TWI618535B - 減少膀胱痙攣之醫藥調配物及其使用方法 - Google Patents

減少膀胱痙攣之醫藥調配物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI618535B
TWI618535B TW104114896A TW104114896A TWI618535B TW I618535 B TWI618535 B TW I618535B TW 104114896 A TW104114896 A TW 104114896A TW 104114896 A TW104114896 A TW 104114896A TW I618535 B TWI618535 B TW I618535B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
release
pharmaceutical composition
body weight
per day
acid
Prior art date
Application number
TW104114896A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201611830A (en
Inventor
大衛A 迪爾
Original Assignee
魏斯理製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/495,134 external-priority patent/US20150010599A1/en
Application filed by 魏斯理製藥公司 filed Critical 魏斯理製藥公司
Publication of TW201611830A publication Critical patent/TW201611830A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI618535B publication Critical patent/TWI618535B/zh

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明揭示用於降低膀胱痙攣之方法及組成物。該方法包含對有需要的個體投予一醫藥組成物,該醫藥組成物係包含一有效量的乙醯胺酚(acetaminophen)以及一有效量的至少一非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)。在另一實施態樣中,一種用於降低一個體之膀胱痙攣的方法,該方法包含對有需要的個體投予一醫藥組成物,該醫藥組成物係包含一有效量的至少一前列腺素(prostaglandin,PG)途徑抑制劑,其中該至少一PG途徑抑制劑係非乙醯胺酚或一NSAID。

Description

減少膀胱痙攣之醫藥調配物及其使用方法
本申請案概言之係關於用於降低膀胱痙攣之發生及/或頻率的方法及組成物。
逼尿肌(detrusor muscle)係一層由排列成螺旋束、縱向束及環形束之平滑肌纖維組成之膀胱壁。當膀胱牽張時,此指示副交感神經系統使逼尿肌收縮。此促使膀胱經由尿道排出尿液。
成人膀胱通常容納約300至350毫升尿液(工作容積),但充盈之成人膀胱可容納高達約1000毫升(絕對容積)的尿液,個體間存在差異。尿液積聚時,由膀胱壁折疊產生之褶皺(rugae)變平且膀胱壁隨其牽張而變薄,使得膀胱可儲存較大量之尿液,而不會使內部壓力顯著上升。
為使尿液離開膀胱,自動控制的內括約肌和自主控制的外括約肌均必須打開。該等肌肉出現問題可導致失禁。若尿液量達到膀胱絕對容量之100%,則自主括約肌將變得不自主且尿液將即刻噴射。
通常的情況下,當膀胱溫和地填充尿液時,一個人 將會慢慢的意識到需要排尿。這種感覺是一種開始去尋找廁所的提示。但在有膀胱痙攣的人中,該知覺會突然發生而且通常很嚴重。痙攣本身係突然,非自主的肌肉擠壓。當膀胱肌肉沒有警示地突然擠壓,就會發生膀胱痙攣或「逼尿肌收縮」,造成排尿的迫切需要。痙攣可自膀胱強迫尿液,導致滲漏,而且可能會伴隨極端的疼痛。當膀胱痙攣發生時,該膀胱隨機性地收縮,就如同患者即將要排尿一般。患者的感覺就像他(她)需要排尿,並可能發生一些滲漏(leakage)。患者係將痙攣比擬為抽筋(cramp),痙攣可能係劇烈的。
膀胱痙攣特別常見於老年人,但也可發生於年輕孩童及懷孕婦女及動物。膀胱痙攣可干擾正常活動,包括充分不間斷之休息期間的睡眠能力。
有這樣痙攣的人描述他們就像抽筋疼痛,而且有時候像灼燒感(burning sensation)。一些有嚴重膀胱痙攣的婦女將該肌肉收縮比擬為嚴重的經痛以及甚至為分娩時所經歷的陣痛。在一些情形下,此增強之尿意可與醫學情況相關,諸如男性之良性前列腺增生或前列腺癌或女性之妊娠。
因此,需要用於治療罹患膀胱痙攣之男性及女性個體的組成物及方法。
本申請案之一方面係關於一種降低一個體之膀胱痙攣的方法。此方法包含對有需要的個體投予一醫藥組成物,該醫藥組成物係包含一有效量的乙醯胺酚(acetaminophen)以及一有效量的至少一非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)。
另一方面係關於一種降低一個體之膀胱痙攣的方法,此方法包含對有需要的個體投予一醫藥組成物,該醫藥組成物係包含一有效量的至少一前列腺素(prostaglandin,PG)途徑抑制劑,其中該至少一PG途徑抑制劑係非乙醯胺酚或一NSAID。
另一方面係關於一種用於治療膀胱痙攣的醫藥組成物,該醫藥組成物係包含乙醯胺酚;一或多種NSAIDs;以及一醫藥上可接受載劑。
又一方面係關於一種用於治療膀胱痙攣的醫藥組成物,該醫藥組成物係包含一或多種PG途徑抑制劑;以及一醫藥上可接受載劑。
第1A圖及第1B圖係顯示在脂多醣(LPS)不存在(第1A圖)或存在(第1B圖)時,止痛劑藉由Raw 264巨噬細胞調節協同刺激分子之表現的圖表。在止痛劑單獨存在或與鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)LPS(0.05微克/毫升(μg/ml))一起存在時,將細胞培養24小時。結果係CD40+CD80+細胞之相對平均%。
呈現以下詳細說明以使得熟習此項技術者可進行及利用本發明。為解釋目的,陳述特定術語以提供對本發明之完全理解。然而,熟習此項技術者將顯而易見,實踐本發明並不需要該等特定細節。關於特定應用之描述僅提供作為代表性實施例。本發明旨不在受限於所示之實施態樣,而在具有與本文揭示之原 則及特徵一致之可能最寬泛之範疇。
本文所用之術語「膀胱痙攣」係指一突然,非自主性的逼尿肌擠壓。在一些實施態樣中,該術語「膀胱痙攣」係指一突然,非自主性的逼尿肌擠壓,並伴隨著疼痛。該術語「膀胱痙攣」與「尿失禁(urinary incontinence)」、「膀胱過動症(overactive bladder)」係不同的。尿失禁通常係指非自主性的滲尿,膀胱過動症通常係指膀胱儲存功能發生問題而導致突然急迫的想排尿。
本文所用之術語「NSAID」係指「非類固醇抗發炎藥物」的縮寫,並且,其係具有止痛、退燒(降低升高的體溫以及在不妨害意識下緩解疼痛)的治療性藥劑,而且,較高劑量的NSAID帶有抗發炎的效果(降低發炎)。該術語「非類固醇」係用於區分此藥物與類固醇,除了廣泛範圍的其他作用外,NSAID具有與類固醇類似的類花生酸-抑制(eicosanoid-depressing),抗發炎作用。當作為止痛劑時,NSAID不尋常處在於其並非麻醉劑。NSAID包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、以及萘普生(naproxen)。NSAID係通常在疼痛與發炎存在時,用於治療急性或慢性的情況。通常NSAID係被指示用於緩解以下情況:類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、骨性關節炎(osteoarthritis)、發炎性關節病變(inflammatory arthropathy)(例如,僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風(acute gout)、經痛(dysmenorrhoea)、轉移性骨痛(metastatic bone pain)、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛(postoperative pain)、因發炎及組織受傷的輕度至中度疼痛、發燒、腸塞絞痛(ileus)、以及腎絞痛(renal colic))。大部分的NSAIDs作為酵素環氧合酶(cyclooxygenase)的非選擇性抑制劑,抑制環氧合酶-1 (cyclooxygenase-1,COX1)以及環氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX2)二者同功酶(isoenzyme)。環氧合酶催化二十碳四烯酸(arachidonic acid)(其係藉由磷脂酶A2而衍生自細胞磷脂雙層)形成前列腺素以及凝血脂素(thromboxane)。除了其他方面外,前列腺素於發炎的過程中作為傳訊分子。COX-2抑制劑包括塞來昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、以及伐地昔布(valdecoxib)。
本文所用之術語「前列腺素(prostaglandin,PG)」係指經酶促作用(enzymatically)而源自脂肪酸且在個體內具有各種生理學作用(諸如調節平滑肌組織之收縮及放鬆)之一群脂質化合物。每個前列腺素含有20個碳原子,包括一5-碳環。前列腺素之實例包括前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素D2、前列腺素I2(PGI2,前列腺環素)和前列腺素F(PGF)。
本文所用之術語「前列腺素(PG)途徑抑制劑」係指與在PG之合成或PG對標靶組織之作用中所涉及之一或多種組分直接或間接相互作用、且干擾在標靶組織之前列腺素之含量或其最終作用的藥劑。PG途徑抑制劑包括,但不限於PG抑制劑、前列腺素轉運子(prostaglandin transporter,PGT)抑制劑及前列腺素受體(prostaglandin receptor,PGR)抑制劑。然而,術語「PG途徑抑制劑」不包括本文定義之止痛劑或NSAIDs。
本文所用之術語「PG抑制劑」包括,但不限於PG合成抑制劑及PG活性抑制劑。本文所用之術語「PG合成抑制劑」係指抑制前列腺素產生之藥劑,諸如抑制磷脂酶A2、前列腺素合成酶及組織專一性異構酶以及合成酶(諸如凝血脂素合成酶、PGF 合成酶、細胞溶質PG合成酶(cytosolic PG synthase,cPGES)、前列腺素I合成酶(prostaglandin I synthase,PGIS)及微粒體PGES酶(microsomal PGES enzymes,mPGES))之表現或活性的藥劑。PG合成抑制劑之實例包括氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)。本文所用之術語「PG合成抑制劑(inhibitors of PG synthesis、PG synthesis inhibitors)」不包括本文定義之止痛劑或NSAIDs。
本文所用之術語「PG活性抑制劑」係指以任何方式拮抗前列腺素本身之作用的藥劑。諸如不包括在本說明書中所用之PG活性抑制劑之定義內之藉由干擾前列腺素合成酶之作用來干擾前列腺素之合成但不干擾前列腺素之作用的藥劑。
本文所用之術語「PGT抑制劑」係指抑制PG轉運子(諸如ATP依賴型多藥抗藥性(MDR)轉運子-4(ATP dependent multi-drug resistance transporter-4))或其他MDR通道(諸如ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC6、ABCG2和ABCB11)之表現或活性的藥劑。抑制PGT活性之PGT抑制劑之實例包括,但不限於抑制MDR膜泵之化合物,諸如三嗪化合物(triazine compounds)、維拉帕米(verapamil)及鈣通道阻斷劑;該鈣通道阻斷劑包括奎尼丁(quinidine)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、阿奇黴素(azithromycin)、伐司撲達(valspodar)、環孢素(cyclosporine)、依克立達(elacridar)、煙曲黴毒素C(fumitremorgin-C)、吉非替尼(gefitinib)及紅黴素(erythromycin)。抑制PGT表現之PGT抑制劑之實例包括,但不限於藉由標靶至啟動子區及/或與啟動子或其他基因控制區結合之轉錄因子來控制MDR基因轉錄的藥劑。本文所用之術語「PGR抑 制劑」係指抑制PGR之活性或表現的藥劑。在一些實施態樣中,PGR包含PGE受體之E前列腺素類受體(E prostanoid receptor,EP)1、EP2、EP3及EP4亞型;PGD受體(DP1);PGF受體(FP);PGI受體(IP)及凝血脂素受體(TP)。人類TP之兩種其他同功異形體(TPα與TPβ)及人類FP之兩種其他同功異形體(FPA與FPB)及八種EP3變體均經由交替拼接(splicing)而產生,其僅在C端尾部不同。在一些實施態樣中,PGR更包含G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor),其被稱為趨化因子受體同源分子(chemo-attractant receptor-homologous molecule,CRHME)。在其他實施態樣中,PGR包括使類視紫質7次跨膜G蛋白偶聯受體(rhodopsin-like 7-transmembrane-spanning G protein-coupled receptor)活化之所有受體。
PGR活性抑制劑之實例包括,但不限於抗PGR之抗體及抑制G蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptor)信號傳導途徑之任何藥劑。PGR表現抑制劑包括以轉錄水平、轉譯水平或轉錄後水平抑制PGR表現之藥劑。PGR表現抑制劑之實例包括,但不限於抗-PGR之siRNA及miRNA。
本文所用之術語「有效量」意指達成所選結果所必要之量。
本文所用之術語「止痛劑」係指用於緩解疼痛且包括抗發炎化合物之藥劑、化合物或藥物。例示性止痛劑及/或抗發炎藥劑、化合物或藥物包括,但不限於非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、水楊酸酯(salicylate)、阿司匹林、水楊酸(salicylic acid)、水楊酸甲酯(methyl salicylate)、二氟尼索(diflunisal)、 雙水楊酸酯(salsalate)、奧沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、對胺基苯酚(para-aminophenol)衍生物、乙醯苯胺(acetanilide)、乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、芬那酸(fenamate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酯(meclofenamate)、甲氯芬那酯鈉(sodium meclofenamate)、雜芳基乙酸(heteroayl acetic acid)衍生物、托美汀(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、丙酸(propionic acid)衍生物、布洛芬(ibuprofen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin);烯醇酸(enolic acid)、昔康(oxicam)衍生物、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈昔康(droxicam)、吡佛昔康(pivoxicam)、吡唑啉酮(pyrazolon)衍生物、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、安替吡啉(antipyrine)、胺基吡啉(aminopyrine)、安乃近(dipyrone)、昔布類(coxibs)、塞來昔布、羅非昔布、萘丁美酮(nabumetone)、阿紮丙宗(apazone)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、異丁基苯基丙酸(isobutylphenyl propionic acid)、羅美昔布、依託昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、替拉昔布(tiracoxib)、達布非龍(darbufelone)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、醋氯芬酸(aceclofenac)、利克飛龍(licofelone)、溴芬酸(bromfenac)、氯索洛芬(loxoprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、西唑利啉(cizolirine)、 3-甲醯胺基-7-甲磺醯胺基-6-苯氧基-4H-1-苯並哌喃-4-酮(3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one)、氯諾昔康(lornoxicam)、d-吲哚布芬(d-indobufen)、莫苯唑酸(mofezolac)、哌氨托美汀(amtolmetin)、托芬那酸(tolfenamic acid)、舒洛芬(suprofen)、紮托洛芬(zaltoprofen)、阿米洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、其藥理學鹽、其水合物及其溶劑化物。
本文所用之術語「昔布類(coxib)」係指能抑制COX1及COX2酶之活性或表現的化合物或化合物之組成物。
本文所用之術語「衍生物」係指經化學改質的化合物,其中該改質為一般技能化學家認為係常規的,諸如酸之酯或醯胺,或保護基(諸如對於乙醇或硫醇而言為苄基(benzyl group)或對於胺而言為第三丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl group))。
本文所用之術語「類似物」係指包含特定化合物或其種類之經化學改質形式,且保持該化合物或種類之醫藥及/或藥理活性特徵之化合物。
本文所用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物,其中母化合物(parent compound)係藉由製成其酸鹽或鹼鹽來改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括,但不限於鹼性殘基之無機或有機酸鹽(諸如胺)、酸性殘基之鹼鹽或有機鹽(諸如羧酸)、及其類似物。醫藥上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言,該等習知無毒鹽包括由無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物)衍生之鹽及由有機酸(諸如乙 酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸(stearic acid)、乳酸、蘋果酸(malic acid)、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸(pamoic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、羥基順丁烯二酸(hydroxymaleic acid)、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺苯磺酸(sulfanilic acid)、2-乙醯氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic acid)、草酸(oxalic acid)、羥乙磺酸(isethionic acid)及其類似物)所製備之鹽。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係關於化合物、材料、組成物及/或劑型之使用,其在合理醫學判斷之範疇內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或與合理益處/風險比相應之其他問題或併發症。
本文使用術語「即刻釋放(immediate-release)」於意指不含溶解速度控制材料之藥物調配物。在投予即刻釋放之調配物後,活性劑之釋放基本上不延遲。即刻釋放塗層可包括在投予後即刻溶解之合適材料以釋放其中之藥物內容物。在一些實施態樣中,使用術語「即刻釋放」於意指在投予患者後小於10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘內釋放活性成分之藥物調配物。
本文所用之術語「持續釋放(extended-release)」(亦稱為緩釋(sustained-release;SR)、持續作用(sustained-action,SA)、定時釋放(time-release,TR)、受控釋放(controlled-release,CR)、改善釋放(modified release,MR)或連續釋放(continuous-release,CR))係指用於醫學錠劑或膠囊之隨時間緩 慢溶解並釋放活性成分之機制。持續釋放錠劑或膠囊之優勢在於,其常可比相同藥物之即刻釋放調配物以較少頻率服用且其在血流中保持更穩定水平之藥物,由此延長藥物作用之持續時間且降低藥物在血流中之峰值量。在一些實施態樣中,術語「持續釋放」係指錠劑或膠囊中之活性成分在投予患者後連續或脈衝式地在2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24小時的時間段(period)內釋放之釋放概況。
本文所用之術語「延遲釋放(delayed-release)」係指在投予醫藥組成物後,醫藥組成物之活性成分的釋放被延遲或延後一給定的時間段(例如,1、2、3、4或5個小時)之藥物釋放概況。
本文所用之術語「延遲持續釋放(delayed-extended-release)」係指醫藥組成物之活性成分的釋放係在投予醫藥組成物後被延遲或延後一給定的時間段(例如,1、2、3、4或5個小時之遲滯期(lag period),或在胃部之後)之藥物釋放概況。一旦開始釋放,活性成分即連續或脈衝式地隨時間(例如,在2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24個小時之時間段內)緩慢釋放。
本文所用之術語「口服崩解調配物(orally disintegrating formulation)」係指快速崩解或溶於口腔的藥物調配物。口服崩解調配物與傳統錠劑不同,因為口服崩解調配物係被設計為在舌頭上溶解而不是在整個吞下時。在一些實施態樣中,該口服崩解調配物係被設計為在5、10、20、30、60、90、120、180、240或300秒中完全崩解或完全溶於口腔中而不用額外添加 水(即,僅於唾液中)。
降低膀胱痙攣之方法
本申請案之一態樣係關於一種藉由對有需要的個體投予一有效量之乙醯胺酚以及有效量的至少一NSAIDs以降低膀胱痙攣的方法。本申請案之其他態樣係關於藉由對有需要的個體投予一有效量之乙醯胺酚以及有效量的至少一NSAIDs以治療尿失禁及/或膀胱過動症的方法。
NSAID可基於他們的化學結構或作用機制分為以下群組:i)丙酸衍生物,諸如阿米洛芬、苯惡洛芬(benoxaprofen)、卡布洛芬(carprofen)、右旋卡布洛芬(dexibuprofen)、右旋酮洛芬、非布洛芬(fenbuprofen)、非諾洛芬、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬、伊索洛芬(ioxoprofen)、酮洛芬、氯索洛芬、微洛芬(microprofen)、萘普生、奧沙普嗪、歐索洛芬(oxoprofen)、普拉洛芬、超洛芬(suproprofen)、噻洛芬(tiaprofen)、苯惡硫丙酸(tioxaprofen)、紮托洛芬、及其鹽;ii)水楊酸衍生物,諸如阿司匹林、膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium trisalicylate)、二氟尼索、奧沙拉嗪、雙水楊酸酯、以及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、及其鹽;iii)乙酸衍生物,諸如醋氯芬酸、阿西美辛(acemetacin)、氨芬酸(amfenac)、雙氯芬酸、依託度酸、芬布芬(fenbufen)、吲哚美辛、酮咯酸、羅美昔布、萘丁美酮、馬來酸丙谷(proglumetacin maleate)、舒林酸、四癸基硫代乙酸(tetradecylthioacetic acid)、托美汀、及其鹽;iv)芬那酸(fenamic acid)衍生物,諸如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸、及其鹽;v)烯醇酸(昔康類(oxicam))衍生物,諸如屈昔 康、伊索昔康(isoxicam)、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、及其鹽;vi)COX-2抑制劑,諸如塞來昔布、依託昔布、氟舒胺(flosulide)、羅美昔布、尼美舒利、帕瑞昔布、帕瑞昔布鈉、羅非昔布、磺醯苯胺(sulfonanilides)、伐地昔布、鄰-(乙醯氧基苯基)庚-2-炔基-2-硫化物(o-(acetoxyphenyl)hept-2-ynyl-2-sulfide,APHS)、DuP-697、JTE-522、L-745337、L-748780、L-761066、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺醯胺(N-[2-(cyclohexyloxy)-4-nitrophenyl]-methanesulfonamide,NS-398)、RS-57067、S-2474、SC-57666、SC-58125、及其鹽。
例示性的NSAIDs包括,但不限於醋氯芬酸、阿西美辛、阿米洛芬、阿洛普令(aloxiprin)、安吡昔康、呱氨托美丁(amtolmetin guacil)、阿司匹林、阿札丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、苯惡洛芬、苯基達明鹽酸鹽(benzydamine hydrochloride)、溴芬酸、溴芬(bromfenal)、丁苯烴酸(bufexamac)、布替布芬(butibufen)、卡布洛芬、塞來昔布、膽鹼水楊酸鎂、氯胺煙酸(clonixin)、達布非龍、去氧舒林酸(desoxysulindac)、右旋酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼索、安乃近(dipyrone)、屈昔康、依託度酸、依託芬那酯(etofenamate)、依託昔布、聯苯乙酸(felbinac)、芬布芬、非諾洛芬、芬替(fentiazac)、非普地醇(fepradinol)、非羅克西(firocoxib)、夫洛非寧(floctafenine)、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索昔康、酮洛芬、氨丁三醇(ketoralac)、酮咯酸、利克飛龍、羅摩昔康(lomoxicam)、氯諾昔康、氯索洛芬、羅美昔布、甲氯芬那酯、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸、美洛昔康、莫尼氟酯(morniflumate)、萘丁美酮、萘普生、萘普生鈉、那丁美酮(nebumetone)、奈帕芬胺(nepafenac)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利、奧沙普秦(oxaprozen)、奧沙普嗪、羥基保泰松、帕瑞昔布、苯基丁氮酮、吡酮洛芬(piketoprofen)、羅昔康、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬、普利拉卓別(priazolac)、異丙安替比林(propyphenazone)、普羅喹宗(proquazone)、羅非昔布、薩拉提(salalate)、水楊醯胺(salicylamide)、水楊酸酯(例如水楊酸膽鹼(choline salicylate)、水楊酸鎂(magnesium salicylate)、膽鹼及水楊酸鎂、水楊酸鈉、膽鹼水楊酸鎂)、水楊酸、水楊酸類(例如阿司匹林/乙醯水楊酸)、雙水楊酸酯、甲氯芬那酯鈉、硫代水楊酸鈉(sodium thiosalicylate)、舒林酸、舒洛芬、替尼達普(tenidap)、替諾昔康、噻洛芬酸、替拉昔布、托芬那酸、托美汀、曲馬多(tramadol)、水楊酸三乙醇胺(trolamine salicylate)、伐地昔布、紮托洛芬、佐美酸(zomepirac)、及其鹽、及其組合。
在某些的實施態樣中,在投予之前,該個體可被診斷為有膀胱痙攣特徵的情況,其中該個體可被開立依據本發明之醫藥組成物的處方。
其他的實施態樣,該醫藥組成物包括一或多種PG途徑抑制劑。在一個實施態樣中,該PG途徑抑制劑係一PG合成酶之抑制劑。PG合成酶抑制劑之實例包括,但不限於NSAIDs。
在其他實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑包括一PG活性抑制劑。PG活性抑制劑之實例包括,但不限於阻斷PG與其任何受體(EP1、EP2、EP3、EP4、DP1、DP2、FP2、IP及TP)結合之藥劑。這樣的抑制劑之實例包括,但不限於由Roche研發之IP受體抑制劑RO3244019、EP1受體拮抗劑ONO-85-39、雙重EP1與EP2受體拮抗劑AH 6809及EP4拮抗劑RQ-15986。
在一些實施態樣中,一或多種PG途徑抑制劑係包括PGT抑制劑。在某些的實施態樣中,PGT抑制劑係一PGT活性抑制劑。PGT活性抑制劑之實例包括,但不限於抗PGT之抗體、及任何已知可抑制ATP依賴型多藥抗藥性轉運子-4或顯示轉運PG之相關MDR泵的化合物。在其他實施態樣中,PGT抑制劑係一PGT表現抑制劑。PGT表現抑制劑之實例包括,但不限於抗-PGT之siRNA、標靶至PGT mRNA之反義RNA、及藉由影響DNA甲基化及/或染色質修飾(chromatin modification)來控制基因轉錄之藥劑。
在一些實施態樣中,一或多種PG途徑抑制劑係包括標靶至在COX1與COX2兩者中所含之COX活性位點與POX活性位點兩者之抑制劑。在其他實施態樣中,一或多種PG途徑抑制劑係包含抑制PGE2途徑之抑制劑。
在某些實施態樣中,一或多種PG途徑抑制劑係包括PGR抑制劑。PGR係含有七個跨膜域之G蛋白偶聯受體(G-protein-coupled receptors)。PGR之實例包括EP1、EP2、EP3、EP4、DP1、DP2、FP、IP1、IP2、CRTH2及TP受體。在一些實施態樣中,一或多種PG途徑抑制劑係包含抑制上文所列任何PG受體之抑制劑。在一些實施態樣中,PGR抑制劑係一PGR活性抑制劑。PGR活性抑制劑之實例包括,但不限於抗PGR之抗體。在一些實施態樣中,PGR抑制劑係一PGE2受體活性抑制劑,諸如EP1活性抑制劑、EP2活性抑制劑、EP3活性抑制劑或EP4活性抑制劑。
在其他實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑包括 一PGR表現抑制劑。PGR表現抑制劑之實例包括,但不限於抗-PGR之siRNA、標靶至PGR mRNA之反義RNA、或藉由影響DNA甲基化及/或染色質修飾來控制基因轉錄之藥劑。
在一些實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑包括 一PGE2受體表現抑制劑,諸如EP1表現抑制劑、EP2表現抑制劑、EP3表現抑制劑或EP4表現抑制劑。在一些實施態樣中,一或多種PG途徑抑制劑係包含小分子抑制劑。本文所用之術語「小分子抑制劑」係指具有1000道爾頓(dalton)或1000道爾頓以下之分子量的抑制劑。
在一些實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑包括短干擾RNA(siRNA)。siRNA係可經工程設計以誘發對應於PG途徑組分之mRNA之序列專一性轉錄後基因靜默(gene silencing)之雙股RNA。siRNA採用RNA干擾(RNAi)機制,用於例如經標靶的PGE2受體基因之「靜默」基因表現之目的。最初在將雙股RNA(dsRNA)轉染至細胞中之情形下觀測到此「靜默」。在進入其中時,發現dsRNA係經類Rnase-III酶(即,Dicer),裂解為長度為21至23個核苷酸之在其3’端含有2個核苷酸突出的雙股小干擾RNA(siRNA)。在ATP依賴性步驟中,siRNA被整合至多次單元RNAi誘導型靜默複合體(RNAi induced silencing complex,RISC),後者給出對AGO2介導之mRNA互補序列裂解之信號,繼而導致隨後由細胞核酸外切酶(cellular exonuclease)降解。
在某些的實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑包括合成之siRNA或對標靶細胞/組織中之PG合成酶RNA、PGT RNA或PGR RNA進行標靶之其他種類的小RNA。合成產生之 siRNA係在結構上模擬通常在細胞中由酶Dicer加工之siRNA類型。合成產生之siRNA可在RNA結構中併入已知可增強siRNA穩定性及功能性之任何化學修飾。舉例而言,在一些情形下,siRNA可合成為鎖核酸(locked nucleic acid,LNA)修飾之siRNA。LNA係一含有一連接核糖之2’-氧與4’碳之亞甲基(methylene)橋的核苷酸類似物。雙環結構將LNA分子之呋喃糖環(furanose ring)鎖定為3’-內構型(3'-endo conformation),由此在結構上模擬標準RNA單體。
其他實施態樣,該一或多種PG途徑抑制劑包括一經工程設計用於轉錄一在細胞內經加工成一經標靶siRNA之類短雙股髮夾RNA(short double-stranded hairpin-like RNA,shRNA)的表現載體。可使用諸如Ambion之SILENCER® siRNA構建套組、Imgenex之GENESUPPRESSORTM構建套組及Invitrogen之BLOCK-ITTM可誘導型RNAi質體與慢病毒載體(lentivirus vectors)在合適之表現載體中選殖shRNA。合成之siRNAs與shRNAs可使用熟知之演算法來設計且使用習知之DNA/RNA合成器來合成。
在一些實施態樣中,次級活性劑(secondary active agent)係包含能夠抑制PG途徑組分之表現的反義寡核苷酸或多核苷酸。反義寡核苷酸或多核苷酸可包含DNA主鏈、RNA主鏈或其化學衍生物。在一個實施態樣中,反義寡核苷酸或多核苷酸係包含標靶至欲降解之單股反義寡核苷酸或多核苷酸。在某些實施態樣中,抗發炎藥劑係包含與PG途徑組分之mRNA序列互補之單股反義寡核苷酸。單股反義寡核苷酸或多核苷酸可被合成產生或可由合適之表現載體來表現。反義核酸經設計為經由互補結 合來與mRNA正義股(sense strand)結合以促進RNase H活性,此導致mRNA降解。反義寡核苷酸較佳在化學或結構上經修飾以促進核酸酶穩定性及/或增加結合。
在一些實施態樣中,反義寡核苷酸經修飾以產生具有非習知化學或主鏈添加或取代之寡核苷酸,包括,但不限於肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、嗎啉基(morpholino)主鏈核酸、膦酸甲酯(methylphosphonates)、雙重穩定二苯乙烯或此基端蓋(duplex stabilizing stilbene or pyrenyl caps)、硫代磷酸酯(phosphorothioates)、胺基磷酸酯(phosphoroamidates)、磷酸三酯(phosphotriesters)及其類似物。舉例而言,經修飾之寡核苷酸可將一或多種天然產生之核苷酸與類似物合併或以類似物取代一或多種天然產生之核苷酸;合併有例如不帶電荷鍵聯(例如,磷酸甲酯(methyl phosphonate)、磷酸三酯(phosphotriester)、磷醯胺酯(phosphoamidate)、胺基甲酸酯(carbamates)等)或帶電荷鍵聯(例如,硫代磷酸酯(phosphorothioate)、二硫代磷酸酯(phosphorodithioates)等)之核苷酸間之修飾;合併有嵌入劑(例如,吖啶(acridine)、補骨脂素(psoralen)等)、螯合劑(例如,金屬、放射性金屬、硼、氧化性金屬等)或烷化劑之修飾及/或經修飾之鍵聯(例如,α變旋異構核酸(alpha anomeric nucleic acids)等)。
在一些實施態樣中,單股寡核苷酸經內部修飾以在其主鏈中包括至少一個中性電荷。舉例而言,寡核苷酸可包括與專一性標靶序列互補之膦酸甲酯主鏈或肽核酸(PNA)。已發現該等修飾預防或減少解旋酶介導之解旋。使用不帶電荷之探針更可 藉由減輕典型雜交中之負電荷核酸股之排斥來增加試樣中與多核苷酸標靶之雜交速率。
PNA寡核苷酸係磷酸二酯主鏈經聚醯胺置換之不帶電荷的核酸類似物,使得PNA成為由醯胺鍵將2-胺基乙基-甘胺酸(2-aminoethyl-glycine)單元結合在一起的聚合物。使用與標準肽合成中使用之相同Boc或Fmoc化學方法來合成PNA。鹼基(腺嘌呤、鳥糞嘌呤、胞嘧啶及胸腺嘧碇)藉由亞甲基羧基鍵聯(methylene carboxyl linkage)與主鏈連接。因此,PNA係非環狀(acyclic)、非對掌性(achiral)且中性的。PNA之其他特性與核酸相比,專一性及熔融溫度係增加,能形成三股螺旋,在酸性pH下之穩定性,無法由如核酸酶、聚合酶等之細胞酶來識別。
含膦酸甲酯之寡核苷酸係中性DNA類似物,含有一位於非鍵結磷醯基氧(phosphoryl oxygens)之一者的位置上的甲基。具有膦酸甲酯鍵聯之寡核苷酸係首先被報導經由轉譯之反義阻斷來抑制蛋白質合成。
在一些實施態樣中,寡核苷酸中之磷酸酯主鏈可含有硫代磷酸酯鍵聯或磷醯胺酯。該等寡核苷酸鍵聯之組合亦在本發明之範疇內。
在其他實施態樣中,寡核苷酸可含有一由磷酸二酯核苷酸間鍵聯接合之經修飾糖的主鏈。經修飾之糖可包括呋喃糖(furanose)類似物,包括,但不限於2-去氧核呋喃糖苷(2-deoxyribofuranosides)、α-D-阿拉伯呋喃糖苷(α-D-arabinofuranosides)、α-2'-去氧核呋喃糖苷(α-2'-deoxyribofuranosides)及2',3'-二去氧-3'-胺基核呋喃糖苷 (2',3'-dideoxy-3'-aminoribofuranosides)。在替代性實施態樣中,2-去氧-β-D-核呋喃糖基(2-deoxy-β-D-ribofuranose groups)可由其他糖(例如β-D-核呋喃糖)置換。另外,可存在β-D-核呋喃糖,其中核糖部分之2-OH經C1-6烷基(2-(O--C1-6烷基)核糖)或經C2-6烯基(2-(O--C2-6烯基)核糖)烷基化或經氟基(2-氟核糖(2-fluororibose))置換。
相關寡聚物形成糖(oligomer-forming sugar)係包括在如上文所述之鎖核酸(LNA)中所用之彼等糖。例示性LNA寡核苷酸包括具有2'-O-4'-C亞甲基橋之經修飾雙環單體單元,諸如美國專利第6,268,490號中所述之彼等。
經化學修飾之寡核苷酸亦可包括單獨或任何組合之2'-位糖修飾、5-位嘧啶修飾(例如,5-(N-苄基羧醯胺)-2'-去氧尿苷(5-(N-benzylcarboxyamide)-2'-deoxyuridine)、5-(N-異丁基羧醯胺)-2'-去氧尿苷(5-(N-isobutylcarboxyamide)-2'-deoxyuridine)、5-(N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]羧醯胺)-2'-去氧尿苷(5-(N-[2-(1H-indole-3yl)ethyl]carboxyamide)-2'-deoxyuridine)、5-(N-[1-(3-三甲基銨)丙基]羧醯胺)-2'-去氧尿苷氯化物(5-(N-[1-(3-trimethylammonium)propyl]carboxyamide)-2'-deoxyuridine chloride)、5-(N-萘基羧醯胺)-2'-去氧尿苷(5-(N-napthylcarboxyamide)-2'-deoxyuridine)、5-(N-[1-(2,3-二羥丙基)]羧醯胺)-2'-去氧尿苷)(5-(N-[1-(2,3-dihydroxypropyl)]carboxyamide)-2'-deoxyuridine))、8-位嘌呤修飾、環外胺(exocyclic amine)之修飾、4-硫尿苷(4-rhiouridine)之取代、5-溴-或5-碘-尿嘧啶之取 代、甲基化、不尋常之鹼基配對組合(諸如異鹼基異胞苷(isocytidine)與異胍(isoguanidine))及其類似物。
在一些實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑係包括能抑制PG途徑組分之表現的核糖酶(ribozyme)。核糖酶係為能催化分子內或分子間之化學反應之核酸分子。因此,核糖酶係為催化性核酸。核糖酶較佳係催化分子間反應。存在多種不同類型之核糖酶催化核酸酶或核酸聚合酶類型之反應,其係基於在天然系統中發現之核糖酶,諸如錘頭核糖酶(hammerhead ribozyme)、髮夾核糖酶(hairpin ribozyme)及四膜蟲核糖酶(tetrahymena ribozyme)。亦存在多種在天然系統中未發現,但經工程設計以重新(de novo)催化專一性反應之核糖酶。較佳之核糖酶係裂解RNA或DNA受質且更佳係裂解RNA受質,諸如PG途徑組分之mRNA。核糖酶通常係經由識別並與標靶受質結合然後裂解以裂解核酸受質。此識別常主要基於典型或非典型之鹼基對交互作用。此特性使得核糖酶成為用於核酸標靶專一性裂解之尤其良好之候選物,因為對標靶受質之識別係基於標靶受質的序列。
在一些實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑係包括能抑制PG途徑組分之表現的三螺旋形成寡核苷酸。三螺旋形成寡核苷酸(triplex forming oligonucleotide,TFO)係為可與雙股及/或單股核酸相互作用之分子,包括基因組DNA標靶中之編碼區及非編碼區。當TFO與標靶區相互作用時,形成所謂三螺旋之結構,其中有三股DNA,形成一取決於Watson-Crick與Hoogsteen鹼基配對的複合物。TFO可以高親合力及專一性結合標靶區。在較佳實施態樣中,三螺旋形成分子係以小於10-6、10-8、10-10或10-12 之Kd結合標靶分子。用於本發明中之例示性TFO係包括PNA、LNA及經LNA修飾之PNA,諸如Zorro-LNA。
在一些實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑係包括外部引導序列(external guide sequences,EGS)。外部引導序列係為結合標靶核酸分子形成複合物之分子。此複合物由RNase P識別,其裂解標靶分子。EGS可經設計以專一性地標靶至所選之mRNA分子。RNAse P有助於在細胞內加工轉送RNA(transfer RNA,tRNA)。可藉由使用導致標靶RNA:EGS複合物模擬天然tRNA受質的EGS,募集細菌RNAse P以實際上裂解任何RNA序列。類似地,可利用真核EGS/RNAse P引導之RNA裂解來裂解真核細胞中之所需標靶。
在其他實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑係包含標靶中和劑。本文所用之術語「標靶中和劑」係指能直接或間接地專一性地結合PG途徑之組分以干擾前列腺素對標靶組織之最終作用的抗體、抗體片段或任何其他非抗體肽或合成之結合分子,諸如適體(aptamer)或合成抗體(synbody)。
標靶中和劑可藉由用於產生高親合力結合配體之任何習知方法來產生,該等方法包括SELEX、噬菌體展示(phage display)及其他方法,包括熟習此項技術者已知之組合化學及/或高通量方法。
適體係為包含一類寡核苷酸之抗體的核酸變化形式,該類寡核苷酸可形成與多種細胞表面分子、蛋白質及/或巨分子結構展現高親合力結合之專一性三維結構。適體通常由體外(in vitro)選擇方法來識別,此方法有時稱作「指數富集配體系 統進化(Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment)」或「SELEX」。SELEX通常由非常大的隨機多核苷酸的集合開始,一般將其窄化為每個分子標靶一個適體配體。適體通常係為長度在15至50個鹼基範圍內之小核酸,其折疊成所界定之二級及三級結構,諸如莖環(stem loop)或G-四分體(G-quartet)。
適體可與上述核酸抑制劑化學連接或接合以形成經標靶之核酸抑制劑,諸如適體-siRNA嵌合體。適體-siRNA嵌合體含有一與siRNA連接之適體形式的標靶部分。當使用適體-siRNA嵌合體時,較佳使用細胞內化適體(cell internalizing aptamer)。在與專一性細胞表面分子結合時,適體可促使內化至核酸抑制劑作用之細胞中。在一個實施態樣中,適體與siRNA均包含RNA。適體與siRNA可包含如本文進一步描述之任何的核苷酸修飾。適體較佳包含特定指向表現趨化介素-(chemokine-)、細胞激素-(cytokine-)及/或受體標靶基因之結合細胞(諸如類淋巴細胞(lymphoid)、上皮細胞及/或內皮細胞)的標靶部分。
合成抗體(synbody)係由包含經篩選用於與所關注之標靶蛋白質結合之隨機胜肽串之資料庫所產生的合成性抗體(synthetic antibody)。
適體及合成抗體可經工程設計以10-10至10-12莫耳濃度(M)之Kd緊密地結合標靶分子。在一些實施態樣中,標靶中和劑以小於10-6、小於10-8、小於10-9、小於10-10或小於10-12M之Kd結合標靶分子。
在某些實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑係一 包含編碼PGT抑制劑及/或PGR抑制劑且適於表現PGT抑制劑及/或PGR抑制劑之多核苷酸。在其他實施態樣中,該一或多種PG途徑抑制劑係一包含編碼PGT抑制劑及/或PGR抑制劑且適於表現PGT抑制劑及/或PGR抑制劑之表現載體。
在一些實施態樣中,PG途徑抑制劑係一含有TALE序列之工程化蛋白或一針對編碼PG途徑之任何組分之基因的工程化鋅指(Zinc Finger)。此TALE或鋅指可設計為直接與基因結合,並藉由裂解基因、改變其核苷酸序列或將抑制蛋白質與基因拴在一起使基因靜默來抑制其表現。
在一些實施態樣中,使用CRISPR/CAS系統產生PG途徑抑制劑。在此策略中,設計對每一PG途徑基因之基因序列具有專一性之引導分子(guide molecule),並使用上文所述之傳遞系統(病毒、質體等)將其引入細胞或組織中。CRISPR/CAS系統之作用將修飾基因之DNA序列,以使得PG途徑基因得以刪除或抑制表現RNA之能力。
在一些實施態樣中,PG途徑抑制劑能藉由標靶至染色質中轉譯後修飾組織蛋白的染色質相關酶來關閉該一或多種PG途徑基因之轉錄。該等酶之實例包括,但不限於組織蛋白去乙醯酶(histone deacetylase)、組織蛋白去甲基酶(histone demethylase)、組織蛋白乙醯基移轉酶(histone acetyltransferase)、組織蛋白甲基轉移酶(histone methyltransferase)及解旋酶(helicase)。
在一些實施態樣中,該一或多個PG途徑抑制劑藉由改變基因之DNA甲基化狀態標靶至PG途徑敏感基因。標靶至 DNA去甲基酶(demethylase)與DNA甲基轉移酶(DNMT1、DNMTa及DNMTb)之TET家族的化合物可改變來自PG途徑中之任何基因的RNA的表現。
本申請案之表現載體可包含一編碼PG途徑抑制劑之多核苷酸或其一部分。表現載體亦包括一或多個與所表現之多核苷酸操作性連接之調節序列。該等調節序列係基於宿主細胞之類型來選擇。熟習此項技術者將瞭解,表現載體之設計係取決於諸如宿主細胞的選擇以及所欲的表現水平等因素。
在一些實施態樣中,表現載體係為一質體載體。在其他實施態樣中,表現載體係為一病毒載體。病毒載體之例子包括,但不限於逆轉錄病毒(retrovirus)、慢病毒(lentivirus)、腺病毒(adenovirus)、腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)、皰疹病毒(herpes virus)或α病毒(alphavirus)載體。病毒載體亦可為星狀病毒(astrovirus)、冠狀病毒(coronavirus)、正黏液病毒(orthomyxovirus)、乳多泡病毒(papovavirus)、副黏病毒(paramyxovirus)、小病毒(parvovirus)、小核糖核酸病毒(picornavirus)、痘病毒(poxvirus)或披衣病毒(togavirus)載體。在用於哺乳動物細胞中時,表現載體之控制功能常由病毒調節因子來提供。舉例而言,常用之啟動子係來自於多瘤病毒(polyoma)、腺病毒2型(adenovirus 2)、巨細胞病毒(cytomegalovirus)及猿猴病毒40(Simian Virus 40)。在一些實施態樣中,表現載體係含有組織專一性調節因子。表現載體之傳遞包括,但不限於經病毒載體直接感染、使標靶組織暴露於與被殺死的病毒連接或未連接之聚陽離子縮合DNA(polycationic condensed DNA)、配體連接之DNA、基因槍、游離輻射(ionizing radiation)、核電荷(nucleic acid)中和或與細胞膜融合。亦可採用裸質體(naked plasmid)或病毒DNA。可使用生物可降解之乳膠珠粒來改良吸收效率。此方法可藉由對珠粒進行處理以增加其疏水性而進一步得到改良。亦可使用基於脂質體(liposome)之方法將質體或病毒載體引入標靶組織中。
在一些實施態樣中,醫藥組成物更包含一或多種選自由以下組成之群組之活性成分:止痛劑、抗毒蕈鹼劑(antimuscarinic agent)、抗利尿劑(antidiuretic)、解痙劑(spasmolytic)、磷酸二酯酶第5型(phosphodiesterase type 5)抑制劑(PDE 5抑制劑)及唑吡坦(zolpidem)。
抗毒蕈鹼劑之實例包括,但不限於奧昔布寧(oxybutynin)、索利那新(solifenacin)、達非那新(darifenacin)、弗斯特羅定(fesoterodine)、托特羅定(tolterodine)、曲司氯胺(trospium)、阿托品(atropine)及三環狀抗抑鬱劑(tricyclic antidepressant)。抗利尿劑之實例包括,但不限於抗利尿劑激素(ADH)、血管收縮素II(angiotensin II)、醛固酮(aldosterone)、血管加壓素(vasopressin)、血管加壓素類似物(例如,去氨加壓素(desmopressin)、精胺酸加壓素(argipressin)、賴胺酸加壓素(lypressin)、苯賴加壓素(felypressin)、鳥胺酸加壓素(ornipressin)、特利加壓素(terlipressin))、血管加壓素受體促效劑、心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)及C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide,CNP)受體(亦即,NPR1、NPR2及NPR3)拮抗劑(例如,HS-142-1、靛紅(isatin)、 [Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀(anantin)(一種來自天藍色鏈黴菌(Streptomyces coerulescens)之環狀肽)及3G12單株抗體)、生長抑制素第2型(somatostatin type 2)受體拮抗劑(例如,生長抑制素)、醫藥上可接受之衍生物及其類似物、鹽、水合物及溶劑化物。解痙劑之例子包括,但不限於肌安寧(carisoprodol)、苯二氮類藥物(benzodiazepines)、巴氯芬(baclofen)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)、可尼丁(clonidine)、可尼丁類似物及丹曲林(dantrolene)。PDE 5抑制劑之實例包括,但不限於他達那非(tadalafil)、西地那非(sildenafil)及伐地那非(vardenafil)。
醫藥組成物可經調配以用於即刻釋放、持續釋放、延遲釋放、或其組合。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係經調配以用於即刻釋放。
在一些實施態樣中,該醫藥組成物係經調配為口服崩解調配物。在某些實施態樣中,該口服崩解調配物係被設計為在5、10、20、30、60、90、120、180、240或300秒中完全崩解或完全溶於口腔中而不用額外添加水(即,僅於唾液中)。
在一些實施態樣中,該口服崩解調配物係一口服崩解錠劑的形式。可使用鬆散壓縮壓錠(loose compression tabletting)來製造口服崩解錠劑,該鬆散壓縮壓錠與用於傳統錠劑及冷凍乾燥製程的製造方法並沒有非常不同。相較於傳統錠劑,在鬆散壓縮中,口服崩解調配物係以很低的力量(4至20千牛頓(kN))來進行壓縮。在一些實施態樣中,口服崩解調配物含有一些糖的 形式(例如甘露醇)以增加口感。在一些實施態樣中,係使用經冷凍乾燥的口服崩解調配物來產生該口服崩解錠劑。
在其他實施態樣中,醫藥組成物係經調配以藉由將活性成分嵌入諸如丙烯酸樹脂(acrylics)或甲殼素(chitin)之非可溶性物質之基質中而用於持續釋放。持續釋放形式係經設計從而藉由在特定時間段內維持恆定藥物水平來以預定速率釋放活性成分。此可經由各種調配物來實現,該等調配物包括,但不限於脂質體及藥物-聚合物結合物,諸如水凝膠(hydrogel)。
持續釋放調配物可經設計從而以預定速率釋放活性成分,以恆定藥物水平並維持指定之持續時間段,諸如在投藥後或在與活性成分之延遲釋放相關之遲滯期後長達約24小時、約22小時、約20小時、約18小時、約16小時、約14小時、約12小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時或約2小時。可藉由連續釋放活性成分或脈衝式地釋放活性成分來維持恆定之活性成分水平。
在某些實施態樣中,持續釋放調配物中之一或多種活性成分係在約2小時至約12小時間之時間間隔內釋放。或者,活性成分可在約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10小時、約11小時或約12小時內釋放。又在其他實施態樣中,持續釋放調配物中之活性成分係在投藥後在約5至約8小時間之時間段內釋放。
在一些實施態樣中,持續釋放調配物係包含由一或多種惰性粒子組成之活性核(active core),該等粒子各自係為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊(microcapsule)、微球體 (microsphere)、微粒劑(microgranule)、奈米膠囊(nanocapsule)或奈米球體(nanosphere)之形式,其表面上使用例如流體床技術(fluid bed techniques)或熟習此項技術者已知之其他方法塗佈有含藥塗層或成膜組成物之形式之藥物。惰性粒子可具有各種尺寸,只要其足夠大以維持不易溶解即可。作為另一選擇,可藉由粒化(granulating)並研磨及/或藉由擠出並滾圓(spheronization)含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。本文所用之術語「藥物」係指醫藥組成物之活性成分。
可藉由熟習此項技術者已知之技術將活性成分引入惰性載劑,該等技術包括諸如藥物分層(drug layering)、粉末塗佈、擠出/滾圓、碾壓(roller compaction)或粒化。核中活性成分之量將取決於所需之劑量且通常在約1至100重量%、約5至100重量%、約10至100重量%、約20至100重量%、約30至100重量%、約40至100重量%、約50至100重量%、約60至100重量%,、約70至100重量%、或約80至100重量%間變化。
一般而言,視所需之遲滯時間(lag time)及/或所選之聚合物及塗層溶劑而定,活性核上之聚合塗層基於經塗佈之粒子之重量計為約1至50%。熟習此項技術者將能夠選擇一適當量之藥物用於加以塗佈至核上或併入核中來達成所欲之劑量。在一個實施態樣中,非活性核可為一糖球體或一緩衝劑晶體或一經囊封之緩衝劑晶體,諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、反丁烯二酸、酒石酸等,其使藥物之微環境發生改變以促使其釋放。
持續釋放調配物可利用促使活性劑隨時間逐漸釋放之各種持續釋放塗層或機制。在一些實施態樣中,持續釋放劑係 包含藉由溶解控制的釋放來控制釋放的聚合物。在一特定實施態樣中,將活性劑併入包含一塗佈有不同厚度之聚合材料之非可溶性聚合物及藥物粒子或顆粒之基質中。聚合材料可包含一脂質障壁(lipid barrier),脂質障壁係包含蠟狀材料(諸如棕櫚蠟(carnauba wax)、蜂蠟(beewax)、鯨蠟(spermaceti wax)、小燭樹蠟(candellila wax)、蟲膠蠟(shallac wax)、可可脂(cocoa butter)、鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)、部分氫化植物油、地蠟(ceresin)、石蠟(paraffin wax)、純地蠟(ceresine)、肉豆蔻醇(myristyl alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)及硬脂酸(stearic acid))以及界面活性劑(諸如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。在與諸如生物流體(biological fluid)之水性介質接觸時,視聚合物塗層之厚度而定,聚合物塗層係在預定之遲滯時間後乳化或腐蝕。遲滯時間與胃腸活動力(motility)、pH或胃滯留(gastric residence)無關。
在其他實施態樣中,持續釋放劑係包含行使擴散控制的釋放之聚合基質。基質可包含一或多種親水性及/或水膨脹性基質形成聚合物、pH依賴性聚合物及/或非pH依賴性聚合物。
在一個實施態樣中,持續釋放調配物係包含水溶性或水膨脹性基質形成聚合物,視情況含有一或多種溶解性增強劑及/或釋放促進劑。在水溶性聚合物溶解時,活性劑溶解(若可溶)並經基質之水合部分逐漸擴散。隨著更多水滲透至基質之核中,凝膠層隨時間而增長,使凝膠層的厚度增加且提供一阻礙藥物釋放之擴散障壁。當外層完全水合時,聚合物鏈完全鬆弛且不再能夠維持凝膠層之完整性,導致外部水合聚合物在基質表面上 的解纏(disentanglement)以及浸蝕(erosion)。水穿過凝膠層繼續向核滲透,直至其已被完全浸蝕。然而,可溶性藥物係藉由擴散與浸蝕機制的組合來釋放,而浸蝕係非可溶性藥物之主要機制,與劑量無關。
類似地,水膨脹性聚合物通常在生物流體中水合且膨脹而形成均質基質結構,該均質基質結構在藥物釋放期間保持其形狀且作為藥物的載劑、溶解性增強劑及/或釋放促進劑。初始之基質聚合物水合階段導致藥物之緩慢釋放(遲滯期)。一旦水膨脹性聚合物完全水合且膨脹,則基質中之水可類似地溶解藥物物質且使其可穿過基質塗層向外擴散。
另外,基質之孔隙率(porosity)可因pH-依賴性釋放促進劑的濾出(leaching out)而增加,從而以較快速率釋放藥物。藥物釋放的速率隨後變為恆定,且此為透過水合聚合物凝膠之藥物擴散的一個功能。自基質釋放之速率係視各種因素而定,包括聚合物之類型及水平、藥物之溶解度及劑量、聚合物與藥物之比率、填充劑之類型及水平、聚合物與填充劑之比率、藥物與聚合物之粒尺寸以及基質之孔隙率及形狀。
例示性親水性及/或水膨脹性基質形成聚合物係包括,但不限於纖維素聚合物,包括羥烷基纖維素(hydroxyalkyl cellulose)及羧烷基纖維素(carboxyalkyl cellulose),諸如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose,HPC)、羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose,HEC)、甲基纖維素(methylcellulose,MC)、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose,CMC);粉末狀纖 維素,諸如微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乙酸纖維素(cellulose acetate)、乙基纖維素(ethylcellulose)、其鹽、及其組合;海藻酸鹽(alginate);膠類,包括異元多醣膠(heteropolysaccharide gum)及同元多醣膠(homopolysaccharide gum),諸如三仙膠(xanthan)、黃蓍膠(tragacanth)、果膠、阿拉伯膠(acacia)、刺梧桐膠(karaya)、海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠(guar)、羥丙基瓜爾膠(hydroxypropyl guar)、維格姆(veegum)、角叉菜膠(carrageenan)、刺槐豆膠(locust bean gum)、結蘭膠(gellan gum)、及其衍生物;丙烯酸系樹脂(acrylic resin),包括丙烯酸(acrylic acid)、甲基丙烯酸(methacrylic acid)、丙烯酸甲酯(methyl acrylate)、及甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)之聚合物及共聚物;及交聯聚丙烯酸(cross-linked polyacrylic acid)衍生物,諸如卡波姆(Carbomer)(例如,CARBOPOL®,包括自俄亥俄州辛辛那提市諾譽有限公司(Noveon,Inc.,Cincinnati,OH)可購得之各種分子量等級之CARBOPOL® 71G NF)、角叉菜膠;聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate)(例如,KOLLIDON® SR);及聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)及其衍生物,諸如交聯聚維酮(crospovidone)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)及聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)。較佳之親水性及水膨脹性聚合物係包括纖維素聚合物,尤其為HPMC。
持續釋放調配物更可包含至少一種能使親水性化合物在水性介質(包括生物流體)中交聯以形成一親水性聚合物基質(即,凝膠基質)之黏合劑。
例示性黏合劑係包括同元多醣,諸如半乳甘露聚糖 膠(galactomannan gum)、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基纖維素(HPC;例如Klucel EXF)及刺槐豆膠。在其他實施態樣中,黏合劑係為海藻酸(alginic acid)衍生物、HPC或微晶纖維素(microcrystallized cellulose,MCC)。其他黏合劑包括,但不限於澱粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在一實施態樣中,引入方法係藉由向惰性載劑上噴灑一活性劑懸浮液或黏合劑而使藥物分層。
黏合劑在珠粒調配物中之存在量按重量計可為約0.1%至約15%,且較佳為按重量計約0.2%至約10%。
在一些實施態樣中,親水性聚合物基質更可包括離子性聚合物、非離子性聚合物或非水溶性疏水性聚合物,以提供更堅固之凝膠層及/或減小基質中之孔的數量及尺寸,從而減緩活性劑之擴散率與浸蝕率並且伴隨活性劑之釋放。此另外可抑制初始之傾瀉效應(burst effect),並產生更穩定之活性劑的「零級釋放(zero order release)」。
用於減緩溶解速率之例示性離子性聚合物係包括陰離子性及陽離子性聚合物。例示性陰離子性聚合物係包括,例如羧甲基纖維素鈉(Na CMC);海藻酸鈉、丙烯酸或卡波姆(例如,CARBOPOL® 934、940、974P NF)之聚合物;腸溶性(enteric)聚合物,諸如聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate,PVAP)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)(例如,EUDRAGIT® L100、L 30D 55、A及FS 30D)及羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)(AQUAT HPMCAS); 及三仙膠。例示性陽離子性聚合物係包括,例如甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(dimethylaminoethyl methacrylate copolymer)(例如,EUDRAGIT® E 100)。陰離子性聚合物(尤其為腸溶性聚合物)的併入係有助於研發一與單獨親水性聚合物相比之弱鹼性藥物之非pH依賴性釋放概況。
用於減緩溶解速率之例示性非離子性聚合物係包括,例如羥丙基纖維素(HPC)及聚氧化乙烯(PEO)(例如,POLYOXTM)。
例示性疏水性聚合物係包括乙基纖維素(例如,ETHOCELTM、SURELEASE®)、乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如,EUDRAGIT® NE 30D)、銨基-甲基丙烯酸酯(ammonio-methacrylate)共聚物(例如,EUDRAGIT® RL 100或PO RS100)、聚乙酸乙烯酯、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、脂肪酸(諸如乙醯基檸檬酸三丁酯(acetyl tributyl citrate))、及其組合及衍生物。
膨脹性聚合物可以按重量計為1%至50%、較佳按重量計為5%至40%、最佳按重量計為5%至20%之比例併入調配物中。膨脹性聚合物及黏合劑可在粒化之前或之後併入調配物中。聚合物亦可分散於有機溶劑或氫-醇中並在粒化期間噴灑。
例示性釋放促進劑係包括在低於約4.0之pH值下保持完整,並且在高於4.0、較佳高於5.0、最佳約6.0之pH值下溶解之pH依賴性腸溶性聚合物,且其作為釋放促進劑係被認為對本發明有所助益。例示性pH依賴性聚合物係包括,但不限於甲基丙烯酸共聚物;甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer)(例如,EUDRAGIT® L100(A型)、EUDRAGIT® S100(B型),德國羅姆股份有限公司(Rohm GmbH,德國))、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer)(例如,EUDRAGIT® L100-55(C型)及EUDRAGIT® L30D-55共聚物分散液,德國羅姆股份有限公司(Rohm GmbH,德國));甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸甲酯之共聚物(EUDRAGIT® FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯及丙烯酸乙酯之三元共聚物(terpolymer)、苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalates,CAP);苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate,HPMCP)(例如,HP-55、HP-50、HP-55S,日本信越化學公司(Shinetsu Chemical,Japan));聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)(例如,COATERIC®、OPADRY®腸溶性白色OY-P-7171);聚乙酸丁酸乙烯酯(polyvinylbutyrate acetate)、丁二酸乙酸纖維素(cellulose acetate succinates,CAS);羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,HPMCAS)(例如,HPMCAS LF等級、MF等級及HF等級,包括AQOAT® LF及AQOAT® MF(Shin-Etsu Chemical,日本))、蟲膠(shellac)(例如,MARCOATTM 125及MARCOATTM 125N);乙酸乙烯酯-順丁烯二酸酐共聚物(vinyl acetate-maleic anhydride copolymer)、苯乙烯-順丁烯二酸單酯共聚物(styrene-maleic monoester copolymer)、羧甲基乙基纖維素(carboxymethyl ethylcellulose,CMEC,日本弗羅因德公司(Freund Corporation,Japan));苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)(例如,AQUATERIC®)、偏苯三酸乙酸纖維素(cellulose acetate trimellitates,CAT)、及其中兩者或兩者以上之重量比在約2:1至約5:1之間之混合物,諸如重量比為約3:1至約2:1之EUDRAGIT® L 100-55與EUDRAGIT® S 100之混合物,或重量比為約3:1至約5:1之EUDRAGIT® L 30 D-55與EUDRAGIT® FS之混合物。
聚合物可單獨或組合使用,或與除上文提及彼等以外之聚合物一起使用。較佳之腸溶性pH依賴性聚合物係為醫藥上可接受之甲基丙烯酸共聚物。該等共聚物係為基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的陰離子性聚合物,且較佳具有約50,000至200,000,較佳約135,000之平均分子量。該等共聚物中之游離羧基與甲基酯化羧基之比率可在,例如1:1至1:3之範圍內,例如約1:1或1:2。釋放促進劑係不限於pH依賴性聚合物。快速溶解且從劑型快速濾出而留下多孔結構之其他親水性分子亦可用於同一目的。
在一些實施態樣中,基質可包括釋放促進劑與溶解度增強劑之組合。溶解度增強劑可為離子性及非離子性界面活性劑、錯合劑、親水性聚合物、及pH改質劑(諸如酸化劑與鹼化劑)以及經由分子截留(entrapment)增加可溶性不佳藥物之溶解度的分子。可同時使用若干種溶解度增強劑。
溶解度增強劑可包括表面活性劑,諸如多庫酯鈉(sodium docusate)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、Tweens®及Spans(PEO改質之去水山梨醇單酯(sorbitan monoester)及脂肪酸去水山梨醇酯(fatty acid sorbitan ester))、聚(氧化乙烯)-聚氧化丙烯-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(poly(ethylene oxide)-polypropylene oxide-poly(ethylene oxide)block copolymer)(亦稱PLURONICSTM);錯合劑,諸如低分子量聚乙烯吡咯啶酮及低分子量羥丙基甲基纖維素;經由分子截留輔助溶解度之分子,諸如環糊精;及pH改質劑,包括酸化劑(諸如檸檬酸、反丁烯二酸、酒石酸、及鹽酸)及鹼化劑(諸如葡甲胺(meglumine)及氫氧化鈉)。
溶解度增強劑通常佔劑型之按重量計之1%至80%、按重量計之1%至60%、按重量計之1%至50%、按重量計之1%至40%及按重量計之1%至30%,且可以各種方式併入。其可在粒化之前以乾或濕的形式併入調配物中。其亦可在剩餘材料經粒化或以其他方式加工後加入調配物中。粒化期間,溶解度增強劑可以含或不含黏合劑之溶液形式噴灑。
在一個實施態樣中,持續釋放調配物係包含在活性核上形成有包含一或多種非水溶性透水性成膜聚合物的非水溶性透水性的聚合塗層或基質。塗層可另外包括一或多種水溶性聚合物及/或一或多種增塑劑(plasticizer)。非水溶性聚合物塗層係包含針對核中活性劑之釋放的障壁塗層,其中較低分子量(黏度)等級與較高黏度等級相比展示較快之釋放速率。
在一些實施態樣中,非水溶性成膜聚合物係包括一或多種烷基纖維素醚,諸如乙基纖維素及其混合物(例如,乙基纖維素等級PR100、PR45、PR20、PR10及PR7;ETHOCEL®,Dow)。
在一些實施態樣中,非水溶性聚合物無需增塑劑即可提供合適特性(例如,持續釋放特徵、機械特性及塗層特性)。舉例而言,包含聚乙酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯 之中性共聚物(諸如可購自贏創工業集團(Evonik Industries)之Eudragit NE30D)、乙基纖維素與羥丙基纖維素組合、蠟等之塗層可在無增塑劑之情形下應用。
在又一實施態樣中,非水溶性聚合物基質更可包括一增塑劑。所需增塑劑之量係取決於增塑劑、非水溶性聚合物之特性及塗層之最終所需特性。增塑劑之合適含量相對於塗層之總重量而言,按重量計在約1%至約20%、約3%至約20%、約3%至約5%、約7%至約10%、約12%至約15%、約17%至約20%之範圍內或按重量計為約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%或約20%,包括其間之所有範圍及子範圍。
例示性增塑劑係包括,但不限於三乙酸甘油(triacetin)、乙醯化單甘油酯(acetylated monoglyceride)、油類(蓖麻油(castor oil)、氫化蓖麻油、,葡萄籽油、芝麻油、橄欖油等)、檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯(acetyltriethyl citrate)、乙醯基檸檬酸三丁酯(acetyltributyl citrate)、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三正丁酯(acetyl tri-n-butyl citrate)、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯(butyl paraben)、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三丁酸甘油酯(glyceroltributyrate)、經取代之三酸甘油酯及甘油酯、單乙醯化(monoacetylated)及二乙醯化(diacetylated)甘油酯(例如,MYVACET® 9-45)、單硬脂酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇(諸如PEG-4000及PEG-400)、丙二醇(propyleneglycol)、1,2-丙二醇、甘油、山 梨糖醇(sorbitol)、草酸二乙酯(diethyl oxalate)、蘋果酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯(diethyl fumarate)、丙二酸二乙酯、丁二酸二丁酯(dibutyl succinate)、脂肪酸、順丁烯二酸二乙酯、丁二酸二乙酯及其混合物。增塑劑可具有界面活性劑特性以使其可充當釋放改質劑(release modifier)。舉例而言,可使用非離子性清潔劑,諸如Brij 58(聚氧乙烯(20)鯨蠟醚(polyoxyethylene(20)cetyl ether))及其類似物。
增塑劑可為用於對硬質或脆性(brittle)聚合材料賦予撓性(flexibility)之高沸點有機溶劑,且可影響活性劑之釋放概況。增塑劑一般導致沿聚合物鏈之分子間內聚力減小,從而導致聚合物特性發生各種改變。該等改變包括,但不限於抗拉強度(tensile strength)減小與伸長率增加及聚合物之玻璃轉移(trnasition)或軟化溫度降低。增塑劑之量及選擇可影響,例如錠劑之硬度,甚至可影響其溶解或崩解(disintegration)特徵及其物理與化學穩定性。某些增塑劑可增加塗層之彈性及/或可撓性(pliability),由此減小塗層之脆性。
在另一實施態樣中,持續釋放調配物係包含至少兩種凝膠形成聚合物之組合,包括至少一種非離子性凝膠形成聚合物及/或至少一種陰離子性凝膠形成聚合物。由凝膠形成聚合物之組合形成之凝膠係提供受控制的釋放,使得當調配物在經攝入並且與胃腸道流體接觸時,最接近表面之聚合物水合以形成黏性凝膠層。由於黏度高,於同一過程中黏性層僅逐漸溶解掉而使下方材料暴露。團塊(mass)因此緩慢溶解掉,由此緩慢釋放活性成分至胃腸道流體中。至少兩種凝膠形成聚合物之組合使得所得 凝膠之特性(諸如黏度)可被操控,從而提供所需之釋放概況。
在一特定實施態樣中,調配物係包含至少一種非離子性凝膠形成聚合物及至少一種陰離子性凝膠形成聚合物。在另一實施態樣中,調配物係包含兩種不同之非離子性凝膠形成聚合物。在又一實施態樣中,調配物係包含具有相同化學性,但溶解度、黏度及/或分子量不同之非離子性凝膠形成聚合物之組合(例如,具有不同黏度等級之羥丙基甲基纖維素之組合,諸如HPMC K100與HPMC K15M或HPMC K100M)。
例示性陰離子性凝膠形成聚合物係包括,但不限於羧甲基纖維素鈉(Na CMC)、羧甲基纖維素(CMC)、陰離子性多醣,諸如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚葡萄醣醛酸(polyglucuronic acid)(聚-α-及-β-1,4-葡萄醣醛酸(poly-α- and -β-1,4-glucuronic acid))、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)(果膠酸)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、角叉菜膠(carrageenan)、叉紅藻膠、陰離子性膠(諸如三仙膠(xanthan gum))、丙烯酸或卡波姆(Carbopol® 934、940、974P NF)之聚合物、Carbopol®共聚物、Pemulen®聚合物、聚卡波非(polycarbophil)及其他。
例示性非離子性凝膠形成聚合物係包括,但不限於聚維酮(Povidone)(PVP:聚乙烯吡咯啶酮)、聚乙烯醇、PVP與聚乙酸乙烯酯之共聚物、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯膠、糊精、澱粉、聚甲基丙烯酸羥乙酯(polyhydroxyethylmethacrylate,PHEMA)、水溶性非離子性聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)及其共聚物、經改質之纖維素、 經改質之多醣、非離子性膠、非離子性多醣及/或其混合物。
調配物係可視情況包含如上所述之腸溶性聚合物及/或至少一種賦形劑,諸如填充劑、黏合劑(如上所述)、崩解劑及/或流動助劑或助流劑(glidant)。
例示性填充劑包括,但不限於乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二鈣、糖醇(亦稱為「糖多元醇」)(諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇(lactitol)、木糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、赤藻糖醇及氫化澱粉水解產物(若干種糖醇之摻合物(blend)))、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素、腸溶性聚合物或其混合物。
例示性黏合劑係包括,但不限於水溶性親水性聚合物(諸如聚維酮(PVP:聚乙烯吡咯啶酮)、共聚維酮(copovidone)(聚乙烯吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯之共聚物)、低分子量羥丙基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯膠、糊精、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)及澱粉)及聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、聚乙酸乙烯酯、腸溶性聚合物或其混合物)。
例示性崩解劑係包括,但不限於經低取代之羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、羧甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)(乙醇酸澱粉鈉(sodium starch glycolate))、交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose)、預膠化澱粉(澱粉1500)、微晶纖維素、非水溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、經低取代之羥丙基纖維素及矽酸鎂 或矽酸鋁。
例示性助流劑係包括,但不限於鎂、二氧化矽、滑石、澱粉、二氧化鈦及其類似物。
在又一實施態樣中,持續釋放調配物係藉由以塗佈材料及視情況之造孔劑及其他賦形劑來塗佈水溶性/可分散性含藥粒子(諸如其中之珠粒或珠粒群體(如上文所述))而形成。塗佈材料較佳係選自包含以下之群組:纖維素聚合物,諸如乙基纖維素(例如,SURELEASE®)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素及苯二甲酸乙酸纖維素;聚乙烯醇;丙烯酸系聚合物,諸如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物;及其他基於水或基於溶劑之塗佈材料。用於一給定之珠粒群體之控釋塗層(release-controlling coating)可由該控釋塗層之至少一種參數來控制,諸如塗層之性質、塗佈水平、造孔劑之類型及濃度、加工參數及其組合。因此,改變參數(諸如造孔劑濃度或固化條件)使得自任何指定珠粒群體的活性劑釋放發生改變,由此可選擇性地將調配物調整至一預定的釋放概況。
適用於本文之控釋塗層中之造孔劑可為有機劑或無機劑且包括在使用之環境中可溶解、萃取或自塗層濾出的材料。例示性造孔劑係包括,但不限於有機化合物,諸如單醣、寡醣及多醣(包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、聚三葡萄糖(pullulan)及聚葡糖(dextran));在使用之環境中可溶之聚合物,諸如水溶性親水性聚合物、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素醚、丙烯酸系樹脂、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚氧化乙烯、卡波 蠟(Carbowax)、卡波姆(Carbopol)及其類似物、二醇、多元醇、聚羥基醇(polyhydric alcohol)、聚烯烴乙二醇(polyalkylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚丙二醇或其嵌段聚合物、聚二醇(polyglycol)及聚(α-Ω)伸烷二醇(poly(α-Ω)alkylenediol);及無機化合物,諸如鹼金屬鹽、碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、合適之鈣鹽、其組合及其類似物。
控釋塗層可更包含此項技術中已知之其他添加劑,諸如增塑劑、抗黏劑、助流劑(或流動助劑)及消泡劑。在一些實施態樣中,經塗佈之粒子或珠粒可額外包括一「外塗層(overcoat)」,以提供例如防潮保護、減少靜電荷、掩味、調味、著色及/或拋光或對珠粒進行其他美化。用於此外塗層之合適塗佈材料在此項技術中已知且包括,但不限於纖維素聚合物,諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及微晶纖維素或其組合(例如,各種OPADRY®塗佈材料)。
經塗佈之粒子或珠粒可額外含有增強劑,其可例示為,但不限於溶解度增強劑、溶解增強劑、吸收增強劑、滲透性增強劑、穩定劑、錯合劑、酶抑制劑、p-醣蛋白抑制劑及多藥抗性蛋白抑制劑。作為另一選擇,調配物亦可含有自塗佈粒子分離之增強劑,例如在珠粒之單獨群體中或呈粉末形式。在又一實施態樣中,在控釋塗層下方或上方之經塗佈之粒子上的分離層(separate layer)中可含有增強劑。
在其他實施態樣中,持續釋放調配物係經調配以藉由滲透機制釋放活性劑。舉例而言,膠囊可由單一滲透單元來調 配或其可合併囊封於硬明膠膠囊中之2、3、4、5或6個推拉式單元(push-pull unit),藉此每個雙層推拉式單元含有一滲透推動層(osmatic push layer)及一藥物層(drug layer),二者均由半滲透膜所圍繞。對與藥物層相鄰之膜鑽出一或多個孔。此膜可額外以pH依賴性腸溶衣覆蓋,使直至胃排空之後才進行釋放。明膠膠囊在攝入後係即刻溶解。在推拉式單元進入小腸時,腸溶衣分解,隨後使流體可經由半滲透膜流出,使滲透推動隔室膨脹,以驅使藥物以經半滲透膜輸送水之速率精確控制之速率經小孔推出。藥物之釋放可在恆定速率下進行長達24小時或更長時間。
滲透推動層係包含一或多種滲透劑,產生驅動力用於將水經半滲透膜輸送至傳遞媒劑(delivery vehicle)之核中。滲透劑之一類型係包括水膨脹性親水性聚合物,亦稱為「滲透聚合物(osmopolymer)」及「水凝膠(hydrogel)」,其包括,但不限於親水性乙烯基及丙烯酸系聚合物、多醣(諸如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)(poly(2-hydroxyethyl methacrylate))、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、與諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯之疏水性單體形成的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉(sodium croscarmellose)、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非、明膠、三仙膠及乙醇酸澱粉鈉。
滲透劑之另一類型係包括滲透原(osmogen),其能夠吸水以影響跨越半滲透膜之滲透壓梯度。例示性滲透原係包括,但不限於無機鹽,諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉;糖類,諸如右旋糖(dextrose)、果糖、葡萄糖、肌醇(inositol)、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉籽糖(raffinose)、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇;有機酸,諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、四乙酸乙二胺(edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、丁二酸及酒石酸;尿素;及其混合物。
可用於形成半滲透膜之材料係包括在生理相關pH下具有透水性及非水溶性或易於藉由化學改變(諸如交聯)而具備非水溶性之各種等級之丙烯酸系物、乙烯系化合物(vinyls)、醚類、聚醯胺類、聚酯類及纖維素衍生物。
在一些實施態樣中,持續釋放調配物係包含在胃及腸中均可抗浸蝕之多醣塗層。該等聚合物僅可在結腸中降解,結腸中含有含生物降解酶之大微生物群,例如使多醣塗層分解從而以受控制之時間依賴性的方式來釋放藥物內容物。例示性多醣塗層可包括,例如直鏈澱粉、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)、幾丁聚醣(chitosan)、硫酸軟骨素、環糊精、聚葡糖、瓜爾膠、果膠、木膠(xylan)及其組合或衍生物。
在一些實施態樣中,醫藥組成物中的至少一或多種活性劑係經調配以用於延遲釋放或延遲-持續釋放。在一些實施態樣中,延遲持續釋放調配物係包括塗佈有腸溶衣之持續釋放調配 物,腸溶衣係一塗覆於口服藥物上以防止藥物在到達小腸之前釋放之障壁。延遲釋放調配物(諸如腸溶衣)係防止對胃具有刺激作用之藥物(諸如阿司匹林)在胃中溶解。本文所用之術語「腸溶衣(enteric coating)」係包含一或多種具有pH依賴性或非pH依賴性釋放概況之聚合物之塗層。經腸溶性塗佈之藥丸在胃之酸性液(pH約為3)中不溶解,但其將在小腸或結腸之鹼性(pH為7至9)環境中溶解。腸溶性聚合物塗層通常抗拒活性劑釋放直至投藥後約3至4小時之胃排空遲滯期後一時間段。
該等塗層亦用於保護酸不穩定藥物免於暴露於胃酸中,將其傳遞至其不發生降解且產生其所欲作用之鹼性pH環境(腸之pH 5.5及以上)。術語「脈衝式釋放(pulsatile-release)」係一種延遲釋放的類型,其在本文中之使用係關於一種藥物調配物,該種藥物調配物在預定遲滯期後即刻在短時間內提供快速及短暫的藥物釋放,由此在藥物投予後產生藥物之「脈衝式」血漿分佈。調配物可被設計為在投藥後以預定之時間間隔提供單次脈衝式釋放或多次脈衝式釋放,或以脈衝式釋放(例如,20%至60%之活性成分)而隨後進行一時間段之持續釋放(例如,連續釋放剩餘之活性成分)。延遲釋放或脈衝式釋放調配物一般包含一或多種包覆有障壁塗層之元素,其在指定遲滯期後溶解、浸蝕或破裂。
一用於延遲釋放之障壁塗層視目標而定可由各種不同材料組成。此外,調配物可包含複數種障壁塗層以促使以短暫的(temporal)方式釋放。塗層可為糖塗層、膜塗層(例如,基於羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇及/或聚乙烯 吡咯啶酮)或基於甲基丙烯酸共聚物、苯二甲酸乙酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、蟲膠(shellac)及/或乙基纖維素之塗層。此外,調配物可額外包括延遲時間的材料,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)。
在一些實施態樣中,延遲-持續釋放調配物係包括一腸溶衣,其係包含一或多種促使活性劑在胃腸道之近端區或遠端區中釋放之聚合物。pH依賴性腸溶衣係包含一或多種pH依賴性或pH敏感性聚合物,其在低pH下(如在胃中)維持其結構完整性但在胃腸道更遠端區(諸如小腸)之較高pH環境中溶解並釋放藥物內容物。為本發明之目的,「pH依賴性(pH dependent)」係定義為具有根據環境pH而變化之特徵(例如,溶解)。例示性的pH依賴性聚合物已於先前描述。pH依賴性聚合物通常係展示一對於溶解而言的特徵性pH最佳值。在一些實施態樣中,pH依賴性聚合物係展示一在約5.0與5.5之間、約5.5與6.0之間、約6.0與6.5之間或約6.5與7.0之間之pH最佳值。在其他實施態樣中,pH依賴性聚合物係展示5.0、5.5、6.0、6.5或、7.0之pH最佳值。
在某些實施態樣中,塗佈方法係採用一或多種pH依賴性聚合物與一或多種非pH依賴性聚合物的摻合。一旦可溶性聚合物達到其溶解之最佳pH,pH依賴性聚合物與非pH依賴性聚合物的摻合可降低活性成分之釋放速率。
在一些實施態樣中,「延遲釋放」或「延遲-持續釋 放」的概況可使用含有一或多種活性劑之一非水溶性膠囊體來獲得,其中該膠囊體之一端以不溶性、但具滲透性及膨脹性之水凝膠插塞(plug)來封閉。在與胃腸道流體或溶解介質接觸時,插塞膨脹、將其自身推出膠囊且在預定的遲滯時間後釋放藥物,此可由例如插塞之位置及尺寸來控制。膠囊體可更塗佈有一外部pH依賴性腸溶衣,使膠囊在到達小腸前保持完整。合適之插塞材料係包括,例如聚甲基丙烯酸酯、易受浸蝕之壓縮聚合物(例如,HPMC、聚乙烯醇)、經凝結(congealed)熔融之聚合物(例如,單油酸甘油酯(glycerl mono oleate))及酶促控制之易受浸蝕聚合物(例如,多醣,諸如直鏈澱粉、阿拉伯半乳聚糖、幾丁聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、聚葡糖、瓜爾膠、果膠及木膠)。
在其他實施態樣中,膠囊或雙層錠劑可經調配以含有一含藥核(drug-containing core),其被膨脹層及外部不溶性、但具半滲透性之聚合物塗層或膜所包覆。破裂前之遲滯時間可由聚合物塗層之滲透性與機械特性及膨脹層之膨脹行為來控制。通常,膨脹層係包含一或多種膨脹劑,諸如膨脹且在其結構中保留水之膨脹性親水性聚合物。
用於延遲釋放塗層中之例示性水膨脹性材料係包括,但不限於聚氧化乙烯(具有例如1,000,000與7,000,000之間的平均分子量,諸如POLYOX®);甲基纖維素;羥丙基纖維素;羥丙基甲基纖維素;具有100,000至6,000,000之重量平均分子量之聚環氧烷(polyalkylene oxides),包括,但不限於聚(亞甲基氧化物)(poly(methylene oxide))、聚(環氧丁烷)(poly(butylene oxide))、具有25,000至5,000,000之分子量之聚(羥烷基甲基丙 烯酸酯)(poly(hydroxy alkyl methacrylate))、具有低縮醛殘基(low acetal residue)且與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯且具有200至30,000間之聚合度的聚(乙烯)醇(poly(vinyl)alcohol);甲基纖維素、經交聯之瓊脂及羧甲基纖維素之混合物;藉由形成順丁烯二酸酐(maleic anhydride)與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯之細碎共聚物(finely divided copolymer)之分散液所產生之水凝膠形成共聚物,共聚物中每莫耳順丁烯二酸酐係交聯有0.001至0.5莫耳之飽和交聯劑;具有450,000至4,000,000之分子量之CARBOPOL®酸性羧基聚合物;CYANAMER®聚丙烯醯胺;經交聯之水膨脹性茚順丁烯二酸酐(indenemaleicanhydride)聚合物;具有80,000至200,000之分子量之GOODRITE®聚丙烯酸;澱粉接枝共聚物(starch graft copolymers);由縮合葡萄糖單元組成之AQUA-KEEPS®丙烯酸酯聚合物多醣,諸如二酯交聯聚葡萄糖(diester cross-linked polyglucan);具有3,000至60,000毫帕‧秒(mPa‧s)之黏度,且呈質量體積比(w/v)為0.5%至1%之水溶液形式的卡波姆(carbomer);纖維素醚,諸如具有約1000至7000毫帕‧秒之黏度,且呈質量體積比為1%之水溶液形式(25℃)之羥丙基纖維素;具有約1000或更高、較佳2,500或更高至最大25,000毫帕‧秒之黏度,且呈質量體積比為2%之水溶液形式之羥丙基甲基纖維素;在20℃下具有約300至700毫帕‧秒之黏度,且呈質量體積比為10%之水溶液形式之聚乙烯吡咯啶酮;及其組合。
作為另一選擇,可視在主體底部含有預定微孔之非水溶性聚合物膜(諸如乙基纖維素,EC)之容忍度及厚度與一膨脹性賦形劑(諸如經低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)及乙醇酸鈉) 之量之間的平衡而定,由一崩解遲滯時間(disintegration lag time)來控制藥物之釋放時間。口服之後,GI流體經微孔滲透,致使膨脹性賦形劑膨脹,此產生一使膠囊組件脫離之內壓,該等組件包括一含有膨脹性材料之第一膠囊主體、一含有藥物之第二膠囊主體及一附接至第一膠囊主體之外蓋。
延遲釋放塗層可更包含抗黏劑,諸如滑石及單硬脂酸甘油酯。延遲釋放塗層可更包含一或多種增塑劑,包括,但不限於檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、聚乙二醇乙醯化單甘油酯(polyethylene glycol acetylated monoglyceride)、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、苯二甲酸酯(例如,苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯)、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山梨糖醇及癸二酸二丁酯。
在另一實施態樣中,延遲釋放調配物係採用一透水性但非可溶性的膜塗層來封閉活性成分及滲透劑。當來自腸道之水經此膜緩慢擴散至核中時,核膨脹直至膜脹裂,由此釋放活性成分。膜塗層可經調整以允許各種水滲透速率或釋放時間。
在另一實施態樣中,延遲釋放調配物係採用不透水之錠劑塗層,藉此水係經受控制的孔隙進入塗層中直至核脹裂。當錠劑脹裂時,藥物內容物係即刻釋放或經較長時間段釋放。該等及其他技術可經改進以允許在開始釋放藥物之前存在一預定之遲滯時間。
在另一實施態樣中,活性劑係在調配物中傳遞以提供延遲釋放及持續釋放(延遲-持續釋放)。本文中所使用之術語「延遲-持續釋放」係關於一藥物調配物,提供在投藥後以一預定 之時間或遲滯期活性劑之脈衝式釋放,其接續著活性劑的持續釋放。
在一些實施態樣中,即刻釋放、持續釋放、延遲釋放或延遲-持續釋放調配物係包含由一或多個惰性粒子組成之活性核,該等惰性粒子各自為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊、微球體、微顆粒、奈米膠囊或奈米球體之形式,其表面係使用例如流體床技術或熟習此項技術者已知之其他方法塗佈有呈現例如形成含藥膜之組成物(drug-containing film-forming composition)之形式的藥物。惰性粒子可具有各種尺寸,只要其足夠大以保持不易溶解即可。作為另一選擇,可藉由粒化並研磨及/或藉由擠壓並滾圓含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。
核中之藥物之量將取決於所需之劑量且通常在約1至100重量%、約5至100重量%、約10至100重量%、約20至100重量%、約30至100重量%、約40至100重量%、約50至100重量%、約60至100重量%,、約70至100重量%或約80至100重量%之範圍內變化。一般而言,視所需釋放概況之遲滯時間與類型及/或所選之聚合物與塗佈溶劑而定,活性核上之聚合塗層基於經塗佈粒子之重量計將為約1至50%。熟習此項技術者將能夠選擇適當量之藥物用於塗佈至核上或併入核中以達成所欲之劑量。在一個實施態樣中,非活性核可為糖球體或緩衝劑晶體或經囊封的緩衝劑晶體,諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、反丁烯二酸、酒石酸等,其使藥物之微環境發生改變以促進其釋放。
在一些實施態樣中,舉例而言,延遲釋放或延遲-持續釋放組成物可藉由以一非水溶性聚合物與腸溶性聚合物之混合 物塗佈一水溶性/分散性含藥粒子(諸如一珠粒)來形成,其中非水溶性聚合物與腸溶性聚合物可以4:1至1:1之重量比存在,且塗層之總重量以所塗佈珠粒之總重量計係為10至60重量%。藥物分層珠粒可視情況包括一內部溶解速率受控制之乙基纖維素膜。聚合膜外層之組成以及內層與外層之個別重量係經優化,基於體外/體內的相關性進行描繪,以對於一給定之活性核而言達成所欲之生理節律(circadian rhythm)釋放概況。
在其他實施態樣中,調配物可包含一即刻釋放含藥粒子(無溶解速率受控制之聚合物膜)與在例如口服後展示2至4小時之遲滯時間之延遲-持續釋放珠粒的混合物,由此提供雙脈衝釋放(two-pulse profile)概況。
在一些實施態樣中,活性核係塗佈有一或多層溶解速率受控制之聚合物,以獲得具有或不具有遲滯時間之所欲的釋放概況。一內層膜在水或體液吸入核中後可在很大程度上控制藥物的釋放速率,而外層膜可提供所欲之遲滯時間(在水或體液吸入核中後無藥物釋放或藥物釋放極少之時期)。內層膜可包含一非水溶性聚合物或非水溶性聚合物與水溶性聚合物之混合物。
適用於在很大程度上控制長達6小時之遲滯時間的外膜之聚合物係可包含一如上所述之腸溶性聚合物及一10至50重量%之非水溶性聚合物。非水溶性聚合物與腸溶性聚合物之比率可在4:1至1:2之範圍內變化,聚合物較佳係以約1:1之比率存在。通常所用之非水溶性聚合物係乙基纖維素。
例示性非水溶性聚合物係包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯(來自BASF之Kollicoat SR#0D)、基於丙烯酸乙酯及甲基 丙烯酸甲酯之中性共聚物、帶四級銨基之丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的共聚物,諸如EUDRAGIT® NE、RS及RS30D、RL或RL30D及其類似物。例示性水溶性聚合物係包括低分子量HPMC、HPC、甲基纖維素、聚乙二醇(分子量>3000之PEG),其厚度視活性劑在水中之溶解度及所用之基於溶劑或乳膠懸浮液之塗料調配物而定,係在1重量%至高達10重量%之範圍內。非水溶性聚合物與水溶性聚合物之比率通常可在95:5至60:40、較佳80:20至65:35之範圍內變化。在一些實施態樣中,使用AMBERLITETM IRP69樹脂作為持續釋放載劑。AMBERLITETM IRP69係一不溶、強酸性、鈉形式陽離子交換樹脂,其適合作為陽離子性(鹼性)物質之載劑。在其他實施態樣中,使用DUOLITETM AP143/1093樹脂作為持續釋放載劑。DUOLITETM AP143/1093係一不溶、強鹼性、陰離子交換樹脂,其適合作為陰離子性(酸性)物質之載劑。當用作藥物載劑時,AMBERLITETM IRP69或/及DUOLITETM AP143/1093樹脂係提供一種使藥劑與不溶性聚合基質結合之方式。經由形成樹脂-藥物複合物(藥物樹脂酸鹽(drug resinate))來實現持續釋放。當藥物與高電解質濃度(此係胃腸道之典型特徵)達到平衡時,藥物在體內自樹脂釋放。由於與陽離子交換系統之芳香族結構的疏水性相互作用,更多疏水性藥物通常將以較低速率自樹脂溶離。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係經調配以用於口服。口服劑型包括例如錠劑、膠囊及囊片且亦可包含複數個可經囊封或未經囊封之顆粒、珠粒、粉末或丸劑。錠劑及膠囊代表最便利之口服劑型,在此情形下採用固體醫藥載劑。在一些實施態 樣中,該醫藥組成物係經調配為一口服崩解錠劑。
在延遲釋放調配物中,可向丸劑、錠劑或膠囊塗覆一或多層障壁塗層以促使藥物緩慢溶解且伴隨釋放至腸道中。障壁塗層通常含有一或多種在治療性組成物或活性核周圍圍繞、包圍或形成一層或膜之聚合物。在一些實施態樣中,活性劑在調配物中傳遞從而在投藥後以一預定時間提供延遲釋放。延遲可長達約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時或更長時間。
可對含有活性劑之顆粒、珠粒、粉末或丸劑、錠劑、膠囊或其組合應用各種塗佈技術以產生不同且獨特之釋放概況。在一些實施態樣中,醫藥組成物係為一含有單層塗層之錠劑或膠囊形式。在其他實施態樣中,醫藥組成物係為一含有多層塗層之錠劑或膠囊形式。在一些實施態樣中,本申請案之醫藥組成物係經調配以用於持續釋放或延遲持續釋放100%之活性成分。
在其他實施態樣中,本申請案之醫藥組成物係經調配以用於雙階段持續釋放(two-phase extended-release)或延遲雙階段持續釋放(delayed two-phase extended-release),其特徵在於「即刻釋放」組分在投藥兩小時內釋放,且「持續釋放」組分在2至12小時之時間段內釋放。在一些實施態樣中,「即刻釋放」組分提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之約1%至90%,而「持續釋放」組分提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之10%至99%。舉例而言,即刻釋放組分可提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之約10%至90%、或約10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或 90%。持續釋放組分提供欲由調配物傳遞之活性劑總劑量之約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%。
在一些實施態樣中,即刻釋放組分與持續釋放組分係含有相同之活性成分。在其他實施態樣中,即刻釋放組分與持續釋放組分係含有不同之活性成分(例如,一種組分中為乙醯胺酚,而另一種組分中為NSAID)。在一些實施態樣中,即刻釋放組分與持續釋放組分係各自含有乙醯胺酚及一NSAID。在其他實施態樣中,即刻釋放組分及/或持續釋放組分更包含一或多種選自由PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、磷酸二酯酶(phosphodiesterase)型抑制劑(PDE 5抑制劑)、唑吡坦、及其組合所組成之群組之額外活性劑。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係包含複數種選自由PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦、及其組合所組成之群組之活性成分。抗毒蕈鹼劑之實例包括,但不限於奧昔布寧、索利那新、達非那新、弗斯特羅定、托特羅定、曲司氯胺、阿托品及三環狀抗抑鬱劑。抗利尿劑之例子係包括,但不限於抗利尿劑激素(ADH)、血管收縮素II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物(例如,去胺加壓素、精胺酸加壓素、賴胺酸加壓素、苯賴加壓素、鳥胺酸加壓素、特利加壓素)、血管加壓素受體促效劑、心房利鈉肽(ANP)及C型利鈉肽(CNP)受體(亦即,NPR1、NPR2及NPR3)拮抗劑(例如,HS-142-1、靛紅、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀(一種來自天藍色鏈黴菌之環狀肽)、及3G12單株抗體)、生長抑制素2型 受體拮抗劑(例如,生長抑制素)、醫藥上可接受之衍生物及其類似物、鹽、水合物及溶劑化物。解痙劑之例子係包括,但不限於肌安寧、苯二氮類藥物、巴氯芬、環苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可尼丁、可尼丁類似物及丹曲林。PDE 5抑制劑之例子係包括,但不限於他達那非、西地那非及伐地那非。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係包含複數種活性成分,其包含(1)乙醯胺酚及(2)一或多種NSAIDs。在一些實施態樣中,複數個活性成分係經調配以用於即刻釋放。在其他實施態樣中,複數個活性成分係經調配以用於持續釋放。在其他實施態樣中,複數個活性成分係經調配以用於延遲釋放。在其他實施態樣中,複數個活性成分係經調配以用於即刻釋放與持續釋放(例如,每種活性成分之一第一部分係經調配以用於即刻釋放而每種活性成分之一第二部分係經調配以用於持續釋放)。在又一些其他實施態樣中,該等活性成分中之一些係經調配以用於即刻釋放且該等活性成分中之一些係經調配以用於持續釋放(例如,活性成分A、B、C係經調配以用於即刻釋放而活性成分C及D係經調配以用於持續釋放)。在一些其他實施態樣中,該等活性成分係經調配以用於延遲-持續釋放。
在某些實施態樣中,醫藥組成物係包含即刻釋放組分與持續釋放組分。即刻釋放組分可包含乙醯胺酚、一或多種NSAIDs及/或一或多種選自由PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦、及其組合所組成之群組之活性成分。同樣地,持續釋放組分可包含乙醯胺酚、一或多種NSAIDs及/或一或多種選自由PG途徑抑制劑、止痛 劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦及其組合所組成之群組之活性成分。在一些實施態樣中,即刻釋放組分與持續釋放組分係具有完全相同之活性成分。在其他實施態樣中,即刻釋放組分與持續釋放組分係具有不同之活性成分。在又一些其他實施態樣中,即刻釋放組分與持續釋放組分係具有一或多種共同之活性成分。在一些其他實施態樣中,即刻釋放組分及/或持續釋放組分進一步塗佈有延遲釋放塗層(諸如腸溶衣)。在其他實施態樣中,醫藥組成物係包含二或更多種經調配為二種持續釋放組分之活性成分,其各自提供不同之持續釋放概況。舉例而言,一第一持續釋放組分係以一第一釋放速率釋放一第一活性成分而一第二持續釋放組分係以一第二釋放速率釋放一第二活性成分。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係包含一即刻釋放組分及一延遲釋放組分。在其他實施態樣中,醫藥組成物係包含二或更多種被調配為二種延遲釋放組分之活性成分,其各自提供不同之延遲釋放概況。舉例而言,一第一延遲釋放組分係在一第一時間點釋放一第一活性成分而一第二延遲釋放組分係在一第二時間點釋放一第二活性成分。
一組合釋放概況之調配物中之組分(例如,具有即刻釋放組分與持續釋放組分之組合;即刻釋放組分與延遲釋放組分之組合;即刻釋放組分、延遲釋放組分與持續釋放組分之組合;二或更多種延遲釋放組分之組合;或二或更多種持續釋放組分之組合的調配物)可含有相同活性成分或不同活性成分。在一些實施態樣中,即刻釋放組分可提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總 劑量之約1%至約80%。在一些實施態樣中,組合釋放概況調配物係含有一即刻釋放組分且該即刻釋放組分係提供欲由調配物傳遞之每種活性成分之總劑量之約1%至約90%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%或約80%至約90%。在替代實施態樣中,即刻釋放組分係提供欲由調配物傳遞每種成分之總劑量之高達約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施態樣中,醫藥調配物係包含由一或多個惰性粒子所組成之活性核,該等粒子各自係為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊、微球體、微粒劑、奈米膠囊、或奈米球體之形式,其表面係使用例如流體床技術或熟習此項技術者已知之其他方法塗佈有呈現例如形成含藥膜之組成物之形式的藥物。惰性粒子可具有各種尺寸,只要其足夠大以維持不易溶解即可。作為另一選擇,可藉由粒化並研磨及/或藉由擠出並滾圓含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。
核中之藥物之量將取決於所需之劑量且通常在約5至90重量%之範圍內變化。一般而言,視所需釋放概況之遲滯時間與類型及/或所選之聚合物與塗佈溶劑而定,活性核上之聚合塗層基於經塗佈粒子之重量計將為約1至50%。熟習此項技術者將能夠選擇適當量之藥物用於塗佈至核上或併入核中以達成所欲之劑量。在一個實施態樣中,非活性核可為糖球體或緩衝劑晶體或囊封緩衝劑晶體,諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、反丁烯二酸、酒石酸等,其使藥物之微環境發生改變以促進其釋放。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係包含藉由以一非水溶性聚合物與腸溶性聚合物之混合物塗佈一水溶性/分散性含藥粒子(諸如一珠粒)所形成之延遲釋放組分,其中非水溶性聚合物與腸溶性聚合物可以4:1至1:1之重量比存在,且塗層之總重量以所塗佈珠粒之總重量計係為10至60重量%。藥物分層珠粒可視情況包括一內部溶解速率受控制之乙基纖維素膜。聚合膜外層的組成以及內層與外層之個別重量係經優化,基於體外/體內相關性進行預測,以對於一給定活性核而言達成所欲的生理節律釋放概況。
在其他實施態樣中,調配物係包含一即刻釋放含藥粒子(無溶解速率受控制之聚合物膜)與在例如口服後展示2至4小時之遲滯時間之延遲釋放珠粒的混合物,由此提供雙脈衝釋放概況。在又一些其他實施態樣中,調配物係包含兩種類型之延遲釋放珠粒之混合物:第一種類型係展示1至3小時之遲滯時間而第二種類型係展示4至6小時之遲滯時間。在又一些其他實施態樣中,調配物係包含兩種類型之釋放珠粒之混合物:第一種類型係展示即刻釋放,而第二種類型係展示1至4小時之遲滯時間,其後為持續釋放。
在一些實施態樣中,調配物係經設計為具有某種釋放概況以使得一部分活性成分(例如,10%至80%)在投藥後即刻釋放或在兩小時內釋放,而剩餘部分係在一延長的時間段內(例如,在2至24小時的時間段內)釋放。在其他實施態樣中,調配物係經設計為具有某種釋放概況以使得一種活性成分(例如,乙醯胺酚或NSAID)在投藥後即刻釋放或在兩小時內釋放,而一或 多種其他活性成分(例如,乙醯胺酚或NSAID)係在一延長的時間段內(例如,在2至24小時的時間段內)釋放。
醫藥組成物可每日投予或基於需要進行投予。醫藥組成物可經口、靜脈內、或肌肉內投予。在較佳實施態樣中,醫藥組成物係為經口投予。在其他實施態樣中,醫藥組成物係藉由經泌尿道的逆行灌注(retrograde perfusion)來投予。在其他實施態樣中,醫藥組成物係藉由直接注射至膀胱肌中來投予。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係以每日、一天兩次或一天三次的方式來投予。在其他實施態樣中,醫藥組成物係以每一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2周、每3周、每月、每2個月或每3個月的方式來投予。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係在就寢時間投予。在一些實施態樣中,醫藥組成物係在就寢時間前約兩小時內、較佳在就寢時間前約一小時內投予。在另一實施態樣中,醫藥組成物係在就寢時間前約2至4小時投予。在又一實施態樣中,醫藥組成物係在就寢時間前至少4小時投予。
即刻釋放組分、持續釋放組分、延遲釋放組分或延遲-持續釋放組分中之活性成分之適當劑量(「治療有效量」)將取決於例如情況之嚴重性及過程、投藥模式、特定成分之生物活性(bioavailability)、患者之年齡及體重、患者之臨床病史及對活性劑之反應、醫生之判斷等。
作為一般主張,即刻釋放組分、延遲釋放組分、持續釋放組分及/或延遲-持續釋放組分中乙醯胺酚及一或多種NSAIDs之治療有效量係以每天每公斤體重約1微克至每天每公斤 體重約100毫克之範圍投予,而無論藉由一或多次投予。在一些實施態樣中,每種活性劑每日單次或多次投予之範圍係為每天每公斤體重約1微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約30微克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約10微克、每天每公斤體重1微克至每天每公斤體重約3微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約30微克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公 斤體重100微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重10毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重10毫克至每天每公斤體重約30毫克或每天每公斤體重30毫克至每天每公斤體重約100毫克。
作為一般主張,即刻釋放組分、延遲釋放組分、持續釋放組分或延遲-持續釋放組分中PG途徑抑制劑及/或止痛劑之治療有效量係以每天每公斤體重約10微克至每天每公斤體重約100毫克之範圍投予,而無論藉由一或多次投予。在一些實施態樣中,每種活性劑每日單次或多次投予之範圍係為每天每公斤體重約10微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重10微克至每天 每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約30微克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約100 毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重10毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重10毫克至每天每公斤體重約30毫克或每天每公斤體重30毫克至每天每公斤體重約100毫克。
本文所述之止痛劑可包括於即刻釋放組分或持續釋放組分、延遲釋放組分、延遲-持續釋放組分或其組合中以用於每日口服投予,其單次劑量或組合劑量範圍係為1毫克至2000毫克、1毫克至1000毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、3毫克至2000毫克、3毫克至1000毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至2000毫克、10毫克至1000毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至2000毫克、30毫克至1000毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克、100毫克至2000毫克、100毫克至1000毫克、100毫克至300毫克、300毫克至2000毫克、300毫克至1000毫克或1000毫克至2000毫克。如所預期,劑量將取決於患者之尺寸、年齡及情況。
在其他實施態樣中,醫藥組成物係包含一對NSAIDs。成對NSAIDs之實例係包括,但不限於乙醯基水楊酸(acetylsalicylic acid)與布洛芬、乙醯基水楊酸與萘普生鈉、乙醯基水楊酸與萘丁美酮、乙醯基水楊酸與吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬與萘普生鈉、布洛芬與萘丁美酮、布洛芬與吲哚美辛、萘普生或萘普生鈉與萘丁美酮、萘普生或萘普生 鈉與吲哚美辛、萘丁美酮與吲哚美辛。成對NSAIDs係以在0.1:1至10:1、0.2:1至5:1或0.3:1至3:1範圍內之重量比混合。在一個實施態樣中,成對NSAIDs係以1:1之重量比混合。
在一些其他實施態樣中,本申請案之醫藥組成物更包含一或多種抗毒蕈鹼劑。抗毒蕈鹼劑之實例包括,但不限於奧昔布甯、索利那新、達非那新、弗斯特羅定、托特羅定、曲司氯胺、阿托品、及三環狀抗抑鬱劑。抗毒蕈鹼劑之每日劑量係在1微克至300毫克、1微克至100毫克、1微克至30毫克;1微克至10毫克、1微克至3毫克、1微克至1毫克、1微克至300微克、1微克至100微克、1微克至30微克、1微克至10微克、1微克至3微克、3微克至100毫克、3微克至30毫克;3微克至10毫克、3微克至3毫克、3微克至1毫克、3微克至300微克、3微克至100微克、3微克至30微克、3微克至10微克、10微克至300毫克、10微克至100毫克、10微克至30毫克;10微克至10毫克、10微克至3毫克、10微克至1毫克、10微克至300微克、10微克至100微克、10微克至30微克、30微克至300毫克、30微克至100毫克、30微克至30毫克;30微克至10毫克、30微克至3毫克、30微克至1毫克、30微克至300微克、30微克至100微克、100微克至300毫克、100微克至100毫克、100微克至30毫克;100微克至10毫克、100微克至3毫克、100微克至1毫克、100微克至300微克、300微克至300毫克、300微克至100毫克、300微克至30毫克;300微克至10毫克、300微克至3毫克、300微克至1毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至3毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、 3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克或100毫克至300毫克之範圍內。
在一些其他實施態樣中,本申請案之醫藥組成物更包含一或多種抗利尿劑。抗利尿劑之實例包括,但不限於抗利尿劑激素(ADH)、血管收縮素II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物(例如,去胺加壓素、精胺酸加壓素、賴胺酸加壓素、苯賴加壓素、鳥胺酸加壓素及特利加壓素)、血管加壓素受體促效劑、心房利鈉肽(ANP)及C型利鈉肽(CNP)受體(亦即,NPR1、NPR2及NPR3)拮抗劑(例如,HS-142-1、靛紅、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀(一種來自天藍色鏈黴菌之環狀肽)、及3G12單株抗體)、生長抑制素2型受體拮抗劑(例如,生長抑制素)、醫藥上可接受之衍生物及其類似物、鹽、水合物及溶劑化物。在一些實施例中,該一或多種抗利尿劑係包含去胺加壓素。在其他實施態樣中,該一或多種抗利尿劑係為去胺加壓素。抗利尿劑之每日劑量係在1微克至300毫克、1微克至100毫克、1微克至30毫克;1微克至10毫克、1微克至3毫克、1微克至1毫克、1微克至300微克、1微克至100微克、1微克至30微克、1微克至10微克、1微克至3微克、3微克至100毫克、3微克至100毫克、3微克至30毫克;3微克至10毫克、3微克至3毫克、3微克至1毫克、3微克至300微克、3微克至100微克、3微克至30微克、3微克至10微克、10微克至300毫克、10微克至100毫克、10微克至30毫克;10微克至10毫克、10微克至3毫克、10微克至1毫克、10微克至300微克、10微克至100微克、10 微克至30微克、30微克至300毫克、30微克至100毫克、30微克至30毫克;30微克至10毫克、30微克至3毫克、30微克至1毫克、30微克至300微克、30微克至100微克、100微克至300毫克、100微克至100毫克、100微克至30毫克;100微克至10毫克、100微克至3毫克、100微克至1毫克、100微克至300微克、300微克至300毫克、300微克至100毫克、300微克至30毫克;300微克至10毫克、300微克至3毫克、300微克至1毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至3毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克或100毫克至300毫克之範圍內。
在其他實施態樣中,本申請案之醫藥組成物更包含一或多種解痙劑。解痙劑之實例包括,但不限於肌安寧、苯二氮類藥物、巴氯芬、環苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可尼丁、可尼丁類似物、及丹曲林。在一些實施態樣中,解痙劑係以0.1毫克至1000毫克、0.1毫克至300毫克、0.1毫克至100毫克、0.1毫克至30毫克、0.1毫克至10毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至1毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.3毫克至1000毫克、0.3毫克至300毫克、0.3毫克至100毫克、0.3毫克至30毫克、0.3毫克至10毫克、0.3毫克至3毫克、0.3毫克至1毫克、1毫克至1000毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、3毫克至1000毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10 毫克、10毫克至1000毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至1000毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克、100毫克至1000毫克、100毫克至300毫克或300毫克至1000毫克之每日劑量使用。
在其他實施態樣中,本申請案之醫藥組成物更包含一或多種PDE 5抑制劑。PDE 5抑制劑之實例係包括,但不限於他達那非、西地那非及伐地那非。在一些實施態樣中,一或多種PDE 5抑制劑係包含他達那非。在其他實施態樣中,一或多種PDE 5抑制劑係為他達那非。在一些實施態樣中,PDE 5抑制劑係以0.1毫克至1000毫克、0.1毫克至300毫克、0.1毫克至100毫克、0.1毫克至30毫克、0.1毫克至10毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至1毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.3毫克至1000毫克、0.3毫克至300毫克、0.3毫克至100毫克、0.3毫克至30毫克、0.3毫克至10毫克、0.3毫克至3毫克、0.3毫克至1毫克、1毫克至1000毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、3毫克至1000毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至1000毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至1000毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克、100毫克至1000毫克、100毫克至300毫克或300毫克至1000毫克之每日劑量使用。
在一些其他實施態樣中,本申請案之醫藥組成物更包含唑吡坦。唑吡坦之每日劑量係在100微克至100毫克、100微克至30毫克、100微克至10毫克、100微克至3毫克、100微 克至1毫克、100微克至300微克、300微克至100毫克、300微克至30毫克、300微克至10毫克、300微克至3毫克、300微克至1毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克或30毫克至100毫克之範圍內。
PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦及/或其組合可單獨或與其他活性成分一起調配於醫藥組成物中以用於即刻釋放、持續釋放、延遲釋放、延遲-持續釋放或其組合。
在某些實施態樣中,醫藥組成物係經調配以用於持續釋放且包含(1)乙醯胺酚;(2)一或多種NSAIDs以及(3)止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦、或其組合。
醫藥組成物可經調配為錠劑、膠囊、糖衣錠(dragee)、粉末、顆粒劑、液體、凝膠或乳液形式。該液體、凝膠或乳液可以裸形式(naked form)或包含於一膠囊中由個體攝入。
在一些實施態樣中,醫藥組成物係個別地或組合地包含一或多種NSAIDs及/或乙醯胺酚,其量在10至1000毫克、10至800毫克、10至600毫克、10至500毫克、10至400毫克、10至300毫克、10至250毫克、10至200毫克、10至150毫克、10至100毫克、30至1000毫克、30至800毫克、30至600毫克、30至500毫克、30至400毫克、30至300毫克、30至250毫克、30至200毫克、30至150毫克、30至100毫克、100至1000毫克、100至800毫克、100至600毫克、100至400毫克、100至 250毫克、300至1000毫克、300至800毫克、300至600毫克、300至400毫克、400至1000毫克、400至800毫克、400至600毫克、600至1000毫克、600至800毫克或800至1000毫克之間,其中該組成物係經調配以用於持續釋放,其釋放概況為其中一或多種NSAIDs及/或乙醯胺酚係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放。
在一些實施態樣中,組成物係經調配以用於持續釋放,其釋放概況為其中一或多種NSAIDs及/或乙醯胺酚之至少90%係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放。
在一些實施態樣中,組成物係經調配以用於持續釋放,其釋放概況為其中一或多種NSAIDs及/或乙醯胺酚係在5、6、7、8、10或12小時之時間段內連續釋放。在一些實施態樣中,醫藥組成物更包含PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦或其組合。
在其他實施態樣中,組成物係經調配以用於持續釋放,其釋放概況為其NSAIDs及/或乙醯胺酚係在2至12小時或5至8小時之時間段內以穩定速率釋放。在其他實施態樣中,組成物係經調配以用於持續釋放,其釋放概況為其止痛劑係在5、6、7、8、10或12小時之時間段內以穩定速率釋放。本文所用之「在一時間段內之穩定速率」被定義為其中在一給定時間段期間之任意點之釋放速率係在此給定時間段內之平均釋放速率的30%至300%以內的釋放概況。舉例而言,若80毫克阿司匹林在8小時之時間段內以穩定速率釋放,則在此時間段期間之平均釋放速率為10毫克/小時,且此時間段期間任意時間之實際釋放速率在3毫克/ 小時至30毫克/小時之範圍內(亦即,在8小時期間10毫克/小時之平均釋放速率的30%至300%以內)。在一些實施態樣中,醫藥組成物更包含PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦或其組合。
在一些實施態樣中,NSAID係選自由阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛及萘丁美酮所組成之群組。醫藥組成物係經調配以提供NSAIDs及/或乙醯胺酚的穩定釋放來維持血液中之有效藥物濃度,從而使單一劑量中之藥物總量相較於即刻釋放調配物來的少。
在一些其他實施態樣中,醫藥組成物係包含一或多種NSAIDs及乙醯胺酚,每種存在的量在10至1000毫克、10至800毫克、10至600毫克、10至500毫克、10至400毫克、10至300毫克、10至250毫克、10至200毫克、10至150毫克、10至100毫克、30至1000毫克、30至800毫克、30至600毫克、30至500毫克、30至400毫克、30至300毫克、30至250毫克、30至200毫克、30至150毫克、30至100毫克、100至1000毫克、100至800毫克、100至600毫克、100至400毫克、100至250毫克、300至1000毫克、300至800毫克、300至600毫克、300至400毫克、400至1000毫克、400至800毫克、400至600毫克、600至1000毫克、600至800毫克或800至1000毫克之間,其中NSAIDs及/或乙醯胺酚係經調配以用於持續釋放,其特徵為雙階段釋放概況,其中止痛劑之20%至60%係在投藥2小時內釋放,且剩餘部分係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放或以穩定速率釋放。
在又一實施態樣中,NSAIDs及/或乙醯胺酚係經調配以用於具有雙階段釋放概況之持續釋放,其中止痛劑之20%、30%、40%、50%或60%係在投藥2小時內釋放,且剩餘部分係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放或以穩定速率釋放。在一個實施態樣中,NSAIDs係選自由阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛及萘丁美酮所組成之群組。
在一些實施態樣中,醫藥組成物更包含PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦、或其組合。在一些實施態樣中,PG途徑抑制劑、止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、唑吡坦、或其組合系經調配以用於即刻釋放。
在一些實施態樣中,醫藥組成物也係用於治療尿失禁及/或膀胱過動症。
本申請案之另一態樣係關於一種降低膀胱過動症之方法,其係包含對有需要之個體投予一有效量之本申請案之醫藥組成物及一有效量之肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)。
在一些實施態樣中,肉毒桿菌毒素係藉由注射至膀胱肌中來投予,且經口對個體投予本申請案之醫藥組成物。在一些實施態樣中,注射步驟係包含在膀胱肌中之5至20個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射10至200單位之肉毒桿菌毒素。在一個實施態樣中,注射步驟係包含在膀胱肌中之5個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在另一實施態樣中,注射步驟係包含在膀胱肌中之10個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在另一實施態樣中,注 射步驟係包含在膀胱肌中之15個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在又一實施態樣中,注射步驟係包含在膀胱肌中之20個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在一些實施態樣中,每3個月、4個月、6個月、8個月、10個月或12個月重複該注射步驟。
在一些實施態樣中,上述方法也係用於治療尿失禁及/或膀胱過動症。
以下實施例進一步說明本發明,該等實施例不應理解為限制本發明。本申請案中引用之所有參考案、專利、及公開專利申請案之內容均以引用方式併入本文中。
實施例1:以布洛芬(ibuprofen)抑制尿意
招募20名志願者個體(包括男性及女性),其各自均經歷過尿意或排尿欲望提早而干擾其無法進行足夠時間的睡眠以得到充分休息。每位個體在就寢時間前以單次給藥之形式攝入400至800毫克之布洛芬。至少14位個體回報其可得到更佳之休息,因為其並未頻繁地被尿意喚醒。
若干個體回報在夜間使用布洛芬數周後,不再感受到尿意頻率減少之益處。然而,所有該等個體均進一步回報在停止服用此劑量數天後,益處恢復。最近測試已證實以低許多的劑量可達成類似結果,而益處於後續無任何減少。
實施例2:止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑於巨噬細胞對發炎性與非發炎性刺激之反應的影響 實驗設計
設計此研究來確定止痛劑及抗毒蕈鹼劑在控制巨噬 細胞對於由COX2及前列腺素(PGE、PGH等)所介導之發炎性與非發炎性刺激之反應的劑量及體外功效。以膀胱細胞建立對發炎性與非發炎性效應物(effector)的反應的基線(劑量與動力學(kinetic))。簡而言之,在不存在或存在各種效應物之情形下,使所培養的細胞暴露於止痛劑及/或抗毒蕈鹼劑。
效應物係包括:脂多醣(LPS),一種致炎劑、以及及COX2誘導物,作為發炎性刺激;碳醯膽鹼(carbachol)或乙醯膽鹼,平滑肌收縮之刺激物,作為非發炎性刺激;肉毒桿菌神經毒素A,一種已知之乙醯膽鹼釋放抑制劑,作為陽性對照;及作為前列腺素之前驅體的花生油酸(arachidonic acid,AA)、γ次亞麻油酸(linolenic acid,DGLA)、或二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA),其係由環氧合酶(cyclooxygenase)(COX1及COX2)及末端前列腺素合成酶連續氧化細胞內部的AA、DGLA或EPA而產生前列腺素。
止痛劑係包括:水楊酸酯,諸如阿司匹林;異丁基-丙酸-酚酸(iso-butyl-propanoic-phenolic acid)衍生物(布洛芬),諸如雅維(Advil)、模特靈(Motrin)、紐浦林(Nuprin)、及梅迪普莱恩(Medipren);萘普生鈉,諸如奈普生(Aleve)、甲氧萘丙酸鈉(Anaprox)、安特經(Antalgin)、超非明那斯(Feminax Ultra)、非拉那斯(Flanax)、因薩(Inza)、米朵研身舒緩劑(Midol Extended Relief)、那捷新(Nalgesin)、能百鎮錠(Naposin)、那皮蘭(Naprelan)、那波捷新(Naprogesic)、那波新(Naprosyn)、那波新懸浮液、EC-那波新、那羅新(Narocin)、普倫森(Proxen)、迅斐利(Synflex)及新諾比(Xenobid);乙酸衍生物,諸如吲哚美 辛(印多新(Indocin));1-萘乙酸(1-naphthaleneacetic acid)衍生物,諸如萘丁美酮或瑞力芬(relafen);N-乙醯基-對胺基苯酚(N-acetyl-para-aminophenol,APAP)衍生物,諸如乙醯胺酚或對乙醯胺基酚(泰勒諾(Tylenol));及塞來昔布(Celecoxib)。
抗毒蕈鹼劑係包括奧昔布甯、索利那新、達非那新、及阿托品。
巨噬細胞係經以下之藥劑短期(1至2小時)或長期(24至48小時)刺激:
(1)每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。
(2)每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(3)每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(4)每種止痛劑在AA、DGLA或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(5)肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。
(6)肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(7)肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(8)肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(9)每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。
(10)每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(11)每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下 以各種劑量刺激。
(12)每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
隨後分析細胞之PGH2之釋放;PGE之釋放;PGE2之釋放;前列腺環素之釋放;凝血脂素之釋放;IL-1β之釋放;IL-6之釋放;TNF-α之釋放;COX2活性;cAMP及cGMP之產生;IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生;及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。
材料及方法 巨噬細胞
在此研究中係使用鼠類RAW264.7或J774巨噬細胞(由ATCC獲得)。使細胞維持在含有RPMI 1640並添加有10%胎牛血清(FBS)、15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸(L-glutamine)、100單位/毫升青黴素、及100微克/毫升鏈黴素之培養基中。在5% CO2大氣(atmosphere)中在37℃下培養細胞,細胞每週分裂(繼代)一次。
在體外以止痛劑處理巨噬細胞
將RAW264.7巨噬細胞在100微升培養基中以每孔1.5×105個細胞之細胞密度接種(seed)於96孔培養盤中。用以下各物處理細胞:(1)各種濃度之止痛劑(乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬或萘普生)、(2)各種濃度之脂多醣(LPS),其係對巨噬細胞的發炎性刺激效應物,(3)各種濃度之碳醯膽鹼或乙醯膽鹼,其係非發炎性刺激之效應物,(4)止痛劑及LPS或(5)止痛劑及碳醯膽鹼或乙醯膽鹼。簡而言之,將止痛劑溶解於無FBS之培養 基(亦即,添加有15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸、100單位/毫升青黴素及100微克/毫升鏈黴素之RPMI 1640)中,且藉由以相同培養基序列稀釋(serial dilution)而稀釋至所需濃度。對於在不存在LPS之情形下經止痛劑處理之細胞,係於每孔中添加50微升之止痛劑溶液以及50微升之無FBS培養基。對於在存在LPS之情形下經止痛劑處理之細胞,係於每孔中添加50微升之止痛劑溶液以及50微升在無FBS培養基中之LPS(來自鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium))。所有條件皆進行二重複測試。
培養24或48小時後,收集150微升的培養物上清液,在4℃下以每分鐘8,000轉短暫離心(spin down)2分鐘以移除細胞及碎片並儲存在-70℃下,以ELISA來分析細胞激素反應。收集細胞並藉由在500微升之磷酸鹽緩衝液(PBS)中離心(4℃,每分鐘1,500轉,5分鐘)來洗滌。隨後將一半細胞在液態氮中速凍並儲存在-70℃下。剩餘細胞經螢光單株抗體染色且由流式細胞儀進行分析。
對協同刺激分子表現之流式細胞儀分析
於流式細胞儀分析,係將巨噬細胞在100微升FACS緩衝液(具有2%牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)及0.01% NaN3之磷酸鹽緩衝生理鹽水)中稀釋,並藉由添加經FITC結合之抗CD40之抗體、經PE結合之抗CD80之抗體、經PE結合之抗CD86之抗體、抗MHC II類(I-Ad)PE(BD Bioscience)而在4℃下染色30分鐘。隨後藉由在300微升之FACS緩衝液中離心(4℃下,每分鐘1,500轉,5分鐘)洗滌細胞。第二次洗滌 後,將細胞再懸浮於200微升之FACS緩衝液中,並藉助於一Accuri C6流式細胞儀(BD Biosciences)分析有表現一給定之標記(單陽性(single positive))或一標記之組合(雙陽性(double positive))的細胞百分比。
藉由ELISA分析細胞激素反應
對培養物上清液進行細胞激素專一性的ELISA,以測定在經止痛劑(單獨之LPS或LPS與止痛劑之組合)處理之巨噬細胞培養物中之IL-1β、IL-6、及TNF-α反應。在Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)(BD Biosciences)上隔夜塗佈有0.1莫耳碳酸氫鈉緩衝液(pH 9.5)中之100微升抗小鼠IL-6(anti-mouse IL-6)、TNF-α單株抗體(TNF-α mAb,BD Biosciences)或IL-1β單株抗體(IL-1β mAb,R&D Systems)來進行分析。在以PBS(每孔200微升)洗滌兩次之後,於每孔中添加200微升之PBS(3% BSA)(阻隔,blocking)且將培養盤在室溫下培育2小時。於每孔添加200微升而將培養盤再洗滌兩次,添加二重複的100微升細胞激素標準物及培養物上清液之序列稀釋液,並將培養盤置於4℃下培育隔夜。最後,將培養盤洗滌兩次並以100微升之經二級生物素化(biotinylated)的抗小鼠IL-6、TNFα單株抗體(BD Biosciences)或IL-1β(R&D Systems)培育,接著以經過氧化物酶標記之山羊抗生物素單株抗體(peroxidase-labled goat anti-biotin mAb,Vector Laboratories)培育。藉由添加2,2’-次偶氮基-雙(3)-乙基苄基噻唑林-6-磺酸(2,2’-azino-bis(3)-ethylbenzylthiazoline-6-sulfonic acid,ABTS)受質及H2O2(Sigma)來進行比色反應(colorimetric reaction),且在415奈米 下由一Victor® V多標記培養盤讀取器(multilabel plate reader,PerkinElmer)來量測吸光度。
測定COX2活性以及cAMP及cGMP的產生
藉由連續競爭性ELISA(sequential competitive ELISA,R&D Systems)來測定所培養巨噬細胞中COX2的活性。藉由cAMP分析與cGMP分析來測定cAMP與cGMP之產生。該等分析係以此項技術中的常規進行。
表1係概述以Raw 264巨噬細胞株進行之試驗以及關於止痛劑對協同刺激分子CD40及CD80之細胞表面表現之影響的主要發現。該等分子之表現係由COX2及發炎性信號來刺激,且因此經評估而確定COX2之抑制作用的功能性結果。
如表2中所示,除了最高劑量(亦即,5×106毫微莫耳濃度)以外,乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生在所有測試劑量(亦即,5×105毫微為莫耳濃度、5×104毫微莫耳濃度、5×103毫微莫耳濃度、5×102毫微莫耳濃度、50毫微莫耳濃度、及5毫微莫耳濃度)下均抑制巨噬細胞對協同刺激分子CD40與CD80之基礎表現,而最高劑量似乎為增強而非抑制協同刺激分子之表現。如第1A圖及第1B圖所示,在低至0.05毫微莫耳濃度(亦即,0.00005微莫耳濃度)之止痛劑劑量下係觀測到對CD40及CD50表現之抑制效果。此發現支持如下觀點,即受控釋放之小劑量止痛劑係比急性傳遞的大劑量更佳。此實驗亦表明,乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生對LPS所誘發之CD40與CD80表現有類似之抑制效果。
表1. 實驗彙總
表3係彙總量測成人口服治療劑量後,止痛劑之血清水平之若干研究的結果。如表3所示,在口服治療劑量後,止痛劑之最大血清水平係在104至105毫微莫耳濃度之範圍內。因此,表2中之體外(in vitro)測試之止痛劑劑量係涵蓋在人類體內(in vivo)可達成之濃度範圍。
實施例3:止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑於小鼠膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之反應的影響 實驗設計
設計此研究旨在表徵實施例2中所測定之止痛劑之最佳劑量如何影響細胞培養物或組織培養物中之膀胱平滑肌細 胞,並解決不同種類之止痛劑是否可協同作用以更有效地抑制COX2及PGE2反應。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
小鼠膀胱平滑肌細胞之初級培養物係經以下之藥劑短期(1至2小時)或長期(24至48小時)刺激:
(1)每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。
(2)每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(3)每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(4)每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(5)肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。
(6)肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(7)肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(8)肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(9)每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。
(10)每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(11)每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(12)每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
隨後分析細胞之PGH2之釋放;PGE之釋放;PGE2之釋放;前列腺環素之釋放;凝血脂素之釋放;IL-1β之釋放;IL-6之釋放;TNF-α之釋放;COX2活性;cAMP及cGMP之產生;IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生;及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。
材料及方法 分離且純化小鼠膀胱細胞
自安樂死動物C57BL/6小鼠(8至12周大)移除膀胱細胞,並藉由酶消化、接著在Percoll梯度上純化來分離細胞。簡而言之,將來自10隻小鼠之膀胱在10毫升之消化緩衝液(RPMI 1640,2%胎牛血清、0.5毫克/毫升膠原酶、30微克/毫升脫氧核糖核酸酶(Dnase))中用剪刀剪碎成細漿。使膀胱漿料在37℃下經酶消化30分鐘。未消化之片段係經細胞訓練器(cell-trainer)進一步分散。將細胞懸浮液製成丸劑且添加至一不連續之20%、40%及75% Percoll梯度,以供純化單核細胞。每次實驗係使用50至60個膀胱。
在RPMI 1640中洗滌之後,將膀胱細胞再懸浮於添加有10%胎牛血清、15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸、100單位/毫升青黴素及100微克/毫升鏈黴素之RPMI 1640中,並在100微升中以每孔3×104個細胞之細胞密度接種於透明底黑色的96孔細胞培養微量培養盤中。在37℃下在5% CO2大氣中培養細胞。
在體外以止痛劑處理細胞
以止痛劑溶液(每孔50微升)單獨或與碳醯膽鹼(10 莫耳,每孔50微升)(作為非發炎性刺激之實例)一起處理膀胱細胞,或與鼠傷寒沙門氏菌之脂多醣(LPS)(1微克/毫升,每孔50微升)(作為發炎性刺激之實例)一起處理膀胱細胞。當未向細胞添加其他效應物時,係於孔中添加50微升之無胎牛血清之RPMI 1640,以將最終體積調整至200微升。
培養24小時後,收集150微升之培養物上清液並在4℃下以每分鐘8,000轉的短暫離心2分鐘以移除細胞及碎片,並儲存在-70℃下,以ELISA來分析前列腺素E2(PGE2)反應。將細胞固定、穿透(permeabilized)、且阻隔(blocked),並使用螢光受質來偵測環氧合酶-2(COX2)。在選定之實驗中,在體外刺激細胞12小時以分析COX2的反應。
分析COX2的反應
藉由以細胞為基礎之ELISA,使用人類/小鼠總COX2免疫分析(human/mouse total COX2 immunoassay,R&D Systems),並根據製造商之說明來分析COX2的反應。簡而言之,在細胞被固定及穿透後,於透明底黑色的96孔細胞培養微量培養盤之孔中添加小鼠抗總COX2(mouse anti-total COX2)及兔,抗總GAPDH(rabbit anti-total GAPDH)。在培育及洗滌後,添加經HRP結合之抗小鼠IgG(HRP-conjugated anti-mouse IgG)及經AP結合之抗兔IgG(AP-conjugated anti-rabbit IgG)至孔中。在另一次培育及另一組洗滌後,添加HRP螢光受質及AP螢光受質。最後,使用Victor® V多標記培養盤讀取器(PerkinElmer)來讀取在600奈米(COX2螢光)及450奈米(GAPDH螢光)下之發射螢光。藉由相對螢光單位(RFU)來測定COX2的相對水平,並對家務 蛋白(housekeeping protein)GAPDH進行標準化來表述結果。
分析PGE2的反應
藉由連續競爭性ELISA(R&D Systems)來分析前列腺素E2的反應。更具體而言,將培養物上清液或PGE2標準物添加至塗佈有山羊抗小鼠多株抗體(goat anti-mouse polyclonal antibody)之96孔聚苯乙烯微量培養盤之孔中。在微量培養盤震盪器上培育一小時後,添加經HRP結合之PGE2(HRP-conjugated PGE2),並將培養盤置於室溫下再培育兩小時。隨後洗滌培養盤且於每的孔中添加HRP受質溶液。顯色30分鐘後,藉由添加硫酸來停止反應,之後在570奈米之波長校正下讀取450奈米下之培養盤。結果以PGE2之平均微微克/毫升來表示。
其他分析
如實施例2中所述測定PGH2之釋放;PGE之釋放、前列腺環素之釋放;凝血脂素之釋放;IL-1β之釋放;IL-6之釋放;及TNF-α之釋放;cAMP及cGMP之產生;IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生;及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。
結果 止痛劑抑制小鼠膀胱細胞對發炎性刺激之COX2反應
在小鼠膀胱細胞上以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度之濃度測試若干種止痛劑(乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生),以確定止痛劑是否可誘發COX2反應。對24小時培養物之分析係顯示所測試之止痛劑在體外對小鼠膀胱細胞均未誘發COX2反應。
亦測試於體外該等止痛劑於小鼠膀胱細胞對碳醯膽鹼或LPS刺激之COX2反應的影響。如表1所示,所測試碳醯膽鹼之劑量對小鼠膀胱細胞中COX2之水平並無顯著效應。另一方面,LPS使總COX2水平顯著增加。有趣的是,乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生均可抑止LPS對COX2水平之影響。在以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度測試該等藥物時(表4),可見止痛劑之抑止效果。
止痛劑抑制小鼠膀胱細胞對發炎性刺激之PGE2反應
量測小鼠膀胱細胞之培養物上清液中PGE2的分泌,以確定由止痛劑改變小鼠膀胱細胞COX2水平之生物學意義。如表5所示,在未受刺激之膀胱細胞或在碳醯膽鹼存在之情形下培養之膀胱細胞之培養物上清液中並未偵測到PGE2。與上述COX2反應一致,以LPS刺激小鼠膀胱細胞係誘發分泌高水平之PGE2。添加止痛劑(乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生) 係抑止LPS對PGE2分泌之影響,且在經5或50微莫耳濃度劑量之止痛劑處理之細胞反應之間並未見差異。
總而言之,該等資料係顯示,單獨5微莫耳濃度或50微莫耳濃度之止痛劑在小鼠膀胱細胞中並不誘發COX2及PGE2反應。然而,5微莫耳濃度或50微莫耳濃度之止痛劑係顯著抑制體外之經LPS(1微克/毫升)刺激之小鼠膀胱細胞之COX2及PGE2反應。未觀測到止痛劑對經碳醯膽鹼(1毫莫耳濃度)刺激之小鼠膀胱細胞之COX2及PGE2反應具有顯著影響。
實施例4:止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑對小鼠膀胱平滑肌細胞收縮之影響 實驗設計
使經培養之小鼠或大鼠膀胱平滑肌細胞及小鼠或大鼠膀胱平滑肌組織在各種濃度之止痛劑及/或抗毒蕈鹼劑存在之情形下暴露於發炎性刺激及非發炎性刺激。量測刺激所誘發之肌 肉收縮,以評估止痛劑及/或抗毒蕈鹼劑之抑制效果。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。小鼠膀胱平滑肌細胞之初級培養物係經以下之藥劑短期(1至2小時)或長期(24至48小時)刺激:
(1)每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。
(2)每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(3)每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(4)每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(5)肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。
(6)肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(7)肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(8)肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(9)每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。
(10)每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(11)每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(12)每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
材料及方法
如實施例3所述分離初級小鼠膀胱細胞。在選定之實驗中,使用膀胱組織培養物。以Grass多種波動描寫器(Grass polygraph,Quincy Mass,USA)記錄膀胱平滑肌細胞收縮。
實施例5:口服止痛劑及抗毒蕈鹼劑對小鼠膀胱平滑肌細胞之COX2及PGE2反應之影響。 實驗設計
給予正常小鼠及患有膀胱過動症候群(bladder syndrome)之小鼠口服劑量之阿司匹林、萘普生鈉、布洛芬、印多新、萘丁美酮、泰勒諾、塞來昔布、奧昔布甯、索利那新、達非那新、阿托品、及其組合。對照組包括未經處理之正常小鼠及未經處理之患有膀胱過動症候群之OAB小鼠。給予最後劑量的30分鐘後,收集膀胱並以碳醯膽鹼或乙醯膽鹼離體(ex vivo)刺激。在選定之實驗中,在以碳醯膽鹼刺激之前,先以肉毒桿菌神經毒素A對膀胱進行處理。使動物保持在代謝籠(metabolic cages)中並評估其排尿頻率(及體積)。藉由監控水攝入量及籠垃圾之重量來測定膀胱輸出量。藉由ELISA來測定血清PGH2、PGE、PGE2、前列腺環素、凝血脂素、IL-1β、IL-6、TNF-α、cAMP、及cGMP之水平。藉由流式細胞儀測定全血細胞中之CD80、CD86、及MHC II類表現。
實驗結束時,將動物安樂死,並以Grass多種波動描寫器記錄離體膀胱收縮。使膀胱部分固定於福馬林(formalin)中,並藉由免疫組織化學來分析COX2反應。
實施例6:止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑於人類膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之反應之影響 實驗設計
設計此研究旨在表徵實施例1至實施例5中測定之止痛劑之最佳劑量如何影響細胞培養物或組織培養物中之人類膀胱平滑肌細胞,並解決不同種類之止痛劑是否可協同作用以更有效地抑制COX2及PGE2反應。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
人類膀胱平滑肌細胞係經以下之藥劑短期(1至2小時)或長期(24至48小時)刺激:
(1)每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。
(2)每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(3)每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(4)每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(5)肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。
(6)肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(7)肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(8)肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(9)每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。
(10)每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(11)每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下 以各種劑量刺激。
(12)每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
隨後分析細胞之PGH2之釋放;PGE之釋放;PGE2之釋放;前列腺環素之釋放;凝血脂素之釋放;IL-1β之釋放;IL-6之釋放;TNFα之釋放;COX2活性;cAMP及cGMP之產生;IL-1β、IL-6、TNFα、及COX2 mRNA之產生;及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。
實施例7:止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑對人類膀胱平滑肌細胞收縮之影響 實驗設計
使經培養之人類膀胱平滑肌細胞在各種濃度之止痛劑及/或抗毒蕈鹼劑存在之情形下暴露於發炎性刺激及非發炎性刺激。量測刺激所誘發之肌肉收縮,以評估止痛劑及/或抗毒蕈鹼劑之抑制效果。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
人類膀胱平滑肌細胞係經以下之藥劑短期(1至2小時)或長期(24至48小時)刺激:
(1)每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。
(2)每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(3)每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(4)每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(5)肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。
(6)肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(7)肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(8)肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
(9)每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。
(10)每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。
(11)每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。
(12)每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
以Grass多種波動描寫器(Quincy Mass,USA)記錄膀胱平滑肌細胞收縮。
實施例8:止痛劑於正常人類膀胱平滑肌細胞對發炎性及非發炎性訊號之反應的影響 實驗設計 培養正常人類膀胱平滑肌細胞
藉由酶自目視正常的人類膀胱切片消化分離正常之人類膀胱平滑肌細胞。在體外藉由以下擴增細胞:在5% CO2大氣中在37℃下,在添加有10%胎牛血清、15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸、100單位/毫升青黴素及100毫克/毫升鏈黴素之RPMI 1640中培養細胞,並藉由胰蛋白酶處理細 胞來分離細胞,接著再接種於新的培養瓶中來每週繼代一次。在培養之第一週,對培養基添加0.5毫微克/毫升表皮生長因子(epidermal growth factor)、2毫微克/毫升纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor)及5微克/毫升胰島素(insulin)。
在體外以止痛劑處理正常人類膀胱平滑肌細胞
以止痛劑溶液(每孔50微升)單獨或與碳醯膽鹼(10莫耳,每孔50微升)(作為非發炎性刺激之實例)一起處理經胰蛋白酶化(trypsinized)且在100微升中以每孔3×104個細胞之細胞密度接種於微量培養盤中之膀胱平滑肌細胞,或與鼠傷寒沙門氏菌之脂多醣(LPS)(1微克/毫升,每孔50微升)(作為發炎性刺激之例子)一起處理上述細胞。當未向細胞中添加其他效應物時,係添加50微升之無胎牛血清之RPMI 1640至孔中,以將最終體積調整至200微升。
培養24小時後,收集150微升之培養物上清液,在4℃下以每分鐘8,000轉短暫離心2分鐘以移除細胞及碎片,並儲存在-70℃下,以ELISA來分析前列腺素E2(PGE2)反應。將細胞固定、穿透、且阻隔,使用螢光受質來偵測COX2。在選定之實驗中,在體外刺激細胞12小時,以分析COX2、PGE2、及細胞激素反應。
分析COX2、PGE2及細胞激素反應
如實施例3所述分析COX2及PGE2反應。如實施例2所述分析細胞激素反應。
結果
止痛劑係抑制正常人類膀胱平滑肌細胞對發炎性與 非發炎性刺激之COX2反應-培養24小時後對細胞及培養物上清液之分析係顯示,所測試之止痛劑均未單獨在正常人類膀胱平滑肌細胞中誘發COX2反應。然而,如表6所彙總,碳醯膽鹼在正常人類膀胱平滑肌細胞中係誘發低但顯著之COX2反應。另一方面,LPS處理係導致正常人類膀胱平滑肌細胞中更高水平之COX2反應。乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生均可抑止碳醯膽鹼及LPS對COX2水平之影響。在以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度測試該等藥物時,可見止痛劑對LPS誘發之反應之抑止效果。
止痛劑係抑制正常人類膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之PGE2反應-與上述COX2反應的誘發一致,碳醯膽鹼與LPS兩者均誘發正常人類膀胱平滑肌細胞產生PGE2。亦發現乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生在5微莫耳濃度或50微莫耳濃度下係抑止LPS誘發之PGE2反應(表7)。
止痛劑係抑制正常人類膀胱細胞對發炎性刺激之細胞激素反應-在培養24小時後對細胞及培養物上清液之分析係顯示,所測試之止痛劑均未單獨在正常人類膀胱平滑肌細胞中誘發IL-6或TNFα分泌。如表8及表9所示,所測試之碳醯膽鹼劑量在正常人類膀胱平滑肌細胞中係誘發低但顯著之TNFα及IL-6反應。另一方面,LPS處理係導致大量誘發該等促炎性細胞激素。乙醯胺酚、阿司匹林、布洛芬、及萘普生係抑止碳醯膽鹼及LPS對TNFα及IL-6反應之影響。在以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度測試該等藥物時,可見止痛劑對LPS誘發之反應之抑止效果。
將初級正常人類膀胱平滑肌細胞分離、培養,並評估其在非發炎性(碳醯膽鹼)與發炎性(LPS)刺激存在之情形下對止痛劑之反應。此研究之目標在於確定正常人類膀胱平滑肌細胞是否重現先前由鼠類膀胱細胞所得出之觀測結果。
以在延遲釋放調配物或持續釋放調配物或延遲與持續釋放調配物中的止痛劑及/或抗毒蕈鹼劑重複上述實驗。
以上描述係用於教示此項技術中具有通常知識者如何實踐本發明,且其並非旨在詳細描述熟習操作者在閱讀此描述 後將顯而易見之本發明之所有彼等明顯修改及變化。然而,所有該等明顯修改及變化皆包括在本發明之範疇內,其係由以下申請專利範圍來界定。除非上下文明確相反指示,否則申請專利範圍旨在涵蓋有效滿足預期目標之以任何次序所請求保護之組件及步驟。

Claims (11)

  1. 一種使用一醫藥組成物於製造一治療膀胱痙攣之口服藥品(medicament)的用途,其中該醫藥組成物係包含一有效量的乙醯胺酚(acetaminophen)以及一有效量的至少一非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)。
  2. 如請求項1的用途,其中該醫藥組成物係經調配以用於即刻釋放(immediate-release)、延遲釋放(delayed-release)、持續釋放(extended-release)、或其組合。
  3. 如請求項1的用途,其中該醫藥組成物係一液體調配物。
  4. 如請求項1的用途,其中該醫藥組成物係一口服崩解調配物。
  5. 如請求項1的用途,其中該醫藥組成物更包含選自以下群組的一或多種藥劑(agent):前列腺素(prostaglandin,PG)途徑抑制劑、抗毒蕈鹼劑(antimuscarinic agent)、抗利尿劑(antidiuretic)、解痙劑(spasmolytic)、磷酸二酯酶第5型(phosphodiesterase type 5,PDE 5)抑制劑及唑吡坦(zolpidem),或者該藥品係與包含一或多種該藥劑之第二醫藥組成物分別投予或一起投予。
  6. 如請求項5的用途,其中該醫藥組成物係包含一或多種選自以下群組的PG途徑抑制劑:前列腺素轉運子(prostaglandin transporter,PGT)抑制劑、前列腺素受體(prostaglandin receptor,PGR)抑制劑、以及前述二者。
  7. 一種用於治療膀胱痙攣的醫藥組成物,其係包含:乙醯胺酚;一或多種NSAID;以及一醫藥上可接受的載劑,其中該醫藥組成物係經調配以用於口服。
  8. 如請求項7的醫藥組成物,其中該醫藥組成物係經調配以用於即刻釋放、延遲釋放、持續釋放、或其組合。
  9. 如請求項7的醫藥組成物,其中該醫藥組成物係一液體調配物。
  10. 如請求項7的醫藥組成物,更包含選自以下群組的一或多種藥劑:PG途徑抑制劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑及唑吡坦。
  11. 如請求項10的醫藥組成物,其中該醫藥組成物包含一或多種選自以下群組的PG途徑抑制劑:PGT抑制劑、PGR抑制劑、以及前述二者。
TW104114896A 2014-09-24 2015-05-11 減少膀胱痙攣之醫藥調配物及其使用方法 TWI618535B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/495,134 2014-09-24
US14/495,134 US20150010599A1 (en) 2010-07-08 2014-09-24 Pharmaceutical formulation for reducing bladder spasms and method of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201611830A TW201611830A (en) 2016-04-01
TWI618535B true TWI618535B (zh) 2018-03-21

Family

ID=56360653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104114896A TWI618535B (zh) 2014-09-24 2015-05-11 減少膀胱痙攣之醫藥調配物及其使用方法

Country Status (2)

Country Link
AR (1) AR100515A1 (zh)
TW (1) TWI618535B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112704727B (zh) * 2021-01-12 2023-05-16 重庆医科大学附属第二医院 特利加压素在制备动力性肠梗阻药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140212460A1 (en) * 2005-05-20 2014-07-31 Omeros Corporation Cyclooxygenase Inhibitor and Calcium Channel Antagonist Compositions and Methods for Use in Urological Procedures

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140212460A1 (en) * 2005-05-20 2014-07-31 Omeros Corporation Cyclooxygenase Inhibitor and Calcium Channel Antagonist Compositions and Methods for Use in Urological Procedures

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chuang, Yao-Chi, et al. "Intravesical botulinum toxin A administration inhibits COX-2 and EP4 expression and suppresses bladder hyperactivity in cyclophosphamide-induced cystitis in rats." European urology 56.1 (2009): 159-167 *
Chuang, Yao-Chi, et al. "Intravesical botulinum toxin A administration inhibits COX-2 and EP4 expression and suppresses bladder hyperactivity in cyclophosphamide-induced cystitis in rats." European urology 56.1 (2009): 159-167。

Also Published As

Publication number Publication date
AR100515A1 (es) 2016-10-12
TW201611830A (en) 2016-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2603471C2 (ru) Состав с замедленным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения
US20180296676A1 (en) Pharmaceutical formulation for reducing bladder spasms and method of use thereof
RU2669565C2 (ru) Препарат длительного высвобождения для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения
AU2018208765A1 (en) Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
US20160331747A1 (en) Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
AU2014396189A1 (en) Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
US9532959B2 (en) Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
US20180264013A1 (en) Composition and methods for treating sleep disorders
TWI618535B (zh) 減少膀胱痙攣之醫藥調配物及其使用方法
US20180344673A1 (en) Pharmaceutical formulation for reducing bladder spasms and method of use thereof
AU2014407186A1 (en) Pharmaceutical formulation for reducing bladder spasms and method of use thereof
JP2019069991A (ja) 膀胱痙攣を低減するための医薬製剤およびその使用の方法
TW201726115A (zh) 降低排尿頻率之組成物、其製備方法、及其應用
US10130596B2 (en) Composition for reducing frequency of urination, method of making and use thereof
US10010514B2 (en) Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
WO2019226150A1 (en) Composition and methods for treating sleep disorders
JP2019031556A (ja) 排尿頻度を減少させるための医薬製剤およびその使用の方法
TW201726114A (zh) 降低排尿頻率之組成物、其製備方法、及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees