ES2292599T3 - Derivados de pirimidina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; p es 0-4; en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E-; q es 0-2; en la que los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o cicloalquilo C3-8; en la que R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre un carbono con uno o más M; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Description
Derivados de pirimidina.
La invención se refiere a derivados de
pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su
actividad contra la proliferación celular (tal como anticáncer), y
por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano
o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la
fabricación de dichos derivados pirimidínicos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de
medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la
proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Una familia de proteínas intracelulares,
denominadas ciclinas, desempeña un papel central en el ciclo
celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente
controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el
ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas
dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para
la actividad de CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la
célula. Aunque se comprenden muy mal los detalles precisos de cómo
cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de
las CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no
a través del ciclo celular.
La convergencia reciente de la investigación
oncogénica y de genes supresores de tumores ha identificado la
regulación de la entrada en el ciclo celular como el punto de
control clave de la mitogénesis en tumores. Además, las CDK parece
que se encuentran aguas abajo de un número de rutas de señalización
oncogénica. La desregulación de la actividad de CDK por el aumento
de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece que
es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénica y la
proliferación de células tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los
inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S,
G1-S y fase G1-S, respectivamente)
debe ser valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación
celular, tal como el crecimiento de células cancerígenas en
mamíferos.
Dentro de la técnica antecedente, el documento
WO 00/39101 describe una clase de compuestos de pirimidina que se
afirma que son útiles como agentes contra el cáncer.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos compuestos pirimidínicos inhiben
sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular,
mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen
propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales
propiedades sean valiosas en el tratamiento de enfermedades
asociadas con ciclos celulares y proliferación celular aberrantes
tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- \quad
- p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-;
- \quad
- q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o cicloalquilo C_{3-8}; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido sobre un carbono con uno o más M;
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, o heterociclilo; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M; en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Z; o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono con uno o más M; en la que si dicho anillo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;
- \quad
- B se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}; en la que B puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más D; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
- \quad
- E es -(CO)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 1-2;
- \quad
- D se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que D puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V;
- \quad
- M se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en la que M puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más P; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de T;
- \quad
- P, X y V se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfa- moilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
- \quad
- G, Q, T y Z se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, en la que G, Q y T pueden estar independientemente sustituidos opcionalmente sobre el carbono con uno o más X; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal
como "propilo", son específicas para la versión de cadena
lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-6}" incluye alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-3},
propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada
individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención
similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo
C_{1-6}" incluye fenilalquilo
C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y
2-feniletilo. El término "halo" se refiere a
fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen
entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos
especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de
los grupos especificados.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono-
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto
que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o
mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede
sustituir opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno
anular puede tener opcionalmente un grupo alquilo
C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario, o un
átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre anulares pueden estar
opcionalmente oxidados para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Los
ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo
heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo,
pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo,
1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo,
tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo,
4-piridona, 1-isoquinolona,
2-pirrolidona, 4-tiazolidona,
N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina.
Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o
bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de
nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique
de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno,
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un
-C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente
oxidado para formar los S-óxidos. En otro aspecto, preferiblemente,
un "grupo heterocíclico" es un anillo monocíclico, saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de
los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u
oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar
enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, un grupo -CH_{2}-
puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, y un
átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para
formar los S-óxidos. Más preferiblemente, un "grupo
heterocíclico" es tetrahidrofurilo, piridilo, pirrolidinonilo,
morfolino, imidazolilo, piperidinilo o pirrolidinilo.
Particularmente, un "grupo heterocíclico" es tetrahidrofurilo
o morfolino. En otro aspecto de la invención, particularmente, un
"grupo heterocíclico" es morfolino, tetrahidrofurilo,
piperidinilo, piridilo, imidazolilo, piperazinilo, pirrolidinilo,
triazolilo, dioxanilo y dioxolanilo.
Cuando "R^{3} y R^{4}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico"
dicho "anillo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico,
saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene
4-12 átomos, un átomo de los cuales es el átomo de
nitrógeno al que están unidos R^{3} y R^{4}, y los otros átomos
son todos átomos de carbono, o son átomos de carbono y
1-3 heteroátomos escogidos de nitrógeno, azufre u
oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir
opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno anular
puede tener opcionalmente un grupo alquilo C_{1-6}
y formar un compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno anular
y/o un átomo de azufre anular pueden estar opcionalmente oxidados
para formar un N-óxido y/o un S-óxido. Se apreciará que
cuando R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman un "anillo heterocíclico", este átomo de
nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto
neutro. Los ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo
heterocíclico" son son azetidinilo, morfolino, piperidilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo.
Preferiblemente, "grupo heterocíclico" es morfolino. En otro
aspecto de la invención, "grupo heterocíclico" es morfolino,
piperidino, pirrolidin-1-ilo o
piperazin-1-ilo.
Un "heterociclilo" es un anillo mono- o
bicíclico saturado, que contiene 4-12 átomos, de los
cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno,
que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado
mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo
-CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y
un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para
formar el o los S-óxidos. Los ejemplos del término
"heterociclilo" son morfolinilo, piperidilo, piperazinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo,
1,1-dioxotiomorfolinilo, homopiperazinilo,
tetrahidropiranilo, 2-pirrolidona y
4-tiazolidona. En un aspecto de la invención, un
"heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, que contiene
5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de
nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique
de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno,
un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un
-C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente
oxidado para formar el o los S-óxidos. En otro aspecto de la
invención, un "heterociclilo" es tetrahidrofurilo.
Un ejemplo de "alcanoiloxi
C_{1-6}" es acetoxi. Los ejemplos de
"alcoxicarbonilo C_{1-6}" incluyen
alcoxicarbonilo C_{1-4}, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos
de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi
y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilamino
C_{1-6}" incluyen formamido, acetamido y
propionilamino. Los ejemplos de "alquil
C_{1-6}-S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2" incluyen alquilsulfonilo
C_{1-4}, metiltio, etiltio, metilsulfinilo,
etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alquil
C_{1-6}-S(O)_{r}
en el que r es 1 a 2" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo,
mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6}" incluyen alcanoilo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Los ejemplos de
"N-alquilamino C_{1-6}"
incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo
C_{2-6}" son vinilo, alilo y
1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo
C_{2-6}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})-sulfamoilo" son
N-(metil)sulfamoilo y
N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de
"N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son
N,N-(dimetil)sulfamoilo y
N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son N-(alquil
C_{1-4})-carbamoilo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoilo" son
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo,
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de
"cicloalquilo C_{3-8}" son ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "(grupo
heterocíclico)-alquilo C_{1-6}"
incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y
2-pirimid-2-iletilo.
Los ejemplos de "cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}" con ciclopropiletilo,
ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y
ciclohexiletilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de
metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal
de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de
calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base
orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo
una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del
ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los
ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el
ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6} metílicos, por ejemplo metoximetilo,
ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y
se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de
esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres
\alpha-aciloxialquílicos, y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo
del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los
ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de
sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y
piperazin-1-ilo enlazados a partir
de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo metilénico a la
posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden
tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E
y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados
isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que
posean actividad inhibidora de CDK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas
las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que
posean actividad inhibidora de CDK.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá
que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean actividad inhibidora de CDK.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- \quad
- p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-;
- \quad
- q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8}; en la que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más M; y
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8}; en la que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más M; o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más M; en la que si dicho anillo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;
- \quad
- B se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenil-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, grupo heterocíclico, fenil-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más D; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
- \quad
- E es -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 1-2;
- \quad
- D se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que D puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado de V;
- \quad
- M se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en la que M puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado de P; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de T; y
- \quad
- P y V se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsul- famoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo;
- \quad
- G, Q y T se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, p y q son los siguientes. Tales valores se pueden usar,
cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o
aquí en lo siguiente.
Preferiblemente, R^{1} es halo o alquilo
C_{1-2}.
Más preferiblemente R^{1} es fluoro, cloro o
metilo.
Particularmente, R^{1} es fluoro o cloro.
Preferiblemente, p es 0-2; en el
que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
Más preferiblemente, p es 0 ó 1.
En un aspecto de la invención, preferiblemente,
p es 0.
En otro aspecto de la invención,
preferiblemente, p es 1.
En un aspecto adicional de la invención,
preferiblemente, p es 2; en el que los valores de R^{1} pueden
ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, cuando p es 1, R^{1} está en
meta con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I).
Preferiblemente, R^{2} es sulfamoilo o un
grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-6}; en el que dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-6} están opcionalmente sustituidos sobre el
carbono con un o más D; y en el que si dicho grupo heterocíclico
contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de G;
E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el
que R^{a} es hidrógeno;
D se selecciona independientemente de halo,
hidroxi, alcoxi C_{1-6} o N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino; y
G es alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente, R^{2} es sulfamoilo, o un
grupo B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo
C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-6}; en el que alquilo
C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo
C_{1-6} están opcionalmente sustituidos sobre el
carbono con uno o más D;
E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el
que R^{a} es hidrógeno;
D se selecciona independientemente de hidroxi o
N-(alquil C_{1-6})amino.
Particularmente, R^{2} se selecciona de
sulfamoilo,
N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoilo,
N-(3-(N-isopropil-
amino)propil)sulfamoilo o N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo.
amino)propil)sulfamoilo o N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo.
En otro aspecto de la invención,
preferiblemente, R^{2} es sulfamoilo o un grupo
B-E-;
B se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o (grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que B
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más
D; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-,
ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de G;
E es -S(O)_{r}- o
-N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
D se selecciona independientemente de halo,
ciano, hidroxi, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino y alquil
C_{1-6}-S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2; en el que D puede estar opcionalmente
sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado de V;
V se selecciona de hidroxi y dimetilamino; y
G se selecciona de alquilo
C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención, más
preferiblemente, R^{2} es sulfamoilo o un grupo
B-E-;
B se selecciona de metilo, etilo, propilo,
butilo, 2,2-dimetilpropilo, pentilo, alilo,
2-propinilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
pirid-3-ilmetilo,
1,4-dioxan-2-ilmetilo,
pirid-2-ilmetilo,
2-morfolinoetilo,
2-1,3,4-triaziol-2-iletilo,
2-piperidinoetilo,
2-pirid-2-iletilo,
2-pirid-4-iletilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
2-imidazol-4-iletilo,
3-imidazol-1-ilpropilo,
3-morfolinopropilo,
3-piperidinopropilo o
tetrahidrofur-2-ilmetilo; en el que
B puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o
más D; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto
-NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado de G;
E es -S(O)_{r} o
-N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
D se selecciona independientemente de fluoro,
ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, etoxi, isopropilamino,
dimetilamino, dietilamino, acetamido, etiltio y mesilo; en el que D
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo
seleccionado de V;
V se selecciona de hidroxi y dimetilamino; y
G se selecciona de etilo.
En otro aspecto de la invención,
particularmente, R^{2} es sulfamoilo, mesilo, etilsulfonilo,
2-etoxietilsulfonilo, propilsulfonilo,
3-isopropilaminopropilsulfonilo,
4-isopropilaminobutilsulfonilo,
N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoilo,
N-(pirid-3-ilmetil)sulfamoilo,
N-(pirid-2-ilmetil)sulfamoilo,
N-(1,4-dioxan-2-ilmetil)sulfamoilo,
N-(metil)sulfamoilo,
N-(2-metoxietil)sulfamoilo,
N-(2-etiltioetil)sulfamoilo,
N-(2-morfolinoetil)sulfamoilo,
N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo,
N-(2-pirid-2-iletil)-sulfamoilo,
N-(2-pirolidin-1-iletil)sulfamoilo,
N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoilo,
N-(2-isopropilaminoetil)-sulfamoilo,
N-(2-mesiletil)sulfamoilo,
N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]sulfamoilo,
N-[2-(1-etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoilo,
N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoilo,
N-(2-dietilaminoetil)sulfamoilo,
N-(2-pirid-4-iletil)sulfamoilo,
N-(2-acetamidoetil)sulfamoilo,
N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoilo,
N-[2-(5-metil-1,3,4-triazol-2-il)etil]-sulfamoilo,
N-(2-hidroxietil)-sulfamoilo,
N-(2-cianoetil)-sulfamoilo,
N-(2-dietilaminoetil)-N-(metil)sulfamoilo,
N-(2-metoxietil)-N-
(metil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)-sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-aminopropil)sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)-sulfamoilo, N-(3-etoxipropil)sulfamoilo, N-[3-(2-dimetilaminoetil)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolino-propil)sulfamoilo, N-(2-hidroxipropil)sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoilo, N-(3-piperidino-propil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2-hidroxibutil)sulfamoilo, N-(pentil)-sulfamoilo, N-(5-hidroxipentil)sulfamoilo, N-(alil)sulfamoil o N-(2-propinil)sulfamoilo.
(metil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)-sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-aminopropil)sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)-sulfamoilo, N-(3-etoxipropil)sulfamoilo, N-[3-(2-dimetilaminoetil)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolino-propil)sulfamoilo, N-(2-hidroxipropil)sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoilo, N-(3-piperidino-propil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2-hidroxibutil)sulfamoilo, N-(pentil)-sulfamoilo, N-(5-hidroxipentil)sulfamoilo, N-(alil)sulfamoil o N-(2-propinil)sulfamoilo.
Preferiblemente, E es -NHSO_{2}-.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente
E es -NHSO_{2}-, -N(Me)SO_{2}- o -SO_{2}-.
Preferiblemente, q es 0 ó 1.
En un aspecto de la invención, preferiblemente,
q es 0.
En otro aspecto de la invención,
preferiblemente, q es 1.
En un aspecto adicional de la invención,
preferiblemente, q es 2; en la que los valores de R^{2} pueden
ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, p + q = 1 ó 2.
Más preferiblemente, p + q = 1.
Preferiblemente, cuando q es 1, R^{2} está en
meta o para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula
(I).
Más preferiblemente, cuando q es 1, R^{2} está
en para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula
(I).
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6}; en el que dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más M; y
R^{4} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6} o alquinilo
C_{2-6}; en el que dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más M; o
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido sobre el carbono con uno o más M; en el que si dicho
anillo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q.
Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; en el que dicho alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más M; y
R^{4} es alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}; en el que dichos alquilo
C_{1-6} o alquinilo C_{2-6}
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más M; o
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo heterocíclico; en el que
M se selecciona independientemente de halo,
ciano, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o un grupo
heterocíclico.
Particularmente, R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{4} es alquilo C_{1-4} o
alquenilo C_{2-4}; en el que dichos alquilo
C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más M; o
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman morfolino; en el que
M se selecciona independientemente de fluoro,
ciano, metoxi, etoxi, etoxicarbonilo o morfolino.
Más particularmente, R^{3} y R^{4}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman morfolino,
i-butilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino,
3-etoxipropilamino, butilamino,
(N-metil)-alilamino,
(N-metil)etoxicarbonilmetilamino,
(N-metil)-2-cianoetilamino,
N,N-dietilamino,
(N-metil)-2-metoxietilamino,
2,2,2-trifluoroetilamino,
N,N-di-(2-cianoetil)amino o
3-morfolinopropilamino.
En otro aspecto de la invención, R^{3} es
preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en el
que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M;
y
R^{4} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8};
en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más M; o
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido sobre el carbono con uno o más M; en el que si dicho
anillo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;
M se selecciona independientemente de halo,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que M
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo
seleccionado de P;
P y X se seleccionan independientemente de
hidroxi y metoxi; y
Q se selecciona de alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo o alcoxi
C_{1-4}-carbonilo; en el que Q
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más
X.
En otro aspecto de la invención, R^{3} es más
preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo; en el que R^{3} puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más M; y
R^{4} es metilo, etilo, butilo, isobutilo,
propilo, alilo, 2-propinilo, ciclopropilo o
ciclohexilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más M; o
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman morfolino, piperidino,
pirrolidin-1-ilo o
piperazin-1-ilo, opcionalmente
sustituido sobre el carbono con uno o más M; en el que dicho
piperazin-1-ilo puede estar
opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con un grupo
seleccionado de Q;
M se selecciona independientemente de fluoro,
ciano, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropilo,
tetrahidrofurilo, piridilo, imidazolilo, dioxolanilo o morfolino;
en el que M puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono
con un grupo seleccionado de P;
P y X se seleccionan independientemente de
hidroxi y metoxi; y
Q se selecciona de metilo, etilo, isopropilo,
etilsulfonilo o etoxicarbonilo; en el que Q puede estar
opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más X.
Particularmente, R^{3} y R^{4}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman isobutilamino, etilamino,
2-fluoroetilamino,
3-etoxipropilamino, butilamino,
2,2,2-trifluoroetilamino,
3-morfolinopropilamino, ciclopropilamino,
ciclopropilmetilamino, ciclohexilamino,
tetrahidrofur-2-ilmetilamino,
2-dimetilaminoetilamino, cianometilamino,
pirid-3-ilmetilamino,
butoxicarbonilmetilamino, 2-(metoxicarbonil)etilamino,
2-hidroxietilamino, metilamino,
2-propinilamino, 2-metoxietilamino,
2-imidazol-4-iletilamino,
2-(2-hidroxietoxi)etilamino,
2,3-dihidroxipropilamino,
2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilamino,
propilamino, N-metil-N-alilamino,
N-metil-N-etoxicarbonilmetilamino,
N-metil-N-(2-cianoetil)amino,
dietilamino,
N-metil-N-(2-metoxietil)amino,
bis-(2-cianoetil)-amino,
N-etil-N-ciclohexilamino,
N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino,
N-metil-N-(2-propinil)amino,
morfolino, 2,6-dimetilmorfolino,
3,5-dimetilpiperidino, piperidino,
4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
4-etilsulfonilpiperazin-1-ilo,
4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo,
y
3-hidroxipirrolidin-1-ilo.
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representa
anteriormente, en la que:
- \quad
- p es 0;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-; en el que
- \quad
- B se selecciona de alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más D;
- \quad
- E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno;
- \quad
- D se selecciona independientemente de hidroxi o N-(alquil C_{1-6})amino;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en el que dicho alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M; y
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más M; o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; en el que M se selecciona independientemente de halo, ciano, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o un grupo heterocíclico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se
representa anteriormente, en la que:
- \quad
- p es 0;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-sulfamoilo, N-(3-(N-isopropilamino)propil)sulfamoilo o N-(te- trahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, i-butilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, (N-metil)alilamino, (N-metil)-etoxicarbonilmetilamino, (N-metil)-2-cianoetilamino, N,N-dietilamino, (N-metil)-2-metoxietilamino, 2,2,2-trifluroetilamino, N,N-di-(2-cianoetil)amino o 3-morfolinopropilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa anteriormente), en la que:
- \quad
- p es 0;
En otro aspecto de la invención,
preferiblemente, R^{2} es sulfamoilo o un grupo
B-E-;
B se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o (grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que B
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más
D; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-,
ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de G;
E es -S(O)_{r}- o
-N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
D se selecciona independientemente de halo,
ciano, hidroxi, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino y alquil
C_{1-6}-S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2; en el que D puede estar opcionalmente
sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado de V;
V se selecciona de hidroxi y dimetilamino;
G se selecciona de alquilo
C_{1-4};
q es 1;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; en el que R^{3} puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más M; y
R^{4} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8};
en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más M; o R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido
sobre el carbono con uno o más M; en el que si dicho anillo
heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;
M se selecciona independientemente de halo,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que M
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo
seleccionado de P;
P y X se seleccionan independientemente de
hidroxi y metoxi;
Q se selecciona de alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo o alcoxi
C_{1-4}-carbonilo; en el que G
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más
X;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa anteriormente), en la que:
- \quad
- p es 0;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-;
- \quad
- B se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, pentilo, alilo, 2-propinilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-morfolinoetilo, 2-1,3,4-triaziol-2-iletilo, 2-piperidinoetilo, 2-pirid-2-iletilo, 2-pirid-4-iletilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 2-imidazol-4-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 3-morfolinopropilo, 3-piperidinopropilo o tetrahidrofur-2-ilmetilo; en el que B puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más D; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
- \quad
- E es -S(O)_{r}- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
- \quad
- D se selecciona independientemente de fluoro, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, etoxi, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, etiltio y mesilo; en el que D puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado de V;
- \quad
- V se selecciona de hidroxi y dimetilamino;
- \quad
- G se selecciona de etilo;
- \quad
- q es 1;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo; en el que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M; y
- \quad
- R^{4} es metilo, etilo, butilo, isobutilo, propilo, alilo, 2-propinilo, ciclopropilo o ciclohexilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M; o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, piperidino, pirrolidin-1-ilo o piperazin-1-ilo, opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más M; en el que dicho piperazin-1-ilo puede estar opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con un grupo seleccionado de Q;
M se selecciona independientemente de fluoro,
ciano, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropilo,
tetrahidrofurilo, piridilo, imidazolilo, dioxolanilo o morfolino;
en el que M puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono
con un grupo seleccionado de P;
P y X se seleccionan independientemente de
hidroxi y metoxi; y
Q se selecciona de metilo, etilo, isopropilo,
etilsulfonilo o etoxicarbonilo; en el que Q puede estar
opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más X;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
Por lo tanto, en además otro aspecto adicional
de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como
se representa anteriormente), en la que:
- \quad
- p es 0;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo, mesilo, etilsulfonilo, 2-etoxietilsulfonilo, propilsulfonilo, 3-isopropil-aminopropilsulfonilo, 4-isopropilaminobutilsulfonilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(pirid-3-ilmetil)sulfamoilo, N-(pirid-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(1,4-dioxan-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(2-etiltioetil)-sulfamoilo, N-(2-morfolinoetil)sulfamoilo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo, N-(2-pirid-2-iletil)-sulfamoilo, N-(2-pirrolidin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoilo, N-(2-isopropilaminoetil)-sulfamoilo, N-(2-mesiletil)sulfamoilo, N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]sulfamoilo, N-[2-(1-etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-pirid-4-iletil)-sulfamoilo, N-(2-acetamidoetil)sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoilo, N-[2-(5-metil-1,3,4-triazol-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-hidroxietil)-sulfamoilo, N-(2-cianoetil)sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)-sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-aminopropil)sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)sulfamoilo, N-(3-etoxipropil)sulfamoilo, N-[3-(2-dimetilaminoetil)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolinopropil)sulfamoilo, N-(2-hidroxipropil)-sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoilo, N-(3-piperi- dinopropil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2-hidroxibutil)-sulfamoilo, N-(pentil)sulfamoilo, N-(5-hidroxipentil)sulfa- moilo, N-(alil)sulfamoilo o N-(2-propinil)sulfamoilo;
- \quad
- q es 1, y R^{2} está en para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I); y
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman isobutilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 3-morfolinopropilamino, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, ciclohexilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, cianometilamino, pirid-3-ilmetilamino, butoxicarbonilmetilamino, 2-(metoxicarbonil)etilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, 2-propinilamino, 2-metoxietilamino, 2-imidazol-4-iletilamino, 2-(2-hidroxietoxi)etilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilamino, propilamino, N-metil-N-alilamino, N-metil-N-etoxicarbonilmetilamino, N-metil-N-(2-cianoetil)amino, dietilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, bis-(2-cianoetil)amino, N-etil-N-ciclohexilamino, N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino, N-metil-N-(2-propinil)amino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilpiperidino, piperidino, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo, y 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos
1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, los
compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 24, 38, 58,
59, 60, 63, 67, 73, 95 ó 126, o una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
Los aspectos preferidos de la invención son
aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo, procedimiento (en el que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, p y q son, excepto que se especifique de
otro modo, como se definen en la fórmula (I)) el cual
comprende:
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una anilina de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar una pirimidina
de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(V):
(V)R^{3}R^{a}NH
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VII):
en la que T es O o S; R^{a}
pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de alquilo
C_{1-6};
d) para compuestos de fórmula (I) en la que
R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-, y E es
-NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(VIII):
en la que X es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(IX):
(IX)B-NH_{2}
e) convertir un compuesto de
fórmula
(X):
en la que R^{b} es hidrógeno o
t-butilo, en un compuesto de fórmula
(I);
\vskip1.000000\baselineskip
y después, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
L es un grupo desplazable, y los valores
adecuados para L son, por ejemplo, un halógeno o un grupo ariloxi
(opcionalmente sustituido) o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo
cloro, bromo, fenoxi, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
X es un grupo desplazable, y los valores
adecuados para X son, por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo
un grupo fluoro, cloro o bromo. Preferiblemente, X es fluoro.
Preferiblemente, T es S.
Las condiciones específicas de reacción, para
las reacciones anteriores, son las siguientes:
a) y b) Las pirimidinas de fórmula (II) y las
anilinas de fórmula (III), y las pirimidinas de fórmula (IV) y las
aminas de fórmula (V), se pueden hacer reaccionar juntos:
- i)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona, o un alcohol tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo; o
- ii)
- en condiciones de Buchwald estándares (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) y (IV), y las
anilinas de fórmula (III) y las aminas de fórmula (V), son
compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la
bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos
estándares conocidos en la técnica.
c) Los compuestos de fórmula (VI) y los
compuestos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos en un
disolvente adecuado, tal como N-metilpirrolidinona o
butanol, a una temperatura en el intervalo de
100-200ºC, preferiblemente en el intervalo de
150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en
presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, metóxido
sódico o carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (VI) y (VII) son
compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares
conocidos en la técnica.
d) Los compuestos de fórmula (VIII) y los
compuestos de fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en
presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como
carbonato de cesio, en presencia de un disolvente inerte, tal como
tolueno o tetrahidrofurano, o en presencia de una base orgánica, tal
como un exceso de (IX), y a una temperatura en el intervalo de 25 a
80ºC.
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que X es
fluoro, se pueden preparar según el Esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIa) y (IX) son
compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares
conocidos en la técnica.
e) Los compuestos de fórmula (X) se pueden
convertir en compuestos de fórmula (I) en condiciones estándar, por
ejemplo en presencia de anhídrido trifluoroacético (donde R^{b} es
hidrógeno) o cloruro de tionilo en un rango de temperaturas de 25 a
100ºC
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar
según el Esquema 1 o el Esquema 2:
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
en los que Ar es arilo
opcionalmente sustituido, por ejemplo
fenilo.
Los compuestos de fórmula (Xa) y (Xc) son
compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la
bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares
conocidos en la técnica.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente
invención, se pueden introducir mediante reacciones estándares de
sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones
de grupos funcionales convencionales, antes o inmediatamente después
de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen
en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la
reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la
oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción
para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la
introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica con un
catalizador de níquel o mediante tratamiento con hierro en
presencia de ácido clorhídrico y calor; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se observará que, en algunas de las
reacciones mencionadas aquí, puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos
adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la
práctica estándar (para una ilustración, véase T.W. Green,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales
como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo
en algunas de las reacciones mencionadas
aquí.
aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por
ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo
benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos
protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del
grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como
un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un
grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por
ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un
grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se
puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador
tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de
Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento
con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio
sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo,
un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por
ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido
orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo
bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación
sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Como se establece aquí anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención poseen actividad
contra la proliferación celular, tal como actividad anticancerosa,
que se cree surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto.
Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el
procedimiento expuesto a continuación.
Se usaron las siguientes abreviaturas:
- HEPES es N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[ácido 2-etanosulfónico]
- DTT es ditiotreitol
- PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de
quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un
ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de
Amersham), para medir la incorporación de trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina
en un sustrato de ensayo (GST-proteína
retinoblastómica; GST-Rb). En cada pocillo se
colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir
las concentraciones), y en los pocillos del control se colocó
roscovitina como un control inhibidor, o DMSO como un control
positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,2
\mul de enzima parcialmente purificada de CDK2/ciclina E (la
cantidad depende de la actividad de la enzima), diluida en 25 \mul
de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla
GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de
GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de
trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina
en tampón de incubación), y la mezcla resultante se agitó
suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60
minutos.
Después se añadieron a cada pocillo 150 \mul
de disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de
SPA con Proteína A-PVT (Amersham)), 20
pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa
transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM
de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con
sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante
dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante
5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos
por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las
mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10
mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100
\muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml
final).
En este ensayo sólo se usó una parte de la
proteína retinoblastómica (Science, 13 de marzo de 1987; 235 (4794):
1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young
L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó
la PCR del gen retinoblastómico que codifica los aminoácidos
379-928 (obtenido del plásmido retinoblastómico
ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX
2T (Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un
promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno
para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región
codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de
Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos
792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX
2T.
La secuencia 792-928
retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células
BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión
inducible, y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10
ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de
EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml
de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de
pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por
100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante
se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml
(Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después
de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de
MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1
\mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína
se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se
reunieron las fracciones que contienen GST-Rb
(792-927), y se dializaron toda la noche frente a
tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel
de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles
de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San
Diego, USA).
Los marcos de lectura abierta de CDK2 y de la
ciclina E se aislaron mediante PCR de transcriptasa inversa, usando
como molde ARNm de células HeLa y de células T activadas, y se
clonaron en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido
del número de catálogo de Invitrogen 1995:
V1392-20). Después, la CDK2 y la ciclina E se
expresaron dualmente [usando una técnica estándar de coinfección de
virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de insectos
(células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico de la
oruga militar tardía o gusano cogollero - comercialmente
disponible).
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la
producción de ciclina E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS
(TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de
infección dual de 3 para cada virus de ciclina E y CDK2.
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer
en un cultivo con botellas giratorias hasta 2,33 x 10^{6}
células/ml, para inocular 10 x botellas giratorias de 500 ml a 0,2 x
10E6 células/ml. Las botellas giratorias se incubaron en una
plataforma giratorias a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas), las células se
contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x
10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces
con los virus duales a una multiplicidad MOI de 3 para cada
virus.
Los virus se mezclaron juntos antes de la
adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la
plataforma giratoria a 28ºC.
Después de 2 días (48 horas) tras la infección,
se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en
la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se
hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0
RS, en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.
Se resuspendieron células Sf21 en tampón de
lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10
mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de
NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de
aprotinina), y se homogeneizaron durante 2 minutos en un
homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el
sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros
HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la ciclina E
se coeluyeron al comienzo de un gradiente de NaCl
0-1 M (realizado en tampón de lisis menos los
inhibidores de proteasa) en 20 volúmenes de columna. La coelución
se comprobó mediante transferencia western usando tanto anticuerpos
anti-Cdk2 como anti-Ciclina E (Santa
Cruz Biotechnology, California, US).
Por analogía, se pueden construir ensayos
diseñados para determinar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2
(Número de acceso de EMBL X62071) se puede usar junto con ciclina A
o ciclina E (véase el número de acceso de EMBL M73812), y los
detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la
Publicación Internacional PCT nº WO 99/21845, en las secciones
pertinentes de Evaluación Bioquímica y Biológica, las cuales se
incorporan aquí como referencia).
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) se
puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el
intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
Cuando se analiza en el ensayo in vitro
anterior, la actividad inhibidora de CDK2 del Ejemplo 21 fue
IC_{50} = 0,148 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención se puede determinar mediante técnicas
estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento
celular y determinando la citotoxicidad.
La inhibición del crecimiento celular se puede
medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante
fluorescente que tiñe las proteínas y, por lo tanto, da una
estimación de la cantidad de proteína (es decir, células) en un
pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical
antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol
10:1-12). De este modo, se proporcionan los
siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento
celular:
Las células se colocaron en placas en medio
apropiado, en un volumen de 100 \mul, en placas de 96 pocillos;
los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para
MCF-7, SK-UT-1B y
SK-UT-1. Se dejó que las células se
adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos
inhibidores, a diversas concentraciones en una concentración máxima
de 1% de DMSO (v/v). Se analizó una placa de control para dar un
valor para las células antes de la dosificación. Las células se
incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las
placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se
incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante,
y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se
añadieron 100 \mul de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido
acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y
las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a
proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se
leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provoca una
inhibición del 50% del crecimiento se determinó a partir de una
gráfica semi-logarítmica de la concentración de
inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto
que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las
células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio
el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para
compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB,
están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
pirimidínico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se
define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución,
suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un
ungüento o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando excipientes
convencionales.
El compuesto de fórmula (I) normalmente se
administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en
el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área
corporal del animal, es decir, aproximadamente
0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una
dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal
como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50
mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente
dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de
administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En
consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que
trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos definidos en
la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores
eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación
celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades
inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas sólo o en parte por enzimas CDK,
es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto
inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que necesite de tal
tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención
proporcionan un método para tratar la proliferación de células
cancerígenas, caracterizado por la inhibición de enzimas CDK, es
decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto
antiproliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las
CDK. Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio
intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK se han
visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos
tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal,
de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y ovárico. De
este modo, se espera que un compuesto de la invención poseerá
actividad anticancerosa frente a estos cánceres. Además, se espera
que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente
a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos
tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el
riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que
tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el
crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por
ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más
particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores
sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK,
especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de
las CDK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por
ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y
piel.
Se espera además que un compuesto de la presente
invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la
proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados
patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un
medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del
ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de
sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, el efecto
inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través
de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6,
especialmente CDK2.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores
sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, particularmente en el
tratamiento de cánceres.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula
(I) que se puede usar en un método para producir un efecto inhibidor
del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto como se define inmediatamente antes.
Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada
o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2,
CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
El compuesto de la invención se puede usar en un
método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (contra
la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente. Particularmente, el efecto inhibidor se produce
evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante
inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
El compuesto de la invención se puede usar en un
método para tratar cánceres (tumores sólidos y leucemias),
trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente.
Particularmente, el compuesto de la invención se
puede usar en un método para tratar cáncer en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un
éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto
inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres
(tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cáncer
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
El prevenir que las células entren en la
síntesis de ADN mediante inhibición de las actividades iniciadoras
de la fase S esencial, tal como la iniciación de CDK2, también puede
ser útil para proteger a las células normales del cuerpo de la
toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La
inhibición de CDK2 ó 4 evitará la progresión en el ciclo celular,
en células normales, lo que limitaría la toxicidad de los agentes
farmacéuticos específicos del ciclo que actúan en la fase S, G2 o en
la mitosis. Tal protección puede dar como resultado la prevención
de la pérdida del cabello normalmente asociada con estos
agentes.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se
define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un
agente protector de las células.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), como se
define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o
un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la
prevención de la pérdida del cabello que surge del tratamiento de
estados cancerosos con agentes farmacéuticos.
Los ejemplos de agentes farmacéuticos para
tratar estados cancerosos, y que se sabe que provocan la pérdida
del cabello, incluyen los agentes alquilantes tales como ifosfamida
y ciclofosfamida; antimetabolitos, tales como metotrexato,
5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina;
alcaloides de la vinca y análogos, tales como vincristina,
vinblastina, vindesina, vinorrelbina; taxanos tales como paclitaxel
y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como
irinotecán y topotecán; antibióticos citotóxicos tales como
doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D y
mitomicina; y otros, tales como etopósido y tretinoína.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, se puede administrar en
asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores.
En este caso, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por
medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente, el compuesto de
fórmula (I) se puede administrar por medios no sistémicos, por
ejemplo administración tópica.
Por lo tanto, en una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto a usar en un método para
evitar la pérdida del cabello durante el tratamiento de uno o más
estados cancerígenos con agentes farmacéuticos, en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un compuesto a usar en un método para evitar la
pérdida del cabello durante el tratamiento de uno o más estados
cancerígenos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho
animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, en administración simultánea, secuencial o
separada con una cantidad eficaz de dicho agente farmacéutico.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención
de la pérdida del cabello que surge del tratamiento de estados
cancerosos con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, y dicho agente farmacéutico,
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo, y un agente farmacéutico,
para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida del
cabello.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agente farmacéutico para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida de cabello, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un medio como recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención
de la pérdida del cabello durante el tratamiento de estados
cancerosos con agentes farmacéuticos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en un tratamiento de combinación para la prevención de
la pérdida del cabello, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea,
secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agente
farmacéutico para el tratamiento de estados cancerosos a un animal
de sangre caliente, tal como el hombre.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente
variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por
ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK definida aquí
anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede
implicar, además de un compuesto de la invención, una o más
sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede
lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada
de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la
oncología médica es práctica normal usar una combinación de
diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con
cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal
tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo
celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la
radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres
categorías principales de agentes terapéuticos:
- (i)
- otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos o diferentes mecanismos de los definidos aquí anteriormente;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como
gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características anteriores de la
composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y
de la fabricación de medicamentos, también se aplican las
realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la
invención descritas aquí.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el transcurso de las reacciones fue seguido mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan solamente con fines ilustrativos;
- (v)
- los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos espectrales de masa satisfactorios;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
- (x)
- los espectros de masas se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o mediante pulverización electrónica (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora; y, excepto que se establezca de otro modo, el ion másico dado es (MH)^{+};
- (xi)
- excepto que se establezca de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o un átomo de azufre asimétricamente sustituidos no están resueltos;
- (xii)
- cuando una síntesis se describe como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;
- (xiii)
- se han usado las siguientes abreviaturas:
- THF
- Tetrahidrofurano
- SM
- Material de partida
- NMP
- N-Metilpirrolidinona; y
- DCM
- Diclorometeno; y
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
\newpage
Ejemplo
1
Se calentó
2-cloro-5-ciano-4-morfolinopirimidina
(Método 55; 425 mg, 1,90 mmoles),
4-[N-(3-isopropil-aminopropil)sulfamoil]anilina
(Método 1; 514 mg, 1,90 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo 1M
(189 \ding{113}1, 3,79 mmoles) en 2-butanol (2
ml) a 95ºC durante 15 horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadió
sílice, y se evaporaron los volátiles. El residuo se purificó
mediante cromatografía, eluyendo con DCM/amoníaco metanólico
(100:0), aumentando la polaridad hasta (92:8), y el producto se
recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (164 mg,
19%). RMN: 0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,56 (m, 1H),
2,76 (t, 2H), 3,68-3,74 (m, 4H),
3,83-3,90 (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,49
(s, 1H), m/z: 460.
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Ejemplos
2-11
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando
4-[N-(3-isopropil-aminopropil)sulfamoil]anilina
(Método 1) y el material de partida de pirimidina
4-sustituida apropiado.
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Ejemplo
12
Se calentó
2-cloro-5-ciano-4-(3-morfolinopropil-amino)pirimidina
(Método 66; 525 mg, 1,87 mmoles),
4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina
(Método 2; 430 mg, 1,68 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo 1M
(1,87 ml, 1,87 mmoles) en 2-butanol (3 ml) a 90ºC
durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, el precipitado
resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de
etilo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía, eluyendo
con DCM/amoníaco metanólico/(100:0), aumentando la polaridad hasta
(97:3). El producto se recristalizó en metanol para dar el
compuesto del título (111 mg). RMN: 1,50 (m, 1H),
1,67-1,88 (m, 5H), 2,28-2,40 (m,
6H), 2,73 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 5H),
3,67 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,91 (d,
2H), 7,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,13 (br s, 1H); m/z: 502.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
13-19
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, usando
4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina
(Método 2) y el material de partida de pirimidina
4-sustituida apropiado.
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Ejemplos
20-28
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, usando
4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina
(Método 5) y el material de partida de pirimidina
4-sustituida apropiado.
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Ejemplos
29-34
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, usando
4-[N-(3-metoxipropil)-sulfamoil]anilina
(Método 4) y el material de partida de pirimidina
4-sustituida apropiado.
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\newpage
Ejemplos
35-39
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, a partir de
4-n-butilamino-2-cloro-5-cianopirimidina
(Método 60) y el material de partida anilínico apropiado.
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Ejemplo
39-40
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, a partir de
2-cloro-5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina
(Método 95) y el material de partida anilínico apropiado.
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\newpage
Ejemplos
41-42
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, a partir de
2-cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina
(Método 56) y el material de partida anilínico apropiado.
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Ejemplo
43
Se calentó
4-butilamino-5-N-t-butilcarbamoil-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilino}pirimidina
(Método 67; 200 mg, 0,40 mmoles) en cloruro de tionilo (1 ml) a
90ºC durante 12 horas. La mezcla se dejó enfriar y después se
evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía,
eluyendo con DCM/metanol (100:0), aumentando la polaridad hasta
(97:3). El producto se recristalizó en metanol para dar el compuesto
del título (33 mg). RMN: 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 2H),
1,41-1,63 (m, 3H), 1,66-1,88 (m,
3H), 2,73 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,77
(m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (br s, 1H), 7,91 (d, 2H),
8,37 (s, 1H), 10,13 (br s, 1H); m/z: 431.
\newpage
Ejemplo
44-54
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43, usando el material de
partida amidopirimidínico 4-sustituido
apropiado.
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Ejemplos
55-56
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se
trató
2-cloro-5-ciano-4-morfolinopirimidina
(Método 55) con la analina apropiada para dar los siguientes
compuestos.
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Ejemplo
57
Se disolvió
4-[4-(2-acetoxietilpiperazin-1-il)]-5-ciano-2-{4-[N-(3-etoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
(Método 119; 290 mg) en metanol (3 ml), se añadió amoníaco al 35%
(1,5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
DCM/metanol (98:2), aumentando la polaridad hasta (95:5). El sólido
resultante se trituró con acetato de etilo/éter dietílico, y se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (19 mg).
RMN: 1,55 (m, 2H), 2,45 (2H), 2,55 (br t, 4H), 2,75 (q, 2H), 3,14
(s, 3H), 3,26 (2H), 3,50 (q, 2H), 3,88 (br t, 4H), 4,42 (t, 1H),
7,35 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 10,21 (s,
1H); m/z: 476.
Ejemplo
58
Se disolvió
2-cloro-5-ciano-4-ciclopropilamino-pirimidina
(Método 96; 295 mg, 1,28 mmoles) en 2-butanol
caliente (3 ml). Se añadió una disolución caliente de
4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilina
(Método 5; 207 mg, 0,90 mmoles) en 2-butanol (3
ml), y la reacción se agitó y se calentó a 90ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se enfrió, y los volátiles se evaporaron para
dar un sólido. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo
caliente, se enfrió, y el sólido resultante se recogió mediante
filtración para dar el compuesto del título (270 mg, 77%). RMN:
0,68 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 3,14 (s, 3H),
3,28(m, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 2H),
8,12 (br s, 1H) 8,41 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); m/z: 389.
Ejemplos
59-72
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
procedimiento del Ejemplo 58, a partir de
2-cloro-5-ciano-4-ciclopropilaminopirimidina
(Método 96) y la anilina apropiada.
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\newpage
Ejemplo
73
Se calentaron
5-ciano-4-etilamino-2-[(4-fluoro-sulfonil)anilino]pirimidina
(Método 111; 50 mg, 0,16 mmoles),
3-metoxipropilamina (28 mg, 0,31 mmoles) y
4-(dimetilamino)piridina soportada sobre polímero
(suministrada por Argonout Technologies Inc; 1,45 mmoles/l) (218
mg, 0,31 mmoles) en NMP (1 ml), a 100ºC durante 18 horas. Los
volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se trituró con
éter. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía de
fase inversa (columna Aguas xterra de 19x50mm) (ácido fórmico al
0,1% en un gradiente de 0-95% de acetonitrilo en
agua) para dar el compuesto del título (16 mg, 26%). RMN: 1,18 (t,
3H), 1,57 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,43
(m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,65(d, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,94 (d,
2H), 8,39 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), m/z: 391.
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Ejemplos
74-100
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 73, se
trató
5-ciano-4-etilamino-2-[(4-fluorosulfonil)anilino]pirimidina
(Método 111) con la amina apropiada, para dar los siguientes
compuestos.
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Ejemplo
101
Se calentó
5-ciano-4-butilamino-2-[(4-fluoro-sulfonil)anilino]pirimidina
(Método 112; 200 mg, 0,57 mmoles), 2-(etiltio)etilamina (480
mg, 4,56 mmoles), trietilamina (58 mg, 0,57 mmoles) y
4-(dimetilamino)piridina (7 mg, 0,06 mmoles) en
1-butanol (6 ml), a 95ºC durante 24 horas. La mezcla
se dejó enfriar, y el disolvente se eliminó por evaporación. El
sólido resultante se recristalizó en etanol para dar el compuesto
del título (130 mg). RMN: 0,90 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H),
1,59 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,40
(q, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,80-8,88 (m, 3H), 8,40 (s,
1H); m/z: 434.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
102-108
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Ejemplo 101, partiendo de
5-ciano-4-butilamino-2-[(4-fluorosulfonil)anilino]pirimidina
(Método 112) y las aminas apropiadas.
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Ejemplo
109
Se calentó
5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-[(4-fluorosulfonil)anilino]pirimidina
(Método 113; 200 mg, 0,53 mmoles), histamina (466 mg, 4,24 mmoles),
trietilamina (54 mg, 0,53 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina
(7 mg, 0,05 mmoles) en 2-butanol (6 ml), a 95ºC
durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar, y el disolvente se
eliminó por evaporación. El sólido resultante se recristalizó en
etanol para dar el compuesto del título (80 mg). RMN: 2,70 (m, 2H),
3,10 (t, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d,
2H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (s, 1H); m/z: 466.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
110-114
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Ejemplo 109, partiendo de
5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-[(4-fluorosulfonil)anilino]-pirimidina
(Método 113) y las aminas apropiadas.
Ejemplo
115
Una suspensión de
2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina
(Método 115; 179 mg, 0,68 mmoles) y
4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilina
(Método 4; 149 mg, 0,61 mmoles) en 2-butanol (6 ml)
se calentó y se agitó a 50ºC durante 5 horas. Después se se añadió
3-amino-1,2-propanodiol
(309 mg, 3,4 mmoles), y la temperatura se elevó hasta 90ºC y la
reacción se agitó a esta temperatura durante otras 18 horas. El
disolvente se eliminó por evaporación, y el sólido resultante se
recristalizó en etanol para dar el compuesto del título (104 mg,
39%). RMN: 1,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H),
3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,85 (m,
1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H),
8,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z: 436.
Ejemplos
116-129
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 115, partiendo de
2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina
(Método 115), la anilino sulfonamida/sulfona apropiada (véase la
columna SM), y las aminas apropiadas.
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Ejemplo
130
Se disolvió
4-[N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)-sulfamoil]anilina
(Método 118; 200 mg, 0,64 mmoles) en metanol (4 ml). Se añadió
cloruro de hidrógeno etéreo 1M (1,28 ml, 1,28 mmoles), y la mezcla
se calentó suavemente para dar una disolución. Los volátiles se
evaporaron parcialmente para dar un volumen de aprox. 1,5 ml. Se
añadió 2-butanol (5 ml), y la disolución turbia se
calentó hasta 50ºC. Se añadió
2-cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina
(Método 56; 233 mg, 1,28 mmoles) en porciones, y la reacción se
calentó entonces a 95ºC durante 20 horas. El sobrenadante caliente
se decantó del residuo sólido, y la disolución se dejó enfriar. El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter
dietílico y se suspendió en agua (aprox. 35 ml). La suspensión se
ajustó hasta pH> 10 con disolución de hidróxido de sodio acuosa
2M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos se
secaron, los volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con DCM/amoníaco
metanólico (100:0), aumentando la polaridad hasta (85:15). El
producto se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración,
para dar el compuesto del título (30 mg, 10%). RMN: 1,15 (t, 3H),
1,35 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 2,10-2,35 (m, 6H), 2,68
(m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,48 (quin., 2H), 3,56 (m, 1H), 4,59 (s, 1H)
7,36 (br t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,88 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s,
1H) 10,16 (s, 1H); m/z: 460.
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Ejemplos
131-132
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Ejemplo 130, partiendo de
4-[N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoil]anilina
(Método 118) y el material de partida pirimidínico apropiado.
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Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones anteriores.
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Método
1
Se calentaron fluoruro de sulfanililo (6,5 g,
37,1 mmoles),
N-isopropil-1,3-propanodiamina
(5,71 ml, 40,8 mmoles) y trietilamina (5,69 ml, 40,8 mmoles) en
N-butanol (15 ml), a reflujo durante 10 horas. La mezcla se
dejó enfriar, se añadió sílice, y se evaporaron los volátiles. El
residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con
DCM/amoníaco metanólico (100:0), aumentando la polaridad hasta
(90:10), para dar el compuesto del título como un aceite claro, que
cristalizó al dejar reposar (8,81 g, 88%). RMN: 0,89 (d, 6H), 1,43
(m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 3,16 (s, 2H),
5,85 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,38 (d, 2H); m/z: 272.
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Métodos
2-9
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 1.
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Método
10
Una disolución agitada de trietilamina (2,4 ml,
17,23 mmoles) y N-(2-metoxietil)metilamina
(1,5 g, 16,85 mmoles) en DCM (20 ml) se enfrió en un baño de
hielo/agua. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (3,2 g, 14,45 mmoles) en
DCM (20 ml). La reacción se agitó durante una hora, se eliminó el
baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó durante otras 3 horas.
La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 M (40 ml),
con agua (30 ml) y después con salmuera. Los volátiles se evaporaron
para dar el compuesto del título (3,8 g). M/z: 245.
\newpage
Métodos
11-14
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 10, partiendo de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo y la amina apropiada
comercialmente disponible.
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Método
15
Se agitó
4-nitro-N-(3-piperidinopropil)benceno-sulfonamida
(Método 14; 1 g, 3,06 mmoles) en nitrógeno a temperatura ambiente.
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral) (122 mg, 3,05 mmoles). La reacción se agitó durante 10
minutos, y después se añadió gota a gota yodometano (210 \mul,
3,38 mmoles). Después de 2 horas, se añadió más hidruro de sodio
(<30mg), y la reacción se agitó durante 15 minutos, y a
continuación se dejó reposar toda la noche. Los volátiles se
eliminaron por evaporación, se añadió agua (20 ml), y la disolución
se extrajo con acetato de etilo (2x 30 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua, y los volátiles se evaporaron para
dar el compuesto del título (830 mg). RMN: 1,34 (m, 2H), 1,45 (m,
4H), 1,60 (quintete, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,72 (s, 3H),
3,02 (t, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,40 (d, 2H); m/z: 342.
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Método
16
La
N-(2-Metoxietil)-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida
(Método 10; 3,8 g) se redujo mediante hidrogenación en etanol (100
ml) sobre paladio al 10% sobre carbón (400 mg), a una presión de 3
bares. El catalizador se eliminó mediante filtración, y los
volátiles se evaporaron para dar el compuesto del título (3,2 g).
M/z: 245.
\newpage
Métodos
17-20
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 16.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
21
Se agitó 4-nitrotiofenol (1,9 g,
12,26 mmoles) en DMF en nitrógeno, y se enfrió (baño de hielo/agua).
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite: 400 mg, 10 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10
minutos. Se añadió
N-(4-bromobutil)ftalimida (2,8 g, 9,93
- mmoles) en DMF (10 ml), y la reacción se calentó a 90ºC durante
1,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se dejó
reposar toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron por evaporación, se añadió agua (20 ml), y la disolución
se extrajo en acetato de etilo (50 + 25 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua (20 ml) y salmuera, se secaron, y
los volátiles se evaporaron. La goma resultante se trituró dos veces
con isohexano. El disolvente se decantó para dar el compuesto del
título como un sólido (3,8 g). RMN: 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H),
3,12 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,06 (d,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
22
El siguiente compuesto se preparó usando el
procedimiento del Método 21.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
23
Un disolución de óxido de cromo (VI) (3,5 g,
35,0 mmoles) en agua (3 ml) y ácido acético glacial (12,5 ml) se
añadió gota a gota durante 15 a 20 minutos a una disolución de
1-nitro-4-[sulfuro de
4-(ftalimido)butilo]fenilo (Método 21; 3,5 g, 9,83
mmoles) en ácido acético glacial (17,5 ml) calentado a
90-100ºC. La mezcla se calentó entonces a 100ºC
durante 3,5 horas. La reacción se enfrió y se vertió sobre hielo
machacado (250 g). El sólido se recogió por filtración y se lavó
con agua. El sólido se secó mediante destilación azeotrópica con
metanol 3 veces, para dar el compuesto del título (3,4 g). M/z:
389.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
24
Se disolvió
1-nitro-4-[sulfuro de
3-(ftalimido)propilo]fenilo (Método 22; 600 mg) en DCM
(20 ml) y metanol (1 ml). Se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (70%; 1,4 g) en porciones durante
10 minutos. Después de 75 minutos, se añadieron DCM (10 ml),
disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y agua (10 ml),
y la disolución se agitó durante 20 minutos antes de que se
añadiese más disolución saturada de bicarbonato de sodio. T, y la
capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó y se
evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (795 mg).
RMN: 1,90 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 7,81 (s, 4H), 8,17
(d, 2H), 8,41 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
25
Se calentó
1-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]-fenilo
(Método 23; 3 g, 7,73 mmoles) a 90ºC en acetonitrilo (30 ml) y
metanol (10 ml). Se añadió hidrato de hidracina (0,76 ml, 15,7
mmoles), y la reacción se calentó durante 1,5 horas, después se
enfrió, y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. El sólido
resultante se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol.
Los filtrados combinados se evaporaron para dar el compuesto del
título (2,3 g). M/z: 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
26
El compuesto del título se preparó a partir del
Método 24 usando el procedimiento del Método 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
27
Se agitó
1-nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo
(Método 25; 2 g, 7,75 mmoles) en metanol (20 ml), y se añadió
acetona (2,3 ml). Se añadió en porciones cianoborohidruro de sodio
(730 mg, 11,62 mmoles) durante 5 minutos, y la reacción se agitó
durante 2,5 horas. Se añadió agua (15 ml), y los disolventes
orgánicos se eliminaron por evaporación, se añadió más agua, y la
disolución se extrajo con acetato de etilo (130 ml). Las capas
orgánicas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera. Los volátiles se
evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre
alúmina neutra (actividad II), eluyendo con DCM, aumentando la
polaridad hasta metanol: DCM (3:97), para dar el compuesto del
título (1,26 g). m/z: 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
28
El siguiente compuesto se preparó usando el
procedimiento del Método 27.
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Método
29
Se disolvió
1-nitro-4-[4-(isopropilamino)butil-sulfonil]fenilo
(Método 27; 1,2 g, 4 mmoles) en etanol (20 ml) y ácido clorhídrico
1 M (6 ml), y se hidrógeno a 1 atmósfera sobre paladio al 10% sobre
carbón (400 mg) durante 4 horas a 1 atmósfera. El catalizador se
eliminó mediante filtración, y los volátiles se evaporaron para dar
el compuesto del título como una espuma. M/z: 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
30
El siguiente compuesto se preparó usando el
procedimiento del Método 29.
\vskip1.000000\baselineskip
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Método
31
Se calentaron
5-carboxi-2,4-dihidroxipirimidina
(19,0 g, 0,12 moles), pentacloruro de fósforo (83,5 g, 0,40 moles),
y cloruro de fosforilo (28,3 ml, 0,30 moles) a 114ºC durante 5
horas. La disolución resultante se enfrió toda la noche, y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó
mediante destilación a vacío para dar el compuesto del título como
un aceite claro (17,85 g, 70%). M/z: 211.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
32
Una disolución de
2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina
(Método 31; 500 mg, 2,36 mmoles) en THF seco (5 ml) se enfrió hasta
-15ºC. Se añadieron lentamente t-butilamina (250
\mul, 2,36 mmoles) y trietilamina (330 \mul, 2,36 mmoles) en
THF seco, para mantener la temperatura por debajo de -10ºC. La
mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas, se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 30
minutos. Se añadieron morfolina (208 \mul, 2,36 mmoles) y
trietilamina (330 \mul, 2,36 mmoles) en THF seco (1 ml), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
El precipitado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se
evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido (570 mg, 78%). RMN: 1,30 (s, 9H), 3,52-3,58
(m, 4H), 3,60-3,67 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,21 (br
s, 1H); m/z: 299.
\newpage
Métodos
33-54
Los siguientes intermedios se prepararon usando
el procedimiento del Método 32, partiendo de
2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina
(Método 31), t-butilamina y aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.800000\baselineskip
Método
55
Se calentó
5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-morfolinopirimidina
(Método 32; 560 mg, 1,88 mmoles) en cloruro de tionilo (4 ml), a
90ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, y los volátiles se evaporaron, y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno, para dar el compuesto del título como
un sólido marrón (425 mg). RMN: 3,66-3,74 (m, 4H),
3,85-3,93 (m, 4H), 8,63 (s, 1H); m/z: 225, 227.
Método
56
Se calentó
5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-etilaminopirimidina
(Método 34; 255 mg, 1,00 mmoles) y cloruro de tionilo (240 \mul,
3,29 mmoles) en tolueno (2 ml), a 90ºC durante 15 horas. Se dejó que
las mezclas se enfriaran hasta la temperatura ambiente, se añadió
sílice y se evaporaron los volátiles. El residuo se purificó
mediante cromatografía, eluyendo con DCM/metanol (100:0), aumentando
la polaridad hasta (97:3), para dar el compuesto del título (86
mg). RMN: 1,12 (t, 3H), 3,39 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (br s,
1H).
Métodos
57-66
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 56, a partir del material de partida
pirimidínico apropiado.
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Método
67
Se calentaron
4-n-butilamino-5-N-t-butilcarbamoil-2-cloropirimidina
(Método 37; 282 mg, 1,0 mmoles),
4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina
(Método 2; 241 mg, 0,95 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo 1M
(993 \mul, 1,0 mmoles) en 2-butanol (2 ml), a 90ºC
durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se añadió sílice, y se
evaporaron los volátiles. El residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con DCM/metanol (100:0), aumentando la
polaridad hasta (95:5), para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (372 mg). M/z: 505.
\newpage
Métodos
68-78
Los ejemplos siguientes se prepararon todos
usando el procedimiento del Método 67, a partir de
4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina
(Método 2) y la pirimidina apropiada.
Método
79
Una disolución de
2,4-dicloro-5-cloroformilpirimidina
(Método 31; 9,8 g, 46,3 mmoles) en THF seco (50 ml) se enfrió hasta
-15ºC. Se añadieron lentamente t-butilamina (5,2 ml, 49,3
mmoles) y trietilamina (6,9 ml, 49,5 mmoles) en THF seco (20 ml),
para mantener la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla
resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas, se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 30 minutos. El
precipitado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se evaporó
para dar un aceite viscoso, y después se evaporó a alto vacío para
dar el compuesto del título como un sólido (10,48 g, 90%). RMN: 1,49
(s, 9H), 6,19 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H); m/z:
248.
248.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
80
Se añadió una disolución de trietilamina (210
\mul, 1,5 mmoles) y
1-(2-hidroxietil)piperazina (195 mg, 1,5
mmoles) en THF seco (3 ml) a una disolución de
5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina
(Método 79; 372 mg, 1,5 mmoles) en THF seco (2 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado
resultante se eliminó por filtración, la almohadilla del filtro se
lavó con éter seco (5 ml), y el filtrado se evaporó para dar el
compuesto del título. M/z: 342 (1xCl).
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Métodos
81-94
Los siguientes derivados se prepararon usando el
procedimiento del Método 80, partiendo de
5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina
(Método 79) y la amina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método
95
Una disolución de
5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina
(Método 43; 8,5 g, 0,027 moles) en cloruro de tionilo (100 ml) se
calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo se eliminó
por evaporación, y la goma resultante se trituró con
isohexano/acetato de etilo (95/5), se recogió mediante filtración y
se secó para dar el compuesto del título. RMN: 4,20 (m, 2H), 8,70
(s, 1H), 9,10 (br t, 1H); m/z: 236.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
96
Se calentó
5-N-t-Butilcarbamoil-2-cloro-4-ciclopropilaminopirimidina
(Método 46; 2,40 g, 8,92 mmoles) a 80-90ºC con
cloruro de tionilo (10 ml) durante 4-6 horas. El
cloruro de tionilo se eliminó por evaporación, y el residuo se
trituró con éter/acetato de etilo para dar el compuesto del título
(2,00 g), el cual se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
97-110
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 96, a partir del material de partida
pirimidínico apropiado. Los productos finales no se caracterizaron,
sino que se usaron inmediatamente en las reacciones
subsiguientes.
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Método
111
Se calentaron
2-cloro-5-ciano-4-etilaminopirimidina
(Método 56; 6,35 g, 34,88 mmoles) y fluoruro de sulfanililo (6,11
g, 34,88 mmoles) en 2-butanol (120 ml) a 95ºC
durante 4 horas, y después se agitaron a temperatura ambiente
durante 48 horas. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se
trituró con éter para dar el compuesto del título (10,46 g, 93%).
RMN: 1,20 (t, 3H), 3,45 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,41
(s, 1H), 10,52 (s, 1H); m/z: 321.
Método
112-113
Los siguientes compuestos se prepararon usando
el procedimiento del Método 111, a partir del material de partida
pirimidínico apropiado.
Método
114
Se añadió hidruro de sodio (105 mg, 2,63 mmoles)
a una disolución de 4-clorofenol (338 mg, 2,63
mmoles) en THF seco (10 ml). Cuando se detuvo la efervescencia,
esta disolución se añadió lentamente a una disolución de
5-N-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina
(Método 79; 680 mg, 2,74 mmoles) en THF seco (15 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó por evaporación, y el sólido resultante se
suspendió en éter dietílico. Los insolubles se eliminaron mediante
filtración, y el filtrado se lavó con disolución 2M de hidróxido de
sodio, con disolución de ácido cítrico, con agua y con salmuera, y
después se secó. Los volátiles se eliminaron por evaporación para
dar el compuesto del título (880 mg, 99%). M/z: 339.
Método
115
Una disolución de
5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-(4-clorofenoxi)pirimidina
(Método 114; 200 mg, 0,59 mmoles) En cloruro de tionilo (5 ml, 69
mmoles) se calentó a reflujo (95ºC) durante 18 horas. El cloruro de
tionilo se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título
(210 mg). RMN: 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
Método
116
Se añadió
p-nitrobencenosulfonamida (6,06 g, 30 mmoles) en
porciones a una disolución de hidróxido de sodio (1,32 g, 33
mmoles) en agua (60 ml), a temperatura ambiente. Se añadió
rápidamente epibromohidrina (4,5 g, 33 mmoles), gota a gota, y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2M, y se
extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y los volátiles se
eliminaron por evaporación. El aceite amarillo resultante se
purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con
DCM/metanol (100:0), aumentando la polaridad hasta (99:1), para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,5 g, 32%);
RMN (CDCl_{3}) 2,65 (m, 1H), 2,80 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,50 (m,
1H), 5,08 (br s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (d, 2H); m/z: 257.
Método
117
Se calentaron
4-[N(2,3-epoxipropil)sulfamoil]-nitrobenceno
(Método 116, 1 g, 3,88 mmoles) y piperidina (0,34 g, 4 mmoles) en
1-propanol (75 ml) a reflujo durante 20 horas. La
mezcla se enfrió, y el disolvente se evaporó. El aceite amarillo
resultante se trituró con éter dietílico, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título 1,2 g
(90%). RMN: 1,26-1,50 (m, 6H),
2,10-2,28 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H),
3,55 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,40 (d, 2H); m/z: 344.
Método
118
Se añadió en porciones formiato de amonio (1,1
g, 17,46 mmoles), seguido de una suspensión lechosa de catalizador
de paladio al 10% sobre carbón (0,7 g) en etanol, a una suspensión
de
4-[N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)-sulfamoil]nitrobenceno
(Método 117; 1,2 g, 3,5 mmoles) en etanol (100 ml). La mezcla se
calentó a reflujo en nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se
enfrió, y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de
tierra de diatomeas. La almohadilla del filtro se lavó con etanol,
y los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se trituró con
éter dietílico, se recogió mediante filtración y se secó para dar el
compuesto del título (0,93 g, 85%) como un sólido verde pálido.
RMN: 1,3-1,5 (m, 6H), 2,10-2,32 (m,
6H), 2,60 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,50 (br s, 1H),
5,85 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,98 (br s, 1H), 7,39 (d, 2H); m/z:
314.
Método
119
Se añadió cloruro de tionilo (1,5 ml) a
4-[4-(2-acetoxietilpiperazin-1-il)]-5-N-t-butilcarbamoil-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilino}pirimidina
(Método 120; 570 mg), y la reacción se calentó a 80ºC durante 3
horas. La mezcla se enfrió, los volátiles se evaporaron, el residuo
se trituró con acetato de etilo y se recogió por filtración para dar
el compuesto del título (290 mg). M/z 518.
\newpage
Método
120
Se disolvió
5-N-t-butilcarbamoil-4-[4-(2-hidroxietil-piperazin-1-il)]-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]-anilino}
pirimidina (Método 121; 1 g) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió 4-dimetilaminopiridina (\sim5 mg), seguido de la adición, gota a gota, de anhídrido acético (0,29 ml, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron, se añadió agua, y la reacción se extrajo con EtOAc (2x20 ml), se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma (400 mg). El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadió trietilamina (300 ul, 4,1 mmoles), seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (100 \mul, 1,15 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se evaporaron los volátiles. El residuo se suspendió en acetato de etilo, los insolubles se eliminaron mediante filtración, y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite (570 mg), que se usó sin purificación adicional.
pirimidina (Método 121; 1 g) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió 4-dimetilaminopiridina (\sim5 mg), seguido de la adición, gota a gota, de anhídrido acético (0,29 ml, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron, se añadió agua, y la reacción se extrajo con EtOAc (2x20 ml), se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma (400 mg). El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadió trietilamina (300 ul, 4,1 mmoles), seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (100 \mul, 1,15 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se evaporaron los volátiles. El residuo se suspendió en acetato de etilo, los insolubles se eliminaron mediante filtración, y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite (570 mg), que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
121
Se calentaron
5-N-t-butilcarbamoil-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]pirimidina
(Método 80, 1,5 mmoles) y
4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]anilina
(Método 4; 330 mg, 1,35 mmoles) en 2-butanol (5 ml),
a 95ºC durante 5 minutos. Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo 1 M
(1,5 ml, 1,5 mmoles), y se continuó el calentamiento a 95ºC durante
2 horas. Los volátiles se evaporaron, el residuo se trituró con
acetato de etilo y se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (1 g). M/z 550.
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Ejemplo
133
Lo siguiente ilustra las formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- \quad
- p es 0-4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-;
- \quad
- q es 0-2; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q = 1-5;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o cicloalquilo C_{3-8}; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido sobre un carbono con uno o más M;
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, o heterociclilo; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M; en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Z; o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido sobre un carbono con uno o más M; en la que si dicho anillo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;
- \quad
- B se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}; en la que B puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más D; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
- \quad
- E es -(CO)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, y r es 1-2;
- \quad
- D se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que D puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V;
- \quad
- M se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en la que M puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más P; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de T;
- \quad
- P, X y V se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetil-sulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
- \quad
- G, Q, T y Z se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, en la que G, Q y T pueden estar independientemente sustituidos opcionalmente sobre el carbono con uno o más X;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que p es 0, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{2} es sulfamoilo o un grupo
B-E-; en el que
B se selecciona de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o (grupo
heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en el que B
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más
D; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-,
ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de G;
E es -S(O)_{r}- o
-N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, y r es 2;
D se selecciona independientemente de halo,
ciano, hidroxi, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoil
C_{1-6}-amino y alquil
C_{1-6}-S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2; en el que D puede estar opcionalmente
sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado de V;
V se selecciona de hidroxi y dimetilamino; y
G se selecciona de alquilo
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que q
es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable
in vivo del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en la que
R^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más M; y
R^{4} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8};
en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más M; o
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido sobre un carbono con uno o más M; en la que si dicho
anillo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Q;
M se selecciona independientemente de halo,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que M
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo
seleccionado de P;
P y X se seleccionan independientemente de
hidroxi y metoxi; y
Q se selecciona de alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo o alcoxi
C_{1-4}-carbonilo; en el que Q
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más
X;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que:
- \quad
- p es 0;
- \quad
- R^{2} es sulfamoilo, mesilo, etilsulfonilo, 2-etoxietilsulfonilo, propilsulfonilo, 3-isopropil-aminopropilsulfonilo, 4-isopropilaminobutilsulfonilo, N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(pirid-3-ilmetil)sulfamoilo, N-(pirid-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(1,4-dioxan-2-ilmetil)sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N-(2-etiltioetil)-sulfamoilo, N-(2-morfolinoetil)sulfamoilo, N-(2-piperidinoetil)sulfamoilo, N-(2-pirid-2-iletil)-sulfamoilo, N-(2-pirrolidin-1-iletil)sulfamoilo, N-(2-imidazol-4-iletil)sulfamoilo, N-(2-isopropilaminoetil)-sulfamoilo, N-(2-mesiletil)sulfamoilo, N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]sulfamoilo, N-[2-(1-etilpirrolidin-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-pirid-2-iletil)sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoilo, N-(2-pirid-4-iletil)-sulfamoilo, N-(2-acetamidoetil)sulfamoilo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoilo, N-[2-(5-metil-1,3,4-triazol-2-il)etil]sulfamoilo, N-(2-hidroxietil)-sulfamoilo, N-(2-cianoetil)sulfamoilo, N-(2-dietilaminoetil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)sulfamoilo, N-(3-isopropilaminopropil)-sulfamoilo, N-(3-metoxipropil)-sulfamoilo, N-(3-imidazol-1-ilpropil)sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-aminopropil)sulfamoilo, N-(3-hidroxipropil)-sulfamoilo, N-(3-etoxipropil)sulfamoilo, N-[3-(2-dimetilaminoetil)propil]sulfamoilo, N-(3-morfolino-propil)sulfamoilo, N-(2-hidroxipropil)-sulfamoilo, N-(2-hidroxi-3-piperidinopropil)sulfamoilo, N-(3-pipe- ridinopropil)-N-(metil)sulfamoilo, N-(2-hidroxi-butil)-sulfamoilo, N-(pentil)sulfamoilo, N-(5-hidroxipentil)sulfamoilo, N-(alil)sulfamoilo o N-(2-propinil)sulfamoilo;
- \quad
- q es 1, y R^{2} está en para con respecto al grupo amino en la anilina de fórmula (I); y
- \quad
- R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman isobutilamino, etilamino, 2-fluoroetilamino, 3-etoxipropilamino, butilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, 3-morfolinopropilamino, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, ciclohexilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, cianometilamino, pirid-3-ilmetilamino, butoxicarbonilmetilamino, 2-(metoxicarbonil)etilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, 2-propinilamino, 2-metoxietilamino, 2-imidazol-4-iletilamino, 2-(2-hidroxietoxi)etilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilamino, propilamino, N-metil-N-alilamino, N-metil-N-etoxicarbonilmetilamino, N-metil-N-(2-cianoetil)amino, dietilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)-amino, bis-(2-cianoetil)amino, N-etil-N-ciclohexilamino, N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino, N-metil-N-(2-propinil)amino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilpiperidino, piperidino, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo, y 3-hidroxipirrolidin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del
mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I), seleccionado
de:
- \quad
- 5-Ciano-4-n-butilamino-2-(4-mesilanilino)pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-etilamino-2-{4-[N-(3-metoxipropil)sulfamoil]-anilino}pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{4-[N-(2-metoxietil)-sulfamoil]anilino}pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{4-[N-(3-metoxipropil)-sulfamoil]anilino}pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-[4-(etilsulfonil)anilino]-pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-(4-mesilanilino)-pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-etilamino-2-[4-(N-metilsulfamoil)anilino]-pirimidina;
- \quad
- 5-Ciano-4-ciclopropilamino-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(metil)sulfamoil]anilino}pirimidina; y
- \quad
- 5-Ciano-4-(etilamino)-2-(4-etilsulfonilanilino)-pirimidina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los
mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7, para uso como medicamento.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7, en la fabricación de un medicamento para uso
en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la
proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular
(contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) (según se representa en la reivindicación 1), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento (en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p y q son, excepto que se
especifique de otro modo, como se definen en la reivindicación 1) el
cual comprende:
\newpage
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una anilina de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar una pirimidina
de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(V):
(V)R^{3}R^{4}NH
c) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VII):
en la que T es O o S; R^{a}
pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de alquilo
C_{1-6};
d) para compuestos de fórmula (I) en la que
R^{2} es sulfamoilo o un grupo B-E-, y E es
-NHSO_{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula
(VIII):
en la que X es un grupo
desplazable; con una amina de fórmula
(IX):
(IX)B-NH_{2}
o
e) convertir un compuesto de fórmula (X):
en la que R^{b} es hidrógeno o
t-butilo, en un compuesto de fórmula (I); y después,
si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre
caliente, tal como el ser humano.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de
leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer
rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga,
cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de hígado, cáncer de
riñón, cáncer de piel o cáncer de la vulva.
15. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de leucemia, cáncer de mama, cáncer
de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago,
cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer
ovárico, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel o cáncer
de la vulva, en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano.
16. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y
leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos,
psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma,
nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis
arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y
crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de
vasos retinianos, en animales de sangre caliente, tal como el ser
humano.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres
(tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y
diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos, en animales de sangre caliente,
tal como el ser humano.
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