) ,

8,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z: 436.

Príklady 116 až 129

Z 2-chlór-4-(4-chlórfenoxy)-5-kyanopyrimidínu (metóda 115), príslušného anilino-sulfónamidu/sulfónu (pozri stĺpec SM) a príslušného amínu sa podlá postupu opísanom v príklade 115 pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
116	5-Kyano-4-(3— hydroxypyrolidín-l-yl)-2-{4- -[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1, 95 (šs, 2H), 2,90 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3, 60-3, 90 (šm, 4H) , 4,40 (šs, 1H), 5,05 (šs, 1H), 7,50 (šs, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H)	418	Met 5
117	5-Kyano-4-[N— metyl-N-(2-propin yl)amino]-2- -{4- [N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H)., 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8.50 (s, 1H)	414	Met 4
118	5-Kyano-4-(2,2— dimetyldioxolán— 4-ylmetylamino)2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilinojpyrimidin	1,21 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,30 (m, 1H)', 7.40 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8.40 (s, 1H)	476	Met 4

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	SM
119	5-Kyano-4-(2— imidazol-4-yletylamino)-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,65 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,20 (s, 311), 3,35 (t, 2H), 3,75 (m, 2H) , 6,82 (šs, 1H), 7,02 (šs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (šs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 9,80 (šs, 1H)	456	Met 4
120	5-Kyano-4-[2- (2-hydroxyetoxy)etylamino]-2-{4 -[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,60 (m, 2H), 2,75 (kv, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 4H) , 3,60 (šs, 4H), 4,55 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,65 (d, 2H)·, 7,75 (šs, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)	450	Met 4
121¹	5-Kyano-4-(2— -hydroxyetylamino)-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	1,55 (m, 2H), 2,75 (m 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,35 (t, 1H) , 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)	406	Met 4
122	5-Kyano-4-(2— hydroxyetylamino)-2-(4-mezylanilino)pyrimidin	3,12 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (m, 2H) , 4,80 (t, 1H) , 7,70 (t,.1H) , 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)	333	Com Av
123	5-Kyano-4-(izobutylamino)-2-(4-mezylanilino)pyrimidin	0,95 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,25 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,25 (s, 1H)	345	Com A v

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
124	5-Kyano-4-(cyklopropylmetylamino) -2-(4-mezylanilino)pyrimidín	0,30 (m, 2H), 0,50 (m, 2H) , 1,20 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 7,85 (d, 2H) , 8,00 (d, 3H), 8,45 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H)	343	Com Av
125	5-Kyano-4-(cyklopropylamino)-2-{4-[N-(2,2,2-trifluóretyl)sulfamoyl]anilino jpyrimidín	0,65 (m, 2H), 0,80 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,10 (d, 3H) , 8,35 (šs, 1H), 8,40 (s, 1H)	412	Met 9
126	5-Kyano-4-(etylamino)-2-(4-etylsulfonylanilino)pyrimidín	1,10 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)	331	Ref²
127	5-Kyano-4-(etylamino)-2-{4-[N-(2,2,2-trifluóretyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidín	1,20 (t, 3H), 3,45 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (m, 2H)	400	Met 9
128	5-Kyano-4- (metyl-. amino)-2-(4-mezylanilino)pyrimidín	2,90 (d, 3H), 3,10 (s, 3H)', 7,80 (d, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)	303	Com Av
129	5-Kyano-4-(propylamino)-2-(4-mezylanilino)pyrimidín	0,90 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90 l(t, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H)	331	Ref²

^ľV tomto prípade sa medziprodukt 2-anilino-4-fenoxy-5-kyanopyrimidin izoluje a pred reakciou s etanolamínom sa čistí.

²Helv. Chim. Acta, 66(4) 1046-52 (1983).

Príklad 130

5-Kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín

200 mg (0,64 mmol) 4-[N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylanilinu (metóda 118) sa rozpustí v 4 ml metanolu. Pridá sa 1,28 ml (1,28 mmol) IM éterického roztoku chlorovodíka a zmes sa mierne zahreje, pričom sa získa roztok. Prchavé podiely sa čiastočne odparia a získa sa objem približne 1,5 ml. Pridá sa 5 ml 2-butanolu a zakalený roztok sa ohreje na teplotu 50°C. Po častiach sa pridá 233 mg (1,28 mmol) 2-chlór-5-kyano-4-etylaminopyrimidínu (metóda 56) a reakčná zmes sa potom zahrieva počas 20 hodín na teplotu 95°C. Horúci supernatant sa zleje od pevného zvyšku a roztok sa nechá vychladnúť. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa s dietyléterom a suspenduje sa asi v 35 ml vody. Hodnota pH suspenzie sa upraví na hodnotu vyššiu, ako 10 pomocou 2M vodného roztoku, hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát s 15 ml etylacetátu. Extrakty sa sušia, prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (100:0) až (85:15). Produkt sa trituruje dietyléterom a odfiltruje sa, pričom sa získa 30 mg (10%) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,15 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,43 (m, 4H), 2,10-2,35 (m, 6H), 2,68 (m, 1H) , 2,83 (m, 1H) , 3,48 (kvin, 2H) , 3,56 (m, 1H) , 4,59 (s, 1H) 7,36 (št, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,88 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s, 1H) 10,16 (s, 1H) ; m/z: 460.

Príklady 131 až 132

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia zo 4-[N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]anilínu (metóda 118) a príslušného pyrimidínu s použitím postupu opísaného v príklade 130.

Pr.	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
131	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(2-hydroxy-3— piperidinopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	0,70 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 1,30-1,52 (m, 6H), 2,10- 2,30 (m, 6H), 2,67 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,58 (m, 1H) , 4,60 (šs, 1H), 7,37 (t, 1H) 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 3H) , 8,40 (s, 1H), 10,23 (šs, 1H)	472	Met 96
132	5-Kyano-4-(2,2,2— trifluóretylamino)-2-{4-[N-(2— hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidín	1,25-1,85 (m, 6H), 2,10- 2,80 (m, 8H) , 3,80 (šs, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,60 (šs, 1H), 7,60 (šs, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,91 (d, 2H) , 8,42 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,35 (šs, 1H)	514	Met 95

Príprava východiskových látok

Východiskové látky pre uvedené príklady sú alebo komerčne dostupné alebo sa jednoducho pripravia pomocou bežných postupov s použitím známych látok. Na ilustráciu uvádzame nasledujúce reakcie, pomocou ktorých sa pripravia niektoré východiskové látky použité v uvedených reakciách, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.

