CN102014917A - 2,4-嘧啶二胺用于治疗动脉粥样硬化的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗所有形式的动脉粥样硬化的新型方法和组合物。还公开了用本发明的化合物涂布假体器材,如支架以预防和/或治疗再狭窄。
Description
技术领域
本发明一般涉及动脉粥样硬化及其相关的心血管风险的药物治疗领域。
背景技术
心血管病,主要是心脏病和中风,每年夺去大约一百万美国人的生命,以致其在美国成为头号死因。血液中提高的胆固醇含量长期被视为危险因素和多种健康问题的前兆。心血管病包括造成心脏、动脉和静脉变窄或堵塞的病症。当动脉的正常衬里恶化、动脉壁增厚且脂肪和斑块沉积物积聚在动脉内以造成狭窄(或甚至堵塞)时,发生动脉粥样硬化,常被描述为动脉硬化。高血压由归因于类似沉积物的血管狭窄引起,这降低身体所有区域的血液供应并使心脏要更努力工作才能泵送相同的血液量。脑供氧不足造成中风。
环境污染、日常压力和生活方式,以及许多健康相关行为,包括烟草使用、缺乏身体活动和差的营养,都有促使形成心血管病。传统治疗方法包括药物治疗和外科手术,许多科学研究显示饮食和生活方式的改变带来的积极作用。因此,最佳治疗方案是复杂的。
心血管病是发达国家中的主要死因,在美国,死于心脏病和中风的人数构成每年死亡数的35%。降胆固醇药是实际上最成功的疗法之一,仅在2005年就有超过$270亿的产值。尽管清楚的是,降低“差”胆固醇(LDL,低密度脂蛋白)有助于防止宿主发生严重的心血管事件,提高“好”胆固醇含量(HDL,高密度脂蛋白)与改善的心脏健康相关联,胆固醇含量本身不是决定心血管危险的唯一重要因素。因此,重要的是理解高胆固醇、动脉中增加的脂肪沉积物(斑块)积聚和心脏病之间的关系,以便针对特定患者优化治疗。
最初在1953年提出肥大细胞和动脉粥样硬化的发病机制之间的关系(Constantinides,Science 117:505-6(1953);Cairns等人,Science 120:31-2(1954))。后继研究支持这一命题(参见Kovanen,Immunol.rev.217:105-122(2007),经此引用并入本文)。例如,与正常内膜相比,动脉粥样硬化斑块中的活化肥大细胞数在容易发生斑块破裂的肩部尤其高。此外,随着所述疾病变严重,斑块蚀损数和与蚀损相关联的肥大细胞比例显著提高。造成斑块破裂的显著机制是纤维帽中细胞外和细胞外周基质组分的降解提高。活化的肥大细胞分泌蛋白酶,如类胰蛋白酶和糜蛋白酶,它们经由基质金属蛋白酶(MMPs)的活化使HDL失活并提高细胞外基质的降解。胞吐颗粒的肝素蛋白多糖组分结合LDL粒子的载脂蛋白(apo)B-100并导致LDL被巨噬细胞和泡沫细胞吸收和最终导致脉管斑块中的脂纹沉积。由活化的肥大细胞释放的组胺也触发冠状动脉痉挛,这会造成斑块破裂和蚀损。因此,药物干预旨在抑制肥大细胞活化且随后的脱粒预计会抑制动脉粥样硬化的发生和发展。
肥大细胞活化中的关键步骤是Fc受体,如IgE的高亲合力受体(FcεRI)和/或IgG的高亲合力受体(FcyRI)的交联。此类交联活化肥大细胞和其它免疫细胞中的信号级联,这造成负责产生许多不良反应的化学介质的释放。例如,此类交联导致经由脱粒从颗粒中的储存位置释放预形成的介质,如组胺和蛋白酶。其也导致合成和释放在动脉粥样硬化的发生和发展中起到重要作用的其它介质,包括生长因子、各种细胞因子和血小板活化因子(PAPs)。通过交联Fc受体,如FcεRI和/或FcyRI活化的信号级联包括一系列细胞蛋白质(见图1)。最重要的细胞内信号传播子是酪氨酸激酶。与FcεRI和/或FcyRI的交联相关的信号转导路径以及其它信号转导级联中所涉及的重要酪氨酸激酶是Syk激酶(评述参见Valent等人,2002,Inti.J.Hematol.75(4):257-362)。
其次,血小板在动脉粥样硬化后期、在斑块破裂和血栓形成过程中起到关键作用。特别地,血小板P-选择素经证实在动脉粥样硬化的发生中起到关键作用(Huo等人,Nat Med.9:61-67(2003);Burger等人,Blood 101:2661-2666(2003))。CD62P参与白细胞募集的早期步骤并通过多种机制介导血小板和白细胞与受损血管壁的相互作用。P-选择素(CD62P)基本在血小板的α-颗粒中表达和储存并响应若干炎性刺激快速移位到细胞表面。也通过Syk路径介导通过血小板的活化和脱粒。
由于肥大细胞和血小板中由FcεRI和FcyRI受体交联释放的介质负责动脉粥样硬化的发生和发展或在其中起到重要作用,非常需要可提供能够抑制负责其释放的信号级联的化合物。
发明内容
本发明描述了用2,4嘧啶二胺化合物预防和治疗所有形式的动脉粥样硬化的新型方法和组合物。还公开了用本发明的化合物涂布假体器材,如支架以预防和/或治疗再狭窄。
本发明的一个方面提供治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的Syk激酶抑制剂。
本发明的另一方面提供治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的结构式I的化合物:
其中:
L1和L2各自彼此独立地选自直接键和连接基;
R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C3-8环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的环己基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-15芳基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R4选自氢、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C3-8环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-15芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R5选自R6、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基;各R6独立地选自氢、负电基团、-ORd、-SRd、C1-3卤烷氧基、C1-3全卤烷氧基、-NRcRc、卤素、C1-3卤烷基、C1-3全卤烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc;-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd-、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-10芳基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C6-16芳烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-10元杂芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的6-16元杂芳基烷基;
R8选自Rc、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、S(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Ra)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb;-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)mRb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHR.s-up.a)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
各Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C5-10芳基、C6-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc独立地为保护基或Ra,或者,各Rc与键合到其上的氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra或Rb基团取代;
各Rd独立地为保护基或Ra;
各Re独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C5-10芳基、C6-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各m独立地为1至3的整数;且
各n独立地为0至3的整数。
本发明的再一方面提供治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的式II的化合物:
其中:
Y选自CH2、NR24、O、S、S(O)和S(O)2;
Z1和Z2各自彼此独立地选自CH和N;
R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C1-C6)烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C3-C8)环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C6-C14)芳基,和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R5选自卤素、氰基、硝基和三卤甲基;
R8选自Ra、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
R17选自氢、卤素和低碳烷基,或者,R17可以与R18一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R18选自氢、卤素和低碳烷基,或者,R18可以与R17一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R19选自氢、和低碳烷基,或者,R19可以与R20一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R20选自氢、和低碳烷基,或者,R20可以与R19一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
各Ra彼此独立地选自氢、低碳烷基、低碳环烷基、(C4-C11)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C16)芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORa、(C1-C3)卤烷氧基、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRa、-[NRaC(O)]nRa、-[NHC(O)]nORa、-[NRaC(O)]nORa、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc彼此独立地选自保护基和Ra,或者,键合到相同氮原子上的两个Rc与所述氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra基团取代;
R21、R22和R23各自彼此独立地选自氢和前基团RP;
RP具有式-(CRdRd)y-A-R3,其中y是1至3的整数;A是O或S;各Rd彼此独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的(C6-C14)芳基和任选取代的(C7-C20)芳基烷基;其中所述任选取代基彼此独立地选自羟基、低碳烷氧基、(C6-C14)芳氧基、低碳烷氧基烷基和卤素,或者,键合到相同碳原子上的两个Rd与和它们键合的所述碳原子一起形成含有3至8个碳原子的环烷基;
R3与键合到其上的杂原子A一起,包含醇、醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、磷酸根、磷酸盐或磷酸酯;
各m彼此独立地为1至3的整数;且
各n彼此独立地为0至3的整数,条件是R21、R22和R23中的至少一个是RP。
附图说明
熟练技术人员会理解下述附图仅是为了举例说明。这些附图不是要以任何方式限制本教导的范围。
图1提供显示造成肥大细胞脱粒的FcεR1信号转导级联的草图。
图2提供用本发明的2,4嘧啶二胺或渥曼青霉素处理过的血小板的胶原、ADP和PMA诱发的CD62P表面表达的结果。
具体实施方式
A.综述
本发明包括用所述2,4嘧啶二胺化合物预防和治疗所有形式的动脉粥样硬化的新型方法和组合物。还公开了用本发明的化合物涂布假体器材,如支架以预防和/或治疗再狭窄。
B.定义
除非另行指明,适用本文所用的下列定义。
“烷基”是指具有1至10个碳原子,优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。所述术语包括,例如,直链和支链烃基,如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“取代烷基”是指1至5个氢被取代基替代的烷基,所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫代、取代芳基硫代、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、环烷基硫代、取代环烷基硫代、环烯基、取代环烯基、环烯氧基、取代环烯氧基、环烯基硫代、取代环烯基硫代、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫代、取代杂芳基硫代、杂环、取代杂环、杂环氧基、取代杂环氧基、杂环硫代、取代杂环硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代和取代烷基硫代,其中所述取代基如本文所定义。在一些实施方案中,所述烷基具有1至3个上述基团。在另一些实施方案中,所述烷基具有1至2个上述基团。
