ES2228145T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents

Compuestos de pirimidina.

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ES2228145T3 ES99962375T ES99962375T ES2228145T3 ES 2228145 T3 ES2228145 T3 ES 2228145T3 ES 99962375 T ES99962375 T ES 99962375T ES 99962375 T ES99962375 T ES 99962375T ES 2228145 T3 ES2228145 T3 ES 2228145T3
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Robert Hugh Bradbury
Gloria Anne Breault
Philip John Jewsbury
Janet Elizabeth Pease
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Abstract

Un derivado de pirimidina de la fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino C1-4, di-(alquil C C1-4)amino, hidroxi, ciano, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoílo, -NHCO-alquilo C1-4, trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridilo, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo C3-5 [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo C1-4, alquinilo C3-5 [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil C3_66-alquilo C1-6; en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-3 [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C3-5 [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C3-5, alcoxi C1-3, mercapto, alquiltio C1-3, carboxi, alcoxicarbonilo C1-3; RX se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, mercapto, carboxi, sulfamoilo, formamido, ureido o carbamoílo o un grupo de la fórmula (Ib): A -B -C (Ib) en la que: A es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno, azufre u oxígeno, o un anillo monocíclico aromático que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico aromático que contiene 9 ó 10 átomos de carbono, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, mercapto, carboxi, formamido, ureido, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, alcoxi C1-3, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8, fenilo, un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos, seleccionándose al menos uno de ellos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo monocíclico aromático que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico aromático que contiene 9 ó 10 átomos de carbono, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno, azufre u oxígeno; en los que cualquier fenilo, cicloalquilo C3-8, o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, formamido, ureido, sulfamoilo, alquilo C1, 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1, 4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1, 4, alquilamino C1, 4, di-(alquil C C1-4)amino, alcanoilamino C1-4, N-alquilcarbamoílo C1, 4, N, N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquiltio C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4; B es -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil C1-4)-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquil C1-4)-, -NHC(O)-, -N(alquil C1-4) C(O)- o B es un enlace directo; C es alquileno C1, 4 o un enlace directo.

Description

Compuestos de pirimidina.
La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su actividad anticancerígena (tal como antiproliferativa de las células, antimigración de las células y/o apoptótica), y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos o a su uso en la producción de un efecto anticancerígeno (antiproliferación celular/migración y/o apoptótico) en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Una familia de proteínas intracelulares, denominada ciclinas, desarrolla un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través del ciclo celular.
La reciente convergencia de la investigación de genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las CDK están aguas debajo de un número de rutas de señalización oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK mediante la regulación al alza de ciclinas y/o eliminación de inhibidores endógenos parece que es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y en la fase G1-S, respectivamente) sería valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas en mamíferos.
Además, se cree que la inhibición de la quinasa de adhesión focal (FAK), que está implicada en rutas de transducción de señales, induce apoptosis (muerte celular) y/o inhibe la migración celular, y por lo tanto un inhibidor de FAK sería valioso como un agente anticancerígeno.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos 2,4-pirimidínicos inhiben sorprendentemente los efectos de quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhiben FAK, y de este modo poseen propiedades anticancerígenas (antimigración/proliferación celular y/o apoptóticas). Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Según la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carbamoílo, -NHCO-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridilo, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}; en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquiltio C_{1-3}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-3};
R^{x} se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, mercapto, carboxi, sulfamoilo, formamido, ureido o carbamoílo o un grupo de la fórmula (Ib):
(Ib)A-B-C
en la que:
A es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, heterociclo o heteroarilo, en los que dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, mercapto, carboxi, formamido, ureido, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cualquier fenilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, formamido, ureido, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{1-4}, N-alquilcarbamoílo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4};
B es -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil C_{1-4})-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquil C_{1-4})-, -NHC(O)-, -N(alquil C_{1-4})C(O)- o B es un enlace directo;
C es alquileno C_{1-4} o un enlace directo;
Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de arilo, un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre); y un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, y opcionalmente que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre);
y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen sobre cualquier átomo de carbono disponible un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} opcionalmente tiene sobre cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia):
2
[con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
en la que:
X es -CH_{2}-, -O-, -NH-, -NR^{y}- o -S- [en los que R^{y} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi C_{1-4} o hidroxi];
Y^{1} es H, alquilo C_{1-4} o como se define para Z;
Y^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, un heteroarilo enlazado por nitrógeno o un heterociclo enlazado por nitrógeno [en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono anular o o un nitrógeno anular con alquilo C_{1-4} o alcanoilo C_{1-4}], en los que R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8}, y en los que dicho alquilo C_{1-4} y alquenilo C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más fenilo;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2 ó 3;
y Q_{1} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{2-4}, alcanoilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbamoil-alquilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, tiomorfolino-alquilo C_{1-3}, imidazo-1-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, hidroxialquiltio C_{2-4}, hidroxialquilsulfinilo C_{2-4}, hidroxialquilsulfonilo C_{2-4}, ureido, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoilo;
y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, bencimidazol-2-ilo, fenoxi y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo C_{1-4}, feniltio y fenil-alcoxi C_{1-4}, pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
y Q_{2} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{2-4}, alcanoilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbamoil-alquilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, tiomorfolino-alquilo C_{1-3}, imidazo-1-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi C_{1-4}, ciano-alcoxi C_{1-4}, carbamoil-alcoxi C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alcoxi C_{1-4}, 2-aminoetoxi, 2-alquilaminoetoxi C_{1-4}, 2-di-(alquil C_{1-4})aminoetoxi, alcoxicarbonil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, halo-alcoxi C_{1-4}, 2-hidroxietoxi, alcanoiloxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}, 2-alcoxietoxi C_{1-4}, carboxi-alcoxi C_{1-4}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 2-piperidin-etoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-morfolino-etoxi, 2-tiomorfolino-etoxi, 2-imidazo-1-il-etoxi, alqueniloxi C_{3-5}, alquiniloxi C_{3-5}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, hidroxialquiltio C_{2-4}, hidroxialquilsulfinilo C_{2-4}, hidroxialquilsulfonilo C_{2-4}, ureido, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo C_{1-4}, feniltio y fenil-alcoxi C_{1-4} pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Un valor adecuado para "heterociclo", dentro de la definición de A en el grupo (Ib) es un anillo completamente saturado, mono- o bicíclico que contiene 4-12 átomos, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, en la que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido u óxidos. Adecuadamente, "heterociclo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. El "heterociclo" puede estar enlazado mediante nitrógeno o mediante carbono. Los valores adecuados para "heterociclo" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxanilo y dioxolanilo. Preferiblemente, "heterociclo" es morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino u homopiperazinilo. Más preferiblemente, "heterociclo" es morfolino.
Un valor adecuado para "heteroarilo", dentro de la definición de A en el grupo (Ib) es un anillo mono- o bicíclico, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene 4-12 átomos, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular y/o átomo de nitrógeno anular pueden estar opcionalmente oxidados para formar el S-óxido u óxidos y/o un N-óxido. Adecuadamente, "heteroarilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. "Heteroarilo" puede estar enlazado mediante nitrógeno o carbón (pero sólo enlazado mediante nitrógeno si el enlace de nitrógeno da como resultado la formación de un compuesto neutro). Los valores adecuados para "heteroarilo" incluyen tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolilo o pirazolilo. Preferiblemente, "heteroarilo" es furilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrazolilo y pirazolilo. Más preferiblemente, "heteroarilo" es imidazol-1-ilo, fur-3-ilo, isoxazol-3-ilo, benzotien-6-ilo, quinolin-6-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo o tetrazol-5-ilo.
Un valor adecuado para Z en grupo (Ia), cuando es un "heteroarilo enlazado mediante nitrógeno", es un anillo mono- o bicíclico que tiene un grado de insaturación, que contiene 4-12 átomos, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, y opcionalmente 1-3 átomos adicionales se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular y/o de nitrógeno se puede oxidar opcionalmente para formar el S-óxido u óxidos y/o un N-óxido. Adecuadamente, "heteroarilo enlazado mediante nitrógeno" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. El enlace de nitrógeno da como resultado que se forme un compuesto neutro. Los valores adecuados para "heteroarilo enlazado mediante nitrógeno" incluyen imidazol-1-ilo, pirrolin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, pirazolin-1-ilo, triazol-1-ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indolin-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, pirrol-1-ilo o pirazol-1-ilo. Preferiblemente, "heteroarilo enlazado mediante nitrógeno" es imidazol-1-ilo.
Un valor adecuado para Z en el grupo (Ia), cuando es un "heterociclo enlazado mediante nitrógeno", es un anillo mono- o bicíclico insaturado que contiene 4-12 átomos, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, y opcionalmente 1-3 átomos adicionales se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el S-óxido u óxidos. Adecuadamente, "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" incluyen pirrolidin-1-ilo, piperidina, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidin-y-1 u homopiperazin-1-ilo. Preferiblemente, un "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" es pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolino.
Un valor adecuado para Q_{1} y Q_{2} cuando es un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno y opcionalmente que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, es un heterociclo aromático, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, p-isoxazina, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o naftiridinilo, indol, isoindazol, benzoxazol, bencimidazol, benzotiazol, imidazo[1,5-a]piridina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,5-a]pirimidina, o un derivado parcial o totalmente hidrogenado del mismo, tal como, por ejemplo, 1,2-dihidropiridilo, 1,2-dihidroquinolilo (todos enlazados mediante un átomo de carbono anular), con la condición de que no esté presente un enlace inestable de tipo aminal con el enlace amino al anillo de pirimidina.
Cuando Q_{1} es un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, se apreciará que Q_{1} está enlazado al anillo de pirimidina de forma tal que, cuando Q_{1} tiene un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia'), el sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia') no está adyacente al enlace -NH-. De este modo, por ejemplo, 1,2,3-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-5-ilo no son valores adecuados para Q_{1} cuando Q_{1} tiene un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia'). Se apreciará que hay al menos un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia') en cada compuesto de fórmula (I), aunque tal sustituyente puede estar soportado por Q_{2} (en cuyo caso, cuando Q_{1} no tiene ningún sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'), 1,2,3-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-5-ilo, por ejemplo, son valores adecuados para Q_{1}).
Cuando Q_{1} o Q_{2} es un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno se apreciará que Q_{1} o Q_{2} pueden estar unidos mediante cualquiera de los dos anillos del resto heterocíclico bicíclico.
Convenientemente, cuando Q_{1} o Q_{2} es un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, es, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 3-cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, 1,5-naftiridin-2-ilo, 1,5-naftiridin-3-ilo, 1,6-naftiridin-3-ilo, 1,6-naftiridin-7-ilo, 1,7-naftiridin-3-ilo, 1,7-naftiridin-6-ilo, 1,8-naftiridin-3-ilo, 2,6-naftiridin-6-ilo o 2,7-naftiridin-3-ilo.
Particularmente, cuando Q_{1} o Q_{2} es un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, es piridilo, indazolilo, indolilo, quinolilo, pirazolilo o tiazolilo. Más particularmente, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1H-5-indazolilo, 5-indolilo, 6-quinolilo, 3-pirazolilo o 2-tiazolilo.
Un valor adecuado para Q_{1} y Q_{2}, cuando es "arilo", es un anillo de carbono mono- o bicíclico, total o parcialmente insaturado, que contiene 4-12 átomos. Adecuadamente, "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para "arilo" incluyen fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo. Particularmente "arilo" es fenilo, naftilo o indanilo. Más particularmente, "arilo" es fenilo o indanilo.
Un valor adecuado para un sustituyente anular cuando es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno) es, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o p-isoxazina.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a los grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos.
Valores adecuados para los radicales genéricos (tales como en R^{1}, y en los sustituyentes en Q_{1} y Q_{2}, y también aquellos en R^{x}), citados anteriormente, incluyen los expuestos a continuación: cuando es halo es, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo; alquenilo C_{2-4} es, por ejemplo, vinilo y alilo; alquenilo C_{2-6} es, por ejemplo, vinilo y alilo; cuando es alquenilo C_{3-5} es, por ejemplo, alilo; cuando es alquinilo C_{3-5} es, por ejemplo, propin-2-ilo; cuando es alquinilo C_{2-4} es, por ejemplo, etinilo y propin-2-ilo; alquinilo C_{2-6} es, por ejemplo, etinilo y propin-2-ilo; cuando es cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} es, por ejemplo, ciclopropilmetilo; cuando es alcanoilo C_{1-5} es, por ejemplo, formilo y acetilo; cuando es alcoxicarbonilo C_{1-4} es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; cuando es alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo; cuando es alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; cuando es alquilo C_{1-6} es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o 3-metilbutilo; cuando es hidroxi-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; cuando es fluoro-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2-fluoroetilo; cuando es amino-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, aminometilo, 1-aminoetilo y 2-aminoetilo; cuando es alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo; cuando es di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo; cuando es ciano-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; cuando es alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, 2-acetoxietilo y 3-acetoxipropilo; cuando es alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; cuando es carboxi-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo; cuando es alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxi-carboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo; cuando es carbamoil-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo; cuando es N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N-propilcarbamoilmetilo, 1-(N-metilcarbamoil)etilo, 1-(N-etilcarbamoil)etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo y 3-(N-metilcarbamoil)propilo; cuando es N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilo; cuando es pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, pirrolidin-1-ilmetilo y 2-pirrolidin-1-iletilo; cuando es piperidin-1-il-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, piperidin-1-ilmetilo y 2-piperidin-1-iletilo; cuando es piperazin-1-il-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, piperazin-1-ilmetilo y 2-piperazin-1-iletilo; cuando es morfolino-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo; cuando es tiomorfolino-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, tiomorfolinometilo y 2-tiomorfolinoetilo; cuando es imidazo-1-il-alquilo C_{1-3} es, por ejemplo, imidazo-1-ilmetilo y 2-imidazo-1-iletilo; cuando es alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi; cuando es alcoxi C_{1-3} es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; cuando es ciano-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, cianometoxi, 1-cianoetoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; cuando es carbamoil-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, carbamoilmetoxi, 1-carbamoiletoxi, 2-carbamoiletoxi y 3-carbamoilpropoxi; cuando es N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetoxi, N-etilcarbamoilmetoxi, 2-(N-metilcarbamoil)etoxi, 2-(N-etilcarbamoil)etoxi y 3-(N-metilcarbamoil)propoxi; cuando es N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, N-etil-N-metilcarbamoilmetoxi, N,N-dietilcarbamoilmetoxi, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etoxi, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etoxi y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propoxi; cuando es 2-alquilaminoetoxi C_{1-4} es, por ejemplo, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi y 2-(propilamino)etoxi; cuando es 2-di-(alquil C_{1-4})aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(N-etil-N-metilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi y 2-(dipropilamino)etoxi; cuando es alcoxicarbonil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, 1-metoxicarboniletoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi y 3-metoxicarbonilpropoxi; cuando es halo-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-fluoropropoxi y 3-cloropropoxi; cuando es alcanoiloxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4} es, por ejemplo, 2-acetoxietoxi, 2-propioniloxietoxi, 2-butiriloxietoxi y 3-acetoxipropoxi; cuando es 2-alcoxietoxi C_{1-4} es, por ejemplo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi; cuando es carboxi-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi; cuando es alqueniloxi C_{3-5} es, por ejemplo, aliloxi; cuando es alquiniloxi C_{3-5} es, por ejemplo, propiniloxi; cuando es alquiltio C_{1-4} es, por ejemplo, metiltio, etiltio o propiltio; cuando es alquiltio C_{1-4} es alquiltio C_{1-3}; cuando es alquilsulfinilo C_{1-4} es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo; cuando es alquilsulfonilo C_{1-4} es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo; cuando es N-alquilcarbamoílo C_{1-4} es, por ejemplo N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo y N-propilcarbamoilo; cuando es N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo es, por ejemplo N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo y N,N-dietilcarbamoilo; cuando es alquilamino C_{1-4} o alquilamino C_{1-3} es, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es di-(alquil C_{1-4})amino o di-(alquil C_{1-3})amino es, por ejemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o dipropilamino; cuando es alcanoilamino C_{2-4} es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido; cuando es fenil-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo bencilo o 2-feniletilo; cuando es fenil-alcoxi C_{1-4} es, por ejemplo benciloxi; cuando es -NHCO-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo acetamido; cuando es N-ftalimido-alquilo C_{1-4} es, por ejemplo 2-(N-ftalimido)etilo o 3-(N-ftalimido)propilo; cuando es cicloalquilo C_{3-8} es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cuando es alcanoilo C_{1-4} es, por ejemplo, acetilo o propionilo; cuando es alcanoiloxi C_{1-4} es, por ejemplo, acetiloxi o propioniloxi; cuando es alcanoilamino C_{1-4} es, por ejemplo, acetamido; cuando es N'-(alquil C_{1-4})ureido es, por ejemplo, N'-metilureido o N'-etilureido; cuando es N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido es, por ejemplo, N',N'-dimetilureido, N',N'-diisopropilureido o N'-metilo-N'-propilureido; cuando es N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido es, por ejemplo, N'-metilo-N-etilureido o N'-metilo-N-metilureido; cuando es N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido es, por ejemplo; N',N'-dimetilo-N-etilureido, N'-metilo-N'-propil-N-butilureido; cuando es N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo es, por ejemplo, N-metilsulfamoilo o N-isopropilsulfamoilo; cuando es N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoilo es, por ejemplo, N-metil-N-etilsulfamoilo o N,N-dipropilsulfamoilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de pirimidina de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6} metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6} oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico; y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un gruo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazado a partir de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (Isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba a tales isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de CDK y/o FAK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posea actividad inhibidora de CDK y/o de FAK.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba a tales formas solvatadas que posean actividad inhibidora de CDK y/o de FAK.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) (como se representa anteriormente), en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carbamoílo -NHCO-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, feniltio, fenoxi], bencilo, alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo C_{1-4}, alquiniloC_{3-5} y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6};
en la que cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-3};
R^{x} se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, alquil-amino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-3};
Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre); y un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, y opcionalmente que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre); con la condición de que, cuando un sustituyente de fórmula (Ia') (definido aquí más abajo) está presente en Q_{1}, hay un átomo de carbono disponible en Q_{1} de forma que el sustituyente de fórmula (Ia') no esté adyacente al enlace -NH-];
y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen sobre cualquier átomo de carbono disponible un sustituyente de la fórmula (Ia'), y Q_{2} tiene sobre cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia'):
3
[con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia') no esté adyacente al enlace -NH-];
en la que:
X es CH_{2}, O, NH o S;
Y es H o como se define para Z;
Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N(alquilo C_{1-4})_{2}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2 ó 3;
y Q_{1} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{2-4}, alcanoilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbamoil-alquilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, tiomorfolino-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil C_{1-4}-NH-CO-NH-, di-(alquil C_{1-4})N-CO-NH-, alquil C_{1-4}-NH-CO-N(alquilo C_{1-4})-, di-(alquil C_{1-4})N-CO-N(alquilo C_{1-4})-, carbamoílo N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{2-4};
y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo C_{1-4} y fenil-alcoxi C_{1-4}, pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}; y Q_{2} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{2-4}, alcanoilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbamoil-alquilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, tiomorfolino-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi C_{1-4}, ciano-alcoxi C_{1-4}, carbamoil-alcoxi C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alcoxi C_{1-4}, 2-aminoetoxi, 2-alquilaminoetoxi C_{1-4}, 2-di-(alquil C_{1-4})aminoetoxi, alcoxicarbonil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, halo-alcoxi C_{1-4}, 2-hidroxietoxi, alcanoiloxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}, 2-alcoxietoxi C_{1-4}, carboxi-alcoxi C_{1-4}, alqueniloxi C_{3-5}, alquiniloxi C_{3-5}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ureido(H_{2}N-CO-NH-), alquil C_{1-4}-NH-CO-NH-, di-(alquil C_{1-4})N-CO-NH-, alquil C_{1-4}-NH-CO-N(alquil C_{1-4})-, di-(alquil C_{1-4})N-CO-N(alquilo C_{1-4})-, carbamoílo, N-alquil (C_{1-4})carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{2-4},
y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2}puede teneropcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo C_{1-4} y fenil-alcoxi C_{1-4} pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Los compuestos preferidos particulares de la invención comprenden un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la que R^{1}, R^{x}, Q_{1}, Q_{2}, X, Y, Z, m y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, o cualquiera de los siguientes valores. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo:
(1) Q_{1 y} Q_{2} se seleccionan de fenilo, piridilo, indanilo, indazolilo, indolilo, quinolilo, pirazolilo o tiazolilo;
(2) Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo o ambos piridilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es indanilo, piridilo, indazolilo, indolilo, quinolilo, pirazolilo o tiazolilo, o Q_{1} es piridilo y Q_{2} es fenilo;
(3) Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo, o Q_{1} es 3-piridilo y Q_{2} es 2-piridilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es 5-indanilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1H-5-indazolilo, 5-indolilo, 6-quinolilo, 3-pirazolilo o 2-tiazolilo, o Q_{1} es 3-piridilo y Q_{2} esfenilo;
(4) Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es indanilo, piridilo o tiazolilo;
(5) Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es piridilo;
(6) Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es indanilo, piridilo o indazolilo;
(7) Q_{1} y Q_{2} son preferiblemente ambos fenilo;
(8) Q_{1} y Q_{2} se seleccionan de fenilo y piridilo;
(9) Q_{1} y Q_{2} se seleccionan de piridilo;
(10) R^{1} es preferiblemente hidrógeno, bencilo, alquinilo C_{3-5} (especialmente propin-2-ilo), cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} (especialmente ciclopropilmetilo), alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo C_{3-5} sustituido con uno a tres grupos halo;
(11) en otra realización, R^{1} es hidrógeno;
(12) R^{1} es preferiblemente bencilo, alquinilo C_{3-5} (especialmente propin-2-ilo), cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} (especialmente ciclopropilmetilo), alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo C_{3-5} sustituido con un grupo halo;
(13) R^{1} es más preferiblemente alquinilo C_{3-5} (especialmente propin-2-ilo) o alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con trifluorometilo o ciano] o alquenilo C_{3-5} sustituido con un grupo bromo;
(14) R^{1} es lo más preferible propin-2-ilo, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo trifluorometilo o un grupo ciano (especialmente cianometilo o 2-cianoetilo) o alquenilo C_{3-5} sustituido con un grupo bromo (especialmente -CH_{2}
CH=CHBr);
(15) R^{1} es lo más especialmente preferido propin-2-ilo, cianometilo, 2-cianoetilo, -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CF_{3} (especialmente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3});
(16) R^{1} es hidrógeno, metilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH=CHPh;
(17) R^{1} es hidrógeno o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3};
(18) R^{X} se selecciona preferiblemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, -SH y -S-alquilo C_{1-3};
(19) R^{X} se selecciona más preferiblemente de halo (especialmente bromo), nitro y alquilo C_{1-3} (especialmente metilo);
(20) R^{X} se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-3};
(21) R^{X} se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, mercapto, carboxi, sulfamoilo, formamido, ureido o carbamoílo o un grupo de la fórmula (Ib):
(Ib)A-B-C
en la que:
A es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, heterociclo o heteroarilo, en los que dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, mercapto, formamido, ureido, di-(alquil C_{1-3})amino, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cualquier fenilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, formamido, ureido, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{1-4}, N-alquilcarbamoílo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4};
B es -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo C_{1-4})-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo C_{1-4})-, -N(alquil C_{1-4})C(O)-, o B es un enlace directo; C es alquileno C_{1-4} o un enlace directo;
(22) R^{X} se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1-3}, carboxi;
(23) R^{X} se selecciona de halo, nitro, amino, ciano o carboxi o un grupo de la fórmula (Ib) (como se representa anteriormente) en la que A es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, heterociclo o heteroarilo, en los que dicho alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados de formamido, ureido, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi, fenilo, cicloalquilo C_{3-8}, o heteroarilo; en los que cualquier fenilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo y alquilo C_{1-4}; B es -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -C(O)NH- o -NHC (O)-, o B es un enlace directo; C es alquilo C_{1-4} o un enlace directo;
(24) R^{x} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, ciano o carboxi o un grupo de la fórmula (Ib) (como se representa anteriormente), en la que A es metilo, isopropilo, propilo, etilo, butilo, vinilo, alilo, ciclohexilo, fenilo, morfolino, imidazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo o furilo, en los que dicho metilo, isopropilo, propilo, etilo, butilo, vinilo, alilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de formamido, ureido, metilamina, dimetilamino, dietilamino, hidroxi, fenilo, ciclopentilo, o heteroarilo; en los que cualquier fenilo o isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más fluoro o metilo; B es -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, o B es un enlace directo; C es metileno o un enlace directo;
(25) R^{x} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, ciano, carboxi, metilo, metoxi, etoxi, etoximetilo, vinilo, aliloximetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietoximetilo, 4-hidroxibutoximetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, ureidometilo, formamidometilo, metilaminometilo, isopropilaminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, benzoilamino, 4-fenilbutirilo, 2-fenilvinilo (opcionalmente sustituido con fluoro), benciloximetilo, ciclohexiloximetilo, 3-ciclopentilpropionilo, morfolino, furilo, imidazolilmetilo, isoxazoliloximetilo (opcionalmente sustituido con metilo), quinolinilaminometilo, benzotienilaminometilo, pirazolilaminometilo, isoxazolilaminometilo, tiazoliltiometilo y tetrazoliltiometilo;
(26) R^{X} se selecciona de cloro, bromo, nitro, ciano y tetrazoliltiometilo;
(27) R^{x} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y ciano;
(28) R^{x} es bromo;
(29) Preferiblemente en el sustituyente de fórmula (Ia'), X es O, Y es OH, y Z es-N(alquilo C_{1-4})_{2}; preferiblemente n es 1 y m es 1;
(30) En el sustituyente de fórmula (Ia), X es -O-, Y^{1} es OH, Y^{2} es H y Z es -N(alquilo C_{1-4})_{2}; n es 1 y m es 1 ;
(31) Lo más preferible el sustituyente de fórmula (Ia') es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi;
(32) Preferiblemente hay un sustituyente de fórmula (Ia') y éste sustituyente está en el anillo Q_{1} (es decir, un anillo enlazado vía -NH-);
(33) Cuando Q_{1} es fenilo, el sustituyente de fórmula (Ia') debe estar en posición para o en posición meta con relación al -NH-, preferiblemente en posición para;
(34) En el sustituyente de fórmula (Ia), X es -O-, -NH-, -NR^{y}- [en la que R^{y} es alquilo C_{1-4}], Y^{1} es H, alquilo C_{1-4} o hidroxi, Y^{2} es H o alquilo C_{1-4}, Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, un heteroarilo enlazado mediante nitrógeno o un heterociclo enlazado mediante nitrógeno [en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un carbono anular o en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-4} o alcanoilo C_{1-4}], en los que R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8}, y en los que dicho alquilo C_{1-4} está opcionalmente sustituido con uno o más fenilo, n es 1 y m es 1;
(35) En el sustituyente de fórmula (Ia), X es -O-, -NH-, -NMe-, Y^{1} es H, metilo o hidroxi, Y^{2} es H o metilo, Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, imidazol-1-ilo, morfolino, pirrolidin-1-ilo o piperazin-1-ilo [en el que piperazin-1-ilo está opcionalmente sustituido en un carbono anular o un nitrógeno anular con metilo o acetilo], en los que R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc- butilo, alilo, ciclopentilo, bencilo, n es 1 y m es 1;
(36) El sustituyente de fórmula (Ia) es 3-amino-2-hidroxipropoxi, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-etilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-isopropilaminopropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxi-2-metilpropoxi, 3-isobutilamino-2-hidroxipropoxi, 3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi, 3-etoxi-2-hidroxipropoxi, 3-(N-isopropil-N-bencilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, 3-ciclopentilamino-2-hidroxipropoxi, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-hidroxipropoxi, 3-N',N'-dimetilaminopropilamino, 3-N',N'-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino, 3-N',N'-dimetilamino-2-hidroxi-N-metilpropilamino, 3-N'-isopropilaminopropilamino o 3-imidazol-1-ilpropilamino;
(37) El sustituyente de fórmula (Ia) es 3-amino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilaminopropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxi-2-metilpropoxi, 3-isobutilamino-2-hidroxipropoxi, 3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi, 3-ciclopentilamino-2-hidroxipropoxi, 3-N',N'-dimetilaminopropilamino, 3-N'-isopropilaminopropilamino o 3-imidazol-1-ilpropilamino;
(38) El sustituyente de fórmula (Ia) es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilaminopropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxi-2-metilpropoxi o 3-imidazol-1-ilpropilamino;
(39) El sustituyente de fórmula (Ia) es 3-dimetilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilaminopropoxi o 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi;
(40) Otros sustituyentes preferibles para Q_{2} incluyen halo, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4} (especialmente trifluorometilo), morfolino y alquilo C_{1-4} (especialmente metilo);
(41) Otros sustituyentes más preferibles para Q_{2} incluyen halo, morfolino y alquilo C_{1-4} (especialmente metilo);
(42) Otros sustituyentes para Q_{2} incluyen halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, morfolino, alcoxi C_{1-4}, 2-morfolino-etoxi, 2-imidazo-1-il-etoxi, alquiltio C_{1-4}, carbamoilamino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, fenilo y fenoxi;
(43) Otros sustituyentes para Q_{2}incluyen fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, trifluorometilo, butoximetilo, morfolino, metoxi, butoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-imidazo-1-iletoxi, metiltio, carbamoilamino, acetilamino, sulfamoilo, bencilo, benciloxi, fenilo y fenoxi;
(44) Un sustituyente adicional para Q_{2} es metilo;
(45) Q_{2} no está sustituido, o está sustituido con metilo;
(46) Otros sustituyentes para Q_{2} incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi;
(47) Otros sustituyentes para Q_{2} incluyen fluoro, bromo, metilo, hidroximetilo, metoxi, 2-imidazo-1-iletoxi y fenilo;
(48) Un sustituyente adicional para Q_{2} es cloro;
(49) Q_{2} no está sustituido, o está sustituido con cloro;
(50) Preferiblemente, el anillo Q_{1} o Q_{2} que no lleva el sustituyente de fórmula (Ia') está sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales, preferiblemente halo, morfolino y/o alquilo C_{1-4} (especialmente metilo);
(51) Lo más preferible el anillo Q_{1} tiene el sustituyente de fórmula (Ia'), y Q_{2} es sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales, seleccionados preferiblemente de halo, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4} (especialmente trifluorometilo), morfolino y alquilo C_{1-4} (especialmente metilo);
(52) Un sustituyente adicional para Q_{1} es halo;
(53) Un sustituyente adicional para Q_{1} es fluoro;
(54) Q_{1} no está sustituido, excepto para un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia').
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la que:
Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;
R^{X} es bromo, nitro o metilo (especialmente bromo o nitro);
R^{1} es alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo ciano (especialmente cianometilo);
o alternativamente R^{1} es -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} (especialmente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3});
Q_{1} tiene un sustituyente de fórmula (Ia') (especialmente 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi), preferiblemente en la posición para; y
Q_{2} tiene uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, morfolino y alquilo C_{1-4} (especialmente metilo).