Metóda 1

4-[N-(3-Izopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilín

6,5g (37,1 mmol) sulfanilylfluoridu, 5,71 ml (40,8 mmol) N-izopropyl-1,3-propándiamínu a 5,69 ml (40,8 mmol) trietylamínu v 15 ml N-butanolu sa zahrieva počas 10 hodín do varu pod spätným chladičom, gél a prchavé podiely matografie (100:0) až za elúcie (90:10) a v názve vo

Zmes sa nechá ochladiť, pridá sa silikasa odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chrozmesí dichlórmetán/metanolický amoniak získa sa 8,81 forme číreho oleja, ktorý g (88%) zlúčeniny uvedenej kryštalizuje státím.

NMR: 0,89 (d, 6H) , 1,43 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H),

2,68 (t, 2H), 3,16 (s, 2H) , 5,85 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,38 (d,

2H); m/z: 272.

Metóda 2 až 9

S použitím rovnakého postupu, ako je opísaný v metóde 1 sa pripravia nasledujúce látky.

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
2	4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilín	257
3	4-[N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoyl)anilín	0,72 (s, 6H), 2,45 (d, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,37 (t, 1H), 5,83 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,85 (t, 1H) , 7,40 (d, 2H)	259
4	4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilín	1,60 (m, 2H), 2,95 (kv, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,10 (šs, 2H), 4,90 (št, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,55 (d, 2H)	244
5	4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilín	2,80 (kv, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H), 5,85 (šs, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (t, 1H) , 7,40 (d, 2H)	230
6	4-(N-alylsulfa- moyl)anilín	3,30 (t, 2H) , 5,00 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H) , 5,65 (m, 1H) , 5,85 (s, 2H), 6,40 (d, 2H), 7,20 (t, 1H) , 7,40 (d, 2H)	212

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
7	4- [N-(2-piperidinoetyl)sulfamoyl ]anilín	1,30 (šm, 2H), 1,40 (bnn, 4H) , 2,25 (šm, 6H), 2,70 (št, 2H), 5,85 (s, 2H) , 6,60 (d, 2H), 6,80 (šs, IH), 7,40 (d, 2H)	283
8	4-(N-N-pentyl- sulfamoyl)anilín	0,80 (t, 3H), 1,20 (šm, 4H), 1,35 (šs, 2H), 2,80 (kv, 2H), 4,10 (šs, 2H), 4,40 (t, IH), 6,60 (d, 2H), 7,45 (d, 2H)	242
9	4-[N-(2,2,2-trifluóretyl)sulfamoyl] anilín	3,50 (m, 2H), 5,90 (šs, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (št, IH)	254

Metóda 10

N-(2-Metoxyetyl)-N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamid .

Miešajúci sa roztok 2,4 ml (17,23 mmol) trietylamínu a 1,5 g (16,85 mmol) N-(2-metoxyetyl)metylanilínu v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí v kúpeli pozostávajúceho z lad/voda. Prikvapká sa roztok 3,2 g (14,45 mmol) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny, chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa premyje so 40 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 30 ml vody a potom soľankou. Prchavé podiely sa odparia a získa sa 3,8 g zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 245.

Metóda 11 až 14

S použitím postupu opísaného v metóde 10 sa zo 4-nitrobenzénsulfonylchloridu a príslušného komerčne dostupného amínu pripravia nasledujúce zlúčeniny.

Met	Názov zlúčeniny	m/z
11	N-(2-Dietylaminoetyl)-4-nitrobenzénsulfónamid	302
12	N-(2-Dietylaminoetyl)-N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamid	316

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
13	4-Nitro-N-(2-piperidinoetyl)benzénsulfónamid	1,35 (šs, IH), 1,72 (šm, 5H), 2,85 (šs, 2H), 3,09 (št, 2H), 3,26 (škv, 2H) , 3,35 (šm, 2H) , 8,10 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,55 (št, IH)	314
14	4-Nitro-N-(3-piperidinopropyl) benzénsulfónamid	1,33 (št, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 2,18 (št, 6H), 2,82 (t, 2H), 8,02 (d, 2H) , 8,41 (d, 2H)	328

Metóda 15

N-Metyl-4-nitro-N-(3-piperidinopropyl)benzénsulfónamid g (3,06 mmol) 4-Nitro-N-(3-piperidinopropyl)benzénsulfónamidu (metóda 14) sa mieša v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Po častiach sa pridá 122 mg (3,05 mmol, 60% disperzie v minerálnom oleji) hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa prikvape 210 μΐ (3,38 mmol) metyljodidu. Po 2 hodinách sa pridá ďalších viac ako 30 mg hydridu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa nechá stáť cez noc. Prchavé podiely sa odparia a pridá· sa 20 ml vody a roztok sa extrahuje dvakrát s 30 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa s vodou a prchavé podiely sa odparia, pričom sa získa 830 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,34 (m, 2H) , 1,45 (m, 4H) , 1,60 (kvintet, 2H) , 2,19 (m, 2H), 2,24 (m, 4H) , 2,72 (s, 3H) , 3,02 (t, 2H) , 8,02 (d, 2H), 8, 40 (d, 2H); m/z: 342.

Metóda 16

4-[N-(2-Metoxyetyl)-N-(metyl)sulfamoyl]anilín

3,8 g N-(2-Metoxyetyl)-N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (metóda 10) sa redukuje pomocou hydrogenácie v 100 ml etanolu nad 400 mg 10% paládia na uhlí pri tlaku 300 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a prchavé podiely sa odparia a získa sa 3,2 g zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 245.

Metóda 17 až 20

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia s použitím postupu opísaného v metóde 16.

Met	Názov zlúčeniny	m/z	SM
17	4-[N-(2-Dietylaminoetyl)sulfamoylanilín	272	Met 11
18	4-[N-(2-Dietylaminoetyl)-N-(metyl)sulfamoyl] anilín	286	Met 12
19¹	4-[N-(3-Piperidinopropyl)sulfamoyl]anilín(hydrochlorid)	298	Met 14
20¹	4- [N-(Metyl)-N-(3-piperidinopropyl)sulfamoyl] anilín(hydrochlorid)	312	Met 15

redukovaný v IM chlorovodíkovej kyseline v etanole

Metóda 21

1-Nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulfid]fenyl

1,9 g, (12,26 mmol) 4-nitrotiofenolu sa mieša v dimetylformamide a ochladí sa v kúpeli pozostávajúcom z lad/voda. Po častiach sa pridá 400 mg (10 mmol) 60% disperzie hydridu sod ného v minerálnom oleji a zmes sa mieša počas 10 minút. Pridá sa 2,8 g, (9,93 mmol) N- (4-brómbutyl)ftalimidu v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva počas 1,5 hodiny na teplotu 90°C, ochladí sa na teplotu miestnosti a nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc. Prchavé podiely sa odparia, pridá sa 20 ml vody a roztok sa extrahuje do etylacetátu (50 + 25 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa s 20 ml vody a solankou, sušia sa a prchavé podiely sa odparia. Vznikajúca guma sa dvakrát trituruje s izohexánom. Rozpúšťadlo sa zleje a získa sa 3,8 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

NMR: 1,64 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 7,45 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,06 (d, 2H).

Metóda 22

Nasledujúca zlúčenina sa pripraví s použitím postupu opísaného v metóde 21.

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z
22	l-Nitro-4-[3- -(ftalimidopro- pylsulfid]fenyl	1,97 (kvin, 2H), 3,18 (t, 2H) , 3,71 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,71 (m, 4H), 8,10 (d, 2H)	342 (El)

Metóda 23

1-Nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulfonyl]fenyl

Roztok 3,5 g (35,0 mmol) oxidu chrómového v 3 ml vody a

12.5 ml ľadovej kyseliny octovej sa prikvape počas 15 až 20 minút do roztoku 3,5 g (9,83 mmol) l-nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulf id]fenylu (metóda 21) v 17,5 ml ľadovej kyseliny octovej a zahrieva sa na teplotu 90 až 100°C. Zmes sa potom zahrieva počas

3.5 hodiny na teplotu 100°C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa na 250 g rozdrveného ľadu. Pevný podiel sa odfiltruje a premyje sa vodou. Pevná látka sa suší pomocou azeotropickej destilácie

100 s metanolom (trikrát) a získa sa 3,4 g zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 389.

Metóda 24 l-Nitro-4-[3-(ftalimido)propylsulfonyl]fenyl

600 mg l-Nitro-4-[3-(ftalimido)propylsulfid]fenylu (metóda 22) sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a 1 ml metanolu. Po častiach sa počas 10 minút pridá 1,4 g 70% 3-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 75 minútach sa pridá 10 ml dichlórmetánu, 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody a roztok sa mieša 20 minút a pridá sa ďalší nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou a solankou, suší sa a odparí sa do sucha, pričom sa získa 795 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,90 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 7,81 (s, 4H), 8,17 (d, 2H), 8,41 (d, 2H)

Metóda 25 l-Nitro-4-(4-aminobutylsulfonyl)fenyl

g. (7,73 mmol) l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulfonyl]fenylu (metóda 23) sa zahrieva v 30 ml acetonitrilu a 10 ml metanolu na teplotu 90°C. Pridá sa 0,76 ml (15,7 mmol) hydrátu hydrazínu a reakčná zmes sa zahrieva počas 1,5 hodiny, potom sa ochladí a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Vznikajúca pevná látka sa odfiltruje a premyje sa metanolom. Spojené filtráty sa odparia a získa sa 2,3 g zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 259.

101

Metóda 26

4-(3-Aminopropylsulfonyl)-1-nitrofenyl

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny podľa metódy 24 s použitím postupu opísaného v metóde 25.

Metóda 27 l-Nitro-4-[4-(izopropylamino)butylsulfonylfenyl g (7,75 mmol) l-nitro-4-(4-aminobutylsulfonyl)fenylu (metóda 25) sa mieša v 20 ml metanolu a pridá sa 2,3 ml acetónu. Po častiach sa počas 5 minút pridá 730 mg (11,62 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny. Pridá sa 15 ml vody a organické rozpúšťadlá sa odparia, pridá sa viac vody a vznikajúci roztok sa extrahuje so 130 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa premyjú s 25 ml vody a solankou. Prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na neutrálnej alumine (aktivita II), za elúcie dichlórmetánom až zmesou metanol:dichlórmetán (3:97) a získa sa 1,26 g zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 301.

Metóda 28

Podľa postupu opísaného v metóde 27 sa pripraví nasledujúca zlúčenina.

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	MS
28	4- [3-(Izopropylamino) propylsulfonyl]-1-nitrofenyl	1,08 (d, 6H), 1,96 (kvin, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,81 (m, . 1H), 3,30 (m, 2H), 8,12 8,39 (d, 2H)	287	Met 26

102

Metóda 29

4-[4-(Izopropylamino)butylsulfonyl]anilín

1,2 g (4 mmol) l-nitro-4-[4-(izopropylamino)butylsulfonylfenylu (metóda 27) sa rozpustí v 20 ml etanolu a 6 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a hydrogenuje sa pri tlaku 100 kPa v prítomnosti 400 mg 10% paládia na uhlí počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a prchavé podiely sa odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme peny. M/z: 271.

Metóda 30

Podlá postupu opísaného v metóde 29 sa pripraví nasledujúca zlúčenina.

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/ z	MS
³⁰	4-[3-(Izopropylamino) propylsulfonylanilín	1,19 (d, 6H) , 1,89 (kvintet, 2H), 2,89 (m, 21-1), 3,28 (t, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 9,00 (šs, 2H)	257	Met 28

Metóda 31

2,4-Dichlór-5-chlórformylpyrimidín

19,0 g (0,12 mol) 5-Karboxy-2,4-dihydroxypyrimidínu, 83,5 g, (0,40 mol) chloridu fosforečného a 28,3 ml (0,30 mol) fosforylchloridu sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 114°C. Výsledný roztok sa ochladí cez noc a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí pomocou destilácie za vákua a získa sa 17,85 g (70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme číreho oleja. M/z: 211.

103

Metóda 32

5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-morf olinopyrimidín

Roztok 500 mg (2,36 mmol) 2,4-dichlór-5-chlórformylpyrimidínu (metóda 31) v 5 ml suchého tetrahydrofúránu sa ochladí na teplotu -15°C. Pomaly sa pridá 250 μΐ (2,36 mmol) terc-butylamínu a 330 μΐ (2,36 mmol) trietylamínu v suchom tetrahydrofuráne tak, aby sa teplota udržala pod -10°C. Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri -10°C, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 30 minút. Pridá sa 208 μΐ (2,36 mmol) morfolínu a 330 μΐ (2,36 mmol) trietylamínu v 1 ml suchého tetrahydrofúránu a vznikajúca zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí a získa sa 570 mg (78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

NMR: 1,30 (s, 9H), 3,52-3,58 (m, 4M, 3,60-3,67 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,21 (šs, 1H); m/z: 299.

Metódy 33 až 54

Nasledujúce medziprodukty sa pripravia s použitím postupu opísaného v metóde 32 z 2,4-dichlór-5-chlórformylpyrimidínu (metóda 31), terc-butylamínu a amínov

Met	Názov zlúčeniny	m/z
33¹	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4- (2-metylpropylamino)pyrimidín	285
34¹	5-N - terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-etylaminopyrimidin	257
35¹	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4- (2 —fluóretylamino) pyrimidín	273
36¹	5-N- terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4- (3-etoxypropylamino)pyrimidín	315
37¹	5-N - terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-N-butylaminopyrimidín	.285

104

Met	Názov zlúčeniny	m/z
38¹	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-[N-(metyl)alylamino]pyrimidin	283
39¹	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-[N-(metyl)-etoxykarbonylmetylamino]pyrimidin	329
40¹	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-[N-(metyl)-2-kyano- etylamino]pyrimidin	296
41¹	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-dietylaminopyrimidin	285
42¹	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-[N-(metyl)-2-metoxy- etylamino]pyrimidin	301
43	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2,2,2-trifluóretyl- amino)pyrimidin	311
44	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-[bis-(2-kyanoetyl)amino]pyrimidin	335
45	5-N-terc-buty1karbamoyl-2-chlór-4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidin	356
46	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(cyklopropylamino)pyrimidin	269
47	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(cyklopropylmetylamino)pyrimidin	283
48	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(cyklohexylamino) 311 pyrimidin
49	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(tetrahydrofur-2- ²ylmetylamino)pyrimidin
50	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(pyrid-3-yl- 320 metylamino)pyrimidin
51	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-piperidinopyrimi- 297 din
52	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-[N-(etyl)-cyklo- 339 hexylaminolpyrimidin
53	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(etoxykarbonyl- 315 metylamino)pyrimidin
54	5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2-metoxykarbonyl 315 etylamino)pyrimidin

105 produkt sa chromatograficky čistí s mobilnou fázou dichlórmetán/metanol 100:0 až 95:5 ²NMR: 1,35 (s, 9H) , 2,5 (m,2H), 1,8 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H), 9,96 (m, 1H) .

Metóda 55

2-Chlór-5-kyano-4-morfolinopyrimidín

560 mg (1,88 mmol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-morfolinopyrimidínu (metóda 32) v 4 ml tionylchloridu sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 90°C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prchavé podiely sa odparia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a získa sa 425 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej pevnej látky.

NMR: 3,66-3,74 (m, 4H) , 3, 85-3,93 (m, 4H) , 8,63 (s, 1H) ;

m/z: 225, 227.

Metóda 56

2-Chlór-5-kyano-4-etylaminopyrimidín

255 mg (1,00 mmol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-etylaminopyrimidínu (metóda 34) a 240 μΐ (3,29 mmol) tionylchloridu v 2 ml toluénu sa zahrieva 15 hodín na teplotu 90°C. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, pridá sa silikagél a prchavé podiely sa odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol (100:0) až (97:3) a získa sa 86 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,12 (t, 3H) , 3,39 (m, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 8,55 (šs,

106

Metódy 57 až 66

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia s použitím postupu opísaného v metóde 56 z príslušného pyrimidínu ako východiskovej látky.

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
57	2-Chlór-5-kyano- 4-(2-metylpropylamino)pyrimidin	0,86 (d, 6H), 1,93 (m, 1H) , 3,18 (t, 2H), 8,51 (s, 1H) , 8,58 (šs, 1H)	211	Met 33
58	2-Chlór-5-kyano— 4- (2-fluóretyl- amino)pyrimidin	3,64 (bt, 1H), 3,73 (bt, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,64 .(t, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,70 (šs, 1H)		Met 35
59	2-Chlór-5-kyano- 4- (3-etoxypropylamino)pyrimidín	1,09 (t, 3H), 1,77 (m, 2H) , 3,34-3,48 (m, 6H), 8,46 (šs, 1H), 8,53 (s, 1H)		Met 36
60	2-Chlór-5-kyano— 4-n-butylaminopyrimidín	0,89 (t, 3H) , 1,29 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 8.51 (s, 1H), 8,54 (šs, 1H)	209 (MH)'	Met 37
61	2-Chlór-5-kyano— 4- [N-(metyl)alylamino]pyrimidin	3,25 (s, 3H), 4,33 (d,)H), 5,20 (m, 2H) , 5,85 (m, 1H) , 8,59 (s, 1H)		Met 38
62	2-Chlór-5-kyano— 4- [N-(metyl)-etoxykarbonylmetylamino]pyrimidín	1,19 (t, 3H), 3,27 (s, 3H) , 4,16 (kv, 2 H), 4,51 (šs, 2H), 8,68 (s, 1H)		Met 39
63	2-Chlór-5-kyano— 4-[N-(metyl)-2-kyanoetylamino]pyrimidin	2,90 (t, 2H), 3,38 (s, 3H) , 3,97 (t, 2H), 8,66 (s, 1H)	222	Met 40

107

64	2-Chlór-5-kyano- 4-dietylaminopy- rimidín	1,19 (t, 6H), 3,69 (kv, 4H), 8,57 (s, 1H)		Met 41
65	2-Chlór-5-kyano— 4-[N-(metyl)-2-metoxyetylamino] pyrimidín	3,26 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,57 (t, 2H), 3,90 (t, 2H) , 8,59 (s, 1H)		Met 42
66¹	2-Chlór-5-kyano— 4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidín		282	Met 45

¹ Pripraví sa podlá postupu opísaného v metóde 55

Metóda 67

4-n-Butylamino-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidín

282 mg (1,0 mmol) 4-n-butylamino-5-Ν-terc-butylkarbamoyl-2-chlórpyrimidinu (metóda 37), 241 mg (0,95 mmol) 4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilínu (metóda 2) a 993 μΐ (1,0 mmol) IM éterického roztoku chlorovodíku ve 2 ml 2-butanolu sa 3 hodiny zahrieva na teplotu 90°C. Zmes sa ochladí, pridá sa silikagél a prchavé podiely sa odparia. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol (100:1) až (95:5) a získa sa 372 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej, pevnej látky.

Metóda 68 až 78

Nasledujúce zlúčeniny sa všetky pripravia s použitím postupu opísaného v metóde 67 z 4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl] anilínu (metóda 2) a príslušného pyrimidínu.

108

Met	Zlúčenina	m/z	SM
68¹	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino)-4-(2,2,2-trifluóretylamino)pyrimidín	531	Met 43
69	4-[Bis-(2-kyanoetyl)amino]-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-[4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	555	Met 44
70	4-(Cyklopropylamino)-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	489	Met 46
71	4-(Cyklopropylmetylamino)-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidín	503	Met 47
72	4-(Cyklohexylamino)-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylanilino }pyrimidín	531	Met 48
73	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}-4-(tetrahydrofur-2-ylmetylamino)pyrimidín	533	Met 49
74	5-N-terc-Butylkarbamoyl-4-(pyrid-3-ylmetylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	540	Met 50
75	5-N-terc-Butylkarbamoyl-4-(piperidino)-2-(4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	517	Met 51
76	5-N-terc-Butylkarbamoyl-4-[N-(etyl)cyklohexylamino] -2-{4 - [N- (tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidín	559	Met 52
77²	4-(N-Butoxykarbonylmetylamino)-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)-sulfamoyl]anilino]pyrimidín	563	Met 53
78	5-N-terc-Butylkarbamoyl-4-(2-metoxykarbonyletylamino)-2-{4 -[N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín	535	Met 54

109

Chromatografická mobilná fáza bola izohexán/etylacetát 100:0 až 50:50 ²došlo k zámene esteru

Metóda 79

5-N-terc-Butylkarbamoyl-2, 4-dichlórpyrimidín

Roztok 9,8 g (46,3 mmol) 2,4-dichlór-5-chlórformylpyrimidínu (metóda 31) v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -15°C. Pomaly sa pridá 5,2 ml (49,3 mmol) terc-butylamínu a 6,9 ml (49,5 mmol) trietylamínu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu tak, aby teplota zostala nižšia ako -10°C. Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -10°C, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa viskózny olej a ten sa suší za vysokého vákua a získa sa 10,48 g (90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

NMR: 1,49 (s, 9H), 6,19 (šs, IH), 8,86 (s, IH); m/z: 248.

Metóda 80

5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín—1-yl]pyrimidín

Roztok 210 μ (1,5 mmol) trietylamínu a 195 mg (1,5 mmol) 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu v 3 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá k roztoku 372 mg (1,5 mmol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2,4-dichlórpyrimidínu (metóda 79) v 2 ml suchého dichlórmetánu. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Vznikajúca zrazenina sa odfiltruje, filtračný koláč sa premyje s 5 ml suchého éteru a filtrát sa odparí a získa sa zlúčenina uvedená v názve. M/z: 342 (lxCl).

110

Metóda 81 až 94

Nasledujúce deriváty sa pripravia z 5-N-terc-butylkarbamoyl-2,4-dichlórpyrimidinu (metóda 79) a príslušného aminu’ s použitím postupu opísaného v metóde 80.

Met	Zlúčenina	m/ z
81	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2-dimetylaminoetylamino)pyrimidin	300
82	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2,6-dimetyl- morfolino)pyrimidin	327
83	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(cis-2, 6-dime- tylmorfolino)pyrimidin	327
84	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(kyanometylamino)pyrimidin	268
85	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(3,5-dimetylpiperidino)pyrimidin	325
86	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-yl)pyrimidin	356
87	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(4-metylpiperazín—1-yl )pyrimidin	312
88	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)pyrimidin	340
89	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-[4-(etylsulfo- nyl)piperazin-l-yl]pyrimidin	390
90	5-N-terc-Butylkarbamoyl-4-(etoxykarbonylpiperazín- -1-yl)-2-chlórpyrimidin	369
91	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-metylaminopyrimidín	243
92	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2-propinylami- no)pyrimidin	267
93¹	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-[N-(metyl)-2,2,- 2-trifluóretylamino]pyrimidin	325
94	5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2-metoxyetylamino)pyrimidin	287

111

Chromatografia s mobilnou fázou dichlórmetán/metanol 98:2.

Metóda 95

2-Chlór-5-kyano-4-(2,2,2-trífluóretylamino)pyrimidín

Roztok 5 g (0,027 mol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(2,2,2-trifluóretylamino)pyrimidínu (metóda 43) v 100 ml tionylchloridu sa zahrieva počas 4 hodín do varu pod spätným chladičom. Tionylchlorid sa odstráni odparením a výsledná guma sa trituruje zmesou izohexán/etylacetát (95/5), odfiltruje sa a suší sa, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve.

NMR: 4,20 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,10 (št, 1H); m/z:236

Metóda 96

2-Chlór-5-kyano-4-cyklopropylaminopyrimidín

2,40 g (8,92 mmol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-cyklopropylaminopyrimidínu (metóda 46) sa zahrieva s 10 ml tionylchloridu 4 až 6 hodín na teplotu 80 až ,90°C. Tionylchlorid sa odstráni odparením a zvyšok sa trituruje zmesou éter/etylacetát, pričom sa získa 2,00 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez čistenia.

Metóda 97 až 110

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia s použitím postupu opísaného v metóde 96 z príslušného pyrimidínu ako východiskovej látky. Konečné produkty nie sú charakterizované a použijú sa okamžite pri nasledujúcej reakcii.

112

Met	Zlúčenina	m/z
97	2-Chlór-5-kyano-4-(2-dimetylaminoetylamino)pyrimidín	Met 81
98	2-Chlór-5-kyano-4-(2,6-dimetylmorfolino)pyrimidín	Met 82
99	2-Chlór-5-kyano-4-(cis-2,6-dimetylmorfolino)pyrimidín	Met 83
100	2-Chlór-5-kyano-4-(kyanometylamino)pyrimidín	Met 84
101	2-Chlór-5-kyano-4-(3,5-dimetylpiperidino)pyrimidín	Met 8 5
102	2-Chlór-5-kyano-4-[4-(2-metoxyetyl)piperazin-1-y1]pyrimidín	Met 8 6
103	2-Chlór-5-kyano-4-(4-metylpiperazín-l-yl)pyrimidín	Met 87.
104	2-Chlór-5-kyano-4-(4-izopropylpiperazín-l-yl)pyrimidín	Met 88
105	2-Chlór-5-kyano-4-[(4-etylsulfonyl)piperazín- -1-y1]pyrimidín	Met 89
106	2-Chlór-4-(4-etoxykarbonylpiperazín-l-yl)-5-kyanopyrimidín	Met 90
107	2-Chlór-5-kyano-4-metylaminopyrimidín	Met 91
108	2-Chlór-5-kyano-4-(2-propinylamino)pyrimidín	Met 92
109	2-Chlór-5-kyano-4-[N-(metyl)-2,2,2-trifluóretylamino]pyrimidín	Met 93
110	2-Chlór-5-kyano-4-(2-metoxyetylamino)pyrimidín	Met 94

Metóda 111

5-Kyano-4-etylamino-2-[4-(fluórsulfonyl)anilino]pyrimidín

6,35 g (34,88 mmol) 2-Chlór-5-kyano-4-etylaminopyrimidínu (metó.da 56) a 6,11 g, (34,88 mmol) sulfanilylfluoridu v 120 ml 2-butanolu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 95°C a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odparia a

113 zvyšok sa trituruje s éterom a získa sa 10,46 g (93%) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 1,20 (t, 3H), 3,45 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 2H),

8,41 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); M/z: 321.

Metóda 112 až 113

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia s použitím postupu opísaného v metóde 111 z príslušného pyrimidínu ako východiskovej látky.

Met	Názov zlúčeniny	NMR	m/z	SM
112	5-Kyano-4-n—butylamino-2-[4- -(fluórsulfonyl)anilino]pyrimidin	0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,6 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H) , 8,14 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 10,87 (šs, 1H)	349	Met 60
113	5-Kyano-4-(2,2,2trifluóretylami- no)-2-[4-(fluórsulfonyl)anilino] pyrimidin	4,24 (m, 2H), 8,0 (d, 2H) , 8,08 (d, 2H) , 8,49 (t, 1H) , 8,58 (s, 1H), 10,62 (šs, 1H)	375	Met 95

Metóda 114

5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-(4-chlórfenoxy)pyrimidin

105 mg (2,63 mmol) hydridu sodného sa pridá k roztoku 338 mg (2,63 mmol) 4-chlórfenolu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Akonáhle ustúpi šumenie, tento roztok sa pomaly pridá k roztoku 680 mg (2,74 mmol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2,4-dichlórpyrimidínu (metóda 79) v 15 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a získaná pevná látka sa suspenduje 'v dietyléteri. Nerozpustné podiely sa odfiltrujú a filtrát sa premyje s 2M roztokom

114 hydroxidu sodného, roztokom kyseliny citrónovej, vodou a solankou a potom sa sušia. Prchavé podiely sa odparia a získa sa 880 mg (99%) zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 339.

Metóda 115

2-Chlór-4-(4-chlórfenoxy)-5-kyanopyrimidín

Roztok 200 mg (0,59 mmol) 5-N-terc-butylkarbamoyl-2-chlór-4-(4-chlórfenoxy)pyrimidínu (metóda 114) v 5 ml (69 mmol) tionylchloridu sa zahrieva 18 hodín do varu (95°C). Tionylchlorid sa odstráni odparením, pričom sa získa 210 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR: 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).

Metóda 116

4-[N-(2,3-Epoxypropyl)sulfamoyl]nitrobenzén

6,06 g (30 mmol) p-nitrobenzénsulfónamidu sa po častiach pri teplote miestnosti pridá k roztoku 1,32 g (33 mmol) hydroxidu sodného v 60 ml vody. Rýchlo sa prikvape 4,5 g (33 mmol) epibrómhydrínu a roztok sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí na hodnotu pH 1 pomocou 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje s 30 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranem sodným, filtrujú' sa a prchavé podiely sa odparia. Vznikajúci žltý olej sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol (100:0) až (99:1) a získa sa 2,5 g (32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

NMR (CDC1₃) 2,65 (m, 1H) , 2,80 (t, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 3,50 (m, 1H), 5,08 (šs, 1H) , 8,08 (d, 2H) , 8,38 (d, 2H); M/z: 257.

115

Metóda 117

4-[N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]nitrobenzén g (3,88 mmol) 4-[N-(2,3-epoxypropyl)sulfamoyl]nitrobenzénu (metóda 116) a 0,34 g (4 mmol) piperidínu v 75 ml 1-propanolu sa zahrieva počas 20 hodín do varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Vznikajúci žltý olej sa trituruje dietyléterom, odfiltruje sa a suší sa za vákua a získa sa 1,2 g (90%) zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR : 1,26 - 1,50 (m, 6H) , 2,10 - 2,28 (m, 6H) , 2,70 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 8,40 (d, 2H) ; m/z: 344.

Metóda 118

4-[N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]anilín

1,1 g (17,46 mmol) mravčananu amónneho a potom suspenzie 0,7 g 10% paládia na uhlí ako katalyzátora sa po častiach pridá k suspenzii 1,2 g (3,5 mmol) 4-[N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylnitrobenzénu (metóda 117) v 100 ml etanolu. Zmes sa v atmosfére dusíka zahrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí a katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu. Filtračný koláč sa premyje etanolom a spojené filtráty sa odparia. Zvyšok sa trituruje dietyléterom, pričom sa odfiltruje a suší sa a získa sa 0,93 g (85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo zelenej pevnej látky.

NMR: 1,3 - 1,5 (m, 6H) , 2,10-2,32 (m, 6H)', 2,60 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H), 3,52 (m, 1H) , 4,50 (šs, 1H) , 5,85 (s, 2H) , 6,59 (d, 2H), 6,98 (šs, 1H) , 7,39 (d, ’2H) ; m/z: 314.

116

Metóda 119

4-[4-(2-Acetoxyetylpiperazín-l-yl) ] -5-kyano-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín

1,5 ml tionylchloridu sa pridá k 570 mg 4-[4-(2-acetoxyetylpiperazin-l-yl)]-5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(3-metoxypropyl) sulfamoyl]anilinojpyrimidínu (metóda 120) a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 80°C. Zmes sa ochladí, prchavé podiely sa odparia, zvyšok sa trituruje etylacetátom a odfiltruje sa, pričom sa získa 290 mg zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 518.

Metóda 120

4-[4-(2-Acetoxyetylpiperazín-l-yl) ] -5-N-terc-butylkarbamoyl-2-{4 -(N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín g 5-N-terc-butylkarbamoyl-4-[4-(2-hydroxyetylpiperazín-l-yl)]-2-{4- [N- (3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidínu (metóda 121) sa pri teplote miestnosti rozpustí v 5 ml pyridínu, pridá sa asi 5 mg 4-dimetylaminopyridínu, potom sa prikvape 0,29 ml (3 mmol) anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Prchavé podiely sa odparia, pridá sa voda a zmes sa extrahuje dvakrát s 20 ml etylacetátu, premyje sa soľankou, suší sa a odparí sa, pričom sa získa 400 mg gumy. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu, pridá sa 300 μΐ (4,1 mmol) trietylamínu, prikvape sa 100 μΐ (1,15 mmol) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparia prchavé podiely. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte, nerozpustné látky sa odfiltrujú a filtrát sa odparí a získa sa 570 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

117

Metóda 121

5-N-terc-Butylkarbamoyl-4-[4-(2-hydroxyetylpiperazín-l-yľ)]—2—{4 -[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín

1,5 mmol 5-N-terc-Butylkarbamoyl-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]pyrimidínu (metóda 80) a 330 mg (1,35 mmol) 4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilínu (metóda 4) v 5 ml 2-butanolu sa 5 minút zahrieva na teplotu 95°C. Pridá sa 1,5 ml (1,5 mmol) IM éterického roztoku chlorovodíka a zmes sa ďalej zahrieva 2 hodiny na teplotu 95°C. Prchavé podiely sa odparia, zvyšok sa trituruje s etylacetátom a odfiltruje sa, pričom sa získa 1 g zlúčeniny uvedenej v názve. M/z: 550.

Príklad 133

Nasledujú príklady	farmaceutických dávkovacích foriem
obsahujúcich zlúčeninu	vzorca I alebo jej farmaceutický
prijateľnú soľ alebo in	vivo hydrolyzovateľný ester (označené

ako zlúčenina X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka:

(a): Tableta I	mg/tableta
zlúčenina X	100
laktóza Ph.Eur	182,75
kroskarmelóza sodná	12,0

kukuričný škrob - pasta

(5% pasta hmotnosť/objem)	2,25
stearan horečnatý	3,0
(b): Tableta II	mg/tableta
zlúčenina X	50
laktóza Ph.Eur	223,75
kroskarmelóza sodná	6,0
kukuričný škrob	15,0

118 polyvinylpyrolidón (5% hmotnosť/objem pasta) stearan horečnatý

2,25

3,0

(c): Tableta III	mg/tableta
zlúčenina X	1,0
laktóza Ph.Eur	93,25
kroskarmelóza sodná	4,0
kukuričný škrob - pasta
(5% pasta hmotnosť/objem)	0,75
stearan horečnatý	1,0
(d): Tobolka	mg/tobolka
zlúčenina X	10
laktóza Ph.Eur	488,5
stearan horečnatý	1,5
e): Injekcie I	(50 mg/ ml)
zlúčenina X	5,0% hmotnosť/objem
IM roztok hydroxidu sodného	15,0% objem/objem
O,1M chlorovodíková kyselina	(do pH 7,6)
polyetylénglykol 400	4,5% hmotnosť/objem
voda na injekcie	do 100%
(f): Injekcie II	10 mg/ml
zlúčenina X	1,0% hmotnosť/objem
fosforečnan sodný BP	3,6% hmotnosť/objem
O,1M roztok hydroxidu sodného	15,0% objem/objem
voda na injekcie	do 100%
(g): Injekcie III (1 mg/ml, pufrované na pH 6)
zlúčenina X	0,1% hmotnosť/objem
fosforečnan sodný BP	2,26% hmotnosť/objem
kyselina citrónová	0,38% hmotnosť/objem
polyetylénglykol 400	3,5% hmotnosť/objem
voda na injekcie	do 100%

119

Poznámka :

Uvedené prostriedky sa pripravia bežnými postupmi, vo farmaceutickej oblasti dobre známe. Tablety (a) až byť entericky potiahnuté bežnými prostriedkami, pričom vzniká povlak acetátu ftalátu celulózy.

ktoré sú (c) môžu napríklad

120

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde

R¹ je atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;

p je 0 až 4; kde významy R¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne;

R² je sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-;

q je 0 až 2; kde významy R² môžu byť rovnaké alebo rôzne; a kde p + q = 1 až 5;

R³ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde R³ môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M;

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocyklylová skupina; kde R⁴môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými

121 skupinami M; kde pokiaľ menovaná heterocyklylová skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou zo skupín Z;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou zo skupín Q;

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a. v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, heterocyklické skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde B môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokiaľ menovaná heterocyklické skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina —C(0) —, skupina -N(R^a)C(O)-, skupina -C(O)N(R^a)-, skupina -S(0)_r-, skupina -SO2N(R^a)- alebo skupina -N(R^a)SC>2-; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka poprípade substituovaná s jednou alebo viacerými skupinami D a r je 1 až 2;

D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atómu uhlíku, alkoxyskupina obsahujúci

122

1 až 6 atómov uhlíka, atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov

N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov

1 až 6 atómov uhlíka, uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, časti 1

N-(alkyl)karbamoylová až 6 atómov uhlíka, skupina obsahujúca

N, N- (alkyl) ₂karbamoylová časti 1 až 6 atómov v alkylovej skupina uhlíka, obsahujúca v každej alkylovej skupina alkylS(O)_a obsahujúca 1
2, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti

6 atómov uhlíka, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahujúca 1 atómov uhlíka a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, kde a je

0 až

1 až až 6 v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;

kde D môže byť poprípade skupinami substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými

V;

atóm halogénu,

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyíoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)aminoskupina obsahuN,N- (alkyl)₂aminoskupina

6 atómov uhlíka, júca 1 až 6 atómov uhlíka, v každej alkylovej časti až obsahujúca alkanoylaž aminoskupina obsahujúca 1 karbamoylová skupina obsahujúca v uhlíka, N,N-(alkyl)₂karbamoylová alkylovej časti obsahujúca 1 až alkoxykarbonylová atómov uhlíka,

6 atómov alkylovej

N-(alkyl)časti 1 až 6 atómov uhlíka,

1 až 6 atómov skupina uhlíka, obsahujúca v každej skupina alkyl-S(O)_a

6 atómov uhlíka, kde a je 0 skupina obsahujúca v alkoxylovej časti N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahujúca atómov uhlíka a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca až

2,

1 až

1 až

123 v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlika, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlika, fenylová skupina alebo heterocyklická skupina; kde M je poprípade substituovaná na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami P; a kde pokial menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z T;

P, X a V sú nezávisle atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-metyl-N-etylaminoskupina, acetylaminoskupina, N-metylkarbamoylová skupina, N-etylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, N,N-dietylkarbamoylová skupina, N-metyl-N-etylkarbamoylová skupina, metyltioskupina, etyltioskupina, metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina, mezylová skupina, etylsulfonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, N-metylsulfamoylová skupina, N-etylsulfamoylová skupina, N,N-dimetylsulfamoylová skupina, N, N-dietylsulfamoylová skupina alebo N-metyl-N-etylsulfamoylová skupina; a

G, Q, T a Z sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde G, Q a T môžu byť nezávisle na sebe poprípade substituované na atóme uhlíka s jednou alebo

124 viacerými skupinami X;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde p je 0 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov n

1 alebo 2, kde R je sulfamoylová skupina alebo skupina B-E-; kde

B je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; kde B môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami D; a kde pokiaľ menovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina —S(0)_r— alebo skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a r je 2;

D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-'(alkyl) aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina alkylS(O)_a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde a je 0 až 2; kde D môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z V;

V je vybraný z hydroxylovej skupiny a dimetylaminoskupiny; a

125

G je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde q je 1 alebo· jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; kde R³ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; kde R⁴ môže byť poprípade substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami M;

alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami M; kde pokiaľ menovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, môže byť jej atóm dusíka poprípade substituovaný skupinou vybranou z Q;

M je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocyklickú skupina; kde M môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka skupinou vybranou z P;

P a X sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí

126 hydroxylová skupina a metoxyskupina; a

Q je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; kde G môže byť poprípade substituovaný na atóme uhlíka s jednou alebo viacerými skupinami X;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde: p je 0;

R² je .sulfamoylová skupina, mezylová skupina, etylsulfonylová skupina, 2-etoxyetylsulfonylová skupina, propylšulfonylová skupina, 3-izopropylaminopropylsulfonylová skupina, 4-izopropylaminobutylsulfonylová skupina, N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-3-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(1,4-dioxán-2-ylmetyl)sulfamoylová skupina, N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-metoxyetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-etyltioetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-morfolinoetyl)sulfamoylová skupina, N- (2-piperidinoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrolidin-l-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-imidazol-4-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-izopropylaminoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-mezyletyl)sulfamoylová skupina, N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]sulfamoylová skupina, N-[2-(l-etylpyrolidín-2-yl)etyl]sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-yletyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dietylaminoetyl)

N-(2-pyrid-4-yletyl)sulfamoylová sulfamoylová skupina,

N-(2-acetamidoetyl)sulfamoylová aminoetyl)sulfamoylová skupina, -yl)etyl]sulfamoylová skupina, skupina, skupina, N-(2-dimetylN-2-[(5-metyl-l,3,4-triazol-2N-(2-hydroxyetyl)sulfamoylová

127 skupina, N-(2-kyanoetyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dietylaminoetyl)-N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-metoxyetyl)-N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2,2,2-trifluóretyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-izopropylaminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-metoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N—(3— -etoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-[3-(2-dimetylaminoetyl)propyl]sulfamoylová skupina, N-(3-morfolinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-piperidinopropyl)-N-(metyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxybutyl)sulfamoylová skupina, N-(pentyl)sulfamoylová skupina, N-(5-hydroxypentyl)sulfamoylová skupina, N-(alyl)sulfamoylová skupina alebo N-(2-propinyl)sulfamoylová skupina;

q je 1 a R² je v polohe para vzhľadom na aminoskupinu v anilíne všeobecného vzorca I; a

R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, sú izobutylaminoskupina, etylaminoskupina, 2-fluóretylaminoskupina, 3-etoxypropylaminoskupina, butylamínoskupína, 2,2,2-trifluóretylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, cyklopropylamínoskupína, cyklopropylmetylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, tetrahydrofur-2-ylmetylová skupina, 2-dimetylaminoetylaminoskupina, kyanometylaminoskupina, pyrid-3-ylmetylaminoskupína, butoxykarbonylmetylaminoskupina, 2-(metoxykarbonyl)etylaminoskupina, 2-hydroxyetylaminoskupina, metylaminoskupina, 2-propinylaminoskupina, 2-metoxyetylaminoskupina, 2-imidazol-4-yletylaminoskupina, 2-(2-hydroxyetoxy)etylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2,2-dimetyldioxolán-4-ylmetylamínoskupína, propylaminoskupina, N-metylN-alylaminoskupina, N-metyl-N-etoxykarbonylmetylaminoskupina, N-metyl-N-(2-kyanoetyl)aminoskupina_z dietylaminoskupina, N-metyl-N-(2-metoxyetyl)aminoskupina, bis-(2-kyanoetyl)128 aminoskupina, N-etyl-N-cyklohexylaminoskupina, N—metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)aminoskupina, N-metyl-N-(2-propinyl)aminoskupina, morfolinoskupina, 2,6-dimetylmorfolinoskupina, 3, 5-dimetylpiperidinoskupina, piperidinoskupina, 4-(2-metoxyetyl)piperazín-l-ylová skupina, 4-metylpiperazín-l-ylová skupina, 4-izopropylpiperazin-l-ylová skupina, 4-etylsulfonylpiperazín-l-ylová skupina, 4-etoxykarbonylpiperazin-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-ylová skupina a 3—hydroxypyrolidín-l-ylová skupina;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

5-kyano-4-n-butylamino-2-(4-mezylanilino)pyrimidín;

5-kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidín;

5-kyano-4-etylamino-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidín;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(3-metoxypropyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidín;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-[4-(etylsulfonyl)anilino]pyrimidín;

5-kyano-4“cyklopropylamino-2-(4-mezylanilino)pyrimidín;

5-kyano-4-etylamino-2-[4-(N-metylsulfamoyl)anilino]pyrimidín;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(2-metoxyetyl)-N- (metyl) sulfamoyl] anilino}pyrimidín; a

129

5-kyano-4-(etylamino)-2-(4-etylsulfonylanilino)pyrimidín;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický pri- jateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester podlá ktoréhokoľvek z nárokov

1 až 7 na použitie ako liečivo.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 pri výrobe liečiva na použitie pri vyvolaní inhibičného účinku vzhladom na bunkový cyklus - proti proliferácii buniek - pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek.
11. Spôsob vyvolania inhibičného účinku vzhladom na bunkový cyklus . - proti proliferácii buniek - pri teplokrvných živočíchoch, ako je človek, ktorý takúto liečbu potrebuje, vyznačujúcu sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovatelného esteru podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 tomuto živočíchovi.
12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovatelný ester podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, spoločne s farmaceutický

130 prijateľným riedidlom alebo nosičom na použitie inhibičného účinku vzhľadom na bunkový cyklus liferácii buniek - pri teplokrvných živočíchoch, ako pri vyvolaní proti proje človek.