KR20050023249A - 혈관성 질환의 치료를 위한 의약 - Google Patents

혈관성 질환의 치료를 위한 의약 Download PDF

Info

Publication number
KR20050023249A
KR20050023249A KR10-2004-7016886A KR20047016886A KR20050023249A KR 20050023249 A KR20050023249 A KR 20050023249A KR 20047016886 A KR20047016886 A KR 20047016886A KR 20050023249 A KR20050023249 A KR 20050023249A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
medicament
vascular
active ingredient
substance
retinoids
Prior art date
Application number
KR10-2004-7016886A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100995225B1 (ko
Inventor
나가이료조
신도다카유키
마나베이치로
슈도고이치
가게치카히로유키
Original Assignee
재단법인 이쯔우 연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인 이쯔우 연구소 filed Critical 재단법인 이쯔우 연구소
Publication of KR20050023249A publication Critical patent/KR20050023249A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100995225B1 publication Critical patent/KR100995225B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

예를 들면 혈관내 스텐트(stent)를 사용한 경피적 관상동맥 혈관형성술 후의 혈관 재협착 및/또는 재폐색 등 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 예를 들면 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 또는 4-[[[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐]카르보닐]아미노]안식향산 등의 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또 혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖지 않으며, 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.

Description

혈관성 질환의 치료를 위한 의약{Drugs for treating vascular diseases}
본 발명은 혈관성 질환이나 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
동맥경화증 등의 혈관성 질환이나 심비대증 치료에는 혈압강하제, 항고지혈제, 산화방지제 등 여러 가지 약제가 사용되고 있지만, 어느 것이나 대증요법(對症療法)으로서의 한계를 넘지 못해 결코 만족스러운 치료결과가 얻어지지 않고 있는 것이 현재 상태이다. 또한, 협심증 등에 있어서 협착한 혈관의 소통 및 재건을 가능하게 하는 경피적 관상동맥 혈관형성술(「PTCA」: Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)이 개발되어 풍선 카테터(balloon catheter)에 의한 확장 및 스텐트(stent)의 유치(留置)에 의한 치료가 행해지고 있지만, 풍선에 의한 확장이나 스텐트 유치시에 야기되는 혈관장애나 그 후의 평활근 증식에 의해 재협착이나 재폐색이 발생하는 것이 문제가 되고 있다. 그 치료를 위해서 약제를 방출하는 기능을 가진 스텐트가 제안되고 있지만 유효성이나 독성에 문제를 남기고 있다.
한편, 레티노인산 등의 레티노이드를 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료에 사용하는 가능성에 대해서는 스폰(Sporn) 등의 보고가 있다(The American Journal of Medicine, 70, pp.1231-1236, 1981; 특히 p.1234 오른쪽란 3-16행). 또한, 혈관 평활근에 대한 레티노이드의 작용에 대해서는 미아노(Miano) 등의 총설(Circulation Research, pp.355-362, 2000) 및 노이빌레(Neuville) 등의 보고(Arterioscler Tromb. Vasc. Biol., 1430-1436, 1999; 특히 Figure 6 등)가 있다.
발명의 개시
본 발명의 과제는 혈관성 질환 또는 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약, 특히 동맥경화증, 뇌혈관장애, 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환 및 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공하는 것에 있다. 본 발명자 등은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 등의 레티노이드가 혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 가지지 않고, 또 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 가지고 있는 것, 및 상기 물질이 상해혈관의 신생 내막에 대해서 우수한 증식 억제작용을 가지고 있으며, 또한 육아(肉芽) 형성을 현저하게 억제하는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견을 토대로 완성된 것이다.
즉, 본 발명은, 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또 혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 가지지 않으며, 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약을 제공하는 것이다.