“亚烷基”是指优选具有1至6个,更优选1至3个碳原子的二价饱和脂族烃基,其是直链或支链的。所述术语以如下基团为例:亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。
“取代亚烷基”是指1至3个氢被取代基替代的亚烷基,所述取代基选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环和氧代,其中所述取代基如本文所定义。在一些实施方案中,所述亚烷基具有1至2个上述基团。要指出,当亚烷基被桥氧基取代时,连接到所述亚烷基的相同碳上的2个氢被“=O”替代。
“烷氧基”是指基团-O-烷基、-O-链烯基和-O-炔基,其中烷基、链烯基和炔基如本文所定义。
“取代烷氧基”是指基团-O-(取代烷基)、-O-(取代链烯基)和-O-(取代炔基),其中取代烷基、取代链烯基和取代炔基如本文所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代炔基-C(O)-环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代环烯基-C(O)-,芳基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代杂环-C(O)-,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)取代环烷基、-NR20C(O)环烯基、-NR20C(O)取代环烯基、-NR20C(O)链烯基、-NR20C(O)取代链烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)取代芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)取代杂芳基、-NR20C(O)杂环和-NR20C(O)取代杂环,其中R20是氢或烷基,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代杂环-C(O)O-,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代氨基”是指基团-NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环,其中R21和R22之一是磺酰基,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,条件是R21和R22不都是氢,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、磺酰基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。当R21是氢且R22是烷基时,所述取代氨基有时在本文中被称作“烷基氨基”。当R21和R22是烷基时,所述取代氨基有时在本文中被称作“二烷基氨基”。当提到单取代氨基时,意味着R21或R22是氢,但不都是氢。当提到二取代氨基时,意味着R21和R22都不是氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR21R22,其中R20是氢或烷基,且R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR20C(S)NR21R22,其中R20是氢或烷基,且R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环;R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团;且烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR20-SO2NR21R22,其中R20是氢、或烷基,且R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“磺酰基氨基”是指基团-NR21SO2R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R21和R22任选与键合到其上的原子连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,且其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“脒基”是指基团-C(=NR30)NR31R32,其中R31和R32独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,且其中R31和R32任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团。R30选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环炔基、取代环炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环、硝基、亚硝基、羟基、烷氧基、氰基、酰基、-SO2-烷基和-SO2-取代烷基,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环炔基、取代环炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环、硝基、亚硝基、羟基、烷氧基和氰基如本文所定义。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的含6至14个碳原子的单价芳族碳环基团,所述稠环可以是或不是芳族的,只要连接点是通过芳基的原子。本文所用的多环是指由2、3或4个环构成的稠环、桥环或螺环体系。例如,1,2,3,4-四氢化萘-5-基、9H-芴-2-基等。优选的芳基包括苯基和萘基。
“取代芳基”是指1至5个氢被取代基替代的芳基,所述取代基独立地选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫代、取代芳基硫代、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、环烷基硫代、取代环烷基硫代、环烯基、取代环烯基、环烯氧基、取代环烯氧基、环烯基硫代、取代环烯基硫代、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫代、取代杂芳基硫代、杂环、取代杂环、杂环氧基、取代杂环氧基、杂环硫代、取代杂环硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代和取代烷基硫代,其中所述取代基如本文所定义。在一些实施方案中,所述芳基具有1至3个上述基团。在另一些实施方案中,所述芳基具有1至2个上述基团。在一些实施方案中,取代芳基包括在稠合到芳基上的非芳香环中含有桥氧取代基的化合物。例如,1-氧代-二氢化茚-4-基,其中所述连接点是通过苯基环。
“芳氧基”是指基团-O-芳基,其中芳基如本文所定义,包括,例如,苯氧基、萘氧基等。
“取代芳氧基”是指基团-O-(取代芳基),其中取代芳基如本文所定义。
“芳基硫代”是指基团-S-芳基,其中芳基如本文所定义。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“取代芳基硫代”是指基团-S-(取代芳基),其中取代芳基如本文所定义。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“链烯基”是指具有2至6个碳原子,优选2至4个碳原子,并具有至少2个,优选1至2个乙烯基(>C=C<)不饱和位点的直链或支链烃基。此类基团以乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基为例。在所述术语中包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
“取代链烯基”是指具有1至3个取代基的链烯基,所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫代、取代芳基硫代、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、环烷基硫代、取代环烷基硫代、环烯基、取代环烯基、环烯氧基、取代环烯氧基、环烯基硫代、取代环烯基硫代、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫代、取代杂芳基硫代、杂环、取代杂环、杂环氧基、取代杂环氧基、杂环硫代、取代杂环硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代和取代烷基硫代,其中所述取代基如本文所定义且条件是任何羟基取代不连接到乙烯基(不饱和)碳原子上。在一些实施方案中,所述链烯基具有1至2个上述基团。
“炔基”是指具有2至6个碳原子,优选2至3个碳原子,并具有至少1个,优选1至2个炔属-C≡C-不饱和位点的直链或支链单价烃基。此类炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。
“取代炔基”是指具有1至3个取代基的炔基,所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫代、取代芳基硫代、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、环烷基硫代、取代环烷基硫代、环烯基、取代环烯基、环烯氧基、取代环烯氧基、环烯基硫代、取代环烯基硫代、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫代、取代杂芳基硫代、杂环、取代杂环、杂环氧基、取代杂环氧基、杂环硫代、取代杂环硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代和取代烷基硫代,其中所述取代基如本文所定义且条件是任何羟基或硫醇取代不连接到炔属碳原子上。在一些实施方案中,所述炔基具有1至2个上述基团。
“炔氧基”是指基团-O-炔基,其中炔基如本文所定义。炔氧基包括,例如,乙炔氧基、丙炔氧基等。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代烷基、-C(O)O-链烯基、-C(O)O-取代链烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代杂环,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-取代烷基、-NR-C(O)O-链烯基、-NR-C(O)O-取代链烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-取代环烷基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-取代环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-取代杂芳基、-NR-C(O)O-杂环和-NR-C(O)O-取代杂环,其中R是烷基或氢,且烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代烷基、-O-C(O)O-链烯基、-O-C(O)O-取代链烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-取代环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代杂环,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个或多个环的含3至13个碳原子的环烷基,包括稠环、桥环和螺环体系。环烷基的实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。稠合到环烷基上的一个或多个环可以是芳族的,只要所述连接点是通过非芳香环,例如9H-芴-9-基、1,2,3,4-四氢化萘-2-基等。
“环烯基”是指具有单个或多个环并具有至少一个双键,优选1至2个双键的含3至10个碳原子的非芳族环烷基。
“环炔基”是指具有单个或多个环并具有至少一个三键的含7至12个碳原子的非芳族环烷基。
“亚环烷基”是指二价环烷基,其中环烷基如本文所定义。
“取代亚环烷基”是指1至3个氢被取代基替代的亚环烷基,所述取代基选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代环烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环和氧代,其中所述取代基如本文所定义。在一些实施方案中,所述亚烷基具有1至2个上述基团。要指出,当所述亚环烷基被桥氧基取代时,连接到所述亚环烷基的相同碳上的2个氢被“=O”替代。
“取代环烷基”、“取代环烯基”和“取代环炔基”是指具有1至5个取代基的环烷基、环烯基或环炔基,所述取代基选自氧代、硫代、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫代、取代芳基硫代、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷氧基、取代环烷氧基、环烷基硫代、取代环烷基硫代、环烯基、取代环烯基、环烯氧基、取代环烯氧基、环烯基硫代、取代环烯基硫代、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫代、取代杂芳基硫代、杂环、取代杂环、杂环氧基、取代杂环氧基、杂环硫代、取代杂环硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代和取代烷基硫代,其中所述取代基如本文所定义,条件是任何羟基或硫醇取代不连接到不饱和碳原子上。在一些实施方案中,所述环烷基或环烯基具有1至3个上述基团。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“取代环烷氧基”是指-O-(取代环烷基)。
“环烷基硫代”是指-S-环烷基。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“取代环烷基硫代“是指-S-(取代环烷基)。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“环烯氧基”是指-O-环烯基。
“取代环烯氧基”是指-O-(取代环烯基)。
“环烯基硫代”是指-S-环烯基。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成亚磺酰基或磺酰基部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“取代环烯基硫代”是指-S-(取代环烯基)。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“胍基”是指基团-NHC(=NH)NH2。
“取代胍基”是指基团-NR33C(=NR33)N(R33)2,其中各R33独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环;连接到共用胍基氮原子上的两个R基团任选与键合到其上的氮连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,条件是至少一个R不是氢;且所述取代基如本文所定义。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘,并优选为氟或氯。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在所述环内有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳基。此类杂芳基可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基或苯并噻吩基),其中所述稠环可以是或不是芳族的和/或含或不含杂原子,只要所述连接点是通过含杂原子的芳基的原子。在一个实施方案中,所述杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
“取代杂芳基”是指被1至5个取代基取代的杂芳基,所述取代基选自与对取代芳基所定义的相同的取代基集合。在一些实施方案中,所述杂芳基具有1至3个上述基团。在另一些实施方案中,所述杂芳基具有1至2个上述基团。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“取代杂芳氧基”是指基团-O-(取代杂芳基)。
“杂芳基硫代”是指基团-S-杂芳基。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“取代杂芳基硫代”是指基团-S-(取代杂芳基)。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“杂环”、“杂环的”、“杂环烷基”和“杂环基”是指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和基团,包括稠环、桥环和螺环体系并具有3至15个环原子,包括1至4个杂原子。这些环原子选自氮、硫或氧,其中在稠环体系中,一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基,只要所述连接点是通过非芳香环。在一个实施方案中,所述杂环基团的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。
“取代杂环”、“取代杂环烷基”和“取代杂环基”是指被1至5个与对取代环烷基所定义的相同的取代基取代的杂环基。在一些实施方案中,所述杂环基具有1至3个上述基团。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
“取代杂环氧基”是指基团-O-(取代杂环基)。
“杂环硫代”是指基团-S-杂环基。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“取代杂环硫代”是指基团-S-(取代杂环基)。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
杂环和杂芳基的实例包括,但不限于,氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称作thiamorpholinyl)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“硝基”是指基团-NO2。
“亚硝基”是指基团-NO。
“氧代”是指原子(=O)。
“磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-取代杂环,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。磺酰基包括如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-等基团。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代烷基、-OSO2-链烯基、-OSO2-取代链烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-取代环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代杂芳基、-OSO2-杂环和-OSO2-取代杂环,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代烷基-C(S)-、链烯基-C(S)-、取代链烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、取代环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和取代杂环-C(S)-,其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环如本文所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫代”是指基团(=S)。
“烷基硫代”是指基团-S-烷基,其中烷基如本文所定义。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“取代烷基硫代”是指基团-S-(取代烷基),其中取代烷基如本文所定义。在另一些实施方案中,硫可以被氧化成-S(O)-。亚砜可以以一种或多种立体异构体形式存在。
“立体异构体”是指在一个或多个立构中心的手性方面不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。
“互变异构体”是指质子位置不同的分子的交替形式,如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体,或含有-N=C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式,如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。本领域普通技术人员会认识到,其它互变异构环原子排列也是可能的。
“患者”是指人和非人动物,尤其是哺乳动物。
“可药用盐”是指化合物的可药用盐,所述盐衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子,并包括,仅举例说明,钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等;当所述分子含有碱性官能时,包括有机或无机酸的盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“前药”是指活性4-嘧啶胺化合物(药物)的衍生物,其可能需要在使用条件下,如在体内转化以释放活性2,4-嘧啶二胺药物。前药通常,但不一定是,药理学惰性的直至转化成活性药物。前药通常如下获得:用前基团(progroup)(如下定义)遮蔽活性2,4-嘧啶二胺药物中被认为部分上为实现活性所必需的一个或多个官能团以形成前部分(promoiety),其在指定使用条件下发生转化,如裂解,以释放所述官能团和因此释放活性2,4-嘧啶二胺药物。所述前部分的裂解可能自发进行,如通过水解反应,或其可以被另一媒介(如酶、光、酸或碱、或改变或暴露在物理或环境参数,如温度下)催化或诱发。所述媒介可以是使用条件内生的,如被施以所述前药的细胞中存在的酶或胃的酸性条件,或其可以外源性供应。
“前基团”是指一类保护基,其在用于遮蔽活性2,4-嘧啶二胺药物内的官能团以形成前部分时将所述药物转化成前药。前基团通常经由在指定使用条件下可裂解的键连接到药物的官能团上。因此,前基团是前部分的在指定使用条件下裂解以释放官能团的那部分。作为具体实例,式-NH-C(O)CH3的酰胺包含前基团-C(O)CH3。
“药物有效量”和“治疗有效量”是指足以治疗指定疾患或疾病或一种或多种其症状和/或预防所述疾病或疾患的发生的量的化合物。关于致瘤增殖性疾患,药物或治疗有效量包括足以造成肿瘤缩小或降低肿瘤生长速率的量。
“溶剂合物”是指通过溶剂分子与溶质分子或离子的结合形成的络合物。所述溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包括,但不限于,甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。
“连接基”是指将2,4-嘧啶二胺上的N2和/或N4取代基连接到它们各自的氮原子上的部分,其可以相同或不同。所述连接基的性质可广泛变动并可以包括可用于将一个分子部分与另一分子部分隔开的原子或基团的几乎任何组合。例如,所述连接基可以是无环烃桥(例如饱和或不饱和烷基桥,如桥亚甲基、桥亚乙基、桥亚乙烯基、桥亚丙基、桥亚丙[1]烯基、桥亚丁基、桥亚丁[1]烯基、桥亚丁[2]烯基、桥亚丁[1,3]二烯基等)、单环或多环烃桥(例如[1,2]苯并(benzeno)、[2,3]萘并(naphthaleno)等)、简单无环杂原子或杂烷基二基桥(例如-O-、-S-、-S-O-、-NH-、-PH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-O-CH--、-CH2-O-CH2-、-O-CH=CH-CH2-等)、单环或多环杂芳基桥(例如[3,4]呋喃并、吡啶并、噻吩并、哌啶并、哌嗪并、吡嗪并(pyrazidino)、吡咯烷并等)或此类桥的组合。所述连接基可进一步被一个或多个相同或不同的取代基取代。这些取代基的性质可广泛变化。合适的取代基的非限制性实例包括支链、直链或环状烷基、单环或多环芳基、支链、直链或环状杂烷基、单环或多环杂芳基、卤素、支链、直链或环状卤烷基、羟基、氧代、硫代、支链、直链或环状烷氧基、支链、直链或环状卤烷氧基、三氟甲氧基、单环或多环芳氧基、单环或多环杂芳氧基、醚、醇、硫化物、硫醚、硫烷基(硫醇)、亚胺、偶氮、叠氮化物、胺(伯、仲和叔)、腈(任何异构体)、氰酸酯(任何异构体)、硫氰酸酯(任何异构体)、亚硝基、硝基、重氮基、亚砜、磺酰基、磺酸、硫酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、脒、formadines、氨基酸、乙炔、氨基甲酸酯、内酯、内酰胺、葡糖苷、gluconurides、砜、酮缩醇、缩醛、酮缩硫醇、肟、草氨酸、草氨酸酯等和这些基团的组合。带有反应性官能团的取代基可以如本领域中公知的那样保护或脱保护。
“保护基”是指在连接到分子中的反应性官能团上时遮蔽、降低或防止所述官能团的反应性的原子团。通常,可以在合成过程中按需要选择性除去保护基。保护基的实例可见于Greene和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Chemistry,3.sup.rd Ed.,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods,第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性的氨基保护基包括,但不限于,甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-veratryloxy羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括,但不限于,其中羟基被酰化或烷基化的那些,如苄基和三苯甲基醚,以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)和烯丙基醚。
除非另行指明,本文中没有明确定义的取代基的命名法是通过命名所述官能团的末端部分然后朝连接点命名相邻官能团来获得。例如,取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
要理解的是,在上文定义的所有被取代的基团中,在本文中无意包括通过将含进一步取代基的取代基定义为所述取代基本身而得的聚合物(例如,具有取代芳基作为取代基的取代芳基,所述作为取代基的取代芳基本身被进一步被取代芳基取代的取代芳基取代,等等)。在此类情况下,此类取代的最大数量为3。例如,取代芳基的连续取代仅限于-取代芳基-(取代芳基)-取代芳基。
类似地,要理解的是,上述定义无意包括不允许的取代型式(例如,被5个氟基取代的甲基)。本领域普通技术人员容易认识到此类不允许的取代型式。
C.治疗心血管疾患的方法
本发明提供利用Syk激酶抑制剂和2,4-嘧啶二胺化合物和所述化合物的前药治疗心血管疾患,特别是炎症相关的心血管疾患,包括但不限于动脉粥样硬化和心肌病的新型方法。考虑到动脉粥样硬化的严重程度及其造成的不适,开发新的疗法治疗这些病症是至关重要的。
另一方面,公开了治疗神经疾患,特别是神经变性和自身免疫相关神经疾患的方法。可根据本发明的方法治疗的神经变性和自身免疫相关疾患的实例包括,但不限于,僵人综合征、吉兰-巴雷综合征、副肿瘤神经疾患、运动疾患(如由西德纳姆舞蹈病引起)、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默氏症、帕金森症。
本发明的活性2,4-嘧啶二胺化合物抑制尤其造成肥大细胞和血小板脱粒的Fc受体信号级联。作为具体实例,所述化合物抑制造成免疫细胞,如肥大细胞脱粒的FcεRI和/或FcyR信号级联。肥大细胞和血小板在动脉粥样硬化的发生和发展中起到主要作用。在活化时,激活IgE受体信号转导路径,这造成细胞脱粒和随之释放和/或合成化学介质的宿主,包括组胺、蛋白酶(例如类胰蛋白酶和糜蛋白酶)、脂质介质,如白三烯(例如LTC4)、血小板活化因子(PAP)和前列腺素(例如PGD2)和一系列细胞因子,包括TNF-a、IL-4、IL-13、IL-5、IL-6、IL-8、GMCSF、VEGF和TGF-β。从肥大细胞中释放和/或合成这些介质会造成细胞外基质的降解、脉管系统中的脂纹沉积和现有动脉粥样硬化斑块的破裂。
Fc受体信号转导路径中的经由脱粒和其它化学介质的释放和/或合成造成预形成的介质的释放的分子事件是公知的并显示在图1中。参照图1,所述Fc受体是由Ig-结合的α-亚单位、β亚单位和两个γ亚单位(γ同型二聚体)构成的杂四聚受体。抗体结合的Fc受体的交联引发Src-相关激酶Lyn的迅速缔合和活化。Lyn将细胞内β和γ亚单位上的免疫受体酪氨酸基活化基序(ITAMS)磷酸化,这造成除β亚单位和Syk激酶外的附加Lyn募集到γ同型二聚体上。通过细胞内和细胞间磷酸化活化的这些受体相关激酶将所述路径的其它组分,如Btk激酶、LAT和磷脂酶C-γPLC-γ磷酸化。活化的PLC-γ引发造成蛋白质激酶C活化和Ca2+活动的路径,两者都是脱粒所需的。FcER1交联也激活主要的三类促分裂素原活化蛋白(MAP)激酶,即ERK1/2、JNK1/2和p38。这些路径的活化在促炎介质,如TNF-α和IL-6以及脂质介质白三烯CA(LTC4)的转录调节中是重要的。尽管未显示,所述FcyR信号级联被认为与FcεRI信号级联共享一些共有成分。重要地,类似FcεRI,所述FcyRI包括被磷酸化并募集Syk的γ同型二聚体,且类似FcεRI,FcyRI信号级联的活化尤其造成脱粒。共享所述γ同型二聚体并可通过所述活性2,4-嘧啶二胺化合物调节的其它Fc受体包括,但不限于,FcaRI和FcyIII。
本发明的2,4-嘧啶二胺化合物抑制Fc受体信号级联的能力可以简单地在体外检测法中测定或证实。在实施例部分中提供适用于证实对FcεRI介导的脱粒的抑制的检测法。在一个典型检测法中,首先在IL-4、干细胞因子(SCF)、IL-6和IgE存在下培养能够发生FcεRI-介导的脱粒的细胞,如肥大细胞或嗜碱细胞以提高FcεRI的表达,暴露在本发明的2,4-嘧啶二胺受试化合物中并用抗-IgE抗体(或IgE-特异性变应原)刺激。在培养后,可以使用标准技术量化由于激活FcεRI信号级联而释放和/或合成的化学介质或其它化学剂的量,并与对照细胞(即受刺激但不暴露在受试化合物中的细胞)释放的介质或剂的量进行比较。与对照细胞相比,造成测得的介质或剂的量减少50%的受试化合物浓度为所述受试化合物的IC50。所述检测法中所用的肥大细胞或嗜碱细胞的来源部分取决于所述化合物的所需用途并且是本领域技术人员显而易见的。例如,如果所述化合物用于治疗或预防人的特定疾病,肥大细胞或嗜碱细胞的便利来源是构成特定疾病的公认或已知临床模型的人或其它动物。因此,根据所述特定用途,肥大细胞或嗜碱细胞可衍生自多种动物来源,从例如低等哺乳动物,如小鼠和大鼠,到狗、羊和临床测试中常用的其它哺乳动物,到更高级哺乳动物,如猴、黑猩猩和猿,到人类。适用于进行体外检测的细胞的具体实例包括,但不限于,啮齿动物或人嗜碱细胞、大鼠嗜碱白血病细胞系、原代小鼠肥大细胞(如骨髓-衍生的小鼠肥大细胞“BMMC”)和从脐血中分离出的原代人肥大细胞(“CHMC”)或其它组织,如肺。分离和培养这些细胞类型的方法是公知的(参见例如,Demo等人,1999,Cytometry 36(4):340-348和美国专利No.7,060,827,它们的公开内容经此引用并入本文)。当然,也可以使用在FcεRI信号级联活化时脱粒的其它类型的免疫细胞,包括例如嗜曙红细胞。
因此,本发明的2,4-嘧啶二胺化合物的活性也可以在Syk激酶活性的生物化学或细胞检测法中证实。在肥大细胞和/或嗜碱细胞中的FcεRI信号级联中,Syk激酶将LAT和PLC-γ1磷酸化,这尤其造成脱粒。任何这些活性都可用于证实本发明的抗动脉粥样硬化化合物的活性。在一个实施方案中,通过使分离出的Syk激酶或其活性片段与化合物在Syk激酶底物(例如已知在信号级联中被Syk磷酸化的合成肽或蛋白质)存在下接触和评估Syk激酶是否将所述底物磷酸化来证实所述活性。或者,可以用表达Syk激酶的细胞进行所述检测。所述细胞可能内源性表达Syk激酶或它们可以工程化以表达重组Syk激酶。所述细胞任选也表达Syk激酶底物。适用于实施此类证实检测法的细胞以及工程设计合适细胞的方法是本领域技术人员显而易见的。在实施例部分中提供适用于证实Syk抑制剂的活性的生物化学和细胞检测法的具体实例。通常,作为Syk激酶抑制剂的化合物表现出大约20μM或更低的在体外或细胞检测法中在Syk激酶活性(如Syk激酶将合成或内源性底物磷酸化的能力)方面的IC50。技术人员会认识到,表现出更低IC50(如在10μM、1μM、100nM、10nM、1nM或更低的范围内)的化合物特别有用。
本发明的方法中所用的优选Syk激酶抑制剂包括结构式I的化合物:
其中:
L1和L2各自彼此独立地选自直接键和连接基;
R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C3-8环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的环己基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-15芳基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R4选自氢、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C3-8环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-15芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R5选自R6、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基;
各R6独立地选自氢、负电基团、-ORd、-SRd、C1-3卤烷氧基、C1-3全卤烷氧基、-NRcRc、卤素、C1-3卤烷基、C1-3全卤烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc;-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd-、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-10芳基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C6-16芳烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-10元杂芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的6-16元杂芳基烷基;
R8选自Re、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、S(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Ra)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb;-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)mRb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHR.s-up.a)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
各Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C5-10芳基、C6-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc独立地为保护基或Ra,或者,各Rc与键合到其上的氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra或Rb基团取代;
各Rd独立地为保护基或Ra;
各Re独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C5-10芳基、C6-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各m独立地为1至3的整数;且
各n独立地为0至3的整数。
在一个优选实施方案中,R6是氢,且L1和L2各自是直接键。更优选地,R5选自卤素、-CN、-NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)CF3、-C(O)OCF3、C1-3卤烷基、C1-3全卤烷基、C1-3卤烷氧基、C1-3全卤烷氧基、-OCF3和-CF3。在一个特别优选的实施方案中,R5是氟。在再一实施方案中,R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基、萘基和5-10元杂芳基。R2优选选自苯并二氧杂环己烷基、1,4-苯并二氧杂环己烷-(5或6)-基、苯并间二氧环戊烯基、1,3-苯并间二氧环戊烯-(4或5)-基、苯并噁嗪基、1,4-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑-(4,5,6或7)-基、苯并吡喃基、苯并吡喃-(5,6,7或8)-基、苯并三唑基、苯并三唑-(4,5,6或7)-基、1,4-苯并噁嗪基-2-酮、1,4-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基-2-酮、2H-1,4-苯并噁嗪基-3(4H)-酮、2H-1,4-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基-3(4H)-酮、2H-1,3-苯并噁嗪基-2,4(3H)-二酮、2H-1,3-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基-2,4(3H)-二酮、苯并噁唑基-2-酮、苯并噁唑-(4,5,6或7)-基-2-酮、二氢香豆素基、二氢香豆素-(5,6,7或8)-基、1,2-苯并吡喃酮基、1,2-苯并吡喃酮-(5,6,7或8)-基、苯并呋喃基、苯并呋喃-(4,5,6或7)-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃-(4,5,6,或-7)-基、吲哚基、吲哚-(4,5,6或7)-基、吡咯基和吡咯-(1或2)-基,任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代。
在本发明的一个实施方案中,R2和R4之一或两者彼此独立地为杂芳基,其选自:
其中:
p是1至3的整数;
各---独立地代表单键或双键;
R35是氢或R8;
X选自CH、N和N-O;
各Y独立地选自O、S和NH;
各Y1独立地选自O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37;
各Y2独立地选自CH、CH2、O、S、N、NH和NR37;
R36是氢或烷基;
R37选自氢和前基团;
R38选自烷基和芳基;
A选自O、NH和NR38;
R9、R10、R11和R12各自彼此独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤烷氧基、氨基烷基和羟基烷基,或者,R9和R10,或R11和R12,或R9和R10和R11和R12一起形成桥氧基;
各Z选自羟基、烷氧基、芳氧基、酯和氨基甲酸酯;
Q选自-OH、OR8、-NRcRc、-NHR39-C(O)R8、-NHR39-C(O)OR8、-NR39-CHR40-Rb、-NR39-(CH2)m-Rb和-NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;且
R39和R40各自彼此独立地选自氢、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和NHR8。
在一个优选实施方案中,R2是被一个或多个R8基团取代的苯基。R2更优选为被1至3个烷氧基取代的苯基。
本发明的一个方面提供治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的式III的化合物:
其中R2和R4各自独立地为被一个或多个R8基团取代的苯基或选自下列的杂芳基
其中:
R35是氢或R8;
R8是Re、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb或-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
各Ra独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳基烷基、苄基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc独立地为保护基或Ra,或者,两个Rc与键合到其上的氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra或Rb基团取代;
各Rd独立地为保护基或Ra;
各Re独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳基烷基、苄基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
X选自CH、N和N-O;
各Y独立地选自O、S和NH;
各Y1独立地选自O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR35;
各Y2独立地选自CH、CH2、O、S、N、NH和NR35;
各R36独立地为氢或烷基;
A选自O、NH和NR38;
Q选自-OH、OR8、-NRcRc、NHR39C(O)R8、-NHR39-C(O)OR8、-NR39-CHR40-Rb、-NR39-(CH2)m-Rb和-NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
各R38独立地选自烷基和芳基;
R9、R10、R11和R12各自彼此独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤烷氧基、氨基烷基和羟基烷基,或者,R9和R10,或R11和R12,或R9和R10和R11和R12一起形成桥氧基;
各Z选自羟基、烷氧基、芳氧基、酯和氨基甲酸酯;
Q选自-OH、OR8、-NRcRc、-NHR39-C(O)R8、-NHR39-C(O)OR8、-NR39-CHR40-Rb、-NR39-(CH2)m-Rb和-NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;且
R39和R40各自彼此独立地选自氢、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和NHR8;且
各m独立地为1至3的整数;且
各n独立地为0至3的整数。
在某些实施方案中,给予需要其的哺乳动物的所述化合物是Syk激酶抑制剂的前药。所述前药通常包含在一个或多个伯胺或仲胺基团的氮原子上被前基团(RP)取代的生物活性的2,4-嘧啶二胺化合物,所述前基团在使用条件下代谢或以其它方式转化以产生活性2,4-嘧啶二胺。在一些实施方案中,所述前基团是含磷的前基团。在一些实施方案中,所述前基团包括在使用条件下代谢产生不稳定的α-羟基甲基、α-氨基甲基或α-硫代甲基中间体的基团或部分,所述中间体在体内进一步代谢产生活性2,4-嘧啶二胺药物。在一些实施方案中,所述前基团包括α-羟基烷基、α-氨基烷基或α-硫代烷基部分,例如α-羟基甲基、α-氨基甲基、α-硫代甲基部分,其在使用条件下代谢产生活性2,4嘧啶二胺药物。例如,在一些实施方案中,所述前基团具有式-(CRdRd)y-A-R3,其中y是1、2或3,各Rd彼此独立地选自氢、氰基、任选取代的(C1-C20)烷基、(C1-C20)全氟烷基、任选取代的(C7-C30)芳基烷基和任选取代的6-30元杂芳基烷基,其中各任选取代基彼此独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂烷基,或者,两个Rd与键合到其上的碳原子一起形成含有3至8个碳原子的环烷基;A选自O、S和NR50,其中R50选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和环杂烷基,或与R3结合并与键合到其上的但一起形成3-7元环;且R3代表可体内代谢产生式-CRdRd-AH的基团的基团,其中Rd和A如上定义。
R3的特性不重要,只要其可以在所需使用条件下,例如在胃中存在的酸性条件下和/或被体内存在的酶代谢,以产生式-CRdRd-AH的基团,其中A和Rd如上定义。因此,技术人员会认识到,R3可包含几乎任何已知或后来发现的羟基、胺或硫醇保护基。合适的保护基的非限制性实例可见于例如Protective Groups in Organic Synthesis,Greene&Wuts,第2版,John Wiley&Sons,New York,1991(尤其是第10-142页(醇,277-308(硫醇)和309-405(胺),其公开内容经此引用并入本文)。
在一个具体实施方案中,R3与A一起包括醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、或脲键、-OCH2SO3R,其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基或金属盐(例如钠、锂、钾);-GCH2N+(R51)3M-,其中G不存在、-OPO3 -、OSO3 -或-CO2 -,R51是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,且M-是抗衡离子,通常卤离子等(乙酸根、硫酸根、磷酸根等)。具体示例性实施方案包括,但不限于,前基团RP,其中R3选自Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf和-SiRfRfRf,其中各Rf彼此独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳杂烷基、任选取代的低碳环烷基、任选取代的低碳杂环烷基、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的(C7-C18)芳基烷基和任选取代的6-18元杂芳基烷基。在一个具体实施方案中,各Rf相同。
可以选择所述前基团的特性以适应要针对特定给药模式优化的基础活性2,4-嘧啶二胺化合物的水溶性和其它性质。也选择其以便在体内的指定器官和/或组织处,例如在消化道中、在血液和/或血清中、或凭借位于特定器官,如肝中的酶除去。
在一些实施方案中,作为含磷前基团的前基团包括可通过酶,如酯酶、脂肪酶和/或磷酸酶体外裂解的磷酸盐部分。此类酶在全身中普遍存在,位于例如胃和消化道、血液和/或血清和几乎所有组织和器官中。此类含磷酸盐的前基团通常提高基础活性2,4-嘧啶二胺化合物的水溶性,从而使此类含磷酸盐的前药理想地适用于需要水溶性的给药模式,例如口服、口腔、静脉内、肌肉内和眼内给药模式。
在一些实施方案中,所述前药中各个含磷酸盐的前基团具有式-(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(OH),或其盐,其中y和Rd如上定义。在一个具体实施方案中,各Rd彼此独立地选自氢、取代或未取代低碳烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代甲基和取代或未取代苄基。在另一具体实施方案中,各Rd彼此独立地选自氢和未取代低碳烷基。具体的示例性含磷酸盐的前基团RP包括-CH2-O-P(O)(OH)(OH)和-CH2CH2-O-P(O)(OH)(OH)和/或相应的盐。
本发明的方法中所用的优选前药包括结构式II的化合物:
其中:
Y选自CH2、NR24、O、S、S(O)和S(O)2;
Z1和Z2各自彼此独立地选自CH和N;
R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C1-C6)烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C3-C8)环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基因取代的(C6-C14)芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R5选自卤素、氰基、硝基和三卤甲基;
R8选自Ra、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
R17选自氢、卤素和低碳烷基,或者,R17可以与R18一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R18选自氢、卤素和低碳烷基,或者,R18可以与R17一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R19选自氢、和低碳烷基,或者,R19可以与R20一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R20选自氢、和低碳烷基,或者,R20可以与R19一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
各Ra彼此独立地选自氢、低碳烷基、低碳环烷基、(C4-C11)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C16)芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORa、(C1-C3)卤烷氧基、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRa、-[NRaC(O)]nRa、-[NHC(O)]nORa、-[NRaC(O)]nORa、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc彼此独立地选自保护基和Ra,或者,键合到相同氮原子上的两个Rc与所述氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra基团取代;
R21、R22和R23各自彼此独立地选自氢和前基团RP;
RP具有式-(CRdRd)y-A-R3,其中y是1至3的整数;A是O或S;各Rd彼此独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的(C6-C14)芳基和任选取代的(C7-C20)芳基烷基;其中所述任选取代基彼此独立地选自羟基、低碳烷氧基、(C6-C14)芳氧基、低碳烷氧基烷基和卤素,或者,键合到相同碳原子上的两个Rd与和它们键合的所述碳原子一起形成含有3至8个碳原子的环烷基;
R3与键合到其上的杂原子A一起,包含醇、醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、磷酸根、磷酸盐或磷酸酯;
各m彼此独立地为1至3的整数;且
各n彼此独立地为0至3的整数,条件是R21、R22和R23中的至少一个是RP。
在治疗用途中,本发明的化合物通常在标准药物组合物中给予。本发明因此在另一方面中提供包含式(I)的化合物和可药用载体的药物组合物。
在一个具体实施方案中,存在一个前基团Rp,在更具体实施方案中,R21是Rp。在一个示例性实施方案中,所述前药是化合物1的前药。在一个具体实例中,所述化合物是N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺及其盐,化合物4。
化合物4
当用于治疗或预防此类疾病时,所述活性化合物可以单独、作为一种或多种活性化合物的混合物或在与可用于治疗此类疾病和/或与此类疾病相关的症状的其它药剂的混合物或组合中给药。所述活性化合物也可以与可用于治疗其它疾患或混乱的药剂,如抗高血压药(如β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和钙通道阻滞剂)、胆固醇药物(如他汀类、贝特类或肠胆固醇吸收-抑制补充剂,包括依泽替米贝(ezetimibe))、抗凝血剂(例如肝素或华法林)、抗血小板药物(例如低剂量阿司匹林)、烟酸、ω-3脂肪酸和叶酸混合或联合给药。所述活性化合物可以本身以前药形式或包含活性化合物或前药的药物组合物形式给药。
包含本发明的活性化合物(或其前药)的药物组合物可通过传统混合、溶解、造粒、制糖锭水飞法、乳化、包囊、截留或冻干法制造。所述组合物可以以常规方式使用有助于将所述活性化合物加工成可药用制品的一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂配制。
所述活性化合物或前药可以在所述药物组合物本身中或以如上所述的水合物、溶剂合物、N-氧化物或可药用盐形式配制。通常,此类盐比相应的游离酸和碱更可溶于水溶液,但也可能形成溶解度低于相应游离酸和碱的盐。
本发明的药物组合物可呈现适用于几乎任何给药模式(例如局部、眼内、口服、口腔、全身、经鼻、注射、经皮、直肠、阴道等)的形式或适合通过吸入或吹入给药的形式。
对于局部给药,所述活性化合物或前药可以如本领域中公知的那样以溶液、凝胶、油膏、霜、悬浮液等形式配制。
全身制剂包括设计成注射给药,例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射的那些,以及设计成经皮、经粘膜、口服或肺部给药的那些。
可用的可注射制剂包括所述活性化合物在水性或油性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳状液。所述组合物还可以含有配制剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以呈现单位剂型,例如在安瓿或多剂量容器中,并可以含有外加防腐剂。
或者,所述可注射制剂可以以在使用前用合适的载体,包括但不限于无菌无热原水、缓冲剂、葡萄糖溶液等重构的粉末形式提供。为此,所述活性化合物可通过任何业内已知的技术,如冻干法干燥,并在使用前重构。
为了经粘膜给药,在所述制剂中使用适于要被渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域中已知的。
为了口服给药,所述药物化合物可以呈现例如锭剂、片剂或胶囊形式,其通过常规方式用可药用赋形剂,如粘合剂(例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素);填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠);或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。所述片剂可通过本领域公知的方法用例如糖、薄膜或肠溶衣包衣。特别适合口服给药的化合物包括6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮及其前药,例如但不限于(6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二氢酯及其可药用盐。
口服用的液体制剂可以呈现例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液形式,或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的载体构造的干产品。此类液体制剂可通过常规方式用可药用添加剂,如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶);非水载体(例如杏仁油、油脂、乙基醇、CREMOPHORETM或分馏植物油);和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备。所述制剂还可按适当含有缓冲盐、防腐剂、增香、着色和甜味剂。
可以合适地配制口服用制剂以如公知的那样受控释放活性化合物或前药。
为了口腔给药,所述化合物可以呈现以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于直肠和阴道给药途径,所述活性化合物可以以含有常规栓剂基质,如可可脂或其它甘油酯的溶液(用于保留灌肠)、栓剂或油膏形式配制。
为了经鼻给药或吸入或吹入给药,所述活性化合物或前药可以借助合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟烃、二氧化碳或其它合适的气体,以气溶胶喷雾形式从加压包装或雾化器中方便地递送。在加压气溶胶的情况下,可通过提供阀以递送计量量来确定剂量单位。用在吸入器或吹入器中的胶囊和筒(例如由明胶构成的胶囊和筒)可配制成含有所述化合物与合适的粉末基质,如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适合使用市售鼻喷雾装置经鼻给药的水悬浮液制剂的具体实例包括下列成分:活性化合物或前药(0.5-20毫克/毫升);苯扎氯铵(0.1-0.2毫克/毫升);吐温80(80;0.5-5毫克/毫升);羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1-15毫克/毫升);苯基乙醇(1-4毫克/毫升);和右旋糖(20-50毫克/毫升)。可以将最终悬浮液的pH值调节至大约pH 5至pH7,大约pH 5.5的pH值是典型的。
适合所述化合物的吸入给药,特别是适合2,4-嘧啶二胺的此类给药的水悬浮液的另一具体实例含有1-20毫克/毫升化合物或前药、0.1-1%(v/v)吐温80(80)、50mM柠檬酸盐和/或0.9%氯化钠。
为了长效给药,所述活性化合物或前药可以配制成通过植入或肌肉内注射给药的储存式(depot)制剂。所述活性成分可以与合适的聚合或疏水材料(例如,作为在合适的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制或作为微溶衍生物,例如作为微溶盐配制。或者,可以使用作为粘着盘或贴剂制成的经皮递送系统,其缓慢释放用于经皮吸收的活性化合物。为此,可以使用渗透增强剂促进所述活性化合物的经皮渗透。合适的经皮贴剂:描述在例如美国专利No.5,407,713;美国专利No.5,352,456;美国专利No.5,332,213;美国专利No.5,336,168;美国专利No.5,290,561;美国专利No.5,254,346;美国专利No.5,164,189;美国专利No.5,163,899;美国专利No.5,088,977;美国专利No.5,087,240;美国专利No.5,008,110;和美国专利No.4,921,475中。
或者,可以使用其它药物递送系统。脂质体和乳状液是可用于递送活性化合物或前药的递送载体的公知实例。也可以使用某些有机溶剂,如二甲亚砜(DMSO),尽管通常以更大的毒性为代价。
如果需要,所述药物组合物可以在可容纳一个或多个含有所述活性化合物的单位剂型的包装或分配器中呈递。所述包装可例如包含金属或塑料箔,如泡罩包装。所述包装或分配器可以带有给药说明书。
本发明的活性化合物或前药或其组合物通常以有效实现预期结果的量,例如以有效治疗或预防所治疗的特定疾病的量使用。所述化合物可以治疗性给药以实现治疗益处或预防性给药以实现预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的基础疾患和/或根除或改善与所述基础疾患相关的一种或多种症状,以致患者宣称感觉或状况改善,尽管患者可能仍受困于所述基础疾患。例如,将化合物给予动脉粥样硬化患者不仅在根除或改善基础的脂质沉积和由此引起的动脉阻断时提供治疗益处,也在患者宣称心血管症状的严重程度或持续时间降低时提供治疗益处。作为另一实例,在动脉粥样硬化的情况下,治疗益处包括降低的脂质沉积速率、降低的动脉粥样化形成、或心脏事件的频率或严重程度的降低。治疗益处还包括停止或减慢所述疾病的发展,无论是否实现改善。
对于预防性给药,可以将所述化合物给予有发生动脉粥样硬化的危险的患者。或者,可以使用预防性治疗避免被诊断具有所述基础疾患的患者的症状发作。也可以将化合物预防性地给予在遗传上容易发生动脉粥样硬化的表面上健康的个体。
化合物给药量取决于各种因素,包括例如,要治疗的特定指征、给药模式、所需益处是预防性还是治疗性的、治疗的指征的严重程度和患者的年龄与体重、特定活性化合物的生物利用率等。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
可以一开始由体外检测法估计有效剂量。例如,可以配制用于动物的最初剂量以实现等于或高于如在体外检测法,如实施例部分中所述的体外CHMC、血小板或其它体外检测法中测得的特定化合物的IC50的活性化合物循环血或血清浓度。在将特定化合物的生物利用率计入考虑的情况下计算实现此类循环血或血清浓度的剂量完全在熟练技术人员的能力范围内。关于指导,读者参考Fingl&Woodbury,″General Principles,″In:Goodman and Gilman′s The Pharmaceutical Basisof Therapeutics,第1章,第1-46页,最新版,Pagamonon Press,和其中引用的参考文献。
也可以由体内数据,如动物模型估计最初剂量。可用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型是本领域中公知的。在Zadelaar等人,“Mouse models for atherosclerosis and pharmaceuticalmodifiers,”Arterioscler.thromb.Vasc.Biol.27(8):1706-21(2007)中描述了动脉粥样硬化的合适动物模式。普通熟练技术人员可照例修改此类资料以确定适用于人给药的剂量。在实施例部分中描述了另一些合适的动物模型。
尤其根据所述化合物的活性、其生物利用率、给药模式和上述各种因素,剂量通常为大约0.0001或0.001或0.01毫克/公斤/天至大约100毫克/公斤/天,但可以更高或更低。可以个别调节剂量和间隔时间以提供足以维持治疗或预防作用的化合物的血浆含量。例如,所述化合物可以每周给药一次、每周数次(例如每隔一天一次)、每天一次或每天数次,尤其取决于给药模式、治疗的特定指征和处方医师的判断。在局部给药或选择性吸收,如局部表面(local topical)给药的情况下,活性化合物的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关联。熟练技术人员无需过度实验就能优化有效局部剂量。
优选地,所述化合物在不造成显著毒性的情况下提供治疗或预防益处。可以使用标准药物程序测定所述化合物的毒性。毒性作用和治疗(或预防)作用之间的剂量比为治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。
本发明的化合物也可与抗高脂血药、抗动脉粥样硬化药、抗糖尿病药、抗心绞痛药、抗炎药或抗高血压药或Lp(a)降低剂联合用于治疗上述病状。上述的实例包括胆固醇合成抑制剂,如statins,抗氧化剂,如普罗布可,胰岛素增敏剂、钙通道拮抗剂和抗炎药,如NSAIDs。Lp(a)降低剂的实例包括WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311和WO 98/28312中所述的氨基膦酸盐(Symphar SA和SmithKlineBeecham)。
优选联合疗法是使用本发明的化合物和他汀。他汀是胆固醇降低剂的公知类别并包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和洛伐他汀(也称作S-4522或ZD 4522、阿斯利康)。这两种药剂可以根据医师的判断基本同时或在不同时间给药。
进一步优选的联合疗法是使用本发明的化合物和抗糖尿病药或胰岛素增敏药,因为冠心病是糖尿病患者的主要死因。在此类别内,与本发明的化合物一起使用的优选化合物包括PPARγ活化剂,例如G1262570(GlaxoSmithKline)和格列酮类化合物,如罗格列酮(Avandia,GlaxoSmithKline)、曲格列酮和吡格列酮。
本发明的2,4-嘧啶二胺化合物和前药可通过多种不同的合成途径使用市售原材料和/或通过常规合成法制成的原材料合成。合适的示例性方法(其可照例修改以合成本发明的2,4-嘧啶二胺化合物和前药)可见于美国专利No.5,958,935,其公开内容经此引用并入本文。描述许多2,4-嘧啶二胺化合物和前药及其中间体的合成的具体实例描述在美国专利No.7,060,827中,其内容经此引用并入本文。可照例使用和/或修改以合成活性2,4-嘧啶二胺化合物的合适的示例性方法也可见于2003年1月31日提交的国际申请序号No.PCT/US03/03022(WO03/063794)、2003年7月29日提交的美国申请序号No.10/631,029、国际申请序号No.PCT/US03/24087(WO2004/014382)、2004年7月30日提交的美国申请序号No.10/903,263和国际申请序号No.PCT/US2004/24716(WO005/016893),它们的公开内容经此引用并入本文。本文所述的所有化合物(包括前药)可通过这些方法的常规修改制备。
在经此引用并入本文的美国专利No.7,060,827和美国专利公开No.2007-0203161A1中描述了2,4-取代嘧啶二胺的示例性合成方法。本领域技术人员也容易修改用于合成其中所述的特定2,4-取代嘧啶二胺的这些方法。熟练技术人员会认识到,在一些情况下,某些取代基,例如R2和/或R4可能包括需要保护的官能团。所用官能团的确切特性尤其取决于被保护的官能团的特性和特定反应流程中所用的反应条件,并且是本领域技术人员显而易见的。选择适用于特定用途的保护基、它们的连接和脱除的指南可见于例如上述Greene&Wuts。
本文所述的前药可通过上述方法的常规修改制备。或者,可以通过使适当保护的2,4-嘧啶二胺6与合适的前基团反应来制备此类前药。进行此类反应和将所述产物脱保护以产生本文所述的前药的条件是公知的。
教导可用于合成嘧啶以及流程图(I)-(VII)中所述的原材料的的方法的无数参考资料是本领域已知的。关于具体指导,读者可参考Brown,D.J.,″The Pyrimidines″,in The Chemistry of Heterocyclic Compounds,第16卷(Weissberger,A.,Ed.),1962,Interscience Publishers,(A Divisionof John Wiley&Sons),New York(“Brown I”);Brown,D.J.,″ThePyrimidines″,in The Chemistry of Heterocyclic Compounds,第16卷,附录I(Weissberger,A.and Taylor,E.C.,Ed.),1970,Wiley-Interscience,(ADivision of John Wiley&Sons),New York(Brown II”);Brown,D.J.,″The Pyrimidines″,in The Chemistry of Heterocyclic Compounds,第16卷,附录II(Weissberger,A.and Taylor,E.C.,Ed.),1985,An IntersciencePublication(John Wiley&Sons),New York(“Brown III”);Brown,D.J.,″The Pyrimidines″in The Chemistry of Heterocyclic Compounds,第52卷(Weissberger,A.and Taylor,E.C.,Ed.),1994,John Wiley&Sons,Inc.,New York,第1-1509页(Brown IV”);Kenner,G.W.和Todd,A.,inHeterocyclic Compounds,Volume 6,(Elderfield,R.C.,Ed.),1957,JohnWiley,New York,第7章(pyrimidines);Paquette,L.A.,Principles ofModern Heterocyclic Chemistry,1968,W.A.Benjamin,Inc.,New York,第1-401页(uracil synthesis第313,315页;pyrimidinediaminesynthesis第313-316页;amino pyrimidinediamine synthesis第315页);Joule,J.A.,Mills,K.and Smith,G.F.,Heterocyclic Chemistry,第3版,1995,Chapman and Hall,London,UK,第1-516页;Vorbrüggen,H.andRuh-Pohlenz,C.,Handbook of Nucleoside Synthesis,John Wiley&Sons,New York,2001,第1-631页(protection of pyrimidines by acylation第90-91页;silylation of pyrimidines第91-93页);Joule,J.A.,Mills,K.andSmith,G.F.,Heterocyclic Chemistry,第4版,2000,Blackwell Science,Ltd,Oxford,UK,第1-589页;和Comprehensive Organic Synthesis,第1-9卷(Trost,B.M.和Fleming,I.,Ed.),1991,Pergamon Press,Oxford,UK。
本领域技术人员会认识到,本文所述的2,4-嘧啶二胺化合物可包括可用前基团遮蔽以制造前药的官能团。此类前药通常,但不需要,是药理学惰性的直至转化成它们的活性药物形式。实际上,本发明中所述的许多2,4-嘧啶二胺化合物包括在使用条件下可水解或以其它方式裂解的前部分。例如,酯基团在暴露在胃的酸性条件下时常发生酸催化的水解以产生母体羧酸或在暴露在肠或血液的碱性条件下时发生碱催化的水解。因此,当口服给予对象时,包括酯部分的2,4-嘧啶二胺化合物可以被视为它们的相应羧酸的前药,无论所述酯形式是否是药理学活性的。
前基团的代谢机制不重要,并可以由例如如上所述在胃的酸性条件下水解引起和/或由消化道和/或身体组织或器官中存在的酶引起。实际上,可以选择所述前基团以在身体内的特定位置代谢。例如,许多酯在胃中存在的酸性条件下裂解。设计成在胃中化学裂解成活性2,4-嘧啶二胺的前药可使用包括此类酯的前基团。或者,所述前基团可以设计成在酶,如酯酶、酰胺酶、脂肪酶、磷酸酶,包括ATP酶和激酶等存在下代谢。包括能够体内代谢的键的前基团是公知的并包括,例如但不限于,醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫代醚、酯、硫代酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、羧酰胺等。在一些情况下,可以选择被氧化酶,例如肝的细胞色素P450氧化成可代谢基团的“前体”基团。
在所述前药中,可以用前基团遮蔽任何可用的官能部分以产生前药。所述2,4-嘧啶二胺化合物内可用要包含在前部分中的前基团遮蔽的官能团包括,但不限于,胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫烷基(硫醇)、羧基等。适用于遮蔽此类官能团以产生在所需使用条件下可裂解的前部分的无数前基团是本领域中已知的。独自或结合的所有这些前基团都可包括在前药中。
在所述2,4-嘧啶二胺化合物和使用所述化合物的方法的一些实施方案中,所述前基团可以连接到任何可达的伯胺或仲胺,包括例如2,4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N4氮原子和/或2,4-嘧啶二胺化合物上的取代基中包含的伯或仲氮原子上。
在所述2,4-嘧啶二胺化合物和使用所述化合物的方法的具体实施方案中,本文所述的前药是在2,4-嘧啶二胺部分的N4氮处被取代或未取代的含氮双环取代的2,4-嘧啶二胺化合物,其在所述双环的氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2,4-嘧啶二胺部分的N4氮中的一处或多处包括至少一个前基团。
如上所述,所述前基团的特性不重要,只要其可以在所需使用条件下,例如在胃中存在的酸性条件下和/或被体内存在的酶代谢以产生生物活性基团,例如如本文所述的2,4-取代嘧啶二胺。因此,熟练技术人员会认识到,所述前基团可包含几乎任何已知或后来发现的羟基、胺或硫醇保护基。合适的保护基的非限制性实例可见于例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Greene&Wuts,第2版,John Wiley&Sons,New York,1991(尤其是第10-142页(醇,277-308(硫醇)和309-405(胺),其公开内容经此引用并入本文)。
另外,也可以选择所述前药的特性以赋予所述前药合意的特征。例如,可以使用亲脂基团降低水溶性,可以使用亲水基团提高水溶性。由此,可以获得尤其适合所选给药模式的前药。所述前基团也可以设计成赋予所述前药其它性质,例如改进的被动肠吸收、改进的转运介导的肠吸收、防快速代谢性(缓释前药)、组织选择性递送、被动富集在靶组织、靶向特异性转运子中等。能够赋予前药这些特征的基团是公知的并例如描述在Ettmayer等人,2004,J.Med.Chem.47(10):2393-2404中,其公开内容经此引用并入本文。这些参考资料中描述的各种基团都可用在本文所述的前药中。
在另一实施方案中,本发明涉及适用于对象,优选人或适合植入对象,优选人的假体器材。所述器材用含有本发明的嘧啶二胺的组合物涂布。所述器材优选是支架。根据本发明使用的配制材料包含具有Syk抑制活性的嘧啶二胺。
在此类实施方案中,本发明的化合物可以涂布或密封在适合例如在对象,优选人中植入或其它用途的假体器材上。此类器材的实例包括,但不限于,所有类型的血管成形术器材,包括支架或支架/移植物,或商业合成人造血管或生物人造血管。本领域已知的任何支架、支架/移植物或组织工程学人造血管(“管”)可以用本发明的化合物涂布或密封。所述管可以是金属的或由生物相容聚合物以及可生物降解的聚合物,例如涤纶聚酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯、聚草酸亚烷基酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、尼龙、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚(氨基酸)、二甲基丙烯酸乙二醇I酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(HEMA)、聚羟基链烷酸酯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚(乙交酯-丙交酯)共聚物、聚乳酸、聚(ε-己内酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚对二氧环己酮、聚(γ-谷氨酸乙酯)、聚亚氨基碳酸酯、聚(原酸酯)、聚酐、藻酸盐、葡聚糖、几丁质、棉、聚乙醇酸、聚氨酯或它们的衍生形式,即,已改性成包括例如连接点或交联基团的聚合物(其中所述聚合物在实现分子连接的同时保持它们的结构完整性),如蛋白质、核酸等制成。所述管也可以是织物包覆的金属结构。所述管也可以由金属和聚合物的组合制成。所述管可以构造成任何所需形状或构造,例如线型、锥形、分叉等,并可以使用纤维技术制备,例如卷曲、纺织、针织、丝绒、双层丝绒,含或不含卷曲。所述管也可以通过化学挤出、铸造或模制法使用例如具有圆形或几何形状的线型或无规孔隙的多孔材料制备。
多种制造方法可用于提供在至少一个表面上用足量的本发明的化合物涂布的假体器材。所得涂层优选均匀且应所述完整以排除器材表面和周围组织之间的接触。所述化合物可通过用悬浮的所述化合物喷涂所述器材的至少一个表面并使所涂施的表面干燥来施加到所述器材上。在另一实施方案中,可以将所述器材浸到此类悬浮液中,或将所述化合物的悬浮液浇注在所述器材上,或使所述化合物的悬浮液在所述器材上成层,或用所述化合物的悬浮液浸渍器材。可以将所述化合物施加到管的内表面上。通过在管内施加所述化合物,所述化合物促进内腔壁的适当再内皮化,促进伤口愈合和预防或抑制一种或多种心血管病状,如狭窄、再狭窄或内膜和新生内膜增生。
通过比较其上涂有不同量的所述化合物的器材和经由例如测量法测定各自的效力,可以凭经验测定施加到所述器材上的制剂的特定量。熟悉相关领域且熟悉标准疗法的技术人员也能容易地评测器材的效力。此外,可以在器材上施加未处理的或交联的多于一个化合物涂层。检查涂布的器材以确保在涂层中不存在间隙或破裂是高度合意的。
涂布支架的另一些方法是本领域中公知的并且是本发明预期的,例如,美国专利No.5,637,113描述了用聚合物膜涂布支架,美国专利No.5,837,313描述了药物释放支架涂布法;这两个专利都全文出于各种目的经此引用并入本文。
在一个具体实施方案中,提供用本发明的化合物涂布的支架。所述支架中或上的化合物可以与药物,如抗生素或抗病毒剂或其混合物络合以防止移植排斥。可添加到所述涂层中的附加药物包括例如抗血小板药、抗凝血酶、细胞生长抑制剂和抗增殖剂。
用于植入所述涂布器材的方法类似于用于植入无涂层的此类器材的那些方法,并当然取决于要改变或校正的状况的性质。可以在局部或全身麻醉下进行外科手术,并通常包括切开、留出容纳所述植入物的间距、插入和缝合。
尽管已经描述了本发明,但举例而非限制性地提供下列实施例。
实施例
A.实施例1:2,4-嘧啶二胺抑制原代B-细胞中αIgM-诱发的CD69表达
在补充了10%FCS(JRH Biosciences,Lenexa,KS)、青霉素和链霉素的RPMI 1640培养基中常规培养人BJAB B细胞。所述BJAB细胞在刺激前24小时分裂成2.5×105个细胞/毫升。将细胞旋转,在37℃下在5或10微克/毫升抗-IgM F(ab′)2(Jackson ImmunoResearch,WestGrove,PA)存在下以5x105个细胞/毫升再悬浮在新鲜的完全RPMI1640培养基中,随后检测表面CD69表达。CD69是经B细胞受体(BCR)活化的B细胞表达的标记物。这些活化细胞是自身抗体和被认为在动脉粥样硬化中发挥作用的多种炎性细胞因子的来源(Physiol.Rev.86:515-581(2006))。
n=2每数据点;*原代B-细胞获自AllCells。
B.实施例2:2,4-嘧啶二胺抑制FcγR交联诱发的肥大细胞活化
如经此引用并入本文的美国专利公开No.2005-234049中所述培养和从CD38-阴性祖细胞中分化人肥大细胞。例如,将65微升在含有2%MeOH和1%DMSO的MT(137mM NaCl、2.7mM KCl、1.8mMCaCl2、1.0mM MgCl2、5.6mM葡萄糖、20mM Hepes(pH 7.4)、0.1%牛血清清蛋白、(Sigma A4503))或对照缓冲剂中制成的各种浓度的6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(化合物1)添加到成对的96孔V-底板中。将成丸和再悬浮的(在温MT中)CHMC细胞(65微升)添加到各96孔板中,混合并在37℃下培养1小时。将25微升6x抗-IgG兔抗-人IgG(亲和纯化,Bethyl Laboratories Cat No.A80-105A3,最终浓度1微克/毫升)添加到试验孔中。将MT(25微升)添加到对照孔中。在37℃下培养60分钟后,细胞和细胞碎片通过以1000rpm离心10分钟来成丸,并测量类胰蛋白酶和白三烯C4含量。
为了测量类胰蛋白酶含量,将25微升来自各孔的上清液转移到新的96孔黑底板中,向其中加入100微升新鲜类胰蛋白酶底物溶液[(Z-Ala-Lys-Arg-AMC2TFA;Enzyme Systems Products,#AMC-246)]1:2000在类胰蛋白酶检测缓冲剂[0.1M Hepes(pH 7.5)、10%w/v甘油、10μM肝素(Sigma H-4898)0.01%NaN3]中。在室温下培养30分钟后,在分光光度计板读数器上在355nm/460nm下测量板的光学密度。表2提供IC50。
使用ELISA试剂盒在适当稀释的上清液样品上根据供应商指示(Cayman Chemical Co.,Cat No.520211)量化白三烯C4(LTC4)含量。
通过测量LTC4的释放来评估对脂质介质释放和/或合成的抑制,并通过量化TNFα、IL-8、GM-CSF、IL-10和IL-13来监测对细胞因子释放和/或合成的抑制。在IgG交联后6-8小时测量细胞因子(TNFα、IL-8、GM-CSF、IL-10、IL-13)生成。使用下列商业ELISA试剂盒量化白三烯和细胞因子含量:LTC4(Cayman Chemical#520211)、TNFα(Biosource#KHC3011)、GM-CSF(Biosource#KHC0901)、IL-10(Biosource#KHC0122)和IL-13(Biosource#KHC0132)。
实施例4:2,4-嘧啶二胺经由Syk介导路径活化血小板
将来自未受任何药物治疗至少7天的健康志愿者的人周边血吸入Vacutainer-ACD管(酸性柠檬酸盐葡萄糖(ACD)溶液管,VWR Cat.No.VT4606)。通过差速离心(分别为200g和>2500g,20分钟,室温)制备富血小板的血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。PRP中的血小板在37℃下用之前已在MT缓冲剂(137mM NaCl、2.7mM KCl、1.8mMCaCl2、1.0mM MgCl2、5.6mM葡萄糖、20mM Hepes、0.1%BSA;pH 7.4)中稀释的试验制品-DMSO溶液培养10分钟。所述试验制品包括二甲亚砜(DMSO)(Sigma-Aldrich,Cat No.D2650)、渥曼青霉素Penicillium funiculosum(Sigma-Aldrich,Cat No.W1628)和6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(化合物1)。
用20微克/毫升的胶原(Chronolog Corp.Cat.No.385)、33μM的腺苷5’-二磷酸盐(ADP)(Sigma-Aldrich Cat.No.A2754)或33纳克/毫升的佛波醇12-肉豆蔻酸盐13-乙酸盐(PMA)(Sigma-Aldrich Cat.No.P8139)在37℃下刺激细胞15分钟,然后在室温下在暗处用染色抗体(抗-CD62P PE)培养20分钟并在室温下在暗处用低聚甲醛(Cytofix固定缓冲剂)固定30分钟。最后,在流式细胞术之前,用含有2%胎牛血清的PBS洗涤细胞并在4℃下储存在暗处。使用FACScalibur流式细胞仪(BD Biosciences,San Jose,Califprnia,USA)进行测量。CD62P表达是作为垂直轴上的几何平均荧光表达。见图2。
化合物1抑制胶原受体介导的血小板活化。但是,化合物1不抑制由ADP或PMA诱发的血小板中的CD62P表面上调,证实化合物1经由Syk依赖性路径,即胶原介导的信号传导作用于血小板。
Claims (15)
1.治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的Syk激酶抑制剂。
2.权利要求1的方法,其中所述Syk激酶抑制剂是式I的化合物:
其中:
L1和L2各自彼此独立地选自直接键和连接基;
R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C3-8环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-15芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R4选自氢、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C3-8环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-15芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R5选自R6和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C1-6烷基;
各R6独立地选自氢、-ORd、-SRd、C1-3卤烷氧基、C1-3全卤烷氧基、-NRcRc、卤素、C1-3卤烷基、C1-3全卤烷基、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc;-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd-、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C5-10芳基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的C6-16芳烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-10元杂芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的6-16元杂芳基烷基;
R8选自Re、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、S(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Ra)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb;-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)mRb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
各Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C5-10芳基、C6-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc独立地为保护基或Ra,或者,各Rc与键合到其上的氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra或Rb基团取代;
各Rd独立地为保护基或Ra;
各Re独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C5-10芳基、C6-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各m独立地为1至3的整数;且
各n独立地为0至3的整数。
3.权利要求2的方法,其中R6是氢,且L1和L2各自是直接键。
4.权利要求3的方法,其中R5选自卤素、-CN、-NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)CF3、-C(O)OCF3、C1-3卤烷基、C1-3全卤烷基、C1-3卤烷氧基和C1-3全卤烷氧基。
5.权利要求4的方法,其中R5是氟。
6.权利要求3的方法,其中R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基、萘基和5-10元杂芳基。
7.权利要求3的方法,其中R2选自苯并二氧杂环己烷基、1,4-苯并二氧杂环己烷-(5或6)-基、苯并间二氧环戊烯基、1,3-苯并间二氧环戊烯-(4或5)-基、苯并噁嗪基、1,4-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑-(4,5,6或7)-基、苯并吡喃基、苯并吡喃-(5,6,7或8)-基、苯并三唑基、苯并三唑-(4,5,6或7)-基、1,4-苯并噁嗪基-2-酮、1,4-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基-2-酮、2H-1,4-苯并噁嗪基-3(4H)-酮、2H-1,4-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基-3(4H)-酮、2H-1,3-苯并噁嗪基-2,4(3H)-二酮、2H-1,3-苯并噁嗪-(5,6,7或8)-基-2,4(3H)-二酮、苯并噁唑基-2-酮、苯并噁唑-(4,5,6或7)-基-2-酮、二氢香豆素基、二氢香豆素-(5,6,7或8)-基、1,2-苯并吡喃酮基、1,2-苯并吡喃酮-(5,6,7或8)-基、苯并呋喃基、苯并呋喃-(4,5,6或7)-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃-(4,5,6,或-7)-基、吲哚基、吲哚-(4,5,6或7)-基、吡咯基和吡咯-(1或2)-基,任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代。
8.权利要求3的方法,其中R2和R4之一或两者彼此独立地为杂芳基,其选自:
其中:
p是1至3的整数;
各---独立地代表单键或双键;
R35是氢、或R8;
X选自CH、N和N-O;
各Y独立地选自O、S和NH;
各Y1独立地选自O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37;
各Y2独立地选自CH、CH2、O、S、N、NH和NR37;
R36是氢或烷基;
R37选自氢和前基团;
R38选自烷基和芳基;
A选自O、NH和NR38;
R9、R10、R11和R12各自彼此独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤烷氧基、氨基烷基和羟基烷基,或者,R9和R10,或R11和R12,或R9和R10和R11和R12一起形成桥氧基;
各Z选自羟基、烷氧基、芳氧基、酯和氨基甲酸酯;
Q选自-OH、OR8、-NRcRc、-NHR39-C(O)R8、-NHR39-C(O)OR8、-NR39-CHR40-Rb、-NR39-(CH2)m-Rb和-NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;且
R39和R40各自彼此独立地选自氢、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和NHR8。
9.权利要求8的方法,其中R2是被一个或多个R8基团取代的苯基。
10.权利要求9的方法,其中R2是被1至3个烷氧基取代的苯基。
12.治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的式III的化合物:
其中R2和R4各自独立地为被一个或多个R8基团取代的苯基或选自下列的杂芳基
其中:
R35是氢或R8;
R8是Re、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb或-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
各Ra独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、(C6-C16)芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc独立地为保护基或Ra,或者,两个Rc与键合到其上的氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra或Rb基团取代;
各Rd独立地为保护基或Ra;
各Re独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、(C6-C16)芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
X选自CH、N和N-O;
各Y独立地选自O、S和NH;
各Y1独立地选自O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR35;
各Y2独立地选自CH、CH2、O、S、N、NH和NR35;
各R36独立地为氢或烷基;
A选自O、NH和NR38;
Q选自-OH、OR8、-NRcRc、NHR39C(O)R8、-NHR39-C(O)OR8、-NR39-CHR40-Rb、-NR39-(CH2)m-Rb和-NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
各R38独立地选自烷基和芳基;
R9、R10、R11和R12各自彼此独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤烷氧基、氨基烷基和羟基烷基,或者,R9和R10,或R11和R12,或R9和R10和R11和R12一起形成桥氧基;
各Z选自羟基、烷氧基、芳氧基、酯和氨基甲酸酯;
Q选自-OH、OR8、-NRcRc、-NHR39-C(O)R8、-NHR39-C(O)OR8、-NR39-CHR40-Rb、-NR39-(CH2)m-Rb和-NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;且
R39和R40各自彼此独立地选自氢、烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和NHR8;且
各m独立地为1至3的整数;且
各n独立地为0至3的整数。
13.治疗动脉粥样硬化或逆转或降低动脉粥样硬化损伤形成的方法,所述方法包括给予患有动脉粥样硬化的哺乳动物有效量的式II的化合物:
其中:
Y选自CH2、NR24、O、S、S(O)和S(O)2;
Z1和Z2各自彼此独立地选自CH和N;
R2选自任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C1-C6)烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C3-C8)环烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元环杂烷基、任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C6-C14)芳基和任选被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基;
R5选自卤素、氰基、硝基和三卤甲基;
R8选自Ra、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
R17选自氢、卤素和低碳烷基,或者,R17可以与R18一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R18选自氢、卤素和低碳烷基,或者,R18可以与R17一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R19选自氢、和低碳烷基,或者,R19可以与R20一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
R20选自氢、和低碳烷基,或者,R20可以与R19一起形成桥氧基(=O)或与和它们相连的碳原子一起形成含3至7个碳原子的螺环;
各Ra彼此独立地选自氢、低碳烷基、低碳环烷基、(C4-C11)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C16)芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元环杂烷基、4-11元环杂烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基;
各Rb独立地选自=O、-ORa、(C1-C3)卤烷氧基、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRa、-[NRaC(O)]nRa、-[NHC(O)]nORa、-[NRaC(O)]nORa、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
各Rc彼此独立地选自保护基和Ra,或者,键合到相同氮原子上的两个Rc与所述氮原子一起形成5至8元环杂烷基或杂芳基,其可任选包括一个或多个相同或不同的其他杂原子且其可任选被一个或多个相同或不同的Ra基团取代;
R21、R22和R23各自彼此独立地选自氢和前基团RP;
RP具有式-(CRdRd)y-A-R3,其中y是1至3的整数;A是O或S;各Rd彼此独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的(C6-C14)芳基和任选取代的(C7-C20)芳基烷基;其中所述任选取代基彼此独立地选自羟基、低碳烷氧基、(C6-C14)芳氧基、低碳烷氧基烷基和卤素,或者,键合到相同碳原子上的两个Rd与和它们键合的所述碳原子一起形成含有3至8个碳原子的环烷基;
R3与键合到其上的杂原子A一起,包含醇、醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、磷酸根、磷酸盐或磷酸酯;
各m彼此独立地为1至3的整数;且
各n彼此独立地为0至3的整数,条件是R21、R22和R23中的至少一个是RP。
14.权利要求12的方法,其中所述化合物是N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺或其盐。
15.权利要求1的方法,其中所述Syk激酶抑制剂具有20μM或更低的IC50。
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