KR100783447B1 - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이의 약제로서의 용도, 특히 사람을 비롯한 온혈 동물에서의 세포 주기 억제 (항-세포 증식) 효능을 생성하기 위한 약제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003000957817-pct00014
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, p 및 q는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 세포 주기 억제 활성을 보유하고, 따라서 항-세포 증식(예, 항암) 활성에 유용하며, 이로 인해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 온혈 동물(예, 사람)에서 항-세포 증식 효과를 유발하는 데 유용한 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
사이클린이라 불리는 세포내 단백질의 일군은 세포 주기에 있어서 중요한 역할을 한다. 세포 주기 동안 사이클린의 발현 레벨이 변동하게 되도록 사이클린의 합성 및 분해는 엄격하게 조절된다. 사이클린은 사이클린 의존적 세린/트레오닌 키나제(CDK)에 결합하며, 이러한 결합은 세포내 CDK(예, CDK1 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 있어서 필수적인 것이다. 이들 인자들 각각이 어떤 방식으로 연합하여 CDK 활성을 조절하는가에 대한 정확한 세부사항은 충분히 파악되고 있지 않지만, 둘 사이의 균형이 세포의 세포 주기로의 진행 여부를 결정한다.
종양유전자 및 종양 억제 유전자에 대한 최근의 집중적인 연구 결과, 세포 주기로의 진입의 조절이 종양에서의 유사분열촉진의 주요 제어점인 것으로 확인되 었다. 게다가, CDK는 다수의 종양유전자 신호전달 경로의 하류에 존재하는 것으로 보인다. 사이클린의 상향조절 및/또는 내인성 억제제의 결실에 의한 CDK 활성의 부조절(disregulation)은 종양 세포의 유사분열촉진성 신호전달 경로와 종양 세포의 증식 사이에서 중요한 축을 이루는 것으로 보인다.
세포 주기 키나제의 억제제, 구체적으로 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6(이들은 각각 S-단계, G1-S 및 G1-S 단계에서 작용한다)의 억제제는 세포 증식, 예컨대 포유동물 암 세포 성장의 선택적 억제제로서 유용한 것으로 인식되고 있다.
본 발명은 특정 피리미딘 화합물이 놀랍게도 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대한 선택성을 보이면서 세포 주기 키나제의 효과를 억제하고, 그로 인해 항-세포 증식 특성을 보유한다는 사실의 발견에 기초한 것이다. 이러한 특성들은 비정상적 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질병 상태, 예컨대 암(고형암 및 백혈병), 섬유증식성 질병 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 아테롬성경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환의 치료에 유용할 것으로 예측된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
Figure 112003000957817-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
p는 0∼4이고; 여기서 R1의 예는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 설파모일 또는 B-E기이고;
q는 0∼2이고; 여기서 R2의 예는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며; 여기서 p + q = 1∼5이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2 -C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여기서 R3는 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 복소환이고; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Z로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 복소환기, 페닐C1-C6 알킬 또는 (복소환기)C 1-C6 알킬 중에서 선택되고; 여기서 B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하면 질소는 G에서 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
E는 -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra )- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 상기 Ra는 수소 또는 1 이상의 D로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, r은 1∼2이고;
D는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-C6 알킬, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노, N-(C1-C6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, C1-C6 알킬S(O)a [여기서 a는 0∼2임], C1-C6 알콕시카 르보닐, N-(C1-C6 알킬)설파모일 및 N,N-(C1-C6 알킬)2 설파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 D는 탄소상에서 1 이상의 V로 임의로 치환될 수 있으며;
M은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노, N-(C 1-C6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, C1-C6 알킬S(O)a [여기서 a는 0∼2임], C 1-C6 알콕시카르보닐, N-(C1-C6 알킬)설파모일, N,N-(C1-C6 알킬)2설파모일, C3-C8 시클로알킬, 페닐 또는 복소환기로부터 선택되며; 여기서 M은 1 이상의 P에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 T로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
P, X 및 V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설 파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택되며;
G, Q, T 및 Z는 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬설포닐, C1-C4 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-C4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C4 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 G, Q 및 T는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함하지만, "프로필"과 같은 개개의 알킬기는 직쇄 형태에만 한정되는 것이다. 예컨대, "C1-C6 알킬"은 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬기는 직쇄 형태에만 한정되는 것이며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기는 분지쇄 형태에만 한정되는 것이다. 다른 라디칼에도 유사한 방식이 적용되며, 예컨대 "페닐C1-C6 알킬"은 페닐C1 -C4 알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
임의의 치환기가 "1 이상의" 기에서 선택되는 경우, 이 정의는 한정된 기들 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기, 또는 한정된 기들 중 2 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함한다.
"복소환기"는 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4∼12개의 원자를 포함하는 포화되거나, 부분 포화되거나, 또는 불포화된 단일환 또는 이중환 고리이며, 이때 특별한 언급이 없다면, 이것은 탄소 또는 질소 결합될 수 있 고, -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자는 임의로 C1-C6 알킬기를 보유하여 4차 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 고리 질소 및/또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 및/또는 S-옥시드를 형성할 수 있다. "복소환기"로 적절한 것의 예로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드를 들 수 있다. 바람직하게는 "복소환기"는 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 5 또는 6개의 원자를 포함하는 포화되거나, 부분 포화되거나, 또는 불포화된 단일환 또는 이중환 고리로서, 특별한 언급이 없다면, 이것은 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, -CH2-기는 임의로 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 또다른 구체예에서, "복소환기"는 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 5 또는 6개의 원자를 포함하는 포화되거나, 부분 포화되거나, 또는 불포화된 단일환 고리로서, 특별한 언급이 없다면, 이것은 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, -CH2-기는 임의로 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "복소환기"는 테트라히드로푸릴, 피리딜, 피롤리디노닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 것이 보다 바람직하다. 특히, "복소환기"는 테트라히드로푸릴 또는 모르폴리노기이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 특히 "복소환기"는 모르폴리노, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 디옥사닐 및 디옥솔라닐 등이다.
여기서 R3 및 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 "복소환"을 형성하는 경우, "복소환"은 4∼12 개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 단일환 또는 이중환이며, 이 원자 중 하나는 R3 및 R4가 결합되어 있는 질소 원자이고, 다른 원자는 모두 탄소 원자이거나 또는, -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1∼3 개의 이종원자 및 탄소 원자일 수 있으며, 고리 질소 원자는 C1-C6 알킬기를 임의로 포함할 수 있으며, 4차 화합물을 형성하거나, 또는 고리 질소 및/또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 및/또는 S-옥시드를 형성할 수 있다. R3 및 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 복소환을 형성하는 경우, 이 질소 원자는 4차화되지 않으며, 즉 중성 화합물이 형성된다. 용어 "복소환기"의 적절한 예로는 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 및 트리아졸릴 등이 있다. "복소환기"는 모르폴리노가 바람직하다. 본 발명의 한 구체예에서, "복소환기"는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 것이 바람직하다.
"복소환"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 4∼12 개의 원자를 포함하는 포화된 단일환 또는 이중환이며, 이는 특별한 언급이 없는 한, 질소 또는 탄소 결합될 수 있으며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있으며, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "복소환"의 예로는 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-피롤리돈 및 4-티아졸리돈 등이다. 본 발명의 한 구체예에서, "복소환"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 5 또는 6 개의 원자를 포함하는 포화 단일환 고리이며, 이는 특별한 언급이 없는 한, 질소 또는 탄소 결합될 수 있으며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있으며, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, "복소환"은 테트라히드로푸릴이다.
"C1-C6 알카노일옥시"의 일례로는 아세톡시가 있다. "C1-C 6 알콕시카르보닐"의 예는 C1-C4 알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-C6 알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-C6 알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "C1-C6 알킬S(O)a [여기서 a는 0∼2임]"의 예는 C1-C4 알킬설포닐, 메 틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-C6 알킬S(O)r [여기서 r은 1∼2임]"의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-C6 알카노일"의 예는 C1-C4 알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-C1-C6 알킬아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-C6 알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-C6 알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2-C6 알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "N-(C1-C6 알킬)설파모일"의 예로는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C1-C6 알킬)2설파모일의 예로는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C1-C6 알킬)카르바모일"의 예로는 N-(C1-C4 알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일"의 예로는 N,N-(C1-C4 알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "C3-C8 시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이 있다. "(복소환기)C1-C6 알킬"의 예는 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸을 포함한다. "C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬"의 예로는 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 2-시클로프로필프로필 및 시클로헥실에틸이 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용염은, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리적 허용 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피레리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 I의 화합물은 사람이나 동물의 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 전구약물 형태로 투여될 수 있다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 들 수 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예컨대 사람 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알코올을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시의 경우 적절한 약학적 허용 에스테르는 C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시카르보닐옥시C1-C6 알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명 의 화합물내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 인산염 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모히드록시기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 들 수 있다. 히드록시의 경우 생체내 가수분해성 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸 중에서 선택할 수 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 고리 질소 원자로부터 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 및 피페라진-1-일을 들 수 있다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성체 중심(E- 및 Z-이성체)을 보유할 수 있으며, 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 광학 이성체, 부분입체이성체 및 기하 이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 모든 호변이성체에 관한 것이다.
화학식 I의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화된 형태, 예컨대 수화형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명의 또다른 구체예에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
화학식 I
Figure 112003000957817-pct00002
상기 화학식에서, R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2 -C6 알키닐이며;
p는 0-4이고; 여기서 R1의 예는 동일하거나 또는 상이하며;
R2는 설파모일 또는 B-E-기이고;
q는 0-2이고; 여기서 R2의 예는 동일하거나 또는 상이하며; 여기서 p + q = 1∼5이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2 -C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여 기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 복소환기, 페닐C1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬로부터 선택되며; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 복소환기, 페닐C1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬은 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환되며; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 G로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
E는 -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra )- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 1 이상의 D로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, r은 1∼2이며;
D는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-C6 알킬, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노, N-(C1-C6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, C1-C6 알킬S(O)a [여기서 a는 0∼2임], C1-C6 알콕시카르보닐, N-(C1-C6 알킬)설파모일 및 N,N-(C1-C6 알킬)2 설파모일이며; 여기서 D는 V로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며;
M은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노, N-(C 1-C6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, C1-C6 알킬S(O)a [여기서 a는 0∼2임], C 1-C6 알콕시카르보닐, N-(C1-C6 알킬)설파모일, N,N-(C1-C6 알킬)2설파모일, C3-C8 시클로알킬, 페닐 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 M은 P로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 T로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
P 및 V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택되고;
G, Q 및 T는 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬설포닐, C1-C4 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-C4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C4 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
R1, R2, R3, R4, p 및 q의 바람직한 예는 하기와 같다. 이러한 예는 본 명세서의 임의의 정의, 청구범위 또는 구체예 중에서의 적절한 예가 될 수 있다.
R1은 할로 또는 C1-C2 알킬인 것이 바람직하다.
R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다.
R1은 플루오로 또는 클로로인 것이 특히 바람직하다.
p는 0∼2이고, R1은 동일하거나 상이한 것이 바람직하다.
p는 0 또는 1인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일 양상에서 p는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양상에서 p는 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양상에서 p는 2인 것이 바람직하며; 여기서 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
p가 1인 경우, R1은 화학식 I의 아닐린에서 아미노기에 대하여 메타인 것이 바람직하다.
R2는 설파모일 또는 B-E기이고, 여기서
B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐C1-C6 알킬 또는 (복소환기)C1-C6 알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐C1-C6 알킬 또는 (복소환기)C1-C6 알킬은 탄소상에서 1 이상의 D에 의해 임의로 치환되며, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소가 G에서 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
E는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소이며;
D는 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노 중에서 독립적으로 선택되고;
G는 C1-C4 알킬인 것이 바람직하다.
R2는 설파모일 또는 B-E기이고;
B는 C1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬이고, 여기서 C 1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬은 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환되며;
E는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소이며;
D는 히드록시 또는 N-(C1-C6 알킬) 아미노에서 독립적으로 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
특히, R2는 설파모일, N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일, N-(3-(N-이소프로필아미노)프로필)설파모일 또는 N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, R2는 설파모일 또는 B-E기이고;
B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 (복소환기)C1-C6 알킬 중에서 선택되고; B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 G에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있고;
E는 -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 C 1-C6 알킬이고, r은 2이고;
D는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알 킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노 및 C1-C6 알킬S(O)a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 a는 0∼2이고, D는 탄소상에서 V로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
V는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
G는 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R2는 설파모일 또는 B-E-기이고;
B는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2,2-디메틸프로필, 펜틸, 알릴, 2-프로피닐, 피롤리딘-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 1,4-디옥산-2-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 2-1,3,4-트리아졸-2-일에틸, 2-피페리디노에틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리드-4-일에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-이미다졸-4-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 3-모르폴리노프로필, 3-피페리디노프로필 또는 테트라히드로푸르-2-일메틸로부터 선택되고; 여기서 B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 G로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
E는 -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 C 1-C6 알킬이며, r은 2이며;
D는 플루오로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 에틸티오 및 메실로부터 독 립적으로 선택되며; 여기서 D는 V로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며;
V는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되며;
G는 에틸로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 특히 R2는 설파모일, 메실, 에틸설포닐, 2-에톡시에틸설포닐, 프로필설포닐, 3-이소프로필아미노프로필설포닐, 4-이소프로필아미노부틸설포닐, N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일, N-(피리드-3-일메틸)설파모일, N-(피리드-2-일메틸)설파모일, N-(1,4-디옥산-2-일메틸)설파모일, N-(메틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-에틸티오에틸)설파모일, N-(2-모르폴리노에틸)설파모일, N-(2-피페리디노에틸)설파모일, N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일, N-(2-피롤리딘-1-일에틸)설파모일, N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일, N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일, N-(2-메실에틸)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-[2-(1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일, N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일, N-(2-피리드-4-일에틸)설파모일, N-(2-아세트아미도에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-[2-(5-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)에틸]설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일, N-(2-시아노에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(메틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)설파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일, N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일, N-(2-히드록시-3-아미노프로필)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-에톡시프로필)설파모일, N-[3-(2-디메틸아미노에틸)프로필]설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-(2-히드록시프로필)설파모일, N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일, N-(3-피페리디노프로필)-N-(메틸)설파모일, N-(2-히드록시부틸)설파모일, N-(펜틸)설파모일, N-(5-히드록시펜틸)설파모일, N-(알릴)설파모일 또는 N-(2-프로피닐)설파모일이다.
E는 -NHSO2-인 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 구체예에서, E는 -NHSO2-, -N(Me)SO2- 또는 -SO2-인 것이 바람직하다.
q는 0 또는 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, q는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, q는 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, q는 2인 것이 바람직하며; 여기서 R2의 예는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
p + q = 1 또는 2인 것이 바람직하다.
p + q = 1인 것이 더욱 바람직하다.
q는 1인 경우, R2는 화학식 I의 아닐린에서 아미노기에 대하여 메타 또는 파라이다.
q는 1인 경우, R2는 화학식 I의 아닐린에서 아미노기에 대하여 파라인 것이 더욱 바람직하다.
R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2 -C6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C 6 알키닐이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 것이 바람직하다.
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R4는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이며; 여기서 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 복소환을 형성하며; 여기서 M은 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 복소환기로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
특히, R3는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고; 여기서 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성하며; 여기서 M은 독립적으로 플루오로, 시아노, 메톡시, 에톡시, 에톡시카르보닐 또는 모르폴리노로부터 선택되는 것이 바람직하다.
특히 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노, i-부틸아미노, 에틸아미노, 2-플루오로에틸아미노, 3-에톡시프로필아미노, 부틸아미노, (N-메틸)알릴아미노, (N-메틸)에톡시카르보닐메틸아미노, (N-메틸)-2-시아노에틸아미노, N,N-디에틸아미노, (N-메틸)-2-메톡시에틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, N,N-디-(2-시아노에틸)아미노 또는 3-모르폴리노프로필아미노를 형성한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 R3는 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
M은 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, N,N-(C 1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 M은 P로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
P 및 X는 독립적으로 히드록시 및 메톡시로부터 선택되며;
Q는 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되고; 여기서 Q는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; 여기서 R3는 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필 또는 시클로헥실이며; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리딘-1-일 또는 피페라진-1-일을 형성 하며; 여기서 피페라진-1-일은 Q로부터 선택된 기에 의하여 질소상에서 치환될 수 있으며;
M은 플루오로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 시클로프로필, 테트라히드로푸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 디옥솔라닐 또는 모르폴리노로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 M은 P로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
P 및 X는 독립적으로 히드록시 및 메톡시로부터 선택되며;
Q는 메틸, 에틸, 이소프로필, 에틸설포닐 또는 에톡시카르보닐로부터 선택되며; 여기서 Q는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하다.
특히 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이소부틸아미노, 에틸아미노, 2-플루오로에틸아미노, 3-에톡시프로필아미노, 부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로헥실아미노, 테트라히드로푸르-2-일메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 시아노메틸아미노, 피리드-3-일메틸아미노, 부톡시카르보닐메틸아미노, 2-(메톡시카르보닐)에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 메틸아미노, 2-프로피닐아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-이미다졸-4-일에틸아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2,3-디히드록시프로필아미노, 2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸아미노, 프로필아미노, N-메틸-N-알릴아미노, N-메틸-N-에톡시카르보닐메틸아미노, N-메틸-N-(2-시아노에틸)아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 비스-(2-시아노에틸)아미노, N-에틸-N-시클로헥실아미노, N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노, N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 3,5-디메틸피페리디노, 피페리디노, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸설포닐피페라진-1-일, 4-에톡시카르보닐피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일을 형성한다.
그러므로, 본 발명의 구체예에서,
p는 0이고;
R2는 설파모일 또는 B-E-기이고; 여기서
B는 C1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 C1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬은 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환되며;
E는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소이며;
D는 히드록시 또는 N(C1-C6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
q는 1이고;
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C6 알킬은 1 이상의 M에 의하여 임 의로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고 ; 여기서 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐은 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 복소환을 형성하며; 여기서
M은 할로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택되는 것인 상기 도시된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서,
p는 0이고;
R2는 설파모일, N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일, N-(3-(N-이소프로필아미노)프로필)설파모일 또는 N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일이고;
q는 1이고;
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노, i-부틸아미노, 에틸아미노, 2-플루오로에틸아미노, 3-에톡시프로필아미노, 부틸아미노, (N-메틸)알릴아미노, (N-메틸)에톡시카르보닐메틸아미노, (N-메틸)-2-시아노에틸아미노, N,N-디에틸아미노, (N-메틸)-2-메톡시에틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, N,N-디-(2-시아노에틸)아미노 또는 이의 3-모르폴리노프로필아미노를 형성하는 것인 상기 도시된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가 능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, p는 0이고;
R2는 설파모일 또는 B-E-기이고;
B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 (복소환기) C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 G로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
E는 -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 C 1-C6 알킬이며, r은 2이고;
D는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노 및 C1-C6 알킬S(O)a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 a는 0∼2이고; 여기서 D는 V로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며,
V는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되며;
G는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
q는 1이고;
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬 ; 여기서 R3는 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환 될 수 있으며;
R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
M은 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, N,N-(C 1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 M은 P로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
P 및 X는 독립적으로 히드록시 및 메톡시로부터 선택되며;
Q는 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택되고; 여기서 Q는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I (상기 도시함)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, p는 0이고;
R2는 설파모일 또는 B-E-기이고;
B는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2,2-디메틸프로필, 펜틸, 알릴, 2-프로피닐, 피롤리딘-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 1,4-디옥산-2-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-모르폴리노에틸, 2-1,3,4-트리아졸-2-일에틸, 2-피페리디노에틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리드-4-일에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-이미다졸-4-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 3-모르폴리노프로필, 3-피페리디노프로필 또는 테트라히드로푸르-2-일메틸로부터 선택되며; 여기서 B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 G로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
E는 -S(O)r- 또는 -N(Ra) SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, r은 2이고;
D는 플루오로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 에틸티오 및 메실로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 D는 V로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
V는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되며;
G는 에틸로부터 선택되며;
q는 1이고;
R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; 여기서 R3는 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필 또는 시클로헥실이고; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리딘-1-일 또는 피페라진-1-일을 형성하며; 여기서 피페라진-1-일은 Q로부터 선택된 기에 의하여 질소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
M은 플루오로, 시아노, 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 시클로프로필, 테트라히드로푸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 디옥솔라닐 또는 모르폴리노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 M은 P로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
P 및 X는 독립적으로 히드록시 및 메톡시로부터 선택되며;
Q는 메틸, 에틸, 이소프로필, 에틸설포닐 또는 에톡시카르보닐로부터 선택되며; 여기서 G는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물(상기 도시됨) 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
또한, 본 발명의 추가의 구체예에서, p는 0이고;
R2은 설파모일, 메실, 에틸설포닐, 2-에톡시에틸설포닐, 프로필설포닐, 3-이소프로필아미노프로필설포닐, 4-이소프로필아미노부틸설포닐, N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일, N-(피리드-3-일메틸)설파모일, N-(피리드-2-일메틸)설파모일, N-(1,4-디옥산-2-일메틸)설파모일, N-(메틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-에틸티오에틸)설파모일, N-(2-모르폴리노에틸)설파모일, N-(2-피페리디노에틸)설파모일, N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일, N-(2-피롤리딘-1-일에틸)설파모일, N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일, N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일, N-(2-메실에틸)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-[2-(1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일, N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일, N-(2-피리드-4-일에틸)설파모일, N-(2-아세트아미도에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-[2-(5-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)에틸]설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일, N-(2-시아노에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(메틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)설파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일, N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일, N-(2-히드록시-3-아미노프로필)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-에톡시프로필)설파모일, N-[3-(2-디메틸아미노에틸)프로필]설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-(2-히드록시프로필)설파모일, N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일, N-(3-피페리디노프로필)-N-(메틸)설파모일, N-(2-히드록시부틸)설파모일, N-(펜틸)설파모일, N-(5-히드록시펜틸)설파모일, N-(알릴)설파모일 또는 N-(2-프로피닐)설파모일이며;
q는 1이고; R2는 화학식 I의 아닐린에서 아미노기에 대하여 파라 위치에 있으며;
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이소부틸아미노, 에틸아미노, 2-플루오로에틸아미노, 3-에톡시프로필아미노, 부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로헥실아미노, 테트라히드로푸르-2-일메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 시아노메틸아미노, 피리드-3-일메틸아미노, 부톡시카르보닐메틸아미노, 2-(메톡시카르보닐)에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 메틸아미노, 2-프로피닐아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-이미다졸-4-일에틸아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2,3-디히드록시프로필아미노, 2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸아미노, 프로필아미노, N-메틸-N-알릴아미노, N-메틸-N-에톡시카르보닐메틸아미노, N-메틸-N-(2-시아노에틸)아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 비스-(2-시아노에틸)아미노, N-에틸-N-시클로헥실아미노, N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노, N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 3,5-디메틸피페리디노, 피페리디노, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸설포닐피페라진-1-일, 4-에톡시카르보닐피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일을 형성하는 것인 화학식 I (상기에 도시함)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예 1∼17의 화합물 중 임의의 하나, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예의 임의의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 또는 126의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 바람직한 양상은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것들이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양상은 하기 반응 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법을 제공한다.
(a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아닐린을 반응시키는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 피리미딘과 하기 화학식 V의 아민을 반응시키는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 단계;
(d) R2가 설파모일 또는 B-E-기이고, E가 -NHSO2-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 피리미딘과 하기 화학식 IX의 아민을 반응시키는 단계;
(e) 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및 그 후에 필요에 따라
(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
Figure 112003000957817-pct00003
Figure 112003000957817-pct00004
Figure 112003000957817-pct00005
R3R4NH
Figure 112003000957817-pct00006
Figure 112003000957817-pct00007
Figure 112003000957817-pct00008
B-NH2
Figure 112003000957817-pct00009
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, P 및 q는 특별한 언급이 없는한 화학식 I에서 설명한 바와 같고, L 및 X는 치환가능한 기이고, T는 O 또는 S이고, Ra는 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알킬로부터 선택되고, Rb는 수소 또는 t-부틸이다.
L은 치환가능한 기이며, L로 바람직한 것의 예로는 할로게노, (임의로 치환된) 아릴옥시 또는 설포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 펜옥시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기가 있다.
X는 치환가능한 기이며, X로 적절한 것의 예로는 할로게노기, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모기가 있다. X는 플루오로인 것이 바람직하다.
T는 S인 것이 바람직하다.
상기 반응에 대한 구체적인 반응 조건은 아래와 같다.
단계 (a) 및 (b)
화학식 II의 피리미딘과 화학식 III의 아닐린, 그리고 화학식 IV의 피리미딘과 화학식 V의 아민은 하기 조건에서 함께 반응시킬 수 있다.
(i) 적절한 용매, 예컨대 케톤(예, 아세톤) 또는 알코올(예, 에탄올 또는 부탄올) 또는 방향족 탄화수소(예, 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘)의 존재하에, 경우에 따라서는 적절한 산, 예컨대 무기산(예, 염산 또는 황산), 또는 유기산(예, 아세트산 또는 포름산)(또는 적절한 루이스산)의 존재하에 0℃∼환류 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는
(ii) 표준 부흐발트 조건 [문헌: J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org, Chem., 62, 1568 및 6066]하에서, 예컨대 팔라듐 아세테이트의 존재하에 적절한 염기, 예컨대 무기 염기(예, 탄산세슘) 또는 유기 염기(예, 칼륨-t-부톡시드)를 포함하는 적절한 용매, 예컨대 방향족 용매(예, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌) 중에서 적절한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하에 25℃∼80℃의 온도에서.
화학식 II 및 IV의 피리미딘과 화학식 III의 아닐린과 화학식 V의 아민은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
단계 (c)
화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 또는 부탄올 중에서 100℃∼200℃의 온도에서, 바람직하게는 150℃∼170℃의 온도에서 함께 반응시킨다. 이 반응은 적절한 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 탄산칼륨의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 VI 및 VII의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
단계 (d)
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물은 염기, 예컨대 무기 염기(예, 탄산세슘)의 존재하에 불활성 용매(예, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란)의 존재하에, 또는 유기 염기, 예컨대 과량의 화학식 IX의 화합물의 존재하에 25℃∼80℃의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다.
X가 플루오로인 화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112003000957817-pct00010
화학식 VIIIa 및 IX의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
단계 (e)
화학식 X의 화합물은 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물 (여기서, Rb는 수소임) 또는 염화티오닐의 존재하에, 25℃∼100℃의 온도에서와 같은 표준 조건하에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 하기 반응식 1 또는 반응식 2에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112003000957817-pct00011
Figure 112003000957817-pct00012
상기 반응식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면 페닐이다.
화학식 Xa 및 Xc의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물의 각종 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 전술한 방법 전 또는 직후에 통상의 작용기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 이러한 것들은 본 발명의 방법의 양상에 속하는 것이다. 이러한 반응 및 변형의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 이러한 방법을 위한 시약과 반응 조건은 화학분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적 예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입, 예컨대 프리델 크래프트 조건하에 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입, 프리델 크래프트 조건하에 할로겐화아실 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입, 및 할로게노기의 도입을 들 수 있다. 변형의 구체적 예로는, 예컨대 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 염산의 존재하에 철의 가열 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원, 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 들 수 있다.
또, 본 명세서에서 언급한 반응의 일부에서는 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 바람직하고 필요한 경우가 있다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우와 적절한 보호 방법의 예들은 당업자가 주지하고 있는 사항이다. 통상의 보호기는 표준 방식에 따라 사용할 수 있다 [문헌: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, 1991]. 따라서, 반응 물질이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 기와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응 중 일부에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 사용되는 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기를 사용하여 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 또는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용하는 처리에 의해 제거 할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산[예, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)]을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 다른 보호기의 예로는 알킬아민(예, 디메틸아미노프로필아민) 또는 히드라진을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸기), 아로일기, 예컨대 벤조일기, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 사용된 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 또는, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기의 경우 적절한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 주지된 통상의 기법을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 이 화합물의 CDK 억제 활성 으로부터 유래되는 것으로 생각되는 항암 활성과 같은 항-세포 증식 활성을 보유한다. 이러한 특성들은, 예컨대 후술하는 방법을 이용하여 평가할 수 있다.
분석
하기 약어를 사용하였다.
HEPES는 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]이다.
DTT는 디티오트레이톨이다.
PMSF는 불화페닐메틸설포닐이다.
[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트가 테스트 기질(GST-망막아세포종 단백질; GST-Rb)로 혼입된 양을 측정하기 위해 신틸레이션 프록시미티 분석(SPA - 아머샴에서 입수)을 이용하여 96웰 포맷에서 시험관내 키나제 분석으로 화합물들을 테스트하였다. 각 웰에 테스트할 화합물(농도를 보정하기 위해 DMSO 및 물에 희석시킴)을 넣고, 대조군 웰에는 억제제 대조군으로서 로스코비틴, 또는 양성 대조군으로서 DMSO를 넣었다.
항온처리 완충액 25 ㎕ 중에 희석시킨 약 0.2 ㎕의 CDK2/사이클린 E 부분 정제 효소(효소 활성을 기준으로 한 양)를 각 웰에 첨가한 후, GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(항온처리 완충액 중에 0.5 ㎍ GST-Rb, 0.2 μM ATP 및 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트를 함유함) 20 ㎕를 첨가하고, 형성된 혼합물을 약하게 진탕시킨 후 실온에서 60 분간 항온처리하였다.
그 후 각 웰에, 단백질 A-PVT SPA 비이드(아머샴) 0.8 ㎎/웰, 항-글루타티온 트랜스퍼라제 20 pM/웰, 토끼 IgG(몰리큘러 프로브즈에서 입수), 61 mM EDTA 및 0.05% 나트륨 아지드를 함유하는 50 mM HEPES pH 7.5를 포함하는 종결 용액 150 ㎕를 첨가하였다.
플레이트를 Topseal-S 플레이트 실러로 밀폐시키고, 2시간 동안 방치한 다음 2500 rpm, 1124 x g에서 5 분간 스핀하였다. 탑카운트 상에서 웰당 30 초씩 플레이트를 판독하였다.
효소와 기질 혼합물을 희석시키기 위해 사용된 항온처리 완충액은 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM 나트륨 바나데이트, 100 μM NaF, 10 mM 나트륨 글리세로포스페이트, BSA(최종 1 ㎎/㎖)를 포함하였다.
테스트 기질
이 분석에서는 망막아세포종 단백질 [Science 1987 Mar 13;235(4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.]의 일부만을 사용하여 GST 태그에 융합시켰다. 아미노산 379-928을 암호화하는 망막아세포종 유전자(망막아세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 입수)의 PCR을 수행하고, 그 서열을 아미노산 792-928을 증폭시키는 데 사용되는 pGEX 2T 융합 벡터[Smith D.B. 및 Johnson, K.S. Gene 67, 31(1998)]로 클로닝하였다. 이 벡터는 유도성 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 이.콜리 숙주에서 사용하기 위한 내부 lac Iq 유전자 및 트롬빈 절단을 위한 암호화 영역(파마시아 바이오테크에서 입수)을 포함하였다. 이 서열을 다시 pGEX 2T로 클로닝하였다.
이렇게 얻은 망막아세포종 792-928 서열을 표준 유도성 발현 기법을 이용하 여 이.콜리[BL21(DE3) pLysS 세포)에서 발현시키고 아래와 같이 정제하였다.
이.콜리 페이스트를 NETN 완충액 (50 mM Tris pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ㎍/㎖ 루펩틴, 1 ㎍/㎖ 아프로티닌 및 1 ㎍/㎖ 펩스타틴] 10 ㎖/g에 재현탁시키고, 100 ㎖ 균질물당 45초씩 2회 초음파처리하였다. 원심분리 후 상청액을 10 ㎖ 글루타티온 세파로스 컬럼(영국 허츠 소재의 파마시아 바이오테크)에 로딩하고, NETN 완충액으로 세척하였다. 키나제 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ㎍/㎖ 루펩틴, 1 ㎍/㎖ 아프로티닌 및 1 ㎍/㎖ 펩스타틴)으로 세척한 후, 키나제 완충액 중의 50 mM 환원 글루타티온으로 단백질을 용출시켰다. GST-Rb(792-927)을 포함하는 분획을 모아서 키나제 완충액에 대해 밤새 투석하였다. 최종 생성물은 8∼16% 트리스-글리신 겔(미국 샌디애고 소재의 노벡스)을 사용하여 나트륨 도데카 설페이트(SDS) PAGE(폴리아크릴아미드 겔)에 의해 분석하였다.
CDK2 및 사이클린 E
HeLa 세포 및 주형으로서 활성화된 T 세포 mRNA를 사용하여 역전사효소-PCR에 의해 CDK2 및 사이클린 E의 오픈 리딩 프레임을 분리하고, 곤충 발현 벡터 pVL1393(인비트로겐으로부터 입수, 1995 카탈로그 번호: V1392-20)으로 클로닝하였다. 이어서 곤충 SF21 세포계(폴 아미 웜의 난소 조직 유래의 스포돕테라 프루기페르다 세포 - 시판됨)에서 CDK2와 사이클린 E를 이중발현시켰다(표준 바이러스 배큘로골드 동시감염 기법 이용).
사이클린 E/CDK2의 생산예
하기 실시예는 사이클린 E 및 CDK2의 각각의 바이러스에 대해 MOI 3으로 이중감염시킨 SF21 세포(TC 100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% 플루로닉 중)에서 사이클린 E/CDK2를 생산하는 것에 대한 상세한 설명을 제공한다.
롤러 병 배양액 중에서 2.33×106 세포/㎖로 증식시킨 SF21 세포를 사용하여 0.2×106 세포/㎖의 농도로 10×500 ㎖ 롤러 병을 접종하였다. 롤러 병은 28℃에서 롤러 리그 상에서 항온처리하였다.
3 일(72 시간) 후 세포의 수를 세었더니 2개 병의 평균이 1.86×106 세포/㎖ (99% 생존)인 것으로 확인되었다. 그 후 배양액을 각 바이러스에 대해 MOI 3이 되도록 두가지 바이러스로 감염시켰다.
배양액에 첨가하기 전에 바이러스를 함께 혼합하였고, 배양액은 다시 28℃ 롤러 리그로 옮겼다.
감염시킨지 2 일(48 시간) 후 배양액 5 리터를 회수하였다. 회수시 총 세포수는 1.58×106 세포/㎖(99% 생존)이었다. 250 ㎖ 분액으로 헤라우스 옴니퓨지 2.0 RS에서, 4℃, 2500 rpm으로 30 분간 스핀하였다. 상청액은 버렸다.
Cdk2 및 사이클린 E의 부분 동시 정제
Sf21 세포를 용해 완충액(50 mM Tris pH 8.2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ㎍/㎖ 루펩틴 및 1 ㎍/㎖ 아프로티닌)에 재현탁시키고, 10 ㎖ 다운스 균질기에서 2분간 균질화하였다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 컬럼(영국 허트포드 소재의 PE 바이오시스템즈)에 로딩하였다. Cdk2 및 사이클린 E는 0∼1 M NaCl 농도 구배(프로테아제 억제제를 제외한 용해 완충액에서 수행)에서 시작하여 20 배 이상의 컬럼 부피를 사용하여 동시 용출시켰다. 동시 용출물은 항-Cdk2 및 항-사이클린 E 항체(미국 캘리포니아주 소재의 산타 크루즈 바이오테크날러지) 둘다를 사용하여 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
이와 유사하게, CDK4 및 CDK6의 억제를 평가하기 위해 고안된 분석을 구축할 수 있다. CDK2(EMBL 수탁 번호 X62071)를 사이클린 A 또는 사이클린 E(EMBL 수탁 번호 M73812 참조)와 함께 사용할 수 있으며, 이러한 분석에 대한 더 상세한 내용은 PCT 국제 공보 WO99/21845에 포함되어 있고, 이 공보의 관련 생화학 및 생물학적 평가 섹션은 본원에서 참고로 인용한다.
화학식 I의 화합물의 약학적 특성은 구조적 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 보유한 활성은 250 μM∼1 nM 범위의 IC50 농도 또는 용량에서 입증될 수 있다.
시험관내 분석에서 테스트할 때 실시예 1의 CDK2 억제 활성은 IC50 = 0.148 μM로 측정되었다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 표준 기법에 의해, 예컨대 세포 성장의 억제를 측정하고 세포독성을 평가함으로써 평가할 수 있다.
세포 성장의 억제는 설포로다민 B(SRB)로 세포를 염색하여 측정할 수 있는데, 설포로다민 B는 단백질을 염색하는 형광 염료이기 때문에 웰에서 단백질(즉, 세포)의 양을 측정할 수 있다 [문헌: Boyd, M.R.(1989), Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac. Oncol. 10:1-12]. 따라서, 아래의 상세한 설명은 세포 성장의 억제를 측정하는 것에 관한 것이다.
96웰 플레이트에 100 ㎕ 부피의 적절한 배지 중에 세포를 플레이팅하였다. 배지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1의 경우 둘베코 변형 이글 배지였다. 세포가 밤새 부착되도록 한 다음, 최대 농도 1%의 DMSO(v/v) 중의 다양한 농도로 억제제 화합물을 첨가하였다. 대조군 플레이트를 분석하여 첨가하기 전의 세포에 대한 값을 얻었다. 세포는 37℃, 5% CO2에서 3 일간 배양하였다.
배양 3일째 저녁에 플레이트에 최종 농도가 16% (v/v)가 되도록 TCA를 첨가하였다. 그 후 플레이트를 4℃에서 1 시간 동안 항온처리하고, 상청액을 제거한 후 플레이트는 수돗물로 세척하였다. 건조시킨 후, SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% SRB) 100 ㎕를 37℃에서 30 분간 첨가하였다. 과량의 SRB를 제거하고 플레이트를 1% 아세트산에서 세척하였다. 단백질에 결합된 SRB를 10 mM Tris pH 7.5에 가용화시키고, 실온에서 30 분간 진탕시켰다. 540 ㎚에서 OD를 판독하고, 억제제 농도 대 흡광도의 세미로그 플롯으로부터 성장을 50% 억제하는 억제제의 농도를 측정하였다. 광학 밀도를, 실험 시작시 세포를 플레이팅하였을 때 얻은 값 이하로 낮추는 화합물의 농도로 독성값을 산출하였다.
SRB 분석에서 테스트시 본 발명의 화합물의 일반적인 IC50값은 1 mM∼1 nM이다.
본 발명의 또 다른 양상에 의하면, 본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제나 캡슐, 비경구 주사(예, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고나 크림, 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 온혈 동물에게, 동물의 체적 1 ㎡당 5∼5,000 ㎎의 범위에 속하도록, 즉 대략 0.1∼100 ㎎/㎏의 단위 투여량으로 투여되며, 이는 보통 치료적 유효량이 된다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 통상, 예컨대 1∼250 ㎎의 활성 성분을 포함한다. 1일 투여량은 1∼50 ㎎/㎏이 되도록 하는 것이 바람직하다. 그러나, 치료 대상 숙주, 특정 투여 경로 및 치료할 병의 심각도에 따라 1일 투여량은 달라지는 것이 당연하다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에 의하면, 본 발명은 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 유효한 세포 주기 억제제(항-세포 증식제)라는 사실을 발견하였는데, 이러한 특성은 이 화합물의 CDK 억제 특성으로부터 기인된 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전적으로 또는 부분적으로 CDK 효소에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 데 유용할 것으로 예측된다. 즉, 이 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게서 CDK 억제 효과를 유발하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소를 억제하는 것을 특징으로 하는, 악성 세포의 증식을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 즉, 이 화합물은 전적으로 또는 부분적으로 CDK 억제에 의해 매개되는 항-증식 효과를 유발하는 데 사용될 수 있다. CDK는 수많은 일반적인 인간 암, 예컨대 백혈병 및 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암에 연루되어 있기 때문에 본 발명의 이러한 화합물은 광범위한 항암 활성을 보유할 것으로 예측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 암들에 대해 항암 활성을 보유할 것으로 예측된다. 또한, 본 발명의 화합물은 일련의 백혈병, 림프계 악성종양 및 고형암, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직의 암종 및 육종에 대해 작용하는 활성을 보유할 것으로 예측된다. 구체적으로 본 발명의 이러한 화합물은, 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 늦출 것으로 예측된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 이러한 화합물들, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 CDK와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 그 성장 및 확산이 CDK에 크게 의존하는 종양, 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 특정 종양의 성장을 억제할 것으로 예측된다.
또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 아테롬성경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환을 비롯하여 기타의 광범위한 질환 상태에 있어서 다른 세포 증식 질환에 대해 작용하는 활성을 보유할 것으로 예측된다.
따라서, 본 발명의 이러한 양상에 의하면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르, 및 사람을 비롯한 온혈 동물에서 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 유발하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 전술한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하는 용도를 제공한다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 단계로의 진입 또는 진행을 막음으로써 유발된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양상에 의하면, 본 발명은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 아테롬성경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환의 치료, 구체적으로 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화 합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 본 발명은 전술한 화합물의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 동물에서 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 유발하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 단계로의 진입 또는 진행을 막음으로써 유발된다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 본 발명은 전술한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 동물에서 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 유발하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S 단계로의 진입 또는 진행을 막음으로써 유발된다.
본 발명의 구체예의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르 유효량을, 치료를 요하는 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 동물에서 암 (고형암 및 백혈병), 섬유증식성 질병 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 아테롬성경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환의 치료를 방법을 제공한다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르 유효량을 치료를 요하는 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에게서 세포 주기 억제 (항-세포 증식) 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 암 (고형암 및 백혈병), 섬유증식성 질병 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 아테롬성경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에서 암 치료에 사용하기 위한 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, CDK2 개시와 같은 기초 S-단계 개시 활성의 억제에 의해 세포가 DNA 합성 단계로 진입하지 않도록 하는 것은 주기 특이성 약학적 제제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하는데 유용할 수 있다. CDK2 또는 4의 억제는 S-단계, G2 또는 유사분열에서 작용하는 주기 특이성 약학적 제제의 독성을 제한할 수 있는 정상 세포에서의 세포 주기로 진입하는 것을 방해하게 된다. 이러한 보호는 이러한 제제와 통상적으로 관련된 탈모를 방지할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서는 세포 보호제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서는 약학적 제제를 사용하여 악성 상태의 치료로부터 야기되는 탈모를 방지하는데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르가 제공된다.
탈모를 일으키는 것으로 공지된 악성 상태를 치료하기 위한 약학적 제제의 예로는 알킬화제, 예컨대 이포스파미드 및 시클로포스파미드; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 및 시타라빈; 빈카 알칼로이드 및 유사체, 예컨대 빈크리스틴, 빈발스틴, 빈데신, 비노렐빈; 탁산, 예컨대 팍리탁셀 및 도세탁셀; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이린토테칸 및 토포테칸; 세포독성 항생제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 악티노마이신-D 및 미토마이신; 기타의 제제, 예컨대 에토포사이드 및 트레티노인 등이 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르는 전술한 약학적 제제 중 1 이상과 함께 투여할 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 전신 또는 비-전신적 수단에 의하여 투여될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 국소 투여와 같은 비-전신 수단에 의 하여 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 동물에서의 약학적 제제를 사용하여 1 이상의 악성 상태를 치료하는 동안 탈모를 방지하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 유효량의 약학적 제제와 함께 동시, 순차 또는 별도 투여로 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 동물에서 약학적 제제를 사용하여 1 이상의 악성 상태를 치료하는 동안 탈모를 방지하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적 제제를 포함하는, 약학적 제제를 사용하여 악성 상태를 치료함으로써 야기되는 탈모를 방지하는데 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 탈모를 야기하는 것으로 알려진 악성 상태의 치료를 위한 약학적 제제, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서,
a) 1차 단위 투여 제형의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르,
b) 2차 단위 투여 제형의, 탈모를 야기하는 것으로 알려진 악성 상태를 치료하기 위한 약학적 제제,
c) 1차 단위 투여 제형 및 2차 단위 투여 제형을 수용하기 위한 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 약학적 제제를 사용하여 악성 상태를 치료하는 중에 탈모를 방지하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 사람을 비롯한 온혈 동물에게 악성 상태를 치료하기 위한 약학적 제제의 유효량을 동시, 순차 또는 별도 투여함과 동시에, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 탈모를 방지하기 위한 조합 치료가 제공된다.
전술한 바와 같이, 특정 세포-증식 질환의 치료 또는 예방적 처치에 요구되는 투여량의 크기는 물론 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료할 병의 심각도에 따라 달라진다. 단위 투여량은, 예컨대 1∼100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 1∼50 ㎎/㎏이다.
전술한 CDK 억제 활성은 단독 치료법으로 이용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 외에도 1 이상의 다른 성분 및/또는 치료제와 함께 이용될 수도 있다. 이러한 병행 치료는 치료제의 개개의 성분들을 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여함으로써 수행될 수 있다. 의학 종양학 분야에서는 암 환자 개개인을 치료하기 위해 상이한 형태의 치료법을 복합적으로 적용하는 것이 일반적이다. 의학 종양학 분 야에서는, 전술한 세포 주기 억제 치료 외에도 상기 병행 치료법의 다른 구성요소(들)로서 수술, 방사선요법 또는 화학요법이 있다. 화학요법은 하기 3가지 주요 치료제 모두를 포함한다.
(i) 전술한 것과 같거나 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 기타의 세포 주기 억제제;
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 테목시펜, 토레미펜, 라록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동제 및 길항제(예, 고세레린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리럭타제의 억제제(예, 피나스테라이드), 항-침입제(예, 마리마스타트와 같은 메탈로프로티나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제(성장 인자의 예: 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자; 성장 인자 억제제의 예: 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제); 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 항증식 약물/항종양 약물 및 이의 조합물, 예컨대 항대사물질(예, 메토트렉세이트와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드); 항종양 항생제(예, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예, 시스플라 틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아스, 티오테파); 항유사분열제(예, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 탁소이드, 예컨대 탁솔, 탁소테레); 토포이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸). 본 발명의 이러한 양상에 의하면, 본 발명은 암의 병행 치료를 위해 전술한 화학식 I의 화합물 및 전술한 추가의 항-종양 성분을 포함하는 약학 생성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 치료 의약에서의 용도 외에도, 신규 치료제 탐색의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 세포 주기 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약학적 도구로서 유용하다.
전술한 기타의 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서는, 전술한 본 발명의 화합물의 다른 바람직한 구체예도 적용된다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명한다. 특별한 언급이 없는 한,
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 나타내고, 조작은 실온 또는 상온, 즉 18℃∼25℃의 온도에서 수행하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압 (600∼4,000 ㎩; 4.5∼30 ㎜Hg)하에 조 온도 60℃ 이하 에서 수행하였다.
(iii) 크로마토그래피란 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 말하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다.
(iv) 일반적으로 반응 방법 후에 TLC를 수행하였고, 반응 시간은 단지 예로 든 것에 불과하다.
(v) 최종 생성물은 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌다.
(vi) 수율은 단지 예를 든 것으로서, 반드시 성실하게 공정을 수행하여 얻을 수 있는 값은 아니며, 보다 많은 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였다.
(vii) 제시한 NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태로 나타낸 것이며, 특별한 언급이 없다면, 용매로서 퍼듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 ㎒에서 측정한 값을, 내부 표준으로서 사용한 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만부당 해당 부(ppm)로 나타낸 것이다.
(viii) 화학 기호는 통상적인 의미를 가지며, SI 단위 및 기호를 사용하였다.
(ix) 용매 비율은 부피:부피 (v/v)로 나타내었다.
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화(CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였으며, 여기서 표시된 이온화는 전자 충격(EI), 급속 원자 충격(FAB) 또는 전자분무(ESP)에 의해 실시되었고, m/z에 대 한 값을 기재하였다. 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만을 기록하였다. 특별한 언급이 없다면 인용된 질량 이온은 (MH)+이다.
(xi) 특별한 언급이 없다면, 비대칭 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 포함하는 화합물은 분해하지 않았다.
(xii) 합성이 이전 실시예에 기술된 것과 유사하다고 설명한 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 양과 밀리몰 비율의 등가이다.
(xvi) 하기 약어를 사용하였다.
THF: 테트라히드로푸란
SM: 출발 물질
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
DCM: 디클로로메탄
DMSO: 디메틸설폭시드
실시예 1
5-시아노-4-모르폴리노-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-부탄올 (2 ㎖) 중의 2-클로로-5-시아노-4-모르폴리노피리미딘 (방법 55; 425 ㎎, 1.90 mmol), 4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐린 (방법 1; 514 ㎎, 1.90 mmol) 및 1 M 에테레알 염화수소 (189 ㎕, 3.79 mmol)를 95℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카를 첨가한 후, 휘발물을 증발 시켰다. 잔류물을 극성이 (100:0)에서 (92:8)로 증가하는 DCM/메탄올성 암모니아로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (164 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR: 0.89 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), m/z: 460.
실시예 2∼11
4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐린 (방법 1) 및 적절한 4-치환된 피리미딘 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
2 5-시아노-4-(2-메틸프로필아미노)-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.86 (d, 6H), 0.90 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H) 446 방법 57
3 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.89 (d, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.84 (brt,1H), 7.94 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.13 (brs,1H) 418 방법 56
4 5-시아노-4-(2-플루오로에틸-아미노)-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.18 (brs, 1H) 436 방법 58
5 5-시아노-4-(3-에톡시프로필-아미노)-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.89 (d, 6H), 1.09 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.36-3.53 (m, 6H), 7.67 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.15 (brs, 1H) 476 방법 59

6 5-시아노-4-부틸아미노-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.86-0.94 (m, 9H), 1.34 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.58(m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.37(s, 1H), 10.14 (brs, 1H) 446 방법 60
7 5-시아노-4-(N-(메틸)-알릴아미노)-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.89 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 5.19 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 10.18 (brs, 1H) 444 방법 61
8 5-시아노-4-(N-(메틸)-에톡시카르보닐메틸아미노)-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.89 (d, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.24 (brs, 1H) 490 방법 62
9 5-시아노-4-(N-(메틸)-2-시아노에틸아미노)-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.89 (d, 6H), 1.44 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.24 (brs, 1H) 457 방법 63
10 5-시아노-4-디에틸아미노-2-{4-[N-(3-이소프로필아미노-프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.93 (d, 6H), 1.21 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 3H), 3.69 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.14 (brs, 1H) 446 방법 64
11 5-시아노-4-(N-(메틸)-2-메톡시에틸아미노)-2-{4- [N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.89 (d, 6H), 1.46 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 10.17 (brs, 1H) 462 방법 65

실시예 12
5-시아노-4-(3-모르폴리노프로필아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-부탄올 (3 ㎖) 중의 2-클로로-5-시아노-4-(3-모르폴리노프로필아미노)피리미딘 (방법 66; 525 ㎎, 1.87 mmol), 4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일] 아닐린 (방법 2; 430 ㎎, 1.68 mmol) 및 1 M 에테레알 염화수소 (1.87 ㎖, 1.87 mmol)을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 미정제 고형물을 극성이 (100:0)에서 (97:3)로 증가하는 DCM/메탄올성 암모니아로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (111 ㎎)을 얻었다.
NMR: 1.50 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 5H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H). m/z: 502.
실시예 13∼19
4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐린 (방법 2) 및 적절한 4-치환된 피리미딘 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
13 5-시아노-4-(디에틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.24 (t, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.60-3.84 (m, 6H), 7.56 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) 431 방법 64
14 5-시아노-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}-4-(2-메틸프로필아미노)피리미딘 1.52 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.78 (q, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.02 (brt, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) 431 방법 57
15 5-시아노-4-[N-(메틸)알릴아미노]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.52 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 3H), 2.74(t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.79 (q, 1H), 4.35 (d, 2H), 5.24 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.22 (s, 1H) 429 방법 61
16 5-시아노-4-(2-플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.19 (s, 1H) 421 방법 58
17 5-시아노-4-[N-(메틸)-2-시아노에틸아미노]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.52 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (q, 1H), 3.68 (q, 1H), 3.78 (q, 1H), 4.00 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) 442 방법 63
18 5-시아노-4-[2-(디메틸아미노)에틸아미노]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.52 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.68 (q, 1H), 3.79 (quin, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.16 (s, 1H) 446 방법 97
19 5-시아노-4-(시아노메틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (오중선, 1H), 4.38 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.45 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) 414 방법 100

실시예 20∼28
4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐린 (방법 5) 및 적절한 4-치환된 피리미딘 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
20 5-시아노-4-[N-(메틸)-2-메톡시에틸아미노]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 2.89 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.30 (2 x s, m, 8H), 3.60 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) 421 방법 65
21 5-시아노-4-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 (시스 및 트랜스 이성체) 1.15 (d, 6H), 2.74-2.94 (q 및 m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.65 (m, 2H 시스 및 트랜스 이성체), 3.98 (dd) 및 4.08 (m) (시스 및 트랜스 이성체, 1H), 4.52 (d, 2H), 7.53 (brt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) 447 방법 98
22 5-시아노-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.15 (d, 6H), 2.74 (m 2H), 2.88 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 7.53 (brt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 447 방법 99
231 5-시아노-4-(3,5-디메틸피페리디노)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노} 피리미딘 0.89 (7H, d + m), 1.68 (m, 2H), 1.81 (brd, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.60 (dxq, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) 445 방법 101
24 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.19 (t, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) 377 방법 56
25 5-시아노-4-[4-(2-메톡시에틸) 피페라진-1-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 2.56 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.21 (s, 1H) 476 방법 102

26 5-시아노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)피리미딘 2.20 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.21 (s,1H) 432 방법 103
27 5-시아노-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.99 (d, 6H), 2.56 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.89 (q, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 7.52 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H) 460 방법 104
28 5-시아노-4-[4-(에틸설포닐) 피페라진-1-일]-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일] 아닐리노}피리미딘 1.21 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.12 (q, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.36 (t, 4H), 3.94 (t, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8. 54 (s, 1H), 10.30 (s, 1H) 510 방법 105
1 80:20 혼합비의 시스 및 트랜스 이성체 (NMR에 의함)

실시예 29∼34
4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐린 (방법 4) 및 적절한 4-치환된 피리미딘 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
29 5-시아노-4-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.22 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.29 (s, 1H) 504 방법 106
30 5-시아노-2-{4-[N-(3- 메톡시프로필)설파모일]아닐리노}-4-메틸아미노피리미딘 1.60 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.95 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) 377 방법 107
31 5-시아노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}-4-(2-프로피닐아미노)피리미딘 1.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.18 (t, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.32 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 10.31 (s, 1H) 401 방법 108
32 5-시아노-4-시아노메틸아미노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.54 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.92 (t, 2H), 8.42 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) 402 방법 100
33 5-시아노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}-4-[N-(메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]피리미딘 1.58 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.70 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.84 (t, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) 459 방법 109
34 5-시아노-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.57 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.24 (s & m, 3H & 2H), 3.52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 7.38 (brt, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (brt, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) 421 방법 110

실시예 35∼39
4-n-부틸아미노-2-클로로-5-시아노피리미딘 (방법 60) 및 적절한 아닐린 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
35 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 5.00 (brs, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.9 (d, 3H), 8.40 (s, 1H) 404 방법 5
36 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(n-펜틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.80 (t, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.20 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H) 416 방법 8
37 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H) 418 방법 4
38 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H) 345 Com Av

실시예 39∼40
2-클로로-5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘 (방법 95) 및 적절한 아닐린 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
39 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.55 (m, 2H), 2.75 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.50 (s, 1H) 444 방법 4
40 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 2.90 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.50 (s, 1H) 430 방법 5

실시예 41∼42
2-클로로-5-시아노-4-에틸아미노피리미딘 (방법 56) 및 적절한 아닐린 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z
41 5-시아노-4-에틸아미노-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 1.20 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (m, 3H), 8.40 (s, 1H) 317
421 5-시아노-4-에틸아미노-2-[4-(N-알릴설파모일)아닐리노]피리미딘 1.18 (t, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.50 (m, 2H), (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.63 (m, 1H), (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.65 (brs, 1H) 359
1 아닐린-방법 6

실시예 43
5-시아노-4-부틸아미노-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
염화티오닐(1 ㎖)중의 4-부틸아미노-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 (방법 67; 200 ㎎, 0.40 mmol)을 90℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 실리카 상에서 증발시켰다. 잔류물을 극성이 (100:0)에서 (97:3)로 증가하는 DCM/메탄올로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (33 ㎎)을 얻었다.
NMR: 0.90 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.88 (brs, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H); m/z: 431.
실시예 44∼54
적절한 4-치환된 아미도피리미딘 출발 물질을 사용하여 실시예 43의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
441 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.39 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H) 457 방법 68
451,2 5-시아노-4-[비스-(2-시아노에틸)아미노]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.65-1.88 (m, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.95 (t, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 4H), 7.52 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8. 54 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H) 481 방법 69
463 5-시아노-4-(시클로프로필아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 7.47 (t,1H), 7.69 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H) 415 방법 70
473 5-시아노-4-(시클로프로필메틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.02 (m, 2H), 0.19 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.44-1.64 (m, 3H), 2.50 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.38-3.58 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 429 방법 71

483 5-시아노-4-(시클로헥실아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아미노}피리미딘 1.08-1.56 (m, 6H), 1.60-1.93 (m, 8H), 2.72 (brs, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.95(brs, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H). 457 방법 72
493 5-시아노-4-(테트라히드로푸르-2-일메틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.70-1.96 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.36-3.60 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.15 (brs, 1H) 459 방법 73
504 5-시아노-4-(피리드-3-일메틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.65-1.87 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3,46-3.82 (m, 3H), 4.63 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 8.4 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.14 (brs, 1H) 466 방법 74
514 5-시아노-4-(피페리디노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.42 (m, 10H), 2.73 (t, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 9H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 3H), 7.83 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 10.15 (brs,1H) 443 방법 75
524 5-시아노-4-[N-(에틸)-시클로헥실아미노]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.20 (t, 3H), 1.25-1.86 (m, 14H), 2.73 (t, 2H), 3.48-3.80 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H) 485 방법 76
535 5-시아노-4-(n-부톡시카르보닐 메틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.78 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.64-1.92 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.48-3.80 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.12 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H) 489 방법 77
545 5-시아노-4-(2-메톡시카르보닐 에틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 1H), 1.67-1.9 (m, 3H), 2.70 (m, 4H), 3.48-3.80 (m, 6H), 4.02 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 10.18 (brs, 1H) 461 방법 78
1 반응 혼합물은 90℃에서 3 시간 동안 가열함 2 크로마토그래피 용리액은 극성이 (100:0)에서 (0:100)으로 증가하는 이소헥산/에틸 아세테이트임 3 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 가열함 4 반응 혼합물을 95℃에서 3 시간 동안 가열함 5 반응 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 가열함

실시예 55∼56
실시예 1의 절차를 수행하여 2-클로로-5-시아노-4-모르폴리노피리미딘 (방법 55)을 적절한 아닐린으로 처리하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
55 5-시아노-4-모르폴리노-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘 3.70 (t, 4H), 3.86 (m, 4H), 7.20 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.22 (s, 1H) 359 (MH)_ Com Av
56 5-시아노-4-모르폴리노-2-{4-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.73 (s, 6H), 2.50 (d, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.70 (t, 4H), 3.87 (t, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) 447 방법 3

실시예 57
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-5-시아노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
4-[4-(2-아세톡시에틸피페라진-1-일)]-5-시아노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 (방법 119; 290 ㎎)을 메탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 35% 암모니아 (1.5 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 극성이 (98:2)에서 (95:5)로 증가하는 DCM/메탄올로 용리시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 분쇄하고, 이를 여과로 수집하여 표제 화합물 (19 ㎎)을 얻었다.
NMR: 1.55 (m, 2H), 2.45 (2H), 2.55 (brt, 4H), 2.75 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.26 (2H), 3.50 (q, 2H), 3.88 (brt, 4H), 4.42 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H). m/z: 476.
실시예 58
5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-클로로-5-시아노-4-시클로프로필아미노피리미딘 (방법 96; 295 ㎎, 1.28 mmol)을 고온의 2-부탄올 (3 ㎖)에 용해시켰다. 고온의 4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐린 (방법 5; 207 ㎎, 0.90 mmol)의 2-부탄올 (3 ㎖)중 용액을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1 시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 냉각시킨 후, 생성된 고형물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (270 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR: 0.68 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.12 (brs, 1H) 8.41 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). m/z: 389.
실시예 59∼72
2-클로로-5-시아노-4-시클로프로필아미노피리미딘 (방법 96) 및 적절한 아닐린을 출발 물질로 사용하여 실시예 58의 절차를 사용하여 하기 실시예의 생성물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
59 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.12 (brs, 1H) 8.41 (s, 1H), 10.31 (s, 1H) 403 방법 4
60 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-[4-(에틸설포닐)아닐리노]피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.20 (q, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.12 (d 및 s, 3H), 8.41 (s, 1H), 10.37 (brs, 1H) 344 참고 문헌1
61 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[(2-에톡시에틸) 설포닐]아닐리노}피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.28 (q, 2H),), 3.46 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.37 (brs, 1H) 388 참고 문헌2
62 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-[4-(프로필설포닐)아닐리노]피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 0.88 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.13 (s 및 d, 3H), 8.42 (s, 1H), 10.39 (brs, 1H) 358 참고 문헌1
63 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 0.88 (t, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.17 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H) 330 Com Av
64 5-시아노-4-시클로프로필-아미노-2-{4-[2-(디에틸아미노)에틸설포닐]아닐리노)피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 8H), 2.33 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.31 (s,1H) 415 Com Av
65 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.71 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 0.87 (t, 6H), 2.38 (m, 6H), 2.78 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.08 (d 및 s, 3H), 8.41 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 430 방법 17
66 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.93 (t, 6H), 2.45 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.09 (brs, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) 444 방법 18

67 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.09 (d, 3H), 8.40 (s, 1H), 10.38 (brs, 1H) 403 방법 16
68 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-(4-{N-[2-(피페리디노)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 2.23 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 10.19 (brs, 1H) 442 방법 7
69 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[3-(이소프로필아미노)프로필설포닐]아닐리노}피리미딘 0.69 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.18 (d, 6H), 1.90 (brquin, 2H), 2.90 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.12 (brs, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.25-8.90 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) 415 방법 30
70 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[4-(이소프로필아미노)부틸설포닐]아닐리노}피리미딘 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (brs, 2H), 10.34 (s, 1H) 429 방법 29
71 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(3-피페리디노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 염산염 0.68 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.21 (t, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.08 (d, 3H), 8.40 (s, 1H), 9.92 (brs, 1H), 10.19 (brs, 1H) 456 방법 19
72 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(메틸)-N-(3-피페리디노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 염산염 0.68 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.37 (brm, 1H), 1.73 (m, 4H), 1.92 (brm, 5H), 2.18 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.37 (brt, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.96 (brs, 1H), 10.28 (brs, 1H) 470 방법 20
1 Helv. Chim. Acta, 66 (4) 1046-52 (1983) 2 Kogyo Kagaku Zasshi, 62 825-8 (1959)

실시예 73
5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
NMP (1 ㎖) 중의 5-시아노-4-에틸아미노-2-[(4-플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 (방법 111; 50 ㎎, 0.16 mmol), 3-메톡시프로필아민 (28 ㎎, 0.31 mmol) 및 중합체 지지된 4-(디메틸아미노)피리딘 (아르고누트 테크놀로지즈 인코포레이티드에서 공급; 1.45 mmol/ℓ) (218 ㎎, 0.31 mmol)을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 역상 크로마토그래피 (Waters xterra 19×50 ㎜ 컬럼) (0∼95%의 수중 아세토니트릴 구배의 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (16 ㎎, 26%)을 얻었다.
NMR: 1.18 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), m/z: 391.
실시예 74∼100
실시예 73의 절차를 수행하여 5-시아노-4-에틸아미노-2-[(4-플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 (방법 111)을 적절한 아민으로 처리하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 m/z
74 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-에톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 405
75 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-이미다졸릴프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 427
76 5-시아노-4-에틸아미노-2-(4-{N-[3-(2-디메틸아미노에톡시)프로필]설파모일}아닐리노)피리미딘 448
77 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-모르폴리노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 446
78 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-피롤리디닐에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 416

79 5-시아노-4-에틸아미노-2-(4-{N-[2-(1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘 430
80 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-피리딘-2-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 424
81 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(피리딘-3-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 410
82 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-피페리디노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 430
83 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 418
84 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-피리딘-4-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 424
85 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(피리딘-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 410
86 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-아세트아미도에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 404
87 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 404
88 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 390
89 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-모르폴리노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 432
90 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(디옥산-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 419
91 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노)피리미딘 403
92 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 377
93 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-프로피닐)설파모일]아닐리노}피리미딘 418
94 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 405
95 5-시아노-4-에틸아미노-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘 333
96 5-시아노-4-에틸아미노-2-(4-{N-[2-(2-히드록시에틸)에톡시]설파모일}아닐리노)피리미딘 407
97 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-히드록시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 363
98 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(5-히드록시펜틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 405
99 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-히드록시부틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 391
100 5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-시아노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 377

실시예 101
5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(에틸티오에틸)설파모일]아닐리노}피리미 딘
1-부탄올 (6 ㎖) 중의 5-시아노-4-부틸아미노-2-[(4-플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 (방법 112; 200 ㎎, 0.57 mmol), 2-(에틸티오)에틸아민 (480 ㎎, 4.56 mmol), 트리에틸아민 (58 ㎎, 0.57 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (7 ㎎, 0.06 mmol)을 95℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발로 제거하였다. 생성된 고형물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (130 ㎎)을 얻었다.
NMR: 0.90 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.80-8.88 (m, 3H), 8.40 (s, 1H). m/z: 434.
실시예 102∼108
5-시아노-4-부틸아미노-2-[(4-플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 (방법 112) 및 적절한 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 101의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z
102 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(2-모르폴리노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.81 (t, 2H), 3.39-3.60 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.39 (s, 1H) 459
103 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.95 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.39 (s, 1H) 454
104 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(2-피페리디노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.95 (t, 3H), 1.20-1.50 (m, 8H), 1.55 (m, 2H), 2.20 (brm, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 7.25 (brs, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.40 (s, 1H) 457
105 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.95 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.80 (t, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.50 (brs, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (d, 1H) 451
106 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(2-피롤리딘-1-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 7.30 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.9 (m, 3H), 8.38 (s, 1H) 443
107 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(3-아미노-2-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.80 (m, 1H). 3.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 10.15 (brs, 1H) 419
108 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-{4-[N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.90 (m, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2. 80 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.9 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) 431

실시예 109
5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-부탄올 (6 ㎖) 중의 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-[(4-플 루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 (방법 113; 200 ㎎, 0.53 mmol), 히스타민 (466 ㎎, 4.24 mmol), 트리에틸아민 (54 ㎎, 0.53 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (7 ㎎, 0.05 mmol)을 95℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발로 제거하였다. 생성된 고형물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (80 ㎎)을 얻었다.
NMR: 2.70 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.50 (s, 1H); m/z: 466
실시예 110∼114
5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-[(4-플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 (방법 113) 및 적절한 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 109의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z
110 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(2-메실에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 2.99 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 7H), 4.25 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H) 478
111 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-(4-{N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일}아닐리노)피리미딘 2.90 (q, 2H), 3.40-3.60 (m, 6H), 4.25 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.40 (s, 1H) 460
112 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(3-히드록시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.50 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.45 (t, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H) 430
113 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일)설파모일]아닐리노}피리미딘 2.20 (brm, 3H), 2.75 (brm, 2H), 3.00 (brm, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.50 (brs, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.50 (s, 1H) 481
114 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(2-히드록시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 2.80 (q, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H) 416

실시예 115
5-시아노-4-(2,3-디히드록시프로필아미노)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-부탄올 (6 ㎖) 중의 2-클로로-4-(4-클로로펜옥시)-5-시아노피리미딘 (방법 115; 179 ㎎, 0.68 mmol) 및 4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐린 (방법 4 ; 149 ㎎, 0.61 mmol)의 현탁액을 50℃에서 5 시간 동안 가열 및 교반하였다. 3-아미노-1,2-프로판디올 (309 ㎎, 3.4 mmol)을 첨가하고, 온도를 90℃로 승온시키고, 반응물을 이 온도에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 생성된 고형물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (104 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z: 436.
실시예 116∼129
2-클로로-4-(4-클로로펜옥시)-5-시아노피리미딘 (방법 115), 적절한 아닐리노 설폰아미드/설폰 (컬럼 SM 참조) 및 적절한 아민을 출발 물질로 사용하여 실시에 115의 절차를 수행하여 하기의 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
116 5-시아노-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.95 (brs, 2H), 2.90 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.60-3.90 (brm, 4H), 4.40 (brs, 1H), 5.05 (brs, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 418 방법 5
117 5-시아노-4-[N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노]-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.50 (s, 1H) 414 방법 4
118 5-시아노-4-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸아미노)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.21 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 476 방법 4
119 5-시아노-4-(2-이미다졸-4-일에틸아미노)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.65 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 6.82 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 9.80 (brs, 1H) 456 방법 4
120 5-시아노-4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.60 (m, 2H), 2.75 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.60 (brs, 4H), 4.55 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 450 방법 4
1211 5-시아노-4-(2-히드록시에틸아미노)-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.55 (m, 2H), 2.75 (m 2H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7 65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 406 방법 4
122 5-시아노-4-(2-히드록시에틸아미노)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 3.12 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 333 Com Av
123 5-시아노-4-(이소부틸아미노)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 0.95 (d, 6H), 2.00 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) 345 Com Av

124 5-시아노-4-(시클로프로필메틸아미노)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 0.30 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.00 (d, 3H), 8.45 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) 343 Com Av
125 5-시아노-4-(시클로프로필아미노)-2-{4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.65 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.10 (d, 3H), 8.35 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H) 412 방법 9
126 5-시아노-4-(에틸아미노)-2-(4-에틸설포닐아닐리노)피리미딘 1.10 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 331 참고 문헌2
127 5-시아노-4-(에틸아미노)-2-{4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.20 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (m, 2H) 400 방법 9
128 5-시아노-4-(메틸아미노)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 2.90 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.80 (d, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 303 Com Av
129 5-시아노-4-(프로필아미노)-2-(4-메실아닐리노)피리미딘 0.90 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 331 참고 문헌2
1 이 경우, 중간체 2-아닐리노-4-펜옥시-5-시아노피리미딘을 분리하고, 정제한 후, 에탄올아민으로 처리하였음 2 Helv. Chim. Acta, 66 (4) 1046-52 (1983)

실시예 130
5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]아닐린 (방법 118; 200 ㎎, 0.64 mmol)을 메탄올 (4 ㎖)에 용해시켰다. 1 M 에테레알 염화수소 (1.28 ㎖, 1.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약하게 가온하여 용액을 얻었다. 휘발물을 부분적으로 증발시켜 부피를 약 1.5 ㎖로 만들었다. 2-부탄올 (5 ㎖)을 첨가하고, 뿌연 용액을 50℃로 가온하였다. 2-클로로-5-시아노-4-에틸아미노피리미딘 (방법 56; 233 ㎎, 1.28 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 반웅물을 95℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 고 온의 상청액을 고형 잔류물로부터 기울려 따라 버리고, 용액을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이를 디에틸 에테르로 세정하고, 이를 물 (약 35 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 2 M의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 > 10으로 하고, 이를 에틸 아세테이트 (3×15 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 극성이 (100:0)에서 (85:15)로 증가하는 DCM/메탄올성 암모니아로 용리시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (30 ㎎, 10%)을 얻었다.
NMR : 1.15 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 2.10-2.35 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.48 (quin, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.59 (s, 1H) 7.36 (brt, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.40 (s, 1H) 10.16 (s, 1H); m/z: 460.
실시예 131∼132
실시예 130의 절차를 사용한 4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]아닐린 (방법 118) 및 적절한 피리미딘 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
실시예 화합물명 NMR m/z SM
131 5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 0.70 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.30-1.52 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 6H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 7.37 (t, 1H) 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 3H), 8.40 (s, 1H), 10.23 (brs, 1H) 472 방법 96
132 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-{4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 1.25-1.85 (m, 6H), 2.10-2.80 (m, 8H), 3.80 (brs, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.60 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.42 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.35 (brs, 1H) 514 방법 95

출발 물질의 제조
상기 실시예의 출발 물질은 시판되는 물질이거나 또는 공지의 물질의 표준 제법에 의하여 용이하게 제조한다. 예를 들면 하기의 반응은 예시용일 뿐, 상기의 반응에 사용된 일부의 출발 물질의 제법을 한정하고자 하는 것이 아니다.
방법 1
4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐린
n-부탄올 (15 ㎖) 중의 불화설파닐릴 (6.5 g, 37.1 mmol), N-이소프로필-1,3-프로판디아민 (5.71 ㎖, 40.8 mmol) 및 트리에틸아민 (5.69 ㎖, 40.8 mmol)을 환류하에 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카를 첨가하고, 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 극성이 (100:0)에서 (90:10)으로 증가하는 DCM/메탄올성 암모니아를 사용하여 용리한 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 이를 정치하에 결정화하여 맑은 오일인 표제 화합물을 얻었다. (8.81 g, 88%).
NMR: 0.89 (d, 6H), 1.43 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 3.16 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.38 (d, 2H); m/z: 272.
방법 2∼9
방법 1의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 m/z
2 4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐린 257

방법 화합물명 NMR m/z
3 4-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일]아닐린 0.72 (s, 6H), 2.45 (d, 2H), 3.06 (d, 2H), 4.37 (t, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.40 (d, 2H) 259
4 4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐린 1.60 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.10 (brs, 2H), 4.90 (brt, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) 244
5 4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐린 2.80 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 5.85 (brs, 2H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.40 (d, 2H) 230
6 4-(N-알릴설파모일)아닐린 3.30 (t, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.40 (d, 2H), 7.20 (t,1H), 7.40 (d, 2H) 212
7 4-[N-(2-피페리디노에틸)설파모일]아닐린 1.30 (brm, 2H), 1.40 (brm, 4H), 2.25 (brm, 6H), 2.70 (brt, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.80 (brs, 1H), 7.40 (d, 2H) 283
8 4-(N-n-펜틸설파모일)아닐린 0.80 (t, 3H), 1.20 (brm, 4H), 1.35 (brm, 2H), 2.80 (q, 2H), 4.10 (brs, 2H), 4.40 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.45 (d, 2H) 242
9 4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일]아닐린 3.50 (m, 2H), 5.90 (brs, 2H), 6.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.00 (brt, 1H) 254

방법 10
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤젠설폰아미드
DCM (20 ㎖) 중의 트리에틸아민 (2.4 ㎖, 17.23 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸) 메틸아민 (1.5 g, 16.85 mmol)의 교반된 용액을 얼음/물의 조내에서 냉각시켰다. DCM (20 ㎖) 중의 염화4-니트로벤젠설포닐 (3.2 g, 14.45 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M의 염산 (40 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수의 순서로 세정하였다. 휘발물을 증발시켜 표제 화합물 (3.8 g)을 얻었다. m/z: 245.
방법 11∼14
염화4-니트로벤젠설포닐 및 적절한 시판되는 아민을 출발 물질로 사용하여 방법 10의 절차를 수행하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 m/z
11 N-(2-디에틸아미노에틸)-4-니트로벤젠설폰아미드 302
12 N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸-4-니트로벤젠설폰아미드 316

방법 화합물명 NMR m/z
13 4-니트로-N-(2-피페리디노에틸)벤젠 설폰아미드 1.35 (brs, 1H), 1.72 (brm, 5H), 2.85 (brs, 2H), 3.09 (brt, 2H), 3.26 (brq, 2H), 3.35 (brm, 2H), 8. 10 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.55 (brt, 1H) 314
14 4-니트로-N-(3-피페리디노프로필)벤젠설폰아미드 1.33 (brt, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 2.18 (brt, 6H), 2.82 (t, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) 328

방법 15
N-메틸-4-니트로-N-(3-피페리디노프로필)벤젠설폰아미드
4-니트로-N-(3-피페리디노프로필)벤젠설폰아미드 (방법 14; 1 g, 3.06 mmol)를 질소하에서 상온에서 교반하였다. 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액) (122 ㎎, 3.05 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 10 분간 교반한 후, 요오도 메탄 (210 ㎕, 3.38 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 여분의 수소화나트륨 (< 30 ㎎)을 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 교반한 후, 밤새 정치시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세정하고, 휘발물을 증발시켜 표제 화합물 (830 ㎎)을 얻었다.
NMR: 1.34 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.60 (오중선, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 8.02 (d, 2H), 8. 40 (d, 2H); m/z: 342.
방법 16
4-[N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)설파모일]아닐린
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤젠설폰아미드(방법 10; 3.8 g)을 에탄올 (1OO ㎖) 중에서 10% 탄소상 팔라듐 (400 ㎎) 상에서 3 bar의 압력하에서 수소화 반응에 의하여 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 휘발물을 증발시켜 표제 화합물 (3.2 g)을 얻었다. m/z: 245.
방법 17∼20
방법 16의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 m/z SM
17 4-[N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일]아닐린 272 방법 11
18 4-[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(메틸)설파모일]아닐린 286 방법 12
191 4-[N-(3-피페리디노프로필)설파모일]아닐린(염산염) 298 방법 14
201 4-[N-(메틸)-N-(3-피페리디노프로필)설파모일]아닐린(염산염) 312 방법 15
1 1 M 염산/에탄올 중에서 환원시킴

방법 21
1-니트로-4-[4-(프탈이미도)부틸설피드]페닐
4-니트로티오페놀 (1.9 g, 12.26 mmol)을 DMF 중에서 질소하에 교반하고, 이를 냉각시켰다(얼음/물의 조). 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 400 ㎎, 10 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. DMF (10 ㎖) 중의 N-(4-브로모부틸)프탈이미드 (2.8 g, 9.93 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 이를 실온으로 냉각시키고, 밤새 상온에서 정치시켰다. 휘발물을 증발로 제거하고, 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (50 + 25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (20 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 휘발물을 증발시켰다. 생성된 껌을 이소헥산으로 2 회 분쇄하였다. 용매를 기울려 따라 버려 고형물인 표제 화합물 (3.8 g)을 얻었다.
NMR: 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.06 (d, 2H).
방법 22
방법 21의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 NMR m/z
22 1-니트로-4-[3-(프탈이미도)프로필설피드]페닐 1.97 (quin, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.71 (m, 4H), 8.10 (d, 2H) 342 (EI)

방법 23
1-니트로-4-[4-(프탈이미도)부틸설포닐]페닐
물 (3 ㎖) 및 빙초산 (12.5 ㎖) 중의 산화크롬 (VI) (3.5 g, 35.0 mmol) 용 액을 15∼20 분간 90℃∼100℃로 가열된 빙초산 (17.5 ㎖) 중의 1-니트로-4-[4-(프탈이미도)부틸설피드]페닐 (방법 21; 3.5 g, 9.83 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음(250 g)에 부었다. 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하였다. 고형물을 메탄올과 함께 3 회 공비 증류시켜 표제 화합물 (3.4 g)을 얻었다. m/z: 389.
방법 24
1-니트로-4-[3-(프탈이미도)프로필설포닐l페닐
1-니트로-4-[3-(프탈이미도)프로필설피드]페닐 (방법 22; 600 ㎎)을 DCM (20 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖)에 용해시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (70%; 1.4 g)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 75 분 후, DCM (1O ㎖), 포화 중탄산나트륨 용액 (1O ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 용액을 20 분간 교반한 후, 추가의 포화 나트륨을 첨가하였다. T 및 유기층을 분리하고, 이를 물 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물 (795 ㎎)을 얻었다.
NMR: 1.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 7.81 (s, 4H), 8.17 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)
방법 25
1-니트로-4-(4-아미노부틸설포닐)페닐
1-니트로-4-[4-(프탈이미도)부틸설포닐]페닐 (방법 23; 3 g, 7.73 mmol)을 아세토니트릴 (30 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 히드라진 수화물 (0.76 ㎖, 15.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 가열하고, 냉각 시킨 후, 이를 밤새 상온에서 정치시켰다. 생성된 고형물을 여과로 제거하고, 이를 메탄올로 세정하였다. 합한 여과액을 증발시켜 표제 화합물 (2.3 g)을 얻었다. m/z: 259.
방법 26
4-(3-아미노프로필설포닐)-1-니트로페닐
방법 25의 절차를 사용하고 방법 24로부터 표제 화합물을 생성하였다.
방법 27
1-니트로-4-[4-(이소프로필아미노)부틸설포닐]페닐
1-니트로-4-(4-아미노부틸설포닐)페닐 (방법 25; 2 g, 7.75 mmol)을 메탄올 (20 ㎖) 중에서 교반하고, 아세톤 (2.3 ㎖)을 첨가하였다. 시아노붕수소화나트륨 (730 ㎎, 11.62 mmol)을 일부분씩 5 분에 걸쳐서 첨가하고, 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 물 (15 ㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 증발로 제거하고, 더 많은 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (130 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 (25 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에서 극성이 메탄올:DCM (3:97)로 증가하는 것으로 용리하는 중성 알루미나 (활성 II)상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.26 g)을 얻었다. m/z: 301.
방법 28
방법 27의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 NMR m/z SM
28 4-[3-(이소프로필아미노)프로필설포닐]-1-니트로페닐 1.08 (d, 6H), 1.96 (quin, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 287 방법 26

방법 29
4-[4-(이소프로필아미노)부틸설포닐]아닐린
1-니트로-4-[4-(이소프로필아미노)부틸설포닐]페닐(방법 27; 1.2 g, 4 mmol)을 에탄올 (20 ㎖) 및 1 M 염산 (6 ㎖)에 용해시키고, 이를 1 atm에서 10% 탄소상 팔라듐 (400 ㎎)상에서 4 시간 동안 수소화 처리하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 휘발물을 증발시켜 발포물인 표제 화합물을 얻었다. m/z: 271.
방법 30
방법 29의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 NMR m/z SM
30 4-[3-(이소프로필아미노)프로필설포닐]아닐린 1.19 (d, 6H), 1.89 (오중선, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 9.00 (brs, 2H) 257 방법 28

방법 31
2,4-디클로로-5-클로로포르밀피리미딘
5-카르복시-2,4-디히드록시피리미딘 (19.O g, 0.12 mol), 오염화인 (83.5 g, 0.40 mol) 및 염화포스포릴 (28.3 ㎖, 0.30 mol)을 114℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 밤새 냉각시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 진공 증류로 정제하여 맑은 오일인 표제 화합물 (17.85 g, 70%)을 얻었다. m/z: 211.
방법 32
5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-모르폴리노피리미딘
무수 THF (5 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-클로로포르밀피리미딘 (방법 31; 500 ㎎, 2.36 mmol) 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 무수 THF 중의 t-부틸아민 (250 ㎕, 2.36 mmol) 및 트리에틸아민 (330 ㎕, 2.36 mmol)을 -10℃ 이하로 온도를 유지하도록 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하고 상온으로 가온되도록 하고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 무수 THF (1 ㎖) 중의 모르폴린 (208 ㎕, 2.36 mmol) 및 트리에틸아민 (330 ㎕, 2.36 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 담황색 고형물인 표제 화합물 (570 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1.30 (s, 9H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H). m/z: 299.
방법 33∼54
2,4-디클로로-5-클로로포르밀피리미딘 (방법 31), t-부틸아민 및 아민을 출발 물질로 사용하여 방법 32의 절차를 사용하여 하기 중간체를 생성하였다.
방법 화합물명 m/z
331 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2-메틸프로필아미노)피리미딘 285
341 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-에틸아미노피리미딘 257
351 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)피리미딘 273
361 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(3-에톡시프로필아미노)피리미딘 315
371 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-n-부틸아미노피리미딘 285
381 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[N-(메틸)알릴아미노]피리미딘 283
391 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[N-(메틸)-에톡시카르보닐메틸아미노]피리미딘 329
401 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[N-(메틸)-2-시아노에틸아미노]피리미딘 296
411 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-디에틸아미노피리미딘 285
421 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[N-(메틸)-2-메톡시에틸아미노]피리미딘 301
43 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘 311
44 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[비스-(2-시아노에틸)아미노]피리미딘 335
45 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(3-모르폴리노프로필아미노)피리미딘 356
46 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(시클로프로필아미노)피리미딘 269
47 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘 283
48 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(시클로헥실아미노)피리미딘 311
49 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(테트라히드로푸르-2-일메틸아미노)피리미딘 2
50 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(피리드-3-일메틸아미노)피리미딘 320
51 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-피페리디노피리미딘 297
52 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[N-(에틸)-시클로헥실아미노]피리미딘 339
53 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(에톡시카르보닐메틸아미노)피리미딘 315
54 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2-메톡시카르보닐에틸아미노)피리미딘 315
1 생성물을 극성이 (100:0)에서 (95:5)로 증가하는 DCM/메탄올로 용리시키는 크로마토그래피로 정제함 2 NMR: 1.35 (s, 9H), 2.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 7.95 (s, 1H) 8.48 (s, 1H), 9.96 (m, 1H)

방법 55
2-클로로-5-시아노-4-모르폴리노피리미딘
염화티오닐 (4 ㎖) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-모르폴리노피리미딘 (방법 32; 560 ㎎, 1.88 mmol)을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비증류시켜 갈색 고형물인 표제 화합물 (425 ㎎)을 얻었다.
NMR: 3.66-3.74 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 4H), 8.63 (s, 1H); m/z: 225, 227.
방법 56
2-클로로-5-시아노-4-에틸아미노피리미딘
톨루엔 (2 ㎖) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-에틸아미노피리미딘 (방법 34; 255 ㎎, 1.OO mmol) 및 염화티오닐 (240 ㎕, 3.29 mmol)을 90℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카를 첨가하고, 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 극성이 (100:0)에서 (97:3)으로 증가하는 DCM/메탄올로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (86 ㎎)을 얻었다.
NMR: 1.12 (t, 3H), 3.39 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H).
방법 57∼66
적절한 피리미딘 출발 물질로부터 방법 56의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 NMR m/z SM
57 2-클로로-5-시아노-4-(2-메틸프로필아미노)피리미딘 0.86 (d, 6H), 1.93 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (brs, 1H) 211 방법 33
58 2-클로로-5-시아노-4-(2-플루오로에틸아미노)피리미딘 3.64 (bt, 1H), 3.73 (bt, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.70 (brs, 1H) 방법 35
59 2-클로로-5-시아노-4-(3-에톡시프로필아미노)피리미딘 1.09 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 6H), 8.46 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H) 방법 36
60 2-클로로-5-시아노-4-n-부틸아미노피리미딘 0.89 (t, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.54 (brs, 1H) 209 (MH)- 방법 37
61 2-클로로-5-시아노-4-[N-(메틸)알릴아미노]피리미딘 3.25 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 8.59 (s, 1H) 방법 38
62 2-클로로-5-시아노-4-[N-(메틸)-에톡시카르보닐메틸아미노]피리미딘 1.19 (t, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.51 (brs, 2H), 8.68 (s, 1H) 방법 39
63 2-클로로-5-시아노-4-[N-(메틸)-2-시아노에틸아미노]피리미딘 2.90 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 8.66 (s, 1H) 222 방법 40
64 2-클로로-5-시아노-4-디에틸아미노피리미딘 1.19 (t, 6H), 3.69 (q, 4H), 8.57 (s, 1H) 방법 41
65 2-클로로-5-시아노-4-[N-(메틸)-2-메톡시에틸아미노]피리미딘 3.26 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 8.59 (s, 1H) 방법 42
661 2-클로로-5-시아노-4-(3-모르폴리노프로필아미노)피리미딘 282 방법 45
1 방법 55의 절차에 의하여 생성됨

방법 67
4-n-부틸아미노-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-부탄올 (2 ㎖) 중의 4-n-부틸아미노-5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로피리미딘 (방법 37; 282 ㎎, 1.O mmol), 4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐린 (방법 2; 241 ㎎, 0.95 mmol) 및 1 M 에테레알 염화수소 (993 ㎕, 1.O mmol)를 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카를 첨가하고, 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 극성이 (100:0)에서 (95:5)로 증가하는 DCM/메탄올로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물 (372 ㎎)을 얻었다. m/z: 505.
방법 68∼78
4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐린 (방법 2) 및 적절한 피리미딘으로부터 방법 67의 절차를 사용하여 하기 실시예의 화합물을 생성하였다..
방법 화합물명 m/z SM
681 5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘 531 방법 43
69 4-[비스-(2-시아노에틸)아미노]-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 555 방법 44
70 4-(시클로프로필아미노)-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 489 방법 46
71 4-(시클로프로필메틸아미노)-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 503 방법 47
72 4-(시클로헥실아미노)-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 531 방법 48
73 5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}-4-(테트라히드로푸르-2-일메틸아미노)피리미딘 533 방법 49
74 5-N-t-부틸카르바모일-4-(피리드-3-일메틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 540 방법 50
75 5-N-t-부틸카르바모일-4-(피페리디노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 517 방법 51
76 5-N-t-부틸카르바모일-4-[N-(에틸)시클로헥실아미노]-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 559 방법 52
772 4-(N-부톡시카르보닐메틸아미노)-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 563 방법 53
78 5-N-t-부틸카르바모일-4-(2-메톡시카르보닐에틸아미노)-2-{4-[N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘 535 방법 54
1 크로마토그래피 용리액은 극성이 (100:0)에서 (50:50)으로 증가하는 이소헥산/에틸 아세테이트임 2 에스테르 교환 반응이 일어남

방법 79
5-N-t-부틸카르바모일-2,4-디클로로피리미딘
무수 THF (50 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-클로로포르밀피리미딘 (방법 31; 9.8 g, 46.3 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 무수 THF (20 ㎖) 중의 t-부틸아민 (5.2 ㎖, 49.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.9 ㎖, 49.5 mmol)을 -10℃ 이하의 온도가 유지되도록 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 상온으로 가온시키고, 추가로 30 분간 교반시켰다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 점성 오일을 얻은 후, 이를 고진공하에서 증발시켜 고형물인 표제 화합물 (10.48 g, 90%)을 얻었다.
NMR: 1.49 (s, 9H), 6.19 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z: 248.
방법 80
5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리미딘
무수 THF (3 ㎖) 중의 트리에틸아민 (210 ㎕, 1.5 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (195 ㎎, 1.5 mmol) 용액을 무수 THF (2 ㎖) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2,4-디클로로피리미딘 (방법 79; 372 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고, 무수 에테르 (5 ㎖)로 필터 패드를 세정하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. m/z: 342 (1×Cl).
방법 81∼94
방법 80의 절차를 사용하여 5-N-t-부틸카르바모일-2,4-디클로로피리미딘 (방법 79) 및 적절한 아민으로부터 하기 유도체를 생성하였다.
방법 화합물명 m/z
81 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸아미노)피리미딘 300
82 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘 327
83 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘 327
84 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(시아노메틸아미노)피리미딘 268
85 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(3,5-디메틸피페리디노)피리미딘 325
86 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리미딘 356
87 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 312
88 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘 340
89 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]피리미딘 390
90 5-N-t-부틸카르바모일-4-(에톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-클로로피리미딘 369
91 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-메틸아미노피리미딘 243
92 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2-프로피닐아미노)피리미딘 267
931 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[N-(메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]피리미딘 325
94 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘 287
1 DCM/MeOH(98:2)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제함

방법 95
2-클로로-5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘
염화티오닐 (100 ㎖) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리미딘 (방법 43; 8.5 g, 0.027 mol) 용액을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 염화티오닐을 증발로 제거하고, 생성된 껌을 이소헥산/에틸 아세테이트 (95/5)로 분쇄하고, 여과로 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 4.20 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.10 (brt, 1H); m/z: 236
방법 96
2-클로로-5-시아노-4-시클로프로필아미노피리미딘
5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-시클로프로필아미노피리미딘 (방법 46; 2.40 g, 8.92 mmol)을 80℃∼90℃에서 염화티오닐 (10 ㎖)과 함께 4∼6 시간 동안 가열하였다. 염화티오닐을 증발로 제거하고, 잔류물을 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물 (2.00 g)을 얻었으며, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
방법 97-110
적절한 피리미딘 출발 물질로부터 방법 96의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다. 최종 생성물을 특정화하지는 않았으나, 후속의 반응에서 직접 사용하였다.
방법 화합물명 SM
97 2-클로로-5-시아노-4-(2-디메틸아미노에틸아미노)피리미딘 방법 81
98 2-클로로-5-시아노-4-(2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘 방법 82
99 2-클로로-5-시아노-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘 방법 83
100 2-클로로-5-시아노-4-(시아노메틸아미노)피리미딘 방법 84
101 2-클로로-5-시아노-4-(3,5-디메틸피페리디노)피리미딘 방법 85
102 2-클로로-5-시아노-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리미딘 방법 86
103 2-클로로-5-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 방법 87
104 2-클로로-5-시아노-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘 방법 88
105 2-클로로-5-시아노-4-[(4-에틸설포닐)피페라진-1-일]피리미딘 방법 89
106 2-클로로-4-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)-5-시아노피리미딘 방법 90
107 2-클로로-5-시아노-4-메틸아미노피리미딘 방법 91
108 2-클로로-5-시아노-4-(2-프로피닐아미노)피리미딘 방법 92
109 2-클로로-5-시아노-4-[N-(메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]피리미딘 방법 93
110 2-클로로-5-시아노-4-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘 방법 94

방법 111
5-시아노-4-에틸아미노-2-[4-(플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘
2-부탄올 (120 ㎖) 중의 2-클로로-5-시아노-4-에틸아미노피리미딘 (방법 56; 6.35 g, 34.88 mmol) 및 불화설파닐릴 (6.11 g, 34.88 mmol)을 95℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이를 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (10.46 g, 93%)을 얻었다.
NMR: 1.20 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 8. 00 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8. 41 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) ; m/z: 321.
방법 112∼113
적절한 피리미딘 출발 물질로부터 방법 111의 절차를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
방법 화합물명 NMR m/z SM
112 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-[4-(플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 0.9 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 8. 00 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 10.87 (brs, 1H) 349 방법 60
113 5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-[4-(플루오로설포닐)아닐리노]피리미딘 4.24 (m, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.49 (t, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.62 (brs, 1H) 375 방법 95

방법 114
5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(4-클로로펜옥시)피리미딘
수소화나트륨 (105 ㎎, 2.63 mmol)을 무수 THF (10 ㎖) 중의 4-클로로페놀 (338 ㎎, 2.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 비등이 중단되었을 때, 이 용액을 무수 THF (15 ㎖) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2,4-디클로로피리미딘 (방법 79; 680 ㎎, 2.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 생성된 고형물을 디에틸 에테르에 현탁시켰다. 불용물을 여과로 제거하고, 여과액을 2 M 수산화나트륨 용액, 구연산 용액, 물 및 염수의 순서로 세정한 후, 건조시켰다. 휘발물을 증발로 제거하여 표제 화합물 (880 ㎎, 99%)을 얻었다. m/z: 339.
방법 115
2-클로로-4-(4-클로로펜옥시)-5-시아노피리미딘
염화티오닐 (5 ㎖, 69 mmol) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-(4-클로로펜옥시)피리미딘 (방법 114; 200 ㎎, 0.59 mmol) 용액을 환류(95℃)하에 18 시간 동안 가열하였다. 염화티오닐을 증발로 제거하여 표제 화합물 (210 ㎎)을 얻었다.
NMR: 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
방법 116
4-[N-(2,3-에폭시프로필)설파모일]니트로벤젠
p-니트로벤젠 설폰아미드 (6.06 g, 30 mmol)를 실온에서 물 (60 ㎖) 중의 수산화나트륨 (1.32 g, 33 mmol) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 에피브로모히드린 (4.5 g, 33 mmol)을 신속하게 적가시키고, 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M의 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, DCM (2×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 이를 여과한 후, 휘발물을 증발로 제거하였다. 생성된 황색 오일을 극성이 (100:0)에서 (99:1)로 증가하는 DCM/메탄올로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 표제 화합물 (2.5 g, 32%)을 얻었다.
NMR (CDCl3) 2.65 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (d, 2H). m/z: 257.
방법 117
4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]니트로벤젠
1-프로판올 (75 ㎖) 중의 4-[N-(2,3-에폭시프로필)설파모일]니트로벤젠 (방 법 116, 1 g, 3.88 mmol) 및 피페리딘 (0.34 g, 4 mmol)을 환류하에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 이를 여과로 수집하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 1.2 g (90%)을 얻었다.
NMR: 1.26-1.50 (m, 6H), 2.10-2.28 (m, 6H), 2.70 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) ; m/z: 344.
방법 118
4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]아닐린
포름산암모늄 (1.1 g, 17.46 mmol)에 이어서 에탄올 중의 10% 탄소상 팔라듐 슬러리를 일부분씩 에탄올 (100 ㎖) 중의 4-[N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일]니트로벤젠 (방법 117; 1.2 g, 3.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 질소하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 촉매를 규조토를 통한 여과로 제거하였다. 에탄올로 필터 패드를 세정하고, 합한 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 담록색 고형물인 표제 화합물 (0.93 g, 85%)을 얻었다.
NMR: 1.3-1.5 (m, 6H), 2.10-2.32 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.50 (brs, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.98 (brs, 1H), 7.39 (d, 2H). m/z: 314.
방법 119
4-[4-(2-아세톡시에틸피페라진-1-일)]-5-시아노-2-{4-{N-(3-메톡시프로필)설 파모일]아닐리노}피리미딘
염화티오닐 (1.5 ㎖)을 4-[4-(2-아세톡시에틸피페라진-1-일)]-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 (방법 120; 570 ㎎)에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 이를 여과로 수집하여 표제 화합물 (290 ㎎)을 얻었다. m/z 518.
방법 120
4-[4-(2-아세톡시에틸피페라진-1-일)]-5-N-t-부틸카르바모일-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
5-N-t-부틸카르바모일-4-[4-(2-히드록시에틸피페라진-1-일)]-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘 (방법 121; 1 g)을 피리딘 (5 ㎖)에 실온에서 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (~5 ㎎)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (0.29 ㎖, 3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하고, 이를 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켜 껌 (400 ㎎)을 얻었다. 잔류물을 DCM (1O ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (300 ㎕, 4.1 mmol)을 첨가한 후, 염화아세틸 (100 ㎕, 1.15 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 오일인 표제 화합물 (570 ㎎)을 얻었으며, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
방법 121
5-N-t-부틸카르바모일-4-[4-(2-히드록시에틸피페라진-1-일)]-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘
2-부탄올 (5 ㎖) 중의 5-N-t-부틸카르바모일-2-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리미딘 (방법 80, 1.5 mmol) 및 4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐린 (방법 4; 330 ㎎, 1.35 mmol)을 95℃로 5 분간 가열하였다. 1 M 에테레알 염화수소 (1.5 ㎖, 1.5 mmol)를 첨가하고, 이를 95℃에서 2 시간 동안 가열을 지속하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (1 g)을 얻었다. m/z: 550.
실시예 133
하기는 사람에게서 치료 또는 예방적 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 (이하에서는 화합물 X로 지칭함)를 포함하는 대표적인 약학적 투여 제형을 예시한다.
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0

(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0

(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0

(d): 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur 488.5
스테아르산마그네슘 1.5

(e) 주사제 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 (pH를 7.6으로 조정)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지

(f) 주사제 II (10 mg/㎖)
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용수 100%까지

(g) 주사제 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지

주
상기 제제는 제약 업계에 공지된 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 통상의 방식으로 장용 외피 코팅하여, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112007069070564-pct00013
    상기 화학식에서, R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
    p는 0∼4이고; 여기서 R1의 예는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
    R2는 설파모일 또는 B-E-기이고;
    q는 0∼2이고; 여기서 R2의 예는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며; 여기서 p + q = 1∼5이며;
    R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여기서 R3는 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 복소환이고; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Z로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 페닐, 복소환기, 페닐 C1-C6 알킬 또는 (복소환기) C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 G로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    E는 -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 1 이상의 D에 의하여 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며, r은 1∼2이고;
    D는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노, N-(C1-C6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, C1-C6 알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-C6 알콕시카르보닐, N-(C1-C6 알킬)설파모일 및 N,N-(C1-C6 알킬)2설파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 D는 1 이상의 V에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    M은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노, N-(C1-C6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, C1-C6 알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-C6 알콕시카르보닐, N-(C1-C6 알킬)설파모일, N,N-(C1-C6 알킬)2설파모일, C3-C8 시클로알킬, 페닐 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 M은 1 이상의 P에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 T로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    P, X 및 V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택되며;
    G, Q, T 및 Z는 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-C4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-C4 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 G, Q 및 T는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, p는 0인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  3. 제1항에 있어서, R2는 설파모일 또는 B-E-기이고; 여기서
    B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 (복소환기) C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 B는 1 이상의 D에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 G로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    E는 -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, r은 2이고;
    D는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알카노일아미노 및 C1-C6 알킬S(O)a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 a는 0∼2이고; 여기서 D는 V로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며;
    V는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
    G는 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제1항에 있어서, q는 1인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제1항에 있어서, R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 1 이상의 M에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
    R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고; 여기서 R4는 1 이상의 M으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 이상의 M에 의하여 탄소상에서 임의로 치환된 복소환을 형성하며; 여기서 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    M은 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, N,N-(C1-C6 알킬)2아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬 또는 복소환기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 M은 P로부터 선택된 기에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고;
    P 및 X는 독립적으로 히드록시 및 메톡시로부터 선택되며;
    Q는 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 알콕시카르보닐로부터 선택되며; 여기서 Q는 1 이상의 X에 의하여 탄소상에서 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제1항에 있어서, p는 0이고;
    R2는 설파모일, 메실, 에틸설포닐, 2-에톡시에틸설포닐, 프로필설포닐, 3-이소프로필아미노프로필설포닐, 4-이소프로필아미노부틸설포닐, N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)설파모일, N-(피리드-3-일메틸)설파모일, N-(피리드-2-일메틸)설파모일, N-(1,4-디옥산-2-일메틸)설파모일, N-(메틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-에틸티오에틸)설파모일, N-(2-모르폴리노에틸)설파모일, N-(2-피페리디노에틸)설파모일, N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일, N-(2-피롤리딘-1-일에틸)설파모일, N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일, N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일, N-(2-메실에틸)설파모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]설파모일, N-[2-(1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일, N-(2-피리드-2-일에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일, N-(2-피리드-4-일에틸)설파모일, N-(2-아세트아미도에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-[2-(5-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)에틸]설파모일, N-(2-히드록시에틸)설파모일, N-(2-시아노에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(메틸)설파모일, N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)설파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일, N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)설파모일, N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일, N-(2-히드록시-3-아미노프로필)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(3-에톡시프로필)설파모일, N-[3-(2-디메틸아미노에틸)프로필]설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-(2-히드록시프로필)설파모일, N-(2-히드록시-3-피페리디노프로필)설파모일, N-(3-피페리디노프로필)-N-(메틸)설파모일, N-(2-히드록시부틸)설파모일, N-(펜틸)설파모일, N-(5-히드록시펜틸)설파모일, N-(알릴)설파모일 또는 N-(2-프로피닐)설파모일이고;
    q는 1이고;
    R2는 화학식 I의 아닐린에서 아미노기에 대하여 파라 위치에 있으며;
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이소부틸아미노, 에틸아미노, 2-플루오로에틸아미노, 3-에톡시프로필아미노, 부틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로헥실아미노, 테트라히드로푸르-2-일메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 시아노메틸아미노, 피리드-3-일메틸아미노, 부톡시카르보닐메틸아미노, 2-(메톡시카르보닐)에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 메틸아미노, 2-프로피닐아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-이미다졸-4-일에틸아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2,3-디히드록시프로필아미노, 2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸아미노, 프로필아미노, N-메틸-N-알릴아미노, N-메틸-N-에톡시카르보닐메틸아미노, N-메틸-N-(2-시아노에틸)아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 비스-(2-시아노에틸)아미노, N-에틸-N-시클로헥실아미노, N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노, N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 3,5-디메틸피페리디노, 피페리디노, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-에틸설포닐피페라진-1-일, 4-에톡시카르보닐피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 5-시아노-4-n-부틸아미노-2-(4-메실아닐리노)피리미딘;
    5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘;
    5-시아노-4-에틸아미노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘;
    5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}피리미딘;
    5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}피리미딘;
    5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-[4-(에틸설포닐)아닐리노]피리미딘;
    5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-(4-메실아닐리노)피리미딘;
    5-시아노-4-에틸아미노-2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]피리미딘;
    5-시아노-4-시클로프로필아미노-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)-N-(메틸)설파모일]아닐리노}피리미딘; 및
    5-시아노-4-(에틸아미노)-2-(4-에틸설포닐아닐리노)피리미딘으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 하기 반응 단계를 포함하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아닐린을 반응시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 IV의 피리미딘과 하기 화학식 V의 아민을 반응시키는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 단계;
    (d) R2가 설파모일 또는 B-E-기이고, E가 -NHSO2-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 피리미딘과 하기 화학식 IX의 아민을 반응시키는 단계;
    (e) 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및 그 후에 필요에 따라
    (i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    (iii) 약학적 허용염을 형성하는 단계:
    화학식 II
    Figure 112007069070564-pct00015
    화학식 III
    Figure 112007069070564-pct00016
    화학식 IV
    Figure 112007069070564-pct00017
    화학식 V
    R3R4NH
    화학식 VI
    Figure 112007069070564-pct00018
    화학식 VII
    Figure 112007069070564-pct00019
    화학식 VIII
    Figure 112007069070564-pct00020
    화학식 IX
    B-NH2
    화학식 X
    Figure 112007069070564-pct00021
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, p 및 q는 특별한 언급이 없는한 제1항에 설명한 바와 같고, L 및 X는 치환가능한 기이고, T는 O 또는 S이고, Ra는 동일하거나 또는 상이하며 C1-C6 알킬로부터 선택되고, Rb는 수소 또는 t-부틸이다.
  9. 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 암 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 암이 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 또는 외음부암인 것인 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
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EE (1) EE200300020A (ko)
ES (1) ES2292599T3 (ko)
GB (1) GB0016877D0 (ko)
HK (1) HK1054940A1 (ko)
HU (1) HUP0301722A3 (ko)
IL (2) IL153754A0 (ko)
IS (1) IS2521B (ko)
MX (1) MXPA03000254A (ko)
NO (1) NO325280B1 (ko)
NZ (1) NZ523357A (ko)
PL (1) PL360385A1 (ko)
PT (1) PT1303496E (ko)
RU (1) RU2299201C2 (ko)
SK (1) SK282003A3 (ko)
TW (1) TWI221470B (ko)
UA (1) UA75084C2 (ko)
WO (1) WO2002004429A1 (ko)
ZA (1) ZA200300079B (ko)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10212098A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-23 Schering Ag CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
IL159120A0 (en) * 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE407678T1 (de) 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE518537T1 (de) * 2002-02-07 2011-08-15 Univ Tennessee Res Foundation Selective androgen-rezeptor-modulatoren (sarms) für die behandlung der benignen prostatahyperplasie
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003212282A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
AU2003231880A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
EP2130541A3 (en) 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
AU2003265336B8 (en) 2002-07-29 2009-04-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2243781A1 (en) * 2003-05-30 2010-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
GB0402356D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
JP2008514571A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1828183A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-05 AstraZeneca AB 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
ATE451381T1 (de) * 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CN105348203B (zh) * 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007015064A1 (en) * 2005-07-30 2007-02-08 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
JP2009512636A (ja) * 2005-09-30 2009-03-26 アストラゼネカ アクチボラグ 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類
JP2009528295A (ja) * 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
PE20120006A1 (es) * 2006-05-15 2012-02-02 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2655315A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
KR20090019011A (ko) * 2006-06-15 2009-02-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
EP2183225A1 (en) * 2007-07-17 2010-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
CA2707653A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
KR101892989B1 (ko) * 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5644499B2 (ja) * 2008-09-01 2014-12-24 アステラス製薬株式会社 ２，４−ジアミノピリミジン化合物
BRPI0918062A2 (pt) * 2008-09-03 2015-08-11 Bayer Cropscience Ag Tienilaminopirimidinas como fungicidas
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
RU2557982C2 (ru) * 2009-07-28 2015-07-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы ингибирования пути jak
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US8343954B2 (en) 2010-07-28 2013-01-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2653967T3 (es) 2010-11-10 2018-02-09 Genentech, Inc. Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de LRRK2
FI2699553T3 (fi) * 2011-04-22 2024-01-24 Signal Pharm Llc Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
EP2705028B1 (en) * 2011-05-06 2019-08-21 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
CA2852609C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
SG11201405691WA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
JP2015510910A (ja) 2012-03-21 2015-04-13 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 特定の腫瘍の処置のための、（ｒｓ）−ｓ−シクロプロピル−ｓ−（４−｛［４−｛［（１ｒ，２ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
WO2013177168A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
EP3082819B1 (en) 2013-12-20 2020-06-17 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN110452179A (zh) * 2019-06-25 2019-11-15 南京普锐达医药科技有限公司 一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法
CN110372584A (zh) * 2019-06-25 2019-10-25 南京普锐达医药科技有限公司 一种2,4-二氯-6-氰基嘧啶的合成方法
CN112110863A (zh) * 2020-08-27 2020-12-22 中山大学 一种磺酰氟类化合物、其制备方法以及通过其制备磺酰胺类化合物的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039101A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
ATE208772T1 (de) 1993-10-01 2001-11-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
JP2896532B2 (ja) 1994-08-13 1999-05-31 ユーハン コーポレーション 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
AU708883B2 (en) 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998016230A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP0988301B1 (en) 1997-06-12 2006-08-09 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
WO1999007705A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001519381A (ja) 1997-10-10 2001-10-23 インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用
WO1999031073A1 (fr) 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
JP2001526230A (ja) 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
TR200101395T2 (tr) 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
ID29028A (id) 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2002528499A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
BR0007919A (pt) 1999-02-01 2002-04-09 Cv Therapeutics Inc Composição purina 2,6,9-trisubstituìda
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001030778A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Novartis Ag Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use
AU1529901A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4510442B2 (ja) * 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039101A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds

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Publication number Publication date
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