PT1303496E - Derivados de pirimidina - Google Patents

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PT1303496E
PT1303496E PT01947671T PT01947671T PT1303496E PT 1303496 E PT1303496 E PT 1303496E PT 01947671 T PT01947671 T PT 01947671T PT 01947671 T PT01947671 T PT 01947671T PT 1303496 E PT1303496 E PT 1303496E
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sulfamoyl
alkyl
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pyrimidine
compound
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PT01947671T
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Andrew Peter Thomas
Nicholas John Newcombe
David William Heaton
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIMIDINA" A invenção refere-se a derivados de pirimidina ou aos seus sais ou ésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade inibidora do ciclo celular e são, por consequência, úteis pela sua actividade de antiproliferação celular (tal como anticancerigena) sendo, por isso, úteis em métodos de tratamento do organismo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos derivados de pirimidina, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização no fabrico de medicamentos com utilidade na produção de um efeito antiproliferação celular num animal de sangue quente, tal como o homem.
Uma familia de proteínas intracelulares designadas por ciclinas desempenha uma função central no ciclo celular. A síntese e degradação de ciclinas são fortemente controladas para que o seu nível de expressão varie durante o ciclo celular. As ciclinas ligam-se a serina/treonina cinases dependentes de ciclina (CDKs) e esta associação é essencial para a actividade da CDK (tal como CDKl, CDK2, CDK4 e/ou CDK6) no interior da célula. Apesar de serem mal compreendidos os pormenores precisos de como cada um destes factores se combina para regular a actividade da CDK, o balanço entre os dois dita se a célula progredirá ou não ao longo do ciclo celular. 1 A convergência recente entre a investigação de oncogenes e de genes supressores de tumores identificou a regulação da entrada no ciclo celular como um ponto de controlo chave na mitogénese em tumores. Além disso, as CDK parecem estar a jusante de um número de percursos de sinalização de oncogenes. A desregulação da actividade da CDK pela regulação positiva de ciclinas e/ou deleção de inibidores endógenos parece ser um eixo importante entre os percursos de sinalização mitogénica e a proliferação de células tumorais.
Consequentemente, reconheceu-se que um inibidor das cinases do ciclo celular, em particular os inibidores de CDK2, CDK4 e/ou CDK6 (os quais actuam nas fase-S, Gl-S e fase Gl-S, respectivamente), deveria ser útil como um inibidor selectivo da proliferação celular, tal como o crescimento de células cancerosas de mamíferos.
Dentro da técnica antecedente, o documento WO 00/39101 divulga uma classe de compostos de pirimidina que são mencionados como sendo úteis como agentes anticancerígenos. A presente invenção baseia-se na constatação de que determinados compostos de pirimidina inibem, surpreendentemente, os efeitos das cinases do ciclo celular mostrando selectividade para as CDK2, CDK4 e CDK6, e possuindo assim propriedades de antiproliferação celular. Espera-se que tais propriedades sejam úteis no tratamento de estados patológicos associados a ciclos celulares aberrantes e proliferação celular tais como cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, 2 inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.
Deste modo, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) :
em que: R1 é halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou alciniloC2_6; p é 0-4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes; R2 é sulfamoilo ou um grupo B-E-; q é 0-2; em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes; e em que p + q = 1-5; R3 é hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2_6, alciniloC2-6 ou cicloalquiloC3-8; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; 3 R4 é alquiloCi_6f alceniloC2_6f alciniloC2_6, cicloalquiloC3_8 ou heterociclilo; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; em que se o referido heterociclilo possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um qrupo seleccionado de Z; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão liqados formam, um anel heterocíclico opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q; B é seleccionado de alquiloCi_6^ alceniloC2_6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-8f cicloalquilC3-8alquiloCi_6, fenilo, um grupo heterocíclico, f enilalquiloCi_6 ou (grupo heterocíclico)alquiloCi_6; em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G;
E é -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -C (0) N (Ra) -, -S(0)r-, -S02N(Ra)- OU -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais D e r é 1-2; D é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi_6) amino, N,N-{alquilCi-ê) 2amino, alcanoilaminoCi_6; N-(alquilCi_6) carbamoílo, N,N-(alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a em que a é 0 a 2, 4 alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi_6) sulfamoílo e N,N-(alquilCi-6) 2sulf amoílo; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais V; M é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6/ alciniloC2_6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi^6, N- (alquilCi_6) amino, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi_6, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi-êS (0)a em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-ê) sulfamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo, cicloalquiloC3-8^ fenilo ou um grupo heterocíclico; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais P; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de T; P, X e V são, independentemente, seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, W-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-W-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo ou N-metil-N-etilsulfamoílo; e 5 G, Q, T e Z são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-4, alcanoíloCi_4, alquilCi_4Sulf onilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi_4) carbamoílo, N, N- (alquilCi-4) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo em que G, Q e T podem estar opcionalmente substituídos de modo independente no carbono com um ou mais X; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Nesta descrição o termo "alquilo" inclui grupos alquilo e cadeias linear e ramificada mas as referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "alquiloCi_6" inclui alquiloCi-4, alquiloCi-3, propilo, isopropilo e t-butilo. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais tais como 'propilo' são especificas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo ramificados individuais tal como 'isopropilo', são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção semelhante a outros radicais, por exemplo "fenilalquiloCi_6" inclui fenilalquiloC1_4, benzilo, 1-feniletilo e 2-feniletilo. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Quando os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos entender-se-á que esta definição inclui todos os substituintes que são escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes que são escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um "grupo heterociclico" é um anel mono- ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 4-12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, 6 enxofre ou oxigénio, o qual pode estar, a menos que especificado de outro modo, ligado através de carbono ou azoto, em que um grupo —CH2- pode ser opcionalmente substituído por um —C(0)—, um átomo de azoto endocíclico pode suportar opcionalmente um grupo alquiloCi_6 e formar um composto quaternário ou um átomo de azoto e/ou enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar o N-óxido e/ou os S-óxidos. Exemplos e valores adequados do termo "grupo heterocíclico" são morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina e N-óxido de quinolina. De um modo preferido, um "grupo heterocíclico" é um anel mono- ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, ele pode, a menos que especificado de outro modo, estar ligado através de carbono ou azoto, um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um —C(0)— e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Noutro aspecto, de um modo preferido, um "grupo heterocíclico" é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, ele pode, a menos que especificado de outro modo, estar ligado através de carbono ou azoto, um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. De um modo mais preferido um "grupo heterocíclico" é 7 tetra-hidrofurilo, piridilo, pirrolidinonilo, morfolino, imidazolilo, piperidinilo ou pirrolidinilo. Em particular um "grupo heterocíclico" é tetra-hidrofurilo ou morfolino. Noutro aspecto da invenção, em particular um "grupo heterocíclico" é morfolino, tetra-hidrofurilo, piperidinilo, piridilo, imidazolilo, piperazinilo, pirrolidinilo, triazolilo, dioxanilo e dioxolanilo.
Quando "R3 e R4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico" o referido "anel heterocíclico" é um anel mono- ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado, contendo 4-12 átomos, um átomo dos quais é o átomo de azoto ao qual R3 e R4 estão ligados, e os outros átomos são todos átomos de carbono ou eles são átomos de carbono e 1-3 heteroátomos escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)-, um átomo de azoto endocíclico pode suportar, opcionalmente, um grupo alquiloCi-6 e formar um composto quaternário, ou um átomo de azoto e/ou um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar um N- e/ou um S-óxido. Entender-se-á que quando R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um "anel heterocíclico", este átomo de azoto não está quaternizado, í. e. forma-se um composto neutro. Exemplos e valores adequados do termo "grupo heterocíclico" são azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo e triazolilo. De um modo preferido "grupo heterocíclico" é morfolino. Noutro aspecto da invenção, de um modo preferido "grupo heterocíclico" é morfolino, piperidino, pirrolidin-l-ilo ou piperazin-l-ilo. 8
Um "heterociclilo" é um anel mono- ou bicíclico saturado contendo 4-12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode, a menos que especificado de outro modo, estar ligado através de carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um —C (0) — e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar o(s) S-óxido(s). Exemplos do termo "heterociclilo" são morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, homopiperazinilo, tetra-hidropiranilo, 2-pirrolidona e 4-tiazolidona. Num aspecto da invenção, um "heterociclilo" é um anel monocíclico saturado, contendo 5 ou 6 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, ele pode, a menos que especificado de outro modo, estar ligado através de carbono ou azoto, um grupo -CH2-pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado, para formar o(s) S-óxido(s). Noutro aspecto da invenção um "heterociclilo" é tetra-hidrofurilo.
Um exemplo de "alcanoiloxiloCiV' é acetoxilo. Exemplos de "alcoxiCi-6carbonilo" incluem alcoxiCi_4carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "alcoxiloCi_6" incluem metoxilo, etoxilo e propoxilo. Exemplos de "alcanoilaminoCi_6" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "alquilCi_6S (0) a em que a é 0 a 2" incluem alquilCi_4sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alquilCi_6S (0) r em que r é 1 a 2" incluem metilsulf inilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alcanoíloCi_6" incluem alcanoíloCi_4, propionilo e acetilo. 9
Exemplos de "N-alquilCi-6amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N- (alquilCi_6) 2amino" incluem di-H-metilamino, di-(W-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "alceniloC2-6" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "alciniloC2-6" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Exemplos de "N- (alquilCi-e) sulfamoílo" são N- (metil) sulfamoílo e N- (etil) sulf amoílo. Exemplos de "N-(alquilCi-ê) 2sulfamoílo" são N,N-(dimetil)sulfamoílo e N-(metil)-N- (etil)sulfamoílo. Exemplos de "N- (alquilCi_6) carbamoílo" são N- (alquilCi_4) carbamoílo, metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "N, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo" são N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Exemplos de "cicloalquiloC3_8" são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo e ciclo-hexilo. Exemplos de "(grupo heterocíclico)alquiloCi-6" incluem piridilmetilo, 3-morfolinopropilo e 2-pirimid-2-iletilo. Exemplos de "cicloalquilC3-8alquilCi-6" são ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo e ciclo-hexiletilo.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção, o qual é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientemente acídico é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina. 10
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um pró-fármaco o qual é clivado no organismo humano ou animal para dar um composto da fórmula (I) · Exemplos de pró_fármacos incluem ésteres hidrolisáveis in vi vo de um composto da fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável, o qual é hidrolisado no organismo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool parental. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis, adequados para carboxilo incluem os ésteres de alcoxiCi_6metilo, por exemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoiloxiCi-6metilo, por exemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxiC3_8carboniloxialquiloCi-6, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; e ésteres de alcoxiCi_6carboniloxietilo, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, e podem ser preparados em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres de α-aciloxialquilo e compostos relacionados os quais em resultado da hidrólise do éster in vivo clivam para dar o grupo hidroxilo parental. Exemplos de éteres de α-aciloxialquilo incluem acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Uma selecção de grupos formadores de ésteres hidrolisáveis in vivo para hidroxilo incluem alcanoílo, benzoilo, fenilacetilo e benzoílo e 11 fenilacetilo substituídos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo e N-(dialquilaminoetil)-W-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. Exemplos de substituintes no benzoílo incluem morfolino e piperazin-l-ilo ligados a partir de um átomo de azoto endocíclico via um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoílo.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros de isomeria geométrica (isómeros E e Z), e entender-se-á que a invenção abrange todos esses isómeros ópticos, diastereoisoméricos e geométricos que possuam actividade inibidora de CDK. A invenção refere-se a qualquer uma e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuam actividade inibidora de CDK.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula (I) podem existir em formas solvatadas bem como em formas não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuam actividade inibidora de CDK.
Em conformidade, noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I): 12
(I) em que: R1 é halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou alciniloC2_6; p é 0-4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes; R2 é sulfamoilo ou um grupo B-E-; q é 0-2; em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes; e em que p + q = 1-5; R3 é hidrogénio, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou cicloalquiloC3_8; em que o referido alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou cicloalquiloC3_8 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é alquiloCi-6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou cicloalquiloC3-8; em que o referido alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou cicloalquiloC3_8 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; 13 ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q; B é seleccionado de alquiloCi_6, alceniloC2-6r alciniloC2-6r cicloalquiloC3_8, cicloalquilC3-8alquiloCi_6/ fenilo, um grupo heterocíclico, fenilalquiloCi_6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que o referido alquiloCi_6f alceniloC2-6, alciniloC2-6r cicloalquiloC3-e, cicloalquilC3_8alquiloCi-6, fenilo, grupo heterocíclico, fenilalquiloCi_6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi_6 está opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é -C(0)-, -N (Ra) C (0) - , -C (0) N (Ra) - , -S(0)r-, -S02N(Ra)- ou -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais D e r é 1-2; D é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi_6; N- (alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi-ç) 2amino, alcanoilaminoCi_6/ N- (alquilCi_6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-êCarbonilo, N- (alquilCi_6) sulfamoílo e N, N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de V; 14 M é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6/ alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi_6, N- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi_6, N- (alquilCi-6) carbamoilo, N, N- (alquilCi-6) 2carbamoilo, alquilCi-êS (0)a em que a é 0 até 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-ê) sulfamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo, cicloalquiloC3_8, fenilo ou um grupo heterocíclico; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de P; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de T; e P e V são, independentemente, seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N, N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo, N, W-dietilsulfamoílo ou N-metil-N-etilsulfamoílo; G, Q e T são, independentemente, seleccionados de alquiloCi-4, alcanoíloCi-4, alquilCi_4Sulfonilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoilo, N- (alquilCi-4) carbamoilo, N, N- (alquilCi-4) carbamoilo, benzilo, benziloxicarbonilo, 15 benzoílo e f enilsulf onilo; e ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Os valores preferidos de R1, R2, R3, R4, p e q são como se segue. Tais valores podem ser utilizados quando apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas acima ou abaixo.
De um modo preferido R1 é halo ou alquiloCi_2.
De um modo mais preferido R1 é fluoro, cloro ou metilo.
Em particular R1 é fluoro ou cloro.
De um modo preferido p é 0-2; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes.
De um modo mais preferido p é 0 ou 1.
Num aspecto da invenção de um modo preferido p é 0.
Noutro aspecto da invenção de um modo preferido p é 1.
Num outro aspecto da invenção de um modo preferido p é 2; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes.
De um modo preferido quando p é 1; R1 é meta em relação ao grupo amino na anilina de fórmula (I).
De um modo preferido R2 é sulfamoilo ou um grupo B-E-; em que 16 B é seleccionado de alquiloCi_6^ alceniloC2_6, cicloalquiloC3_8, cicloalquilC3_8alquiloCi_6r fenilalquiloCi_6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que o referido alquiloCi_6, alceniloC2-6j cicloalquiloC3_8, cicloalquilC3-8alquiloCi_6, f enilalquiloCi_6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi_6 está opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio; D é independentemente seleccionado de halo, hidroxilo, alcoxiloCi-6 ou N- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi-6) 2amino; e G é alquiloCi-4.
De um modo mais preferido R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E-; em que B é seleccionado de alquiloCi_6 ou (grupo heterocíclico)alquiloCi-6; em que o referido alquiloCi-6 ou (grupo heterocíclico)alquiloCi_6 está opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; E é -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio; D é independentemente seleccionado de hidroxilo ou N- (alquilCi-6)amino. 17
Em particular, R2 é seleccionado de sulfamoílo, N- (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoílo, N-(3-(N- isopropilamino)propil)sulfamoílo ou N- (tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoílo.
Noutro aspecto da invenção, de um modo preferido R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E-; B é seleccionado de alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou (grupo heterocíclico)alquiloCi_6; em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é —S (0) r— ou -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi_6 e r é 2; D é independentemente seleccionado de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquiloCi_6, alcoxiloCi_6, N- (alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoC!_6 e alquilC^S (0) a em que a é 0 até 2; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de V; V é seleccionado de hidroxilo e dimetilamino; e G é seleccionado de alquiloCi-4.
Noutro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E-; B é seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, pentilo, alilo, 2-propinilo, pirrolidin-2- 18 ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, 2-1,3,4-triaziol-2-iletilo, 2-piperidinoetilo, 2-pirid-2-iletilo, 2-pirid-4-iletilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 2-imidazol-4-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 3-morfolinopropilo, 3-piperidinopropilo ou tetra-hidrofur-2-ilmetilo; em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é —S(0)r- ou -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2 ; D é independentemente seleccionado de fluoro, ciano, hidroxilo, amino, metilo, metoxilo, etoxilo, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, etiltio e mesilo; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de V; V é seleccionado de hidroxilo e dimetilamino; e G é seleccionado de etilo.
Noutro aspecto da invenção, em particular R2 é sulfamoílo, mesilo, etilsulfonilo, 2-etoxietilsulfonilo, propilsulfonilo, 3-isopropilaminopropilsulfonilo, 4-isopropilaminobutilsulfonilo, N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoílo, N-(pirid-3-ilmetil) sulfamoílo, N- (pirid-2-ilmetil) sulfamoílo, AT— (1,4 — dioxan-2-ilmetil)sulfamoílo, N- (metil)sulfamoílo, N- (2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-etiltioetil)sulfamoílo, N-(2-morfolinoetil)sulfamoílo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoílo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, N- (2-pirrolidin-l- 19 iletil)sulfamoílo, N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoílo, N- (2-isopropilaminoetil)sulfamoílo, N- (2-mesiletil)sulfamoílo, N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]sulfamoílo, N-[2-(l-etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-pirid-4-iletil)sulfamoílo, N-(2-acetamidoetil)sulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N-2-[(5-metil-l,3,4-triazol-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2- hidroxietil)sulfamoílo, N-(2-cianoetil)sulfamoílo, N-(2- dietilaminoetil)-N- (metil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)-N- (metil)sulfamoílo, N- (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, N-(3- hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoílo, N-(3- isopropilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil)sulfamoílo, N-(2-hidroxi-3- aminopropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxipropil)sulfamoílo, N-( 3-etoxipropil)sulfamoílo, W-[3-(2- dimetilaminoetil)propil]sulfamoílo, N-(3- morfolinopropil)sulfamoílo, N-(2-hidroxipropil)sulfamoílo, N- (2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoílo, N- (3-piperidinopropil)-N-(metil)sulfamoílo, N-(2-hidroxibutil)sulfamoílo, N_(pentil)sulfamoílo, N- (5-hidroxipentil)sulfamoílo, N-{alil)sulfamoílo ou N-{2-propinil)sulfamoílo.
De um modo preferido E é -NHS02-.
Noutro aspecto da invenção, de um modo preferido E é -NHSO2-, -N(Me)S02- ou -S02-.
De um modo preferido q é 0 ou 1.
Num aspecto da invenção de um modo preferido q é 0.
Noutro aspecto da invenção de um modo preferido q é 1. 20
Num outro aspecto da invenção de um modo preferido q é 2; em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes.
De um modo preferido p + q = 1 ou 2.
De um modo mais preferido p + q = 1.
De um modo preferido quando q é 1; R2 está meta ou para em relação ao grupo amino na anilina de fórmula (I).
De um modo mais preferido quando q é 1; R2 está para em relação ao grupo amino na anilina de fórmula (I).
De um modo preferido R3 é hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2_6 ou alciniloC2_6; em que o referido alquiloCi^ alceniloC2_6 ou alciniloC2-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é alquiloCi_6, alceniloC2_6 ou alciniloC2_6; em que o referido alquiloCi_6, alceniloC2_6 alciniloC2_6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterociclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q.
De um modo mais preferido R3 é hidrogénio ou alquiloCi-6; em que o referido alquiloCi-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e 21 R4 é alquiloCi_6 ou alceniloC2-6; em que o referido alquiloCi_6 ou alceniloC2-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico; em que M é independentemente seleccionado de halo, ciano, alcoxiloCi_6, alcoxiCi_6carbonilo ou um grupo heterocíclico.
Em particular R3 é hidrogénio ou alquiloCi-4; e R4 é alquiloCi_4 ou alceniloC2_4,· em que o referido alquiloCi_4 ou alceniloC2_4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um morfolino; em que M é independentemente seleccionado de fluoro, ciano, metoxilo, etoxilo, etoxicarbonilo ou morfolino.
Mais particularmente R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam morfolino, i-butilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, (N_metil)alilamino, (N-metil)etoxicarbonilmetilamino, (N-metil)-2-cianoetilamino, N,N-dietilamino, (W-metil)-2-metoxietilamino, 2,2,2-trifluroetilamino, N, N-di-(2-cianoetil)amino ou 3_morfolinopropilamino.
Noutro aspecto da invenção, de um modo preferido R3 é hidrogénio ou alquiloCi-6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e 22 R4 é alquiloCi_6f alceniloC2_6, alciniloC2-6 ou cicloalquiloC3_8; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q; M é independentemente seleccionado de halo, ciano, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, N, N-(alquilCi-6) 2amino, alcoxiCi-êCarbonilo, cicloalquiloC3_8 ou um grupo heterocíclico; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de P; P e X são, independentemente, seleccionados de hidroxilo e metoxilo; e Q é seleccionado de alquiloCi_4, alquilCi_4Sulf onilo ou alcoxiCi_4carbonilo; em que Q pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais X.
Noutro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R3 é hidrogénio, metilo ou etilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é metilo, etilo, butilo, isobutilo, propilo, alilo, 2-propinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam morfolino, piperidino, pirrolidin-l-ilo ou piperazin-l-ilo opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que o 23 referido piperazin-l-ilo pode ser opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de Q; M é independentemente seleccionado de fluoro, ciano, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropilo, tetra-hidrofurilo, piridilo, imidazolilo, dioxolanilo ou morfolino; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de P; P e X são, independentemente, seleccionados de hidroxilo e metoxilo; e Q é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, etilsulfonilo ou etoxicarbonilo; em que Q pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais X.
Em particular R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam isobutilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 3_morfolinopropilamino, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, ciclo-hexilamino, tetra-hidrofur-2-ilmetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, cianometilamino, pirid-3-ilmetilamino, butoxicarbonilmetilamino, 2-(metoxicarbonil)etilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, 2-propinilamino, 2-metoxietilamino, 2-imidazol-4-iletilamino, 2-(2-hidroxietoxi)etilamino, 2,3-di-hidroxipropilamino, 2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilamino, propilamino, N-metil-N-alilamino, N-metil-N-etoxicarbonilmetilamino, N-metil-N- (2-cianoetil)amino, dietilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, bis-(2-cianoetil)amino, N-etil-N-ciclo-hexilamino, N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino, N-metil-N-(2-propinil)amino, 24 morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilpiperidino, piperidino, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-isopropilpiperazin-l-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilo e 3-hidroxipirrolidin-l-ilo.
Assim num aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) como representado acima em que: p é 0; R2 é sulfamoilo ou um grupo B-E-; em que B é seleccionado de alquiloCi-6 ou (grupo heterociclico) alquiloCi-6; em que o referido alquiloCi_6 ou (grupo heterociclico)alquiloCi_6 está opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; E é -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio; D é independentemente seleccionado de hidroxilo ou N- (alquilCi-6) amino; q é 1; R3 é hidrogénio ou alquiloCi-6; em que o referido alquiloCi_6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é alquiloCi-6 ou alceniloC2-6; em que o referido alquiloCi-6 ou alceniloC2-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico; em que 25 M é independentemente seleccionado de halo, ciano, alcoxiloCi_6, alcoxiCi-êCarbonilo ou um grupo heterocíclico; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Assim num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) como representado acima em que: p é 0; R2 é sulfamoilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoílo, N-(3-(N-isopropilamino)propil)sulfamoílo ou N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo; q é 1; R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam morfolino, i-butilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, (N-metil)alilamino, (N-metil)etoxicarbonilmetilamino, (w-metil)-2- cianoetilamino, N,N-dietilamino, (N-metil)-2- metoxietilamino, 2,2,2-trifluroetilamino, N,N-di-(2-cianoetil)amino ou 3-morfolinopropilamino; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Assim num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima); em que: p é 0; 26
Noutro aspecto da invenção, de um modo preferido R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E-; B é seleccionado de alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi^6; em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é — S (0) r — ou -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi_6 e r é 2 ; D é independentemente seleccionado de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, 17- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi_6 e alquilCi_6S (0) a em que a é 0 até 2; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de V; V é seleccionado de hidroxilo e dimetilamino; G é seleccionado de alquiloCi_4; q é 1; R3 é hidrogénio ou alquiloCi_6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é alquiloCi-6, alceniloC2_6/ alciniloC2_6 ou cicloalquiloC3-8; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterocíclico possuir 27 uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q; M é independentemente seleccionado de halo, ciano, hidroxilo, alquiloCi_6/ alcoxiloCi_6, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcoxiCi_6carbonilo, cicloalquiloC3-8 ou um grupo heterocíclico; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de P; P e X são, independentemente, seleccionados de hidroxilo e metoxilo; Q é seleccionado de alquiloCi_4, alquilCi_4sulfonilo ou alcoxiCi-4carbonilo; em que G pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais X; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Assim num outro aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima); em que: p é 0; R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E-; B é seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, pentilo, alilo, 2-propinilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, 2-1,3,4-triaziol-2-iletilo, 2-piperidinoetilo, 2-pirid-2-iletilo, 2-pirid-4-iletilo, 28 2-pirrolidin-l-iletilo, 2-imidazol-4-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 3-morfolinopropilo, 3-piperidinopropilo ou tetra-hidrofur-2-ilmetilo; em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido qrupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é —S (0) r— ou -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi_6 e r é 2; D é independentemente seleccionado de fluoro, ciano, hidroxilo, amino, metilo, metoxilo, etoxilo, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, etiltio e mesilo; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de V; V é seleccionado de hidroxilo e dimetilamino; G é seleccionado de etilo; q é 1; R3 é hidrogénio, metilo ou etilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é metilo, etilo, butilo, isobutilo, propilo, alilo, 2-propinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam morfolino, piperidino, pirrolidin-l-ilo ou piperazin-l-ilo opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que o 29 referido piperazin-l-ilo pode ser opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de Q; M é independentemente seleccionado de fluoro, ciano, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropilo, tetra-hidrofurilo, piridilo, imidazolilo, dioxolanilo ou morfolino; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de P; P e X são, independentemente, seleccionados de hidroxilo e metoxilo; e Q é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, etilsulfonilo ou etoxicarbonilo; em que Q pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais X; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Assim num outro aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima); em que: Pé 0; R2 é sulfamoílo, mesilo, etilsulfonilo, 2- etoxietilsulfonilo, propilsulfonilo, 3- isopropilaminopropilsulfonilo, 4- isopropilaminobutilsulfonilo, N- (tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoílo, N-(pirid-3-ilmetil)sulfamoílo, N-(pirid-2-ilmetil)sulfamoílo, N-(1, 4-dioxan-2- 30 ilmetil)sulfamoílo, 17-(metil)sulfamoílo, 17-(2- metoxietil)sulfamoílo, N-(2-etiltioetil)sulfamoílo, 17-(2-morfolinoetil)sulfamoílo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoílo, 17-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, 77-(2-pirrolidin-l- iletil)sulfamoílo, 17-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoílo, 17-(2-isopropilaminoetil)sulfamoílo, 17-(2-mesiletil)sulfamoílo, 17- [2-(2-hidroxietoxi)etil]sulfamoílo, 77-[2 —(1 — etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoílo, 77- (2-pirid-2- iletil)sulfamoílo, 77-(2-dietilaminoetil)sulfamoílo, 77-(2-pirid-4-iletil)sulfamoílo, 77-(2-acetamidoetil)sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil) sulfamoílo, 17-2- [ (5-metil-l, 3, 4- triazol-2-il)etil]sulfamoílo, N- (2-hidroxietil)sulfamoílo, N- (2-cianoetil) sulfamoílo, N- (2-dietilaminoetil) -17- (metil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)-17-(metil)sulfamoílo, N- (2,2, 2-trif luoroetil) sulfamoílo, 17- (3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)sulfamoílo, l7_(3-isopropilaminopropil) sulfamoílo, 17- (3_metoxipropil) sulfamoílo, 17- (3-imidazol-l- ilpropil) sulfamoílo, 17- (2-hidroxi-3-aminopropil) sulfamoílo, 17- (3-hidroxipropil) sulfamoílo, 17- (3-etoxipropil) sulfamoílo, 17- [3- (2-dimetilaminoetil)propil] sulfamoílo, 17- (3-morfolinopropil) sulfamoílo, 17- (2-hidroxipropil) sulfamoílo, 17- (2-hidroxi-3- piperidinopropil) sulfamoílo, 17- (3-piperidinopropil) -17- (metil) sulfamoílo, 17- (2-hidroxibutil) sulfamoílo, 17- (pentil) sulfamoílo, 17- (5-hidroxipentil) sulfamoílo, 17-(alil) sulfamoílo ou 17-(2-propinil) sulfamoílo; q é 1 e R2 está para em relação ao grupo amino na anilina de fórmula (I); e R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam isobutilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, 2, 2,2-trifluoroetilamino, 31 3-morfolinopropilamino, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, ciclo-hexilamino, tetra-hidrofur-2-ilmetilo, 2-dimetilaminoetilamino, cianometilamino, pirid- 3- ilmetilamino, butoxicarbonilmetilamino, 2- (metoxicarbonil)etilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, 2-propinilamino, 2-metoxietilamino, 2-imidazol- 4- iletilamino, 2-(2-hidroxietoxi)etilamino, 2,3-di- hidroxipropilamino, 2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilamino, propilamino, N-metil-N-alilamino, N-metil-N- etoxicarbonilmetilamino, N-metil-N-(2-cianoetil)amino, dietilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, bis-(2- cianoetil)amino, N-etil-N-ciclo-hexilamino, N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino, N-metil-N-(2-propinil)amino, morfolino, 2,β-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilpiperidino, piperidino, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-isopropilpiperazin-l-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilo e 3- hidroxipirrolidin-l-ilo; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer um dos Exemplos 1-17 ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer um dos Exemplos ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional da invenção, os compostos preferidos da invenção são os Exemplos 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 32 ou 126 ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Os aspectos preferidos da invenção são aqueles que se referem ao composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, processo esse que (em que R1, R2, R3, R4, p e q são, a menos que especificado de outro modo, como definidos na fórmula (I) ) é constituído por: a) reacção de uma pirimidina de fórmula (II):
(Π) em que L é um grupo deslocável; com uma anilina de fórmula (III):
(R')p q (ΙΠ) 33 b) fazer reagir uma pirimidina de fórmula (IV):
dV) em que L é um grupo deslocável; com uma amina de fórmula (V) : R3RaNH (V) OU c) fazer reagir um composto de fórmula (VI):
H
com um composto de fórmula (VII): 34
R
A R; ,Ν- (VII) em que T é 0 ou S; os Ra podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de alquiloCi_6; d) para compostos de fórmula (I) em que R2 é sulfamoilo ou um grupo B-E- e E é -NHSO2-; fazer reagir uma pirimidina de fórmula (VIII):
H
(VIII) em que X é um grupo deslocável; com uma amina de fórmula (IX) : B-NH2 (IX) e) convertendo um composto de fórmula (X): 35 Η
(X) em que Rb é hidrogénio ou t-butilo; num composto de fórmula (D ; e subsequentemente se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); ii) eliminar quaisquer grupos de protecção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são por exemplo, um grupo halogéneo, ariloxilo ou sulfoniloxilo (opcionalmente substituído), por exemplo um grupo cloro, bromo, fenoxilo, metanossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo. X é um grupo deslocável, os valores adequados para X são por exemplo, um grupo halogéneo, por exemplo um grupo fluoro, cloro ou bromo. De um modo preferido X é fluoro.
De um modo preferido T é S.
As condições reaccionais especificas para as reacções acima são como se segue. 36 a) e b) As pirimidinas de fórmula (II) e anilinas de fórmula (III) e as pirimidinas de fórmula (IV) e aminas de fórmula (V) podem ser feitas reagir conjuntamente: i) na presença de um solvente adequado por exemplo uma cetona tal como acetona ou um álcool tal como etanol ou butanol ou um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou N-metil-pirrolidina, opcionalmente na presença de um ácido adequado por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) e a uma temperatura na gama de 0 °C até refluxo, de um modo preferido refluxo; ou ii) em condições de Buchwald correntes (por exemplo ver J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 e 6066) por exemplo na presença de acetato de paládio, num solvente adequado por exemplo um solvente aromático tal como tolueno, benzeno ou xileno, com uma base adequada por exemplo uma base inorgânica tal como carbonato de césio ou uma base orgânica tal como t-butóxido de potássio, na presença de um ligando adequado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e a uma temperatura na gama de 25 até 80 °C.
As pirimidinas da fórmula (II) e (IV) e as anilinas de fórmula (III) e aminas de fórmula (V) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados por processos correntes conhecidos na técnica. 37 c) Os compostos de fórmula (VI) e os compostos de fórmula (VII) são feitos reagir conjuntamente num solvente adequado tal como N-metilpirrolidinona ou butanol a uma temperatura na gama de 100-200 °C, de um modo preferido na gama de 150-170 °C. A reacção é de um modo preferido realizada na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, metóxido de sódio ou carbonato de potássio.
Os compostos de fórmula (VI) e (VII) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados por processos correntes conhecidos na técnica. d) Os compostos de fórmula (VIII) e os compostos de fórmula (IX) podem ser feitos reagir conjuntamente na presença de uma base por exemplo uma base inorgânica tal como carbonato de césio na presença de um solvente inerte tal como tolueno ou tetra-hidrofurano, ou na presença de uma base orgânica tal como (IX) em excesso e a uma temperatura na gama de 25 a 80 °C.
Os compostos de fórmula (VIII) em que X é fluoro podem ser preparados segundo o esquema seguinte: (Π) + I F(VlIIa) <n
Condições como-- (VIID para o processo a) 38
Os compostos de fórmula (VlIIa) e (IX) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados por processos correntes conhecidos na técnica. e) Os compostos de fórmula (X) podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) em condições correntes, por exemplo na presença de anidrido trifluoroacético (em que Rb é hidrogénio) ou cloreto de tionilo a uma temperatura na gama de 25 até 100 °C.
Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados segundo o esquema 1 ou esquema 2:
O Cl (Xa) y/^HQ^2-butanol, (Xb)
(X)
A
Esquema 1 39
(Xe)
Esquema 2 em que Ar é arilo opcionalmente substituído, por exemplo fenilo.
Os compostos de fórmula (Xa) e (Xc) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.
Entender-se-á que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções correntes de substituição aromática ou gerados por modificações correntes de grupos funcionais quer antes quer imediatamente após os processos mencionados acima, e como tal estão incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais 40 reacções e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica de química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico sob aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Entender-se-á também que nalgumas das reacções aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que a protecção é necessária ou desejável e os métodos adequados de protecção são conhecidos dos especialistas na técnica. Os grupos de protecção convencionais podem ser utilizados segundo a prática corrente (para efeitos de ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluírem grupos tais como amino, carboxilo ou hidroxilo pode ser desejável proteger o grupo nalgumas das reacções aqui mencionadas. 41
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoílo tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroílo pode ser eliminado por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acilo tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser eliminado, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser eliminado, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo o qual pode ser eliminado por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoílo tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo ou um grupo aroílo pode 42 ser eliminado, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lirio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo pode ser eliminado, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão.
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metilo ou um grupo etilo o qual pode ser eliminado, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butilo o qual pode ser eliminado, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzilo o qual pode ser eliminado, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão.
Os grupos de protecção podem ser eliminados em qualquer etapa conveniente da síntese utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Como especificado acima os compostos definidos na presente invenção possuem actividade de antiproliferação celular tal como actividade antineoplásica a qual se julga resultar da actividade inibidora de CDK do composto. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando o processo descrito a seguir:- 43
Ensaio
Foram utilizadas as seguintes abreviaturas:- HEPES é N-[2-Hidroxietil]piperazina-l/'-[ácido 2-etanossulfónico] dtt é Ditiotreitol PMSF é Fluoreto de fenilmetilsulfonilo
Os compostos foram testados num ensaio de cinase in vitro no formato de 96 poços utilizando Ensaio por Cintilação de Proximidade (SPA - obtido de Amersham) para medir a incorporação de [γ-33-Ρ]-Adenosina Trifosfato num substrato de ensaio (GST-Proteina do retinoblastoma; GST-Rb). Em cada poço colocou-se o composto a ser testado (diluido em DMSO e água para corrigir as concentrações) e nos poços de controlo colocou-se roscovitina como um controlo inibidor ou DMSO como um controlo positivo.
Adicionou-se aproximadamente 0,2 pL de enzima CDK2/Ciclina E parcialmente purificada (quantidade dependente da actividade da enzima) diluida em 25 pL de tampão de incubação a cada poço e em seguida 20 pL da mistura GST-Rb/ATP/ATP33 (contendo 0,5 pg de GST-Rb e 0,2 μΜ ATP e 0,14 pCi [γ—33 —P] — Adenosina Trifosfato em tampão de incubação), agitou-se suavemente a mistura resultante e incubou-se, então, à temperatura ambiente durante 60 minutos. A cada poço adicionou-se, então, 150 pL de solução de paragem contendo (0,8 mg/poço de pérolas de Proteína A-PVT SPA (Amersham)), 20 pM/poço de ase, IgG de Coelho Anti-Glutationa 44
Transfer (obtida de Molecular Probes), EDTA 61 mM e HEPES 50 mM pH 7,5 contendo 0,05% de azida de sódio.
Selou-se as placas com selante de placa Topseal-S, deixou-se em repouso durante duas horas e centrifugou-se, em seguida, a 2500 rpm, 1124xg., durante 5 minutos. Leu-se as placas num Topcount durante 30 segundos por poço. O tampão de incubação utilizado para diluir as misturas de enzima e substrato continham HEPES 50 mM pH7,5, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, Vanadato de sódio 100 μΜ, NaF 100 μΜ, Glicerofosfato de Sódio 10 mM, BSA (lmg/mL final).
Substrato de teste
Neste ensaio utilizou-se apenas parte da proteína do retinoblastoma (Science 13 de Março de 1987; 235 (4794): 1394- 1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) fundida com uma etiqueta GST. Realizou-se a PCR do gene do retinoblastoma que codifica os aminoácidos 379-928 (obtido do plasmídeo de retinoblastoma ATCC pLRbRNL) e clonou-se a sequência no vector de fusão pGEX 2T (Smith D.B. e Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); o qual continha um promotor tac para expressão induzida, o gene interno lac lq para utilização em qualquer hospedeiro E. Coli, e uma região de codificação para clivagem pela trombina - obtido de Pharmacia Biotech) o qual foi utilizado para amplificar os aminoácidos 792-928. Esta sequência foi novamente clonada em pGEX 2T. 45 A sequência 792-928 do retinoblastoma assim obtida foi expressa em E. Coli (células BL21 (DE3) pLysS) utilizando técnicas correntes de expressão induzida e purificada como se segue.
Ressuspendeu-se a pasta de E. coli em 10 mL/g de tampão NETN (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, 0,5% v/v de NP-40, PMSF 1 mM, 1 ug/mL de leupeptina, 1 ug/mL aprotinina e 1 ug/mL pepstatina) e submeteu-se a sonificação durante 2 x 45 segundos por 100 mL de homogenato. Após centrifugação, carregou-se o sobrenadante numa coluna de Sepharose com 10 mL de glutationa (Pharmacia Biotech, Herts, UK) e lavou-se com tampão NETN. Depois de lavar com tampão de cinase (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM, 1 ug/mL de leupeptina, 1 ug/mL de aprotinina e 1 ug/mL de pepstatina), eluiu-se a proteína com glutationa reduzida 50 mM em tampão de cinase. Juntou-se as fracções contendo GST-Rb(792-927) e submeteu-se a diálise dum dia para o outro contra tampão de cinase. Analisou-se o produto final por PAGE (Gel de poliacrilamida) com Dodecassulfato de Sódio (SDS) utilizando 8-16% de geles de Tris-Glicina (Novex, San Diego, USA).
CDK2 e Ciclina E
Isolou-se as grelhas de leitura aberta de CDK2 e Ciclina E por PCR de transcriptase inversa utilizando células HeLa e ARNm de células T activadas como um molde e clonou-se no vector de expressão de insecto pVLl393 (obtido de invitrogen número de catálogo de 1995: V1392-20) . As CDK2 e ciclina E foram depois duplamente expressas [utilizando uma técnica corrente de co-infecção em vírus Baculogold] no sistema celular SF21 de insecto 46 (células Spodoptera Frugiperda provenientes de tecido ovariano da Lagarta das Pastagens - comercialmente disponível).
Exemplo de produção de Ciclina E/CDK2 0 Exemplo seguinte proporciona pormenores da produção de Ciclina E/CDK2 em células SF21 (em TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) com infecção dupla MOI 3 para cada vírus de Ciclina E & CDK2.
Utilizou-se células SF21 multiplicadas numa cultura de frascos rotativos até 2,33 x 106 células/mL para inocular frascos rotativos 10 x 500 mL a 0,2 x 10E6 células/mL. incubou-se os frascos rotativos numa plataforma rotativa a 28 °C.
Após 3 dias (72 h) contou-se as células e determinou-se a média de 2 frascos como sendo 1,86 x 10E6 células/mL. (99% viáveis). Infectou-se então as culturas com os vírus a um MOI 3 para cada vírus.
Misturou-se conjuntamente os vírus antes de serem adicionados às culturas e colocou-se novamente as culturas na plataforma rotativa a 28 °C.
Após 2 dias (48 h) pós-infecção colheu-se os 5 Litros de cultura. A contagem total de células na colheita foi de 1,58 x 10E6 células/mL. (99% viáveis). Centrifugou-se as células a 2500 rpm, 30 min., 4 °C numa Heraeus Omnifuge 2.0 RS em lotes de 250 mL. Rejeitou-se o sobrenadante. 47
Co-purificação parcial de Cdk2 e Ciclina E
Ressuspendeu-se células Sf21 em tampão de lise (Tris 50 mM pH 8,2, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, glicerofosfato 10 mM, ortovanadato de sódio 0,1 mM, NaF 0,1 mM, PMSF 1 mM, 1 ug/mL de leupeptina e 1 ug/mL de aprotinina) e homogeneizou-se durante 2 minutos num homogeneizador Dounce de 10 mL. Após centrifugação, transferiu-se o sobrenadante para uma coluna de troca aniónica Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). As Cdk2 e Ciclina E coeluiram no inicio de um gradiente de 0-1M de NaCl (corrido em tampão de lise sem os inibidores de protease) ao longo de 20 volumes de coluna. A coeluição foi verificada por transferência de Western utilizando ambos os anticorpos anti-Cdk2 e anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, Califórnia, US) .
Por analogia, pode planear-se ensaios para avaliar a inibição de CDK4 e CDK6. A CDK2 (N° de Admissão EMBL X62071) pode ser utilizada em conjunto com a Ciclina A ou Ciclina E (ver N° de Admissão EMBL M73812) e mais pormenores para estes ensaios estão contidos na Publicação Internacional PCT N° W099/21845, cujas secções de Avaliação Bioquímica & Biológica relevantes são aqui incorporadas por referência.
Apesar das propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula (I) variarem com a modificação da estrutura, pode em geral demonstrar-se que a actividade dos compostos da fórmula (I) se situa a concentrações IC50 ou doses na gama de 250 μΜ até 1 nM. 48
Quando testada no ensaio in vitro acima, a actividade inibidora de CDK2 do Exemplo 1 foi medida como IC50 = 0,148 μΜ. A actividade in vivo dos compostos da presente invenção pode ser avaliada por técnicas correntes, por exemplo medindo a inibição do crescimento celular e avaliando a citotoxicidade. A inibição do crescimento celular pode ser medida corando células com Sulforrodamina B (SRB), um corante fluorescente que cora proteínas e fornece, por conseguinte, uma estimativa da quantidade de proteina (í. e. células) num poço (ver Boyd, M.R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). Deste modo fornece-se os seguintes pormenores sobre a medição da inibição do crescimento celular:-
As células foram plaqueadas em meio apropriado num volume de 100 pL em placas de 96 poços; o meio foi meio de Eagle
Modificado por Dulbecco para as MCF-7, SK-UT-1B e SK-UT-1. Deixou-se as células fixar dum dia para o outro, adicionou-se, em seguida, compostos inibidores a várias concentrações numa concentração máxima de 1% de DMSO (v/v). Analisou-se uma placa de controlo para dar um valor para as células antes do doseamento. Incubou-se as células a 37 °C, (5% de C02) durante três dias.
No final dos três dias adicionou-se TCA às placas até uma concentração final de 16% (v/v). Incubou-se então as placas a 4 °C durante 1 hora, retirou-se o sobrenadante e lavou-se as placas em água corrente. Depois de secar, adicionou-se 100 pL de corante SRB (0,4% de SRB em ácido acético a 1%) durante 30 minutos a 37 °C. Retirou-se o SRB em excesso e lavou-se as 49 placas em ácido acético a 1%. Solubilizou-se o SRB ligado à proteína em Tris 10 mM pH 7,5 e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Leu-se as DO a 540 nm e determinou-se a concentração de inibidor que provoca 50% de inibição do crescimento a partir de um gráfico semilogarítmico da concentração de inibidor contra a absorvância. A concentração de composto que reduziu a densidade óptica abaixo da obtida quando as células foram aplicadas no início da experiência deu o valor da toxicidade.
Os valores típicos de IC5o para os compostos da invenção quando testados no ensaio SRB situam-se na gama de 1 mM até 1 nM.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás associado a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório.
Duma maneira geral as composições anteriores podem ser preparadas de um modo convencional utilizando excipientes convencionais. 50 0 composto de fórmula (I) será normalmente administrado a um animal de sangue quente a uma dose unitária na gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área corporal do animal, i. e. aproximadamente 0,1-100 mg/kg, e isto proporciona normalmente um dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula conterá geralmente, por exemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. De um modo preferido, utiliza-se uma dose diária na gama de 1-50 mg/kg. No entanto a dose diária variará necessariamente em função do hospedeiro tratado, a via de administração particular e a gravidade da doença a ser tratada. Por conseguinte a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para ser utilizado num método de tratamento do organismo humano ou animal por terapia.
Constatatou-se que os compostos definidos na presente invenção, ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, são inibidores eficazes do ciclo celular (agentes antiproliferação celular), cuja propriedade se julga resultar das suas propriedades inibidoras de CDK. Por conseguinte espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados clinicos mediados apenas ou em parte pelas enzimas CDK, í. e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de CDK num animal de sangue quente necessitado desse tratamento. Assim os compostos da presente invenção proporcionam um método para tratar a proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de enzimas CDK, i. e. os compostos podem ser 51 utilizados para produzir um efeito antiproliferativo mediado apenas ou em parte pela inibição de CDKs. Espera-se que um tal composto da invenção possua uma gama alargada de propriedades antineoplásicas já que as CDKs têm sido implicadas em muitos cancros humanos comuns tais como leucemia e cancros da mama, pulmão, cólon, recto, estômago, próstata, bexiga, pâncreas e ovário. Assim esperar-se-á que um composto da invenção possua actividade antineoplásica contra estes cancros. Além disso esperar-se-á que um composto da presente invenção possua actividade contra uma gama de leucemias, malignidades linfóides e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas em tecidos tais como figado, rim, próstata e pâncreas. Em particular espera-se que estes compostos da invenção abrandem vantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, do cólon, mama, próstata, pulmões e pele. Mais particularmente espera-se que estes compostos da invenção, ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, iniba o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que estejam associados às CDKs, em especial aqueles tumores que sejam significativamente dependentes de CDKs para o seu crescimento e disseminação, incluindo por exemplo, determinados tumores do cólon, mama, próstata, pulmão, vulva e pele.
Esperar-se-á ainda que um composto da presente invenção possua actividade contra outras doenças de proliferação celular numa grande gama de outros estados patológicos incluindo leucemias, distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, 52 doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.
Assim, de acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para ser utilizado como um medicamento; e a utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente tal como o homem. Em particular é produzido um efeito inibidor impedindo a entrada ou progressão ao longo da fase S através da inibição das CDK2, CDK4 e/ou CDK6, em especial da CDK2.
De acordo com uma outra particularidade da invenção é proporcionado um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos, em particular no tratamento de cancros.
De acordo com uma outra particularidade deste aspecto da invenção é proporcionado um método de produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento 53 o qual compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto como definido imediatamente acima. Em particular é produzido um efeito inibidor impedindo a entrada ou progressão ao longo da fase S através da inibição de CDK2, CDK4 e/ou CDK6, em especial da CDK2. 0 composto da invenção pode ser utilizado num método de produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável como definido atrás. Em particular, é produzido um efeito inibidor impedindo a entrada ou progressão ao longo da fase S através da inibição de CDK2, CDK4 e/ou CDK6, em especial CDK2. 0 composto da invenção pode ser utilizado num método de tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos, num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável como definido atrás. 54
Em particular os compostos da invenção podem ser utilizados num método de tratamento do cancro num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável como definido atrás.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás associado a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente tal como o homem.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido atrás associado a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos, num animal de sangue quente tal como o homem.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo 55 farmaceuticamente aceitável, como definido atrás associado a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de cancro num animal de sangue quente tal como o homem. impedir as células de entrar na sintese de ADN através da inibição de actividades essenciais na iniciação da fase S tal como lançamento de CDK2 também pode ser útil na protecção de células normais do organismo da toxicidade de agentes farmacêuticos específicos do ciclo. A inibição de CDK2 ou 4 impedirá a progressão ao longo do ciclo celular em células normais o que poderia limitar a toxicidade de agentes farmacêuticos específicos do ciclo os quais actuam na fase S, G2 ou mitose. Tal protecção pode resultar na prevenção da queda de cabelo normalmente associada a estes agentes.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) como definido acima ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado como um agente de protecção celular.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) como definido acima ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado na prevenção da queda de cabelo resultante do tratamento de patologias malignas com agentes farmacêuticos.
Exemplos de agentes farmacêuticos para tratar patologias malignas que se sabe provocar a queda de cabelo incluem agentes alquilantes tais como ifosfamida e ciclofosfamida; 56 antimetabolitos tais como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina e citarabina; alcaloides de vinca e análogos tais como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina; taxanos tais como paclitaxel e docetaxel; inibidores da topoisomerase I tais como irintotecano e topotecano; antibióticos citotóxicos tais como doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D e mitomicina; e outros tais como etoposido e tretinoina.
Noutro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado associado a um ou mais dos agentes farmacêuticos anteriores. Neste caso o composto de fórmula (I) pode ser administrado por meios sistémicos ou não sistémicos. Em particular o composto de fórmula (I) pode ser administrado por meios não sistémicos, por exemplo administração tópica.
Por conseguinte, numa particularidade adicional da invenção, é proporcionado um composto para ser utilizado num método de prevenção da queda de cabelo durante o tratamento de uma ou mais patologias malignas com agentes farmacêuticos, num animal de sangue quente, tal como o homem, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
Numa particularidade adicional da invenção é proporcionado um composto para ser utilizado num método de prevenção da queda de cabelo durante o tratamento de uma ou mais patologias malignas com agentes farmacêuticos, num animal de sangue quente, tal como o homem, o qual compreende administrar ao referido 57 animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz do referido agente farmacêutico.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica para ser utilizada na prevenção da queda de cabelo resultante do tratamento de patologias malignas com agentes farmacêuticos a qual compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, e o referido agente farmacêutico, associados a um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, e um agente farmacêutico para tratar patologias malignas que se sabe provocar queda de cabelo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um agente farmacêutico para tratar patologias malignas que se sabe provocar queda de cabelo; numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meio recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem. 58
De acordo com outra particularidade da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para a prevenção da queda de cabelo durante o tratamento de patologias malignas com agentes farmacêuticos.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados num tratamento de combinação para a prevenção da queda de cabelo compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico para o tratamento de patologias malignas a um animal de sangue quente, tal como o homem.
Como especificado acima o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença de proliferação celular particular variará necessariamente em função do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. É considerada uma dose unitária na gama, por exemplo, 1-100 mg/kg, de um modo preferido 1-50 mg/kg. A actividade inibidora de CDK definida atrás pode ser aplicada como uma terapia única ou pode envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. Este tratamento conjunto pode ser conseguido por administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Na área da oncologia médica é prática 59 corrente utilizar uma combinação de formas diferentes de tratamento para tratar cada doente com cancro. Na oncologia médica os outros componente(s) de tal tratamento conjunto, além do tratamento com inibidor do ciclo celular definido atrás, pode ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Esta quimioterapia pode abranger três categorias principais de agentes terapêuticos : (i) outros agentes inibidores do ciclo celular que actuam através do mesmo ou de mecanismos diferentes dos definidos atrás; (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogénios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogénios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano), antiprogestogénios, antiandrogénios (por exemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo acetato de goserelina, luprolida), inibidores da testosterona 5a-di-hidroredutase (por exemplo finasteride), agentes anti-invasão (por exemplo inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor do activador de plasminogénio da uroquinase) e inibidores da função do factor de crescimento (tais factores de crescimento incluem por exemplo o factor de crescimento derivado de plaquetas e o factor de crescimento de hepatócitos, tais inibidores incluem os anticorpos do factor de crescimento, anticorpos do receptor do factor de crescimento, inibidores da tirosina cinase e inibidores da serina/treonina cinase); e 60 (iii) fármacos antiproliferativos/anticancerígenos e suas combinações, como utilizados em oncologia médica, tais como antimetabolitos (por exemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina e adenosina, arabinosideo de citosina); antibióticos antitumorais (por exemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides de vinca como vincristina e taxóides como taxol, taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano) . De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um composto da fórmula (I) como definido atrás e uma substância antitumoral adicional como definida atrás para o tratamento associado de cancro.
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da actividade do ciclo celular em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Nas outras particularidades de composição farmacêutica, processo, método, utilização e fabrico de medicamento acima 61 também se aplicam as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos.
Exemplos A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não restritivos nos quais, a menos que indicado de outro modo: (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura do laboratório ou ambiente, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25 °C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascais; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash sobre sílica gel; a cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel; (iv) em geral, o curso de reacções foi seguida por TLC e os tempos reaccionais são dados apenas para ilustração; (v) os produtos finais tinham dados espectrais de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou massa satisfatórios; (vi) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos através de um 62 desenvolvimento diligente do processo; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais produto; (vii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os protões principais de diagnóstico, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo perdeuterado (DMSO-d6) como solvente a menos que indicado de outro modo; (viii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; são utilizados unidades e símbolos do SI; (ix) as proporções de solventes são dadas em termos de volume:volume (v/v); e (x) os espectros de massa foram traçados com uma energia de electrões de 70 electrões volt no modo de ionização química (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa; quando indicado a ionização foi efectuada por impacto electrónico (EI), bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ou electropulverização (ESP); são dados valores para m/z; geralmente são indicados apenas os iões que indicam a massa parental; e a menos que indicado de outro modo, a massa do ião citado é o (MH)+; (xi) a menos que especificado de outro modo os compostos possuindo um átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituído não foram resolvidos; (xii) quando uma síntese é descrita como sendo análoga à descrita num exemplo anterior as quantidades utilizadas são os 63 equivalentes em proporções milimolares dos utilizados no exemplo anterior; (xvi) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: THF tetra-hidrofurano; SM material de partida; NMP .N-metilpirrolidinona; DCM diclorometano; e DMSO sulfóxido de dimetilo.
Exemplo 1 5-Ciano-4-morfolino-2-{4-[N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoil]anilinojpirimidina
Aqueceu-se a 95 °C durante 15 horas 2-cloro-5-ciano-4-morf olinopirimidina (Método 55; 425 mg, 1,90 mmol), 4 — [ iV— (3 — isopropilaminopropil)sulfamoil]anilina (Método 1; 514 mg, 1,90 mmol) e cloreto de hidrogénio etéreo 1 M (189 pL, 3,79 mmol) em 2-butanol (2 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura, adicionou-se silica e evaporou-se os voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia eluindo com DCM/amónia metanólica (100:0) aumentando em polaridade até (92:8) e recristalizou-se o produto de metanol para dar o composto em epigrafe (164 mg, 19%) . RMN: o, 89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,40 (t, 2H) 1H), 2,76 (t, 2H), 3,68-3,74 (m, 4H), 3, 83-3, 90 (m, (d, 2H), 7, 83 (d, 2H) , 8,49 (s, 1H) , m/z: 460. 64
Exemplos 2-11
Seguindo o processo do Exemplo 1 utilizando 4-[N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoil]anilina (Método 1) e o material de partida de pirimidina 4-substituida apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 2 5-Ciano-4-(2- 0, 86 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 446 Mét. 57 metilpropil-amino)-2-{4- 1, 44 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), [AT- (3- 2, 40 (t, 2H) , 2,56 (m, 1H), isopropilaminopropil) 2, 76 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), sulfamoil]anilino} 7, 66 (d, 2H) , 7, 92 (d, 2H) , pirimidina 7, 97 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10, 13 (s 1, 1H) 3 5-Ciano-4-etilamino-2- 0, 89 (d, 6H), 1,17 (t, 3H) , 418 Mét. 56 (4-(7/-(3- 1, 45 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H) , isopropilaminopropil) 2, 56 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), sulfamoil]anilino} 3, 45 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), pirimidina 7, 84 (t 1 , 1H), 7,94 (d, 2H), 8, 38 (s, 1H), 10, 13 (s 1, 1H) 4 5-Ciano-4-(2- 0, 90 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 436 Mét. 58 fluoroetilamino)-2-{4- 2,41 (t, 2H) , 2,57 (m, 1H), [AT- (3- 2, 75 (t, 2H) , 3,69 (m, 1H), isopropilaminopropil) 3, 78 (m, 1H), 4,53 (t, 1H), sulfamoil]anilino} 4, 69 (t, 1H), 7, 68 (d, 2H) , pirimidina 7, 88 (d, 2H), 7, 98 (m, 1H), 8, 42 (s, 1H), 10, 18 (s 1, 1H) 5 5-Ciano-4-(3- 0, 89 (d, 6H), 1,09 (t, 3H) , 476 Mét. 59 etoxipropil-amino)-2-{4- 1, 44 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , [N-(3- 2,41 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), isopropilaminopropil) 2, 76 (t, 2H) , 3,36- 3, 53 (m, sulfamoil]anilino} 6H) , 7, 67 (d, 2H) , 7, 80 (t, pirimidina 1H), 7, 94 (d, 2H) , 8, 38 (s, 1H), 10,15 (s 1, 1H) 6 5-Ciano-4-butilamino-2- 0, 86- 0, 94 (m, 9H) , 1, 34 (m, 446 Mét. 60 {4-[AT- (3- 2H) , 1, 46 (m, 2H) , 1, 57 (m, isopropilaminopropil) 2H) , 2, 41 (t, 2H) , 2, 58 (m, sulfamoil]anilino} 1H), 2, 75 (t, 2H) , 3, 41 (m, pirimidina 2H) , 7, 66 (d, 2H) , 7, 89 (t, 1H), 7, 93 (d, 2H) , 8, 37 (s, 1H), 10,14 (s 1, 1H) 65 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 7 5-Ciano-4-(N- 0, 89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 444 Mét. 61 (metil)alilamino)-2-{4- 2,41 (t, 2H) , 2,57 (m, 1H), [N-(3- 2, 76 (t, 2H) , 3,25 (s, 3H) , isopropilaminopropil) 4, 34 (d, 2H), 5, 19 (m, 2H), sulfamoil]anilino} 5, 90 (m, 1H), 7, 68 (d, 2H) , pirimidina 7, 86 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10, 18 (s 1, 1H) 8 5-Ciano-4-(N- 0, 89 (d, 6H), 1,14 (t, 3H), 490 Mét. 62 (metil)etoxicarbonilmeti 1, 45 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H) , lamino)— 2 —{4 —[N-(3- 2, 58 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), isopropilaminopropil) 3, 38 (s, 3H) , 4,09 (q/ 2H) , sulfamoil]anilino} 4, 50 (s, 2H), 7, 66 (d, 2H), pirimidina 7, 79 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 10,24 (s 1, 1H) 9 5-Ciano-4-(N-(metil)-2- 0, 89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H) , 457 Mét. 63 cianoetilamino)-2-{4-[N- 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), (3-isopropilaminopropil) 2, 77 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), sulfamoil]anilino} 3, 38 (s, 3H) , 3,99 (t, 2H) , pirimidina 7, 70 (d, 2H), 7, 85 (d, 2H), 8, 49 (s, 1H), 10, 24 (s 1, 1H) 10 5-Ciano-4-dietilamino-2- 0, 93 (d, 6H), 1,21 (t, 6H), 446 Mét. 64 { 4 — [ ΛΓ— ( 3 — 1, 51 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , isopropilaminopropil) 2, 65- 2, 8C (m, 3H), 3,69 (m, sulfamoil]anilino} 4H), 7, 69 (d, 2H) , 7,88 (d, pirimidina 2H) , 8, 4C (s, 1H), 10, 14 (s 1, 1H) 11 5-Ciano-4-(N-(metil)-2- 0, 89 (d, 6H), 1,46 (m, 2H), 462 Mét. 65 metoxietilamino)-2-{4- 2,41 (t, 2H) , 2,56 (m, 1H), [AT- (3- 2, 76 (t, 2H), 3,25 (s, 3H) , isopropilaminopropil) 3,31 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) , sulfamoil]anilino} 3, 90 (t, 2H) , 7, 68 (d, 2H) , pirimidina 7, 86 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 10, 17 (s 1, 1H)
Exemplo 12 5-Ciano-4-(3-morfolinopropilamino)—2—{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina
Aqueceu-se a 90 °C durante 3 horas 2-cloro-5-ciano-4-(3-morfolinopropilamino)pirimidina (Método 66; 525 mg, 1,87 mmol), 66 (Método 4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina (Método 2; 430 mg, 1,68 mmol) e cloreto de hidrogénio etéreo 1 M (1,87 mL, 1,87 mmol) em 2-butanol (3 mL). Deixou-se arrefecer a mistura, recolheu-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se com acetato de etilo. Purificou-se o sólido em bruto por cromatografia eluindo com DCM/amoníaco metanólico/(100:0) aumentando a polaridade até (97:3). Recristalizou-se o produto de metanol para dar o composto em epígrafe (111 mg). RMN: 1,50 (m, 1H), 1, 67-1, 88 (m, 5H), 2,28-2, 40 (m, 6H) , 2, 73 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 5H), 3,67 (m, 1H) , 3, 77 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7, 69 (d, 2H) , 7,91 (d, 2H), 7,93 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 10,13 (s 1, 1H); m/z: 502.
Exemplos 13-19
Seguindo o processo do Exemplo 12 utilizando 4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina (Método 2) e o material de partida de pirimidina 4-substituída apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 13 5-Ciano-4-(dietilamino)- 1,24 (t, 6H), 1,52 (m, 1H), 431 Mét. 64 2-{4- [AT- (tetra-hidrofur- 1,70-1,90 (m, 3H), 2,75 (t, 2-ilmetil)sulfamoil] 2H), 3,56 (m, 1H) , 3,60-3,84 anilino}pirimidina (m, 6H) , 7,56 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 10,18 (s, 1H) 14 5-Ciano-2-14-[N-(tetra- 1,52 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 431 Mét. 57 hidrofur-2- 3H), 2,00 (m, 1H), 3,24 (t, ilmetil)sulfamoil] 2H), 3,58 (m, 1H), 3,67 (m, anilino}-4-(2-metil- 1H), 3,78 (q, 1H), 7,58 (t, propilamino)pirimidina 1H), 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) , 8,02 (t 1, 1H) , 8,40 (s, 1H), 10,18 (s, 1H) 67 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 15 5-Ciano-4-[N- 1, 52 (m, 1H), 1,65- 1,90 (m, 429 Mét. 61 (metil)alilamino]-2-{4- 3H) , 2,74 (t, 2H) , 3,28 (s, [N-(tetra-hidrofur-2- 3H), 3, 58 (m, 1H), 3,67 (m, ilmetil)sulfamoil] 1H), 3,79 (q, 1H), 4,35 (d, anilinojpirimidina 2H) , 5,24 (m, 2H) , 5, 92 (m, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 8,48 (s, 1H), 10,22 (s, 1H) 16 5-Ciano-4-(2- 1, 50 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 421 Mét. 58 fluoroetilamino)-2-{4- 1, 80 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), [N-(tetra-hidrofur-2- 3, 54 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), ilmetil)sulfamoil] 3, 78 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), anilino}pirimidina 4, 68 (t, 1H), 7, 51 (t, 1H), 7, 70 (d, 2H), 7, 89 (d, 2H), 7, 99 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 10, 19 (s, 1H) 17 5-Ciano-4-[N-(metil)-2- 1, 52 (m, 1H), 1,70- 1,90 (m, 442 Mét. 63 cianoetilamino]-2-{4-[N- 3H) , 2,78 (t, 2H) , 2,94 (t, (tetra-hidrofur-2- 2H) , 3,38 (s, 3H), 3,57 (q, ilmetil)sulfamoil] 1H), 3,68 (q, 1H), 3,78 (q, anilino}pirimidina 1H), 4,00 (t, 2H) , 7,54 (t, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H), 10,25 (s, 1H) 18 5-Ciano-4-[2- 1, 52 (m, 1H), 1,70- 1,90 (m, 446 Mét. 97 (dimetilamino)etilamino] 3H) , 2,20 (s, 6H) , 2, 48 (m, -2-{4-[N-(tetra- 2H) , 2,75 (t, 2H) , 3,54 (m, hidrofur-2- 3H), 3,68 (q, 1H), 3, 79 ilmetil)sulfamoil] (quir , 1H), 7, 52 (t , 1H), anilino }pirimidina 7, 67 (m, 3H), 7, 93 (d, 2H), 8, 40 (s, 1H), 10, 16 (s, 1H) 19 5-Ciano-4- 1, 50 (m, 1H), 1,68- 1, 88 (m, 414 Mét. 100 (cianometilamino)-2-{4- 3H) , 2,74 (t, 2H) , 3,54 (m, [N-(tetra-hidrofur-2- 1H), 3,65 (m, 1H), 3, 78 ilmetil)sulfamoil] (quinteto, 1H) , 4,38 (d, 2H), anilino}pirimidina 7, 52 (t, 1H), 7, 71 (d, 2H), 7, 94 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8, 52 (s, 1H), 10, 39 (s, 1H)
Exemplos 20-28
Seguindo o processo do Exemplo 12 utilizando 4-[2\7-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina (Método 5) e o material de partida 68 de pirimidina 4-substituída apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 20 5-Ciano-4-[N-(metil)-2- 2, 89 (q/ 2H), 3,15 (s, 3H), 421 Mét. 65 metoxietilamino]-2-{4- 3, 30 (2 X s, m, 8H) , 3, 60 (t, [N-(2- 2H) , 3, 92 (t, 2H) , 7, 52 (t, metoxietil)sulfamoil] 1H), 7, 72 (d, 2H) , 7, 87 (d, anilinojpirimidina 2H) , 8, 45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H) 21 5-Ciano-4-(2,6- 1, 15 (d, 6H), 2,74- 2, 94 (q e 447 Mét. 98 dimetilmorfolino)-2-{4- m, 4H), 3 ,18 s, 3H), 3 ,29 [N-(2- (m, 2H) , 3, 65 (m, 2H isómeros metoxietil)sulfamoil] cis e trans), 3,98 (dd) e anilino}pirimidina 4, 08 (m) (isómeros cis e (isómeros cis e trans) trans , 1H), 4, 52 (d , 2H) , 7, 53 (t 1 , 1H) , 7,72 (d , 2H) , 7, 84 (d, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,23 (s, 1H) 22 5-Ciano-4-(cis-2,6- 1, 15 (d, 6H), 2,74 (m 2H), 447 Mét. 99 dimetilmorfolino)-2-{4- 2, 88 (q/ 2H) , 3,18 (s, 3H) , [N-(2- 3, 29 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), metoxietil)sulfamoil] 4, 52 (d, 2H) , 7, 53 (t 1 , 1H), anilino}pirimidina 7, 72 (d, 2H) , 7, 84 (d, 2H) , 8, 51 (s, 1H), 10, 24 (s, 1H) 231 5-Ciano-4-(3,5- 0, 89 (7H, d + m) , 1 , 68 (m, 445 Mét. 101 dimetilpiperidino)-2-{4- 2H) , 1, 81 (d 1 , 1H) , 2, 61 (t, [N-(2- 2H) , 2, 88 (m, 2H) , 3, 15 (s, metoxietil)sulfamoil] 3H) , 3, 29 (m, 2H) , 4, 60 (dXq, anilino}pirimidina 2H) , 7, 54 (t, 1H), 7, 71 (d, 2H) , 7, 85 (d, 2H) , 8, 44 (s, 1H), 10,18 (s, 1H) 24 5-Ciano-4-etilamino-2- 1, 19 (t, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 377 Mét. 56 {A-[N-(2- 3, 15 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), metoxietil)sulfamoil] 3, 45 (m, 2H) , 7, 50 (t, 1H), anilino}pirimidina 7, 70 (d, 2H) , 7, 86 (t, 1H), 7, 92 (d, 2H) , 8,49 (s, 1H), 10, 14 (s, 1H) 25 5-Ciano-4-[4-(2- 2, 56 (m, 4H), 2,50 (m, 2H) , 476 Mét. 102 metoxietil)piperazin-1- 2, 89 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , il]—2 — {4—[W—(2 — 3, 23 (s, 3H) , 3,27 (m, 2H) , metoxietil)sulfamoil] 3, 46 (m, 2H) , 3,86 (m, 4H), anilino}pirimidina 7, 51 (t, 1H), 7, 72 (d, 2H), 7, 84 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H), 10,21 (s, 1H) 69 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 26 5-Ciano-2-{4-[N-{2- 2, 20 (s, 3H) , 2,43 (m, 4H), 432 Mét . 103 metoxietil)sulfamoil] 2, 89 (m, 2H), 3,15 (s, 3H) , anilino}-4-(4-metil- 3, 28 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), piperazin-1- 7, 50 (t, 1H), 7, 72 (d, 2H), il)pirimidina 7, 84 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 10,21 (s, 1H) 27 5-Ciano-4-(4- 0, 99 (d, 6H), 2,56 (m, 4H), 460 Mét . 104 isopropilpiperazin-1- 2, 69 (m, 1H), 2,89 (q/ 2H), il)—2—{4— [ Λ7— ( 2 — 3, 17 (s, 3H) , 3,29 (m, 2H) , metoxietil)sulfamoil] 3,87 (m, 4H), 7, 52 (t, 1H), anilino}pirimidina 7, 72 (d, 2H) , 7, 84 (d, 2H) , 8, 48 (s, 1H), 10, 21 (s, 1H) 28 5-Ciano-4-[4- 1,21 (t, 3H) , 2,89 (q/ 2H) , 510 Mét . 105 (etilsulfonil)piperazin- 3, 12 (q/ 2H) , 3,17 (s, 3H) , 1—il] —2—{ 4- [1/-(2- 3, 29 (m, 2H) , 3,36 (t, 4H), metoxietil)sulfamoil] 3, 94 (t, 4H), 7, 51 (t, 1H), anilino}pirimidina 7, 74 (d, 2H), 7, 85 (d, 2H), 8, 54 (s, 1H), 10, 30 (s, 1H) 1isómeros cis e trans numa mistura de 80 20 (por RMN).
Exemplos 29-34
Seguindo o processo do Exemplo 12 utilizando 4-[N-{3-metoxipropil)sulfamoil]anilina (Método 4) e o material de partida de pirimidina 4-substituida apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 29 5-Ciano-4-(4- 1, 22 (t, 3H) , 1,59 (m, 2H) , 504 Mét. 106 etoxicarbonilpiperazin- 2, 78 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1-il)-2-{ 4- [1/-(3- 3, 28 (t, 2H) , 3,58 (m, 4H), metoxipropil)sulfamoil] 3,91 (m, 4H), 4,08 (q, 2H) , anilino}pirimidina 7, 40 (t, 1H), 7, 74 (d, 2H) , 7, 88 (d, 2H) , 8,54 (s, 1H), 10,29 (s, 1H) 30 5-Ciano-2-{4-[N-(3- 1, 60 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 377 Mét. 107 metoxipropil)sulfamoil] 2, 95 (d, 3H) , 3,16 (s, 3H) , anilino}-4- 3, 29 (m, 2H) , 7, 40 (t, 1H), metilaminopirimidina 7, 82 (m, 1H), 7, 70 (d, 2H), 7, 98 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H), 10, 18 (s, 1H) 70 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 31 5-Ciano-2-{4-[N-(3- 1, 59 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 401 Mét . 108 metoxipropil)sulfamoil] 3, 17 (s, 3H) , 3,18 (t, 1H), anilino}-4-(2- 3, 28 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , propinilamino)pirimidina 7, 40 (t, 1H), 8,02 (d, 2H), 8, 32 (t, 1H), 8,48 (s, 1H), 8, 70 (d, 2H) , 10, 31 (s , 1H) 32 5-Ciano-4- 1, 54 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 402 Mét . 100 cianometilamino-2-{4-[N- 3, 12 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), (3- 4, 36 (d, 2H) , 7, 39 (t, 1H), metoxipropil)sulfamoil] 7, 68 (d, 2H) , 7, 92 (t, 2H) , anilino}pirimidina 8, 42 (t, 1H), t—1 LO co (s, 1H), 10,39 (s, 1H) 33 5-Ciano-2-{4-[N-(3- 1, 58 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 459 Mét . 109 metoxipropil)sulfamoil] 3, 18 (s, 3H) , 3,26 (m, 2H) , anilino}-4-[N-(metil)- 3,47 (s, 3H) , 4,70 (m, 2H) , 2,2,2- 7, 42 (t, 1H), 7, 72 (d, 2H) , trifluoroetilamino] 7, 84 (t, 2H), 8,59 (s, 1H), pirimidina 10,35 (s, 1H) 34 5-Ciano-4-(2- LO t—1 (m, 2H) , 2,74 (m, 2H), 421 Mét . 110 metoxietilamino)-2-{4- 3, 14 (s, 3H) , 3,24 (s & m, 3H [N-(3- & 2H) , 3, 52 (m, 2H) , 3 , 58 (m, metoxipropil)sulfamoil] 2H) , 7, 38 (t 1, 1H) , 7 ,68 (d, anilino}pirimidina 2H) , 7, 84 (t 1, 1H), 7 ,91 (d, 2H) , 8, 40 (s, 1H), 10, 18 (s, 1H)
Exemplos 35-39
Seguindo o processo do Exemplo 12 partindo de 4-n-butilamino-2-cloro-5-cianopirimidina (Método 60) e do material de partida de anilina apropriado preparou-se os compostos seguintes. 71
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 35 5-Ciano-4-n-butilamino- 0, 90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H), 404 Mét. 5 2-{4-[N-(2- 1, 55 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), metoxietil)sulfamoil] 3, 13 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H), anilino}pirimidina 3, 40 (m, 2H), 5, 00 (s 1, 1H), 7, 50 (s 1, 1H) , 7, 70 (d, 2H), 7,9 (d, 3H) , 8 , 40 (s, 1H) 36 5-Ciano-4-n-butilamino- 0, 80 (t, 3H) , 0,90 (t, 3H), 416 Mét. 8 2-{4-[N-(n- 1, 20 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), pentil)sulfamoil] 1, 55 (m, 2H) , 2,70 (t, 2H), anilino}pirimidina 3, 40 (m, 2H) , 7, 40 (s 1, 1H), 7, 70 (d, 2H) , 7, 90 (d, 2H), 8, 10 (s 1, 1H) , 8, 40 (s, 1H) 37 5-Ciano-4-n-butilamino- 0, 90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H), 418 Mét. 4 2-{4-[N-(3- 1, 55 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), metoxipropil)sulfamoil] 3, 10 (s, 3H) , 3,25 (t, 2H), anilinoJpirimidina 3, 40 (m, 2H) , 7, 40 (s 1, 1H), 7, 65 (d, 2H) , 7, 90 (d, 2H), 8, 10 (s 1, 1H) , 8, 40 (s, 1H) 38 5-Ciano-4-n-butilamino- 0, 90 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H), 345 Com Av 2- (4- 1, 60 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), mesilanilino)pirimidina 3, 40 (m, 2H), 7, 80 (d, 2H), 7, 95 (d, 2H) , 8,15 (s 1, 1H), 8, 45 (s, 1H)
Exemplo 39-40
Seguindo o processo do Exemplo 12 partindo de 2-cloro-5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina (Método 95) e do material de partida de anilina apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 39 5-Ciano-4- (2,2,2-trifluoroetilamino)-2-{ 4-[TV- ( 3- metoxipropil)sulfamoil] anilinoJpirimidina 1,55 (m, 2H), 2,75 (q, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,22 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (t, 1H), 8,50 (s, 1H) m/z : 444 Mét. 4 40 5-Ciano-4- (2,2,2-trifluoroetilamino)-2-{ 4-[TV- ( 2- metoxietil)sulfamoil]ani lino}pirimidina 2,90 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,25 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (t, 1H), 8.50 (s, 1H) 430 Mét. 5 72
Exemplos 41-42
Seguindo o processo do Exemplo 12 partindo de 2-cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina (Método 56) e do material de partida de anilina apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z 41 5-Ciano-4-etilamino-2- (4- mesilanilino)pirimidina 1,20 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (m, 3H), 8,40 (s, 1H) 317 421 5-Ciano-4-etilamino-2- [4-(N- alilsulfamoil)anilino] pirimidina 1,18 (t, 3H), 3,37 (d, 2H), 3,50 (m, 2H) , (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5, 63 (m, 1H) , (s 1, 1H) , 7, 70 (d, 2H) , 7, 90 (d, 2H) , 8, 10 (s 1, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 10,65 (s 1, 1H) 359 1Anilina - Método 6
Exemplo 43 5-Ciano-4-butilamino-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina
Aqueceu-se a 90 °C durante 12 horas 4-butilamino-5-W-t-butilcarbamoil-2-{4-[N- (tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina (Método 67; 200 mg, 0,40 mmol) em cloreto de tionilo (1 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura e evaporou-se então sobre silica. Purificou-se o residuo por cromatografia eluindo com DCM/metanol (100:0) aumentando a polaridade até (97:3). Recristalizou-se o produto de metanol para dar o composto em epígrafe (33 mg). RMN: 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,41-1,63 (m, 3H), 1, 66-1, 88 (m, 3H), 2,73 (t, 2H), 73 3,40 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,77 (m, 1H) , 7,51 (t 1H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (s 1, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 8,37 (s, 1H) 10,13 (s 1, 1H); m/z: 431.
Exemplo 44-54
Seguindo o processo do Exemplo 43 utilizando o material de partida de amidopirimidina 4-substituída apropriado preparou-se os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 441 5-Ciano-4 - (2,2,2- 1, 50 (m, 1H), 1,68-1,89 (m, 457 Mét. 68 trifluoro-etilamino)-2- 3H) , 2,74 (t, 2H), 3,54 (m, {4-[N-(tetra-hidrofur- 1H), 3,63 (m, 1H), 3,76 (m, 2-ilmetil)sulfamoil] 1H), 4,22 (m, 2H) , 7,54 (t, anilino}pirimidina 1H), 7,69 (d, 2H), 7,86 (d, 2H) , 8,39 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,31 (s 1, 1H) 451,2 5-Ciano-4-[bis-(2- 1, 50 (m, 1H), 1,65-1,88 (m, 481 Mét. 69 cianoetil)amino]-2-{4- 3H) , 2,74 (t, 2H), 2,95 (t, [N-(tetra-hidrofur-2- 4H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, ilmetil)sulfamoil] 1H), 3,77 (m, 1H), 3,98- 4,09 anilino}pirimidina (m, 4H) , 7,52 (t, 1H), 7 ,72 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 8 ,54 (s, 1H), 10,31 (s 1, 1H) 463 5-Ciano-4- 0, 68 (m, 2H, 0, 80 (m, 2H), 415 Mét. 70 (ciclopropilamino)-2- 1, 50 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, {4-[N-(tetra-hidrofur- 3H, 2,73 (t, 2H) , 2,87 (m, 2- ilmetil)sulfamoil] 1H), 3, 54 (m, 1H), 3,65 (m, anilino}pirimidina 1H), 3,76 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,20 (s 1, 1H). 74 (continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/z SM 473 5-Ciano-4- 0,02 (m, 2H), 0,19 (m, 2H) , 429 Mét. 71 (ciclopropilmetilamino) 0,91 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), -2-{4-[N-(tetra- 1,44-1,64 (m, 3H) , 2,50 (t, hidrofur-2- 2H), 3,05 (t, 2H), 3,31 (m, ilmetil)sulfamoil] 1H), 3,38-3,58 (m, 2H), 7,29 anilino}pirimidina (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,78 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,93 (s, 1H) . 483 5-Ciano-4-(ciclo- 1,08-1,56 (m, 6H) , 1,60-1,93 457 Mét. 72 hexilamino)-2-{4-[N- (m, 8H) , 2, 72 (s 1, 2H), 3, 54 (tetra-hidrofur-2- (m, 1H), 3, 65 (m, 1H), ilmetil)sulfamoil] 3,77 (m, 1H), 3,95 (s 1, 1H), anilino}pirimidina 7,54 (s 1, 1H) , 7,64 (s 1, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,38 (s, 1, 1H). 1H), 10,20 (s 493 5-Ciano-4-(tetra- 1, 50 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H), 459 Mét. 73 hidrofur-2- 1,70-1,96 (m, 6H), 2,73 (t, ilmetilamino)-2-{4-[N- 2H), 3,36-3,60 (m, 3H), 3,64 (tetra-hidrofur-2- (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,09 ilmetil)sulfamoil] (m, 1H) , 7, 51 (t, 1H), 7,67 anilino}pirimidina (d, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,39 (s 1, 1H) (s, 1H), 10,15 504 5-Ciano-4-(pirid-3- 1, 50 (m, 1H) , 1,65-1,87 (m, 466 Mét. 74 ilmetilamino)-2-{4-[N- 3H), 2,70 (m, 2H), 3,46-3,82 (tetra-hidrofur-2- (m, 3H), 4,63 (d, 2 H), 7,34 ilmetil)sulfamoil] (m, 1H) , 7, 50 (m, 1H), 7,6 anilino}pirimidina (m, 2H) , 7, 72 (m, 3H), 8,4 (m, 2H) , 8, 50 (m, 1H) , 8,58 (s, 1H), 10,14 (s 1, 1H) 51“ 5-Ciano-4-(piperidino)- 1,42 (m, 10H), 2,73 (t, 2H), 443 Mét. 75 2-{4-[N-(tetra- 3, 54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), hidrofur-2- 3,72-3,90 (m, 9H), 7,50 (t, ilmetil)sulfamoil] 1H), 7,69 (d, 3H), 7,83 (d, anilino}pirimidina 2H), 8,44 (s, 1, 1H) 1H), 10,15 (s 524 5-Ciano-4-[N-(etil) - 1,20 (t, 3H), 1,25-1,86 (m, 485 Mét. 76 ciclo-hexilamino]-2-{4- 14H), 2,73 (t, 2H), 3,48-3,80 [N-(tetra-hidrofur-2- (m, 5H) , 4, 58 (m, 1H) , 7, 54 ilmetil)sulfamoil] (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,84 anilino}pirimidina (d, 2H), 8,40 (s 1, 1H) (s, 1H), 10,13 75 (continuação) Nome do Composto RMN m/z SM 5-Ciano-4-(n- 0, 78 (t, 3H ), 1,20 (m r 2H ), 489 Mét. 77 butoxicarbonilmetil- CO co t—1 (m, 2H ), 1,64 -i, 92 ( m, amino) —2—{4 — [ ΛΓ— (tetra- 3H), 3, 73 ( m, 2H) , 3, 48 -3 , 80 hidrofur-2- (m, 4H) , 4, 00 (t, 2H) r 4, 12 ilmetil)sulfamoil] (d, 2H) , 7, 52 (m, 1H) r 7, 65 anilino}pirimidina (d, 2H) , 7, 80 (d, 2H) r 8, 23 (m, 1H), 8, 46 (s, 1H) ! 10 , 22 (s 1 , 1H) 5-Ciano-4-(2- 1, 50 (m, 1H ), 1,67 -i, 9 (m r 461 Mét. 78 metoxicarboniletil 3H) , 2, 70 ( m, 4H), 3, 48 -3 , 80 amino) — 2 — { 4 — [ A7— (tetra- (m, 6H) , 4, 02 (m, 2H) r 7, 54 hidrofur-2- (m, 1H), 7, 6 6 (d, 2H) r 7, 89 ilmetil)sulfamoil] (d, 2H) , 8, 50 (s, 1H) r 8, 95 anilino}pirimidina (m, 1H), 10 ,18 (s 1, 1H ) 1Aqueceu-se a mistura reaccional a 90 °C durante 3 horas. 20 eluente de cromatografia foi iso-hexano/acetato de etilo (100:0) aumentando a polaridade até (0:100). 3Aqueceu-se a mistura reaccional a 90 °C durante 6 horas. 4Aqueceu-se a mistura a 95 °C durante 3 horas. sAqueceu-se a mistura reaccional a 95 °C durante 4 horas.
Exemplos 55-56
Seguindo o processo do Exemplo ciano-4-morfolinopirimidina (Método 55) para dar os compostos seguintes. 1, tratou-se 2-cloro-5-com a anilina apropriada
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 55 5-Ciano-4-morfolino-2-(4-sulfamoilanilino) pirimidina 3, 70 (t, 4H) , 3, 86 (m, 4H), 7,20 (s, 2H), 7,73 (d, 2H), 7, 80(d, 2H) , 8,50 (s, 1H), 10,22 (s, 1H) 359 (MH) Com Av 56 5-Ciano-4-morfolino-2-{4-[N-(3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil)sulfamoil] anilino}pirimidina 0,73 (s, 6H), 2,50(d, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,70 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 7,22 (t, 1H), 7, 70(d, 2H) , 7, 83(d, 2H), 8, 50(s, 1H), 10,25(s, 1H) 447 Mét. 3 76
Exemplo 57 4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-l-il]-5-ciano-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Dissolveu-se 4- [4-(2-acetoxietilpiperazin-l-il)]-5-ciano-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilinojpirimidina (Método 119; 290 mg) em metanol (3 mL), adicionou-se amoniaco a 35% (1,5 mL) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se os voláteis e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com DCM/metanol (98:2) aumentando a polaridade até (95:5). Triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo/éter dietílico e recolheu-se por filtração para produzir o composto em epígrafe (19 mg) RMN: 1,55 (m, 2H), 2,45 (2H) , 2, 55 (t 1, 4H) , 2,75 (q, 2H) , 3,14 (S, 3H), 3,26 (2 H), 3,50 (q, 2H), 3,88 (t 1, 4H), 4,42 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7, 84 (d, 2H), 8,48 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) ; m/z: 4 76 .
Exemplo 58 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{4-[N- (2-metoxietil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Dissolveu-se 2-cloro-5-ciano-4-ciclopropilaminopirimidina (Método 96; 295 mg, 1,28 mmol) em 2-butanol quente (3 mL) .
Adicionou-se uma solução quente de 4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina (Método 5; 207 mg, 0,90 mmol) em 2-butanol (3 mL) e agitou-se a reacção e aqueceu-se a 90 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se os voláteis para dar um sólido. Triturou-se o 77 resíduo sólido com acetato de etilo quente, arrefeceu-se e recolheu-se o sólido resultante por filtração para dar o composto em epígrafe (270 mg, 77%). RMN: 0,68 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 3,14 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H), 7,48 (s 1, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 2H) , 8,12 (s 1, 1H) 8,41 (s, 1H) , 10,31 (s, 1H); m/z: 389 .
Exemplos 59-72
Os exemplos seguintes foram preparados utilizando o processo do Exemplo 58 partindo de 2-cloro-5-ciano-4-ciclopropilaminopirimidina (Método 96) e a anilina apropriada.
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 59 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,80(m, 2H), 403 Mét. 4 ciclopropilamino-2-{4- l,57(m, 2H), 2,74(m, 2H), [N-(3- 2,88(m, 1H), 3,12 (s, 3H), metoxipropil)sulfamoil] 3, 25 (m, 2H) , 7, 48 (s 1, 1H) , anilino}pirimidina 7, 70(d, 2H) , 8, 05(d, 2H), 8,12(s 1, 1H) 8,41 (s, 1H), 10,31(s, 1H) 60 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,83(m, 2H), 344 Ref1 ciclopropilamino-2-[4- 1,08 (t, 3H), 2,88(m, 1H), (etilsulfonil)anilino] 3,20(q, 2H), 7,78 (d, 2H), pirimidina 8, 12 (d e s, 3H) , 8, 41 (s, 1H) , 10,37 (s 1, 1H) 61 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,82(m, 2H), 388 Ref2 ciclopropilamino-2-{4- 0, 90 (t, 3H) , 2, 86 (m, 1H), [ (2-etoxietil)sulfonil] 3,28(q, 2H), 3,46(m, anilino}pirimidina 2H), 3, 60(m, 2H), 7, 78(d, 2H) , 8, 10 (d, 2H) , 8, 15 (s 1, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,37 (s 1, 1H) 62 5-Ciano-4- 0,68(m, 2 H), 0,82(m, 2H), 358 Ref1 ciclopropilamino-2-[4- 0, 88(t, 3H) , 1, 52(m, 2H), (propilsulfonil)anilino] 2,86(m, 1H), 3,18 (m, 2H), pirimidina 7, 79 (d, 2H) , 8, 13 (s e d, 3H), 8, 42 (s, 1H) , 10,39 (s 1, 1H) 78 (continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/z SM 63 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,82(m, 2H), 330 Com Av ciclopropilamino-2-(4- 0, 88 (t, 3H) , 2, 86 (m, 1H), mesilanilino)pirimidina 3,12 (s, 3H), 7,82 (d, 2H), 8, 10 (d, 2H) , 8, 17 (s 1, 1H), 8, 42 (s, 1H) , 10,40 (s 1, 1H) 64 5-Ciano-4-ciclopropil- 0,68(m, 2H), 0,82(m, 8H), 415 Com Av amino-2-{4-[2- 2,33(m, 4H), 2,68(m, 2H), (dietilamino)etil 2,85(m, 1H), 3,30 (m, 2H), sulfonil]anilino) 7, 81(d, 2H) , 8,10 (s, 1H), pirimidina 8, 14(d, 2H) , 8, 41(s, 1H), 10,31 (s, 1H) 65 5-Ciano-4- 0,71(m, 2H), 0,82(m, 2H), 430 Mét. 17 ciclopropilamino-2-{4- 0, 87(t, 6H) , 2, 38(m, 6H), [N-(2-dietilaminoetil) 2,78(m, 2H), 2,88 (m, 1H), sulfamoil]anilino} 7,21 (s 1, 1H), 7,71 (d, 2H), pirimidina 8, 08 (d e s, 3H) , 8, 41 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) 66 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,85(m, 2H), 444 Mét. 18 ciclopropilamino-2-{4- 0, 93 (t, 6H) , 2, 45 (m, 6H), [N-(2-dietilaminoetil)- 2,70 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), N- (metil)sulfamoil] 3,00(m, 2H), 7,71 (d, 2H), anilinoJpirimidina 8, 09 (s 1, 1H) , 8, 14 (d, 2H) , 8, 43(s, 1H), 10,28(s, 1H) 67 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,82(m, 2H), 403 Mét. 16 ciclopropilamino-2-{4- 2, 68(s, 3H), 2, 88(m, 1H), [N-(2-metoxietil)- 3, 08(t, 2H) , 3, 20(s, 3H), AT (metil) sulfamoil ] 3, 42(t, 2H), 7, 68(d, 2H), anilino}pirimidina 8, 09(d, 3H) , 8,40 (s, 1H), 10,38 (s 1, 1H) 68 5-Ciano-4- 0, 68 (m, 2H) , 0, 78 (m, 2H), 442 Mét. 7 ciclopropilamino-2-(4- 1,30(m, 2H), 1,40(m, 4H), {N-[2-(piperidino)etil] 2,18(m, 4H), 2,23 (t, 2H), sulfamoil}anilino) 2,80(t, 2H), 2,85(m, 1H), pirimidina 7, 19 (s 1, 1H) , 7, 70 (d, 2H), 8, 02(s, 1H), 8, 08(d, 2H), 8, 38 (s, 1H) , 10,19 (s 1, 1H) 69 5-Ciano-4- 0,69(m, 2H), 0,82(m, 2H), 415 Mét. 30 ciclopropilamino-2-{4- 1,18(d, 6H), l,90(quin 1, [ 3-(isopropilamino) 2H), 2,90(m, 3H), 3,19(m, propil sulfonil]anilino} 1H), 3, 40(m, 2H), 7,80(d, pirimidina 2H) , 8,12(s 1, 1H), 8,19(d, 2H), 8, 25-8,90 (s 1, 1H), 8, 41(s, 1H), 10,35(s, 1H) 79 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 70 5-Ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,82(m, 2H), 429 Mét. 29 ciclopropilamino-2-{4- 1, 20(d, 6H) , 1, 60(m, 2H), [4-(isopropilamino) 1,68(m, 2H), 2,83 (m, 3H), butilsulfonil]anilino] 3,17(m, 1H), 3,28(m, 2H), pirimidina 7, 80(d, 2H) , 8, 10(s, 1H), 8, 16(d, 2H) , 8, 41(s, 1H), 8, 68 (s 1, 2H) , 10,34 (s, 1H) 71 Cloridrato de 5-ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,81(m, 2H), 456 Mét. 19 ciclopropilamino-2-{4- 1, 21 (t, 1H) , 1, 35 (m, 1H), [N-(3-piperidinopropil) 1,68(m, 1H), 1,72(m, 4H), sulfamoil]anilino] 1,80 (m, 2H), 2,78(m, 4H), pirimidina 2,86(m, 1H), 2,95(m, 2H), 3, 06(m, 1H), 7, 58(t, 1H), 7, 71(d, 2H) , 8, 08(d, 3H), 8, 40 (s, 1H) , 9, 92 (s 1, 1H), 10,19 (s 1, 1H) 72 Cloridrato de 5-ciano-4- 0,68(m, 2H), 0,82(m, 2H), 470 Mét. 20 ciclopropilamino-2-{4- 1, 37 (m 1, 1H), 1, 73 (m, 4H), [N-(metil)-N-(3- 1, 92 (m 1, 5H) , 2,18 (m, 4H), piperidinopropil) 2,64(s, 3H) , 2, 83(m, 3H), sulfamoil]anilino} 2,98(m, 4H), 3,37 (t 1, 2H), pirimidina 7, 69(d, 2 H) , 8, 08(s, 1H), 8, 13(d, 2H) , 8, 40 (s, 1H), 9, 96 (s 1, 1H) , 10,28 (s 1, 1H) 1Helv . Chim. Acta, 66(4) 1046-52(1983) 2Kogyo Kagaku Zasshi, 62 825-8(1959)
Exemplo 73 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilinojpirimidina
Aqueceu-se a 100 °C durante 18 horas 5-ciano-4-etilamino-2-[(4-fluorossulfonil)anilino]pirimidina (Método 111; 50 mg, 0,16 mmol), 3-metoxipropilamina (28 mg, 0,31 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina suportada em polímero (fornecida por Argonout Technologies Inc; 1,45 mmol/L) (218 mg, 0,31 mmol) em NMP (1 mL). Eliminou-se os voláteis por evaporação e triturou-se o resíduo com éter. Purificou-se o sólido resultante por 80 cromatografia de fase inversa (coluna Waters xterra 19X50 mm) (0,1% de ácido fórmico num gradiente de 0-95% de acetonitrilo em água) para dar o composto em epigrafe (16 mg, 26%). RMN: 1,18 (t, 3H), 1,57 3,43 (m, 2H), 2H), 8,39 (s, (m, 2H), 2,75 7,35 (m, 1H), 1H), 10,13 (s, (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (m, 1H), m/z: 391. 3,25 (m, 2H), 1H), 7,94 (d,
Exemplos 74-100
Seguindo o processo do Exemplo 73, tratou-se 5-Ciano-4-etilamino-2-[(4-fluorossulfonil)anilino]pirimidina (Método 111) com a amina apropriada para dar os compostos seguintes.
Ex Nome do Composto m/z 74 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(3-etoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina 405 75 5-Ciano-4-etilamino-2-{4 —[W—(3 — imidazolilpropil)sulfamoil]anilino}pirimidina 427 76 5-Ciano-4-etilamino-2-(4-{N-[3-(2- dimetilaminoetoxi)propil]sulfamoil]anilino}pirimidina 448 77 5-Ciano-4-etilamino-2-{4 —[W—(3 — morfolinopropil)sulfamoil]anilinojpirimidina 446 78 5-Ciano-4-etilamino-2-{4 —[W—(2 — pirrolidiniletil)sulfamoil]anilino}pirimidina 416 79 5-Ciano-4-etilamino-2-(4-{N-[2-(l-etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoil}anilino)pirimidina 430 80 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-piridin-2-iletil)sulfamoil]anilino}pirimidina 424 81 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(piridin-3-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 410 82 5-Ciano-4-etilamino-2-{4 —[W—(2 — piperidinoetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 430 83 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-dietilaminoetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 418 84 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-piridin-4-iletil)sulfamoil]anilinoJpirimidina 424 81 (continuação) Ξχ Nome do Composto m/z 85 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(piridin-2-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 410 86 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-acetamidoetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 404 87 5-Ciano-4-etilamino-2 - { 4 — [ iV— (2 — isopropilaminoetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 404 88 5-Ciano-4-etilamino-2-{4 —[W—(2 — dimetilaminoetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 390 89 5-Ciano-4-et ilamino-2- { 4 — [ ΛΓ— (2 — morfolinoetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 432 90 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(dioxan-2-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 419 91 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 403 92 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-{2-hidroxipropil)sulfamoil]anilinojpirimidina 377 93 5-Ciano-4-etilamino-2-{4 —[W—(2 — propinil)sulfamoil]anilinojpirimidina 418 94 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoil]anilinojpirimidina 405 95 5-Ciano-4-etilamino-2-[4-(Af-metilsulfamoil)anilino]pirimidina 333 96 5-Ciano-4-etilamino-2-(4-{N-[2-(2-hidroxietil)etoxi]sulfamoil}anilino)pirimidina 407 97 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-hidroxietil)sulfamoil]anilinojpirimidina 363 98 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-{5-hidroxipentil)sulfamoil]anilinojpirimidina 405 99 5-Ciano-4-etilamino-2 - { 4 — [ ΛΓ— (2 — hidroxibutil)sulfamoil]anilinojpirimidina 391 100 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-{2-cianoetil)sulfamoil]anilinojpirimidina 377 82
Exemplo 101 5-Ciano-4-.n-butilamino-2- {4 -[N-(etiltioetil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Aqueceu-se a 95 °C durante 24 horas 5-ciano-4-butilamino-2-[(4-fluorossulfonil)anilino]pirimidina (Método 112; 200 mg, 0,57 mmol), 2-(etiltio)etilamina (480 mg, 4,56 mmol), trietilamina (58 mg, 0,57 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (7 mg, 0,06 mmol) em 1-butanol (6 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura e eliminou-se o solvente por evaporação. Recristalizou-se o sólido resultante de etanol para dar o composto em epígrafe (130 mg). RMN: 0,90 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,40-2, 60 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,80-8,88 (m, 3H), 8,40 (s, 1H); m/z: 434.
Exemplo 102-108
Partindo de 5-ciano-4-butilamino-2-[(4- fluorossulfonil)anilino]pirimidina (Método 112) e das aminas apropriadas preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo no Exemplo 101.
Ex Nome do Composto RMN m/z 102 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-[ΛΓ- (2- morfolinoetil)sulfamoil]ani lino}pirimidina 0,90(t, 3H), l,35(m, 2H), l,59(m, 2H), 2, 30 (m, 6H), 2,81(1:, 2H) , 3,39-3,60(m, 6H), 7,75(d, 2H), 7,90(m, 3H), 8,39(s, 1H) 459 83 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z 103 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-[N-(3-imidazol-l-ilpropil)sulfamoil] anilino}pirimidina 0,95 (t, 3H), l,35(m, 2H), l,59(m, 2H), 1,80(m, 2H), 2,65(t, 2H), 3,40(q, 2H), 3,90 (t, 2H, 6,81(s, 1H), 7,05(s, 1H), 7,50(s, 1H), 7,65(d, 2H), 7,90(m, 3H), 8,39(s, 1H) 454 104 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-[N-(2-piperidinoetil) sulfamoil]anilino) pirimidina 0. 95(t, 3H), 1, 20-1,50(m, 8H) , l,55(m, 2H), 2,20(m 1, 6H), 2,80(t, 2H), 3,40(q, 2H), 7,25(s 1, 1H), 7,65(d, 2H), 7,90(m, 3H), 8,40(s, 1H) 457 105 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-[N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoil] anilino}pirimidina 0. 95 (t, 3H), 1, 30(m, 2H), l,60(m, 2H) , 2, 80(t, 3H), 3,10(m, 2H) , 3,40(q, 2H), 7,20(m, 2H), 7,50(s 1, 1H), 7,65(m, 3H) , 7,90(m, 3H), 8,35(s, 1H), 8, 40(d, 1H) 451 106 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-[N-(2-pirrolidin-l-iletil)sulfamoil] anilinoJpirimidina 0,90 (t, 3H), 1,35(m, 2H), l,60(m, 6H), 2, 20-2,40(m, 6H), 2,80 (t, 2H) , 3, 40 (q, 2H) , 7, 30 (s 1, 1H) , 7,70(d, 2H), 7,9(m, 3H), 8,38(s, 1H) 443 107 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-(1/-( 3-amino-2-hidroxipropil)sulfamoil]ani lino}pirimidina 0,90 (t, 3H), 1,40(m, 2H), l,60(m, 2H), 2,40(m, 1H), 2,60(m, 1H), 2,70(m, 1H), 2,80(m, 1H), 3,45(m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90(m, 3H), 8,40 (s, 1H) , 10, 15 (s 1, 1H) 419 108 5-Ciano-4-n-butilamino-2-{4-[N-(2-isopropilamino-etil)sulfamoil]anilino] pirimidina 0,90(m, 9H), l,40(m, 2H), l,60(m, 2H) , 2, 60 (m, 1H), 2,80 (t, 2H) , 3,45(q, 2H), 7,70(d, 2H), 7,9(m, 3H) , 8, 40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H) 431
Exemplo 109 5-Ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-{4-[N-(2-imidazo-4-liletil)sulfamoil]anilinojpirimidina
Aqueceu-se a 95 °C durante 48 horas 5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-[(4-fluorossulfonil)anilino]pirimidina (Método 113; 200 mg, 0,53 mmol), histamina (466 mg, 4,24 mmol), trietilamina (54 mg, 0,53 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina 84 (7 mg, 0,05 mmol) em 2-butanol (6 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura e eliminou-se o solvente por evaporação. Recristalizou-se o sólido resultante de etanol para dar o composto em epígrafe (80 mg). RMN: 2,70 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H) ; m/z: 466
Exemplo 110-114
Partindo de 5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-[(4-fluorossulfonil)anilino]pirimidina (Método 113) e das aminas apropriadas preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo do Exemplo 109.
Ex Nome do Composto RMN m/z 110 5-Ciano-4- (2,2,2-trifluoroetilamino)—2—{4— [N-(2-mesiletil)sulfamoil] anilino}pirimidina 2,99(s, 3H) , 3, 00-3,40(m, 7H), 4,25(m, 2H), 7,70(d, 2H), 7,90(d, 2H), 8,40(s 1, 1H), 8,50(s, 1H) 478 111 5-Ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-(4-{N-l2-(2-hidroxietoxi)etil] sulfamoilJanilino) pirimidina 2,90(q, 2H), 3,40-3,60(m, 6H) , 4,25(m, 2H), 4,55(t, 1H), 7,55(t, 1H), 7,70(d, 2H), 7,90(d, 2H), 8,40(t, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,40(s, 1H) 460 112 5-Ciano-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)-2-{4- [ -W— (3 — hidroxipropil)sulfamoil] anilino}pirimidina 1,50(m, 2H), 2,80(t, 2H), 3,35(m, 2H), 4,30(q, 2H), 4,45(t, 1H) , 7,40 (s 1, 1H), 7, 75 (d, 2H), 7,90(d, 2H), 8,40 (s 1, 1H), 8,55 (s, 1H) , 10,40 (s 1, 1H) 430 113 5-Ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-{4-[N-(2-metil-l,3,4-triazol-5-il)sulfamoil]anilino] pirimidina 2,20(m 1, 3H), 2,75(m 1, 2H), 3,00(m 1, 2H), 4,20(q, 2H), 7,50(s 1, 1H), 7, 75 (d, 2H) , 7, 90 (d, 2H) , 8,40(t, 1H), 8, 50(s, 1H) 481 114 5-Ciano-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)-2-{4- [N-(2- hidroxietil)sulfamoil] anilino}pirimidina 2,80(q, 2H), 3,40(t, 2H), 4,25(m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,70(d, 2H), 7,90(d, 2H), 8,40 (t, 1H), 8,55(s, 1H) , 10, 40 (s 1, 1H) 416 85
Exemplo 115 5-Ciano-4-(2,3-di-hidroxipropilamino)-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Aqueceu-se e agitou-se a 50 °C durante 5 horas uma suspensão de 2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina (Método 115; 179 mg, 0,68 mmol) e 4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilina (Método 4; 149 mg, 0,61 mmol) em 2-butanol (6 mL) . Adicionou-se então 3-amino-l,2-propanodiol (309 mg, 3,4 mmol), aumentou-se a temperatura até 90 °C e agitou-se a reacção a esta temperatura durante mais 18 horas. Eliminou-se o solvente por evaporação e recristalizou-se o sólido resultante de etanol para dar o composto em epígrafe (104 mg, 39%). RMN: 1,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (s 1, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z: 436.
Exemplo 116-129
Partindo de 2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina (Método 115), da anilino sulfonamida/sulfona apropriada (ver coluna SM) e das aminas apropriadas, seguindo o processo do Exemplo 115, preparou-se os compostos seguintes. 86 (continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/z SM 116 5-Ciano-4- (3- 1,95 (s 1, 2H), 2,9 0(q, 2H), 418 Mét. 5 hidroxipirrolidin-l-il)- 3,15(s, 3H) , 3,25(m, 2H) , 2-{4-[N-(2- ro 1 o tD ro 90 (m K 1—1 4,40 (s metoxietil)sulfamoil] K ϊ—1 1-1 5, 05(s 1, 1H) , anilinojpirimidina 7,50 (s 1, 1H), 7, 75 (d, 2H) , 7, 90(d. 2H) , 8,40(s, 1H) 117 5-Ciano-4- [AA-metil-AA- (2- 1,55(m, 2H) , 2, 75(m, 2H) , 414 Mét. 4 propinil)amino]-2-{4-[N- 3,15(s, 3H), 3,25(m, 2H) , (3- 3,30(s, 1H), 3,70(s, 3H) , metoxipropil)sulfamoil] 4,50 (s, 2H) , 7,40(t, 1H), anilino}pirimidina 7, 70(d, 2H) , 7,90(d, 2H) , 8,50(s, 1H) 118 5-Ciano-4-(2,2- l,21(s, 3H) , l,35(s, 3H) , 476 Mét. 4 dimetildioxolan-4- 1,58 (m, 2H) , 2,75(m, 2H) , ilmetilamino) - 2- { 4- [AJ- 3, 10(s, 3H) , 3,25(m, 2H) , (3- 3,55 (m, 2H) , 3,76(m, 1H), metoxipropil)sulfamoil] 3,95 (m, 1H), 4,30(m, 1H), anilino}pirimidina 7, 40(t, 1H), 7,65(d, 2H) , 7, 85(t, 1H), 7,9(d, 2H), 8,40(s, 1H) 119 5-Ciano-4-(2-imidazol-4- 1,65(m, 2H), 2,80-3, 00 (m, 456 Mét. 4 ileti lamino) —2—{4 — [ AM— (3 — 4H), 3, 20 (s, 3H), 3, 35 (t, metoxipropil)sulfamoil] 2H), 3,75(m, 2H) , 6, 82(s 1, anilino}pirimidina t—1 02 (s t—1 1-1 7, 50(s, 1H), 7, 55 (s 1, 1H), 7, 70(d, 2H), 7, 95 (d, co C\] 35 (s, 1H), 9, 80 (s 1, 1H) 120 5-Ciano-4 - [2- (2- 1,60(m, 2H) , 2,75(q, 2H) , 450 Mét. 4 hidroxietoxi)etilamino]- 3, 10(s, 3H) , 3,25(m, 2H) , 2-{4-[N-(3- 3,50 (m, 4H), 3,60 (s 1—1 metoxipropil)sulfamoil] 4,55(t, 1H), 7,35 (t, 1H), anilino}pirimidina 7, 65(d, 2H), 7,75 (s K ϊ—1 1-1 7, 90(d, 2H) , 8,40(s, 1H) 1211 5-Ciano-4- (2- 1,55(m, 2H), 2,75 (m 2H), 406 Mét. 4 hidroxietilamino)-2-{4- 3, 10(s, 3H) , 3,25(m, 2H) , [N-(3- 3,50 (m, 2H), 3,60(m, 2H) , metoxipropil)sulfamoil] 4, 75(t, 1H), 7, 35(t, 1H), anilino}pirimidina 7, 65(d, 2H) , 7, 90(d, 2H) , 8,40(s, 1H) 122 5-Ciano-4- (2- 3, 12(s, 3H), 3,50(m, 2H) , 333 Com Av hidroxietilamino)-2-(4- 3,60(m, 2H) , 4,80(t, 1H), mesilanilino)pirimidina 7, 70(t. 1H), 7, 80(d, 2H) , 8,00(d, 2H) , 8,40(s, 1H) 123 5-Ciano-4- 0,95(d, 6H), 2,00(m, 1H), 345 Com Av (isobutilamino)-2-(4- 3,25(m, 2H) , 3,30(s, 3H) , mesilanilino)pirimidina 7, 80(d, 2H) , 8,00(d, 2H) , 8,40(s, 1H), 10,25 (s , 1H) 87 (continuação)
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 124 5-Ciano-4- (ciclopropilmetilamino)-2 — (4 — mesilanilino)pirimidina 0,30(m, 2H), 0,50(m, 2H), 1,20(m, 1H), 3,20(s, 3H) , 3,35(m, 2H), 7,85(d, 2H), 8,00(d, 3H), 8,45 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) 343 Com Av 125 5-Ciano-4- (ciclopropilamino )-2-(4-[77-(2,2,2- trifluoroetil)sulfamoil] anilino}pirimidina 0,65(m, 2H), 0,80(m, 2 H), 2,85(m, 1H), 3,65(m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,10(d, 3H), 8, 35 (s 1, 1H), 8,40 (s, 1H) 412 Mét. 9 126 5-Ciano-4-(etilamino)-2-(4-etilsulfonilanilino) pirimidina 1, 10(t, 3H) , 1,20(t, 3H) , 3,20(m, 2H), 3,45(m, 2 H), 7,80(d, 2H), 7,90(m, 2H), 8,00(d, 2H), 8,40 (s, 1H) 331 Ref2 127 5-Ciano-4-(etilamino)-2-(4-[N-(2,2,2 -trifluoroetil)sulfamoil] anilino}pirimidina 1,20 (t, 3H), 3,45(m, 2H), 3,65(m, 2H), 7,75(d, 2 H), 7,85 (t, 1H), 7,95(d, 2H), 8,35(m, 2H) 400 Mét. 9 128 5-Ciano-4-(metilamino)-2- times ilanilino)pirimidina 2,90(d, 3H), 3,10 (s, 3H), 7, 80(d, 3H), 8,00(d, 2H) , 8,40 (s, 1H) 303 Com Av 129 5-Ciano-4-(propilamino)-2- times ilanilino)pirimidina 0,90 (t, 3H), 1,60(m, 2H) , 3, 10(s, 3H), 3,40(m, 2H) , 7,80(d, 2H), 7,90 (t, 1H) , 8,00(d, 2H), 8,40(s, 1H) 331 Ref2 ^este caso isolou-se e purificou-se o intermediário 2-anilino-4-fenoxi-5-cianopirimidina antes de se tratar com etanolamina. 2Helv. Chim. Acta, 66(4) 1046-52(1983)
Exemplo 130 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoil]anlllnojpirimidina
Dissolveu-se 4-[N- (2-hidroxi-3- piperidinopropil)sulfamoil]anilina (Método 118; 200 mg, 0,64 mmol) em metanol (4 mL). Adicionou-se cloreto de hidrogénio etéreo 1 M (1,28 mL, 1,28 mmol) e aqueceu-se suavemente a mistura para dar uma solução. Evaporou-se parcialmente os 88 voláteis para dar um volume de aprox. 1,5 mL. Adicionou-se 2-butanol (5 mL) e aqueceu-se a solução turva até 50 °C. Adicionou-se 2-cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina (Método 56; 233 mg, 1,28 mmol) em porções e aqueceu-se então a reacção a 95 °C durante 20 horas. Decantou-se o sobrenadante quente do residuo sólido e deixou-se arrefecer a solução. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com éter dietilico e suspendeu-se em água (aprox. 35 mL) . Ajustou-se a suspensão para pH>10 com solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 15 mL) . Secou-se os extractos, evaporou-se os voláteis e purificou-se o residuo por cromatografia sobre silica eluindo com DCM/amoniaco metanólico (100:0) aumentando a polaridade até (85:15). Triturou-se o produto com éter dietilico e recolheu-se por filtração para dar o composto em epígrafe (30 mg, 10%). RMN: 1,15 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 2,10-2,35 (m, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,48 (quin, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,59 (s, 1H) 7,36 (t 1, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,88 (t, 1H), 7,95 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H) 10,16 (s, 1H); m/z: 460.
Exemplos 131-132
Preparou-se os compostos seguintes partindo de 4-[77-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoil]anilina (Método 118) utilizando o processo do Exemplo 130 e o material de partida de pirimidina apropriado. 89
Ex Nome do Composto RMN m/z SM 131 5-Ciano-4- 0,70(m, 2H), 0,84(m, 2H), 472 Mét. 96 ciclopropilamino-2-(4- 1,30-1,52(m, 6H), 2,10- [N-(2-hidroxi-3- 2,30(m, 6H), 2,67(m, 1H), piperidino- 2,90(m, 2H), 3,58(m, 1H), propil)sulfamoil] 4, 60 (s 1, 1H), 7, 37 (t, 1H) anilino Jpirimidina 7, 70 (d, 2H) , 8, 05 (d, 3H), 8, 40 (s, 1H) , 10,23 (s 1, 1H) 132 5-Ciano-4-(2,2,2- 1,25-1,85(m, 6H), 2,10- 514 Mét. 95 trifluoroetilamino)-2- 2, 80 (m, 8H) , 3, 80 (s 1, 1H), {4-[I7-(2-hidroxi-3- 4,25(m, 2H), 4,60(s 1, 1H), piperidino- 7, 60 (s 1, 1H), 7, 71 (d, 2H), propil)sulfamoil] 7,91(d, 2H), 8,42 (t, 1H), anilino}pirimidina 8, 55 (s, 1H) , 10,35 (s 1, 1H)
Preparação de Materiais de Partida
Os materiais de partida para os Exemplos anteriores estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos correntes a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as reacções seguintes são ilustrações mas não restrições da preparação de alguns dos materiais de partida utilizados nas reacções anteriores. Método 1 4-[N-(3-Isopropilaminopropil)sulfamoil]anilina.
Aqueceu-se a refluxo durante 10 horas fluoreto de sulfanililo (6,5 g, 37,1 mmol), N-isopropil-l,3-propanodiamina (5,71 mL, 40,8 mmol) e trietilamina (5,69 mL, 40,8 mmol) em N_butanol (15 mL). Deixou-se arrefecer a mistura, adicionou-se sílica e evaporou-se os voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia eluindo com DCM/amoníaco metanólico (100:0) 90 aumentando a polaridade até (90:10) para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente que cristalizou em repouso (8,81 g, 88%). RMN: 0,89 (d, 6H), 1,43 (m, 2H), 2,41 (t, 2H) , 2,58 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 3,16 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,38 (d, 2H); m/z: 272. Métodos 2-9
Preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo do Método 1. Mét. Nome do Composto m/ z 2 4-[17-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina 257 Mét. Nome do Composto RMN m/z 3 4-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil) sulfamoil]anilina 0, 72(s, 6H), 2, 45(d, 2H), 3,06(d, 2H) , 4, 37 (t, 1H), 5, 83 (s, 2H) , 6,57(d, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,40(d, 2H) 259 4 4-[17-(3- metoxipropil)sulfamoil] anilina l,60(m, 2H), 2,95(q, 2H), 3,20(s, 3H) , 3, 30 (t, 2H) , 4, 10 (s 1, 2H) , 4,90 (t 1, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,55(d, 2H) 244 5 4-[17-(2-metoxietil) sulfamoil]anilina 2,80(q, 2 H), 3,15(s, 3H), 3,30 (t, 2H), 5,85(s 1, 2H), 6,60( d, 2 H), 7,10 (t, 1H), 7,40(d, 2H) 230 6 4- (ΙΊ- al il sulfamoil )anilina 3, 30(t, 2 H) , 5, 00(d, 1H), 5,10(d, 1H), 5,65(m, 1H), 5,85(s, 2H), 6, 40(d, 2H), 7, 20(t, 1H), 7,40(d, 2H) 212 7 4-[17-(2-piperidinoetil) sulfamoil]anilina 1,30(m 1, 2H), l,40(ml, 4H), 2,25(m 1, 6H), 2,70 (t 1, 2H), 5,85(s, 2H), 6, 60(d, 2H), 6,80(s 1, 1H), 7,40(d, 2H) 283 8 4-(17-n-pentilsulf amoil) anilina 0,80 (t, 3H), 1,20(m 1, 4H), l,35(ml, 2H) , 2, 80 (q, 2H) , 4, 10 (s 1, 2H) , 4, 40(t, 1H), 6, 60(d, 2H), 7,45(d, 2H) 242 9 4- [17- (2,2,2-trifluoroetil) sulfamoil]anilina 3,50(m, 2H), 5,90(s 1, 2H), 6,60(d, 2H), 7,40(d, 2H), 8,00(t 1, 1H) 254 91 Método 10 N-(2-Metoxietil)-i7-metil-4-nitrobenzenossulf onamida
Arrefeceu-se num banho de gelo/água uma solução, mantida sob agitação, de trietilamina (2,4 mL, 17,23 mmol) e N-(2-metoxietil)metilamina (1,5 g, 16,85 mmol) em DCM (20 mL) . Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 4_nitrobenzenossulfonilo (3,2 g, 14,45 mmol) em DCM (20 mL) . Agitou-se a reacção durante uma hora, retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante mais 3 horas. Lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1M (40 mL), água (30 mL) e depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Evaporou-se os voláteis para dar o composto em epígrafe (3,8 g). M/z: 245 . Métodos 11-14
Utilizando o processo do Método 10 partindo de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo e a amina apropriada comercialmente disponível preparou-se os compostos seguintes. 92 Mét. Nome do Composto m/z 11 N- (2-Dietilaminoetil)-4-nitrobenzenossulfonamida 302 12 N-(2-Dietilaminoetil)-N-metil-4-nitrobenzenossulfonamida 316 Mét. Nome do Composto RMN m/z 13 4-Nitro-W-(2-piperidinoetil) benzenossulfonamida 1,35 (s 1, 1H), 1,72(m 1, 5H), 2,85(s 1, 2H), 3,09 (t 1, 2 H), 3,26(q 1, 2H), 3,35(m 1, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,41(d, 2H) , 8, 55 (t 1, 1H) 314 14 4-Nitro-N-(3-piperidinopropil) benzenossulfonamida 1,33 (t 1, 2H), 1,40 (m, 4H), l,51(m, 2H) , 2, 18 (t 1, 6H), 2,82 (t, 2H) , 8,02(d, 2H), 8,41 (d, 2H) 328 Método 15 N-Metil-4-nitro-N- (3-piperidinopropil)benzenossulfonamida
Agitou-se, sob azoto à temperatura ambiente, 4-nitro-N-(3-piperidinopropil)benzenossulfonamida (Método 14; 1 g, 3,06 mmol). Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (122 mg, 3,05 mmol) em porções. Agitou-se a reacção durante 10 minutos, adicionou-se em seguida iodometano (210 pL, 3,38 mmol) gota a gota. Após 2 horas, adicionou-se mais hidreto de sódio (<30 mg) e agitou-se a reacção durante 15 minutos, depois ficou em repouso dum dia para o outro. Eliminou-se os voláteis por evaporação, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se a solução com acetato de etilo (2 x 30 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com água e evaporou-se os voláteis para dar o composto em epigrafe (830 mg). RMN: 1,34 (m, 2H) , 1, 45 (m, 4H), 1,60 (quinteto, 2H), 2,19 (m, 2H), 4H), 2, 72 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,40 m/ z: 342. 93 Método 16 4-[N-(2-Metoxietil)-N-(metil)sulfamoil]anilina
Reduziu-se N- (2-metoxietil)-N-metil-4-nitrobenzenossulfonamida (Método 10; 3,8 g) por hidrogenação em etanol (100 mL) com paládio a 10% sobre carvão (400 mg) a uma pressão de 3 bar. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se os voláteis para dar o composto em epígrafe (3,2 g). M/z : 245 . Métodos 17-20
Preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo do Método 16. Mét. Nome do Composto m/z SM 17 4-[N-(2-Dietilaminoetil)sulfamoil]anilina 272 Mét. 11 18 4 —[ IV—(2-Dietilaminoetil)-N-(metil)sulfamoil]anilina 286 Mét. 12 191 4-[N-(3-Piperidinopropil)sulfamoil]anilina (cloridrato) 298 Mét. 14 201 4-[N-(Metil)-N-(3-piperidinopropil)sulfamoil]anilina (cloridrato) 312 Mét. 15 deduzido em ácido clorídrico lM/etanol Método 21 l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfureto] fenilo
Agitou-se 4-nitrotiofenol azoto e arrefeceu-se (banho (1,9 g, 12,26 mmol) em DMF sob de água gelada). Adicionou-se 94 hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 400 mg, 10 mmol) em porções e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se N- (4-bromobutil) f talimida (2,8 g, 9,93 mmol) em DMF (10 mL) e aqueceu-se a reacção a 90 °C durante 1,5 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso dum dia para o outro à temperatura ambiente. Eliminou-se os voláteis por evaporação, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se a solução para acetato de etilo (50 + 25 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se os voláteis. Triturou-se a goma resultante duas vezes com iso-hexano. Decantou-se o solvente para dar o composto em epigrafe como um sólido (3,8 g) . RMN: 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,06 (d, 2H). Método 22 O composto seguinte foi preparado utilizando o processo do Método 21 Mét. Nome do Composto RMN m/z 22 l-Nitro-4-[3- 1,97 (quin, 2H), 3,18 (t, 2H) , 3,71 342 (ftalimido)propil (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,71 (m, 4H), (EI) sulfureto]fenilo 8,10 (d, 2H) Método 23 l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenilo
Adicionou-se, gota a gota ao longo de 15 até 20 minutos, uma solução de óxido de crómio (VI) (3,5 g, 35,0 mmol) em água (3 mL) e ácido acético glacial (12,5 mL) a uma solução de 95 l-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfureto]fenilo (Método 21; 3,5 g, 9,83 mmol) em ácido acético glacial (17,5 mL) aquecido a 90-100 °C. Aqueceu-se então a mistura a 100 °C durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a reacção e verteu-se sobre gelo triturado (250 g). Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com água. Secou-se o sólido por evaporação azeotrópica com metanol 3 vezes para dar o composto em epígrafe (3,4 g). M/z: 389. Método 24 l-Nitro-4-[3-(ftalimido)propilsulfonil]fenilo
Dissolveu-se l-nitro-4-[3-(ftalimido)propilsulfureto]fenilo (Método 22; 600 mg) em DCM (20 mL) e metanol (1 mL) . Adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (70%; 1,4 g) em porções ao longo de 10 minutos. Após 75 minutos adicionou-se DCM (10 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e água (10 mL) e agitou-se a solução durante 20 minutos antes de se adicionar mais bicarbonato de sódio saturado. Separou-se a camada orgânica lavou-se com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se à secura, para dar o composto em epígrafe (795 mg). RMN: 1,90 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 7,81 (s, 4H), 8,17 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) Método 25 l-Nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo
Aqueceu-se l-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenilo (Método 23; 3 g, 7,73 mmol) a 90 °C em acetonitrilo (30 mL) e 96 metanol (10 mL) . Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,76 mL, 15,7 mmol) e aqueceu-se a reacção durante 1,5 horas, arrefeceu-se em seguida, deixou-se em repouso dum dia para o outro à temperatura ambiente. removeu-se o sólido resultante por filtração e lavou-se com metanol. Evaporou-se os filtrados reunidos, para dar o composto em epigrafe (2,3 g). M/z: 259. Método 26 4-(3-Aminopropil-sulfonil)-1-nitrofenilo 0 composto em epigrafe foi preparado a partir do Método 24 utilizando o processo do Método 25. Método 27 l-Nitro-4-[4-(isopropilamino)butilsulfonil]fenilo
Agitou-se l-nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo (Método 25; 2 g, 7,75 mmol) em metanol (20 mL) e adicionou-se acetona (2,3 mL). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (730 mg, 11,62 mmol) em porções ao longo de 5 minutos e agitou-se a reacção durante 2,5 horas. Adicionou-se água (15 mL) e eliminou-se os solventes orgânicos por evaporação, adicionou-se mais água e extraiu-se a solução com acetato de etilo (130 mL) . Lavou-se as camadas orgânicas com água (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Evaporou-se os voláteis e purificou-se o residuo por cromatografia sobre alumina neutra (actividade II), eluindo com DCM e aumentando a polaridade até metanol: DCM (3:97) para dar o composto em epigrafe (1,26 g). m/z: 301. 97 Método 28 0 composto seguinte foi preparado utilizando o processo do Método 27. Mét. Nome do Composto RMN m/z SM 28 4-[3-(Isopropilamino) propilsulfonil]-1-nitrofenilo 1,08 (d, 6H), 1,96 (quin, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) 287 Mét. 26 Método 29 4-[4-(Isopropilamino)butilsulfonil]anilina
Dissolveu-se l-nitro-4-[4-(isopropilamino)butilsulfonil]- fenilo (Método 27; 1,2 g, 4 mmol) em etanol (20 mL) e ácido clorídrico 1 M (6 mL) e hidrogenou-se a 1 atmosfera sobre paládio a 10% sobre carvão (400 mg) durante 4 horas a 1 atmosfera. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se os voláteis para dar o composto em epígrafe como uma espuma. M/z: 271. Método 30 O composto seguinte foi preparado utilizando o processo do Método 29. 98 Mét. Nome do Composto RMN m/z SM 30 4-[3-(Isopropilamino) propilsulfonil]anilina 1,19 (d, 6H), 1,89 (quinteto, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 9,00 (s 1, 2H) 257 Mét. 28 Método 31 2, 4-Dicloro-5-cloroformilpirimidina
Aqueceu-se, a 114 °C durante 5 horas, 5-carboxi-2,4-di-hidroxipirimidina (19,0 g, 0,12 mol), pentacloreto de fósforo (83,5 g, 0,40 mol) e cloreto de fosforilo (28,3 mL, 0,30 mol). Arrefeceu-se a solução resultante dum dia para o outro e eliminou-se os voláteis por evaporação. Purificou-se o resíduo por destilação sob vácuo para produzir o composto em epígrafe como um óleo transparente (17,85 g, 70%). M/z: 211. Método 32 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-morfolinopirimidina.
Arrefeceu-se até -15 °C uma solução de 2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina (Método 31; 500 mg, 2,36 mmol) em THF seco (5 mL). Adicionou-se lentamente t-butilamina (250 pL, 2,36 mmol) e trietilamina (330 pL, 2,36 mmol) em THF seco de modo a manter a temperatura inferior a -10 °C. Agitou-se a mistura resultante a -10 °C durante 2 horas, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Adicionou-se morfolina (208 pL, 2,36 mmol) e trietilamina (330 pL, 2,36 mmol) em THF seco (1 mL) e agitou-se a mistura resultante à 99 temperatura ambiente durante 12 horas. Eliminou-se o precipitado por filtração e evaporou-se o filtrado para dar o composto em epigrafe como um sólido amarelo pálido (570 mg, 78%). RMN: 1,30 (s, 9H), 3, 52-3, 58 (m, 4H), 3, 60-3, 67 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,21 (s 1, 1H); m/z: 299. Métodos 33-54
Os seguintes intermediários foram preparados utilizando o processo do Método 32 partindo de 2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina (Método 31), t-butilamina e aminas. Mét. Nome do Composto m/z 331 5-Λ7-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2-metilpropilamino)pirimidina 285 341 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-etilaminopirimidina 257 351 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(2—fluoroetilamino)pirimidina 273 361 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(3-etoxipropilamino)pirimidina 315 371 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-n-butilaminopirimidina 285 381 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(metil)alilamino]pirimidina 283 391 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4- [N- (metil) -etoxicarbonilmetilamino]pirimidina 329 401 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(metil)-2-cianoetilamino]pirimidina 296 411 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-dietilaminopirimidina 285 421 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(metil)-2-metoxietilamino]pirimidina 301 43 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina 311 44 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[bis-(2-cianoetil)amino]pirimidina 335 45 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(3-morfolinopropilamino)pirimidina 356 46 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(ciclopropilamino)pirimidina 269 47 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(ciclopropilmetilamino)pirimidina 283 100 (continuação) Mét. Nome do Composto m/z 48 5-N- t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(ciclo-hexilamino)pirimidina 311 49 5-N- t-butilcarbamoil-2-cloro-4- (tetra-hidrofur-2-ilmetilamino)pirimidina 2 50 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(pirid-3-ilmetilamino)pirimidina 320 51 5-Í7-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-piperidinopirimidina 297 52 5-I7-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(etil)-ciclo-hexilamino] pirimidina 339 53 5-17-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(etoxicarbonilmetilamino)pirimidina 315 54 -N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(2-metoxicarboniletilamino)pirimidina 315 produtos foram purificados por cromatografia eluindo com DCM/metanol (100:0) aumentando a polaridade até (95:5). 2RMN: 1,35 (s, 9H); 2,5 (m, 2H); 1,8 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 7,95 (s, 1H) 8,48 (s, 1H), 9,96 (m, 1H) . Método 55 2-Cloro-5-ciano-4-morfolinopirimidina
Aqueceu-se, a 90 °C durante 2 horas, 5-W-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-morfolinopirimidina (Método 32; 560 mg, 1,88 mmol) em cloreto de tionilo (4 mL) . Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e evaporou-se os voláteis e evaporou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno, para produzir o composto em epígrafe como um sólido castanho (425 mg). RMN: 3,66-3,74 (m, 4H), 3,85-3,93 (m, 4H), 8,63 (s, 1H); m/z: 225, 227. 101 Método 56 2-Cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina.
Aqueceu-se, a 90 °C durante 15 horas, 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-etilaminopirimidina (Método 34; 255 mg, 1,00 mmol) e cloreto de tionilo (240 pL, 3,29 mmol) em tolueno (2 mL). Deixou-se que as misturas arrefecessem até à temperatura ambiente, adicionou-se silica e evaporou-se os voláteis. Purificou-se o residuo por cromatografia eluindo com DCM/metanol (100:0) aumentando a polaridade até (97:3) para dar o composto em epígrafe (86 mg). RMN: 1,12 (t, 3H) , 3,39 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (s 1, 1H). Métodos 57-66
Preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo do Método 56 a partir do material de partida de pirimidina apropriado. Mét. Nome do Composto RMN m/z SM 57 2-Cloro-5-ciano-4-(2-metilpropilamino) pirimidina 0,86 (d, 6H), 1,93 (m, 1H), 3,18 (t, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,58 (s 1, 1H) 211 Mét. 33 58 2-Cloro-5-ciano-4-(2-fluoroetilamino) pirimidina 3,64 (t 1, 1H), 3,73 (t 1, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,64 (t, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8, 70 (s 1, 1H) Mét. 35 59 2-Cloro-5-ciano-4-(3-etoxipropilamino) pirimidina 1,09 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 3, 34-3, 48 (m, 6H), 8, 46 (s 1, 1H), 8,53 (s, 1H) Mét. 36 60 2-Cloro-5-ciano-4-n- butilaminopirimidina 0,89 (t, 3H), 1,29 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8,54 (s 1, 1H) 209 (MH)' Mét. 37 102 (continuação) Mét. Nome do Composto RMN m/z SM 61 2-Cloro-5-ciano-4-[N-(metil)alilamino] pirimidina 3,25 (s, 3H), 4,33 (d, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,85 (m, 1H), 8,59 (s, 1H) Mét. 38 62 2-Cloro-5-ciano-4-[N-(metil)- etoxicarbonilmetil-amino]pirimidina 1,19 (t, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 4,51 (s 1, 2H), 8,68 (s, 1H) Mét. 39 63 2-Cloro-5-ciano-4-[N-(metil)-2-cianoetilamino] pirimidina 2,90 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 8,66 (s, 1H) 222 Mét. 40 64 2-Cloro-5-ciano-4- dietilaminopirimidina 1,19 (t, 6H), 3,69 (q, 4H), 8,57 (s, 1H) Mét. 41 65 2-Cloro-5-ciano-4-[N-(metil)-2-metoxietilamino] pirimidina 3,26 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 8,59 (s, 1H) Mét. 42 661 2-Cloro-5-ciano-4-(3-morfolinopropilamino) pirimidina 282 Mét. 45 1Preparado pelo processo do Método 55. Método 67 4-n-Butilamino-5-l7-t-butilcarbamoil-2-{ 4- [N- (tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilinojpirimidina
Aqueceu-se a 90 °C durante 3 horas 4-n-butilamino-5-N-t-butilcarbamoil-2-cloropirimidina (Método 37; 282 mg, 1,0 mmol), 4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina (Método 2; 241 mg, 0,95 mmol) e cloreto de hidrogénio etéreo 1 M (993 pL, 1,0 mmol) em 2-butanol (2 mL). Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se sílica e evaporou-se os voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia eluindo com DCM/metanol (100:0) aumentando a polaridade até (95:5) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (372 mg). M/z: 505. 103 Métodos 68-78 preparados utilizando o 4-[N-(tetra-hidrofur-2-pirimidina apropriada.
Os exemplos seguintes foram todos processo do Método 67 a partir de ilmetil)sulfamoil]anilina (Método 2) e a Mét. Composto m/z SM 681 5-N-t-Butilcarbamoil-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilino}-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina 531 Mét . 43 69 4- [Bis - ( 2-cianoetil) amino] -5-AT-t-butilcarbamoil-2- { 4-[ΙΊ- (tetra-hidrofur-2- ilmeti1)sulfamoil]anilino}pirimidina 555 Mét . 44 70 4-(Ciclopropilamino)-5-W-t-butilcarbamoil-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 489 Mét . 46 71 4- (Cicloprop ilmetil amino) -5-17-t-butilcarbamoi 1-2- { 4-[N-(tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoil]anilino)pirimidina 503 Mét . 47 72 4-(Ciclo-hexilamino)-5-í7-t-butilcarbamoil-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 531 Mét . 48 73 5-N-t-Butilcarbamoil-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilino}-4-(tetra-hidrofur-2-ilmetilamino)pirimidina 533 Mét . 49 74 5-AT-t-Butilcarbamoil-4-(pirid-3-ilmetilamino)-2-{4-[N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilino(pirimidina 540 Mét . 50 75 5-N-t-Butilcarbamoil-4-(piperidino)-2-{4-[N-(tetra-hidrof ur-2-ilmetil) sulfamoil]anilino}pirimidina 517 Mét . 51 76 5-N-t-Butilcarbamoil-4-[N-(etil)ciclo-hexilamino]-2- {4-[N-(tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 559 Mét . 52 772 4-(N-Butoxicarbonilmetilamino)-5-N-t-butilcarbamoil-2- (4-[N-(tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoil]anilino}pirimidina 563 Mét . 53 78 5-W-t-Butilcarbamoil-4-(2-metoxicarboniletilamino)-2- {4-[N-(tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoil]anilino(pirimidina 535 Mét . 54 10 eluente cromatográfico foi iso-hexano/acetato de etilo (100 a polaridade até (50:50). :0) aumentando 2Ocorreu transesterificação. 104 Método 79 5-N-t-Butilcarbamoil-2, 4-dicloropirimidina.
Arrefeceu-se até -15 °C uma solução de 2, 4-dicloro-5-cloroformilpirimidina (Método 31; 9,8 g, 46,3 mmol) em THF seco (50 mL). Adicionou-se lentamente t-butilamina (5,2 mL, 49,3 mmol) e trietilamina (6,9 mL, 49,5 mmol) em THF seco (20 mL) de modo a manter a temperatura inferior a -10 °C. Agitou-se a mistura resultante a -10 °C durante 2 horas, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Eliminou-se o precipitado por filtração e evaporou-se o filtrado para dar um óleo viscoso, e evaporou-se em seguida sob alto vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido (10,48 g, 90%). RMN: 1,49 (s, 9H) , 6,19 (s 1, 1H) , 8,86 (s, 1H); m/z : 248 . Método 80 5-J7-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- [4 - (2-hidroxietil) piperazin-1—i1]pirimidina.
Adicionou-se uma solução de trietilamina (210 pL, 1,5 mmol) e 1-(2-hidroxietil)piperazina (195 mg, 1,5 mmol) em THF seco (3 mL) a uma solução de 5-l7-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina (Método 79; 372 mg, 1,5 mmol) em THF seco (2 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Eliminou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se o bolo de filtração com éter seco (5 mL) e evaporou-se o filtrado para dar o composto em epígrafe. M/z: 342 (1XC1). 105 Métodos 81-94
Os derivados seguintes foram preparados a partir de 5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina (Método 79) e da amina apropriada utilizando o processo do Método 80. Mét. Nome do Conqposto m/z 81 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2-dimetilaminoetilamino)pirimidina 300 82 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2,6— dimetilmorfolino)pirimidina 327 83 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)pirimidina 327 84 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(cianometilamino)pirimidina 268 85 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4- (3,5— dimetilpiperidino)pirimidina 325 86 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)pirimidina 356 87 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidina 312 88 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-l-il)pir imidina 340 89 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina 390 90 5-N-t-Butilcarbamoil-4-(etoxicarbonilpiperazin-l-il)-2-cloropirimidina 369 91 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-metilaminopirimidina 243 92 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2-propinilamino)pirimidina 267 931 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-[N-(metil)-2,2,2-trifluoroetilamino]pirimidina 325 94 5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(2-metoxietilamino)pirimidina 287 1Purificou-se por cromatografia eluindo com DCM/MeOH (98:2). 106 Método 95 2-Cloro-5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina
Aqueceu-se a refluxo, durante 4 horas, uma solução de 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina (Método 43; 8,5 g, 0, 027 mol) em cloreto de tionilo (100 mL). Eliminou-se o cloreto de tionilo por evaporação e triturou-se a goma resultante com iso-hexano/acetato de etilo (95/5), recolheu-se por filtração e secou-se, para dar o composto em epígrafe. RMN: 4,20 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,10 (t 1, 1H); m/z: 236 Método 96 2-Cloro-5-ciano-4-ciclopropilaminopirimidina
Aqueceu-se, a 80-90 °C, 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-ciclopropilaminopirimidina (Método 46; 2,40 g, 8,92 mmol) com cloreto de tionilo (10 mL) durante 4-6 horas. Eliminou-se o cloreto de tionilo por evaporação, e triturou-se o resíduo com éter/acetato de etilo, para dar o composto em epígrafe (2,00 g), o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Métodos 97-110
Preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo do Método 96 a partir do material de partida de pirimidina apropriado. Os produtos finais não foram caracterizados mas foram utilizados imediatamente em reacções subsequentes. 107 Mét. Nome do Composto SM 97 2-Cloro-5-ciano-4-(2-dimetilaminoetilamino)pirimidina Mét. 81 98 2-Cloro-5-ciano-4-(2,6-dimetilmorfolino)pirimidina Mét. 82 99 2-Cloro-5-ciano-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)pirimidina Mét. 83 100 2-Cloro-5-ciano-4-(cianometilamino)pirimidina Mét. 84 101 2-Cloro-5-ciano-4-(3,5-dimetilpiperidino)pirimidina Mét. 85 102 2-Clor0-5-ciano-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-l-il]pirimidina Mét. 86 103 2-Clor0-5-ciano-4-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidina Mét. 87 104 2-Clor0-5-ciano-4-(4-isopropilpiperazin-l-il)pirimidina Mét. 88 105 2-Clor0-5-ciano-4-[(4-etilsulfonil)piperazin-l-il]pirimidina Mét. 89 106 2-Cloro-4-(4-etoxicarbonilpiperazin-l-il)-5-cianopirimidina Mét. 90 107 2-Clor0-5-ciano-4-metilaminopirimidina Mét. 91 108 2-Clor0-5-ciano-4-(2-propinilamino)pirimidina Mét. 92 109 2-Cloro-5-ciano-4-[N-(metil)-2,2,2-trifluoroetilamino]pirimidina Mét. 93 110 2-Clor0-5-ciano-4-(2-metoxietilamino)pirimidina Mét. 94 Método 111 5-Ciano-4-etilamino-2-[4-(fluorossulfonil)anilino]piri-midina
Aqueceu-se, a 95 °C durante 4 horas, 2-cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina (Método 56; 6,35 g, 34,88 mmol) e fluoreto de sulfanililo (6,11 g, 34,88 mmol) em 2-butanol (120 mL) e agitou-se em seguida à temperatura ambientes durante 48 horas.
Evaporou-se os voláteis e triturou -se o resíduo com . éter, para dar o composto em epígrafe (10,46 g, 93%) . RMN: 1, 20 (t, 3H), 3,45 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); m/z: 321. 108 Método 112-113
Preparou-se os compostos seguintes utilizando o processo do Método 111 a partir do material de partida de pirimidina apropriado. Mét. Nome do Composto RMN m/z SM 112 5-Ciano-4-.rc-butilamino-2- [4-(fluorossulfonil) anilino]pirimidina 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 10,87 (s 1, 1H) 349 Mét. 60 113 5-Ciano-4- (2,2,2-trifluoroetilamino)-2-[4 (fluorossulfonil) anilino]pirimidina 4,24 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,49 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,62 (s 1, 1H) 375 Mét. 95 Método 114 5-i7-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-(4-clorofenoxi)pirimidina
Adicionou-se hidreto de sódio (105 mg, 2,63 mmol) a uma solução de 4-clorofenol (338 mg, 2,63 mmol) em THF seco (10 mL). Quando a efervescência parou, adicionou-se lentamente esta solução a uma solução de 5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina (Método 79; 680 mg, 2,74 mmol) em THF seco (15 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminou-se o solvente por evaporação e suspendeu-se o sólido resultante em éter dietilico. Eliminou-se os insolúveis por filtração e lavou-se o filtrado com solução de hidróxido de sódio 2M, solução de ácido cítrico, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se em seguida. Eliminou-se os voláteis por evaporação para dar o composto em epígrafe (880 mg, 99%). M/z: 339. 109 Método 115 2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina
Aqueceu-se, a refluxo (95 °C) durante 18 horas, uma solução de 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(4-clorofenoxi)pirimidina (Método 114; 200 mg, 0,59 mmol) em cloreto de tionilo (5 mL, 69 mmol). Eliminou-se o cloreto de tionilo por evaporação para dar o composto em epígrafe (210 mg). RMN: 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2h), 9,20 (s, 1H). Método 116 4-[N-(2,3-Epoxipropil)sulfamoil]nitrobenzeno
Adicionou-se em fracções p-nitrobenzenossulfonamida (6,06 g, 30 mmol) a uma solução de hidróxido de sódio (1,32 g, 33 mmol) em água (60 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se rapidamente gota a gota epibromidrina (4,5 g, 33 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Acidificou-se a mistura até pH 1 com ácido clorídrico 2 M e extraiu-se com DCM (2 x 30 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se os voláteis por evaporação. Purificou-se o óleo amarelo resultante por cromatografia sobre sílica eluindo com DCM/metanol (100:0) aumentando a polaridade até (99:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (2,5 g, 32%); RMN (CDC13) 2,65 (m, 1H), 2,80 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 5,08 (s 1, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (d, 2H); m/z: 257. 110 Método 117 4-[N- (2-Hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoil]nitrobenzeno
Aqueceu-se a refluxo durante 20 horas 4-[27-(2,3-epoxipropil)sulfamoil]nitrobenzeno (Método 116, 1 g, 3,88 mmol) e piperidina (0,34 g, 4 mmol) em 1-propanol (75 mL) . Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se o solvente. Triturou-se o óleo amarelo resultante com éter dietilico recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para dar o composto em epígrafe 1,2 g (90%). RMN: 1, 26-1, 50 (m, 6H), 2,10-2,28 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) ; m/z: 344 . Método 118 4- [17- (2-Hidroxi-3-piperidinopropil) sulfamoil] anilina
Adicionou-se formato de amónio (1,1 g, 17,46 mmol) seguido de uma parte de catalisador de paládio a 10% sobre carvão (0,7 g) em etanol em porções a uma suspensão de 4-[27-(2-Hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoil]nitrobenzeno (Método 117; 1,2 g, 3,5 mmol) em etanol (100 mL) . Aqueceu-se a mistura a refluxo sob azoto durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e eliminou-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas. Lavou-se o bolo de filtração com etanol e evaporou-se os filtrados combinados. Triturou-se o resíduo com éter dietilico, recolheu-se por filtração e secou-se, para dar o composto em epígrafe (0,93 g, 85%) como um sólido verde pálido. RMN: 1,3-1,5 (m, 6H), 2,10-2,32 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,52 (m, 111 1Η), 4,50 (s 1, 1H), 5,85 (s, 2H) , 6,59 (d, 2H), 6,98 (s 1, 1H) 7,39 (d, 2H); m/z: 314. Método 119 4-[4-(2-Acetoxietilpiperazin-l-il)]-5-ciano-2-{4- [N- (3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Adicionou-se cloreto de tionilo (1,5 mL) a 4—[4—(2— acetoxietilpiperazin-l-il)]-5-IV-t-butilcarbamoil-2- {4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina (Método 120; 570 mg), e aqueceu-se a reacção a 80 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se os voláteis, triturou-se o resíduo com acetato de etilo e recolheu-se por filtração para dar o composto em epígrafe (290 mg). M/z 518. Método 120 4-[4-(2-Acetoxietilpiperazin-l-il)]-5-N-t-butilcarbamoil-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Dissolveu-se 5-N-t-butilcarbamoil-4-[4 —(2— hidroxietilpiperazin-l-il)]-2-{4-[N- (3- metoxipropil)sulfamoil]anilinojpirimidina (Método 121; 1 g) em piridina (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (~5 mg), seguida da adição gota a gota de anidrido acético (0,29 mL, 3 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas. Evaporou-se os voláteis, adicionou-se água e extraiu-se a reacção com AcOEt (2x20 mL), lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e 112 evaporou-se para dar uma goma (400 mg) . Dissolveu-se o resíduo em DCM (10 mL), adicionou-se trietilamina (300 pL, 4,1 mmol) seguida da adição gota a gota de cloreto de acetilo (100 pL, 1,15 mmol). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 4 horas, evaporou-se em seguida os voláteis. Suspendeu-se o resíduo em acetato de etilo, eliminou-se os insolúveis por filtração e evaporou-se o filtrado para dar o composto em epígrafe como um óleo (570 mg) o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Método 121 5-N-t-Butilcarbamoil-4-[4-(2-hidroxietilpiperazin-l-il)]-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
Aqueceu-se, a 95 °C durante 5 minutos, 5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]pirimidina (Método 80, 1,5 mmol) e 4-[N-(3- metoxipropil)sulfamoil]anilina (Método 4; 330 mg, 1,35 mmol) em 2-butanol (5 mL) . Adicionou-se cloreto de hidrogénio etéreo 1 M (1,5 mL, 1,5 mmol) e prosseguiu-se o aquecimento a 95 °C durante 2 horas. Evaporou-se os voláteis, triturou-se o resíduo com acetato de etilo e recolheu-se por filtração para dar o composto em epígrafe (1 g). M/z 550.
Exemplo 133 O que se segue ilustra formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável 113 (doravante composto X) profiláctica em humanos: para utilização terapêutica ou (a): Comprimido I mg/comprimido Composto X 100 Lactose Ph. Eur. 182,75 Croscarmelose de sódio 12, 0 Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) 2,25 Estearato de magnésio 3,0 (b): Comprimido II mg/comprimido Composto X 50 Lactose Ph. Eur. 223,75 Croscarmelose de sódio 6,0 Amido de milho 15, 0 Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v) 2,25 Estearato de magnésio 3,0 (c): Comprimido III mg/comprimido Composto X 1,0 Lactose Ph. Eur. 93,25 Croscarmelose de sódio 4,0 Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) 0,75 Estearato de magnésio 1,0 (d): Cápsula mg/cápsula Composto X iO Lactose Ph. Eur. 488,5 Estearato de magnésio 1,5 114 (e): injecção I (50 mg/mL) Composto X 5,0% p/v Solução de hidróxido de sódio 1 M 15,0% v/v Ácido clorídrico 0,1 M (para ajustar o pH a 7,6) Polietilenoglicol 400 4,5% p/v Água para injecção até 100% (f) : Injecção II 10 mg/mL Composto X 1,0% p/v Fosfato de sódio BP 3,6% p/v Solução de hidróxido de sódio 0,1 M 15,0% v/v Água para injecção cit é 10 0 % (g): Injecção III (1 mg/mL, tamponado a pH 6) Composto X 0,1% p/v Fosfato de sódio BP 2,26% p/v Ácido cítrico 0,38 p/v Polietilenoglicol 400 3,5% p/v Água para injecção até 100% Nota As formulações acima podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo, para proporcionar um revestimento de acetato e ftalato de celulose. 115

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula (I):
    em que: R1 é halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou alciniloC2-6; p é 0-4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes; R2 é sulfamoilo ou um grupo B-E-; q é 0-2; em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes; e em que p + q = 1-5; R3 é hidrogénio, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou cicloalquiloC3_8; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; R4 é alquiloCi-6, alceniloC2_6f alciniloC2_6f cicloalquiloC3_8 ou heterociclilo; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; em que se o referido heterociclilo possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Z; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído no carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q; B é seleccionado de alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2-6f cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3_8alquiloCi-6, fenilo, um grupo heterocíclico, fenilalquiloCi-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; E é -C(0)-, -N (Ra) C (0) -, -C (0) N (Ra) - , -S(0)r-, S02N(Ra)-ou -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais D e r é 1-2; D é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6j alceniloC2-6f alciniloC2_6/ alcoxiloCi_6f alcanoíloCi_6, alcanoiloxiloCi_6, N- (alquilC^) amino, 2 Ν, Ν- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilaminoCi_6/ N_ (alquilCi_6) carbamoí lo, Ν, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 até 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo e Ν, N- (alquilCi_6) 2sulf amoílo; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais V; M é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC 2-6/ alciniloC2-6/ alcoxiloCi-6, alcanoíloCi_6, alcanoiloxiloCi_6/ Ν, N- (alquilCi_6) 2amino, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N- (alquilCi-ê) amino, alcanoilaminoCi_6/ Ν, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a em que a é 0 até 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo, cicloalquiloC3_g, fenilo ou um grupo heterocíclico; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais P; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de T; P, X e V são, independentemente, seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, W-metil-W-etilamino, acetilamino, IV-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-W-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, 3 etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo ou N-metil-N-etilsulfamoílo; e G, Q, T e Z são, independentemente, seleccionados de alquiloCi_4, alcanoíloCi-4, alquilCi_4Sulf onilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi_4) carbamoílo, N, N- (alquilCi_4) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo em que G, Q e T podem estar opcionalmente substituídos de modo independente no carbono com um ou mais X; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1 em que p é 0 ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 em que R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E-; em que B é seleccionado de alquiloCi_6r alceniloC2-6r alciniloC2-6 ou (grupo heterocíclico) alquiloCi-6,· em que B pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais D; e em que se o referido grupo heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de G; 4 E é —S (Ο) r— ou -N(Ra) S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; D é independentemente seleccionado de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquiloCi_6, alcoxiloCi_6, N- (alquilCi-6) amino, N,N-{alquilCi-6) 2amino, alcanoilaminoCi-6 e alquilCi_6S (0) a em que a é 0 até 2; em que D pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de V; V é seleccionado de hidroxilo e dimetilamino; e G é seleccionado de alquiloCi-4; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-3 em que q é 1 ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 - 4 em que R3 é hidrogénio ou alquiloCi-6; em que R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; e R4 é alquiloCi_6/ alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou cicloalquiloC3_8; em que R4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais M; ou R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído no 5 carbono com um ou mais M; em que se o referido anel heterocíclico possuir uma unidade -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Q; M é independentemente seleccionado de halo, ciano, hidroxilo, alquiloCi_6, alcoxiloCi-6, N,N-( alquilCi-6) 2amino, alcoxiCi_6carbonilo, cicloalquiloC3_8 ou um grupo heterocíclico; em que M pode ser opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de P; P e X são, independentemente, seleccionados de hidroxilo e metoxilo; e Q é seleccionado de alquiloCi-4, alquilCi_4Sulf onilo ou alcoxiCi_4carbonilo; em que Q pode ser opcionalmente substituído no carbono com um ou mais X; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de fórmula (I) como representado na reivindicação 1 em que: p é 0; R2 é sulfamoilo, mesilo, etilsulfonilo, 2_etoxietilsulfonilo, propilsulfonilo, 3- isopropilaminopropilsulfonilo, 4- isopropilaminobutilsulfonilo, N-(tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoilo, N-(pirid-3-ilmetil)sulfamoilo, N-(pirid-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(1,4-dioxan-2- ilmetil)sulfamoilo, N- (metil)sulfamoilo, N-(2- metoxietil)sulfamoilo, N-(2-etiltioetil)sulfamoilo, N- 6 N-( 2-N- (2-pirid-2-N- (2-pirrolidin-l- (2-morfolinoetil)sulfamoílo, piperidinoetil)sulfamoílo, iletil)sulfamoílo, iletil)sulfamoílo, N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoílo, N- (2-isopropilaminoetil)sulfamoílo, N-(2- mesiletil)sulfamoílo, w-[2-(2- hidroxietoxi)etil]sulfamoílo, N-[2-(1-etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoílo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-pirid-4- iletil)sulfamoílo, N-(2-acetamidoetil)sulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N- [2-(5-metil-l,3,4-triazol-2-il)etil]sulfamoílo, N-(2- hidroxietil)sulfamoílo, N- (2-cianoetil)sulfamoílo, N-(2-dietilaminoetil)-N-(metil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)-N- (metil)sulfamoílo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoílo, N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-N- (2-hidroxi-3- N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, ilpropil)sulfamoílo, aminopropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxipropil)sulfamoílo, N-[3-(2- N-(3-etoxipropil)sulfamoílo, dimetilaminoetil)propil]sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoílo, N-(2-hidroxi-3- N-(2-hidroxipropil)sulfamoílo, piperidinopropil)sulfamoílo, N- (3-piperidinopropil)-N-(metil)sulfamoílo, N- (2-hidroxibutil)sulfamoílo, N-(pentil)sulfamoílo, N-(5-hidroxipentil)sulfamoílo, N- (alil)sulfamoílo ou N-(2-propinil)sulfamoílo; q é 1 e R2 está para em relação ao grupo amino na anilina de fórmula (I); e
  7. 7 R3 e R4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam isobutilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 3-morfolinopropilamino, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, ciclo- hexilamino, tetra-hidrofur-2-ilmetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, cianometilamino, pirid-3-ilmetilamino, butoxicarbonilmetilamino, 2-(metoxicarbonil)etilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, 2-propinilamino, 2-metoxietilamino, 2- imidazol-4-iletilamino, 2-(2-hidroxietoxi)etilamino, 2, 3-di-hidroxipropilamino, 2,2-dimetildioxolan-4- ilmetilamino, propilamino, W-metil-W-alilamino, iV-metil-W-etoxicarbonilmetilamino, w-metil-w- (2- cianoetil)amino, dietilamino, N-metil-N-(2- metoxietil)amino, bis-(2-cianoetil)amino, W-etil-W-ciclo-hexilamino, W-metil-W- (2,2,2- trifluoroetil)amino, N-metil-N-(2-propinil)amino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilpiperidino, piperidino, 4-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-isopropilpiperazin-l-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, e 3- hidroxipirrolidin-l-ilo; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 15 de Novembro de 2007 7. Composto de fórmula (I) seleccionado de: 5-Ciano-4-u-butilamino-2-(4-mesilanilino)pirimidina; 5-Ciano-4-etilamino-2-{ 4 - [17-(2-metoxietil)sulfamoil]anilinojpirimidina; 5-Ciano-4-etilamino-2-{ 4 - [17-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilinojpirimidina; 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{ 4- [17- (2-metoxietil)sulfamoil]anilinojpirimidina; 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{ 4- [17- (3-metoxipropil)sulfamoil]anilinojpirimidina; 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-[4-(etilsulfonil)anilino]pirimidina; 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-(4-mesilanilino)pirimidina; 5-Ciano-4-etilamino-2-[4-(17-metilsulfamoil)anilino]pirimidina; 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{ 4- [17- (2-metoxietil) -17-(metil)sulfamoil]anilino} pirimidina; e 5-Ciano-4-(etilamino)-2-(4-etilsulfonilanilino) pirimidina; ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 em combinação com a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 9
  9. 9. Composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 para ser utilizado como um medicamento.
  10. 10. utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente tal como o homem.
  11. 11. Composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 em associação com a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente tal como o homem.
  12. 12. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) (como representado na reivindicação 1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse (em que R1, R2, R3, R4, p e q são, a menos que especificado de outro modo, como definidos na reivindicação 1) constituído por: a) reacção de uma pirimidina de fórmula (II): 10
    (II) em que L é um grupo deslocável; com uma anilina de fórmula (III) :
    fc>) fazer reagir uma pirimidina de fórmula (IV): H
    em que L é um grupo deslocável; com uma amina de fórmula (V): R3R4NH (V) c) fazer reagir um composto de fórmula (VI): 11 Η
    com um composto de fórmula (VII): Ra I
    (VII) em que T é 0 ou S; Ra podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado de alquiloCi_6; d) para compostos de fórmula (I) em que R2 é sulfamoílo ou um grupo B-E- e E é -NHS02-; fazer reagir uma pirimidina de fórmula (VIII): H
    (VIII) em que X é um grupo deslocável; com uma amina de fórmula (IX): 12 Β-ΝΗ2 (IX) e) converter um composto de fórmula (X) : H
    em que Rb é hidrogénio ou t-butilo; num composto de fórmula (I); e subsequentemente se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); ii) eliminar quaisquer grupos de protecção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1- 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro num animal de sangue quente tal como o homem. 13
  14. 14. Composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de leucemia, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do estômago, cancro da próstata, cancro da bexiga, cancro pancreático, cancro do ovário, cancro do fígado, cancro do rim, cancro da pele ou cancro da vulva.
  15. 15. Utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de leucemia, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do estômago, cancro da próstata, cancro da bexiga, cancro pancreático, cancro do ovário, cancro do fígado, cancro do rim, cancro da pele ou cancro da vulva in a animal de sangue quente, tal como o homem.
  16. 16. Utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos num animal de sangue quente tal como o homem. 14
  17. 17. Composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos num animal de sangue quente tal como o homem. Lisboa, 15 de Novembro de 2007 15
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