KR20050084445A

KR20050084445A - α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 무통증방광 질환의 치료방법

Info

Publication number: KR20050084445A
Application number: KR1020057011588A
Authority: KR
Inventors: 카를 브루스 토르; 에드워드 씨 버르가드; 매튜 올리버 프라저
Original assignee: 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2005-08-26
Also published as: WO2004058168A2; US20050228049A1; US20050054725A1; EP1480631A2; WO2004058168A3; AU2003301184A2; US20040142034A1; PL376949A1; US20060188575A1; ATE368456T1; DE60315258T2; AU2010200722A1; ES2288641T3; MXPA05006656A; EP1480631A4; WO2004058168B1; AU2003301184A1; EP1480631B1; JP2006511624A; CA2510292A1

Abstract

본 발명은 무통증성 방광 질환, 특히 무요실성 무통증 방광 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물 및 그외 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 상호 작용하는 화합물을 포함한, 모듈레이터 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터이의 투여로 이루어진다.

Description

α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 무통증 방광 질환의 치료방법{METHOD OF TREATING NON-PAINFUL BLADDER DISORDERS USING α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATOR}

본 발명은 무통증 방광 질환, 특히 요실을 수반하지 않는 무통증 과민성 방광 질환의 치료에 있어서, 가바펜틴(Gabapentin), 프레가발린(Pregabalin), GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 아미노산 유사체, 가바펜틴의 융합된 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 상호작용하는 그외 화합물을 포함한, α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 방법에 관한 것이다.

하부 요로 질환(Lower urinary tract disorder)은 매년 미국에서 수백만의 남성과 여성의 삶의 질에 영항을 미치고 있다. 하부 요로 질환으로는 과민성 방광(overactive bladder), 전립선염(prostatitis), 전립선통(prostadynia), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 양성 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 및 척수가 손상된 환자에서 경직성 방광(spastic bladder)을 포함한다.

과민성 방광은 미국에서 천칠백만 내지 이천만명에 작용하는 것으로 추산되는 의학적으로 치료가능한 질환이다. 과민성 방광의 증상으로는, 빈뇨(urinary frequency), 긴박성, 야간뇨(nocturia, 배뇨로 인한 밤 잠 방해) 및 돌발적이고 멈출수 없는 배뇨가 원인인 우발증 요실(절박 요실금, incontinence)이 있다. 절박 요실금은 일반적으로 방광을 수축시키고 비우는 방광의 평활근인 배뇨근의 과민성과 관련있다. 과민성 방광에 대한 단독 병인은 없다. 신경성 과민성 방광은 발작, 파킨슨 질환, 당뇨병, 다발 경화증, 말초 신경변증 또는 척수 손상과 같은 질환으로 인한 신경계 손상의 원인으로서 발생된다. 이러한 경우, 배뇨근의 과민성은 배뇨근 과다반사(detrusor hyperreflexia)라 칭한다. 이와는 대조적으로, 비신경성 과민성 방광은 방광 담석, 근육 질환, 요노 감염 또는 약물 부작용을 포함한 비신경계성 이상으로부터 발생될 수 있다.

배뇨(배뇨 작용)의 복잡성으로 인해, 과민성 방광을 초래하는 실제 기작은 알려져 있지 않다. 과민성 방광은 방광의 감각신경의 과민증에 의해 발생되거나, 염증 상태, 호르몬 불균형 및 전립선 비대증(prostate hypertrophy)을 포함한 다양한 인자들에 의해 발생될 수 있다. 엉치 부위에 암궤손상(crush injury)이나 또는 척수로 들어가는 후근 섬유에 손상을 초래하는 질환에서 유래된 감각 신경섬유의 파괴 또한 과민성 방광을 야기할 수 있다. 또한, 신호 전이를 방해하는 척수 손상 또는 뇌간(brain stem) 손상도 배뇨 이상을 발생시킬 수 있다. 따라서, 말초 및 중추 기작 모두 과민성 방광의 이상 활성을 매개하는데 관여할 수 있다.

중추 기작 또는 말초 기작이나 이들 모두가 과민성 방광에 관여하는지 여부에 대해 불확실하지만, 다수의 제안된 기작들은 내장 감각 무통증을 매개하는 신경과 경로가 관계된 것으로 제시하고 있다. 통증은 회피하고 싶은 또는 불쾌한 감각의 인지이다. 이런 기작은, 조직 손상(통각 반응)에 대한 정보를 제공하거나, 또는 당뇨병, 외상 또는 약물 복용 독성(신경병증 고통)과 같은 질환에 의한 신경 손상을 통하여 정보를 제공하는 특수 감각 수용체들의 활성화를 포함한다(예컨대 A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.; Benevento et al. (2002) Physical Therapy Journal 82: 601-12 참조.)

통각(Nociception)은 고통을 유발할 수 있으나, 통각수용기(nociceptor)를 활성화하는 모든 자극이 고통으로 체험되지 않을 수 있다(A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.). 방광으로부터의 몸감각(Somatosensory) 정보는 후근 신경절을 경유하여 척수로 들어가며, 제2차 신경원 또는 제3차 신경원을 통하여 뇌간 및 시상으로 투입되는 통각수용기 Aδ와 C 섬유에 의해 중계된다(Andersson (2002) Urology 59: 18-24; Andersson (2002) Urology 59: 43-50; Morrison, J. , Steers, W. D. , Brading, A. , Blok, B. , Fry, C. , de Groat, W. C. , Kakizaki, H. , Levin, R. , and Thor, K. B. ,"Basic Urological Sciences"In: Incontinence (vol. 2) Abrams, P. Khoury, S. , and Wein, A. (Eds.) Health Publications, Ltd. , Plymbridge Distributors, Ltd., Plymouth, UK. , (2002)). 후근 신경절로의 통각 입력은, 척수시상로(spinothalamic tract), 척수그물로(spinoreticular tract), 척수중뇌로(spinomesencephalic tract), 척수경수로(spinocervical tract) 및 어떤 경우에는 후섬유단/내측 섬유띠로(dorsal column/medial lemniscal tract)를 포함한 여러가지 경로를 따라 뇌로 전달되어지는 것으로 여겨진다(A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.). 중추적인 기작들은 완전히 파악되지 않았으나, 통각수용성 정보는 통증 감각 인지로 전체가 아닌 일부분을로 전환되는 것으로 추정된다(A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.).

방광 통증과 그외 골반 내장 기관 통증이 수반되는 질병의 치료를 위해 많은 화합물들이 조사되었지만, 과민성 방광과 같은 방광 질환과 관련된 무통증성 감각 상태 치료에 대한 연구는 상대적으로 거의 이루어지지 않았다. 과민성 방광의 현 치료법은, 약물 치료, 식이 변경, 방광 운동 프로그램, 전기적 자극과 외과 수술이다. 근래들어, 항무스카린제(antimuscarinics, 일반적인 항콜린제 분류의 서브타입임)를 과민성 방광 치료에 일차적인 약물로 사용되고 있다. 이러한 치료는 한정된 효과와 구강 건조, 안구 건조, 질 건조, 두근거림증(palpitations), 졸음 및 변비와 같은 부작용이 있으며, 일부 내성 환자들에서는 곤란한 것으로 입증되었다.

최근 몇년간, 당업자들에서는 과민성 방광의 주상태인 명백한 요실이 동반되지 않는 긴박함인 것으로 인지되어 오고 있다. 예컨대, 최근 연구에서는 미국의 지역사회중심의 집단 샘플의 생활의 질에 대한 모든 과민성 방광 상태의 영향을 조사하였다(Liberman et al. (2001) Urology 57 : 1044-1050). 상기 연구에서, 명백한 요실이 없는 과민성 방광을 겪는 환자들은 정상인에 비해 생활의 질이 격감한 것으로 확인되었다. 추가적으로, 긴박함만을 겪는 환자도 정상인에 비해 생활의 질이 격감하였다.

과민성 방광에 대한 기존 치료법과 치료제는 전술한 바와 같이 한계점이 있으므로, 새로운 치료법과 치료제가 적합할 것이다.

도 1은 염수(SAL; 컨트롤 주입물)의 경방광 주입에 이어서 프로타민 설페이트/KCl(KCl)의 경방광 주입에 의한 방광을 자극하는 동안 정상 동물에서의 평균(±SEM) 방광 용량을 도시한다. 자극이 확립되었을 때, 염수(비히클) 및 가바펜틴 30, 100 및 300mg/kg을 순차적으로 30분 간격으로 정맥내 투여했다. 주목할 점은 자극으로 야기된 방광 용량의 감소에 대해 비히클은 별로 영향을 주지 않았으나, 가바펜틴의 전신 투여는 계속된 자극제의 방광내 전달에도 불구하고 투여량 의존 방식(Friedman 시험법으로 p=0.0108)에서의 자극 효과를 반전시킨 점(방광 용량의 감소)이다.

도 2는 방광내 묽은 아세트산 연속 주입에 의해 야기되는 방광 과활성 전(Sal) 및 후(잔여 군)의 방광 용량을 도시한다. 가바펜틴은 투여량을 증가시켜 정맥내 투여했다. 주목할 점은 가바펜틴이 투여량 의존 형태로 아세트산에 의해 야기되는 방광 용량의 감소를 부분적으로 반전시킬 수 있었다는 점이다.

도 3은 방광 용량에서의 아세트산 유도형 감소에 대한 정맥내 가바펜틴의 효과를 도시하며, 여기서의 데이터는 예비 자극 염수 컨트롤 값으로 정상화되어 평균 ±SEM으로 표현되었다. 주목할 점은 가바펜틴이 방광 용량(p＜0.0001)의 아세트산 유도형 감소를 예비 자극 컨트롤 값(p＜0.01)의 약 50%로 투여량 의존 반전시키는 결과를 가져온 점이다.

도 4는 방광 용량에서의 아세트산 유도형 감소에 대한 정맥내 가바펜틴의 효과를 도시하며, 여기서의 데이터는 예비 자극 염수 컨트롤 값으로 정상화되어 평균 ±SEM으로 표현되었다. 프레가발린은 가바펜틴과 유사한 효과를 가지며(p=0.0061), 시험한 투여 범위에서 예비 자극 컨트롤 값(p＜0.05)의 42%로 복귀시키는 결과를 가져왔다.

도 5에서, 도 5A는 30μM 가바펜틴의 배스 적용 이전(컨트롤) 및 도중에 기록된 내향하는 칼슘 전류를 나타낸다. 가바펜틴은 6개의 방광 구심성 뉴론에서 피크 칼슘 전류를 85+1%로 감소시켰는데(도 5B), 이는 방광 감각 뉴론에 대한 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛의 조절이 뉴론 감수성을 감소시킬 수 있음을 입증하는 것이다.

발명의 개요

본 발명은 무통증 방광 질환, 특히 요실을 수반하지 않는 무통증 과민성 방광 치료용 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 가바펜틴(Gabapentin), 프레가발린(Pregabalin), GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 아미노산 유사체, 가바펜틴 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 상호작용하는 그외 화합물을 포함한, α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터, 그것의 약학적으로 허용가능한, 약학적으로 활성인 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물(prodrug), 활성형의 대사산물 및 그것의 유도체를 포함한다.

상기 조성물은 정상인 및 척수가 손상된 환자에서 무통증 방광 질환을 치료하기 위하여 그것을 필요로하는 환자에 치료학적 유효량으로 투여된다. 정상인 및 척수가 손상된 환자에서 방광 질환에 의한 무통증 상태를 치료하기 위한 유효량이 전달되는 한, 상기 조성물은 모든 투여 방식으로 투여될 수 있는 것으로 인지된다. 상기 조성물은, 예컨대 지속적으로, 연속적으로 또는 필요에따라 투여될 수 있다.

발명의 상세한 설명

개략 및 정의

본 발명은 무통증 과민 방광, 빈뇨, 배뇨 긴박성 및 야간뇨와 같은 질환을 포함한 무통증 방광 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물은 정상인 및 척수 손상 환자에서 무통증 방광 질환을 취료하기 위한 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터의 치료학적 유효 투여량을 포함한다. 상기 방법은 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 아미노산 유사체, 가바펜틴 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 상호작용하는 그외 화합물을 포함한, α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 다량 함유하는 다양한 조성물과 제형을 투여하는 것으로 이루어진다.

본 발명을 구체적으로 기술하기 이전에, 특정 활성물질, 투여 형태, 투여 요법 등이 변경될 수 있으나, 본 발명은 이를 한정하지 않는 것으로 이해될 것이다. 또한 본원의 용어는 단지 특정한 양태들을 설명하기 위한 목적일뿐 이에 한정되는 의도는 아니다.

본 명세서 및 첨부된 실시예에서 사용된 바와 같이, 문맥에서 명확하게 지시되어 있지 않은 경우 단수 형태인 "하나", "하나" 및 "그것"은 복수의 지시대상을 포함하는 것임을 유념하여야 한다. 그러므로, 예컨대 "하나의 활성 성분" 또는 "하나의 약학적 활성물질"은 단일의 활성물질 뿐만 아니라 2이상의 서로 다른 활성물질이 조합형태로 포함되는 것으로 언급되며, "하나의 담체"는 2이상의 단체 혼합물 뿐만 아니라 단일의 담체를 언급하는 것이다.

"무통증(성)"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되지 않았거나 발생되지 않는 것으로 평하는, 가벼운 또는 일반적인 불편함을 함포하는 감각 또는 증상이다.

"통증성"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되거나 발생되는 것으로 평하는, 감각 또는 증상이다.

"하부 요로"는 신장을 제외한 모든 비뇨계를 의미한다. "하부 요로 질환"은 하부 요로가 관여하는 모든 질환을 의미하며, 과민성 방광, 전립선염, 간질성 방광염, 양성 전립선비대증, 경직성 방광 및 이완성 방광이 이에 포함되나, 한정되는 것은 아니다. "무통증(성) 하부 요로 질환"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되지 않았거나 발생되지 않는 것으로 평하는 가벼운 또는 일반적인 불편함을 함포하는, 감각 또는 증상이 있는 모든 하부 요로 질환을 의미한다. "통증성 하부 요로 질환"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되거나 발생되는 것으로 평하는 감각 또는 증상이 있는 모든 하부 요로 질환을 의미한다.

"방광 질환"은 방광에서 나타나는 모든 질환을 의미한다. "무통증(성) 방광 질환"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되지 않았거나 발생되지 않는 것으로 평하는 가벼운 또는 일반적인 불편함을 포함하는 감각 또는 증상이 있는 모든 방광 질환을 의미한다.

"과민성 방광"은 전부이거나 일시적이든지, 자발적인 통제가 일부 또는 전체적으로 이루어지지 않거나 및 실뇨가 발생되거나 발생되지 않는 경우에서 있어서, 배뇨 빈도나 또는 배뇨하고자 하는 욕구가 증가되는 것으로 특징되는 실뇨(요실금, incontinence)의 모든 형태이다. "무통증(성) 과민성 방광"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되지 않았거나 발생되지 않는 것으로 평하는 가벼운 또는 일반적인 불편함을 포함하는 감각 또는 증상이 있는, 전술한 모든 과민성 방광 형태를 의미한다. 무통증 증상로는 배뇨 긴박성, 절박요실금, 빈뇨 및 야간뇨가 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 "OAB 웨트(wet)"는 요실금 환자에서 과민성 방광을 의미하며, 반면에 "OAB 드라이(dry)"는 본원에서 요실금이 없는 환자에서 과민성 방광을 의미한다.

"배뇨 긴박성"은 배뇨를 거의 또는 전혀 지연시킬 수 없으며, 배뇨하고자하는 갑작스럽고 강력한 충동을 의미한다. "요실금"은 배변(대변실금) 및 시료(요실금)를 포함한 배뇨 기능을 통제할 수 없는 것을 의미한다. "절박 요실금"은 배설하고자 하는 갑작스럽고 강력한 충동과 연관된 비자발적 배뇨이다. "요실금 스트레스"는 사람이 기침하거나, 재채기하거나, 웃거나, 운동하거나, 무거운 물체를 들거나, 또는 방광에 압력을 가하는 행위를 할때 뇨가 누수되는 의학적 상태를 의미한다. "빈뇨"는 환자의 희망사항에 비해 높은 빈도로 배뇨가 발생되는 것을 의미한다. 개개인은 통상 배설하기 원하는 1일 횟수에 있어서는 개인간에 상당한 차이가 있지만, "환자의 희망사항에 비해 높은 빈도로"는 환자의 과거를 기준으로하였을때 1일당 횟수가 증가되는 것으로 정의된다. "과거를 기준으로"는 정상적이거나 바람직한 시기동안의 환자가 하루에 배뇨하는 횟수의 평균치로 정의된다. "야간뇨"는 환자의 희망사항에 비해 높은 빈도로 배뇨하기 위해 수면상태에서 깨는 것을 의미한다.

"신경성 방광(neurogenic bladder)" 또는 "신경성 과민성 방광(neurogenic overactive bladder)"은 이에 한정되진 않으나 발작, 파킨슨 병, 당뇨병, 다발 경화증, 말초 신경변증 또는 척수 손상과 같은 질환에 의한 신경학적 손상의 결과로서 발생되는, 전술한 과민성 방광을 의미한다.

"배뇨근 과다반사(detrusor hyperreflexia)"는 통제되지 않는 배뇨근으로 특징되는 상태로, 환자는 일부 신경학적 장애 증상을 나타낸다. "배뇨근 불안정(detrusor instability)" 또는 "불안정한 배뇨근(unstable detrusor)"는 신경학적 이상이 있는 상태를 의미한다.

"전립선염"은 전립선의 염증과 관련된 모든 질환으로, 만성 세균성 전립선염과 만성 비세균성 전립선염이 포함된다. "무통증성 전립선염"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되지 않거나 발생되지 않는 것으로 평하는 가벼운 또는 일반적인 불편함을 포함하는 감각 또는 증상이 있는 전립선염이다. "통증성 전립선염"은 환자가 주관적으로 통증이 형성되거나 발생되는 것으로 평하는 감각 또는 증상이 있는 전립선염을 의미한다.

"만성 세균성 전립선염"은 일반적인 의미로, 전립선의 염증과 뇨 및 전립선 분비물에서 세균 배양이 양성으로 확인되는 질환을 의미한다. "만성 비세균성 전립선염"은 일반적인 의미로, 전립선의 염증과 뇨 및 전립선 분비물의 세균 배양이 음성으로 확인되는 질환을 의미한다. "전립선통(Prostadynia)"은 일반적인 의미로, 전술한 만성 비세균성 전립선염의 통증성 증상이 있으며, 전립선의 염증 반응이 없는 질환을 의미한다. "간질방광염(Interstitial cystitis)"은 일반적인 의미로, 짜증나는 배설 증상, 빈뇨, 긴박성, 야간뇨 및 배설과 관련되거나 배설시 나타나는 치골상부(suprapubic) 통증 또는 골반(pelvic) 통증에 해당되는 증상을 갖는 질환이다.

"양성 전립선비대증"은 일반적인 의미로, 전립선샘이 확장되는 질환이다.

"경직성 방광" 또는 "반사성 방광"은 일반적인 의미로, 척수 손상에 후속되어 방광을 비우는 것을 예측할 수 없게 되게 증상이다.

"이완성 방광" 또는 "무반사성 방광"은 일반적인 의미로, 척수 손상에 후속되어 방광 근육의 반사가 없거나 매우 느린 증상이다.

"근육협동장애(Dyssynergia)"는 일반적인 의미로, 척수 손상에 후속되는 증상이며 방광 수축시 비뇨기 조임 근육을 이완시키지 못하는 증상이다.

용어 "활성물질" 및 "약학적 활성물질"은 상호 호환적으로 사용되는 것으로서, 정상인 및 척수 손상된 환자에서 목적한 효과, 즉 무통증 과민성 방광와 같은 무통증 방광의 치료를 유도하는 화학물질을 의미한다. α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터가 1종 이상의 부가적인 활성물질과 병용하여 투여되는 병용 요법 역시 본 발명의 범위에 포함되지만, 본원에서 일차 활성물질은 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터이다. 이러한 병용 요법은, 여러가지 활성물질들을 하나의 조성물 형태로 투여하거나, 여러가지 활성물질들을 여러가지 조성물 형태로 동시에 투여하거나 또는 여러가지 활성물질들을 연속적으로 투여하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 목적한 효과를 유도할 수 있는 특별히 언급된 상기 화합물들의 유도체 및 유사체 또는 화합물 클래스가 포함된다.

용어 "α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터"는 본원에서, 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛과 상호작용할 수 있는 물질을 의미하는 것으로 결합을 포함하며, 생리적 작용 즉, 채널의 열림, 닫힘, 봉쇄, 상향 조절적 기능적 발현, 하향 조절적 기능적 발현 또는 탈감(desensitization)을 발생하기 위한, Klugbauer et al. (1999)J Neurosci. 19:684-691에 기재된 바와 같이 α₂δ 칼슘 채널의 서브유닛들을 포함한다. 언급되어 있지 않는 경우, 용어 "α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터"는 가마펜틴, 프레가발린, GBA 유사체, 가마펜틴의 융합된 바이시클릭 아미노산 유사체, 가마펜틴의 융합된 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 펩타이드, 비펩타이드, 펩티도미메틱(peptidomimetic) 및 그외 α₂δ 칼슘 채널의 서브유닛과 상호작용하는 그외 화합물들을 포함하며, 전술한 바와 같이 그것들의 염 화합물, 에스테르 화합물, 아미드 화합물, 전구 약물, 활성형의 대사산물 및 그외 유사체를 포함한다. 또한 모든 염 화합물, 에스테르 화합물, 아미드 화합물, 전구 약물, 활성형의 대사산물 또는 유사체들은 약학적으로 허용가능하며 약학적으로 활성형인 것으로 이해된다.

용어 "펩티도미메틱"은 일반적인 의미로, 화학적 특성상 펩티드성 물질이 아니지만 펩티드의 생화학적 활성을 모방하는 분자를 의미하며, 아미노산간에 아미드 결합이 없는 분자, 슈도-펩티드, 세미-펩티드 및 펩토이드(peptoid)가 포함된다. 본 발명에 따른 펩티도미메틱은, 펩티도미메틱를 토대로 펩티드의 활성 기의 3차 구조 배열과 매우 유사한 반응성 화합물 모이어티들의 공간 배열을 제공한다. 이러한 활성 부위의 유사한 형태로 인해, 상기 펩티도미메틱은 상기 펩티드의 생물학적 활성과 유사한 생물학적 시스템으로 작용한다.

용어 "치료하는" 및 "치료"는 본원에서 방광 질환, 특히 무통증성 과민성 방광과 관련된 무통증성 증상을 경감시키는 것을 의미한다.

약물 또는 약학적 활성물질의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 무독성이며, 목적한 효과 즉 방광 질환들, 특히 전술한 바와 같이 요실이 없는 무통증성 과민성 방광과 관련된 무통증 증상을 경감하기에 충분한 약물 또는 성분의 함량을 의미한다. 약물 또는 약학적 활성물질의 유효량은, 투여 경로, 선별된 화합물 및 약물 또는 약학적 활성성물이 투여되어지는 개체에 따라 변경될 수 있다. 또한 본 발명의 기술분야의 당업자는, 다양한 투여 경로에 대한 단위 투여 범위내에서 투여 후 대사, 생체이용성 및 약물 또는 약학적 활성물질의 혈장 수치에 작용하는 그외 요소와 같은 인자들을 고려함으로써 적합한 유효량을 결정할 수 있을 것으로 인정되어진다.

"약학적으로 허용가능한"는 상술된 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"에서와 같이, 생물학적으로 적합하거나, 다른 점에서 적합한 물질을 의미하는 것으로, 즉 상기 물질은 어떤 부적합한 생물학적 효과를 초래하지 않거나 또는 함유된 조성물의 그외 어떤 성분과도 해로운 작용을 발생시키지 않으면서 환자에서 투여되는 약학적 조성물로 혼합될 수 있다. "약학적 활성(형)의" 유도체 또는 대사산물로서, "약학적 활성(형)의"(또는 간단히 "활성(형)의")은 모화합물(parent compound)과 동일한 약학적 활성을 가지는 유도체 또는 대사산물을 의미한다. 용어 "약학적으로 허용가능한"이 활성물질의 유도체(예, 염 또는 유사체)를 언급하는 것으로 사용되는 경우, 화합물은 약학적으로 매우 활성적인, 정상인 및 척수 손상 환자에서 무통증성 과민성 방광과 같은 무통증성 과민성 방광 질환을 치료하기에 치료학적으로 유효한 것으로 인지될 것이다.

"계속적인"은 선택된 활성물질의 장기적인 투여를 의미한다.

"필요에 따라(as-needed)" 투여는, "필요시(pro re nata)" 투여 및 "요구가 있는 즉시(on demand)" 투여로 알려져 있거나 또는 정상인 및 척수 손상된 환자에서 과민성 방광과 같은 방광 질환의 무통증성 증상을 억제하는 활동의 개시 전에 활성물질의 단일 투여량 투여로서 알려져 있다. 상기 활동 전에, 즉 약 0분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간 또는 약 10시간이전에 제형에 의존적으로 투여는 즉각적일 수 있다.

"단기"는 임의의 시간까지의 기간을 의미하며, 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분을 포함한 시간을 포함한다.

"급속 오프셋(rapid-offset)"는 임의의 시간까지의 기간을 의미하며, 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분을 포함한 시간을 포함한다.

용어 "조절성 방출(형)"은 약물의 방출이 일시적이지 않는 형태로 임의의 약물을 함유한 제형을 의미하며, 즉 "조절성 방출형" 제형을 이용한 경구 투여는 약물을 일시적으로 흡수 풀(absorption)로 방출하지 않는다. 상기 용어는 레밍톤(Remington): The Science and Practice ofPharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)에 언급된 바와 같이, "비-일시적 방출"과도 호환가능하다.

"흡수 풀"은 특정 흡수 부위에 투여된 약물의 용액을 나타내며, k_r, k_a 및 k_e는 각각 1) 제형에서 약물 방출; 2) 흡수; 및 3) 제거에 대한 일차 속도 상수이다. 일시적 방출 투여 형태에서는, 약물 방출에 대한 속도 상수 k_r가 흡수 속도 상수 k_a 보다 상당히 높다. 조절 방출 투여 형태에서는 그 반대이며, 즉 k_r < <k_a이므로, 투여 형태에서 약물이 방출되는 속도는 약물의 표적 부위 전달시 속도-제한적인 단계이다. 용어 "조절성 방출"은 본원에서 일시적이지 않은 방출 제형을 포함하며, 서방형(sustained release) 제형, 지연성 방출형(delayed release) 제형 및 박동성 방출형(pulsatile release) 제형이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 "서방형"은 일반적인 의미로 영향을 미치는 시기동안에 약물이 서서히 방출되는 약물 제형을 의미하며, 바람직하기로는 필수적이진 않더라도 영향을 미치는 시기 동안, 예컨대 약물 투여후 약 72시간, 약 66시간, 약 60시간, 약 54시간, 약 48시간, 약 42시간, 약 36시간, 약 30시간, 약 24시간, 약 18시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간 약 3시간, 약 2시간 또는 약 1시간동안 혈중 약물이 일정 농도로 반드시 유지되는 결과를 제공하는 약물 제형을 의미한다.

용어 "지연성 방출(성)"은 일반적인 의미로, 약물 투여 이후에 일정 기간 약물의 방출 개시가 지연되는 약물 제형을 의미하는 것으로, 바람직하기로는 필수적이진 않더라도 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간까지 반드시 지연되는 약물 제형을 의미한다.

용어 "박동성 방출(성)"은 일반적인 의미로 약물 투여 후 혈장내 약물이 박동하는 양상을 형성하는 방식으로 약물을 방출하는 약물 제형을 의미하는데 사용된다.

용어 "일시적 방출"은 일반적인 의미로, 약물 투여후 약물이 일시적으로 방출되는 약물 제형을 언급할때 사용된다.

용어 "경피" 약물 전달은 약물 피부 조직 또는 점막 조직을 통하여 통과하여 혈액으로 전달되는 것을 의미한다.

용어 "국소 투여"는 일반적인 의미로 국소 약물 또는 약학적 활성물질을 피부 또는 점막에 전달하는 의미로 사용된다.

용어 "경구 투여"는 일반적인 의미로 입을 통해 약물이 전달되고, 위장 및 소화관을 통하여 섭취되는 것을 의미할때 사용된다.

용어 "흡입 투여"는 일반적인 의미로, 에어졸화된 형태의 약물이 코 또는 입을 통과하여 폐의 벽으로 약물이 통과함으로써 전달되는 것을 의미할때 사용된다.

용어 "비경구" 약물 전달은 약물이 처음에 소화계 도관 또는 소화관을 통해 통과되지 않고 혈액으로 통과하는 전달을 의미한다. 비경구 약물 전달은 피부 하부 투여에 의한 약물 전달을 의미하는 "피하(subcutaneous)"일 수 있다. 비경구 약물의 다른 형태는, 약물이 근육 조직으로 투여되는 약물 전달을 의미하는, "근육내"이다. 비경구 약물의 다른 형태는, 약물이 피부로 투여되는 약물 전달을 의미하는, "진피내(intradermal)"이다. 비경구 약물의 다른 형태는, 약물이 정맥으로 투여되는 약물 전달을 의미하는, "정맥내(intravenous)"이다. 비경구 약물의 다른 형태는, 약물이 동맥으로 투여되는 약물 전달을 의미하는, "동맥내(intraarterial)"이다. 비경구 약물의 다른 형태는, 약물이 피부를 통하여 혈액으로 약물이 통과되는 약물 전달을 의미하는, "경피(transdermal)"이다.

비경구 약물의 또다른 형태는, 약물이 개체의 점막 표면에 투여됨으로서, 약물이 점막 조직을 통하여 개체의 혈액으로 통과되는 것을 의미하는, "경점막으로(transmucosal)"이다. 점막 투과적 약물 전달은 개체의 구강내 점막을 통하여 혈액으로 통과하는 약물 전달을 의미하는, "구강으로(buccal)" 또는 "구강을 투과하여(transbuccal)"일 수 있다. 점막 투과적 약물 전달의 다른 형태로는 "설상부로(lingual)가 있으며, 이는 개체의 혀 점막을 통하여 약물이 혈액으로 통과되는 약물 전달을 의미한다. 점막 투과적 약물 전달의 다른 형태로는 "설하로(sublingual)가 있으며, 이는 개체의 혀밑 점막을 통하여 약물이 혈액으로 통과되는 약물 전달을 의미한다. 점막 투과적 약물 전달의 다른 형태로는 "비로(nasal)" 또는 "비내로(intranasal)"가 있으며, 이는 개체의 코 점막을 통하여 약물이 혈액으로 통과되는 약물 전달을 의미한다. 점막 투과적 약물 전달의 부가적인 형태로는 "직장으로(rectal)" 또는 "경직장으로(transrectal)"가 있으며, 이는 개체의 창자 점막을 통하여 약물이 혈액으로 통과되는 약물 전달을 의미한다. 점막 투과적 약물 전달의 다른 형태로는 "요도로(urethral)" 또는 "경요도로(transurethral)"가 있으며, 이는 요도로 약물이 전달되어, 약물이 요도 벽에 접촉하여 요도벽을 통과하는 것을 의미한다. 점막 투과적 약물 전달의 부가적인 형태로는 "질로(vaginal)" 또는 "경질로(transvaginal)"가 있으며, 이는 개체의 질 점막을 통하여 약물이 혈액으로 통과되는 약물 전달을 의미한다. 점막 투과적 약물 전달의 부가적인 형태로는 "질 주위의(perivaginal)"가 있으며, 이는 질음순 조직을 통하여 약물이 혈액으로 통과되는 약물 전달을 의미한다.

본 발명의 방법을 수행하기 위하여, 선별된 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터는 무통증성 과민성 방광과 같이 정상인 및 척수 손상된 환자에서 무통증성 방광 질환을 앓고 있는 환자에 투여되어진다. 치료학적 유효량의 상기 활성물질은 경구로, 점막을 투과하여(설상부로, 설하로, 경요도로, 및 직장으로), 국소적으로, 경피로, 흡입으로 또는 그외 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다.

하부 요로 질환

하부 요로 질환은 매년 미국의 수백만 남성과 여성의 삶의 질에 영향을 미친다. 신장은 혈액을 여과하고 뇨를 생성하지만, 하부 요로는 버려지는 액체의 보관 및 소거에 주로 관여하는 것으로 신장을 제외한 요로의 모든 부위가 해당된다. 일반적으로, 하부 요로는 수뇨관(ureter), 방광 및 요도를 포함한다. 하부 요로 질환으로 통증성 및 무통증성 과민성 방광, 전립선염, 전립선통, 간질성 방광염, 양성전립선비대증 및 척수가 손상된 환자에서는 경직성 방광 및 이완성 방광을 포함한다.

과민성 방광은 미국에서 천칠백만 내지 이천만명에 작용하는 것으로 추산되는 의학적으로 치료가능한 질환이다. 과민성 방광의 증상으로는, 빈뇨, 긴박성, 야간뇨(배뇨로 인한 밤 잠 방해) 및 돌발적이고 멈출수 없는 배뇨가 원인인 절박 요실금(우발증 요실)이 있다. 요실금 스트레스와는 반대로, 기침, 재채기, 운동 등과 같은 물리적인 행위과 관련된 실뇨는 과민성 배뇨 근육(방광의 평활근은 수축과 배설을 야기한다.)과 통상 관련되어 있다.

과민성 방광에 대한 단일 병인은 없다. 신경성 과민성 방광(또는 신경성 방광)은 발작, 파킨슨 질환, 당뇨병, 다발 경화증, 말초 신경변증 또는 척수 손상과 같은 질환으로 인한 신경계 손상의 결과로 발생된다. 이러한 경우, 배뇨근의 과민성은 배뇨근 과다반사라 칭한다. 이와는 대조적으로, 비신경성 과민성 방광은 방광 담석, 근육 질환, 요노 감염 또는 약물 부작용을 포함한 비신경계성 이상으로부터 발생될 수 있다.

배뇨(배뇨 작용)의 복잡성으로 인해, 과민성 방광을 초래하는 실제 기작은 알려져 있지 않다. 과민성 방광은 방광의 감각신경의 과민증에 의해 발생되거나, 염증성 상태, 호르몬 불균형 및 전립선 비대증을 포함한 다양한 인자들에 의해 발생될 수 있다. 엉치 부위에 암궤손상이나 또는 척수로 들어가는 후근 섬유에 손상을 초래하는 질환에서 유래된 감각 신경섬유의 파괴 또한 과민성 방광을 야기할 수 있다. 또한, 전이된 신호의 방해를 야기하는 척수 손상 또는 뇌간(brain stem) 손상도 배뇨 이상을 발생시킬 수 있다. 따라서, 말초 및 중추 기작 모두 과민성 방광의 변이된 활성을 중재하는데 관여할 수 있다.

중추 기작 또는 말초 기작이나 이들 모두가 과민성 방광에 관여하는지 여부에 대해 불확실하지만, 다수의 제안된 기작들은 무통증의 내장 감각을 매개하는 신경과 경로가 관계된 것으로 제시하고 있다. 고통은 회피하고 싶거나 불쾌한 감각의 인지이다. 이런 기작은, 조직 손상(통각 반응)에 대한 정보를 제공하거나, 또는 신경 손상 당뇨병, 외상 또는 약물 복용 독성(신경병증 고통)과 같은 질환에 의한 신경 손상을 통하여 정보를 제공하는 특수 감각 수용체들의 활성화를 포함한다(예컨대 A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.; Benevento et al. (2002) Physical Therapy Journal 82: 601-12 참조.) 통각(Nociception)은 고통을 유발할 수 있으나, 통각수용기(nociceptor)를 활성화하는 모든 자극이 고통으로 체험되지 않을 수 있다(A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.). 방광으로부터의 몸감각(Somatosensory) 정보는 후근 신경절을 경유하여 척수로 들어가며, 제2차 신경원 또는 제3차 신경원을 통하여 뇌간 및 시상으로 투입되는 통각수용기 Aδ와 C 섬유에 의해 중계된다(Andersson (2002) Urology 59: 18-24; Andersson (2002) Urology 59: 43-50; Morrison, J. , Steers, W. D. , Brading, A. , Blok, B. , Fry, C. , de Groat, W. C. , Kakizaki, H. , Levin, R. , and Thor, K. B. ,"Basic Urological Sciences"In: Incontinence (vol. 2) Abrams, P. Khoury, S. , and Wein, A. (Eds.) Health Publications, Ltd. , Plymbridge Distributors, Ltd., Plymouth, UK. , (2002)). 감각 구심성 신경의 여러가지 다수의 서브타입들은, 하부 요로에서의 신경전달에 참여될 수 있다. 그것들은, 소구경, 중구경, 대구경, 마이엘린화된, 미-마이엘린화된, 엉치의(sacral), 허리의, 펩티드성(peptidergic), 비-펩티드성, IB4 양성, IB4 음성, C 섬유소, Aδ 섬유소, 고 역치 신경 또는 저 역치 신경으로 분류될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 후근 신경절로의 통각 입력은, 척수시상로, 척수그물로, 척수중뇌로, 척수경수로 및 어떤 경우에는 후섬유단/내측 섬유띠를 포함한 여러가지 경로를 따라 뇌로 전달되어지는 것으로 여겨진다(A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.). 중추 기작들은 완전히 파악되지 않았으나, 통각수용성 정보를 통증 감각 인지로 전체가 아닌 일부분 전환하는 것으로 추정된다(A. I. Basbaum and T. M. Jessell (2000) The perception of pain. In Principles of Neural Science, 4th. ed.).

과민성 방광의 현 치료법은, 약물 치료, 식이 변경, 방광 운동 프로그램, 전기적 자극과 외과 수술이다. 근래들어, 항무스카린제(일반적인 항콜린제 분류의 서브타입임)를 과민성 방광 치료에 일차적인 약물로 사용되고 있다. 이러한 치료는 한정된 효과와 구강 건조, 안구 건조, 질 건조, 두근거림증(palpitations), 졸음 및 변비와 같은 부작용이 있으며, 일부 환자들에서는 내성으로인해 이러한 치료가 어려운 것으로 입증되었다.

방광이나 그외 골반내장 기관의 통증에 관여하는 질환의 치료제에 대해 다수의 화합물들이 조사되었지만, 과민성 방광과 같은 방광 질환과 관련된 무통증성 감각 증상을 치료하기 위한 연구는 상대적으로 거의 이루어지지 않았다. 과민성 방광의 현 치료법은, 약물 치료, 식이 변경, 방광 운동 프로그램, 전기적 자극과 외과 수술이다. 근래, 항무스카린제(일반적인 항콜린제 분류의 서브타입임)를 과민성 방광 치료에 일차적인 약물로 사용되고 있다. 이러한 치료는 한정된 효과와 구강 건조, 안구 건조, 질 건조, 두근거림증, 졸음 및 변비와 같은 부작용이 있으며, 일부 내성 환자들에서는 곤란한 것으로 입증되었다.

가바펜틴, 프레가발린 및 GABA 유사체 사용은 요실금(예, WO 00-061135 참조)의 치료제로 가능한 것으로 제안되었으나, 과민성 방광(또는 OAB)은 요실금을 동반하거나 동반하지 않을 수 있다. 최근 몇년간, 당업자들 사이에서는 과민성 방광의 주상태인 명백한 요실을 동반하지 않는 긴박함인 것으로 인식되고 있다. 예컨대, 최근 연구에서는 미국의 지역사회중심의 집단 샘플을 대상으로 생활의 질에 대한 과민성 방광 상태의 모든 영향을 조사하였다(Liberman et al. (2001) Urology 57 : 1044-1050). 이 연구에서, 명백한 무요실성 과민성 방광을 겪는 환자들은 정상인에 비해 생활의 질이 격감한 것으로 확인되었다. 추가적으로, 긴박함만을 겪는 환자도 정상인에 비해 생활의 질이 격감하였다.

현재 긴박함은 과민성 방광의 일차적인 증상인 것으로 보고 있지만 지금까지 임상적인 연구에서 정량적으로 확인되지 않은 상태이다. 과민성 방광에 대한 새로운 이해로, 용어 과민성 방광 웨트(요실성)과 과민성 방광 드라이(무요실성)가 여러 환자 집단을 나타내기 위해 제안되었다(예 WO 03/051354 참조). 과민성 방광 웨트 및 과민성 방광 드라이의 유병율은 남성과 여성에서 유사한 것으로 보고되었으며, 미국에서의 유병율은 16.6% 였다(Stewart et al.,"Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program,"Abstract Presented at the SecondInternational Consultation 071 Incontinence, July 2001, Paris, France).

전립선염과 전립선통은 성인 남성의 약 2-9%에 작용하는 것으로 제시된 다른 하부 요로 질환이다(Collins M M, et al. , (1998) "How common is prostatitis ? A national survey of physician visits," Journal of Urology, 159: 1224-1228). 전립선염은 전립선의 염증과 관련되어 있으며, 만성 세균성 전립선염과 만성 비세균성 전립선염으로 구분될 수 있다. 만성 세균성 전립선염은 세균의 감염으로 발생되는 것으로 여겨지며, 전립선 염증, 전립선액내의 백혈수 세포 존재 및/또는 통증과 같은 증상과 일반적으로 관련되어 있다. 만성 비세균성 전립선염은 염증이며, 뇨로 감염이 없으며 뇨와 전립선을 통한 배출물에서 박테리아가 배양되지 않지만 염증성 세포가 과다하게 전립선으로 배출되는 특징을 갖는 병인이 알려져 있지 않는 통증성 증상이다. 전립선통(만성 골반 통증 증상)은 만성 비세균성 전립선염의 통증성 증상이 있는 상태이나 전립선 염증은 없다.

현재, 전립선염과 전립선통에 대한 치료제는 아직 확보되지 않았다. 종종 항생제가 처방되지만, 거의 효능이 입증되지 않았다. COX-2 선별적 저해제와 α-아드레날린 차단제가 치료제로 제안되지만, 그것의 효능 역시 확인되지 않은 상태이다. 또한 온수좌욕(Hot sitz bath)과 항콜린성 약물이 증상을 일부 완화시키기 위한 것으로 사용되고 있다.

하부 요로 질환은 특히 척수 손상 환자에서 문제가 된다. 척수가 손상되면, 방광에 평활근 근육협동장애성가 있는 경우를 제외하고는 척수가 강제적인 신경 및 근육 조절의 대상이므로, 신경 및 근육 조절신장에서는 끊임없이 뇨가 만들어지고 뇨는 요관과 요도를 통해 끊임없이 배출될 수 있다. 이와는 반대로, 방광과 조임근 근육이 자율적인 신경 및 근육 조절의 대상이며, 즉 척수를 통해 뇌로 전달된 자극은 방광과 조임근 근육이 방광을 완전히 비우도록 한다. 척수가 손상되면, 전달된 자극은 교란될 수 있으며, 이에 따라 환자는 더이상 자신의 방광과 조임근 근육에 대한 자율적인 조절성을 갖지 못할 수도 있다. 척수 손상은 또한 뇌로 전달되는 감각 신호들을 교란시켜, 방광이 가득 찼을때 배뇨에 대한 절박감을 느낄 수 없도록 방지할 수 있다.

척수 손상시, 방광은 통상 두가지 방식들 중 한가지 방식으로 작용한다. 그 첫번째는 "경직성" 또는 "반사성" 방광이라 일컫는 방광에 뇨가 채워지면 자동적인 반사로 방광을 비우게 하는 상태이다. 이는 일반적으로 손상 정도가 T12 레벨이상일 경우에 발생된다. 경질성 방광의 환자는 뇨를 배설할 시기와 여부를 결정할 수 없다. 두번째는 "이완성(flaccid)" 또는 "무반사성" 방광이라 일컫어지는, 방광 근육의 반사 작용이 없거나 느린 상태이다. 이는 일반적으로 손상 정도가 T12/L1 레벨이하일 경우에 발생된다. 이완성 방광 환자는 방광이 과다 팽창되거나 확장되는 증상을 경험할 수 있으며, 요관을 통하여 신장으로 뇨가 역류되는 증상을 경헙할 수 있다. 이러한 질환에 대한 선택할 수 있는 치료법으로는, 간헐적 도관삽입, 내재도관삽입 또는 콘돔도관삽입이 있으나, 이러한 방법들은 침윤적인 방법으로 빈번하게 불편하다.

또한 뇨 조임근육 역시 척수 손상에 영향을 받아, "근육협동장애" 증상을 나타낼 수 있다. "근육협동장애"는 방광 수축에 대한 반응인 활동적 수축을 포함하여 방광이 수축되었을때 뇨 조임근육을 이완시키지 못하는 것으로, 요도를 통하여 뇨가 흐르는 것을 방지함으로써 방광이 완전하게 비워되며 뇨가 신장으로 역류되게 된다. 근육협동장애에 대한 기존 치료법으로는, 효능이 다소 일정하지 않은 약물 투여법이나 수술이 있다.

말초 효과 및 중추 효과

포유류의 신경계는 중추신경계(CNS, 뇌와 척수를 포함함)와 말초신경계(PNS, 뇌와 척수의 바깥쪽의 교감신경, 부교감신경, 감각신경, 운동신경 및 창자신경세포를 포함함)로 구성된다. 본 발명에 따른 활성물질이 중추신경계에서 작용하는 경우(즉, 그것의 효과는 신경에 대한 작용을 통하여 CNS에 발휘된다), 상기 활성물질은 직접 중추신경계로 투여되거나 또는 혈액뇌장벽을 우회하거나 또는 통과되어야 한다. 혈액뇌장벽은 모든 것을 효과적으로 차단하는 모세관 벽 구조이며, 혈액에 존재하는 선별적으로 분류된 물질들이 CNS로 통과하지 못하도록 방지한다. 혈액뇌장벽을 구성하는 뇌 모세혈관의 독특한 형태적 특징들은 다음과 같다: 1) 상피 세포에 높은 내성을 갖는, CNS의 혈액뇌장벽내에 뇌 모세혈관의 내피세포 모두가 완전히 접합된 타이트 정션(tight junction); 및 2) 말초 기관의 내피세포에서 많은, 세포흡수작용(pinocytosis) 또는 내피세포간 이동 채널(transendothelial channel)의 부족. 혈액뇌장벽의 독특한 특징으로 인하여, 체내 다른 조직에 쉽게 접근할 수 있는 친수성 약물과 펩티드는 뇌로의 유입이 차단되거나, 매우 느려진다.

활성물질을 뇌에 직접 주입하거나, 또는 흡수와 후각 신경에 의해 활성물질의 전달을 역행하기에 적합한 제형으로 비내로 투여하거나 흡입함으로써, 혈액뇌장벽을 효과적으로 우회할 수 있다.

CNS에 직접 투여하는 가장 일반적인 방법은 도관을 뇌실 시스템이나 척추강으로 이식하는 것이다. 다른 방법으로, 혈액뇌장벽 통과를 증강시키기 위해 활성물질을 변경시킬 수 있다. 이러한 방법에는 약물의 지질 가용화나 당업자에게 공지된 그외 적합한 변형이 요구된다. 예컨대 활성물질은 절단되거나, 유도체화되거나, 라텐시에트디드(latentiated)되거나(친수성 약물이 지질-가용성 약물로 전환됨), 또는 친지성 모이어티나 혈액뇌장벽을 활발히 통과하거나 공지된 표준 방법으로 변형된 물질에 접합될 수 있다. 예를들어, Pardridge, Endocrine Reviews 7: 314-330 (1986)과 미국 특허 제 4,801,575호 참조.

본 발명의 활성물질을 말초에서만 작용시킬 의도인 경우(즉, 그것의 효과는 신경에 작용하거나 또는 표적 조직에 직접적으로 작용하여 PNS에서 발휘된다), 본 발명의 화합물을 변형하여 그것이 혈관뇌장벽을 통과하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 따라서 혈관뇌장벽 투과성의 원칙이 말초를 표적으로 하는 강력한 선별성을 갖는 활성물질을 설계하는데 사용된다. 일반적으로, 지질-불용성 약물은 혈관뇌장벽을 통과하지 못하며, CNS에 영향을 주지 않는다. 신경계에 작용하는 기본적인 약물은 선별적인 말초 효과를 형성하기 위해 변이되어, 그것의 지질 가용성이 감소될 수 있으며 실제로 CNS로의 전달에 이용되지 않을 수 있다. 예컨대 하전된 항무스카린성 약물, 메트스코팔라민 브로마이드(methscopalamine bromide)는 말초 효과를 나타내지만, 반면에 하전되지 않은 항무스카린계 약물 스코폴라민(scopolamine)은 중추에서 작용한다. 당업자는 쿼터너리 아민, 설페이트, 카르복실레이트, 포스페이트 또는 설포니움과 같은 지질 불투과성 작용기를 첨가하여 혈액뇌장벽을 통과하지 못하도록 방지하기 위하여, 공지된 표준 화학합성 방법으로 본 발명의 활성물질을 선별하고 변형시킬 수 있다. 이런 변형은 본 발명의 활성물질이 혈액뇌장벽을 투과할 수 없도록 변형되어질 수 있는 유일한 방법이 아니며; 그외 공지된 약학적 기법이 있으며 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.

칼슘 채널

전압 관문 칼슘 채널(Voltage gated calcium channel)은, 전압 의존성 칼슘 채널로도 알려진 것으로, 조절된 칼슘의 유입을 세포외 조건에서 세포 내부로 허용하는 다원-서브유닛 막-스패닝 단백질(multi-subunit membrane-spanning protein)이다. 전압 관문 칼슘 채널의 개폐는 전기장내로 이동하는 하전된 아미노산을 함유한 단백질의 전압 민감성 부위에 의해 조절된다. 상기 하전된 기의 이동은 채널 구조의 구조적 변화를 유발하여 전도성(열린/활성화된) 또는 비전도성(닫힌/비활성화된) 상태를 형성시킨다.

전압 관문 칼슘 채널은 다양한 조직들에서 존재하며, 동물의 여러가지 생명 현상에 관여하고 있다. 이러한 칼슘 채널을 통해 매개되는 칼슘의 세포로의 유입 변화는 간질, 발작, 뇌 외상, 알츠하이머 질환, 다발성 경색 치매, 그외 치매 질환, 토르사코프 질환, 뇌 또는 척수의 바이러스 감염에 의한 신경병증(예, 인간 면역결핍증 바이러스 질환 등), 근육위축측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 경련(convulsion), 발작(seizure), 헌팅턴 질환, 기억상실, 또는 산소 공급 감소, 독극물 또는 그외 독성 물질(예, 미국 특허 제 5,312,928호)에 의한 신경계 손상과 같은 인간의 다양한 질환과 관련되어 있다.

전압 관문 칼슘 채널은 그의 전기생리학적 특성 및 약학적 특성에 따라 T, L, N, P 및 Q 타입(참조 McCleskey etal. (1991) Curr. Topics Membr. 39: 295-326; and Dunlap et al. (1995) Trends. Neurosci. 18: 89-98)으로 분류되었다. 고전압 활성화성 채널들은 생체물리학적 특성에서 다소 중복되는 부분이 있으므로, 약학적 양상이 이들을 구분하는데 유용하다. L-타입 채널은 디하이드로피리딘 작용제와 길항제에 민감하다. N-타입 채널은 원뿔 껍질 연체동물인 코누스 게오그라푸스(Conus geographus)로부터 유래된 펩티드 독소인 펩티드-코노톡신 GVIA에 의해 차단된다. P-타입 채널은 깔때기 그물 거미인 아겔레놉시스 아세르타(Agelenopsis aperta)의 독액으로부터 유래된 펩티드-아가톡신 IVA에 의해 차단된다. 고전압 활성화성 칼슘 채널의 4번째 타입(Q-타입)은 개시되어 있으나, Q-타입 채널과 P-타입 채널이 분자 전반적으로 차이가 있는지는 아직 논의의 여지가 있다(Sather etal.(1995) Neuron 11: 291-303; Stea etal. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 10576-10580; Bourinet et al. (1999) Nature Neuroscience 2: 407-415).

전압 관문 칼슘 채널은 초기에 여러가지 서브유닛들: α₁, α₂, β, γ 및 δ의 결합으로 확인되었다(Caterall(2000) Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 16: 521-55). α₁ 서브유닛 10종, α₂δ 복합체 4종, β 서브유닛 4종 및 γ 서브유닛 2종이 알려져 있다(Caterall,Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Klugbauer et al. (1999) J. Neurosci. 19 :684-691).

여러가지 서브유닛의 결합에 따라, 칼슘 채널은 3가지의 구조적 및 기능적 관련 계열로 분류된다: Ca_vl, Ca_v2, 및 Ca_v3 (Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Ertel etal. (2000) Neuron 25: 533-55). L-타입 흐름(current)는 α₁ 서브유닛의 Ca_vl 계열에 의해 매개된다. Ca_v2 채널은 Ca_vlα₁ 서브유닛과는 40% 미만의 아미노산 서열 상동성을 갖는 구분되는 계열이다(Caterall,Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra). 클로닝된 Ca_v2.1 서브유닛은 ω-아가톡신 IVA에 의해 저해되는 P- 또는 Q-타입 흐름을 수행한다(Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Sather etal. (1993) Neuron 11: 291-303; Stea et al. (1994) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 91 : 10576-80; Bourinet etal. (1999)Nat. Neurosci. 2: 407-15). 클로닝된 Ca_v2.2 서브유닛은 N-타입 흐름을 수행하며, ω-코노톡신 GIVA, ω-코노톡신 및 지코토티드를 포함한 상기 펩타이드의 합성형에 대해 높은 친화성을 갖고 있다(Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Dubel et al. (1992) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 89: 5058-62; Williams etal. (1992) Science 257: 389-95). 클론된 Ca_v2.3 서브유닛은 R-타입으로 알려진 칼슘 흐름을 수행하며, L-타입 칼슘 흐름에 특이적인 유기 길항제와 N-타입 또는 P/Q- 타입 흐름에 특이적인 펩티드 독소에 대한 내성을 가지고 있다(Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Randall et al. (1995) J Neurosci. 15: 2995-3012; Soong et al. (1994) Science 260: 1133-36; Zhang et al. (1993) Neuropharmacology 32: 1075-88).

물질

감마-아미노부티릭 산(GABA) 유사체는 GABA로부터 유래되거나 이를 근간으로한 화합물이다. GABA 유사체는 공지된 방법들에 따라 쉽게 구입가능하거나 또는 쉽게 합성가능한다. GABA 유사체 및 그것의 염 화합물의 예로는 가바펜틴과 프레가발린이 있으며, 이들 GABA 유사체는 미국 특허 제 4,024,175호, 5,563,175, 6,316,638와 국제 특허 공개공보 제 WO 93/23383, Bryans et al. (1998) J. Med.Chem. 41: 1838-1845, and Bryans et al. (1999) Med. Res. Rev. 19: 149-177에 개시되어 있으며, 이들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 실시예 사용가능한 물질은 또한 미국 특허 출원번호 제 20020111338에 시클릭 아미노산 화합물은 국제 특허 공개공보 제 WO 99/08670에, 조성물은 국제 특허 공개공보 제 WO 99/08670 및 미국 특허 제 6,342,529에, 조절성 방출형 제형은 미국 특허 출원번호 제 20020119197 및 미국 특허 제 5,955,103에, 서방형 화합물과 제형은 국제 특허 공개공보 제 WO 02/28411, 국제 특허 공개공보 제 WO02/28881, 국제 특허 공개공보 제 WO 02/28883, 국제 특허 공개공보 제 WO 02/32376, 국제 특허 공개공보 제 WO02/42414, 미국 특허 출원번호 20020107208, 미국 특허 출원번호 제 20020151529 와 미국 특허 출원번호 제 20020098999에 개시되어 있다.

가바펜틴(뉴론틴 또는 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산)은 일부 칼슘 채널 서브유닛들에 대해 높은 결합 친화성을 갖는 경련방지제이며, 하기 구조식으로 표시된다:

가바펜틴은 아래 식이 화합물 시리즈 중 하나이다:

상기에서, R_l은 소수 또는 저알킬 라디컬이고, n은 4, 5 또는 6이다. 가바펜틴은 처음에는 경직을 치료하기 위한 GABA-모방성 화합물로 개발되었지만, 가바펜틴은 직접적인 GABA작동성(GABAergic) 작용을 하지 못하며, GABA 흡수 또는 대사를 차단하지 못한다(Rose et al. (2002) Analgesia 57: 451-462). 그러나 가바펜틴은 경련방지제에 반응성이 없는 환자에서 발작을 일부 방지하기 위한 효과적인 치료제인 것으로 확인되었다(Chadwick (1991) Gabapentin, In Pedley T A, Meldrum B S (eds.), RecentAdvances in Epilepsy, Churchill Livingstone, New York, pp. 211-222). 가바펜틴과 관련된 약물 프레가발린은 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛과 상호작용한다(Gee et al. (1996)J. Biol.Chez. 271: 5768-5776).

가바펜틴의 알려진 경련방지 효과외에도, 포르말린 및 카라기난에 의해 유발되는 통각의 강직 단계를 차단하며 기계적인 통각과민과 기계적/온도적 이질통증의 신경병증 통증 모델에서 저해 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다(Rose etal. (2002) Analgesia 57: 451-462). 이중 맹검(Double-blind) 연구 및 위약 대조(placebo-controlled) 연구로, 가바펜틴이 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통(post- herpetic neuralgia) 및 신경병증 통증이 관련된 통증성 증상 치료에 효과적인 것으로 확인되었다(예, Backonja etal. (1998) JAMA 280: 1831-1836; Mellegers etal. (2001)Cliva.J Pain 17: 284-95).

프레가발린, (S)-(3-아미노메틸)-5-메틸헥사노익 산 또는 (S)-이소부틸 GABA는 또다른 GABA 유사체로, 이들의 용도는 경련방지제이다(Bryans et al. (1998) J. Med. Chem. 41: 1838-1845). 프레가발린은 가바펜틴에 비해 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 대해 증가된 결합 친화성을 갖는 것으로 나타났다(Bryanset al. (1999)Med. Res. Rev. 19: 149-177).

칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 결합 친화성을 갖는 그외 GABA 유사체로는, cis-(lS,3R)-(l-(아미노메틸)-3-메틸시클로헥산)아세트산, cis-(lR, 3S)-(l- (아미노메틸)-3-메틸시클로헥산)아세트산, 1α,3α,5α-(l-아미노메틸)-(3,5-디메틸시클로헥산)아세트산, (9-(아미노메틸)바이시클로[3.3.1] 논-9-일)아세트산 및 (7-(아미노메틸)바이시클로[2.2.1]헵트-7-일)아세트산이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다(Bryanset al. (1998) J. Med. Clam. 41:1838-1845 ; Bryans et al. (1999)Med. Res. Rev. 19: 149-177).

가바펜틴의 융합된 바이시클릭 아미노산 유사체 또는 가바펜틴의 융합된 트리시클릭 아미노산 유사체는 본 발명에 유용한 것으로 동정되었다. 이런 화합물로는, 예컨대:

1. 국제 특허 공개공보 제 WO99/21824에 개시된 시클릭 아미노산(아래 기재함)과 그것의 유사체 및 유도체;

2. 미국 특허 출원호번 제 60/160725에 개시된 바이시클릭 아미노산(아래 기재함), [3H]가바펜틴 및 돼지 뇌 조직에서 유래한 α₂δ 서브유닛을 이용한 방상성리간드 결합 분석으로 측정시 높은 활성을 갖는 것으로 개시된 것들; 및

3. 영국 특허 출원번호 제 GB2 374 595에 개시된 바이시클릭 아미노산 유사체(아래 기재함) 및 그것의 유도체 및 유사체.

본 발명에 따른 유용한 기타 물질은, 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 결합하는 임의의 화합물을 포함한다. 칼슘 채널의 모듈레이터로서 확인된 화합물들은 미국 특허 제 6,316,638, 미국 특허 제 6,492,375, 미국 특허 제 6,294,533, 미국 특허 제 6,011,035, 미국특허 6,387,897, 미국 특허 제 6,310,059, 미국 특허 제 6,294,533, 미국 특허 제 6,267,945, 국제 특허 공개공보 제 WO01/49670, 국제 특허 공개공보 제 WO01/46166, 국제 특허 공개공보 제 WO01/45709에 기재된 것들을 포함한다. 이들 화합물들 중 어느 것이 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 대한 결합 친화성을 가지는지에 대한 확인은 Gee et al.에 기재된 α₂δ 결합 친화성 연구를 수행함으로써 결정될 수 있다(Gee et al. (1996) J. Biol. Chem. 271:5768-5776 참조). 기타 GABA 유사체를 포함하는 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 대한 결합 친화성을 가지는 다른 화합물들의 확인 또한 Gee et al.에 기재된 α₂δ 결합 친화성 연구를 수행함으로써 결정될 수 있다(Gee et al. (1996) J. Biol. Chem. 271:5768-5776 참조).

제형

본 발명의 제형은 이에 제한되지 않으나 필요에 따라 단기형(short-term), 급속 오프셋형(rapid-offset), 조절성 방출형(controlled release), 서방형(sustained release), 지연성 방출형(delayed release), 및 박동성 방출형(pulsatile relase) 제형을 포함한다.

하나 이상의 부가적인 활성물질을 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터와 함께 이와 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 상기 부가적인 활성물질은 반드시 그러할 필요는 없으나 일반적으로 정상인 및 척수 손상 환자에서 통증을 수반하지 않는 방광 질환을 치료하는데 효율적인 물질 및/또는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터의 효과를 강화하는 물질이다. 적절한 2차 물질은 이에 제한되지 않으나 예컨대 트리시클릭 항우울제, 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 모노아민 재흡수 억제제(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's)를 포함) 및 세로토닌/노레피네프린 재흡수 억제제(SNRI's), 가바펜틴(gabapentin), 프리카발린(pregabalin), 5-HT₃ 길항제, 5-HT₄ 길항제 및/또는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터의 활성을 저해하지 않는 임의의 물질을 포함한다.

본 발명에서 부가적인 활성물질로서 사용될 수 있는 5-HT₃ 길항제는 이에 제한되지 않으나 다음을 포함한다:

a. 온단세트론[1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸]-4H-카르바졸-4-온 (cf. Merck Index, 12 판, 아이템 6979);

b. 그라니세트론[엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)-1H-이미다졸-3-카르복스아미드 (cf. Merck Index, 12판, 아이템 4557);

c. 돌라세트론[1H-인돌-3-카르복시산(2.알파., 6.알파., 8.알파., 9.알파..베타.)-옥타히드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르] (cf. Merck Index, 12판, 아이템 3471);

d. 인돌-3-일-카르복시산-엔도-8-메틸-9-아자-비시클로[3,2,1]-옥트-3-일-에스테르, 트로피세트론으로도 알려짐 (cf. Merck Index, 12판, 아이템 9914);

e. 4,5,6,7-테트라히드로-5-[(1-메틸-인돌-3-일)카르보닐]벤즈이미다졸 (또한 라모세트론, 미국특허 제 5,344,927 호 참조);

f. (+)-10-메틸-7-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-온 (또한 파베세트론, 유럽 특허 제 0 361 137 참조);

g. [N-(1-에틸-2-이미다졸린-2-일-메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-클로로벤즈아미드 (또한 린토프라이드, Chem. Abstr. No. 107429-63-0 참조); 및

h. 2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온 (또한 알로세트론, 유럽특허 제 0 306 323 호 참조).

본 발명에서 부가적인 활성물질로서 사용될 수 있는 5-HT₄ 길항제는 이에 제한되지 않으나 미국 특허 제 6,127,379에 기재된 바와 같은 벤조피란, 벤조티오피란 및 벤조푸란 유도체를 포함한다.

활성물질로는, 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물 또는 유도체가 약리학적으로 적합하다면, 즉 본 발명의 방법에 효율적이라면, 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물, 활성 대사산물, 유도체 등의 형태로 투여될 수 있다. 활성물질의 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물 및 기타 유도체는 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 공지되고 예컨대 J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Edition. (New York: Wiley-Interscience, 1992)에 기재된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 산 부가 염은 통상적인 방법학을 사용하여 자유 염기로부터 제조될 수 있으며, 이는 적합한 산과의 반응을 수반한다. 산 부가 염 제조를 위한 적합한 산은 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루온술폰산, 살리실산 등, 및 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 산 부가 염은 적합한 염기 처리에 의해 자유 염기로 재전환될 수 있다. 본원의 활성물질의 특히 바람직한 산 부가 염은 유기 산으로 제조된 염이다. 역으로, 활성물질 상에 존재할 수 있는 산 모이어티의 염기 염의 제조를 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 암모늄 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 트리메틸아민 등과 같은 약학적으로 허용되는 염기를 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

에스테르의 제조는 약품의 분자 구조 내에 존재할 수 있는 히드록실 및/또는 카르복실기의 작용화를 수반한다. 에스테르는 전형적으로 자유 알코올기, 즉 식 RCOOH(여기서, R은 알킬이고 바람직하게 저급 알킬)의 카르복시산으로부터 유도된 모이어티의 아실-치환 유도체이다. 에스테르는 원한다면 통상적인 수소분해반응(hydrogenolysis) 또는 가수분해 절차에 의하여 자유 산으로 재전환될 수 있다. 아미드 및 전구 약물 또한 당업계에 공지된 기법 또는 적절한 문헌에 기재된 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 아미드는 적절한 아미노 반응물을 사용하여 에스테르로부터 제조될 수 있거나, 또는 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의하여 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조될 수 있다. 전구 약물은 전형적으로 모이어티의 공유 부착에 의해 제조되며, 이는 개별적인 대사 시스템에 의하여 변형될 때 까지 치료학적으로 불활성인 화합물을 생성한다.

가바펜틴을 위한 제형 세트가 상표명 Neurontin, Neurontin Capsules, Neurontin Tablets 및 Neurontin Oral Solution 하에 Pfizer Inc에 의해 시판되고 있으며, 100 mg, 300 mg, 및 400 mg의 가바펜틴을 함유하는 프린팅된 경피 캡슐, 600 mg 및 800 mg의 가바펜틴을 함유하는 타원형의 필름 코팅된 정제, 또는 250 mg/5 mL의 가바펜틴을 함유하는 경구 용액으로서 공급된다. 캡슐을 위한 불활성 성분은 락토오스, 전분 및 탈크이다. 100mg 캡슐 외피는 젤라틴 및 티타늄 디옥사이드를 함유한다. 300 mg 캡슐 외피는 젤라틴, 티타늄 디옥사이드 및 황색 산화 아연을 함유한다. 400 mg 캡슐 외피는 젤라틴, 레드 산화 아연, 티타늄 디옥사이드, 및 옐로우 산화 아연을 함유한다. 정제를 위한 불활성 성분은 폴록사머 407, 코폴리비도늄, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 탈크, 칸델릴라 왁스 및 정제수이다. 경구 용액을 위한 불활성 성분은 글리세린, 자일리톨, 정제수 및 인공 쿨 스트로베리 아니스 플레이버이다. 이들 제형 외에, 가바펜틴 및 제형은 이하의 특허에 일반적으로 기재되어 있다: 미국특허 제 6,645,528호; 미국특허 제 6,627,211 호; 미국특허 제 6,569,463 호; 미국특허 제 6,544,998 호; 미국특허 제 6,531,509 호; 미국특허 제 6,495,669 호; 미국특허 제 6,465,012 호; 미국특허 제 6,346,270 호; 미국특허 제 6,294,198 호; 미국특허 제 6,294,192 호; 미국특허 제 6,207,685 호; 미국특허 제 6,127,418 호; 미국특허 제 6,024,977 호; 미국특허 제 6,020,370 호; 미국특허 제 5,906,832 호; 미국특허 제 5,876,750 호; 및 미국특허 제 4,960,931 호.

기타 활성물질의 유도체 및 유사체를 합성 유기 화학 분야에 공지된 표준 기법을 사용하여 제조하거나, 또는 적절한 문헌을 참조로 유도할 수 있다. 또한, 카이럴 활성물질는 이성체적으로 순수한 형태이거나, 또는 이성체의 라세미 혼합물로서 투여될 수 있다.

약학적 조성물 및 제형

적합한 조성물 및 제형은 정제, 캡슐, 캐플릿, 환약, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 경피 패치, 겔, 분말, 유제(magma), 로젠지, 크림, 페이스트, 고약, 로션, 디스크, 좌약, 비(nasal) 또는 경구 투여용 액상 스프레이, 건조 분말 또는 흡입용 에어로졸화된 제형 등을 포함한다. 또한, 당업자는 본원에 기재된 제형을 포함하는 조성물 및 제형을 수반하는 적합한 제형을 용이하게 추론할 수 있을 것이다.

경구 제형

경구 제형은 정제, 캡슐, 캐플릿, 용액, 현탁액 및/또는 시럽을 포함하며, 캡슐화되거나 되지 않을 수 있는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠릿을 포함할 수 있다. 그러한 제형은 약학 제형 분야에 공지되고 적절한 문헌, 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, A.R., Ed. (Lippincott, Williams and Wilkins, 2000)에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 정제 및 캡슐은 고체 약학적 담체가 사용되는 가장 통상적인 경구 제형을 대표한다.

정제는 표준 정제 가공 절차 및 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 정제 형성을 위한 한가지 방법은 활성물질을 함유하는 분말화된 결정성 또는 과립 조성물의 하나 이상의 담체, 첨가제 등과 함께 또는 단독으로 직접 압축에 의한 것이다. 직접 압축에 대한 대안으로, 정제는 급식-과립화 또는 건식-과립화 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 정제는 또한 습기 또는 전성(tractable) 재료로 출발하여 압축하기 보다는 성형할 수 있다; 그러나, 압축 및 과립화 기법이 바람직하다.

본 발명의 방법을 사용하여 경구 투여를 위하여 제조된 정제는, 활성제제 외에, 일반적으로 결합제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 충전재, 안정화제, 계면활성제, 방부제, 착색제, 향료 등을 함유한다. 결합제를 사용하여 정제에 점착성을 부여하며, 따라서 압축 후에 정제가 비손상으로 유지되는 것을 보장한다. 적절한 결합제는 이에 제한되지 않으나 전분(옥수수 전분 및 예비-젤라틴화된 전분을 포함), 젤라틴, 슈가(수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 락토오스를 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스 및 합성 및 천연 검, 예컨대, 아카시아 소듐 알시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스성 폴리머(히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 등을 포함), 및 Veegum을 포함한다. 희석제는 전형적으로 벌크를 증가시켜 실제 크기 정제를 궁극적으로 제공하도록 하기 위하여 필요하다. 적절한 희석제는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분 및 분말화된 슈가를 포함한다. 윤활제를 사용하여 정제 제조를 용이하게 하며; 적절한 윤활제의 예는 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일과 같은 식물성 오일, 글리세린, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 스테아레이트는 존재한다면 바람직하게 약물 함유 코어의 약 2 wt% 이하로 존재한다. 붕해제를 사용하여 정제 붕해를 촉진하며, 이는 일반적으로 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검 또는 가교결합된 폴리머이다. 충전재는 예컨대 실리콘 디옥사이드, 티타늄 디옥사이드, 알루미나, 탈크, 카올린, 분말화된 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 재료, 및 만니톨, 우레아, 수크로오스, 락토오스, 덱스트로오스, 소듐 클로라이드 및 소르비톨과 같은 가용성 재료를 포함한다. 안정화제를 사용하여 예컨대 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 저해 또는 지연시킨다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽이온성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다.

제형은 또한 활성물질 함유 조성물이 액체 또는 고체(과립, 비드, 분말 또는 펠릿과 같은 미립자 함유) 형태로 캡슐화될 수 있는 캡슐일 수 있다. 적절한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있으며, 일반적으로 젤라틴, 전분 또는 셀룰로오스성 물물질로 이루어지며, 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 2-피스 경질 젤라핀 캡슐이 바람직하게 젤라틴 밴드 등과 같이 밀봉된다(예컨대, 캡슐화된 약품 제조를 위한 재료 및 방법을 기재한 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, cited supra 참조). 활성물질 함유 조성물이 캡슐 내에 액체 형태로 존재하는 경우, 액상 담체가 활성물질를 용해시키기 위하여 필요하다. 담체는 캡슐 재료 및 약품 조성물의 모든 성분과 상용성이어야 하며, 소화에 적합하여야 한다.

고체 제형은, 정제, 캡슐, 캐플릿 또는 미립자이든, 원한다면 코팅되어 지연 방출형 제형을 제공할 수 있다. 지연성 방출형(delayed-release) 코팅을 가진 제형은 표준 코팅 절차 및 장치에 의하여 제조될 수 있다. 그러한 절차는 적절한 문헌(예컨대, Remington, supra)에 기재되고 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 고체 제형 제조후, 지연성 방출형 코팅 조성물을 코팅 팬, 무-공기 스프레이 기법, 유동상 코팅 장치 등을 사용하여 적용한다. 지연성 방출형 코팅 조성물은 폴리머 물질, 예컨대, 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 하이드로겐 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트, 디옥시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 아크릴산, 메타크릴산 및/또는 이들의 에스테르로부터 형성된 폴리머 및 코폴리머를 포함한다.

서방형(sustained release) 제형은 연장된 시간에 걸쳐 약물 방출을 제공하며, 지연 방출형이거나 그렇지 않을 수 있다. 일반적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 서방형 제형은 점진적으로 생분해가능한 (가수분해가능한) 물질, 예컨대 불용성 플라스틱, 친수성 폴리머 또는 지방 화합물의 매트릭스 내에 약물을 분산시키거나, 또는 그러한 재료로 고체 약물 함유 제형을 코팅함으로써 제형화될 수 있다. 불용성 플라스틱 매트릭스는 예컨대 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리에틸렌으로 이루어질 수 있다. 서방형 코팅 또는 매트릭스 셀룰로오스 폴리머를 제공하기에 유용한 친수성 폴리머는 제한없이 하기를 포함한다: 셀룰로오스 폴리머, 예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐; 바람직하게 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬 에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르 등으로부터 형성된 아크릴산 폴리머 및 코폴리머, 예컨대, 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트의 코폴리머, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(상표명 Eudragit RS 하에 판매)의 터폴리머가 바람직함; 비닐 폴리머 및 코폴리머, 예컨대, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 코폴리머, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머; 제인; 및 셀락, 암모니아화된 셀락, 셀락-아세틸 알코올, 및 셀락 n-부틸 스테아레이트. 서방형 매트릭스 재료로서 사용하기 위한 지방 화합물은 이에 제한되지 않으나 왁스(예컨대, 카르나우바 왁스) 및 글리세릴 트리스테아레이트를 포함한다.

경점막 조성물 및 제형

본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있으나, 기타 투여 방식 또한 적합하다. 예컨대, 경점막 투여가 유리하게 사용될 수 있다. 경점막 투여는 점막 조직에 적용하기에 적합한 형태의 제형 또는 투여 단위를 사용하여 수행된다. 예컨대, 선택된 활성물질를 구강 점막으로 점착성 정제 또는 패치 내에 투여하거나, 고체 제형을 혀 밑에 놓아 설하 투여하거나, 고체 제형을 혀 위에 놓아 설상부 투여하거나, 드롭 또는 코 스프레이로서 비내 투여하거나, 에어로졸 제형, 비-에어로졸 액상 제형, 또는 건조 분말의 흡입에 의해 투여하거나, 직장 근처 또는 직장 내에 위치시키거나("경직장" 제형), 또는 좌약, 연고 등으로서 요도에 투여할 수 있다.

바람직한 구강 제형은 전형적으로 치료학적 유효량의 선택된 활성물질 및 제형을 구강 점막에 점착시키는 작용을 또한 하는 생분해가능한(가수분해가능한) 폴리머 담체를 포함한다. 구강 투여 단위는 소정의 시간에 걸쳐 분해되고 약물 전달이 그 기간에 걸쳐 필수적으로 제공되도록 제조된다. 시간은 전형적으로 약 1 시간 내지 약 72 시간이다. 바람직한 구강 약물 전달은 바람직하게 약 2 시간 내지 약 24 시간의 기간에 걸쳐 일어난다. 단기 구강 약물 전달은 바람직하게 약 2 내지 8 시간에 걸쳐, 바람직하게 약 3 내지 4 시간에 걸쳐 일어난다. 요구되는 구강 약물 전달은 바람직하게 약 1 내지 약 12 시간에 걸쳐, 보다 바람직하게 약 2 내지 약 8 시간에 걸쳐, 가장 바람직하게 약 3 내지 약 6 시간에 걸쳐 일어난다. 서방형 구강 약물 전달은 바람직하게 약 6 내지 약 72 시간에 걸쳐, 보다 바람직하게 약 12 내지약 48 시간에 걸쳐, 가장 바람직하게 약 24 시간 내지 약 48 시간에 걸쳐 일어난다. 구강 약물 전달은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 경구 약물 투여에서의 단점, 예컨대, 늦은 흡수, 위장관 내 존재하는 액체에 의한 활성물질 분해 및/또는 간 내에서 최초 통과 불활성화를 피한다.

구강 투여 단위에서 활성물질의 "치료학적 유효량"은 물론 제제의 잠재성 및 의도되는 투여에 의존하며, 따라서 특정 개별 진행 처리, 측정 지시 등에 의존한다. 구강 투여 단위는 일반적으로 약 1.0wt% 내지 약 60wt%의 활성물질, 바람직하게 약 1wt% 내지 약 30wt% 활성물질을 함유한다. 생분해가능(가수분해가능) 폴리머 담체에 대해서는, 원하는 약물 방출 프로파일을 방해하지 않으며, 투여될 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터 및 구강 투여 단위의 다른 성분들와 상용성인 한, 사실상 임의의 담체가 사용될 수 있다. 일반적으로, 폴리머 담체는 구강 점막의 습윤된 표면에 점착하는 친수성(수용성 및 수팽창성) 폴리머를 포함한다. 본원에 유용한 폴리머 담체의 예는 아크릴산 폴리머를 포함하며, 예컨대 "카르보머"로 알려진 것이다 (B.F. Goodrich로부터 구입가능한 Carbopol은 그 예임). 기타 적합한 폴리머는 이에 제한되지 않으나 다음을 포함한다: 가수분해된 폴리비닐알코올; 폴리에틸렌 옥사이드(예컨대, Sentry Polyox 수용성 수지, Union Carbide로부터 구입가능); 폴리아크릴레이트(예컨대, Gantrez, GAF로부터 구입가능); 비닐 폴리머 및 코폴리머; 폴리비닐피롤리돈; 덱스트란; 구아 검; 펙틴; 전분; 및 셀룰로오스 폴리머, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예컨대, Methocel, Dow Chemical Company로부터 구입가능), 히드록시프로필 셀룰로오스(예컨대, Klucel, Dow로부터 구입가능), 히드록시프로필 셀룰로오스 에테르(예컨대 Alderman의 미국특허 제 4,704,285 호 참조), 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 등.

기타 성분 또한 본원의 구강 제형 내로 혼입될 수 있다. 부가적인 성분은 이에 제한되지 않으나 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향료, 착색제, 방부제 등을 포함한다. 붕해제의 예는 이에 제한되지 않으나 크로스포비돈(예컨대 Polyplasdone XL, GAF로부터 구입가능)과 같은 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스(예컨대, Ac-di-sol, FMC로부터 구입 가능)와 같은 가교결합된 카르복실릭 메틸셀룰로오스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 전분(예컨대, Explotab, Edward Medell Co., Inc.로부터 구입가능), 메틸셀룰로오스, 아가 벤토나이트 및 알긴산을 포함한다. 적합한 희석제는 압축 기법을 사용하여 제조된 약학적 제형 내에 일반적으로 유용한 것들, 예컨대, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(예컨대, Di-Tab, Stauffer로부터 구입가능), 덱스트린과 동시 결정화에 의해 가공될 수 있는 슈가(예컨대, 동시 결정화된 수크로오스 및 덱스트린, DiPak, Amstar로부터 구입가능), 칼슘 포스페이트, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 분말화된 슈가 등으로 포함한다. 결합제는 사용되는 경우 점착성을 증진시키는 것이다. 결합제의 예는 이에 제한되지 않으나 전분, 젤라틴 및, 수크로오스, 덱스트로오스, 몰라세스 및 락토오스와 같은 당을 포함한다. 특히 바람직하게 윤활제는 스테아레이트 및 스테아르산이며, 최적의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

설하 및 설상부 제형은 정제, 크림, 연고, 로젠지, 페이스트, 및 활성 성분이 붕해가능한 매트릭스 내로 혼합되는 임의의 고체 제형을 포함한다. 설하 또는 설상부 전달을 위한 정제, 크림, 연고 또는 페이스트는 치료학적 유효량의 선택된 활성물질 및 하나 이상의 설하 또는 설상부 약물 투여에 적합한 통상적인 비독성 담체를 포함한다. 설하 및 설상부 제형은 통상적인 절차에 의하여 제조될 수 있다. 설하 및 설상부 투여 단위는 신속히 붕해되도록 제조된다. 상기 투여 단위의 완전하 붕해를 위한 시간은 전형적으로 약 10 초 내지 약 30 분이며, 최적으로는 5 분 미만이다.

다른 성분 또한 상기 설하 및 설상부 제형 내로 혼입될 수 있다. 부가적인 성분은 이에 제한되지 않으나 결합제, 붕해제, 습윤제, 윤활제 등을 포함한다. 결합제의 예는 물, 에탄올, 폴리비닐피롤리돈; 전분 용액, 젤라틴 용액 등을 포함한다. 적합한 붕해제는 건조 전분, 칼슘 카보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 스테아릭 모노글리세라이드, 락토오스 등을 포함한다. 습윤제는 사용되는 경우 글리세린, 전분 등을 포함한다. 특히 바람직한 윤활제는 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 설하 및 설상부 제형 내로 혼입될 수 있는 부가적인 성분이 공지되어 있거나, 당업자에게 명백할 것이다(예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, cited supra 참조).

경요도(transurethral) 투여를 위하여, 제형은 활성물질 및 하나 이상의 선택된 담체 또는 부형제, 예컨대, 물, 실리콘, 왁스, 페트롤륨 젤리, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜(PG), 리포소머, 만니톨 및 락토오스와 같은 당, 및/또는 다양한 기타 재료를 포함하며, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유도체가 특히 바람직하다.

투여되는 특정 활성물질에 따라, 요도 제형 내에 경요도 침투 증진제를 혼입하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 경요도 침투 증진제의 예는 디메틸술폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸술폭사이드(C₁₀MSO), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML), 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클아자시클로헵탄-2-온(상표명 Azone, Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif로부터 구입가능), SEPA(Macrochem Co., Lexington, Mass로부터 구입가능), 상기한 계면활성제, 예컨대 Tergitol, Nonoxynol-9 및 TWEEN-80을 포함, 및 에탄올과 같은 저급 알카놀을 포함한다.

경요도 약물 투여는 미국특허 제 5,242,391 호, 제 5,474,535 호, 제 5,686,093 호 및 제 5,773,020 호에 기재된 바와 같이, 다양한 요도 제형을 사용하여 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예컨대, 약물은 유연성 튜브, 스퀴즈 보틀, 펌프 또는 에어로졸 스프레이로부터 요도 내로 도입될 수 있다. 약물은 또한 유도 내 흡수, 용융 또는 생분해되는 코팅, 펠릿 또는 좌약 내 함유될 수 있다. 특정 구체예에서, 약물은 음경 삽입부 외표면 상의 코팅 내 포함될 수 있다. 약물이 적어도 약 3cm로부터, 바람직하게 적어도 약 7cm로부터 요도 내로 전달되는 것이 필수적이지는 않으나 바람직하다. 일반적으로 적어도 약 3cm 내지 8cm로부터 요도 내로의 전달이 본 발명의 방법과 조합되어 효율적인 결과를 제공할 것이다.

PEG 또는 PEG 유도체를 함유하는 요도 좌약 제형이 당업자에 의해 이해되고 적절한 문헌 및 약학 텍스트에 기재되어 있는 바와 같이 통상적인 기법, 예컨대 압축 성형, 가열 성형 등에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 요도 좌약 형태의 약학 조성물 제조 방법을 개시하고 있는 Remington: The Sceince and Practice of Pharmacy, cited supra 참조). PEG 또는 PEG 유도체는 바람직하게 약 200 내지 2,500 g/mol, 바람직하게 약 1,000 내지 약 2,000g/mol 범위의 분자량을 가진다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 에스테르, 예컨대, 폴리소르베이트 등을 포함한다. 특정 활성물질에 따라, 요도 좌약이 PEG 또는 기타 경요도 비히클 내 활성물질의 용해도를 증가시키기에 효율적인 가용화제를 하나 이상 함유하는 것이 바람직하다.

활성물질을 제제의 조절된 또는 서방성 방출을 제공하는 요도 제형 내에 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 제형은 생물학적으로 상용성이며 생분해가능한 물질, 전형적으로 생분해성 폴리머를 포함한다. 그러한 폴리머의 예는 폴리에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 알부민, 젤라틴 및 전분을 포함한다. 예컨대, PCT 공보 WO 96/40054에 이들 및 기타 폴리머를 사용하여 조절된 및 서방형 약물 방출을 가능케 하는 생분해성 미세입자를 제공하여 요구되는 투여 빈도수를 최소화한다.

요도 제형은 바람직하게 약 2 내지 약 20 mm, 바람직하게 약 5 내지 10 mm 길이, 및 약 5 mm 미만, 바람직하게 약 2 mm 미만의 폭인 좌약을 포함한다. 좌약의 중량은 전형적으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 그러나, 좌약의 크기는 약물 잠재성, 제형의 특성 및 기타 요인에 의하여 변화할 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.

경요도 약물 전달은 이온도입치료(inotophoresis), 일렉트로포레이션(electroporation) 및 포노포레시스(phonophoresis)와 같은 활성 전달 메커니즘을 수반한다. 이러한 방식으로 약물을 전달하기 위한 장치 및 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이온도입 치료 보조 약물 전달은 예컨대 PCT 공보 WO 96/40054에 기재되어 있다. 간략히, 외부 전극으로부터 요도 프로브 내에 함유되거나 이에 부착된 제2 전극으로 통과하는 전류에 의해 유도 벽을 통하여 활성물질를 유도한다.

바람직한 경직장 제형은 직장 좌약, 크림, 연고, 및 액상 제형(관장액)을 포함한다. 상기 경직장 전달을 위한 좌약, 크림, 연고 또는 액상 제형은 치료학적 유효량의 선택된 포스포디에스테라아제 억제제 및 하나 이상의 경직장 약물 투여에 적합한 전형적인 비독성 담체를 포함한다. 상기 경직장 제형은 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 경직장 투여 단위는 몇 시간에 걸친 또는 신속한 붕해를 제공하도록 제조될 수 있다. 완전한 붕해를 위한 시간은 바람직하게 약 10분 내지 약 6 시간이며, 약 3 시간 미만이 최적이다.

기타 성분들 또한 본원에 기재된 경직장 제형 내로 혼입될 수 있다. 부가적인 성분은 이에 제한되지 않으나 강화제(stiffening agent), 항산화제, 방부제 등을 포함한다. 강화제의 예는 파라핀, 화이트 왁스 및 옐로우 왁스를 포함한다. 바람직한 항산화제는 소듐 바이설파이트 및 소듐 메타바이설파이트를 포함한다.

바람직한 질 또는 질주변(perivaginal) 제형은 질 좌약, 크림, 연고, 액상 제형, 페서리, 탬폰, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이를 포함한다. 질 또는 질주변 전달을 위한 좌약, 크림, 연고, 액상 제형, 페서리, 탬폰, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 치료학적 유효량의 선택된 활성물질 및 하나 이상의 질 또는 질 주변 약물 투여에 적합한 통상적인 비독성 담체를 포함한다. 본 발명의 질 또는 질주변 제형은 Remington: The Sceince of Practice of Pharmacy, supra에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다 (또한, 미국특허 제 6,515,198호; 제 6,500,822호; 제 6,417,186 호; 제 6,416,779 호; 제 6,376,500 호; 제 6,355,641 호; 제 6,258,819 호; 제 6,172,062 호; 및 제 6,086,909 호 참조). 상기 질 또는 질주변 투여 단위는 신속하게 또는 몇몇 시간에 걸쳐 붕해되도록 제조될 수 있다. 완전한 붕해를 위한 시간은 바람직하게 약 10 분 내지 약 6 시간이며, 약 3 시간 미만이 최적이다.

기타 성분 또한 본원에 기재된 질 또는 질주변 제형 내로 혼입될 수 있다. 부가적인 성분은 이에 제한되지 않으나 강화제, 항산화제, 방부제 등을 포함한다. 강화제의 예는 파라핀, 화이트 왁스 및 옐로우 왁스를 포함한다. 바람직한 항산화제는 소듐 바이설파이트 및 소듐 메타바이설파이트를 포함한다.

활성물질은 비내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비(nasal) 투여 조성물은 비내 투여를 위한 분말 제형, 예컨대 취입약 또한 공지되어 있으나 일반적으로 스프레이 또는 드롭 형태의 투여를 위한 액상 제형이다.

흡입을 위한 제형은 활성물질이 담체(예컨대, 프로펠런트) 내에 용해되어 있는 용액 에어로졸 또는 활성물질가 담체 및 임의적인 용매를 통하여 분산 또는 현탁되어 있는 분산 에어로졸이든 에어로졸로서 제조될 수 있다. 흡입을 위한 비-에어로졸 제형은 액체, 전형적으로 수성 현탁액의 형태를 취하나, 수용액 또한 사용가능하다. 이 경우, 담체는 전형적으로 제형이 정상적인 체액에 대하여 등장성이도록 하는 농도를 가지는 소듐 클로라이드 용액이다. 상기 담체 외에, 액상 제형은 물 및/또는 항미생물 방부제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 티메로살 및 이의 조합)를 포함하는 부형제, 완충제(예컨대, 시트르산, 포타슘 메타포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트 및 이의 조합), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 이의 조합), 및/또는 현탁제(예컨대, 아가, 벤토나이트, 미세결정성 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트라가칸트, 비검 및 이의 조합)을 포함할 수 있다. 흡입을 위한 비-에어로졸 제형은 또한 건조 분말 제형, 특히 분말이 약 0.1㎛ 내지 50㎛, 바람직하게 약 1㎛ 내지 약 25㎛의 평균 입경을 가지는 취입약(insufflations)을 포함할 수 있다.

국소 제형

국소 제형은 신체 표면에 적용하기에 적합한 임의 형태일 수 있으며, 예컨대, 연고, 크림, 겔, 로션, 용액, 페이스트 등을 포함하고/하거나, 리포오좀, 미셀, 및/또는 마이크로스피어를 함유하도록 제조될 수 있다. 바람직한 국소 제형은 연고, 크림 및 겔이다.

연고는 약학 제형 업계에 공지된 바와 같이 전형적으로 페트로라튬 또는 기타 페트롤륨 유도체 기재의 반고체 제제이다. 사용될 특정 연고 베이스는 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 최적의 약물 전달을 제공하는 것이며, 바람직하게 원하는 특성, 예컨대 연화성 등 또한 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 함께, 연고 베이스는 불활성이고, 안정하며, 비-자극성이고 비-민감성이어야 한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, 1399-1404에 기재된 바와 같이, 연고 베이스는 4 부류로 분류될 수 있다: 유질 베이스; 에멀젼화가능한 베이스; 에멀젼 베이스; 및 수용성 베이스. 유질 연고 베이스는 에컨대 식물성 오일, 동물로부터 얻어진 지방, 및 페트롤륨으로부터 얻어진 반고체 탄화수소를 포함한다. 에멀젼화가능한 연고 베이스는 흡습성 연고 베이스로도 알려져 있으며 물을 거의 함유하지 않거나 함유하지 않으며, 예컨대 히드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 페트로라툼을 포함한다. 에멀젼 연고 베이스는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이며, 예컨대 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra 참조).

크림은 점성 액체, 또는 수중유 또는 유중수의 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 수-세척가능하며, 유상, 에멀젼화제 및 수상을 함유한다. 유상은 또한 "내부"상으로도 불리우며 일반적으로 페트로라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 이루어진다. 수상은 대개 반드시 그러할 필요는 없으나 부피에 있어 유상을 초과하며, 일반적으로 흡습제를 함유한다. 크림 제형 내 에멀젼화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽 이온성 계면활성제이다.

약학 제형 분야의 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 겔은 반고체의 현탁액 유형의 시스템이다. 단일상 겔은 전형적으로 수성인 담체 액체를 통하여 실질적으로 균일하게 분포된 유기 매크로분자를 함유하며, 바람직하게 알코올 및 임의로 오일을 함유한다. 바람직한 "유기 매크로 분자", 즉 겔화제는 폴리머의 카르보머 패밀리와 같은 가교결합된 아크릴산 폴리머, 예컨대 Carbopol 상표명 하에 상업적으로 구입가능한 카르복시폴리알킬렌이다. 또한 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 폴리머; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀루롤오스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 폴리머; 트라가칸트 및 크산탄 검과 같은 검; 소듐 알기네이트; 및 겔라틴이 바람직하다. 균일한 겔 제조를 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나, 겔화제를 적정, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수 있다.

당업계에 공지된 다양한 첨가제를 국소 제형 내 포함시킬 수 있다. 예컨대, 가용화제를 사용하여 특정 활성물질를 가용화할 수 있다. 대개 피부 또는 점막 조직을 통하여 낮은 침투 속도를 가지는 약물의 경우, 제형 내에 침투 증진제를 포함시키는 것이 바람직하며; 적합한 증진제는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.

경피 투여

본 발명의 화합물은 또한 통상적인 경피 약물 전달 시스템을 사용하여 피부 또는 점막 조직을 통하여 투여될 수 있으며, 여기서 제제는 피부에 부착될 약물 전달 장치로서 작용하는 라미네이션된 구조(전형적으로 "경피 패치"로 불리움) 내에 함유된다. 경피 약물 전달은 수동적 확산을 수반하거나, 전기수송, 예컨대 이온주입을 사용하여 촉진될 수 있다. 전형적인 경피 패치에서, 약물 조성물은 상부 배킹층 위에 놓이는 층 또는 "저장소" 내에 함유된다. 라미네이션된 구조는 단일 저장소를 함유하거나, 복수 저장소를 함유할 수 있다. 모노리스 시스템으로 불리우는 패치에서, 저장소는 약물 전달 중에 시스템을 피부에 부착시키는 역할을 하는 약학적으로 허용되는 접촉 점착 재료의 폴리머 매트릭스로 이루어진다. 적합한 피부 접촉 점착 재료는 이에 제한되지 않으나 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, ㅍㄹ리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함한다. 대안적으로, 약물 함유 저장소 및 피부 접촉 점착제는 별개의 구분된 층이며, 상기한 폴리머 매트릭스이거나 또는 액상 또는 하이드로겔 저장소이거나, 다른 형태를 취할 수 있는 저장소 위에 점착제가 놓인다.

이러한 라미네이트 내에서 장치의 상부 표면으로서 작용하는 백킹층은 라미네이션된 구조의 일차적인 구조적 요소로서 작용하며, 보다 유연성을 가진 장치를 제공한다. 백킹층을 위해 선택되는 물질은 활성물질 및 기타 존재하는 임의의 기타 물질에 대하여 실질적으로 불투과성이도록 선택되어야 하며, 백킹은 바람직하게 유연성 엘라스토머 물질의 시트 또는 필름으로 이루어진다. 백킹층에 적합한 폴리머의 에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등을 포함한다.

저장 중 및 사용 전에, 라미네이션된 구조는 방출 라이너를 포함한다. 사용 직전에, 상기 층을 장치로부터 제거하여 약물 저장소 또는 별개의 접촉 점착층인 기저 표면을 노출시켜, 시스템을 피부에 부착시킬 수 있다. 상기 방출 라이너는 약물/비히클 불투과성 재료로 형성되어야 한다.

경피 약물 전달 시스템은 또한 피부 침투 증진제를 함유할 수 있다. 피부의 일부 약물에 대한 고유 침투성이 너무 낮아서 치료학적 수준의 약물이 파괴되지 않은 피부의 합당한 크기 영역을 통과하지 못하기 때문에, 그러한 약물과 함께 피부 침투 증진제를 투여하는 것이 필요하다. 적합한 증진제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 경점막 조성물에서 기재한 증진제를 포함한다.

비경구 투여

비경구 투여는 일반적으로 근육내, 복막내, 정맥내(IV), 및 피하 주사를 포함하는 주입을 특징으로 한다. 주입가능한 제형은 액체 용액 또는 현탁액; 주입 전에 액체 내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적일 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게, 살균 주입가능 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 허용되는 비히클 및 사용가능한 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 살균의 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 보다 최근의 비경구 투여를 위한 접근은 서방형 또는 지연 방출형 방출 시스템의 사용을 수반한다 (예컨대, 미국특허 제 3,710,795 호 참조).

척추강 내(intrathecal) 투여

척추강 내 투여는 일반적으로 척추강내 공간(유체가 척수 주위에 흐르는 곳) 내로 직접적인 투여를 특징으로 한다.

척추강내 투여를 위하여 사용되는 보편적인 시스템은 Medtronic, In.c로부터 구입가능한 APT Intrathecal treatment system이다. APT Intrathecal은 복부의 피부 아래 수술을 통해 놓여져 약품을 척추강내 공간으로 직접 전달하는 작은 펌프를 사용한다. 약품은 수술에 의해 위치되는 도관로 불리우는 작은 튜브를 통하여 전달된다. 다음, 약품은 GI 관 질환과 관련된 감각 및 운동 신호를 전달하는데에 수반되는 척수 내 세포에 직접 투여될 수 있다.

척추강내 투여를 위하여 통상 사용되는 Medtronic으로부터 구입가능한 다른 시스템은 완전히 삽입가능하고 프로그램가능한 SynchroMed Infusion System이다. SynchroMed Infusion System은 수술 중에 체 내에 놓이는 두 부분: 도관 및 펌프를 가진다. 도관은 작은 연질 튜브이다. 한 말단은 펌프의 도관 포트에 연결되고, 다른 말단은 척추강내 공간에 위치된다. 펌프는 둥근 금속 장치로, 두께 1 인치(2.5cm), 직경 3 인치(8.5cm), 무게 약 6 온스(205 g)로, 소정량의 약품을 척추강내 공간 내로 저장 및 방출한다. 이는 티타늄, 경량 의학 등급 금속으로 형성된다. 저장소는 약품을 보유하는 펌프 내 공간이다. 충전 포트는 펌프가 이를 통하여 재충전되는 펌프의 상승된 중심 부분이다. 의사 또는 간호사는 주사 바늘을 환자 피부를 통해 및 충전 포트를 통해 삽입하여 펌프를 충전한다. 일부 펌프는 의사로 하여금 다른 약품 또는 살균 용액을 펌프를 우회하여 도관 내로 직접 주입할 수 있도록 하는 사이드 도관 접근 포트를 가진다.

SynchroMed 펌프는 조절된 양의 약품을 도관을 통하여 가장 효율적인 척수 주위의 척추간내 공간으로 전달한다. 의사에 의하여 처방된 정확한 투여량, 투여 속도 및 시간이 펌프 메모리를 조절하는 외부 컴퓨터 유사 장치인 프로그래머를 사용하여 펌프 내로 진입된다. 환자 처방에 관한 정보를 펌프 메모리에 저장한다. 의사는 프로그래머를 사용하여 이러한 정보를 용이하게 리뷰할 수 있다. 프로그래머는 의사로 하여금 펌프가 소정의 시간에 어떻게 작동하는지 알 수 있도록 하는 라디오 시그날에 의해 펌프와 소통한다. 의사는 또한 프로그래머를 사용하여 약품 투여를 변경할 수 있다.

부가적 투여 제형 및 약물 전달 시스템

종래의 약물 전달 방법과 비교하면, 조절 방출 기술 중 일부는 거대분자와 합성형 소분자 모두를 인체에 수동적이 아닌 능동적으로 흡수되도록 변형하는 방법에 의존한다. 예를 들면, XenoPort Inc.사가 활용하는 기술은, 기존 분자를 취하고 그것을 재처리(re-engineer)하여, 1) 약물의 짧은 반감기를 연장시키거나, 2) 불충분한 흡수를 극복하거나; 및/또는 3) 표적 조직에 대한 불충분한 약물 분배 문제를 처리하도록, 약학적 성질이 개선된 신규 화합물(신규 분자)를 생성하는 기술을 활용한다. 약물의 짧은 반감기를 연장시키는 기술은 장시간 약물을 방출하도록 분해속도가 느린 전구 약물 또는 경구 지속적인 전달 시스템을 이용할 수 있게 하는 대장 및 소장 내 전달체를 활용하는 전구 약물,및 확성 전달 시스템을 활용하는 약물을 이용하는 방법을 포함한다. 조절 방출성 제형, 정제, 투여 형태, 및 약물 전달 시스템의 예로서 본 발명과 결부된 이용에 적합한 예는 다음과 같은, Xenoport Inc.사에 양도된 미국특허 및 PCT 특허 공개공보에 기재되어 있다: 미국 특허 출원번호 제 20030158254; 미국 특허 출원번호 제 20030158089; 미국 특허 출원번호 제 20030017964; 미국 특허 출원번호 제 2003130246; 국제 특허 공개공보 제 WO02100172; 국제 특허 공개공보 제 WO02100392; 국제 특허 공개공보 제 WO02100347; 국제 특허 공개공보 제 WO02100344; 국제 특허 공개공보 제 WO0242414; 국제 특허 공개공보 제 WO0228881; 국제 특허 공개공보 제 WO0228882; 국제 특허 공개공보 제 WO0244324; 국제 특허 공개공보 제 WO0232376; 국제 특허 공개공보 제 WO0228883; 및 국제 특허 공개공보 제 WO0228411. 다른 조절 방출 기술 중 일부는 Depomed Inc.사가 개발한 것과 같이, 위장에서의 체류를 촉진하거나 증강시키는 방법에 의존한다. 다수의 약물이 위와 소장의 상부에서 가장 잘 흡수되기 때문에, Depomed사는 소화되지 않는 식품처럼 취급되도록 식후 방식 또는 급식 방식(fed mode) 과정에서 위에서 팽창하는 정제를 개발했다. 따라서 이들 정제는 6시간, 8시간 또는 그 이상의 시간 동안 위에 안전하고 중립적으로 안착되어 상측 위장 자리에 원하는 속도 및 시간으로 약물을 전달한다. 이 분야의 구체적 기술로는: 1) 위액 중에서 서서히 침식되어 거의 일정한 속도로 약물을 전달하는 정제(특히 용해도가 매우 낮은 약물의 경우에 유용함); 2) 특성이 상이한 약물을 단일 테이블에 결합시킨 2층 정제(예를 들면, 용해도가 매우 낮은 약물은 침식층(erosion layer)에 있고, 용해성 약물은 확산층(diffusion layer)에 있어 그 둘을 지속적으로 방출하는 것); 및 3) 원하는 시간에 걸쳐 약물을 동시에 전달하거나 순차적으로 전달할 수 있는 정제들의 조합(초기에 속효성 약물이 급속 전달된 다음 또 다른 약물이 서서히 지속적으로 전달되는 방식을 포함함). 본 발명과 결부된 이용에 적합하고, 식후 또는 급식 방식의 과정 동안 위장 체류에 의존하는 조절 방출성 제형의 예로는, Depomed Inc.사에 양도된 미국특허에 기재된 정제, 투여 형태 및 약물 전달 시스템이 포함된다: 미국 특허 제 6,488,962; 미국 특허 제 6,451,808; 미국 특허 제 6,340,475; 미국 특허 제 5,972,389; 미국 특허 제 5,582,837; 및 미국 특허 제 5,007,790. 본 발명과 결부된 이용에 적합하고, 식후 또는 급식 방식의 과정 동안 위장 체류에 의존하는 조절 방출성 제형의 예로는, 다음과 같은 Depomed Inc.사에 양도된 미국특허 및 PCT 특허 공개공보에 기재된 정제, 투여 형태 및 약물 전달 시스템이 포함된다: 미국 특허 출원번호 제 20030147952; 미국 특허 출원번호 제 20030104062; 미국 특허 출원번호 제 20030104053; 미국 특허 출원번호 제 20030104052; 미국 특허 출원번호 제 20030091630; 미국 특허 출원번호 제 20030044466; 미국 특허 출원번호 제 20030039688; 미국 특허 출원번호 제 20020051820; 국제 특허 공개공보 제 WO0335040; 국제 특허 공개공보 제 WO0335039;W00156544; 국제 특허 공개공보 제 WO0132217; 국제 특허 공개공보 제 WO9855107; 국제 특허 공개공보 제 WO9747285; 및 국제 특허 공개공보 제 WO9318755.

다른 조절성 방출 시스템은 ALZA Corporation사가 개발한 것으로서 다음에 기초한 시스템이 포함된다: 1) 경구 전달을 위한 삼투 기술; 2) 패치를 통한 경피 전달; 3) 정맥내 주사를 통한 리포솜 전달; 4) 삽입물(implant) 경유 장기간 전달을 위한 삼투 기술; 및 5) 수일 내지 1개월 기간 동안 약제를 전달하도록 설계된 저장부(depot) 기술. ALZA 경구 전달 시스템은, 용해도가 낮은 약물과 용해도가 높은 약물 모두에 대해 24시간 이내의 시간 동안 정밀하고 조절된 약물 전달을 제공하는 삼투 기술 활용 시스템, 및 높은 약물 로딩 요구량에 합당한 높은 약물 투여량을 전달하는 시스템을 포함한다. ALZA 조절성 경피 전달 시스템은 약물 흡수를 개선하고 장시간에 걸쳐 일정량의 약물을 혈액 내에 전달하기 위해 1회 적용으로 1주일에 달하는 기간 동안 상처없는 피부를 통한 약물 전달을 제공한다. ALZA 리포솜 전달 시스템은 독특한 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 코팅으로 인해 면역 체계에 의한 인식을 피하는 지질 나노입자를 포함하며, 질병 특이적 신체 부위에 대한 약물의 정밀한 전달이 가능하다. ALZA사는 또한 소형 약물, 펩티드, 단백질, DNA, 기타 생물활성 거대분자를 전신 또는 조직 특이적 치료를 위해 최장 1년 동안 계속적으로 전달할 수 있게 하는 삼투방식 구동 시스템(osmotically driven system)을 개발했다. 마지막으로, ALZA 저장부 주입 치료는, 거대 분자 및 독특한 전달 프로파일의 안정화를 위해 비수계(nonaqueous) 폴리머 용액을 이용하여 생물약제 및 소분자를 수일 내지 1개월 기간 동안 전달하도록 설계되어 있다.

본 발명과 결부된 이용에 적합한, 조절 방출성 제형, 정제, 투여 형태 및 약물 전달 시스템은, 다음과 같은 ALZA Corporation사에 양도된 미국 특허에 기재되어 있다: 미국 특허 제 4,367,741; 미국 특허 제 4,402,695; 미국 특허 제 4,418,038; 미국 특허 제 4,434,153; 미국 특허 제 4,439,199; 미국 특허 제 4,450,198; 미국 특허 제 4,455,142; 미국 특허 제 4,455,144; 미국 특허 제 4,484,923; 미국 특허 제 4,486,193; 미국 특허 제 4,489,197; 미국 특허 제 4,511,353; 미국 특허 제 4,519,801; 미국 특허 제 4,526,578; 미국 특허 제 4,526,933; 미국 특허 제 4,534,757; 미국 특허 제 4,553,973; 미국 특허 제 4,559,222; 미국 특허 제 4,564,364; 미국 특허 제 4,578,075; 미국 특허 제 4,588,580; 미국 특허 제 4,610,686; 미국 특허 제 4,618,487; 미국 특허 제 4,627,851; 미국 특허 제 4,629,449; 미국 특허 제 4,642,233; 미국 특허 제 4,649,043; 미국 특허 제 4,650,484; 미국 특허 제 4,659,558; 미국 특허 제 4,661,105; 미국 특허 제 4,662,880; 미국 특허 제 4,675,174; 미국 특허 제 4,681,583; 미국 특허 제 4,684,524; 미국 특허 제 4,692,336; 미국 특허 제 4,693,895; 미국 특허 제 4,704,119; 미국 특허 제 4,705,515; 미국 특허 제 4,717,566; 미국 특허 제 4,721,613; 미국 특허 제 4,723,957; 미국 특허 제 4,725,272; 미국 특허 제 4,728,498; 미국 특허 제 4,743,248; 미국 특허 제 4,747,847; 미국 특허 제 4,751,071; 미국 특허 제 4,753,802; 미국 특허 제 4,755,180; 미국 특허 제 4,756,314; 미국 특허 제 4,764,380; 미국 특허 제 4,773,907; 미국 특허 제 4,777,049; 미국 특허 제 4,781,924; 미국 특허 제 4,786,503; 미국 특허 제 4,788,062; 미국 특허 제 4,810,502; 미국 특허 제 4,812,313; 미국 특허 제 4,816,258; 미국 특허 제 4,824,675; 미국 특허 제 4,834,979; 미국 특허 제 4,837,027; 미국 특허 제 4,842,867; 미국 특허 제 4,846,826; 미국 특허 제 4,847,093; 미국 특허 제 4,849,226; 미국 특허 제 4,851,229; 미국 특허 제 4,851,231; 미국 특허 제 4,851,232; 미국 특허 제 4,853,229; 미국 특허 제 4,857,330; 미국 특허 제 4,859,470; 미국 특허 제 4,863,456; 미국 특허 제 4,863,744; 미국 특허 제 4,865,598; 미국 특허 제 4,867,969; 미국 특허 제 4,871,548; 미국 특허 제 4,872,873; 미국 특허 제 4,874,388; 미국 특허 제 4,876,093; 미국 특허 제 4,892,778; 미국 특허 제 4,902,514; 미국 특허 제 4,904,474; 미국 특허 제 4,913,903; 미국 특허 제 4,915,949; 미국 특허 제 4,915,952; 미국 특허 제 4,917,895; 미국 특허 제 4,931,285; 미국 특허 제 4,946,685; 미국 특허 제 4,948,592; 미국 특허 제 4,954,344; 미국 특허 제 4,957,494; 미국 특허 제 4,960,416; 미국 특허 제 4,961,931; 미국 특허 제 4,961,932; 미국 특허 제 4,963,141; 미국 특허 제 4,966,769; 미국 특허 제 4,971,790; 미국 특허 제 4,976,966; 미국 특허 제 4,986,987; 미국 특허 제 5,006,346; 미국 특허 제 5,017,381; 미국 특허 제 5,019,397; 미국 특허 제 5,023,076; 미국 특허 제 5,023,088; 미국 특허 제 5,024,842; 미국 특허 제 5,028,434; 미국 특허 제 5,030,454; 미국 특허 제 5,071,656; 미국 특허 제 5,077,054; 미국 특허 제 5,082,668; 미국 특허 제 5,104,390; 미국 특허 제 5,110,597; 미국 특허 제 5,122,128; 미국 특허 제 5,125,894; 미국 특허 제 5,141,750; 미국 특허 제 5,141,752; 미국 특허 제 5,156,850; 미국 특허 제 5,160,743; 미국 특허 제 5,160,744; 미국 특허 제 5,169,382; 미국 특허 제 5,171,576; 미국 특허 제 5,176,665; 미국 특허 제 5,185,158; 미국 특허 제 5,190,765; 미국 특허 제 5,198,223; 미국 특허 제 5,198,229; 미국 특허 제 5,200,195; 미국 특허 제 5,200,196; 미국 특허 제 5,204,116; 미국 특허 제 5,208,037; 미국 특허 제 5,209,746; 미국 특허 제 5,221,254; 미국 특허 제 5,221,278; 미국 특허 제 5,229,133; 미국 특허 제 5,232,438; 미국 특허 제 5,232,705; 미국 특허 제 5,236,689; 미국 특허 제 5,236,714; 미국 특허 제 5,240,713; 미국 특허 제 5,246,710; 미국 특허 제 5,246,711; 미국 특허 제 5,252,338; 미국 특허 제 5,254,349; 미국 특허 제 5,266,332; 미국 특허 제 5,273,752; 미국 특허 제 5,284,660; 미국 특허 제 5,286,491; 미국 특허 제 5,308,348; 미국 특허 제 5,318,558; 미국 특허 제 5,320,850 ; 미국 특허 제 5,322,502; 미국 특허 제 5,326,571; 미국 특허 제 5,330,762; 미국 특허 제 5,338,550; 미국 특허 제 5,340,590; 미국 특허 제 5,342,623; 미국 특허 제 5,344,656; 미국 특허 제 5,348,746; 미국 특허 제 5,358,721; 미국 특허 제 5,364,630; 미국 특허 제 5,376,377; 미국 특허 제 5,391,381; 미국 특허 제 5,402,777; 미국 특허 제 5,403,275; 미국 특허 제 5,411,740; 미국 특허 제 5,417,675; 미국 특허 제 5,417,676; 미국 특허 제 5,417,682; 미국 특허 제 5,423,739; 미국 특허 제 5,424,289; 미국 특허 제 5,431,919; 미국 특허 제 5,443,442; 미국 특허 제 5,443,459; 미국 특허 제 5,443,461; 미국 특허 제 5,456,679; 미국 특허 제 5,460,826; 미국 특허 제 5,462,741; 미국 특허 제 5,462,745; 미국 특허 제 5,489,281; 미국 특허 제 5,499,979; 미국 특허 제 5,500,222; 미국 특허 제 5,512,293; 미국 특허 제 5,512,299; 미국 특허 제 5,529,787; 미국 특허 제 5,531,736 ; 미국 특허 제 5,532,003; 미국 특허 제 5,533,971; 미국 특허 제 5,534,263; 미국 특허 제 5,540,912; 미국 특허 제 5,543,156 ; 미국 특허 제 5,571,525; 미국 특허 제 5,573,503; 미국 특허 제 5,591,124; 미국 특허 제 5,593,695; 미국 특허 제 5,595,759; 미국 특허 제 5,603,954; 미국 특허 제 5,607,696; 미국 특허 제 5,609,885; 미국 특허 제 5,614,211; 미국 특허 제 5,614,578; 미국 특허 제 5,620,705; 미국 특허 제 5,620,708; 미국 특허 제 5,622,530; 미국 특허 제 5,622,944; 미국 특허 제 5,633,011; 미국 특허 제 5,639,477; 미국 특허 제 5,660,861; 미국 특허 제 5,667,804; 미국 특허 제 5,667,805; 미국 특허 제 5,674,895; 미국 특허 제 5,688,518; 미국 특허 제 5,698,224; 미국 특허 제 5,702,725; 미국 특허 제 5,702,727; 미국 특허 제 5,707,663; 미국 특허 제 5,713,852; 미국 특허 제 5,718,700; 미국 특허 제 5,736,580; 미국 특허 제 5,770,227; 미국 특허 제 5,780,058; 미국 특허 제 5,783,213; 미국 특허 제 5,785,994; 미국 특허 제 5,795,591; 미국 특허 제 5,811,465; 미국 특허 제 5,817,624; 미국 특허 제 5,824,340; 미국 특허 제 5,830,501; 미국 특허 제 5,830,502; 미국 특허 제 5,840,754; 미국 특허 제 5,858,407; 미국 특허 제 5,861,439; 미국 특허 제 5,863,558; 미국 특허 제 5,876,750; 미국 특허 제 5,883,135; 미국 특허 제 5,897,878; 미국 특허 제 5,904,934; 미국 특허 제 5,904,935; 미국 특허 제 5,906,832; 미국 특허 제 5,912,268; 미국 특허 제 5,914,131; 미국 특허 제 5,916,582; 미국 특허 제 5,932,547; 미국 특허 제 5,938,654; 미국 특허 제 5,941,844; 미국 특허 제 5,955,103; 미국 특허 제 5,972,369; 미국 특허 제 5,972,370; 미국 특허 제 5,972,379; 미국 특허 제 5,980,943; 미국 특허 제 5,981,489; 미국 특허 제 5,983,130; 미국 특허 제 5,989,590; 미국 특허 제 5,995,869; 미국 특허 제 5,997,902; 미국 특허 제 6,001,390; 미국 특허 제 6,004,309; 미국 특허 제 6,004,578; 미국 특허 제 6,008,187; 미국 특허 제 6,020,000; 미국 특허 제 6,034,101; 미국 특허 제 6,036,973; 미국 특허 제 6,039,977; 미국 특허 제 6,057,374; 미국 특허 제 6,066,619; 미국 특허 제 6,068,850; 미국 특허 제 6,077,538; 미국 특허 제 6,083,190; 미국 특허 제 6,096,339; 미국 특허 제 6,106,845; 미국 특허 제 6,110,499; 미국 특허 제 6,120,798; 미국 특허 제 6,120,803; 미국 특허 제 6,124,261; 미국 특허 제 6,130,200; 미국 특허 제 6,146,662; 미국 특허 제 6,153,678; 미국 특허 제 6,174,547; 미국 특허 제 6,183,466; 미국 특허 제 6,203,817; 미국 특허 제 6,210,712; 미국 특허 제 6,210,713; 미국 특허 제 6,224,907; 미국 특허 제 6,235,712; 미국 특허 제 6,245,357; 미국 특허 제 6,262,115; 미국 특허 제 6,264,990; 미국 특허 제 6,267,984; 미국 특허 제 6,287,598; 미국 특허 제 6,289,241; 미국 특허 제 6,331,311; 미국 특허 제 6,333,050; 미국 특허 제 6,342,249; 미국 특허 제 6,346,270; 미국 특허 제 6365183; 미국 특허 제 6,368,626; 미국 특허 제 6,387,403; 미국 특허 제 6,419,952; 미국 특허 제 6,440,457; 미국 특허 제 6,468,961; 미국 특허 제 6,491,683; 미국 특허 제 6,512,010; 미국 특허 제 6,514,530; 미국 특허 제 6534089; 미국 특허 제 6,544,252; 미국 특허 제 6,548,083; 미국 특허 제 6,551,613; 미국 특허 제 6,572,879; 및 미국 특허 제 6,596,314.

본 발명과 결부된 이용에 적합한, 조절 방출성 제형, 정제, 투여 형태 및 약물 전달 시스템의 다른 예는, 다음과 같은 ALZA Corporation사에 양도된 미국 특허출원 및 PCT 출원 공개공보에 기재되어 있다: 미국 특허 출원번호 제 20010051183; 국제 특허 공개공보 제 WO0004886; 국제 특허 공개공보 제 WO0013663; 국제 특허 공개공보 제 WO0013674; 국제 특허 공개공보 제 WO0025753; 국제 특허 공개공보 제 WO0025790; 국제 특허 공개공보 제 WO0035419; 국제 특허 공개공보 제 WO0038650; 국제 특허 공개공보 제 WO0040218; 국제 특허 공개공보 제 WO0045790; 국제 특허 공개공보 제 WO0066126; 국제 특허 공개공보 제 WO0074650; 국제 특허 공개공보 제 WO0119337; 국제 특허 공개공보 제 WO0119352; 국제 특허 공개공보 제 WO0121211; 국제 특허 공개공보 제 WO0137815; 국제 특허 공개공보 제 WO0141742; 국제 특허 공개공보 제 WO0143721; 국제 특허 공개공보 제 WO0156543; 국제 특허 공개공보 제 WO3041684; 국제 특허 공개공보 제 WO03041685; 국제 특허 공개공보 제 WO03041757; 국제 특허 공개공보 제 WO03045352; 국제 특허 공개공보 제 WO03051341; 국제 특허 공개공보 제 WO03053400; 국제 특허 공개공보 제 WO03053401; 국제 특허 공개공보 제 WO9000416; 국제 특허 공개공보 제 WO9004965; 국제 특허 공개공보 제 WO9113613; 국제 특허 공개공보 제 WO9116884; 국제 특허 공개공보 제 WO9204011; 국제 특허 공개공보 제 WO9211843; 국제 특허 공개공보 제 WO9212692; 국제 특허 공개공보 제 WO9213521; 국제 특허 공개공보 제 WO9217239; 국제 특허 공개공보 제 WO9218102; 국제 특허 공개공보 제 WO9300071; 국제 특허 공개공보 제 WO9305843; 국제 특허 공개공보 제 WO9306819; 국제 특허 공개공보 제 WO9314813; 국제 특허 공개공보 제 WO9319739; 국제 특허 공개공보 제 WO9320127; 국제 특허 공개공보 제 WO9320134; 국제 특허 공개공보 제 WO9407562; 국제 특허 공개공보 제 WO9408572; 국제 특허 공개공보 제 WO9416699; 국제 특허 공개공보 제 WO9421262; 국제 특허 공개공보 제 WO9427587; 국제 특허 공개공보 제 WO9427589; 국제 특허 공개공보 제 WO9503823; 국제 특허 공개공보 제 WO9519174; 국제 특허 공개공보 제 WO9529665; 국제 특허 공개공보 제 WO9600065; 국제 특허 공개공보 제 WO9613248; 국제 특허 공개공보 제 WO9625922; 국제 특허 공개공보 제 WO9637202; 국제 특허 공개공보 제 WO9640049; 국제 특허 공개공보 제 WO9640050; 국제 특허 공개공보 제 WO9640139; 국제 특허 공개공보 제 WO9640364; 국제 특허 공개공보 제 WO9640365; 국제 특허 공개공보 제 WO9703634; 국제 특허 공개공보 제 WO9800158; 국제 특허 공개공보 제 WO9802169; 국제 특허 공개공보 제 WO9814168; 국제 특허 공개공보 제 WO9816250; 국제 특허 공개공보 제 WO9817315; 국제 특허 공개공보 제 WO9827962; 국제 특허 공개공보 제 WO9827963; 국제 특허 공개공보 제 WO9843611 ; 국제 특허 공개공보 제 WO9907342; 국제 특허 공개공보 제 WO9912526; 국제 특허 공개공보 제 WO9912527; 국제 특허 공개공보 제 WO9918159; 국제 특허 공개공보 제 WO9929297; 국제 특허 공개공보 제 WO9929348; 국제 특허 공개공보 제 WO9932096; 국제 특허 공개공보 제 WO9932153; 국제 특허 공개공보 제 WO9948494; 국제 특허 공개공보 제 WO9956730; 국제 특허 공개공보 제 WO9958115; 및 국제 특허 공개공보 제 WO9962496.

Andrx Corporation사는 또한 다음과 같은 기술을 포함하는, 본 발명에서의 사용에 적합한 약물 전달 기술을 개발했다: 1) 펠렛화 박동성 전달 시스템(pelletized pulsatile delivery system; PPDS); 2) 단일 조성 삼투 정제 시스템(single composition osmotic tablet system; SCOT); 3) 용해도 조절 하이드로젤 시스템(solubility modulating hydrogel system; SMHS); 4) 지연 박동성 하이드로젤 시스템(delayed pulsatile hydrogel system; DPHS); 5) 안정화 펠렛 전달 시스템(stabilized pellet delivery system; SPDS); 6) 과립화 조절 하이드로젤 시스템(modulating hydrogel system; SMHS); 7) 펠렛화 정제 시스템(pelletized tablet system; PELTAB); 8) 다공성 정제 시스템(porous tablet system; PORTAB); 및 9) 안정화 정제 전달 시스템(stabilized tablet delivery system; STDS). PPDS는 마이크로캡슐화 약물의 방출 속도를 조절하기 위한 특정 폴리머와 반응제로 코팅된 펠렛을 이용하고, 맥동형 방출을 필요로 하는 약물과 함께 사용하도록 설계되어 있다. SCOT는 제로 오더(zero-order) 약물 방출을 제공하기 위한 여러 가지 삼투 조절제와 폴리머 코팅을 활용한다. SMHS는 다른 서방성 방출 하이드로젤 제형에서 통상 관찰되는 "초기 격발 효과(initial burst effect)"를 회피하며, 제조 비용에 추가 부담되는 특수 코팅 또는 구조물을 이용할 필요가 없이 지속성 방출을 제공하는 하이드로젤계 투여 시스템을 활용한다. DPHS는 하이드로젤 매트릭스 생성물과 함께 사용하도록 설계된 것으로, 지연된 펄스를 얻기 위해 선택된 하이드로젤 폴리머를 블렌딩함으로써 달성되는 초기 제로 오더 방출에 이은 신속 방출을 특징으로 한다. SPDS는 약물로 이루어진 펠렛 코어와 보호용 폴리머 외부층을 결합시키며, 특별히 불안정 약물용으로 설계되어 있는 반면, GMHS는 하이드로젤과 접합 폴리머를 약물과 결합시켜 정제 형태로 압축되는 과립을 형성한다. PELTAB은 분리된 약물 결정 또는 펠렛을 코팅하여 위장관 내 유체의 작용에 견딜 수 있도록 물에 불용성인 폴리머를 사용함으로써 조절된 방출을 제공하는데, 이들 코팅된 펠렛은 이어서 압축되어 정제로 만들어진다. PORTAB은 삼투성 코어를 연속된 폴리머 코팅 및 상기 코어를 팽창시키고 약물이 통과하여 방출되는 미세기공성 채널을 형성하는 수용성 성분을 결합함으로써 조절된 방출을 제공한다. 마지막으로, STDS는 장(腸)의 코팅층을 오메프라졸 코어와 분리시키는 코팅층을 이용할 필요가 없게 하는 2층 코팅 기법을 포함한다.

본 발명과 결부된 이용에 적합한, 조절 방출성 제형, 정제, 투여 형태 및 약물 전달 시스템의 다른 예는, 다음과 같은 Andrx Corporation사에 양도된 미국 특허에 기재되어 있다: 미국 특허 제 5,397,574; 미국 특허 제 5,419,917; 미국 특허 제 5,458,887; 미국 특허 제 5,458,888; 미국 특허 제 5,472,708; 미국 특허 제 5,508,040; 미국 특허 제 5,558,879; 미국 특허 제 5,567,441; 미국 특허 제 5,654,005; 미국 특허 제 5,728,402; 미국 특허 제 5,736,159; 미국 특허 제 5,830,503; 미국 특허 제 5,834,023; 미국 특허 제 5,837,379; 미국 특허 제 5,916,595; 미국 특허 제 5,922,352; 미국 특허 제 6,099,859; 미국 특허 제 6,099,862; 미국 특허 제 6,103,263; 미국 특허 제 6,106,862; 미국 특허 제 6,156,342; 미국 특허 제 6,177,102; 미국 특허 제 6,197,347; 미국 특허 제 6,210,716; 미국 특허 제 6,238,703; 미국 특허 제 6,270,805; 미국 특허 제 6,284,275; 미국 특허 제 6,485,748; 미국 특허 제 6,495,162; 미국 특허 제 6,524,620; 미국 특허 제 6,544,556; 미국 특허 제 6,589,553; 미국 특허 제 6,602,522; 및 미국 특허 제 6,610,326.

본 발명과 결부된 이용에 적합한, 조절 방출성 제형, 정제, 투여 형태 및 약물 전달 시스템의 다른 예는, 다음과 같은 Andrx Corporation사에 양도된 미국 특허출원 및 PCT 출원 공개공보에 기재되어 있다: US20010024659; US20020115718; US20020156066; 국제 특허 공개공보 제 WO0004883; 국제 특허 공개공보 제 WO0009091; 국제 특허 공개공보 제 WO0012097; 국제 특허 공개공보 제 WO0027370; WO0050010; 국제 특허 공개공보 제 WO0132161; 국제 특허 공개공보 제 WO0134123; 국제 특허 공개공보 제 WO0236077; 국제 특허 공개공보 제 WO0236100; 국제 특허 공개공보 제 WO02062299; 국제 특허 공개공보 제 WO02062824; 국제 특허 공개공보 제 WO02065991; 국제 특허 공개공보 제 WO02069888; 국제 특허 공개공보 제 WO02074285; 국제 특허 공개공보 제 WO03000177; 국제 특허 공개공보 제 WO9521607; 국제 특허 공개공보 제 WO9629992; 국제 특허 공개공보 제 WO9633700; 국제 특허 공개공보 제 WO9640080; 국제 특허 공개공보 제 WO9748386; 국제 특허 공개공보 제 WO9833488; 국제 특허 공개공보 제 WO9833489; 국제 특허 공개공보 제 WO9930692; 국제 특허 공개공보 제 WO9947125; 및 국제 특허 공개공보 제 WO9961005.

약물 전달 방법의 다른 몇 가지 예는 비경구 약물 전달에 초점을 맞추고, 단백질, 펩티드 및 소분자의 비경구 방식, 점막 투과 방식, 및 국소 방식의 전달을 제공한다. 예를 들면, Atrix Laboratories Inc.사가 마케팅한 Atrigel^® 약물 전달 시스템은, 생분해성 봉합사에 사용되는 것과 유사한 생체 친화성 캐리어 중에 용해된 생분해성 폴리머를 포함한다. 이들 약품은 제조 시에 액상 전달 시스템 중에 혼합하거나, 제품에 따라서는 사용 시점에 의사가 첨가할 수 있다. 액상 제품을 작은 치수 바늘을 통해 피하 방식 또는 근육내 투여 방식으로 주입하거나, 캐뉼러를 통해 접근 가능한 조직 자리에 배치함으로써, 캐리어를 조직 유체 내 물로 치환시키며, 이어서 폴리머로부터 고체막 또는 삽입물에 침전이 형성되도록 한다. 다음에, 삽입물 내에서 캡슐화된 약물은 수일 내지 수개월의 기간에 걸쳐 폴리머 매트릭스가 생분해됨에 따라 제어되는 방식으로 방출된다. 그러한 약물 전달 시스템의 예에는 Atrix사의 Eligard^®, Atridox^®/Doxirobe^®, Atrisorb^®, FreeFlow^TM/Atrisorb^®-D FreeFlow, 골 성장 제품, 및 그 밖에 Atrix Laboratories Inc.사에 양도된 하기 미국 특허 및 국제 특허 공개공보에 기재되어 있는 것이 포함된다: 미국 특허 제 RE37950; 미국 특허 제 6,630,155; 미국 특허 제 6,566,144; 미국 특허 제 6,610,252; 미국 특허 제 6,565,874; 미국 특허 제 6,528,080; 미국 특허 제 6,461,631; 미국 특허 제 6,395,293; 미국 특허 제 6,261,583; 미국 특허 제 6,143,314; 미국 특허 제 6,120,789; 미국 특허 제 6,071,530; 미국 특허 제 5,990,194; 미국 특허 제 5,945,115; 미국 특허 제 5,888,533; 미국 특허 제 5,792,469; 미국 특허 제 5,780,044; 미국 특허 제 5,759,563; 미국 특허 제 5,744,153; 미국 특허 제 5,739,176; 미국 특허 제 5,736,152; 미국 특허 제 5,733,950; 미국 특허 제 5,702,716; 미국 특허 제 5,681,873; 미국 특허 제 5,660,849; 미국 특허 제 5,599,552; 미국 특허 제 5,487,897; 미국 특허 제 5,368,859; 미국 특허 제 5,340,849; 미국 특허 제 5,324,519; 미국 특허 제 5,278,202; 미국 특허 제 5,278,201; 미국 특허 출원번호 제 20020114737, 미국 특허 출원번호 제 20030195489; 미국 특허 출원번호 제 20030133964; 미국 특허 출원번호 제 20010042317; 미국 특허 출원번호 제 20020090398; 미국 특허 출원번호 제 20020001608; 및 미국 특허 출원번호 제 2001042317.

Atrix Laboratories Inc.사는 또한 수분 내지 수시간에 걸친 비경구 점막 방식의 약물 전달을 위한 기술을 출시한다. 예를 들면, Atrix사의 BEMA^TM(Bioerodible Muco-Adhesive Disc) 약물 전달 시스템은 국소 또는 전신 전달을 위한 예비성형된 생침식 가능 디스크를 포함한다. 그러한 약물 전달 시스템에는 미국 특허 제 6,245,345호에 기재되어 있는 것이 포함된다.

Atrix Laboratories Inc.사가 출시하는 다른 약물 전달 시스템은 국소적 약물 전달에 초점을 맞춘 것이다. 예를 들면, SMP^TM(Solvent Particle System)은 물에 불용성인 약물의 국소적 전달을 가능하게 한다. 이 제품은, 용해된 약물을 그 약물의 미립자 현탁액과 혼합함으로써 제어된 양의 용해된 약물이 피부의 상피층을 투과할 수 있게 한다. SMP^TM 시스템은 단계적으로 작용함으로써, 1) 제품이 피부 표면에 적용되고; 2) 소낭(follicle) 부근의 제품은 피부 기공에 집중되고; 3) 약물이 즉시 피부유(skin oil) 내에 분배되고; 4) 약물이 해당 구역 전체에 걸쳐 확산된다. 대조적으로, MCA^®(Mucocutaneous Absorption System)는 내수성 국소 젤로서, 지속성 약물 전달을 제공한다. MCA^®는 습윤 표면 또는 건조 표면에 대해 강하게 접착된 막을 형성하는데; 1) 상기 제품은 피부 또는 점막 표면에 적용되고; 2) 상기 제품은 강하게 접착된 내수성 막을 형성하고; 3) 접착된 막은 수시간 내지 수일 동안 약물의 서방성을 제공한다. 또 다른 제품인 BCP^TM(Biocompatible Polymer System)는 상처 치유용 보호막으로서 적용되는 세포독성이 없는 겔 또는 액체를 제공한다. 이들 시스템의 예로는 Orajel®-Ultra Mouth Sore Medicine을 비롯하여 Atrix Laboratories Inc.사에 양도된 하기 미국 특허 및 특허 출원 공보에 기재된 것 등이 포함된다: 미국 특허 제 6,537,565; 미국 특허 제 6,432,415; 미국 특허 제 6,355,657; 미국 특허 제 5,962,006; 미국 특허 제 5,725,491; 미국 특허 제 5,722,950; 미국 특허 제 5,717,030; 미국 특허 제 5,707,647; 미국 특허 제 5,632,727; 및 미국 특허 출원번호 제 20010033853.

투여량 및 투여 방법

전술한 투여 형태 및 조성물 중 어느 것에나 활성제의 농도는 크게 변동될 수 있고, 조성물 타입이나 투여 형태, 대응 투여 방식, 특정 활성제의 본성 및 활성도, 의도한 약물 방출 프로파일 등을 포함하는 다양한 요인에 좌우된다.

바람직한 투여 형태는 단위 투여량(unit dose)의 활성제, 즉 단일 치료 효과를 갖는 투여량을 함유한다. 크림, 연고 등에 있어서, "단위 투여량"은 적용시킬 제형의 특정량으로 단위 투여량을 제공하는 활성제 농도를 필요로 한다. 물론 어느 특정 활성제의 단위 투여량은 활성제 및 투여 방식에 의존할 것이다. 가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 반응하는 기타 화합물을 포함하는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 있어서, 경구 투여용 단위 투여량은 약 1mg 내지 약 10,000mg의 범위, 일반적으로는 약 100mg 내지 약 5,000mg의 범위이고; 국소 투여의 경우에는 적합한 단위 투여량은 이보다 낮을 수 있다. 이와는 달리, 가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 반응하는 기타 화합물을 포함하는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 있어서, 경구 투여용 단위 투여량은 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg, 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 약 1050mg, 약 1075mg, 약 1100mg, 약 1125mg, 약 1150mg, 약 1175mg, 약 1200mg, 약 1225mg, 약 1250mg, 약 1275mg, 약 1300mg, 약 1325mg, 약 1350mg, 약 1375mg, 약 1400mg, 약 1425mg, 약 1450mg, 약 1475mg, 약 1500mg, 약 1525mg, 약 1550mg, 약 1575mg, 약 1600mg, 약 1625mg, 약 1650mg, 약 1675mg, 약 1700mg, 약 1725mg, 약 1750mg, 약 1775mg, 약 1800mg, 약 1825mg, 약 1850mg, 약 1875mg, 약 1900mg, 약 1925mg, 약 1950mg, 약 1975mg, 약 2000mg, 약 2025mg, 약 2050mg, 약 2075mg, 약 2100mg, 약 2125mg, 약 2150mg, 약 2175mg, 약 2200mg, 약 2225mg, 약 2250mg, 약 2275mg, 약 2300mg, 약 2325mg, 약 2350mg, 약 2375mg, 약 2400mg, 약 2425mg, 약 2450mg, 약 2475mg, 약 2500mg, 약 2525mg, 약 2550mg, 약 2575mg, 약 2600mg, 약 3,000mg, 약 3,500mg, 약 4,000mg, 약 4,500mg, 약 5,000mg, 약 5,500mg, 약 6,000mg, 약 6,500mg, 약 7,000mg, 약 7,500mg, 약 8,000mg, 약 8,500mg, 약 9,000mg, 또는 약 9,500 mg보다 많다. 약학적 제형 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 다른 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 대한 적합한 단위 투여량, 및 본 발명의 투여 형태에 결합시킬 수 있는 다른 형태의 활성제에 대한 적합한 단위 투여량을 용이하게 추정할 수 있다.

가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 반응하는 기타 화합물을 포함하는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 있어서, 점막 투과식, 국소적, 경피적, 및 비경구 방식 투여를 위한 단위 투여량은 약 1ng 내지 약 10,000mg의 범위, 일반적으로는 약 100ng 내지 약 5,000mg의 범위이다. 이와는 달리, 가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 반응하는 기타 화합물을 포함하는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 있어서, 점막 투과식, 국소적, 경피적, 방광 내 및 비경구 방식 투여를 위한 단위 투여량은 약 1ng, 약 5ng, 약 10ng, 약 20ng, 약 30ng, 약 40ng, 약 50ng, 약 100ng, 약 200ng, 약 300ng, 약 400ng, 약 500 ng, 약 1㎍, 약 5㎍, 약 10㎍, 약 20㎍, 약 30㎍, 약 40㎍, 약 50㎍, 약 100㎍, 약 200㎍, 약 300㎍, 약 400㎍, 약 500㎍, 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg, 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 약 1050mg, 약 1075mg, 약 1100mg, 약 1125mg, 약 1150mg, 약 1175mg, 약 1200mg, 약 1225mg, 약 1250mg, 약 1275mg, 약 1300mg, 약 1325mg, 약 1350mg, 약 1375mg, 약 1400mg, 약 1425mg, 약 1450mg, 약 1475mg, 약 1500mg, 약 1525mg, 약 1550mg, 약 1575mg, 약 1600mg, 약 1625mg, 약 1650mg, 약 1675mg, 약 1700mg, 약 1725mg, 약 1750mg, 약 1775mg, 약 1800mg, 약 1825mg, 약 1850mg, 약 1875mg, 약 1900mg, 약 1925mg, 약 1950mg, 약 1975mg, 약 2000mg, 약 2025mg, 약 2050mg, 약 2075mg, 약 2100mg, 약 2125mg, 약 2150mg, 약 2175mg, 약 2200mg, 약 2225mg, 약 2250mg, 약 2275mg, 약 2300mg, 약 2325mg, 약 2350mg, 약 2375mg, 약 2400mg, 약 2425mg, 약 2450mg, 약 2475mg, 약 2500mg, 약 2525mg, 약 2550mg, 약 2575mg, 약 2600mg, 약 3,000mg, 약 3,500mg, 약 4,000mg, 약 4,500mg, 약 5,000mg, 약 5,500mg, 약 6,000mg, 약 6,500mg, 약 7,000mg, 약 7,500mg, 약 8,000mg, 약 8,500mg, 약 9,000mg, 또는 약 9,500 mg보다 많다. 약학적 제형 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 대한 적합한 단위 투여량, 및 본 발명의 투여 형태에 결합시킬 수 있는 다른 형태의 활성제에 대한 적합한 단위 투여량을 용이하게 추정할 수 있다.

가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 반응하는 기타 화합물을 포함하는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 있어서, 초 내의(intrathecal) 투여를 위한 단위 투여량은 약 1fg 내지 약 1mg의 범위, 일반적으로는 약 100fg 내지 약 1ng의 범위이다. 이와는 달리, 가바펜틴, 프레가발린, GABA 유사체, 가바펜틴의 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 아미노산 유사체, 아미노산 화합물, 및 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛과 반응하는 기타 화합물을 포함하는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 있어서, 초 내의 투여를 위한 단위 투여량은 약 1fg, 약 5fg, 약 10fg, 약 20fg, 약 30fg, 약 40fg, 약 50fg, 약 100fg, 약 200fg, 약 300fg, 약 400fg, 약 500 fg, 약 1pg, 약 5pg, 약 10pg, 약 20pg, 약 30pg, 약 40pg, 약 50pg, 약 100pg, 약 200pg, 약 300pg, 약 400pg, 약 500 pg, 약 1ng, 약 5ng, 약 10ng, 약 20ng, 약 30ng, 약 40ng, 약 50ng, 약 100ng, 약 200ng, 약 300ng, 약 400ng, 약 500 ng, 약 1㎍, 약 5㎍, 약 10㎍, 약 20㎍, 약 30㎍, 약 40㎍, 약 50㎍, 약 100㎍, 약 200㎍, 약 300㎍, 약 400㎍, 또는 약 500㎍보다 많다. 약학적 제형 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터에 대한 적합한 단위 투여량, 및 본 발명의 투여 형태에 결합시킬 수 있는 다른 형태의 활성제에 대한 적합한 단위 투여량을 용이하게 추정할 수 있다.

지정된 개인에 투여된 특정 활성제의 치료상 유효량은 물론 여러 가지 요인에 의존하며, 그러한 요인에는 특정 활성제의 농도, 조성물 또는 투여 형태, 선택된 투여 방식, 치료받는 개인의 나이와 일반적 상태, 상기 개인의 상태의 심각성, 기타 처방하는 의사가 알고 있는 다른 요인 등이 포함된다.

바람직한 실시예에서, 약물 투여는 필요량 기준에 따르며 상습적인 약물 투여는 포함되지 않는다. 즉시 방출형 투여 형태를 사용하는 경우에, 필요량 투여 방법은, 과민성 방광의 증세를 억제하는 것이 소망스러운 활동이 개시되기 직전에 약물을 투여하는 방법이 포함될 수 있지만, 일반적으로는 그러한 활동 전의 약 0분 내지 약 10시간 사이, 바람직하게는 약 0분 내지 약 5시간 사이, 가장 바람직하게는 약 0분 내지 약 3시간 사이이다. 서방성 방출 투여 형태를 사용하는 경우에, 제형에 따라서 1회 투여량이 약 1시간 내지 약 72시간 범위, 일반적으로는 약 8시간 내지 약 48시간의 연장된 기간에 걸쳐 치료 약효를 제공할 수 있다. 즉, 방출 기간은 특정한 서방성 폴리머의 선택 및 상대적 양에 의해 변동될 수 있다. 그러나, 필요할 경우, 약물 투여는 진행되는 투여량 처방계획의 상황 내에서, 즉 주1회 기준, 주2회 기준, 1일 1회 등으로 수행될 수 있다.

포장된 키트

또 다른 실시예에서, 투여할 약학적 제형을 수용한 포장된 키트가 제공되는데, 이 키트는 정상인 및 척추 손상 환자의 무통증 과민성 방광과 같은 무통증 방광 질환의 치료를 위해 선택된 치료상 유효량의 활성제를 수용한 약학적 제형, 상기 제형을 사용하기 전, 저장중에 보관하기 위한, 바람직하게는 밀봉된, 용기 및 정상인 및 척추손상 환자의 무통증 과민성 방광과 같은 무통증 방광 질환의 치료에 효과적인 방식으로 약물 투여를 수행하기 위한 사용설명서를 포함한다. 사용설명서는 일반적으로 포장 삽입물 및/또는 라벨 상에 기록된 설명서이다. 제형의 형태 및 의도하는 투여 형태에 따라, 상기 키트는 제형을 투여하기 위한 기구를 포함할 수도 있다. 상기 제형은 본 명세서에 기재된 제형 중 적합한 어느 것이나 가능하다. 예를 들면, 상기 제형은 선택된 활성제의 단위 투여량을 함유하는 경구 투여 형태일 수 있다. 상기 키트는 동일한 활성제의 투여량이 다른 복수의 제형을 수용할 수 있다. 또한 상기 키트는 상이한 활성제의 제형을 복수로 함유할 수 있다.

본 발명의 기술 분야에 당업자는 이상과 같은 설명 및 첨부 도면에 제시된 교시를 바탕으로 본 발명의 여러 가지 변형 및 다른 구현예에 생각이 미칠 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시예에 한정되는 것이 아니며, 변형 및 다른 구현예도 첨부된 실시예의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에서 특수한 용어가 사용되지만, 그러한 용어는 일반적이고 설명을 위한 의미에서만 이용되는 것이며 제한하고자 함이 아니다.

본 명세서에서 언급된 모든 특허, 특허출원 및 공개공보는 그 전체로서 인용되어 본 명세서에 포함된다.

α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터 투여에 의한 무통증 요로 질환의 치료 방법

자극을 준 방광 모델에서 방광 용량에 대한 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터의 투여 효과를 설명한다. 이들 결과는 여기에 기재된 정상인 및 척추 손상 환자에서의 무통증 하측 요로 장애의 치료를 위한 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터의 효능을 입증할 것으로 기대된다.

이들 방법은 Chuang et al. (2003) Urology 61: 664-70에 기재된 바와 같이, 방광 내 투여된 프로타민 설페이트를 이용한 방광을 포함하는 요로 장애에 대한 무난히 허용되는 모델의 이용을 포함한다. 이들 방법은 또한 Sasaki et al. (2002) J. Urol. 168: 1259-64에 기재된 바와 같이, 방광 내 투여된 아세트산을 이용한 방광을 포함하는 요로 장애에 대한 무난히 허용되는 모델의 이용을 포함한다. 척추 손상 환자의 치료 효능은 Yoshiyama et al. (1999) Urology 54: 929-33에 기재되어 있는 방법을 이용하여 시험할 수 있다. 또한, 가바펜틴은 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛에 대한 결합을 통해 뉴론 활동을 저하시켜, 감소된 뉴론 감수성 및 이들 뉴론으로부터 감소된 신경전달물질(neurotransmitter) 방출을 초래하게 되는 칼슘 채널의 기능 차단(Sarantopoulos et al., Reg Anesth Pain Med 27: 47,2002)을 초래하기 때문에, 이들 방법은 또한 Yoshimura & Groat(1999) J. Neurosci. 19:4644-4653에 기재된 바와 같이, 방광 감각 뉴론으로부터 기록된, 고도의 임계활성 칼슘 전류에 대한 가바펜틴의 효과 검사를 포함하는 요로 기능의 감각적 표시에 대한 무난히 허용되는 모델의 이용을 포함한다.

실시예 1 - 요로상피 침투/생리학적 칼륨 모델

방법

암컷 랫(250∼275g BW)을 우레탄(1.2g/kg)으로 마취시키고, 정맥내 약물 투여를 위해 염수 충전 경정맥 도관(PE-50)을 삽입한다. 중심선 복부 절개를 통해, 방광 충전 및 압력 기록을 위해 방광 돔 내에 PE-50 도관을 삽입한다. 복강을 염수로 적시고, 방광내압 시험(cystometry) 비움 목적에서 방광에 대한 접근을 유지하기 위해 얇은 플라스틱판으로 덮어 닫는다. 근전도 검사(electromyography; EMG)를 위해 외측 요도 괄약근(EUS) 내에 미세한 은 또는 스테인레스강선 전극을 경피 방식으로 삽입한다.

하부 요로 활성의 기준선을 얻기 위해 방광 충전 도관을 통해 30∼60분 동안 염수 및 모든 후속적 주입물을 0.055ml/분의 속도로 연속적으로 주입한다(연속적 방광내압 측정; CMG). 방광압 기록은 방광 및 요로 배출 활동의 직접적인 척도로 작용하고, EUS-EMG 페이스 점화(firing) 및 제거(voiding)는 연속적 경방광(transvesical) 내압측정중 하부 요로 활동의 간접적인 척도로 작용한다. 조절 기간에 이어서, 요로상피 확산 장벽을 침투 가능화하기 위해 염수 용액 중의 프로타민 설페이트(PS) 10mg/ml를 30분 동안 주입한다. PS 처리 후, 방광 자극을 유도하기 위해 주입물을 염수 중의 KCl 300mM으로 교체한다. 안정한 수준의 요로 과활성(hyperactivity)이 확립되면(20∼30분), 누적된 투여량-감응 관계를 수립하기 위해 선택된 활성제의 투여량을 증가시킨 후 매개체를 정맥내 투여하고, LUT 기능에 대한 그 효과를 20분간 모니터한다. 예를 들면, 일련의 실험에서 가바펜틴의 투여량을 0, 100, 300, 1000, 3000, 10000, 30000㎍/kg으로 조사하고, 또 다른 일련의 실험에서는 가바펜틴의 투여량을 30∼300mg/kg으로 조사했다. 컨트롤 염수 방광내압 측정 기간의 완료 시점 및 각각의 후속적 처리 기간(방광내압 측정 주입물의 교체 또는 정맥내 약물 투여)에서, 주입 펌프를 정지시키고, 주입 도관를 통해 유체를 인출함으로써 방광을 비우고, 자극 프로토콜 및 후속적인 방광내 약물 투여에 의해 야기되는 방광 용량의 변화를 측정하기 위해 동일한 유속으로 단일 충전 방광내압 측정을 실행한다.

결과 및 결론

정맥내 투여 가바펜틴은 프로타민 설페이트/KCl 기법을 이용하여 연속적으로 방광을 자극하는 동안 랫(n=6)에서의 충전 방광내압 측정법으로 측정했을 때 방광 용량의 투여량 의존형 증가를 가져왔다. 도 1은 염수(SAL; 컨트롤 주입물)의 경방광 주입에 이어서 프로타민 설페이트/KCl(KCl)의 경방광 주입에 의해 방광을 자극하는 동안 정상 동물에서의 평균(±SEM) 방광 용량을 도시한다. 자극이 확립되었을 때, 염수(매개체) 및 가바펜틴 30, 100 및 300mg/kg을 순차적으로 30분 간격으로 정맥내 투여했다. 주목할 점은 자극으로 야기된 방광 용량의 감소에 대해 매개체는 별로 영향을 주지 않았으나, 가바펜틴의 전신 투여는 계속된 자극제의 방광내 전달에도 불구하고 투여량 의존 방식(Friedman 시험법으로 p=0.0108)에서의 자극 효과를 반전시킨 점(방광 용량의 감소)이다. 실험한 모든 투여량에서 약물로 인한 혈압의 변화는 나타나지 않았다.

가바펜틴이 방광 용량의 자극 유도형 감소를 반전시킬 수 있음은 방광 C-섬유 활동에 대한 이 화합물의 직접적 효과를 나타낸다.

실시예 2 - 묽은 아세트산 모델

방법

동물 준비 : 암컷 랫(250∼275g BW)을 우레탄(1.2g/kg)으로 마취시키고, 정맥내 약물 투여를 위해 염수 충전 경정맥 도관(PE-50)을 삽입했다. 중심선 복부 절개를 통해, 방광 충전 및 압력 기록을 위해 방광 돔 내에 선단을 화염처리한 PE-50 도관를 삽입하고 결찰에 의해 고정시켰다. 복강을 염수로 적시고 비우기 위해 방광에 대한 접근을 유지하기 위해 얇은 플라스틱판으로 덮어 닫았다. 근전도 검사(EMG)를 위해 외측 요도 괄약근(EUS) 내에 미세한 은 또는 스테인레스강 선 전극을 경피 방식으로 삽입했다.

실험 설계 : 하부 요로 활성의 기준선을 얻기 위해 방광 충전 도관을 통해 60분 동안 염수를 0.055ml/분의 속도로 연속적으로 주입하였다(연속적 방광내압 측정; CMG). 조절 기간에 이어서, 방광의 자극을 유도하기 위해 염수 중의 0.25% 아세트산 용액을 동일한 유속으로 방광에 주입했다. AA 주입 30분 후에, 있을 수도 있는 매개체 효과를 측정하기 위해 20분 간걱으로 3 매개체를 주사했다. 누적된 투여량-감응 관계를 수립하기 위해, 선택된 활성제인 가바펜틴(30, 100 및 300mg/kg; n=11) 또는 프레가발린(10, 30 및 100mg/kg; n=7)의 투여량을 1/2 log 증분으로 증가시키면서 정맥내 투여했다. 컨트롤 염수 방광내압 측정 기간의 완료 시점에서, 제3 매개체 및 각각의 후속적 치료 후 20분에, 주입 펌프를 정지시키고, 주입 도관을 통해 방광을 비우고, 자극 프로토콜 및 후속적인 방광내 약물 투여에 의해 야기되는 방광 용량의 변화를 측정하기 위해 동일한 유속으로 단일 충전 방광내압 측정을 실행했다. 몸체의 온도는 가열 패드를 사용하여 37℃로 유지했다.

데이터 분석

단일 충전 방광내압 측정에 의해 방광 용량을 추정했다. 데이터를 누적적 투여량 감응 연구에 대한 반복 측정(Friedman test)용 비모수적(non-parametric) ANOVA 및 Dunn의 다중 비교 포스트-시험(Dunn's Multiple Comparison post-test)에 의해 분석했다. 일부 경우에는, 최종 매개체 측정으로 비교를 행했다(AA/Veh 3). P＜0.050이 유의적이라고 생각되었다.

결과 및 결론

정맥내 투여 가바펜틴은 연속적으로 자극하는 동안 랫(n=5)에서의 충전 방광내압 측정법으로 측정했을 때 묽은 아세트산 모델에서의 방광 용량의 투여량 의존형 증가를 가져왔다. 도 2는 연속 방광내 묽은 아세트산 주입에 의해 야기되는 방광 활성항진 전(Sal) 및 후(잔여 군)의 방광 용량을 도시한다. 가바펜틴은 투여량을 증가시켜 정맥내 투여했다. 주목할 점은 가바펜틴이 투여량 의존 형태로 아세트산에 의해 야기되는 방광 용량의 감소를 부분적으로 반전시킬 수 있었다는 점이다. 이 효과는 30∼300mg/kg(Friedman 시험법으로 p=0.0031) 범위의 투여량에서 통계적으로 의미가 있으며, 300mg/kg 감응은 AA/Veh 3(Dunn의 다중 비교 시험법으로 p＜0.05)보다 현저히 높았다.

추가의 랫을 전술한 실험군(n=11)에 더하고 데이터를 예비 자극 염수 컨트롤 값으로 정상화하여 평균 ±SEM으로 표현했을 때, 가바펜틴은 방광 용량(p＜0.0001)의 아세트산 유도형 감소를 예비 자극 컨트롤 값(p＜0.01)의 약 50%로 투여량 의존 반전시키는 결과를 가져왔다. 도 3은 방광 용량에서의 아세트산 유도형 감소에 대한 정맥내 가바펜틴의 효과를 도시하며, 여기서의 데이터는 예비 자극 염수 컨트롤 값으로 정상화되어 평균 ±SEM으로 표현되었다. 주목할 점은 가바펜틴이 방광 용량(p＜0.0001)의 아세트산 유도형 감소를 예비 자극 컨트롤 값(p＜0.01)의 약 50%로 투여량 의존 반전시키는 결과를 가져온 점이다.

프레가발린도 가바펜틴과 유사한 효과를 가지며(p=0.0061), 시험한 투여 범위에서 예비 자극 컨트롤 값(p＜0.05)의 42%로 복귀시키는 결과를 가져왔다. 도 4는 방광 용량에서의 아세트산 유도형 감소에 대한 정맥내 가바펜틴의 효과를 도시하며, 여기서의 데이터는 예비 자극 염수 컨트롤 값으로 정상화되어 평균 ±SEM으로 표현되었다. 프레가발린은 가바펜틴과 유사한 효과를 가지며(p=0.0061), 시험한 투여 범위에서 예비 자극 컨트롤 값(p＜0.05)의 42%로 복귀시키는 결과를 가져왔다.

가바펜틴과 프레가발린은 모두 방광 활성 과다의 묽은 아세트산 모델에서 효능을 나타내며, 이는 과다 활성 방광의 포유류 형태에서의 효능을 강하게 시사한다.

실시예 3 - 방광 감각형 뉴론 전류 모델

방법

방광 구심성 뉴론의 라벨링 : 성체 암컷 Sprague-Dawley 랫(150∼300g)를 이소플루란으로 완전히 마취시켰다. 복부 피부와 근육 조직을 통해 복부 중심선을 절개하여 방광을 노출시켰다. 방광에 신경이 통하는 1차 구심성 섬유(afferent fiber)를 라벨링하기 위해 형광 염료인 Fast Blue(4%)를 방광의 연질 근육벽 내에 5회 주사하였다. 염료의 비특이적 확산을 방지하기 위해 상기 부위를 무균 염수로 린스하고, 절개부를 닫았다. Fast Blue를 원심 말단으로부터 배근신경절(dorsal root ganglion; DRG) 뉴론의 세포체로 이송할 수 있도록 랫를 12∼14일 동안 회복시켰다. 라벨링된 뉴론은 형광 광학을 이용하여 시험관 내에서 동정했다. 랫를 수반한 모든 실험 과정은 Institutional Animal Care and Use Committee가 인정한 프로토콜 하에서 수행되었다.

뉴론의 배양:

Fast Blue를 주사한 랫을 안락사시키고, 척주(脊柱)로부터 요부(L6) 플러스 천골(薦骨)(Si) DRG를 절개했다. 상기 DRG를 0.3% 골라게나아제 B를 함유하는 Dulbecco's modified Eagles Medium(DMEM) 중에 37℃에서 40분간 두었다. 상기 세포 용액을 칼슘/마그네슘 부재 Dulbecco 인산염 완충 염수 용액 중에서 0.25% 트립신으로 교체하고, 추가로 37℃에서 15분간 소화시켰다. 새 DMEM 중에서 세척한 다음, 화염처리한 Pasteur 피펫을 사용하여 일련의 마쇄(trituration)를 실시하여 신경절을 분리했다. DRG 세포를 폴리-L-리신 처리한 덮개유리 상에 평판배양했다. 10% FBS, NGF 및 100U/ml 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM 1ml 중에 세포를 덮개유리당 0.5DRG의 일도로 평판배양했다. 랫을 수반한 모든 실험 과정은 Institutional Animal Care and Use Committee가 인정한 프로토콜 하에서 수행되었다. 반응제의 농도, 배양 시간 등에서 약간의 변동이 일어날 수 있지만, 유사한 결과가 얻어질 것으로 예상된다.

뉴론은 기록을 행하기 전에 FITC 라벨링된 렉틴 BSI-B4(IB4, 10mg/ml)를 함유하는 배지에 37℃에서 5분간 배양되었다. 덮개유리는 형광 광학부를 구비한 전화 현미경의 스테이지 상에 장착된 기록 쳄버 내에 넣기 전에 세포 밖의 기록 용액으로 1분간 세척했다. 디지털 카메라 시스템을 사용하여 뉴론 화상을 촬영했다.

전기생리학: 뉴론의 전기생리학적 평가를 평판배양 1일 이내에 이루어졌다. 염료로 라벨링된 DRG 뉴론으로부터 모든 세포 패치-클램프 기록을 얻었다. 기록은 155mM TEA Cl, 5mM BaCl₂, 5mM 4-AP, 10mM HEPES 및 10mM 글루코오스로 이루어진 세포외 기록 용액(pH 7.4, 340mOsM) 중에서 얻어졌다. 패치-클램프 전극을 붕규산염 유리로부터 빼내고 화염 처리하여 2∼4 MOhm 팁 저항이 되도록 했다. 내부 피펫 기록 용액(pH 7.4, 310mOsM)은 140mM KCl, 9mM EGTA, 2mM MgCl₂, 1mM CaCl₂, 4mM Mg-ATP, 0.3mM Tris-GTP 및 10mM HEPES로 이루어졌다. 용액으로 사용된 반응제의 농도 및 형태에 변동이 일어날 수 있으나, 유사한 결과가 얻어질 것으로 예상된다.

표준 전기생리학적 프로토콜을 이용하여 DRG 뉴론으로부터 칼슘 전류를 기록했다. 여기서 전류라 함은, 이들 칼슘 채널을 지나는 전류가 실제로는 바륨 이온에 의해 운반되는 것이지만, 칼슘 전류로 지칭된다. 뉴론은 -80mV에서 전압 고정되었다. 전류는 패치-클램프 증폭기를 이용하여 기록되고 수득을 위해 3∼10kHz에서 디지털화되었다. 뉴론 입력 저항 및 멤브레인 전기용량은 상기 크기로부터 결정되고, 전압 펄스에 대한 전류 응답의 동역학은 -50mV의 유지 전위차로부터 결정되었다. 모든 기록을 위해 직렬 저항을 50∼50% 보상했다. 누설 전류는 표준 P/4 프로토콜을 이용하여 온라인 삭제했다. -80mV에서 0mV로의 소극(depolarizing) 단계는 컨트롤 기간중 및 칼슘 전류에 대한 약물의 효과를 판정하기 위해 약물을 적용하는 동안 매 15초마다 전달되었다. 기준선 응답은 정상-상태 피크 크기가 얻어질 때까지, 그리고 상기 응답의 동역학이 안정적임을 확인하기 위해 기록되었다. 실험을 진행하는 동안 동역학에서 오래 지속되거나 비가역적인 변화를 나타내는 응답은 불안정한 것으로 간주되어 분석에 사용되지 않았다. 모든 데이터 획득 및 분석은 표준 세포 전기생리학적 소프트웨어를 이용하여 실행되었다. 전기생리학적 프로토콜의 구체적인 변동이 일어날 수 있으나, 유사한 결과가 얻어질 것으로 예상된다. 세포에는 기록 쳄버에서 세포외 용액을 약 0.5ml/분의 유량으로 일정하게 살포했다. 배스(bath)를 통해 개개의 세포에 길항제를 적용했다. 길항제는 정상-상태 약물 효과가 얻어질 때까지(일반적으로 1∼5분) 적용되었다. 모든 반응제는 달리 언급되지 않은 한 확립된 판매처로부터 구입했다. 모든 데이터는 평균 ±SEM으로 표현된다.

결과 및 결론

방광 구심성 뉴론은 시험관내 DRG 배양에서 Fast Blue 포지티브 뉴론으로서 동정되었다. 방광 구심성 뉴론으로부터 칼슘 전류만 기록되었는데, 그것은 모든 전류가 CdCl₂(0.1mM, 데이터 제시하지 않음)에 의해 완전히 블록킹되었기 때문이다. 도 5A는 30μM 가바펜틴의 배스 적용 이전(컨트롤) 및 도중에 기록된 내향하는 칼슘 전류를 나타낸다. 가바펜틴은 6개의 방광 구심성 뉴론에서 피크 칼슘 전류를 85+1%로 감소시켰는데(도 5B), 이는 방광 감각 뉴론에 대한 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛의 조절이 뉴론 감수성을 감소시킬 수 있음을 입증하는 것이다.

가바펜틴이 방광 구심성 뉴론의 피크 칼슘 전류를 감소시킬 수 있다는 것은 방광 감각 뉴론에 대한 α₂δ 칼슘 채널 서브유닛의 조절이 뉴론의 감수성을 감소시킬 수 있음을 입증하는 것이며, 과민성 방광의 포유류 형태에서의 효능을 강하게 나타내는 것이다.

Claims

활성물질을 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 활성물질은 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터(subunit calcium channel modulator), 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 그것의 약학적으로 허용가능한 아미드, 그것의 약학적으로 허용가능한 전구 약물(prodrug) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 활성형의 대사산물인 것을 포함하는, 과민성 방광(overactive bladder Dry)의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 약학 제형에 함유된 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 2항에 있어서, 상기 약학 제형은 단위 투여 제형인 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 필요에 따라 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 요실을 수반하지 않는 무통증 방광 증상이 억제되는 것이 바람직한 경우에, 활동이 개시되기 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 5항에 있어서, 상기 활성물질은 무통증 방광 증상이 억제되는 것이 바람직한 경우에, 활동이 개시되기 약 0 내지 3시간 이전에 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 2항에 있어서, 상기 제형은 조절 방출형 투여 제형(controlled release dosage formulation)인 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 7항에 있어서, 상기 제형은 지연 방출형 투여 제형(delayed release dosage formulation)인 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 7항에 있어서, 상기 제형은 서방형 투여 제형(sustained release dosage formulation)인 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 8항에 있어서, 상기 제형은 서방형 투여 제형(sustained release dosage formulation)인 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 9항에 있어서, 상기 서방형 투여 제형은 약 6 내지 8시간동안 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 2항에 있어서, 상기 활성물질은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 13항에 있어서, 상기 약학 제형은 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 과립제, 구슬제형, 분말 및 펠렛제로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 경점막으로(transmucosally) 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 설하로 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 비내로(intranasally) 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 경요도로(transurethrally) 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 직장으로(rectally) 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성물질은 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 척추강으로(intrathecally) 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질은 가바펜틴(Gabapentin), 프레가발린(Pregabalin), 그것의 유도체 및 그것의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 26항에 있어서, 상기 가바틴은 1일 약 600 mg 내지 약 2400 mg로 투여되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 2항에 있어서, 상기 약학 제형은 부가적인 활성물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
제 28항에 있어서, 상기 부가적인 활성물질은 트리시클릭 안티데프레센트(tricyclic antidepressant), 둘옥세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 모노아민 재흡수 저해제(monoamine reuptake inhibitor), 가바펜틴, 프레가발린, 5-HT₃ 길항제, 5-HT₄ 길항제, 그것의 유도체 및 그것의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과민성 방광의 치료 방법.
α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터(subunit calcium channel modulator), 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 그것의 약학적으로 허용가능한 아미드, 그것의 약학적으로 허용가능한 전구 약물(prodrug) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 활성형의 대사산물인 활성물질을, 치료학적 유효량으로 이를 필요로하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 요실을 수반하지 않는 무통증 방광 질환의 치료 방법.
유효량의 활성물질 및 구강으로, 설하로, 비내로, 직장으로 또는 흡입에 의해 약물을 경점막 전달하는 담체를 포함하는, 요실을 수반하지 않는 무통증 방광 질환 치료용 약학 제형으로서,

상기 상기 활성물질은 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터(subunit calcium channel modulator), 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 그것의 약학적으로 허용가능한 아미드, 그것의 약학적으로 허용가능한 전구 약물(prodrug) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 활성형의 대사산물이며,

상기 약학 제형은 약물이 경점막되도록 조절된 것이며,

상기 α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터는 가바펜틴이고, 1일 약 600 mg 내지 2400 mg으로 투여되는 것을 특징으로 하는 요실을 수반하지 않는 무통증 방광 질환 치료용 약학 제형.
α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 포함하는 약학 제형;

보관중 및 투여 전에 상기 약학 제형을 수용하는 용기; 및

요실을 수반하지 않는 무통증 방광 질환을 치료하기에 효과적인 방식으로 약물을 투여하기 위한 기구

를 포함하는, 요실을 수반하지 않는 무통증 방광 질환 치료용 포장된 키트.