KR101398903B1 - 시클로옥시게나제 저해제 및 칼슘채널 길항제 조성물 및 이의 비뇨기과 시술시의 용도를 위한 방법 - Google Patents

시클로옥시게나제 저해제 및 칼슘채널 길항제 조성물 및 이의 비뇨기과 시술시의 용도를 위한 방법 Download PDF

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제프리 엠. 헤르츠
웨인 알. 곰보츠
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오메로스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 액상 담체 내에 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 비뇨기과적 진단 목적의 시술, 중재적(interventional) 시술, 외과적 시술 및 기타 다른 의학적 시술시 요로로 투여될 수 있다. 본 발명에서 기재된 하나의 조성물은 액상 세척 담체(liquid irrigation carrier) 내에 케토프로펜과 니페디핀을 포함하며, 용해제, 안정화제 및 완충제를 포함한다.

Description

시클로옥시게나제 저해제 및 칼슘채널 길항제 조성물 및 이의 비뇨기과 시술시의 용도를 위한 방법{CYCLOOXYGENASE INHIBITOR AND CALCIUM CHANNEL ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE IN UROLOGICAL PROCEDURES}
본 출원은 2005년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제 60/683,488호를 우선권 주장으로 한다. 본 발명은 비뇨기과적 진단 목적의 시술, 중재적(interventional) 시술, 외과적 시술 및 기타 다른 의학적 시술시 요로로의 투여 및 비뇨기계 구조의 치료목적의 처치를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재, 많은 비뇨기과 시술은 최소 침습 내시경 기술(예, 방광내시경 또는 요관내시경)을 이용하여 실시되고 있다. 이러한 기술은 요도, 방광 및 요관의 검사, 양성 전립선 비대증의 치료, 신장 및 방광 내 결석의 제거 또는 분쇄, 결석의 자연배출을 위한 요도 또는 요관 내 스텐트(stent)의 설치, 생검 및 종양제거를 포함한다. 이러한 기술은 개복수술보다 덜 침습적이나 시술 과정에서 요로 자극 및 외상을 유발하여 통증, 염증 및 평활근 경련을 초래할 수 있다. 비뇨기과 시술 후 발생할 수 있는 하부요로 증상(lower urinary tract symptom(LUTS))은 통증, 과반사증(불안정한 방광 수축), 빈뇨, 야간뇨 및 절박뇨, 및 어떤 경우에는 장기간의 도뇨가 요구되는 요폐를 포함한다.
경요도적 전립선 절제술(transurethral resection of the prostate(TURP))과 같은 외과적 시술의 경우, 시술시 자극 및 염증으로 인한 잦은 배뇨 및 기타 다른 증상은 장기간 지속될 수 있으며 시술 후 첫 6주 동안 점진적으로 개선된다. 레이저를 이용하는 비뇨기과 시술의 경우, 염증 및 근육 경련과 같은 시술 후 합병증은 몇 주 동안 지속될 수 있다. 환자는 흔히 시술 후의 경련을 억제하고 불안정한 수축을 완화시킬 수 있는 경구용 항콜린성 약물을 처방받는다. 그러나, 모든 환자가 이 약물에 적절히 반응하는 것은 아니며, 부작용이 발생할 경우 이 약물의 사용은 중단될 수 있다.
비뇨기과 시술은 흔히 시술중 동시에 요로를 세척하면서 실시함으로써 혈액과 조직 파편을 제거하여 내시경 시술의 시야를 확보한다. 종래의 세척용액(irrigation solution)은 생리식염수, 유산을 가한 링거액(lactated Ringer's), 글리신, 소르비톨, 만니톨 및 소르비톨/만니톨을 포함한다. 이러한 종래의 세척용액은 활성이 있는 약리학적 제제를 함유하고 있지 않다.
Demopulos 등에 의해서 출원된 미국특허 제 5,858,017호는 통증, 염증 및/또는 경련을 억제하기 위한 외과적 세척용액 및 방법을 기재하고 있으며, 상기 특허의 기재내용은 본원에서 참고문헌으로서 포함된다. 통증/염증 저해제 및 항경련제를 함유하는 세척용액의 일반적으로 비뇨기과 시술 및 특별하게는 경요도적 전립선 절제술(TURP)에서의 용도가 기재되어 있으며, 다섯 개의 약물과 아홉 개의 약물의 조합을 포함한다. 상기 참고문헌은 특정 비뇨기과 시술에 대한 통증/염증 저해제와 항경련제의 최적의 조합에 대해서는 언급하고 있지 않다.
본 발명은 담체 내에 케토프로펜(ketoprofen)과 칼슘채널 길항제의 조합을 포함하는 통증/염증 및 경련을 억제하기 위한 국소전달용 조성물을 제공한다. 케토프로펜과 칼슘채널 길항제가 각각 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 국소전달 부위에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
본 발명의 다른 측면에서, 통증/염증 및 경련을 억제하기 위한 국소전달용 조성물은 시클로옥시게나제(cyclooxygenase) 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합, 안정화제로서 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 액상 담체(liquid carrier)를 포함한다. 각 활성 제제는 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 국소전달 부위에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
본 발명의 다른 측면에서, 통증/염증 및 경련을 억제하기 위한 국소전달용 조성물은 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합, 수성 액상 담체(aqueous liquid carrier), 공동용매, 적어도 하나의 안정화제 및 버퍼를 포함한다. 각 활성 성분은 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 국소전달 부위에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
다른 측면에서, 본 발명은 담체 내에 케토프로펜과 칼슘채널 길항제의 조합을 포함하는 조성물을 요로로 전달하는 것을 포함하는 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 케토프로펜과 칼슘채널 길항제는 각각 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비뇨기과 시술시 담체 내에 케토프로펜과 니페디핀(nifedipine)의 조합을 포함하는 조성물을 시술중(periprocedurally) 요로로 전달하는 것을 포함하는, 진단 목적의 시술, 중재적(interventional) 시술, 외과적 시술 및 기타 다른 의학적 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 케토프로펜과 니페디핀은 각각 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요관경(ureteroscopic) 시술시 담체 내에 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합을 포함하는 조성물을 시술중 요로로 전달하는 것을 포함하는, 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제는 각각 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신장 또는 방광 내 결석을 제거, 분쇄 또는 몰아내기(dislodge) 위한 시술시 담체 내에 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합을 포함하는 조성물을 시술중 요로로전달하는 것을 포함하는, 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제는 각각 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 열에 의한 요로 손상을 야기하는 시술시 담체 내에 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합을 포함하는 조성물을 시술중 비뇨기계 구조 내로 전달하는 것을 포함하는, 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제는 각각 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요관경 시술시 담체 내에 다수의 통증/염증 및/또는 경련 저해제의 조합을 포함하는 조성물을 시술중 비뇨기계 구조 내로 전달하는 것을 포함하는, 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 각 제제는 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신장 또는 방광 내 결석을 제거, 분쇄 또는 몰아내기(dislodge) 위한 시술시 담체 내에 다수의 통증/염증 및/또는 경련 저해제의 조합을 포함하는 조성물을 시술중 비뇨기계 구조 내로 전달하는 것을 포함하는, 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 각 제제는 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 열에 의한 요로 손상을 야기하는 시술시 담체 내에 다수의 통증/염증 및/또는 경련 저해제의 조합을 포함하는 조성물을 시술중 비뇨기계 구조 내로 전달하는 것을 포함하는, 비뇨기과 시술시 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제하는 방법을 제공한다. 각 제제는 치료학적 유효량으로 포함되어 있어 상기 조성물은 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제한다.
본 발명의 조성물은 요로에서 통증/염증 및/또는 경련을 억제하는 효과가 있다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 하기에서 더욱 상세히 설명되고, 그러나 이는 예시적인 것이다.
도 1은 프로스타글란딘 활성의 작용 모델을 보여준다.
도 2는 실시예 I에서 얻은 정상 동물에서의 브라디키닌 및 기질 P에 대한 누적 농도-반응 곡선을 나타낸다.
도 3a는 실시예 I에서 0.25, 1.0, 2.5 및 10 μM의 케토프로펜을 처리하여 얻은 브라디키닌 농도-반응곡선을 보여주고, 도 3b는 실시예 I에서 얻은 케토프로펜의 pA2 값을 구하기 위한 Schild 플랏(plot)을 보여준다.
도 4a는 실시예 I에서 브라디키닌이 랫트 방광조직 편에서 최초 몇 분 이내에 PGE2 형성을 빠르게 유도하고 30분 이내에 최대 농도에 도달하였고 이때 PGE2 형성에 대한 t1/2는 약 7.5 분이었음을 보여주고 있고, 도 4b는 실시예 I에서 PGE2가 몇 분 이내에 빠르게 생성되었음을 보여주고 있다.
도 5a는 실시예 I에서 정맥내 투여된 아스피린(10 mg/kg)이 시간이 지남에 따라 점진적으로 아세트산에 의해서 유도된 수축간 간격(intercontraction interval(ICI))의 감소를 억제하고 있음을 보여주고 있으며, 도 5b는 이에 상응하는 방광용적의 변화를 보여주고 있다.
도 6은 실시예 II에서 증가하는 농도의 니페디핀의 랫트 방광 편의 수축성에 미치는 효과를 보여준다.
도 7은 실시예 III에서 니페디핀(0.1 μM)과 케토프로펜(0.3-3.0 μM)의 조합이 랫트 방광 편의 브라디키닌-유도된 수축성에 미치는 효과를 보여준다.
도 8은 실시예 III에서 니페디핀(0.3 μM)과 케토프로펜(0.3-3.0 μM)의 조합이 랫트 방광 편의 브라디키닌-유도된 수축성에 미치는 효과를 보여준다.
도 9는 실시예 III에서 니페디핀(1.0 μM)과 케토프로펜(0.3-3.0 μM)의 조합이 랫트 방광 편의 브라디키닌-유도된 수축성에 미치는 효과를 보여준다.
도 10은 실시예 III의 랫트 방광조직편에서 30μM 브래드키닌-유도 장력에 상응하는 투여 반응 곡선으로부터 개별 장력 값의 농도-반응 표면 (감소된 모델)을 보여준다.
도 11은 실시예 IV에서 케토프로펜(10 μM)과 니페디핀(1 μM)이 각각 랫트 방광조직 편으로부터의 다양한 길항제에 의해 촉진된 장력에 미치는 효과를 보여준다.
도 12는 실시예 IV에서 케토프로펜(10 μM)과 니페디핀(1 μM)이 각각 랫트 방광조직 편으로부터의 브라디키닌에 의해서 촉진된 PGE2 분비에 미치는 효과를 보여준다.
도 13은 실시예 V에서 설명된 바와 같이 관류된 아세트산의 효과를 증명하는 추적된 랫트 방광 내압(cystometry)을 보여준다.
도 14는 실시예 V에서 케토프로펜 전처리가 아세트산에 의해 유도된 방광 과활성(hyperactivity)에 미치는 효과를 보여준다.
도 15는 실시예 V에서 니페디핀 전처리가 아세트산에 의해 유도된 방광 과활성에 미치는 효과를 보여준다.
도 16은 실시예 VI의 약물동력학적 실험에서 케토프로펜 또는 케토프로펜/니페디핀 조합으로 처리된 랫트에서 케토프로펜의 평균 혈장농도를 보여준다.
도 17은 실시예 VI의 약물동력학적 실험에서 니페디핀 또는 케토프로펜/니페디핀 조합으로 처리된 랫트에서 니페디핀의 평균 혈장농도를 보여준다.
도 18은 실시예 VI의 약물동력학적 실험에서 니페디핀, 케토프로펜 및 케토프로펜/니페디핀 조합이 랫트 방광에서의 PGE2 생성에 미치는 효과를 보여준다.
도 19는 실시예 VIII에서 제조한 니페디핀/케토프로펜 제형 F1를 60℃에서 한 달 동안 저장한 후 측정한 크로마토그램을 보여준다.
본 발명은 비뇨기과 시술시 상기의 조성물을 비뇨기계 구조 내로 국소적으로 전달함으로써 시술시 통증, 염증 및/또는 경련을 억제하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 조성물은 통증/염증 저해제 또는 경련 저해제인 또는 통증/염증과 경련 모두를 저해하는 적어도 하나의 제제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물 및 방법은 다른 분자(즉, 효소, 수용체 또는 이온채널)를 표적으로 하거나 다른 작용기작을 통해서 작용하는 두 개 또는 그 이상의 통증/염증 저해제 또는 경련 저해제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 통증/염증 저해제 및 적어도 하나의 경련 저해제를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "통증/염증 저해제"는 진통제(즉, 항통증제), 염증을 억제하는 비-스테로이드 제제(비-스테로이드 항염증 약물(즉, NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug) 또는 시클로옥시게나제 저해제)과 염증저해작용을 하는 스테로이드 계통이 아닌 기타 다른 제제 모두를 포함함), 코르티코스테로이드 및 국소 마취제를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "경련(spasm) 저해제"는 평활근 조직의 경련 또는 수축을 억제하는 제제 및 요로와 연관된 다른 근육조직(예, 전립선 근육조직)의 경련 또는 수축을 억제하는 제제를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 시클로옥시게나제(cyclooxygenase(COX)) 저해제, 적절하게는 비-선택적(non-selective) COX-1/COX-2 저해제, 바람직하게는 프로피온산 유도체인 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제, 더욱 바람직하게는 케토프로펜(ketoprofen)을 단독 또는 칼슘채널 길항제(calcium channel antagonist)와 같은 적어도 하나의 통증/염증을 억제하거나/하고 경련을 억제하는 첨가제와 조합으로 시술중(periprocedural) 요로로 전달하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 칼슘채널 길항제(칼슘채널 차단제), 적절하게는 L-타입 칼슘 길항제, 바람직하게는 디히드로피리딘 칼슘채널 길항제, 더욱 바람직하게는 니페디핀(nifedipine)을 단독 또는 COX 저해제와 같은 적어도 하나의 통증/염증을 억제하거나/하고 경련을 억제하는 첨가제와 조합으로 시술중 요로로 전달하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 COX 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합, 바람직하게는 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제와 L-타입 칼슘 길항제의 조합, 더욱 바람직하게는 케토프로펜과 니페디핀의 조합을 시술중 요로로 전달하는 것이다. 하기 실시예에서 기술한 바와 같이, 본 발명자는 케토프로펜과 니페디핀이 방광 경련 저해에 있어서 상가(additive) 효과보다 큰 또는 상승(synergistic) 효과를 가진다는 것을 발견하였다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 조성물은 비뇨기과적 진단 목적의 시술, 중재적(interventional) 시술, 외과적 시술 및 기타 다른 의학적 시술시 통증, 염증 및/또는 평활근 경련을 억제하기 위하여 방광, 요관, 요도, 또는 기타 다른 요로구조 내로 국소적으로 전달된다.
본 발명에서 사용된 용어 "요로(urinary tract)" 및 "비뇨기계(urinary system)"는 신장, 요관, 방광, 요도 및 관련된 신경, 혈관 및 근육을 의미한다. 용어 "하부요로"는 방광과 요도 및 관련된 신경, 혈관 및 근육을 의미한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비뇨기과 시술에 따른 수술 후 자극성(irritative) 배뇨증상(예, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨), 통증 및/또는 기타 다른 하부요로 증상을 감소시키기 위해 요로 구조 내로 국소적으로 전달된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비뇨기과 시술에 따른 수술 후 비뇨기 기능을 향상시키기 위해(예, 바람직하지 않은 요폐를 감소시키기 위해) 요로 구조 내로 국소적으로 전달된다.
본 발명의 조성물은 비뇨기과 시술 전, 동안 및/또는 후, 즉, 시술 전, 시술 동안, 시술 후, 시술 전과 동안에, 시술 전과 후에, 시술 동안과 후에, 또는 시술 전, 동안 및 후에 요로로 적절히 전달된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 시술중(periprocedurally) 요로로 국소적으로 전달되고, 여기서 본 발명에서 사용된 용어 "시술중"은 시술 동안, 시술 전과 동안, 시술 동안과 후, 또는 시술 전, 동안 및 후를 의미한다. 시술중 전달은 시술시 연속적 또는 간헐적으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 시술시 연속적으로 전달되고, 여기서 본 발명에서 사용된 용어 "연속적"은 국소 전달부위에서 활성제제(들)의 농도를 거의 일정하게 유지하기 위한 전달을 의미한다. 외과적 시술시 시술중 전달의 경우, 용어 "수술중(perioperatively)"은 "시술중(periprocedurally)"과 혼용된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 외과적 또는 기타 다른 시술에 따른 외상(trauma) 및 자극(irritation)이 요로조직에서 발생하는 기간 동안 시술중 전달된다.
본 발명에서, 본 발명의 조성물의 요로로의 "국소(local)" 전달은 조성물을 하나 또는 그 이상의 요로 구조 내로 직접 전달하는 것을 의미한다. 전신전달되는 약물과는 반대로, 국소전달된 조성물에 함유되어 있는 치료제(들)는 목적하는 치료(예, 저해) 효과를 나타낼 국소부위에 도달하기 전에 일차 및/또는 이차 통과대사(pass metabolism)를 거치지 않는다.
비뇨기과 시술의 병태생리학적 효과
비뇨기과 시술에 따른 외상은 관련된 비뇨기계 구조에서 급성 국소 염증반응을 유발한다. 염증은 국소부위에서 일어나는 복잡한 생화학적 및 세포 과정으로서 말초신경계, 면역세포, 국소 맥관계 및 중추신경계 사이의 양성-피드백 상호작용에 의해서 일어난다. 요로에서 시술에 따른 외상에 대한 염증반응은 사이토킨(cytokine) 분비, 염증세포 이동, 부종, 통증 및 통각과민을 포함한다.
조직손상에 반응하여 수많은 국소 매개체가 빠르게 분비되어 유해자극이 감각 C-섬유(sensory C-fiber)에 전달된다. 말초손상에 의해서 유발된 염증반응에 의해서 사이토킨뿐 만 아니라 작은 G-단백질 수용체-연관 염증매개체 또한 방광과 요도에서의 빠른 병태생리학적 반응을 조절한다. 방광 염증모델에서, 브라디키닌(bradykinin), 히스타민, 기질 P(substrate P(SP)), 루코트리엔(leukotriene) 및 프로스타글란딘이 방광으로부터 분비되는 것으로 밝혀졌다. Lecci, A., 등, Pharmacological Analysis of the Local and Reflex Responses to Bradykinin on Rat Urinary Bladder Motility in Vivo, Br. J. Pharmacol, 114:708-14 (1995); Lecci, A., 등, Capsaicin Pretreatment Does Not Alter Rat Urinary Bladder Motor Responses Induced by a Kinin Bl Receptor Agonist After Endotoxin Treatment, Neurosci. Lett. 262:73-76 (1999); Vasko, M., 등, Prostaglandin E2 Enhances Bradykinin-Stimulated Release of Neuropeptides from Rat Sensory Neurons in Culture, J Neurosci. 14:4987-97 (1994). 프로스타글란딘과 키닌(kinin)과 같은 일부 염증매개체는 신경말단에 있는 특정 수용체와 상호작용을 통해서 C-섬유를 활성화시키고 감작시킨다. 하부요로에서 작용하는 기타 다른 염증매개체는 타키키닌(tachykinin)과 ATP(C-섬유로부터 분비)[(Maggi, C, 등, Tachkykinin Antagonists and Capsaicin-Induced Contraction of the Rat Isolated Urinay Bladder: Evidence for Tachykinin-Mediated Cotransmission, Br. J. Pharmacol. 103:1535- 41 (1991)], CGRP(C-섬유로부터 분비), 세로토닌(비만세포 및 혈소판으로부터 분비), 및 엔도테린(endothelin)을 포함한다. Maggi, C, 등, Contractile Responses of the Human Urinary Bladder, Renal Pelvis and Renal Artery to Endothelins and Sarafotoxin S6b, Gen. Pharmacol. 21:247-49 (1990). 이러한 매개체들은 함께 상승적으로 작용하여 수술 후 통각과민, 염증 및 근육경련을 증가시킨다. 이러한 반응과 관련된 매개체의 수는 통증 및 염증 과정이 다인자 원인에 의해 일어난다는 것을 뒷받침하고 있다.
즉각적인 감각신경의 활성화(일차적 통각과민)는 국소 혈관계에서 변화와 관련된 일련의 증폭과정을 활성화시키고, 근육의 수축성에 영향을 끼친다. 캅사이신(capsaicin)-민감성 구심 섬유 자극은 국소적 원심성 반응을 유발하여 신경말단으로부터 신경펩티드(카키키닌 및 CGRP)를 방출시킨다. 이러한 신경펩티드의 분비는 하부요로에서 병태생리학적 효과의 일부분으로서 다수의 국소반응을 유발한다. 이러한 반응은 (1) 분비된 신경전달물질의 직접적인 평활근 수축 효과; (2) 미세혈관 투과도를 변화시켜 혈장 유출 및 방광 부종의 유발; (3) 면역세포의 침윤; 및 (4) 유해수용기(nociceptor)의 감작(이차적 통각과민)에 의한 통증 증가를 포함한다. 이러한 과정은 결과적으로 정상적인 방광용적과 배뇨 횟수에 영향을 끼치고, 종종 과민반응, 통증 및 평활근 경련을 초래한다.
요로의 시술에 따른 외상에 대한 병태생리학적 반응은 복잡한 증폭과정의 분자적 신호전달 및 생화학적 변화에 의해서 일어나며 이는 염증, 통증, 경련 및 하부요로증상을 유발한다. 이들은 바람직하게는 통증, 염증 및/또는 경련을 억제하기 위해 다수의 표적 분자에 작용하는 약제학적 제제의 조합을 국소적으로 및 시술중 전달함으로써 본 발명의 방법 및 조성물에 따라서 다루어진다. 바람직한 제제는 시클로옥시게나제 저해제 및 칼슘채널 길항제를 포함하고, 더욱 바람직하게는 이들의 조합이다.
시클로옥시게나제 저해제
프로스타글란딘은 하부요로를 통해서 생성되어 신경전달, 방광수축 및 염증반응에 관여한다. 인간 방광점막은 몇 개의 다른 타입의 프로스타글란딘을 함유하고 있으며 이들은 인간 배뇨근을 수축시키는 것으로 밝혀졌다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 강력한 통증 및 부종 매개체이고, 외인성 PGE2 투여는 염증이 일어난 방광에서 수축반응을 유도한다. 방광 내로 주입된 PGE2는 절박뇨와 불수의적(involuntary) 방광수축을 유발한다. Lepor, H., The Pathophysiology of Lower Urinary Tract Symptoms in the Ageing Male Population, Br. J Urol., 81 Suppl 1 :29-33 (1998); Maggi, C, 등, Prostanoids Modulate Reflex Micturition by Acting Through Capsaicin-Sensitive Afferents, Eur. J. Pharmacol. 145: 105-12 (1988). 방광 내로 주입된 PGE2는 요로상피 내 및/또는 요로상피 바로 아래의 신경으로부터 타키키닌을 분비시킴으로써 배뇨를 촉진한다. Ishizuka, O., 등, Prostaglandin E2-Induced Bladder Hyperactivity in Normal, Conscious Rats: Involvement of Tachykinins?, J Urol. 153:2034-38 (1995). 프로스타노이드(prostanoid)는 타키키닌의 분비를 통해서 염증상태의 하부요로에서 볼 수 있는 절박뇨 및 방광 과활성에 기여한다. 이론에 한정되지 않으면서, 이러한 작용은 C-섬유 및 방광 평활근에 존재하는 특정 프로스타노이드 수용제 서브타입(EP1R)의 활성화를 통해서 매개되는 것으로 여겨진다(도 1).
염증반응이 일어난 방광에서, PGE2의 기저농도는 정상상태와 비교하여 유의적으로 높게 나타난다. 아라키돈산 생성과 관련되어 있는 GPCR 경로를 통해서 작용하는 다수의 염증매개체는 점막 및 혈관 내피에서 프로스타글란딘의 농도를 증가시킬 수 있다. 브라디키닌(bradykinin)은 잘 정의된 염증매개체이고, 브라디키닌 수용체 효현제(agonist)는 염증반응이 일어난 방광에서 정상 방광에서 보다 높은 농도의 PGE2 생성을 촉진한다. 브라디키닌의 국부적용시 방광 감각신경이 활성화된다. Lecci, A., 등, Kinin Bl Receptor-Mediated Motor Responses in Normal or Inflamed Rat Urinary Bladder in Vivo, Regul. Pept. 80:41-47 (1999); Maggi, C, 등, Multiple Mechanisms in the Motor Responses of the Guinea-Pig Isolated Urinary Bladder to Bradykinin, Br. J. Pharmacol. 98:619-29 (1989). 분리한 랫트 방광 편을 이용한 연구에서 선택적 B1 및 B2 수용체 효현제에 의해 수축반응을 유발하였을 경우 염증이 일어난 방광에서 선택적 B1 효현제에 대해 수축반응이 일어났다. 또한, 연속주입 방광내압측정술(continuous infusion cystometry)을 이용하여 정상 랫트에서 브라디키닌의 반사배뇨에 미치는 영향이 조사되었다. 브라디키닌이 주입되었을 경우 배뇨 사이에 배뇨근의 수축간격(intercontraction interval)이 유의적으로 감소하였고 B2 수용체 길항제에 의해서 완전히 차단된 방광수축 진폭이 증가하였다.
또한, NK1 수용체를 통해서 작용하는 기질 P의 투여에 의해 유도된 미세혈관 누출 현상은 아라키돈산의 시클로옥시게나제 대사산물의 방출과 관련되어 있다. Abelli, L., 등, Microvascular Leakage Induced by Substance P in Rat Urinary Bladder: Involvement of Cyclo-oxygenase Metabolites of Arachidonic Acid, J. Auton. Pharmacol. 12:269-76 (1992). 이러한 발견은 염증매개체는 프로스타글란딘 생성을 촉진하기 위해서 서로 다른 수용체 기작을 통해서 작용한다는 것을 증명한다. COX-1/COX-2를 저해하기 위해 다양한 GPCR의 하부를 표적으로 하여 작용하는 NSAID는 다양한 전염증(proinflammatory) 매개체로부터의 프로스타글란딘의 형성을 차단하는 능력을 가지고 있다.
많은 연구에 의해서 COX-1과 COX-2 모두는 조직손상과 급성 염증반응이 일어났을 때의 PGE2 생성과 관련되어 있음이 밝혀졌다. Martinez, R., 등, Involvement of Peripheral Cyclooxygenase- 1 and Cyclooxygenase-2 in Inflammatory Pain, J Pharm Pharmacol. 54:405-412 (2002); Mazario, J, 등, Cyclooxygenase-1 vs. Cyclooxygenase-2 Inhibitors in the Induction of Antinociception in Rodent Withdrawal Reflexes, Neuropharmacology. 40:937-946 (2001); Torres-Lopez, J., 등, Comparison of the Antinociceptive Effect of Celecoxib, Diclofenac and Resveratrol in the Formalin Test, Life Sci. 70:1669-1676 (2002). 정상적인 방광에서, B2 수용체의 활성화는 COX-1 활성에 의해서 매개되는 방광 수축을 유발하는 반면, COX-2 활성은 단지 B1 수용체의 촉진에 의한 PGE2 생성과 관련되어 있다. COX-2는 방광에서 염증이 일어났을 때 급격하게 발현되어 농도가 증가하는 주요 동종체(isoform)이다. 이는 방광의 급성 및 만성 염증시 높은 농도의 프로스타노이드 분비를 초래하는 것으로 여겨진다. COX-2의 농도는 전염증 사이토킨에 대해 및 엔도톡신 또는 시클로포스파미드를 이용한 방광 치료시 증가한다. 그러므로, 두 개의 COX 동종효소 모두 본 발명의 약물 조성물에 적합한 표적 분자이다.
한 측면에서, 본 발명은 요로 내의 비뇨기계 구조 내로의 국부전달에 적합한 담체 내에 시클로옥시게나제 저해제를 포함하는 치료학적 조성물에 관한 것이다. 급성염증 부위에서 프로스타글란딘 합성을 최대로 억제하기 위해서, 두 개의 COX 동종효소 모두를 저해하는 것이 바람직하다.
따라서, COX 저해제는 바람직하게는 COX-1 및 COX-2에 대한 활성 측면에서 비-선택적이며, 본 발명의 목적상 (b) COX-2 활성을 50% 저해하는 농도(IC50) 에 대한 (a) COX-1 활성을 50% 저해하는 농도(IC50)의 비가 0.1 이상 내지 10.0 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 이상 내지 1.0 이하인 제제(agent)로서 정의될 수 있다. COX-1과 COX-2 저해효과를 결정하기 위해 적합한 분석방법은 다음 문헌에 기술되어 있다: Riendau, D., 등, Comparison of the Cyclooxygenase-1 Inhibitory Properties of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) and Selective COX-2 Inhibitors, Using Sensitive Microsomal and Platelet Assays, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75:1088-1095 (1997).
적합한 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제의 예는 아스피린, 소디움 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 술파살라진(sulfasalazine) 및 올살라진(olsalazine)을 포함하는 살리실산 유도체, 아세타미노펜과 같은 파라-아미노페놀 유도체, 인도메타신 및 술린닥과 같은 인돌 및 인덴 아세트산, 톨메틴, 디클로페낙 및 케테로락(keterolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜 및 옥사프로진을 포함하는 아릴프로피온산, 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산(페나메이트), 피록시캄 및 멜록시캄과 같은 옥시캄 및 나부네톤과 같은 알카논(alkanone)을 포함하는 에놀산(enolic acid), 및 이의 약제학적으로 효능이 있는 에스터, 염, 이성질체, 접합체 및 전구약물을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 아릴프로피온산, 즉, 케토프로펜, 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜 및 옥사프로진과 같은 프로피온산 유도체이다. 케토프로펜이 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 브라디키닌(bradykinin)에 의해서 유도된 방광 평활근 편(strip)의 수축력의 저해에 대해 100 μM 이하, 바람직하게는 25 μM 이하, 더욱 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 μM 미만의 IC50 값(하기에서 설명되는 방광수축 모델을 이용하여 결정됨)을 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 브라디키닌-유도 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 저해에 대해 100 μM 이하, 바람직하게는 25 μM 이하, 더욱 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 μM 미만의 IC50 값(하기에서 설명되는 PGE2 방광조직 분석모델을 이용하여 결정됨)을 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 (a) 브라디키닌-유도 방광 평활근 편의 수축력의 저해에 대해 100 μM 이하, 바람직하게는 25 μM 이하, 더욱 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 μM 미만의 IC50 값(하기에서 설명되는 방광수축 모델을 이용하여 결정됨) 및 (b) 브라디키닌-유도 PGE2의 저해에 대해 100 μM 이하, 바람직하게는 25 μM 이하, 더욱 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 μM 미만의 IC50 값(하기에서 설명되는 PGE2 방광조직 분석모델을 이용하여 결정됨)을 가진다.
상기에서 언급한 IC50 농도는 본 발명의 조성물에서 약물 농도를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 최대의 효과를 달성하기 위해 요구되는 농도에 의해서 적절히 결정될 수 있고, 따라서 상기 IC50 농도보다 높을 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 7 이상의 pA2 값(길항제 효력(antagonist potency))을 가지며, 여기서 pA2는 효현제에 대한 농도 반응 곡선에서 두 배의 변화를 일으키는 길항제 농도의 음수 로그값이고, 길항제의 효력을 로그값으로 측정한 것이다. 이러한 효력은 100 nM 이하의 평형 해리상수 KD 값에 해당된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 하기에서 설명되는 PGE2 방광조직 분석모델을 이용한 브라디키닌-촉진 PGE2 반응에 대한 속도론적 실험에서 10분 이내에 최대 저해반응의 50%를 나타낸다.
케토프로펜( ketoprofen )
이성질체를 언급한 상황에서 사용되지 않는 한, 본 발명에서 케토프로펜(즉, m-벤조일히드라트로픽산 또는 3-벤조일-α-메틸벤젠아세트산)의 사용에 대한 참조는 이의 라세믹 S-(+)-거울상 이성질체인 덱스케토프로펜을 포함하는 이의 약제학적으로 허용가능한 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 접합체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 케토프로펜은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 COX 저해제이다.
케토프로펜은 강력한 항염증, 진통 및 해열 작용을 나타내고, 이러한 작용은 프로스타글란딘 합성의 저해 및 브라디키닌 효과에 대한 길항작용과 관련이 있다. 케토프로펜은 비-선택적으로 COX-1과 COX-2의 활성을 저해함으로써 프로스타글란딘, 특히 PGE2의 생성을 차단하여 통각과민의 발생을 방지한다. 케토프로펜은 비-선택적 COX 분석에서 4-8 nM의 IC50 값을 가지며, 이는 평가된 다른 NSAID(예, 나프록센 또는 인도메타신) 보다 기능적으로 6-12배 더 강력한 것이다. Kantor, T., Ketoprofen: A review of its Pharmacologic and Clinical Properties, Pharmacotherapy 6:93-103 (1986). 또한, 케토프로펜은 기능적으로 브라디키닌 길항제 활성을 가지며, 이러한 효과는 전통적인 NSAID인 인도메타신 보다 8배 높은 것이다. Julou, L., 등, Ketoprofen (19.583 R.P.) (2-(3-Benzoylphenyl)-propionic acid). Main Pharmacological Properties - Outline of Toxicological and Pharmacokinetic Data, Scand J Rheumatol Suppl. 0:33-44 (1976).
시클로옥시게나제를 저해할 뿐만 아니라, 케토프로펜은 리폭시게나제(lipoxygenase)를 저해하여 부가적인 항염증 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 또한, 케토프로펜은 방광 경련의 저해에 있어서 니페디핀과 함께 상승효과를 나타내는 것으로 밝혀졌고, 이는 하기의 실시예에서 상세히 설명될 것이다.
칼슘채널 길항제
브라디키닌을 포함한 다양한 염증매개체는 조직손상에 반응하여 방광 내로 분비되고, 이는 평활근 수축과 경련을 유발할 수 있다. 방광 평활근의 긴장상태는 다수의 수축-촉진 수용체 시스템에 의해서 조절된다. 이들은 무스카린성(muscarinic), 퓨린성(purinergic) 및 타키키닌(tachykinin) 수용체와 같은 잘 정의된 시스템을 포함하고[Anderson, K., 등, Pharmacolgy of the Lower Urinary Tract: Basis for Current and Future Treatments for Urinary Incontenance Pharmacol Rev. 56:581-631 (2004)], 또한 엔도테린(endothelin) 수용체[Afiatpour, P., 등, Development Changes in the Functional, Biochemical and Molecular Properties of Rat Bladder Endothelin Receptors, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 367:462-72 (2003)], 프로테아제-활성화된 수용체 및 브라디키닌 수용체[Kubota, Y., 등, Role of Mitochondria in the Generation of Spontaneous Activity in Detrusor Smooth Muscles of the Guinea Pig Bladder, J. Urol. 170:628-33 (2003); Trevisani, M., 등, Evidence for In Vitro Expression of Bl Receptor in the Mouse Trachea and Urinary Bladder, Br. J. Pharmacol. 126:1293-1300 (1999)]를 포함한다. 이들 수용체는 대부분 Gq 단백질을 통해서 원형적으로 포스포리파제 C(phospholipase C(PLC))의 활성화에 연결되어 있기 때문에, 이러한 수용체에 의해서 유발되는 방광수축은 부분적으로 세포 내로부터의 PLC-연관된 Ca2 +의 이동에 의해서 매개되는 것으로 생각된다[Ouslander, J. G., Management of Overactive Bladder, N. Engl. J. Med., 350:786-99 (2004)].
신경에 의해 매개되는 방광 및 요도 평활근 수축시 세포외 Ca2 +의 유입뿐만 아니라 세포내 Ca2 +의 이동도 요구된다. L-타입 칼슘채널을 통해서 유입된 Ca2 +은 세포 내로부터 Ca2 +의 방출을 유발하여 근형질세망(sarcoplasmic reticulum)에서 리아노딘(ryanodine)-민감성 Ca2 + 방출 채널을 개방시킴으로써 근수축에 기여할 수 있다. 방광근육에서 L-타입 칼슘채널의 개방은 또한 수축 후 세포내 저장된 Ca2 +를 교체하는 효과가 있다. 최근 연구에 따르면, 랫트에서 카르바콜(carbachol)에 의해 유도되는 방광 수축을 통해서 매개되는 무스카린성 수용체 서브타입 신호전달은 L-타입 칼슘채널, 및 아마, PLD, PLA2 및 저장-작용(store-operated) Ca2 + 채널을 통한 Ca2 + 유입에 크게 의존한다. Schneider, T., 등, Signal Transduction Underlying Carbachol-induced Contraction of Rat Urinary Bladder: I. Phospholipases and Ca2+ sources, J Pharmacol Exp Ther (2003). 따라서, L-타입 Ca2+ 채널을 차단하면 다양한 내인성 GPCR 효현제에 의해서 매개되고 신경, 요로상피세포 및 평활근에 의해 일어나는 방광 편의 수축을 약화시킬 수 있다. L-타입 칼슘채널은 과활성 평활근 수축을 일으킬 수 있는 다양한 염증매개체의 효과가 수렴되는 통합점이다.
또한, 하부요로의 구심성 및 원심성 신경말단에 존재하는 Ca2 + 채널은 신경전달물질 분비의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. de Groat, W., 등, Pharmacology of the Lower Urinary Tract, Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 41 :691-721 (2001). 많은 활성제는 전압-민감성 Ca2 + 채널을 통해서 Ca2 + 유입 및 캅사이신(capsaicin)-민감성 구심성 뉴런의 말초 신경말단으로부터의 신경전달물질의 분비를 유발한다. 어떤 경우에는, L-타입 Ca2 + 채널 또한 신경전달물질의 분비에 기여할 수 있다.
L-타입 Ca2 + 채널은 평활근 수축의 개시에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에 평활근 조직의 과활성 또는 경련과 관련된 하부요로의 문제점을 해결하기 위한 치료 표적이 될 수 있다. 염증매개체 존재하에서, 이와 같은 채널을 통한 신호전달은 방광 과활성 및 경련을 매개할 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 요로 내 비뇨기계 구조로의 전달에 적합한 담체에 칼슘채널 길항제를 포함하는 치료학적 조성물에 관한 것이다. 칼슘채널 길항제는 바람직하게는 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 베프리딜(bepridil), 미베프라딜(mibefradil), 니페디핀, 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 암로디핀(amlodipine), 페로디핀(felodipine), 니솔디핀(nisoldipine) 및 니모디핀(nimodipine)과 같은 L-타입 칼슘채널 길항제이고, 또한 이의 약제학적으로 효능이 있는 에스터, 염, 이성질체, 접합체 및 전구약물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 칼슘채널 길항제는 니페디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 페로디핀, 니솔디핀 및 니모디핀과 같은 디히드로피리딘, 및 이의 약제학적으로 효능이 있는 에스터, 염, 이성질체, 접합체 및 전구약물이다. 가장 바람직한 제제는 니페디핀이다.
니페디핀( nifedipine )
본 발명에서 니페디핀(l,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-피리딘에디카르복실산 디메틸 에스터)에 대한 참조는 이의 약제학적으로 허용가능한 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 접합체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 니페디핀은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 칼슘채널 길항제이다.
니페디핀은 칼슘채널 길항제의 디히드로피리딘류 화합물로서 L-타입 채널(Cav1.2 α-subunit으로도 불리움)에 대해 약제학적 특이성을 가진다. 니페디핀은 빠른 시간 안에(10분 이내) 작용을 나타내기 때문에 비뇨기과 시술에서 사용하기에 적합하고, 따라서 초기 작용을 나타내는 데 더 긴 시간이 요구되는 일부 관련이 깊은 디히드로피리딘 칼슘채널 길항제(예, 암로디핀(amlodipine)) 보다 더 선호된다. 근수축의 정류상태 억제에 대한 반응시간은 국소약물전달 초기의 10-15분 이내에 일어나는 것이 이상적이며, 니페디핀은 이러한 기준을 만족한다.
담체( carrier )
본 발명의 통증/염증 및/또는 경련 제제는 액상 담체(liquid carrier) 내의 용액 또는 현탁액 형태로 적절히 전달되고, 본 발명에서 사용된 용어 액상 담체는 생체적합성 용매, 현탁액, 중합가능한 및 중합될 수 없는 겔, 페이스트 및 살브(salve)를 포함한다. 바람직하게는, 담체는 생리식염수, 증류수, 유산을 가한 링거액(lactated Ringer's solution), 글리신 용액, 소르비톨 용액, 만니톨 용액 또는 소르비톨/만니톨 용액과 같은, 생리학적 전해질을 포함하거나 포함하지 않는 세척수용액(aqueous irrigation solution)이다. 또한, 담체는 단백질, 리포솜, 탄수화물, 합성 유기화합물 또는 무기 화합물로 이루어진 미립자, 미립구 또는 나노입자와 같은 서방형 전달 운반체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 요관 및 요도 스텐트(stent), 카테터, 방사성 시드(radioactive seed), 시드 스페이서(seed spacer) 및 기타 다른 이식가능한 장치 및 외과 의료기구 표면에 코팅되어 이러한 장치 및 기구로부터 요로 내로 국소전달될 수 있으며, 이는 하기에서 좀 더 자세히 설명될 것이다. 약물이 주입된 스텐트 또는 기타 다른 이식용 장치를 만들기 위해 적절히 사용될 수 있는 폴리머의 예는 이에 한정되지는 않지만 폴리(D,L-락트산)(PDLLA), 폴리(락티드-코-글리오시드) (PLGA), 폴리(L-락트산)(PLLA), 폴리(글리콜산), 폴리(6-히드록시카프르산), 폴리(5-히드록시발레르산), 폴리(4-히드록시부틸산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 옥시드) (PEO-PPO-PEO, PluronicsTM) 블록 공중합체, 및 이의 공중합체 및 혼합을 포함한다.
약물이 코팅된 스텐트, 카테터, 기타 다른 이식용 장치 및 기구를 제조하기에 적합한 물질은 생분해성 폴리머 및 폴리머 수화겔, 예를 들면 이에 한정되지는 않지만 PluronicsTM 삼중블록 공중합체, PLLA 또는 이의 코폴리에스터(copolyester), 폴리(글리콜산) 또는 이의 코폴리에스터, 폴리(에틸렌 옥시드) - 시클로덱스트린 (폴리로탁산) 수화겔, 폴리[(R)-3-히드록시부틸레이트]-폴리(에틸렌 옥시드) - 시클로덱스트린 수화겔, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피온네이트, 및 셀룰로오스 니트레이트; 2,4-톨릴렌 디이소시안네이트, 4,4'-디페닐메탄 디이소시안네이트, 폴리메틸렌폴리페닐 이소시안네이트 또는 1,5-나프틸렌 디이소시안네이트와 1,2-폴리프로필렌 글리콜, 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜, 1,4-부탄디올, 1,4- 부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리(l,4-옥시부틸렌)글리콜, 카프로락톤, 아디프산 에스터, 무수 프탈산, 에틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜과의 반응산물을 포함하는 폴리우레탄 수지; 에틸 및 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 아릴 폴리커; 톨루엔술폰아미드와 같은 술폰아미드 및 포름알데히드와 같은 알데히드에 의해서 생성되는 화합물과 같은 축합 폴리머; 이소시안네이트 화합물; 폴리(오쏘 에스터); 폴리(무수화물); 폴리아미드; 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(아미노산), 폴리카르보네이트, 가교 폴리(비닐 알콜), 폴리아세탈, 폴리카프로락톤을 포함한다. 이러한 생분해성 폴리머 뿐만 아니라, 적합한 비-생분해성 폴리머는 폴리아크릴레이트, 폴리스틸렌, 폴리염화비닐, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 불화 폴리비닐, 폴리(비닐 이미다졸) 및 클로로술폰화 폴리올레핀을 포함한다.
또한, 본 발명의 통증/염증 및/또는 경련 저해 조성물은 흡수, 방출, 용해도 및 안정성을 향상시키기 위해 부형제 또는 보조제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 제형은 하기에서 설명될 것이다.
첨가제( additional agent )
본 발명의 시클로옥시게나제 저해제, 칼슘채널 길항제 또는 시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제의 조합 조성물은 통증, 염증 및/또는 경련을 억제하는 대체 또는 부가적 제제(첨가제)를 포함할 수 있다. 적합한 제제는 Demopulos에게 부여된 미국특허 제 5,858,017호에 기재되어 있는 것들을 포함한다.
특히, 적합한 대체 또는 부가적 항염증/항통증 제제는 세로토닌 수용체 길항제(예, 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine), 트라조돈(trazodone), 데시프라민(desipramine), 케탄세린(ketanserin), 트로피세트론(tropisetron), 메토클로프라미드(metoclopramide), 시사프리드(cisapride), 온단세트론(ondansetron), 이오힘빈(yohimbine), GRl 27935, 메티오테핀(methiothepin)), 세로토닌 수용체 효현제(예, 부스피론(buspirone), 수마트립탄(sumatriptan), 디히드로엘고타민(dihydroergotamine), 엘고노빈(ergonovine)), 히스타민 수용체 길항제(예, 프로메타진(promethazine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 아미트립틸린(amitriptyline), 테르페나딘(terfenadine), 메피라민(mepyramine)(피리라민(pyrilamine)), 트리포리딘(tripolidine)), 브라디키닌(bradykinin) 수용체 길항제(예, [Leu8] des-Arg9-BK, HOE 140의 [des-Arg10] 유도체, [leu9] [des-Arg10] 칼리덴(kalliden), [D-Phe7]-BK, NPC 349, NPC 567, HOE 140), 칼릭리엔(kallikrien) 저해제(예, 아프로티닌(aprotinin)), 뉴로키닌1(neurokinin1) 수용체 서브타입 길항제(예, GR 82334, CP 96.345, RP 67580) 및 뉴로키닌2 수용체 서브타입 길항제(예, MEN 10.627, L 659.877, (±)-SR 48968)를 포함하는 타키키닌 수용체 길항제, 칼시토닌 유전자-연관 펩티드(calcitonin gene-related peptide(CGRP)) 수용체 길항제(예, αCGRP-(8-37)), 인터루킨 수용체 길항제 (예, Lys-D-Pro-Thr), PLA2 이소폼(isoform) 저해제(예, 마노아리드(manoalide)) 및 PLCγ 이소폼 저해제(예, l-[6-((17β-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔- 17-일)아미노)헥실]-1H-피롤-2,5-디온)을 포함하는 포스포리파제 저해제, 리포옥시게나제 저해제(예, AA 861), 에이코사노이드(eicosanoid) EP-1 및 EP-4 receptor 수용체 서브타입 길항제 및 트롬복산 수용체 서브타입 길항제를 포함하는 프로스타노이드 수용체 길항제(예, SC 19220), 루코트리엔(leukotriene) B4 수용체 서브타입 길항제 및 루코트리엔 D4 수용체 서브타입 길항제를 포함하는 루코트리엔 수용체 길항제(예, SC 53228), μ-오피오이드, δ-오피오이드 및 κ-오피오이드 수용체 서브타입 효현제를 포함하는 오피오이드(opioid) 수용체 효현제(예, DAMGO, 수펜타닐(sufentanyl), 펜타닐(fentanyl), 몰핀, PL 017, DPDPE, U50,488), P2X 수용체 길항제 P2 γ 수용체 효현제를 포함하는 퓨린수용체(purinoceptor) 효현제 및 길항제(예, 수라민(suramin), PPADS), 아데노신 트리포스페이트(ATP)-민감성 칼륨채널 개방제(예, 크로마카림(cromakalim), 니코란딜(nicorandil), 미녹시딜(minoxidil), P 1075, KRN 2391, (-)피나시딜(pinacidil)), 신경 니코틴성(neuronal nicotinic) 효현제(예, (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT- 594), (S)-5-(2-아제티디닐-메톡시)-2-클로로-피리딘 (ABT-594의 S-거울상 이성질체), 2-메틸-3-(2-(S)-피롤리디닐-메톡시)-피리딘 (ABT-089), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594), (2,4)-디메톡시-벤질이덴 아나바세인 (GTS-21), SBI-1765F, RJR-2403), 3-((l-메틸-2(S)-피롤리디닐)메톡시)피리딘 (A-84543), 3-(2(S)-아제티디닐메톡시)피리딘 (A- 85380), (+)-아나톡신-A 및 (-)아나톡신-A (lR)-l-(9-ㅇ아자비시클로[4.2.2]논-2-엔-2-일)-에타노에이트 퓨말레이트, (R,S)-3-피리딜-l-메틸-2-(3-피리딜)-아제티딘 (MPA), 시스티신(cystisine), 로베린(lobeline), RJR-2403, SIB-1765F, GTS-21, ABT-418), α2-아드레날린 수용체 효현제(예, 클로니딘(clonidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 옥시메타존린(oxymetazonline), (R)-(-)-3'-(2-아미노-l-히드록시에틸)-4'-플루오로-메탄술포아니리드 (NS-49), 2-[(5-메틸벤즈-l-옥스-4-아진-6-일)이미노]이미다졸린 (AGN-193080), AGN 191103; AGN 192172, 5-브로모-N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-퀴녹살린아민 (UK 14304), 5,6,7,8-테트라히드로-6-(2-프로필)-4H-티아졸오[4,5-d]아제핀-2-아민 (BHT920), 6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-옥사아졸오[4,5-d]아제핀-2-아민 (BHT933), 5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-l-나프일-이미다졸린 (A-54741)], MAPK(mitogen-activated protein kinase) 저해제(예, 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸, [4-(3-이오도-페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸], [4-(4-플루오로페닐)-2(4-히드록시페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸], [4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-lH-이미다졸], 2'-아미노-3'-메톡시-플라본), 가용성 수용체(예, 종양괴사인자(TNF) 가용성 수용체, 인터루킨-1(IL-1) 사이토킨 수용체, 클래스 I 사이토킨 수용체, 및 수용체 티로신 키나제), 코르티코스테로이드(예, 코르티솔, 코르티손, 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 플룰드로코르티손(flurdrocortisone), 6α-메틸프레드니솔론, 트람시놀론(tramcinolone), 베타메타손, 덱사메타손), 및 국소마취제(예, 벤조카인, 부피바카인(bupivacaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카인, 에티오도카인(etiodocaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 프라목신(pramoxine), 프리로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파라카인(proparacaine), 로피바카인(ropivacaine), 테트라카인, 디부카인(dibucaine), QX-222, ZX-314, RAC-109, HS-37)를 포함한다.
적합한 대체 또는 부가적 경련 저해제는 세로토닌 수용체 길항제(예, 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine), 트라조돈(trazodone), 데시프라민(desipramine), 케탄세린(ketanserin), 트로피세트론(tropisetron), 메토클옵라미드(metoclopramide), 시사프리드(cisapride), 온단세트론(ondansetron), 이오힘빈(yohimbine), GR127935, 메티오테핀(methiothepin), 옥시메타졸린(oxymetazoline)), 뉴로키닌1 수용체 서브타입 길항제(예, GR 82334, CP 96.345, RP 67580) 및 뉴로키닌2 수용체 서브타입 길항제(예, MEN 10.627, L 659.877, (±)-SR 48968)를 포함하는 타키키닌 수용체 길항제, 아데노신 트리포스페이트(ATP)-민감성 칼륨채널 개방제(예, 크로마카림, 니코란딜, 미녹시딜, P 1075, KRN 2391, (-)피나시딜), 산화질소 공여제(예, 니트로글리세린, 소디움 니트로프루시드, SIN-I, SNAP, FK 409 (NOR-3), FR 144420 (NOR-4)), 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제(예, BQ 123, FR 139317, BQ 610), 및 항무스카린제(예, 디트로판(ditropan), 트로피카미드(tropicamide), 시클로펜톨레이트(cyclopentolate), 스코포라민(scopolamine), 아트로핀(atropine), 호마트로핀(homatropine) 및 옥시부티닌(oxybutynin)), 항니코틴제(예, 트리메타판(trimethaphan), 마카밀아민(macamylamine), 펜토리니움(pentolinium), 펨피딘(pempidine) 및 헥사메토미움(hexamethomium)) 및 제1 세대 항히스타민제(예, 디펜히드라민(diphenhydramine))를 포함하는 항콜린성 제제를 포함한다.
사용 방법
시술중 전달( periprocedural delivery )
시술중 국소전달된 본 발명의 조성물은 비뇨기과 시술에 따른 통증, 염증 및 평활근 경련을 우선적으로 억제할 것으로 기대된다. 본 발명의 조성물은 통증, 염증 및 경련 경로 및 기작을 개시하는 표적 분자, 즉 수용체, 효소 및 이온채널에 작용한다. 본 발명에서, 이러한 병태생리학적 과정이 개시되는 시점에서 이러한 과정을 억제하기 위하여 시술중 국소전달을 실시한다. 예를 들면, 다양한 전염증 펩티드는 하기 실시예에서 기술한 바와 같이 노출 후 최초 5분 이내에 방광조직으로부터 PGE2 분비를 촉진한다. 시술 후 단독 투여되는 치료제는 이러한 과정이 개시된 후 효과를 나타낼 뿐이다.
국소전달
본 발명에 따른 약물의 국소전달은 동일한 약물이 요로에서 국소전달시와 동일한 저해효과를 얻기 위해 전신 투여(예, 경구, 정맥내, 근육내, 피하 투여)되는 경우에 요구되는 투여량보다 훨씬 적은 투여량의 약물 투여를 가능하게 한다. 본 발명에 따른 집중적 국소전달에 의해 투여되는 약물은 요로에서 국소전달시와 동일한 저해효과를 얻기 위해 전신 투여되는 경우보다 유의적으로 낮은 혈장농도로 존재하게 되고, 따라서 전신투여에 의한 바람직하지 않은 부작용의 발생 가능성을 줄일 수 있다. 일차 및/또는 이차 통과대사(pass metabolism)를 통한 분해로 인해 전신전달이 용이하지 않는 펩티드와 같은 약물은 본 발명의 조성물에 포함된 형태로 국소전달될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 조성물의 국소전달은 국소 요로 부위에서 대사 또는 기관 기능과 상관없이 치료농도를 즉각적이고 확실하게 제공한다. 시술시 조성물이 전달이 되는 동안 약물은 일정한 농도로 유지될 수 있다.
비뇨기과 시술
본 발명의 조성물은 방광경 검사(cystoscopy), 즉 요로 구조를 조사하기 위해 방광 내시경을 요도 내로 삽입하여 요도 및 방광을 검사하는 내시경 검사 전, 동안 및/또는 후에 바람직하게는 시술중 국소전달될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 예를 들면, 생검을 위한 조직제거, 용종 제거, 이물질 제거, 방광 또는 신장 내 결석 제거, 요도 내 스텐트의 삽입, 제거 및 조작, 경요도적 방광 종양 절제술(transurethral resection of bladder tumor(TURBT)), 전기소작기 또는 레이저 또는 국소 화학치료제를 이용한 종양 치료, 방광 출혈의 치료 또는 요도폐색을 완화하기 위해 외과 의료기구를 방광 내시경을 통해서 삽입함으로써, 방광경 검사와 함께 실시되는 기타 다른 진단 목적의 시술, 중재적(interventional) 시술 및 외과적 시술 전, 동안 및/또는 후에(바람직하게는 시술중) 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 요관경 검사(ureteroscopy), 즉 요로 구조를 검사하기 위해 요관 내시경을 요도 및 방광을 통해서 요관 내로 삽입하여 요관 및 신장조직을 검사하는 내시경 검사 전, 동안 및/또는 후에 바람직하게는 시술중 국소전달될 수 있다. 요관경 검사는 흔히 신장으로부터 소변 샘플 채취, 신장 내 결석 치료의 일부로서 요관 내 스텐트의 삽입, 제거 및 조작, 또는 역행성 신우 촬영을 위해 요관 내 카테터를 삽입하기 위해 실시되고, 본 발명의 조성물은 이러한 시술의 전, 동안 및/또는 후, 바람직하게는 이러한 시술시 시술중(periprocedurally) 전달될 수 있다. 요관경 검사시 바스켓(basket) 및 기타 다른 의료기구를 사용하여 결석을 포획할 수 있다. 결석은 요관 내시경을 통해서 레이저 또는 충격파 쇄석술(shock wave lithotripsy)을 이용하여 파쇄하거나, 요관 내시경을 이용하여 결석을 다시 신장으로 옮긴 후 예를 들면 레이저 또는 체외 충격파 쇄석술(extracorporeal shock wave lithotripsy(ESWL))을 이용하여 파쇄, 통과시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 레이저 처리, 방광경 검사, 요관경 검사 또는 쇄석술을 이용한 신장 내 결석 제거와 같은 일반적으로 요관 경련을 일으키는 시술 전, 동안 및/또는 후, 바람직하게는 이러한 결석제거 시술시 시술중(periprocedurally) 요로로 적절히 국소전달될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 요로 내의 조직 및/또는 요로와 관련된 조직에 열에 의한 외상(trauma)을 야기하는 비뇨기과 시술 전, 동안 및/또는 후에(바람직하게는 시술중) 요로로 국소전달될 수 있다. 이러한 시술은 결석을 파쇄하거나 조직을 제거하기 위한 레이저 처리, 마이크로파를 이용한 조직 제거(예, 전립선 조직을 제거하기 위한 경요도적 초단파 온열요법(transurethral microwave thermotherapy(TUMT)), 고주파를 이용한 조직 제거(예, 전립선 조직을 제거하기 위한 전립선침절제술(TNUA)),조직 전기소작술(electrocauterization) 또는 기화 또는 조직 냉각절제술(cryoablation)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 Ho:YAG(Holmium : yttrium-aluminum-garnet), Nd:YAG(neodymium:yttrium-aluminum-garnet) 및 KTP(potassium- titanyl-phosphate) "초록빛(green light)" 레이저요법을 포함하는, 조직 절제를 위해 레이저를 이용하는 비뇨기과 시술 전, 동안 및/또는 후에(바람직하게는 시술중) 요로로 국소전달될 수 있다. 이러한 레이저 시술의 예는 이에 제한되지는 않지만 양성 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia(BPH)) 및 방광 종양의 치료를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 케토프로펜 조성물, 칼슘채널 길항제/케토프로펜 조합 조성물 및 바람직한 케토프로펜/니페디핀 조합 조성물은 경요도적 전립선 절제 시술(transurethral resection of the prostate(TURP)) 전, 동안 및/또는 후에(바람직하게는 시술중) 요로로 국소전달될 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같은 경요도적 시술뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 또한 기타 다른 최소 침습성 비뇨기과 시술시 적절히 국소전달될 수 있다. 예를 들면 이에 한정되지는 않지만, 전립선암 또는 전립선염을 치료하기 위해 방사성 시드(radioactive seed) 및 시드 스페이서(seed spacer)를 이식하는 경우 본 발명의 조성물은 전립선 및 주변 해부학상의 구조로 경직장 또는 경복막 전달될 수 있고, 전립선염을 치료하기 위해 본 발명의 조성물은 전립선으로 경직장 또는 경복막 전달될 수 있다.
본 발명의 조성물은 TURP, 경요도적 전립선 절개술(transurethral incision of the prostate(TUIP)), 레이저 적출술, 방광경 검사, 세척을 통해 요관경 검사 및 혈액과 조직 파편을 제거하여 수술 부위의 시야를 확보하는 기타 다른 시술과 같은 세척(irrigation)을 실시하는 시술 전, 동안 및/또는 후에(바람직하게는 시술중) 요로로 적절히 국소전달될 수 있다. 본 발명의 조성물은 이러한 시술에서 일반적으로 사용되는 세척용액, 예를 들면, 생리식염수, 증류수, 유산을 가한 링거액, 글리신, 소르비톨, 만니톨 또는 소르비톨/만니톨에 비뇨기과 전문의가 따르는 표준 절차를 변경시키지 않으면서 첨가되어 희석된 상태로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 요관 스텐트, 요도 스텐트, 카테터, 방사성 시드(radioactive seed), 시드 스페이서(seed spacer) 또는 기타 다른 이식가능한 장치 또는 외과 의료기구에 코팅된 상태로, 또는 치료제를 폴리머 물질 또는 메쉬로 이루어진 스텐트, 카테터, 방사성 시드, 시드 스페이서 또는 기타 다른 이식가능한 장치 또는 외과 의료기구의 본체 내로 함침(impregnating) 또는 함입(incorporating)함으로써 국부전달될 수 있다. 장치의 약물 코팅 및 함침 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 잘 알려져 있으며, 코팅제 또는 폴리머 물질은 이식시 약물(예, COX 저해제 또는 칼슘채널 길항제)을 요로 내로 방출하기 시작해서 이식 후에도 지속적으로 약물을 방출하도록 고안될 수 있다.
제형
한 측면에서, 본 발명은 비경구 전달, 바람직하게는 방광내(intravesicular) 전달용 수용액에 용해되어 있는 시클로옥시게나제 저해제 및 칼슘채널 길항제, 바람직하게는 케토프로펜 및 니페디핀을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 또한 동결건조된 상태로 제조되어 투여 전에 수성 용매로 용해하여 사용할 수 있다.
시클로옥시게나제 저해제와 칼슘채널 길항제는 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 4:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 3:1의 몰비(시클로옥시게나제 저해제:칼슘채널 길항제)로 적절히 포함될 수 있다. 이와 유사하게, 바람직한 조성물에서, 케토프로펜과 니페디핀은 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 4:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 약 (즉, +/-20%) 3:1의 몰비(케토프로펜:니페디핀)로 적절히 포함될 수 있다.
조성물을 액상 담체(liquid carrier) 내에 국소전달용으로 제형화하기 위해, 케토프로펜과 같은 시클로옥시게나제 저해제는 500,000 nM, 바람직하게는 300,000 nM, 더욱 바람직하게는 100,000 nM, 가장 바람직하게는 50,000 nM 이하의 농도로(국부 전달을 위해 희석한 것으로서) 적절히 포함될 수 있다. 니페디핀과 같은 칼슘채널 길항제는 100,000 nM, 더욱 바람직하게는 50,000 nM, 가장 바람직하게는 25,000 nM 이하의 농도로(국부 전달을 위해 희석한 것으로서) 적절히 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 수성 또는 유기 용매에서 제형화될 수 있으나, 바람직하게는 수성 용매에서 제형화된다. 수용액을 사용하는 경우, 부가적인 용매 또는 용매들(즉, 공동용매 또는 용해제)을 약물을 용해시키기 위해 적절히 포함할 수 있다. 적절한 용매의 예는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예, PEG 200, 300, 400, 540, 600, 900, 1000, 1450, 1540, 2000, 3000, 3350, 4000, 4600, 6000, 8000, 20,000, 35,000), 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에틸 알콜, 오일, 에틸 올레이트(ethyl oleate), 벤질 벤조에이트, 및 디메틸 술폭시드(DMSO)를 포함한다. 본 발명의 조성물에 대한 바람직한 공동용매는 PEG이고, 가장 바람직하게는 PEG 400이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 수용액에 케토프로펜과 니페디핀을 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어 "안정화제"는 냉장상태(예, 2-8℃) 또는 상온 상태에서 저장하였을 경우 활성 약리성분의 분해를 억제하고/하거나 용액의 안정성을 연장하는 제제를 의미하고, 항산화제와 킬레이트제 모두를 포함한다. 또한, 용액은 하나 또는 그 이상의 공동용매 또는 완충제(buffering agent)를 적절히 포함할 수 있다. 바람직하게는, 케토프로펜/니페디핀 수용액은 안정화제로서 하나 또는 그 이상의 항산화제, 공동용매 및 완충제를 포함한다. 이러한 바람직한 케토프로펜/니페디핀 용액 제형은 2℃ 내지 25℃에서 저장하였을 때 적어도 여섯 달 동안, 바람직하게는 1년, 더욱 바람직하게는 2년, 가장 바람직하게는 2년 이상의 기간 동안 안정하고, 비뇨기과 시술시 국소 방광내 전달을 위해 표준 비뇨기 세척용액으로 용이하게 희석할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 안정화제로서 사용하기에 적합한 항산화제의 예는 소디움 비술피트(sodium bisulfite), 소디움 술피트(sodium sulfite), 소디움 메타비술피트, 소디움 티오술페이트, 소디움 포름알데히드 술폭실레이트, 아스코르브산, 아세틸시스테인, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산, 티오유레아, 디티오트레이톨 및 글루타티온과 같은 수용성 항산화제; 또는 프로필 갈레이트(propyl gallate), 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 노르디히드로구아이아레트산 및 α-토코페롤과 같은 지용성 항산화제를 포함한다. 본 발명에서 바람직한 안정화제는 프로필 갈레이트이다. 수성 조성물에 포함되는 경우, 프로필 갈레이트와 같은 지용성 항산화제를 용해하기 위해 공동용매가 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 케토프로펜/니페디핀 조성물은 공동용매로서 PEG 400 및 안정화제로서 프로필 갈레이트를 포함하고, 더욱 바람직하게는 소디움 메타비술피트를 포함한다. 항산화제(들)에 대한 적절한 농도 범위는 일반적으로 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.002% 내지 약 1.0%, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5%이다.
이가 양이온이 산화반응 촉매에 관여하기 때문에, 안정화제로서 킬레이트제(chelating agent)는 본 발명의 조성물에서 유용하다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민 테트라아세트산 염(EDTA), β-히드록시에틸렌디아민에트리아세트산 (HEDTA), 디에틸렌트리아민-펜타아세트산(DTPA) 및 니트릴로트리아세테이트 (NTA)의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 pH를 조정하기 위해서 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 완충제의 예는 아세트산 및 이의 염, 시트르산 및 이의 염, 글루탐산 및 이의 염, 및 인산 및 이의 염을 포함한다. 시트르산은 이가 양이온과 결합(chelation)하는 능력을 가지고 있어 산화를 방지할 수 있기 때문에, 완충제 및 항산화 안정화제로서의 두 가지 기능을 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 수성 케토프로펜/니페디핀 조성물은 완충제 및 항산화제로서 시트르산(예를 들면, 소디움 시트레이트 형태)을 포함하고, 더욱 바람직하게는 공동용매로서 PEG 400 및 안정화제로서 프로필 갈레이트와 소디움 메타비술피트를 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 부가적인 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다. 부형제는 특히 다회용(multiple-dose) 용기의 경우에 미생물 성장을 방지할 수 있는 보존제를 포함한다. 적절한 부형제는 벤질 알콜, 클로로부탄올, 티미세롤, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤과 같은 항미생물제를 포함한다. 부형제는 또한 표면장력을 감소시키기 위해 계면활성제를 포함할 수 있고, 이는 용해시 습윤(wetting)을 용이하게 한다. 적절한 계면활성제의 예는 폴레옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 및 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 또한, 부형제는 용액을 생리학적 체액과 등장 상태로 만들기 위해 등장화제를 포함할 수 있다. 적절한 등장화제의 예는 염화나트륨, 황산나트륨, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스, 및 소르비톨을 포함한다. 부가적인 부형제는 색깔을 부여하기 위해 FD&C No. 1 청색 염료, FD&C No. 4 적색 염료, 적색 산화제이철, 황색 산화제이철, 이산화티타늄 , 흑탄소(carbon black), 및 인디고 타르색소와 같은 착색제를 포함할 수 있다.
요로 전달용 케토프로펜/니페디핀 조성물의 예 (희석 전의 농축(stock) 용액 농도)
성분 기능 예시적 농도/양
케토프로핀 COX 저해제 7.63 mg/ml (30 mM)
니페디핀 칼슘채널 길항제 3.46 mg/ml (10 mM)
소디움 시트레이트 수용액 완충된 용매 20 mM 용액 (pH 6.2±0.5)
PEG 400 용해제(공동용매) 60% PEG 400:40% 소디움 시트레이트 용액 (v:v)
소디움 메타비술피트 항산화제(안정화제) 0.02%
프로필 갈레이트 항산화제(안정화제) 0.01%
상기의 농축 용액은 예를 들면 생리식염수 또는 유산을 가한 링거액과 같은 표준 세척용액을 이용하여 1:1,000 (v:v)의 비율로 희석된다. 상기 예시한 제형의 최종 희석용액은 0.06% PEG 400, 0.00005% 소디움 메타비술피트 및 0.00001% 프로필 갈레이트(모두 부피 기준)를 포함한다. 활성성분은 최종 희석용액에서 케토프로펜의 경우 0.00763 mg/ml(30,000 nM)의 농도로, 니페디핀의 경우 0.00346 mg/ml(10,000 nM)의 농도로 존재한다.
[실시예]
본 발명은 비뇨기 모델에서 케토프로펜 및 다른 시클로옥시게나제 저해제, 니페디핀 및 이들의 조합의 효과를 증명하고 이러한 조성물의 특정 제형의 안정성을 증명하는 하기의 실험에 의해서 예시된다.
실시예 I
랫트 방광에서 COX 저해제가 브라디키닌 ( bradykinin )-유도 PGE 2 생성에 미치는 효과
본 실험은 브라디키닌이 방광에서의 프로스타글란딘 E2(PGE2) 생성을 즉각적으로 유도한다는 것을 증명하며, 시클로옥시게나제 저해제가 이러한 과정에 미치는 효과를 조사하였다. 랫트 방광 조직 시스템에서의 브라디키닌의 작용이 잘 밝혀져 있고 급성 병태생리에서 전염증제로서의 역할이 밝혀져 있기 때문에, 브라디키닌은 본 시스템에서의 실험에서 활성화 효현제로서 선택되었다. 또한, 브라디키닌은 방광내(intravesically) 전달되는 경우 B1 및 B2 수용체 서브타입을 활성화시킴으로써 방광 평활근의 수축을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
1. 서론
경련을 포함하는 하부요로에서의 급성 국소 염증반응은 외과적 외상(trauma)에 의해 유발된다. 조직손상에 반응하여, 브라디키닌 및 기질 P(SP)을 포함하는 다양한 염증매개체가 방광 내로 분비된다. 전염증 펩티드를 외부에서 투여하거나 방광신경을 활성화시키면 방광에서의 프로스타글란딘(PG) 생성을 촉진한다. 본 실험의 목적은 시간에 따른 염증매개체에 대한 PG 생성을 조사하고 생체 외 및 생체 내에서 COX-1/COX-2 저해제가 방광조직 수축성에 미치는 효과를 조사하는 것이다. 랫트 방광조직 편(strip) 시스템은 평활근 방광 수축성에 대한 수 많은 제제의 약리학적 작용을 규명하기 위해 잘 확립되어 있는 시스템이다[Edwards, G., 등, Comparison of the Effects of Several Potassium-Channel Openers on Rat Bladder and Rat Portal Vein In Vitro, Br. J. Pharmacol. 102:679-80 (1991); Birder, L., 등, β-adrenoceptor Agonists Stimulate Endothelial Nitric Oxide Synthase in Rat Urinary Bladder Urothelial Cells, J. Neurosci. 22:8063-70 (2002)].
2. 방광 편 수축성
방법
Wistar 암컷 또는 숫컷 랫트(275±25 g)를 CO2에 과노출시켜 희생시킨 후 1×2×15 mm 직경의 방광 평활근 편을 분리하였다. 각 편을 1 μM의 에나라프릴산(enalaprilic acid)(MK-422)과 함께 Kreb 용액(조성(g/l): NaCl 6.9, KCl 0.35, KH2PO4 0.16, NaHCO3 2.1, CaCl2 0.28, MgSO 4.7, H2O 0.29, (+)Glucose 1.8, pH 7.4, 32℃에서 95% O2/5% CO2로 버블링됨)을 함유하고 있는 10 ml 배스(bath)에서 1 g의 장력하에 두었다. 각 편을 등척성 측정기(isometric transducer)(Harvard, # 50-7293) 및 two-pen 리코더에 연결하고 60분 동안 평형화시켰다. 실험을 시작하기 전에, 조직은 100%로 여겨지는 최소 1 g의 장력을 얻기 위해서 100 μM의 메톡사민 처리에 대해 준비가 되어 있는지 확인하였다. 적격한 것으로 확인된 조직은 60분 동안 15분 마다 세척하였다. 총 3분 동안 1 분 간격으로 브라디키닌(0.01 μM, 0.1 μM 및 1 μM)을 적용한 후 브라디키닌에 대한 누적 농도-반응 곡선을 얻었다. 조직을 장력이 기저 수준까지 되돌아 올 때까지 주기적으로 세척하였다. 2시간 후, 케토프로펜을 10분 전처리 한 후 브라디키닌 누적 투여량 반응(0.01 μM, 0.1 μM 및 1 μM)을 억제하는 능력을 조사하였다. 테스트 물질에 대한 각 농도는 4개의 독립적인 샘플로 준비하였다.
결과
도 2는 정상 동물의 효현제인 브라디키닌 및 SP에 대한 누적 농도-반응 곡선을 보여준다. 브라키닌및 SP에 대한 EC50은 각각 8.5 nM, 6.5 nM이었다. 이는 NSAID(COX 저해제)의 저해활성 효과의 조사에 적합한 검증된 시스템을 제공하였다.
도 3a는 0.25, 1.0, 2.5 및 10 μM의 케토프로펜을 처리하여 얻은 브라디키닌 농도-반응곡선을 보여준다. 비록 Hill 방정식을 이용하여 곡선을 얻었을 때 효현제의 포화농도에서 최대 반응은 변하지 않았음이 밝혀졌지만, 효현제의 최대 반응은 케토프로펜의 모든 농도에서 조사될 수 없었다. Schild 분석을 이용하여 케토프로펜에 대해 7.26의 pA2 값을 계산하였고, 이는 케토프로펜에 대해 활성부위에서의 5.52×10-8 M의 KD 값과 동등한 것이다(도 3b). 이러한 결과는 본 조직 분석시스템에서의 억제효력은 직접적 효소 억제 분석방법을 이용하여 얻은 값에 필적한다는 것을 증명한다.
3. PGE2 생성 조사
방법
브라디키닌-유도된 샘플 및 COX 저해제로 처리되고 브라디키닌-유도된 샘플에서 방광 편으로부터 10 ml 조직 배스(bath)로의 분비된 PGE2는 특정 효소 면역분석방법(EIA)을 이용하여 제조사(Amersham Pharmacia Biotech)의 지침에 따라서 측정하였다. 조사된 COX 저해제는 케토프로펜, 플루르비프로펜(flurbiprofen), 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐) 티오펜(즉, DUP-697) 및 l-[(4-메틸술포닐)페닐]-3-트리-플루오로메틸-5-(4-플루오로페닐)피라졸(즉, SC-58125)이다. 10분 동안의 브라디키닌 처리 후 PGE2 생성을 조사하기 위하여 10 ml 조직 배스로부터 1 ml의 체액을 채취하였다. 샘플은 즉시 얼린 후 -4℃에 보관하였다. 방광 편을 블랏팅(blotting)하여 조심스럽게 건조한 후 무게를 쟀다. 결과는 조직(mg)당 분비된 PGE2(pg)로 나타내었다.
결과
도 4a는 브라디키닌이 랫트 방광조직 편에서 최초 5분 이내에 PGE2 형성을 빠르게 유도하고 30분 이내에 최대 농도에 도달하였음을 보여준다. PGE2 형성에 대한 t1/2는 약 7.5 분이었다. 도 4b는 PGE2가 최초 10분 이내에 빠르게 생성되었음을 보여주고 있다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 브라디키닌-유도된 방광 편 수축에 대한 케토프로펜의 저해작용은 PGE2 형성의 저해와 관련되어 있는 것으로 나타났다. 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 브라디키닌에 의해 촉진된 PGE2 생성을 차단하는 데 효과적인 것으로 나타났고, 반면 COX-2 선택적 저해제는 효과적이지 않았다. 이러한 결과는 브라디키닌-유도된 정상적인 방광내압(cystometry) 매개변수 하에서 COX-2 저해제 활성이 상실되는 현상과 일치한다.
COX 저해제를 이용한 브라디키닌(BK)-유도된 수축의 억제
약물 BK-유도된 수축, IC50 (μM) BK-유도된 PGE2, IC50 (μM)
케토프로펜 0.97 0.58
플루르비프로펜 24.8 1.65
DUP-697 ＞25 〈25
SC-58125 ＞25 〈25
도 1(앞서 설명된)은 프로스타글란딘 활성에 대한 작용모델을 보여준다. 브라디키닌 수용체가 요로내피세포를 활성화시키면 요로내피에서 PG가 생성되고, 이는 방광신경(C-섬유 및 Aδ 섬유)을 활성화시켜 방광 수축성에 영향을 미치고 배뇨반사를 조절한다. 케토프로펜은 PGE2 형성을 억제한다.
4. 생체 내 랫트 방광내압(cystometry) 모델
방법
랫트를 우레탄(1.2 g/kg i.p., 5 ml/kg)으로 마취시켰다. 삼방밸브(3-way stopcock)를 통해서 생리식염수 또는 아세트산을 주입하기 위하여 폴리에틸렌 카테터(PE50)를 방광 내로 삽입하였다. 방광내압을 측정하기 위해 압력 측정기(pressure transducer)를 연결하였다. 따뜻한(37℃) 생리식염수를 방광(cystometry)이 안정화될 때까지(60분) 16.7 ml/분(1 ml/시간)의 일정한 속도로 방광 내로 주입하였다. 이후, 0.2% 아세트산을 방광 내로 주입하였다. 아세트산 주입을 시작한 지 5분 후와 최초 배뇨 주기 마지막에 아스피린(10 mg/kg i.v.)과 운반체를 PE-10 카테터를 통해 대퇴정맥 내로 정맥내 투여하였다. Dunnett 테스트를 적용하여 시험물질 또는 운반체 처리 전과 후 사이에 방광내압을 비교하였다. unpaired Student's t 테스트를 이용하여 시험물질 및 대조군으로서의 운반체 간의 차이를 조사하였다. 차이는 p<0.5에서 뚜렷하게 나타난다.
결과
도 5a는 정맥내 투여된 아스피린(10 mg/kg)이 시간이 지남에 따라 점진적으로 아세트산에 의해서 유도된 수축간 간격(intercontraction interval(ICI))의 감소를 억제하고 있음을 보여주고 있으며, 도 5b는 이에 상응하는 방광용적의 변화를 보여주고 있다. 아스피린 처리시 역치 압력과 배뇨 압력은 영향을 받지 않았다(데이타는 제공되지 않음).
6. 토론
상기 실험은 브라디키닌 자극 후 PGE2가 랫트 방광조직에서 빠른 속도로 생성되며 PGE2 형성이 10분 동안의 케토프로펜 전처리시 억제된다는 것을 증명한다. 또한, 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 방광조직에서 빠른 PG 생성과 조직 수축성을 억제하는 것으로 나타났다. 아스피린과 다른 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제는 방광내 아세트산 촉진에 의해 유도된 방광 내 변화를 효과적으로 억제하였다. 이러한 결과는 케토프로펜의 요로 내로의 전달은 시술중 발생하는 과활성화된 방광을 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있음을 시사한다.
실시예 II
랫트 방광 조직 편에서 브래드키닌 유도된 수축성에 대한 개별 케토프로펜 및 니페디핀의 개별 효과
본 연구의 목적은 브래디키닌을 자극 효현제로서 사용하여 효현제-자극 랫트 방광 수축성에 대한 비선택적 COX-1/COX-2 저해체인, 케토프로펜 및 L-타입 Ca2 + 채널 길항체인 니페디핀의 효과를 특성화하는 것이다.
1. 방법
케토프로펜 USP 및 니페디핀 USP을 DMSO에 녹인 후 최종 농도로 희석시켰다. 위스터(Wistar) 랫트로부터 방광조직편을 준비하고, 변환하고 및 실시예 1에서 설명한 방광 조직편 수축성 방법을 사용하여 평형화시켰다. 분석된 조직을 시험약물과 10분간 처리하고 활성을 결정하였다.
7 개 브래드키닌 농도를 0.001 μM 내지 1 μM의 범위에서 3-배 증가분으로 1 분 간격에서 총 7 분간 적용하여 최대 100% 대조군 반응을 설정함으로써 브래드키닌에 대한 누적 농도-반응 곡선을 얻었다. 이후, 상기 조직을 장력이 기준선 값으로 되돌아올 때까지 주기적으로 세척하였다. 10분간 배양후, 24개 개별적 조직에서, 각각 시험 화합물 (케토프로펜: 0.25 μM, 1 μM, 2.5 μM 및 10 μM; 니페디핀: 0.125 μM, 0.5 μM, 1.25 μM 및 5 μM) 존재하에서, 유사한 브래드키닌 농도-반응을 수행하였다. 조직편을 상기 길항체 (브래드키닌) 단독 및 길항체 (케토프로펜 또는 니페디핀)의 일정 농도 존재하에서 작용에대한 연구를 위해 쌍으로 항상 사용하였다. 컴퓨터 소프트웨어 (파마콜로지 큐뮬레이티브 시스템, 버전 4)를 사용하여 쉴트 곡선을 얻었고 pA2 값을 결정하였다.
2. 결과
니페디핀은, 시험관 내 랫트 방광 제조물에서 브래드키닌-유도 수축 반응에 대한 길항작용의 비경쟁적 타입의 길항작용을 보이는 것으로 나타났다. 이것은 최대 효현제 반응을 억제하는 것으로 및 상기 효현제 농도 반응 곡선의 작은 비평행적 우향 전이에 의해 보여진다 (도 6). 대조적으로, 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 케토프로펜의 농도를 증가시켜서 (0.25-10 μM) 일련의 농도-반응 곡선을 생성하고 (도 3a 참조) 여기서 EC50 효현제 반응은 더 높은 브래드키닌 농도로 점진적으로 움직지만 (2 차승 이상의 우측으로 전이) 최대 장력에 대하여 명시적인 효과는 없다. 이러한 저해 패턴은 케토프로펜에 대한 경쟁적 메커니즘과 일치하였고 쉴트 회귀 분석법으로 더 분석하였다.
니페디핀의 경우, 쉴트 회구 분석의 적용에 대한 기준이 비경쟁적 저해 패턴으로 인해 충족되지 않았다. 비록 최저 농도의 니페디핀 (0.125 μM)이라도 효현제 반응에서 많은 감소를 결과하였다 (최대의 약 50%). 케토프로펜 및 니페디핀에 대한 이러한 연구는 브래드키닌-자극 수축성 장력의 두 개의 매우 상이한 저해 패턴을 보여주고 있다.
실시예 III
랫트 방광 조직편에서 브래드키닌 유도 수축성에 대한 케토프로펜 및 니페디핀 조합물의 효과
본 연구는 랫트 방광 조직편 모델에서 니페디핀 및 케토프로펜을 조합하여 투여했을 때 수축 장력 반응에 대한 효과를 평가하는 것이다.
1. 방법
위스터(Wistar) 랫트로부터 방광조직편을 준비하고, 변환하고 및 실시예 1에서 설명한 방광 조직편 수축성 방법을 사용하여 45분간 평형화시켰다. 누적 투여 방법으로부터의 브래드키닌 수용체 탈감작 효과를 피하기 위해, 각 동물로부터 두 개의 조직편을 수집하였다. 대조군은 12개 조직편으로 구성되었고 및 54개 조직편을 치료군으로 사용하였다.
실험을 시작하기 전, 조직편 각 쌍을 0.03 μM 브래드키닌으로 처리함으로써 시험편 간의 최대 수축에서의 초기 차이가 +/-15%이내에 있는 지를 판단하도록 적정화시켰다. 이러한 과정 후, 적정화된 조직을 매 15분 마다 60분간 반복하여 세척하였다. 최대 반응을 이끌도록 브래드키닌을 적용함으로써 누적 농도-반응 곡선을 생성하였다. 다음, 대조군(n = 12)의 경우, 0.1 nM부터 1.0 μM까지 9 개의 농도를 3-배수 단계로 1 분 간격으로 총 9분에 걸쳐 적용하여 최대 100% 대조군 반응을 설정함으로써 브래드키닌에 대한 누적 농도-반응 곡선을 생성하였다. 처리군에 대한 반응 곡선은 10분 간에 걸쳐 방광 조직을 예비-배양하는 것을 포함한 후 (n = 6), 브래드키닌의 12 개 농도(0.1 nM - 30 μM)를 적용하여 브래드키닌 누적적 투여량-반응 곡선을 생성하였다.
각 활성 제제에 대하여 선택된 농도 범위는 상기 실시예 I 및 II에서 설명된 각 단일 제제의 선행 시험관 내 약학 연구로부터의 결과에 근거하였다. 그러한 연구에 따르면, 0.3-3 μM 범위의 케토프로펜이 브래드키닌 활성화에 대한 EC50에 중요한 효과를 가진다는 것이 나타났다. 케토프로펜은 3 μM 근방에서 근육 수축성에 대한 브래드키닌 활성 반응 곡선의 EC50 를 최대로 전이시킬 수 있다. 유사하게, 니페디핀의 선행 시험으로 브래드키닌 유도 장력을 저해하는데 유효한 농도 범위(0.05-5 μM)를 확인하였다. 계승적 (factorial) 고안은 하기 농도에서 케토프로펜 및 니페디핀의 두개 약물의 상이한 아홉 가지 조합의 효과를 특성화하였다: (i) 케토프로펜: 0.3, 1.0, or 3.0 μM; 및(ii) 니페디핀: 0.1, 0.3 or 1.0 μM. 시험된 처리군 (군 2-10)은 하기 표 3에 요약되어 있다:
시험된 케토프로펜-니페디핀 조합
군 케토프로펜 농도 ( μM) 페디핀 농도 ( μM)
1 (대조군) - -
2 0.3 0.1
3 0.3 0.3
4 0.3 1.0
5 1.0 0.1
6 1.0 0.3
7 1.0 1.0
8 3.0 0.1
9 3.0 0.3
10 3.0 1.0
상기 브래드키닌 농도-반응 데이터는 3-변수 로지스틱 반응 (3PL) 함수로도 ㅇ알려진, 가변 기울기 S-상 방정식에 적용하여 최대 장력 EC50 및 상기 곡선의 바닥이 0에서 고정된 힐 (Hill) 기울기를 얻었다. 저해체 존재 하에서 농도의 힘은 저해체의 첨가 전에 동일한 시험편 내에서 관찰된 최대 브래드키닌 효과의 퍼센트로서 표시되었다.
2. 결과
모든 곡선에 대한 실험 데이터는 곡선 피팅이 최대 장력 및 EC50 값을 정확히 정의하게 한다. 도 7의 대조군 곡선은 8.14 또는 72 nM의 pEC50 (n = 12 시험편)를 가지는 농도의 힘이 BK 농도-의존적으로 증가한다는 것을 나타내고 있다. 활성 곡선은 0.65의 중간적 힐 기울기로 특성화된다. 모든 추가적 수축 데이터는 임의의 장력 및 임의의 길항체 존제 없이 12 개 조직편의 한 세트로부터 얻어진 최대 브래드키닌 효과의 퍼센트로서 표시된다.
브래드키닌-유도 방광 수축을 저해하기 위해 사용된 니페디핀 및 케토프로펜의 아홉 가지 구별된 조합물에 대한 결과가 하기 세 개 표 및 세 개 도면에 제시되어 있다. 각각 0.1 μM 및 0.3 μM인 시험된 니페디핀 및 케토프로펜의 최저 농도에서, 최대 대조군 장력의 38% 감소가 관찰되었다 (표 4). 동일한 농도의 니페디핀 존재하에서 케토프로펜의 농도(1.0 및 3.0 μM)를 증가시키면, 최대 수축 장력을 더욱 감소시켜 각각 대조군 장력의 30 및 23.4% 만이 남았다. 브래드키닌에 대한 모든 농도-반응 곡선이 니페디핀 및 케토프로펜 (0.3-3.0μM)의 존재하에서 우측으로 이동하였고, 가장 높은 케토프로펜 농도에서 가장 큰 효과가 관측되었다. 이러한 조합은 pEC50 대 대조군에서의 1.0 로그 단위 전이가 동반되었다. EC50 변수에서의 변화는 최대 장력에서의 변화와 관계있는 것으로 나타나지 않는다. 이러한 결과는 도 7에 도시되어 있고, 여기서 대조군과 케토프로펜의 일정 범위 농도에서 0.1 mM 니페디핀의 일정 농도를 가지는 군을 비교하고 있다. 각 약물 조합에 대한 퍼센트는 브래드키닌 대조군에 대한 최대 반응의 퍼센트로서 표시된다. 전체 저해 패턴은 대부분 최대 장력에서실질적으로 감소함을 반영하고 있고, 이는 니페디핀 및 케토프로펜 조합이 브래드키닌-유도 농도 쪽으로 비경쟁적 길항체 방식으로 기계적으로 같이 행동한다 보여준다.
0.1 μM 니페디핀 (NIF) 더하기 0.3-3.0 μM 케토프로펜 (KET)에 대한 농도 반응 곡선 조절 변수
약물 농도 Tmax Log EC 50 힐 기울기
Est . SEM Est . SEM Est . SEM
대조군 100.00 4.17 -8.14 0.09 0.65 0.07
0.1 μM NIF + 0.3 μM KET 62.11 3.90 -7.61 0.18 0.69 0.16
0.1 μM NIF +　1.0　μM KET 30.13 1.92 -7.95 0.17 1.02 0.35
0.1 μM NIF +　3.0　μM KET 23.38 2.24 -7.02 0.24 0.62 0.16
Est. = 측정치 (Estimated)
SEM = 평균의 표준 오차 (Standard error of the mean)
Tmax = 곡선 맞춤에 의해 결정된 최대 장력
0.3 μM 니페디핀의 존재하에서, 조합 처리물에 존재하는 케토프로펜의 농도를 증가시키면, 최대 장력을 36.4에서 16.0%로 점진적으로 감소시키는 결과를 나타낸다. 조합물에서 더 높은 농도의 니페디핀 (0.3 μM)을 이용하면, 0.1 μM 니페디핀의 존재하에서 케토프로펜의 상응하는 농도에 비하여 최대 장력에서 더 큰 감소를 결과하였다. 0.3 μM 니페디핀 조합물에 대한 최대 장력 값을 니페디핀:케토프로펜의 농도가 1:1, 1:3.3 및 1:10 비율인 세 개 조합물에 대하여 결정하였다. 얻어진 곡선 맞춤 변수 데이터가 표 5에 제시되어 있다.
표 4에서 케토프로펜 농도에 상응하는 데이터와 비교하면, 모든 경우에서, 최대 장력에서 더 큰 감소는 더 큰 니페디핀 농도와 연관되어 있다는 것을 알 수 있다. 가장 큰 변화는 가장 낮은 케토프로펜 농도인 0.3 μM 에서 명백히 나타나는 바, 62.11에서 36.41%로 감소되었다. 더 높은 농도의 케토프로펜은 장력에서 더욱 큰 감소를 결과하여, 3.0 μM에서 오직 16%만이 잔존하였다. 장력에서의 이러한 변화와 연계하여, 도 8에서 보여지는 바와 같이, 0.5 로그 단위의 대조군에 비하여 EC50에서의 유사 전이가 이러한 니페디핀 농도에서 모든 케토프로펜 농도에 명백히 나타난다. 0.1 μM 니페디핀의 경우에서와 같이, 니페디핀의 이러한 농도에 대한 EC50 값 사이의 명백한 차이가 없다. 저해체 농도의 상기 범위에 걸쳐 브래드키닌 효현제 반응에 대한 힐 기울기에서의 작은 차이는 중요하지 않았다. 조합 처리에서의 케토프로펜 농도를 증가시키는 것의, 상기 농도-반응 곡선에 대한 효과는 0.1 μM 니페디핀 및 다양한 케토프로펜 농도에서의 데이터의 그래프와 유사하다. 이러한 그래프 데이터는 또한, 니페디핀의 이러한 더 높은 농도에서 조합물에 보여지는, BK-반응의 길항작용의 비경쟁적 특성을 나타내고 있다.
0.3 μM 니페디핀 (NIF) 더하기 0.3-3.0 μM 케토프로펜 (KET)에 대한 농도-반응 곡선 맞춤 변수
약물 농도 Tmax Log EC 50 기울기
Est . SEM Est . SEM Est . SEM
Control 100.00 4.17 -8.14 0.09 0.65 0.07
0.3 μM NIF + 0.3 μM KET 36.41 3.84 -7.49 0.29 0.66 0.24
0.3 μM NIF +　1.0　μM KET 28.88 2.24 -7.69 0.22 0.72 0.21
0.3 μM NIF +　3.0　μM KET 15.96 1.82 -7.59 0.29 0.94 0.51
Est. = 측정치 (Estimated)
SEM = 평균치 표준 오차 (Standard error of the mean)
Tmax = 곡선 맞춤에 의해 결정된 최대 장력
1.0 μM 니페디핀 존재하에서 관찰된 반응 곡선의 전체 모양은 케토프로펜의 전체 농도에서와 유사하였다. 1.0 μM 니페디핀에서, 최대 장력 수준은 0.3 mM 니페디핀에 대한 상응하는 값보다 낮았고 (표 6 및 도 9), 및 케토프로펜의 존재로 인한 추가 변화의 크기는 더 낮은 농도의 니페디핀에 비하여 작았다. EC50 값들은 모든 케토프로펜 농도에 대하여 약 0.51 단위로 고르게 전이되었고 최대 장력과는 연관이 없었다. 이러한 패턴은 모든 다른 조합 농도에서의 관측과 일치하였다. 1.0에서 3.0 μM 케토프로펜으로의 변화로 인하여 최대 장력의 저해에서 작은 추가적인 증가가 니페디핀의 최고 농도에서 관찰되었다. 이러한 최대 농도에서 (1.0 μM 니페디핀 더하기 3.0 μM 케토프로펜), 대조 장력 수준의 89% 저해가 얻어졌다.
1.0 μM 니페디핀 (NIF) 플러스 0.3-3.0 μM 케토프로펜 (KET)에 대한 농도-반응 곡선 맞춤
약물농도 Tmax log EC50 기울기
Est . SEM Est . SEM Est . SEM
대조군 100.00 4.20 -8.14 0.09 0.65 0.07
1.0 μM NIF + 0.3 μM KET 21.60 1.00 -7.50 0.12 0.93 0.20
1.0 μM NIF +　1.0　μM KET 12.30 1.00 -7.48 0.20 0.96 0.35
1.0 μM NIF +　3.0　μM KET 10.80 0.80 -7.34 0.16 1.08 0.37
Est. = 측정치 (Estimated)
SEM = 평균의 표준 오차 (Standard error of the mean)
Tmax = 곡선 맞춤에 의해 결정된 최대 장력
3. 반응 표면 분석
이러한 조합 실험에 사용된 두 개의 제제 (니페디핀 및 케토프로펜)의 농도는 독립 변수를 나타낸다. 최대 장력은 상기 조합으로부터 결과된 효과이고 반응 표면 분석에 대한 일차적인 관심의 반응 변수이다. 약물 조합물 및 반응 변수 간의 관계는 농도가 x-y-평면에서 데카르트 좌표로서 나타내져 있고 반응 변수 (예, 최대 장력)가 상기 평면 점 위의 수직 거리로서 도시되어 있는 삼차원 그래프로서 나타낼 수 있다. 이러한 방식으로 좌표된 공간 점들을 연결하면 조합된 농도-반응 관계를 나타내는 그림이 나타난다. 이러한 실험 계획 방법의 장점은 측정된 생물학적 반응이 이러한 시스템의 특이적 반응 (효과) 수준에 한정되지 않는다는 사실이다. 이러한 방식으로, 많은 고정된 비율 농도 조합을 넓은 농도 범위에 걸쳐 시험하여 두 개 약물의 상호 작용 효능을 결정하였다.
완만한 곡선 (또는 선)이 특이적 모델에 따른 데이터에 가장 잘 맞을 수 있는 단일 약물 농도-생물학적 효과의 경우에서와 같이, 완만한 표면은 두 가지-약물 조합 농도-반응 관계의 삼차원적 구성에서의 데이터와 맞을 수 있다. 이러한 표면은 상기 조합의 부가성 또는 상호작용을 나타낸다. 이러한 반응 표면의 그래프는 실제적인 조합 효과를 보여주는 참조 표면이 되며 어떠한 데이터도 얻어질 수 없었던 곡선 부위에서의 효과를 가시화 및 예측을 가능하게 한다.
표준 반응 표면 분석을 평가된 최대 장력 및 EC50 값에서 실시하였다. 30 μM BK에 상응하는 장력인, 각 개별 투여 반응 곡선상의 최고 효현 농도에서 장력 값을 반응 변수로서 사용하여 반응 표면 모델을 맞추었다. 도 10은 케토프로펜 및 니페디핀 농도의 함수로서의 감소된 모델에 대하여 맞춰진 반응 표면을 나타낸다. 조합 반응 곡선은 케토프로펜 및 니페디핀 둘 다 농도가 증가함에 따라 가파르게 떨어진다. 표면은 농도가 1 μM 니페디핀 + 3 μM 케토프로펜로 접근하면서 최대 반응이 얻어짐에 따라 상당히 평평해 진다. 브래드키닌의 효과를 최대 90% 저해하는 결과를 낳는 농도 조합은 케토프로펜 3 μM + 니페디핀 1 μM이다.
4. 논의
본 실시예 III의 연구는 브래드키닌을 평화근 수축을 자극하는 효현제로서 사용하여 니페디핀과 케토프로펜과의 조합 효과를 평가하였다. 브래드키닌을 랫트 방광 조직편 시험 시스템 (실시예 I - III)에 사용하여 수축의 내재적 중개자로서 작용케 하였다. 니페디핀 및 케토프로펜 농도의 모든 조합에서 나타나는 전체적인 저해 패턴은 비경쟁적 길항작용을 특징으로 하였다. L-타입 전압-의존성 채널 상에 작용함으로써 세포막을 통해 칼슘 이온의 유입을 방지하는 니페디핀은 수용체를 직접적으로 저해하지 않고 평활근의 브래드키닌 활성화 수축을 약화시킨다. 단일 제제로서, 니페디핀 저해가 최대 브래드키닌 반응들에서 감소를 야기하는 것으로 나타나는 데 (실시예 II) 상기 반응들은 잔류 반응의 효현제 능력에서의 통계학적으로 유효한 변화를 동반하지 않았다.
본 연구로써 저해는 시험된 최저 니페디핀 농도에서 케토프로펜을 첨가함으로써 크게 증가되고 및 시험된 조합물의 모든 농도에서 명백하다는 놀라운 발견이 나타났다. 니페디핀의 낮은 농도에서, 이러한 저해는 누적적인 것이상, 즉 본질적으로 상승작용적이다. 반면에, 동일한 농도에서의 케토프로펜 단독 처리는 최대 수축성 장력을 감소시키지 않은 것으로 관찰되며, 아홉 가지 조합물에 대한 EC50에 대한 유효한 효과가 없고 케토프로펜에 대한 농도 의존성이 없었다. 따라서, 최대 장력 상에서의 이러한 상승작용적 상호작용 및 EC50에 대한 강력한 효과가 결여된 것은 이러한 시험 시스템에서 단일 제제로서 시험되어진 케토프로펜 작용의 연구에 근거한 예기치 못한 결과이다.
종합하면, 이러한 데이터는 친염증성 효현제인, 브래드키닌의 효과가 L-타입 칼슘 체널의 동시적 활성화 및 같이 평활근 수축을 증강시키는 아라키돈 대사물의 유도에 의해 부분적으로 중재될 수 있다. 이론적으로 제한되기 원치 않지만, 이러한 효과는 세포 및 조직 수준에서 작용하는 긍정적 피드백 루프로 인한 것으로 보인다. 브래드키닌 수용체 활성화의 결과로서 세포내적으로 생성된 프로스타글란딘은 세포외 환경으로 이동하여, 여기서 상호작용하고 그 다음으로 프로스타노이드 수용체 아형을 활성화시킨다. EP1, EP2, EP3 및 EP4로 명명되는 적어도 네 가지 프로스타노이드 수용체 아형이 있다. 이러한 아형들 중에서, EP1 수용체들은 G 단백질을 통해 포스포이노시타이드 가수분해 및/또는 칼슘의 PLC-비의존성 유입을 자극하는 것으로 생각된다. EP1 수용체들은 평활근에서 이미 확인되었는 바, 여기서 수용체들은 수축성 활성을 중재하는 기능을 할 수 있다. 따라서, 수축성 활성에 대한 케토프로펜 및 니페디핀의 연합된 상승적 작용의 발견은 칼슘 유입의 동시적인 차단 및 프로스타노이드 수용체의 PGE2 추진 활성화를 포함하는 양성적-피드백의 동시적 저해의 결과일 수 있다.
결론적으로, 랫트 방광 조직편 시험에서, 니페디핀 및 케토프로펜의 각 조합은 어느 한 쪽의 약물 단독과 비교하여, 최대 브래드키닌-유도 수축을 더 크게 저해하는 것을 나타낸다. 더욱이, 시험된 니페디핀 및 케토프로펜의 다중 조합으로 반응 표면 분석하여 최적 농도를 결정하였다.
3.0 μM 케토프로펜 및 1.0 μM 니페디핀을 함유하는 고정된 비율의 조합은 ∼90% 저해를 나타내는 것으로 확인하였다.
실시예 IV
랫트 방광 조직에서 니페디핀 및 게포프로펜에 의한 다중 효현제-유도 수축 장력 및 PGE2 방출의 저해
본 연구의 목적은 다중 효현제를 사용하여, 랫트 방광 수축성 및 효현제-자극 PGE2 생성에 대한 케토프로펜 및 니페디핀의 효과를 평가하는 것이다. 브래드키닌, 물질 P, 히스타민 및 ATP는 급성 염증 반응의 부분으로서 방출될 수 있는 내재적 매개체이고 및 브래드키닌 수용체 (B1 및 B2 아형), 타키키닌 (tachykinin) 수용체(NK1 -3) 및 히스타민 수용체 (모든 아형) 및 퓨린성 P2X 및 P2Y 수용체 각각을 활성화시킬 수 있다. 카르바밀콜린은 근육 및 방광내에 존재하는 신경성 니코틴성 아세틸콜린 아형 또는 머스카린성 아세틸콜린 수용체 아형 (M1 -5)을 활성화시킬 수 있는 효현제이며, 메톡사민은 α1-아드레날린성 수용체에 특이성이 있다. 제 1 목적은 랫트 방광 조직편 모델에서 여섯개 효현제 (브래드키닌, 물질 P, 카르바밀콜린, 메톡사민, 히스타민 및 ATP) 각각에 의해 유도된 수축성 장력에 대하여 각각 고정된 농도에서 케토프로펜 (10 μM) 및 니페디핀(1 μM)의 효과를 평가하는 것이다. 제 2 목적은 수축성 평활근 장력을 측정하기 위해 사용된 동일한 시험 조건 중에, 케토프로펜 또는 니페디핀 어는 하나의 존재하에서 각 효현제에 의한 자극에 반응하여 방광 조직으로부터 방출된 PGE2의 영을 결정하는 것이다.
1. 방법
상기 실시예 I에서 설명한 방광 조직편 수축성 방법을 사용하여 위스터 랫트로부터 방광 조직편을 준비하고, 변환하고 평형화시켰다. 10 μM 케토프로펜 또는 1.0 μM 니페디핀을 10분간 조직과 예비 배양한 후 장력 자극을 위한 각각의 ED75에 상당하는 농도에서 하기 효현제로 자극하였다: 0.03 μM 브래드키닌; 0.03 μM 물질 P; 3.0 μM 카르보콜; 30 μM 메톡사민; 25 μM 히스타민; 및 20 μM ATP. 길항제 (니페디핀 또는 케토프로펜)의 주어진 농도에 대한 길항제 활성을 50% 또는 그 이상 (≥50%) 만큼 주어진 효현제-유도 (예, 0.03 μM 브래드키닌-유도) 반응을 감소시키는 길항제의 그러한 농도의 능력으로서 결정되었다. 길항제의 각 농도를 네 가지 개별 조직 준비물에서 시험하였다.
동일하게 10분 예비 배양 및 후속적으로 시험 화합물 존재하에서 효현제로 30분 배양하는 것을 사용하여 다중적 길항체에 반응하여 PGE2 방출하는 것에 대한 두 개의 약물의 효과를 비교하였다. 상기 시험 약물의 존재 및 부재 하에서 각 효현제 (예, 0.03 μM 브래드키닌)로 30분간 처리 후 생성된 PGE2를 측정하였다. 효현제로 30분간 처리 후 조직 배양조로부터 초기 1.0 ml 샘플을 취하였다. 후속적으로, 상기 조직을 10 ml 크렙스 용액을 사용하여 매 15분마다 2 시간동안 세척하였다. 상기 시험 화합물을 첨가하고 10분간 예비 배양한 후 동일 효현제로 다시 처리하였다. 상기 시험 길항제 및 효현제 존재하에서 30분간 추가로 배양후, 1.0 ml을 배양조로부터 취하여 분석하였다. 특이성 면역 분석법(EIA)를 사용하여 방광 시편으로부터 PGE2 방출을 측정하였다. 샘플을 즉시 냉동시키고 분석때 까지 -4℃에서 저장하였다. 상기 방광 시편을 블라팅하여 서서히 건조시킨 후 칭량하였다. 결과는 조직 밀리그람 당 방출된 PGE2 피코그람으로 표시되어 있다.
2. 결과
조사된 모든 효현제는 이들 작용 기작에 관계없이, 방광 조직편의 수축을 자극하였고,이는 다중 매개자가 방광 평활근 수축 장력을 증가시킬 수 있다는 것을 증명한다. 니페디핀 (1 μM)은 수축장력에서 각 효현제-유도 증가를 상당히 저해하였다 (>67%) (도 11). 브래드키닌에 대한 수축성 반응은 니페디핀 및 케토프로펜 둘 다에 의해 영향을 받았다 (각각 81% 저해 및 67% 저해). 대조적으로, 물질 P, 카바밀콜린 및 ATP에 의해 유도된 수축성 장력에서의 증가는 케토프로펜에 의해 영향을 받지 않았다. 케토프로펜은 또한 메톡사민 및 히스타민에 대한 장력을 약간 증가시킬 뿐이었다 (<25%).
브래드키닌은 시험된 다른 효현제에 비하여 PGE2 에서 최대 증가를 불러일으켰다. 이렇게 야기된 방출은 케토프로펜에 의해 효과적으로 저해되었으나 (81%), 니페디핀으로 예비 처리하는 것에 최소로 영향을 받았다 (12%) (도 12). 따라서, 니페디핀에 의해 평활근 장력이 저해되는 정도는 효현제-유도 PGE2 반응과 연계되지 않았고, 케토프로펜의 효과와는 떨어져 있다. 다른 GPCR 효현제에 의한 자극에 반응하여 생성된 PGE2 의 절대적 방광 수준은 브래드키닌으로 나타나는 것보다 약 10-배 적었다.
요약하면, 현재 연구는 평활근 수축 장력에서의 증가는 다양한 GPCR 효현제에 의해 방광 조직에서 휴도될 수 있다는 것을 나타내고 있다. 더욱이,이러한 제제에 대한 공통의 신호전달 메커니즘은 랫트 요도 방광에서 L-타입 Ca2 + 채널의 활성화를 통해 부분적으로 매개된다. L-타입 Ca2 + 채널의 니페디핀의 저해는 발작 또는 항진 활동성과 연계된 평활근 장력에 이를 수 있는 수많은 병리적 매개체의 저해에대한 효과적인 메커니즘을 제안하고 있다. 케토프로펜은 방광으로부터의 브래드키닌-자극 PGE2 생성 및 방출을 저해하는 반면 니페디핀은 이러한 반응에 대한 효과를 나타내지 않았다. 따라서, 니페디핀 및 케토프로펜은 방광 조직에서 별개의 메커니즘을 통해 평활근 수축 장력 및 친-염증성 프로스타글란딘의 방출을 저해하는 것으로 역할한다.
실시예 V
아세트 산 과활성 방광 모델에서 랫트 방광 기능에 대한 케토프로펜 및 니페디핀의 효과
본 연구의 일차 목적은 0.2% 아세트 산을 함유한 생리액 (산성화된 생리액)으로 관류함으로써 활성항진 방광 기능을 가지는 암컷 랫트에 방광내 국소 전달 동안 케토프로펜 및 니페디핀의 효과를 측정하는 것이다. 방광을 통해 0.2% 아세트 산을 관류하는 것은 방광 내압측정에서 기능적 변화를 반영하는 급성 염증 상태를 급히 유도하는 것으로 알려져 있다.
1. 방법
현재 연구에서 사용된 방법은 활성항진 방광의 광범위하게 사용된 아세트 산-개시 랫트 모델을 채용하였다. 이러한 모델에서, 0.2% 아세트 산 함유 생리액을 방광 관류액으로 사용하여 방광의 급성 염증을 생성하고, 마취하에서 방광내압 측정을 수술 회북시간 후 실시하였다. 배출 주기의 규칙적 간격이 처음 안정화 기간이 발행한 후 수시간 동안 나타날 수 있다. 관류 펌프로 연결된 방광 카테터를 사용하여 약물 용액을 일정한 속도로 방광에 직접적으로 전달하였다.
상기 동물을 마취시키고 방광 카테터를 외과적으로 삽입하여 시험 제제를 관주하였다. 하기 방광내압 변수를 측정하였다: 방광 수축 간격 (ICI), 개시 압력 (TP), 배뇨압력 (MP), 및 내뇨량 (MV)를 Med Associates Cystometry Station 및 소프트웨어 프로그램을 사용하여 측정하였다. 예비 생리액-관류 단계에서 정상적이고 안정된 방광내압 프로필을 나타내는 (15분 이하의 기준선 안정화 후에, 7 개의 규칙적인 대표적 ICI 간격) 랫트 만을 본연구에 포함시켰다. 생리액주기 후, 0.2% 아세트 산을함유한 생리액에 녹인 시험 제제를 랫트 방광에 20분간 주입시킨 다음, 분석하기 위해 7 개 대표적인 ICR 간격을 수집하였다. 본 연구에 사용된 관개 용액의 고정된 농도 및 고정된 일정 시간 동안 일정 관류 속도로 사용하는 것으로 인해, 각 제제를 고정되고 일정한 투여량으로 동물에 투입하였다.
암컷 랫트 군에게 선택된 농도로 케토프로펜 단독을 선택된 농도에서 (0.01-25 μM) 또는 니페디핀 단독을 선택된 농도에서 (0.1-10 μM) 투여하였다. 각 군에서 5 내지 7 마리 동물을 정상적으로 시험하였다. 산성화된 생리액은 대조군으로 사용하였다. 모든 주입 용액은 사용전 실험 당일에 새로인 만들었다. 각 시험 제제에 대해, 세 가지 구별된 방광 관개 주기를 사용하였다: 1) 기준선 (생리액 만) 1 시간; 2) 생리액에만 녹인 약물 15분; 및 3) 0.2% 산성화된 생리액에 녹인 약물 1시간.
2. 결과
대조군 동물에서, 0.1 μl/min 생리액의 일정한 관개 속도에 반응하는 방광 수축의 기준선 수준을 수술후 처음 시간 동안 확립하였다. 수축간 시간 (ICI, 초) 및 정점 배뇨압 (MP, mm Hg)은 동물에서 어느 정도 변하는 것으로 나타나나, 안정화 후에는 동물내에서는 굉장히 일정하였다. 관류액에 0.2% 아세트 산을 첨가한 후, 신속한 수숙이 나타났고, 이는 ICI에서 심각한 감소를 낳았다. 수축압력에서의 증가는 많은 경우에서 또한 방광 수축간의 시간 단축을 동반하였다. 기능적 방광 반응에서의 이러한 변화는, 도 13에 도시된 바와 같이, 산성화된 생리액으로 방광을 관류한 후, 일상적으로 측정될 수 있다. 대조군에서는 0.2% 아세트 산 관개에 반응하여 ICI의 40-50% 단축이 일상적으로 나타났다 (평균% ICI = 58.4%±6.8%, n = 8).
관개 완충액에 케토프로펜을 함유하면, ICI의 단축을 농도-의존적으로 저해하는 것으로 나타난다 (도 14). 약 3 μM 케토프로펜에서 완전한 저해가 나타났고 더 높은 농도는 100% 이상으로 진행하는 경향이 있다 (데이터 미도시).
관개 완충액에 니페디핀을 포함하면 또한 ICI의 단축에 대하여 농도-의존성 저해를 결과한다 (도 15). 완전한 저해는 나타나지 않았으나 1 μM 니페디핀에서 최대 효과가 나타났고, 더 높은 농도에서는 기준선의 약 75%에서 안정기로 진입하였다.
실시예 VI
랫트방광 생리액 모델에서 니페디핀 및 케토프로펜 조합물의 흡수 약학동력학
본 연구의 일차 목적은 이러한 약물들의 조합을 랫트에 방광내 국소 전달 중 및 후에 케토프로펜 및 니페디핀의 전신적 혈장 수준을 측정하는 것이다. 본 연구의 이차 목적은 개별적으로 또는 조합하여 투여시, 케토프로펜 및 니페디핀의 발현율을 결정하는 것이다. 최종적으로, 본 연구의 삼차 목적은 방광에 대한 수술적 외상 및 각 제제 또는 이의 조합물의 후속적인 방광내 관류 후에, 친염증성 매개체의 랫트 방광 조직 내용물에 대한 국소적 약물 전달의 효과를 측정하는 것이다.
1. 방법
본 연구는 동물의 세 가지 주요 처리 군을 포함한다: 케토프로펜 (10 μM) 및 니페디핀 (10 μM)의 조합; 케토프로펜 (10 μM) 단독; 및 니페디핀 (10 μM) 단독. 주입 펌프에 연결된 방광 카테터를 사용하여 일정한 특정 속도로 방광에 약물 용액을 전달하였다.
세 가지 약물 치료 군 각각에 대하여, 세 가지 뚜렷한 방광 관개 주기를 사용하였고 각 주기에 대하여 방광 관류 용액으로 정의되었다: 1) 기준선 (생리액 만) 1 시간; 2) 생리액에만 약물 용해 1 시간; 및 3) 약물 생리액 주기 후 30 분 (min). 동물을 마취시키고 방광에 카테터를 삽입하고 주입 펌프를 사용하여 100 μl/min 의 일정 유동 속도에서 시험 제제를 관류시켰다. 주기 1 동안, 생리액을 관류액으로 사용하였고 혈장 샘플을 수집하지 않았다. 주기 2를 개시하면서, 혈장샘플을 시험 제제 관류 후, 0, 15, 30, 45 및 60분 시점에서 수집하였다. 시험 약제로 60분간 관류 후에, 생리액만을 30분간 추가로 관류하고 t = 75 및 90 분의 두 개의 추가 시점에서 수집하여 시험 약제의 급성 관류후 위상을 결정하였다. 본 연구에 사용된 관개 용액의 고정된 농도 및 고정된 일정 시간 동안 일정한 관류 속도를 사용하기 때문에, 각 약제를 고정된 일정한 투여량으로 모든 동물에 투여하였다.
전혈 샘플을 특정 수집 시간에 K2 EDTA 튜브로 수집하였다. 수집된 전혈의 부피는 샘플 당 약 0.2 mL이었다. 혈액을 원심분리하고 혈장을 폴리프로필렌 튜브로 옮겼다. 혈장 샘플을 분석시까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 랫트에 CO2 를 흡입시켜 안락사시키고 방광을 빠르게 적출하고, 액체 질소에서 냉동시키고, 조직 PGE2 내용물에 대하여 시험할 때까지 -80℃에서 냉동 보관하였다.
본 발명의 일 관점에 따라서, 케토프로펜 및 니페디핀의 조합물을 케토프로펜 (10 mM) 및 니페디핀 (10 mM)을 60% 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)에 녹인 용액:50 mM 소듐 사이트레이트를 함유하여 pH 7.5 용액으로 만든 40% 수용매를 5 mL 유리병에 포함하여 조성하였다. 사용 직전에,상기 조합 용액을 1:1000의 비율로 표준 관류액에 희석시켜 방광으로 직접 전달되는 활성 약물의 최종 농도가 각각 10 μM이 되게 하였다. 이러한 실험에, 1:1 니페디핀:케토프로펜의 고정된 농도 비율을 적용하고 각 제제에대하여 최종 10μM의 농도를 관개 완충액에서 유지시켰다.
2. 결과
본 연구는 10 μM 케토프로펜을 함유하는 생리액으로 방광을 60분간 주입한 후, 케토프로펜이 전신적으로 매우 낮은 수준으로 흡수되었음을 나타내었다. 6 마리 랫트 중 4 마리에서, 4.3-5.8 ng/ml 간의 좁은 범위의 Cmax가 60분에서 나타났다. 60분의 시점에서, 10 μM 케토프로펜의 관류를 정지시키고 정상적인 생리액으로 30분간 더 관류하였다. 약 5 ng/ml의 정점 혈장 수준을 보인 6 마리 랫트 중 4 마리의 군에서, 케토프로펜 관류 중지 후, 75 및 90 분에서 혈장 수준이 감소되었다. 75-90 분 간격 동안 지연된 흡수가 케토프로펜-만을 투여한 군에서의 다른 두 동물에서 관찰되었다.
비교하기 위해, 케토프로펜 수준을 또한 케토프로펜 및 니페디핀 조합에 대하여 결정하였다. 전신적 혈장 수준은 처음 60 분 약물 관류 상 동안의 시간에 걸쳐 대략적으로 선형적으로 증가되고 및 60분에서 9.3 ng/ml (n = 6)의 절대적 평균 혈장 수준은 케토프로펜을 허용가능한 치료적 일일 투여량 아래에 있다. 케토프로펜 만을 투여한 군의 경우에서와 같이, 상기 조합물로 관류하는 것을 중지시키고 정상 생리액 관류를 30분간 추가로 실시하였다. 모든 동물 (n = 6)에 대하여 케토프로펜 값은 60, 75 및 90 분에서 유의하게 달라지지 않았다.
케토프로펜 만을 투여한 군과 조합군 간의 평균 혈장 케토프로펜 결과들을 도 16에 도식적으로 비교하였다. 평균값 (및 이의 표준 오차 SEM)는 60분 후 조합물에 대한 일정한 혈장 수준을 나타낸다. 비록 시간 경과 상에서 가장 빠른 상에서 작은 차이가 나타나지만, 유의할 만한 차이가 조합 군 대 케토프로펜 단독 군에서 30 분후 케토프로펜 혈장 수준에대한 정점 수준이나 흡수 역학면에서 유의할 만한 차이가 발견되지 않았고, 이는 명백한 케토프로펜-니페디핀 약물 상호작용이 존재하지 않았다는 것을 보인다.
니페디핀에 대하여 관찰된 전체 역학 프로필은 케토프로펜에 대하여 관찰된 것과 유사하였다. 니페디핀-단독 혈장군에서, 니페디핀 혈장 수준이 5/6 동물에서 선형적으로 증가하였고 및 지연 흡수가 1/6 동물에서만 관찰되었다. 니페디핀 군에서의 Cmax 혈장 수준은 5/6 동물의 경우 60분에서 10.6-16.0 ng/ml의 범위에 있었다. 60분에서 관찰된 평균 정점 혈장 수준은 니페디핀의 치료적 일일 경구투여량의 결과로서 사람에게서 얻은 79±44 ng/ml의 허용가능한 평균 정점 수준 아래에 있었다.
케토프로펜 및 니페디핀의 조합으로부터 니페디핀 전신 혈장 수준에서 증가는 또한 처음 60분 간 약물 관류 주기동안 시간 경과에 따라 선형적으로 증가하는 것을 보인다. 조합군에서의 Cmax 혈장 수준은 18.2 ng/ml의 평균치를 가졌고 모든 6 마리 동물에 대하여 60 분에서 8.2 - 34.6 ng/ml의 범위에 있었다. 60분에서 관찰되는 평균 정점 혈장 수준은 니페디핀을 치료적 일일 경구 투여량으로 복용 결과로서 얻어진 평균 정점 수준의 약 사분의 일이다.
도 17에서 나타나는 바와 같이, 니페디핀의 평균 정점 혈장 농도 (및 SEM)을 비교하면, 방광내 전달의 처음 관류 동안 일어나는 유사 선형 증가를 나타낸다. 니페디핀 및 케토프로펜 조합 약물 생성물 군과 비교시, 니페디핀 단독 군에서는 니페디핀 혈장 수준이 유의할 만한 차이가 보이지 않는다.
90 분 방광 관류 기간의 말단에서, 동물로부터 방광을 수집하고 후속적으로효소 면역분석 시스템을 사용하여 전체 방광을 PGE2 함량에 대해 분석하였다. 도 18에서 나타난 데이터는 치료군당 여섯 마리 동물로부터 pg/mg 단백질±표준 오차의 단위를 사용하여 PGE2 의 평균값으로서 표시한다. 동물을 니페디핀으로 처리하였을 때, 421±97 pg/mg 단백질 (n = 6)의 방광 조직 PGE2 수준이 케토프로펜 단독 또는 케토프로펜 및 니페디핀 조합 처리군에서, 각각 83±22 (n = 6) 및 115±63 pg/mg (n = 5) 통계학적으로 유의할만한 더 낮은 수준 (p<0.05)와 비교하여 관찰되었다. 케토프로펜 처리 또는 조합 처리군 간의 아무런 통계학적으로 유의할만한 차이가 보이지 않았다. 요약하면, 방과 관류 동안 케토프로펜 단독 처리 및 조합처리는 니페디핀 처리군에 비하여 전체 방광에 형성된 PEG2를 유의하게 저해하였다.
3. 논의
국소 약물 전달을 위한 방광내 관류 방법을 사용하여, 본 연구에 시험된 약물을 방광내의 흡수 장소에 직접 접촉시켰다. 연속적인 관류로 약물 전달 기간 동안 방광 내에 케토프로펜, 니페디핀 또는 이들의 조합물의 약물 농도를 일정하게 유지시켰다. 이러한 조건하에서, 1 시간 방광내 관류 동안, 암컷 랫트를 약물에 최소 전신 노출시켰다. 각 약물의 낮은 수준이 첫 번째 15분 간격 내에 감지될 수 있었고 각 제제에 대한 약물 관류 시간에 걸쳐서 대략적인 선형 함수로서 흡수가 점진적으로 진행하였다.
국소적으로 전달된 약물들 및 약물 조합물을 요도상피, C-섬유 구심신경, 원심신경 및 평활근을 포함하는 방광의 구조에 노출시켰다. 본 연구에서 얻어진 데이터는 이러한 작용이 국소적이고 및 양쪽 약물에 대한 혈장의 처음 주준이 매우 낮기 때문에 중추신경계 작용을 통해 매개될 수 있는 전신적 효과에 기인될 수 없다는 것을 나타낸다.
시험된 각 제제의 혈장 수준과 정상적인 경구 투여와 연계된 공지된 인간 수준과 비교하면, 관찰된 차이의 크기를 드러낸다. 조합물 처리군에서, 케토프로펜에 대한 최대 수준은 케토프로펜의 허용가능한 치료적 경구 투여량과 연계된 인간에서의 정점 혈장 수준 (Cmax) (60분에서 랫트 평균 케토프로펜 혈장 수준 9.29±2.13 ng/ml)약 400배 적었다. 비교하기 위해, 단일 200 mg 케토프로펜 정제 (단일 경구 투여량)에 대한 허용된 일일 평균 정점 Cmax은 3900 ng/ml였다. 유사하게도, 니페디핀에 대해 관찰된 정점 수준은 약 15 ng/ml 내지 25 ng/ml이었다. 일상적으로 60 분 약물 관류 기간의 끝에 또는 후속 30분 샘플링 기간 내에 최대 수준(Cmax)이 발생한다. 통상적인 경구 투여로부터 공지된 혈장 수준과 비교하여, 단일 10 mg 즉시 방출 니페디펜 정제에 대한 허용된 일일 Cmax은 79±44 ng/ml으로 보고되어 있다. 단독으로 또는 니페디핀과 같이 투여되었건 케토프로펜의 혈장 수준에 대하여 전신 노출은 비견될 만한 수준이었다. 유사하게 단독으로 또는 케토프로펜과 같이 투여되었건 니페디핀 혈장 수준은 비견할만 하였다.
이러한 연구는 또한 본 연구에서의 치료 조건 각각에 대한 방광의 PGE2 함량을 결정하였다. 다른 중요한 발견은 전체 방광 PGE2 수준의 분석에서 게포프로펜의 효과가 오래 계속된다는 것이다. 방광 관류 동안 낮은 농도의 케토프로펜 단독 처리 또는 조합처리 하면 니페디핀 처리군에 비해 방광 조직에 형성된 PGE2를 유의하게 저해시켰다. 케토프로펜 존재하에서 PGE2 방광 조직 수준은 조합물로 처리한 후의 것과 유의하게 차이가 나지 않았다. 본 연구에서는 60 분에 약물 전달을 중지시키고 다음 생리액을 추가로 30분간 관류시켰기 때문에, 이러한 것은 PGE2 저해가 약물 전달 기간 후에도 여전히 남아있다는 것을 나타낸다. 따라서, 케토프로펜은 국소적, 방광내 약물 전달의 이러한 모델에서 항-염증성 활성의 기간을 연장시키는 것을 보여준다.
실시예 VII
본 연구의 목적은 수용성 액체 용액 제형에서 케토프로펜 및 니페디핀의 용해성을 평가하는 것이다.
1. 방법
세 가지 케토프로펜과 니페디핀 조합 액체 제형, 즉 F3/1, F10/3, 및 F30/10을 하기 표 7에 나타난 조성물에 따라 제조하였다. 세 가지 시험 제형에서, 50 mM 소듐 사이트레이트 수용성 완충액을 사용하였다. F3/1, F10/3 및 F30/10에 대한 케토프로펜 /니피디핀의 목표 용해도는 각각 3 mM/1 mM, 10 mM/3 mM, 및 30 mM/10 mM 이었다.
세 가지 니페디핀과 케토프로펜 조합 제형에 대한 용해도 결과
제형 제형 완충액 완충액에 첨가된 PEG400 %(v/v) 목표 용해도
(케토프로펜/니페디핀)		 대략적인표화 용해도(케토프로펜/니페디핀)
F3/1 50 Mm Na 사이트레이트 완충액 pH5.5 35% 3 mM/1 mM 4.5 mM/1.5 mM
F10/3 50 Mm Na 사이트레이트 완충액 pH5.5 50% 10 mM/3 mM 15 mM/4.5 mM
F30/10 50 Mm Na 사이트레이트 완충액 pH5.5 60% 30 mM/10 mM 45 mM/15 mM
2. 결과
제형에서 양 활성 성분 케토프로펜 및 니페디핀의 완전한 용해를 이루기 위해, 상이한 퍼센트의 PEG 400, 35% v/v PEG 400 (F3/1), 50% v/v PEG 400 (F10/3), 60% v/v PEG 400 (F30/10)를 조용매로서 사용하였다. PEG 400를 용해제로서 사용하고, 세 가지 모든 제형에서 케토프로펜 및 니페디핀의 대략적인 포화 용해도는 대략 각 목표 용해도의 1.5x 였다. 표 7에서의 용해도 결과는 매우 농축된 조합 용액 제형을 제조하려고 할때 PEG 400이 양쪽 약물에 대하여 적합한 용해도 증진제이다는 것을 나타낸다.
실시예 VIII
본 연구의 목적은 대표적인 케토프로펜 및 니페디핀 조합물 수용성 액체 용액 제형의 안정성을 평가하는 것이다.
1. 방법
네 가지 대표적인 케토프로펜 및 니페디핀 조합 용액 제형, 즉 F1 내지 F4,을 표 8에서 나타난 조성에 따라 제조하였다. 모든 네가지 제형에서, 활성 약물의 농도는 케토프로펜에 대해서 3 mM 및 니페디핀에 대해서 1 mM이었다. 모든 네 가지 제형은 PEG 400을 35% v/v 함량으로 가지는 소듐 사이트레이트 완충액 (pH 5.5)을 사용하였다. 사용된 완충액의 이온 강도는 F1 및 F2에 대하여 50 mM, 및 F3 및 F4에 대하여 20 mM이었다. 아무 항산화제를 초기 제형 F1에 첨가하지 않았고, 0.05% 프로필 갈레이트, 0.02% 소듐 메타바이설파이드, 및 0.05% 프로필 갈레이트 더하기 0.02% 소듐 메타바이설파이드가 조합 제형 F2, F3, 및 F4에 각각 첨가하였다.
시험된 니페디핀 및 케토프로펜 조합 제형
제형 번호 약물 농도
(케토프로펜/니페디핀)		 제형 담체 첨가된 항산화제
F1 3 mM /1 mM 50 mM Na 사이트레이트
(pH 5.5) w/ 35% v/v PEG 400		 없음
F2 3 mM /1 mM 50 mM Na 사이트레이트
(pH 5.5) w/ 35% v/v PEG 400		 0.05% 프로필 갈레이트
F3 3 mM /1 mM 20 mM Na 사이트레이트
(pH 5.5) w/ 35% v/v PEG 400		 0.02% 소듐 메타자이설파이트
F4 3 mM /1 mM 20 mM Na 사이트레이트
(pH 5.5) w/ 35% v/v PEG 400		 0.05% 프로필 갈레이트 & 0.02% 소듐 메타바이설파이트
일정 용매 (isocratic) 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여, 상이한 기간동안 보관 후의 이러한 시험 용액 제형에서의 케토프로펜과 니페디핀 및 이들의 관련 물질을 정량화하였다. 제형 샘플을 취하고 운동상에 희석시켜 케토프로펜에 대하여 약 0.76 mg/mL 내지 2.54 mg/mL 및 니페디핀에 대하여 약 0.35 mg/mL 내지 1.15 mg/mL의 최종 농도를 얻었다. 관련 물질에 대한 크로마토그래피 조건은 다음과 같았다: (1) 검출 파장: UV 241 nm; (2) 컬럼: Zorbax SB-C18, 5 μM, 4.6 x 150 mm; (3) 컬럼 온도: 30±1℃; (4) 유동속도: 1.0 mL/min; (5) 주입 부피: 20 μL; (6) 주행시간: 27 분.
2. 결과
도 19는 조합 용액 60℃에서 1 달간 보관함으로써 스트레스를 준 후의 조합 용액 제형 F1의 대표적 크로마토그래피 도면을 나타낸다. 상기 두 활성 성분, 케토프로펜 및 니페디핀은 각각 24.19 분 및 19.31 분의 잔류 시간을 가진다. 네 가지 주요 물질은 니페디핀 정점에 비하여 0.34, 0.58, 0.75, 및 0.87의 상대적 잔류 시간(RRT)를 가진다. 이러한 안정성 데이터는 표 9에 요약되어 있다.
상이한 온도에서 보관후 시험된 제형에서의 케토프로펜 및 니페디핀의 총 연관 물질 (%)
조성번호 일수 4℃ 25℃ 40℃ 60℃
F1 0 - 1.08 - -
14 1.17 4.17 8.83
28 1.49 3.39 6.69 16.45
F2 0 - 1.07 - -
14 1.57 - 2.89 3.63
28 1.89 5.46 3.18 4.75
F3 0 - 1.34 - -
14 1.76 2.86 4.54 8.39
28 2.11 3.51 5.44 12.68
F4 0 - 0.28 - -
14 0.29 0.31 0.34 0.81
28 0.30 0.33 0.51 1.49
표 9에서의 안정성 데이터는 케토프로펜 및 니페디핀, 특히 니페디핀의 화학적 안정성이 40℃ 및 60℃과 같은 높은 온도에서 적은 양의 프로필 갈레이트 (0.05% w/v), 또는 소듐 메타바이설파이드 (0.02% w/v) 존재하에서 유의하게 향상되었음을 나타내며, 이러한 효과는 프로필 갈레이트에 대해서은 예상치 못하게 높은 것이라는 것을 표시하고 있다. 둘 다 작은 양의 프로필 갈레이트 (0.05% w/v) 및 소듐 메타바이설파이트 (0.02% w/v)를 F4에 첨가했을 때, 모든 온도에서의 두가지 약물의 안정성은 항산화제를 가지거나 두 가지 항산화제 중 한 가지만을 가지는 다른 세가지 조합 제형과 비교하여 유의하게 향상되었고,이는 상기 두 개 항상화제의 부가적 또는 상승작용적 분해 저해를 보이는 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예가 설명되고 예증되면서, 개시된 방식과 방법에 대한 다양한 변화가 본 발명의 사상 및 범위에 벗어나지 않고 만들어 질 수있다는 것이 이해될 것이다. 그러므로 여기서 제시된 문자상 특허의 범위는 첨부된 청구범위의 정의에 의해서만이 제한되는 것으로 의도되어야 할 것이다.

Claims (31)

  1. 통증, 염증 및 경련을 억제하기 위한 국소전달용 조성물로서,
    수성 액상 세척 담체(aqueous liquid irrigation carrier) 내에 케토프로펜(ketoprofen)과 니페디핀(nifedipine)의 조합을 포함하고,
    상기 조합은 비뇨기과 시술 중 요로에 국소적으로 전달되도록 조성되고, 국소전달 부위에서 통증, 염증 및 경련을 억제하도록 각각의 상기 케토프로펜과 상기 니페디핀을 치료학적 유효량으로 포함하며,
    상기 케토프로펜이 상기 조성물에 300 nM 초과 및 500,000 nM 이하의 농도로 포함되고, 상기 니페디핀이 상기 조성물에 100 nM 초과 및 200,000 nM 이하의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 케토프로펜 및 니페디핀이 상기 조성물에 10:1 내지 1:10의 몰비(케토프로펜:니페디핀)로 포함되는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 케토프로펜 및 니페디핀이 상기 조성물에 4:1 내지 1:1의 몰비(케토프로펜:니페디핀)로 포함되는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 케토프로펜 및 니페디핀이, 상기 조성물에 몰비(케토프로펜:니페디핀)가 3:1 ± 20% 로 포함되는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 케토프로펜이 상기 조성물에 300,000 nM 이하의 농도로 포함되고, 상기 니페디핀이 상기 조성물에 100,000 nM 이하의 농도로 포함되는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 케토프로펜이 상기 조성물에 50,000 nM 이하의 농도로 포함되고, 상기 니페디핀이 상기 조성물에 25,000 nM 이하의 농도로 포함되는 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 안정화제가 프로필 갈레이트(propyl gallate)를 포함하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 소디움 메타비술피트(sodium metabisulfite)를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 조성물이 공동용매로서 폴리에틸렌 글리콜 400을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 조성물이 시트르산 버퍼를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제 10항에 있어서, 상기 조성물이 버퍼를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 버퍼가 시트르산 버퍼를 포함하는 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 공동용매를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 공동용매가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 공동용매가 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는 조성물.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 조성물이 프로필 갈레이트(propyl gallate)를 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 안정화제가 프로필 갈레이트(propyl gallate)를 포함하는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 조성물이 소디움 메타비술피트(sodium metabisulfite)를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 케토프로펜이 S-(+)-거울상 이성질체인 덱스케토프로펜(dexketoprofen)을 포함하는 조성물.
  23. 삭제
  24. 제 1항에 있어서, 상기 비뇨기과 시술은 방광경(cystoscopic) 시술인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 비뇨기과 시술은 요관경(ureteroscopic) 시술인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 비뇨기과 시술은 신장 또는 방광 내 결석을 제거, 분쇄 또는 몰아내기(dislodge) 위한 시술인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 비뇨기과 시술은 열의 의한 요로조직 손상을 야기하는 시술인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 열의 의한 요로조직 손상을 야기하는 시술은 레이저 시술, 초단파 절제(microwave ablation) 시술, 고주파 절제(radiofrequency ablation) 시술, 전기소작술(electrocauterization) 또는 냉각절제(cryoablation) 시술인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 비뇨기과 시술은 경요도적 전립선 절제 시술(transurethral resection of a prostate)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 시술 중 전립선에 경직장 전달 또는 경복막 전달되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 삭제
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