En un aspecto de la invención, un compuesto preferido de la invención es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la que:
Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo o ambos piridilo o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es indanilo, piridilo, indazolilo, indolilo, quinolilo, pirazolilo o tiazolilo o Q_{1} es piridilo y Q_{2} es fenilo;
R^{1} es hidrógeno, metilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH=CHPh;
R^{X} es fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, ciano, carboxi, metilo, metoxi, etoxi, etoximetilo, vinilo, aliloximetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietoximetilo, 4-hidroxibutoximetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, ureidometilo, formamidometilo, metilaminometilo, isopropilaminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, benzoilamino, 4-fenilbutirilo, 2-fenilvinilo (opcionalmente sustituido con fluoro), benciloximetilo, ciclohexiloximetilo, 3-ciclopentilpropionilo, morfolino, furilo, imidazolilmetilo, isoxazoliloximetilo (opcionalmente sustituido con metilo), quinolinilaminometilo, benzotienilaminometilo, pirazolilaminometilo, isoxazolilaminometilo, tiazoliltiomctilo o tetrazoliltiometilo;
Q_{1} está opcionalmente sustituido con fluoro, y está sustituido con un grupo de fórmula (Ia) que es 3-amino-2-hidroxipropoxi, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-etilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-isopropilaminopropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxi-2-metilpropoxi, 3-isobutilamino-2-hidroxipropoxi, 3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi, 3-etoxi-2-hidroxipropoxi, 3-(N-isopropil-N-bencilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)2-hidroxipropoxi; 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, 3-ciclopentilamino-2-hidroxipropoxi; 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-hidroxipropoxi, 3-N',N'-dimetilaminopropilamino, 3-N',N'-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino, 3-N',N'-dimetilamino-2-hidroxi-N-metilpropilamino, 3-N'-isopropilaminopropilamino o 3-imidazol-1-ilpropilamino; y
Q_{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, morfolino, alcoxi C_{1-4}, 2-morfolino-etoxi, 2-imidazo-1-il-etoxi, alquiltio C_{1-4}, carbamoilamino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, fenilo y fenoxi.
En otro aspecto de la invención, un compuesto preferido de la invención es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la que:
Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es indanilo, piridilo o tiazolilo;
R^{1} es hidrógeno;
R^{X} se selecciona de cloro, bromo, nitro, ciano y tetrazoliltiometilo;
Q_{1} está sustituido con un grupo de fórmula (Ia) que es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilaminopropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxi-2-metilpropoxi o 3-imidazol-1-ilpropilamino; y
Q_{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, bromo, metilo, hidroximetilo, metoxi, 2-imidazo-1-iletoxi y fenilo.
En otro aspecto de la invención, un compuesto preferido de la invención es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la que:
Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo, o Q_{1} es fenilo y Q_{2} es indanilo, piridilo o indazolilo;
R^{1} es hidrógeno o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3};
R^{X} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y ciano;
Q_{1} está sustituido con un grupo de fórmula (Ia) que es 3-dimetilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilaminopropoxi o 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi; y
Q_{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, bromo, metilo, hidroximetilo, metoxi, 2-imidazo-1-iletoxi y fenilo.
Un compuesto preferido específico de la invención es el siguiente derivado de pirimidina de la fórmula (I):
2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(4-bromoanilino)-5-bromo-pirimidina;
2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-fluoro-5-metilanilino)-5-bromo-pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 3, 118, 151, 188, 218, 234, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 47 ó 111, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención incluyen uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
Aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido y aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante los siguientes ejemplos representativos en los que, excepto que se establezca de otro modo, R^{1}, Q_{1}, Q_{2}, R^{x}, X, Y^{1}, Y^{2}, Z, m y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente para un derivado de pirimidina de la fórmula (I), y, excepto que se dibuje otro sustituyente sobre el anillo Q_{1} o Q_{2}, el anillo puede tener cualquiera de los sustituyente descritos aquí anteriormente (opcionalmente protegido según sea necesario). Cuando un sustituyente se dibuja en un anillo Q_{1}, esto incluye (excepto que se establezca de otro modo) las posibilidades de que el sustituyente esté sobre el anillo Q_{2}, además de o en vez de que el sustituyente esté sobre el anillo Q_{1}. Cuando X se define en esta sección como -NH-, se entenderá que esto también incluye la posibilidad de que X sea -NR^{y}-. Los materiales de partida necesario se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March - también útil como guía general de condiciones de reacción y reactivos). La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los procedimientos no limitantes que se acompañan y de los Ejemplos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.
De este modo, como una característica adicional de la invención, se proporcionan los siguientes procedimientos que comprenden:
a)
hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
4
en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (III):
5
b)
hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
6
en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (V):
7
c)
para compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, 2 ó 3, m = 1, Y^{2} es H e Y^{1} es OH, NH_{2} o SH, hacer reaccionar un anillo heteroalquílico de 3 miembros de fórmula (VI):
8
en la que A es O, S o NH, con un nucleófilo de fórmula (VII):
(VII)Z-D
en la que D es H o un contraión adecuado;
d)
para compuestos de fórmula (I), en la que X es oxígeno:
hacer reaccionar un alcohol de fórmula (VIII):
9
con un alcohol de fórmula (IX):
10
e)
para compuestos de fórmula (I), en la que X es -CH_{2}-, -O-, -NH- o -S-, Y^{1} es OH, Y^{2} es H y m es 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):
11
en la que LgO es un grupo saliente como se define a continuación, con un nucleófilo de fórmula (VII);
f)
para compuestos de fórmula (I), en la que X es -CH_{2}-, -O-, -NH- o -S-, Y^{1} e Y^{2} son H, n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
12
en la que LgO es un grupo saliente como se define a continuación, con un nucleófilo de fórmula (VII);
\newpage
g)
para compuestos de fórmula (I), en la que X es -O-, -NH- o -S-, Y^{1} e Y^{2} son H, n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
13
con un compuesto de fórmula (XIII)
14
en la que L es un grupo desplazable como se define a continuación;
h)
para compuestos de fórmula (I), en la que Z es HS-, convertir un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente;
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
eliminar cualquier grupo protector;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
L es un grupo desplazable, y valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un cloro, bromo, metanosulfoniloxi o grupo toluen-4-sulfoniloxi. Grupos adecuados alternativos para L incluyen halo, mesilo, metiltio y metilsulfinilo.
D es hidrógeno o un contraión. Cuando D es un contraión, los valores adecuados para D incluyen sodio y potasio.
LgO es un grupo saliente. Los valores adecuados para LgO incluyen mesilato y tosilato.
Las condiciones específicas de reacción para las reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a)
Las pirimidinas de fórmula (II) y las amidinas de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntas:
i)
opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilensulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella; o
ii)
en condiciones estándares de Buchwald (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 hasta 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden preparar según el siguiente esquema:
15
en el que R^{a} es un grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido, y L es un grupo desplazable como se define anteriormente. Preferiblemente, R^{a} es metilo, etilo o p-tolilo.
Las anilinas de fórmula (III) están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento b)
Las pirimidinas de fórmula (IV) y las anilinas de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntas i) en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como los definidos anteriormente (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o ii) en condiciones estándares de Buchwald como se describe anteriormente.
Las pirimidinas de fórmula (IV) se preparan según el siguiente esquema:
16
en el que L es un grupo desplazable como se define anteriormente, y R^{1} no es hidrógeno.
Las anilinas de fórmula (V) están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Las pirimidinas de la fórmula (IVA) están comercialmente disponibles o se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IVA), en la que L es -OH (es decir, un uracilo), con POCl_{3} para dar un compuesto de fórmula (IVA) en la que L es -Cl.
Procedimiento c)
Se hacen reaccionar juntos anillos heteroalquílicos de tres miembros de fórmula (VI) y nucleófilos de fórmula (VII) a una temperatura en el intervalo de 20º hasta 100ºC, preferiblemente 20º hasta 50ºC, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar según los siguientes esquemas:
Esquema I)
Para compuestos de fórmula (VI) en la que A es O, y X no es carbono:
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17 
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La conversión de (VIB) a (VI) también se puede lograr haciendo reaccionar con Br-(CH_{2})_{n}-CHO, o un éster equivalente, en DMF y en presencia de una base, seguido de la reacción con un iluro de azufre tal como (Me_{2}SOCH_{2}) en un disolvente inerte tal como THF (véase el esquema V).
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Esquema II)
Para compuestos de fórmula (VI) en la que A es NH, y X no es carbono:
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18 
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(para PhINTs véase, por ejemplo, Tet. Let., 1997, 38 (39), 6897-6900; los compuestos de fórmula (VIC) también se pueden oxidar al epóxido usando condiciones similares a aquellas en el Esquema IV) más abajo);
Esquema III)
Para compuestos de fórmula (VI) en la que A es S, y X no es carbono:
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19 
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(por ejemplo, véase Synlett, 1994, 267-268);
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Esquema IV)
Para compuestos de fórmula (VI) en la que X es carbono
20
en el que R^{3}, junto con el grupo -COO- al que está unido, forma un resto de éster, por ejemplo un éster metílico o un éster etílico.
Esquema V)
Para compuestos de fórmula (VI) en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es OH, n es 1, 2 ó 3, y m es 1:
21
se hace reaccionar (XB) con (IV) (véase el Esquema I) para dar (VI).
También se puede usar un éster equivalente de (VIH). Véase también Russ. Chem. Rev. 47, 975-990, 1978.
Los compuestos de fórmulas (VIH), (VII), (VIA) y (VID-1) están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento d)
Los alcoholes (por ejemplo, fenoles) de fórmula (VIII) y los alcoholes de fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de Mitsunobu. Por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 hasta 60ºC. Como alternativa, los alcoholes (fenoles) de fórmula (VIII) se pueden alquilar con un compuesto adecuado de fórmula (IX), en la que el grupo hidroxi terminal sea sustituido por un grupo saliente adecuado.
Los alcoholes de fórmula (VIII) se obtienen según el procedimiento en I) anterior para la síntesis del intermedio (VIB) (en el que X es oxígeno).
Los alcoholes de fórmula (IX) están comercialmente disponibles o se obtienen mediante procedimientos conocidos en la técnica.
En un procedimiento análogo al procedimiento d), los compuestos en los que X es -S- se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), en la que el grupo hidroxi es -SH, con un compuesto de fórmula (IX), en la que el grupo hidroxi es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato.
Procedimiento e)
Los compuestos de fórmula (X) en la que X es -CH_{2}-, -O-, -NH- o -S-, Y^{1} es OH, Y^{2} es H y m es 2 ó 3, y los nucleófilos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos a una temperatura en el intervalo de 20º hasta 100ºC, preferiblemente 20º hasta 50ºC, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (X) se preparan según el siguiente esquema (m es 2 ó 3):
22
El orden de las etapas 1) y 2), en la etapa final, se puede invertir. Una base adecuada para la etapa 2) es trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XA) y (VII) están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XA), en la que X es -NH-, -O- o -S- se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIA) con un haloaldehído o éster equivalente adecuado, en condiciones estándares para tales reacciones.
Procedimiento f)
Los compuestos de fórmula (XI) y los nucleófilos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos como se describe para el procedimiento e) anterior.
Los compuestos de fórmula (XI) se preparan de manera análoga a la etapa 2) en la etapa final del procedimiento para preparar compuestos de fórmula (X) anterior. Los materiales de partida de alcohol primario necesarios están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento g)
Los compuestos de fórmulas (XII) y (XIII) se hacen reaccionar en un disolvente inerte, tal como DMF en presencia de una base, tal como carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (XII) son de la misma fórmula genérica que los compuestos de fórmula (VIB) descritos aquí, y se preparan como se describe para esos compuestos (véase el Esquema I). Los compuestos de fórmula (XIII) están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento h)
Para los compuestos de fórmula (I), en la que Z es SH, la conversión de un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente se lleva a cabo como se describe aquí para la conversión de compuestos de fórmula (IJ) en (IK).
Los materiales de partida adecuados, que contienen un grupo tioacetato, se preparan a partir de los compuestos correspondientes que contienen un grupo saliente, tal como mesilato o tosilato (preparados usando condiciones estándares a partir de compuesto hidroxílico correspondiente), usando ácido tiolacético como se describe aquí para la conversión de compuestos de fórmula (IG) en (IJ).
Ejemplos de conversiones de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:
i)
la conversión de R^{1} como hidrógeno en otro R^{1}, por ejemplo:
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23 
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en las que L es un grupo desplazable como se describe anteriormente, y R^{1} en el diagrama anterior no es igual a hidrógeno;
ii)
la conversión de R^{1} como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo:
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24 
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en las que Ms es metanosulfonilo, y Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para R^{1} como se define en la fórmula (I), tal como Nu es -NH_{2}-, -NH-alquilo C_{1-4}, -N(alquilo C_{1-4})_{2} o -CN (nota: el resto hidroxilo no tiene que estar necesariamente sobre el átomo de carbono terminal, como se representa anteriormente);
iii)
la conversión de una cadena lateral de fórmula (Ia) en otra cadena lateral de fórmula (Ia), por ejemplo:
I)
para compuestos de fórmula (I) en la que Y^{2} es H e Y^{1} es NH_{2} (representado más abajo usando amoníaco), alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -NH-cicloalquilo C_{3-8}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino;
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25 
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o
II)
para compuestos de fórmula (I) en la que Y^{2} es H e Y^{1} es S:
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26 
\newpage
III)
para compuestos de fórmula (I) en la que Y^{2} es H e Y^{1} es H:
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27 
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Se apreciará que estas reacciones también son adecuadas para la conversión de una cadena lateral de fórmula (Ia') en otra cadena lateral de fórmula (Ia').
iv)
la conversión de un valor de R^{x} en otro valor de R^{x} usando técnicas estándares, por ejemplo, la conversión de R^{x} como hidroxi en alcoxi C_{1-3}.
El lector experto apreciará que la manipulación de la cadena lateral (Ia) o (Ia') descrita en los Procedimientos c), d), e), f), g) y h) y iii) anterior, y de la cadena lateral R^{1} en i) y ii) anterior, también se puede realizar sobre los intermedios, por ejemplo para obtener intermedios de fórmulas (II), (IIA), (IIB), o (V). Por ejemplo:
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(Esquema pasa a página siguiente)
28 
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Un procedimiento preferido de la invención es el Procedimiento b).
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyente y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halo. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas
aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazi-
na.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Ensayos
Como se establece aquí más abajo, el derivado de pirimidina definido en la presente invención posee actividad contra la proliferación celular, tal como actividad anticancerígena, que se cree surge de la actividad inhibidora de CDK y/o FAK del compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el procedimiento expuesto a continuación:
Ensayo de Inhibición de CDK4
Se han usado las siguientes abreviaturas:
HEPES es N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etanosulfónico)
DTT es ditiotreitol
PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del control se colocó p16 como un control inhibidor, o DMSO como un control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,5 \mul de enzima parcialmente purificada de CDK4/ciclina D1 (la cantidad depende de la actividad de la enzima) diluida en 25 \mul de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en tampón de incubación), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Después se añadió a cada pocillo 150 \mul de disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20 pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100 \muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).
Como control, se puede usar otro inhibidor de CDK4 conocido, en lugar de p16.
Sustrato de ensayo
En este ensayo sólo se usó una parte de la proteína retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó la PCR del gen retinoblastómico que codifica los aminoácidos 379-928 (obtenido del plásmido retinoblastómico ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX
2T.
La secuencia 792-928 retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible, y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10 ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se reunieron las fracciones que contienen GST-Rb (792-927), y se dializaron toda la noche frente a tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego,
USA).
CDK4 y ciclina D1
La CDK4 y la ciclina D1 se clonaron a partir de ARN de la estirpe celular MCF-7 (obtenida de ATCC número HTB22, estirpe de adenocarcinoma de mama), según lo siguiente. El ARN se preparó a partir de células MCF-7, después se transcribió inversamente usando cebadores oligo dT. Se usó la PCR para amplificar la secuencia completa de codificación de cada gen [aminoácidos 1-303 de CDK4; Ref. Cell 16 de octubre de 1992; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. y aminoácidos 1-296 de ciclina D1; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
Después de la secuenciación, los productos de la PCR se clonaron, usando técnicas estándares, en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de Invitrogen 1995: V1392-20). Después, los productos de la PCR se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero - comercialmente disponible).
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de infección dual de 3 para cada virus de ciclina D1 y CDK4.
Ejemplo de producción de ciclina D1/CDK4
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6} células/ml, para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x 10 E6 células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una plataforma de rosca a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) las células se contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada virus.
Se infectaron 10 x 500 ml con título de virus de ciclina D1 JS303- 9 x 10E7 pfu/ml, y título de virus de CDK4 JS304 - 1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina D1 \frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{0,9 \ x \ 10^{8}} = 31 ml de virus por cada botella de 500 ml
CDK4 \frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{1 \ x \ 10^{8}} = 28 ml de virus por cada botella de 500 ml
Los virus se mezclaron juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la plataforma de rosca a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) tras la infección, se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.
Se congelaron súbitamente 20 peletes de \sim 4 x 10E8 células/pelete en N_{2} líquido, y se almacenaron a -80ºC en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en tampón de lisis (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de fluoruro de sodio, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina y 20% p/v de sacarosa), y añadiendo agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK4 y la ciclina D1 se coeluyeron con 375 mM de NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó mediante transferencia Western, usando anticuerpos anti-CDK4 y anti-ciclina D1 adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California,
US).
p16 de control (Nature 366:704-707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D)
Se amplificó p16 (el inhibidor natural de CDK4/ciclina D1) a partir de ADNc de HeLa (células Hela obtenidas de ATCC CCL2, carcinoma de epiteloides humano de cuello uterino; Cancer Res. 12:264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE que tuvo un marcador His en 5', y se transformó usando técnicas estándares en células BL21 (DE3) pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. y Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Se hizo crecer 1 litro de cultivo hasta una OD apropiada, y después se indujo con IPTG para que expresara p16 toda la noche. Las células se lisaron entonces mediante ultrasonidos en fosfato de sodio 50 mM, 0,5 M de cloruro de sodio, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5 \mug/ml de aprotinina. La mezcla se hizo girar, el sobrenadante se añadió a perlas de quelato de níquel y se mezcló durante 1 hora y media. Las perlas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6,0, y el producto p16 se eluyó en fosfato de sodio, NaCl pH 7,4 con 200 mM de imidazol.
El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375 NBPE según lo siguiente:
p TB375
El vector de fondo usado para la generación de pTB 375 fue pZEN0042 (véase la patente UK 2253852) y contenía la secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR a partir del plásmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer a partir del plásmido pKS492 en un fondo derivado de pAT153. Se generó pTB375 mediante adición de un casete de expresión que consta del promotor del gen 10 de T7, del sitio de clonación múltiple y de la secuencia de terminación del gen 10 de T7. Además, se incluyó una secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional a partir del vector de fondo, en dirección 5' del casete de expresión.
pTB 375 NBPE
Se eliminó el sitio de restricción único EcoRI presente en pTB 375. Se introdujo un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, PstI y EcoRI, en pTB 375 entre los sitios NdeI y BamHI, destruyendo el sitio BamHI original presente en pTB 375.
pTB 375 NBSE
Se introdujo un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI, en pTB 375 NBPE entre los sitios NdeI y EcoRI. El oligonucleótido que contiene estos sitios de restricción también contenía 6 codones de histidina localizados entre los sitios NdeI y BamHI en el mismo marco de lectura como el codón iniciador (ATG) presente en el sito NdeI.
Por analogía con lo anterior, se pueden construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK2 y CDK6. Se puede usar CDK2 (número de acceso EMBL X62071) junto con ciclina A o ciclina E (véase número de acceso EMBL M73812), y los detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la Publicación Internacional PCT nº WO99/21845, cuyas secciones de evaluación bioquímica y biológica se incorporan aquí como referen-
cia.
Si se usa CDK2 con ciclina E, la copurificación parcial se puede lograr según lo siguiente: se resuspenden células Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina) y se homogeneizan durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se carga en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la cilina E se coeluyen al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (experimento en tampón de lisis menos inhibidores de proteasa) a lo largo de 20 volúmenes de columna. La coelución se comprueba mediante transferencia Western usando tanto anticuerpos anti-CDK2 como anticiclina E (Santa Cruz Biotechnology, California,
US).
Ensayo de Inhibición de Quinasa de FAK3
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de tirosina quinasa de quinasa de adhesión focal humana (FAK).
El ADN que codifica FAK se obtiene mediante síntesis génica total (Edwards M. International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987), o mediante clonación. Éste se expresa entonces en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se encontró que la FAK, obtenida mediante expresión de proteína recombinante en células de insectos, desarrolla actividad intrínseca de tirosina quinasa.
La FAK (ADNc humano de longitud completa, descrito por Andre et al (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190(1):140-147; número de acceso EMBL/GenBank L05186)) se modificó de forma que la proteína resultante, cuando se tradujo, tuvo un marcador de histidina en 6 en el N-término inmediatamente anterior a la metionina de partida. La proteína FAK activa se había expresado previamente en un sistema de baculovirus usando un marcador de histidina en 6 N-terminal similar (Protein Expression And Purification, 1996, 7:12-18). El ADNc de FAK humano se clonó en el vector de transposición de baculovirus, pFastbac 1 (Life Technologies), y el constructo recombinante se cotransfectó en células de insectos (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) con ADN vírico para preparar baculovirus recombinante (se pueden encontrar detalles de los métodos para el montaje de moléculas de ADN recombinante y para la preparación y uso de baculovirus recombinante en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co. New York. Los detalles específicos para el uso del sistema pFastbac ("Bac to Bac") se proporcionan en Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p53).
Para la expresión de proteína FAK humana biológicamente activa, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de FAK purificado en placa a una multiplicidad de infección de 3, y se cosecharon 48 horas después. Las células cosechadas se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y enfriada con hielo (10 mM de fosfato de sodio pH 7,4, 138 mM de cloruro sódico, 2,7 mM de cloruro potásico), y después se resuspendieron en tampón de lisis enfriado con hielo (50 mM de HEPES pH 7,5, 1 mM de ditiotreitol, 100 \muM de fluoruro sódico, 100 \muM de ortovanadato de sodio, 10 mM de glicerofosfato, 100 \muM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina, 1% de Tween; añadiéndose el PMSF justo antes del uso a partir de una disolución 100 mM recientemente preparada en metanol) usando un tampón de lisis de 250 \mul por 10 millones de células. La suspensión se incubó entonces en hielo durante 15 minutos y se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC. El sobrenadante (lote de enzima) se eliminó, y se obtuvieron alícuotas que se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y después se almacenaron a -70ºC. Para un lote típico, la enzima madre se diluyó 1 en 250 con diluyente de enzima (100 mM de HEPES pH 7,4, 0,2 mM de ditiotreitol, 200 \muM de ortovanadato de sodio, 0,1% de Tritón X-100) y se usaron 50 ml de enzima recientemente diluida para cada pocillo de ensayo (véase el protocolo de FAK3 a con-
tinuación).
FAK3: Protocolo de Ensayo de Enzima In vitro
Se preparó un lote de disolución sustrato a partir de un copolímero al azar que contiene tirosina, por ejemplo Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), almacenado como lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó 1 en 500 con PBS para el revestimiento de placas.
En el día antes del ensayo, se dispensaron 100 \mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de las placas de ensayo (inmunoplacas de 96 pocillos Maxisorp de Life Technologies, número de catálogo 439454A) que se cerraron herméticamente con sellantes de placas y se dejaron reposar toda la noche a 4ºC.
En el día del ensayo, la disolución de sustratos se desechó, y los pocillos de la placa de ensayo se lavaron una vez con 200 \mul de PBST (PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20), y una vez con 200 \mul de 50 mM de HEPES pH
7,4.
Se obtuvieron compuestos de ensayo como lotes de 10 mM o 30 mM en DMSO, y después se diluyeron posteriormente en agua destilada en vidrio diluida hasta una concentración de 10 veces mayor que la concentración de ensayo final. Se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "sin compuesto" contenían 10 \mul de agua destilada en vidrio en lugar de compuesto.
Se añadieron a todos los pocillos de ensayo cuarenta microlitros de cloruro de manganeso 25 mM que contiene 6,25 \muM de adenosin-5'-trifosfato (ATP). Para comenzar las reacciones, se añadieron 50 \mul de enzima recientemente diluida a cada pocillo, y las placas se incubaron a 23ºC durante 90 minutos. Después, la reacción se detuvo añadiendo 100 \mul de PBS que contiene 20 mM de EDTA. El líquido se descartó entonces, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST.
A cada pocillo se añadió cien microlitros de anticuerpo antifosfotirosina enlazado a HRP de ratón (Santa Cruz, Producto SC 7020-HRP), diluido 1 en 1500 con PBST que contiene 0,5% p/v de seroalbúmina bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y de lavar los pocillos dos veces con 200 \mul de PBST. A cada pocillo se añadieron cien microlitros de disolución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico) (ABTS), recientemente preparado usando un comprimido de 50 mg de ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de fosfato-citrato 50 mM pH 5,0 + 0,03% de perborato sódico recientemente preparado (obtenido con 1 tampón de fosfato-citrato con cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada. Después se incubaron las placas durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la absorbancia de los pocillos de control "sin compuesto", medida a 405 nm usando un espectrofotómetro de lector de placas, fue aproximadamente 1,0.
Se generaron curvas de dosis frente a respuesta a partir de las lecturas de la absorbancia usando Software Origin. Los compuestos se clasificaron según su potencia, usando la concentración inhibidora 50 (IC_{50}), según se define mediante el análisis de Origin Software.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) en los ensayos anteriores se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
Cuando se analizó en el ensayo anterior in vitro, se midió que la actividad inhibidora de CDK4 del Ejemplo 3 fue de IC_{50} = 0,07 \muM, y que la del Ejemplo 5 fue IC_{50} = 0,02 \muM. Cuando se analizó en el ensayo anterior in vitro, se midió que la actividad inhibidora de FAK del Ejemplo 6 fue de IC_{50} = 0,032 \muM, y que la del Ejemplo 220 fue IC_{50} = 0,07 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y determinando la citotoxicidad. Por ejemplo, se pueden encontrar detalles adicionales en las siguientes referencias:
a)
Attenution of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growt & Differentiation (1996) 7, p 413-418;
b)
The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells, Xu L-h et al. Cell Growt & Differentiation (1998) 9, p 999-1005;
c)
Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis, Hungerford J.E et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, p 1383-1390;
d)
Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P and Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p 1209-1224.
La inhibición del crecimiento celular se puede medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe las proteínas y que, por lo tanto, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir, de células) en un pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status on the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). De este modo, se proporcionan los siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento
celular:
Las células se colocaron en placas en medio apropiado, en un volumen de 100 \mul, en placas de 96 pocillos; los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se dejó que las células se adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores a diversas concentraciones, en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se ensayó una placa de control para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante, y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se añadieron 100 \mul de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se leyeron a 540 nm, y se determinó la concentración del inhibidor que provoca una inhibición del 50% del crecimiento, a partir de una gráfica semi-logarítmica de la concentración de inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB, están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
La pirimidina normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los derivados de pirimidina definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree (sin estar ligados por la teoría) que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK (fase G1-S). Los compuestos también son inhibidores eficaces de FAK. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK y/o FAK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación y/o migración de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo/migración mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK y/o FAK. Los compuestos también pueden ser útiles como inhibidores de FAK al inducir la muerte celular (apoptosis). Se espera que tal derivado de pirimidina de la invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK y/o FAK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un derivado de pirimidina de la invención poseerá actividad anticáncer frente a estos cánceres. Además, se espera que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDK y/o FAK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de CDK y/o FAK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, de mama, de próstata, de pulmón, de vulva y de piel.
Se espera además que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la proliferación/migración celular en un amplio intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer, inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular), y/o un efecto inhibidor de FAK (contra la migración celular y/o inductor de la apoptosis), en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor del ciclo celular se produce en la fase G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK y/o de FAK definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agentes terapéuti-
cos:
(i)
otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos o diferentes mecanismos de los definidos aquí anteriormente;
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, milutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
(iii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer. También se puede administrar, de forma útil, un antiemético, por ejemplo cuando se use tal tratamiento conjunto como se describe anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características, de composición farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de fabricación del medicamento anteriores, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en este documento.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar, cuando sea apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto y técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se pueden llevar a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), de E. Merck, Darmstadt, Alemania; y la cromatografía Bond Elute se llevó a cabo usando cartuchos Varian MegaBond Elut (10 g, código de pedido 1225-6034), obtenidos de Varian Sample Preparation Products, California, USA);
(iv)
los rendimientos se dan solamente para ilustración, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de espectro de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSO-\delta_{6} deuterado (excepto que se establezca de otro modo) en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano) usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que opera a una potencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que opera a una potencia de campo de 250 MHz; y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; tt, triplete de tripletes; q, cuartete; tq, triplete de cuartetes; m, multiplete; br, ancho; y la espectrometría de masas (MS) se realizó mediante electropulverización en una plataforma VG;
(vi)
excepto que se especifiquen en el texto detalles adicionales, la cromatografía de líquidos de altas prestaciones analítica (HPLC) se realizó en una columna de 25 cm Waters Spherisorb ODS1, a un caudal de 2 ml/minuto usando como eluyente acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60:40:0,1 v/v), realizándose la detección a una longitud de onda de 254 nm, y los datos se dan como tiempo de retención (RT) en minu-tos;
(vii)
los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, análisis de infrarrojos (IR), MS o RMN;
(viii)
cuando las disoluciones se secan, el agente de secado es sulfato de magnesio;
(ix)
en lo anterior o en lo sucesivo se pueden usar las siguientes abreviaturas:
DCM diclorometano;
DMF N,N-dimetilformamida;
DMSO dimetilsulfóxido;
NMP N-metilpirrolidin-2-ona;
THF tetrahidrofurano.
Ejemplo 1 5-Bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}-4-(indan-5-ilamino)pirimidina
Se añadió una disolución de 5-bromo-2-cloro-4-(indan-5-ilamino)pirimidina (Método 15, 200 mg, 0,62 mmoles) en n-butanol (20 ml) a una disolución caliente de hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89, 156 mg, 0,56 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas, y se añadió sílice (1 g). El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% de disolución de amoníaco metanólico 2,0 M en DCM, para dar el producto como un sólido incoloro (117 mg, 42%). RMN: 2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,32 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,80 (m, 3H), 4,76 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); MS (MH^{+}): 498,4, 500,4.
Ejemplos 2-41
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina y la 4-anilino-2-cloropirimidina sustituida en 5 apropiada (Métodos 7, 9, 11-45, 62-64, u obtenida como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1974, 1970):
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(Tabla pasa a página siguiente)
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29 
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30
31
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33
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35
36
37
38
39 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  ^{1}  \+ Aislado como la sal de hidrocloruro.\cr  \+  ^{2}  \+
Obtenido como un subproducto del Ejemplo 37 por evaporación de las
fracciones cromatográ-\cr  \+ \+ ficas menos polares.\cr  \+  ^{3} 
\+ Preparado a partir de
4-anilino-5-ciano-2-(metanosulfonil)pirimidina
(Método 64).\cr  \+ ** \+ De forma que R ^{2}  y el anillo fenílico
al que está unido forman
indan-5-ilo.\cr}
\newpage
Ejemplos 42-43
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina y la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina apropiada (Métodos 46-47):
40 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+ Datos obtenidos a partir de una columna de fase inversa
desactivada con base, de 10 cm Hypersil,\cr  \+ usando un gradiente
de 5-95% de acetonitrilo/agua, caudal 1 ml/min
durante 10 minutos.\cr   ^{2}  \+ El producto obtenido tras la
cromatografía se lavó con
 t -butilmetiléter.\cr}
Ejemplo 44 5-Bromo-4-(3-cloroanilino)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
Una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (228 mg, 1,0 mmoles), 3-cloroanilina (140 mg, 1,1 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (148 mg, 1,15 mmoles) en n-butanol (10 ml) se calentó a 100ºC durante 6 horas. Se añadió una disolución de hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89, 250 mg, 0,90 mmoles) en metanol (3 ml), y la disolución se calentó a 100ºC durante 20 horas y después se concentró hasta un volumen de 5 ml. La disolución se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut, y la columna se eluyó con 0-4% de disolución de amoníaco metanólico 2,0 M en DCM. La concentración de las fracciones apropiadas y la recristalización del residuo en una mezcla de acetonitrilo y éter dio el producto, aislado como una sal de hidrocloruro (110 mg, 21%). RMN: 2,8 (s, 6H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,25-4,3 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H); MS (MH^{+}): 492, 494, 496.
Ejemplos 45-78
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 44, usando la 2,4-dicloropirimidina sustituida en 5 apropiada, la anilina sustituida apropiada y el hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89).
42 
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44
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55
^{1} Aislado como la sal de dihidrocloruro.
^{2} Aislado como la base libre.
** De forma que R^{2} y el anillo fenílico al que está unido forman 1H-indazol-5-ilo.
^{3} Aislado como la sal de dihidrocloruro que se separa de la mezcla de reacción.
\alm{2} De forma que R^{2} y el anillo fenílico al que está unido forman indol-5-ilo.
\wedge\wedge De forma que R^{2} y el anillo fenílico al que está unido forman quinolin-6-ilo.
^{4} Precipitado de impureza de bis-sulfonamida eliminado mediante filtración de la mezcla de reac-
ción.
^{5} Obtenido como un subproducto del Ejemplo 75 por evaporación de las fracciones cromatográficas
menos polares.
^{6} Partiendo de 4-[2-(4-morfolino)etoxi]anilina obtenida como se describe en la Solicitud de Patente
EuropeaEP 401358.
^{7} Partiendo de 4-[2-(1-imidazolil)etoxi]anilina obtenida como se describe en J. Med. Chem., 1985, 28,
1427.
Ejemplos 79-85
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89) y el intermedio 4-anilino-2-cloropirimidínico sustituido en 5 apropiado (Métodos 66-71, 73).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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56 
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57
58
Ejemplo 86 4-Anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
Se disolvió hidrocloruro de 4-[2-Hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89, 12,58 g, 44,5 mmoles) en metanol hirviendo(100 ml). La disolución se añadió a una disolución de 4-anilino-2-cloro-5-(etoximetil)pirimidina (Método 48; 13,01 g, 49,4 mmoles) en n-butanol (400 ml) a 100ºC, y la mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en etanol (400 ml). La disolución se calentó a reflujo durante 20 horas y después el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en disolución al 10% de metanol en DCM (50 ml), y se cargó en una columna de sílice. La columna se eluyó con disolución al 2-9% de metanol en DCM que contiene una disolución acuosa al 0,5% de amoníaco. La concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como una espuma naranja pálida (17,6 g, 91%). RMN (CDCl_{3}): 1,28 (t, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,3-2,6 (m, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,07 (tt, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H); MS (MH^{+}): 438,5.
También se preparó una muestra de la sal de dihidrocloruro de este Ejemplo. La base libre (165 mg, 0,38 mmoles) se disolvió en acetato de etilo/éter dietílico (1:3 v/v, 5 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 1,2 ml, 1,2 mmoles). El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando la sal de dihidrocloruro como un sólido higroscópico (150 mg). RMN: 1,17 (t, 3H), 2,81 (dd, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,56 (q, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 87 4-Anilino-5-(hidroximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
El dihidrocloruro de 4-anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86; 50 mg, 0,11 mmoles) se disolvió en agua (3 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 3 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter dietílico, dando el producto como una sal higroscópica de dihidrocloruro (35 mg, 75%). RMN: 2,81 (dd, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H); MS (MH^{+}): 410,3.
Ejemplo 88 4-Anilino-5-[(2-hidroxietoxi)metil]-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86, 70 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en etilenglicol (2 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 0,32 ml, 0,32 mmoles), y la disolución se calentó a 100ºC durante 20 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter dietílico, dando el producto como una sal de dihidrocloruro (43 mg). RMN (CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H), 2,3-2,6 (m, 2H); 3,63 (t, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,86 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,88 (m, 2H); MS (MH^{+}): 454,3.
Ejemplos 89-92
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 88, usando 4-anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86) y el alcohol apropiado.
59
60
61
^{1} Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción enfriada, seguido de etanol hasta que la mezcla fue
homogénea. El licor sobrenadante se separó por decantación, y el residuo oleoso se trituró con éter
para dar el producto sólido.
Ejemplo 93 4-Anilino-5-[(5-metilisoxazol-3-il)oximetil]-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
Se disolvió 4-anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86, 100 mg, 0,23 mmoles) en NMP (2 ml). Se añadieron 3-hidroxi-5-metilisoxazol (45 mg, 0,46 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 0,46 ml, 0,46 mmoles), y la disolución se calentó a 100ºC durante 20 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en disolución de metanol al 10% en DCM (3 ml), y se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut. La columna se eluyó con disolución metanólica al 0-2,5% en DCM que contiene disolución acuosa al 0,5% de amoníaco. La concentración de las fracciones apropiadas y la trituración del residuo con éter dietílico dio el producto como un sólido cristalino blanco (49 mg, 44%). RMN: 2,17 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 3H), 4,73 (br s, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (MH^{+}): 491,5.
\newpage
Ejemplos 94-100
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 93 usando 4-anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86) y el heterocíclico apropiado.
62
63
64
200 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+ Producto aislado como sal de trihidrocloruro mediante
filtración del precipitado a partir de una mezcla\cr  \+ de reacción
enfriada.\cr   ^{2}  \+ Producto aislado como sal de dihidrocloruro
por    evaporación de la mezcla    de reacción y
recristaliza-\cr  \+ ción del residuo dos veces en
metanol/éter.\cr}
Ejemplos 101-103
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 93 usando 4-anilino-5-(etoximetil)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86) y la sal de hidrocloruro de la amina apropiada.
65
66
^{1} Reacción realizada a 160ºC durante 4 horas con DMF como disolvente.
^{2} Reacción realizada a 160ºC durante 3 horas.
^{3} Reacción realizada a 120ºC durante 2 horas.
Ejemplo 104 4-Anilino-5-(formamido)metil-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-5-etoximetilo)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86, 70 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en formamida (5 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 0,19 ml, 0,19 mmoles), y la mezcla se calentó en el nivel 2 de polvo en un horno de microondas doméstico Toshiba Deltawave III (650 W) durante 90 segundos. El exceso de formamida se eliminó por destilación a vacío, y el residuo se trituró con etanol y éter dietílico, dando el producto como una sal de dihidrocloruro higroscópica (20 mg, 24%). RMN: 2,18 (s, 6H), 2,2-2,45 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 3H), 4,21 (d, 2H), 4,76 (br d, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,29 (dd, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (MH^{+}): 437,4.
Ejemplo 105 4-Anilino-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}-5-ureidometilpirimidina
La 4-anilino-5-(etoximetilo)-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86, 70 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml). Se añadieron urea (12 mg, 0,19 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 0,19 ml, 0,19 mmoles), y la suspensión se calentó a 100ºC durante 20 horas. Se añadió éter dietílico (20 ml), y el precipitado sólido se recogió por filtración. El sólido se disolvió en disolución metanólica al 10% en DCM (3 ml), y se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut. La columna se eluyó con 0-2,5% de disolución de metanol en DCM que contiene disolución acuosa al 0,5% de amoníaco. La concentración de las porciones apropiadas y la trituración del residuo con éter dietílico dio el producto como un sólido cristalino blanco (20 mg, 28%). RMN: 2,18 (s, 6H), 2,2-2,45 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 3H), 4,07 (d, 2H), 4,74 (br d, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,27 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,88 (s, 1H); MS (MH^{+}): 452,4.
Ejemplo 106 4-Anilino-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilin}-5-(imidazol-1-ilmetil)pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento del 25% usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 105, pero partiendo de 4-anilino-5-(etoximetil)2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 86) e imidazol. RMN: 2,18 (s, 6H), 2,2-2,45 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 3H), 4,76 (br s, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (MH^{+}): 460,4.
Ejemplo 107 4-Anilino-5-carboxi-2-{4-(2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-5-etoxicarbonil-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Método 1; 200 mg, 0,44 mmoles) se suspendió en etanol (5 ml) y en ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con isopropanol para dar el producto como una sal de hidrocloruro (50 mg, 25%). RMN: 2,8 (s, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (t, 1H) 7,3-7,7 (m, 8H), 8,7 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); MS (MH^{+}): 424.
Ejemplo 108 5-Amino-4-anilino-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}-5-nitropirimidina (Ejemplo 20, 400 mg, 0,90 mmoles) se disolvió en etanol (20 ml). Se añadió ciclohexeno (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, seguido de paladio al 10% sobre carbón (100 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, y después se añadió una porción adicional de paladio al 10% sobre carbón (100 mg), y la calefacción se continuó durante 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró por evaporación. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% de amoníaco metanólico 2,0 M en DCM, para dar el producto como un sólido blanco (300 mg, 80%). RMN: 2,15 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,3 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (MH^{+}): 395.
Ejemplo 109 4-Anilino-5-benzamido-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
Se disolvieron 5-amino-4-anilino-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina (Ejemplo 108; 100 mg, 0,25 mmoles) y ácido benzoico (30 mg, 0,25 mmoles) en DMF (3 ml). Se añadieron 4-N,N-dimetilaminopiridina (90 mg, 0,74 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-N,N-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) (72 mg, 0,38 mmoles), y la disolución se agitó toda la noche. Se añadió sílice (1 g) y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% de amoníaco metanólico 2 M en DCM. La concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido (25 mg, 20%). RMN: 2,2 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); MS (MH^{+}): 499.
Ejemplo 110 Separación quiral de 4-anilino-5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-5-bromo-2-{4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}pirimidina racémica (Ejemplo 3; 200 mg) se aplicó a una columna Chiralcel OJ (Daicel Technologies Ltd; 250 cm x 2 cm), fase móvil iso-hexano/isopropanol/trietilamina (60:40:0,1, caudal 9 ml/min). Se aislaron los enantiómeros resueltos, y se eliminó el disolvente. Las purezas enantioméricas se determinaron usando una columna Chiralcel OJ (250 mm x 4,6 mm), fase móvil isohexano/isopropanol/trietilamina (70:30:0,1, caudal 1 ml/min, longitud de onda 254 nm). Enantiómero que eluye primero (66 mg): tiempo de retención 23,27 minutos (analítica), 35 minutos (preparativa). Enantiómero que eluye en segundo lugar (67 mg): tiempo de retención 28,85 minutos (analítica), 43 minutos (preparativa).
Ejemplos 111-117
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89) y el intermedio 4-anilino-2-cloro-5-halopirimidínico apropiado (Métodos 74-80).
68
69
70
71
Ejemplos 118-120
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89) y el intermedio 2-cloro-5-halo-4-(2-piridilamino)pirimidínico apropiado (Métodos 81-83).
72 
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73
Ejemplos 121-124
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 44, usando 5-bromo-2,4-dicloropirimidina, la 2-aminopiridina apropiadamente sustituida y el hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89).
74 
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75
^{1}
Aislado como una sal de hidrocloruro.
\newpage
Ejemplos 125-126
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (Método 89) y el intermedio 5-bromo-2-cloro-(4-(3-piridilamino)pirimidínico apropiado (Métodos 85-86).
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76 
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77 
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Ejemplos 127-132
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 44, usando 5-bromo-2,4-dicloropirimidina, la 3-aminopiridina apropiadamente sustituida y el hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina.
\newpage
78 
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79
80
^{1}
Aislado como una sal de hidrocloruro.
Ejemplo 133
5-Bromo-4-(2-bromo-6-metilpirid-4-il)amino-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
El producto se obtuvo usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 44, pero partiendo de 4-amino-2-bromo-6-metilopiridina. RMN: 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); MS (MH^{+}): 551, 553, 555.
Ejemplos 134-135
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 usando hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina y el intermedio 5-bromo-2-cloropirimidínico sustituido en 4 apropiado (Métodos 87-88).
81 
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82
Ejemplo 136 4-Anilino-5-cloro-2-{4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-2,5-dicloropirimidina (Método 7, 241 mg, 1,0 mmoles) se disolvió en n-butanol (20 ml) y metanol (4 ml). Se añadió 4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi]anilina (obtenida como se describe en Pharmazie 1980, 35, 278; 202 mg, 0,9 mmoles) y cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 2 ml, 2,0 mmoles), y la disolución se calentó a 100ºC durante 20 horas, dejándola enfriar hasta temperatura ambiente y después concentrando hasta un volumen de 5 ml. La disolución se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut, y la columna se eluyó con 0-4% de disolución 2,0 M de amoníaco metanólico en DCM. La concentración de las fracciones apropiadas y la recristalización del residuo en acetonitrilo dio el producto como un sólido blanco (159 mg, 41%). RMN: 1,0 (d, 6H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); MS (MH^{+}): 428, 430.
Ejemplos 137-150
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136 usando 4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi]anilina (Pharmazie 1980, 35, 278) y el intermedio 4-anilino-2-cloropirimidínico apropiado sustituido en 5 (Métodos 12-13, 15, 20, 43, 49-56).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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84
85
86
^{1} Preparado a partir de 4-anilino-5-ciano-2-(metanosulfonil)pirimidina (Método 64).
** De forma que R^{2} y el anillo fenílico al que está unido forma indan-5-ilo.
Ejemplos 151-154
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136 usando 4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi]anilina (Pharmazie 1980, 35, 278) y la 2-cloro-5-halo-4-(2-piridilamino)pirimidina apropiada (Métodos 81-84).
87 
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88 
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Ejemplos 155-158
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136 usando 4-[3-(t-butilamino)-2-hidroxipropoxi]anilina (obtenida como se describe en Pharmazie, 1980, 35, 278) y el intermedio 2-cloro-5-halo-4-(2-piridilamino)pirimidínico apropiado.
90 
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91
Ejemplos 159-161
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136, usando la anilina sustituida apropiada y el intermedio 5-bromo-2-cloropirimidínico sustituido en 4 apropiado.
93 
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94 
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Ejemplos 162-178
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136, usando la anilina sustituida apropiada (Métodos 91-101) y la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina apropiada.
96 
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97 
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Ejemplos 179-180
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136, usando la anilina sustituida apropiada (obtenida como se describe en Pharmazie, 1980, 35, 278) y la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13).
99
100
Ejemplo 181 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]anilino}pirimidina
Una mezcla de carbonato de potasio (160 mg, 1,1 mmoles), epibromohidrina (0,14 ml, 1,7 mmoles) y 4-anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Método 4; 200 mg, 0,56 mmoles) en DMSO (2 ml) se agitó durante 12 horas. Se añadió gota a gota 1-etilpiperazina (0,62 ml), y la disolución resultante se agitó durante otras 12 horas. Se añadió sílice (1 g), y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut, y la columna se eluyó isohexano:DCM 50:50 (2 x 20 ml), DCM (2 x 20 ml), 2% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (2 x 20 ml), 4% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (2 x 20 ml), 6% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (2 x 20 ml) y 10% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (8 x 20 ml). La concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como una goma amarilla (87 mg, 30%). MS (MH^{+}): 513, 515; HPLC (RT): 1,85.
Ejemplo 182 4-Anilino-5-bromo-2-{3-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]anilino}pirimidina
El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 181, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(3-hidroxianilino)pirimidina (Método 6). MS (MH^{+}): 513, 515; HPLC (RT): 2,00.
Ejemplo 183 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]anilino}pirimidina
Una mezcla de carbonato de potasio (180 mg, 1,3 mmoles), 4-anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Método 4, 150 mg, 0,42 mmoles) y dihidrocloruro de cloruro de 3-(4-metil-1-piperazinil)propilo (120 mg, 0,48 mmoles) en DMSO (2 ml) se calentó a 100ºC durante 12 horas. Se añadió sílice (1 g), y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut, y la columna se eluyó con isohexano:DCM 50:50 (2 x 20 ml), DCM (2 x 20 ml), 2% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (2 x 20 ml), 4% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (2 x 20 ml), 6% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (2 x 20 ml) y 10% de NH_{3}2 M/MeOH/DCM (8 x 20 ml). La concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido amarillo (35 mg, 17%). MS (MH^{+}): 497, 499; HPLC (RT): 2,74.
Ejemplo 184 4-Anilino-5-bromo-2-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]anilino}pirimidina
El producto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 183, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(3-hidroxianilino)pirimidina (Método 6), MS (MH^{+}): 497, 499; HPLC (RT): 2,85.
Ejemplos 185-192
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 136, partiendo de la anilina sustituida apropiada (Métodos 102-103, u obtenida como se describe en Collect. Czech. Chem. Comm., 1990, 55, 282-95 y el documento WO 9909030) y la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina apropiada.
101
102
103
^{1} Aislado por filtración de la mezcla de reacción y mediante lavado con n-butanol y éter dietílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 4-Anilino-5-bromo-2-[4-(3-morfolinopropoxi)anilino]pirimidina
Se añadió trifenilfosfina (400 mg, 1,5 mmoles) a una disolución agitada de 4-anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Método 4, 178 mg, 0,5 mmoles) en DCM (40 ml), y la disolución se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-(3-hidroxipropil)morfolina (80 mg, 1,5 mmoles) en DCM (2 ml), y la disolución se agitó durante 2 minutos. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,25 ml, 1,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 20 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La disolución se lavó con agua (2 x 50 ml) y después se extrajo con ácido clorhídrico 2 M (2 x 30 ml). Los extractos ácidos combinados se lavaron con acetato de etilo (2 x 50 ml) y después se basificaron mediante adición de disolución de amoníaco 0,88. La disolución basificada se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y los extractos se lavaron con agua (2 x 50 ml) y con cloruro sódico saturado (2 x 50 ml), y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut. La elución con 0-10% de metanol en acetato de etilo y la evaporación de las fracciones apropiadas dio un aceite, el cual se trató con cloruro de hidrógeno metanólico. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se recristalizó en una mezcla de metanol y éter para dar el producto como una sal de dihidrocloruro (28 mg). RMN: 2,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,8-4,1 (m, 6H), 6,8 (d, 2H), 7,2-7,3 (t, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 11,3 (br s, 1H); MS (MH^{+}): 484, 486.
Ejemplo 194 5-Bromo-2-{4-[3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}-4-[(6-metilpirid-2-il)amino]pirimidina
El compuesto del título se obtuvo usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 136, pero partiendo de 5-bromo-2-cloro-4-[(6-metilpirid-2-il)amino]pirimidina (Método 84) y 4-[3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina (obtenida como se describe en el documento WO 9909030). MS (MH^{+}): 457, 459; HPLC (RT): 5,26.
Ejemplos 195-196
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13) y la anilina sustituida en 4 apropiada (Métodos 106-107).
104
105 
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Ejemplos 197-215
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de la 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina apropiada y de la anilina sustituida en 4 apropiada (Métodos 106-108).
106
107
^{1} Datos obtenidos a partir de una columna de fase inversa desactivada con base, de 10 cm Hypersil,
usando un gradiente de 10-95% de acetonitrilo en agua, caudal 1 ml/min durante 10 minutos.
Ejemplos 216-221
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de la 5-bromo-2-cloro-4-(2-piridilamino)pirimidina apropiada y de la anilina sustituida en 4 apropiada.
109
110
^{1} Datos obtenidos a partir de una columna de fase inversa desactivada con base, de 10 cm Hypersil,
usando un gradiente de 10-95% de acetonitrilo en agua, caudal 2 ml/min durante 10 minutos.
Ejemplos 222-223
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de la 5-bromo-2-cloropirimidina sustituida en 4 apropiada y de la 5-amino-2-[3-(isopropilamino)propilamino]piridina (Método 109).
111
112
Ejemplo 224 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N' ,N'-dimetilhidrazino)propoxi]anilino}pirimidina
La 4-anilino-5-bromo-2-[4-(2,3-epoxipropoxi)anilino]pirimidina (Método 3, 100 mg, 0,24 mmoles) se disolvió en THF (1 ml). Se añadió N,N-dimetilhidrazina (148 mg, 2,42 mmoles), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con éter dietílico (2 ml) para dar el producto como un sólido amarillo (83 mg, 74%). MS (MH^{+}): 473, 475; HPLC (RT): 3,37.
Ejemplos 225-230
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 224, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-2-fluoroanilino] pirimidina (Método 2) y la amina apropiada.
113
114
Ejemplo 231 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[3-etoxi-2-(hidroxi)propoxi]anilino}pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 21% usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 136, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13) y 4-[3-etoxi-2-(hidroxi)propoxi]anilina (obtenida como se describe en J. Med. Chem., 1998, 41, 330-36). RMN: 1,10 (t, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,75-3,9 (m, 3H), 4,99 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (MH^{+}): 459,3, 461,4.
Ejemplo 232 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[2,2-dimetil-3-(N,N-dimetilamino)propilamino]anilino}pirimidina
El producto se obtuvo usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13) y 4-[2,2-dimetil-3-(N,N-dimetilamino)propilamino]anilina (Método 110). RMN: 0,9 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,8 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,5 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); MS (MH^{+}): 469, 471.
Ejemplo 233 4-Anilino-5-bromo-2-(4-{N-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propil]-N-metilamino}anilino)pirimidina
El producto se obtuvo usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13) y 4-{N-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propil]-N-metilamino}anilina (Método 116). MS (MH^{+}): 471, 473; HPLC (RT): 4,53.
Ejemplo 234 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-2-metil-3-(isopropilamino)propoxi]anilino}pirimidina
El producto se obtuvo usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13) y 4-[2-hidroxi-2-metil-3-(isopropilamino)propoxi]anilina (Método 118). MS (MH^{+}): 486, 488; HPLC (RT): 4,26.
Preparación de materiales de partida
Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
Método 1
4-Anilino-5-etoxicarbonil-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilino}pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 57%, como una sal de dihidrocloruro, usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, pero partiendo de 4-anilino-2-cloro-5-etoxicarbonilpirimidina (Método 11) y tratando el material obtenido tras la cromatografía con cloruro de hidrógeno etéreo. MS (MH^{+}): 464,5, 466,5.
Método 2
4-Anilino-5-bromo-2-[4-(2,3-epoxipropoxi)-2-fluoroanilino]pirimidina
Se añadieron carbonato de potasio (1,1 g, 8,01 mmoles) y epibromohidrina (402 mg, 2,94 mmoles) a una disolución de 4-anilino-5-bromo-2-(2-fluoro-4-hidroxianilino)pirimidina (Método 5; 1,0 g, 2,67 mmoles) en DMF (3 ml), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se agitó vigorosamente en agua. El sólido que queda se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el producto (1,1 g, 98%). MS (MH^{+}): 431.
Método 3
4-Anilino-5-bromo-2-[4-(2,3-epoxipropoxi)anilino]pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 49% usando un procedimiento análogo al descrito en el Método 2, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Método 4). MS (MH^{+}): 413.
Método 4
4-Anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina
Se añadieron 4-aminofenol (0,73 g; 7,8 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (1,30 ml, 7,1 mmoles) a 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 13; 3,0 g, 7,1 mmoles) en n-butanol (30 ml), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 12 horas. El sólido, que precipitó al enfriar, se separó por filtración y se lavó con n-butanol y éter dietílico para dar el producto (0,80 g, 32%). MS (MH^{+}): 357, 359.
Métodos 5-6
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 4, usando el aminofenol apropiado.
115
116 
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Método 7
4-Anilino-2,5-dicloropirimidina
Una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (Método 8; 5,5 g, 30,0 mmoles), anilina (2,79 g, 30,0 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (3,87 g, 30,0 mmoles) en n-butanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en DCM (100 ml). La disolución se lavó con agua (3 x 100 ml) y con salmuera saturada (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 15% de acetato de etilo en isohexano, para dar el producto como un aceite que solidificó al dejar reposar (3,94 g, 54%). RMN: 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); MS (MH^{+}): 240, 242, 244.
Método 8
2,4,5-Tricloropirimidina
Se disolvió 5-clorouracilo (10,0 g, 68,5 mmoles) en oxicloruro de fósforo (60 ml), y se añadió pentacloruro de fósforo (16,0 g, 77,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar y después se vertió lentamente en agua (200 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y después se añadió acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo (250 ml). Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado (200 ml) y con cloruro sódico saturado (200 ml), y después se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para dar el producto como un líquido amarillo (6,37 g, 51%). RMN (CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H); MS (MH^{+}): 182, 184, 186.
Método 9
4-Anilino-2-cloro-5-(N-isopropilcarbamoil)pirimidina
Se añadió gota a gota, durante 10 minutos, una disolución de anilina (0,292 ml, 3,2 mmoles) y trietilamina (0,447 ml, 3,21 mmoles) en THF (5 ml) a una disolución de 2,4-dicloro-5-(N-isopropilcarbamoil)pirimidina (Método 10, 0,75 g, 3,2 mmoles) en THF destilado (8 ml), a -10ºC en nitrógeno. La disolución se agitó a -10ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 2 días. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La disolución se lavó con agua (20 ml) y con cloruro sódico saturado (20 ml), y después se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se recristalizó en DCM para dar el producto como un sólido blanco (0,34 g), que se usó sin caracterización.
Método 10
2,4-Dicloro-5-(N-isopropilcarbamoil)pirimidina
Se añadió gota a gota, durante 30 minutos, una disolución de isopropilamina (1,28 ml, 15,0 mmoles) y trietilamina (2,10 ml, 15,1 mmoles) en THF seco (5 ml) a una disolución de cloruro de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonilo (obtenido como se describe en J. Med. Chem., 1972, 15, 200; 3,18 g, 15,0 mmoles) en THF seco (8 ml) a -10ºC. La disolución se agitó a 0ºC durante 2 horas, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir el producto (0,93 g), que se usó sin purificación adicional.
Métodos 11-59
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 7, usando la anilina sustituida apropiada y la 2,4-dicloropirimidina sustituida en 5 (Métodos 7, 60-61, u obtenidas como se describe en J. Org. Chem., 1955, 20, 837; J. Chem. Soc., 1960, 4590; Annalen, 1966, 692,119; documento WO9204901; Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 557; Tet. Lett., 1993, 34, 1605).
\newpage
117 
\vskip1.000000\baselineskip
118
119 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} RMN:    1,31 (t, 3H), 3,58 (q, 2H), 4,55 (s, 2H),
7,12 (t, 1H), 7,37 (dd, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,29\cr 
(br s, 1H).\cr   ^{2} RMN:    7,22 (m, 2H), 7,55 (m, 2H),
8,42  (s, 1H), 9,32 (s, 1H).\cr   ^{3} RMN:    7,42
(m, 2H), 7,72 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,37 (s, 1H).\cr   ^{4} RMN:
   6,97 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 8,48  (s, 1H), 9,35 (s,
1H).\cr   ^{5} RMN:    2,50 (s, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,47 (d,
2H) 8,42 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).\cr  **    De forma que
R ^{2}  y el anillo fenílico al que está unido forma
indan  -  5  -  ilo.\cr}
\newpage
Método 60
2,4-Dicloro-5-(4-morfolino)pirimidina
Se añadieron 5-(4-morfolino)uracilo (obtenido como se describe en J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 1061; 750 mg, 3,8 mmoles) y N,N-dimetilanilina (0,6 ml, 4,7 mmoles) a oxicloruro de fósforo (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y después se concentró mediante evaporación. Se añadió agua (40 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y con agua (20 ml), y después se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 33% en isohexano, para dar el producto como un sólido blanco (380 mg, 40%). RMN: 3,1 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 8,5 (s, 1H).
Método 61
2,4-Dicloro-5-etoxipirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 25% usando un método análogo al descrito en el Método 8, pero partiendo de 5-etoxiuracilo (obtenido mediante un método análogo al descrito para la preparación de 5-metoxiuracilo en J. Chem. Soc., 1960, 4590). RMN (CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 8,1 (s, 1H).
Método 62
2-Cloro-4-(3,4-dicloroanilino)-5-metilpirimidina
Se añadieron secuencialmente 3,4-dicloroanilina (639 mg, 3,94 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (aprox. 12 M, 0,2 ml, aprox. 2,4 mmoles) a una disolución de 5-metil-2,4-dicloropirimidina (643 mg, 3,94 mmoles) en n-butanol (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después de lo cual cayó un precipitado gelatinoso de la disolución. Se añadió DCM hasta que se obtuvo una disolución, y se añadió sílice (2,5 g). El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut preacondicionada con acetato de etilo. La columna se eluyó con 0-10% de disolución de metanol en acetato de etilo que contiene amoníaco acuoso al 0,5%. Las fracciones apropiadas se concentraron, y el residuo se trituró con n-butanol (20 ml). El filtrado se evaporó sobre sílice (2,5 g) y se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut preacondicionada con isohexano. La columna se eluyó con 0-50% de disolución de acetato de etilo en isohexano. La concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido blanco (340 mg, 26%). RMN: 2,17 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); MS (MH^{+}): 288,1, 290,1, 292,1.
Método 63
4-Anilino-5-bencil-2-cloropirimidina
Se añadió trietilsilano (0,14 ml, 1,10 mmoles) a una disolución de 4-anilino-2-cloro-5-[1-hidroxi-1-fenilmetil]pirimidina (Método 58; 170 mg, 0,55 mmoles) en ácido trifluoroacético (1,5 ml), y la mezcla se agitó durante 64 horas. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se neutralizó con polvo de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (30 ml), se secaron, se concentraron hasta un volumen de 5 ml, y se cargaron en una columna Varian Mega Bond Elut. La elución con DCM y la concentración de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido cristalino amarillo (42 mg, 26%). RMN (CDCl_{3}): 3,93 (s, 2H), 6,45 (br s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 9H), 8,09 (s, 1H); MS (MH^{+}): 296,2, 298,2.
Método 64
4-Anilino-5-ciano-2-(metanosulfonil)pirimidina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%; 2,67 g, 8,8-13,3 mmoles) en alícuotas a una disolución de 4-anilino-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina (Método 65; 1,0 g, 4,13 mmoles) en cloroformo (100 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml), con agua (100 ml), y con cloruro sódico saturado (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se recogió en DCM (10 ml). La disolución se cargó en una columna de sílice preequilibrada con disolución al 20% de acetato de etilo en isohexano. La elución con 20-50% de acetato de etilo en isohexano, y la concentración de las fracciones apropiadas, dio el producto como un sólido amarillo (680 mg, 61%). RMN (CDCl_{3}): 3,26(s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,57(d, 2H), 7,65 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H); MS (MH^{+}): 274,9.
Método 65
4-Anilino-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 93% usando un método análogo al descrito en el Método 7, pero partiendo de 4-cloro-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina (obtenida como se describe en J. Het. Chem. 1971, 8, 445) y
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realizando la reacción a 85ºC. RMN (CDCl_{3}): 2,51 (s, 3H), 7,15 (br s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,38 (s, 1H).
Método 66
4-Anilino-2-cloro-5-(4-fenil-1-butinil)pirimidina
Una disolución de 4-anilino-2-cloro-5-yodopirimidina (Método 59; 662 mg, 2,0 mmoles), 4-fenil-1-butino (260 mg, 2,0 mmoles) y de trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmoles) en THF (20 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg) y yoduro cuproso (12,5 mg), y la mezcla se agitó durante 20 horas. El material insoluble se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico (50 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía bond elute, eluyendo con acetato de etilo al 25% en isohexano, para dar el producto (0,5 g). RMN (CDCl_{3}): 2,85 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,45 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H); MS (MH^{+}): 334, 336.
Método 67
4-Anilino-2-cloro-5-(3-ciclopentil-1-propinil)pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 72% usando un método análogo al descrito en el Método 66, pero partiendo de 3-ciclopentilpropino. RMN (CDCl_{3}): 1,3-1,4 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,5-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,2 (s, 1H); MS (MH^{+}): 312, 314.
Método 68
trans-4-Anilino-2-cloro-5-(2-feniletenil)pirimidina
Una disolución de 4-anilino-2-cloro-5-yodopirimidina (Método 59; 331 mg, 1 mmol), estireno (130 mg, 1,2 mmoles), trietilamina (0,5 ml) y acetato de paladio (20 mg) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 80ºC durante 20 horas. La disolución se vertió en agua (100 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (2 x 50 ml) y con cloruro sódico saturado (50 ml), y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía bond elute, eluyendo con acetato de etilo al 10% en isohexano, para dar el producto (40 mg). RMN (CDCl_{3}): 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (s, 1H); MS (MH^{+}): 308, 310.
Método 69
trans-4-Anilino-2-cloro-5-[2-(4-fluorofenil)etenil]pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 10% usando un método análogo al descrito en el Método 68, pero partiendo de 4-fluoroestireno.
Método 70
4-Anilino-2-cloro-5-fenilpirimidina
Se añadieron ácido fenilborónico (240 mg, 2 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg) a una disolución de 4-anilino-2-cloro-5-yodopirimidina (Método 59; 331 mg, 1 mmol) en tolueno (10 ml) y etanol (2,5 ml). Se añadió disolución acuosa 2 M de carbonato sódico (10 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadieron porciones adicionales de ácido fenilborónico (240 mg, 2 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y con cloruro sódico saturado (50 ml), y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía bond elute, eluyendo con 10-25% de acetato de etilo en isohexano, para dar el producto (140 mg). RMN (CDCl_{3}): 6,85 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 6H), 8,05 (s, 1H); MS (MH^{+}): 282, 284.
Método 71
4-Anilino-2-cloro-5-(2-feniletil)pirimidina
Se disolvió 4-Anilino-2-cloro-5-(2-feniletinil)pirimidina (Método 72; 400 mg) en acetato de etilo (100 ml), y la disolución se purgó con nitrógeno. Se añadió rodio al 5% sobre carbón (50 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura y a presión estándares (STP) durante 20 horas. Se añadió una porción adicional de catalizador de rodio al 5% sobre carbón (50 mg), y la disolución se hidrogenó a STP durante otras 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía bond elute, eluyendo con 0-10% de acetato de etilo en isohexano, para dar el producto (70 mg). RMN (CDCl_{3}): 2,8 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 9H), 7,95 (s, 1H); MS (MH^{+}): 310, 312.
Método 72
4-Anilino-2-cloro-5-(2-feniletinil)pirimidina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 57% usando un método análogo al descrito en el Método 67, pero partiendo de fenilacetileno. RMN (CDCl_{3}): 7,2 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,5 (br s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,4 (s, 1H); MS (MH^{+}): 306, 308.
Método 73
4-Anilino-2-cloro-5-fur-3-ilpirimidina
Se agitó una disolución de una disolución de 4-anilino-2-cloro-5-yodopirimidina (Método 59; 331 mg, 1 mmol), ácido 3-furilborónico (224 mg, 2 mmoles), fluoruro de cesio (400 mg, 2 mmoles), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg) en THF 10 ml), y se calentó a reflujo durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. El material insoluble se eliminó por filtración, y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía bond elute, eluyendo con acetato de etilo al 25% en isohexano, para dar el producto (140 mg). RMN (CDCl_{3}): 6,6 (d, 1H), 7,0 (br s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,1 (s, 1H); MS (MH^{+}): 272, 274.
Método 74
4-[4-Bromo-N-(4,4,4-trifluorobutil)anilino]-2,5-dicloropirimidina
Una mezcla de 4-(4-bromoanilino)-2,5-dicloropirimidina (Método 24; 315 mg, 1,0 mmoles), 4,4,4-trifluoro-1-bromobutano (228 mg, 1,20 mmoles) y carbonato potásico (165 mg, 1,20 mmoles) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió sílice (2,5 g) y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-40% de acetato de etilo en isohexano, para dar el producto (187 mg). RMN: (373K); 1,84 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,23 (s, 1H); MS (MH^{+}): 428,2, 430,2, 432,2.
Métodos 75-78
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 74, usando la 4-anilino-2-cloro-5-halopirimidina apropiada (Métodos 7, 13, 15,24) y el haluro de alquilo apropiado.
120 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\newpage
Métodos 79-80
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 7, usando la 2,4-dicloro-5-halopirimidina apropiada y la N-metilanilina:
122 
\vskip1.000000\baselineskip
123
Métodos 81-84
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 7, usando la 2-aminopiridina y 2,4-dicloro-5-halopirimidina apropiadas.
124 
\vskip1.000000\baselineskip
125
Métodos 85-86
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 7, usando la 3-aminopiridina y 5-bromo-2,4-dicloropirimidina apropiadas.
126 
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127
Métodos 87-88
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 7, usando el aminoheterociclo apropiado y la 5-bromo-2,4-dicloropirimidina.
201
128
Método 89
Hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]anilina
Se hidrogenó catalíticamente una disolución de 4-[2-hidroxi-3-N,N-dimetilamino)propoxi]nitrobenceno (método 90, 3,75 g) en etanol (40 ml) sobre paladio al 10% en carbón (0,4 g) toda la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en éter dietílico que contiene una pequeña cantidad de isopropanol, y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 16 ml). El éter dietílico se eliminó por evaporación, y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. La mezcla se calentó en un baño de vapor durante varios minutos, y después se dejó enfriar. El sólido soluble se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol y con éter, y se secó para dar el producto (3,04 g, 72,4%). RMN: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H), 6,88 (m, 4H); MS (MH^{+}): 211; C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}. 1,6 HCl requiere: C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7%; encontrado: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%
Método 90
4-[2-Hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]nitrobenceno
Se disolvió 4-(2,3-epoxipropoxi)nitrobenceno (obtenido como se describe en Synthetic Communications, 1994, 24, 833; 4,3 g) en metanol (30 ml) y DMF (10 ml). Se añadió una disolución de dimetilamina en metanol (2 M, 17 ml), y la mezcla se agitó toda la noche. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre bicarbonato sódico saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico saturado (2 x 100 ml), y se secó. La concentración dio el producto como un aceite que cristalizó lentamente a alto vacío (4,79 g, 89,9%). RMN (CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); MS (MH^{+}): 241.
Método 91
4-{2-Hydroxi-3-[(4-metil-1-piperazino)propoxi]}anilina
Se añadió N-metilpiperazina (8,50 ml, 51,2 mmoles) a una disolución de 4-(2,3-epoxipropoxi)nitrobenceno (obtenido como se describe en Synthetic Communications, 1,00 g, 5,12 mmoles) en THF (1 ml). La disolución se calentó a reflujo durante 3 horas y después se concentró en un evaporador giratorio a alto vacío a 50ºC durante 1 hora. El residuo se disolvió en metanol (5 ml), y se añadieron paladio al 10% sobre carbón (0,50 g) y formiato de amonio (3,23 g, 51,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto como un aceite marrón oscuro (1,35 g, 100%), que se usó sin purificación adicional. MS (MH^{+}): 266,5.
Métodos 92-101
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 91, usando la amina apropiada.
129 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+  \begin{minipage}[t]{140mm} El nitrobenceno
sustituido intermedio se redujo mediante un método diferente. El
residuo se disolvió en etanol (2,5 ml) y en agua (2,5 ml), y se
calentó hasta 80ºC. Se añadió ditionito sódico (2,67 g, 15,4 mmoles)
durante un período de 20 minutos. El material insoluble se eliminó
por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió
en bicarbonato sódico acuoso al 10% (10 ml), y la mezcla se extrajo
con DCM (20 ml). Los extractos se lavaron con agua (10 ml) y se
concentraron a presión reducida para dar el producto como un aceite
naranja que se usó sin purificación
adicional.\end{minipage} \cr    ^{2}  \+
 \begin{minipage}[t]{140mm} Preparado a partir de los
precursores  N -bencilsustituidos
correspondientes. Para la completa desbencilación, las reacciones
requirieron una adición posterior de paladio sobre carbón (0,50 g) y
de formiato de amonio (3,23 g
mmoles).\end{minipage} \cr}
Métodos 102-103
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 89, usando el nitrobenceno apropiado (Métodos 104-105).
131
132
Método 104
4-(3-Isopropilaminopropoxi)nitrobenceno
Se añadió carbonato potásico (1,0 g, 5,0 mmoles) a una disolución de 4-(3-bromopropoxi)nitrobenceno (obtenida como se describe en Synthesis, 1990, 1069; 1,0 g, 3,9 mmoles) en DMF (30 ml). Se añadió isopropilamina (0,4 ml, 4,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La disolución se lavó con agua (3 x 25 ml) y con cloruro sódico saturado (25 ml), y después se secó. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en isopropanol (10 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (2 M; 2 ml), y el sólido precipitado se recogió para dar el producto como una sal de hidrocloruro (0,60 g, 65%). MS (MH^{+}): 239.
Método 105
4-[3-(Imidazol-1-il)propoxi]nitrobenceno
Una mezcla de imidazol (0,8 g, 11,6 mmoles) y 4-(3-bromopropoxi)nitrobenceno (1,5 g, 5,8 mmoles) en 1,4-dioxano (75 ml) se calentó a 100ºC durante 12 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml). La disolución se lavó con bicarbonato sódico saturado (3 x 50 ml), con agua (3 x 50 ml) y con cloruro sódico saturado (50 ml), y después se secó. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-5% de metanol en DCM, para dar el producto como un aceite amarillo (0,51 g, 22%). MS (MH^{+}): 248.
Métodos 106-110
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 89, usando el nitrobenceno apropiado (Métodos 111-115).
133
134
Método 111
4-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]nitrobenceno
Se añadieron N,N-dimetilpropan-1,3-diamina (4,90 ml, 39 mmoles) y carbonato potásico (6,37 g, 46 mmoles) a 1-fluoro-4-nitrobenceno (5,0 g, 35 mmoles), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), y la disolución se lavó con agua (3 x 100 ml) y con cloruro sódico saturado (100 ml), y se secó. El disolvente se eliminó por evaporación para dar el producto como un aceite amarillo (8,57 g). MS (MH^{+}): 248.
Métodos 112-115
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 111, usando la amina apropiada y 1-fluoro-4-nitrobenceno o 2-cloro-5-nitropiridina.
135 
\vskip1.000000\baselineskip
136
Método 116
4-{N-[2-Hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propil]-N-metilamino}anilina
El producto se obtuvo usando un método análogo al descrito en el Método 89, pero partiendo de 4-{N-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propil]-N-metilamino}nitrobenceno (Método 117) MS (MH^{+}): 224.
Método 117
4-{N-[2-Hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propil]-N-metilamino}nitrobenceno
Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite; 290 mg, 7,2 mmoles) durante 30 minutos a una disolución de 4-nitro-N-metilanilina (1,0 g, 6,6 mmoles) en DMF (30 ml) a 0ºC. Se añadió epibromohidrina (0,62 ml, 7,2 mmoles) gota a gota a la disolución a 0ºC, y la mezcla se dejó reposar toda la noche. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en una disolución de dimetilamina en metanol (5,6 M, 132 mmoles). La disolución se dejó reposar durante 12 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en DCM (200 ml), y la disolución se lavó con agua (3 x 20 m1) y con cloruro sódico saturado (20 ml), y se secó. La evaporación dio el producto como un sólido naranja (1,44 g, 86%), MS (MH^{+}): 254.
Método 118
4-[2-Hidroxi-2-metil-3-(isopropilamino)propoxi]anilina
El producto se obtuvo con un rendimiento de 52% usando un método análogo al descrito en el Método 89, pero partiendo de 4-[2-hidroxi-2-metil-3-(isopropilamino)propoxi]nitrobenceno (Método 119). MS (MH^{+}): 239.
\newpage
Método 119
4-[2-Hidroxi-2-metil-3-(isopropilamino)propoxi]-nitrobenceno
Una mezcla de 4-nitrofenol (1,0 g, 7,1 mmoles), carbonato potásico (1,30 g, 9,4 mmoles) y 2-clorometil-2-metiloxirano (0,84 g, 7,9 mmoles) en DMF (50 ml) se agitó durante 12 horas y después se calentó a 80ºC durante 12 horas. El material insoluble se eliminó por filtración y se lavó con DMF (10 ml). El filtrado y los lavados combinados se concentraron, y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). Se añadió isopropilamina (6,13 ml, 71 mmoles), y la mezcla se agitó durante 12 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía bond elut, eluyendo con 0-5% de metanol en DCM, para dar el producto como un sólido amarillo (0,5 g, 26%). MS (MH^{+}): 269.
Ejemplo 235
Lo siguiente ilustra formas representativas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
137
138
139
140
141
142
143

Claims (13)

1. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I):
144
en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carbamoílo, -NHCO-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridilo, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6};
en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquiltio C_{1-3}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-3};
R^{X} se selecciona de halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, mercapto, carboxi, sulfamoilo, formamido, ureido o carbamoílo o un grupo de la fórmula (Ib):
(Ib)A-B-C
en la que:
A es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno, azufre u oxígeno, o un anillo monocíclico aromático que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico aromático que contiene 9 ó 10 átomos de carbono, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, mercapto, carboxi, formamido, ureido, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})amino, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos, seleccionándose al menos uno de ellos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo monocíclico aromático que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico aromático que contiene 9 ó 10 átomos de carbono, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno, azufre u oxígeno; en los que cualquier fenilo, cicloalquilo C_{3-8}, o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, formamido, ureido, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{1-4}, N-alquilcarbamoílo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4};
B es -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil C_{1-4})-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquil C_{1-4})-, -NHC(O)-, -N(alquil C_{1-4})C(O)- o B es un enlace directo;
C es alquileno C_{1-4} o un enlace directo;
Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de arilo, un resto monocíclico de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre); y un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, y opcionalmente que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre);
y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen sobre cualquier átomo de carbono disponible un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} opcionalmente tiene sobre cualquier átomo de carbono disponible sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia):
145
[con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
en la que:
X es -CH_{2}-, -O-, -NH-, -NR^{y}- o -S- [en los que R^{y} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi C_{1-4} o hidroxi];
Y^{1} es H, alquilo C_{1-4} o como se define para Z;
Y^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, un anillo monocíclico aromático que contiene 5 ó 6 átomos enlazado por nitrógeno o un anillo bicíclico aromático que contiene 9 ó 10 átomos enlazado por nitrógeno, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos enlazado por nitrógeno o un anillo heterocíclico bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos enlazado por nitrógeno, seleccionándose al menos uno de dichos átomos anulares de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre [en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono anular o un nitrógeno anular con alquilo C_{1-4} o alcanoilo C_{1-4}], en los que R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8}, y en los que dicho alquilo C_{1-4} y alquenilo C_{2-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más fenilo;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2 ó 3;
y Q_{1} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{2-4}, alcanoilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbamoil-alquilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, tiomorfolino-alquilo C_{1-3}, imidazo-1-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, hidroxialquiltio C_{2-4}, hidroxialquilsulfinilo C_{2-4}, hidroxialquilsulfonilo C_{2-4}, ureido, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoil, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoilo;
y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, bencimidazol-2-ilo, fenoxi y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo C_{1-4}, feniltio y fenil-alcoxi C_{1-4}, pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
y Q_{2} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{2-4}, alcanoilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-4}, alcoxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbamoil-alquilo C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alquilo C_{1-4}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, tiomorfolino-alquilo C_{1-3}, imidazo-1-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi C_{1-4}, ciano-alcoxi C_{1-4}, carbamoil-alcoxi C_{1-4}, N-alquilcarbamoil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoil-alcoxi C_{1-4}, 2-aminoetoxi, 2-alquilaminoetoxi C_{1-4}, 2-di-(alquil C_{1-4})aminoetoxi, alcoxicarbonil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, halo-alcoxi C_{1-4}, 2-hidroxietoxi, alcanoiloxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}, 2-alcoxietoxi C_{1-4}, carboxi-alcoxi C_{1-4}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 2-piperidin-etoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-morfolino-etoxi, 2-tiomorfolino-etoxi, 2-imidazo-1-il-etoxi, alqueniloxi C_{3-5}, alquiniloxi C_{3-5}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, hidroxialquiltio C_{2-4}, hidroxialquilsulfinilo C_{2-4}, hidroxialquilsulfonilo C_{2-4}, ureido, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, amino, alquilamino C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoilo,
y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente sobre cualquier átomo de carbono disponible hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo C_{3-8}, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo C_{1-4}, feniltio y fenil-alcoxi C_{1-4} pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
2. Un derivado de pirimidina según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH=CHPh; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un derivado de pirimidina según las reivindicaciones 1 ó 2 en el que R^{x} se selecciona de flúor, cloro, bromo, nitro, amino, ciano, carboxi, metilo, metoxi, etoxi, etoximetilo, vinilo, aliloximetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietoximetilo, 4-hidroxibutoximetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, ureidometilo, formamidometilo, metilaminometilo, isopropilaminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, benzoilamino, 4-fenilbutirilo, 2-fenilvinilo (opcionalmente sustituido con flúor), benciloximetilo, ciclohexiloximetilo, 3-ciclopentilpropionilo, morfolino, furilo, imidazolilmetilo, isoxazoliloximetil (opcionalmente sustituido con metilo), quinolinilaminometilo, benzotienilaminometilo, pirazolilaminometilo, isoxazolilaminome tilo, tiazoliltiometilo y tetrazoliltiometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q_{1} y Q_{2} se seleccionan de fenilo, piridilo, indanilo, indazolilo, indolilo, quinolilo, pirazolilo o tiazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
5. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sustituyente de fórmula (Ia) es 3-amino-2-hidroxipropoxi, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-etilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-isopropilaminopropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxipropoxi, 3-isopropilamino-2-hidroxi-2-metilpropoxi, 3-isobutilamino-2-hidroxipropoxi, 3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi, 3-etoxi-2-hidroxipropoxi, 3-(N-isopropil-N-bencilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, 3-ciclopentilamino-2-hidroxipropoxi, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-hidroxipropoxi, 3-N',N'-dimetilaminopropilamino, 3-N',N'-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino, 3-N',N'-dimetilamino-2-hidroxi-N-metilpropilamino, 3-N'-isopropilaminopropilamino o 3-imidazol-1-ilpropilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q_{2} está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, fluoro-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-3}, morfolino, alcoxi C_{1-4}, 2-morfolino-etoxi, 2-imidazo-1-il-etoxi, alquiltio C_{1-4}, carbamoílo, amino, alcanoilamino C_{2-4}, sulfamoilo, fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alcoxi C_{1-4}, fenilo y fenoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
7. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q_{1} está opcionalmente sustituido con halo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el sustituyente de fórmula (Ia) está en Q_{1}; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es:
5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-anilino}-4-anilinopirimidina;
5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-anilino}-4-(pirid-2-ilamino)pirimidina;
5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propoxi]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)pirimidina;
5-bromo-2-{4-[3-(isopropilamino)propoxi]anilino}-4-anilinopirimidina;
5-bromo-2-{4-[3-(imidazol-1-il)propoxi]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)pirimidina; o
4-anilino-5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-2-metil-3-(isopropilamino)propoxi]anilino}pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
10. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es:
5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-anilino}-4-(4-cloroanilino)pirimidina; o
5-bromo-2-{4-[2-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)propoxi]-anilino}-4-[N-(4,4,4-trifluorobutil)anilino]pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
11. Un procedimiento para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I) que comprende:
a)
hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
146
en la que Q_{1} y R^{x} son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (III):
147
en la que R^{1} es como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1;
b)
hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
148
en la que R^{1}, R^{x} y Q_{2} son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1, y L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (V):
149
en la que Q_{1} es como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1;
c)
para compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, en la que n es 1, 2 ó 3, m = 1, Y^{2} es H e Y^{1} es OH, NH_{2} o SH, hacer reaccionar un anillo heteroalquílico de 3 miembros de fórmula (VI):
150
en la que X, Q_{1}, R^{1}, R^{2}, Q_{2} son como se definen en la reivindicación 1, y A es O, S o NH, con un nucleófilo de fórmula (VII):
(VII)Z-D
en la que D es H o un contraión adecuado;
d)
para compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, en la que X es oxígeno: hacer reaccionar un alcohol de fórmula (VIII):
151
en la que Q_{1}, R^{1}, R^{x} y Q_{2} son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1
con un alcohol de fórmula (IX):
152
en la que Z, m, Y^{1}, Y^{2} y n son como se definen en la reivindicación 1
e)
para compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, en la que X es -CH_{2}-, -O-, -NH- o -S-, Y^{1} es OH, Y^{2} es H y m es 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):
153
en la que n, Q_{1}, R^{1}, R^{x} y Q_{2} son como se definen en la reivindicación 1, y LgO es un grupo saliente, con un nucleófilo de fórmula (VII);
f)
para compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, en la que X es -CH_{2}-, -O-, -NH- o -S-; Y^{1} e Y^{2} son H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
154
en la que Q_{1}, R^{1}, R^{x} y Q_{2} son como se definen en la reivindicación 1, y LgO es un grupo saliente; con un nucleófilo de fórmula (VII);
g)
para compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, en la que X es -O-, -NH- o -S-; Y^{1} e Y^{2} son H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
155
en la que Q_{1}, R^{1}, R^{x} y Q_{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (XIII)
156 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es como se define en la reivindicación 1, y L es un grupo desplazable;
h)
para compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, en la que Z es HS-, convertir un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente;
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
eliminar cualquier grupo protector;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
12. El uso de un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente.
13. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US20040226056A1 (en) * 1998-12-22 2004-11-11 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating neurological disorders and diseases
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BR0009721A (pt) 1999-04-15 2002-02-13 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tirosina quinase de proteìna cìclica
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
EP1282606B1 (en) * 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60127420T2 (de) 2000-08-17 2007-11-29 Lumera Corp., Bothell Design und synthese von nlo-materialien für electro-optische anwendungen, die von thiophen abgeleitet sind
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2422371C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1698627A1 (en) * 2000-09-15 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US20030105090A1 (en) * 2000-12-21 2003-06-05 David Bebbington Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
IL156306A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
DE60117605T2 (de) 2000-12-21 2006-12-07 Bristol-Myers Squibb Co. Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie
AU2006201228B2 (en) * 2000-12-21 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107901D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
PL367130A1 (en) * 2001-05-29 2005-02-21 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
DE10127581A1 (de) * 2001-05-29 2003-01-02 Schering Ag CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0402352A2 (hu) * 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2451128A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) * 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
UY27487A1 (es) * 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20040014755A1 (en) 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
WO2003062227A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2475633C (en) * 2002-02-06 2013-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
WO2003066601A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003208479A1 (en) 2002-03-09 2003-09-22 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205688D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE10212100A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-23 Schering Ag CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2005526765A (ja) * 2002-03-11 2005-09-08 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｄｋ−阻害性２−ヘテロアリール−ピリミジン類、それらの生成及び医薬としての使用
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
AU2003231231A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
EP1515964A1 (en) * 2002-06-14 2005-03-23 ALTANA Pharma AG Substituted diaminopyrimidines
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
MXPA04012855A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
SI1534286T1 (sl) * 2002-07-29 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Postopki za zdravljenje ali prepreŽŤevanje avtoimunskih bolezni z 2,4-pirimidindiaminskimi spojinami
KR101297924B1 (ko) * 2002-07-29 2013-08-20 리겔 파마슈티칼스, 인크. 2,4-피리미딘디아민 화합물을 이용한 자가면역질환의 치료및 예방 방법
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) * 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2005010008A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders
KR101201603B1 (ko) * 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
EP1663242B1 (en) * 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
MY147449A (en) 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1678169B1 (en) 2003-10-17 2009-07-22 Astrazeneca AB 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
CA2548172A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005080350A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
ATE485824T1 (de) 2004-04-13 2010-11-15 Icagen Inc Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal- modulatoren
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1763514A2 (en) * 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005288864B2 (en) * 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
US7531548B2 (en) * 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
CN101027288B (zh) * 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006055831A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
EP1814878B1 (en) * 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
BRPI0517426A (pt) * 2004-12-17 2008-10-07 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferação celular, para produzir um efeito inibitório de cdk2, e para tratar uma doença em um animal de sangue quente
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
KR101362621B1 (ko) 2005-02-16 2014-02-13 아스트라제네카 아베 화합물
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
AU2006248780B2 (en) * 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
FR2888239B1 (fr) * 2005-07-11 2008-05-09 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
KR20080027832A (ko) * 2005-07-11 2008-03-28 사노피-아벤티스 신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제법, 및의약으로서, 제약 조성물로서, 특히 ｉｋｋ 억제제로서의그의 용도
CA2617170A1 (en) * 2005-07-30 2007-02-08 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
ATE542814T1 (de) * 2005-08-18 2012-02-15 Vertex Pharma Pyrazinkinaseinhibitoren
WO2007032445A1 (ja) * 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
UY29826A1 (es) 2005-09-30 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, sales farmaceuticamente aceptables, esteres de los mismos hidrolisables in vivo, procesos de preparacion y aplicaciones
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
AU2012230091B2 (en) * 2005-11-01 2015-04-23 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
PT1951684T (pt) * 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
BRPI0619708A2 (pt) * 2005-11-03 2011-10-11 Vertex Pharma composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
US7705009B2 (en) 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
EA014551B1 (ru) 2005-12-21 2010-12-30 Пфайзер Продактс Инк. Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста
DE102005062742A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20080097190A (ko) 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2004632B1 (en) * 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
US8623887B2 (en) * 2006-05-15 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
EP2089369B1 (en) 2006-10-19 2011-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4 -pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
AU2007317435A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0722384A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-12 Irm Llc compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos
EP2091918B1 (en) * 2006-12-08 2014-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
NZ577768A (en) * 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
BRPI0720858B8 (pt) * 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
TW200901975A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
JP2010520887A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP2010523700A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009011810A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
WO2008137621A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
MX2009012719A (es) * 2007-05-24 2010-02-04 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
AR067762A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
CN102014917A (zh) 2008-02-22 2011-04-13 里格尔药品股份有限公司 2，4-嘧啶二胺用于治疗动脉粥样硬化的用途
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8258144B2 (en) 2008-04-22 2012-09-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) * 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
WO2010038081A2 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2399910B1 (en) 2009-02-13 2014-04-02 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
EP2459195A1 (en) * 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2013501808A (ja) * 2009-08-12 2013-01-17 ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポトーシスを促進し、かつ転移を阻害する方法
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
WO2011065800A2 (ko) * 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
MX340819B (es) 2010-06-29 2016-07-26 Poniard Pharmaceuticals Inc * Formulacion oral de inhibidores de quinasa.
EP2588476A4 (en) 2010-06-30 2014-07-23 Verastem Inc SYNTHESIS AND USE OF KINASE INHIBITORS
WO2012020742A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
KR101867110B1 (ko) 2010-08-10 2018-06-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
JP2014501705A (ja) 2010-11-01 2014-01-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ調節剤としてのベンズアミドおよびニコチンアミド
WO2012061415A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
TW201300360A (zh) 2010-11-01 2013-01-01 Portola Pharm Inc 做為ｊａｋ激酶調節劑之菸鹼醯胺
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
BR112014012396B1 (pt) 2011-11-23 2020-08-25 Portola Pharmaceuticals, Inc inibidores de pirazina quinase, composição, método in vitro para inibição de quinase syk ou via de transdução de sinal, uso dos referidos inibidores e kit
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
EA201491732A1 (ru) 2012-03-21 2015-08-31 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Применение (rs)-s-циклопропил-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)сульфоксимида для лечения специфических опухолей
ES2644702T3 (es) * 2012-05-18 2017-11-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Compuestos de ácido carboxílico
WO2013177168A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
EP2917186B1 (en) * 2012-11-08 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn
EP2925752A4 (en) * 2012-11-27 2016-06-01 Univ North Carolina PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN103059030B (zh) * 2012-12-28 2015-04-29 北京师范大学 一种具有粘着斑激酶抑制作用的嘧啶类化合物及其制备方法和应用
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
WO2014144455A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. 1 -phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
US9738651B2 (en) * 2013-03-15 2017-08-22 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
CN103333119A (zh) * 2013-05-28 2013-10-02 中国药科大学 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
ES2874561T3 (es) * 2014-09-17 2021-11-05 Celgene Car Llc Inhibidores de MK2 y usos de los mismos
EP3307702A4 (en) 2015-06-11 2019-02-13 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education CHEMICAL P62 ZZ HEMMER
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN107903256B (zh) * 2017-11-29 2019-11-15 南方医科大学 一种含取代噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用
KR20190108079A (ko) * 2018-03-13 2019-09-23 보로노이바이오 주식회사 2,4,5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019177374A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
WO2023109751A1 (zh) * 2021-12-13 2023-06-22 希格生科（深圳）有限公司 嘧啶或吡啶类衍生物及其医药用途
KR20230155351A (ko) * 2022-05-03 2023-11-10 한국화학연구원 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115677595A (zh) * 2022-10-26 2023-02-03 江苏睿实生物科技有限公司 一种2,4,5-三氯嘧啶的制备方法

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
DE69429078T2 (de) 1993-10-01 2002-07-11 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3588116B2 (ja) 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU688087B2 (en) 1994-08-13 1998-03-05 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
WO1997040017A2 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
WO1997047618A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
NZ501714A (en) 1997-06-12 2001-09-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1021173A1 (en) 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
GB2334461B (en) 1998-02-20 2002-01-23 Bespak Plc Inhalation apparatus
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
JP2002523498A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
JP2002526500A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
TR200101395T2 (tr) 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
DK1150982T3 (da) 1999-02-01 2005-12-27 Cv Therapeutics Inc Purininhibitorer af cylkineafhængig kinase 2 og 1kB-alfa
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE311385T1 (de) 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
AU1623601A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
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