이 발명의 바람직한 태양에 의하면, 혈관성 질환이 동맥경화증, 뇌혈관장애 및 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 의약; 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환이 혈관내 스텐트를 사용한 경피적 관상동맥 혈관형성술 후의 혈관 재협착 및/또는 재폐색인 상기 의약; 혈중에 서방(徐放) 가능한 형태로 혈관내 스텐트 또는 풍선 카테터에 함유되는 상기 의약; 및 유효성분인 물질이 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 또는 그의 염, 또는 4-[[[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐]카르보닐]아미노]안식향산 또는 그의 염인 상기 의약이 제공된다.
또한, 다른 관점에서는, 혈관내의 물리적 상해에 기인하는 육아 형성의 억제를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 본 발명에 의해 제공된다. 이 발명의 바람직한 태양에 의하면, 상기 물질이 상해혈관의 신생 내막에 대해서 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 상기 의약이 제공된다. 또한, 혈관내의 물리적 상해에 있어서의 신생 내막의 증식 억제를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 본 발명에 의해 제공된다. 더욱이, 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약 및 심비대증에 있어서의 심근 섬유화의 억제를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 본 발명에 의해 제공된다. 이들 발명의 바람직한 태양으로서, 유효성분인 물질이 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 또는 그의 염, 또는 4-[[[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐]카르보닐]아미노]안식향산 또는 그의 염인 상기 의약이 제공된다.
더욱이 다른 관점에서는, 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료방법으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또 혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖지 않으며, 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 가지는 물질의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 혈관내의 물리적 상해에 기인하는 육아 형성의 억제방법으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 혈관내의 물리적 상해에 있어서의 신생 내막의 증식 억제방법으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 심비대증의 예방 및/또는 치료방법으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 방법; 심비대증에 동반되는 섬유화의 억제방법으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
더욱이, 상기 의약을 혈중에 서방 가능한 형태로 함유하는 혈관내 스텐트 또는 혈관내 풍선 카테터도 본 발명에 의해 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 의약(Am80)의 스텐트 후의 재협착 억제효과를 나타낸 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 의약의 유효성분으로서는, 레티노인산 및 레티노인산 유사의 생물활성을 갖는 화합물(이들은 「레티노이드」라고 총칭되고 있다)을 사용할 수 있다. 레티노인산으로서는, 예를 들면, 올 트랜스(all-trans) 레티노인산을 사용할 수 있다. 또한, 지금까지 합성된 각종 비타민 A 유도체, 예를 들면, 일본국 특허공개 제(소)61-22047호 공보나 일본국 특허공개 제(소)61-76440호 공보 기재의 안식향산 유도체, 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182에 기재된 화합물 등을 본 발명의 의약의 유효성분으로서 사용하는 것이 가능하다.
보다 구체적으로는, 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산(이하, 이 물질을 본 명세서에 있어서 「Am80」이라고 부른다.), 4-[[[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐]카르보닐]아미노]안식향산(Tac101), 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미드]안식향산(Am580), 6-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)시클로프로필]피리딘-3-카르복실산(LG268), 5-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미드]트로폴론(Tp80) 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다. 이들 중 Am80 및 Tac101이 바람직하고, 특히 바람직한 것은 Am80이다.
레티노이드 작용 조절제로서는, 4-[5H-2,3-(2,5-디메틸-2,5-헥사노)-5-메틸디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일]안식향산(HX600)이나 4-[1,3-디히드로-7,8-(2,5-디메틸-2,5-헥사노)-2-옥소-2H-1,4-벤조디아제핀-5-일]안식향산 등의 벤조디아제핀 유도체가 알려져 있다(PCT/JP96/2709, 국제공개 WO97/11061). 이들 화합물은 그 자체는 레티노이드 작용을 갖지 않거나, 또는 그 레티노이드 작용이 미약함에도 불구하고 레티노인산 등의 레티노이드 작용을 현저하게 증강하는 작용을 가지고 있다. 레티노이드 작용 증강성 화합물의 평가방법에 대해서는 국제공개 WO97/11061(PCT/JP96/2709)에 기재되어 있다.
또한, 레티노이드 작용 조절제로서, 레티노이드에 대해서 길항적으로 작용하고 상기 레티노이드의 대표적인 작용을 감약(減弱)하는 화합물의 존재도 알려져 있다(Eyrolles, L., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 37(10), pp.1508-1517, 1994). 이 간행물에는, 예를 들면, 4-(5H-7,8,9,10-테트라히드로-5,7,7,10,10-펜타메틸벤조[e]나프토[2,3-b][1,4]디아제핀-13-일)안식향산(LE135) 등의 화합물이 레티노이드의 길항제(antagonist)로서 작용하는 것이 개시되어 있다. 또한, 레티노이드 작용 조절제로서 4-(13H-10,11,12,13-테트라히드로-10,10,13,13,15-펜타메틸디나프토[2,3-b][1,2-e][1,4]디아제핀-7-일)안식향산 등의 화합물도 알려져 있다(일본국 특허출원 제(평)7-255912호 명세서). 레티노이드에 대해서 길항적으로 작용하는 화합물의 평가방법에 대해서는 상기 에어롤레스(Eyrolles) 등의 문헌 및 일본국 특허출원 제(평)7-255912호 명세서에 기재되어 있다.
본 발명의 의약의 유효성분으로서는, 그 자체가 레티노이드의 작용을 갖는 물질을 바람직하게 사용할 수 있지만, HX600 또는 LG268 등은 내생(內生) 레티노이드나 약리적으로 투여된 레티노이드의 작용을 증강시키기 때문에 이들 물질도 본 발명의 의약의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 레티노이드의 생체내에서의 작용을 조절할 목적으로 레티노이드에 대해서 길항작용을 갖는 화합물을 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 본 발명에 의약의 유효성분으로서는 2종류 이상의 물질을 조합하여 사용해도 된다. 상기에 예시한 물질은 본 발명의 의약의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있지만, 본 발명의 의약의 유효성분은 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 의약의 유효성분으로서는, 생리학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염을 사용해도 된다. 산 부가염으로서는, 염산염 또는 브롬화 수소산염 등의 광산염(鑛酸鹽), 또는 p-톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 옥살산염 또는 타르타르산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 염기 부가염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 또는 트리에틸아민염 또는 에탄올아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다. 단, 염의 형태는 상기에 예시한 것으로 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 의약의 유효성분이 치환기의 종류에 따라 1개 또는 2개 이상의 부제탄소(不齊炭素)를 갖는 경우에는, 이러한 부제탄소에 기초한 순수한 형태의 광학이성체나 부분입체 이성체(diastereomer) 등의 입체이성체 외에 입체이성체의 임의 혼합물, 라세미체(racemate) 등을 본 발명의 의약의 유효성분으로서 사용해도 된다. 더욱이, 유리 화합물 또는 염 형태 화합물의 임의의 수화물 또는 용매화물을 본 발명의 의약의 유효성분으로서 사용해도 된다.
본 발명의 의약은, 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 사용할 수 있다. 혈관성 질환의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 동맥경화증, 뇌혈관 경화증 등의 뇌혈관장애 및 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환 등을 들 수 있다. 이러한 목적으로 본 발명의 의약을 사용하는 경우, 유효성분인 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로서는, 또 혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖지 않고, 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 물질인 것이 바람직하다. 또한, 추가로 분화 수식작용을 갖는 물질인 것도 바람직하다. 이러한 성질을 갖는 특히 바람직한 레티노이드의 대표예는 Am80이다. 어떤 물질이 「혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖지 않고, 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 가지는지」의 여부는, 예를 들면 예 1에 나타낸 바와 같은 방법에 의해 당업자가 약리학적으로 확인할 수 있다.
본 발명의 의약의 바람직한 적용 대상으로서, 각종 원인에 의해 발생하는 동맥경화증 외에, 혈관내 스텐트나 혈관내 풍선 카테터를 사용한 경피적 관상동맥 혈관형성술 후의 혈관 재협착 또는 재폐색을 들 수 있다. 본 발명의 의약을 상기의 목적으로 사용하는 경우, 유효성분인 물질은 혈관내의 물리적 상해에 기인하는 육아 형성의 억제작용을 가지고 있고, 또 상해혈관의 신생 내막에 대해서 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 성질을 갖는 특히 바람직한 레티노이드의 대표예는 Am80이다.
또한, 본 발명의 의약은 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위해서 사용할 수 있다. 본 발명의 의약은 심비대증에 동반되는 간질(間質)의 섬유화나 관동맥 주위의 섬유화 등의 염증을 동반하는 섬유성 조직의 증식을 억제할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 이들 대상 질환에 관한 용어(예를 들면 혈관성 질환, 심비대증 또는 섬유화 등)은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석하면 안되며 가장 넓은 의미로 해석할 필요가 있다.
본 발명의 의약으로서는, 유효성분인 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질 및 생리학적으로 허용되는 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 또는 2종류 이상의 물질을 그대로 투여해도 되지만, 바람직하게는 상기 물질의 1종류 또는 2종류 이상과 제제용 첨가물을 포함하는 의약조성물의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 상기 의약조성물에 추가로 다른 의약의 유효성분의 1종류 또는 2종류 이상을 배합해서, 소위 합제(合劑) 형태의 의약조성물로서 사용하는 것도 가능하다. 제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제(基劑), 용해제 내지 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구투여에 적합한 의약용 조성물로서는, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제(散劑), 세립제, 과립제, 액제 및 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구투여에 적합한 의약조성물로서는, 예를 들면, 주사제, 점적제(点滴劑), 좌제, 흡입제, 경피 흡수제 또는 경점막 흡수제 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약은 안지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항제, 칼슘 길항제, ACE 저해제, 항고콜레스테롤약 또는 기타 순환기계 약제와 함께 사용하는 것도 가능하다. 본 발명의 의약의 투여량은 대상 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 질환의 중독도, 유효성분의 종류 등에 따라 적절히 선택 가능하지만, 예를 들면 유효성분으로서 Am80을 경구적으로 투여하는 경우에는 성인 하루당 0.1~30 mg 정도이다.
본 발명에 의해 제공되는 혈관내 스텐트 또는 혈관내 풍선 카테터는 본 발명의 의약의 유효성분인 상기 물질을 혈중에 방출할 수 있으며, 그 결과, 혈관내 스텐트의 유치 또는 혈관내 풍선 카테터에 의한 시술시에 발생하는 혈관내 물리적 상해에 기인하는 육아 형성을 억제하고, 또 상해혈관의 신생 내막에 대해서 증식 촉진작용을 발휘할 수 있다.
스텐트를 형성하는 기재의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 통상은 스테인레스(SUS316, SUS304), 니티놀(Ni-Ti 합금), 탄탈륨 등의 금속재료나 고분자재료를 사용할 수 있고, 생분해성의 고분자재료를 사용할 수도 있다. 고분자재료로서는, 혈액 적합성을 가지고 있고 또 혈액에는 용해되지 않는 것이라면 그 종류는 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 스텐트의 제조방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 스텐트 기재가 금속인 경우에는 스텐트 기재의 표면에 본 발명의 의약을 포함하는 고분자 피복층을 설치할 수 있고, 스텐트 기재가 고분자재료인 경우에는 고분자재료의 성형시에 본 발명의 의약을 배합하거나, 또는 스텐트 기재의 표면에 본 발명의 의약을 포함하는 고분자 피복층을 설치할 수 있다.
피복층을 형성하는 고분자의 종류는 혈액 적합성을 가지고 있고 또 혈액에는 용해되지 않는 것이라면 그 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 폴리에스테르계 탄성중합체(elastomer), 폴리아미드계 탄성중합체, 폴리우레탄계 탄성중합체, (메타)아크릴산에스테르계 중합체, 폴리초산비닐, 폴리(에틸렌-비닐알코올) 공중합체 등을 사용할 수 있다. 스텐트의 확장에 응답 가능한 컴플라이언스(compliance)를 가지고 있는 고분자재료가 보다 바람직하다.
피복용액 중의 상기 유효성분의 농도 및 상기 고분자재료의 농도는, 피복층 표면으로부터의 상기 물질의 용출량(속도), 스텐트의 형상 등의 요건에 따라 적절히 선택하는 것이 가능하지만, 본 발명의 의약의 유효성을 일정기간 이상 확보할 수 있을 정도의 서방성을 갖도록 스텐트를 설계하는 것이 바람직하다. 일반적으로는, 국소에서의 유효성분의 농도가 10 μM~ 1 nM가 되도록 설계하는 것이 바람직하다.
상기에 설명한 스텐트의 제조방법이나 서방화를 위한 수단은 스텐트나 인공장기 등의 기술분야의 당업자에게 주지이고 관용이다. 예를 들면, 재협착 예방을 위한 약제용출성 스텐트에 대해서는 코즈마의 총설이 있고(Kozuma, K., Coronary Intervention, Vol.1, pp.58-62), 그 밖에 Catheterization and Cardiovascular Interventions, Vol.55, pp.409-417, 2002; New England Journal of Medicine, Vol.346, 1770-1771 and 1773-1780, 2002; WO 02/064065 등에 구체적인 약제용출성 스텐트가 기재되어 있다. 이들 간행물 및 거기에 인용된 간행물의 개시 모두를 참조로서 본 명세서의 개시에 포함한다. 당업자는 이들 간행물을 참조함으로써 본 발명의 혈관내 스텐트를 용이하게 제조하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 혈관내 풍선 카테터도 이들 공지기술을 적절히 응용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 한정되지는 않는다.
예 1: 내피세포 및 평활근세포의 증식에의 효과
랫트(rat) 대동맥 평활근세포와 인간 제대동맥 내피세포를 10% 소 태자(胎仔) 혈청 존재하에 배양하고, 각종 농도의 Am80을 첨가하여 24시간 후에 BrdU를 배양액에 가하여 4시간 동안의 BrdU 섭취능력(uptake ability)을 측정하였다. Am80 무첨가에서의 BrdU 섭취율에 대한 각 농도에서의 값을 표로 하였다. BrdU 섭취능력은 증식과 비례한 DNA 합성능력을 나타낸다.
예 2: 대퇴동맥 커프(cuff) 상해 모델에서의 혈관 외막, 신생 내막 비후(肥厚)
야생형 마우스(129SVxC57BL6) 대퇴동맥의 폴리에틸렌 튜브 커프를 유치하여 상해하였다. Am80을 경구적으로 5 mg/kg/day로 투여하고, 5주일 후에 상해부의 외관과 단면의 평가를 하였다. 튜브 커프내 대퇴동맥의 신생 내막과 커프 주위의 육아 조직의 면적을 계측하였다. 그 결과, 약제 비투여 마우스에서는 폴리에틸렌 커프를 묶기 위해 사용한 결착사(結搾絲)가 보이지 않을 정도로 육아 조직의 형성이 저명한 것에 대해서, 처치군에서는 육아 형성이 현저하게 억제되어 있었다. 수치에 의한 평가 결과를 표 2에 나타낸다. 대조(약제 무투여)의 마우스에 비해 Am80 투여 마우스에서는 신생 내막 및 육아 조직의 형성이 큰 폭으로 감소하고 있었다.
심혈관계 리모델링에 있어서는 장애에 대해서 혈관벽에서 각종 증식인자가 유도되는 것이 알려져 있다. 그 중에서도 상해혈관의 신생 내막에 강하게 발현하는 아연 핑거형 전사인자 KLF5/BTEB2의 헤테로 녹아웃 마우스(KLF5/BTEB2 +/- 마우스)를 사용하여 신생 내막의 증식이 레티노이드 작용에 의한 효과인지 여부를 확인하였다. 이 녹아웃 마우스에서는 비후부의 면적이 극단으로 감소하고 있어 육아 형성이 억제되고 있다. 이 모델 마우스에 레티노이드 길항제 LE135(레티노이드에 대해서 억제적으로 작용하는 물질)을 투여했더니 육아 형성이 강하게 인지되었다. 이 결과로부터, 본 발명의 의약이 신생 내막의 증식을 억제하고, 동시에 육아 형성을 억제하고 있는 것이 명백하다.
예 3: 스텐트 후의 재협착 억제효과
토끼 총장골동맥의 안지름을 혈관내 에코(IVUS)에 의해 계측하고, 풍선을 안지름의 1-1.1배로 확장하여 스텐트를 유치하였다. 유치 후에 다시 IVUS에 의해 안지름을 측정하여, 안지름의 변화가 1-1.1배가 되고 있는 것과 스텐트가 정확하게 유치되어 있는 것을 확인하였다. 대조군, Am80 투여군 각각에 관해서 각 6마리의 토끼를 사용하였다. 토끼에 1 mg/kg의 Am80을 연일 경구투여하고, 스텐트 유치 후 4주동안 스텐트 유치부위의 동맥을 채취·고정하여 조직상을 검토하였다. 스텐트내의 근위부, 주간부, 원위부 3개소에 관해서 연속 절편을 작성하여 중막과 내막의 면적을 계측하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. Am80 투여군에서 유의하게 내막/중막비가 감소하고 있었다(p<0.05).
예 4: 심비대 억제
마우스에 안지오텐신 II 3.2 mg/kg/day를 2주동안 침투압 펌프를 사용해서 투여하여 심비대 모델을 작성하였다. 2주일 후에는 심장의 비대와 간질의 섬유화 및 관동맥 주위의 섬유화가 인지되었다. 동일하게 하여 안지오텐신 II와 Am80(5 mg/kg/day)을 2주동안 투여한 마우스에서는 이들 병태의 발생이 현저하게 억제되어 있었다.
본 발명의 의약은, 동맥경화증, 뇌혈관장애 및 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환 등의 혈관성 질환이나 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또 혈관 내피세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 가지지 않으며, 혈관 평활근세포에 대해서는 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  2. 제1항에 있어서, 혈관성 질환이 동맥경화증, 뇌혈관장애 및 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약.
  3. 제2항에 있어서, 혈관내의 물리적 손상에 기인하는 혈관질환이 혈관내 스텐트를 사용한 경피적 관상동맥 혈관형성술 후의 혈관 재협착 및/또는 재폐색인 의약.
  4. 제3항에 있어서, 혈중에 서방 가능한 형태로 혈관내 스텐트 또는 풍선 카테터에 함유되는 의약.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분인 물질이 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 또는 그의 염, 또는 4-[[[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐]카르보닐]아미노]안식향산 또는 그의 염인 의약.
  6. 혈관내의 물리적 상해에 기인하는 육아 형성의 억제를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  7. 제6항에 있어서, 상기 물질이 상해혈관의 신생 내막에 대해서 실질적으로 증식 억제작용을 갖는 의약.
  8. 혈관내의 물리적 상해에 있어서의 신생 내막의 증식 억제를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  9. 심비대증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  10. 심비대증에 있어서의 섬유화 억제를 위한 의약으로서, 레티노이드 및 레티노이드 작용 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분인 물질이 4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산 또는 그의 염, 또는 4-[[[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐]카르보닐]아미노]안식향산 또는 그의 염인 의약.
  12. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 의약을 혈중에 서방 가능한 형태로 함유하는 혈관내 스텐트 또는 혈관내 풍선 카테터.
KR1020047016886A 2002-04-22 2003-04-22 혈관성 질환의 치료를 위한 의약 KR100995225B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2002-00118729 2002-04-22
JP2002118729 2002-04-22
PCT/JP2003/005084 WO2003089005A1 (fr) 2002-04-22 2003-04-22 Medicaments de traitement de maladies vasculaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050023249A true KR20050023249A (ko) 2005-03-09
KR100995225B1 KR100995225B1 (ko) 2010-11-17

Family

ID=29243537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047016886A KR100995225B1 (ko) 2002-04-22 2003-04-22 혈관성 질환의 치료를 위한 의약

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20050234130A1 (ko)
EP (1) EP1500401A4 (ko)
JP (1) JP4270549B2 (ko)
KR (1) KR100995225B1 (ko)
CN (1) CN100553677C (ko)
AU (1) AU2003227454B2 (ko)
CA (1) CA2482147A1 (ko)
HK (1) HK1079993B (ko)
NZ (1) NZ536493A (ko)
WO (1) WO2003089005A1 (ko)
ZA (1) ZA200408744B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070161105A1 (en) 2003-03-20 2007-07-12 Reasearch Foundation Itsuu Laboratory Method of forming organ
KR20070007818A (ko) 2004-03-10 2007-01-16 재단법인 이쯔우 연구소 기억 고정 촉진제
WO2005099759A1 (ja) * 2004-04-16 2005-10-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. 動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬
EP1781672B1 (en) * 2004-08-27 2010-10-06 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
US20070049579A1 (en) * 2005-03-04 2007-03-01 Ryozo Nagai Medicament having neovascularization promoting action
WO2006095704A1 (ja) * 2005-03-08 2006-09-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 肝癌の治療方法
CN102058571B (zh) * 2005-09-09 2012-09-19 有限会社肯菲思 4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸在制备用于预防及/或治疗肠疾病的药物中的应用
JPWO2007049542A1 (ja) 2005-10-24 2009-04-30 大鵬薬品工業株式会社 ＲＡＲ−α作動薬の有効性の予測方法
WO2007071605A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. The use of st1898 for the treatment of restenosis
WO2010000784A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Treatment of restenosis
WO2010026782A1 (ja) * 2008-09-08 2010-03-11 独立行政法人物質・材料研究機構 高分子マトリックスと低分子有機化合物からなる複合材料とその製造方法
WO2011096402A1 (ja) * 2010-02-03 2011-08-11 独立行政法人物質・材料研究機構 生体適合性器具
JP4899224B2 (ja) * 2010-05-11 2012-03-21 春三 小林 動脈硬化改善剤
CA2906800A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Avisenna Cosmetics, Llc Topical compositions for reducing the effects of aging
JP6386713B2 (ja) * 2013-10-03 2018-09-05 国立大学法人千葉大学 脳循環障害の予防剤および／または治療剤
JP2015180247A (ja) * 2014-03-03 2015-10-15 国立大学法人 岡山大学 薬剤放出層を有するインプラント
GR1008697B (el) * 2014-12-05 2016-02-25 Rontis Hellas Α.Ε.Β.Ε., Συσκευη που εκλυει φαρμακευτικη ουσια

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1159974T3 (da) * 1993-07-19 2007-11-26 Angiotech Pharm Inc Antiangiogene sammensætninger indeholdende taxol og en ikke-bionedbrydelig bærer og deres anvendelse
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
FR2723315B1 (fr) * 1994-08-02 1996-10-25 Cird Galderma Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes
FR2735371B1 (fr) * 1995-06-19 1997-07-18 Cird Galderma Procede pour identifier des composes antagonistes des recepteurs rars
JPH10265381A (ja) * 1997-03-24 1998-10-06 Sankyo Co Ltd 血管再狭窄予防剤
BR9808866A (pt) * 1997-04-11 2000-08-01 Sidney Kimmel Cancer Ct Moléculas retinóicas relacionadas à inibição da superprodução de endotelina-1 em doenças
AU744475B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for use in modulating expression of matrix metalloproteinase genes
AU1052599A (en) * 1997-11-12 1999-05-31 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Retinoid receptor agonists
WO2000010552A2 (en) * 1998-08-24 2000-03-02 Global Vascular Concepts, Inc. Use of anti-angiogenic agents for inhibiting vessel wall injury
DE60035271D1 (en) * 1999-04-28 2007-08-02 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
EP1227804B1 (en) * 1999-11-09 2007-08-22 Pharmacia Corporation Use of eplerenone for treating restenosis
JP4754714B2 (ja) * 2000-06-01 2011-08-24 テルモ株式会社 管腔内留置物
JP2002320629A (ja) * 2001-04-26 2002-11-05 Terumo Corp 体内埋め込み医療材料および体内埋め込み医療器具
JP2003093520A (ja) * 2001-07-06 2003-04-02 Terumo Corp ステント
JP2003033439A (ja) * 2001-07-24 2003-02-04 Terumo Corp コーティングステントおよびその製造方法
AU2003256499A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Setagon, Inc. Expandable body having deployable microstructures and related methods
US20070049579A1 (en) * 2005-03-04 2007-03-01 Ryozo Nagai Medicament having neovascularization promoting action

Also Published As

Publication number Publication date
EP1500401A4 (en) 2009-12-23
HK1079993B (zh) 2010-03-19
CN100553677C (zh) 2009-10-28
JPWO2003089005A1 (ja) 2005-08-25
CA2482147A1 (en) 2003-10-30
KR100995225B1 (ko) 2010-11-17
EP1500401A1 (en) 2005-01-26
AU2003227454B2 (en) 2009-07-30
US20090253796A1 (en) 2009-10-08
AU2003227454A1 (en) 2003-11-03
CN1655816A (zh) 2005-08-17
US20050234130A1 (en) 2005-10-20
JP4270549B2 (ja) 2009-06-03
HK1079993A1 (en) 2006-04-21
ZA200408744B (en) 2005-11-10
NZ536493A (en) 2007-03-30
WO2003089005A1 (fr) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090253796A1 (en) Method for treating vascular disease
US6797727B2 (en) Use of rhein or diacerhein compounds for the treatment or prevention of vascular diseases
MX2010007571A (es) Endoprotesis eluyente con receptaculo de rapamicina.
TW200800196A (en) Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US20050019366A1 (en) Drug-coated stents and methods of use therefor
JP2006515327A (ja) ナトリウムチャネル調節因子を用いた下部尿路障害を処置するための方法
CA2487899A1 (en) Overactive bladder treating drug
US20080085293A1 (en) Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
KR20050084445A (ko) α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 무통증방광 질환의 치료방법
CN106621003A (zh) 一种药物球囊导管及其制备方法和应用
US20090118264A1 (en) Medicament having neovascularization promoting action
US20090048270A1 (en) Compounds, Methods And Devices for Inhibiting Neoproliferative Changes in Blood Vessel Walls
US20070254956A1 (en) Medicament for Therapeutic and/or Preventive Treatment of Restenosis or Reocclusion After Vascular Recanalization Operation
KR100987557B1 (ko) 혈관 재협착 치료 또는 예방용 조성물
KR20110036024A (ko) 후기 스텐트 혈전증 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 이를 포함하는 스텐트
JP4394882B2 (ja) 接着形成阻害方法
MXPA02009662A (es) Agentes antihipertensivos y su uso.
AU2002354837A1 (en) Use of rhein or diacerhein compounds for the treatment or prevention of vascular diseases
WO2012116997A1 (en) TREATMENT OF ARTERIAL AGEING BY HMG CoA REDUCTASE INHIBITOR
KR20090056095A (ko) 혈관내피세포의 세포접착인자 발현 유전자 억제제를포함하는 혈관 재협착 방지용 조성물 및 이를 도포한스텐트
WO2001097798A1 (en) Method for the prevention or reduction of cardiovascular events associated with coronary intervention
JP2005289818A (ja) 動脈硬化抑制剤および治療剤
JP2004284957A (ja) 血管平滑筋細胞増殖抑制剤
MXPA01007835A (es) Metodo para la prevencion o la reduccion de los eventos cardiovasculares asociados con la intervencion coronaria.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee