TWI221470B - Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

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TWI221470B
TWI221470B TW090116869A TW90116869A TWI221470B TW I221470 B TWI221470 B TW I221470B TW 090116869 A TW090116869 A TW 090116869A TW 90116869 A TW90116869 A TW 90116869A TW I221470 B TWI221470 B TW I221470B
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amine
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compound
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David William Heaton
Nicholas John Newcombe
Andrew Peter Thomas
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Astrazeneca Ab
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Description

1221470 A7
本發明係關於錢衍生物，或其醫藥上可接受鹽或活蝴 内可水解酯’其具有細胞周期抑制活性，因此有益於其:a 細^包增殖（例％，抗癌）活性，所以可使用在人類或動杨^ 體《治療万法中。本發明亦係關於該嘧啶衍生物之製法， 含彼等之醫藥組合物’及其製備可以在溫血動物(例如： 人類）中產生抗細胞增殖作用之藥物之用途。 -種稱爲周期素之細胞内蛋白f在該細胞周期中扮演很 重要的角色攻周期素之合成及降解受到嚴格地控制，因 此在該細胞周期中，其表現性程度變動不定。周期表可以 與周期素依賴性絲胺酸/蘇胺酸激酶（CDKs)結合，且對於 涊細胞内（CDK (例如，CDK1，CDK2，⑽及/或⑶叫活 性而j，孩結合作用很重要。雖然這些因素各如何組合以 凋即C D K活性之明確細節缺乏暸解，但是兩者間之平衡決 定該細胞是否經由該細胞周期演變。 取近致癌基因及腫瘤抑制基因之密集研究已確認進入該 細胞周期内之調節作用爲腫瘤中之絲狀分裂發生之關鍵控 制點。而且，CDKs似乎是許多具致癌基因特徵路徑之下 游。經由周期素之增加調節作用及/或内源性抑制劑刪除 所致之C D K活性失調似乎爲具引起絲狀分裂特徵路徑與腫 瘤細胞增殖間之重要主軸。 因此’已知細胞周期激酶之抑制劑，特別爲CDK2， CKD4及/或CDK6之抑制劑（其分別於該階段，G1-S及 G1-S相作用）應泫可作爲細胞增殖（例如，哺乳動物的癌細 胞生長）之重要選擇性抑制劑。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱)
裝 訂
▲ 1221470 A7 發明説明
裝 本發明係基於以下發現：某些嘧啶化合物令人驚訝地可 抑制對於CDK2，CDK4及CDK6顯現選擇性之細胞周期激酶 足作用，因此具有抗細胞增殖性質。預期此種性質在治療 崎形細胞周期及細胞增殖關連性病症（例如，癌症（固體腫 瘤及白血病），纖維增殖性及歧化性病症，牛皮癬，風濕 性關節炎，卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarc〇ma)，血管瘤，自 身免疫病，急性與慢性炎症，骨疾及具有視網膜血管增生 現象之眼疾）上具有重要性。 因此，本發明係提供一種下式（I)化合物：
(I) 其中：
R1爲自素，硝基，氰基，羥基，胺基，羧基，胺甲醯 基，鏡基，cN6烷基，c2.6#基或c2.6炔基； p爲0-4 ;其中該R1値可相同或不同； R2爲胺磺醯基或B-E -基團； q爲0-2 ;其中該R2値可相同或不同；且其中p + q=l-5 ; R3爲氫，CV6虎基，C2_v蹄基，（：2_6块基或C3_8環fe基；其 中R3可視需要在碳上經由一或多種Μ取代； R4爲Cm烷基，C2.6烯基，C2_6炔基，C3_8環烷基或雜環 基；其中R4可視需要經由一或多種Μ取代；具中若雜環基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（ 含-NH-邵份，則該氮可視需要經由一種選自z之基團取 代； 或R及R與彼等所連接之該氮一起形成一種可視需要在 碳上經由一或多種Μ取代之雜環；其中若該雜環含_nh•部 份，則該氮可視需要經由一種選自Q之基團取代； B係爲選自Cw烷基，C2.6烯基，c2-6炔基，c3-8環烷基， <：3_8壤烷基Cw烷基，苯基，雜環基團，苯基6烷基或（雜 環基團）CV6烷基；其中B可視需要在碳上經由一或多種D 取代，且其中右該雜壤含邵份，則該氮可視需要經由 一種選自G之基團取代； E爲-C(O)-，-N(Ra)C(0)-，-C(0)N(Ra)-，-S(0)r-，-S02N(Ra)-或 -N(Ra)S〇r ;其中Ra爲氫或可視需要經由一或多種D取代之 CV6燒基，且r爲1 - 2 ; D係爲獨立選自鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基， 三氟甲氧基，胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯基， Cw烷基，C2.6烯基，C2.6炔基，Cw烷氧基，CN6烷醯基， Cw烷醯氧基，N-((V6烷基）胺基，N，N-(CK6烷基）2胺基， Cu院醯基胺基，N-(CN6虎基）胺甲酿基，n，n-(cN6统基）2胺 甲醯基，CN6烷基s(0)a (其中a爲0至2)，CV6烷氧基羰基， Ν-βυ烷基）胺磺醯基及Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基；其中D 可視需要在碳上經由一或多種V取代； Μ係爲獨立選自_素，硝基，氰基，羥基，三氟甲氧 基，胺基，叛基，胺甲醯基，疏基，胺續醯基，CN6貌 基，C2-6#基，C2.6炔基，Cu院氧基’坑酿基， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221470 A7 ____B7 五、發明説明（4 ) 醯氧基，n-(cv6烷基）胺基，n，N-(Ci6烷基）2胺基，〇:16烷 醯基胺基，ν-((^_6烷基）胺甲醯基，N，N-(Ci 6烷基）2胺甲醯 基，CN6烷基S(0)a (其中a爲〇至2)，CV6烷氧基羰基，N-(CN6烷基）胺磺醯基，Ν,Ν-Κυ烷基）2胺磺醯基，C3_8環烷 基，苯基或雜環基團·，其中Μ可視需要在碳上經由一或多 種Ρ取代；且其中若該雜環基團含_ΝΗ-部份，則該氮可視 需要經由一種選自Τ之基團取代； Ρ，X及V係爲獨立選自鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟 曱氧基，三氟甲基，胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺 醯基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙醯基，醋酸基， 甲胺基，乙胺基，二甲胺基，二乙胺基，Ν -甲基-Ν-乙胺 基，乙醯胺基，Ν -甲基胺甲醯基，Ν -乙基胺甲酿基， Ν，Ν-二曱基胺甲醯基，Ν，Ν-二乙基胺甲醯基，Ν -甲基-Ν-乙基胺甲醯基，甲基硫，乙基硫，甲基亞磺醯基，乙基亞 績醯基，甲確醯基，乙績酿基，甲氧羰基，乙氧羧基，Ν-甲基胺橫醯基，Ν -乙基胺績酿基，Ν，Ν-二甲基胺續醯基， Ν，Ν-二乙基胺續醯基或Ν-曱基-Ν-乙基胺續醯基；且 G，Q，Τ及Ζ係爲獨立選自Cm烷基，Cw烷醯基，Cw 烷基磺醯基，C"烷氧基羰基，胺甲醯基，N-(CN4烷基）胺 甲醯基，Ν，Ν-((^-4烷基）胺甲醯基，芊基，芊基氧羰基，苯 甲酿基及苯基續醯基，其中g，Q及τ可獨立視需要在碳上 經由一或多種X取代；或其醫藥上可接受鹽或活體内可水 解@旨。 在本專利説明書内，該名詞’’烷基π兼含直鏈及分支鏈烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
装
A7 B7 $、發明説明（5 ) 基，但是論及個別烷基（例如，”丙基”），係只特別指該直 鏈種類。例如，” cv6烷基”包括cU4烷基，cv3烷基，丙 基，異丙基及第三-丁基。然而，論及個別烷基（例如，"丙 基n )，係只特別指該直鏈種類，且論及個別分支鏈烷基 (例如，”異丙基”），係只特別指該分支鏈種類。類似規定 適用於其它基團，例如，”苯基CU6烷基，，包括苯基Cm烷 基，芊基，1 -苯基乙基及2 -苯基乙基。該名詞”鹵素”係指 氟，氣，溴及碘。 其中視需要選用之取代基係爲選自”一或多種”基團，必 需瞭解該定義包括選自該上述特定基團之一之全部取代基 或選自2或更多種上述該特定基團之取代基。 ’’雜環基團”爲一種含4-12個原子（其中至少一個原子選 自氮，硫或氧，除非另有明確説明，其可以經碳或氮連接） 之飽和，部份飽和或不飽和單或雙環，其中-CH2-基團可視 需要經由-C(0)-取代，環氮原子可視需要具有Cm烷基且可 形成一種第四銨化合物，或環氮及/或硫原子可視需要經 氧化以形成該N -氧化物及或該S -氧化物。該名詞，，雜環基 團’’之實例及適合物包括嗎福啉基，六氫吡啶基，吡淀 基，吡喃基，吡咯基，異α塞唑基，吲哚基，喹啉基，嘍吩 基’ 1，3 -苯幷二氧伍圜基，p塞二σ坐基，六氫!7比呼基，喧峻 淀基’ Ρ比Ρ各淀基’硫代嗎福琳基，Ρ比Ρ各淋基，高六氫ρ比叫: 基’ 3，5 - 一 17亏鼠Ρ比淀基’四鼠Ρ比喃基，味σ坐基，υ密淀 基，吡畊基，噠畊基，異呤唑基，Ν -甲基吡咯基，4 ·吡 淀酮，1 -異ρ奎琳酮，2 -峨洛酮，4 -魂唑_，π比淀-Ν -氧化 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 _______B7 五、發明説明1 6 ) ^ '一· 物及4琳π—氧化。”雜環基團”較佳爲一種含5或6個原子 (〃中至^個原子選自氮，硫或氧，除非另有指定，其 :以經碳或氮連接）之飽和，部份飽和或不飽和單或雙 環、其中-CH2_基團可視需要經由_c(〇广取代，且環硫原子 可視需要經氧化以形成該s，氧化物。在另一方面，，，雜環 基團幸乂佳爲種含5或6個原子（其中至少一個原子選自 亂，硫或氧，除非另有指定，其可以經碳或氮連接）之飽 和，部份飽和或不飽和單環，其中-CH2-基團可以視需要經 由-C(0)-取代，且環硫原子可視需要經氧化以形成該^氧 化。雜5衣基團’’更佳爲四氫咬喃基，吡碇基，吡咯啶酮 基，嗎福啉基，咪唑基，六氫吡啶基或吡咯啶基。，，雜環 基團’’特佳爲四氫呋喃基或嗎福啉基。在本發明另一方 面，11雜環基團”特佳爲嗎福啉基，四氫呋喃基，六氫吡啶 基，吨淀基，咪也基，六氫吡畊基，吡咯啶基，三唑基， 二哼烷基及二氧伍圜基。 若R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種雜環，，時， 該’’雜壤π爲含4 - 1 2個原子（其中一個爲R3及以4所連接之該 氮原子，而其它原子全部爲碳原子或其爲碳原子及1-3種 選自氮’硫或氧之雜原子）之飽和，部份飽和或完全不飽 和單或雙環’其中-CH2-基團可視需要經由<(〇)_取代，環 氮原子可視需要具有C1-6烷基，且可形成第四銨化合物， 或環氮及/或環硫原子可視需要經氧化以形成N -及/或s _氧 化物。可知若R3及R4與彼等所連接之該氮原子一起形成，，雜 環’，時’該氮原子並未季驗化，亦即形成中性化合物。該 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱:) 1221470 A7 B7 五、發明説明（7 ) 名詞”雜環基團”之實例及適合物爲一氮四圜基，嗎福啉 基，六氫吡啶基，六氫吡畊基，吡咯啶基，硫代嗎福啉 基，吡咯啉基，高六氫吡畊基，吡咯基，吡唑基，吡唑啉 基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑烷基及三唑基。 π雜環基團”較佳爲嗎福啉基。在本發明另一方面，，，雜環 基團’’較佳爲嗎福啉基，六氫吡啶基，吡咯啶_丨·基或六氫 外匕畊-1 -基。
裝
ff雜裱基f’爲含4 - 1 2個原子（其中至少一個原子選自氮， 硫或氧，除非另有指定，其可以經碳或氮連接）之飽和單 或雙環，其中-CHy基團可視需要經由-C(〇)·取代，且環硫原 子可視需要經氧化以形成（該）s _氧化物（群）。該名詞，，雜 環基”之貫例爲嗎福啉基，六氫吡啶基，六氫吡畊基，嘧 唑烷基，吡咯烷基，硫代嗎福啉基，u-二氧硫代嗎福啉 基，高六氫吡畊基，四氫吡喃基，2 _吡咯酮及4 〃塞唑酮。 在本發明一方面中，”雜環基”爲含5或6個原子（其中至少 -個原子選自氫，硫或氧，除非另有指定，其可以經碳或 氮連接）之飽和單環，其中-CH^基團可視需要經由-c(〇)_ 取代，且環硫原子可視需要經氧化以形成（該）s •氧化物 (群）。在本發明另一方面中，”雜環基，，爲四氫呋喃基。 "C!·6烷醯氧基”之一項實例爲醋酸基。”c^烷氧羰基，，包 括（^·6烷氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，正-及第三-丁氧 羰基。”Cw烷氧基”之實例包括甲氧基，乙氧基及丙氧 基。” Cw烷醯胺基，，之實例包括甲醯胺基，乙醯胺基及丙 醯胺基。"Ci.6烷基s(0)a，其中a爲〇至2”之實例包括Cm烷 本紙張尺度適用中國a家標準(CNS) A4規格(21GX 297公董) 1221470 A7 B7 _____ 五、發明説明（8 ) 基磺醯基，甲基硫，乙基硫，甲基亞磺醯基，乙基亞磺酿 基，甲磺醯基及乙磺醯基。，’ CV6烷基S(0)r，其中I*爲1至 2，，之實例包括甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，甲磺醯基及 乙磺醯基。，’ C^6烷醯基，，之實例包括Cm烷醯基，丙醯基及 乙醯基。’’N-Cu烷胺基”之實例包括甲胺基及乙胺基。 N，N-(CV6烷基）2胺基”之實例包括二-N-甲胺基，二-(N-乙 基）胺基及N -乙基-N-甲胺基。”C2.6烯基’’之實例爲乙烯 基，烯丙基及1 -丙烯基。” C2.6炔基”之實例爲乙炔基，1 -•丙块基及2-丙块基。”N-fw烷基）胺磺醯基”之實例爲N-(甲基）胺磺醯基及N-(乙基）胺磺醯基。nN-(CN6烷基）2胺 磺醯基”之實例爲N，N-(二甲基）胺磺醯基及N-(甲基）-N-(乙 基）胺磺醯基。’’NJCw烷基）胺甲醯基，，之實例爲Ν·((γ4烷 基）胺甲醯基，甲胺基羰基及乙胺基羰基。”Ν,Ν-γυ烷 基h胺甲醯基’’之實例爲N’NJCw烷基）2胺甲醯基，二甲胺 基羰基及甲基乙胺基羰基。” (：3-8環烷基”之實例爲環丙 基，環丁基，環戊基及環己基。”（雜環基團）Ci 6烷基”之 實例包括吡啶基甲基，3 -嗎福啉基丙基及2 _^密淀_ 2 -基乙 基。’’ C3環抗基C卜6坑基”之貫例爲環丙基乙基，環丁基甲 基，2 -環丙基丙基及環己基乙基。 本發明之適合醫藥上可接觉鹽爲’例如，具充分驗性之 本發明化合物之酸加成鹽，例如’具有例如無機或有機酸 (例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟醋酸，檸檬酸 或順丁烯二酸）之酸加成鹽。此外，具充份酸性之本發明 化合物之適合醫藥上可接受鹽爲鹼金屬鹽，例如，納或钾 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221470 A7 _____B7 五、發明説明（9 ) 鹽；鹼土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；銨鹽或具有可產生一 種生理上可接受陽離子之有機鹼之鹽，例如，具有甲胺， 一甲胺’二甲胺’六氫吡啶，嗎福啉或三·（ 2 _羥乙基）胺 之鹽。 可以以呈前體藥物之型式投予該式（〗）化合物，其可以在 人體或動物體内分解以得到式（[)化合物。前體藥物之實 例包括該式（I)化合物之活體内可水解酯。 含羰基或經基之該式（1)化合物之活體内可水解酯爲，例 如’可以在人體或動物體内水解以產生該母體酸或醇之醫 藥上可接受酯。羧基之適合醫藥上可接受酯包括烷氧 基甲醋，例如，甲氧基甲酯；Cw烷醯氧基甲酯，例如， 三甲基乙醯氧甲酯，酞基酯；C38環烷氧基羰氧基CN6烷基 酉旨’例如’ 1 -環己基羰氧基乙g旨；l，3-di〇x〇len-2-onyl甲 酉旨’例如’ 5-甲基-l，3-dioxolen-2-onyl甲酉旨；及氧基 羰氧基乙酯，例如，1-曱氧基羰氧基乙酯，且可以於本發 明化合物中之任何羧基上形成。 含羥基之該式（I)化合物之活體之内可水解酯包括酸類， 例如，磷酸酯·，及α-醯氧基烷基醚，與可以使該酯產生活 體内水解以產生該母體羥基之相關化合物。α-醯氧基烷基 醚之實例包括醋酸基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧-甲氧基。 羥基之形成活體内可水解酯基團之選單包括烷醯基；苯甲 醯基；苯基乙醯基；經取代之苯甲醯基與苯基乙醯基；烷 氧羰基（可得到碳酸烷酯）；二烷基胺甲醯基與Ν -(二烷胺 基乙基）-Ν -烷基胺甲醯基（可得到胺基甲酸酯）；二烷基胺 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1221470 A7 B7
乙醯基及瘦乙醯基。苯甲醯基上之取代基實例包括經由亞 甲基自環氮原子與該苯甲醯基環之第3 -或恥位置連接之嗎 福琳基及六氫响畊-1 -基。 部份該式（I)化合物可具有對掌中心及/或幾何異構性中 心（E -及Z -異構物），且可瞭解本發明包括具有c D κ抑制 活性之全部此種光學異構物，非對映異構物及幾何異構 物0 本發明係關於具有CDK抑制活性之該式（1)化合物之任 何且全部互變異構型。 亦需瞭解某些該式（I)化合物可以呈媒合形式以及未經媒 合形或存在，例如，水合形式。亦可瞭解本發明包括具有 C D K抑制活性之全部此種媒合形式。 因此，本發明另一方面係提供一種下式化合物（1):
R1爲卣素，硝基，氰基，羥基，胺基，羧基，胺甲醯 基’鏡基，Cm烷基，C2_6#基或C2_6炔基； p爲0-4 ;其中該Ri値可相同或不同； R爲胺橫酿基或B-E -基團； q爲0-2 ;其中該R2値可相同或不同；且其中p + q=1_5 ; ______ -13- 本紙張尺度適財國®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公董) 1221470 A7 B7 ______ 五、發明説明（11 ) R3爲氫，CN6烷基，C2.6晞基，C2_6块基或（：3_8環烷基；其 中該Cw烷基，C2_6烯基，C2_6块基或C3«8環烷基可視需要經 由一或多種Μ取代；且 R4爲Cu烷基，C2,6烯基，C2_6炔基或C3.8環烷基；其中該 Ci_6烷基，c2.6烯基，c2_6炔基或c3_8環烷基可視需要經由一 或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種可視需要在 碳上經由一或多種Μ取代之雜環；其中若該雜環含-ΝΗ-部 份，則該氮可視需要經由一種選自Q之基團； Β係爲選自CV6烷基，C2.6烯基，C2_6炔基，C3.8環烷基， C3_8環烷基CN6烷基，苯基，雜環基團，苯基烷基或（雜 環基團）Ci_6烷基；其中該Ci_6烷基，c2-6晞基，c2.6块基， C3-8壤燒基’ C3_8環基Ci·6燒基’苯基，雜環基團，苯基 Ci_6烷基或（雜環基團）C!-6烷基可視需要在碳上經由一或多 種D取代；且其中若該雜環基團含-NH-部份，則該氮可視 需要經由一種選自G之基團取代； E爲-C(O)-，-N(Ra)C(0)-，-C(0)N(Ra)-，-S(0)r-，-S02N(Ra)-或 -N(Ra)S02-;其中Ra爲氫或可視需要經由一或多種D取代之 C!.6fe 基’且 r 爲 1-2 ; D係爲獨互選自鹵素，硝基，氰基，輕基，三氟甲基， 三氟甲氧基，胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯基， CN6烷基’ C2.6烯基，C2.6块基，（:㈠烷氧基，Cl_6烷醯基， Ci-6烷醯氧基，N-(CV6烷基）胺基，N，N-(CV6烷基）2胺基， Cw烷醯胺基，基）胺甲醯基，烷基）2胺甲 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 ------- —__B7 五、發明説明" 酿基’ CN6烷基s(0)a (其中a爲〇至2)，Cl_6烷氧羰基，Ν-(Cw坑基）胺磺醯基及n，n — (Ci6烷基胺磺醯基；其中〇可 視需要在竣上經由一種選自V之基團取代； Μ係獨立選自卣素，硝基，氰基，羥基，三氟甲氧基， 胺基’幾基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯基，CN6烷基，c2、6 晞基’ C：2.6炔基，Cl6烷氧基，c16烷醯基，烷醯氧基， NJCm垸基）胺基，N，N-(Ci6烷基）2胺基，Ci6烷醯胺基，Ν· (Ci·6：^基）胺甲醯基，n，n-(Ci.6烷基）2胺甲醯基，Ci 6烷基 S(〇)a (其中a爲〇至2)，CV6烷氧羰基，NKCu烷基）磺醯胺 基’ 烷基）2磺醯胺基，c3_8環烷基，苯基或雜環基 團；其中Μ可視需要在碳上經由一種選自p之基團取代； 且其中若该雜環基團含-ΝΗ-部份，則氮可視需要經由一種 選自Τ之基團取代；且 Ρ與V係爲獨立選自_素，硝基，氰基，羥基，三氟甲氧 基，三氟甲基，胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯 基，甲基，乙基，曱氧基，乙氧基，乙醯基，醋酸基，甲 胺基，乙胺基，二甲胺基，二乙胺基，Ν-甲基-乙胺 基’乙醯胺基，Ν -甲基胺甲醯基，Ν -乙基胺甲醯基， Ν，Ν-二甲基胺甲醯基，Ν，Ν•二乙基胺甲醯基，Ν -甲基-Ν-乙基胺甲醯基，甲基硫，乙基硫，甲基亞磺醯基，乙基亞 磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，甲氧羰基，乙氧羰基，Ν-甲基胺磺醯基，Ν -乙基胺磺醯基，ν，Ν-二甲基胺磺醯基， Ν，Ν-二乙基胺確醯基或Ν-甲基-Ν-乙基胺績醯基； G ’ Q及Τ係獨立選自Cl.4烷基，Cl.4烷醯基，CV4烷基磺 ____-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !22147〇 A7
五、發明説明（13 醯基，Cm烷氧羰基，胺甲醯基，N-(Ci4烷基）胺甲醯基， (C^4：)^基）胺甲醯基，芊基，苄基氧羰基，苯甲醯基及 苯基磺醯基；及或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯。 R1 ’ R2，R3，R4，P及q之較佳物如下。若適合，可以使 用，有前文或下文所限定之任何定義，申請專利範圍或具 體實例之此種同等物。 R1較佳爲卣素或Ci_2烷基。 R1更佳爲氟，氣或甲基。 R1最佳爲氟或氣。 P較佳爲〇 - 2 ;其中該R1之同等物可相同或不同。 P更佳爲〇或1 〇 在本發明一方面中，p較佳爲〇。 在本發明另一方面中，p較佳爲1。 在本發明又另一方面中，p較佳爲2 ;其中該…之同等物 可相同或不同。 當P較佳爲1時；Ri在該式（1)苯胺之該胺基間位處。 R2較佳爲胺磺醯基或B-E-;其中 B係爲選自Cw烷基，C2_6烯基，C3.8環烷基，C3.8環烷基 Cw燒基，苯基Cl6烷基或（雜環基團）Ci 6烷基；其中該Cl 6 坑基’ Cw烯基，匚3-8環烷基，C3.8環烷基C,.6烷基，苯基 Cm燒基或（雜環基團）ci 6烷基可視需要在碳上經由一或多 種D取代；且其中若該雜環基團含_NH•部份，則該氮可視 需要經由一種選自G之基團取代； E爲-N(Ra)S02-;其中y爲氫； _ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470
D係獨立選自鹵素，羥基，ci 6烷氧基或n(Ci 6烷基）胺 基’ Ν,Ν-βυ烷基）2胺基；且 G爲烷基。 R2更佳爲胺磺醯基或Β-Ε-基團；其中 Β係選自Cm燒基或（雜環基團）Ci 6烷基；其中該Ci 6烷基 (4¾基團）烷基可視需要在碳上經由一或多種d取代； E爲-N(Ra)S02-;其中Ra爲氫； D係獨立選自羥基或N_(Ci 6烷基）胺基。 R2較佳係爲選自胺磺醯基，N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基） 胺續酿基’ N-(3-(N-異丙胺基）丙基）胺磺醯基或四氫呋 喃-2-基甲基）胺磺醯基。 在本發明另一方面中，R2較佳爲胺磺醯基或B-E -基團； B係爲選自垸基，（：2.6烯基，（：2_6炔基或（雜環基 團）ci·6燒基；其中B可視需要在碳上經由一或多種d取 代；且其中若該雜環基團含·NH-部份，則該氮可視需要經 由一種選自G之基團取代； E爲-S(O)「或-N(Ra)S02-;其中Ra爲氫或Cl_6烷基，且r爲2 ; D係獨立選自自素，氰基，羥基，胺基，Cl_6烷基，CV6 纪氧基，N(CN6烷基）胺基，N，N-(CN6烷基）2胺基，匸^烷醯 胺基及Cw烷基S(0)a，其中a爲〇至2 ;其中D可視需要在碳 上經由一種選自V之基團取代； V係爲選自羥基及二胺基；且 G係爲選自cN4烷基。 在本發明另一方面中，R2更佳爲胺磺醯基或B-E -基團； B係爲選自甲基，乙基，丙基，丁基，2，孓二甲基丙基， __ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7
3 -六氫吡啶丙基或四氫呋喃-2-基甲基；其中6可視需要 在碳上經由一或多種D取代·，且其中若該雜環基團含 1221470 五、發明説明（15 ) 戊基，烯丙基，2 -丙炔基，吡咯啶_ 2 _基甲基，吡啶_ 3義 甲基，1，4-二哼烷-2-基甲基，吡啶基甲基，2_嗎福^ 乙基，2-1，3,4*41^2丨〇1-2-基乙基，2-六氫峨咬乙基，2咐 淀-2-基乙基’ 2-ρ比咬-4-基乙基，2-ρ比ρ各咬美乙義 2-咪嗤-4-基乙基’ 3-咪峻-1-基丙基，嗎福啉丙^， 部份，則該氮可可視需要經由一種選自G之基團取代； Ε爲-S(0)r-或-N(Ra)S02-;其中Ra爲氫或cN6烷基且r爲2 ; D係獨立選自氟，氰基，經基，胺基，甲基，甲氧基， 乙氧基，異丙胺基，二甲胺基，二乙胺基，乙醯胺基，乙 基硫及甲磺醯基；其中D可視需要在碳上經由一種選自v 之基團取代； V係爲選自羥基及二甲胺基；且 G係爲選自乙基。 在本發明另一方面中，R2較佳爲胺磺醯基，甲續醯基， 乙磺醯基，2 -乙氧基乙磺醯基，丙磺醯基，3 -異丙胺基丙 磺醯基，4 -異丙胺基丁磺醯基，N-(四氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基，N -(吡啶-3 -基曱基）胺磺醯基，N -(吡啶-2 -基 甲基）胺磺醯基，N_(l，4-二哼烷-2-基甲基）胺磺醯基，N-(甲基）胺磺醯基，N-(2-甲氧乙基）胺磺醯基，N-(2-乙基硫 乙基）胺磺醯基，N-(2-嗎福啉乙基）胺磺醯基，N-(2-六氫 吡啶乙基）胺磺醯基，N-(2-吡啶-2-基乙基）胺磺醯基，N-(2-吡咯啶-1-基乙基）胺磺醯基，N-(2-咪唑-4-基乙基）胺 磺醯基，N-(2-異丙胺基乙基）胺磺醯基，N-(2-甲磺醯基乙 __ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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1221470 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基）胺磺醯基，N-[2-(2-羥乙氧基）乙基]胺磺醯基，N-[2-(l-乙基外1^各淀-2-基）乙基]胺續酿基’ N-(2-p比症-2-基乙基） 胺磺醯基，N-(2-二乙胺基乙基）胺磺醯基，N-(2-吡啶-4-基 乙基）胺磺醯基，N-(2-乙醯胺乙基）胺磺醯基，N-(2-二甲 胺基乙基）胺磺醯基，N-2-[(5-甲基-1，3,4-三唑-2-基）乙基] 胺磺醯基，N-(2-羥乙基）胺磺醯基，N-(2-氰基乙基）胺磺 醯基，N-(2-二乙胺基乙基）-N-(甲基）胺磺醯基，N-(2-甲氧 乙基）-N-(甲基）胺磺醯基，N-(2,2,2-三氟乙基）胺磺醯基， N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺磺醯基，N-(3-異丙胺基丙基） 胺磺醯基，N-(3-甲氧丙基）胺磺醯基，N-(3-咪唑-1-基丙基） 胺磺醯基，N-(2-羥基-3-胺基丙基）胺磺醯基，N-(3-羥丙基） 胺磺醯基，N-(3-乙氧基丙基）胺磺醯基，N-[3-(2-二甲胺基 乙基）丙基]胺磺醯基，N-(3-嗎福啉丙基）胺磺醯基，N-(2-經丙基）胺橫酿基，N-(2-#i基-3 -六氫叶t咬丙基）胺橫醯 基，N-(3 -六氫p比淀丙基）-N-(甲基）胺橫S盛基，N-(2-^ 丁基） 胺磺醯基，N-(戊基）胺磺醯基，N-(5-羥戊基）胺磺醯基， N-(烯丙基）胺磺醯基或N-(2-丙炔基）胺磺醯基。 E較佳爲-NHS02-。 在本發明另一方面中，E較佳爲-NHS〇2-，-N(Me)S02-或 -S Ο 2 - 0 q較佳爲〇。 在本發明另一方面中，q較佳爲1。 在本發明又另一方面中，q較佳爲2 ;其中該R2之vaiues 可相同或不同。 P + q較佳爲1或2。 ____Ί9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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k 1221470 A7 _ B7 五、發明説明（17 ) p + q更佳爲1。 當q較佳爲1時，R2在該式（I)苯胺中該胺基之間位處或 對位處。 當q更佳爲1時，R2在該式（I)苯胺中該胺基之對位處。 R3较佳爲氫，（V6烷基，（：2_6晞基或C2.6炔基；其中該CN6 燒基，C2-6烯基或c2_6決基可視需要經由一或多種Μ取代；且 R4爲Cw烷基，C2_6烯基或C2_6炔基；其中該CV6烷基，C2.6 烯基或C2-6炔基可視需要經由一或多種μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種可視需要在 碳上經由一或多種Μ取代之雜環；其中該雜環含-ΝΗ-部 份，則該氮可視需要經由一種選自Q之基團取代。 R3更佳爲氫或C^6烷基；其中該CU6烷基可視需要經由一 或多種Μ取代；且 R4爲CV6烷基或C2.6烯基；其中當C,_6烷基或C2-6烯基可視 需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種雜環；其中 Μ係獨立選自_素，氰基，CV6烷氧基，CN6烷氧羰基或 雜環基團。 R3較佳爲氫或燒基；且 R4爲CU4烷基或C2-4烯基；其中該Cm烷基或(：2·4烯基可視 需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成嗎福淋基；其中 Μ係獨立選自氟，氰基，甲氧基’乙氧基，乙氧羰基或 嗎福淋基。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 _B7 五、發明説明（彳8 ) R3及R4更佳與彼等所連接之該氮一起形成嗎福啉基，異-丁胺基’乙胺基，2 -氟乙胺基，3 -乙氧丙胺基，丁胺基， (N -甲基）烯丙胺基，（N -甲基）乙氧羰基甲胺基，（N -甲 基）-2-氰基乙胺基，N，N•二乙胺基，（N_甲基）甲氧乙胺 基’ 2,2,2-三氟乙胺基，基乙基）胺基或嗎福 啉基丙胺基。 在本發明另一方面中，R3較佳爲氫或烷基；其中…可 視需要經由一或多種Μ取代；且 R4爲cU6烷基，c2 6晞基，C2 6炔基或c3 8環烷基；其中R4 可視需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種可視需要在 碳上經由一或多種Μ取代之雜環；其中若該雜環含部 份’則該氮可視需要經由一種選自Q之基團取代； Μ係獨立選自鹵素，氰基，羥基，ci 6烷基，c1-6烷氧 基’ Ν,Ν-β"烷基）2胺基，CN6烷氧羰基，c3_8環烷基或雜 環基團；其中]VI可視需要在碳上經由一種選自P之基團取 代； P及X係獨立選自羥基及甲氧基；且 Q係爲獨立選自Cl4烷基，CN4烷磺醯基或cN4烷氧羰基； 其中G可視需要在碳上經由一或多種X取代。 在本發明另一方面中，R3更佳爲氫，甲基或乙基；其中 R可視需要經由一或多種Μ取代；且 R4爲甲基，乙基，丁基，異丁基，丙基，晞丙基，2 -丙 炔基’環丙基或環己基；其中R4可視需要經由一或多種Μ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1221470 A7
取代； 或R3及m彼等所連接之該氮—起开彡成可視需要在碳上 經由一或多種Μ取代之嗎福啉基，六氫吡啶基，吡咯啶· L基或六氫吡畊_丨_基；其中該六氫吡基可視需要在 氮上經由一種選自Q之基團取代； Μ係獨乂選自氟，氰基，經基，甲基，甲氧基，乙氧 基，二甲胺基，甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基，環丙 基’四氫咬喃基，吡啶基，咪唑基，二氧伍圜基或嗎福啉 基’其中Μ可視需要在碳上經由一種選自ρ之基團取代； Ρ及X係獨立選自羥基及甲氧基；且 Q係爲選自甲基，乙基，異丙基，乙續醯基或乙氧羰 基；其中G可視需要在碳上經由一或多種X取代。 R3及R4較佳與彼等所連接之該氮一起形成異丁胺基，乙 胺基’ 2 -氟乙胺基，3 -乙氧丙胺基，丁胺基，2，2,2-三氟 乙胺基’ 3 -嗎福啉丙胺基，環丙胺基，環丙基甲胺基，環 己胺基，四氫呋喃-2-基甲基，2 -二甲胺基乙胺基，氰基 甲胺基，吡啶-3 -基甲胺基，丁氧羥基甲胺基，2-(甲氧羰 基）乙胺基，2-羥乙胺基，曱胺基，2 -丙炔基胺基，2 -甲 氧乙胺基，2-咪唑-4 -基乙胺基，2-(2·羥乙氧基）乙胺基， 2,3-二羥丙胺基，2,2-二甲基二氧伍圜-4-基甲胺基，丙胺 基，Ν -甲基-Ν-烯丙胺基，Ν -甲基-Ν-乙氧羰基甲胺基， Ν -甲基-Ν-(2-氰基乙基）胺基，二乙胺基，Ν -甲基-Ν-(2-甲 氧乙基）胺基，雙-(2-氰基/乙基）胺基，Ν -乙基-Ν-環己胺 基，Ν -甲基-Ν-(2,2,2-三氟乙基）胺基，Ν -甲基-Ν-(2-丙炔 —_ 一 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 20 五、發明説明（ 基）胺基’馬福B林基，2,6-二甲基嗎福啉基，3,5-二甲基六 氫被咬基，六氫峨唉基，4_(2_甲氧基乙基）六氫吡 基’ 4-甲基六氫吡畊小基，[異丙基六氫吡畊小基， 4-乙績醯基六氫吨，井小基，4_乙氧疑基六氫^井小基， 4-(2-羥乙基)六氫吡啡小基，及3_羥吡咯啶小基。 因此，本發明一方面係提供一種如上述式（I)化合物其 中： p爲0 ; R2爲胺磺醯基或B_e_基團；其中 B係局^自（^·6烷基或（雜環基團）Ci6烷基；其中該Cw烷 基或（#環基團）烷基可視需要在碳上經由一或多種〇取 代； E爲-N(Ra)S02-;其中Ra爲氫； D係獨立選自羥基或N_(Ci6烷基）胺基； q爲1 ; R3爲氫Cw烷基；其中該ci6烷基可視需要經由一或多種 Μ取代；且 R4爲垸基或I 6晞基；其中該Ci 6烷基或q j基可視 需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種雜環；其中 Μ係獨立選自自素，氰基，Ci 6烷氧基，Cl_6烷氧羰基或 雜環基團；或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯。 因此本發明另一方面係提供一種如上述式（〗）化合物，其 中： 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公憂） 裝 訂 線 1221470 A7 ________ Β7 五、發明説明（21 ) p爲0 ; R2爲胺續醯基，N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺磺醯基， Ν-(3·(Ν-異丙胺基）丙基）胺磺醯基或(四氫呋喃-2-基甲 基）胺磺醯基； q爲1 ; R及R4與彼等所連接之該氮一起形成嗎福啉基，異-丁胺 基’乙胺基，2 -氟乙胺基，3_乙氧丙胺基，丁胺基，（N-甲基）缔丙胺基，（N -甲基）乙氧羰基甲胺基，（N -甲基）-2-氰基乙胺基，N，N-二乙胺基，（N -甲基）-2-甲氧乙胺基， 2,2,2-二氟乙胺基，N，N-二-(2-氰基乙基）胺基或3-嗎福啉丙 胺基；或其醫藥上可接受酯或活體内可水解酯。 因此本發明又另一方面係提供一種如上述式（I)化合物； 中： p爲0 ; 在本發明另一方面中，R2較佳爲胺磺醯基或B-E-基團； B係爲選自Ci·6烷基，C2 6烯基，炔基或（雜環基 團）Cw烷基；其中3可視需要在碳上經由一或多種d取 代；且其中若該雜環基團含-NH-部份，該氮可視需要經由 一種選自G之基團取代； E爲-S(0)r-或-N(Ra)S(V ;其中Ra爲氫或Ci.6烷基，且^爲2 ; D係獨立選自自素，氰基，羥基，胺基，Gw烷基，Ci 6 烷氧基，n-(cN6烷基）胺基，N，N_(Ci·6烷基）2胺基，七^烷 醯胺基及匕·6烷基s(0)a，其中&爲〇至2 ;其中D可視需要在 碳上經由一種選自V之基團取代； L____-24- 本紙張尺度適财a S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1221470 A7 ____B7 五、發明説明（22 ) V係爲選自羥基及二甲胺基； G係爲選自Cl_4烷基； q爲1 ; R3爲氫或CU6烷基；其中r3可視需要經由一或多種M取 代；且 R4爲c1-6燒基，c2-6烯基，c2_6炔基或c3 8環烷基；其中R4 可視需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種可視需要在 碳上經由一或多種Μ取代之雜環；其中若該雜環含氺士部 份，該氮可視需要經由一種選自q之基團取代； Μ係獨立選自卣素，氰基，羥基，Ci-6烷基，Cl_6烷氧 基’ Ν,Ν-β!.6烷基h胺基，cN6烷氧羰基，c3.8環烷基或雜 環基團；其中Μ可視需要在碳上經由一種選自p之基團取 代； Ρ及X係獨立選自羥基及甲氧基； Q係爲選自C1-4烷基，CN4烷基磺醯基或cU4烷氧羰基；其 中G可視需要在碳上經由或多種X取代；或其醫藥上可接 受鹽或活體内可水解酯。 因此’本發明又另一方面係提供一種如上述之式（〗）化合 物；其中： ρ爲0 ; R2胺磺醯基或B-E-基團； B係爲選自甲基，乙基，丙基，丁基，2,2-二甲基丙基， 戊基，晞丙基，2 -丙炔基，吡咯啶-2 -基甲基，吡啶-3 -基 ____ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 五、發明説明（23 A7 B7
甲基，1，4-二呤烷-2-基甲基， 乙基，2-l，3,4-triziol-2-基乙基 -2 -基乙基，2 -ρ比淀-4-基乙基 p比啶-2 -基甲基，2 -嗎福啉 ，2 -六氫吡啶乙基，2 -吡啶 ’ 2 -吡咯啶-1 -基乙基，2 _ 咪唑-4-基乙基，3-咪唑-1-基丙基，3_嗎福啉丙基，3_ 六氫吡啶丙基或四氫呋喃-2-基甲基；其中B可視需要在碳 上經由一或多種D取代；且其中若該雜環基團含…丨部 份，該氮可視需要經由一種選自G之基團取代； E爲-S(0)r-或-N(Ra)S(V ;其中Ra爲氫或Ci 6烷基，且^爲 2 ; D係獨立選自氟’氣基’幾基，胺基，甲基，甲氧基， 乙氧基，異丙胺基，二甲胺基，二乙胺基，乙醯胺基，乙 基硫及甲酿酿基’其中D可視需要在碳上經由一種選自v 之基團； V係爲選自羥基及二甲胺基； G係爲選自乙基； q爲1 ; R3爲氫，甲基或乙基；其中R3可視需要經由一或多種]^ 取代；且 R4爲甲基，乙基，丁基，異丁基，丙基，烯丙基，2 -丙 炔基，環丙基或環己基；其中R4可視需要經由一或多種Μ 取代； 或R3及R4與彼等所連接該氮一起形成可視需要在碳上經 由一或多種Μ取代之嗎福淋基，六氫ρ比症基，叶b洛咬-1 -基或六氫吡畊-1 -基；其中該六氫吡畊-1 -基可視需要在氮 上經由一種選自Q之基團取代； -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
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1221470
Μ係獨立選自氟，氰基，羥基，甲基，甲氧基，乙氧 基，二y胺基，甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基，環丙 基，四氫呋喃基，吡啶基，咪峻基，二氧伍圜基或嗎福啉 基；其中Μ可視需要在碳上經由一種選自ρ之基團取代； Ρ及X係獨立選自羥基及甲氧基；且 Q係選自甲基，乙基，異丙基，乙磺醯基或乙氧羰基； 其中G可視需要在·碳上經由一或多種X取代；或其醫藥上 可接受鹽或活體内可水解酯。 因此，本發明又另一方面係提供一種如上述式（1)化合 物；其中： ρ爲0 ; R2胺磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，2 -乙氧乙續酿基， 丙崎8&基’ 3 -異丙胺基丙績酿基’ 4 -異丙胺丁續酿基， Ν-(四氫呋喃-2-基甲基）胺磺醯基，Ν-(吡啶、3·基甲基） 胺磺醯基，Ν-(吡啶-2-基甲基）胺磺醯基，：^(1，4_二$、坑_ 2-基甲基）胺磺醯基，Ν-(甲基）胺磺醯基，Ν-(2-甲氧乙基） 胺磺醯基，Ν-(2-乙基硫乙基）胺磺醯基，Ν-(2-嗎福，林乙基） 胺橫Si基，Ν-(2'六氫峨淀乙基）胺績醯基，比症_ 2 -基乙基）胺磺醯基，Ν-(2-吡咯啶-1 -基乙基）胺續酿基，Ν-(2-味唆-4-基乙基）胺橫酷基’ Ν-(2 -異丙胺基乙基）胺績g盛 基，N-(2-甲磺醯基乙基）胺磺醯基，N-[2-(2-幾乙氧基）乙 基]胺續酿基’ ^^-[2-(1-乙基？比洛咬-2-基）乙基]胺續酿 基，N-(2-吡啶-2 -基乙基）胺磺醯基，N-(2-二乙胺基乙基） 胺績8¾基，N-(2-p比喊-4-基乙基）胺橫酿基，N-(2_乙酿胺乙 基）胺磺醯基，N-(2-二甲胺基乙基）胺磺醯基，仏2-[(5-甲 -27 -
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k· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ^21470 A7 __B7 五、發明説明（25 ) 基-1，3，4 -二峻-2-基）乙基]胺橫醯基，乙基）胺續醯 基，N-(2-氰基乙基）胺磺醯基，N-(2-二乙胺基乙基）-N-(甲 基）胺磺醯基，N-(2-甲氧乙基）-N-(甲基）胺磺醯基，N-U，2,2-三氟乙基）胺磺醯基，N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺 續醯基，N-(3-異丙胺基丙基）胺磺醯基，N-(3-甲氧丙基） 胺磺醯基，N-(3-咪唑-1-基丙基）胺磺醯基，N-(2-羥基-3-胺 基丙基）胺磺醯基，N-(3-羥丙基）胺磺醯基，N-(3-乙氧基 汚基）胺磺醯基，N-[3-(2-二甲胺基乙基）丙基]胺磺醯基， N、（3-嗎福啉丙基）胺磺醯基，N-(2-羥丙基）胺磺醯基，N· (2-½基-3-六氫叶b淀丙基）胺橫S盛基，N-(3-六氫p比淀丙基）-N_(甲基）胺磺醯基，N-(2-羥丁基）胺磺醯基，N-(戊基）胺 磺醯基，N-(5-羥戊基）胺磺醯基，N-(晞丙基）胺磺醯基或 ^(2-丙炔基）胺磺醯基。 q爲1，且R2在該式（I)苯胺中該胺基之對位處；且 R3及R4與彼等所連接該氮一起形成異丁胺基，乙胺基， 2·氟乙胺基，3 -乙氧丙胺基，丁胺基，2,2,2-三氟乙胺 基，3 -嗎福啉丙胺基，環丙胺基，環丙基甲胺基，環己胺 基，四氫呋喃-2-基甲基，2 -二甲胺基乙胺基，氰基甲胺 基，吡啶-3 -基甲胺基，丁氧羰基甲胺基，2-(甲氧羰基） 乙胺基，2 -羥乙胺基，甲胺基，2 -丙炔胺基，2 -甲氧乙胺 基，2-咪唑-4-基乙胺基，2-(2-羥乙氧基）乙胺基，2,3-二 羥丙胺基，2,2-二甲基二氧伍圜-4-基甲胺基，丙胺基， N -甲基-N-烯丙胺基，N -甲基-N -乙氧羰基甲胺基，N -甲 基-N-(2-氰基乙基）胺基，二乙胺基，N -甲基-N-(2-甲氧乙 基）胺基，雙- (2 -氰基乙基）胺基，N -乙基-N-環己胺基， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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【甲ί福=(ϊ，，2=氟乙基）胺，n -甲基春(2-丙块基）胺 基，二气卜土其…甲基嗎啉基，3,5·二甲基六氫吡啶 美」虱❹基，4.(2.甲氧基乙基）六氫^井小基味甲 土氧峨井.1 ·基，4 ·異丙基六氫咐，井小基酿 六氧吡畊-1 -基，4 Γ^ G靖S盈暴 六氫t井i m ㈣井小基’4-(2_幾乙基) b井小基及3.㈣洛咬小基；或其醫藥上可 戍，舌體内可水解酯。 $本發明另一方面中，本發明較佳化合物爲實例卜1 7中 種或其醫藥可接受鹽或活體内可水解酯。 亡本發明另一方面中’本發明較佳化合物爲各該實例中 壬一種，或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯。 在本發明又另一方面中，本發明較佳化合物爲實例Μ， 38 ’ 58 ’ 59，60 ’ 63 ’ 67，73，95或126，或其醫藥上可接受 鹽或活體内可水解酯。 又 本發明較佳方面爲此等與該式（[)化合物或其醫藥上可接 本發明另一方面係提供一種製備式（I)化合物或其醫藥上 可接受鹽或活體内可水解酯之方法，該方法（除非另有产 定，其中反1，；^，&3，汉4，1)及(1如式（1)之定義）包括：曰 a)使下式（11)嘧啶：
-29 - 1221470 A7 B7 五 、發明説明（27 ) (其中L爲可置換基團）與下式（III)苯胺反應：
b)使下式（IV)嘧啶：
裝 (其中L爲可置換基團）與下式（V)胺反應：
R3R4NH (V) 訂 或 c)使下式（VI)化合物：
線 Η
ΗΝ丫 Ν νη2 與下式（VII)反應：
Ra
(VII) -30- 丁 R〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（28 ) 其中T爲Ο或S ; Ra可相同或不同，且係爲選自Cu烷基； d)就其中R2爲胺磺醯基或B-E-基團，且E爲-NHS02-之式 (I)化合物而言，係使下式（VIII)嘧啶；
(VIII) (其中X爲可置換基團）與下式（IX)胺反應： b-nh2 (IX) e)使下式（X)化合物：
〇 rvN、r4 ~(R')P 、(R2)q (X) (其中Rb爲氫或第三-丁基）轉化成式（I)化合物； 且其後若需要： i) 使該式（I)化合物轉化成爲另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基團； iii) 形成一種醫藥上可接近鹽或活體内可水解酯。 L爲可置換基團，L之適合同等物爲，例如，鹵基，（可 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 _____ B7 五、發明説明（—29'- 視需要經取代之）芳氧基或磺醯氧基，例如，氣，溴，苯 氧基’甲磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。 X爲可置換基團，x之適合同等物爲，例如，鹵基，例 如，氟，氯或溴基。X較佳爲氟。 T較佳爲S。 上述反應之特定反應條件如下： a )及b )可以使式（Π)嘧啶與式（III)苯胺及式（IV)嘧啶與式 (V )胺一起反應： 1)在適合溶劑（例如，酮，例如，乙酮；或醇，例如，乙 醇或丁醇；或芳香族烴，例如，甲苯甲基吡咯啶）存 在下，視需要在適合酸（例如，無機酸，例如，鹽酸或辟 酸·’或有機酸，例如，乙酸或甲酸，或適合路易斯酸）存 在下，並於o°c至回流範圍内之溫度下，較佳於回流下；或 Π)於標準布克沃（Buchwald)條件下（例如，見j. Am. Chem.
Soc·，118, 7215; J. Am. Chem· Soc.，1 19, 8451; J· 〇rg Chem， 62, 1568及6066)，例如，在醋酸鈀存在下，在適合溶劑（例 如，芳香族落劑，例如，曱苯，苯或二甲笨）中使用適合 鹼（例如，無機鹼，例如，碳酸絶；或有機鹼，例如，第 二-丁氧化钾），在適合配位體（例如，2,2，·雙（二苯基膦 基）-Mf-雙萘基）存在下，並於25至80°C範圍内之溫度下。 該式（11)與（I V )嘧啶及式（π】）苯胺與式（v )胺係爲可購 自公司之化合物，或其在該文獻中係已知，或其可經本技 藝中已知之標準程序製成。 c)可以於100-200°C範圍内（較佳在150-170X：範圍内）之溫 -32- 本紙張尺度適财國國家鮮(CNS) A4規格(210 X 297公董)
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▲ 1221470 五、發明説明（ 30 ) A7 B7
度下，在適合溶劑（例如，N-甲基吡咯酮或丁醇）中使 (IV)化合物與式（VII)化合物—起反應。較佳在適合驗 如，甲氧基鈉或碳酸鉀）存在下進行該反應。 式（VI)及（VII)化合物爲可購自公司之化合物，或其在該文 獻中係已知，或其可經由本技藝中已知之標準方法製成。 d)可以於25至8(TC範圍内之溫度下，於驗（例如，無機 鹼，例如，碳酸铯）存在下，在惰性溶劑（例如，甲苯戋四 氫吱喃）存在下，或在有機驗（例如，過量（Ix))存在下使弋 (VIII)化合物及式（IX)化合物一起反應。 》 可根據以下流程圖製成式（VIn)化合物，其中χ爲氣： (II)
如方法 a)之條件 (VIII) 式（villa)及（IX)化合物爲可購自公司之化合物，或其在該 文獻中係已知，或其可經由本技藝中已知之標準方法製成。 e )可以於標準條件下，例如在三氟醋酸酐（其中Rb爲氫） 或亞續醯氣存在下，於25至10(TC範圍内之溫度下使式（χ) 化合物轉化成式（I)化合物。 可根據流程圖1或流程圖2製備式（X )化合物： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1221470 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（32 其中A r爲可視需要經取代之芳基，例如，苯基。 式（Xa)及（Xc)化合物爲可購自公司之化合物，或其在 該技藝中係已知，或其可經由本技藝中已知之標準方法製 成。 可知本發明該化合物中之某些各種環取代基可經由標準 芳香族取代反應導入，或在上述方法前，或上述方法後立 即經由習用官能基改質方法產生，因此該步驟皆包含在本 發明該製法方面内。此種反應及改質方法包括，例如，藉 由芳香族取代反應，取代基之還原反應，取代基之烷基化 反應及取代基氧化反應導入取代基。此種程序適用之試劑 及反應條件在本化學技藝中廣爲人知。芳香族取代反應之 特定實例包括於弗瑞德-克來福特（Friedel Crafts)條件下， 使用濃硝酸導入硝基，使用，例如，醯基_及路易斯酸 (例如，三氣化鋁）導入醯基；於弗瑞德-克來福特條件下 使用烷基i及路易斯酸（例如，三氣化鋰）導入烷基；及導 入鹵基。改質方法之特定實例包括經由，例如，使用鎳觸 媒進行催化氫化反應，或在鹽酸存在下經鐵處理，並進行 加熱以使硝基還原成胺基；使烷基硫氧化成烷基亞磺醯基 或烷基磺醯基。 亦可知在文中部份上述反應中，需要/較佳保護該化合物 中之任何敏感性基團。需要或適合進行保護作用之實例及 進行保護作用之適合方法爲熟悉本技藝者所熟知。可根據 標準實務（爲了説明起見，見T· W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)使用習用保 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1221470 A7 B7 五、發明説明（33 遵基團。因此，若試劑包括，例如，胺基，幾基或幾基， 在文中部份上述反應中，較佳保護該基團。 胺基或胺基之適合保護基團爲，例如，醯基，例如， 烷醯基，例如，乙醯基；烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙 氧羰基或第三-丁氧羰基；芳甲氧羰基，例如，苄氧羰 基，或芳醯基，例如，苯甲醯基。上述保護基團之脱喻保 護作用條件必然隨該保護基團之選擇而不同。因此，例 如，可經由使用適合鹼（例如，鹼金屬氫氧化物，例如， 氫氧化鋰或鈉）進行水解反應以移除醯基，例如，烷醯基 或院氧羰基或芳醯基。或者可經由，例如，使用適合酸 (例如/一鹽酸，硫酸或嶙酸或三敦醋酸）以移除酿基，例 如第一、丁氧羰基，並可經由，例如，在觸媒（例如，碳 上鈀）上進行氫化反應，或經由路易斯酸（例如，三 醋酸酯）硼）處理以移除芳基甲氧 ^ 昨 T虱羰基，例如，苄氧羰基。 弟-胺基：適合另外保護基團爲’例如，可經由燒基胺 (例如，一甲胺基丙胺），或胼處理以移 羥基之適合保護基團爲，例如 本仏基 ,,,r ^ ^ 扪如，醯基，例如，烷醯基， 例如，乙I基；芳醯基，例如， 如，芊基。上述保護基團之脱 * 方甲基’例 確某團之選摆而丁 η Z 護作用條件必然隨該保 (例如，驗金屬氫氧化物，例如，如，使用適合驗 扞永解反廊以於A、甘 風乳化趣或氫氧化鋼）進 仃JC%反ic以和除醒基，例如，燒酿 可經由’例如，在觸媒(例如 讀基。或者， 移除芳甲基，例如，苄基。 載鈀）上進行氫化反應以 -36- 1221470 A7 B7
叛基之適合保護基團爲，例如，可經由使用鹼（例如， 氫氧化鈉）進行水解反應以移除之酯化基團，例如，甲烏 或乙基；或可經由，例如，使用酸（例如，有機酸，例 如，三氟酯酸）處理以移除，例如，第三_ 丁基；或可細 由，例如，在觸媒（例如，碳載鈀）上進行氫化反應以^ 除’例如，爷基。 可以使用該項化學技藝中眾所熟知之習用技術在該合成 法中之任何方便階段移除該保護基團。 如上述’本發明中所定義之化合物具有抗細胞增殖法 性，例如，抗癌活性，其咸信起因於該化合物之c D κ抑制 活性。可使用，例如，如下述之程序評估這些性質： 分析 已使用以下縮寫：- HEPES爲Ν-[2-羥乙基]六氫吡畊乙基磺酸] D Τ Τ爲二硫代蘇糖醇 DMSF爲苯基甲基磺醯氟 在96井格井中使用用以測腺苷三磷酸併入試 驗基質（GST-視網膜胚細胞瘤蛋白質；GST-Rb)中之情況之 閃爍接近分析（SPA-得自Amersham)以活體内激酶分析測試 該化合物。將欲測試之該化合物（經DMSO及水稀釋以矯正 ;辰度）放入各井中，並將羅斯可比替（r〇sc〇vitine)放入對照 井内作爲抑制劑對照物或將DMSO放入對入對照井内作爲 正對照物。 添加約0.2微升經CDK2/周期素E局部純化酵素（其含量取 _____-37- 本紙張尺度適用中國國冬標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1221470 A7 B7 五、發明説明（35 ) 決於酵素活性）之2 5微升培育緩衝液至各井中，然後添加 20微升GST-Rb/ATP/ATP33混合物（其含0.5微克GST-Rb與 0.2微莫耳濃度八丁？及0.14微居里[7^33-?]-腺甞三磷酸之培 育緩衝液），並溫和搖晃所形成該混合物，然後於室溫下 培育6 0分鐘。 接著添加1 50微升含每井0.8亳克蛋白質A-PVT SPA株 (Amersham))，每井2 0微莫耳濃度抗穀胱甘肽轉移酶， Rabbit IgG (得自 Molecular Probes)，61 毫莫耳濃度 EDTA及 50毫莫耳濃度HEPES (含0.05%疊氮化鈉）pH 7.5之中止溶 液至各井内。 以Topseal-S平板密封器密封各該平板，靜置2小時，然 後以25〇0 rpm，1124xg旋轉5分鐘。在Topcount上讀取該平 板各井3 0秒。 使用該培育緩衝液以稀釋該含5 〇毫莫耳濃度HEPES pH 7·5 ’ 10毫莫耳濃度MnCl2，1毫莫耳濃度DTT，100微莫耳濃 度釩酸鈉，1〇〇微莫耳濃度NaF，1〇毫莫耳濃度甘油磷酸 鈉，BSA (每毫升之1毫克最終濃度）之酵素及基質混合物。 試驗基質 在本分析中，只使用部份該視網膜胚細胞瘤蛋白質 (Science 1987 Mar 13; 235 (4794): 1394-1399; Lee W. Η., Bookstein R·，Hong F·，Young L. J·, Shew J. Y·，Lee Ε· Υ·)進 行與視網膜胚細胞基因編碼胺基酸379-928之GST標籤PCR (得自視網膜胚細胞質體ATCC pLRbRNL)之接合，並使該 序列植入 pGEX 2T 接合介質（Smith D.B.及 Johnson，K.S. _____-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（36 )
Gene 67, 3 1 (1988);其含適用於誘導性表徵之tac啓動子， 使用於任何大腸桿菌宿主中之内lac Iq基因，及凝血酶分裂 之密碼區，並得自Pharmacia Biotech)内，使用該接合介體 以擴大胺基酸792-928。再將該序列植入pGEX2T内。 使用標準謗導性表徵技術使如此獲得之該視網膜胚細胞 792-928序列在大腸桿菌（BL21 (DE3) pLysS細胞）中顯現， 並如下進行純化。 使大腸桿菌糊狀物再懸浮於1 0毫升/克之NETN緩衝液 (50毫莫耳濃度Tds pH 7.5，120毫莫耳濃度NaCl，1毫莫耳 濃度EDTA，0.5% v/v NP-40，1毫莫耳濃度PMSF，1微克/ 毫升之白肽素（leupeptin)，1微克/毫升之抑自太酶（aprotinin) 及1微克/毫升之胃酶抑素（pepstatin))中，並每100毫升勻 漿經超音波處理2 X 45秒。經離心處理後，將該上層澄清 液裝入10毫升穀胱甘肽Sepharose柱（Pharmacia Biotech, Herts，UK)内，並經NETN緩衝液洗滌。經激酶緩衝液（50 毫莫耳濃度HEPES pH 7.5，10毫莫耳濃度MgCl2，1毫莫耳 濃度DTT，1毫莫耳濃度PMSF，1微克/毫升之白肽素，1微 克/毫升抑目太酶及1微克/毫升之胃酶抑素）洗)條後，該蛋白 質經5 0毫莫耳濃度已還原穀胱甘肽之激酶緩衝液溶析。匯 集含GST-Rb (792-927)之溶離份，並使用激酶緩衝液進行 滲析一夜。使用8-16% Tris-甘胺酸凝膠（Novex，San Diego, USA)經由 Sodium Dodeca Sulfate (SDS) PAGE (聚丙晞醯胺 凝膠）分析該最終產物。
CDK2及周期素E -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（37 )
裝 使用HeLa細胞及活化T細胞mRNA作爲模板，經由反轉錄 S每-PCR離析CDK2及周期素E之啓讀架構，並植入該昆蟲 表徵介體 PVL1393 (得自 Invitrogen 1995 目錄號；V1392-20) 中。然後在該昆蟲SF21細胞系統（衍生自該Fall Army Worm 之卵巢組織之Spodoptera Frugiperda細胞-可購自公司）中使 CDK2及周期素E雙重表徵[使用標準病毒Baculogold輔感染 技術]。 周期素E/CDK2之製法實例 以下實例提供在SF21細胞（在TC100 + 10% FBS (TCS) + 0.2% Pluronic中）（其各周期素E & CDK2之病毒具有雙重感 染MOI3)中製造周期素E/CDK2之詳述。 使用在滾子擺瓶培養基成長至2.33 X iO6個細胞/毫升之 SF21細胞以培育每毫升0.2 X 10E6個細胞之10 X 500毫升滾 子擺瓶。於28°C下在滾子裝備上培育該滾子擺瓶。
3天（7 2小時）後，計算該細胞數，已發現兩瓶之平均値 爲每毫升1.86 X 10E6個細胞（99%活菌）。然後以各病毒一 個MOI 3之速率使該培養基經該雙重病毒感染。 將該病毒一起混合，然後添加至該培養基内，並於28°C 下使該培養基返回該滾子裝備。 經過2天（4 8小時）後感染後，採集5升該培養基。所採集 之總細胞計數爲每毫升1.58 X 10E6個細胞（99%活菌）。於4°C 下在 Heraeus Omnifuge 2.0 RS (250 毫升編號）中以 2500 rpm 旋轉3 0分鐘。棄置該上層澄清液。
Cdk2及周期素E之局部共純化反應 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（38 ) 使Sf2 1細胞再懸浮於溶菌緩衝液（5 〇毫莫耳濃度Tris pH 8·2 ’ 1 〇毫莫耳濃度MgCl2，1毫莫耳濃度DTT，1 0毫莫耳濃 度甘油磷酸酯，〇· 1毫莫耳濃度正釩酸鈉，〇.丨毫莫耳濃度 NaF ’ 1毫莫耳濃度PMSF，1微克/毫升白肽素及1微克/毫升 抑酞酶）内，並在1 〇毫升D〇unce均質機内使均質化2分鐘。 經離心處理後，將該上層澄清液裝入？〇1*〇3]^(^/1^1.4/100陰 離子父換柱（PE Biosystems，Hertford，UK)内。以2 0柱容量 於0 - 1莫耳濃度NaCl梯度（在沒有蛋白酶抑制劑之溶菌緩衝 液中操作）開始時共溶析Cdk2及周期素E。經由西方墨點法 使用該Cdk2及抗周期素e抗體（Santa Cniz Biotechnol〇gy， California，US)查驗同溶析效果。 以此類推，可以建構可評估CDK4及CDK6抑制作用之分 析方法。CDK2 (EMBL Accession Ν〇·Χ62071)可併用周期素 A或周期素E (見EMBL Accession Νο·Μ73812)，且此種分 析法之進一步詳述包含在PCT國際專利公告界〇99/21845號 中，其相關 Biochemical & Biological Evaluati〇n 節皆併於本 文供參考。 不同，但
活性。 雖然該式（I)化合物之藥理性質隨結構變化而 ，通常該式（I)化合物所具有之活性可以於Γ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格 -41 - 1221470 A7 B7 _ 五、發明説明（39 ) 可經由磺基薔薇紅B (SRB)(—種可以將蛋白質染色之螢 光染料）將細胞染色，因此可估計井中之蛋白質（亦即，細 胞）含量以測定細胞成長之抑制作用（見Boyd，M. R· 1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin· Prac Oncol 10:1-12)。因此，提供測定細胞成長抑制 作用之下文詳述：- 將細胞平板接種於9 6井平板之適合培養基（100 □ 1之體 積）内；所使用培養基爲MCF-7，SK-UT-1B及SK-UT-1適用 之杜伯科氏改良性伊格爾培養基（Dulbecco’s Modified Eagle media)。使該細胞附著一夜，然後添加各種濃度（最大濃度 爲1 % DMSO (v/v))之抑制劑化合物。分析對照平板以得到 細胞値，然後添加藥物。於37°C下（5 % C02)培育細胞3 天。 於3天結束時，添加T C A至該平板内以使最終濃度達 16% (v/v)。然後於4 °C下培育平板1小時，移除該層澄清 液，並以自來水洗滌該平板。乾燥後，於37°C下添加1〇〇□ 1 SRB染料（0.4% SRB之1 %醋酸）3 0分鐘。移除過量SRB，並 以1 %醋酸洗滌該平板。使該與蛋白質結合之SRB溶解於 1 〇毫莫耳濃度Tris pH 7.5，並於室溫下搖動3 〇分鐘。於 5 4 0愛微米處謂取該0 D s ’然後自抑制劑濃度對吸光率之 半對數圓測定引起5 0 %成長抑制率之該抑制劑濃度。使該 光學密度減至低於開始進行該實驗，接種該細胞時所獲得 光學密度以下之該化合物濃度可得到該毒性値。 當在該S B R分析中進行試驗時，本發明化合物之一般 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 五 發明説明（ A7 B7 40
^値在1笔莫耳濃度至丨毫微莫耳濃度範圍内。 =發明另一方面係提供一種醫藥組合物，其包括如 ::…式⑴嘴咬衍生物，或其醫藥上可接受晒 内可水解醋，且併用醫藥上可接受稀釋劑或載劑。一 :組合二可以呈適於口服之形★，例如’呈旋劑或膠囊 '，主通於腸道外注射之形4(其包括靜脈注射，皮下 Μ目’、肌内注射，血管内注射或輸液），例如，呈無菌溶 液，趫；予液或乳液形式；呈適於局部用藥形式，例如，。 ”或乳劑形式；或呈適於直腸投藥，例如，呈塞劑： 式0 通常，可以使用習用賦形劑以習用方法製備上述組合 物0 、 ° 一通常該式（I)化合物以每平方米該動物身體面積之5巧〇⑻ 耄克範圍内之單位劑量（亦即，每公斤約〇丨—丨㈧毫克）投予 至溫血動物，且此通常可提供治療上有效之劑量。單位劑 型（例如，錠劑或膠囊）通常含，例如，1 _ 25〇毫克活性成 份。較佳使用之每日劑量在每公斤之卜5 0毫克範圍内。然 而，該每日劑量必然根據欲治療之宿主，特定用藥方式， 及欲治療病症之嚴重性而不同。因此，可經由正在治療任 何特定病患之醫師決定該最佳劑量。 根據本發明另一方面係提供一種如上文定義之該式（丨）化 合物’或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯供使用於治 療該人類或動物體之方法中。 我們頃發現本發明中所定義該化合物，或其醫藥上可接 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 玎
線 1221470 A7 B7 五、發明説明（41 受鹽或活體内可水解酯爲有效細胞周期抑制劑（抗細胞增 殖劑），咸信其性質來自其C D K抑制性質。因此，預期本 發明該化合物可用以治療單獨或部份經由C D K酵素媒介之 疾病或病症，亦即可以使用該化合物以在需要此種治療法 之溫血動物中產生C D K抑制作用。因此本發明該化合物可 提供一種治療惡性細胞增殖之方法，其特徵爲抑制c D κ酵 素’亦即可使用該化合物以經由抑制CKDs以產生抗單獨 或部份媒之增殖作用。由於CDKs和許多常見的人類癌症 (例如，白血病，乳癌，肺癌，大腸癌，直腸癌，胃癌， 知1遵腺癌’膀胱癌，胰臟癌及卵巢癌）有關，所以預期本 發明此種化合物具有各種抗癌性質。因此，預期本發明化 合物具有可對抗這些癌症之抗癌活性。此外，已預期本發 明化合物具有抗一些白血病，淋巴惡性物及固體腫瘤（例 如’在肝臟，腎臟，攝護線及胰臟組織中之癌瘤及肉瘤） 之活性。特定言之，已預期本發明此種化合物能夠有利地 使’例如，該大腸，乳房，攝護腺，肺及皮膚之原發性及 再發性固體腫瘤之成長緩慢。更明確地説，已預期本發明 此種化合物，或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯可抑 制與CDKs有關之此等原發性及再發性固體腫瘤（特別爲其 成長與蔓延明顯取決於CDKs之腫瘤，其包括，例如，該 大腸’乳房，攝護腺，肺，女陰及皮膚之某些腫瘤）之成 長。 尚預期本發明化合物具有抗各式各樣其它病症之其它細 胞增殖疾病（其包括白血病，纖維增殖性及歧化性病症， ________ '44' 本紙張尺度適财_家標準(CNS) A4規格(21Gχ撕公寶) 1221470
痒 風濕性關節炎，卡波西氏肉瘤（Kaposi’s 〇ma) ’血官瘤，急性與慢性腎病，動脈粥樣，動脈粥 、’、硬化’動脈再狹窄，自身免疫症，急性與慢性炎症，骨 疾及具視網膜血管增殖之眼病）之活性。 因此’根據本發明該方面係提供一種如上述定義之該式 ^ \化合物’或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解醋作爲 藥並提供一種如上述定義之該（I)化合物，或其醫藥 上可接文鹽或活體内可水解醋在製造可使用在溫血動物 (例人類）中產生細胞周期抑制（抗細胞增殖）作用之藥劑 之用途。詳細地説，可經由抑制CDK2，CDK4及/或CDK6 (特別爲CDK2)避免其進入該S階段或經由該s階段演變以 產生抑制作用。 根據本發明另一特性，係提供一種如上述定義之該式（I) 化&物’或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯以製造可 使用以治療下述疾病之藥劑：癌（固體腫瘤及白血病），纖 維增殖性與歧化性病症，牛皮癖，風濕性關節炎，卡波西 氏肉瘤，血管瘤，急性與慢性腎病，動脈粥瘤，動脈粥樣 硬化’動脈再狹窄，自身負疫症，急性與慢性炎症，骨疾 及具視網膜血管增殖之眼疾，特別爲癌症之治療。 根據本發明此方面之另一特徵，係提供一種可以在需要 此種療法之溫血動物（例如，人類）中產生細胞周期抑制 (抗細胞增殖）作用之方法，其包括對該動物投予有效量如 上文清楚定義之化合物。詳細地説，可經由抑制CDK2， CDBU及/或CDK6 (特別爲CDK2)預防其進入該s階段或經 -45- I紙張尺度適用中a a家鮮(CNS) M规格(2ΐ〇χ297公着)' ----^---
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五、發明説明（43 由該S階段演變以產生抑制作用。 根據本發明此方面呈-項特性，係提供—種可以在需要 此種療法之溫血動物（例如，人類）中產生細胞周期抑制 (抗細胞增殖）作用之方法，其包括對該動物投予有效量如 上又定義之式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽或活體内可 水解酯。詳細地説，可經由抑制CDK2，cdk4及/或CDK6 (特別爲CDK2)預防其進入該s階段或經由該s階段演變以 產生抑制作用。 根據本發明此方面另—項額外特性，係提供一種可治療 需要此種療法之溫血動物（例如，人類）之下述病症之方 去癌（固恤腫瘤及白血病），纖維增殖性與歧化性病症， :皮癖’風濕性關節炎，卡波西氏肉@，血管瘤，急性與 慢性腎病，動脈粥瘤，動脈粥樣硬化，動脈再狹窄，自身 負疫症，急性與慢性炎症，骨疾及具視網膜血管增殖之眼 疾；該方法包括對該動物投予有效量如上文定義之式（ι) 化合物或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯。 特疋3之，係提供一種治療需要此種療法之溫血動物 (例如，人類）足癌症之方法，其包括對該動物投予有效量 如上又疋義之式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽或活體内 可水解酯。 本發明另一方面係提供一種含如上文定義之該式（U化合 7，或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯且併用醫藥上 可接受稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其可以在溫體動物 (例如，人類）中產生細胞周期抑制（抗細胞增殖）作用。
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本·發"明另_ 、 、 一万面係提供一種含如上文定義之該式（I)化合 口 、$其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯且併用醫藥上 σ接又稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其可使用以治療溫血 力物（例如，人類）之癌症（固體腫瘤及白血病），纖維增殖 2與歧化性病變，牛皮癬，風濕性關節炎，卡波西氏肉 瘤血&瘤’急性與慢性腎病，動脈粥瘤，動脈粥樣硬 化，動脈再狹窄，自身免疫，急性與慢性炎症，骨疾及具 視網膜血管增殖之眼疾。 本發明另一方面係提供一種含如上文定義之該式（〗）化合 、或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯且併用醫藥上 可接受稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其可使用以治療溫血 動物（例如，人類）之癌症。 、:由抑制基本s -階段起始活性（例如，CDK2起始作用） 避兄細胞進入DN A合成步驟中亦有助於保護身體之正常 細胞免於^:到周期特異性藥劑之毒性侵害。⑶以或4之抑 制作用可預防在正常細胞内之細胞周期中演變，因此可限 =在S ’ G2或絲狀分裂中作用之該周期特異性藥劑之 此種保護作料防止通常與❹這些藥劑有關之掉 因此，本發明另一方面係提供一 合物，或其醫藥上可接受鹽或活體 保護劑。 種如上述定義之式（I)化 内可水解酯以作爲細胞 因此，本發明另一方面係提供一 合物，或其醫藥上可接受鹽或活體 種如上述定義之式（I)化 内可水解g旨，其可使用 -47-
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k 1221470 A7 ____ B7 五、發明説明（45 ) — 以避免經藥劑治療惡性病症所導致之掉髮問題。 已知會引起掉髮問題之治療惡性病症之藥劑實例包括燒 化劑，例如，依夫斯SS胺（ifosfamide)及環嶙酿胺之抗代謝 物，例如，阿美蘇柴呤（methotrexate)。5 -氟尿喊淀，潔西 達比（gemcitabine)及赛達比（cytarabine);長春花生物驗及 類似物’例如，長春新驗，長春花驗，比諾雷比 (vinorelbine);泰克森（taxanes)，例如，巴可里泰索 (paclitaxel)及都西泰索（docetaxel);拓樸異構酶I抑制劑， 例如’衣雷托特肯（irintotecan)及托波特肯（t〇p〇tecan);細 胞母性抗體’例如，道克魯比辛（d〇x〇rubicin)，道諾魯比 辛（daunorubicin)，米托森錯（mitoxantrone)，放線菌素 D 及 絲裂黴素；及其它藥劑，例如，鬼臼乙叉贰（et〇p〇side)及 纖維甲酸（tretinoin；)。 在本發明另一方面中，該式（1)化合物，或其醫藥上可接 受鹽或活體内可水解酯可併用一或多種上述藥劑投予。在 此種情況下，可經由系統性或非系統性方法投予該式（j) 化合物。較佳可經由非系統性方法（例如，局部用藥）投予 該式（I)化合物。 因此’本發明一項附加特性係提供一種在使用藥劑治療 溫血動物（例如，人類）之一或多種惡性病症時，可避免掉 髮 < 方法’其包括對該動物投予有效量式（I)化合物，或 其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯。 本發明一項附加特性係提供一種在以藥劑治療溫血動物 (例如，人類）之一或多種惡性病症時，可避免掉髮之方 本紙張尺度適用中國國家--- 1221470 A7
法’其包括以同時，連續或分別投予有效量該藥劑之方式 子4動物投予有效量式（I)化合物，或其醫藥上可接受鹽 或活體内可水解g旨。 據本發明另一方面係提供一種可使用以預防經藥劑治 療=性病症所產生之掉髮問題之醫藥組合物，其包含式（f) 2合物，或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯，及該藥 劑’且併用一種醫藥上可接受稀釋劑或載劑。
人根據本發明另一方面，係提供一種套組，其包含式⑴化 物或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解酯，及已知會 引起掉髮之治療惡性病症之藥劑。 Θ 根據本發明另一方面.係提供一種套組，其包含： 裝 a) 呈第一單位劑型之式（1)化合物，或其醫藥°上可接受鹽 或活體内可水解g旨； b) 已知會引起掉髮之治療惡性病症之藥劑；其係
Jr: Λι! . 一 c)可包容該第一及第二劑型之容器裝置。
根據本發明另—項特性，係提供該式⑴化合物，或其 樂上可接受鹽或活體内可水解酯在製造可預防使用藥叫 燎惡性病症時所引起的掉髮問題之藥物之用途。 月 根據本發明另一方面，係提供—種可預防掉髮之组合 法’其包括以同時，連續或分別投予有效量用好療^ 病症之藥劑之方式對溫血動物(例如，人類)投二— 式⑴化合物，或其醫藥上可接受鹽或活體内可水解醋' 且視需要併用醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 曰 -49- 1221470 A7 B7
如上述，特定細胞增殖疾病之治療性或預防性療法所泰 之劑量大小必然根據該欲治療宿主，用藥方法及欲治^二 病之嚴重性而不同。預定之單位劑量範圍在，例如，每= 斤1 -100毫克範圍内，較佳在每公斤1 _ 5 0毫克範圍内。 可應用前文所定義之該C D K抑制活性作爲唯一療法，或 除了本發明化合物外，其可包含一或多種物質及/或治^ 法。可經由該治療法個別組份之同時，連續或個別投予以 進行此種聯合治療法。在醫療腫瘤學方面，正常的實踐方 法爲使用不同治療法之組合以治療罹患癌症之各患者。在 醫療腫瘤學中，除了前文定義之該細胞周期抑制治療法之 外，此種聯合治療法之其它組份（群）可以是：外科，輻射 療法或化學療法。此種化學療法可涵蓋3種主要的治療劑 種類： θ ⑴經由與上文定義相同或不同之反應機構作用之其它細 胞周期抑制劑； (ii)細胞靜止素，例如，抗雌激素（例如，塔莫西芬 (tamoxifen)，托米芬（toremifene)，拉羅西芬（ral〇xifene)，卓 羅西芬(droloxifene)，艾道西芬（i〇d〇Xyfene)，孕激素類（例 如，甲地孕酮醋酸酯），芳香酶抑制劑（例如，艾拿斯托唑 (anastrozole)，雷崔唑（letrazole)，波拉唑（v〇raz〇le)，依美 斯坦（exemestane)，抗孕激素類，抗雄激素（例如，夫魯特 醯胺（flutamid)，尼魯特醯胺（niiutamide)，雙卡魯特醯胺 (bicalutamide)，赛普羅特酮醋酸酯（cypr〇ter〇ne acetate)， LHRH激動劑與拮抗劑（例如，葛色啉醋酸酯（g〇serlin -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1221470 A7 B7 五 發明説明（ 48 acetate)，魯普羅里德（luprolide))，睪酮5ot-二氫還原酶之抑 制劑（例如，4-氮類固醇化合物），抗侵襲劑（例如，金屬 蛋白酶抑制劑’例如，瑪雷斯特（marimastat)及具尿激酶血 纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑）及具生長因素 功能之抑制劑（此種生長因素包括例如，血小板衍生之生 長因素；與肝細胞生長因素，此種抑制劑包括生長因素抗姐，生長因素受體抗體，路胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇 胺酸激酶抑制劑）；及 (111)如使用在醫療腫瘤學中之抗增殖性/抗腫瘤性藥物及其 組合物’例如，抗代謝物（例如，抗葉酸代謝物，例如， 阿美蘇喋呤（methotrexate);氟嘧啶，例如，5 -氟尿嘧啶， 嘌呤及腺荅類似物，胞嘧啶阿拉作糖甞）；抗腫瘤抗體（例 如，氨茴環黴素，例如，道克魯比辛（d〇x〇rubicin)，道諾 黴素（daunomycin)，依匹魯比辛（epirubicin)及依達魯比辛 (idanibicm)，絲裂黴素_ c，放線菌素D，光神黴素）；鉑衍 生物（例如，西斯普雷手（CiSplatin)，卡波普雷亭 (carboplatin);烷化劑（例如，氮芥，苯丙胺酸氮芥，苯丁 酸氮；I ，四亞甲基二甲基橫酸酯，環麟醯胺，依福斯醯胺 (ifosfamide)，亞硝基脲，4替派（thi〇tepa));抗有絲分裂劑 (例如，長春花生物鹼，例如，長春新鹼及泰克索德 (taX1〇dS)，例如，紫杉酚（taxol)泰克索替雷（taxotere);拓樸 井構酶抑制劑（例如，epipd〇葉毒素，例如，鬼臼乙又贰 (et〇PSlde)與替尼泊武（teniposide)，安索克林（amsacrine)， 抑波特肯（t〇potecan))。根據本發明該方面，係提供一種含
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如上文定義之該式⑴化合物，及如前文定義用於聯合治 療癌症之額外抗腫瘤物質。 除了其作爲治療藥物之用途外，該式⑴化合物及醫藥上 可接受鹽亦可作爲評估細胞活性抑制劑對於實驗用的動物 (例如，描，狗，兔子’猴子，大f、及小氣)之影響之活體 外及活體内試驗系統發展及標準化之藥理工具，及尋找新 治療劑之一部份。 在上述其它醫藥組合物，製程，方法，用途及藥物製造 特性中，文中所述本發明各該化合物之其它且較佳具體實 例亦適用。 實例 本發明現在可經由以下非限制實例説明，除非另有指 定，其中： ^ ⑴脈度係以攝氏度數（c)表示；於室溫或環境溫度（亦即， 溫度在18°C-25°C範圍内）下進行操作； (Π)使有機溶液在無水硫酸鎂上乾燥；於減壓（6〇〇-4〇〇〇 巴；4.5-30毫米Hg)下，以至高60 °C之浴溫使用旋轉蒸發 器進行溶劑之蒸發； (iii) 層析法係意指在矽膠上進行之驟層分析法；在矽膠平 板上進行薄層分析法（TLC); (iv) 通常，在反應過程後進行τ L C，且反應時間僅提供作 爲説明用； (v) 最終產物具有令人滿意之質核磁共振（NMr)光譜及/或 質譜資料； L —__-52· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1221470 五、發明説明（ (的:馬死明用’且其並不必然爲可經由用心 ’：厂所獲得之產率;若需要更多材質，則重覆製法； 表讀，NMR資料係呈主要顯示質子之⑽（除非另 有和足’其係於300 MHZ使用全氛二甲基亞 s 爲！劑型、式，其係以作爲内標準之四甲基我二 《母百萬分之份數（ppm)表示； (viii)化學符號具有其常用意義；使用SI單位及符號； (iX)溶劑比以體積表示··體積（v/v)術語；及 直= 暴露探針在該化學電離(CI)中以70電子伏特 其中可經由電子碰撞(EI)，快速原 或電噴减(膽)進行指定電離作用；提供爪料之離子―，所“該(;=指定，含不對稱取代碳及/或硫原子之化合物 ㈣其中所描述之合成法與先前實例中所述之 類 似；其使用量爲毫莫比，其與此等在先前實例中使用者相 同； (xvi)已使用以下縮寫： 裝 訂 線 THF 四氫呋喃； SM 起始物質； NMP N -甲基p比洛咬酮 DCM 二氣甲烷；及 DMSO 二甲基亞砜。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱：） 1221470 A7 B7 五、發明説明（51 實例1 5二氰基-4-嗎福淋l2-{4-fN-(3-異丙胺基丙基）胺續醯基1苯 胺基丨嘧啶 於95 °C下使2 -氣-5 -氰基-4 -嗎福啉基嘧啶（方法5 5 ; 42 5毫克，1.90毫莫耳），4-[N-(3-異丙胺基丙基）胺磺醯基] 苯胺（方法1 ; 514毫克，1.9〇毫莫耳）及1莫耳濃度醚或氣 化氫（189口1，3.79亳莫耳）之2 - 丁醇（2毫升）加熱1 5小時。 使該混合物冷卻，添加矽石，並蒸發該揮發物。經由層析 法以可以使極性增至（92 : 8)之DC M/甲醇系氨（1〇〇 : 〇)溶 析以純化該殘留物，並自甲醇中使該產物再晶化以得到該 標題化合物（164¾:克，19%)。NMR: 0.89 (d，6H)，1.44 (m， 2H)，2·40 (t，2H)，2·56 (m，1H)，2·76 (t，2H)，3.68-3.74 (m， 4H)，3.83-3.90 (m，4H)，7.69 (d，2H)，7.83 (d，2H)，8.49 (s， 1H), m/z: 460 0 實例2 - 1 1 使用4-[N-(3-異丙胺基丙基）胺續酿基]苯胺（方法i)及該 適合之4 -取代嘧啶起始物質，遵照實例1之程序製備以下 化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 2 5 -氣基-4 - (2 -甲基 丙基-胺基）-2·{4-[N-(3-異丙胺基丙 基)胺磺醯基]苯胺 基}p密症 0·86 (d，6H)，0.90 (d，6H)，1.44 (m，2H)，1.99 (m，1H)，2.40 (t， 2H)，2.56(m，m)，2.76(t，2H)， 3.23 (t，2H)，7.66 (d，2H)，7.92 (d，2H)，7.97 (m，1H)，8·37 (s， 1H), 10.13 (brs, 1H) 446 方法 57 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1221470 A7 B7 五、發明説明（52 ) 3 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(3-異丙 胺基丙基）胺績酿 基]苯胺基丨σ密淀 0.89 (d，6Η)，1.17 (t，3Η)， 1.45 (m，2H)，2.41 (t，2H)， 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.84 (brt，1H), 7.94 (d， 2H), 8.38 (s, 1H), 10.13 (brs，1H) 418 方法 56 4 5-氰基-4-(2-氟乙 基-胺基)-2-(4-[N-(3-異丙胺基丙 基）胺磺醯基]苯胺 基} p密淀 0.90 (d，6H)，1.44 (m，2H)， 2.41 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.69 (m, 1H)5 3.78 (m，1H), 4.53 (t，1H)， 4.69 (t，1H0, 7·68 (d，2H)， 7.88 (d，2H)，7.98 (m，1H)， 8.42 (s，1H)，10.18 (brs，1H) 436 方法 58 5 5-氰基-4-(3-乙氧 基-胺基）-2-{4-[N-(3-異丙胺基丙 基)胺磺醯基]苯胺 基卜密淀 0.89 (d，6H)，1.09 (t，3H)， 1.44 (m，2H)，1.82 (m，2H)， 2.41 (t，2H)，2.56 (m，1H)， 2.76 (t，2H)，3.36-3.53 (m， 6H)，7.67 (d，2H), 7.80 (t， 1H)，7.94 (d，2H)，8.38 (s， 1H)，10.15 (brs，1H) 476 方法 59 6 5-氰基-4-丁胺基-• 2-{4-[N-(3-異丙 胺基丙基）胺磺醯 基]苯胺基} σ密淀 0.86-0.94 (m，9H)，1.34 (m， 2H)，1.46 (m，2H)，1.57 (m， 2H)，2.41 (t，2H)，2.58 (m， 1H)，2.75 (t，2H)，3.41 (m， 2H)，7.66 (d，2H)，7.89 (t， 1H)，7.93 (d，2H)，8.37 (s， 1H)，10.14 (brs，1H) 446 方法 60 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、 發明説明（53 ) 7 5-氰基-4-(N-甲 0.89 (d，6H)，1.44 (m，2H)， 444 方法 基）烯丙胺基）-2- 2.41 (t，2H)，2·57 (m，1H)， 61 {4-[N-(3-異丙胺 2.76 (t，2H)，3·25 (s，3H)， 基丙基）胺磺醯基] 4.34 (d，2H)，5.19 (m，2H)， 苯胺基}σ密淀 5.90 (m，1H)，7.68 (d，2H)， 7.86 (d，2H)，8.44 (s，1H), 10.18 (brs，1H) 8 5-氰基-4-(Ν-(甲 0.89 (d，6H)，1.14 (t, 3H)， 490 方法 基）乙氧羰基甲胺 1.45 (m，2H)，2·41 (t，2H)， 62 基)-2-{4-[Ν-(3- 2.58 (m，1H)，2.76 (t，2H)， 異丙胺基丙基）胺 3.38 (s，3H)，4.09 (q，2H)， 續醯基]苯胺基}哺 4.50 (s，2H)，7.66 (d，2H)， 啶 7.79 (d，2H)，8·49 (s，1H)， 10.24 (brs, 1H) 9 5-氰基-4-(Ν-(甲 0.89 (d，6H)，1.44 (m，2H)， 457 方法 基-2-氰基乙胺 2.41 (t，2H)，2.58 (m，1H)， 63 基)-2-{4-[Ν-(3- 2.77 (t，2H)，2.93 (t，2H)， 異丙胺基丙基）胺 3.38 (s，3H)，3.99 (t，2H)， 磺醯基]苯胺基}嘧 7.70 (d，2H)，7.85 (d，2H)， 8.49 (s，1H)，10.24 (brs，1H) 10 5-氰基-4-二乙胺 0.93 (d，6H)，1.21 (t5 6H)， 446 方法 基-2-{4-[Ν-(3-異 1.51 (m，2H)，2.49 (m，2H)， 64 丙胺基丙基）胺績 2.65-2.80 (m，3H)，3.69 (m， 醯基]苯胺基}嘧啶 4H)，7.69 (d，2H)，7.88 (d， 2H)，8.40 (s，1H)，10.14 (brs， 1H) 11 5-氰基-4-(Ν-(甲 0.89 (d，6H)，1.46 (m，2H)， 462 方法 基）-2-(甲氧乙胺 2.41 (t，2H)，2.56 (m，1H)， 65 基)-2-{4-[N-(3- 2.76 (t，2H)，3.25 (s，3H)， 異丙胺基丙基）胺 3.31 (s，3H)，3.59 (t，2H)， 磺醯基]苯胺基}嘧 3.90 (t，2H)，7.68 (d，2H)， 淀 7.86 (d，2H)，8.42 (s，1H)， 10.17 (brs，1H) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（54 )""- ~~' 實例1 2 5 -來基-4-(3 -嗎福琳基丙fe基-〔四氬咕喃_2_基甲 基）胺磺醯基1茉胺基丨嘧啶 於90 C下使2 -氯-5 -氰基-4-(3-嗎福琳基丙胺基）嘧啶（方 法66 ; 525毫克，1.87毫莫耳），4-[N-(四氫基甲基）胺 橫S盛基]苯胺（方法2 ; 430¾克’ 1.68毫莫耳）及1莫耳濃度 醚或氣化氫（1·87毫升’ 1.87¾莫耳）之2 -丁醇（3毫升）加熱 3小時。使該混合物冷卻’經由過濾收集該所形成沉澱 物，並經醋酸乙酯洗滌。經由層析法以可以使極性增至 (97 : 3)之DCM/甲醇系氨（1〇〇 : 〇)溶析以純化該粗固體。自 甲醇中使該產物再晶化以得該標題化合物（1 1 1毫克）。 NMR: 1.50 (m，1H)，1.67-1.88 (m，5H)，2.28-2.40 (m，6H)， 2.73 (t，2H)，3.48 (m，2H)，3·51-3·60 (m，5H)，3.67 (m，1H)， 3.77 (m，1H)，7.50 (t，1H)，7.69 (d 2H)，7.91 (d，2H)，7.93 (s， 1H)，8.38 (s，1H)，10.13 (brs，1H); m/z: 502。 實例1 3 - 1 9 使用4-[N-(四氫-2-基甲基）胺橫醯基]苯胺(方法2 )及該適合 4-取代嘧啶起始物質遵照該實例12之程序製備以下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 13 5-氰基-4-(二乙胺 基）-2-{4-[N-(四 氮117矢喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基} 1.24 (t，6H)，1.52 (m 1H)， 1.70-1.90 (m，3H)，2·75 (t， 2H)，3.56 (m，1H)，3.60-3.84 (m，6H)，7.56 (t，1H)，7.71 (d，2H)，7.88 (d，2H)，8.43 (s，1H), 10.18 (s，1H) 431 方法 64 -57 - 本紙張尺度適财_家標準(CNS) A4規格(21G X 297公β 1221470 A7 B7 五、發明説明（55 ) 14 5-氰基-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基甲 基）胺磺醯基]苯胺 基卜4-(2-甲基-丙 胺基）p密淀 1.52 (m, 1H), 1.70-1.90(m, 3H)，2.00 (m，1H)，3.24 (t， 2H)，3.58 (m，1H)，3.67 (m， 1H)，3.78 (q，1H)，7.58 (t， 1H)，7.70 (d，2H)，7.95 (d， 2H), 8.02 (brt, 1H), 8.40 (s, 1H)，10.18 (s，1H) 431 方法 57 15 5-氰基-4-[N-(甲 基）烯丙胺基]-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基曱基）胺磺醯 基]苯胺基}嘧啶 1.52 (m，1H), 1.65-1.90 (m， 3H), 2.74 (t，2H)，3.28 (s， 3H)，3.58 (m, 1H)，3.67 (m， 1H)，3_79 (q, 1H)，4.35 (d， 2H)，5.24 (m，2H)，5.92 (m， 1H), 7.57 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.89 (d，2H)，8.48 (s， 1H)，10.22 (s, 1H) 429 方法 61 16 5-氣基- 4-(2 -氣乙 胺基)-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基甲 基）胺磺醯基]苯胺 基} ·淀 1.50 (m, 1H), 1.74 (m 2H), 1.80 (m，1H)，2.76 (m，2H)， 3.54 (m，1H), 3.68 (m 2H)， 3.78 (m，2H)，4.55 (t，1H)， 4.68 (t，1H)，7.51 (t，1H)， 7.70 (d，2H)，7.89 (d，2H)， 7.99 (t，1H)，8.42 (s，1H)， 10.19 (s，1H) 421 方法 58 17 5-氰基-4-[N-(甲 基）-2 -夜基乙胺 基]-2-{4-[N-(四 氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基} σ密咬 1.52 (m，1H)，1.70-1.90 (m, 3H)，2.78 (t，2H)，2.94 (t， 2H)，3.38 (s，3H)，3.57 (q， 1H)，3.68 (q，1H)，3.78 (q， 1H), 4.00 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.25 s(, 1H) 442 方法 63 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（56 18 5-氰基二 甲胺基）乙基胺 基]-2-{4-[Ν-(四 氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基} 1.52 (m，1H)，1.70-1.90 (m， 3H)，2·20 (s，6H)，2.48 (m， 2H)，2.75 (t，2H)，3.54 (m, 3H)，3.68 (q，1H)，3.79 (quin，1H)，7.52 (t，1H)， 7·67 (m，3H)，7.93 (d，2H)， 8.40 (s，1H)，10.16 (s ih、 446 方法 97 19 5-氰基-4-(氰基甲 胺基)-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基甲 基）胺磺醯基]苯胺 基} p密淀 1.50 (m，1H)，1.68-1.88 (m， 3H)，2.74 (t，2H)，3.54 (m， 1H)，3·65 (m，1H)，3.78 (quintet，1H)，4.38 (d，2H)， 7.52 (t，1H)，7.71 (d，2H)， 7.94 (d，2H)，8·45 (t，1H)， 8.52 (s，1H)，10.39 (s, ih、 414 方法 100 實例2 0 - 2 8 使用4-[N_(2-甲氧基乙基）胺磺醯基]苯胺（方法5)及該適 合4 -取代p密咬起始物質遵照該實例1 2之程序製備以下化合 物0 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 20 5-氰基-4-[N-(甲 基）-2-甲氧基乙胺 基]-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)胺磺 醯基]苯胺基丨嘧啶 2.89 (q，2H), 3.15 (s，3H)， 3.30 (2 X s，m，8H)，3·60 (t， 2H)，3·92 (t，2H)，7·52 (t，1H)， 7.72 (d，2H)，7.87 (d，2H)， 8.45 (s，1H)，10.18 (s，1H) 421 方法 65 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（57 21 5-夜基-4- (2,6-·— 甲基嗎福啉基）-2-{4-[N-(2-甲氧基 乙基）胺磺醯基]苯 胺基}σ密咬 (順式及反式異構物） 1.15 (d，6H)，2.74-2.94 (q及 m，4H)，3.18 (s，3H)，3.28 (m，2H)，3·65 (m，2H 順式及 反式異構物），3.98 (dd)及 4.08 (m)(順式及反式異構物 1H)，4.52 (d，2H)，7·53 (brt， 1H)，7.72(d，2H)，7.84 (d， 2H)，8.51 (s，1H)，10.23 (s， 1H) 447 方法 98 22 5-氰基-4-(順式-2,6-二甲基嗎福淋 基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基）胺續 酿基]苯胺基} p密淀 1.15 (d，6H)，2.74 (m，2H)， 2.88 (q，2H)，3.18 (s，3H)， 3.29 (m，2H)，3·65 (m，2H)， 4.52 (d，2H)，7.53 (brt，1H)， 7.72 (d，2H)，7·84 (d，2H)， 8·51 (s，1H)，10.24 (s，1H) 447 方法 99 231 5-氣基-4-(3,5- — 甲基六氫p比咬）-2-{4-[N-(2-甲氧基 乙基）胺磺醯基]苯 胺基卜密淀 0.89 (7H，d + m)，1.68 (m， 2H)，1.81 (brd，1H)，2.61 (t 2H)，2.88 (m，2H)，3.15 (s， 3H)，3.29 (m，2H)，4.60 (dxq， 2H)，7.54 (t，1H)，7.71 (d， 2H)，7.85 (d，2H)，8.44 (s， 1H)，10.18 (s，1H) 445 方法 101 24 5 -孩*基-4 -乙胺基-2-{4-[N-(2-甲氧 基乙基）胺確酿基] 苯胺基} u密淀 1.19 (t，3H)，.288 (m，2H)， 3.15 (s，3H)，3.28 (m，2H)， 3.45 (m，2H)，7.50 (t，1H)， 7.70 (d，2H)，7.86 (t，1H)， 7.92 (d，2H)，8.49 (s，1H)， 10.14 (s，1H) 337 方法 56
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-60-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（58 25 5-氰基-4-[4-(2-甲 氧基乙基）六氫吡 畊-1-基]-2-{4-[N-(2-曱氧基乙 基)胺磺醯基]苯胺 基} σ密淀 2.56 (m，4H)，2.50 (m，2H)， 2.89 (m，2H)，3.15 (s，3H)， 3.23 (s，3Η)，3.27 (m，2Η)， 3.46 (m，2H)，3.86 (m，4H)， 7.51 (t，1H)，7.72 (d，2H)， 7.84 (d，2H)，8.50 (s，1H)， 10.21 (s, 1H) 476 方法 102 26 5-氰基-2-{4-[Ν- 2.20 (s，3H)，2·43 (m，4H)， 432 方法 (2-甲氧基乙基)胺 2.89 (m，2H)，3.15 (s，3H)， 103 績sii基]苯胺基}- 3·28 (m，2H)，3.87 (m，4H)， 4-(4-甲基-六氫吡 7·50 (t，1H)，7.72 (d，2H)， p井-1 -基）喊淀 7·84 (d，2H)，8.49 (s，1H)， 10.21 (s，1H) 27 5-氰基-4-(4-異丙 0·99 (d，6H)，2.56 (m，4H)， 460 方法 基六氫吨_ -1 - 2.69 (m，1H)，2.89 (q, 2H)， 104 基)-2-{4-[N-(2- 3.17 (s，3H)，3.29 (m，2H)， 甲氧基乙基)胺磺 3.87 (m，4H)，7.52 (t，1H)， 醯基]苯胺基}嘧啶 7.72 (d, 2H), 7.84 (d5 2H), 8.48 (s，1H)，10.21 (s，1H) 28 5-氣基-4-[4-(乙 1.21 (t，3H)，2.89 (q，2H)， 510 方法 續基）六氫 3.12 (q，2H)，3.17 (s，3H)， 105 基]-2-{4-[N- 3.29 (m，2H)，3.36 (t，4H)， (2-甲氧基乙基)胺 3.94 (t，4H)，7.51 (t，1H)， 磺醯基]苯胺基}嘧 7.74 (d，2H)，7.85 (d，2H)， 1啶 8.54 (s，1H)，10.30 (s, 1H) ^嗔式及反式異構物呈80: 20混合物型式（經由NMR測定） __ _ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（59 ) 實例2 9 - 3 4 使用4-[N-(3-甲氧基丙基）胺磺醯基]苯胺（方法4)及該適 合4 -取代嘧啶起始物質遵照該實例} 2之程序製備以下化合 物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 29 5-氰基-4-[4-(乙 氧談基六氫吨呼-1-基]-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基）胺 磺醯基]苯胺基}嘧 淀 1.22 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.78 (m，2H)，3.16 (s，3H)， 3.28 (t，2H)，3.58 (m，4H)， 3·91 (m，4H)，4·08 (q，2H)， 7.40 (t，1H)，7.74 (d，2H)， 7.88 (d，2H)，8.54 (s，1H)， 10.29 (s, 1H) 504 方法 106 30 5-氰基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基）胺 磺醯基]苯胺基Ια-甲胺基 ） 嘧啶 1.60 (m5 2H), 2.78 (m5 2H), 2.95 (d，3H)，3·16 (s，3H)， 3.29 (m，2H)，7·40 (t，1H)， 7.82 (m5 1H), 7.70 (d, 2H), 7.98 (d，2H)，8.40 (s，1H)， 10.18 (s，1H) 377 方法 107 31 5-氰基-2-{4-[Ν-(3-甲氧基丙基)胺 磺醯基]苯胺基卜 4-(2-丙块基胺基） σ密咬 1.59 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 3.17 (s，3H)，3.18 (t，1H)， 3.28 (m，2H)，4.15 (m，2H)， 7.40 (t，1H)，8.02 (d，2H)， 8·32 (t，1H), 8.48 (s，1H)， 8.70 (d，2H)，10·31 (s，1H) 401 方法 108
裝 訂
線 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五 、發明説明（60 ) 32 5-氰基-4-氰基甲 胺基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基）胺磺 醯基]苯胺基}喃咬 1.54 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.12 (s，3H)，3·22 (m，2H)， 4.36 (d，2Η)，7.39 (t，1Η)， 7.68 (d，2H), 7.92 (t，2H)， 8.42 (t，1H)，8.51 (s，1H), 10.39 (s，1H) 402 方法 100 33 5 -氣基-2 - {4-[Ν· 1.58 (m，2H)，2.76 (m，2H)， 459 方法 (3-甲氧基丙基）胺 3.18 (s，3H)，3·26 (m，2H)， 109 磺醯基]-4-[Ν-(甲 3.47 (s，3H)，4.70 (m，2H)， 基）-2,2,2-三氟乙 7·42 (t，1H)，7.72 (d，2H)， 胺基]嘧啶 7.84 (t, 2H)，8.59 (s，1H)， 10.35 (s，1H) 34 5-氰基-4-(2-甲氧 1.57 (m，2H)，2.74 (m，2H)， 421 方法 基乙胺基）-2-{4- 3.14 (s，3H)，3.24 (s&m，3H 110 [N-(3-甲氧丙基） &2H)，3.52(m，2H)，3.58(m， 胺磺醯基]苯胺基} 2H)，7.38 (brt，1H)，7.68 (d， 嘧啶 2H)，7.84 (brt，1H)，7.91 (d， 2H)，8.40 (s，1H)，10.18 (s，1H) Μ 35-39 使用4_正_ 丁胺基-2-氯-5-氰基嘧啶（方法60)及該適合 gjg起始物質遵照該實例1 2之程序製備以下化合物 實例 ----- 化合物名稱 NMR m/z SM 35 5 -散基-4 -正-丁胺 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 404 方法 基-2-{4-[N-(2-甲 1.55 (m，2H)，2.85 (m，2H)， 5 氧乙基）胺磺醯基] 3·13 (s，3H)，3.30 (t，2H)， 苯胺基丨嘧啶 3.40 (m, 2H), 5.〇〇 (brs, 1H), 7.50 (brs，1H)，7.70 (d，2H)， 7.9 (d, 3H), 8.40 (s, 1H) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、 發明説明（61 ) 36 5-氰基-4-正-丁胺 基-2-{4-[N-(正- 戊基)胺磺醯基]苯 胺基}α密淀 0·80 (t，3H)，0.90 (t，3H)， 1·20 (m 4H)，1.30 (m，4H)， 1.55 (m，2Η)，2·70 (t，2Η)， 3·40 (m，2H)，7.40 (brs，1H)， 7,70 (d 2H)，7.90 (d，2H)， 8.10 (brs, 1H)，8.40 (s，1H) 416 方法 8 37 5-氰基-4-正-丁胺 -2-{4-[Ν-(3-甲氧 丙基）胺磺醯基]苯 胺基}ρ密淀 0.90 (t, 3H)，1.30 (m，2H)， 1.55 (m，4H)，2.75 (t，2H)， 3.10 (s，3H)，3.25 (t，2H)， 3.40 (m 2H)，7.40 (brs，1H)， 7.65 (d，2H)，7.90 (d，2H)， 8.10 (brs，1H)，8.40 (s，1H) 418 方法 4 38 5-氰基-4-正-丁胺 基-2-(4-甲磺醯基 苯胺基）嘧啶 0.90 (t，3H)，1.35 (m，2H)，1.60 (m，2H)，3.15(s，3H)，3.40(m， 2H)，7.80 (d，2H)，7·95 (d，2H)， 8·15 (brs，1H)，8.45 (s，1H) 345 Com Αν 實例3 9 - 4 0 使用2-氣-5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）嘧啶（方法95)及該 適合苯胺起始物質遵照該實例1 2之程序製備以下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 39 5 -散基-4-(2，2，2 -三氟乙胺基）-2-{4-[N-(3-曱氧丙 基）胺磺醯基]苯胺 基} σ密咬 1·55 (m 2H)，2·75 (q，2H)， 3.10 (s，3H), 3·30 (t，2H)， 4.22 (m，2H)，7.40 (t，1H)， 7.65 (d，2H)，7·90 (d，2H)， 8.40 (t，1H)，8·50 (s，ih) m/z: 444 方法 4 40 5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）-2-{4-[N-(2-甲氧乙 基)胺磺醯基]苯胺 基}嘧啶 2.90 (q，2H)，3.15 (s，3H)， 3.30 (t，2H)，4·25 (m，2H)， 7.50 (t，1H)，7.70 (d，2H)， 7·85 (d，2H)，8.40 (t，1H)， 8.50 (s, 1H) 430 方法 5 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（62 ) 實例4 1 - 4 2 使用2-氯-5-氰基-4-乙胺基嘧啶（方法5 6)及該適合苯胺起 始物質遵照該實例1 2之程序製備以下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z 41 5 -氯基-4 -乙胺基_ 2-(4-甲磺醯基苯 胺基）嘧啶 1.20 (t，3H)，3.15 (s，3H)，3.45 (m， 2H)，7.80 (d，2H)，8.00 (m，3H)， 8.40 (s? 1H) 317 421 5-氰基-4-乙胺基-2-[4-(N-晞丙基胺 確酿基）苯胺基]p密 啶 1.18 (t，3H)，3.37 (d，2H)，3·50 (m， 2H)，（d，1H)，5.10 (d，1H)，5.63 (m， 1H)，（brs，1H)，7.70 (d，2H)，7·90 (d，2H)，8.10 (brs，1H)，8.42 (s，1H)， 10.65 (brs，1H) 359 1苯胺-方法6 實例4 3 5-氨基-4-丁胺基-2-(四氫唤喃-2-基甲基）胺磺醯基1 茉胺基丨嘧啶 .於9 0 °C下使4 - 丁胺基-5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-{4-[N-(四氫吱喃-2 -基甲基）胺橫醯基]苯胺基}嘧淀（方法67 ; 200 毫克，0.40毫莫耳）之亞磺醯氣（1毫升）加熱1 2小時。使該 混合物冷卻，然後在矽石上蒸發。經由層析法以可以使極 性增至（97 : 3)之DCM/甲醇（100 : 0)溶析以純化該殘留物。 自甲醇中使該產物再晶化以得到該標題產物（3 3毫克）。 NMR: 0.90 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 3H), 1.66-1.88 (m，3H), 2.73 (t，2H)，3.40 (m，2H)，3.53 (m，1H)，3.64 __ _ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（63 ) (m，1H)，3.77 (m，1H)，7.51 (t，1H)，7.67 (d, 2H)，7.88 (brs， 1H)，7.91 (d，2H)，8.37 (s，1H)，10.13 (brs，1H); m/z: 431。 實例4 4 - 5 4 使用居適合4 —取代酿胺基α密咬起始物質遵照該實例4 3之 程序製備以下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 441 5-氰基-4-(2,2,2- 三氟乙胺基）-2-{4-[N-(四氫吱喃_ 2-基甲基)胺磺醯 基]苯胺基}嘧啶 1.50 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H)，2.74 (t，2H)，3.54 (m， 1H)，3.63 (m，1H)，3·76 (m， 1H),4.22 (m, 2H)? 7.54 (t, 1H)，7.69 (d，2H)，7·86 (d， 2H)，8.39 (t，1H)，8.51 (s， 1H)，10.31 (brs，1H) 457 方法 68 451，2 5-氰基-4-[雙（2-氰基乙基)胺基)-2-{4-[N-(四氫呋 喃-2-基甲基)胺磺 醯基]苯胺基}嘧啶 1.50 (m，1H)，1.65-1.88 (m， 3H)，2.74 (t，2H)，2.95 (t， 4H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H)? 3.98-4.09 (m，4H)，7.52 (t，1H)，7.72 (d，2H)，7.82 (d，2H)，8.54 (s，1H)，10.31 (brs，1H) 481 方法 69 463 5-氰基-4-(環丙胺 基）-2-{4-[N-(四 氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基} p密淀 0.68 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 3H)，2.73 (t，2H)，2.87 (m， 1H)，3.54 (m，1H), 3.65 (m， 1H)，3.76 (m，1H)，7.47 (t， 1H)，7.69 (d，2H)，8.02 (s， 1H)，8·06 (d, 2H)，8.38 (s， 1H)，10.20 (brs，1H)。 415 方法 70 裝
-66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（64 ) 473 5 -氣基- 4- (環丙胺 基甲胺基）-2-{4-:N-(四氫吱喃-2-基甲基）胺磺醯基] 苯胺基}哺淀 0.02 (m，2H)，0.19 (m，2H)， 0.91 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.44-1.64 (m, 3H), 2.50 (t, 2H)，3.05 (t，2H)，3.31 (m， 1H)，3.38-3.58 (m，2H)，7.29 (t，1H)，7.44 (d，2H)，7.66 (d， 2H)，7.78 (t，1H), 8.17 (s， 1H)，9.93 (s，1H)。 429 方法 71 483 5-氣基- 4- (環乙胺 基）_2-{4-[N-(四 氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基} 1.08-1.56 (m, 6H), 1.60-1.93 (m, 8H), 2.72 (brs, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H)? 3.77 (m? 1H)，3.95 (brs, 1H)，7.54 (brs， 1H)，7.64 (brs，1H)，7.70 (d， 2H)，7.90 (d，2H)，8.38 (s，1H)， 10.20 (brs，1H” 457 方法 72 493 5-氰基-4-(四氫呋 喃-2-基甲胺基）-2-{4-[N-(四氫呋 喃-2-基甲基）胺續 醯基]苯胺基丨嘧啶 1.50 (m，1H)，1.63 (m，1H)， 1.70-1.96 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.36-3.60 (m, 3H), 3.64 (m，2H)，3.77 (m，2H)，4.09 (m，1H)，7.51 (t，1H)，7.67 (d， 2H)，7.84 (t，1H)，7.91 (d，2H)， 8.39 (s，1H)，10.15 (brs, 1H) 459 方法 73 504 5-氰基-4-(p比淀-3-基甲胺基）-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基甲基）胺磺醯 基]苯胺基丨嘧啶 1.50 (m，1H)，1.65-1.87 (m， 3H)，2.70 (m，2H), 3.46-3.82 (m, 3H), 4.63 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 8.4 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.14 (brs, 1H) 466 方法 74 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（65 ) 514 基- 4- (六氫叶匕 啶）-2-{4-[N-(四 氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基} ϋ密淀 1.42 (m，10H), 2.73 (t，2H)， 3.54 (m，1H)，3.65 (m，1H)， 3.72-3.90 (m，9H)，7.50 (t，1H)， 7·69 (d，3H)，7.83 (d，2H)，8·44 (s, 1H)，10.15 (brs，1H) 443 方法 75 524 5 -吼基-4- [Ν-(乙 基）環己胺基]-2-{4-[>1-(四氫吱喃-2-基甲基）胺磺醯 基]苯胺基密淀 1.20 (t, 3H), 1.25-1.86 (m, 14H)5 2.73 (t, 2H), 3.48-3.80 (m，5H)，4·58 (m，1H)，7.54 (t， 1H)，7.68 (d，2H)，7.84 (d，2H)， 8.40 (s，1H)，10.13 (brs，1H) 485 方法 76 535 5-氰基-4-(正-丁 氧羰基甲胺基)-2-{4-[1^-(四氫唤喃-2-基甲基)胺磺醯 基]苯胺基}嘧啶 0.78 (t，3H)，1.20 (m，2H)， 1.38 (m, 2H)，1.64-1.92(m， 3H)，3.73 (m，2H)，3.48-3.80 (m，4H)，4.00 (t，2H)，4.12 (d，2H)，7.52 (m，1H)，7.65 (d，2H)，7.80 (d，2H)，8.23 (m，1H)，8.46 (s，1H)，10.22 (brs，1H) 489 方法 77 545 5 -氣基-4 - (2 -甲氧 羰基乙胺基）-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基甲基)胺磺醯 基]苯胺基} p密淀 1.50 (m，1H)，1.67-1.9 (m， 3H), 2.70 (m, 4H), 3.48-3.80 (m，6H)，4.02 (m，2H)，7.54 (m，1H)，7.66 (d，2H)，7.89 (d，2H)，8.50 (s，1H)，8.95 (m，1H)，10.18 (brs，1H) 461 方法 78 於9 0 °C下使反應混合物加熱3小時。 層析法溶離劑爲可以使極性增至（〇 : 1 〇〇)之異己烷/醋酸 乙酯（100 : 0)。 於9 0 °C下使反應混合物加熱6小時。 於9 5 °C下使反應混合物加熱3小時。 於9 5 C下使反應混合物加熱4小時。 •68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 1221470 A7 ------ Β7 五、發明説明（66 ) -69- t例 5 5 5 6 遵照該實例1之程序，使2 ·氣-5 -氰基-4 -嗎福啉基嘧啶 (方法5 5 )經該適合苯胺處理以得到以下化合物。 1例 化合物名稱 NMR m/z SM 55 5 -氣基-4 -嗎福17林 基-2-(4-胺磺醯基 苯胺基）喊淀 3.70(t，4H)，3.86 (m，4H)， 7.20 (s，2H)，7,73 (d，2H)， 7·80 (d，2H), 8.50 (s, 1H)， 10.22 (s, 1H) 359 (ΜΗ)' Com Av 56 5-氰基-4_嗎福琳 基-2- {4-[N-(3 - ¾ 基-2,2-二甲基丙 基)胺磺醯基]苯胺 基丨嘧啶 0.73 (s，6H)，2·50 (d，2H)， 3.07 (s，1H)，3.70 (t，4H)， 3.87 (t，4H)，7.22 (t，1H)， 7.70 (d，2H), 7.83 (d，2H)， 8.50 (s，1H)，10.25 (s 1H) 447 方法 3 f例5 7 乙基）六氫？比畊-1 -基1-5-氰基-甲氧基 丙基）胺磺醯基1茉胺基丨嘧啶 使4-[4-(2-醋酸基乙基六氫吡畊-1 -基）]_%氰基_2-{4-[N-(3-曱氧基丙基）胺磺醯基]苯胺基}嘧啶（方法丨19 : 290毫克） 溶解在甲醇（3毫升）中，添加3 5 %氨（1 ·5毫升），並於室溫 下攪拌該反應2小時。蒸發該揮發物，並經由層析法在碎 膠上以可以使極性增至（95 : 5)之DCM/甲醇（98 : 2)溶析以 純化該殘留物。以醋酸乙酯/二乙醚研磨所形成該固體， 並經由過濾收集，產生該標題化合物（丨9毫克）。NMR: 1·55 (m，2H)，2·45 (2H)，2.55 (brt，4H)，2·75 (q，2H)，3·14 (s，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 ________ B7 五、發明説明（67 ) 3.26 (2H), 3.50 (q, 2H), 3.88 (brt, 4H), 4.42 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (d? 2H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); m/z: 476 〇 環丙胺基-2-丄甲氧基乙基）胺磺醯基i苯胺 基}嘧啶 使2 -氯-5-氰基-4-環丙胺基嘧啶（方法96 ; 295毫克， 1.28毫莫耳）溶解在熱2-丁醇（3毫升）中。添加4-[N-(2-甲氧 基乙基）胺磺醯基]苯胺（方法5 ; 207毫克，0.90毫莫耳）之 2 - 丁醇（3毫升）熱溶液，並攪拌該反應，然後於9 〇 °C下加 熱1小時。使該反應混合物冷卻，並蒸發該揮發物，得到 一種固體，以熱醋酸乙酯研磨該固體殘留物，冷卻，並經 由過濾收集所形成該固體，得到該標題化合物（270毫克， 77%)。NMR: 0.68 (m，2H)，0.80 (m，2H)，2.88 (m，3H)，3·14 (s，3Η)，3.28 (m，2Η)，7.48 (brs，1Η)，7·70 (d，2Η)，8.05 (d5 2H)，8.12 (brs，1H)，8.41 (s，1H)，10.31 (s，1H); m/z: 389 〇 實例5 9 - 7 2 使用2 -氣-5-氰基-4-環丙胺基嘧啶（方法96)及該適合苯 胺經由該實例5 8之程序製備以下實例。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 59 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[N-(3-甲 氧基丙基）胺磺醯 基]苯胺基丨嘧啶 0.68 (m，2H)，〇·8〇 (m，2H)， 1.57 (m，2H)，2.74 (m，2H)， 2.88 (m，1H)，3.12 (s，3H)，3·25 (m，2H)，7.48 (brs，1H)，7.70 (d，2H)，8.05 (d，2H)，8.12 (brs， 1H)，8.41 (s，1H)，10.31 (s, 1H) 403 方法 4 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221470 A7 ____ _B7 五、發明説明（68 ) 60 5-氰基-4-環丙胺 基-2- [4-(乙績醯 基）苯胺基]嘧啶. 0.68 (m，2H)，0.83 (m，2H)， 1.08 (t，3H)，2.88 (m，1H)， 3.20 (q，2H)，7.78 (d，2H)， 8.12 (d及s，3H)，8.41 (s，1H)， 10.37 (brs，1H) 344 參考 資料1 61 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[(2-乙氧 基乙基)磺醯基]苯 胺基}嘧啶 0.68 (m，2H)，0.82 (m，2H)， 0.90 (t，3H)，2·86 (m，1H)， 3.28 (q，2H)，3.46 (m，2H)， 3·60 (m，2H)，7.78 (d，2H)， 8.10 (d，2H)，8.15 (brs，1H)， 8.41 (s，1H)，10.37 (brs，1H) 388 參考 資料2 62 5-氰基-4-環丙胺 基_2-[4-(丙續醯 基)嘧淀 0.68 (m，2H)，0.82 (m，2H)， 0.88 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.86 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 7.79 (d, 2H)，8.13 (s及d，3H)， 8.42 (s，1H)，10.39 (brs，1H) 358 參考 資料1 63 5-氰基-4-環丙胺 基-2-(4-甲磺醯胺 基）喃淀 0.68 (m，2H)，0.82 (m，2H)， 0.88 (t，3H)，2.86 (m，1H)， 3.12 (s，3H)，7.82 (d，2H)， 8.10 (d，2H)，8·17 (brs，1H)， 8.42 (s，1H)，10.40 (brs，1H) 330 Com Αν 64 5-氰基-4-環丙基 胺基-2-{4-[2-(二 乙胺基）乙磺醯基] 苯胺基}p密症 0.68 (m，2H)，0.82 (m，8H)， 2.33 (m，4H)，2.68 (m，2H)， 2.85 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 7.81 (d，2H)，8.10 (s，1H)， 8.14 (d，2H)，8·41 (s，1H)， 10.31 (s，1H) 415 Com Αν
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__-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1221470 A7 B7 五、發明説明（69 ) 65 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[N-(2-二 乙胺基乙基）胺磺 醯基]苯胺基}嘧啶 0.71 (m，2H)，0.82 (m，2H)， 0.87 (t，6H)，2.38 (m，6H)， 2.78 (m5 2H)5 2.88 (m, 1H), 7.21 (brs，1H)，7.71 (d，2H)， 8.08 (d及s，3H)，8.41 (s，1H)， 10.24 (s，1H) 430 方法 17 66 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[N-(2-二 乙胺基乙基）-N-(甲基)胺磺醯基] 苯胺基丨嘧啶 0.68 (m，2H)，0.85 (m，2H)， 0.93 (t，6H)，2.45 (m，6H)， 2.70 (s，3H)，2.88 (m，1H)， 3.00 (m，2H)，7.71 (d，2H)， 8.09 (brs，1H)，8.14 (d，2H)， 8.43 (s，1H)，10.28 (s，1H) 444 方法 18 67 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[N-(2-甲 氧乙基）·Ν-(甲基） 胺磺醯基]苯胺基} 嘧啶 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 2.68 (s，3H)，2.88 (m，1H)， 3.08 (t，2H)，3.20 (s，3H)， 3.42 (t，2H)，7.68 (d，2H)， 8.09 (d，3H)，8.40 (s，1H)， 10.38 (brs，1H) 403 方法 16 68 5-氰基-4-環丙胺 基-2-(4-{Ν-[2-(六氫nl:淀）乙基] 胺磺醯基}苯胺基] 嘧啶 0.68 (m5 2H), 0.78 (m, 2H)? 1.30 (m，2H)，1.40 (m，4H)， 2.18 (m，4H)，2.23 (t，2H)， 2.80 (t，2H)，2·85 (m，1H)， 7.19 (brs，1H)，7.70 (d，2H)， 8.02 (s，1H)，8.08 (d，2H)， 8.38 (s，1H)，10.19 (brs，1H) 442 方法 7 _______-72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1221470 A7 B7 69 5 -氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[3-(異丙 胺基）丙基)磺醯 基]苯胺基密咬 0.69 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.18 (d, 6H), 1.90 (brquin, 2H), 2.90 (m, 3H), 3.19 (m5 1H), 3.40 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.12 (brs, 1H), 8.19 (d5 2H), 8.25-8.90 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) 415 30 70 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[4-(異丙 胺基）丁磺醯基]苯 胺基}嘧啶 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)? 1.20 (d，6H)，1.60 (m，2H)， 1.68 (m, 2H), 2.83 (m5 3H), 3.17 (m，1H)，3.28 (m，2H)， 7.80 (d，2H)，8·10 (s，1H)， 8.16 (d，2H), 8.41 (s，1H)， 8.68 (brs，2H)，10.34 (s，1H) 429 方法~ 29 71 5-氰基-4-環丙胺 基-2-{4-[Ν-(3-六 氫批淀丙基)胺續 醯基]苯胺基}嘧啶 鹽酸鹽 0.68 (m，2H)，0.81 (m，2H)， 1.21 (t，1H)，1.35 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1.72 (m，4H), 1·80 (m， 2H)，2.78 (m，4H)，2·86 (m， 1H)，2.95 (m，2H)，3.06 (m， 1H)，7.58 (t，1H)，7.71 (d，2H)， 8.08 (d，3H)，8.40 (s, 1H)，9.92 (brs，1H)，10.19 (brs，1H) 456 19 72 5 -孰基-4 -壤丙胺 基-2-{4-[Ν-(甲 基）-Ν-(3-六氫吡 啶丙基）胺磺醯基] 苯胺基卜密啶鹽酸 鹽 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.37 (brm, 1H), 1.73 (ra, 4H)? 1.92 (brm，5H)，2.18 (m，4H)， 2.64 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 2.98 (m，4H)，3.37 (brt，2H)，7.69 (d，2H)，8.08 (s，1H)，8.13 (d， 2H)，8.40 (s，1H)，9·96 (brs， 1H)，10.28 (brs，lH) 470 20 五、發明説明（70 ) 1 Helv. Chim. Acta, 66.(4) 1046-52 (1983) 2 Kogyo Kagaku Zasshi, 62_ 825-8 (1959) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221470 A7 B7
實例7 3 ^^^_-乙胺基-2-_[_4.-[丘:（3-1氧基及基）胺碏轰基1笨胺某} 口密淀 於100 C下使5-氰基-4-乙胺基-2-[(4-氟磺醯基）苯胺基]喃 淀（方法111 ; 50毫克，0.16毫莫耳），3-甲氧基丙胺（28毫 克’ 〇·31毫莫耳）及聚合物承載之4-(二甲胺基）吡啶（由
Argonout Technologies Inc; 1.45 毫莫耳 / 升）（218 毫克，0.31 裝 愛莫耳）之NMP (1¾升）加熱18小時。經由蒸發移除揮發 物，並以醚研磨該殘留物。經由逆相層析法（Waters xterra 19x50^；米柱）（在0-95%乙猜水溶液之梯度中ο! oa甲酸） 純化所形成該固體，得到該標題化合物（丨6毫克，26%)。 NMR: 1.18 (t，3H)，1.57 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3.13 (s，3H)， 3.25 (m，2H)，3.43 (m，2H)，7.35 (m，1H)，7.65 (d，2H)，7·82 (m，1H)，7.94 (d，2H)，8.39 (s, 1H)，10.13 (s，1H)，m/z: 391。 訂 實例7 1 - 1 0 0
遵照該實例73之程序，使5-氰基-4-乙胺基-2-[(4-|L續 醯基）苯胺基]嘧啶（方法11 1)經該適合胺處理以得到以下 化合物。 實例 化合物名稱 m/z 74 5-氰基-4-乙胺基-2- {4-[N-(3-乙氧丙基）胺績醯基]苯 胺基丨嘧啶 405 75 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(3-咪唑基丙基）胺磺醯基] 苯胺基}。密症 427 76 5 -氰基-4 -乙胺基-2-(4-{N-[3-(2 -二甲胺基乙氧基）丙 基]胺磺醯基}苯胺基）}嘧啶 448 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（72 77 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(3-嗎福啉基丙基）胺磺醯 基]苯胺基}17密淀 446 78 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-吡咯啶基乙基）胺磺醯 基]苯胺基丨嘧啶 416 79 5-氰基-4-乙胺基-2-(4-{N-[2-(l-乙基吡咯啶-2-基）乙 基]胺續酿基}苯胺基）17密淀 430 80 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-吡啶-2-基乙基）胺磺醯 基]苯胺基}σ密淀 424 81 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[Ν-(吡啶-3-基甲基）胺磺醯 基]苯胺基} u密淀 410 82 5-氣基-4-乙胺基- 2-{4-[Ν-(2-ττ氮p比途乙基）胺續酿 基]苯胺基丨嘧啶 430 83 5-氣基-4-乙胺基-2- {4-[N-(2 -.一乙胺基乙基）胺績酿 基]苯胺基} p密淀 418 84 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-吡啶-4-基乙基）胺磺醯 基]苯胺基丨喊淀 424 85 5_氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-吡啶-2-基甲基）胺磺醯基] 苯胺基丨嘧啶 410 86 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-乙醯胺乙基）胺磺醯基] 苯胺基丨嘧啶 404 87 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-異丙胺基乙基）胺磺醯 基]苯胺基} σ密淀 404 88 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[Ν-(2-二甲胺基乙基）胺磺醯 基]苯胺基丨嘧啶 390 89 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[Ν-(2-嗎福啉基乙基）胺磺醯 基]苯胺基}ρ密淀 432
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線 __-75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（73 ) 90 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(二氧伍圜-2-基甲基）胺磺 醯基]苯胺基}p密淀 419 91 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(四氫呋喃-2-基甲基）胺磺 酿基]苯胺基}p密淀 403 92 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-羥丙基）胺磺醯基]苯胺 基}p密咬 377 93 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-丙炔基）胺磺醯基]苯胺 基}喊咬 418 94 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基） 胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 405 95 5-氰基-4-乙胺基-2-[4-(N-甲磺醯胺基）苯胺基]嘧啶 333 96 5 -氣基-4-乙胺基-2-(4 - {N-[2-(2 -每乙基）乙氧基]胺績 醯基]苯胺基丨p密淀 407 97 5-氰基-4-乙胺基-2_{4-[N-(2-羥乙基）胺磺醯基]苯胺 基} p密淀 363 98 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(5-羥戊基）胺磺醯基]苯胺 基}喃淀 405 99 5-氣基-4-乙胺基-2 - {4-[N-(2 -每丁基）胺績基]麥胺 基}喊咬 391 100 5-氰基-4-乙胺基-2-{4-[N-(2-氰基乙基）胺磺醯基]苯 胺基丨嘧啶 377 實例1 0 1 5-氰基-4-正-丁胺基-2-M-「N-(乙基硫代乙基）胺磺醯基1苯胺 基} 口密淀 於95 °C下使5-氰基-4-丁胺基-2-[(4-氟磺醯基）苯胺基]嘧
裝 訂
線 -76-本K張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（74 ) 啶（方法112 ; 200毫克，0.57毫莫耳），2-(乙基硫）乙胺（48〇 毫克，4.56毫莫耳），三乙胺（58毫克，〇·57毫莫耳）及4_(二 甲胺基）吡啶（7毫克，0.06毫莫耳）之1 - 丁醇（6毫升）加熱 24小時。使該混合物冷卻，並經由蒸發移除該溶劑。自乙 醇中使所形成該固體再晶化以得到該標題化合物（丨3〇毫 克）。NMR: 0.90 (t，3H)，1.10 (t，3H)，1.35 (m，2H)，159 (m， 2H)，2.40-2.60 (m，4H)，2·90 (t，2H)，3·40 (q，2H)，7 70 (d 2H)，7.80-8.88 (m，3H)，8.40 (s，1H); m/z: 434 〇 實例 1 0 2 - 1 0 8 使用5 -氣基-4-丁胺基-2-[(4 -氟續醯基）苯胺基]喊淀（方 法112)及該適合胺經由該實例1 0 1之程序製備以了化合 物0 實例 化合物名稱 NMR m/z 102 5 -來基-4-正-丁胺 基-2-{4-[N-(2-嗎 福琳基乙基)胺橫 醯基]苯胺基}嘧啶 0.90 (t，3H)，1.35 (m，2H)，1·59 (m，2Η)，2·30 (m, 6Η)，2.81 (t， 2H)，3·39-3·60 (m，6H)，7.75 (d， 2H)，7.90 (m，3H)，8·39 (s，ih) 459 103 5-氣基-4-正-丁胺 基-2-{4-[N-(3-咪 唑-1-基丙基）胺磺 醯基]苯胺基丨嘧啶 0.95(t，3H)，1.35 (m，2H)，1.59 (m， 2H)，1.80 (m，2H)，2.65 (t，2H)，3.40 (q，2H)，3.90(t，2H)，6.81 (s，ih)， 7·05 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.65 (d， 2H)，7.90 (m，3H)，8.39 (s，1H) 454 104 5-氰基-4-正-丁胺 基-2-{4-[N-(2-六 鼠p比淀乙基）胺績 醯基]苯胺基丨嘧啶 0.95 (t，3H)，1.20-1.50 (m，8H)，1·55 (m，2H)，2.20 (brm，6H)，2·80 (t，2H)， 3.40 (q，2H)，7.25 (brs，lH)，7.65(d， 2H)，7.90 (m，3H)，8.40 (s，1H) 457 ____-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（75 ) 105 5 -氣基-4 -正-丁胺 基-2-{4-[Ν-(2-吡 啶-2-基乙基）胺磺 醯基]苯胺基}嘧啶 0.95 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.60 (m，2H)，2.80 (t，3H), 3.10 (m， 2Η)，3.40 (q, 2Η)，7.20 (m，2Η)， 7.50 (brs, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (m，3H)，8.35 (s，1H)，8.40 (d，1H) 451 106 5-氰基-4-正-丁胺 基-2-{4-[Ν-(2-吡 洛淀-1-基乙基）胺 續酿基]苯胺基}喊 啶 0.90 (t, 3H), 1.35 (m, 2H)? 1.60 (m, 6H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.80 (t, 2H)，3·40 (q，2H), 7.30 (brs， 1H)，7.70 (d，2H)，7.9 (m，3H)， 8.38 (s, 1H) 443 107 5-氰基-4-正-丁胺 基-2-{4-[Ν-(3-胺 基-2-羥丙基)胺磺 酿基]苯胺基]喃淀 0.90 (t，3H)，1.40 (m，2H)，1·60 (m， 2H)，2.40 (m，1H)，2.60 (m，1H)， 2.70 (m, 1H), 2.80 (m, 1H)5 3.45 (m, 2H)，7.70 (d，1H)，7.90 (m，3H)， 8.40 (s，1H)，10.15 (brs，1H) 419 108 5-氰基-4-正-丁胺 基-2-{4-[Ν-(2-異 丙胺基乙基）胺續 醯基]苯胺基}嘧啶 0.90 (m, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 3.45 (q，2H)，7.70 (d，2H)，7.9 (m, 3H)， 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) 431 實例1 0 9 L氰基-4-(2,2·2-三氟乙胺基）-2-Μ4Ν-(2-咪唑-4-基乙某、fe % 8¾基1苯胺基丨p密咬 於9 5°C下使5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）-2-[(4-氟磺醯基） 苯胺基]嘧啶（方法113 ; 200毫克，0.53毫莫耳），組織胺 (466毫克，4.24毫莫耳），三乙胺（54毫克，0·53毫莫耳）及 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) '~~一 1221470
4-(二甲胺基）吡啶（7亳克，〇〇5亳莫耳）之2_ 丁醇（6毫升） 加熱小時。使該混合物冷卻，並經由蒸發移除該溶劑。 自乙醇中使所形成該固體再晶化以得到該標題化合物（8 〇 毫克）。NMR: 2·70 (m，2Η)，3·1〇 (t，2H)，4 3〇 (m，2H)，6 7〇 (s，1H)，7.40 (s，1H)，7.70 (d，2H)，7,90 (d，2H)，8.50 (s，1H); m/z: 466 o 實例 1 1 0 - 1 1 4 使用5-氰基-4-(2,2,2_二氟乙胺基）_2-[(4-氟續醯基）苯胺 基]’淀（方法113)及該適合胺根據該實例1 〇 9之程序製備 以下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z 110 5-氰基-4-(2,2,2-三 氟乙胺基）-2-{4-[Ν-(2-甲磺醯乙胺）胺磺 醯基]苯胺基}嘧啶 2.99 (s，3H)，3.00-3.40 (m，7H)， 4.25 (m，2H)，7.70 (d，2H)，7.90 (d，2H)，8.40 (brs，1H)，8.50 (s， 1H) 478 111 5-氰基-4-(2,2,2-三 氟乙胺基 [2-(2-羥乙氧基）乙 基]胺磺醯基}苯胺 基;)嘧啶 2.90 (q，2H)，3.40-3.60 (m，6H)， 4·25 (m，2H)，4·55 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.70 (d，2H)，7.90 (d， 2H)，8·40 (t，1H)，8.55 (s，1H)， 10.40 (s，1H) 460 112 5 -氣基-4-(2，2，2-三 氣乙胺基）-2-{4-[N· (3-輕丙基）胺確酿 基]苯胺基}嘧啶 1·50 (m，2H)，2·80 (t，2H)，3.35 (m，2H)，4.30 (q，2H)，4.45 (t， 1H)，7·40 (brs，1H)，7.75 (d，2H)， 7.90 (d，2H)，8.40 (brs，1H)，8.55 (s，1H)，10.40 (brs，1H) 430 ____-79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（77 ) 113 5-氰基-4-(2,2,2-三 氟乙胺基）-2-{4-[N-(2-甲基-1，3,4-三唑-5-基）胺磺醯基]苯胺 基}嘧啶 2.20 (brm，3H)，2.75 (brm，2H)， 3.00 (brm，2H)，4.20 (q，2H)， 7·50 (brs，1H)，7.75 (d，2H)，7·90 (d，2H)，8.40 (t，1H)，8·50 (s，1H) 481 114 5-氰基-4-(2,2,2-三 2.80 (q，2H)，3.40 (t，2H)，4.25 416 氟乙胺基）-2-{4-[N- (m，2H)，7.40 (t，1H), 7.70 (d， (2-羥乙基）胺磺醯 2H)，7.90 (d，2H)，8.40 (t，1H)， 基]苯胺基丨p密淀 8.55 (s，1H)，10.40 (brs，1H) 實例1 1 5 5-氰基-4-(2,3-二羥基丙胺基）-2-H4N-(3-甲氧基丙基）胺磺 醯基1笨胺某丨嘧啶 使2-氣-4-(4-氯苯氧基）-5-氰基嘧啶（方法115 ; 179毫克， 〇·68毫莫耳）及4-[Ν·(3-甲氧基丙基）胺磺醯基]苯胺（方法 4 ; 149毫克，0·61毫莫耳）之2-丁醇（6毫升）懸浮液經加 熱，並於50°C下攪拌5小時。然後添加3 -胺基-1，2-丙二醇 (309毫克，3.4毫莫耳），並使該溫度上升至90 °C，然後於 此溫度下再攪拌該反應1 8小時。經由蒸發移除該溶劑，並 自乙醇中使所形成該固體再晶化以得到該標題化合物（104 毫克，39%)。NMR: 1.55 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3.15 (s，3H)， 3.25 (m，2H)，3·40 (m，3H)，3·60 (m，1H)，3.75 (m，1H)，4.70 (t，1H)，5·85 (m，1H)，7.35 (t，1H)，7.55 (brs，1H)，7.70 (d， 2H)，7.95 (d，2H)，8.40 (s，1H)，10.20 (s，1H); m/z: 436 〇 實 1 1 6-129 _____-80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（78 使用2-氣-4-(4-氯苯氧基）-5-氰基嘧啶（方法115)，該適合 苯胺基磺醯胺/颯（見S Μ欄）及該適合胺經由該實例115之 程序製備以下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 116 5-氰基-4-(3-羥基 批咯啶-1-基）-2-{4-[N-(2-甲基乙 基)胺磺醯基]苯胺 基}嘧啶 1.95 (brs，2Η)，2.90 (q，2H)， 3·15 (s，3H)，3·25 (m，2H)， 3.60-3.90 (brm，4H)，4.40 (brs，1H)，5.05 (brs，1H)， 7·50 (brs，1H)，7.75 (d，2H)， 7·90 (d，2H)，8.40 (s，1H) 418 方法 5 117 5-氰基-4-[N-曱基 -N-(2-丙炔基）胺 基]-2-{4-[N-(3-甲氧丙基）胺磺醯 基]苯胺基}σ密淀 1.55 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 3.15 (s，3H)，3·25 (m，2H)，3.30 (s，1H)，3·70 (s，3H)，4.50 (s， 2H)，7.40 (t，1H)，7.70 (d，2H)， 7.90 (d，2H)，8.50 (s，1H) 414 方法 4 118 5-夜基-4-(2,2 -二 甲基二氧伍圜-4-基曱胺基)-2-(4-[N-(3-甲氧丙基） 胺磺醯基]苯胺基} 嘧啶 1.21 (s，3H), 1.35 (s，3H)，1.58 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3.10 (s， 3H)，3.25 (m，2H)，3.55 (m， 2H)，3.76 (m，1H)，3·95 (m， 1H)，4.30 (m，1H)，7.40 (t，1H)， 7·65 (d，2H)，7.85 (t，1H)，7.9 (d，2H)，8.40 (s，1H) 476 方法 4 119 5 -夜基-4·(2·味嗤 -4-基乙胺基）-2_ {4-[Ν-(3-甲氧丙 基)胺磺醯基]苯胺 基}嘧啶 1·65 (m，2H)，2.80-3.00 (m，4H)， 3.20 (s，3H)，3.35 (t，2H)，3.75 (m，2H)，6.82 (brs，1H)，7·02 (brs， 1H)，7.50 (s，1H)，7.55 (brs，m)， 7·70 (d，2H)，7.95 (d，2H)，8.35 (s，1H)，9.80 (brs，1H) 456 方法 4 匕 ____-81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1221470 A7 B7 五、發明説明（79 ) 120 5-氰基-4-[2-(2-羥 乙氧基）乙胺基> 2-{4-[N-(3-曱氧 丙基）胺磺醯基]苯 胺基丨p密淀 1.60 (m，2H)，2.75 (q，2H)， 3.10 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.50 (m，4H)，3·60 (brs，4H)， 4·55 (t，1H)，7·35 (t，1H)， 7.65 (d, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 450 方法 4 121 5-氰基-4-(2-羥乙 1.55 (m, 2H)，2.75 (m，2H)， 406 方法 胺基）-2-{4-[N- 3.10 (s，3H)，3.25 (m，2H)，3.50 4 (3-甲氧基丙基）胺 (m，2H)，3.60 (m，2H)，4.75 (t， 磺醯基]苯胺基}嘧 1H)，7.35 (t，1H)，7.65 (d，2H)， 淀 7.90 (d，2H)，8.40 (s，1H) 122 5-夜基- 4- (2-¾乙 3.12 (s，3H)，3.50 (m，2H)， 333 Com 胺基)-2-(4-甲磺 3·60 (m，2H)，4.80 (t，1H)， Αν 醯基苯胺基）嘧啶 7·70 (t，1H)，7.80 (d，2H)， 8·00 (d，2H)，8.40 (s, 1H) 123 5-吼基異丁胺 0.95 (d，6H)，2.00 (m，1H)， 345 Com 基）-2-(4-甲磺醯 3.25 (m，2H)，3.30 (s，3H)， Αν 苯胺基）嘧啶 7.80 (d，2H)，8·00 (d，2H)， 8.40 (s，1H)，10.25 (s，1H) 124 5-氣基- 4- (環丙基 0.30 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 343 Com 甲胺基）_2-(4-曱 1.20 (m，1H), 3.20 (s，3H)，3.35 Αν 磺醯苯胺基}嘧啶 (m，2H)，7.85 (d，2H)，8·00 (d， 3H)，8.45 (s，1H)，10.25 (s，1H) 125 5-氰基-4-(環丙胺 0.65 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 412 方法 基)-2-{4-[N-(2,2,2-三 2.85 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 9 氟乙基)胺磺醯基] 7.70 (d, 2H)，8.10 (d，3H)， 苯胺基”密咬 8.35 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H) -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（8〇 126 5-氣基- 4- (乙胺 基）-2-(4 -乙 S& 基苯胺基）嘧啶 1.10 (t，3H)，1.20 (t，3H)， 3.20 (m，2H)，3·45 (m，2H)， 7.80 (d，2H)，7.90 (m，2H)， 8.00 (d，2H)，8.40 (s，1H) 331 參考 資料2 127 5-氰基-4-(乙胺 基)-2-{4-[N-(2,2,2-三氟乙基）胺磺醯 基]苯胺基丨哺淀 1.20 (t，3H)，3.45 (m，2H)， 3.65 (m, 2H)，7.75 (d，2H)， 7.85 (t，1H)，7.95 (d, 2H)， 8.35 (m，2H) 400 方法 9 128 5-氰基-4-(甲胺 基）-2-(4-甲磺醯 基苯胺基）σ密淀 2·90 (d，3H)，3·10 (s，3H)， 7·80 (d，3H)，8,00 (d，2H)， 8.40 (s，1H) 303 Com Αν 129 5-氰基-4-(丙胺 基)-2-(4-甲磺醯 基苯胺基）喊淀 0.90(t，3H)，1.60 (m，2H)， 3.10 (s，3H)，3·40 (m，2H)， 7.80 (d，2H)，7.90 (t，1H)， 8.00 (d，2H)，8,40 (s 1H) 331 參考 資料2 1在此種情；兄下’在經乙醇胺處理前，先離析並純化該中 間物2 -苯胺基-4 -苯氧基-5 -氰基喃淀。
Helv. Chim. Acta, 66 (4) 1046-52 (1983) 實例1 3 0 5 -氣基-4 -乙胺基- 2-{4-「N-(2-#呈基-3-六氫峨淀丙基）胺績醯 基1苯胺基丨嘧啶 使4-[N-(2-#j^基- 3- TT氫p比淀丙基）胺續醯基]苯胺（方法 118 ; 200毫克，0.64毫莫耳）溶解在曱醇（4毫升）中。添加1 莫耳濃度醚式氣化氫（1.28毫升，1 · 2 8毫莫耳），並使該混 合物溫和溫熱以產生一種落液。使該揮發物部份蒸發至約 1 · 5毫升體積。添加2 - 丁醇（5毫升），並使該混濁溶液溫熱 5 0 °C。一份一份地添加2 -氣-5 -氰基-4 -乙基胺基喊淀（方 法56 ; 233毫克，1.28毫莫耳），然後於9 5 °C下使該反應加 __-83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 一______ B7 五、發明説明（81 ) 熱20小時。自該固體殘留物傾析該熱上層澄清液，並使該 溶液冷卻。經由過濾收集所形成沉澱物，經二乙 並懸浮於水（約3 5毫升）中。以2莫耳濃度氫氧化鈉水溶液 調整該懸浮液至PH>10，並經醋酸乙酯（3 X } 5毫升）萃取。 使該萃取物乾燥，蒸發該揮發物，並經由層析法在秒石上 以可以使極性增至85 : 15)之DMC/甲醇系氨（1〇〇 : 〇)溶析以 純化該殘留物。以二乙醚研磨該產物，並經由過濾收集以 得到該標題化合物（3 0毫克，1〇%)。NMR: 1.15 (t，3H；) 1.35 (m，2H)，1.43 (m，4H)，2.10-2.35 (m，6H)，2.68 (m，1H) 2.83 (m，1H)，3.48 (quin，2H)，3·56 (m，1H)，4·59 (s 1H) 7.36 (brt，1H)，7.70 (d，2H)，7.88 (t，1H)，7.95 (d，2H)，8.40 (s 1H)，10.16 (s，1H); m/z: 460 〇 實例 1 3 1 - 1 3 2 使用4-[N-(2-羥基-3 -六氫吡啶丙基）胺磺醯基]苯胺（方法 11 8)及該適合嘧啶起始物質經由該實例1 3 0之程序製備以 下化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 131 5 -來基-4 -環丙胺 基-2-{4-[N-(2-羥 基-3-六氫峨淀-丙 基)胺磺醯基]苯胺 基}σ密淀 0.70 (m，2H)，0·84 (m，2H)， 1.30-1.52 (m, 6H), 2.10-2.30 (m，6H)，2.67 (m，1H)，2·90 (m， 2H)，3.58 (m，1H)，4·60 (brs， 1H)，7.37 (t，1H)，7·70 (d，2H)， 8.05 (d, 3H), 8.40 (s, 1H), 10·23 (brs，1H) 472 方法 96 132 5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）-2-{4_[N-(2-羥基-3-六氫p比症-丙基）胺 磺醯基]苯胺基}嘧 啶 1.25-1.85 (m, 6H), 2.10-2.80 (m，8H)，3.80 (brs，1H)，4.25 (m，2H)，4.60 (brs，1H)，7.60 (brs，1H)，7.71 (d，2H)，7.91 (d， 2H)，8.42(t，lH)，8.55(s，1H)， 10.35 (brs，1H) 514 方法 95 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1221470 A7
起始物質之製法 上述實例之起始物質可購自公司或很容易經由標準方法 自已知材質製成。例如，以下反應僅爲説明用，但並非限 制邵份使用在上述反應中之起始物質之製法。 ΐιΐϋιίΐϋ释基丙基立胺磺醯某11脸 於回流下使磺醯氟（6·5克，371毫莫耳），Ν -異丙基-丨， 丙二胺（5.71毫升，40.8毫莫耳）及三乙胺（5.69毫升，40 8毫 莫耳）之正-丁醇（1 5毫升）加熱丨〇小時。使該混合物冷卻， 添加矽石，並蒸發該揮發物。經由層析法以可以使極性增 加（90 : 10)之DCM/甲醇系氨（100 : 〇)溶析以純化該殘留 物，得到如清澈油之標題化合物，其一旦靜置時，會結晶 化（8.81 克，88%)。NMR: 〇·89 (d，6Η)，1.43 (m，2Η)，2.41 (t， 2H)，2·58 (m，1H)，2.68 (t，2H)，3·16 (s，2H)，5·85 (s，2H)， 6.58 (d，2H)，7.38 (d，2H); m/z: 272 0 方法2 - 9 使用該方法1之程序製備以下化合物。 方法 化合物名稱 m/z 2 4-[N-(四氫呋喃-2-基甲基）胺磺醯基]苯胺 257 實例 化合物名稱 NMR m/z 3 4-[N-(3-羥基·2,2-二甲 基丙基）胺磺醯基]苯胺 0.72 (s，6Η)，2·45 (d，2Η)，3.06 (d，2H), 4.37 (t，1H)，5,83 (s， 2H), 6.57 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.40 (d, 2H) 259 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1221470 A7 B7 五、發明説明（83 4 4-[N-(3-甲氧丙基）胺 續醯基]苯胺 1.60 (m，2H), 2.95 (q，2H)， 3.20 (s，3H)，3.30 (t, 2H)，4·10 (brs，2Η), 4.90 (brt，1Η)，6.60 (d，2H)，7.55 (d，2H)， 244 5 4-[N-(2-甲氧乙基）胺 績醯基]苯胺 2.80 (q，2H)，3.15 (s，3H)，3.30 (t，2H)，5.85 (brs，2H)，6.60 (d， 2H)，7.10 (t，1H)，7.40 (d，2H) 230 6 4-(N-烯丙基胺磺醯基） 苯胺 3.30 (t，2H)，5.00 (d，1H)，5.10 (d，1H)，5.65 (m，1H)，5.85 (s， 2H)，6·40 (d，2H)，7.20 (t，1H)， 7.40 (d, 2H) 212 7 4-[N-(2-六氫吡啶乙 基)胺磺醯基]苯胺 1·30 (brm，2H)，1.40 (brm，4H)， 2.25 (brm，6H)，2.70 (brt，2H)， 5.85 (s，2H)，6.60 (d，2H)，6.80 (brs，1H)，7.40 (d，2H) 283 8 4-(N-正-戊基胺磺醯 基）苯胺 0.80 (t，3H)，1.20 (brm，4H)， 1.35 (brm，2H)，2.80 (q，2H)， 4.10 (brs，2H)，4.40 (t，1H)， 6.60 (d，2H)，7.45 (d，2H) 242 9 4-[N-(2,2,2-三氟乙基） 胺磺醯基]苯胺 3.50 (m，2H)，5.90 (brs，2H)， 6.60 (d，2H)，7.40 (d，2H)，8.00 (brt, 1H) 254
裝 玎
方法1 0 N-(2-甲氧基乙基VN-甲基-4-硝基苯磺醯胺 使三乙胺（2.4毫升，17.23毫莫耳）及N-(2-甲氧基乙基）甲 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（84 ) 胺（1.5克，16.85毫莫耳）之DCM (20毫升）攪拌溶液在冰/水浴 中冷卻。一滴滴添加4-硝基苯磺醯氣（3.2克，14.45毫莫耳） 之DCM (20毫升）。攪拌該反應1小時，移除該冷卻浴，並 再攪拌該混合物3小時。先後以1莫耳濃度鹽酸（4 〇亳 升），水（3 0毫升）及鹽水洗滌該反應混合物。蒸發該揮發 物，得到該標題化合物（3.8克）。M/z: 245。 方法1 1 - 1 4 使用4 -硝基苯磺醯氣及該適合之購自公司之胺，經由該 方法1 0之程序製備以下化合物。 方法 化合物名稱 m/z 11 N-(2-二乙胺基乙基）-4-硝基苯磺醯胺 302 12 N-(2-二乙胺基乙基）-N-甲基-4-硝基苯磺醯胺 316 方法 化合物名稱 NMR m/z 13 4-硝基-N-(2-六氫吡啶 乙基）苯磺醯胺 1.35 (brs，1H)，1.72 (brm 5H)， 2.85 (brs，2H)，3.09 (brt 2H)， 3.26 (brq，2H)，3.35 (brm，2H)， 8.10 (d，2Η)，.8·41 (d，2H)，8·55 (brt, 1H) 314 14 4 -硝基-N - (3 -六氫π比淀 丙基）苯磺醯胺 1.33 (brt，2H)，1.40 (m，4H)， 1.51 (m，2H)，2.18 (brt，6H)， 2.82 (t, 2H), 8.02 (d5 2H), 8.41 (d，2H) 328
方法1 5 N -甲基-4 -硝基-N-(3-六氫17比咬丙基）苯績醯胺 於環境溫度下利用氮氣攪拌4-硝基-N-(3-六氫吡啶丙基） -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（85 ) 苯磺醯胺（方法1 4 ; 1克，3.06毫莫耳）。一份一份地加氫 化鈉（在礦物油中6 0 %懸浮液）（1 22毫克，3.05毫莫耳）。攪 拌該反應1 0分鐘，然後一滴滴添加碘甲烷（2 1 0微升，3.38 毫莫耳）。2小時後，添加額外的氫化鈉（< 3 0毫克），並攪 拌該反應1 5分鐘，然後靜置一夜。經由蒸發移除揮發物， 添加水（2 0毫升）並以醋酸乙S旨（2 X 3 0毫升）萃取該溶液。 組合該有機層，經水洗滌，並蒸發該揮發物，得到該標題 化合物（830 毫克）。NMR: 1.34 (m 2H)，1.45 (m，4H)，1.60 (quintet，2H)，2.19 (m，2H)，2.24 (m，4H)，2.72 (s，3H)，3·02 (t，2H)，8.02 (d，2H)，8.40 (d，2H); m/z: 342 ο 方法1 6 4-「N-(2-甲氧基乙某VN-(甲基）胺磺醯基1笨胺 於3巴壓力下，在10%碳（400毫克）載鈀上使N-(2-甲氧基 乙基）-N-曱基-4 -硝基苯磺醯胺（方1 0 ; 3.8克）在乙醇（100 毫升）中經由氫化反應還原。經由過濾移除該觸媒，並蒸 發該揮發物以得到該標題化合物（3.2克）。M/z: 245。 方法1 7 - 2 0
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▲ 使用該方法1 6之程序製備以下化合物。 方法 化合物名稱 m/z SM 17 4-[Ν-(2 -二乙胺基乙基）胺績8盛基]苯胺 272 方法11 18 4-[Ν-(2-二乙胺基乙基）·Ν-(甲基）胺磺醯基]苯胺 286 方法12 191 4-[Ν-(3-六氫ρ比淀丙基）胺橫醯基]苯胺（鹽酸鹽） 298 方法14 201 4-[Ν-(甲基）-Ν-(3-六氫吡啶丙基）胺磺醯基]苯 胺（鹽酸鹽） 312 方法15 在1莫耳濃度鹽酸/乙醇中經還原 __________ - 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1221470 五 A7 ,.___ B7 、發明説明（册） ^32 1 . -4-[4-(酞醯亞胺基）丁基硫化物1笨某 於氮氣下在D M F中揽拌4 -硝基硫g分（1 ·9克，12.26毫莫 耳）’並冷卻（冰/水浴）。一分一份地添加氫化鈉（在油中 60%分散液：400毫克，1 〇毫莫耳），並攪掉該混合物1 〇分 鐘。添加Ν-(4-溴丁基）酞醯亞胺（2.8克，9.93毫莫耳）之 DMF (10毫升），並於9 〇 °C下使該反應加熱1 ·5小時，冷卻至 室溫，並於環境溫度下靜置一夜。經由蒸發移除揮發物， 添加水（20毫升），並在醋酸乙酯（50 + 25毫升）中萃取該溶 液。化合該有機層，經水（2 0毫升）及鹽水洗滌，乾燥並蒸 發揮發物。以異己烷研磨所形成樹膠兩次。傾析該溶劑， 得到如固體之標題化合物（3.8克）。NMR: 1.64(m，2Η)，1.74 (m，2H)，3·12 (t，2H)，3·60 (t，2H)，7.45 (d，2H)，7.81 (m，4H)， 8·06 (d，2H) 〇 方法22 使用該方法2 1之程序製備以下化合物。 方法 化合物名稱 NMR M/z 22 1-硝基-4-[3-(酞醯亞胺 基）丙基硫化物]苯基 1.97 (quin，2H)，3.18 (t，2H)， 3.71 (t，2H)，7.49 (d，2H)，7.71 (m, 4H), 8.10 (d, 2H) 342 (El) 方法2 3 1 -硝基-444-(酞醯亞胺基）丁磺醯基1苯基 以1 5至20分鐘一滴滴添加氧化鉻（VI)(3.5克，35.0毫莫耳） 之水（3毫升）及冰醋酸（12.5毫升）溶液至1 -硝基-4-[4-(酞醯 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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1221470 A7 ___B7 ______ 五、發明説明（87 ) 亞胺基）丁基硫化物]苯基（方法21 ; 3.5克’ 9·83毫莫耳）之 冰醋酸（17.5毫升）溶液（其已經於90-l〇〇°C下經加熱）内。然 後於100°C下使該混合物加熱3.5小時。使該反應冷卻，並 倒入碎冰（250克）内。經由過濾收集該固體，並經水洗 滌。經由使用甲醇共沸3次以乾燥該固體，得到該標題化 合物（3.4克）。M/z: 389。 方法24 1 -硝基-443-(8大醯亞胺基）丁碏醯某1苯基 使1 -硝基-4-[3-(酞醯亞胺）丙基硫化物]苯基（方法22 ; 6 00毫克）溶解在DCM (20毫升）及甲醇（1毫升）中。以1〇分 鐘一份一份地添加3 -氣過氧苯甲酸（70% ; 1.4克）。75分鐘 後，添加DCM (10毫升），飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇毫升）及水 (1 0毫升），並攪拌該溶液2 0分鐘，然後添加額外飽和 納。分離T及該有機層，並經水及鹽水洗滌，乾燥並蒸發 至乾燥，得到該標題化合物（795毫克）。NMR: 1.90 (m，2H)， 3·55 (m，2H)，3·64 (t，2H)，7·81 (s，4H)，8.17 (d，2H)，8·41 (d， 2Η)。 方法2 5 1 -硝基-4-(4-胺羞丁磺醯基、茉某 於9 0 °C下使1 -硝基-4-[4·(酞醯亞胺基）丁磺醯基]苯基（方 法23 ; 3克，7·73毫莫耳）在乙腈（3〇毫升）及甲醇（1〇毫升） 中經加熱。添加聯胺水合物（〇·76毫升，15.7毫莫耳），並使 該反應加熱1.5小時，然後冷卻，並於環境溫度下靜置— 夜。經由過濾移除所形成該固體，並經甲醇洗滌。蒸發該 -90 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格(21〇 X 297公爱) 1221470 A7 ____B7 五、發明説明（88 ) — — 已化合濾出物，得到該標題化合物（2.3克）。Μ / z : 2 5 9。 方法26 4-(3 -胺基丙基-績酿基）-1-硝基苯基 使用該方法2 5之程序自方法2 4製備該標題化合物。 方法2 7 1-硝基異丙胺基）丁績酿基1笨某 在甲醇（2 0毫升）中攪拌1 -硝基-4-(4-胺基丁磺醯基）苯基 (方法25 ; 2克，7.75毫莫耳），並添加丙酮（2.3毫升）。以5 · 分鐘一份一份地添加氰基硼氫化鈉（730毫克，11.62毫莫 耳），並攪拌該反應2.5小時。添加水（1 5毫升），並經由蒸 發移除該有機溶劑，添加更多水，並以醋酸乙酯（130毫升） 萃取該溶液。以水（2 5愛升）及鹽水洗滌該有機層。蒸發該 揮發物，並經由層析法在中性礬土（活性Π)上經可以使極 性增至甲醇：DCM (3 : 97)之DCM溶析以純化該殘留物， 得到該標題化合物（1.26克）。m/z: 301。 方法2 8 使用該方法2 7之程序製以下化合物。 方法 化合物名稱 NMR m/z SM 28 4-[3-(異丙胺基） 丙確S蠢基]-1 -硝基 苯基 1.08 (d，6H)，1.96 (quin, 2H)， 2.77 (m，2H)，2.81 (m，1H)， 3.30 (m，2H)，8.12 (d，2H)， 8·39 (d，2H) 287 方法 26 方法2 9 444-(異丙胺基）丁磺醯基]1胺 _____ -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1221470 A7 ______B7 發明説明（ig ) ^ ^ -- 使1-硝基-4-[4-(異丙胺基）丁磺醯基]苯基（方法27 ; 12克 4毫莫耳）溶解在丁醇（20毫升）及丨莫耳濃度鹽酸（6毫升） 中，並於1氣壓下在1 〇 %碳（4〇〇毫克）載鈀上氫化4小時。 經由過濾移除該觸媒’並蒸發該揮發物，得到如發泡體之 該標題化合物。M/z: 271。 方法3 0 it 法2 9之程序製備以下化合物。 方法 化合物名稱 NMR m/z SM 30 4-[3-(異丙胺基） 丙磺醯基]苯胺 1.19 (d, 6H), 1.89 (quintet, 2H)，2.89 (m，2H)，3·28 (t， 2H)，6.70 (d，2H)，7·48 (d， 2H)，9.00 (brs，2H) 257 方法 28 方法3 1 2,4-—氣-5 -氣甲酿基p密淀 於114 °C T使5 -羧基-2,4-二羥基嘧啶（19.0克，0.12莫 耳）’五氣化磷（83.5克，0.40莫耳）；及磷醯氣（28.3毫升， 0.30莫耳）加熱5小時。使所形成該溶液冷卻一夜，並經由 蒸發移除該揮發物。經由眞空蒸餾法純化該殘留物，產生 如清澈油之該標題化合物（17·85克，7〇%)。M/z: 211。 方法」 第二-丁某胺甲醯基-2 -氣-4 -嗎福淋基ρ密淀 使2,4-二氯-5 -氣曱醯基Vi密淀（方法3 1 ; 500毫克，2·36毫 莫耳）之然水THF (5毫升）冷卻至-15°C。緩慢添加第三-丁胺 (250口 1，2.36亳莫耳）及三乙胺（3300 1，2.36毫莫耳）之無
標準(CNS) A4 規格(210 X 297公釐） 1221470 A7 ____B7 五、發明説明（90 ) 水T H F以使該溫度維持在_ 1 〇°C以下。於-1 〇。(：下攪拌所形 成混合物2小時，使其溫熱至環境溫度，並再攪拌3 〇分 鐘。添加嗎福啉（208口 1，2.36毫莫耳）及三乙胺（330口 1， 2.36毫莫耳）之無水THF (1毫升），並於室溫下攪拌所形成 混合物1 2小時。經由過濾移除該沉澱物，並蒸發該濾出物 以得到如淺黃色固體之該標題化合物（570毫克，78%)。 NMR: 1.30 (s，9H)，3.52-3.58 (m，4H)，3.60-3.67 (m，4H)， 8.00 (s，1H)，8.21 (brs，1H); m/z: 299 〇 方法3 3 - 5 4 使用2,4-二氣-5-氣甲醯基嘧啶（方法31)，第三-丁胺及 胺經由該方法3 2之程序製備以下中間物。 方法 化合物名稱 m/z 331 5善第三-丁基胺甲醯基-2-氯-4_(2_甲基丙胺基)π密啶 285 341 5-N_第三-丁基胺曱醯基1氯冰乙胺基嘧啶 257 351 5-N-第三-丁基胺甲醯基冬氯-4-(2-氟乙胺基户密啶 273 361 5-N-第三-丁基胺甲醯基_2·氣冰(3-乙氧丙胺基)嘧啶 315 371 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氯-4-正-丁胺基嘧啶 285 381 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-[N-(甲基)烯丙胺基]嘧啶 283 391 5-N-第三-丁基胺甲醯基务氣冰[N*(甲基 > 乙氧羰基甲胺基]嘧啶 329 401 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-[Ν-(甲基>2-氰基胺基]嘧啶 296 411 5-Ν-第三-丁基胺曱醯基·2·氣-4-二乙胺基嘧啶 285 421 5抓第三-丁基胺甲醯基-2-氣斗[Ν-(甲基)-2-甲氧基乙胺基]嘧啶 301 43 5-N-第三-丁基胺甲醯基氣_4_(2,2,2-三氟乙胺基)嘧啶 311 44 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-[雙-(2-氰基乙基)胺基]嘧啶 335 45 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基_2_氣-4-(3-嗎福淋基丙胺基)嘧啶 356 _ -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（91 ) 46 5-N:第三-丁基胺甲醯基-2-氯冰(環丙胺基)"密淀 269 47 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氯冰(環丙基甲胺基)嘧啶 283 48 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氯冰(環己胺基>密啶 311 49 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氯冰(四氫呋喃-2-基甲胺基)嘧啶 2 50 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氯-4十比啶-3-基甲胺基)嘧啶 320 51 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣_冬六氫吡啶基嘧啶 297 52 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氯(乙基)環己胺基]嘧啶 339 53 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基-2-氯冰(乙氧羰基甲胺基)嘧啶 315 54 5善第三-丁基胺甲醯基-2-氯冰(2-甲氧羰基乙胺基)嘧啶 315 1經由層析法以可以使極性增至（95 : 5)之DCM/甲醇（1〇〇 : 0)溶析純化該產物。 2 NMR: 1.35 (s，9H); 2.5 (m，2H); 1·8 (m，2H)，3.35 (m，1H)， 3.54 (m，1H)，3.65 (m，1H)，3.77 (m，1H)，4.0 (m，1H)，7.95 (s， 1H)，8.48 (s，1H)，9·96 (m，1H)。 方法5 5 2 -氣-5 -氰基-4 -嗎福啉基嘧啶 於9 0 °C下使5-N-第三-丁基胺甲醯基-2 -氯-4 -嗎福啉基 嘧啶（方32 ; 560毫克，1.88毫莫耳）之亞硫醯氣（4毫升）加 熱2小時。使該混合物冷卻至室溫，並蒸發該揮發物，然 後使該殘留物經甲苯共沸以產生如褐色固體之該標題化合 物（425 亳克）。NMR: 3.66-3.74 (m，4H)，3.85-3.93 (m，4H)， 8.63 (s，1H); m/z: 255，227。 方法5 6 2-氯乙胺基嘧啶 _ -94- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1221470 A7
、於9(TC下使5-N-第三-丁基胺甲醯基氯乙胺基嘧 走（方法34，255毫克，ι·〇〇毫莫耳）及亞硫醯氯（24〇口 }， 3.29¾莫耳）之甲苯（2毫升）加熱丨5小時。使該混合物冷卻 至1：溫，添加矽石，並蒸發該揮發物。經由層析法以可以 使極性增至（97 : 3)之DCM/甲醇（100 : 0)溶析純化該殘留 物，得到該標題化合物（86毫克）。NMR: U2 (t，311)，3 39 (m，2H)，8.52 (s，1H)，8.55 (brs，1H)。 ______-95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 使用該適合嘧啶起始物質根據該方法5 6之程序製備以下 化合物。 實例 化合物名稱 NMR m/z SM 57 2 -氣-5-來基-4-(2-甲基丙胺基）者淀 0·86 (d，6H)，1.93 (m，1H)， 3·18 (t，2H)，8.51 (s，1H)， 8.58 (brs，1H) 211 方法 33 58 2 -氣-5-采基-4-(2- 氟乙胺基）嘧啶 3.64 (bt，1H)，3·73 (bt，1H)， 4.49 (t，1H)，4.64 (t，1H)， 8·57 (s，1H)，8.70 (brs，1H) 方法 35 59 2 -氣-5-氰基-4-(3- 乙氧丙胺基）嘧啶 1.09 (t，3H)，1.77 (m，2H)， 3.34-3.48 (m，6H)，8.46 (brs， 1H)，8.53 (s，1H) 方法 36 60 2-氯-5-氰基-4-正 -丁胺基嘧啶 0.89 (t，3H)，1.29 (m，2H)， 1.51 (m，2H)，3.36 (m，2H)， 8.51 (s，1H)，8.54 (brs，1H) 209 (MH)- 方法 37 61 2 -氣-5 -氣基-4· [N-(甲基）烯丙胺 基]嘧啶 3·25 (s，3H)，4.33 (d，2H)， 5·20 (m，2H)，5.85 (m，1H)， 8.59 (s，1H) 方法 38 1221470 A7 B7 五、發明説明（93 ) 62 2-氯-5-氰基-4-[Ν-(甲基）-乙氧羰 基甲胺基]嘧啶 1·19 (t，3Η)，3.27 (s，3Η)， 4.16 (q，2H)，4.51 (brs，2H)， 8.68 (s, 1H) 方法 39 63 2 -氣-5-氣基-4~ [Ν-(甲基)-2-氰基 乙胺基]喃咬 2.90 (t，2H)，3.38 (s，3H)， 3.97 (t，2H)，8.66 (s，1H) 222 方法 40 64 2 -氣-5 -氣基-4-二 乙胺基嘧啶 1.19 (t，6H)，3·69 (q，4H)， 8.57 (s，1H) --—- 方法 41 65 2 -氣-5 -氣基-4· [N-(曱基)-2-甲氧 乙胺基]嘧啶 3.26 (s，3H)，3.32 (s，3H)， 3·57 (t，2H)，3.90 (t，2H)， 8.59 (s，1H) 方法 42 661 2 -氣-5 -氧基-4-(3-嗎福〃林基丙胺基） σ密淀 282 方法 45 1經由該方法5 5之程序製備。 方法6 7 4-正-丁胺基-5-N-第三-丁基胺甲醯基二(四钱 2 -基甲基）胺磺醯基1苯胺基丨嘧啶 於90°C下使4-正-丁胺基-5-Ν-第三-丁基胺甲醯基氣 嘧啶（方法37 ; 282毫克，1.0毫莫耳），4-[Ν-(四氫-2 -基甲 基）胺磺醯基]苯胺（方法2 ; 241毫克，0.95毫莫耳）及1莫耳 濃度醚式氣化氫（993口1，1.0毫莫耳）之2 -丁醇（2毫升）加 熱3小時。使該混合物冷卻，添加矽石，並蒸發揮發物。 經由層析法以可以使極性增至（95 : 5)之DCM/甲醇（1〇〇 : 〇) -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（94 溶析以純化該殘留物’得到如白色固體之該標題化合物 ( 372毫克）。M/z: 505。 方法6 8 - 7 8 使用該方法67之程序自4-[N-(四氫呋喃-2-基甲基）胺磺 醯基]苯胺（方法2 )及該適合嘧啶製備以下全部實例。 方法化合物 m/z
SM 681 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-{4-[N-四氫吱喃-2-基 甲基)胺續酿基]苯胺基]-4-(2,2,2-三氟乙胺基),咬 531 方法 43 69 4_[雙-(2-氰基乙基)胺基]-5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-{4-[N-(CT氫呋喃-2-基甲基)胺磺醯基1苯胺基丨嘧啶 555 方法 44 70 4-(環丙胺基)-5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-{4-[>1-(四氫咦 喃基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 4- (環丙基甲胺基)-5-N-第三-丁基胺甲醯基-2- {4-[N-(四 氫呋喃基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 4_(環己胺基)-5善第三-丁基胺甲醯基-2-{4-[N-(四 喃-2-基甲基)胺磺醯基]苯胺基丨喊淀_ 5- N-第三-丁基胺甲醯基-2·{4-[Ν-(四氫呋喃-2-基甲基） 胺磺醯基]苯胺基}-4-(四氫呋喃-2-基甲胺基)嘧啶 489 503 533 方法 方法 方法11 方法 49 74 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基冰(吡啶各基甲胺基)-2-(四氫呋喃-2-基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 540 75 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基_4-(六氫吡啶)-2-{4-[Ν-(四氫吱 喃基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 517 方法 50 ---- 方法 51 76 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基斗[Ν-(乙基)環己胺基]-2_ {4- [Ν-(四氫呋喃-2-基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 559 方法 52 1221470 A7 B7 五、發明説明（95 772 4-(N-丁氧羰基甲胺基)-5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-{4-[N-(四氫呋喃基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 563 方法 53 78 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基斗(2-曱氧羰基乙胺基)-2- {4-[N-(四氫.吱喃基甲基)胺磺醯基]苯胺基}嘧啶 535 方法 54 1層析法溶離劑爲可以使極性增至（50 : 50)之異己烷/醋酸 乙酯（100 : 0) 2發生酯交換作用。
三-丁基胺甲醯基-2,4-二氣嘧啶 使2，4-二氣-5 -氯甲醯基嘧啶（方法3 1 ; 9.8克，46·3毫莫耳） 之無水THF (50毫升）溶液冷卻至· 15°C，緩慢添加第三-丁 胺（5.2毫升，49.3毫莫耳）及三乙胺（6.9毫升，49.5毫莫耳）之 操水THF (20毫升）以維持該溫度在_i〇°c以下。於_1〇。〇下揽 拌所形成該混合物2小時，使其溫熱至環境溫度，並再攪 拌3 0分鐘。經由過濾移除該沉澱物，並蒸發該濾出物，得 到一種黏性油，然後，利用高眞空蒸發，得到如固體之該標題化合物（10.48 克，90%)。NMR: 1·49 (s，9H)，6.19 (brs， 8·86 (s，1H); m/z: 248。 棊胺甲.酶盖乙基）六氫吡畊_ i · 基密哈 添加三乙胺（210微升，L5毫莫耳）及丨-(孓羥乙基）六氫吡 啩（195亳克，ι·5毫莫耳）之無水THF (3毫升）溶液至5_n-第
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k 1221470 A7 ______— B7 五、發明説明（96 ) 三-丁基胺甲醯基-2,4-二氯嘧啶（方法79 ; 372毫克，i 5毫 莫耳）之無水THF (2¾升）溶液内。於環境溫度下攪拌該混 合物5小時。經由過濾移除所形成沉澱物，以無水乙醚（5 笔升）洗滌該濾墊，並煞發該濾出物，得到該標題化合 物。M/z: 342 (lxCl)。 方法8 1 - 9 4 使用該方法8 0之程序自5-N-第三-丁基胺甲醯基_2,4_二 氣喊淀（方法7 9 )及該適合備以下衍生物。 方法 化合物名稱 m/z 81 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2|4-(2-二甲胺基乙胺基)嘧啶 300 82 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣，4-(2,6-二甲基嗎福啉 基）。密咬 327 83 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-(順式-2,6-二甲基嗎 福啉基：)嘧啶 327 84 5第二-丁基胺甲醯基-2-氣-4·(氰基甲胺基）p密咬 268 85 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-(3,5-二甲基六氫吡 淀）σ密淀 325 86 5-Ν-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-[4-(2 -甲氧乙基）六 氫p比畊-1-基）u密淀 356 87 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-(4-甲基六氫吡畊-1- 基）嘧啶 312 88 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-[4-異丙基六氫吡畊-1-基）嘧啶 340 89 5-N-第三-丁基胺甲醯基-2-氣-4-[4·(乙磺醯基）六氫 吡畊-1-基]嘧啶 390 ____ -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（ 97 90 5-N-第二-丁基胺甲醯基-4-(乙氧羰基六氫吡畊; 基)-2-氣喊淀 369 91 5-N-第二-丁基胺甲酿基-2-氣-4 -甲胺基π密症 243 92 5-N -弟二-丁基胺甲酿基-2 -氣_4-(2 -丙块胺某）喊味 267 931 5-N-第二-丁基胺甲醯基-2 -氣-4-[N-(甲基）_2,2 2-.二 氟乙胺基]。密淀 325 94 1 . _ 1 5-N-第二-丁基胺甲醯基-2-氣-4-(2-甲氧乙胺基）嘧啶 287 1經由層析以DCM/MeOH (98 : 2)溶析純化。 方法9 5 氣-5-氧基-4-(2,2,2-三氟乙胺農、痛々 於回流下使5-N-第三-丁基胺甲醯基_ 2 _氣- 4-(2,2,2-三氟 乙胺基）嘧哫（方法43 ; 8.5克，0.027莫耳）之亞硫醯氯（1〇〇毫 升）溶液加熱4小時。經由蒸發移該亞硫醯氧，並以異己燒 /醋酸乙酯（9 5 / 5 )研磨該所形成樹膠，經由過濾收集，並 乾燥得到該標題化合物。NMR·· 4.20 (m，2H)，8.70 (s，1H)， 9.10 (brt，1H); m/z: 236。 方法9 6 氣-5 -氰基-4-環丙胺基嘧啶 於80-9(TC下使5-N-第三-丁基胺甲醯基氯-4-環丙胺 基嘧啶（方法46 ; 2.40克，8.92毫莫耳）與亞硫醯氣（10毫升） 加熱4 - 6小時。經由蒸發移除該亞硫醯氣，並以醚/醋酸乙 酯研磨該殘留物，得到該標題化合物（2 〇〇克），其不需進一 步純化即可使用。 方法9 7 - 1 1 〇 L___ ___-100- 本紙張尺度適财國國家料(CNS) A4規格(21G X 297公爱）
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1221470 A7 B7 五、發明説明（98 ) 使用該方法9 6之程序自該適合嘧啶起始物質製備以下化 合物。雖然並未描述最終產物之特性，但是其可直接使用 在後續反應中。 方法 化合物名稱 SM 97 2-氯-5-氰基-4-(2-二甲胺基乙胺基）嘧啶 方法81 98 2-氯-5-氰基-4-(2,6-二甲基嗎福啉基）嘧啶 方法82 99 2-氣-5-氰基-4-(順式-2,6-二甲基嗎福啉基）嘧啶 方法83 100 2-氯-5-氰基-4-(氰基甲胺基）喊淀 方法84 101 2 -氣-5-氣基- 4- (3，5 -二甲基六氯p比淀）喊咬 方法85 102 2-氯-5-氰基-4-[4-(2-甲氧基乙基)六氫吡畊某]嘧啶 方法86 103 2-氯-5-氰基-4-(4-甲基六氫ρ比畊-1_基^密啶 方法87 104 2-亂-5-1基-4-(4-異丙基六氫?比啡_1_基）^密咬 方法88 105 2-氣-5-氣基-4-[(4 -乙確醯基）六氫ρ比ρ井-ΐ_基]。密哈 方法89 106 2-氯-4-(4-乙氧羰基六氫吡畊_ι_基)氰基嘧啶 方法90 107 2 -氣- -甲胺基P密淀 方法91 108 2-氯-5-氰基-4-(2-丙炔胺基）嘧啶 方法92 109 2_氣_5-氰基-4-[N-(曱基）_2,2,2-三氟乙胺基]嘧啶 方法93 110 2-氣-5-氰基-4-(2-甲氧乙胺基）嘧啶 方法94 方法1 1 1 j二皇基-4 -乙胺基-2·「4_(氟續醯基）苯胺基密淀 於95 C下使2 -氟-5-來基-4-乙胺基p密淀（方法56 ; 6.35 克，34.88亳莫耳）及亞磺醯氟（6.11克，34.88毫莫耳）之2 - 丁 醇（120毫升）加熱4小時，然後於環境溫度下攪拌4 8小時。 蒸發該揮發物，並以醚研磨該殘留物，得到該標題化合物(10.46 克，93%) 〇 NMR: 1.20 (t，3H)，3.45 (m，2H)，8·0〇 (d， -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（99 ) 2H)，813 (d，2H)，8.41 (s，1H)，1〇·52 (s，1H); m/z: 321。 方法 1 1 2 - 1 1 3 使用該方法1 1 1之程序自該適合嘧淀起始物質製備以下 化合物。 方法 化合物名稱 NMR m/z SM 112 5-(氰基-4-正-丁 胺基-2-[4-(氟磺 醯基）苯胺基]嘧啶 0.9 (t，3Η)，1.35 (m，2Η)，1.6 (m，2H), 3·42 (m，2H)，8.00 (d，2Η)，8·14 (d，2Η)，8.50 (s，1Η)，10.6 (s，1Η)，10.87 (brs, 1H) 349 方法 60 113 5-氰基·4-(2,2,2-三氟乙胺基 (氟磺醯基）苯胺 基]嘧啶 4.24 (m，2H)，8.0 (d，2H)， 8·08 (d，2H)，8.49 (t，1H)， 8.58 (s, 1H), 10.62 (brs, 1H) 375 方法 95 方法1 1 4 5 一第_三,·- 丁基胺甲醯基-2 -氣-4-(4-氣苯氧基）嘧啶 添加氫化鈉（105毫克，2.63毫莫耳）至4-氣驗（ 338毫克， 2.63耄莫耳）之無水THF (10毫升）溶液中。當停止起泡時， 將該溶液緩慢添加至5-N-第三.丁基胺甲醯基-2,4_二氣嘧啶 (方法79 ; 680¾克，2.74毫莫耳）之無水THF (15毫升）溶液 内。於環境溫度下攪拌該反應混合物2小時。經由蒸發移 除該溶劑，並使所形成該固體懸浮在二乙醚中。經由過濾 移除該不溶性物，並以2莫耳濃度氫氧化鈉溶液，檸檬酸 溶液，水及鹽水洗滌該濾出物，然後乾燥。經由蒸發移除
1221470
Θ揮發物，彳于到孩標題化合物（88〇毫克，99%)。Μα: 339。 115 基嘧啶 於回泥（95 C)下使5_N-第三-丁基胺甲醯基_2_氯_4_(4-氣 苯=基）嘧啶1方法114 ; 2〇〇毫克，〇59毫莫耳）之亞硫醯氯 (5，升，6 9耄莫耳）溶液加熱丨8小時。經由蒸發移除亞硫 醯氣，仔到1¾標題化合物（21〇毫克）。NMR: 7·35 (d, 2H)， 7.55 (d，2H)，9·20 (S，1H)。 方法1 1 6 環氧丙基丄联磺醯某1硇n 於室溫下一份一份地添加對-硝基苯磺醯胺（6 06克，30毫 莫耳）至氫氧化鋼（i.32克，33毫莫耳）之水（6〇毫升）溶液 中。一滴滴地快速添加環氧溴丙烷（4.5克，33毫莫耳）並於 1溫下攪拌該溶液2 4小時。以2莫耳濃度鹽酸使該混合物 酸化至pH 1，並經DCM (2X30毫升）萃取。使該化合物有機 萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並經由蒸發移除該揮發物。 經由層析法在矽石上以可以使極性增至（99 : 1)之DCM/曱醇 (100 : 0)溶析以純化所形成黃色油，得到如淺黃色固體之 孩標題化合物（2.5 克，32%) ; NMR (CDC13) 2.65 (m，1H)， 2·80 (t，1H)，3.10 (m，2H)，3·50 (m，1H)，5.08 (brs，1H)，8.08 (d，2H)，8·38 (d，2H); m/z: 257 〇 方法1 1 7 4-「N-(2-羥基-3 -六_氫吡啶丙基）胺磺醯基i硝基苯 於回流下使4-[N-(2,3-環氧丙基）胺磺醯基]硝基苯（方法 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221470 五、發明説明（ A7 B7 101 116 ’ 1克’3.88毫莫耳）及六氫吡啶（0.34克，4毫莫耳）之i -• ( 7 5愛升）加熱2 0小時。使該混合物冷卻。並蒸發該 溶^。以一乙醚研磨所形成該黃色油，經由過濾收集，並 利用眞2乾燥，得到該標題化合物1.2克（9〇%)。1^1^11:1.26- 150 (m，6Η)，2.10-2.28 (m，6Η)，2.70 (dd，1Η)，2.90 (dd，1Η)， 3·55 (m，1H)，8.04 (d，2H)，8.40 (d，2H); m/z: 344。 --- 3 -六氫吡啶丙某v胺磺醯基i苯胺 一份一份地先後添加甲酸銨（1丨克，n 46毫莫耳），及1〇0/。 竣觸媒（0.7克）載鈀之乙醇漿體至心[N_(2_羥基_3 -六氫吡啶 丙基）胺磺醯基]硝基苯（方法117; 1·2克，3·5毫莫耳）之乙 醇（100毫升）懸浮液内。於回流在氮氣下使該混合物加熱2 小時。使該混合物冷卻。並經由矽藻土過濾以移除該觸 媒。以乙醇洗滌該濾墊，並蒸發該化合濾出物。以二乙醚 研磨該殘留物，經由過濾收集，並乾燥得到淺綠色固體之 該標題化合物（0.93 克，85°/())。NMR:l·3-l·5(m，6H)，2.10-2·32 (m，6Η)，2.60 (m，1Η)，2.75 (m，1Η), 3·52 (m，1Η)，4·50 (brs，1H)，5·85 (s，2H)，6.59 (d，2H)，6.98 (brs，1H)，7·39 (d， 2H); m/z: 3 14 o 方法1 1 9 4-[4-丄2-酵皇基乙基六氫吡畊-i -基氰基-2-{4_「n-(3-甲 氧基丙基）胺橫si基1苯胺基丨p密啥 添加亞硫醯氣（1.5毫升）至4-[4-(2-醋酸基乙基六氫吡畊· 1 -基）]-5-Nl三-丁基胺甲醯基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基）胺 -104-
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k 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（1〇2 ) 磺醯基]苯胺基}嘧啶（方法120 ; 570毫克），並於80°C下使 該反應加熱3小時。使該混合物冷卻，蒸發該揮發物，以 醋酸乙酯研磨該殘留物，並經由過濾收集，得到該標題化 合物（290毫克）。M/z 518。 方法1 2 0 4-「4-(2-醋酸基乙基六鼠^?比1?井-1-基）1-5-1^-第三-丁基胺甲酿 基- 2-{4-『N-(3-甲氧基丙基）胺橫S盛基1苯胺基丨p密咬 於室溫下使5-N-第三-丁基胺甲醯基-4-[4-(2-羥乙基六氫 叶匕_-1-基）]-2-{4-[N-(3 -甲氧基丙基）胺橫醯基]苯胺基}。密 淀（方法12 1 ; 1克）溶解在p比淀（5毫升）中，添加4 -二甲胺 基说淀（〜5毫克），繼而一滴滴添加醋酸纤（0.29毫升，3毫 莫耳）。擾掉該反應混合物1 8小時。蒸發該揮發物，添加 水並以EtOAc (2 X 20毫升）萃取該反應，以鹽水洗滌，乾 燥並蒸發以得到一種樹膠（400毫克）。使該殘留物溶解在 DCM (10毫升）中，添加三乙胺（3〇〇微升，4.1毫莫耳），繼 而一滴滴添加乙醯氯（1〇〇微升，1·15毫莫耳）。於室溫下揽 拌該反應4小時，然後蒸發該揮發物。使該殘留物懸浮於 醋酸乙酯中，經由過濾移除該不溶性物，並蒸發該濾出物 得到如油之該標題化合物（570毫克），其不需要進一步純 化即可使用。 方法1 2 1 第三-I—基胺甲醯基-4-『4-(2-羥乙某六氫吡畊-卜基）ι· U4-「N-(3-甲氧基丙基）胺磺醯基1笨胺某丨嘧治 於95 C下使5-N-第三-丁基胺曱醯基-2-氣-4-[4-(2-羥乙基）
1221470 A7 —____ B7 五、發明^明（) - 六氫吡畊-1-基],密啶（方法8〇，1·5毫莫耳）及4^(3_甲氧基 丙基）胺磺醯基]苯胺（方法4 ; 330毫克，1.35亳莫耳）之2-丁醇（5毫升）加熱5分鐘。添加1莫耳濃度醚式氣化氫（1 ·5 毫升’ 1.5毫莫耳）並於95。(：下持續加熱2小時。蒸發該揮發 物，以醋酸乙酯研磨該殘留物，並經由過濾收集，得到該 標題化合物（1克）。Μ/Ζ 550。 實例1 3 3 下文說明含该式（I)化合物’其醫藥上可接受鹽或活體内 可水解@旨（下文稱爲化合物X)之代表性醫藥劑型在人類之 醫藥或預防性用途：- (a) ··錠劑I 毫克/錠劑 化合物X 100 乳糖Ph.Eur 182.75 克羅斯卡美樂斯（Croscarmellose)鈉 12.0 玉米澱粉糊（5% w/v糊狀物） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b):錠劑II 毫克/錠劑 化合物X 50 乳糖Ph.Eur 223.75 克羅斯卡美樂斯鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙晞吡咯酮（5% w/v糊狀物） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A7 B7 五、 發明説明（104 ) (c):錠劑 III 毫克/錠劑 化合物X 1.0 乳糖Ph.Eur 93.25 克羅斯卡美樂斯納 4.0 玉米澱粉糊（5% w/v糊狀物） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 (d):膠囊 毫克/膠囊 化合物X 10 乳糖Ph.Eur 488.5 硬脂酸鎂 1.5 (e):注射液I (50毫克/毫升） 化合物X 5.0% w/v 1莫耳濃度氫氧化鈉溶液 15.0% v/v 0.1莫耳濃度鹽酸 (調整pH至7.6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射液用水 至 100% ⑴：注射液II 1 0毫克/毫升 化合物X 1.0% w/v 磷酸鈉B P 3.6% w/v 0.1莫耳濃度氫氧化鈉溶液 15.0% v/v 注射液用水 至 100% -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221470 A7 B7 五、發明説明（105 ) (g):注射液III (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 化合物X 0.1% w/v 磷酸鈉B P 2.26% w/v 擰檬酸 0.3 8% w/v 聚乙二醇400 3.5% w/v 注射液用水 至 100% 附註 可經由該項醫藥技藝中廣爲人知之習用程序獲得上述調 配物。該錠劑（a ) - ( c )可經由習用方法進行腸塗佈，例 如，以得到醋酸酞酸纖維素塗膜。 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 和· η · (〇 案 號 1 / 090116869 類 另4
(以上各欄由本局填註說>BM替換頁(92年5月） f g專利説明書 1221470 中 文 喃淀衍生物及含彼等衍生物之醫藥組合物 發明 新型 名稱 英 文 "PYRIMIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME" 姓 名 國 籍 ^ 發明 +創作 人 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 1. 大偉威廉希頓 DAVID WILLIAM HEATON 2. 尼可拉斯約翰紐可貝 NICHOLAS JOHN NEWCOMBE 3. 安德魯彼特湯瑪斯 ANDREW PETER THOMAS 1-3.均英國 1 -3.均英國契雪郡馬瑟菲德市艾德利公園
瑞典商阿斯特捷利康公司 ASTRAZENECA AB 瑞典 裝 線 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 瑞典賽得特來S-15185
桑亞賽勒拜歐葛路 SONYA CELEBIOGLU 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

Claims (1)

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罘090116869號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(92年12月) 六、申請專利範園 1. 一種下式（Ϊ)化合物，
(I) 其中： R1為_素； P為0或1 ; R為胺橫醯基或B-E -基團； q為0或1 ;其中p + q=1_2 ; R為氫或Ci·6烷基；其中R3可視需要在碳上經由一或 多種Μ取代； R為Cl-6^基’ C2-6婦基，C2-6块基或C3_8環燒基；其 中R4可視需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成一種可視需要 在碳上經由一或多種Μ取代之雜環，其係選自吡咯啶 基、7Τ氫Ρ比Ρ井基、嗎淋基及ρ瓜症基；其中若該雜環本 ΝΗ-部份，則該氮可視需要經由一種選自q之基圈取 代； Β係為選自Cw烷基，C2_6^r基，C2_6块基，c3.8環燒 基’ Cw環烷基Cw烷基，苯基Cw烷基或（雜環基團）c 6烷基，其中該（雜環基團）Cw烷基係選自四氫咬喃c 烷基、嗎啉Cw烷基、咪峻Ci·6烷基、哌啶cK6燒基、吼 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -----^ 申請專利範圍 呢ci_6燒基、吡咯啶cN6烷基、1，3,4-三唑cN6烷基、 i，4·二噁烷C!.6烷基及2-氧吡咯啶<^-6烷基；其中b可視 需要在碳上經由一或多種D取代；且其中若該雜環含一 NH-部份，則該氮可視需要經由一種選自〇之基團取 代； E為-N(Ra)C(0)-，-S(0)r·，*-N(Ra)S(V ;其中 Ra為氫或 Cu烷基，且r為1 ·2 ; D係為獨立選自鹵素，氰基，羥基，胺基，Cl6烷 基 Cl-6k氧基’ N-(C1-6燒基）胺基，N，N-(C1-6燒基）2胺 基’ 醯基胺基及Ci_6烷基s(〇)a (其中a為〇或2);其 中D可視需要在碳上經由一或多種v取代； Μ係為獨立選自鹵素，氰基，羥基，Ci 6烷基，Cl 6 烷氧基，烷基h胺基，Cl_6烷氧基羰基，^^環 燒基或雜環基團，其係選自嗎啉基、四氫呋喃基、吡 哫基及咪唑基；其中Μ可視需要在碳上經由一或多種p 取代； Ρ，Χ及V係為獨立選自經基，甲基，甲氧基，二甲 胺基；且 G及Q係為獨立選自Cm烷基，Cm烷基磺醯基及Cl 4 烷氧基羰基，其中Q可獨立視需要在碳上經由一或多種 X取代； 或其醫藥上可接受鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，或其醫藥上可 接受鹽，其中P為〇。 -2-
根據申請專利範圍第丨或2項任一項之式（1)化合物，其 中：R2為胺甲醯基或B-E -基團；其中： B係為選自Cl^烷基，C2·6婦基，炔基或（雜環基 團）Cw烷基；其中b可視需要在碳上經由一或多種〇取 代，且其中若該雜環基團含-NH_部份，則該氮可視需 要經由一種選自G之基團取代； E為-S(0)yVN(Ra)S〇2-;其中Ra為氫或q 6烷基，且Γ 為2 ; D係為獨立選自鹵素，氰基，羥基，胺基，ci 6烷 基Cl·6烷氧基，n_(Ci-6烷基）胺基，NKCu烷基）2胺 基，Cw烷醯基胺基及Ci·6烷基s(〇)a，其中&為〇至2 ; 其中D可視需要在碳上經由一種選自v之基團取代； V係為選自羥基及二胺基；且 G係為選自Cl 4烷基； 或其醫藥上可接受鹽。 根據申睛專利範圍第1或2項之式（I)化合物，或其醫藥 上可接受鹽，其中q為1。 根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中r3為氫 或<^·6垸基；其中R3可視需要經由一或多種％取代；且 汉4為<^-6燒基，c2_6烯基，C2_6炔基或(：3.8環烷基；其 中R4可視需要經由一或多種Μ取代； 或R3及R4與彼等所連接之該氮一起形成可視需要在碳 上經由一或多種Μ取代之雜環；其中若該雜環含-ΝΗ-部 份’則該氮可視需要經由一種選自q之基團取代； __ -3- &張尺度適财_轉準(CNS) Α4規格(21GX297公爱) 六、申請專利範圍 、Μ係獨立為選自鹵素，氰基，羥基，d_6烷基，c1-6 k乳基’ N，N-(C1·6烷基）2胺基，cN6烷氧羰基，c3_8環烷 基或雜環基團；其中Μ可視需要在碳上經由一種選自P 之基團取代； Ρ及义係獨立選自羥及甲氧基；且 Q係為選自Cn〗元基’ 基績醯基或Ci-4燒氧談 基’其中Q可視需要在碳上經一或多種X取代；或其醫 藥上可接受鹽。 6. 根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其中： P為0 ; R2為胺磺醯基，甲磺醯基，乙磺醯基，2 -乙氧基乙磺 酿基’丙磺醯基，3 -異丙胺基丙磺醯基，4 -異丙胺基 丁續酶基，N-(四氫呋喃-2-基甲基）胺磺醯基，N-(吡 呢-3-基甲基）胺磺醯基，N-(吡啶-2-基甲基）胺磺醯 基’ N-(l，4-二呤烷-2-基甲基）胺磺醯基，N-(甲基）胺 橫酿基’ N-(2-甲氧乙基）胺磺醯基，n-(2-乙基硫乙基） 胺磺醯基，N-(2_嗎福啉乙基）胺磺醯基，n-(2-六氫吡啶 乙基）胺磺醯基，N-(2-吡啶-2-基乙基）胺磺醯基，Ν-(2· 17比咯啶-1 -基乙基）胺磺醯基，Ν-(2_咪唑-4-基乙基）胺 磺醯基，Ν-(2-異丙胺基乙基）胺磺醯基，Ν-(2-甲磺醯基 乙基）胺磺醯基，Ν-[2-(2-羥乙氧基）乙基]胺磺醯基，Ν-[2-(1-乙基吡咯啶-2·基）乙基]胺磺醯基，Ν-(2-吡啶-2-基乙基）胺磺醯基，Ν-(2-二乙胺基乙基）胺磺醯基，Ν-(2-吡啶-4-基乙基）胺磺醯基，ν·(2-乙醯胺基乙基）胺磺 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221470 A8 B8 C8 ______D8 六、申請專利範圍 醯基，N-(2-二甲胺基乙基）胺磺醯基，N-[2-(5-甲基-153,4-三唑-2-基）乙基]胺磺醯基，N-(2-羥乙基）胺磺醯 基，N-(2-氰基乙基）胺磺醯基，N-(2-二乙胺基乙基）-Ν· (甲基）胺磺醯基，Ν-(2-甲氧乙基）-Ν-(甲基）胺磺醯基， Ν-(2,2,2_三氟乙基）胺磺醯基，Ν-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）胺磺醯基，Ν-(3-異丙胺基丙基）胺磺醯基，Ν-(3-甲 氧丙基）胺磺醯基，Ν-(3-咪唑-1-基丙基）胺磺醯基，Ν-(2-羥基_3_胺基丙基）胺磺醯基，Ν-(3-羥丙基）胺磺醯 基，Ν·(3-乙氧丙基）胺磺醯基，Ν-(3-嗎福啉丙基）胺磺 醯基，Ν-(2-羥丙基）胺磺醯基，Ν-(2-羥基-3-六氫吡啶 丙基）胺磺醯基，Ν-(3-六氫吡啶丙基）-Ν-(甲基）胺磺醯 基，丁基）胺磺醯基，Ν-(戊基）胺續醯基，Ν-(5-羥戊基）胺磺醯基，Ν-(婦丙基）胺磺醯基或Ν-(2-丙 決基）胺磺醯基； q為1且R2在該式（I)苯胺之胺基對位處；且 R3及R4較佳與彼等所連接之該氮一起形成異丁胺基， 乙胺基，2 -氟乙胺基，3 -乙氧丙胺基，丁胺基，2,2,2-三氟乙胺基，3 -嗎福淋丙胺基，環丙胺基，環丙基甲 胺基，環己胺基，四氫吱喃-2-基甲基胺基，2-二甲胺 基乙胺基，氰基甲胺基，p比淀-3-基甲胺基，丁氧經基 甲胺基，2-(曱氧羰基）乙胺基，2-羥乙胺基，甲胺 基’ 2 -丙決基胺基’ 2 -甲乳乙胺基，2 -味峻-4 -基乙胺 基’ 2-(2-#莖乙氧基）乙胺基’ 2,3-二經丙胺基，2,2_二甲 基二氧伍圜·4 -基甲胺基’丙胺基’ N -甲基-N-晞丙胺 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 申清專利範圍 基，N'甲基-N•乙氧羰基甲胺基，N_甲基-N-(2-氰基乙 基）基，二乙胺基，甲基-N_(2-甲氧乙基）胺基， 雙- (2 -氰基乙基）胺基，&乙基-N-環己胺基，N -甲 基N-(2,2,2-二氟乙基）胺基，N_甲基_N_(2•丙炔基）胺 基，嗎福啉基，2,6-二甲基嗎福啉基，3,5_二甲基六氫 峨呢基’六氫P比啶基，4_(2_甲氧基）六氫吡畊_丨-基， 4 -甲基六氫吡畊-丨_基，仁異丙基六氫吡畊-丨_基，* _ 乙磺醯基六氫吡畊_丨_基，仁乙氧羰基六氫吡畊_工_ 土 4 (2 -毛乙基）穴氫p比口井_ 1 _基，及3㈣經叶匕p各淀_ 1 一 基；或其醫藥上可接受鹽。 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其係為選自： 5-氰基_4_正· 丁胺基_2-(4-甲磺醯苯胺基）嘧啶； 5、-氰基_4_乙胺基-2_{4_[Ν·(2-甲氧基乙基）胺磺醯基]苯 胺基}喊淀； 5-氰基-4 -乙胺基_2_{4_[Ν_(3_甲氧基丙基）胺磺醯基]苯 胺基}喊淀； 5-氰基-4-環丙胺基_2-{4-[Ν-(2_甲氧基乙基）胺磺醯基 苯胺基}嘧啶； 土 J 丙基）胺續醯基] 5-氰基-4-環丙胺基_2-{4-[Ν-(3-甲氧基 冬胺基}喊咬； 5_氨基_4·環丙胺基-2-[4-(乙磺醯基）苯胺基]嘧啶； 5-氨基-4-環丙胺基_2气仁甲磺醯基苯胺基）嘧啶； 5-氰基-4 -乙胺基_2_[4_[ν•甲胺磺醯基）苯胺基}嘧啶； 5-氰基-4·環丙胺基·2_{4-[Ν-(2_甲氧基乙基）_Ν_(甲基） 一'__ - 6 -
谢輯㈣ 〇ϋ7ΙΤϋ1() X 297公釐) 1221470 A8 B8
裝
1221470 申請專利範圍 (其中L為可置換基團）與下式（III)苯胺反應
b)使下式（IV)嘧啶： NC L Xi：R,)r (R2)〇 (IV) (其中L為可置換基團）與下式（V)胺反應： r3r4nh (V) C)使下式（VI)化合物： T I --(ROp NH, (R2)q (VI) 與下式（VII)反應： Ra I NC r-tN、r4 evil) -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221470 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 其中T為0或S ; Ra可相同或不同，且係為選自Cw烷 基； d)就其中R2為胺磺醯基或B-E-基團，且E為-NHS02_i 式（I)化合物而言，係使下式（VIII)嘧啶； NCT RrN、R4 Η
(VIII) (其中X為可置換基團）與下式（IX)胺反應 b-nh2 (IX) 或 e )使下式（X )化合物： Η
-9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221470 A8 B8 C8
(其中Rb為氫或第三-丁基）轉化成式（I)化合物，· 且其後若需要： 1)使孩式（I )化合物轉化成為另一種式（U化合物； Π)移除任何保護基團； iii)形成一種醫藥上可接近鹽。 D.根據申請專利範圍第項之式⑴化合物或其 上可接受性鹽，其係用於製備用於治療溫血動物（例 人體）之癌症。 14· 一種治療白血病，乳癌，肺癌，大腸癌，直腸癌，胃 癌，攝護腺癌，膀胱癌，胰臟癌及卵巢癌，肝癌 臟癌，皮膚癌或外陰癌之醫藥組合物，其包含根據申二主 專利範圍第1，2，6或7項之式（I)化合物或其醫藥上可接典 性鹽及併用醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 又 15·根據申請專利範圍第丨，2,6或7項之式（1)化合物或其醫藥 上可接受性鹽，其係用於製備用於治療溫血動物（例如， 人體）之白血病，乳癌，肺癌，大腸癌，直腸癌，胃 癌，攝護腺癌，膀胱癌，胰臟癌及卵巢癌，肝癌，腎 臟癌，皮膚癌或外陰癌。 16·根據申請專利範圍第！，2，6或7項之式（I)化合物或其醫藥 上可接受性鹽，其係用於製備用於治療溫血動物（例如， 人m )之癌（固體腫瘤及白血病），纖維增殖性與歧化性 病症，牛皮癖，風濕性關節炎，卡波西氏肉瘤，血管
裝 η
-10-
瘤，急性與慢性替点 脈再狹智…“ 脈粥瘤，動脈粥樣硬化，動 17. "豆免疫疾病，急性與慢性炎症，骨疾及 具視網膜血管增殖之眼疾。 佚反 種〉口療溫血動物（你丨如 、、, 如’人體）之癌（固體腫瘤及白血 上、丄 匕性届症，牛皮癬，風濕性關節 :;、；®氏肉瘤，血管瘤，急性與慢性腎病，動脈 各：2脈粥樣硬化，動脈再狹窄，自體免疫疾病， ^人^性炎症，骨疾及具視網膜血管增殖之眼疾之 醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第以⑷：： 式⑴化合物或其醫藥上可接受㈣及併用醫藥上可接受 稀釋劑或載劑。 -11 -
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