UA75084C2 - Pyrimidine derivatives - Google Patents
Pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA75084C2 UA75084C2 UA2003021194A UA2003021194A UA75084C2 UA 75084 C2 UA75084 C2 UA 75084C2 UA 2003021194 A UA2003021194 A UA 2003021194A UA 2003021194 A UA2003021194 A UA 2003021194A UA 75084 C2 UA75084 C2 UA 75084C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sulfamoyl
- alkyl
- cyano
- group
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 7
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 159
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 18
- -1 nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 204
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 175
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 54
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 44
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHMMEIFAGDPKQU-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(NC2CC2)=N1 ZHMMEIFAGDPKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 10
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 9
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 8
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 5
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- FUOXREHHVBLXAU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(ethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=NC=C1C#N FUOXREHHVBLXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 4
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DZTIFMWYYHCREC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl DZTIFMWYYHCREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTDRCLBTGVPWIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=NC(Cl)=NC=C1C#N RTDRCLBTGVPWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFWIMTUZISBEBI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C(NC2CC2)=N1 QFWIMTUZISBEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEZFNMSCIOCWPL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C(N2CCOCC2)=N1 DEZFNMSCIOCWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKRVIHFYPWMFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)CNC1=NC(Cl)=NC=C1C#N CTKRVIHFYPWMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPUKPIBWYZWYQV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonyl fluoride Chemical compound NC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 BPUKPIBWYZWYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100401208 Chlamydomonas reinhardtii METM gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical compound CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N Dipropyl sulfide Chemical compound CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LYMFIHXFYLSHDL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonyl chloride 2,4-dioxo-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C(=NC(=NC1)O)O.ClC1=NC=C(C(=N1)Cl)C(=O)Cl LYMFIHXFYLSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZIJSLYTJCJGN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-4-phenoxypyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(OC=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC1=CC=CC=C1 SAZIJSLYTJCJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIWLHKJVAYRPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3-morpholin-4-ylpropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C(NCCCN2CCOCC2)=N1 ICIWLHKJVAYRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCTVUWPHAZTLI-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylethanamine Chemical compound CCSCCN HJCTVUWPHAZTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UJJNLCPIVPPWCH-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-2-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(NCCCC)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 UJJNLCPIVPPWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUVZGTCTNBCXBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-2-chloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1C#N LUVZGTCTNBCXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKKYJLAUWFPDB-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QWKKYJLAUWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLGZWOWVFHZIJ-UHFFFAOYSA-N O=C1OC=C(O1)COCC=1OC(OC=1)=O Chemical class O=C1OC=C(O1)COCC=1OC(OC=1)=O VGLGZWOWVFHZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100141514 Pyrobaculum calidifontis (strain DSM 21063 / JCM 11548 / VA1) rkd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VELPDAQDJNUFOD-UHFFFAOYSA-N [cyano(trifluoromethoxy)amino] nitrate Chemical compound [N+](=O)([O-])ON(OC(F)(F)F)C#N VELPDAQDJNUFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M lissamine rhodamine Chemical compound [Na+].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenyl methane sulfonyl fluoride Natural products FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до піримідинових похідних або до їх фармацевтично прийнятних солей або іп мімо 2 гідролізованих складних ефірів, які мають активність, направлену на інгібування клітинного циклу, і відповідно до цього є ефективними інгібіторами проліферації клітин (таких як ракові клітини), і тому вони можуть бути використані в способах лікування людини або тварини. Даний винахід також відноситься до способів одержання вказаних піримідинових похідних, до фармацевтичних композицій, що містять ці похідні, і до їх застосування у виготовленні лікарських засобів для інгібування проліферації клітин у теплокровної тварини, 70 такої як людина.
Сімейство внутрішньоклітинних білків, що називаються циклінами, відіграє центральну роль в клітинному циклі. Синтез і деградація циклінів жорстко регулюється, так, що рівень їх експресії варіюється протягом клітинного циклу. Цикліни зв'язуються з циклін-залежними сериновими/треоніновими кіназами (СОК), і це зв'язування відіграє важливу роль в стимуляції активності СОК (таких як СОКІ, СОК2, СОКА і/або СОКб) в 75 клітині. Хоча точно невідомо, яким чином всі ці фактори поєднуються для регуляції СОК-активності, однак, баланс між двома цими факторами визначає здатність даної клітини продовжувати свій життєвий цикл.
Нещодавнє об'єднання досліджень, направлених на онкогени і гени супресії пухлин, привело до ідентифікації регуляції початку клітинного циклу як ключової контрольної точки мітогенезу в пухлинах. Крім того, очевидно, що СОК є більш пізніми учасниками ряду шляхів передачі сигналу онкогенами. Порушення СОК-активності шляхом активації циклінів і/або делеції ендогенних інгібіторів є, очевидно, важливою зв'язуючою ланкою між мітогенними шляхами передачі сигналу і проліферацією пухлинних клітин.
У зв'язку з цим було встановлено, що інгібітор кіназ, що беруть участь в клітинному циклі, зокрема, інгібітори СОК2, СОКА і/або СОКб (які діють в З-фазі, (31-5-фазі і 51-5-фазі, відповідно) повинен діяти як селективний інгібітор проліферації клітин, таких як ракові клітини ссавців. с
Даний винахід оснований на несподіваному виявленні того факту, що деякі піримідинові сполуки селективно (3 інгібують дію кіназ СОК2, СОКА ії СОКб на клітинний цикл, і тому мають здатність інгібувати проліферацію клітин. Передбачається, що ця властивість має важливе значення для лікування патологічних станів, асоційованих з порушенням клітинних циклів і проліферації клітин, таких як рак (тверді пухлини і лейкоз), фібропроліферативні розлади і розлади, асоційовані з порушенням диференціювання клітин, псоріаз, З ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра і хронічна нефропатія, атерома, атеросклероз, с артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гострі і хронічні запальні захворювання, хвороби кісток і очні хвороби з проліферацією судин сітківки. о
Відповідно до цього, даний винахід відноситься до сполуки формули (1): ою зи і -
М в) 4 7 М ноя і 7 с
З МС. (823 " Я
Вид: -І 1 о , 0 о 50 де: ї» ВЕ! являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С 4 валкіл, Со. валкеніл або С» валкініл; р-0-4, де в! можуть бути однаковими або різними; 22 являє собою сульфамоїл або групу В-Е-; о 4-0-2, де в2 можуть бути однаковими або різними, і де рнд-1-5;
ВЗ являє собою водень, С 3 валкіл, Совалкеніл, Совалкініл або Сзвциклоалкіл, де КЗ може бути о необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома М;
В являє собою С 1. валкил, Со валкеніл, Со валкініл, Сз вциклоалкіл або гетероцикліл, де БК? може бути 60 необов'язково заміщений одним або декількома М, і де, якщо вказаний гетероцикліл містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 7; або ВЗ ії В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с); бо В вибраний з С); валкілу, Со валкенілу, С» валкінілу, Сз вциклоалкілу, Сз. вциклоалкілС. валкілу, фенілу,
гетероциклічної групи, фенілСі валкілу або (гетероциклічна група)Сі валкілу, де В може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 0, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з о;
Е являє собою -С(0)-, -Щ(К 2)С(0)-, -ЧЧОМ(КУ)-, -5(0)-, -505М(2К2)- або -М(К2)505-, де КЗ являє собою водень або С) .валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома 0, і г дорівнює 1-2;
О незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Сівалкілу, С»овалкенілу, С»овалкінілу, Сівалкокси, С. валканоїлу,
Сі валканоїлокси, /М-(С.- валкіл)аміно, /М,М-(С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, /-М-(С. валкіл)укарбамоїлу, 70... М,М-(С4 валкіл)»карбамоїлу, Сі валкіле(О)а, де а дорівнює 0-2, Сі валкоксикарбонілу, М-(С валкіл)усульфамоїлу і
М,М-(Сі.валкіл)'осульфамоїлу, де ОО може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома М;
М незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Су валкілу, Со валкенілу, Со валкінілу, С валкокси, С. валканоїлу, С. валканоїлокси, 75... М-(С. валкіл)аміно, М,М-(С. валкіл)»аміно, Сі валканоїламіно, М-(С. валкіл)карбамоїлу,
М,М-(С.валкіл)їокарбамоїлу, Сі валкіле(О)а, де а дорівнює 0-2, Сі слкоксикарбонілу, М-(С. валкіл)усульфамоїлу,
М,М-(С.валкіл)уосульфамоїлу, Сз двциклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи, де М може бути необов'язково заміщений у атому вуглецю одним або декількома Р, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Т;
Р, Х, і М незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу,
М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамошу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, су
М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або
М-метил-М-етилсульфамоїлу; і і9) б, 0, т і 7 незалежно вибрані з С) алкілу, Сі. ллканоїлу, Сі .лалкілсульфонілу, С. лалкоксикарбонілу, карбамоїлу, М-(С.і валкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1 лалкіл)укарбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу, де 0, С) і Т можуть бути необов'язково заміщені у атома вуглецю одним або декількома Х; «І або до її фармацевтично прийнятної солі або до іп мімо гідролізованого складного ефіру.
У описі даної заявки термін "алкіл" означає прямі і розгалужені алкільні групи, але він може також со означати і окремі алкільні групи, такі як "пропіл", які є специфічними тільки для прямого ланцюга. Так, ав! наприклад, термін "С; валкіл" включає С. .залкіл, Сі.залкіл, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак даний термін означає також окремі алкільні групи, такі як "пропіл", які є специфічними тільки для прямого ланцюга, і о окремі розгалужені алкільні групи, такі як "ізопрпіл", які є специфічними тальки для розгалуженого ланцюга. -
Аналогічне визначення відноситься також і до інших радикалів, наприклад, термін "фенілС 4 валкіл" включає фенілс. далкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод.
Якщо вказано, що необов'язкові замісники вибрані з "однієї або декількох" груп, то мається на увазі, що « це поняття включає всі замісники, вибрані з двох або декількох конкретних груп.
Термін "гетероциклічна група" означає насичене, частково насичене або ненасичене моно- або біциклічне с кільце, що містить 4-12 атомів, з яких, щонайменше, один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, і які, якщо й не обумовлено особливо, можуть бути зв'язані з вуглецем або з азотом, де група -СН»о-може бути необов'язково "» замінена -С(0)-, а атом азоту в кільці може необов'язково нести С. валкільну групу і утворювати четвертинну сполуку, або атом азоту і/або атом сірки в кільці можуть бути необов'язково окислені з утворенням М-оксиду або З-оксидів. Відповідними прикладами таких "гетероциклічних груп" є морфоліно, піперидил, піридил, -І піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, З,5-діоксапіперидиніл, іні тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, М-метилпіроліл, 4-піридон, ав! 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-М-оксид і хінолін-М-оксид. "Гетероциклічна група" переважно являє собою насичене, частково насичене або ненасичене моно- або біциклічне кільце, що містить 5 або 6 бо атомів, з яких, принаймні, один вибраний з азоту, сірки або кисню, і, якщо не обумовлено особливо, може бути
Чл» пов'язаний з вуглецем або азотом, група -«СН 5-може бути необов'язково замінена -С(0)-, а атом сірки в кільці може бути необов'язково окислений з утворенням З-оксидів. У іншому аспекті даного винаходу, термін "гетероциклічна група" переважно означає насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце,
Що містить 5 або 6 атомів, з яких, принаймні, один вибраний з азоту, сірки або кисню, і, якщо не обумовлено особливо, може бути пов'язаний з вуглецем або азотом, група -СН»о- може бути необов'язково замінена -С(0)-,
Ф, а атом сірки в кільці може бути необов'язково окислений з утворенням 5-оксидів. Більш переважною ко "гетероциклічною групою" є тетрагідрофурил, піридил, піролідиноніл, морфоліно, імідазоліл, піперидиніл або піролідиніл. Особливо переважною "гетероциклічною групою" є тетрагідрофурил або морфоліно. У іншому бо аспекті даного винаходу конкретною "гетероциклічною групою" є морфоліно, тетрагідрофурил, піперидиніл, піридил, імідазоліл, піперазиніл, піролідиніл, триазоліл, діоксаніл і діоксоланіл.
Якщо КЗ їі ВК? взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, то вказане "гетероциклічне кільце" являє собою насичене, частково насичене або повністю ненасичене моно- або біциклічне кільце, що містить 4-12 атомів, з яких, принаймні, один атом являє собою азот, з яким пов'язані К Зі 65 Вл, а іншими атомами є або всі атоми вуглецю, або атоми вуглецю і 1-3 гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або кисню, де група -СНо- може бути необов'язково замінена -С(0)-, а атом азоту в кільці може необов'язково нести Сі.валкільну групу і утворювати четвертинну сполуку, або атом азоту і/або атом сірки в кільці можуть бути необов'язково окислені з утворенням М- і/або З-оксиду. При цьому потрібно зазначити, що якщо В З і В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють "гетероциклічне кільце", то цей атом азоту не є кватернізованим, тобто утворюється нейтральна сполука. Відповідними прикладами такої "гетероциклічної групи" є азетидиніл, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. Переважною "гетероциклічною групою" є морфоліно. 70 У іншому аспекті даного винаходу переважною "гетероциклічною групою" є морфоліно, піперидино, піролідин-1-іл або піперазин-1-іл.
Термін "гетероцикліл" означає насичене моно- або біциклічне кільце, що містить 4-12 атомів, з яких, принаймні, один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, і які, якщо не обумовлено особливо, можуть бути пов'язані з вуглецем або з азотом, де група -СН 5- може бути необов'язково замінена -С(0)-, а атом сірки в 75 кільці може бути необов'язково окислений з утворенням 5-оксиду(ів). Прикладами "гетероциклілу" є морфолініл, піперидил, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, гомопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2-піролідон і 4-тіазолідон. У одному з аспектів даного винаходу термін "гетероцикліл" являє собою насичене моноциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, з яких, принаймні, один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, і, якщо не обумовлено особливо, може бути пов'язаний з вуглецем або азотом, група -СНо-може бути необов'язково замінена -С(0)-, а атом сірки в кільці може бути необов'язково окислений з утворенням 5-оксиду(ів). У іншому аспекті даного винаходу термін "гетероцикліл" означає тетрагідрофурил.
Прикладом "С; валканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С. валкоксикарбонілу" включають С. лалкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Приклади "Су валкокси" включають метокси, етокси і пропокси. Приклади "Сі валканоїламіної включають формамідо, ацетамідо і пропіоніламіно. Приклади су "Сівалкіле(О)а, де а дорівнює 0-2" включають С). валкілсульфоніл, метилтіо, етилтіо, метил, сульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Приклади "С. вдалкіле(Ф),, де г дорівнює 1-2" включають метилсульфініл, і9) етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Приклади "Сі далканоїлу" включають С. далканоїл, пропіоніл і ацетил.
Приклади "М-С. вдалкіламіно" включають метиламіно і етиламіно. Приклади "М,М(С4 валкіл)»гаміно" включають ди-М-метиламіно, ді--(М-етил)аміно і М-етил-М-метиламіно. Прикладами "Совалкенілу"ї є вініл, аліл і «І 1-пропеніл. Прикладами "С» валкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "М-(С4 валкіл)усульфамоїлу" є
М-(метил)сульфамоїл і М-(етил)сульфамоїл. Прикладами "М-(С4 валкіл)осульфамоїлу" є со
М,М-(диметил)сульфамоїл и і / М-(метил)-М-(«етил)усульфамоїл. Прикладами /-"М-(С. валкіл)укарбамоїлу" є є
М-(С4.лалкіл)укарбамоїл, метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "М,М-(С. валкіл)уо-карбамоїлу" є
М-(С4.лалкіл)уг-карбамоїл, диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Прикладами "Сз.вциклоалкілу" є о Цциклопропіл, циклобутил, циклопропіл і циклогексил. Приклади "(гетероциклічна група)Сі валкілу" включають р піридилметил, З-морфолінопропіл і 2-піримид-2-ілетил. Прикладами "СзвциклоалкілС- валкілу! є циклопропілетил, циклобутилметил, 2-циклопропілпропіл і циклогексилетил.
Відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки даного винаходу є, наприклад, кислотно-адитивна « сіль сполуки даного винаходу, яка є досить основною, наприклад, кислотно-адитивна сіль, утворена, наприклад, неорганічною або органічною кислотою, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, с фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Крім того, відповідною фармацевтично й прийнятною сіллю сполуки даного винаходу, яка є досить кислотною, є сіль лужного металу, наприклад, сіль и"? натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, амонієва сіль або сіль, утворена органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль, утворена метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном. -І Сполуки формули (І) можуть бути введені у формі проліків, які розкладаються в організмі людини або тварини з утворенням сполуки формули (І). Приклади проліків включають іп мімо гідролізовані складні ефіри і-й сполуки формули (1). ав! Іп мімо гідролізованим складним ефіром сполуки формули (І), що містить карбокси- або гідроксигрупу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з со утворенням вихідної кислоти або спирту. Відповідний фармацевтично прийнятний складний ефір для карбокси
Чл» включає С) валкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксиметил, С. валканоїлоксиметилові ефіри, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, Сз.вциклоалкоксикарбонілоксиС 1 валкілові ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові ефіри, наприклад, 5ф о-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і Су валкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, і такі ефіри можуть бути утворені біля будь-якої карбоксигрупи сполук даного о винаходу. ко Іп мімо гідролізовані складні ефіри сполуки формули (І), що містять гідроксигрупу, включають складні ефіри неорганічних кислот, такі як ефіри фосфорної кислоти і о-ацилоксіалкілові ефіри, споріднені сполуки, 60 які внаслідок іп мімо-гідролізу складного ефіру розкладаються з утворенням вихідної гідроксигрупи.
Приклади о-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. Відповідні групи, що утворюють іп мімо гідролізований складний ефір біля гідроксигрупи, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з утворенням ефірів алкілкарбонової кислоти), діалкілкарбамоїл і М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (з утворенням карбаматів), діалкіламіноацетил і 65 карбоксіацетил. Приклади замісників у бензоїлу включають морфоліно і піперазин-1-іл, пов'язані з атомом азоту в кільці за допомогою метиленової групи в положенні З або 4 даного бензоїльного кільця.
Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри і/або геометричні ізомерні центри (Е- і 2-ізомери), і при цьому потрібно зазначити, що даний винахід відноситься до всіх вказаних оптичних ізомерів, діастереоізомерів і геометричних ізомерів, які мають СОК-інгібуючу активність.
Даний винахід відноситься до будь-якої і до всіх таутомерних форм сполук формули (І), які мають
СОК-інгібуючу активність.
Потрібно також зазначити, що деякі сполуки формули (І) можуть бути присутніми у сольватованій, а також в несольватованій формах, таких як наприклад, гідратовані форми. Потрібно зазначити, що даний винахід відноситься до всіх вказаних сольватованих форм, які мають С2К-інгібуючу активність. 70 Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до сполуки формули (1): кі й | й (2) р мМ їй (83)
І -Увй ' с » Ф о з де:
В" являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С /.валкіл, Со валкеніл або С» валкініл; З р-0-4, де в! можуть бути однаковими або різними; (ее)
В? являє собою сульфамоїл або групу В-Е-; о 4-0-2, де в2 можуть бути однаковими або різними, і де рнд-1-5;
ВЗ являє собою водень, С 4валкіл, Совалкеніл, Совалкініл або Сзвциклоалкіл, де вказані С. валкіл, юю
Со валкеніл, Со. валкініл або Су вциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома М; -
В" являє собою С 1 валкіл, Со валкеніл, Со валкініл або Сз вциклоалкіл, де вказані Су валкіл, Со валкеніл,
С, валкініл або Сз вциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома М; або КЗ ї Б", взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, « необов'язкове заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце - містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с); с В вибраний з С); валкілу, Со валкенілу, С» валкінілу, Сз вциклоалкілу, Сз. вциклоалкілС. валкілу, фенілу, з» гетероциклічної групи, фенілСівалкілу або (гетероциклічна група) Сі валкілу, де вказані Су валкіл,
Со валкеніл, Со валкініл, Сз вциклоалкіл, Сз вциклоалкілС двалкіл, феніл, гетероциклічна група, фенілС. валкіл або (гетероциклічна група)Сі-.валкіл можуть бути необов'язково заміщені біля атома вуглецю одним або декількома О, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути і необов'язково заміщений групою, вибраною з о; 1 Е являє собою -С(0)-, -Щ( 2)С(О0)-, -УЧЧОМ(К2)-, -5(0), -5024(2К2)- або -Щ(К2)505-, де К? являє собою водень о або С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома 0, і г дорівнює 1-2;
О незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, (ее) 20 карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С. валкілу, С»овалкенілу, С»овалкінілу, С. валкокси, С. валканоїлу,
ГТ» Сі валканоїлокси, /М-(С. валкіл)аміно, /М,М-(С. валкіл)дугаміно, Су валканоїламіно, /-М-(С.і валкіл)укарбамоїлу,
М,М-(С.валкіл)їокарбамоїлу, Сі. валкіле(О)а, де а дорівнює 0-2, Сі вдалкоксикарбонілу, М-(С. валкіл)усульфамоїлу і
М,М-(Сі.валкіл)уосульфамоїлу, де О може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з
У;
М незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифтсрметокси, аміне, карбокси, карбамоїлу,
ГФ) меркапто, сульфамоїлу, Су валкілу, Со валкенілу, Со валкінілу, С валкокси, С. валканоїлу, С. валканоїлокси, 7 М-(Су валкіл)аміно, М,М-(С. валкіл)»аміно, Сі валканоїламіно, М-(С. валкіл)карбамоїлу,
М,М-(С.валкіл)окарбамоїлу, Сі валкіле(О)а, де а дорівнює 0-2, Су валкоксикарбонілу, М-(С3 валкіл)усульфамоїлу,
М,М-(С.валкіл)уосульфамоїлу, Сз двциклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи, де М може бути необов'язково бо заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з Р, і де у випадку, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Т; і
Р ї М незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу, бо М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, метилтіо,
етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу,
М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або
М-метил-М-етилсульфамоїлу; б, 0 ії Т незалежно вибрані з С.лалкілу, С.-.лалканоїлу, Сі лалкілсульфонілу, С. лалкоксикарбонілу, карбамоїлу, М-(С.і далкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1 лалкіл)укарбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; і/або до ЇЇ фармацевтично прийнятної солі або до іп мімо гідролізованого складного ефіру.
Переважні значення для К 1, в2, ВЗ, в, р ї 4 визначені нижче. Вказані значення можуть бути використані, 70 де це необхідно, в будь-яких визначеннях, в формулі винаходу або у варіантах здійснення винаходу, визначених вище або нижче.
В" переважно являє собою галоген або С. галкіл.
Більш переважно, ВЕ! являє собою фтор, хлор або метил.
Зокрема, В! являє собою фтор або хлор.
Переважно, Р дорівнює 0-2, де в! можуть бути однаковими або різними.
Більш переважно, р дорівнює 0 або 1.
У одному з аспектів даного винаходу Р переважно дорівнює 0.
У іншому аспекті даного винаходу Р переважно дорівнює 1.
У ще одному аспекті даного винаходу Р переважно дорівнює 2, де ВК! можуть бути однаковими або різними. 720 Переважно, якщо Р дорівнює 1, а В знаходиться в метаположенні по відношенню до аміногрупи аніліну формули (1). 22 переважно являє собою сульфамоїл або групу В-Е-, де:
В вибраний з С. валкілу, Со валкенілу, Сз.вциклоалкілу, Сз.вциклоалкілС. валкілу, фенілС;. валкілу або сч ов (гетероциклічна група)С.- валкілу, де вказані С.-валкіл, Со-валкеніл, Сз.вциклоалкіл, Сз.вциклоалкілС 1 валкіл, фенілС. валкіл або (гетероциклічна група)Сі валкіл можуть бути необов'язково заміщені біля атома вуглецю і) одним або декількома 0, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з о;
Е являє собою -М(К 2)505-, де КУ являє собою водень; «І
О незалежно вибраний з галогену, гідрокси, Сі валкокси або М-(С. валкіл)аміно, М,М-(С. валкіл)»аміно; і
С являє собою С. далкіл. со
Більш переважно, К2 являє собою сульфамоїл або групу В-Е-, де: (ав)
В вибраний з С. валкілу або (гетероциклічна група)С: сбалкілу, де вказані Сі валкіл або (гетероциклічна група)С. валкіл можуть бути необов'язково заміщені біля атома вуглецю одним або декількома О; й
Е являє собою -М(К 2)505-, де КУ являє собою водень; ї-
О незалежно вибраний з гідрокси або М-(С. валкіл)аміно.
Зокрема, В? вибраний з сульфамоїлу, М-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїлу,
М-(3-(М-ізопропіламіно)пропіл)усульфамоїлу або М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїлу. «
У іншому аспекті даного винаходу 2 переважно являє собою сульфамоїл або групу В-Е; - 70 В вибраний з С. валкілу, Со валкенілу, Со валкінілу або (гетероциклічна група)Сі.валкілу, де В може бути с необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 0, і де, якщо вказана гетероциклічна група з» містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з о;
Е являє собою -5(0),- або -Щ(К2)505-, де ВК? являє собою водень або С. валкіл і г дорівнює 2;
О незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, аміно, С. валкілу, Сі.валкокси, М-(С.4 валкіл)аміно, : : . В В : : : ' - М,М-(С.валкіл)»аміно, Сі валканоїламіну і Су валкіле(О)4, де а дорівнює 0-2, і де Ю може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з М; 1 М вибраний з гідрокси і диметиламіно; і о С вибраний з С. лалкілу.
У іншому аспекті даного винаходу, більш переважно, В? являє собою сульфамоїл або групу В-Е-; со В вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, 2,2-диметилпропілу, пентилу, алілу, 2-пропінілу,
Т» піролідин-2-ілметилу, пірид-З-ілметилу, 1,4-діоксан-2-ілметилу, пірид-2-ілметилу, 2-морфоліноетилу, 2-1,3,4-триазол-2-ілетилу, 2-піперидиноетилу, 2-пірид-2-ілетилу, 2-пірид-4-ілетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 2-імідазол-4-іл етилу, З-імідазол-1-ілпропілу, З-морфолінопропілу, З-піперидинопропілу або тетрагідрофур-2-ілметилу, де В може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома
О, ії де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково (Ф) заміщений групою, вибраною з 0; ка Е являє собою -5(0), або -Щ(К2)505-, де К? являє собою водень або С. далкіл і г дорівнює 2;
О незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокси, аміно, метилу, метокси, етокси, ізопропіламіно, во диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, етилтіо і мезилу, де ЮО може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з М;
М вибраний з гідрокси і диметиламіно; і
С вибраний з етилу.
У іншому аспекті даного винаходу 2, зокрема, являє собою сульфамоїл, мезил, етилсульфоніл, 65 2-етоксіегилфульфоніл, пропілсульфоніл,
З-ізопропіламінопропілсульфоніл, 4-ізопропіламінобутилсульфоніл,
М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл,
М-(пірид-3-ілметил)сульфамоїл, М-(пірид-2-ілметил)сульфамоїл,
ІМ-(1,4-діоксан-2-ілметил)сульфамоїл, М-(метил)сульфамоїл,
М-(2-метоксіетил)усульфамоїл, М-(2-етилтіоетил)сульфамоїл,
М-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, М-(2-піперидиноетил)сульфамоїл,
М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл,
М-(2-піролідин-1-ілетил)сульфамоїл,
М-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, 70 М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, М-(2-мезилетил)сульфамоїл,
ІМ-(2-(2-гідроксіетоксі)етил|сульфамоїл,
ІМ-(2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил|сульфамоїл,
М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл,
М-(2-пірид-4-ілетил)сульфамоїл, М-(2-ацетамідоетил)сульфамоїл,
М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл,
М-2-К5-метил-1,3,4-триазол-2-іл)уетил|сульфамоїл,
М-(2-гідроксіетил)усульфамоїл, М-(2-ціаноетил)сульфамоїл,
М-(2-діетиламіноетил)-М-(метил)сульфамоїл,
М-(2-метоксіетил)-М-(метил)сульфамоїл,
ІМ-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл,
ІМ-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл,
М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл,
М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл,
М-(З-імідазоліл-1-ілпропіл)усульфамоїл, сч
М-(2-гідроксі-3-амінопропіл)сульфамоїл,
М-(З-гідроксипропіл)усульфамоїл, М-(З-етоксипропіл)сульфамоїл, і)
ІМ-(З3--2-диметиламіноетил)пропіл|сульфамоїл,
М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл,
М-(2-гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамоїл, «г зо М-(З-піперидинопропіл)-М-(метил)сульфамоїл,
М-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, М-(пентил)сульфамоїл, со
М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, М-(аліл)усульфамоїл або о
М-(2-пропініл)сульфамоїл.
Переважно, Е являє собою -МНЗО»-. Щео,
У іншому аспекті даного винаходу Е переважно являє собою -МНЗО»-, -М(Ме)5О»- або -505-. ї-
Переважно 4 дорівнює 0 або 1.
У одному з аспектів даного винаходу 4 переважно дорівнює 0.
У іншому аспекті даного винаходу д переважно дорівнює 1.
У ще одному аспекті даного винаходу 4 переважно дорівнює 2; де 2 можуть бути однаковими або різними. «
Переважно, рнд-1 або 2. - с Більш переважно, ркд-1. а Переважно, якщо 4 дорівнює 1, то В? знаходиться в мета- або параположенні по відношенню до аміногрупи в "» аніліні формули (1).
Більш переважно, якщо 4 дорівнює 1, то Б? знаходиться в параположенні по відношенню до аміногрупи в аніліні формули (1). - Переважно, ЕВ? являє собою водень, С 4 валкіл, Со валкеніл або Со валкініл, де вказані Сі валкіл, Со валкеніл с або С» валкініл можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома М; і
В являє собою С 4.валкіл, Со валкеніл або Со валкініл, де вказані С. валкіл, Со валкеніл або С» валкініл о можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома М; (ее) 20 або ВЗ ї БК", взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце,
ГТ» необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с).
Більш переважно, КО являє собою водень або С 1-алкіл, де вказаний Смалкій може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; і
В" являє собою С 1 валкіл або Со валкеніл, де вказані Сі валкіл або Со валкеніл можуть бути необов'язково (Ф) заміщені одним або декількома М; ко або В і В", взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, де
М незалежно вибраний з галогену, ціано, С. валкокси, Сі валкоксикарбонілу або гетероциклічної групи. 60 Зокрема, ВЗ являє собою водень або Сі далкіл; і
В" являє собою С 4 .далкіл або Со залкеніл, де вказані С. лалкіл або Со дакеніл можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома М; або ВЗ | Б, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфоліно, де
М незалежно вибраний з фтору, ціано, метокси, етокси, етоксикарбонілу або морфоліно. бо Більш переважно, ВЗ і Б, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфоліно,
ізобутиламіно, етиламіно, 2-фторетиламіно, З-етоксипропіламіно, бутиламіно, (М-метил)аліламіно, (М-метил)етоксикарбонілметиламіно, (М-метил)-2-ціаноетиламіно, М,М-діетиламіно, (М-метил)-2-метоксіетиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, М,М-ді--2-ціаноетил)аміно або З-морфолінопропіламіно.
У іншому аспекті даного винаходу 3 переважно являє собою водень або С 4. валкіл, де ВЗ може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; і
В" являє собою С /.валкіл, Совалкеніл, Со валкініл або Сз.вциклоалкіл, де Б? може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; або ВЗ ії В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, 70 необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с);
М незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, С.валкілу, С.валкокси, М,М-(С.-. валкіл)»аміно,
С. валкоксикарбонілу, Сз. вциклоалкілу або гетероциклічної групи, де М може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з Р;
Р їХ незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і
О вибраний з С..далкілу, Сі лалкілсульфонілу або С. .лалкоксикарбонілу, де С може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома Х.
У іншому аспекті даного винаходу більш переважно ВЗ являє собою водень, метил або етил, де В З може бути необов'язково заміщений одним або декількома М;
В являє собою метил, етил, бутил, ізобутил, пропіл, аліл, 2-пропініл, циклопропіл або циклогексил, де К 4 може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; або КЗ і 7, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфоліно, піперидино, піролідин-1-іл або піперазин-1-іл, необов'язково заміщені біля атома вуглецю одним або декількома М, де вказані піперазин-1-іл може бути необов'язково заміщений біля атома азоту групою, вибраною з С); сч 29 М незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокси, метилу, метокси, етокси, диметиламіно, метоксикарбонілу, Ге) етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, циклопропілу, тетрагідрофурилу, піридилу, імідазолілу, діоксоланілу або морфоліно, де М може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з Р;
Р ї Х незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і 0 вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, етилсульфонілу або етоксикарбонілу, де С може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома Х. З
Зокрема, в в, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють ізобутиламіно, етиламіно, с 2-фторетиламіно, З-етоксипропіламіно, бутиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, З-морфолінопропіламіно, о циклопропіламіно, циклопропілметиламіно, циклогексиламіно, тетрагідрофур-2-іламіно, 2-диметиламіноетиламіно, ціанометиламіно, пірид-3-ілметиламіно, бутоксикарбонілметиламіно, ІФ) 2-(метоксикарбоніл)етиламіно, 2-гідроксіетиламіно, метиламіно, 2-пропініламіно, 2-метоксіетиламіно, їч- 2-імідазол-4-ілетиламіно, 2-(2-гідроксіетоксі)етиламіно, 2,3-дигідроксипропіламіно, 2,2-диметилдіоксолан-4-ілметиламіно, пропіламіно, М-метил-М-аліламіно, М-метил-М-етоксикарбонілметиламіно,
М-метил-М-(2-ціаноетил)аміно, діетиламіно, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно, біс-(2-ціаноетил)аміно,
М-етил-М-циклогексиламіно, /М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)аміно, М-метил-М-(2-пропініл)даміно, морфоліно, « 20 2,6-диметилморфоліно, З,5-диметилпіперидино, піперидино, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, ш-в 4-метилпіперазин-1-іл, 4-ізопропілпіперазин-1-іл, 4-етилсульфонілпіперазин-1-іл, с 4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл і З-гідроксипіролідин-1-іл. :з» Тому в одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (І), описаної вище, де: р дорівнює 0; 22 являє собою сульфамоїл або групу В-Е, де -І В вибраний з С; валкілу або (гетероциклічна група)Сі валкілу, де вказані Сі. валкіл або (гетероциклічна група)С. валкіл необов'язково заміщені біля атома вуглецю одним або декількома Ю; іні Е являє собою -М(К 2)505-, де КУ являє собою водень; ав | О незалежно вибраний з гідрокси або М-(С4 валкіл)аміно; 4 дорівнює 1;
Со ВЗ являє собою водень або С. валкіл, де вказаний С. валкіл може бути необов'язково заміщений одним або їз» декількома М; і
В" являє собою С 1 валкіл або Со валкеніл, де вказані Сі валкіл або Со валкеніл можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома М; 59 або ВЗ | Б, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, де
ГФ) М незалежно вибраний з галогену, ціано, С. валкокси, Сі валкоксикарбонілу або гетероциклічної групи; або до її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру. де Тому в іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (І), описаної вище, де: р дорівнює 0; 60 в2 являє собою сульфамоїл, ІМ-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл,
М-(3-(М-ізопротламіно)протл)сульфамоїл або М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл; 4 дорівнює 1;
ВЗ 87, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфоліно, ізобутиламіно, етиламіно, 2-фторетиламіно, З-етоксипропіламіно, бутиламіно, (М-метил)аліламіно, (М-метил)етоксикарбонілметиламіно, бо (М-метил)-2-ціаноетиламіно, М,М-діетиламіно, (М-метил)-2-метоксіетиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно,
М,М-ді--2-ціаноетил)аміно або З-морфолінопропіламіно; або до її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру.
Тому в наступному аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (І) (описаної вище), де: р дорівнює 0;
У іншому аспекті даного винаходу В? переважно являє собою сульфамоїл або групу В-Е;
В вибраний з С. валкілу, Со валкенілу, Со валкінілу або (гетероциклічна група)Сі.валкілу, де В може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 0, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з о; 70 Е являє собою -5Х0),- або -Щ(К2)505-, де КЗ являє собою водень або С. валкіл і г дорівнює 2;
О незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, аміно, С. валкілу, Сі.валкокси, М-(С.4 валкіл)аміно,
М,М-(С.валкіл)»аміно, Сі валканоїламіно і Сі валкіле(О)4, де а дорівнює 0-2, і де Ю може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з М;
М вибраний з гідрокси і диметиламіно;
С вибраний з С. лалкілу; 4 дорівнює 1;
ВЗ являє собою водень або С. валкіл, де ВЗ може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; і
В" являє собою С 4. валкіл, Со валкеніл, Со валкініл або Сз вциклоалкіл, де 7 може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; або ВЗ ії В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с);
М незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, С.валкілу, С.валкокси, М,М-(С.-. валкіл)»аміно,
С. валкоксикарбонілу, Сз. вциклоалкілу або гетероциклічної групи, де М може бути необов'язково заміщений біля с 29 атома вуглецю групою, вибраною з Р; Ге)
Р їХ незалежно вибрані з гідрокси і метокси;
О вибраний з С..далкілу, Сі лалкілсульфонілу або С. .лалкоксикарбонілу, де С може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома Х; або до її фармацевтично прийнятної солі або до іп мімо гідролізованого складного ефіру. З
Тому в наступному додатковому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (І) (описаної вище), ее) де: р дорівнює 0; -
В2 являє собою сульфамоїл або групу В-Е; Іо)
В вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, 2,2-диметилпропілу, пентилу, алілу, 2-пропінілу, піролідин-2-ілметилу, пірид-З-ілметилу, 1,4-діоксан-2-ілметилу, пірид-2-ілметилу, 2-морфоліноетилу, - 2-1,3,4-триазол-2-ілетилу, 2-піперидиноетилу, 2-пірид-2-ілетилу, 2-пірид-4-ілетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 2-імідазол-4-іл етилу, 2-імідазол-1-ілпропілу, З-морфолінопропілу, З-піперидинопропілу або тетрагідрофур-2-ілметилу, де В може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома « дю О, ії де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково з заміщений групою, вибраною з о; с Е являє собою -5Х0); або -М(К2)505-, де КЗ являє собою водень або С. далкіл і г дорівнює 2; :з» О незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокси, аміно, метилу, метокси, етокси, ізопропіламіно, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, етилтіо і мезилу, де ЮО може бути необов'язково заміщений біля атома
Вуглецю групою, вибраною з М; - М вибраний з гідрокси і диметиламіно;
С вибраний з етилу; о а дорівнює 1; о ВЗ являє собою водень, метил або етил, де ВЗ може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; 50! бо В являє собою метил, етил, бутил, ізобутил, пропіл, аліл, 2-пропініл, циклопропіл або циклогексил, де К 4
ГТ» може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; або ВЗ і Вл, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфоліно, піперидино, піролідин-1-іл або піперазин-1-іл, необов'язково заміщені біля атома вуглецю одним або декількома М, де вказаний піперазин-1-іл може бути необов'язково заміщений біля атома азоту групою, вибраною з с);
М незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокси, метилу, метокси, етокси, диметиламіно, метоксикарбонілу, о етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, циклопропілу, тетрагідрофурилу, піридилу, імідазолілу, діоксоланілу або іме) морфоліно, де М може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з Р;
Р їХ незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і 60 О вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, етилсульфонілу або етоксикарбонілу, де С може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома Х; або до її фармацевтично прийнятної солі або до іп мімо гідролізованого складного ефіру.
Тому в іншому додатковому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули (І) (вказаної вище), де: р дорівнює 0; 65 В2 являє собою сульфамоїл, мезил, етилсульфоніл, 2-етоксіетилсульфоніл, пропілсульфоніл,
З-ізопропіламінопропілсульфоніл, 4-ізопропіламінобутилсульфоніл,
М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл,
М-(пірид-3-ілметил)сульфамоїл, М-(пірид-2-ілметил)сульфамоїл,
ІМ-(1,4-діоксан-2-ілметил)сульфамоїл, М-(метил)сульфамоїл,
М-(2-метоксіетил)усульфамоїл, М-(2-етилтіоетил)сульфамоїл,
М-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, М-(2-піперидиноетил)сульфамоїл,
М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл,
М-(2-піролідин-1-ілетил)сульфамоїл, 70 М-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл,
М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, М-(2-мезилетил)сульфамоїл,
ІМ-(2-(2-гідроксіетоксі)етил|сульфамоїл,
ІМ-(2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил|сульфамоїл,
М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл,
М-(2-пірид-4-ілетил)сульфамоїл, М-(2-ацетамідоетил)сульфамоїл,
М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл,
М-2-К5-метил-1,3,4-триазол-2-іл)уетил|сульфамоїл,
М-(2-гідроксіетил)усульфамоїл, М-(2-ціаноетил)сульфамоїл,
М-(2-діетиламіноетил)-М-(метил)сульфамоїл,
М-(2-метоксіетил)-М-(метил)сульфамоїл,
ІМ-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл,
ІМ-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл,
М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл,
М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, сч
М-(З-імідазол-1-ілпропіл)усульфамоїл,
М-(2-гідроксі-3-амінопропіл)усульфамоїл, і)
М-(З-гідроксипропіл)сульфамоїл, М-(З-етоксипропіл)сульфамоїл,
ІМ-(З3--2-диметиламіноетил)пропіл|сульфамоїл,
М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл, «г зо М-(2-гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамоїл,
М-(З-піперидинопропіл)-М-(метил)сульфамоїл, со
М-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, М-(пентил)сульфамоїл, о
М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, М-(аліл)усульфамоїл або М-(2-пропініл)усульфамоїл; 4 дорівнює 1, і К2 знаходиться в параположенні по відношенню до аміногрупи в аніліні формули (1); і о
ВЗ ї В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють ізобутиламіно, етиламіно, - 2-фторетиламіно, З-етоксипропіламіно, бутиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, З-морфолінопропіламіно, циклопропіламіно, циклопропілметиламіно, циклогексиламіно, тетрагідрофур-2-ілметил, 2-диметиламіноетиламіно, ціанометиламіно, пірид-3-ілметиламіно, бутоксикарбонілметиламіно, « 2-(метоксикарбоніл)етиламіно, 2-гідроксіетиламіно, метиламіно, 2-пропініламіно, 2-метоксіетиламіно, 2-імідазол-4-ілетиламіно, 2-(2-гідроксіетоксі)етиламіно, 2,3-дигідроксипропіламіно, - с 2,2-диметилдіоксолан-4-ілметиламіно, пропіламіно, М-метил-М-аліламіно, М-метил-М-етоксикарбонілметиламіно, а М-метил-М-(2-ціаноетил)аміно, діетиламіно, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно, біс-(2-ціаноетил)аміно, "» М-етил-Моциклогексиламіно, /М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)аміно, М-метил-М-(2-пропініл)даміно, морфоліно, 2,6-диметилморфоліно, З,5-диметилпіперидино, піперидино, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-ізопропілпіперазин-1-іл, 4-етилсульфонілпіперазин-1-іл, -і 4-етоксикарбонілпіперазин-і-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл і З-гідроксипіролідин-1-іл; сл або до її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру.
У іншому аспекті даного винаходу сполуками даного винаходу є будь-які сполуки прикладів 1-17 або їх (ав) фармацевтично прийнятна сіль або іп мімо гідролізований складний ефір. бо 50 У іншому аспекті даного винаходу сполуками даного винаходу є будь-які сполуки прикладів або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх іп мімо гідролізований складний ефір. їз» У додатковому аспекті даного винаходу переважними сполуками є сполуки прикладів 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 або 126 або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх іп мімо гідролізований складний ефір.
У переважних аспектах даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі. о У іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, причому вказаний спосіб (де В", 82, 23,27, ріа, де якщо не обумовлено особливо, визначені в формулі (І)) передбачає: а) взаємодію піримідину формули (І): 60 б5
М. І,
Ше ' т
М
70 у ост в, де І являє собою групу, що замінюється, з аніліном формули (ІІ): юх НК 1
Кк с (8) (82), з « й (ЩІ)
Б) взаємодію піримідину формули (ІМ): со «в)
ІС) ра чо ї-
Е!
Кк тії «
МС (2) п с І. 9 з щ 45 , (ТО сл де І являє собою групу, що замінюється, з аміном формули (М): о ЕЕМЕ о 50 с» (У) або с) взаємодію сполуки формули (МІ):
Ф) іме) 60 б5
(В) 70 (КЕ) зі сполукою формули (МІ):
В
Мод
М сч о вв « "МВ сх де Т являє собою О або 5, К? можуть бути однаковими або різними і вибрані з С. валкілу; о а) для сполуки формули (1), де КЕ? являє собою сульфамоїл або групу В-Е і Е являє собою -МНБЗО о9-, юю ію пі і МІ): взаємодію піримідину формули (МІ) м
М ик « (КУ пт с » пови о їй і вив й 1 («в) со СІ)
Т» де Х являє собою групу, що замінюється, з аміном формули (ІХ): в-ннНе
Ф) т «(ІХ) во е) перетворення сполуки формули (Х): б5
, Ми
І)
Нн | ку,
М й «ОВ (кв ч о вв ; 0) де В? являє собою водень або трет-бутил, в сполуку формули (І); і потім, якщо необхідно: () перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); (ї) видалення будь-яких захисних груп; (ії) одержання фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру.
Ї являє собою групу, що замінюється, і звичайно Ї являє собою, наприклад, галоген, (необов'язково заміщений)арилокси або сульфонілоксигрупу, наприклад, хлор, бром, фенокси, метансульфонілокси або сч толуол-4-сульфонілоксигрупу.
Х являє собою групу, що замінюється, і відповідним значенням Х є, наприклад, галоген, наприклад, фтор, о хлор або бром. Переважно, Х являє собою фтор.
Переважно, Т являє собою 5.
Конкретні умови для вказаних вище реакцій описані нижче. « а) і 5) Піримідини формули (ІІ) і аніліни формули (І) і піримідини формули (ІМ) і аміни формули (М) можуть бути разом піддані взаємодії: с () в присутності відповідного розчинника, наприклад, кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як о етанол або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або М-метилпіролідин, необов'язково в присутності відповідної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота або ІФ) сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова кислота або мурашина кислота (або відповідна кислота їч-
Льюїса), і при температурі в межах від 09 до температури дефлегмації, переважно, при температурі дефлегмації; або (і) в стандартних умовах Бухвальда Інаприклад, див., .). Ат. Спет. ос, 118, 7215; 9. Ат. Спет. 5ос, 119, 8451; 9. Огд. Спет., 62, 1568 і 6066), наприклад, в присутності ацетату паладію, у відповідному розчиннику, « 0 наприклад, ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з відповідною основою, наприклад, пу с неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або органічною основою, такою як трет-бутоксид калію, в присутності відповідного ліганду, такого як 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, і при температурі в межах ;» від 25 до 802С.
Піримідини формули (І) і (ІМ) ії аніліни формули (І) і аміни формули (М) є комерційно доступними сполуками, або вони описані в літературі, або вони можуть бути одержані стандартними способами, відомими в -І даній області. с) Сполуки формули (МІ) і сполуки формули (МІЇ) разом піддають взаємодії в прийнятному розчиннику, такому о як М-метилпіролідинон або бутанол, при температурі в межах 100-2002С, а переважно, в межах 150-1702С. Дану ав! реакцію переважно проводять в присутності відповідної основи, такої як, наприклад, метоксид натрію або карбонат калію. бо Сполуки формул (МІ) і (МІ) є комерційно доступними сполуками, або вони описані в літературі, або вони
Та» можуть бути одержані стандартними способами, відомими в даній області. 4) Сполуки формули (МІ) і сполуки формули (ІХ) можуть бути разом піддані взаємодії в присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат цезію, в присутності інертного розчинника, такого як толуол або тетрагідрофуран, або в присутності органічної основи, такої як надлишок сполуки (ІХ), і при температурі в межах 25-8020. і) Сполуки формули (МІЙ), де Х являє собою фтор, можуть бути одержані згідно з наступною схемою: іме) 60 б5
Умови, описані
Мун (УП)
ФО (Кк), ддя способу а)
Е
(ла)
Сполуки формули (МііІа) і (ІХ) є комерційно доступними сполуками, або вони описані в літературі, або вони 79 можуть бути одержані стандартними способами, відомими в даній області. е) Сполуки формули (Х) можуть бути разом перетворені в сполуки формули (1) в стандартних умовах, наприклад, в присутності трифтороцтового ангідриду (де Б? являє собою водень) або тіонілхлориду, при температурі в межах 25-10026. 2 Сполуки формули (Х) можуть бути одержані відповідно до схеми 1 або схеми 2: ера І) Н.М», Бум, ТгФ Бе «ІНН пильні ал аль ЛЬ іль ДИТЬ «а. як А й" о - й) НМ, БМ Ф 0 Кк о о а о вд (хв) сь) й со пи го, о ка ю зв НС, 2-бутанол, - « - 70 Схема 1 с ;» -І 1 («в) о 50 с»
Ф) іме) 60 б5
. де ) 2 Н.МЕ», ЕМ, ТГФ | з й М М ша в ря
Н)УАХОН, основа Кк о о. Аг 10 (Хе)
НС, 2-бутанол, 4 Мо им
І) НМЕОВя, ВОМ Ф У їй 7 0) пед (в о
Й х ве Ак (а « ( 3 о т Аг с «в) (Хе ою з і - де Аг являє собою необов'язково заміщений арил, наприклад, феніл. «
Сполуки формул (Ха) і (Хс) є комерційно доступними сполуками, або вони описані в літературі, або вони З можуть бути одержані стандартними способами, відомими в даній області. с При цьому потрібно зазначити, що в сполуках даного винаходу деякі з різних замісників в кільці можуть з» бути введені стандартними реакціями ароматичного заміщення, або вони можуть утворені стандартними модифікаціями функціональних груп, або до, або безпосередньо після проведення вказаних вище реакцій, і такі реакції входять в один з аспектів даного винаходу, що відносяться до способу. Вказаними реакціями і модифікаціями є, наприклад, введення замісника за реакцією ароматичного заміщення, відновлення замісників, це. алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти і реакційні умови для кожної реакції добре відомі в «сл даній області хімії. Конкретні приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення нітрогрупи з використанням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи з використанням, наприклад, ші ацилгалогеніду і кислоти Льюїса (такий як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя-Крафтса; введення алкільної
Го) 20 групи з використанням алкілгалогеніду і кислоти Льюїса (такий як трихлорид алюмінію) в умовах
Фриделя-Крафтса; і введення галогену. Конкретні приклади модифікацій включають відновлення нітрогрупи в ї» аміногрупу, наприклад, каталітичним гідруванням в присутності нікелевого каталізатора або обробкою залізом в присутності хлористоводневої кислоти при нагріванні; і окислення алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. 29 Потрібно також зазначити, що в деяких вказаних тут реакціях може виявитися необхідним/бажаним захист
ГФ) яких-небудь реакційноздатних груп в даних сполуках. Приклади, де необхідний або бажаний захист і відповідні юю методи захисту відомі фахівцям в даній області. Стандартні захисні групи можуть бути використані відповідно до стандартної практики |для ілюстрації див., Т.МУ. Сгееп, Ргогесіїме Сгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМпеу «
Зопв, 1991). Таким чином, якщо реагентами є такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, то в деяких вказаних 60 тут реакціях може виявитися бажаним захист даних груп.
Відповідною захисною групою для аміно або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. У разі використання вказаних вище захисних груп бо умови зняття захисту можуть варіюватися в залежності від даної захисної групи. Так, наприклад, ацильна група,
така як алканоїльна, або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група можуть бути видалені, наприклад, гідролізом з використанням відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути видалена,
Наприклад, обробкою відповідною кислотою, такою як хлористоводнева, сірчана або фосфорна кислота, або трифтороцтова кислота, а арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, гідруванням в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або обробкою кислотою Льюїса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Відповідною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути видалена обробкою алкіламіном, /о наприклад, диметиламінопропіламіном або гідразином.
Відповідною захисною групою для гідроксигрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. У разі використання вказаних вище захисних груп умови зняття захисту можуть варіюватися в залежності від захисної групи, що використовується. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна група, або ароїльна група /5 Можуть бути видалені, наприклад, гідролізом з використанням відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрил. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути видалена, наприклад, гідруванням в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі.
Відповідною захисною групою для карбоксигрупи є, наприклад, етерифікуюча група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути видалена, наприклад, гідролізом з використанням основи, такої як гідроксид 2о Натрію; або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути видалена, наприклад, обробкою кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути видалена, наприклад, гідруванням в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі.
Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій зі стадій синтезу, що звичайно використовуються, стандартними методами, добре відомими в даній області хімії. сч
Як указано вище, сполуки даного винаходу мають активність, яка інгібує проліферацію клітин, така як протиракова активність, яка, очевидно, зумовлена СОК-інгібуючою активністю даної сполуки. Ці властивості і) можуть бути оцінені, наприклад, з використанням описаної нижче методики.
Аналіз
Були використані наступні скорочення: «г зо НЕРЕЗ - М-(2-гідроксіетил|піперазин-М'-І(2-етансульфонова кислота)
ОТ - дитіотреїтол со
РМ5Е - фенілметилсульфонілфторид. о
Вказані сполуки були протестовані в іп міго кіназному аналізі в 9б-ямковому планшеті з використанням набору для сцинтиляційного проксимального аналізу (5РА, одержаним від Атегепат) для вимірювання о
Зз5 Включення Іу-33-Р|-аденозинтрифосфату в тестований субстрат (35Т-білок ретинобластоми; З5Т-КБ). У кожну ї- ямку вміщували сполуку (розведену в ДМСО і у воді до потрібних концентрацій), що тестується, а в контрольну ямку вміщували або росковітин як контрольний інгібітор, або ДМСО як позитивний контроль.
У кожну ямку додавали приблизно 0,2мкл частково очищеного ферменту СОК2/цикліну Е (кількість залежить від ферментативної активності), розведеного в 25мкл буфера для інкубування, а потім додавали 20мкл суміші « 5Т-КВ/АТР/АТРЗЗ (що містить 0,5мкг З5Т-КЬ і 0,2мкМ АТР і 0,14мкКі (у-33-Р|-аденозинтрифосфату в буфері ще с для інкубування), і одержану суміш злегка струшували, а потім інкубували при кімнатній температурі протягом ц 6О хвилин. "» Потім в кожну ямку додавали 150мкл розчину для припинення реакції, що містить (0,8мг/ямку РМТ-сфер з білком А, ЗРА (Атегепат)), 20пМ/ямку кролячого імуноглобуліну Ід проти глутатіон-трансферази (одержаного
Від Моіесціаг Ргорез), бімМ ЕОТА і БОММ НЕРЕЗ, рН 7,5, що містить 0,059о5 азиду натрію. -І Планшети герметично закривали матеріалом для заклеювання планшетів Торзеа!І-5, потім залишали на дві години і центрифугували при 2500об./хв., 1124 х 9, протягом 5 хвилин. Планшети зчитували на лічильнику
Мн Торсоцпі, кожну ямку протягом ЗО секунд. ав) Буфер для інкубування, що використовується для розведення ферменту і субстратних сумішей, містив 5Х0ОММ НЕРЕБ, рН 7,5, 10МмМ Мпсі», їмМ ОТТ, 100мкМ ванадату натрію, Т100мкмМ Мак, 10мММ гліцерофосфату натрію, со ВЗА (кінцева концентрація мг/мл). «з» Тестований субстрат
У даному аналізі використали тільки частину білка ретинобластоми |Зсіепсе 1987 Маг 13; 235 (4794): 1394-1399; І ее МУ.Н., ВоокКвівїп К. Нопод РЕ., Моипд І.9., Зпем 9).М., ее Е.У), приєднаного до 5Т-мітки. Потім здійснювали ПЛР гена ретинобластоми, що кодує амінокислоти 379-928 (одержаного з плазміди ретинобластоми
АТСС рікЬкмМу), і цю послідовність клонували в гібридний вектор рОЕХ 21 |Зтій 0. В. 55 доппзоп, К.5. Сепе о 67, 31 (1988)), що містить промотор (ас для експресії, що викликається, внутрішній ген Іас ІЧ для використання в іме) будь-якому хазяїні Е. соїї і кодуючу область для розщеплення тромбіну (одержаний від РНагтасіа Віоїесі), який був використаний для ампліфікації амінокислот 792-928. Цю послідовність знов клонували у рОЕХ 2Т. 60 Одержану таким чином послідовність 792-928 ретинобластоми експресували в Е. соїї (клітини ВІ 21 (ОЕЗ) рі уз5) з використанням стандартної техніки експресії, що викликається, і очищали як описано нижче.
Пасту Е. соїї ресуспендували в 1Омл/г буфера МЕТМ (50ММ Ттів, рН 7,5, 120мМ Масі, іммМ ЕОТА, 0,596 об./об.
МР-40, 1ММ РМ5Е, мкг/мл лейпептину, мкг/мл апротиніну і їмкг/мл пепстатину) і обробляли ультразвуком протягом 2 х45 секунд на 100мл гомогенату. Після центрифугування супернатант завантажували на колонку з 65 1Омл глутатіон-сефарози (Ріагтасіа Віоїесй, Негів, ОК) і промивали буфером МЕТМ. Після промивання кіназним буфером (50ММ НЕРЕЗБ, рН 7,5, 10мММ МпсІі», тмМ ОТТ, 1МмМ РМ5БЕ, мкг/мл лейпептину, Тмкг/мл апротиніну і
1мкг/мл пепстатину) білок елюювали 50мМ відновленого глутатіону в кіназному буфері. Фракції, що містять о5Т-КЬ(792-927) об'єднували і протягом ночі діалізували проти кіназного буфера. Кінцевий продукт аналізували за допомогою електрофорезу в ПААГ (поліакриламідному гелі) з додецилсульфатом натрію (ДСН) з використанням 8-16905 Тгів-гліцинових гелів (Момех, Зап Оіедо, ОА).
СОКО2 і циклін Е
Відкриті рамки зчитування СОК2 і цикліну Е виділяли за допомогою ПЛР із зворотною транскриптазою з використанням клітин Нег|а і активованої Т-клітинної мРНК як матриці, а потім клонували в експресуючий вектор, що походить від комахи рмі 1393 (одержаний від Іпмйгодеп 1995, каталожний номер М13 92-20). Потім СОК?О і 7/0 циклін Е піддавали подвійній експресії |з використанням стандартної техніки коінфікування вірусом Васціодоїа) в системі клітин комахи 5Е21 (комерційно доступні клітини Зродоріега Егидірегда, одержані з тканини яєчника совки трав'яної).
Приклад продукування цикліну Е/СОК2
У наведеному нижче прикладі детально описано продукування цикліну Е/СОК2 в клітинах 5Е21 (в Т100 ж 1095 7/5 ЕВ (ТО5) Ж 0,296 Плюроніка) з подвійною множинністю зараження (т.о.і.-3) для кожного вірусу цикліну Е і
СсоКО.
Клітини 5Е21, культивовані в ролер-флаконах до щільності 2,33Хх10бклітин/мл, використали для інокуляції 10х500мл клітинної культури в ролер-флаконах з щільністю клітин 0,2х1О0бклітин/мл. Ці ролер-флакони інкубували на ролерному стенді при 2896.
Через З дні (72 години) клітини підраховували, і їх середнє число для 2 флаконів становило 1,86х10Уклітин/мл (99956 життєздатних клітин). Потім культури інфікували двома вірусами при т.о.і.-3 для кожного вірусу.
Перед додаванням в культури ці віруси змішували разом і культури знов вміщували на ролерний стенд при сч 2896.
Через 2 дні (48год.) після інфікування збирали 5 літрів культури. Загальне число клітин при кожному Го) збиранні становило 1,58х1О0бклітин/мл (9995 життєздатних клітин). Дані клітини центрифугували при 2500о6./хв., ЗОхв., 42С на центрифузі Негаєиз Отпіїцде 2.0 КЗ в 250-мл партіях. Супернатант відкидали.
Часткове спільне очищення СОК?2 і цикліну Е «г зо Клітини ЗЕ21 ресуспендували в буфері для лізису (50ММ Ігів, рН 8,2, 10мММ МосС!», 1мМ ОТ, 10ММ гліцерофосфату, 0,1мМ ортованадату натрію, О0,1мММ Маг, 1ММ РМ5БЕ, мкг/мл лейпептину і 1мкг/мл апротиніну) і со гомогенізували протягом 2 хвилин в 10-мілілітровому гомогеніаторі Даунса. Після центрифугування супернатант о завантажували на аніонообмінну колонку Рогов НО/М 1.4/1100 (РЕ Віозузіет, Непога, ОК). СОКО2 і циклін Е спільно елюювали, починаючи з градієнта 0-1М Масі (пропускаючи в буфері для лізису без інгібіторів протеази) Щео, з5 В 20 об'ємах колонки. Спільне елюювання контролювали за допомогою Вестерн-блот-аналізу з використанням їм- антитіл проти СОК?2 і проти цикліну Е (Запіа Стих: Віоїесппоіоду, СаіІйогпіа, ОБ).
Аналогічним чином можуть бути розроблені аналізи для оцінки інгібування СОКА і СОКб6. СОК2 (ЕМВІ. реєст.
Мох62071) може бути використана разом з цикліном А або цикліном Е див. ЕМВІ рег. МоМ73812), і більш докладні описи даних аналізів приводяться в (публікації Міжнародної заявки РСТ Мо УУО 99/212845, у відповідних « розділах "Біохімічна і біологічна оцінка", які приводяться в даному описі як посилання). 2 с Хоча фармакологічні властивості сполук формули (І) варіюються із зміною структури, однак, в основному, активність сполук формули (І) може бути продемонстрована при концентраціях ІС5о або при дозах в межах від ;» 250МКМ до 1нМ.
При тестуванні у вказаному вище іп міго-аналізі, СОК2-інгібуюча активність сполуки прикладу 1, яку вимірювали як ІС у, становила ІСсо-0,148мМкМ. -І Іп мімо-активність сполук даного винаходу може бути визначена стандартними методами, наприклад, шляхом вимірювання інгібування клітинного зростання і оцінки цитотоксичності. 1 Інгібування клітинного зростання може бути виміряне шляхом фарбування клітин сульфородаміном В (ЗКВ), о флуоресцентним барвником, який забарвлює білки, і тому може бути використаний для оцінки кількості білка (тобто клітин) в ямці |див., Воуйа, М.К. (1989) (ай5 ої (Ше МС! ргесіїпісаї апійштоцг агид аізсомегу со зсгееп. Ргіп. Ргас ОпсоїЇ. 10:1-142). Так, наприклад, докладний опис вимірювання інгібування клітинного
Їх» зростання приводиться нижче.
Клітини висівали в 9б-ямкові планшети у відповідне середовище в об'ємі 10О0мкл, яке являло собою модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла для МСЕ-7, 5К-ОТ-18 і 5К-ШТ-1. Клітини залишали на ніч
Для зв'язування, а потім додавали інгібуючі сполуки в різних концентраціях при максимальній концентрації 195
ДМСО (об6./06.). Перед додаванням дози сполуки контрольний планшет оцінювали на число клітин. Клітини (Ф. інкубували при 372С (595 СО») протягом трьох днів. ка Після закінчення трьох днів в планшети додавали ТСА до кінцевої концентрації 1695 (об./06.). Потім планшети інкубували при 42С протягом 1 години, супернатант видаляли і планшети промивали водопровідною бо водою. Після сушіння протягом 30 хвилин при 37 «С додавали 100мкл барвника 5КВ (0,495 ЗЕВ в 195 оцтовій кислоті). Надлишок ЗКВ видаляли і планшети промивали 1956 оцтовою кислотою. Пов'язаний з білююм 5КВ солюбілізували в 10ММ тів, рН 7,5, і струшували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. ОО (оптичну щільність) зчитували при 54Онм, і за графіком залежності 1/2 од концентрації інгібітора від оптичної щільності визначали концентрацію, яка давала 5095-не інгібування клітинного росту. Концентрацію сполуки, яка 65 знижувала оптичну щільність до величини, нижче величини, одержаної при висіванні клітин на початку експерименту, визначали як ступінь токсичності.
Звичайно значення ІСв5о для сполук даного винаходу при їх тестуванні в аналізі з використанням ЗКВ складали в межах від їмММ до 1нМ.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить піримідинову сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір, визначені вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Вказана композиція може бути виготовлена у формі, відповідній для перорального введення, наприклад, у формі таблетки або капсули; для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньосудинні ін'єкції або вливання) у формі стерильного розчину, суспензії або /о емульсії; для місцевого застосування у формі мазі або крему; або для ректального введення у формі супозиторію.
Взагалі кажучи, вказані вище композиції можуть бути виготовлені стандартним способом з використанням стандартних носіїв.
Сполуки формули (І), в основному, вводять теплокровній тварині у вигляді разової лікарської форми в дозі, у/5 що становить 5-5000мг на квадратний метр поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1-10Омг/кг, і така концентрація звичайно забезпечує терапевтично ефективну дозу. Разова лікарська форма, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 1-250мг активного інгредієнта. Переважна добова доза становить 1-БОмг/кг. Однак, за необхідністю, вказана добова доза може варіюватися в залежності від хазяїна, що піддається лікуванню, від конкретного способу введення і від тяжкості захворювання, що піддається лікуванню.
Відповідно до цього оптимальна доза може бути визначена фахівцем, який лікує даного конкретного пацієнта.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі або до іп мімо гідролізованого складного ефіру, визначених вище, які можуть бути використані в способі терапевтичного лікування людини або тварини.
Було виявлено, що сполуки даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або іп мімо гідролізований сч складний ефір є ефективними інгібіторами клітинного циклу (інгібіторами проліферації клітин), властивості яких, ймовірно, зумовлені їх СОК-інгібуючими властивостями. Відповідно до цього передбачається, що сполуки (8) даного винаходу можуть бути використані для лікування захворювань або патологічних станів, опосередкованих частково або тільки ферментами СОК, тобто вказані сполуки можуть бути використані для продукування
Сок-інгібуючого ефекту у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування. Таким чином, сполуки даного «г зо Винаходу дозволяють здійснювати спосіб лікування, направлений на проліферацію злоякісних клітин і характеризується інгібуванням ферментів СОК, тобто вказані сполуки можуть бути використані для со продукування антипроліферативного ефекту, опосередкованого тільки або частково інгібуванням СОК. о
Передбачається, що вказані сполуки даного винаходу мають широкий спектр протиракових властивостей, оскільки СОК беруть участь в багатьох процесах, що викликають найбільш поширені ракові захворювання о
Зв ЛЮДИНИ, такі як лейкоз і рак молочної залози, легень, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової ї- залози, сечового міхура, підшлункової залози і яєчника. Тому очікується, що сполука даного винаходу буде мати протиракову активність відносно перерахованих ракових захворювань. Крім того, очікується, що сполуки даного винаходу будуть володіти активністю проти ряду лейкозів, лімфоїдних злоякісних пухлин і твердих пухлин, таких як карциноми і саркоми в тканинах, таких як печінка, нирки, передміхурова залоза і підшлункова залоза. «
Зокрема, передбачається, що такі сполуки даного винаходу переважно сповільнюють зростання первинних в с пухлин і рецидивів твердих пухлин, наприклад, товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози, легень і . шкіри. Більш конкретно, передбачається, що такі сполуки даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі и?» або іп мімо гідролізований складний ефір інгібують зростання первинних пухлин і рецидивів твердих пухлин, яке асоціюється з дією СОК, а зокрема, тих пухлин, зростання і розмноження яких значною мірою залежить від СОК,
Включаючи, наприклад, деякі пухлини товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози, легень, вульви і -І шкіри.
Крім того, очікується, що сполуки даного винаходу будуть мати активність проти інших захворювань широкого о ряду, асоційованих з проліферацією клітин, включаючи, лейкоз, фібропроліферативні розлади і розлади, о асоційовані з порушенням диференціювання клітин, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, 5ор гостру і хронічну нефропатію, атерому, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі і со хронічні запальні захворювання, хвороби кісток і очні хвороби з проліферацією судин сітківки. ї» Таким чином, відповідно до даного аспекту даний винахід відноситься до визначеної тут сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, що використовується з метою виготовлення лікарського засобу; і до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної дво болі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, визначених вище, при виготовленні лікарського засобу з метою продукування ефекту інгібування клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокровної
Ф) тварини, такої як людина. Зокрема, вказаний інгібуючий ефект продукується шляхом запобігання початку або ка подальшому розвитку клітини, тобто її проходження через 5-фазу, і шляхом інгібування СОК2, СОКА і/або СОКб, а особливо СОК2О. во Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, визначених вище, і які використовуються для лікування ракових захворювань (твердих пухлин і лейкозу), фібропроліферативних розладів і розладів, асоційованих з порушенням диференціювання клітин, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої і хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних 65 Захворювань, гострих і хронічних запальних захворювань, хвороб кісток і очних хвороб з проліферацією судин сітківки, а особливо для лікування рака.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до способу продукування ефекту інгібування клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення даній тварині ефективної кількості сполуки, описаної безпосередньо вище. Зокрема, вказаний інгібуючий ефект полягає в запобіганні початку або подальшому розвитку клітини, тобто її проходження через З-фазу, і зумовлений інгібуванням СОК2, СОКА і/або СОКб, а особливо СОК2О.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до способу продукування ефекту інгібування клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує /0 такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення даній тварині ефективної кількості описаної вище сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру.
Зокрема, інгібуючий ефект полягає в запобіганні початку або подальшому розвитку клітини, тобто її проходження через 5-фазу, і зумовлений інгібуванням СОК2, СОКА і/або СОКб, а особливо СОК2О.
Відповідно до додаткового аспекту даний винахід відноситься до способу лікування ракових захворювань /5 (твердих пухлин і лейкозів), фібропроліферативних розладів і розладів, асоційованих з порушенням диференціювання клітин, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої і хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних запальних захворювань, хвороб кісток і очних хвороб з проліферацією судин сітківки, у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення даній тварині 2о ефективної кількості описаної вище сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, описаних вище.
Зокрема, даний винахід відноситься до способу лікування ракових захворювань у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення даній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого сч ов складного ефіру, описаних вище.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули і) (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір, визначені вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, і яка може бути використана для продукування ефекту інгібування клітинного циклу (проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина. «г зо У іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір, визначені вище, в поєднанні з со фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, і яка може бути використана для лікування ракових о захворювань (твердих пухлин і лейкозів), фібропроліферативних розладів і розладів, асоційованих з порушенням диференціювання клітин, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої і о хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострих і ї- хронічних запальних захворювань, хвороб кісток і очних хвороб з проліферацією судин сітківки, у теплокровної тварини, такої як людина.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір, визначені вище, в поєднанні «
З фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, і яка може бути використана для лікування раку у в с теплокровної тварини, такої як людина.
Попередження початку синтезу ДНК шляхом інгібування головної 5-фази, в якій ініціюється активність такого ;» ферменту, як СОК2, може бути також використане для захисту нормальних клітин організму від токсичного впливу цикл-специфічних фармацевтичних агентів. Інгібування СОК2 або 4 попереджає проходження нормальними клітинами подальших стадій клітинного циклу, що повинно обмежувати токсичний вплив -І цикл-специфічних фармацевтичних агентів, які діють в З-фазі, (32-фазі або в фазі мітозу. Такий захист може забезпечувати попередження випадання волосся, звичайно асоційоване з дією вказаних агентів. о Тому в іншому аспекті даний винахід відноситься до визначеної тут сполуки формули (І) або до її о фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, що використовується як агент для
Захисту клітин. со Тому в наступному аспекті даний винахід відноситься до визначеної тут сполуки формули (І) або до її ї» фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, що використовується для попередження випадання волосся при лікуванні злоякісних захворювань фармацевтичними агентами.
Приклади фармацевтичних агентів для лікування злоякісних захворювань, які, як відомо, викликають в Випадання волосся, включають алкілуючі агенти, такі як іфосфамід і циклофосфамід; антиметаболіти, такі як метотрексат, 5-фторурацил, гемцитабін і цитарабін; вінкаалкалоїди і їх аналоги, такі як вінкристин, (Ф) вінбластин, віндезин, вінорелбін; таксани, такі як паклітаксел і доцетаксел; інгібітори топоізомерази І!, такі ка як іринтотекан і топотекан; цитотоксичні антибіотики, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, актиноміцин-О і мітоміцин; і інші агенти, такі як етопозид і третиноїн. во У іншому аспекті даного винаходу сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або іп мімо гідролізований складний ефір можуть бути введені в поєднанні з одним або декількома вказаними вище фармацевтичними агентами. У цьому випадку сполука формули (І) може бути введена системними або несистемними способами. Зокрема, сполука формули (І) може бути введена несистемними способами, наприклад, шляхом місцевого введення. 65 Тому, в іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу попередження випадання волосся при лікуванні одного або декількох злоякісних захворювань фармацевтичними агентами у теплокровної тварини,
такої як людина, де вказаний спосіб передбачає введення даній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу попередження випадання волосся при лікуванні одного або декількох злоякісних захворювань фармацевтичними агентами у теплокровної тварини, такої як людина, де вказаний спосіб передбачає введення даній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру при одночасному, почерговому або роздільному введенні ефективної кількості вказаного фармацевтичного агента.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для попередження 7/0 випадання волосся при лікуванні злоякісних захворювань фармацевтичними агентами, де вказана композиція містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір і вказаний фармацевтичний агент в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до набору, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір і фармацевтичний агент для лікування /5 Зпоякісних захворювань, який, як відомо, викликає випадання волосся.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до набору, що містить: а) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір, в першій разовій лікарській формі;
Б) фармацевтичний агент для лікування злоякісних захворювань, які, як відомо, викликають випадання 2о Волосся, у другій разовій лікарській формі; і с) місткість для першої і другої лікарських форм.
Відповідно до іншого варіанту даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру у виготовленні лікарського засобу для попередження випадання волосся при лікуванні злоякісних захворювань фармацевтичними агентами. с
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до комбінованого лікування для попередження випадання волосся, яке передбачає введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично і) прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру, необов'язково в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, при одночасному, почерговому або роздільному введенні теплокровній тварині, такій як людина, ефективної кількості фармацевтичного агента для лікування злоякісних захворювань. «г зо Як вказувалося вище, розмір дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного захворювання, асоційованого з проліферацією клітин, повинен варіюватися в залежності від хазяїна, со що піддається лікуванню, від конкретного способу введення і від тяжкості захворювання, що піддається о лікуванню. Передбачається, що разова доза повинна знаходиться в межах, наприклад, 1-100мг/кг, переважно, 1-БОмг/кг. о
СОкК-інгібуюча активність, визначена вище, може бути реалізована шляхом окремої терапії, або вона може ї- бути реалізована шляхом введення, крім сполуки даного винаходу, однієї або декількох інших речовин, і/або шляхом здійснення додаткової терапії. Таке комбіноване лікування може бути здійснене шляхом одночасного, почергового або роздільного введення окремих компонентів, що використовуються в даній терапії. У області клінічної онкології звичайно практикується використання комбінації різних форм для лікування конкретного « ракового пацієнта. У клінічній онкології, іншим(и) компонентом(ами) такої комбінованої терапії можуть бути: пт») с хірургічні операції, променева терапія і хіміотерапія. У вказаній хіміотерапії можуть бути використані терапевтичні агенти трьох головних категорій: з () інші агенти, що інгібують клітинний цикл, які діють відповідно до тих же самих механізмів або механізмів, які відрізняються від тих, за якими діють сполуки, визначені вище; (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, -І дролоксифен, іодоксифен), прогестогени (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, воразол, ексеместан), антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, о бікалутамід, ацетат ципротерону), агоністи і антагоністи ІНКН (наприклад, ацетат гозереліну, лупролід), о інгібітори тестостерон-5о-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), антиіїнвазивні агенти (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокінази, що є активатором бо плазміногену) і інгібітори функції факторів росту (такими факторами росту є, наприклад, інгібітори
Та» тромбоцитарного фактора росту і гепатоцитарного фактора росту, включаючи антитіла проти факторів росту, антитіла проти рецепторів факторів росту, інгібітори тирозинкінази і інгібітори серин/тгреонінкіназ); (ії) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, що використовуються в клінічній
ОНКОЛОГгії, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторопіримідини, такі як аналоги 5-фторурацилу, пурину і аденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні антибіотики (наприклад, іФ) антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, ко мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (наприклад, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); антимітотичні бо агенти (наприклад, вінкаалкалоїди, такі як вінкристин, і таксоїди, такі як таксол, таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан). Відповідно до даного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичного продукту, який містить сполуку формули (І), визначену вище, і іншу протипухлинну речовину, визначену вище, і який використовується для комбінованого лікування раку. 65 Крім застосування у терапії, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути також використані як фармакологічні засоби для розробки і стандартизації іп мійго і іп мімо тест-систем, що застосовуються для оцінки дії інгібіторів активності клітинного циклу у лабораторних тварин, таких як кішки, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, і що є частиною досліджень для пошуку нових терапевтичних агентів.
У вказаних вище інших фармацевтичних композиціях, процесах, методах, застосуваннях і варіантах
Виготовлення лікарських засобів можуть бути також використані альтернативні і переважні варіанти описаних тут сполук даного винаходу.
Приклади
Даний винахід проілюстрований на описаних нижче, але не обмежуючих, прикладах, в яких, якщо не обумовлено особливо: 70 () температури дані в градусах Цельсія (22); процедури здійснюють при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто, при температурі в межах 18-259С; (ії) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; випаровування розчинника здійснюють на роторному випарнику при зниженому тиску (6600-4000 паскаль; 4,5-3Омм рт.ст.) при температурі бані до 609; (ії) термін "хроматографія" означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) 75 Здійснюють на пластинах з силікагелем; (м) в основному, за ходом реакції спостерігають з допомогою ТШХ, а час реакції приводиться лише для ілюстрації; (М) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) і/або дані мас-спектрів; (мі) виходи приведені лише для ілюстрації і являють собою, необов'язково, виходи, які можуть бути одержані трудомісткими способами виділення; причому, якщо були потрібні великі кількості продукту, то стадії одержання повторювали; (мії) дані ЯМР, якщо вони вказані, приведені у формі дельта-величин для головних характерних протонів, виражені в мільйонних частках (м.4.) по відношенню до тетраметилсилану (ТМС), що використовується як Ге внутрішній стандарт, і визначені при ЗООМГц з використанням пердейтеродиметилсульфоксиду (ДМСО-а 5), що о використовується як розчинник, якщо не обумовлено особливо; (мії) хімічні символи мають своє звичайне значення; при цьому використовуються одиниці і символи в системі СІ; (їх) відношення розчинників виражені у величинах об'єм:об'єм (об./об.); і ЧІ (СО мас-спектри були одержані хімічною іонізацією (ХІ) з енергією електронів 70 електронвольт шляхом прямого опромінення проби, де вказану іонізацію здійснювали електронним ударом (ЕЇ), бомбардуванням со швидкими атомами (РАВ) або електронапилюванням (ЕБР); при цьому приводяться величини для п/г; і, в («в основному, реєструвалися тільки іони, які мали масу вихідного іона; і якщо не обумовлено особливо, то ою утворювався мас-іон (МН); (хі) якщо не обумовлено особливо, то сполуки, що містять асиметрично заміщений атом вуглецю і/або сірки, і - не розділяли; (хі) в тому випадку, якщо синтез, що описується, був аналогічний синтезу, описаному в попередньому прикладі, то кількості, що використовуються, мали мілімолярне відношення, еквівалентне відношенням, що « використовуються в попередньому прикладі; (хуї) були використані наступні скорочення: ші с и ТГФ о тетрагідрофуран "» ВР вихідна речовина
ММР М-метилпіролідон
ДХМ дихлорметан -| ДМСО диметилсульфоксид і-й Приклад 1 ав | 5-Ціано-4-морфоліно-2-(4-(М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїліаніліно)піримідин 2-Хлор-5-ціано-4-морфолінопіримідин (метод 55; 425мг, 1,90ммоль), со 4-(М-(3З-ізопропіламінопропіл)усульфамоїлі|анілін (метод 1; 514мг, 1,9О0ммоль) і 1М ефірний розчин хлористого
Чл» водню (189мкл, 3,7У9ммоль) в 2-бутанолі (2мл) нагрівали при 9593 протягом 15 годин. Суміш залишали для охолоджування, додавали двоокис кремнію і леткі речовини випаровували. Залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю ДХМ/метанольний розчин аміаку (100:0), із збільшенням полярності до (92:8), і одержаний продукт перекристалізовували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку (164мг, 19965). ЯМР: 0,89 (д, б6Н), 1,44 (м, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,68-3,74 (м, 4Н), 3,83-3,90 (м, 4Н), 7,69 (д, о 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,49 (с, 1Н), т/7: 460. ко Приклади 2-11
Відповідно до методики прикладу 1, з використанням 4-І|М-(3З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл| аніліну 60 (метод 1) і відповідного вихідного 4-заміщеного піримідинового продукту, одержували наступні сполуки.
Пр. Назва сполуки ЯМР т/х7| ВР б5
2 Б5-ціано-4-(2-метил-пропіл-аміно)-2-4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин 0,86 (д, 6Н), 446 Мет. 0,90 (д, 6Н), 57 1,44 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Нн), 2,40 (т, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,97 (м, 1Нн), 8,37 (с, 18), 10,13 (шир.с1Н) 3 /5-ціано-4-етиламіно-2-(4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 0,89 (д, 6Н), 418 Мет. 1,17 (т, ЗН), 56 1,45 (м, 2Н), 2,А1 (т, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 7,84 (шир.т, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,13 (шир. с, 1Н) 4 |5-ціано-4-(2-фторетил-аміно)-2-4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 0,90 (д, 6Н), 436 Мет. 1,44 (м, 2Н), 58 2,А1 (т, 2Н), 2,57 (м/1Н), 2,75 Ге! (т, 2Н), 3,69 (м, 29 1Н), 3,78 (м, Го) 1Н),4,53 (т, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,98 (м, 1Н), в 8,42 (СН), со 10,16 (шир.с, 1Н) 5 /5-ціано-4-(3З-етоксі-пропіламіно)-2-44-(М-(З-ізопропіламінопропіл)/сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,89 (д, 6Н),1,09 476 Мет. ав) (т, ЗН), 1,44 (м, 59 2Н), 1,82 (м, І 2Н), 2А1 (т, 2Н), 2,36 (м, ч- 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,36-3,53 (м, 6Н), 7,67 (д, 2Н), 7,83 (т, 1Н) 7,94 (д, 2Н), « 8,38 (с, 1Н), з 10,15 (шир.с, 1Н) с Б-ціано-4-бутиламіно-2-4Г|М-(3З-ізопропіламінопропіл)/сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,86-0,94 (м,9Н), /446 Мет. ч » 1,34 (м, 2Н), 60 " 1,46 (м, 2Н),1,57 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,75 (т, -і 2Н), ЗАТ (м, 2Н), 7,66 (д, о 2Н), 7,89 (т, 1Н), 7,93 (д, о 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,14 со (шир.с, 1Н)
Чл» 7. |5-ціано-4-(М-(метил)аліламіно)-2-4(М-(3З-ізопропіламінопропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,89 (д, 6Н),1,44 444 Мет. (м, 2Н), 2,41 (т, 61 2Н), 2,57(м, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 3,25 (с,3Н), 4,34 (д, 2Н), 5,19 (м,
ГФ) 2Н), 5,90 (м, 1Н), 7,68 (д, ко 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,44 (с, 1н), 10,18 60 (шир.с1Н) б5
Б-ціано-4-(М-(метил)етоксикарбонілметиламіно)-2-(4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамо!л|аніліно)піримідин (0,89 (д, 6Н), 490 Мет. 1,14 (т, ЗН), 62 1,45 (М, 2Н), 2,А1 (т, 2Н), 2,58 (мМ, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 4,09 (кв, 2НУА, БО (с, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,79(д, 2Н), 8,49 710 (с, 1Н), 10,24 (шир.с, 1Н)
Б-ціано-4-(М-(метил)-2-ціаноетиламіно)-2-4-(М-(З-ізопропіламінопропіл)усульфамоїл|аніліно)піримідин 0,89 (д, 6Н),1,44 457 Мет. (м, 2Н), 2,41 (т, 63 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,77 (т, 15 2Н), 2,93 (т, 2Н), 3,38 (с,
ЗН), 3,99 (т, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н) 8,49 (с, 1Н), 20 10,24(шир.с, 1Н), |5-ціано-4-діетиламіно-2-(4-(М-(З-ізопропіламінопропіл)/сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,93 (д, 6Н), 446 Мет. 1,21 (т, вН), 64 1,51 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н), 2,65-2,80, (м, Га
ЗН), 3,69 (м,
АН), 7,69 (д, о 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,40 (с, 1н), 10,14 (шир.с, 1Н) « 11 |5-ціано-4-(юМ-метил)-2-метоксіетиламіно)-2-4-(М-(З-ізопропіламінопропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин 0,89 (д,бН), 1,46 462 Мет. (м, 2Н), 2,41 (т, 65 ее) 2Н)2,56 (М, 1Н), 2,16 (т, 2Н), ав! 3,25 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), юю 3,59 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), - 7,68 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 10,17 (шир.с, 1Н) «
Приклад 12 - с 5-ціано-4-(3-морфолінопропіламіно)-2-14-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!/!лі|аніліно)піримідин ц 2-Хлор-5-ціано-4-(3-морфолінопропіламіно)піримідин (метод 66; 525МмГг, 1,87ммоль), ,» 4-ІМ-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамої!ліанілін (метод 2; 43Омг, 1,6вммоль) і 1М ефірний розчин хлористого водню (1,87мл, 1,87ммоль) в 2-бутанолі (Змл) нагрівали при 959С протягом З годин. Суміш залишали для охолоджування, одержаний осад відфільтровували і промивали етилацетатом. Неочищену тверду речовину -і очищали хроматографією, елююючи сумішшю ДжхХМ/метанольний розчин аміаку (100:0) із збільшенням сл полярності до (97:3). Одержаний продукт перекристалізовували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку (111мг). ЯМР: 1,50 (м, 1Н), 1,67-1,88 (м, 5Н), 2,28-2,40 (м, 6Н), 2,73 (т, 2), 348 (м, 2Н), («в) 3,51-3,60 (м, 5Н), 3,67 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,38 со 50 (с, 1Н), 10,13 (шир.с, 1Н); пт/7: 502.
Приклади 13-19 чз» Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-І|М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл)| аніліну (метод 2) і відповідного вихідного 4-заміщеного піримідинового продукту, одержували наступні сполуки. вв 00001111 Невасюдю 1111111 ям вР 13 |5-ціано-4-(діетиламіно)-2-(4-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліаніліно)піримідин 1,24 (т, 6Н), 1,52 (м, 431 Мет. (Ф. 1Н),1,70-1,90 (м, ЗН), 64 2,15 (т, 2Н), 3,56 (м, о 1Н), 3,60-3,84 (м, 6Н), 7,56 (т, 1Н), во 7,71 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,АЗ (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) б5
14 |5-ціано-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо/л|аніліно)-4-(2-метилпропіламіно)піримідин 1,52 (м, Мн), 431 Мет. 1,70-1,90 (м, ЗН), 57 2,00 (м, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,78 (кв, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,02 (шир.т, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) 70 15 |5-ціано-4-(М-(метил)аліламіно)|-2-4-І(ІМ-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліаніліно)піримідин 1,52 (м, 1Н), 429 Мет. 1,65-1,90 (м, ЗН), 61 2,74 (т, 2Н), 3,28 (с,
ЗН), 3,58 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,79 (кв, 1Н), 4,35 (д, 2Н), 5,24 (м, 2Н), 5,92 (м, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н) 16 |5-ціано-4-(2-фторетиламіно)-2-(4-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліаніліно)піримідин 1,50 (м, 1Н), 1,74 (м, 421 Мет. 2Н), 1,80 (м, 1Н), 58 2,16 (м, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,78 (м,2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 7,51 (т, 1НУ, 7,70 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), Ге! 7,99 (т, 1Н), 8,42 29 (син), 1019 (син) Го) 17 |15-Ціано-4-((М-(метил)-2-ціаноетиламіно)|-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин /1,52 (м, 1Н), 442 Мет. 1,70-1,90 (м, ЗН), 63 2,18 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 3,38 (с, ЗН), «І 3,57 (кв, 1Н), 3,68 (кв, 1Н), 3,78 (кв, со 1Н), 4,00 (т, 2Н), 7,БА (т, 1Н), 7,74 (д, І «в 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) І 18 |5-ціано-4-(2-(диметиламіно)етиламіно)-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл|аніліно)піримідин 11,52 (м, 1Н), 446 Мет.
Зо 1,70-1,90 (м, ЗН), 97 - 2,20 (с, 6Н), 2,48 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,54 (м, ЗН), 3,68 (кв, 1Н), 3,79 (квін, « 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,67 (м, ЗН), 7,93 (д, - 2Н), 8,40 (с, 1Н) с 10,16 (с, 1Н) :з» 19 |5-ціано-4-(ціаанометиламіно) -2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 1,50 (м, 1Н), 414 Мет. 1,68-1,88(м, ЗН), 2,74 100 (т, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,78 (квінтет, 1Н), 4, 38 і (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 7,94 (д, і-й 2Н), 8,45 (т, 1Н), о 8,52 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н) (ее) 50 Приклади 20-28
ГТ» Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!лі|аніліну (метод 5) і відповідного вихідного 4-заміщеного піримідинового продукту, одержували наступні сполуки. т 11111000 Нажаяюуи 1 яме тів 29 20 |5-ціано-4-ІМ-(метил)-2-метоксіетиламіно)|-2-4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїл|аніліно)піримідин 2,89 (кв, 2Н), 3,15 421 Мет.
ГФ) (с, ЗН), 3,30 (2х 65 с, м, 8Н), 3,60 (т, ко 2Н), 3,92 (т, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,87 (д, 60 2Н), 8,45 (с, 1Н), 10,18 (сн) б5
21 |5-ціано-4-(2,6-диметилморфоліно)-2-4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин(цис-ітранс-ізомери) /1,15 (д, 6Н), 447 Мет. 2,14-2,94(кві м, 98
АН), 3,18 (с, ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н цисі трансізомери), 3,98 (дд) і 4,08 (м) (цис і трансізомери, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 7,53 (шир.т, 1Н), 7,72 (д, 2Н)У, 7,84 (д, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н) 22 |5-ціано-4-(цис-2,6-диметилморфоліно)-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамої!л| аніліно)піримідин 1,15 (д, 6Н), 2,74 447 Мет. (м 2Н), 2,88 (кв, 99 2Н), 3,18 (с,ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,52 (д, 2Н) 7,53 (шир.т, 1Н),7,72 (д, 2Н), 7,84 (д,2Н), 8,51 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н) 23 5-ціано-4-(3,5-диметилпіперидино)-2-4-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїл|аніліно)піримідин 0,89(7Н, д к 445 Мет. 1 м),1,68 (м, 2Н), 101 1,81 (шир.д, 1Н),2,61 (т, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,29 (м, Ге! 2Н), 4,60 (дхкв, 29 2Н), 7,54 (т, 1Н), Го) 7,11 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 10,18 (с Н) 24 |5-ціано-4-етиламіно-2-(4-(М-(2-метоксіетил)усульфамоїліаніліно)піримідин 1,19 (т, ЗН), 377 Мет. чЕ 2,88(м, 2Н), 3,15 56 30 (с, ЗН), 3,28 (м, со 2Н), 3,45 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,70 І «в (д, 2Н), 7,86 (т, 1Н), 7,92 (д, 2Н), І 8,49 (с, 1Н), 10,14 35 (с, 1н) в. |5-ціано-4-І(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-2-44-(М-(2-метоксіетил)усульфамоїланіліно)піримідин 2,56 (м, АН), 476 Мет. 2,50(м, 2Н), 2,89 102 (м, 2Н), 3,15 (с,
ЗН), 3,23 (с, ЗН), « 3,27 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,86 (м, 8
АН), 7,51 (т, 1Н), с 7,12 (д, 2Н), 7,84 ч » (д, 2Н), 8,50 (с, " 1Н), 10,21 (с, 1н) 26 |5-ціано-2-(4-(ІМ-(2-метоксіетил)усульфамоїліаніліно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин 2,20 (с, ЗН), 432 Мет. 2,АЗ(м, АН), 2,89 103 (м, 2Н), 3,15 і (с,ЗН), 3,28 (м, 2Н), 3,87 (м, 4Н), і-й 7,50 (т, 1), 7,72 (д, 2Н), Г,Ва(д, о 2Н), 8,49 (с, 1Н), бо о 10,21 (с, 18) 27 |5-ціано-4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-2-і4-(М-(2-метоксіетил)усульфамо!ліаніліно)піримідин 0,99 (д, 6Н), 460 Мет. чз» 2,56(м, АН), 2,69 104 (м, 1Н), 2,89 (кв, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,87 (м, 4Н), 7,52 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), (Ф) 7,84 (д, 2Н), 8,48 з (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н) 28 |5-ціано-4-(4--етилсульфоніл)піперазин-1-іл|-2-4-(М-(2-метоксіетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,21 (т, ЗН), 2,89 510 Мет. (кв, 2Н), 3,12 (кв, 105 60 2Н), 3,17 (с, ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,36 (т, 4Н), 3,94 (т,
АН), 7,51 (т, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,54 65 (С.1Н), 10,30 (с, 1Н) 1 цис і трансізомери в суміші 80:20 (ЯМР) 27
Приклади 29-34
Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-|М-(З-метоксипропіл)сульфамо/!л|аніліну (метод 4) |і відповідного вихідного 4-заміщеного піримідинового продукту, одержували наступні сполуки. т 07171711 Нахаяюи 1 ямб т|вР 29 5-ціано-4-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин 1,22 (т, ЗН), 1,59 (м, 504 Мет. 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,16 106 (с, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 70 3,58 (м, 4Н), 3,91 (м,
АН), 4,08 (кв, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н) 30 5-ціано-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїліаніліно)-4-метиламінопіримідин 1,60 (м, 2Н),2,78(м, 2Н), /|377 |Мет. 75 2,95 (д, ЗН), 3,16 107 (с,ЗН), 3,29 (м, 2Н), 7,АО (т, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) 31 5-ціано-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїліаніліно)-4-(2-пропініламіно)піримідин 1,59 (м, 2Н),2,78(м, 2Н), 401 Мет. 3,17 (с, ЗН), 3,18 (т, 108 1Н), 3,28 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 8,32 (т, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,70 (д, 2Н), 10,31 (с, 1Н) се 32 5-ціано-4-ціанометиламіно-2-(4-І(М-(З-метоксипропіл)/сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,54 (м, 2Н), 2,72 (м, 402 Мет. ге) 2Н), 3,12 (с, ЗН), 3,22 100 (м,2Н), 4,36 (д, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,92 (т, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 8,51 (с, 1Н), « 10,39 (с, 1Н) 33 /5-ціано-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїліаніліно)-4-(М-(метил)-2,2,2-трифторетиламіно|піримідин /1,58 (м, 2Н), 2,76 (м, 459 Мет. со 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,26 109 о (м,2Н), 3,47 (с, ЗН), 4,70 (м, 2Н) 7,42 (т, ю 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,84 (т, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н) те 34 (5-ціано-4-(2-метоксіетиламіно)-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїланіліно)піримідин 1,57 (м, 2Н), 2,74 (м, 421 Мет. 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,24 (сб 110 м, ЗН 8 2Н), 3,52 (м, « 2Н), 3,58 (м, 2Н), 7,38 (шир.т, 1Н), 7,68 (д, в 2Н), 7,84 (шир.т, 1Н), с 7,91 (д, 2Н), 8,40 (с, и 1Н), 10,18 (с, 1Н) ит
Приклади 35-39
Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-н-бутиламіно-2-хлор-5-ціанопіримідину (метод 60) і -І відповідної вихідної анілінової сполуки, одержували наступні сполуки.
Ф т 00101010 Няваяюуи 1 ямб тр ве о 35 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(4-(М-(2-метоксіетил)усульфамоїл|аніліно)піримідин 0,90 (т, ЗН), 1,30 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 404) Мет. 5 2,85 (м, 2Н), 3,13 (с, ЗН) 3,30 (т, 2Н), о 50 3,40 (м, 2Н), 5,00 (шир.с, 1Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,9 (д, ЗН),
ЧТ» 8,40 (с, 1Н) 36 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-/4-І(ІМ-(н-пентил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 0,80 (т, ЗН), 0,90 (т, ЗН), 1,20 (м, 1Нн), 416) Мет. 8 1,30 (м, 4Н), 1,55 (м, 2Н) 2,70 (т, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 18)
Ф, 37 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(4-І(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 00,90 (т, ЗН), 1,30 (м, 2Н), 1,55 (м, 4Н), 418) Мет. 4 ко 2,15 (т, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 7,40 (шир.с 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 8,40 60 (сн) 38 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(4-мезиланіліно)піримідин 0,90 (т, ЗН), 1,35 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 345 |Комерц. 3,15 (с, ЗН), 3,40 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), доступ. 7,95 (д, 2Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)
Приклади 39-40 бо Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 2-хлор-5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)піримідину
(метод 95) і відповідної вихідної анілінової сполуки, одержували наступні сполуки. т 1717777 нава 11111111 ямб ве) 39 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин 1,55 (м, 2Н), 2,75 (кв, 2Н), 3,10 444 Мет. 2 (с, ЗН), 3,30 (т, 2Н), 4,22 (м, 4 2Н), 7,АО (т, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,40 (т, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 40 |5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-(4-(М-(2-метоксіетил)усульфамоїліаніліно)піримідин 2,90 (кв, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,30 430 |Мет. (т, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 7,50 (т, 5 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,40 (т, 1Н), 8,50 (с, 1Н)
Приклади 41-42
Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 2-хлор-5-ціано-4-етиламінопіримідину (метод 56) і відповідної вихідної анілінової сполуки, одержували наступні сполуки. 41 |5-ціано-4-етиламіно-2-(4-мезиланіліно)піримідин 1,20 (т, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 3,45 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,00 (м, 317
ЗН), 8,40 (с, 1Н) 42 |5-ціано-4-етиламіно-2-І(4-(М-алілсульфамо/л)аніліно|піримідин /1,18 (т, ЗН), 3,37 (д, 2Н), 3,50 (м, 2Н), (д, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 359 1 5,63 (м, 1Н), (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 10,65 (шир.с, 1Н)
Приклад 43 с 5-ціано-4-бутиламіно-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліаніліно)піримідин о 4-Бутиламіно-5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-14-ІМ-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамої!ліаніліно)піримідин (метод 67; 200мг, 0,4Оммоль) в тіонілхлориді (мл) нагрівали при 9023 протягом 12 годин. Суміш залишали для охолоджування, а потім випаровували на двоокисі кремнію. Залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю ДХМ/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (97:3). Продукт перекристалізовували з метанолу, - одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗЗмг). ЯМР: 0,90 (т, ЗН), 1,34 (м, 2Н), 1,41-1,63 (м, ЗН), 1,66-1,88 со (м, ЗН), 2,73 (т, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 7,51 (т, 71Н), 7,67 (д, 2Н), 7,88 (шир.с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,13 (шир.с, 1Н); пт/7: 431. о
Приклади 44-54 ю
Відповідно до методики прикладу 43, з використанням вихідної 4-заміщеної амідопіримідинової сполуки,
Зо одержували наступні сполуки. ї- т 11110 вам ве) 44 |5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-(4-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліаніліно)піримідин 1,50 (м, 1Н), 457 |Мет. « 1 1,68-1,89 (м, ЗН), 68 2,74 (т, 2Н), 3,54 -о (м, 1Н), 3,63 (м, с 1Н), 3,76 (м, 1Н), ч 4,22 (м, 2Н), 7,54 а (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,39 (т, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 10,31 -І (шир.с, 1Н) 45 |5-ціано-4-(біс-(2-ціаноетил)аміно)|-2-44-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїланіліно)піримідин 1,50 (м, 1Н), 481 Мет. 1 12 1,85-1,88 (м, ЗН), 69 2,74 (т, 2Н), 2,95 о (т, АН), 3,54 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), (ее) 3,77 (м, тн), 3,98-4,09 (м, АН),
Я» 7,52 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 10,31 (шир.с, 1Н) 46 |5-ціано-4-(циклопропіламіно)-2-4-(М-(тетрапдрофур-2-ілметил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), 0,80 415 |Мет. (Ф. З (м, 2Н), 1,50 (м, то 1Н), 1,69-1,88 (м, ко ЗН), 2,73 (т, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,65 (м, 60 1Н), 3,76 (м, 1Н), 7. АТ (т, 1Нн), 7,69 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,20 (шир.с, 1Н) б5
47 |5-ціано-4-(циклопропілметиламіно)-2-(4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 0,02 (м, 2Н), 0,19 429 |Мет.
З (м, 2Н), 0,91 (м, 71 1Н), 1,26 (м, 1Н), 1,44-1,64 (м, ЗН), 2,50 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,31 (м, 1Н), 3,38-3,58 (м, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7 ,АА (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 48 |5-ціано-4-(циклогексиламіно)-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 1,08-1,56 (м, 6Н), 457 |Мет.
З 1,60-1,93 (м, 8Н), 12 2,12 (шир.с, 2Н), 3, 54 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,95 (шир.с, 1Н), 7,54 (шир.с, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,20 (шир.с, 1Н) 49 5-ціано-4-(тетрагідрофур-2-іл-метиламіно)-2-4-І(ІМ-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл|аніліно)піримідин /|1,50 (м, 1Н), 1,63 459 |Мет.
З (м, 1Н), 1,70-1,96 73 (м, 6Н), 2,73 (т, 2Н), 3,36-3,60 (м,
ЗН), 3,64 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,09 Ге! (м, 1Н), 7,51 (т, 29 1Н), 7,67 (д, 2Н), Ге) 7,84 (т, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 10,15 (шир.с, 1Н)
БО 5-ціано-4-(пірид-3-ілметиламіно)-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 1,50 (м, 1Н), 466 |Мет. чЕ 4 1,65-1,87 (м, ЗН), 74 2,70 (м, 2Н), (ее) 3,46-3,82 (м, ЗН), 4,63 (д, 2Н), 7,34 І «в (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,6 (м, 2Н), І 7,12 (м, ЗН), 84 (м, 2Н), 8,50 (м, ч- 1Н), 8,58 (с, 1Н), 1одДаА(шир.с, 1Н) 51 5-ціано-4-(піперидино)-2-4-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл| 1,42 (м, 10Н), 2,73 443 Мет. 4 |аніліно)піримідин (т, 2Н), 3,54 (м, 75 « 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,72-3,90 (м, 9Н), 8 7,50 (т, 1Н), 7,69 с (д, ЗН), 7,83 (д, ч » 2Н), 8,44 (с, 1Н), щі 10,15 (шир.с, 1Н) 52 5-ціано-4-(М-(етил)циклогексиламіно)-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 1,20 (т, ЗН), 485 Мет. 4 1,25-1,86 (м, 14Н), 16 2,713 (т, 2Н), і 3,48-3,80 (м, 5Н), 4,58 (м, 1Н), 7,54 і-й (т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), о 8,40 (с, 1Н), 10,13 о 20 (шир.с, 1Н) 53 /5-ціано-4-(н-бутіоксикарбонілметиламіно)-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл|аніліно)піримідин 0,78 (т, ЗН), 1,20 489 |Мет. їз» 5 (м, 2Н), 1,38 (м, 71 2Н), 1,64-1,92 (м,
ЗН), 3,73 (м, 2Н), 3,48-3,80 (м, АН), 4,00 (т, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 7,52 (м, (Ф) 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,23 о (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 10,22 (шир.с, 1Н) бо 54 |5-ціано-4-(2-метоксикарбонілметиламіно)-2-4-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамої!ліаніліно)піримідин 1,50 (м, 1Н), 461 Мет. 5 1,67-1,9 (м, ЗН), 78 2,70 (м, 4Н), 3,48-3,80 (м, 6Н), 4,02 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), бо 8,50 (с, 1Н), 8,95 (м, 1Н), 10,18 -30- (шир.с, 1Н)
2 При хроматографії елюювали сумішшю ізогексан/етилацетат (100:0) із збільшенням полярності до (0:100). ;
Приклади 55-56 56
Відповідно до методики прикладу 1, 2-хлор-5-ціано-4-морфолінопіримідин (метод 55) обробляли відповідним аніліном, одержуючи наступні сполуки. т 11117 нах 1111111 яме (тк ве 55 5-ціано-4-морфоліно-2-(4-сульфамоїіланіліно)піримідин 3,70 (т, 4АН),3,86(м, 4Н), )359 |Комерц. 720 (с, 2Н), 7,73 (Д,2Н),. (МН) доступн. 7,80 (д, 2Н), 8,50 (с,13),10,22 (с, 1Н) 56 5-ціано-4-морфоліно-2-(4-(М-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин (0,73 (с, 6Н), 2,50 (д, 2Н), | 447 | Мет. З 3,07 (с, 1Н), 3,70 (т, АН), 3,87 (т, АН), 7,22 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н)
Приклад 57 сч ре 4-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-іл|-5-ціано-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 4-(4--2-Ацетоксіетилпіперазин-1-іл)|-5-ціано-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїліаніліно)піримідин. (метод (о) 119; 290мг) розчиняли в метанолі (Змл), додавали 3595 аміак (1,5мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Леткі речовини випаровували і залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю ДХМ/метанол (98:2) із збільшенням полярності до (95:5). Одержану тверду - 20 речовину розтирали зі сумішшю етилацетат/діетиловий ефір і відфільтровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (19мг). ЯМР: 1,55 (м, 2Н), 2,45 (2Н), 2,55 (шир.т, 4Н), 2,75 (кв, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,26 (2Н), 3,50 ЦО (кв, 2Н), 3,88 (шир.т, 4Н), 4,42 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н); т/7: 476. о
Приклад 58 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїліаніліно) піримідин ІФ) з 2-Хлор-5-ціано-4-циклопропіламінопіримідин (метод 96; 295мг, 1,28ммоль) розчиняли в гарячому 2-бутанолі М (Змл). Потім додавали гарячий розчин 4-|М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліну (метод 5; 207мг, 0,9О0ммоль) в 2-бутанолі (Змл) і реакційну суміш перемішували і нагрівали при 902С протягом 1 години. Потім реакційну суміш охолоджували і леткі речовини випаровували з одержанням твердої речовини. Твердий залишок розтирали з гарячим етилацетатом, охолоджували і одержану тверду речовину відфільтровували, одержуючи вказану в « 20 заголовку сполуку (27О0мг, 7790). ЯМР: 0,68 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 2,88 (м, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 3,28 (м, 2Н), з с 7,48 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8,12 (шир.с, 1Н) 8,41 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н); т/72: 389.
Приклади 59-72 и . . . а Відповідно до методики прикладу 58, З використанням вихідного 2-хлор-5-ціано-4-циклопропіламінопіримідину (метод 96) і відповідного аніліну, одержували наступні сполуки. 4 00100000 неваюуи 1 яме (яр. 59 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-(М-(З-метоксипропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), (403) Мет. 4 «сл 0,80 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), о 2,74 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), со 50 3,12 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н),
Я» 7, АВ (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,05 (д, 2н), 812 (шир.с, 1Н), 8, Ас, 1Н),
ГФ) 10,31 (с, ЛВ) ко 60 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4--етилсульфоніл)аніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), 344 | Посил! 0,83 (м, 2Н), 1,08 (т, ЗН), 60 2,88 (м, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,12 (д і с, ЗН), 8,41 (с, 18), 10,37 (шир.с, бо 1)
61 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-((2-етоксіетил)сульфоніліаніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), 388 Посил2 0,82 (м, 2Н), 0,90 (т, ЗН), 2,86 (м, 1Н), 3,28 (кв, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 10,37 (шир.с, 19) 62 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-І(4-(пропілсульфоніл)аніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), 358 | Посил! 0,82 (м, 2Н), 0,88 (т, ЗН), 1,52 (м, 2Н), 2,86 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 8,13 (сід,
ЗН), 8,42 (с, 1Н), 10,39 (шир.с, 1 Н) 63 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4-мезиланіліно)піримідин 0,63 (м, 2Н), 330 Комерц. 0,82 (м, 2Н), доступ 0,88 (т, ЗН), 2,86 (м, 1Н), Ге! 3,12 (с, ЗН), 29 7,82 (д, 2Н), Ге) 8,10 (д, 2Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н)) 10,40 (шир.с, 1Н) в 64 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-(2-(діетиламіно)етилсульфоніліаніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), (415 Комерц. (оо) 0,82 (м, 8Н), доступ 2,33 (м, 4Н), І «в 2,68 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Нн), І 3,30 (м, 2Н), 7,81 (д, 2Н), м. 8,10 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 10,31 (сн) « 65 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4-(М-(2-діетиламіноетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,71 (м, 2Н), (430 Мет. 17 0,82 (м, 2Н), - 0,87 (т, 6Н), с 2,38 (м, 6Н), ч » 2,18 (м, 2Н), " 2,88 (м, 1Н), 7,21 (шир.с, 1НУ, 7,71 (д, 2н), 8,08 (д -і і с, ЗН), 8,41 (с, 1Н), 1 10,24 (с, 1Н) о Б-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-(М-(2-діетиламіноетил)-М-(метил)сульфамо!л|аніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), (444 Мет. 18 0,85 (м, 2Н), бо о 0,93 (т, вн), 2,45 (м, 6Н),
Чл» 2,70 (с, ЗН), 2,88 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 7,11 (д, 2Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 8,14 (д,
ГФ) 2Н), 8,43 (с, 1Н), 10,28 ко (с, 1Н) 67 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-ІН-(2-метоксіетил)-М-(метил)сульфамоїліаніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), (403 Мет. 16 во 0,82 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,88 (м, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 7,68 (д, 2Н), бо 8,09 (д, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 10,38 (шир.с, -32- 19)
Б-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4--М-(2-(піперидино)етил|сульфамоїланіліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), (442) Мет. 7 0,78 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н), 1,40 (м, 4Н), 2,18 (м, 4Н), 2,23 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,85 (м, 1Нн), 7,19 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,38 (с, 1н), 1019 (шир.с, 1Н)
Б-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-(3З-(ізопропіламіно)пропілсульфоніліаніліно)піримідин 0,69 (м, 2Н), (415 Мет. з0 о,82(м, 2Н), 1,18 (д, 6Н), 1,90 (шир.квін, 2Н), 2,90 (м,
ЗН), 3,19(м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 8,12 (шир.с, 1Н), 8,19(д, 2Н), 8,25-8,90 (шир.с, в 1Н),8,А1 (с, сч 1Н), 10,35 (с, 1Н) о 70 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-4-(4-(ізопропіламіно)бутилсульфоніліаніліно)піримідин 0,68 (м, 2Н), (429 Мет. 29 о,82(м, 2Н), 1,20 (д, 6Н), 1,60 (м 2Н), в 1,68 (м, 2Н), 2,83 (м, со 3Н),3,17 (м, 1Н), 3,28 (м, о 2Н), 7,8О(д, 2Н), 8,10 (с, о 1Н), 8,16 ч- (д,2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,68 (шир.с,2Н), 10,34 (с, 1Н) « 71 Ігідрохлорид5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4-І(М-(З-піперидинопропіл)усульфамо!ліаніліно)піримідину 0,68 (м, 2Н), (456 Мет. 19
О,81(м, 2Н), 10 1,21 (т, тн), не с 1,35 (м.1Н), 1,68 (м, 1Н), :з» 1,72 (м,
АН), 1,80 (м, 2Н), 2,78 (м,
АН), 2,86(м, -і 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,06 1 (м,1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,71 (ав) (д, 2Н),8,08 (д, ЗН), 8,40
Ге» ШИН (с, 1н), 9,92(шир.с,
Я» 1н), 1019 (шир.с, 1Н) 72 Ігідрохлорид5-ціано-4-циклопропіламіно-2-/4-І(М-(метил)-М-(З-піперидинопропіл)усульфамоїліаніліно)піримідину (0,68 (м, 2Н), 470 | Мет. 20 о,82(м, 2Н), 29 1,37 (шир.м,
ГФ) 1Н), 1,73(м,
АН), 1,92 ко (шир.м, 5Н), 2,18(м, 4Н), 2,64 (с, ЗН), бо 2,83 (м,ЗН), 2,98 (м, 4Н), 3,37 (шир.т,2Н), 7,69 (д, 2Н), 8,08 (с, 1Н),8,13 (д, бо 2Н), 8,40 (с, 1н), 9,96 -33- (шир.с, 1Н), 10,28 (шир.с,
Приклад 73 5-ціано-4-етиламіно-2-(4-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїлі|аніліно)піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-((4-фторсульфоніл)аніліно|піримідин (метод 111; 5Омг, О,1бммоль),
З-метоксипропіламін (28мг, О,3їммоль) і полімер, що несе 4-(диметиламіно)піридин (поставляється Агдопоці /о Тесппоіодіез Іпс; 1,45ммоль/л) (218мг, 0,3ммоль) в ММР (мл) нагрівали при 10092 протягом 18 годин. Леткі речовини видаляли випаровуванням і залишок розтирали з ефіром. Одержану тверду речовину очищали хроматографією із оберненою фазою (УУаїеге хіега, колонка 19х50мм) (0,195 мурашиної кислоти в градієнті 0-9595 ацетонітрилу у воді), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1бмг, 2695). ЯМР: 1,18 (т, ЗН), 1,57 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), 343 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 7,94 75. (д, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), т/2: 391.
Приклади 74-100
Відповідно до методики прикладу 73 5-ціано-4-етиламіно-2-(4-фторсульфоніл)аніліно|піримідин (метод 111) обробляли відповідним аміном з одержанням наступних сполук. сч о во. вціано і етиламіно 2-й Іо піридин 2летилсульфамої лілія 000224, « зо во
Ф
"вв. Бчівно 4 етиламіно 2-42 ацетамідотил)сульфамоїпІаніліноуіримідин 0204. ю зв М "во. в ціано і етиламіно 2-1 ІМ? морфоліноетилуеульсремої півні о иміднн 252. (зо. ціано і етиламіно 2-1 ІМдіоковн 2-пметил)сульфамоїпІвніліноуіримідин 0279. « з З с «з ' "96. Бчівно 4 етиламіно 2-4-ІМ-2 2 пдрокоівтилетокси сульсфамоїліанілоуіримідин 407. з "ов. вчівно 4 етиламіно 2-45 ідроксипентилеульфамоілівніліноупримідих 00106. і. (59. в ціано і етиламіно 2-12 пдроксибутилсульсрамом вні іриміднн 391, с о Приклад 101
Го! 20 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(4-ІМ-(етилтіоетил)сульфамоїліаніліно)піримідин 5-ціано-4-бутиламіно-2-(4-фторсульфоніл)аніліно|піримідин (метод 112; 200мг, О,57ммоль),
Т» 2-(етилтіо)етиламін (480мг, 4,5бммоль), триетиламін (58мг, О,57ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (7мг,
О,Ообммоль) в 1-бутанолі (бмл) нагрівали при 952С протягом 24 годин. Потім суміш залишали для охолоджування і розчинник видаляли випаровуванням. Одержаний залишок перекристалізовували з етанолу з одержанням 29 Вказаної в заголовку сполуки (130мг). ЯМР: 0,90 (т, ЗН), 1,10 (т, ЗН), 1,35 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 2,40-2,60 (ФІ (м, 4Н), 2,90 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,80-8,88 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н); т/2: 434.
Приклади 102-108 ді Відповідно до методики прикладу 101, Кк! використанням вихідного 5-ціано-4-бутиламіно-2-(4-фторсульфоніл)аніліно|Іпіримідину (метод 112) і відповідних амінів, одержували 60 наступні сполуки. 102 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-(М-(2-морфоліноетил)сульфамо!л|аніліно)піримідин 0,90 (т, ЗН), 1,35 (м,2Н),1,59 (м, 2Н), 2,30 459 (м, ВН), 2,81 (т, 2Н), 3,39-3,60 (м, ВН), 65 7,75 (д,2Н), 7,90 (м, ЗН), 8,39 (с, 1Н)
103 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-(М-(З-імідазол-1-ілпропіл)усульфамоїліаніліно)піримідин 0,95 (т, ЗН), 1,35 (м,2Н), 1,59 (м, 2Н), АБА 1,80 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,5О (с,1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (м, ЗН), 8,39 (с, 1Н) 104 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-І(ІМ-(2-піперидиноетил)сульфамо!/!лі|аніліно)піримідин 0,95 (т, ЗН), 1,20-1,50 (м, 8Н), 1,55 (м, 457 2Н), 2,20 (шир.м,6Н), 2,80 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н),7,25 (шир.с, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,80 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н) 105 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-(М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 0,95 (т, ЗН), 1,30 (м,2Н), 1,60 (м, 2Н), 451 2,80 (т, ЗН), 3,10 (м, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 70 7,20 (м.2Н),7,50 (шир.с, 1Н), 7,65 (м, ЗН), 7,80 (м, ЗН), 8,35 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н) 106 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-(М-(2-піролідин-1-ілетил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 0,90 (т, ЗН), 1,35 (м,2Н), 1,60 (м, 6Н), 443 2,20-2,40 (м, 6Н), 2,80 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 7,30 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,9 (м,
ЗН), 8,38 (с, 1Н) 75 |107 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-ІМ-(3-аміно-2-гідроксипропіл)сульфамоїл|аніліно)піримідин 0,90 (т, ЗН), 1,40 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 419 2,40 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,80 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 10,15 (шир.с, 1Н) 108 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-4-(М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 0,90 (м, 9Н), 1,40 (м,2Н), 1,60 (м, 2Н), 431 2,60 (м, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 3,45 (кв, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,9 (м, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н)
Приклад 109 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-14-(М-(2-імідазо-4-ілетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідин сч 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-К4-фторсульфоніл)аніліно|піримідин (метод 113; 200мг, 0,5З3ммоль), гістамін (46бмг, 4,24ммоль), триетиламін (54мг, О,5Зммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (7мг, 0О,О0бммоль) в (о) 2-бутанолі (бмл) нагрівали при 9523 протягом 48 годин. Потім суміш залишали для охолоджування і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок перекристалізовували з етанолу з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8Омг). ЯМР: 2,70 (м, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 « зо (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н); т/: 466.
Приклади 110-114 со
Відповідно до методики прикладу 109, Кк! використанням вихідного о 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-К4-фторсульфоніл)аніліно|піримідину (метод 113) і відповідних амінів, одержували наступні сполуки. Щео, і - 110 |5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-4-(М-(2-мезилетил)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 2,99 (с, ЗН), 3,00-3,40 (м, 478
ТН), 425 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (шир'с, « 1Н), 8,50 (с, 1Н) 111 /5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-(4-(М-(2-(2-гідроксіетоксі)етил|сульфамоїл)аніліно)піримідин 2,90 (кв, 2Н), 3,40-3,60 (м, 460 - вН), 4,25 (м, 2Н), 4,55 (т, с 1Н)У, 7,55 (т, 1Н), 7,70 (д, "» 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (т, " 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н) 112 |5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-14-(М-(З-гідроксипропіл)/сульфамо!лі|аніліно)піримідин 1,50 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 430 3,35 (м, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), -1 4 АБ (т, 1Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,90 (д,2Н), 8,40 (шир.с, 1Н), 8,55 (с,1Н), 10,40 1 (шир.с, 1Н) («в | 113/5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-14-(М-(2-метил-1,3,4-триазол-5-іл)усульфамо!/!ліаніліно)піримідин 2,20 (шир.м, ЗН), 2,75 (шир.м, 1481 2Н), 3,00 (шир.м, 2Н), 4,20 (ее) (кв, 2Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,90 (д,2Н), 8,40
ГТ» (т, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 114 |5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-14-(М-(2-гідроксіетил)сульфамо/!лі|аніліно)піримідин 2,80 (кв, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 415 4,25 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 25 8,40 (т, 1Н), 8,55 (с, 1Н), (Ф) 10,40 (шир.с, 1Н) іме) Приклад 115 5-ціано-4-(2,3-дигідроксипропіламіно)-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!лі|аніліно)піримідин 60 Суспензію 2-хлор-4-(4-хлорфеноксі)-5-ціанопіримідину (метод 115; 179мг, О,бдммоль) і 4-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамоїл|аніліну (метод 4; 149мг, 0,б'ммоль) в 2-бутанолі (бмл) нагрівали і перемішували при 509 протягом 5 годин. Потім додавали З-аміно-1,2-пропандіол (З09мг, З,4ммоль) і температуру підвищували до 902С, після чого реакційну суміш перемішували при цій температурі ще 18 годин.
Розчинник видаляли випаровуванням і тверду речовину, що залишилася, перекристалізовували з етанолу з б5 одержанням вказаної в заголовку сполуки (104мг, 3990). ЯМР: 1,55 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,40 (м, ЗН), 3,60 (м, 1), 3,75 (м, 7Н), 4,70 (т, 1Н), 5,5 (м, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н),
7,70 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н); т/з: 436.
Приклади 116-129
Відповідно до методики прикладу 115, Кк! використанням вихідного 2-хлор-4-(4-хлорфенокси)-5-ціанопіримідину (метод 115), відповідного аніліносульфонаміду/сульфону (див. стовпчик ВР) і відповідних амінів, одержували наступні сполуки. т 00000000 беваслуюу//111111111111111111111111111111110011ЯМР (тв) ве 116)|5-ціано-4-(3-гідроксипірролідин-1-іл)-2-4-(М-(2-метоксиметил)сульфамо!л|аніліно)піримідин 1,95 (шир.с, 2Н), 418) Мет. 5 2,90 (кв, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,60-3,90 (шир.м, АН), 4,40 (шир.с, 1Н), 5,05 (шир.с, 1Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 790 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 117 |5-ціано-4-(М-метил-М-(2-пропініл)аміно|-2-4-(М-(З-метоксипропіл)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,55 (м, 2Н), 2,75 414) Мет. 4 (м, 2Н), 3,15 (с,
ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,30 (с, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 4,50 (с, 2Н), 7,40 (т, 1н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н) 118/5-ціано-4-(2,2-диметилдіоксолан-4-ілметиламіно)-2-(4-І(ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин /1,21 (с, ЗН), 1,35 476) Мет. 4 (с, ЗН), 1,53 (м, с 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 3,25 Ге) (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,65 (д, 2Н), - 7,85 (т, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) со 119)|5-ціано-4-(2-імідазол-4-ілетиламіно)-2-4-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамо/!л|аніліно)піримідин 1,65 (м, 2Н), 456) Мет. 4 ав 2,80-3,00 (м, 4Н), 3,20 (с, ЗН), 3,35 юю (т, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 6,82 (шир.с, у 1Н), 7,02 (шир.с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 8,35 (с, « 1Н), 9,80 (шир.с, дю 1 9,во (шир з ) с 120 |5-ціано-4-(2-(2-гідроксіетоксі)зетиламіно|-2-44-І(М-(3-метоксипропіл)сульфамо!лі|аніліно)піримідин 1,60 (м, 2Н), 2,75 450) Мет. 4 ч » (кв, 2Н), 3,10 (с, и ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,60 (шир.с, АН), 4,55 (т, 1Н), 7,35 (т, -і 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 1 7,80 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) о 121 |5-ціано-4-(2-гідроксіетиламіно)-2-44-(М-(З-метоксипропіл)/сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,55 (м,2Н), 2,75 406) Мет. 4 со 50 1 (м, 2Н), 3,10 (с,
ЗН), 3,25 (м, 2Н), «г» 3,50 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 122 |5-ціано-4-(2-гідроксіетиламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 3,12 (с,3Н), 3,50 333 |Комерц.
ГФ) (м,2Н), 3,60 (м, доступ. 2Н), 4,80 (т, 1Н), іме) 7,70 (т, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 8,00 (д, во 2Н), 8,40 (с, 1Н) 123 |5-ціано-4-(ізобутиламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 0,95 (д, 6Н), 2,00 345 |Комерц. (м, 1Н), 3,25 (м, доступ. 2Н), 3,30 (с, ЗН), 7,80 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,25(с,1Н 65 ) ( )
124 |5-ціано-4-(циклопропілметиламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 0,30 (м, 2Н), 0,50 343 |Комерц. (м, 2Н), 1,20 доступ. (мин), 3,20 (с,ЗН), 3,35 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,00 (д, ЗН), 8,45 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) 125)|5-ціано-4-(циклопропіламіно)-2-4-(М-(2,2,2-трифторетил)сульфамо!/!ліаніліно)піримідин 0,65 (м, 2Н), 0,80 412) Мет. 9 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 810 (д, ЗН), 8,35 (шир.с, 1Н), 8,40 (сн) 126 |5-ціано-4-(етиламіно)-2-(4-етилсульфоніланіліно)піримідин 1,10 (т, ЗН), 1,20 331 Посил.2 (т, ЗН), 3,20 (м, 2Н), 3,45 (М, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,90 (м, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 127 |Б-ціано-4-(етиламіно)-2-4-(М-(2,2,2-трифторетил)сульфамо!ліаніліно)піримідин 1,20 (т, ЗН), 3,45 400) Мет. 9 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 8,35 (м, 2Н) 128 |5-ціано-4-(метиламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 2,90 (д, ЗН), 3,10 303 |Комерц. (с, ЗН), 7,80 (д, доступ.
ЗН), 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) сч 29 129 |5-ціано-4-(пропіламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 0,90 (т, ЗН), 1,60 331 Посил.2 Ге) (м, 2Н), 3,10 (с,
ЗН), 3,40 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) в с 1 У цьому випадку проміжний 2-аніліно-4-фенокси-5-ціанопіримідин виділяли і очищали перед обробкою етаноламіном. 2 Нем. Спігтг. Асіа, 66(4) 1046-52 (1983) о
Іо)
Приклад 130
Зо 5-ціано-4-етиламіно-2-(4-(М-(2-гідрокси-3-піперидинопропіл)сульаамоїлі|аніліно)піримідин - 4-(М-(2-Гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамоїліанілін (метод 118; 200мг, О,б4ммоль) розчиняли в метанолі (4 л). Потім додавали 1М розчин хлористого водню в ефірі (1,28мл, 1,28ммоль) і суміш злегка нагрівали для одержання розчину. Леткі речовини частково випаровували до одержання об'єму приблизно 1,5мл. Після цього « додавали 2-бутанол (бмл) і каламутний розчин нагрівали до 509С. Потім порціями додавали ! п і | не ! ! - 2-хлор-5-ціано-4-етиламінопіримідин (метод 56: 23Змг, 1,28ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 9590 с протягом 20 годин. Гарячу надосадову рідину декантували від твердого залишку і розчин залишали для :з» охолоджування. Одержаний осад відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і суспендували у воді (приблизно ЗбБмл). Доводили рН суспензії до рН»102М водним розчином гідроксиду натрію і екстрагували 15 етилацетатом (Зх15мл). Екстракти сушили, леткі речовини випаровували і залишок очищали хроматографією на -1 двоокисі кремнію, елююючи сумішшю ДХМ/метанольний розчин аміаку (100:0) із збільшенням полярності до (85:15). Одержаний продукт розтирали з діетиловим ефіром і відфільтровували, одержуючи вказану в заголовку о сполуку (ЗОмг). ЯМР: 1,15 (т, ЗН), 1,35 (м, 2Н), 1,43 (м, 4Н), 2,10-2,35 (м, 6Н), 2,68 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), о 3,48 (квін, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 4,59 (с, 1Н) 7,36 (шир.т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 10,16 (с, 1Н); т/2: 460. (ее) Приклади 131-132
Т» Відповідно до методики прикладу 130, Кк! використанням 4-(М-(2-гідрокси-3-піперидинопропіл)усульфамоїл|аніліну (метод 118) і відповідної піримідинової вихідної сполуки, одержували наступні сполуки. 5 6177771 ажаую 11111111 ям янв)
ГФ) 131 |5-ціано-4-циклопропіламіно-2-14-(М-(2-гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамо!лі|аніліно)піримідин 0,70 (м, 2Н), 0,84 (м, 472 |Мет. 2Н), 1,30-1,52 (М, 96 ко бН), 2,10-2,30 (м, 6Н), 2,67 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 3,58 (м, 60 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,05 (д, ЗН), 8,40 (с, 1Н), 10,23 (шир.с, 1Н) б5
132 |5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-14-(М-(2-гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамо!лі|аніліно)піримідин /1,25-1,85 (м, 6бН), 514 Мет. 2,10-2,80 (м, ВН), 95 3,80 (шир.с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 7,60 (шир.с, 1Н), 7,71 (д.2Н), 7,91 (д, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,35 (шир.с, 1Н) 70 Одержання вихідних сполук
Вихідні сполуки для вказаних вище прикладів є або комерційно доступними, або вони можуть бути легко одержані стандартними методами з відомих сполук. Так, наприклад, деякі з вихідних сполук, що використовуються в описаних вище реакціях, можуть бути одержані згідно з наступними ілюстративними, але не обмежуючими реакціями.
Метод 1 4-(М-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїліанілін
Сульфанілілфторид (6б,5г, З37,1ммоль), М-ізопропіл-1,3-пропандіамін (5,7їмл, 40,8ммоль) і триетиламін (5,69мл, 40,8ммоль) в М-бутанолі (15мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 10 годин. Суміш залишали для охолоджування, додавали двоокис кремнію і леткі речовини випаровували. Залишок очищали 2о Хроматографією, елююючи сумішшю ДХМ/метанольний розчин аміаку (100:0) із збільшенням полярності до (90:10), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді прозорого масла, яке кристалізувалось при стоянні (8,81г, 8895). ЯМР: 0,89 (д, 6Н), 1,43 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 3,16 (с, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 6,58 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н); т/2: 272.
Методи 2-9 сч
Наступні сполуки одержували відповідно до вказівок методу 1. о 4-І(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамо!ліанілін ч зо 3 4-(Мо-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)усульфамо!ліанілін (0,72 (с, 6Н), 2,45 (д, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 6,57 259 (д, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 7,40 (д, 2Н) Ге) 4 (А-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамо!лі|анілін 1,60 (м, 2Н), 2,95 (кв, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,30 (т, 2Н), 4,10 (шир.с, 2Н), 244 4,80 (шир.т, 1Н), 6,60 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н) о 5 4-(Мо(2-метоксіетил)усульфамоїліанілін 2,80 (кв, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,30 (т, 2Н), 5,85 (шир.с, 2Н), 6,60 (д, 2Н), 230 ю 710 (т, 1Н), 7,40 (д, 2Н) 4-(м-алілсульфамоїл)анілін 3,30 (т, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 6,40 212 ч- (д, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,40 (д, 2Н) 7. 1А-ІМ-(2-піперидиноетил)сульфамо!л||анілін 1,30 (шир.м, 2Н), 1,40 (шир.м, АН), 2,25 (шир.м, 6Н), 2,70 (шир.т, 2Н), 283 5,85 (с, 2Н), 6,60 (д, 2Н), 6,80 (шир.с, 1Н), 7,40 (д, 2Н) 4-(м-н-пентилсульфамоїл)анілін 0,80 (т, ЗН), 1,20 (шир.м, 4Н), 1,35 (шир.м, 2Н), 2,80 (кв, 2Н), 4,10 242 « (шир.с, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 6,60 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н) З7З - но
Ге. 4-іМ4(2,2,2-трифторетил)сульфамоїліанілін 3,50 (м, 2Н), 5,90 (шир.с, 2Н), 6,60 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 8,00 (шир.т, 1Н) 254. с "» Метод 10 " М-(2-Метоксіетил)-М-метил-4-нітробензолсульфонамід
Розчин, що перемішується, триетиламіну (2,44мл, 17,2Зммоль) і М-(2-метоксіетил)метиламіну (1,5г, 16,865ммоль) в ДХМ (20мл) охолоджували на водяній бані з льодом. Потім краплями додавали розчин це. 4-нітробензолсульфонілхлориду (3,2г, 1445ммоль) в ДХМ (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом «сл однієї години, охолоджуючу баню видаляли і суміш перемішували ще З години. Реакційну суміш промивали 1М хлористоводневою кислотою (40мл), водою (ЗОмл), а потім насиченим розчином солі. Леткі речовини ші випаровували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (З,8г), т/2: 245. бо о Методи 11-14
Відповідно до вказівок методу 10, з використанням вихідного 4-нітробензолсульфонілхлориду і відповідного ї» комерційно доступного аміну, одержували наступні сполуки. 22 М-(2-діетиламіноетил)-4-нітробензолсульфонамід
Ф! М-(2-діетиламіноетил)-М-метил-4-нітробензолсульфонамід ко во 13 /4-нітро-Мм-(2-піперидиноетил) /1,35 (шир.с, 1Н), 1,72 (шир.с, 5Н), 2,85 (шир.с, 2Н), 3,09 (шир.т, 2Н), 3,26 314 бензолсульфонамід (шир.кв, 2Н), 3,35 (шир.м, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,41 (д, 2Н), 8,55 (шир.т, 1Н) 14. 4-нітрОо-м-(З-піперидинопропіл) 1,33 (шир.т, 2Н), 1,40 (м, АН), 1,51 (м, 2Н), 2,18 (шир.т, 6Н), 2,82 (т, 2Н), 8,021328 бензолсульфонамід (д, 2Н), 8,41 (д, 2Н)
Метод 15 бо М-Метил-4-нітро-М-(З-піперидинопропіл)бензолсульфонамід
4-Нітро-М-(З-піперидинопропіл)бензолсульфонамід (метод 14,1г, 3, 0бммоль) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім порціями додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі) (122мг, 3,05ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, а потім краплями додавали йодметан (210мкл, 3,3в8ммоль). Через 2 години додавали додаткову кількість гідриду натрію («ЗОмг) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, а потім залишали на ніч. Леткі речовини видаляли випаровуванням, додавали воду (20мл) і розчин екстрагували етилацетатом (2хЗОмл). Органічні шари об'єднували, промивали водою і леткі речовини випаровували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (83Омг). ЯМР: 1,34 (м, 2Н), 1,45 (м, 4Н), 1,60 (квінтет, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,24 (м, 4Н), 2,72 (с, ЗН), 3,02 (т, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 8,40 70. (д, 2Н); т/2: 342.
Метод 16 4-(М-(2-Метоксіетил)-М-(метил)судьфамо/!л|анілін
М-(2-Метоксіетил)-М-метил-4-нітробензолсульфонамід (метод 10; 3,8г) відновлювали гідруванням в етанолі (100мл) в присутності 1095 паладію на вугіллі (40Омг) під тиском З бар. Каталізатор видаляли фільтруванням і 75 леткі речовини випаровували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,2г), т/2: 245.
Методи 17-20
Наступні сполуки одержували відповідно до вказівок методу 16. ме, 1. Нажасююи т ве
Відновлений в суміші 1М хлористоводнева кислота/етанол. с
Метод 21 і) 1-Нітро-4-І4-(фталімідо)бутилсульфід|феніл 4-Нітротіофенол (1,9г, 12,2бммоль) перемішували в ДМФ в атмосфері азоту і охолоджували (водяна баня з льодом). Потім порціями додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі: 400Омг, ТОммоль) і суміш «І зо перемішували протягом 10 хвилин. Потім додавали М-(4-бромбутил)фталімід (2,8г, 9,9Зммоль) в ДМФ (1Омл) і реакційну суміш нагрівали при 902 протягом 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і залишали на со ніч при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли випаровуванням, додавали воду (2Омл) і розчин ав! екстрагували етилацетатом (50425мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (20мл) і насиченим розчином солі, сушили і леткі речовини випаровували. Одержану смолу двічі розтирали з ізогексаном. Розчинник о декантували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (З3,8г). ЯМР: 1,64 (м, 2Н), - 1,74 (м, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,81 (м, 4Н), 8,06 (д, 2Н).
Метод 22
Наступну сполуку одержували відповідно до вказівок методу 21. « 4 З с :з» Метод 23 1-Нітро-4-І4-(фталімідо)бутилсульфоніл| феніл
Розчин оксиду хрому (МІ) (3,5г, З5,0ммоль) у воді (Змл) і в крижаній оцтовій кислоті (12,5мл) краплями й с. й й -1 протягом 15-20 хвилин додавали до розчину 1-нітро-4-І4-(фталімідо)бутилсульфід|фенілу (метод 21; З,5г, 9,83ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (17,5мл), нагрітому при 90-1002С. Потім суміш нагрівали при 1002С о протягом 3,5 годин. Реакційну суміш охолоджували і виливали на подрібнений лід (250г). Тверду речовину о відфільтровували і промивали водою. Потім тверду речовину сушили потрійною азеотропною перегонкою з 50р метанолом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,4г) т/: 389. (о) Метод 24
Їх» 1-Нітро-4-ІЗ-(фталімідо)упропілсульфоніл|феніл 1-Нітро-4-ІЗ-(фталімідо)пропілсульфід|феніл (метод 22; бООмг) розчиняли в ДХМ (2Омл) і в метанолі (мл).
Потім порціями протягом 10 хвилин додавали З-хлорпербензойну кислоту (70905; 1,4г). Через 75 хвилин додавали
ДХМ (10мл), насичений розчин бікарбонату натрію (1Омл) і воду (1Омл) і розчин перемішували протягом 20 хвилин, а потім знов додавали насичений розчин натрієвої солі. Органічний шар відділяли і промивали водою і (Ф) насиченим розчином солі, сушили і випаровували досуха, одержуючи вказану в заголовку сполуку (795мг). ЯМР:
ГІ 1,90 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 7,81 (с, 4Н), 8,17 (д, 2Н), 8,41 (д, 2Н).
Метод 25 во 1-Нітро-4-(4-амінобутилсульфоніл)феніл 1-Нітро-4-І4-(фталімідо)бутилсульфоніл|феніл (метод 23; Зг, 7,7Зммоль) нагрівали при 902С в ацетонітрилі (ЗОмл) і метанолі (1Омл). Потім додавали гідразингідрат (0,7бмл, 15,7ммоль) і реакційну суміш нагрівали протягом 1,5 годин, охолоджували і залишали на ніч при кімнатній температурі. Одержану тверду речовину видаляли фільтруванням і промивали метанолом. Об'єднані фільтрати випаровували, одержуючи вказану в 65 Заголовку сполуку (2,3г), т/2: 259.
Метод 26
4-(3-Амінопропілсульфоніл)-1-нітрофеніл
Вказану в заголовку сполуку одержували зі сполуки методу 24, використовуючи вказівки методу 25.
Метод 27 1-Нітро-4-І(4-(ізопропіламіно)бутилсульфоніл|феніл 1-Нітро-4-(4-амінобутилсульфоніл)феніл (метод 25; 2г, 7,75ммоль) перемішували в метанолі (2Омл) і додавали ацетон (2,3мл). Потім порціями протягом 5 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (7ЗОмг, 11,62ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин. Після цього додавали воду (15мл), органічні розчинники видаляли випаровуванням, знов додавали воду і розчин екстрагували етилацетатом (1ЗОмл). 7/0 Органічні шари промивали водою (25мл) і насиченим розчином солі. Леткі речовини випаровували і залишок очищали хроматографією на нейтральному окислі алюмінію (активність І), елююючи ДХМ із збільшенням полярності до метанол:ДХМ (3:97), внаслідок чого одержували вказану в заголовку сполуку (1,26г), т/2: 301.
Метод 28
Наступну сполуку одержували відповідно до вказівок методу 27. й ме Нажасюи 111101 ям 111111 т вР 3,30 (м, 8,39 (д, 202,77 2Н), 268
Метод 29 4-І4-(Ізопропіламіно)бутилсульфоніліанілін 1-Нітро-4-І4-(ізопропіламіно)бутилсульфоніл|феніл (метод 27; 1,2г, 4-ммоль) розчиняли в етанолі (20мл) і в 1М хлористоводневій кислоті (бмл) і гідрували під тиском в 1 атмосферу і в присутності 1095 паладію на вугіллі (400мг) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і леткі речовини випаровували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, т/2: 271. с
Метод 30 о
Наступну сполуку одержували відповідно до вказівок методу 29. ма| 0000 Нажасюми 01011111 ям 11111110 тів й 7,48 (д, 2Н), 9,00 (шир.с, 2Н) 28 с
Метод 31 о 2,4-Дихлор-5-хлорформілпіримідин 5-Карбокси-2,4-дигідроксипіримідин (19,0г, 0,12моль), пентахлорид фосфору (83,5г, О04Омоль) і т) фосфорилхлорид (28,3мл, О,ЗОмоль) нагрівали при 1142 протягом 5 годин. Одержаний розчин охолоджували їм- протягом ночі і леткі речовини видаляли випаровуванням. Одержаний залишок очищали вакуумною перегонкою з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого масла (17,85г, 70905), т/2: 211.
Метод 32 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-морфолінопіримідин «
Розчин 2,4-дихлор-5-хлорформілпіримідину (метод 31; 500мг, 2,3бммоль) в безводному ТГФ (5мл) --у с охолоджували до -159С. Потім повільно додавали трет-бутиламін (25О0мкл, 2,3бммоль) і триетиламін (3ЗОмкл, й 2,3бммоль) в безводному ТГФ так, щоб температура підтримувалася нижче -10 Сб. Одержану суміш "» перемішували при -102С протягом 2 годин, залишали для нагрівання до кімнатної температури і перемішували ще 30 хвилин. Потім додавали морфолін (208мкл, 2,3бммоль) і триетиламін (ЗЗОмкл, 2,3бммоль) в безводному
ТГФ (мл) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Осад видаляли -і фільтруванням і фільтрат випаровували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтої сл твердої речовини (57Омг, 7890). ЯМР: 1,30 (с, 9Н), 3,52-3,58 (м, 4Н), 3,60-3,67 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н); т/2: 299. (ав) Методи 33-54 бо 50 Відповідно до вказівок методу 32 і з використанням як вихідних сполук 2,4-дихлор-5-хлорформілпіримідину (метод 31), трет-бутиламіну і амінів одержували наступні проміжні сполуки. «з» з о з » вв
А 5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-хлор-4-І(біс-(2-ціаноетил)аміно|піримідин 335 -До-
Є
Метод 55 2-Хлор-5-ціано-4-морфолінопіримідин 5-М-Трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-морфолінопіримідин (метод 32; 56бОмг, 1,88ммоль) в тіонілхлориді (4мл) нагрівали при 909 протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, леткі речовини випаровували і осад піддавали азеотропній перегонці з толуолом, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (425мг). ЯМР: 3,66-3,74 (м, 4Н), 3,85-3,93 (м, 4Н), 8,63 (с, 1Н); т/2: 225, 227.
Метод 56 2-Хлор-5-ціано-4-етиламінопіримідин 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-етиламінопіримідин (метод 34; 255мг, 1,0О0ммоль) і тіонілхлорид (24Омкл, с 29 З29ммоль) в толуолі (2мл) нагрівали при 902 протягом 15 годин. Суміші охолоджували до кімнатної Ге) температури, додавали двоокис кремнію і леткі речовини випаровували. Залишок очищали хроматографією при елююванні сумішшю ДХМ/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (97:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8бмг). ЯМР: 1,12 (т, ЗН), 3,39 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н).
Методи 57-66 в
Наступні сполуки одержували відповідно до вказівок методу 56, з використанням відповідної вихідної с піримідинової сполуки. «в) ме 1 Нажатююи 111110111111ямб1111111 (|| 0 ю 57 |2-хлор-5-ціано-4-(2-метилпропіламіно)піримідин 0,86 (д, 6Н), 1,93 (м, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 8,51 (с, 211 |Мет. "НН Й ліні ен пін Па НИ нення Ера у (т, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н) 35 59 |2-хлор-5-ціано-4-(3З-етоксипропіламіно)піримідин 1,09 (т, ЗН), 1,77 (м, 2Н), 3,34-3,48 (м, 6Н), 8,46 Мет.
Пав Ку ен НЯ НИ: по 00 мне мим З 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8, 54 (шир.с, 1Н) (муч 37 ро ренненнютвннннянняє 0 пвроріватеюнтни Ве » 1Н), 8,59 (с, 1Н) 38
Б бана іінвнннй и: зано (шир.с, 2Н), 8,68 (с, 1Н) 39 й -І 40 64 /2-хлор-5-ціано-4-діетиламінопіримідин 1,19 (т, 6Н), 3,69 (кв, 4Н), 8,57 (с, 1Н) Мет.
Фо п
Фу нення сжеютеюттняк ре 2Н), 8,59 (с, 1Н) 42 «Басьо ВВ НН
І» 45
Метод 67
Ге! 4-н-Бутиламіно-5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-14-(М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамої!лі|аніліно)піримідин 4-н-Бутиламіно-5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-хлорпіримідин (метод 37; 282мг, 1,О0ммоль), де 4-ІМ-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамої!ліанілін (метод 2; 241мг, О0,95ммоль) і 1М ефірний розчин хлористого водню (99Змкл, 1,0ммоль) в 2-бутанолі (2мл) нагрівали при 902 протягом З годин. Суміш охолоджували до 60 кімнатної температури, додавали двоокис кремнію і леткі речовини випаровували. Залишок очищали хроматографією при елююванні сумішшю ДХМ/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (372Ммг), т/2: 505.
Методи 68-78
Все наступні сполуки одержували відповідно до вказівок методу 6б/, з використанням бо А-ІМо(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліаніліну (метод 2) і відповідного піримідину. -д41-
мова я в (во (а біс-о-ціановтил)аміної-5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-(4-М-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїліІаніліноутіримідин 00 БББ Мет. 44) ю
Я
Метод 79 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2,4-дихлорпіримідин
Розчин 2,4-дихлор-5-хлорформілпіримідину (метод 31; 9,8г, 46б,Зммоль) в безводному ТГФ (5О0мл) охолоджували до -1592С. Потім повільно додавали трет-бутиламін (5,2мл, 49,Зммоль) і триетиламін (6б,9мл, 49,5ммоль) в безводному ТГФ (20мл) так, щоб температура підтримувалася нижче за-102С. Одержану суміш перемішували при -102С протягом 2 годин, залишали для нагрівання до кімнатної температури і перемішували ще 30 хвилин. Осад видаляли фільтруванням і фільтрат випаровували з одержанням в'язкого масла, а потім с 29 випаровували у високому вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (10,48г, (У 9096). ЯМР: 1,49 (с, 9Н), 6,19 (шир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н); т/: 248.
Метод 80 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|піримідин
Розчин триетиламіну (21Омкл, 1,5ммоль) і 1-(2-гідроксіетил)піперазину (195мг, 1,5ммоль) в безводному ТГФ З й ВО (Змл) додавали до розчину 5-М-трет-бутилкарбамоїл-2,4-дихлорпіримідину (метод 79; 372мг, 1,ммоль) в о безводному ТГФ (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Одержаний осад видаляли фільтруванням, фільтрувальний шар промивали сухим ефіром (бмл) і фільтрат випаровували з о одержанням вказаної в заголовку сполуки, пп/7: 342 (1 х СІ). юю
Методи 81-94
Наступні похідні одержували з 5-М-трет-бутилкарбамоїл-2,4-дихлорпіримідину (метод 79) і відповідного - аміну, використовуючи вказівки методу 60. « то що - з "вв. |Бхтрет бутилкарвамоїл.2 хлор-я-І4-2-метоковтилупіперазин 1 іпііримідин 35 47 с "вв |Бхтрет бутилкарвамоїл2 хлор-ї-І-(етипсульфоніпупперазин 1 іпііримідин 390 о зо. |Єметрет бутилкарбамоїт- (отокслкароснілпіперазинл іп) 2 хлорпіримідин 69, со 7 г» я
ГФ) Метод 95 г 2-Хлор-5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)піримідин
Розчин 5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-хлор-4-(2,2,2-трифторетиламіно) піримідину (метод 43; 8,5г, 0,027моль) в во тіонілхлориді (10Омл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 годин. Тіонілхлорид видаляли випаровуванням і одержану смолу розтирали зі сумішшю ізогексан/етилацетат (95/5), відфільтровували і сушили з одержанням вказаної в заголовку сполуки. ЯМР: 4,20 (м, 2Н), 3,70 (с, 1Н), 9,10 (шир.т, 1Н); т/2: 236.
Метод 96 2-Хлор-5-ціано-4-циклопропіламінопіримідин ве 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-циклопропіламінопіримідин (метол 46; 2,40г, 8,902ммоль) нагрівали при 80-902С7 з тіонілхлоридом (1Омл) протягом 4-6 годин. Тіонілхлорид видаляли випаровуванням і залишок розтирали зі сумішшю ефір/етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,00г), яку використали без додаткового очищення.
Методи 97-110
Наступні сполуки одержували, використовуючи вказівки методу 96, з відповідної вихідної піримідинової сполуки. Кінцеві продукти не були охарактеризовані, а були використані безпосередньо в подальших реакціях. ме! 11111111 Незвасолуюу//77777111111Ї ВР й "вв |рхлор'вцівно-о б диметилморфолноуримідин Мет во, "зе (хлор вціано-4 (ци 2 диметилморсроліноуіримідин Мет. 83 ів
Метод 111 с 5-ціано-4-етиламіно-2-(І4-(фторсульфоніл)аніліно|піримідин 2-Хлор-5-ціано-4-етиламінопіримідин (метод 56; 6,35г, 34,88ммоль) і сульфанілілфторид (6,11г, 34, 88ммоль) і) в 2-бутанолі (120мл) нагрівали при 95923 протягом 4 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Леткі речовини випаровували і залишок розтирали з ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,46г, 9396). ЯМР: 1,20 (т, ЗН), 3,45 (м, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,13 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н); т/72: 321. «І
Методи 112-113
Наступні сполуки одержували, використовуючи вказівки методу 111, з відповідної вихідної піримідинової со сполуки. о м пава 1111111 ямб 11110) 00ю 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,14 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), бо 10,6(с, 1Н), 10,87 (шир.с, 1Н) (т, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,62 (шир.с, 1Н) 95 «
Метод 114 - с 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-(4-хлорфенокси)піримідин ц Гідрид натрію (105мг, 2,63ммоль) додавали до розчину 4-хлорфенолу (3З38мг, 2,63ммоль) в безводному ТГФ "» (1Омл). Після припинення виділення пухирців газу розчин повільно додавали до розчину 5-М-трет-бутилкарбамоїл-2,4-дихлорпіримідину (метод 79; б8Омг, 2,74ммоль) в безводному ТГФ (15мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли -І випаровуванням і одержану тверду речовину суспендували в діетиловому ефірі. Речовини, що не розчинились, видаляли фільтруванням і фільтрат промивали 2М розчином гідроксиду натрію, розчином лимонної кислоти, о водою і насиченим розчином солі, а потім сушили. Леткі речовини видаляли випаровуванням з одержанням ав) вказаної в заголовку сполуки (880мг, 9995). т/7: 339.
Метод 115 со 2-Хлор-4-(4-хлорфенокси)-5-ціанопіримідин «з» Розчин 5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-хлор-4-(4-хлорфеноксі)піримідину (метод 114; 20Омг, 0,5Оммоль) в тіонілхлориді (бмл, б9Уммоль) кип'ятили із зворотним холодильником (9522) протягом 18 годин. Тіонілхлорид видаляли випаровуванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (210мг). ЯМР: 7,35 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,20 (с,1Н).
Метод 116 о 4-ІМ-(2,3-Епоксипропіл)сульфамоїл|нітробензол іме) п-Нітробензолсульфонамід (6,0бг, ЗОммоль) порціями додавали до розчину гідроксиду натрію (1,32г,
ЗЗммоль) у воді (бОмл) при кімнатній температурі. Потім краплями швидко додавали епібромгідрин (4,5г, 60 ЗЗммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш підкисляли 2М хлористоводневою кислотою до рН 1 і екстрагували ДХМ (2хЗОмл). Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію, фільтрували і леткі речовини видаляли випаровуванням. Одержане жовте масло очищали хроматографією на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю ДХМ/метанол (100:0) із збільшенням полярності до (99:1), внаслідок чого одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (2,5г, 65 3290). ЯМР (СОСІз) 2,65 (м, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 3,50 (м, 71Н), 5,08 (шир.с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,38 (д, 2Н); т/7: 257.
Метод 117 4-ІМ-(2-Гідрокси-3-піперидинопропіл)сульфамоїл|нітробензол 4-ІМ-(2,3-Епоксипропіл)сульфамоїл|нітробензол (метод 116, 1г, 3,88ммоль) і піперидин (0,34г, А4Аммоль) в 1-пропанолі (75мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш охолоджували і розчинник випаровували. Одержане жовте масло розтирали з діетиловим ефіром, відфільтровували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,2г, 9095). ЯМР: 1,26-1,50 (м, 6Н), 2,10-2,28 (м, 6Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 8,40 (д, 2Н); т/: 344.
Метод 118 70 4-(ІМ-(2-Гідрокси-3-піперидинопропіл)сульфамої!л|анілін
До суспензії 4-(М-(2-гідрокси-3-піперидинопропіл)усульфамоїл|нітробензолу (метод 117; 1,2г, З,бммоль) в етанолі (10Омл) порціями додавали форміат амонію (1,1г, 17,4бммоль), а потім суспензію каталізатора 10905 паладію на вугіллі (0,7г) в етанолі. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 годин. Суміш охолоджували і каталізатор видаляли фільтруванням через діатомову землю. Шар на фільтрі /5 промивали етанолом і об'єднані фільтрати випаровували. Залишок розтирали з діетиловим ефіром, відфільтровували і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,93г, 8590) у вигляді ясно-зеленої твердої речовини. ЯМР: 1,3-1,5 (м, 6Н), 2,10-2,32 (м, 6Н), 2,60 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 6,59 (д, 2Н), 6,98 (шир.с, 1Н), 7,39 (д,2Н), т/2: 314.
Метод 119 4-(4--2-Ацетоксіетилпіперазин-1-іл)1-5-ціано-2-14-(ІМ-(З-метоксипропіл). сульфамої/!лі|аніліно)піримідин
Тіонілхлорид (1,5мл) додавали до 4-І4-(2-ацетоксіетилпіперазин-1-іл)|-5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-(4-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамої!лі|аніліно)пірим ідину (метод 120; 57Омг) і реакційну суміш нагрівали при 802 протягом З годин. Суміш охолоджували, леткі речовини випаровували, залишок розтирали з етилацетатом і відфільтровували, одержуючи вказану в заголовку сі сполуку (290мг), т/2: 518.
Метод 120 і) 4-І4-(2-Ацетоксіетилпіперазин-1-іл)|-5-М-трет-бутилкарбамоїл-2-(4-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамоїлі|аніліно)п іримідин 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-4-(4-(2-гідроксіетилпіперазин-1-іл)|-2-14-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамої!ліаніліно)п «І іримідин (метод 121; 1г) розчиняли в піридині (5мл) при кімнатній температурі, додавали 4-диметиламінопиридин (у5мг), а потім краплями додавали оцтовий ангідрид (0,29мл, Зммоль). Реакційну суміш перемішували протягом со 18 годин. Леткі речовини випаровували, додавали воду і реакційну суміш екстрагували ЕАс (2х20Омл), о промивали насиченим розчином солі, сушили і випаровували з одержанням смоли (40Омг). Залишок розчиняли в
ДхХМ (ІОмл), додавали триетиламін (З0Омкл, 4,1ммоль), а потім краплями додавали ацетилхлорид (1О0Омкл, о 1,15ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім леткі речовини ч- випаровували. Залишок суспендували в етилацетаті, речовини, що не розчинились, видаляли фільтруванням і фільтрат випаровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (57Омг), яке використали без додаткового очищення. «
Метод 121 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-4-(4-(2-гідроксіетилпіперазин-1-іл)1-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїліаніліно)п - с іримідин ц 5-М-трет-Бутилкарбамоїл-2-хлор-4-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|Іпіримідин (метод 80; 1,5ммоль) Ф(4 "» 4-ІМ-(З-метоксипропіл)сульфамоїлі|анілін (метод 4; ЗЗОмг, 1,3бммоль) в 2-бутанолі (бмл) нагрівали при 959С протягом 5 хвилин. Потім додавали 1М ефірний розчин хлористого водню (1,5мл, 1,5ммоль) і нагрівання продовжували при 959 протягом 2 годин. Леткі речовини випаровували, залишок розтирали з етилацетатом і -і відфільтровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1г), т/2 550. сл Приклад 133
Нижче приведені ілюстративні приклади типових фармацевтичних лікарських форм, що містять сполуку («в) формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або іп мімо гідролізований складний ефір (далі названі со 50 сполукою Х), для лікування або профілактики захворювань у людини:
І» ов о іме) во
Натрійкроскармелога 1160 вв с о « со щі ю з щі
Примітки «
Вказані вище композиції можуть бути одержані стандартними методами, добре відомими в даній області 7 70 фармацевтики. Таблетки (а)-(с) можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям стандартними способами, с наприклад, покриттям з фталату ацетатцелюлози.
Claims (12)
- ;» Формула винаходу і 1. Сполука формули (1): 1 н , о ле с в бо 72 ХА т» чним (нг Гл Зв МО ГФ! де: юю в! являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С 4.валкіл, Со валкеніл або С» валкініл;р. - 0-4, де в! можуть бути однаковими або різними; 60 В2 являє собою сульфамоїл або групу В-Е-;У. рупу ; а - 0-2, де 2 можуть бути однаковими або різними, і де ра -1-5; ВЗ являє собою водень, С /валкіл, Совалкеніл, Совалкініл або Сзвациклоалкіл, де КЗ може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома М; 65 В являє собою С 1 валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз яциклоалкіл або гетероцикліл, де Б? може бути необов'язково заміщений одним або декількома М, і де, якщо вказаний гетероцикліл містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 7; або ВЗ ії В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце містить групу -«МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с); В вибраний з С..валкілу, Со валкенілу, Со.валкінілу, Сз.вциклоалкілу, Сз.ациклоалкіл -С. валкілу, фенілу, гетероциклічної групи, феніл С. далкілу або (гетероциклічна група) Сі валкілу, де В може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 0, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з о; 70 Е являє собою -С(0)-, -Щ(К 2)С(0)-, - С(О)М(К2)-, -8(0) -5054(К2)- або - Щ(К2)50», де КУ являє собою водень або С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома 0, і г дорівнює 1-2; О незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, Сівалкілу, С»овалкенілу, С»овалкінілу, Сівалкокси, С. валканоїлу, Сі валканоїлокси, /М-(С.- валкіл)аміно, /М,М-(С. валкіл)»гаміно, С. валканоїламіно, /-М-(С. валкіл)укарбамоїлу,15... М.М-(С.4 валкіл)»карбамоїлу, С. валкіле(О)а, де а дорівнює 0-2, С. вдвалкоксикарбонілу, М-(С. валкіл)усульфамоїлу і М,М-(Сі.валкіл)'осульфамоїлу, де ОО може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома М; М незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С. валкілу, Со валкенілу, С» валкінілу, С. валкокси, Сі валканоїлу, Су валканоїлокси, М-(С.у валкіл)аміно, М,М-(С. валкіл)»аміно, Су валканоїламіно, М-(С. валкіл)карбамоїлу, М,М-(С.валкіл)окарбамоїлу, Сі валкіле(О)а, де а дорівнює 0-2, Су валкоксикарбонілу, М-(С3 валкіл)усульфамоїлу, М,М-(С.валкіл)уосульфамоїлу, Сз двциклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи, де М може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома Р, і де, якщо вказана гетероциклічна група містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Т; с Р, Х ії М незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, о карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, М-метил-М-етиламіно, ацетиламіно, М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, «Ж М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу або М-метил-М-етилсульфамоїлу; і со б, 0, Т ії 7 незалежно вибрані з С..лалкілу, Сі .лалканоїлу, С. лалкілсульфонілу, Су. лалкоксикарбонілу, (ав) карбамоїлу, М-(С.і далкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1 лалкіл)укарбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу, де 0, С) і Т можуть бути необов'язково заміщені біля атома вуглецю одним або декількома Х; й або її фармацевтично прийнятна сіль або іп мімо гідролізований складний ефір. -
- 2. Сполука формули (І) за п. 1, де р дорівнює 0, або її фармацевтично прийнятна сіль, або іп мімо гідролізований складний ефір.
- 3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де В? являє собою сульфамоїл або групу В-Е-, де: « В вибраний з С. валкілу, Со. валкенілу, Со. валкінілу або (гетероциклічна група) Сі валкілу, де В може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 0, і де, якщо вказана гетероциклічна група т с містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з о; "» Е являє собою -5(0), або - М(К2)50», де К? являє собою водень або С. валкіл і г дорівнює 2; " О незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, аміно, С. валкілу, Сі.валкокси, М-(С.4 валкіл)аміно, М,М-(С.валкіл)»аміно, Сі валканоїламіно і Сі валкіле(О)4, де а дорівнює 0-2, і де Ю може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з М; - М вибраний з гідрокси і диметиламіно; і с С вибраний з С. лалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, або іп мімо гідролізований складний ефір.
- о 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де д дорівнює 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, або бо 0200 іп мімо гідролізований складний ефір.
- 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де КЗ являє собою водень або С 4 валкіл, і де ВЗ може бути Т» необов'язково заміщений одним або декількома М; і В" являє собою С 4. валкіл, Со валкеніл, Со валкініл або Сз вциклоалкіл, де Б" може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; 25 або ВЗ ії В, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, (Ф) необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічне кільце ГІ містить групу -МН-, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з с); М незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, С.валкілу, С.валкокси, М,М-(С.-. валкіл)»аміно, во С. валкоксикарбонілу, Сз. вциклоалкілу або гетероциклічної групи, де М може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з Р; Р їХ незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і О вибраний з С..далкілу, Сі лалкілсульфонілу або С. .лалкоксикарбонілу, де С може бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома Х; бе або її фармацевтично прийнятна сіль, або іп мімо гідролізований складний ефір.
- 6. Сполука формули (І) за п. 1, де:р дорівнює 0; В2 являє собою сульфамоїл, мезил, етилсульфоніл, 2-етоксіетилсульфоніл, пропілсульфоніл, З-ізопропіламінопропілсульфоніл, 4-ізопропіламінобутилсульфоніл, М-(тетрагідрофур-2-илметил)сульфамоїл, М-(пірид-3З-илметил)сульфамоїл, М-(пірид-2-илметил)сульфамоїл, ІМ-(1,4-діоксан-2-илметил)сульфамоїл, М-(метил)сульфамоїл, М-(2-метоксіетил)усульфамоїл, М-(2-етилтіоетил)сульфамоїл, 70 М-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, М-(2-піперидиноетил)сульфамоїл, М-(2-пірид-2-илетил)сульфамоїл, М-(2-піролідин-1-ілетил)сульфамоїл, М-(2-імідазол-4-илетил)сульфамоїл, М-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, М-(2-мезилетил)сульфамоїл, ІМ-(2-(2-гідроксіетоксі)етил|сульфамоїл, ІМ-(2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил|сульфамоїл, М-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, М-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл, М-(2-пірид-4-ілетил)сульфамоїл, М-(2-ацетамідоетил)сульфамоїл, М-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, М-Ко-метил-1,3,4-триазол-2-іл)етил|сульфамоїл, М-(2-гідроксіетил)усульфамоїл, М-(2-ціаноетил)сульфамоїл, М-(2-діетиламіноетил)-М-(метил)сульфамоїл, М-(2-метоксіетил)-М-(метил)сульфамоїл, ІМ-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, ІМ-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл, Га М-(З-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, о М-(З-метоксипропіл)сульфамоїл, М-(З-імідазол-1-ілпропіл)усульфамоїл, М-(2-гідроксі-3-амінопропіл)сульфамоїл, М-(З-гідроксипропіл)усульфамоїл, М-(З-етоксипропіл)сульфамоїл, «І ІМ-(З3--2-диметиламіноетил)пропіл|сульфамоїл, М-(З-морфолінопропіл)сульфамоїл, М-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл, со М-(2-гідрокси-3-піперидинопропіл)сульфамоїл, ав! М-(З-піперидинопропіл)-М-(метил)сульфамоїл, М-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, М-(пентил)сульфамоїл, о М-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, М-(аліл)усульфамоїл або - М-(2-пропініл)сульфамоїл; 4 дорівнює 1, а В? знаходиться в параположенні по відношенню до аміногрупи в аніліні формули (1); і ВЗ і в, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють ізобутиламіно, етиламіно, « 2-фторетиламіно, З-етоксипропіламіно, бутиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, З-морфолінопропіламіно, циклопропіламіно, циклопропілметиламіно, циклогексиламіно, тетрагідрофур-2-илметил, т с 2-диметиламіноетиламіно, ціанометиламіно, пірид-З-илметиламіно, бутоксикарбонілметиламіно, ч 2-(метоксикарбоніл)етиламіно, 2-гідроксіетиламіно, метиламіно, 2-пропініламіно, 2-метоксіетиламіно, -» 2-імідазол-4-ілетиламіно, 2-(2-гідроксіетоксі)етиламіно, 2,3-дигідроксипропіламіно, 2,2-диметилдіоксолан-4-ілметиламіно, пропіламіно, М-метил-М-аліламіно, М-метил-М-етоксикарбонілметиламіно, М-метил-М-(2-ціаноетил)аміно, діетиламіно, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно, біс-(2-ціаноетил)аміно, - М-етил-М-циклогексиламіно, /М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)аміно, М-метил-М-(2-пропініл)даміно, морфоліно, с 2,6-диметилморфоліно, З,5-диметилпіперидино, піперидино, 4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-ізопропілпіперазин-1-іл, 4-етилсульфонілпіперазин-1-іл, («в 4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл і З-гідроксипіролідин-1-іл; о 50 або її фармацевтично прийнятна сіль, або іп мімо гідролізований складний ефір.
- 7. Сполука формули (І), вибрана з: ї» 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(4-мезиланіліно)піримідину; 5-ціано-4-етиламіно-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 5-ціано-4-етиламіно-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамоїліаніліно)піримідину; 22 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-14-(М-(2-метоксіетил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину; Ге! 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-14-(М-(З-метоксипропіл)сульфамої!лі|аніліно)піримідину; 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4--етилсульфоніл)аніліно|піримідину; де 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4-мезиланіліно)піримідину; 5-ціано-4-етиламіно-2-І4-(М-метилсульфамоїл)аніліно| піримідину; 60 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-14-(М-(2-метоксіетил)-М-(метил)сульфамоїлі|аніліно)піримідину і 5-ціано-4-(-етиламіно)-2-(4-етилсульфоніланіліно)піримідину; або їх фармацевтично прийнятної солі, або іп мімо гідролізованого складного ефіру.
- 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або іп 65 мімо гідролізований складний ефір за будь-яким з пп. 1-7, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування при лікуванні раку.
- 9. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або іп мімо гідролізований складний ефір за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як лікарського засобу.
- 10. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іп мімо гідролізованого складного ефіру за будь-яким з пп. 1-7 у виготовленні лікарського засобу для інгібування клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.
- 11. Спосіб інгібування клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, де вказаний спосіб передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або іп мімо гідролізованого складного /о0 ефіру за будь-яким з пп. 1-7.
- 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або іп мімо гідролізований складний ефір за будь-яким з пп. 1-7, в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, яка використовується для інгібування клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокровної тварини, такої як людина.0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (ее) «в) ів) і - -с . и? -І 1 («в) (ее) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0016877.3A GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Chemical compounds |
| PCT/GB2001/003084 WO2002004429A1 (en) | 2000-07-11 | 2001-07-06 | Pyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75084C2 true UA75084C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=9895337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003021194A UA75084C2 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-07 | Pyrimidine derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908920B2 (uk) |
| EP (1) | EP1303496B9 (uk) |
| JP (1) | JP2004502763A (uk) |
| KR (1) | KR100783447B1 (uk) |
| CN (1) | CN1196685C (uk) |
| AR (1) | AR031251A1 (uk) |
| AT (1) | ATE372988T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001269317B2 (uk) |
| BG (1) | BG107451A (uk) |
| BR (1) | BR0112420A (uk) |
| CA (1) | CA2415486C (uk) |
| CY (1) | CY1107807T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ200376A3 (uk) |
| DE (1) | DE60130463T2 (uk) |
| DK (1) | DK1303496T3 (uk) |
| EE (1) | EE200300020A (uk) |
| ES (1) | ES2292599T3 (uk) |
| GB (1) | GB0016877D0 (uk) |
| HK (1) | HK1054940A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0301722A3 (uk) |
| IL (2) | IL153754A0 (uk) |
| IS (1) | IS2521B (uk) |
| MX (1) | MXPA03000254A (uk) |
| NO (1) | NO325280B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ523357A (uk) |
| PL (1) | PL360385A1 (uk) |
| PT (1) | PT1303496E (uk) |
| RU (1) | RU2299201C2 (uk) |
| SK (1) | SK282003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI221470B (uk) |
| UA (1) | UA75084C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002004429A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300079B (uk) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10212098A1 (de) * | 2002-03-11 | 2003-10-23 | Schering Ag | CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| IL159120A0 (en) * | 2001-05-29 | 2004-05-12 | Schering Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE407678T1 (de) | 2001-10-17 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP1453516A2 (de) * | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| ATE518537T1 (de) * | 2002-02-07 | 2011-08-15 | Univ Tennessee Res Foundation | Selective androgen-rezeptor-modulatoren (sarms) für die behandlung der benignen prostatahyperplasie |
| GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7442697B2 (en) | 2002-03-09 | 2008-10-28 | Astrazeneca Ab | 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity |
| GB0205693D0 (en) * | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2003212282A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament |
| US7176310B1 (en) | 2002-04-09 | 2007-02-13 | Ucb Sa | Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| AU2003231880A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases |
| AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
| EP2130541A3 (en) | 2002-07-29 | 2013-12-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| DE10239042A1 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| JP2006508997A (ja) * | 2002-11-28 | 2006-03-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP2243781A1 (en) * | 2003-05-30 | 2010-10-27 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases |
| US7504396B2 (en) | 2003-06-24 | 2009-03-17 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| GB0402356D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4812763B2 (ja) | 2004-05-18 | 2011-11-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 |
| EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
| US7521457B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
| JP2008514571A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用 |
| GB2420559B (en) * | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1814878B1 (en) | 2004-11-24 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1828183A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-09-05 | AstraZeneca AB | 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors |
| ATE451381T1 (de) * | 2005-01-19 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
| CN105348203B (zh) * | 2005-06-08 | 2018-09-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
| US20070203161A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2007015064A1 (en) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Astrazeneca Ab | Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders |
| JP2009512636A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類 |
| JP2009528295A (ja) * | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| PE20120006A1 (es) * | 2006-05-15 | 2012-02-02 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora |
| TW200811169A (en) * | 2006-05-26 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2655315A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines |
| KR20090019011A (ko) * | 2006-06-15 | 2009-02-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘 |
| DE102007010801A1 (de) * | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
| CN101678215B (zh) | 2007-04-18 | 2014-10-01 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物 |
| EP2183225A1 (en) * | 2007-07-17 | 2010-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors |
| CA2707653A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| AU2009244897B2 (en) | 2008-04-16 | 2014-11-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors |
| LT2300013T (lt) | 2008-05-21 | 2017-12-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| KR101892989B1 (ko) * | 2008-06-27 | 2018-08-30 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| JP5644499B2 (ja) * | 2008-09-01 | 2014-12-24 | アステラス製薬株式会社 | ２，４−ジアミノピリミジン化合物 |
| BRPI0918062A2 (pt) * | 2008-09-03 | 2015-08-11 | Bayer Cropscience Ag | Tienilaminopirimidinas como fungicidas |
| EP2161259A1 (de) | 2008-09-03 | 2010-03-10 | Bayer CropScience AG | 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide |
| EP2179993A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| EP2179992A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| EP2179991A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| TW201024281A (en) | 2008-11-24 | 2010-07-01 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds |
| AR074210A1 (es) | 2008-11-24 | 2010-12-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa |
| DE102009001438A1 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102009015070A1 (de) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| RU2557982C2 (ru) * | 2009-07-28 | 2015-07-27 | Райджел Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы ингибирования пути jak |
| WO2011018517A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives |
| US8933227B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective synthesis of functionalized pyrimidines |
| DE102010014427A1 (de) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
| DE102010014426A1 (de) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
| CA2797947C (en) | 2010-06-04 | 2019-07-09 | Charles Baker-Glenn | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
| US8343954B2 (en) | 2010-07-28 | 2013-01-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
| US8975249B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-03-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| ES2653967T3 (es) | 2010-11-10 | 2018-02-09 | Genentech, Inc. | Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de LRRK2 |
| FI2699553T3 (fi) * | 2011-04-22 | 2024-01-24 | Signal Pharm Llc | Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä |
| CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
| EP2705028B1 (en) * | 2011-05-06 | 2019-08-21 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| EP2782579B1 (en) | 2011-11-23 | 2019-01-02 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazine kinase inhibitors |
| CA2852609C (en) * | 2011-11-29 | 2020-03-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
| SG11201405691WA (en) | 2012-03-15 | 2014-10-30 | Celgene Avilomics Res Inc | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| KR102090453B1 (ko) | 2012-03-15 | 2020-03-19 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염 |
| JP2015510910A (ja) | 2012-03-21 | 2015-04-13 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 特定の腫瘍の処置のための、（ｒｓ）−ｓ−シクロプロピル−ｓ−（４−｛［４−｛［（１ｒ，２ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用 |
| US20150166591A1 (en) | 2012-05-05 | 2015-06-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for raf kinase mediated diseases |
| WO2013177168A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| WO2014173815A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours |
| EP3082819B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-06-17 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| CN110452179A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-11-15 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法 |
| CN110372584A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-10-25 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法 |
| CN112110863A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-12-22 | 中山大学 | 一种磺酰氟类化合物、其制备方法以及通过其制备磺酰胺类化合物的方法 |
Family Cites Families (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659363A (en) | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| US4946956A (en) | 1988-09-21 | 1990-08-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Arylenediamine substituted pyrimidines |
| HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| WO1992020642A1 (en) | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| KR100262254B1 (ko) | 1992-10-05 | 2000-07-15 | 나카히로 마오미 | 피리미딘 화합물 |
| ATE208772T1 (de) | 1993-10-01 | 2001-11-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung |
| ES2262137T3 (es) | 1993-10-01 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion. |
| US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
| US5612340A (en) | 1993-10-01 | 1997-03-18 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
| GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| JP2896532B2 (ja) | 1994-08-13 | 1999-05-31 | ユーハン コーポレーション | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 |
| AU707323B2 (en) | 1995-03-10 | 1999-07-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
| US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1997035856A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
| AU2381397A (en) | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
| TW440563B (en) | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| AU708883B2 (en) | 1996-06-10 | 1999-08-12 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
| US5866702A (en) * | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
| GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1998016230A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
| GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ZA9711092B (en) | 1996-12-11 | 1999-07-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds. |
| EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| DE19710435A1 (de) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| AU734009B2 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| EP0988301B1 (en) | 1997-06-12 | 2006-08-09 | Aventis Pharma Limited | Imidazolyl-cyclic acetals |
| TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
| WO1999007705A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | The Regents Of The University Of California | Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases |
| WO1999018096A1 (en) | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| JP2001519381A (ja) | 1997-10-10 | 2001-10-23 | インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド | 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用 |
| WO1999031073A1 (fr) | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
| JP2001526230A (ja) | 1997-12-19 | 2001-12-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用 |
| NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| ATE232521T1 (de) | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
| GB9806739D0 (en) * | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
| ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
| ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
| TR200101395T2 (tr) | 1998-09-18 | 2001-11-21 | Basf Ag. | Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler |
| ID29028A (id) | 1998-09-18 | 2001-07-26 | Basf Ag | Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase |
| US6531477B1 (en) | 1998-10-13 | 2003-03-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
| JP2002528499A (ja) | 1998-10-29 | 2002-09-03 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物 |
| AU6476599A (en) | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Novartis Ag | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles |
| GB9828511D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| BR0007919A (pt) | 1999-02-01 | 2002-04-09 | Cv Therapeutics Inc | Composição purina 2,6,9-trisubstituìda |
| GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6627633B2 (en) | 1999-03-17 | 2003-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents |
| GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO2001030778A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Novartis Ag | Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use |
| AU1529901A (en) | 1999-11-22 | 2001-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP1242385B1 (en) | 1999-12-28 | 2009-11-25 | Pharmacopeia, Inc. | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
| WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4510442B2 (ja) * | 2001-06-26 | 2010-07-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター |
-
2000
- 2000-07-11 GB GBGB0016877.3A patent/GB0016877D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-07 UA UA2003021194A patent/UA75084C2/uk unknown
- 2001-07-06 RU RU2003103848/04A patent/RU2299201C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 CN CNB018153623A patent/CN1196685C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 AT AT01947671T patent/ATE372988T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 SK SK28-2003A patent/SK282003A3/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 BR BR0112420-0A patent/BR0112420A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 HU HU0301722A patent/HUP0301722A3/hu unknown
- 2001-07-06 PT PT01947671T patent/PT1303496E/pt unknown
- 2001-07-06 DK DK01947671T patent/DK1303496T3/da active
- 2001-07-06 KR KR1020037000437A patent/KR100783447B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 CZ CZ200376A patent/CZ200376A3/cs unknown
- 2001-07-06 AU AU2001269317A patent/AU2001269317B2/en not_active Ceased
- 2001-07-06 EP EP01947671A patent/EP1303496B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 DE DE60130463T patent/DE60130463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 US US10/332,275 patent/US6908920B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 PL PL36038501A patent/PL360385A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 IL IL15375401A patent/IL153754A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-06 NZ NZ523357A patent/NZ523357A/en unknown
- 2001-07-06 AU AU6931701A patent/AU6931701A/xx active Pending
- 2001-07-06 JP JP2002509296A patent/JP2004502763A/ja active Pending
- 2001-07-06 ES ES01947671T patent/ES2292599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 MX MXPA03000254A patent/MXPA03000254A/es active IP Right Grant
- 2001-07-06 CA CA002415486A patent/CA2415486C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 WO PCT/GB2001/003084 patent/WO2002004429A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-06 EE EEP200300020A patent/EE200300020A/xx unknown
- 2001-07-10 TW TW090116869A patent/TWI221470B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 AR ARP010103279A patent/AR031251A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-30 IL IL153754A patent/IL153754A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-03 ZA ZA200300079A patent/ZA200300079B/en unknown
- 2003-01-08 BG BG107451A patent/BG107451A/bg unknown
- 2003-01-08 IS IS6672A patent/IS2521B/is unknown
- 2003-01-10 NO NO20030146A patent/NO325280B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 HK HK03107264A patent/HK1054940A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-19 CY CY20071101483T patent/CY1107807T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75084C2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| RU2248976C2 (ru) | Имидазо[1,2-а]пиридиновые и пиразол[2,3-а]пиридиновые производные | |
| DE60217118T2 (de) | 2-anilino-pyrimidin-derivate als cyclin-abhängige kinase hemmer | |
| DE60202844T2 (de) | Pyrimidinderivate zum inhibieren der zellproliferation | |
| DE60113080T2 (de) | 4-amino-5-cyano-2-anilino-pyrimidin-derivate zur verwendung als inhibitoren von zellzyklus-kinasen | |
| DE60103935T2 (de) | Imidazol-5-yl-2-anilino-pyrimidine als inhibitoren der zellproliferation | |
| US20100063049A1 (en) | 2-carbocycloamino-4-imidazolylpyrimidines as agents for the inhbition of cell proliferation | |
| UA78292C2 (en) | Cdk-inhibiting derivatives of 4-(imidasol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine | |
| US7485638B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| US7446105B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| JP2005524672A (ja) | Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 | |
| AU2002302769A1 (en) | 2-anilino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors |