TW201726114A - 降低排尿頻率之組成物、其製備方法、及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於降低排尿頻率之醫藥組成物。該醫藥組成物係包含一或多種止痛劑及一PDE5抑制劑。本發明亦揭示製造或使用該醫藥組成物的方法。

Description

降低排尿頻率之組成物、其製備方法、及其應用
本申請案概言之係關於用於抑制膀胱之平滑肌之方法及組成物，尤其關於用於降低排尿頻率之方法及組成物。
逼尿肌（detrusor muscle）係一層由排列成螺旋束、縱向束及環形束之平滑肌纖維組成之膀胱壁。當膀胱牽張時，此指示副交感神經系統使逼尿肌收縮。此促使膀胱經由尿道排出尿液。
為使尿液離開膀胱，自動控制的內括約肌和自主控制的外括約肌均必須打開。該等肌肉出現問題會導致失禁。若尿液量達到膀胱絕對容量之100%，則自主括約肌將變得不自主且尿液將即刻噴射。
成人膀胱通常容納約300至350毫升尿液（工作容積），但充盈之成人膀胱可容納高達約1000毫升（絕對容積）的尿液，個體間存在差異。尿液積聚時，由膀胱壁折疊產生之褶皺（rugae）變平且膀胱壁隨其牽張而變薄，使得膀胱可儲存較大量之尿液，而不會使內部壓力顯著上升。
在大多數個體中，通常在膀胱中之尿液體積達到約200毫升時開始產生尿意。在此階段，個體易於（若需要）抗拒排尿衝動。隨著膀胱繼續填充，尿意變強且變得更難忽略。最終，膀胱將填充至排尿衝動無法抗拒之點，此時個體將無法再置之不理。在一些個體中，當膀胱中的尿液達到小於其工作容積之100%時即開始產生此尿意。此增強之尿意可干擾正常活動，包括充分不間斷之休息期間的睡眠能力。在一些情形下，此增強之尿意可與醫學情況相關，諸如男性之良性前列腺增生或前列腺癌或女性之妊娠。然而，在未受另一種醫學情況影響之男性及女性個體中亦會發生尿意增強現象。
因此，需要用於治療苦於當膀胱中的尿液達到小於其工作容積之100%時即產生尿意之男性及女性個體的組成物及方法。所述組成物及方法係供抑制肌肉收縮以使所述個體在膀胱中的尿液達到超過其工作容積之大約100%時方產生尿意之所需要者。
本申請案之一方面係關於一種醫藥組成物，包含 一第一組分，其係具有一立即釋放次組分（immediate-release subcomponent）以及一延長釋放次組分（extended-release subcomponent），其中該第一組分係經調配以於投藥後立即釋放該次組分；以及 一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以供該次組分之延遲釋放。 在一些實施態樣中，該第一組分或第二組分之次組分的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑，且該第一組分或第二組分之次組分中的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一PDE5抑制劑，諸如他達那非（tadalafil）。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含 一第一組分，其係包含一立即釋放次組分，其中該立即釋放次組分係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種選自由止痛劑及PDE5抑制劑（諸如他達那非）所組成之群組的藥劑，其中該第一組分係經調配以於口服後立即釋放其次組分；以及 一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以於胃排空該第二組分後釋放其次組分，其中該於第二組分中之次組分係各自包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種選自由止痛劑及PDE5抑制劑（諸如他達那非）所組成之群組的藥劑。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含 一第一組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第一組分係經調配以於投藥後立即釋放該次組分；以及 一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以供該次組分之延遲釋放， 其中，該第一組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各自包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑、及一PDE5抑制劑（諸如他達那非）， 其中，該第二組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各自包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑、及一PDE5抑制劑（諸如他達那非）， 其中，該醫藥組成物係降低一有需要之患者的排尿頻率。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含一立即釋放組分（immediate-release component）以及一延長釋放組分（extended-release component）。各組分係包含一對（pair）如上述之止痛劑以及一PDE5抑制劑（諸如他達那非）。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係包含不同對（pair）之止痛劑。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係包含同對（pair）之止痛劑。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自包含乙醯胺酚（acetaminophen）以及一NASID。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自包含乙醯胺酚以及布洛芬（ibuprofen）。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自由乙醯胺酚、布洛芬、及一PDE5抑制劑（諸如他達那非）所組成。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含一立即釋放組分以及一延長釋放組分。各組分係包含一對（pair）如上述之止痛劑以及一PDE5抑制劑（諸如他達那非）。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係包含不同對（pair）之止痛劑。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係包含同對（pair）之止痛劑。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自包含乙醯胺酚以及一NASID。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自包含乙醯胺酚以及布洛芬。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自由乙醯胺酚、布洛芬、及一PDE5抑制劑（諸如他達那非）所組成。
本申請案之另一方面係關於一種製造一用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法。該方法包含形成一核結構，其係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成一經塗佈之核結構；將該經塗佈之核結構與一經調配以供立即釋放之第三活性成分、及一經調配以供延長釋放之第四活性成分混合，以形成一最終混合物之步驟。在一些實施態樣中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一PDE5抑制劑（諸如他達那非）。在一些實施態樣中，該方法係更包含將該最終混合物壓縮成一錠劑之步驟。在其他實施態樣中，該方法係更包含以該最終混合物形成一口服崩解錠劑（orally disintegrating tablet）。在其他實施態樣中，該方法係更包含以該最終混合物形成一液體懸浮液（liquid suspension）。
本申請案之另一方面係關於一種製造一用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法。該方法包含形成一核結構，其係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成一經塗佈之核結構；於該經塗佈之核結構塗佈一經調配以供立即釋放之第三活性成分，以形成一雙層塗佈之核結構（double-coated core structure）。在一些實施態樣中，該第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含一PDE5抑制劑（諸如他達那非）。
本申請案之另一方面係關於一種製造一用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法。該方法包含形成一核結構，其係包含一經調配以供延長釋放之一第一對（first pair）止痛劑、以及於該核結構塗佈一包含一第二對（second pair）止痛劑之塗層的步驟，其中該第二對止痛劑係經調配以供立即釋放，且該核結構、或該塗層、或前述二者係更包含一PDE5抑制劑（諸如他達那非）。
呈現以下詳細說明以使得熟習此項技術者可進行及利用本發明。為解釋目的，陳述特定術語以提供對本發明之完全理解。然而，實踐本發明並不需要該等特定細節，此對熟習此項技術者將顯而易見。關於特定應用之描述僅提供作為代表性實施例。本發明旨不在受限於所示之實施態樣，而在具有與本文揭示之原則及特徵一致之可能最寬之範疇。
本文所用之術語「有效量」意指達成所選結果所必要之量。
本文所用之術語「止痛劑」係指用於緩解疼痛且包括抗發炎化合物之藥劑、化合物或藥物。例示性止痛劑及／或抗發炎藥劑、化合物或藥物包括，但不限於非類固醇抗發炎藥物（NSAID）、水楊酸酯（salicylate）、阿斯匹林（aspirin）、水楊酸（salicylic acid）、水楊酸甲酯（methyl salicylate）、二氟尼索（diflunisal）、雙水楊酸酯（salsalate）、奧沙拉嗪（olsalazine）、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、對胺基苯酚（para-aminophenol）衍生物、乙醯苯胺（acetanilide）、乙醯胺酚（acetaminophen）、非那西汀（phenacetin）、芬那酸（fenamate）、甲芬那酸（mefenamic acid）、甲氯芬那酸（meclofenamate）、甲氯芬那酸鈉（sodium meclofenamate）、雜芳基乙酸（heteroayl acetic acid）衍生物、托美汀（tolmetin）、酮咯酸（ketorolac）、雙氯芬酸（diclofenac）、丙酸（propionic acid）衍生物、布洛芬（ibuprofen）、萘普生鈉（naproxen sodium）、萘普生（naproxen）、非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、奧沙普嗪（oxaprozin）；烯醇酸（enolic acid）、昔康（oxicam）衍生物、吡羅昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）、替諾昔康（tenoxicam）、安吡昔康（ampiroxicam）、屈昔康（droxicam）、吡伏昔康（pivoxicam）、吡唑啉酮（pyrazolon）衍生物、苯基丁氮酮（phenylbutazone）、羥基保泰松（oxyphenbutazone）、安替吡啉（antipyrine）、胺基吡啉（aminopyrine）、安乃近（dipyrone）、昔布類（coxibs）、塞來昔布（celecoxib）、羅非昔布（rofecoxib）、萘丁美酮（nabumetone）、阿紮丙宗（apazone）、吲哚美辛（indomethacin）、舒林酸（sulindac）、依託度酸（etodolac）、異丁基苯基丙酸（isobutylphenyl propionic acid）、羅美昔布（lumiracoxib）、依託昔布（etoricoxib）、帕瑞昔布（parecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）、替拉昔布（tiracoxib）、達布非龍（darbufelone）、右旋酮洛芬（dexketoprofen）、醋氯芬酸（aceclofenac）、利克飛龍（licofelone）、溴芬酸（bromfenac）、氯索洛芬（loxoprofen）、普拉洛芬（pranoprofen）、尼美舒利（nimesulide）、西唑利啉（cizolirine）、3-甲醯胺基-7-甲磺醯胺基-6-苯氧基-4H-1-苯並哌喃-4-酮（3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one）、氯諾昔康（lornoxicam）、d-吲哚布芬（d-indobufen）、莫苯唑酸（mofezolac）、哌氨托美汀（amtolmetin）、托芬那酸（tolfenamic acid）、舒洛芬（suprofen）、紮托洛芬（zaltoprofen）、阿米洛芬（alminoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、其藥理學鹽、其水合物及其溶劑化物。
本文所用之術語「昔布類（coxib）」係指能抑制COX1或COX2酶之活性或表現的化合物之組成物，或指可抑制或降低一嚴重發炎反應的嚴重性（包括疼痛及腫脹）。
本文所用之術語「衍生物」係指經化學改質的化合物，其中該改質為一般技能化學家認為是常規的，諸如酸之酯或醯胺，或保護基，諸如苄基係用於乙醇或硫醇（thiol）之保護基，而第三丁氧羰基（tert-butoxycarbonyl group）係用於胺之保護基。
本文所用之術語「類似物」係指包含特定化合物或其種類之經化學改質形式之化合物，且該化合物保留所述化合物或種類之醫藥學及／或藥理學活性特徵。
本文所用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物（parent compound）係藉由製成其酸鹽或鹼鹽來改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括，但不限於鹼性殘基（諸如胺）之礦物鹽或有機酸鹽、酸性殘基（諸如羧酸）之鹼金屬鹽或有機鹽、及其類似物。醫藥上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括由無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物）衍生之鹽及由有機酸（諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸（stearic acid）、乳酸、蘋果酸（malic acid）、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸（pamoic acid）、順丁烯二酸（maleic acid）、羥基順丁烯二酸（hydroxymaleic acid）、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺苯磺酸（sulfanilic acid）、2-乙醯氧基苯甲酸（2-acetoxybenzoic acid）、反丁烯二酸（fumaric acid）、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸（ethane disulfonic acid）、草酸（oxalic acid）、羥乙磺酸（isethionic acid）及其類似物）所製備之鹽。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係關於化合物、材料、組成物及／或劑型之使用，其在合理醫學判斷之範疇內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、或相應之其他問題或併發症，具合理益處／風險比。
本文所用之術語「延長釋放（extended-release）」（亦稱為持續釋放（sustained-release；SR）、持續作用（sustained-action，SA）、定時釋放（time-release，TR）、受控釋放（controlled-release，CR）、改善釋放（modified release，MR）或連續釋放（continuous-release，CR））係指用於醫學錠劑或膠囊之隨時間緩慢溶解並釋放活性成分之機制。延長釋放錠劑或膠囊之優勢在於，其常可比相同藥物之立即釋放調配物以較少頻率服用且其在血流中保持更穩定水平之藥物，由此延長藥物作用之持續期間且降低藥物在血流中之峰值量。
本文所用之術語「延遲釋放（delayed-release）」係指在投予醫藥組成物後，醫藥組成物之活性成分的釋放被延遲或延後一給定的時間段（例如遲滯期（lag period））之藥物釋放概況。一調配物於「胃排空後（after gastric emptying）」釋放其組分係指一延遲調配物於其自胃部排空且進入腸道之後釋放活性成分。
本文使用術語「立即釋放（immediate-release）」於意指一不含控制溶解速度之材料（dissolution rate controlling material）的藥物調配物。在投予一立即釋放調配物後，活性劑之釋放基本上不延遲。立即釋放塗層可包括在投予後立即溶解之合適材料，以釋放其中之藥物內容物。在一些實施態樣中，使用術語「立即釋放」於意指一藥物調配物在投予後的二個小時內釋放活性成分。
本申請案之一方面係關於一種藉由對一有需要者投予一醫藥組成物來降低排尿頻率之方法。該醫藥組成物係包含一或多種止痛劑及一或多種第五型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑，且視需要包含一或多種抗毒蕈鹼劑（antimuscarinic agent）、一或多種抗利尿劑（antidiuretic agent）、及／或一或多種解痙劑（spasmolytic）。該醫藥組成物可經調配以供立即釋放、延長釋放、延遲釋放、或前述之組合。
在一實施態樣中，該醫藥組成物係經調配以藉由將活性成分嵌入諸如丙烯酸樹脂（acrylics）或甲殼素（chitin）之非可溶性物質之基質中而用於延長釋放。延長釋放形式係經設計從而藉由在特定時間段內維持恆定藥物水平來以預定速率釋放止痛劑化合物。此可經由各種調配物來實現，該等調配物包括，但不限於脂質體及藥物-聚合物結合物，諸如水凝膠（hydrogels）。
延長釋放調配物可經設計從而以預定速率釋放活性劑，以恆定藥物水平一指定之延長時間段，諸如在投藥後或在與藥物之延遲釋放相關之遲滯期後長達約12小時、約11小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、或約1小時。
在某些實施態樣中，活性劑係在約2小時至約12小時間、或約1小時至約24小時間之時間間隔內釋放。或者，活性劑可在約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10小時、約11小時、或約12小時內釋放。又在其他實施態樣中，活性劑係在投藥後在約5至約8小時間之時間段內釋放。
在一些實施態樣中，延長釋放調配物係包含一活性核（active core），該活性核係包含一或多個惰性粒子，該等粒子各自係為珠粒（bead）、丸劑（pellet）、藥丸（pill）、顆粒（granular particle）、微膠囊（microcapsule）、微球體（microsphere）、微粒劑（microgranule）、奈米膠囊（nanocapsule）、或奈米球體（nanosphere）之形式，其表面係使用例如流體床技術（fluid bed techniques）或熟習此項技術者已知的其他方法塗佈有例如含藥之塗層（drug-containing coating）或膜形成組成物（film-forming composition）之形式的藥物。惰性粒子可具有各種尺寸，只要其足夠大以維持不易溶解即可。作為另一選擇，可藉由粒化（granulating）並研磨及／或藉由擠出（extrusion）並滾圓（spheronization）一含有藥物物質之聚合物組成物來製備該活性核。
可藉由熟習此項技術者已知的技術將活性劑引入惰性載劑，該等技術包括諸如藥物分層（drug layering）、粉末塗佈（powder coating）、擠出／滾圓、碾壓（roller compaction）或粒化。核中藥物之量將取決於所需之劑量且通常在約5至90重量%間變化。一般而言，視所需之遲滯時間（lag time）及／或所選之聚合物及塗層溶劑而定，活性核上之聚合塗層基於經塗佈之粒子的重量計為約1至50%。熟習此項技術者將能夠選擇一適當量之藥物以塗佈至核上或併入核中來達成所欲之劑量。在一個實施態樣中，非活性核可為一糖球體或一緩衝劑晶體或一經囊封之緩衝劑晶體，諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、反丁烯二酸、酒石酸等，其使藥物之微環境發生改變以促使其釋放。
延長釋放調配物可利用促使活性劑隨時間逐漸釋放之各種延長釋放塗層或機制。在一些實施態樣中，延長釋放劑係包含一藉由經溶解以控制釋放的聚合物。在一特定實施態樣中，係將活性劑併入一基質中，該基質係包含塗佈有不同厚度之聚合材料的非可溶性聚合物及藥物粒子或顆粒。該聚合材料可包含一脂質障壁（lipid barrier），該脂質障壁係包含蠟狀材料（諸如棕櫚蠟（carnauba wax）、蜂蠟（beewax）、鯨蠟（spermaceti wax）、小燭樹蠟（candellila wax）、蟲膠蠟（shallac wax）、可可脂（cocoa butter）、鯨蠟硬脂醇（cetostearyl alcohol）、部分氫化植物油、地蠟（ceresin）、石蠟（paraffin wax）、純地蠟（ceresine）、肉豆蔻醇（myristyl alcohol）、硬脂醇（stearyl alcohol）、鯨蠟醇（cetyl alcohol）及硬脂酸（stearic acid））以及界面活性劑（諸如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯（polyoxyethylene sorbitan monooleate））。在與諸如生物流體（biological fluid）之水性介質接觸時，視聚合物塗層之厚度而定，聚合物塗層係在一預定之遲滯時間後乳化或腐蝕。遲滯時間與胃腸活動力（motility）、pH或胃滯留（gastric residence）無關。在一些實施態樣中，延長釋放調配物係為口服崩解錠劑、粉末、或液體懸浮液之形式。然而，一或多種活性成分係存在或嵌入經塗佈之粒子中，以在一所欲的時間段內緩慢釋放活性成分。
在其他實施態樣中，延長釋放劑係包含一行使擴散以控制釋放的聚合基質。該基質可包含一或多種親水性及／或水膨脹性基質形成聚合物、pH依賴性聚合物、及／或非pH依賴性聚合物。
在一個實施態樣中，延長釋放調配物係包含一水溶性或水膨脹性基質形成聚合物，視情況含有一或多種溶解性增強劑及／或釋放促進劑。在水溶性聚合物溶解時，活性劑溶解（若可溶）並經由基質之水合部分逐漸擴散。隨著更多水滲透至基質之核中，凝膠層隨時間而增長，使凝膠層的厚度增加且提供一擴散障壁以阻礙藥物釋放。當外層完全水合時，聚合物鏈完全鬆弛且不再能夠維持凝膠層之完整性，導致外部水合聚合物在基質表面上的解纏（disentanglement）以及浸蝕（erosion）。水穿過凝膠層繼續向核滲透，直至其已被完全浸蝕。然而，可溶性藥物係藉由擴散與浸蝕機制的組合來釋放，而浸蝕係非可溶性藥物之主要機制，與劑量無關。
類似地，水膨脹性聚合物通常在生物流體中水合且膨脹而形成一均質基質結構，該均質基質結構在藥物釋放期間保持其形狀且作為藥物的載劑、溶解性增強劑及／或釋放促進劑。初始之基質聚合物水合階段導致藥物之緩慢釋放（遲滯階段（lag phase））。一旦水膨脹性聚合物完全水合且膨脹，則基質中的水可類似地溶解藥物物質且使其可穿過基質塗層向外擴散。
另外，基質之孔隙率（porosity）可因pH-依賴性釋放促進劑的濾出（leaching out）而增加，從而以較快速率釋放藥物。藥物釋放的速率隨後變為恆定，且此為透過水合聚合物凝膠之藥物擴散的一個功能。自基質釋放之速率係視各種因素而定，包括聚合物之類型及含量、藥物之溶解度及劑量、聚合物與藥物之比率、填充劑之類型及含量、聚合物與填充劑之比率、藥物與聚合物之粒子尺寸以及基質之孔隙率及形狀。
例示性親水性及／或水膨脹性基質形成聚合物係包括，但不限於纖維素聚合物，包括羥烷基纖維素（hydroxyalkyl cellulose）及羧烷基纖維素（carboxyalkyl cellulose），諸如羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）、羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）、羥乙基纖維素（hydroxyethylcellulose，HEC）、甲基纖維素（methylcellulose，MC）、羧甲基纖維素（carboxymethylcellulose，CMC）；粉末狀纖維素，諸如微晶纖維素（microcrystalline cellulose）、乙酸纖維素（cellulose acetate）、乙基纖維素（ethylcellulose）、其鹽、及其組合；海藻酸鹽（alginate）；膠類，包括異元多醣膠（heteropolysaccharide gums）及同元多醣膠（homopolysaccharide gums），諸如三仙膠（xanthan）、黃蓍膠（tragacanth）、果膠（pectin）、阿拉伯膠（acacia）、刺梧桐膠（karaya）、海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠（guar）、羥丙基瓜爾膠（hydroxypropyl guar）、維格姆（veegum）、角叉菜膠（carrageenan）、刺槐豆膠（locust bean gum）、結蘭膠（gellan gum）、及其衍生物；丙烯酸系樹脂（acrylic resin），包括丙烯酸（acrylic acid）、甲基丙烯酸（methacrylic acid）、丙烯酸甲酯（methyl acrylate）、及甲基丙烯酸甲酯（methyl methacrylate）之聚合物及共聚物；及交聯聚丙烯酸（cross-linked polyacrylic acid）衍生物，諸如卡波姆（Carbomer）（例如，CARBOPOL® ，包括自俄亥俄州辛辛那提市諾譽有限公司（Noveon, Inc., Cincinnati, OH）可購得之各種分子量等級之CARBOPOL® 71G NF）、角叉菜膠；聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate）（例如，KOLLIDON® SR）；及聚乙烯吡咯啶酮（polyvinyl pyrrolidone）及其衍生物，諸如交聯聚維酮（crospovidone）、聚氧化乙烯（polyethylene oxide）及聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）。較佳之親水性及水膨脹性聚合物係包括纖維素聚合物，尤其為HPMC。
延長釋放調配物可更包含至少一種能使親水性化合物在水性介質（包括生物流體）中交聯以形成一親水性聚合物基質（亦即，凝膠基質）之黏合劑。
例示性黏合劑係包括同元多醣，諸如半乳甘露聚糖膠（galactomannan gums）、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基纖維素（HPC；例如Klucel EXF）及刺槐豆膠。在其他實施態樣中，黏合劑係為海藻酸（alginic acid）衍生物、HPC或微晶纖維素（microcrystallized cellulose，MCC）。其他黏合劑包括，但不限於澱粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在一實施態樣中，引入方法係藉由向惰性載劑上噴灑一活性劑懸浮液或黏合劑而使藥物分層。
黏合劑在珠粒調配物中之存在量可為按重量計約0.1%至約15%，且較佳為按重量計約0.2%至約10%。
在一些實施態樣中，親水性聚合物基質可更包括離子性聚合物、非離子性聚合物或非水溶性疏水性聚合物，以提供更堅固之凝膠層及／或減小基質中之孔的數量（quantity）及尺寸（dimension），從而減緩活性劑之擴散率與浸蝕率並且伴隨活性劑之釋放。此可另外抑制初始之傾瀉效應（burst effect），並產生更穩定之活性劑的「零級釋放（zero order release）」。
用於減緩溶解速率之例示性離子性聚合物係包括陰離子性及陽離子性聚合物。例示性陰離子性聚合物係包括，例如羧甲基纖維素鈉（Na CMC）；海藻酸鈉（sodium alginae）；丙烯酸或卡波姆（Carbomer）（例如，CARBOPOL® 934、940、974P NF）之聚合物；腸溶性（enteric）聚合物，諸如聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate，PVAP）、甲基丙烯酸共聚物（methacrylic acid copolymer）（例如，EUDRAGIT® L100、L 30D 55、A及FS 30D）及乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（hypromellose acetate succinate）（AQUAT HPMCAS）；及三仙膠。例示性陽離子性聚合物係包括，例如甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物（dimethylaminoethyl methacrylate copolymer）（例如，EUDRAGIT® E 100）。與單獨親水性聚合物相比，陰離子性聚合物（尤其為腸溶性聚合物）的併入係有助於研發用於弱鹼性藥物之非pH依賴性釋放概況。
用於減緩溶解速率之例示性非離子性聚合物係包括，例如羥丙基纖維素（HPC）及聚氧化乙烯（PEO）（例如，POLYOX™）。
例示性疏水性聚合物係包括乙基纖維素（例如，ETHOCEL™、SURELEASE® ）、乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物（例如，EUDRAGIT® NE 30D）、銨基-甲基丙烯酸酯（ammonio-methacrylate）共聚物（例如，EUDRAGIT® RL 100或PO RS100）、聚乙酸乙烯酯、單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）、脂肪酸（諸如檸檬酸乙醯基三丁酯（acetyl tributyl citrate））、及其組合及衍生物。
膨脹性聚合物可以按重量計為1%至50%、較佳按重量計為5%至40%、最佳按重量計為5%至20%之比例併入調配物中。膨脹性聚合物及黏合劑可在粒化之前或之後併入調配物中。聚合物亦可分散於有機溶劑或氫-醇中並在粒化期間噴灑。
例示性釋放促進劑係包括在低於約4.0之pH值下保持完整，並且在高於4.0、較佳高於5.0、最佳約6.0之pH值下溶解之pH依賴性腸溶性聚合物，其係被認為可用作本發明之釋放促進劑。例示性pH依賴性聚合物係包括，但不限於甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer）（例如，EUDRAGIT® L100（A型）、EUDRAGIT® S100（B型），德國羅姆股份有限公司（Rohm GmbH, Germany））；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer）（例如，EUDRAGIT® L100-55（C型）及EUDRAGIT® L30D-55共聚物分散液，德國羅姆股份有限公司（Rohm GmbH, Germany））；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸甲酯之共聚物（EUDRAGIT® FS）；甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯及丙烯酸乙酯之三元共聚物（terpolymer）；鄰苯二甲酸乙酸纖維素（cellulose acetate phthalates，CAP）；羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素（hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP）（例如，HP-55、HP-50、HP-55S，日本信越化學公司（Shin-Etsu Chemical, Japan））；聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP）（例如，COATERIC® 、OPADRY® 腸溶性白色OY-P-7171）；聚乙酸乙烯基丁酸酯（polyvinylbutyrate acetate）；乙酸琥珀酸纖維素（cellulose acetate succinates，CAS）；乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate，HPMCAS）（例如，HPMCAS LF等級、MF等級及HF等級，包括AQOAT® LF及AQOAT® MF，日本信越化學公司（Shin-Etsu Chemical, Japan））；蟲膠（shellac）（例如，MARCOAT™ 125及MARCOAT™ 125N）；乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物（vinyl acetate-maleic anhydride copolymer）；苯乙烯-馬來酸單酯共聚物（styrene-maleic monoester copolymer）；羧甲基乙基纖維素（carboxymethyl ethylcellulose，CMEC，日本弗羅因德公司（Freund Corporation, Japan））；鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）（例如，AQUATERIC® ）；偏苯三酸乙酸纖維素（cellulose acetate trimellitates，CAT）；及其中兩者或兩者以上之重量比在約2:1至約5:1之間的混合物，諸如重量比為約3:1至約2:1之EUDRAGIT® L 100-55與EUDRAGIT® S 100的混合物，或重量比為約3:1至約5:1之EUDRAGIT® L 30 D-55與EUDRAGIT® FS的混合物。
該等聚合物可單獨或組合使用，或與除上文提及彼等以外之聚合物一起使用。較佳之腸溶性pH依賴性聚合物係為醫藥上可接受之甲基丙烯酸共聚物。該等共聚物係為基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的陰離子性聚合物，且較佳具有約135,000之平均分子量。該等共聚物中之游離羧基與甲基酯化羧基之比率範圍係為，例如1:1至1:3，例如約1:1或1:2。該等聚合物係以名為Eudragit® 的商標銷售，諸如Eudragit L系列（例如，Eudragit L 12.5® 、Eudragit L 12.5P® 、Eudragit L100® 、Eudragit L 100-55® 、Eudragit L-30D® 、Eudragit L-30 D-55® ）、Eudragit S® 系列（例如，Eudragit S 12.5® 、Eudragit S 12.5P® 、Eudragit S100® ）。釋放促進劑係不限於pH依賴性聚合物。快速溶解且從劑型快速濾出而留下多孔結構之其他親水性分子亦可用於同一目的。
在一些實施態樣中，基質可包括釋放促進劑與溶解度增強劑之組合。該溶解度增強劑可為離子性及非離子性界面活性劑、錯合劑、親水性聚合物、及pH改質劑（諸如酸化劑與鹼化劑）以及經由分子截留（entrapment）增加可溶性不佳藥物之溶解度的分子。可同時使用若干種溶解度增強劑。
溶解度增強劑可包括表面活性劑，諸如多庫酯鈉（sodium docusate）；月桂基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate）；硬脂醯反丁烯二酸鈉（sodium stearyl fumarate）；Tweens® 及Spans（PEO修飾之去水山梨醇單酯（sorbitan monoester）及脂肪酸去水山梨醇酯（fatty acid sorbitan ester））；聚(氧化乙烯)-聚氧化丙烯-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物（poly(ethylene oxide)-polypropylene oxide-poly(ethylene oxide) block copolymer）（亦稱PLURONICS™）；錯合劑，諸如低分子量聚乙烯吡咯啶酮及低分子量羥丙基甲基纖維素；經由分子截留輔助溶解度之分子，諸如環糊精；及pH改質劑，諸如酸化劑（諸如檸檬酸、反丁烯二酸、酒石酸、及鹽酸）及鹼化劑（諸如葡甲胺（meglumine）及氫氧化鈉）。
溶解度增強劑通常佔劑型之按重量計之1%至80%、較佳係按重量計之1%至60%、更佳係按重量計之1%至50%，且可以各種方式併入。其可在粒化之前以乾或濕的形式併入調配物中。其亦可在剩餘材料經粒化或以其他方式加工後加入調配物中。粒化期間，溶解度增強劑可以含或不含黏合劑之溶液形式噴灑。
在一個實施態樣中，延長釋放調配物係包含在活性核上形成有非水溶性透水性的聚合塗層或基質，該聚合塗層或基質係包含一或多種非水溶性透水性膜形成聚合物。該塗層可另外包括一或多種水溶性聚合物及／或一或多種增塑劑（plasticizer）。非水溶性聚合物塗層係包含一針對核中活性劑之釋放的障壁塗層，其中較低分子量（黏度）等級與較高黏度等級相比係展示較快之釋放速率。
在一些實施態樣中，非水溶性膜形成聚合物係包括一或多種烷基纖維素醚，諸如乙基纖維素及其混合物（例如，乙基纖維素等級PR100、PR45、PR20、PR10及PR7；ETHOCEL® , Dow）。
在一些實施態樣中，非水溶性聚合物無需增塑劑即可提供合適特性（例如，延長釋放特徵、機械特性及塗層特性）。舉例而言，包含聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate，PVA）、丙烯酸酯／甲基丙烯酸酯之中性共聚物（諸如可購自贏創工業集團（Evonik Industries）之Eudragit NE30D）、乙基纖維素與羥丙基纖維素之組合、蠟等之塗層可在無增塑劑之情形下應用。
在又一實施態樣中，非水溶性聚合物基質可更包括一增塑劑。所需增塑劑之量係取決於增塑劑、非水溶性聚合物之特性及塗層之最終所需特性。增塑劑之合適含量相對於塗層之總重量而言，按重量計在約1%至約20%、約3%至約20%、約3%至約5%、約7%至約10%、約12%至約15%、約17%至約20%之範圍內或按重量計為約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%或約20%，包括其間之所有範圍及子範圍。
例示性增塑劑係包括，但不限於三乙酸甘油（triacetin）、乙醯化單甘油酯（acetylated monoglyceride）、油類（蓖麻油、氫化蓖麻油、葡萄籽油、芝麻油、橄欖油等）、檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯（acetyltriethyl citrate）、乙醯基檸檬酸三丁酯（acetyltributyl citrate）、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三正丁酯（acetyl tri-n-butyl citrate）、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三丁酸甘油酯（glyceroltributyrate）、經取代之三酸甘油酯及甘油酯、單乙醯化（monoacetylated）及二乙醯化（diacetylated）之甘油酯（例如，MYVACET® 9-45）、單硬脂酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇（諸如PEG-4000及PEG-400）、丙二醇、1,2-丙二醇、甘油（glycerin）、山梨糖醇（sorbitol）、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯（diethyl fumarate）、丙二酸二乙酯（diethyl malonate）、琥珀酸二丁酯（dibutyl succinate）、脂肪酸、順丁烯二酸二乙酯（diethyl maleate）、琥珀酸二乙酯、及其混合物。增塑劑可具有界面活性劑特性以使其可充當釋放改質劑（release modifier）。舉例而言，可使用非離子性清潔劑，諸如Brij 58（聚氧乙烯(20)鯨蠟醚（polyoxyethylene (20) cetyl ether））及其類似物。
增塑劑可為用於對硬質或脆性（brittle）聚合材料賦予撓性（flexibility）之高沸點有機溶劑，且可影響活性劑之釋放概況。增塑劑一般導致沿聚合物鏈之分子間內聚力減小，從而導致聚合物特性發生各種改變，包括抗拉強度（tensile strength）減小與伸長率增加及聚合物之玻璃轉移（trnasition）或軟化溫度降低。增塑劑之量及選擇可影響，例如錠劑之硬度，甚至可影響其溶解或崩解（disintegration）特徵及其物理與化學穩定性。某些增塑劑可增加塗層之彈性及／或可撓性（pliability），由此減小塗層之脆性。
在另一實施態樣中，延長釋放調配物係包含至少兩種凝膠形成聚合物之組合，包括至少一種非離子性凝膠形成聚合物及／或至少一種陰離子性凝膠形成聚合物。由凝膠形成聚合物之組合形成之凝膠係提供控制釋放（controlled release），使得當調配物被攝入並與胃腸液接觸時，最接近表面的聚合物水合而形成黏性凝膠層。由於黏度高，黏性層僅逐漸溶解掉而於同一過程中暴露出下方材料。團塊因此緩慢溶解掉，由此緩慢釋放活性成分至胃腸液中。此至少兩種凝膠形成聚合物之組合，使得可以操控所得凝膠之特性（諸如黏度），從而提供所需之釋放概況。
在一特定實施態樣中，調配物係包含至少一種非離子性凝膠形成聚合物及至少一種陰離子性凝膠形成聚合物。在另一實施態樣中，調配物係包含兩種不同之非離子性凝膠形成聚合物。在又一實施態樣中，調配物係包含具有相同化學性，但溶解度、黏度及／或分子量不同之非離子性凝膠形成聚合物之組合（例如具有不同黏度等級之羥丙基甲基纖維素之組合，諸如HPMC K100與HPMC K15M或HPMC K100M）。
例示性陰離子性凝膠形成聚合物係包括，但不限於羧甲基纖維素鈉（Na CMC）、羧甲基纖維素（CMC）、陰離子性多醣，諸如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚葡萄醣醛酸（polyglucuronic acid）（聚-α-及-β-1,4-葡萄醣醛酸（poly-α- and -β-1,4-glucuronic acid））、聚半乳糖醛酸（polygalacturonic acid）（果膠酸）、硫酸軟骨素、角叉菜膠、叉紅藻膠、陰離子性膠（諸如三仙膠（xanthan gum））、丙烯酸或卡波姆（Carbopol® 934、940、974P NF）之聚合物、Carbopol® 共聚物、Pemulen® 聚合物、聚卡波非（polycarbophil）及其他。
例示性非離子性凝膠形成聚合物係包括，但不限於聚維酮（Povidone）（PVP：聚乙烯吡咯啶酮）、聚乙烯醇、PVP與聚乙酸乙烯酯之共聚物、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯膠、糊精、澱粉、聚甲基丙烯酸羥乙酯（polyhydroxyethylmethacrylate，PHEMA）、水溶性非離子性聚甲基丙烯酸酯（polymethacrylates）及其共聚物、經修飾之纖維素、經修飾之多醣、非離子性膠、非離子性多醣及／或其混合物。
調配物係可視情況包含如上所述之腸溶性聚合物及／或至少一種賦形劑，諸如填充劑、黏合劑（如上所述）、崩解劑及／或流動助劑或助流劑（glidant）。
例示性填充劑包括，但不限於乳糖；葡萄糖；果糖；蔗糖；磷酸氫鈣；糖醇（亦稱為「糖多元醇」），諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇（lactitol）、木糖醇、異麥芽酮糖醇（isomalt）、赤藻糖醇及氫化澱粉水解產物（若干種糖醇之摻合物（blend））；玉米澱粉；馬鈴薯澱粉；羧甲基纖維素鈉；乙基纖維素及乙酸纖維素；腸溶性聚合物；或其混合物。
例示性黏合劑係包括，但不限於水溶性親水性聚合物（諸如聚維酮（PVP：聚乙烯吡咯啶酮）、共聚維酮（copovidone）（聚乙烯吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯之共聚物）、低分子量HPC（羥丙基纖維素）、低分子量HPMC（羥丙基甲基纖維素）、低分子量羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯膠、糊精、矽酸鎂鋁（magnesium aluminum silicate）及澱粉）及聚甲基丙烯酸酯（諸如Eudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、聚乙酸乙烯酯、腸溶性聚合物、或其混合物）。
例示性崩解劑係包括，但不限於經低取代之羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮（交聯聚乙烯吡咯啶酮）、羧甲基澱粉鈉（sodium carboxymethyl starch）（乙醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate））、交聯羧甲基纖維素鈉（交聯羧甲纖維素（Croscarmellose））、預膠化澱粉（澱粉1500）、微晶纖維素、非水溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、經低取代之羥丙基纖維素及矽酸鎂或矽酸鋁。
例示性助流劑係包括，但不限於鎂、二氧化矽、滑石、澱粉、二氧化鈦、及其類似物。
在又一實施態樣中，延長釋放調配物係藉由以塗佈材料及視情況之造孔劑及其他賦形劑來塗佈水溶性／可分散性含藥粒子（諸如其中之珠粒或珠粒群體（如上文所述））而形成。塗佈材料較佳係選自包含以下之群組：纖維素聚合物，諸如乙基纖維素（例如，SURELEASE® ）、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素及鄰苯二甲酸乙酸纖維素；聚乙烯醇；丙烯酸系聚合物，諸如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、及其共聚物；及其他基於水或基於溶劑之塗佈材料。用於一給定之珠粒群體之控釋塗層（release-controlling coating）可由該控釋塗層之至少一種參數來控制，諸如塗層之性質、塗佈水平、造孔劑之類型及濃度、加工參數、及其組合。因此，改變參數（諸如造孔劑濃度或固化條件）使得自任何給定珠粒群體的活性劑釋放發生改變，由此可選擇性地將調配物調整至一預定的釋放概況。
適用於本文之控釋塗層中之造孔劑可為有機劑或無機劑且包括在使用之環境中可被溶解、被萃取或自塗層濾出的材料。例示性造孔劑係包括，但不限於有機化合物，諸如單醣、寡醣及多醣（包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、聚三葡萄糖（pullulan）及聚葡糖（dextran））；在使用之環境中可溶之聚合物，諸如水溶性親水性聚合物、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素醚、丙烯酸系樹脂、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚氧化乙烯、卡波蠟（Carbowax）、卡波普（Carbopol）及其類似物、二醇、多元醇、聚羥基醇（polyhydric alcohol）、聚烯烴乙二醇（polyalkylene glycol）、聚乙二醇（polyethylene glycol）、聚丙二醇或其嵌段聚合物、聚二醇（polyglycol）及聚（α-Ω）伸烷二醇（poly(α-Ω)alkylenediols）；及無機化合物，諸如鹼金屬鹽、碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、合適之鈣鹽、其組合及其類似物。
控釋塗層可更包含此項技術中已知之其他添加劑，諸如增塑劑、抗黏劑、助流劑（或流動助劑）、及消泡劑。
在一些實施態樣中，經塗佈之粒子或珠粒可額外包括一「外塗層（overcoat）」，以提供例如防潮保護、減少靜電荷、掩味、調味、著色及／或拋光或對珠粒進行其他美化。用於此外塗層之合適塗佈材料在此項技術中已知且包括，但不限於纖維素聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及微晶纖維素或其組合（例如，各種OPADRY® 塗佈材料）。
經塗佈之粒子或珠粒可額外含有增強劑，其可例示為，但不限於溶解度增強劑、溶解增強劑、吸收增強劑、滲透性增強劑、穩定劑、錯合劑、酶抑制劑、p-醣蛋白抑制劑、及多藥抗性蛋白抑制劑。作為另一選擇，調配物亦可含有自塗佈粒子分離之增強劑，例如在珠粒之隔離群體中或呈粉末形式。在又一實施態樣中，在控釋塗層下方或上方之經塗佈之粒子上的隔離層（separate layer）中可含有增強劑。
在其他實施態樣中，延長釋放調配物係經調配以藉由滲透機制釋放活性劑。舉例而言，膠囊可由單一滲透單元來調配或其可合併囊封於硬明膠膠囊中之2、3、4、5或6個推拉式單元（push-pull unit），藉此每個雙層推拉式單元含有一滲透推動層（osmatic push layer）及一藥物層（drug layer），二者均由半滲透膜所圍繞。對與藥物層相鄰之膜鑽出一或多個孔。此膜可額外以pH依賴性腸溶衣（enteric coating）覆蓋，使直至胃排空之後才進行釋放。明膠膠囊在攝入後係立即溶解。在推拉式單元進入小腸時，腸溶衣分解，隨後使流體可經由半滲透膜流出，使滲透壓推動隔室膨脹，以驅使藥物以經半滲透膜輸送水之速率精確控制之速率經小孔推出。藥物之釋放可在恆定速率下進行長達24小時或更長時間。
滲透推動層係包含一或多種滲透劑，產生驅動力用於將水經半滲透膜輸送至傳遞媒劑（delivery vehicle）之核中。一類滲透劑係包括水膨脹性親水性聚合物，亦稱為「滲透聚合物（osmopolymer）」及「水凝膠（hydrogel）」，其包括，但不限於親水性乙烯基及丙烯酸系聚合物、多醣（諸如海藻酸鈣）、聚氧化乙烯（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇（PPG）、聚（2-羥乙基甲基丙烯酸酯）（poly(2-hydroxyethyl methacrylate)）、聚（丙烯）酸、聚（甲基丙烯）酸、聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、交聯PVP、聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol，PVA）、PVA／PVP共聚物、具有疏水性單體（諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯）的PVA／PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素（HEC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素（CMC）及羧乙基纖維素（CEC）、海藻酸鈉、聚卡波非、明膠、三仙膠、及乙醇酸澱粉鈉。
另一類滲透劑係包括滲透原（osmogen），其能夠吸水以影響跨越半滲透膜之滲透壓梯度。例示性滲透原係包括，但不限於無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、及硫酸鈉；糖類，諸如右旋糖（dextrose）、果糖、葡萄糖、肌醇（inositol）、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉籽糖（raffinose）、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、及木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、四乙酸乙二胺（edetic acid）、麩胺酸、對甲苯磺酸、丁二酸、及酒石酸；尿素；及其混合物。
可用於形成半滲透膜之材料係包括在生理相關pH下具有透水性及非水溶性或易於藉由化學改變（諸如交聯）而具備非水溶性之各種等級之丙烯酸系物、乙烯基、醚類、聚醯胺類、聚酯類、及纖維素衍生物。
在一些實施態樣中，延長釋放調配物係包含在胃及腸中均可抗浸蝕之多醣塗層。該等聚合物僅可在結腸中降解，結腸中含有含生物降解酶之大微生物群，例如使多醣塗層分解從而以經控制之時間依賴性的方式來釋放藥物內容物。例示性多醣塗層可包括，例如直鏈澱粉（amylose）、阿拉伯半乳聚糖（arabinogalactan）、幾丁聚醣（chitosan）、硫酸軟骨素、環糊精、聚葡糖、瓜爾膠、果膠、木膠（xylan）、及其組合或衍生物。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係經調配以用於延遲延長釋放（delayed extended-release）。本文使用術語「延遲延長釋放」於意指一藥物調配物，其具有其中在投予後，在藥物的釋放有一預定的延遲，且一旦開始，即在一延長時間段內連續釋放該藥物之釋放概況。在一些實施態樣中，延遲延長釋放調配物係包括塗佈有腸溶衣之延長釋放調配物，腸溶衣（enteric coating）係塗覆於口服藥物上以防止藥物在到達小腸之前釋放之障壁。延遲釋放調配物（諸如腸溶衣）係防止對胃具有刺激作用之藥物（諸如阿斯匹林）在胃中溶解。該等塗層（coating）亦用於保護酸不穩定藥物免於暴露於胃酸中，將其傳遞至其不發生降解且產生其所欲作用之鹼性pH環境（腸道之pH 5.5及以上）。術語「脈衝式釋放（pulsatile-release）」係一種延遲釋放的類型，其在本文中之使用係關於一種藥物調配物，該種藥物調配物在預定遲滯期後立即在短時間內提供快速且短暫的藥物釋放，由此在藥物投予後產生藥物之「脈衝式」血漿分佈。調配物可被設計為在投藥後以預定之時間間隔提供單次脈衝式釋放或多次脈衝式釋放，或以一脈衝式釋放（例如，20%至60%之活性成分）、隨後進行一時間段之延長釋放（例如，連續釋放剩餘之活性成分）。延遲釋放或脈衝式釋放調配物一般包含一或多種包覆有障壁塗層之元素，其在指定遲滯期後溶解、浸蝕或破裂。
一用於延遲釋放之障壁塗層視目標而定可由各種不同材料組成。此外，調配物可包含複數種障壁塗層以促使以短暫的（temporal）方式釋放。塗層可為糖塗層、膜塗層（例如，基於羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇、及／或聚乙烯吡咯啶酮）或基於甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate）、蟲膠（shellac）及／或乙基纖維素之塗層。此外，調配物可額外包括延遲時間的材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯（glyceryl distearate）。
在一些實施態樣中，延遲-延長釋放調配物係包括一腸溶衣，其係包含一或多種促使活性劑在胃腸道之近端區或遠端區中釋放之聚合物。本文所用之術語「腸溶衣（enteric coating）」係包含一或多種具有pH依賴性或非pH依賴性釋放概況之聚合物之塗層。經腸溶性塗佈之藥丸在胃之酸性液（pH約為3）中不溶解，但其將在小腸或結腸之鹼性（pH為7至9）環境中溶解。腸溶性聚合物塗層通常會阻止活性劑釋放，直至投藥後約3至4小時之胃排空遲滯期後一段時間。
pH依賴性腸溶衣係包含一或多種pH依賴性或pH敏感性聚合物，其在低pH下（如在胃中）維持其結構完整性但在胃腸道更遠端區（諸如小腸）之較高pH環境中溶解並釋放藥物內容物。為本發明之目的，「pH依賴性（pH dependent）」係定義為具有根據環境pH而變化之特徵（例如，溶解）。例示性的pH依賴性聚合物已於先前描述。pH依賴性聚合物通常係展示一對於溶解而言的特徵性pH最佳值。在一些實施態樣中，pH依賴性聚合物係展示一在約5.0與5.5之間、約5.5與6.0之間、約6.0與6.5之間或約6.5與7.0之間之pH最佳值。在其他實施態樣中，pH依賴性聚合物係展示一≥5.0、≥5.5、≥6.0、≥6.5、或≥7.0之pH最佳值。
在某些實施態樣中，塗佈方法係採用一或多種pH依賴性聚合物與一或多種非pH依賴性聚合物的摻合。一旦可溶性聚合物達到其溶解之最佳pH，pH依賴性聚合物與非pH依賴性聚合物的摻合可降低活性成分之釋放速率。
在一些實施態樣中，「時間-控制」或「時間-依賴」的釋放概況可使用含有一或多種活性劑之一非水溶性膠囊體來獲得，其中該膠囊體之一端以不溶性、但具滲透性及膨脹性之水凝膠插塞（plug）來封閉。在與胃腸道流體或溶解介質接觸時，插塞膨脹、將其自身推出膠囊且在預定的遲滯時間後釋放藥物，此可由例如插塞之位置及尺寸來控制。膠囊體可更塗佈有一外部pH依賴性腸溶衣，使膠囊在到達小腸前保持完整。合適之插塞材料係包括，例如聚甲基丙烯酸酯、易受浸蝕之壓縮聚合物（例如，HPMC、聚乙烯醇）、經凝結（congealed）熔融之聚合物（例如，單油酸甘油酯（glycerl mono oleate））、及酶促控制之易受浸蝕聚合物（例如，多醣，諸如直鏈澱粉、阿拉伯半乳聚糖、幾丁聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、聚葡糖、瓜爾膠、果膠及木膠）。
在其他實施態樣中，膠囊或雙層錠劑可經調配以含有一含藥核（drug-containing core），其被膨脹層及外部不溶性、但具半滲透性之聚合物塗層或膜所包覆。破裂前之遲滯時間可由聚合物塗層之滲透性與機械特性及膨脹層之膨脹行為來控制。通常，膨脹層係包含一或多種膨脹劑，諸如膨脹且在其結構中保留水之膨脹性親水性聚合物。
用於延遲釋放塗層中之例示性水膨脹性材料係包括，但不限於聚氧化乙烯（具有例如1,000,000與7,000,000之間的平均分子量，諸如POLYOX® ）；甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；具有100,000至6,000,000之重量平均分子量之聚環氧烷（polyalkylene oxides），包括，但不限於聚（亞甲基氧化物）（poly(methylene oxide)）、聚（環氧丁烷）（poly(butylene oxide)）；具有25,000至5,000,000之分子量之聚（羥烷基甲基丙烯酸酯）（poly(hydro alkyl mrthacrylate)）；具有低縮醛殘基（low acetal residue）且與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯且具有200至30,000間之聚合度的聚（乙烯）醇（poly(vinyl)alcohol）；甲基纖維素、經交聯之瓊脂及羧甲基纖維素之混合物；藉由形成順丁烯二酸酐（maleic anhydride）與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯之細碎共聚物（finely divided copolymer）之分散液所產生之水凝膠形成共聚物，共聚物中每莫耳順丁烯二酸酐係交聯有0.001至0.5莫耳之飽和交聯劑；具有450,000至4,000,000之分子量之CARBOPOL® 酸性羧基聚合物；CYANAMER® 聚丙烯醯胺；經交聯之水膨脹性茚順丁烯二酸酐（indenemaleicanhydride）聚合物；具有80,000至200,000之分子量之GOODRITE® 聚丙烯酸；澱粉接枝共聚物（starch graft copolymers）；由縮合葡萄糖單元組成之AQUA-KEEPS® 丙烯酸酯聚合物多醣，諸如二酯交聯聚葡萄糖（diester cross-linked polyglucan）；具有3,000至60,000毫帕•秒（mPa•s）之黏度，且呈質量體積比（w／v）為0.5%至1%之水溶液形式的卡波姆（carbomer）；纖維素醚，諸如具有約1000至7000毫帕•秒之黏度，且呈質量體積比為1%之水溶液形式（25℃）之羥丙基纖維素；具有約1000或更高、較佳2,500或更高至最大25,000毫帕•秒之黏度，且呈質量體積比為2%之水溶液形式之羥丙基甲基纖維素；在20℃下具有約300至700毫帕•秒之黏度，且呈質量體積比為10%之水溶液形式之聚乙烯吡咯啶酮；及其組合。
作為另一選擇，可視在主體底部含有預定微孔之非水溶性聚合物膜（諸如乙基纖維素，EC）之容忍度及厚度與一膨脹性賦形劑（諸如經低取代之羥丙基纖維素（L-HPC）及乙醇酸鈉）之量之間的平衡而定，由一崩解遲滯時間（disintegration lag time）來控制藥物之釋放時間。口服之後，GI流體經微孔滲透，致使膨脹性賦形劑膨脹，此產生一使膠囊組件脫離之內壓，該等組件包括一含有膨脹性材料之第一膠囊主體、一含有藥物之第二膠囊主體、及一附接至第一膠囊主體之外蓋。
腸溶性塗層可更包含抗黏劑，諸如滑石或單硬脂酸甘油酯及／或增塑劑。腸溶性塗層可更包含一或多種增塑劑，包括，但不限於檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、聚乙二醇乙醯化單甘油酯（polyethylene glycol acetylated monoglycerides）、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、鄰苯二甲酸酯（例如，鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯）、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山梨糖醇、及癸二酸二丁酯。
在另一實施態樣中，延遲釋放調配物係採用一透水性但非可溶性的膜塗層來封閉活性成分及滲透劑。當來自腸道之水經此膜緩慢擴散至核中時，核膨脹直至膜脹裂，由此釋放活性成分。膜塗層可經調整以允許各種水滲透速率或釋放時間。
在另一實施態樣中，延遲釋放調配物係採用不透水之錠劑塗層，藉此水係經受控制的孔隙進入塗層中直至核脹裂。當錠劑脹裂時，藥物內容物係立即釋放或經較長時間段釋放。該等及其他技術可經改進以允許在開始釋放藥物之前存在一預定之遲滯時間。
在另一實施態樣中，活性劑係在調配物中傳遞以提供延遲釋放及延長釋放（延遲-延長釋放）。本文中所使用之術語「延遲-延長釋放」係關於一藥物調配物，在投藥後的預定時間或遲滯期間提供脈衝式釋放活性劑，其後接續著活性劑的延長釋放。
在一些實施態樣中，立即釋放、延長釋放、延遲釋放、或延遲-延長釋放調配物係包含由一或多個惰性粒子組成之活性核，該等惰性粒子各自為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊、微球體、微顆粒、奈米膠囊、或奈米球體之形式，其表面係使用例如流體床技術或熟習此項技術者已知的其他方法塗佈有例如含藥之塗層或膜形成組成物之形式的藥物。該惰性粒子可具有各種尺寸，只要其足夠大以維持不易溶解即可。作為另一選擇，可藉由粒化並研磨及／或藉由擠出並滾圓一含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。
核中之藥物之量將取決於所需之劑量且通常在約5至90重量%之範圍內變化。一般而言，視所需釋放概況之遲滯時間與類型及／或所選之聚合物與塗佈溶劑而定，活性核上之聚合塗層以經塗佈之粒子的重量計將為約1至50%。熟習此項技術者將能夠選擇適當量之藥物用於塗佈至核上或併入核中以達成所欲之劑量。在一個實施態樣中，非活性核可為糖球體或緩衝劑晶體或經囊封的緩衝劑晶體，諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、反丁烯二酸、酒石酸等，其使藥物之微環境發生改變以促進其釋放。
在一些實施態樣中，舉例而言，延遲釋放或延遲-延長釋放組成物可藉由以一非水溶性聚合物與腸溶性聚合物之混合物塗佈一水溶性／分散性含藥粒子（諸如一珠粒）來形成，其中非水溶性聚合物與腸溶性聚合物可以4:1至1:1之重量比存在，且塗層之總重量以所塗佈之珠粒總重量計係為10至60重量%。藥物分層珠粒可視情況包括內部溶解速率控制（dissolution rate controlling）之乙基纖維素膜。聚合膜外層之組成以及內層與外層之個別重量係經優化，以對於給定之活性成分而言達成所欲之生理節律（circadian rhythm）釋放概況，該釋放概況係基於體外／體內的相關性進行預測。
在其他實施態樣中，調配物可包含一立即釋放含藥粒子（無用於控制溶解速率之聚合物膜）與在口服後展示例如2至4小時之遲滯時間之延遲-延長釋放珠粒的混合物，由此提供雙脈衝釋放（two-pulse profile）概況。
在一些實施態樣中，活性核係塗佈有用於控制溶解速率之一或多層聚合物，以獲得所欲的具或不具遲滯時間之釋放概況。一內層膜在水或體液吸入核之中後，可在很大程度上控制藥物的釋放速率，而外層膜則可提供所欲之遲滯時間（在水或體液吸入核中後，沒有或很少藥物釋放之時期）。內層膜可包含一非水溶性聚合物或一非水溶性聚合物與水溶性聚合物之混合物。
適用於在很大程度上控制長達6小時之遲滯時間的外膜之聚合物係可包含一如上所述之腸溶性聚合物及一10至50重量%之非水溶性聚合物。非水溶性聚合物與腸溶性聚合物之比率可在4:1至1:2之範圍內變化，該等聚合物較佳係以約1:1之比率存在。通常所用之非水溶性聚合物係乙基纖維素。
例示性非水溶性聚合物係包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯（來自BASF之Kollicoat SR#0D）、基於丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯之中性共聚物、帶四級銨基之丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的共聚物，諸如EUDRAGIT® NE、RS及RS30D、RL或RL30D、及其類似物。例示性水溶性聚合物係包括低分子量HPMC、HPC、甲基纖維素、聚乙二醇（分子量＞3000之PEG），其厚度視活性成分在水中之溶解度及所用之基於溶劑或乳膠懸浮液之塗料調配物而定，係在1重量%至高達10重量%之範圍內。非水溶性聚合物與水溶性聚合物之比率通常可在95:5至60:40、較佳80:20至65:35之範圍內變化。在一些實施態樣中，使用AMBERLITE™ IRP69樹脂作為延長釋放載劑。AMBERLITE™ IRP69係一不溶、強酸性、鈉形式陽離子交換樹脂，其適合作為陽離子性（鹼性）物質之載劑。在其他實施態樣中，使用DUOLITE™ AP143/1093樹脂作為延長釋放載劑。DUOLITE™ AP143/1093係一不溶、強鹼性、陰離子交換樹脂，其適合作為陰離子性（酸性）物質之載劑。當用作藥物載劑時，AMBERLITE™ IRP69或／及DUOLITE™ AP143／1093樹脂係提供一種使藥劑與不溶性聚合基質結合之方式。經由形成樹脂-藥物複合物（藥物樹脂酸鹽（drug resinates））來實現延長釋放。當藥物與高電解質濃度（此係胃腸道之典型特徵）達到平衡時，藥物在體內自樹脂釋放。由於與陽離子交換系統之芳香族結構的疏水性相互作用，更多疏水性藥物通常會以較低速率自樹脂溶離。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係經調配以用於口服。口服劑型包括例如錠劑、膠囊、及囊片且亦可包含複數個可經或未經囊封之顆粒、珠粒、粉末、或丸劑。在採用固體醫藥載劑之情形下，錠劑及膠囊代表最便利之口服劑型。
在延遲釋放調配物中，可向丸劑、錠劑、或膠囊塗覆一或多層障壁塗層以促使藥物緩慢溶解且伴隨釋放至腸道中。障壁塗層通常含有一或多種在治療性組成物或活性核周圍圍繞、包圍、或形成一層或膜之聚合物。在一些實施態樣中，活性劑在調配物中傳遞從而在投藥後以一預定時間提供延遲釋放。延遲可長達約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、或更長時間。
可對含有活性劑之顆粒、珠粒、粉末或丸劑、錠劑、膠囊或其組合施用各種塗佈技術以產生不同且獨特之釋放概況。在一些實施態樣中，醫藥組成物係為一含有單層塗層之錠劑或膠囊形式。在其他實施態樣中，醫藥組成物係為一含有多層塗層之錠劑或膠囊形式。在一些實施態樣中，本申請案之醫藥組成物係經調配以供延長釋放或延遲延長釋放高達100%之活性成分。
在其他實施態樣中，本申請案之醫藥組成物係經調配以供雙階段延長釋放（two-phase extended-release）或延遲雙階段延長釋放（delayed two-phase extended-release），其特徵在於「立即釋放」組分在投藥兩小時內釋放，且「延長釋放」組分在2至12小時之時間段內釋放。在一些實施態樣中，「立即釋放」組分提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之約20%至60%，而「延長釋放」組分提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之40%至80%。舉例而言，立即釋放組分可提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之約20%至60%、或約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、或60%。延長釋放組分提供欲由調配物傳遞之活性劑總劑量之約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80%。在一些實施態樣中，立即釋放組分與延長釋放組分係含有相同之活性成分。在其他實施態樣中，立即釋放組分與延長釋放組分係含有不同之活性成分（例如，一種組分中為一種止痛劑，而另一種組分中為一種抗毒蕈鹼劑）。在一些實施態樣中，立即釋放組分與延長釋放組分係各自含有選自由阿斯匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚所組成之群組之止痛劑。在其他實施態樣中，立即釋放組分及／或延長釋放組分更包含一或多種選自由抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、磷酸二酯酶（phosphodiesterase）型抑制劑（PDE 5抑制劑）、及唑吡坦（zolpidem）所組成之群組之額外活性劑。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含複數種選自由止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及PDE 5抑制劑所組成之群組之活性成分。抗毒蕈鹼劑之實例包括，但不限於奧昔布寧（oxybutynin）、索利那新（solifenacin）、達非那新（darifenacin）、弗斯特羅定（fesoterodine）、托特羅定（tolterodine）、曲司氯胺（trospium）、阿托品（atropine）、及三環狀抗抑鬱劑（tricyclic antidepressant）。抗利尿劑之例子係包括，但不限於抗利尿劑激素（ADH）、血管收縮素II（angiotensin II）、醛固酮（aldosterone）、血管加壓素（vasopressin）、血管加壓素類似物（例如，例如，去氨加壓素（desmopressin）、精胺酸加壓素（argipressin）、賴胺酸加壓素（lypressin）、苯賴加壓素（felypressin）、鳥胺酸加壓素（ornipressin）、特利加壓素（terlipressin））、血管加壓素受體促效劑、心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、及C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）受體（亦即，NPR1、NPR2、及NPR3）拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅（isatin）、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀（anantin）（一種來自天藍色鏈黴菌（Streptomyces coerulescens）之環狀肽）、及3G12單株抗體）、第2型生長抑制素（somatostatin type 2）受體拮抗劑（例如，生長抑制素）、醫藥上可接受之衍生物及其類似物、鹽、水合物及溶劑化物。解痙劑之例子包括，但不限於肌安寧（carisoprodol）、苯二氮䓬類藥物（benzodiazepines）、巴氯芬（baclofen）、環苯扎林（cyclobenzaprine）、美他沙酮（metaxalone）、美索巴莫（methocarbamol）、可尼丁（clonidine）、可尼丁類似物、及丹曲林（dantrolene）。PDE 5抑制劑之例子包括，但不限於他達那非（tadalafil）、西地那非（sildenafil）、及伐地那非（vardenafil）。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含一或多種止痛劑。在其他實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑及（2）一或多種選自由抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及PDE 5抑制劑所組成之群組之其他活性成分。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑及（2）一或多種抗毒蕈鹼劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑及（2）一或多種抗利尿劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑及（2）一或多種解痙劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑及（2）一或多種PDE 5抑制劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或二種止痛劑、（2）一或二種抗毒蕈鹼劑、及（3）一或二種抗利尿劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或二種止痛劑、（2）一或二種抗毒蕈鹼劑、及（3）一或二種解痙劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或二種止痛劑、（2）一或二種抗毒蕈鹼劑、及（3）一或二種PDE 5抑制劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑、（2）一或多種抗利尿劑、及（3）一或多種解痙劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑、（2）一或多種抗利尿劑、及（3）一或多種PDE 5抑制劑。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）一或多種止痛劑、（2）一或多種解痙劑、及（3）一或多種PDE 5抑制劑。
在一實施態樣中，該複數種活性成分係經調配以供立即釋放。在其他實施態樣中，該複數種活性成分係經調配以供延長釋放。在其他實施態樣中，該複數種活性成分係經調配以供立即釋放與延長釋放（例如，每種活性成分之一第一部分係經調配以供立即釋放而每種活性成分之一第二部分係經調配以供延長釋放）。在又一些其他實施態樣中，該等活性成分中之一些係經調配以供立即釋放且該等活性成分中之一些係經調配以供延長釋放（例如，活性成分A、B、C係經調配以供立即釋放而活性成分C及D係經調配以供延長釋放）。在一些其他實施態樣中，該立即釋放組分及／或延長釋放組分係進一步塗佈有延遲釋放塗層（諸如腸溶衣）。
在某些實施態樣中，醫藥組成物係包含立即釋放組分與延長釋放組分。立即釋放組分可包含一或多種選自由止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及PDE 5抑制劑所組成之群組之活性成分。延長釋放組分可包含一或多種選自由止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、及唑吡坦所組成之群組之活性成分。在一些實施態樣中，立即釋放組分與延長釋放組分係具有完全相同之活性成分。在其他實施態樣中，立即釋放組分與延長釋放組分係具有不同之活性成分。在又一些其他實施態樣中，立即釋放組分與延長釋放組分係具有一或多種共同之活性成分。在一些其他實施態樣中，立即釋放組分及／或延長釋放組分係進一步塗佈有延遲釋放塗層（諸如腸溶衣）。
在一實施態樣中，醫藥組成物係包含二或更多種經調配以供大約同時立即釋放之活性成分（例如，二或更多種止痛劑或者一或多種止痛劑與一或多種抗毒蕈鹼劑或抗利尿劑或解痙劑或PDE 5抑制劑之混合物）。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含二或更多種經調配以供大約同時延長釋放之活性成分。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含二或更多種被調配為二種延長釋放組分之活性成分，其各自提供不同之延長釋放概況。舉例而言，一第一延長釋放組分係以一第一釋放速率釋放一第一活性成分而一第二延長釋放組分係以一第二釋放速率釋放一第二活性成分。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含二或更多種經調配以供延遲釋放之活性成分。
在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含二或更多種經調配以供延遲釋放之活性成分。在另一實施態樣中，醫藥組成物係包含二或更多種被調配為二種延遲釋放組分之活性成分，其各自提供不同之延遲釋放概況。舉例而言，一第一延遲釋放組分係在一第一時間點釋放一第一活性成分而一第二延遲釋放組分係在一第二時間點釋放一第二活性成分。
在其他實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）二種經調配以供立即釋放之活性成分（例如，二種止痛劑或者一止痛劑與一抗毒蕈鹼劑或抗利尿劑或解痙劑或一PDE 5抑制劑或唑吡坦之混合物）及（2）二種經調配以供延長釋放之活性成分（例如，二種止痛劑或者一止痛劑與一抗毒蕈鹼劑或抗利尿劑或解痙劑或PDE 5抑制劑之混合物）。在其他實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）三種經調配以供立即釋放之活性成分及（2）三種經調配以供延長釋放之活性成分。在其他實施態樣中，醫藥組成物係包含（1）四種經調配以供立即釋放之活性成分及（2）四種經調配以供延長釋放之活性成分。在這些實施態樣中，立即釋放組分中的活性成分可與延長釋放組分中的活性成分相同或不同。在一些其他實施態樣中，立即釋放組分及／或延長釋放組分係進一步塗佈有延遲釋放塗層（諸如腸溶衣）。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含一或多種止痛劑及一PDE 5抑制劑，其中該一或多種止痛劑係經調配以供延遲釋放且該PDE 5抑制劑係經調配以供立即釋放。在其他實施態樣中，醫藥組成物更包含一選自由抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑、及唑吡坦所組成之群組之額外藥劑，其中該額外藥劑係經調配以供立即釋放或延遲釋放。在一些實施態樣中，延遲釋放調配物係在1、2、3、4、或5小時之時間段內延遲活性成分（例如，止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦及／或PDE 5抑制劑）之釋放。
立即釋放組成物可在單次單位劑量（single unit dose）中含有所投予之給定活性劑之總劑量的100%。或者，可包括立即釋放組分作為組合釋放概況調配物之組分，其可提供欲由醫藥調配物傳遞之活性劑總劑量之約1%至約60%。舉例而言，立即釋放組分可提供欲由調配物傳遞之活性劑總劑量之約5%至約60%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約30%、約30%至約60%、約30%至約50%、約40%至約60%、約40%至約50%、約45%至約60%、或約45%至約50%。在替代實施態樣中，立即釋放組分係提供欲由調配物傳遞之活性劑總劑量之約2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60%。
在一些實施態樣中，立即釋放調配物或延長釋放調配物係包含由一或多個惰性粒子所組成之活性核，該等粒子各自係為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊、微球體、微粒劑、奈米膠囊、或奈米球體之形式，其表面係使用例如流體床技術或熟習此項技術者已知的其他方法塗佈有呈現例如含藥之塗層或膜形成組成物之形式的藥物。惰性粒子可具有各種尺寸，只要其足夠大以維持不易溶解即可。作為另一選擇，可藉由粒化並研磨及／或藉由擠出並滾圓含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。
核中之藥物之量將取決於所需之劑量且通常在約5至90重量%之範圍內變化。一般而言，視所需釋放概況之遲滯時間與類型及／或所選之聚合物與塗佈溶劑而定，活性核上之聚合塗層基於經塗佈粒子之重量計將為約1至50%。熟習此項技術者將能夠選擇適當量之藥物用於塗佈至核上或併入核中以達成所欲之劑量。在一個實施態樣中，非活性核可為糖球體或緩衝劑晶體或囊封緩衝劑晶體，諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、反丁烯二酸、酒石酸等，其使藥物之微環境發生改變以促進其釋放。
在一些實施態樣中，延遲釋放調配物係藉由以一非水溶性聚合物與腸溶性聚合物之混合物塗佈一水溶性／分散性含藥粒子（諸如一珠粒）來形成，其中非水溶性聚合物與腸溶性聚合物可以4:1至1:1之重量比存在，且塗層之總重量以所塗佈之珠粒總重量計係為10至60重量%。藥物分層珠粒可視情況包括控制內部溶解速率之乙基纖維素膜。聚合膜外層的組成以及內層與外層之個別重量係經優化，基於體外／體內相關性進行預測，以對於給定之活性成分而言達成所欲的生理節律釋放概況。
在其他實施態樣中，調配物係包含一立即釋放含藥粒子（無用於控制溶解速率之聚合物膜）與在例如口服後展示2至4小時之遲滯時間之延遲釋放珠粒的混合物，由此提供雙脈衝釋放概況。在又一些其他實施態樣中，調配物係包含兩種類型之延遲釋放珠粒之混合物：第一種類型係展示1至3小時之遲滯時間而第二種類型係展示4至6小時之遲滯時間。在又一些其他實施態樣中，調配物係包含兩種類型之釋放珠粒之混合物：第一種類型係展示立即釋放而第二種類型係展示1至4小時之遲滯時間，其後為延長釋放。
在其他實施態樣中，調配物係經設計為具有某種釋放概況以使得一部分藥物（例如，20%至60%）在投藥後即刻釋放或在兩小時內釋放，而剩餘部分係在一延長的時間段內釋放。醫藥組成物可每日投予或基於需要進行投予。在某些實施態樣中，醫藥組成物係在就寢時間前投予至個體。在一些實施態樣中，醫藥組成物係在就寢前立即投予。在一些實施態樣中，醫藥組成物係在就寢時間前約兩小時內、較佳在就寢時間前約一小時內投予。在另一實施態樣中，醫藥組成物在就寢時間前約兩小時投予。在又一實施態樣中，醫藥組成物在就寢時間前至少2小時投予。在另一實施態樣中，醫藥組成物在就寢時間前約1小時投予。在又一實施態樣中，醫藥組成物在就寢時間前至少1小時投予。在又另一實施態樣中，醫藥組成物在就寢時間前立即投予。較佳地，醫藥組成物係為經口服投予。
立即釋放組分、延長釋放組分、延遲釋放組分或延遲-延長釋放組分中之活性成分之適當劑量（「治療有效量」）將取決於例如情況之嚴重性及過程、投藥模式、特定藥劑之生物活性（bioavailability）、患者之年齡及體重、患者之臨床病史及對活性劑之反應、醫生之判斷等。
作為一般主張，立即釋放組分、延遲釋放組分、延長釋放組分或延遲-延長釋放組分中止痛劑之治療有效量係以每天每公斤體重約10微克至每天每公斤體重約100毫克之範圍投予，而無論藉由一或多次投予。在一些實施態樣中，每種活性劑每日單次或多次投予之範圍係為每天每公斤體重約10微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重10微克至每天每公斤體重約30微克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重30微克至每天每公斤體重約100微克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重100微克至每天每公斤體重約300微克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重300微克至每天每公斤體重約1毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重1毫克至每天每公斤體重約3毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約30毫克、每天每公斤體重3毫克至每天每公斤體重約10毫克、每天每公斤體重10毫克至每天每公斤體重約100毫克、每天每公斤體重10毫克至每天每公斤體重約30毫克或每天每公斤體重30毫克至每天每公斤體重約100毫克。
本文所述之止痛劑可包括於立即釋放組分或延長釋放組分、延遲釋放組分、延遲-延長釋放組分或其組合中以用於每日口服投予，其單次劑量或組合劑量範圍係為1毫克至2000毫克、1毫克至1000毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30 毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、3毫克至2000毫克、3毫克至1000毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30 毫克、3毫克至10毫克、10毫克至2000毫克、10毫克至1000毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至2000毫克、30毫克至1000毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克、100毫克至2000毫克、100毫克至1000毫克、100毫克至300毫克、300毫克至2000毫克、300毫克至1000毫克或1000毫克至2000毫克。如所預期，劑量將取決於患者之體型、年齡及情況。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係包含單一止痛劑。在一個實施態樣中，單一止痛劑係為阿斯匹林。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為布洛芬。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為萘普生或萘普生鈉。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為吲哚美辛。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為萘丁美酮。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為乙醯胺酚。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物係包含一對止痛劑。此成對止痛劑之實例係包括，但不限於乙醯基水楊酸（acetylsalicylic acid）與布洛芬、乙醯基水楊酸與萘普生鈉、乙醯基水楊酸與萘丁美酮、乙醯基水楊酸與乙醯胺酚、乙醯基水楊酸與吲哚美辛、布洛芬與萘普生鈉、布洛芬與萘丁美酮、布洛芬與乙醯胺酚、布洛芬與吲哚美辛、萘普生、萘普生鈉與萘丁美酮、萘普生鈉與乙醯胺酚、萘普生鈉與吲哚美辛、萘丁美酮與乙醯胺酚、萘丁美酮與吲哚美辛、及乙醯胺酚與吲哚美辛。成對止痛劑係以在0.1：1至10：1、0.2：1至5：1或0.3：1至3：1範圍內之重量比混合。在一個實施態樣中，成對止痛劑係以1：1之重量比混合。
在一些其他實施態樣中，本申請案之醫藥組成物更包含一或多種抗毒蕈鹼劑。抗毒蕈鹼劑之實例包括，但不限於奧昔布寧、索利那新、達非那新、弗斯特羅定、托特羅定、曲司氯胺、阿托品、及三環狀抗抑鬱劑。抗毒蕈鹼劑之每日劑量範圍係為1微克至300毫克、1微克至100毫克、1微克至30毫克、1微克至10毫克、1微克至3毫克、1微克至1毫克、1微克至300微克、1微克至100微克、1微克至30微克、1微克至10微克、1微克至3微克、3微克至100毫克、3微克至30毫克、3微克至10毫克、3微克至3毫克、3微克至1毫克、3微克至300微克、3微克至100微克、3微克至30微克、3微克至10微克、10微克至300毫克、10微克至100毫克、10微克至30毫克、10微克至10毫克、10微克至3毫克、10微克至1毫克、10微克至300微克、10微克至100微克、10微克至30微克、30微克至300毫克、30微克至100毫克、30微克至30毫克；30微克至10毫克、30微克至3毫克、30微克至1毫克、30微克至300微克、30微克至100微克、100微克至300毫克、100微克至100毫克、100微克至30毫克、100微克至10毫克、100微克至3毫克、100微克至1毫克、100微克至300微克、300微克至300毫克、300微克至100毫克、300微克至30毫克、300微克至10毫克、300微克至3毫克、300微克至1毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至3毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克或100毫克至300毫克。
在一些其他實施態樣中，本申請案之醫藥組成物更包含一或多種抗利尿劑。抗利尿劑之實例包括，但不限於抗利尿劑激素（ADH）、血管收縮素II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物（例如，去胺加壓素、精胺酸加壓素、賴胺酸加壓素、苯賴加壓素、鳥胺酸加壓素及特利加壓素）、血管加壓素受體促效劑、心房利鈉肽（ANP）及C型利鈉肽（CNP）受體（亦即，NPR1、NPR2及NPR3）拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23']b-ANP-(7-28)]、安南汀（一種來自天藍色鏈黴菌之環狀肽）、及3G12單株抗體）、第2型生長抑制素受體拮抗劑（例如，生長抑制素）、醫藥上可接受之衍生物及其類似物、鹽、水合物及溶劑化物。在一些實施例中，該一或多種抗利尿劑係包含去胺加壓素。在其他實施態樣中，該一或多種抗利尿劑係為去胺加壓素。抗利尿劑之每日劑量範圍係為1微克至300毫克、1微克至100毫克、1微克至30毫克、1微克至10毫克、1微克至3毫克、1微克至1毫克、1微克至300微克、1微克至100微克、1微克至30微克、1微克至10微克、1微克至3微克、3微克至100毫克、3微克至30毫克、3微克至10毫克、3微克至3毫克、3微克至1毫克、3微克至300微克、3微克至100微克、3微克至30微克、3微克至10微克、10微克至300毫克、10微克至100毫克、10微克至30毫克、10微克至10毫克、10微克至3毫克、10微克至1毫克、10微克至300微克、10微克至100微克、10微克至30微克、30微克至300毫克、30微克至100毫克、30微克至30毫克、30微克至10毫克、30微克至3毫克、30微克至1毫克、30微克至300微克、30微克至100微克、100微克至300毫克、100微克至100毫克、100微克至30毫克、100微克至10毫克、100微克至3毫克、100微克至1毫克、100微克至300微克、300微克至300毫克、300微克至100毫克、300微克至30毫克、300微克至10毫克、300微克至3毫克、300微克至1毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至3毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克或100毫克至300毫克。
在其他實施態樣中，本申請案之醫藥組成物更包含一或多種解痙劑。解痙劑之實例包括，但不限於肌安寧、苯二氮䓬類藥物、巴氯芬、環苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可尼丁、可尼丁類似物、及丹曲林。在一些實施態樣中，解痙劑係以0.1毫克至1000毫克、0.1毫克至300毫克、0.1毫克至100毫克、0.1毫克至30毫克、0.1毫克至10毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至1毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.3毫克至1000毫克、0.3毫克至300毫克、0.3毫克至100毫克、0.3毫克至30毫克、0.3毫克至10毫克、0.3毫克至3毫克、0.3毫克至1毫克、1毫克至1000毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、3毫克至1000毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至1000毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至1000毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克、100毫克至1000毫克、100毫克至300毫克或300毫克至1000毫克之每日劑量使用。
在其他實施態樣中，本申請案之醫藥組成物更包含一或多種PDE 5抑制劑。PDE 5抑制劑之實例係包括，但不限於他達那非、西地那非及伐地那非。在一些實施態樣中，一或多種PDE 5抑制劑係包含他達那非。在其他實施態樣中，一或多種PDE 5抑制劑係為他達那非。在一些實施態樣中，PDE 5抑制劑係以0.1毫克至1000毫克、0.1毫克至300毫克、0.1毫克至100毫克、0.1毫克至30毫克、0.1毫克至10毫克、0.1毫克至3毫克、0.1毫克至1毫克、0.1毫克至0.3毫克、0.3毫克至1000毫克、0.3毫克至300毫克、0.3毫克至100毫克、0.3毫克至30毫克、0.3毫克至10毫克、0.3毫克至3毫克、0.3毫克至1毫克、1毫克至1000毫克、1毫克至300毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、3毫克至1000毫克、3毫克至300毫克、3毫克至100毫克、3毫克至30毫克、3毫克至10毫克、10毫克至1000毫克、10毫克至300毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克、30毫克至1000毫克、30毫克至300毫克、30毫克至100毫克、100毫克至1000毫克、100毫克至300毫克或300毫克至1000毫克之每日劑量使用。
在一些其他實施態樣中，本申請案之醫藥組成物更包含唑吡坦。唑吡坦之每日劑量範圍係為100微克至100毫克、100微克至30毫克、100微克至10毫克、100微克至3毫克、100微克至1毫克、100微克至300微克、300微克至100毫克、300微克至30毫克、300微克至10毫克、300微克至3毫克、300微克至1毫克、1毫克至100毫克、1毫克至30毫克、1毫克至10毫克、1毫克至3毫克、10毫克至100毫克、10毫克至30毫克或30毫克至100毫克。
抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦及／或PDE 5抑制劑可單獨或與其他活性成分一起調配於醫藥組成物中以供立即釋放、延長釋放、延遲釋放、延遲-延長釋放或其組合。
在某些實施態樣中，醫藥組成物係經調配以供延長釋放且包含（1）一選自由以下所組成之群組的止痛劑：乙醯基水楊酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、萘丁美酮、乙醯胺酚及吲哚美辛、以及（2）一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
醫藥組成物可經調配為錠劑、口服崩解錠劑、膠囊、糖衣錠（dragee）、散劑、顆粒劑、液體、凝膠或乳液形式。該液體、凝膠或乳液可以裸形式（naked form）或包含於一膠囊中由個體攝入。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含單一止痛劑與單一PDE 5抑制劑。在一個實施態樣中，單一止痛劑係為阿斯匹林。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為布洛芬。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為萘普生或萘普生鈉。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為吲哚美辛。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為萘丁美酮。在另一實施態樣中，單一止痛劑係為乙醯胺酚。在另一實施態樣中，單一PDE 5抑制劑係為他達那非。止痛劑與PDE 5抑制劑可以上述範圍內之劑量給藥。
在一些實施態樣中，醫藥組成物係個別地或組合地包含一或多種止痛劑，其量在10至1000毫克、10至800毫克、10至600毫克、10至500毫克、10至400毫克、10至300毫克、10至250毫克、10至200毫克、10至150毫克、10至100毫克、30至1000毫克、30至800毫克、30至600毫克、30至500毫克、30至400毫克、30至300毫克、30至250毫克、30至200毫克、30至150毫克、30至100毫克、100至1000毫克、100至800毫克、100至600毫克、100至400毫克、100至250毫克、300至1000毫克、300至800毫克、300至600毫克、300至400毫克、400至1000毫克、400至800毫克、400至600毫克、600至1000毫克、600至800毫克或800至1000毫克之間，其中該組成物係經調配以供延長釋放，其釋放概況為其中一或多種止痛劑係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放。
在一些實施態樣中，組成物係經調配以供延長釋放，其釋放概況為其中一或多種止痛劑之至少90%係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放。
在一些實施態樣中，組成物係經調配以供延長釋放，其釋放概況為其中一或多種止痛劑係在5、6、7、8、10或12小時之時間段內連續釋放。在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦或PDE 5抑制劑。
在其他實施態樣中，組成物係經調配以供延長釋放，其釋放概況為其中止痛劑係在2至12小時或5至8小時之時間段內以穩定速率釋放。在其他實施態樣中，組成物係經調配以供延長釋放，其釋放概況為其中止痛劑係在5、6、7、8、10或12小時之時間段內以穩定速率釋放。本文所用之「在一時間段內之穩定速率」係定義為，其中在一給定時間段之期間內的任意點之釋放速率，係在此給定時間段內之平均釋放速率的30%至300%以內的釋放概況。舉例而言，若80毫克阿斯匹林在8小時之時間段內以穩定速率釋放，則在此時間段期間之平均釋放速率為10毫克／小時，且此時間段期間任意時間之實際釋放速率範圍係為3毫克／小時至30毫克／小時（亦即，在8小時期間之平均釋放速率10毫克／小時的30%至300%以內）。在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦或PDE 5抑制劑。
在一些實施態樣中，止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮及乙醯胺酚。在一個實施態樣中，止痛劑係為乙醯胺酚。醫藥組成物係經調配以提供小量止痛劑的穩定釋放來維持血液中之有效藥物濃度，從而使單一劑量中之藥物總量相較於立即釋放調配物來的少。
在一些其他實施態樣中，醫藥組成物係個別地或組合地包含一或多種止痛劑，其量在10至1000毫克、10至800毫克、10至600毫克、10至500毫克、10至400毫克、10至300毫克、10至250毫克、10至200毫克、10至150毫克、10至100毫克、30至1000毫克、30至800毫克、30至600毫克、30至500毫克、30至400毫克、30至300毫克、30至250毫克、30至200毫克、30至150毫克、30至100毫克、100至1000毫克、100至800毫克、100至600毫克、100至400毫克、100至250毫克、300至1000毫克、300至800毫克、300至600毫克、300至400毫克、400至1000毫克、400至800毫克、400至600毫克、600至1000毫克、600至800毫克或800至1000毫克之間，其中止痛劑係經調配以供延長釋放，其特徵為雙階段釋放概況，其中止痛劑之20%至60%係在投予後2小時內釋放，且剩餘部分係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放或以穩定速率釋放。在又一實施態樣中，止痛劑係經調配以供具有雙階段釋放概況之延長釋放，其中止痛劑之20%、30%、40%、50%或60%係在投予後2小時內釋放，且剩餘部分係在2至12小時或5至8小時之時間段內連續釋放或以穩定速率釋放。在一個實施態樣中，止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。在一個實施態樣中，止痛劑係為乙醯胺酚。在另一實施態樣中，止痛劑係為乙醯胺酚。在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦及／或PDE 5抑制劑。在一些實施態樣中，抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、唑吡坦及／或PDE 5抑制劑係經調配以供立即釋放。
本申請案之另一方面係關於一種降低排尿頻率之方法，其係藉由對有需要之個體交替投予二或更多種止痛劑以防止產生抗藥性。在一個實施態樣中，該方法係包含投予一第一止痛劑持續一第一時間段且隨後投予一第二止痛劑持續一第二時間段。在另一實施態樣中，該方法更包含投予一第三止痛劑持續一第三時間段。該第一止痛劑、第二止痛劑、及第三止痛劑係彼此不同，且其中之至少一者係經調配以供延長釋放、或延遲延長釋放。在一實施態樣中，該第一止痛劑係乙醯胺酚，該第二止痛劑係布洛芬，及該第三止痛劑係萘普生鈉。各時間段的長度可因個體對各止痛劑的反應而不同。在一些實施態樣中，各時間段持續3天到3週。在另一實施態樣中該第一止痛劑、第二止痛劑、及第三止痛劑皆經調配以供延長釋放、或延遲延長釋放。
本申請案之另一方面係關於一種降低排尿頻率之方法，其係藉由對有需要之個體交替投予二或更多種止痛劑以防止產生抗藥性。在一個實施態樣中，該方法係包含投予一第一止痛劑持續一第一時間段且隨後投予一第二止痛劑持續一第二時間段。在另一實施態樣中，該方法更包含投予一第三止痛劑持續一第三時間段。該第一止痛劑、第二止痛劑、及第三止痛劑係彼此不同，且其中之至少一者係經調配以供延長釋放、或延遲延長釋放。在一實施態樣中，該第一止痛劑係乙醯胺酚，該第二止痛劑係布洛芬，及該第三止痛劑係萘普生鈉。各時間段的長度可因個體對各止痛劑的反應而不同。在一些實施態樣中，各時間段持續3天到3週。在另一實施態樣中該第一止痛劑、第二止痛劑、及第三止痛劑皆經調配以供延長釋放、或延遲延長釋放。
本申請案之另一方面係關於一種治療夜尿症（nocturia）之方法，其係藉由對有需要者投予利尿劑，接著投予本申請案之醫藥組成物。利尿劑係經定劑量且經調配以在投藥6小時內具有利尿效應（diuretic effect），且係在就寢時間前至少8或7小時投予。本申請案之醫藥組成物係經調配以供延長釋放或延遲延長釋放，且係在就寢時間前2小時內投予。
利尿劑之例子係包括，但不限於酸化鹽，諸如CaCl2 及NH4 Cl；精胺酸血管加壓素受體2拮抗劑，諸如兩性黴素B（amphotericin B）及檸檬酸鋰；排水劑（aquaretics），諸如秋麒麟草（Goldenrod）及檜（Juniper）；Na-H交換拮抗劑（Na-H exchanger antagonist），諸如多巴胺（dopamine）；碳酸酐酶（carbonic anhydrase）抑制劑，諸如乙醯偶氮胺（acetazolamide）及杜塞醯胺（dorzolamide）；袢利尿劑（loop diuretics），諸如布美他尼（bumetanide）、依他尼酸（ethacrynic acid）、呋塞米（furosemide）及托拉塞米（torsemide）；滲透利尿劑，諸如葡萄糖及甘露糖醇；保鉀利尿劑（potassium-sparing diuretics），諸如阿米洛利（amiloride）、螺內酯（spironolactone）、氨苯喋啶（triamterene）、坎利酸鉀（potassium canrenoate）；噻嗪類（thiazides），諸如苄氟噻嗪（bendroflumethiazide）及氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）；及黃嘌呤類（xanthines），諸如咖啡因（caffeine）、茶鹼（theophylline）及可可鹼（theobromine）。
本申請案之另一方面係關於一種降低排尿頻率之方法，其係包含對有需要之個體投予一有效量之肉毒桿菌毒素（botulinum toxin），其中肉毒桿菌毒素係藉由注射至膀胱肌中來投予；以及經口服對該個體投予本申請案之醫藥組成物。在一些實施態樣中，注射步驟係包含在膀胱肌中之5至20個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射10至200單位之肉毒桿菌毒素。在一個實施態樣中，注射步驟係包含在膀胱肌中之5個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在另一實施態樣中，注射步驟係包含在膀胱肌中之10個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在另一實施態樣中，注射步驟係包含在膀胱肌中之15個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在又一實施態樣中，注射步驟係包含在膀胱肌中之20個部位以每個部位2至10單位之注射劑量注射肉毒桿菌毒素。在一些實施態樣中，每3個月、4個月、6個月、8個月、10個月或12個月重複該注射步驟，且每日重複該口服投予步驟。
在一些實施態樣中，本申請案之醫藥組成物係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑且其含量為每一止痛劑50至400毫克，其中該一或多種止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，其中該醫藥組成物係經調配以供延長釋放。在其他實施態樣中，每3或4個月投予一次肉毒桿菌毒素，且每天投予本申請案之醫藥組成物。該方法可用於夜尿症或膀胱過動症（overactive bladder）的治療。
本申請案之另一方面係關於一種降低一個體之排尿頻率的方法。該方法係包含對有需要之個體投予一有效量之一或多種止痛劑、及一有效量之他達那非。
在一實施態樣中，一或多種止痛劑係經調配以供延長釋放，且他達那非係經調配以供立即釋放。
在另一實施態樣中，該一或多種止痛劑係經調配以供延遲釋放，且他達那非係經調配以供立即釋放。
本申請案之另一方面係關於一種降低一個體之排尿頻率的方法。該方法係包含對有需要之個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑（且其含量為每一止痛劑1至2000毫克）、及一PDE 5抑制劑，其中該一或多種止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。
在一實施態樣中，該醫藥組成物係經腸溶衣塗佈。
在另一實施態樣中，該醫藥組成物係經調配以供延長釋放，其特徵為雙階段釋放概況，其中活性成分之20至60%係在投予後2小時內釋放，且剩餘的所述活性成分係在2至12小時之時間段內連續釋放。在一相關實施態樣中，該醫藥組成物係經腸溶衣塗佈。
在另一實施態樣中，該一或多種止痛劑係包含乙醯胺酚。
在另一實施態樣中，該活性成分更包含一選自由以下所組成之群組的額外藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及唑吡坦。
在另一實施態樣中，該PDE 5抑制劑係他達那非。
本申請案之另一方面係關於一種降低一個體之排尿頻率的方法。該方法係包含對有需要之個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物係包含：一包含一或多種止痛劑及他達那非的第一活性成分、及一包含一或多種選自由以下所組成之群組之藥劑的第二活性成分：止痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、PDE 5抑制劑及唑吡坦，其中該第一活性成分係經調配以供立即釋放，且其中該第二活性成分係經調配以供延長釋放。
在一實施態樣中，該醫藥組成物係進一步經腸溶衣塗佈。
在另一實施態樣中，該第一活性成分係包含乙醯胺酚。
在另一實施態樣中，該第一活性份更包含抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、或唑吡坦。
本申請案之另一方面係關於一醫藥組成物，其係包含一或多種止痛劑、PDE 5抑制劑、及醫藥上可接受之載劑。
在一實施態樣中，該一或多種止痛劑係經調配以供延長釋放，且PDE 5抑制劑係經調配以供立即釋放。
在另一實施態樣中，該一或多種止痛劑係經調配以供延遲釋放，且PDE 5抑制劑係經調配以供立即釋放。
在另一實施態樣中，該一或多種止痛劑及所述PDE 5抑制劑係經調配以供在2-12小時之時間段內延長釋放。
在另一實施態樣中，該PDE 5抑制劑、及各一或多種止痛劑的20至60%係經調配以供立即釋放，及其中剩餘的各所述一或多種止痛劑係經調配以供延長釋放。在一相關實施態樣中，該醫藥組成物係進一步經腸溶衣塗佈。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係包含一或多種選自由以下所組成之群組的止痛劑且其含量為每一止痛劑5至2000毫克：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚；及以總量為50至500毫克之一或多種選自由以下所組成之群組的解痙劑：肌安寧、苯二氮䓬類藥物、巴氯芬、環苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可尼丁、可尼丁類似物、及丹曲林，其中該醫藥組成物係經調配以供以雙階段釋放概況來延長釋放，其中活性成分之20至80%係在投予後2小時內釋放，且剩餘部分係在5至24小時、5至8小時、8至16小時、或16至24小時之時間段內連續釋放或以穩定速率釋放。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，其包含一第一組分，其係具有一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第一組分係經調配以於投予後立即釋放次組分；以及一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以供次組分之延遲釋放。在一些實施態樣中，第一組分或第二組分之次組分的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑，且該第一組分或第二組分之次組分的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，於第一組分或第二組分中的各次組分係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑及／或一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，該一或多種止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。
在一些相關實施態樣中，於第一組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑及／或一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。在其他實施態樣中，於第二組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑及／或一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，該一或多種止痛劑係包含乙醯胺酚。在又一其他實施態樣中，第一組分或第二組分之次組分的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑及一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些相關實施態樣中，該第二組分係經腸溶衣塗佈。
在一些相關實施態樣中，該第二組分係經調配以於口服後1至4、或2至4、或4至8小時之遲滯時間釋放次組分。
在一些相關實施態樣中，該於第一組分中的延長釋放次組分係經調配以於約2至10小時之時間間隔內釋放其活性成分。
在一些相關實施態樣中，該於第二組分中的延長釋放次組分係經調配以於約2至10小時之時間間隔內釋放其活性成分。
在一些相關實施態樣中，於第一組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一抗毒蕈鹼劑。在一些實施態樣中，於第二組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一抗毒蕈鹼劑。在一些實施態樣中，於第一組分及第二組分二者之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一抗毒蕈鹼劑。
在一些相關實施態樣中，於第一組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一抗利尿劑。在一些實施態樣中，於第二組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一抗利尿劑。在一些實施態樣中，於第一組分及第二組分二者之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一抗利尿劑。
在一些相關實施態樣中，於第一組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一解痙劑。在一些實施態樣中，於第二組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一解痙劑。在一些實施態樣中，於第一組分及第二組分二者之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分更包含一解痙劑。
在一些相關實施態樣中，於第一組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各包含含量為5至2000毫克之止痛劑（諸如乙醯胺酚）。在一些實施態樣中，於第二組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各包含含量為5至2000毫克之止痛劑（諸如乙醯胺酚）。在一些實施態樣中，於第一組分及第二組分二者之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分係各包含含量為5至2000毫克之止痛劑（諸如乙醯胺酚）。
在一些相關實施態樣中，於第一活性組分之立即釋放次組分中的活性成分、以及於第二活性組分之立即釋放次組分中的活性成分二者皆包含一止痛劑（諸如乙醯胺酚）。在一些實施態樣中，於第一活性組分之立即釋放次組分中的活性成分、以及在第二活性組分之立即釋放次組分中的活性成分係包含不同的止痛劑。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含一第一組分，其係包含一立即釋放次組分，其中該立即釋放次組分係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種由止痛劑及PDE 5抑制劑（諸如他達那非）所組成之群組的藥劑，其中該第一組分係經調配以於口服後立即釋放其次組分；以及一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以於胃排空該第二組分後釋放其次組分，其中該於第二組分中的次組分係各自包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種由止痛劑及PDE 5抑制劑（諸如他達那非）所組成之群組的藥劑。
在一些實施態樣中，該一或多種止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。
在一些相關實施態樣中，該第二組分係經調配以於口服後2至12小時、2至4小時、2至6小時、2至8小時、或4至8小時的遲滯時間釋放次組分。
在一些相關實施態樣中，於第二組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分係包含一或多種止痛劑。
在一些相關實施態樣中，該第一組分更包含一延長釋放次組分，其中該延長釋放次組份係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種選自由止痛劑及PDE 5抑制劑所組成之群組的藥劑。在一些實施態樣中，該一或多種藥劑係包含選自由以下所組成之群組的止痛劑：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。
在一些實施態樣中，於第二組分中之立即釋放次組分及延長釋放次組分係各自包含PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些相關實施態樣中，第一組分及第二組分之立即釋放次組分及／或延長釋放次組分中之活性成分的至少一者更包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、及解痙劑。
在一些相關實施態樣中，第一組分之立即釋放次組分及／或延長釋放次組分中之活性成分更包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、及解痙劑。
在一些相關實施態樣中，第二組分之立即釋放次組分及／或延長釋放次組分中之活性成分更包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、及解痙劑。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含一第一組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第一組分係經調配以於投藥後立即釋放次組分；以及一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以供次組分之延遲釋放，其中，於第一組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各自包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑及一PDE 5抑制劑（諸如他達那非），且其中於第二組分中的立即釋放次組分及延長釋放次組分係各自包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑及一PDE 5抑制劑（諸如他達那非），其中該醫藥組成物係降低有需要之患者的排尿頻率。
在一些實施態樣中，該一或多種止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。在一些實施態樣中，該一或多種止痛劑係包含乙醯胺酚。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物係包含一對止痛劑。此成對止痛劑之實例包括，但不限於乙醯胺酚與NSAID、乙醯基水楊酸與布洛芬、乙醯基水楊酸與萘普生鈉、乙醯基水楊酸與萘丁美酮、乙醯基水楊酸與乙醯胺酚、乙醯基水楊酸與吲哚美辛、布洛芬與萘普生鈉、布洛芬與萘丁美酮、布洛芬與乙醯胺酚、布洛芬與吲哚美辛、萘普生鈉與萘丁美酮、萘普生鈉與乙醯胺酚、萘普生鈉與吲哚美辛、萘丁美酮與乙醯胺酚、萘丁美酮與吲哚美辛、及乙醯胺酚與吲哚美辛。成對止痛劑係以在0.1：1至10：1、0.2：1至5：1或0.3：1至3：1範圍內之重量比混合，其組合劑量或單獨劑量（即，各止痛劑之劑量）範圍係為5毫克至2000毫克、20毫克至2000毫克、100毫克至2000毫克、200毫克至2000毫克、500毫克至2000毫克、5毫克至1500毫克、20毫克至1500毫克、100毫克至1500毫克、200毫克至1500毫克、500毫克至1500毫克、5毫克至1000毫克、20毫克至1000毫克、100毫克至1000毫克、250毫克至500毫克、250毫克至1000毫克、250毫克至1500毫克、500毫克至1000毫克、500毫克至1500毫克、1000毫克至1500毫克、及1000毫克至2000毫克。在一實施態樣中，成對止痛劑係以1：1之重量比混合。
本申請案之另一方面係關於一種醫藥組成物，包含一立即釋放組分以及一延長釋放組分。各組分係包含一對如上所述之止痛劑及一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係包含不同對之止痛劑。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係包含同對之止痛劑。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各包含乙醯胺酚與一NSAID。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各包含乙醯胺酚與布洛芬。在一些實施態樣中，該立即釋放組分及延長釋放組分係各自由乙醯胺酚、布洛芬與他達那非所組成。
在一些實施態樣中，該延長釋放組分係經調配以於0.5至24、2至6、6至10、10至14、或14至24小時之時間段內延長釋放。在一些實施態樣中，該延長釋放組分係經調配以於約8小時之時間段內延長釋放。在一些實施態樣中，該延長釋放組份係經延遲釋放塗層塗佈。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層於0.1至12、0.5至12、1至12、2至12、1至4、2至4、4至8或8至12小時之時間段內延遲延長釋放組份的釋放。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係腸溶衣。在一些實施態樣中，該具有立即釋放組分及延長釋放組分的醫藥組成物係經調配為口服崩解錠劑（orally disintegrating tablet）。
本文中所使用之術語「口服崩解錠劑」或「口服崩解調配物」係指在口腔中快速崩解或溶解之藥物錠劑或調配物。口服崩解調配物與傳統錠劑不同之處在於其係經設計以在舌上溶解，而非整個嚥下。在一些實施態樣中，該口服崩解調配物係經設計以於沒有添加額外水分（即，僅在唾液中）下，於5、10、20、30、60、90、120、180、240、或300秒內在口腔中完全崩解或溶解。
在一些實施態樣中，該具有立即釋放組分及延長釋放組分之醫藥組成物係經調配為用於口服投予之液體劑型。液體劑型調配物之實例包括，但不限於凝膠、乳液、及粒子懸浮液。舉例而言，該延長釋放組分可經調配為在胃中凝固之凝膠劑型。在一些實施態樣中，該具有立即釋放組分及延長釋放組分之醫藥組成物係經調配為可以快速在舌上融化之精靈包粉末（pixie pack of powder）。在一些實施態樣中，該立即釋放組分或延長放組分或前述二者更包含一或多種選自由以下所組成之群組的額外藥劑：抗毒蕈鹼劑、解痙劑、及抗利尿劑。製造方法
本申請案之另一方面係關於一種製造用於降低排尿頻率之延長釋放醫藥組成物的方法。在一些實施態樣中，該方法係包含以下步驟：形成一第一混合物，其係具有一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該第一混合物塗佈一延遲釋放塗層，以形成核結構；然後於該核結構塗佈一第二混合物，該第二混合物係包含一經調配以供立即釋放之第三活性成分以及一經調配以供延長釋放之第四活性成分。在一實施態樣中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，且其中第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含5毫克至2000毫克該止痛劑。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含（1）選自由以下所組成之群組的止痛劑：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚、以及（2）PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含（1）乙醯胺酚、及（2）PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、及解痙劑。
在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係腸溶衣。在一些實施態樣中，該腸溶衣係包含pH依賴性聚合物。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係包含一膨脹層，該膨脹層被一半滲透聚合物外層（outer semi-permeable polymer layer）所包覆。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係經調配以於口服後0.1至12小時、0.5至12小時、1至12小時、2至12小時、1至4小時、2至4小時、2至6小時、2至8小時、4至6小時、或4至8小時之遲滯時間釋放該經塗佈之材料。
在一些實施態樣中，該第二活性成分、或第四活性成分或前述二者係包含一活性核，該活性核係包含一延長釋放塗層、或一行使擴散以控制釋放的聚合基質。
在一些實施態樣中，係經由將第一活性成分以液體或粉末之形式與第二活性成分混合來製備該第一混合物，該第二活性成分係經調配以供延長釋放。如上所述，第二活性成分可經調配為具有活性核之延長釋放調配物，該活性核係包含一或多個惰性粒子，該等粒子各自係為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊、微球體、微粒劑、奈米膠囊、或奈米球體之形式，其表面係使用例如流體床技術或熟習此項技術者已知的其他方法塗佈有例如含藥之塗層或膜形成組成物之形式的藥物。惰性粒子可具有各種尺寸，只要其足夠大以維持不易溶解即可。或者，可藉由粒化並研磨及／或藉由擠出並滾圓含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。在一些實施態樣中，該活性核係包含一延長釋放塗層或一行使擴散以控制釋放的聚合基質，如先前詳述。在一些實施態樣中，該聚合基質係水溶性或水膨脹性基質。在一些實施態樣中該第二活性成分係單純地與第一活性成分混合。二活性成分之一者或二者係以珠粒、丸劑、顆粒、藥丸、微膠囊、微球體、微粒劑、奈米膠囊、或奈米球體之形式而呈粉末或液體懸浮液。在其他實施態樣中，該第二活性成分係形成一活性核，該活性核係經該第一活性成分塗佈。在一些實施態樣中，該於第一混合物中的第二活性成分係經調配以在2至4小時、2至6小時、2至8小時、或2至10小時之時間段內釋放。
在一些實施態樣中，該第二活性成分係保存在部分或完全與第一活性成分分開之隔室中。在其他實施態樣中，係經由將第二活性成分保存在部分或完全與第一活性成分分開之隔室中來形成第一混合物。
然後以延遲釋放塗層塗佈該第一混合物以形成核結構。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係腸溶衣。在一些實施態樣中，該腸溶衣係包含pH依賴性聚合物，其在低pH下（如在胃中之pH，一般在1.5至3.5的範圍內）維持其結構完整性。在一些實施態樣中，術語「低pH」係指4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0或更低之pH值。在一些實施態樣中，該腸溶衣係包含一或多種pH依賴性聚合物、及一或多種在胃及腸道中均可抗浸蝕之多醣，以使第一混合物僅可在結腸中釋放。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係包含二或更多層塗層。在一些實施態樣中，該延遲釋放塗層係包含膨脹層，該膨脹層被一半滲透聚合物外層所包覆。
在下個步驟中，於該經塗佈之核結構再塗佈（re-coated）一第二混合物，該第二混合物係包含一經調配以供立即釋放之第三活性成分、及一經調配以供延長釋放之第四活性成分。在一些實施態樣中，係經由將第三活性成分以液體或粉末之形式與第四活性成分混合來製備該第二混合物，該第四活性成分係經調配以供延長釋放。第四活性成分可經調配為具有活性核之延長釋放調配物，該活性核係包含一或多個惰性粒子，該等粒子各自係為珠粒、丸劑、藥丸、顆粒、微膠囊、微球體、微粒劑、奈米膠囊、或奈米球體之形式，其表面係使用例如流體床技術或熟習此項技術者已知的其他方法塗佈有例如含藥之塗層或膜形成組成物之形式的藥物。惰性粒子可具有各種尺寸，只要其足夠大以維持不易溶解即可。作為另一選擇，可藉由粒化並研磨及／或藉由擠出並滾圓含有藥物物質之聚合物組成物來製備活性核。在一些實施態樣中，該活性核係包含一延長釋放塗層或一行使擴散以控制釋放的聚合基質，詳如前述。在一些實施態樣中，該聚合基質係水溶性或水膨脹性基質。在一些實施態樣中該第四活性成分係單純地與第三活性成分混合。各活性成分可各自或皆以珠粒、丸劑、顆粒、藥丸、微膠囊、微球體、微粒劑、奈米膠囊、或奈米球體之形式作為粉末或作為液體懸浮液。
在其他實施態樣中，首先於該經塗佈之核結構再塗佈第四活性成分，然後塗佈第三活性成份。在一些實施態樣中，該第四活性成分係經調配以於2至4小時、2至6小時、2至8小時、或2至10小時之時間段內釋放。
在一些實施態樣中，該第四活性成分係保存在部分或完全與第三活性成分分開之隔室中。在其他實施態樣中，係經由將第四活性成分保存在部分或完全與第三活性成分分開之隔室中來形成該第二混合物。
在其他實施態樣中，該方法係包含以下步驟：形成一核結構，該核結構係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成經塗佈核結構；以及將該經塗佈之核結構與一經調配以供立即釋放之第三活性成分、及一經調配以供延長釋放之第四活性成分混合。該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分可為上述之活性成分。在一實施態樣中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分係各包含止痛劑及／或PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。在一些實施態樣中，該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。在一些實施態樣中，該方法更包含以一最終混合物製備劑型的步驟。在一些實施態樣中，該劑型係錠劑。在一些實施態樣中，該劑型係口服崩解劑型，例如口服崩解錠劑。在一些實施態樣中，該劑型係膠囊內珠粒（beads-in-a-capsule）型式。在一些實施態樣中，該劑型係液體（例如乳液）型式。
在其他實施態樣中，該方法係包含以下步驟：形成一核結構，該核結構係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成經塗佈核結構；以及將該經塗佈之核結構與一經調配以供立即釋放之第三活性成分、及一經調配以供延長釋放之第四活性成分混合。
本申請案之另一方面係關於一種製造用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法。該方法係包含以下步驟：形成一核結構，該核結構係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成經塗佈核結構；將該經塗佈之核結構與一經調配以供立即釋放之第三活性成分、及一經調配以供延長釋放之第四活性成分混合，以形成一最終混合物，並壓縮該最終混合物成錠劑。在一些實施態樣中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，且其中第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含5毫克至2000毫克該止痛劑。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含（1）乙醯胺酚、及（2）PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、及解痙劑。
本申請案之另一方面係關於一種製造用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法。該方法係包含以下步驟：形成一核結構，該核結構係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分；於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成經塗佈核結構；於該經塗佈之核結構塗佈一經調配以供立即釋放之第三活性成分，以形成雙層塗佈之核結構。在一些實施態樣中，其中該第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，且其中第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含5毫克至2000毫克該止痛劑。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含（1）乙醯胺酚、及（2）PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，第一活性成分、第二活性成分、及第三活性成分之至少一者係包含選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、及解痙劑。
本申請案之另一方面係關於一種製造用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法。該方法係包含以下步驟：形成一核結構，該核結構係包含一經調配以供延長釋放之第一對止痛劑；以及於該核結構塗佈一包含第二對止痛劑之塗層，其中該第二對止痛劑係經調配以供立即釋放，且其中核結構或塗層或前述二者更包含一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，首先於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，然後再塗佈一包含第二對止痛劑之塗層，其中該第二對止痛劑係經調配以供立即釋放。
在一些實施態樣中，該方法係包含以下步驟：形成一第一混合物，其係包含經調配以供延長釋放之第一對止痛劑；形成一第二混合物，其係包含經調配以供立即釋放之第二對止痛劑；以及將該第一混合物及第二混合物組合，以形成一最終混合物，其中該第一混合物或該第二混合物或前述二者更包含一PDE 5抑制劑（諸如他達那非）。
在一些實施態樣中，該第一混合物、第二混合物、及最終混合物係固體材料之混合物。在一些實施態樣中，該最終混合物係粉末或顆粒形式。在一些實施態樣中，該方法係更包含將該最終混合物壓縮成錠劑之步驟。在一些實施態樣中，該最終混合物係液體、凝膠或乳液形式。
成對止痛劑之實例包括，但不限於乙醯胺酚與NSAID、乙醯基水楊酸與布洛芬、乙醯基水楊酸與萘普生鈉、乙醯基水楊酸與萘丁美酮、乙醯基水楊酸與乙醯胺酚、乙醯基水楊酸與吲哚美辛、布洛芬與萘普生鈉、布洛芬與萘丁美酮、布洛芬與乙醯胺酚、布洛芬與吲哚美辛、萘普生鈉與萘丁美酮、萘普生鈉與乙醯胺酚、萘普生鈉與吲哚美辛、萘丁美酮與乙醯胺酚、萘丁美酮與吲哚美辛、及乙醯胺酚與吲哚美辛。在一些實施態樣中，該第一對止痛劑係與第二對止痛劑不同。在其他實施態樣中，該第一對止痛劑係與第二對止痛劑相同。在一實施態樣中，該第一對止痛劑及第二對止痛劑皆係乙醯胺酚與布洛芬。
舉例而言，該延長釋放組分係經調配為在胃中凝固之凝膠劑型。在一些實施態樣中，該具有立即釋放組分及延長釋放組分之醫藥組成物係經調配為可以快速在舌上融化之精靈包粉末。在一些實施態樣中，該具有立即釋放組分及延長釋放組分之醫藥組成物係經調配，使用鬆散壓縮成錠（loose compression tableting）成為口服崩解錠劑。在鬆散壓縮中，係以比傳統錠劑低許多之力量（4至20千牛頓（kN））來壓縮口服崩解調配物。在一些實施態樣中，口服崩解調配物係含有數種形式的糖，諸如甘露糖醇，以改善口感。在一些實施態樣中，係使用低壓冷凍（lyophilized）之口服崩解調配物來產生口服崩解錠劑。
以下實施例進一步說明本發明，該等實施例不應理解為限制本發明。本申請案中引用之所有參考案、專利、及公開專利申請案之內容均以引用方式併入本文中。實施例 1 ：抑制尿意
招募20名志願者個體（包括男性及女性），其各自均經歷過尿意或排尿欲望提早而干擾其無法進行足夠時間的睡眠以得到充分休息。每位個體在就寢時間前以單次給藥之形式攝入400至800毫克之布洛芬。至少14位個體回報其可得到更佳之休息，因為其並未頻繁地被尿意喚醒。
若干個體回報在夜間使用布洛芬數周後，不再感受到尿意頻率減少之益處。然而，所有該等個體均進一步回報在停止服用此劑量數天後，益處恢復。最近測試已證實以低許多的劑量可達成類似結果，而益處於後續無任何減少。實施例 2 ：止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑於巨噬細胞對發炎性與非發炎性刺激之反應的影響 實驗設計
設計此研究來確定止痛劑及抗毒蕈鹼劑在控制巨噬細胞對於由COX2及前列腺素（PGE、PGH等）所介導之發炎性與非發炎性刺激之反應的劑量及體外功效。以膀胱細胞建立對發炎性與非發炎性效應物（effector）的反應的基線（劑量與動力學（kinetic））。簡而言之，在不存在或存在各種效應物之情形下，使所培養的細胞暴露於止痛劑及／或抗毒蕈鹼劑。
效應物係包括：脂多醣（LPS），一種致炎劑、以及COX2誘導物，作為發炎性刺激；碳醯膽鹼（carbachol）或乙醯膽鹼，平滑肌收縮之刺激物，作為非發炎性刺激；肉毒桿菌神經毒素A，一種已知之乙醯膽鹼釋放抑制劑，作為陽性對照；及作為前列腺素之前驅體的花生油酸（arachidonic acid，AA）、γ次亞麻油酸（linolenic acid，DGLA）、或二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），其係由環氧合酶（cyclooxygenase）（COX1及COX2）及末端前列腺素合成酶連續氧化細胞內部的AA、DGLA或EPA而產生前列腺素。
止痛劑係包括：水楊酸酯，諸如阿斯匹林；異丁基-丙酸-酚酸（iso-butyl-propanoic-phenolic acid）衍生物（布洛芬），諸如雅維（Advil）、模特靈（Motrin）、紐浦林（Nuprin）、及梅迪普莱恩（Medipren）；萘普生鈉，諸如奈普生（Aleve）、甲氧萘丙酸钠（Anaprox）、安特經（Antalgin）、超非明那斯（Feminax Ultra）、非拉那斯（Flanax）、因薩（Inza）、米朵研身舒緩劑（Midol Extended Relief）、那捷新（Nalgesin）、能百鎮錠（Naposin）、那皮蘭（Naprelan）、那波捷新（Naprogesic）、那波新（Naprosyn）、那波新懸浮液、EC-那波新、那羅新（Narocin）、普倫森（Proxen）、迅斐利（Synflex）及新諾比（Xenobid）；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛（印多新（Indocin））；1-萘乙酸（1-naphthaleneacetic acid）衍生物，諸如萘丁美酮或瑞力芬（relafen）；N-乙醯基-對胺基苯酚（N-acetyl-para-aminophenol，APAP）衍生物，諸如乙醯胺酚或對乙酼胺基酚（泰勒諾（Tylenol））；及塞來昔布（Celecoxib）。
抗毒蕈鹼劑係包括奧昔布寧、索利那新、達非那新（darifenacin）、及阿托品。
巨噬細胞係經以下之藥劑短期（1至2小時）或長期（24至48小時）刺激： （1）每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。 （2）每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （3）每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （4）每種止痛劑在AA、DGLA或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （5）肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。 （6）肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （7）肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （8）肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （9）每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。 （10）每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （11）每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （12）每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
隨後分析細胞之PGH2 之釋放；PGE之釋放；PGE2 之釋放；前列腺環素之釋放；凝血脂素之釋放；IL-1β之釋放；IL-6之釋放；TNF-α之釋放；COX2活性；cAMP及cGMP之產生；IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生；及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。 材料及方法 巨噬細胞
在此研究中係使用鼠類RAW264.7或J774巨噬細胞（由ATCC獲得）。使細胞維持在含有RPMI 1640並添加有10%胎牛血清（FBS）、15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸（L-glutamine）、100單位／毫升青黴素、及100微克／毫升鏈黴素之培養基中。在5% CO2 大氣（atmosphere）中在37℃下培養細胞，細胞每週分裂（繼代）一次。在體外以止痛劑處理巨噬細胞
將RAW264.7巨噬細胞在100微升培養基中以每孔1.5×105 個細胞之細胞密度接種（seed）於96孔培養盤中。用以下各物處理細胞：（1）各種濃度之止痛劑（乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬或萘普生）、（2）各種濃度之脂多醣（LPS），其係對巨噬細胞的發炎性刺激效應物，（3）各種濃度之碳醯膽鹼或乙醯膽鹼，其係非發炎性刺激之效應物，（4）止痛劑及LPS或（5）止痛劑及碳醯膽鹼或乙醯膽鹼。簡而言之，將止痛劑溶解於無FBS之培養基（亦即，添加有15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸、100單位／毫升青黴素及100微克／毫升鏈黴素之RPMI 1640）中，且藉由以相同培養基序列稀釋（serial dilution）而稀釋至所需濃度。對於在不存在LPS之情形下經止痛劑處理之細胞，係於每孔中添加50微升之止痛劑溶液以及50微升之無FBS培養基。對於在存在LPS之情形下經止痛劑處理之細胞，係於每孔中添加50微升之止痛劑溶液以及50微升在無FBS培養基中之LPS（來自鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium ））。所有條件皆進行二重複測試。
培養24或48小時後，收集150微升的培養物上清液，在4℃下以每分鐘8,000轉短暫離心（spin down）2分鐘以移除細胞及碎片並儲存在-70℃下，以ELISA來分析細胞激素反應。收集細胞並藉由在500微升之磷酸鹽緩衝液（PBS）中離心（4℃，每分鐘1,500轉，5分鐘）來洗滌。隨後將一半細胞在液態氮中速凍並儲存在-70℃下。剩餘細胞經螢光單株抗體染色且由流式細胞儀進行分析。對協同刺激分子表現之流式細胞儀分析
於流式細胞儀分析，係將巨噬細胞在100微升FACS緩衝液（具有2%牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）及0.01% NaN3 之磷酸鹽緩衝生理鹽水（PBS））中稀釋，並藉由添加經FITC結合之抗CD40之抗體、經PE結合之抗CD80之抗體、經PE結合之抗CD86之抗體、抗MHC II類（I-Ad ）PE（BD Bioscience）而在4℃下染色30分鐘。隨後藉由在300微升之FACS緩衝液中離心（4℃下，每分鐘1,500轉，5 分鐘）洗滌細胞。第二次洗滌後，將細胞再懸浮於200微升之FACS緩衝液中，並藉助於一Accuri C6流式細胞儀（BD Biosciences）分析有表現一給定之標記（單陽性（single positive））或一標記之組合（雙陽性（double positive））的細胞百分比。藉由 ELISA 分析細胞激素反應
對培養物上清液進行細胞激素專一性的ELISA，以測定在經止痛劑、單獨之LPS、或LPS與止痛劑之組合處理的巨噬細胞培養物中之IL-1β、IL-6、及TNF-α反應。分析係在Nunc MaxiSorp Immunoplates（Nunc）上進行，該Nunc MaxiSorp Immunoplates係隔夜塗佈有在100微升0.1莫耳碳酸氫鈉緩衝液（pH 9.5）中之抗小鼠IL-6（anti-mouse IL-6）、TNF-α單株抗體（TNF-α mAb，BD Biosciences）或IL-1β單株抗體（IL-1β mAb，R&D Systems）。在以PBS（每孔200微升）洗滌兩次之後，於每孔中添加200微升之PBS（3% BSA）（阻隔，blocking）且將培養盤在室溫下培育2小時。於每孔添加200微升而將培養盤再洗滌兩次，添加二重複的100微升細胞激素標準物及培養物上清液之序列稀釋液，並將培養盤置於4℃下培育隔夜。最後，將培養盤洗滌兩次並以100微升之經二級生物素化（biotinylated）的抗小鼠IL-6、TNFα單株抗體（BD Biosciences）或IL-1β（R&D Systems）培育，接著以經過氧化物酶標記之山羊抗生物素單株抗體（peroxidase-labled goat anti-biotin mAb，Vector Laboratories）培育。藉由添加2,2’-次偶氮基-雙(3)-乙基苄基噻唑林-6-磺酸（2,2’-azino-bis (3)-ethylbenzylthiazoline-6-sulfonic acid，ABTS）受質及H2 O2 （Sigma）來進行比色反應（colorimetric reaction），且在415奈米下由一Victor® V多標記培養盤讀取器（multilabel plate reader，PerkinElmer）來量測吸光度。測定 COX2 活性以及 cAMP 及 cGMP 的產生
藉由連續競爭性ELISA（sequential competitive ELISA，R&D Systems）來測定所培養巨噬細胞中COX2的活性。藉由cAMP分析與cGMP分析來測定cAMP與cGMP之產生。該等分析係以此項技術中的常規進行。 結果
表1係概述以Raw 264巨噬細胞株進行之試驗，以及關於止痛劑對協同刺激分子CD40及CD80之細胞表面表現之影響的主要發現。該等分子之表現係由COX2及發炎性信號來刺激，且因此經評估而確定COX2之抑制作用的功能性結果。
如表2中所示，除了最高劑量（亦即，5×106 奈莫耳濃度）以外，乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生在所有測試劑量（亦即，5×105 奈莫耳濃度、5×104 奈莫耳濃度、5×103 奈莫耳濃度、5×102 奈莫耳濃度、50奈莫耳濃度、及5奈莫耳濃度）下均抑制巨噬細胞對協同刺激分子CD40與CD80之基礎表現，而最高劑量似乎為增強而非抑制協同刺激分子之表現。如第1A圖及第1B圖所示，在低至0.05奈莫耳濃度（亦即，0.00005微莫耳濃度）之止痛劑劑量下係觀測到對CD40及CD80表現之抑制效果。此發現支持如下觀點，即控制釋放之小劑量止痛劑係比急性傳遞的大劑量更佳。此實驗亦表明，乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生對LPS所誘發之CD40與CD80表現有類似之抑制效果。
表1. 實驗彙總
表2. 主要發現彙總 * ND：未進行（毒性）
表3係彙總量測成人口服治療劑量後，止痛劑之血清水平之若干研究的結果。如表3所示，在口服治療劑量後，止痛劑之最大血清水平係在104 至105 奈莫耳濃度之範圍內。因此，表2中之體外（in vitro ）測試之止痛劑劑量係涵蓋在人類體內（in vivo ）可達成之濃度範圍。
表3. 口服治療劑量後，人類血液中止痛劑之血清水平 實施例 3 ：止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑於小鼠膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之反應的影響 實驗設計
設計此研究旨在表徵實施例2中所測定之止痛劑之最佳劑量，如何影響細胞培養物或組織培養物中之膀胱平滑肌細胞，並解決不同種類之止痛劑是否可協同作用以更有效地抑制COX2及PGE2反應。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
小鼠膀胱平滑肌細胞之初級培養物係經以下之藥劑短期（1至2小時）或長期（24至48小時）刺激： （1）每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。 （2）每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （3）每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （4）每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （5）肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。 （6）肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （7）肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （8）肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （9）每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。 （10）每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （11）每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （12）每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
隨後分析細胞之PGH2 之釋放；PGE之釋放；PGE2 之釋放；前列腺環素之釋放；凝血脂素之釋放；IL-1β之釋放；IL-6之釋放；TNF-α之釋放；COX2活性；cAMP及cGMP之產生；IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生；及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。 材料及方法 分離且純化小鼠膀胱細胞
自安樂死動物C57BL／6小鼠（8至12周大）移除膀胱細胞，並藉由酶消化、接著在Percoll梯度上純化來分離細胞。簡而言之，將來自10隻小鼠之膀胱在10毫升之消化緩衝液（RPMI 1640，2%胎牛血清、0.5毫克／毫升膠原酶、30微克／毫升脫氧核糖核酸酶（Dnase））中用剪刀剪碎成細漿。使膀胱漿料在37℃下經酶消化30分鐘。未消化之片段係經細胞訓練器（cell-trainer）進一步分散。將細胞懸浮液製成丸劑且添加至一不連續之20%、40%及75% Percoll梯度，以供純化單核細胞。每次實驗係使用50至60個膀胱。
在RPMI 1640中洗滌之後，將膀胱細胞再懸浮於添加有10%胎牛血清、15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸、100單位／毫升青黴素及100微克／毫升鏈黴素之RPMI 1640中，並在100微升中以每孔3×104 個細胞之細胞密度接種於透明底黑色的96孔細胞培養微量培養盤中。在37℃下在5% CO2 大氣中培養細胞。在體外以止痛劑處理細胞
以止痛劑溶液（每孔50微升）單獨或與碳醯膽鹼（10莫耳，每孔50微升）一起處理膀胱細胞（作為非發炎性刺激之實例），或與鼠傷寒沙門氏菌之脂多醣（LPS）（1微克／毫升，每孔50微升）一起處理膀胱細胞（作為發炎性刺激之實例）。當未向細胞添加其他效應物時，係於孔中添加50微升之無胎牛血清之RPMI 1640，以將最終體積調整至200微升。
培養24小時後，收集150微升之培養物上清液並在4℃下以每分鐘8,000轉短暫離心2分鐘以移除細胞及碎片，並儲存在-70℃下，以ELISA來分析前列腺素E2（PGE2 ）反應。將細胞固定、穿透（permeabilized）、及阻隔（blocked），並使用螢光受質來偵測環氧合酶-2（COX2）。在選定之實驗中，在體外刺激細胞12小時以分析COX2的反應。分析 COX2 的反應
藉由以細胞為基礎之ELISA，使用人類／小鼠總COX2免疫分析（human/mouse total COX2 immunoassay，R&D Systems），並根據製造商之說明來分析COX2的反應。簡而言之，在細胞被固定及穿透後，於透明底黑色的96孔細胞培養微量培養盤之孔中添加小鼠抗總COX2（mouse anti-total COX2）及兔抗總GAPDH（rabbit anti-total GAPDH）。在培育及洗滌後，添加經HRP結合之抗小鼠IgG（HRP-conjugated anti-mouse IgG）及經AP結合之抗兔IgG（AP-conjugated anti-rabbit IgG）至孔中。在另一次培育及另一組洗滌後，添加HRP螢光受質及AP螢光受質。最後，使用Victor® V多標記培養盤讀取器（PerkinElmer）來讀取在600奈米（COX2螢光）及450奈米（GAPDH螢光）下之發射螢光。藉由相對螢光單位（RFU）來測定總COX2的相對水平，並對家務蛋白（housekeeping protein）GAPDH進行標準化來表述結果。分析 PGE2 的反應
藉由連續競爭性ELISA（R&D Systems）來分析前列腺素E2的反應。更具體而言，將培養物上清液或PGE2標準物添加至塗佈有山羊抗小鼠多株抗體（goat anti-mouse polyclonal antibody）之96孔聚苯乙烯微量培養盤之孔中。在微量培養盤震盪器上培育一小時後，添加經HRP結合之PGE2（HRP-conjugated PGE2），並將培養盤置於室溫下再培育兩小時。隨後洗滌培養盤且於每個孔中添加HRP受質溶液。顯色30分鐘後，藉由添加硫酸來停止反應，之後在570奈米之波長校正下，以450奈米讀取培養盤。結果以PGE2之平均皮克／毫升來表示。其他分析
如實施例2中所述測定PGH2 之釋放；PGE之釋放、前列腺環素之釋放；凝血脂素之釋放；IL-1β之釋放；IL-6之釋放；及TNF-α之釋放；cAMP及cGMP之產生；IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生；及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。 結果 止痛劑抑制小鼠膀胱細胞對發炎性刺激之 COX2 反應
在小鼠膀胱細胞上以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度之濃度測試若干種止痛劑（乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生），以確定止痛劑是否可誘發COX2反應。對24小時培養物之分析係顯示所測試之止痛劑在體外對小鼠膀胱細胞均未誘發COX2反應。
亦測試於體外該等止痛劑於小鼠膀胱細胞對碳醯膽鹼或LPS刺激之COX2反應的影響。如表4所示，所測試碳醯膽鹼之劑量對小鼠膀胱細胞中COX2之水平並無顯著效應。另一方面，LPS使總COX2水平顯著增加。有趣的是，乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生均可抑止LPS對COX2水平之影響。在以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度測試該等藥物時（表4），可見止痛劑之抑止效果。
表4. 在體外刺激並以止痛劑處理後，小鼠膀胱細胞所表現之COX2 止痛劑抑制小鼠膀胱細胞對發炎性刺激之 PGE2 反應
量測小鼠膀胱細胞之培養物上清液中PGE2的分泌，以確定由止痛劑改變小鼠膀胱細胞COX2水平之生物學意義。如表5所示，在未受刺激之膀胱細胞培養物、或在碳醯膽鹼存在之情形下培養之膀胱細胞培養物的上清液中並未偵測到PGE2。與上述COX2反應一致，以LPS刺激小鼠膀胱細胞係誘發分泌高水平之PGE2。添加止痛劑（乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生）係抑止LPS對PGE2分泌之影響，且在經5或50微莫耳濃度劑量之止痛劑處理之細胞反應之間並未見差異。
表5. 在體外刺激並以止痛劑處理後，小鼠膀胱細胞所分泌之PGE2。
總而言之，該等資料係顯示，單獨5微莫耳濃度或50微莫耳濃度之止痛劑在小鼠膀胱細胞中並不誘發COX2及PGE2反應。然而，5微莫耳濃度或50微莫耳濃度之止痛劑係顯著抑制體外之經LPS（1微克／毫升）刺激之小鼠膀胱細胞之COX2及PGE2反應。未觀測到止痛劑對經碳醯膽鹼（1毫莫耳濃度）刺激之小鼠膀胱細胞之COX2及PGE2反應具有顯著影響。實施例 4 ：止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑對小鼠膀胱平滑肌細胞收縮之影響 實驗設計
使經培養之小鼠或大鼠膀胱平滑肌細胞及小鼠或大鼠膀胱平滑肌組織在各種濃度之止痛劑及／或抗毒蕈鹼劑存在之情形下暴露於發炎性刺激及非發炎性刺激。量測刺激所誘發之肌肉收縮，以評估止痛劑及／或抗毒蕈鹼劑之抑制效果。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
小鼠膀胱平滑肌細胞之初級培養物係經以下之藥劑短期（1至2小時）或長期（24至48小時）刺激： （1）每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。 （2）每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （3）每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （4）每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （5）肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。 （6）肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （7）肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （8）肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （9）每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。 （10）每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （11）每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （12）每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 材料及方法
如實施例3所述般分離初級小鼠膀胱細胞。在選定之實驗中，使用膀胱組織培養物。以Grass多種波動描寫器（Grass polygraph，Quincy Mass, USA）記錄膀胱平滑肌細胞收縮。實施例 5 ：口服止痛劑及抗毒蕈鹼劑對小鼠膀胱平滑肌細胞之 COX2 及 PGE2 反應之影響。 實驗設計
給予正常小鼠及患有膀胱過動症候群（bladder syndrome）之小鼠口服劑量之阿斯匹林、萘普生鈉、布洛芬、印多新、萘丁美酮、泰勒諾、塞來昔布、奧昔布寧、索利那新、達非那新、阿托品、及其組合。對照組包括未經處理之正常小鼠及未經處理之患有膀胱過動症候群之OAB小鼠。給予最後劑量的30分鐘後，收集膀胱並以碳醯膽鹼或乙醯膽鹼離體（ex vivo ）刺激。在選定之實驗中，在以碳醯膽鹼刺激之前，先以肉毒桿菌神經毒素A對膀胱進行處理。使動物保持在代謝籠（metabolic cages）中並評估其排尿頻率（及體積）。藉由監控水攝入量及籠墊料之重量來測定膀胱輸出量。藉由ELISA來測定血清PGH2 、PGE、PGE2 、前列腺環素、凝血脂素、IL-1β、IL-6、TNF-α、cAMP、及cGMP之水平。藉由流式細胞儀測定全血細胞中之CD80、CD86、及MHC II類表現。
實驗結束時，將動物安樂死，並以Grass多種波動描寫器記錄離體膀胱收縮。使部分膀胱固定於福馬林（formalin）中，並藉由免疫組織化學來分析COX2反應。實施例 6 ：止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑於人類膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之反應之影響 實驗設計
設計此研究旨在表徵實施例1至實施例5中測定之止痛劑之最佳劑量，如何影響細胞培養物或組織培養物中之人類膀胱平滑肌細胞，並解決不同種類之止痛劑是否可協同作用以更有效地抑制COX2及PGE2反應。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
人類膀胱平滑肌細胞係經以下之藥劑短期（1至2小時）或長期（24至48小時）刺激： （1）每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。 （2）每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （3）每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （4）每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （5）肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。 （6）肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （7）肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （8）肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （9）每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。 （10）每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （11）每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （12）每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
隨後分析細胞之PGH2 之釋放；PGE之釋放；PGE2 之釋放；前列腺環素之釋放；凝血脂素之釋放；IL-1β之釋放；IL-6之釋放；TNF-α之釋放；COX2活性；cAMP及cGMP之產生；IL-1β、IL-6、TNF-α、及COX2 mRNA之產生；及CD80、CD86、及MHC II類分子之表面表現。實施例 7 ：止痛劑、肉毒桿菌神經毒素及抗毒蕈鹼劑對人類膀胱平滑肌細胞收縮之影響 實驗設計
使經培養之人類膀胱平滑肌細胞在各種濃度之止痛劑及／或抗毒蕈鹼劑存在之情形下暴露於發炎性刺激及非發炎性刺激。量測刺激所誘發之肌肉收縮，以評估止痛劑及／或抗毒蕈鹼劑之抑制效果。
效應物、止痛劑及抗毒蕈鹼劑係描述於實施例2中。
人類膀胱平滑肌細胞係經以下之藥劑短期（1至2小時）或長期（24至48小時）刺激： （1）每種止痛劑單獨以各種劑量刺激。 （2）每種止痛劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （3）每種止痛劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （4）每種止痛劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （5）肉毒桿菌神經毒素A單獨以各種劑量刺激。 （6）肉毒桿菌神經毒素A在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （7）肉毒桿菌神經毒素A在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （8）肉毒桿菌神經毒素A在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。 （9）每種抗毒蕈鹼劑單獨以各種劑量刺激。 （10）每種抗毒蕈鹼劑在LPS存在之情形下以各種劑量刺激。 （11）每種抗毒蕈鹼劑在碳醯膽鹼或乙醯膽鹼存在之情形下以各種劑量刺激。 （12）每種抗毒蕈鹼劑在AA、DGLA、或EPA存在之情形下以各種劑量刺激。
以Grass多種波動描寫器（Quincy Mass, USA）記錄膀胱平滑肌細胞收縮。實施例 8 ：止痛劑於正常人類膀胱平滑肌細胞對發炎性及非發炎性訊號之反應的影響 實驗設計 培養正常人類膀胱平滑肌細胞
藉由酶自目視正常的人類膀胱切片消化分離正常之人類膀胱平滑肌細胞。在體外藉由以下擴增細胞：在5% CO2 大氣中在37℃下，在添加有10%胎牛血清、15毫莫耳濃度的HEPES、2毫莫耳濃度的左旋麩醯胺酸、100單位／毫升青黴素及100毫克／毫升鏈黴素之RPMI 1640中培養細胞，並藉由胰蛋白酶處理細胞來分離細胞，接著再接種於新的培養瓶中來每週繼代一次。在培養之第一週，對培養基添加0.5奈克／毫升表皮生長因子（epidermal growth factor）、2奈克／毫升纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor）及5微克／毫升胰島素（insulin）。在體外以止痛劑處理正常人類膀胱平滑肌細胞
以止痛劑溶液（每孔50微升）單獨或與碳醯膽鹼（10莫耳，每孔50微升）（作為非發炎性刺激之實例）一起處理經胰蛋白酶化（trypsinized）且在100微升中以每孔3×104 個細胞之細胞密度接種於微量培養盤中之膀胱平滑肌細胞，或與鼠傷寒沙門氏菌之脂多醣（LPS）（1微克／毫升，每孔50微升）（作為發炎性刺激之實例）一起處理上述細胞。當未向細胞中添加其他效應物時，係添加50微升之無胎牛血清之RPMI 1640至孔中，以將最終體積調整至200微升。
培養24小時後，收集150微升之培養物上清液，在4℃下以每分鐘8,000轉短暫離心2分鐘以移除細胞及碎片，並儲存在-70℃下，以ELISA來分析前列腺素E2（PGE2 ）反應。將細胞固定、穿透、且阻隔，使用螢光受質來偵測COX2。在選定之實驗中，在體外刺激細胞12小時，以分析COX2、PGE2、及細胞激素反應。分析 COX2 、 PGE2 及細胞激素反應
如實施例3所述般分析COX2及PGE2反應。如實施例2所述般分析細胞激素反應。 結果
止痛劑係抑制正常人類膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之 COX2 反應 -培養24小時後對細胞及培養物上清液之分析係顯示，所測試之止痛劑均未單獨在正常人類膀胱平滑肌細胞中誘發COX2反應。然而，如表6所彙總，碳醯膽鹼在正常人類膀胱平滑肌細胞中係誘發低但顯著之COX2反應。另一方面，LPS處理係導致正常人類膀胱平滑肌細胞中更高水平之COX2反應。乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生均可抑止碳醯膽鹼及LPS對COX2水平之影響。在以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度測試該等藥物時，可見止痛劑對LPS誘發之反應之抑止效果。
表6. 在體外以發炎性及非發炎性刺激來刺激並以止痛劑處理後，正常人類膀胱平滑肌细胞之COX2表現 #資料表述為二重複之平均值
止痛劑係抑制正常人類膀胱平滑肌細胞對發炎性與非發炎性刺激之 PGE2 反應 -與上述COX2反應的誘發一致，碳醯膽鹼與LPS二者均誘發正常人類膀胱平滑肌細胞產生PGE2。亦發現乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生在5微莫耳濃度或50微莫耳濃度下係抑止LPS誘發之PGE2反應（表7）。
表7. 在體外以發炎性及非發炎性刺激來刺激並以止痛劑處理後，由正常人類膀胱平滑肌細胞所分泌之PGE2 #資料表述為二重複之平均值
止痛劑係抑制正常人類膀胱細胞對發炎性刺激之細胞激素反應 -在培養24小時後對細胞及培養物上清液之分析係顯示，所測試之止痛劑均未單獨在正常人類膀胱平滑肌細胞中誘發IL-6或TNFα分泌。如表8及表9所示，所測試之碳醯膽鹼劑量在正常人類膀胱平滑肌細胞中係誘發低但顯著之TNFα及IL-6反應。另一方面，LPS處理係導致大量誘發該等促炎性細胞激素。乙醯胺酚、阿斯匹林、布洛芬、及萘普生係抑止碳醯膽鹼及LPS對TNFα及IL-6反應之影響。在以5微莫耳濃度或50微莫耳濃度測試該等藥物時，可見止痛劑對LPS誘發之反應之抑止效果。
表8. 在體外以發炎性及非發炎性刺激來刺激並以止痛劑處理後，由正常人類膀胱平滑肌細胞所分泌之TNFα #資料表述為二重複之平均值
表9. 在體外以發炎性及非發炎性刺激來刺激並以止痛劑處理後，由正常人類膀胱平滑肌細胞所分泌之IL-6 #資料表述為二重複之平均值
將初級正常人類膀胱平滑肌細胞分離、培養，並評估其在非發炎性（碳醯膽鹼）與發炎性（LPS）刺激存在之情形下對止痛劑之反應。此研究之目標在於確定正常人類膀胱平滑肌細胞是否重現先前由鼠類膀胱細胞所得出之觀測結果。
以在延遲釋放調配物、或延長釋放調配物、或延遲與延長釋放調配物中的止痛劑及／或抗毒蕈鹼劑重複上述實驗。
以上描述係用於教示此項技術中具有通常知識者如何實踐本發明，且其並非旨在詳細描述熟習操作者在閱讀此描述後將顯而易見之本發明之所有彼等明顯修改及變化。然而，所有該等明顯修改及變化皆包括在本發明之範疇內，其係由以下申請專利範圍來界定。除非上下文明確相反指示，否則申請專利範圍旨在涵蓋有效滿足預期目標之以任何次序所請求保護之組分及步驟。
無。
第1A圖及第1B圖係顯示在脂多醣（LPS）不存在（第1A圖）或存在（第1B圖）時，止痛劑藉由Raw 264巨噬細胞調節協同刺激分子之表現的圖表。在止痛劑單獨存在或與鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium ）LPS（0.05微克／毫升（μg/ml））一起存在時，將細胞培養24小時（hr）。結果係CD40+CD80+細胞之相對平均%。

Claims (47)

  1. 一種製造一用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法，包含： 形成一第一混合物，其係包含一經調配以供立即釋放（immediate release）之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放（extended release）之第二活性成分； 於該第一混合物塗佈一延遲釋放（delayed release）塗層，以形成一核結構；以及 於該核結構塗佈一第二混合物，該第二混合物係包含一經調配以供立即釋放之第三活性成分以及一經調配以供延長釋放之第四活性成分， 其中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一第五型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林（aspirin）、布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、萘普生鈉（naproxen sodium）、吲哚美辛（indomethacin）、萘丁美酮（nabumetone）、及乙醯胺酚（acetaminophen），且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含5毫克至2000毫克該止痛劑。
  3. 如請求項1之方法，其中該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含（1）一選自由以下所組成之群組的止痛劑：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，以及（2）一PDE5抑制劑。
  4. 如請求項3之方法，其中該止痛劑係乙醯胺酚，且該PDE5抑制劑係他達那非（tadalafil）。
  5. 如請求項1之方法，其中該第一活性成分及第三活性成分之至少一者係包含一PDE5抑制劑。
  6. 如請求項5之方法，其中該第二活性成分及第四活性成分之至少一者係包含乙醯胺酚。
  7. 如請求項1之方法，其中該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑（antimuscarinic agent）、抗利尿劑（antidiuretic agent）、解痙劑（spasmolytic）、及唑吡坦（zolpidem）。
  8. 如請求項1之方法，其中該延遲釋放塗層係一腸溶衣（enteric coating）。
  9. 如請求項8之方法，其中該腸溶衣係包含一pH依賴性聚合物（pH-dependent polymer）。
  10. 如請求項1之方法，其中該延遲釋放塗層係包含一膨脹層，該膨脹層被一半滲透聚合物外層（outer semi-permeable polymer layer）所包覆。
  11. 如請求項1之方法，其中該第二活性成分、或該第四活性成分、或前述二者係包含一活性核，該活性核係包含一延長釋放塗層或一行使擴散以控制釋放之聚合基質。
  12. 如請求項1之方法，其中該PDE5抑制劑係他達那非。
  13. 一種由如請求項1之方法所製造之醫藥組成物。
  14. 一種製造一用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法，包含： 形成一核結構，其係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分； 於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成一經塗佈之核結構； 將該經塗佈之核結構與一經調配以供立即釋放之第三活性成分、及一經調配以供延長釋放之第四活性成分混合，以形成一最終混合物；以及 以該最終混合物製備一劑型， 其中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一PDE5抑制劑。
  15. 如請求項14之方法，其中該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含5至2000毫克該止痛劑。
  16. 如請求項14之方法，其中該PDE5抑制劑係他達那非。
  17. 如請求項14之方法，其中該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含： 乙醯胺酚；以及 一PDE5抑制劑。
  18. 如請求項14之方法，其中該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及唑吡坦。
  19. 一種由如請求項14之方法所製造之醫藥組成物。
  20. 一種製造一用於降低排尿頻率之醫藥組成物的方法，包含： 形成一核結構，其係包含一經調配以供立即釋放之第一活性成分、及一經調配以供延長釋放之第二活性成分； 於該核結構塗佈一延遲釋放塗層，以形成一經塗佈之核結構； 於該經塗佈之核結構塗佈一經調配以供延長釋放之第三活性成分，以形成一經延長釋放層塗佈之核結構；以及 於該經延長釋放層塗佈之核結構塗佈一第四活性成分， 其中，該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一止痛劑，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一PDE5抑制劑。
  21. 如請求項20之方法，其中該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，且該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含5至2000毫克該止痛劑。
  22. 如請求項20之方法，其中該PDE5抑制劑係他達那非。
  23. 如請求項20之方法，其中該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含： 乙醯胺酚；以及 他達那非。
  24. 如請求項20之方法，其中該第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分、及第四活性成分之至少一者係包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及唑吡坦。
  25. 一種由如請求項20之方法所製造之醫藥組成物。
  26. 一種醫藥組成物，包含： 一第一組分，其係包含一立即釋放次組分（immediate-release subcomponent）、及一延長釋放次組分（extended-release subcomponent），其中該第一組分係經調配以於投藥後立即釋放該次組分；以及 一第二組分，其係包含一立即釋放次組分、及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以供該次組分之延遲釋放， 其中，該第一組分或第二組分之次組分中的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種止痛劑， 且其中，該第一組分或第二組分之次組分中的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一PDE5抑制劑。
  27. 如請求項26之醫藥組成物，其中該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。
  28. 如請求項26之醫藥組成物，其中該於至少一次組分中的活性成分係包含（1）一選自由以下所組成之群組的止痛劑：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，以及（2）一PDE5抑制劑。
  29. 如請求項26之醫藥組成物，其中該止痛劑係乙醯胺酚，且該PDE5抑制劑係他達那非。
  30. 如請求項26之醫藥組成物，其中該於第一組分及第二組分之立即釋放次組分中的活性成分係包含他達那非。
  31. 如請求項26之醫藥組成物，其中該於第一組分及第二組分之延長釋放次組分中的活性成分係包含乙醯胺酚。
  32. 如請求項26之醫藥組成物，其中該於第一組分及第二組分之立即釋放次組分中的活性成分係包含（1）一選自由以下所組成之群組的止痛劑：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，以及（2）一PDE5抑制劑。
  33. 如請求項26之醫藥組成物，其中該於第一組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分係包含（1）一選自由以下所組成之群組的止痛劑：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚，以及（2）一PDE5抑制劑。
  34. 如請求項26之醫藥組成物，其中該第二組分係經一腸溶衣塗佈。
  35. 如請求項26之醫藥組成物，其中該第二組分係經調配以於口服後1至4小時的遲滯時間（lag time）釋放該次組分。
  36. 如請求項26之醫藥組成物，其中該於第一組分中之延長釋放次組分係經調配以於約2至10小時之時間間隔內釋放其活性成分。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其中該於第二組分中之延長釋放次組分係經調配以於約2至10小時之時間間隔內釋放其活性成分。
  38. 如請求項26之醫藥組成物，其中該第一組分或第二組分之次組分的至少一者係更包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及唑吡坦。
  39. 一種醫藥組成物，包含： 一第一組分，其係包含一立即釋放次組分，其中該立即釋放次組分係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種選自由止痛劑及PDE5抑制劑所組成之群組的藥劑，其中該第一組分係經調配以於口服後立即釋放其次組分；以及 一第二組分，其係包含一立即釋放次組分以及一延長釋放次組分，其中該第二組分係經調配以於胃排空該第二組分後釋放其次組分， 其中，該第一組分或第二組分之次組分的至少一者係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種選自由止痛劑及PDE5抑制劑所組成之群組的藥劑。
  40. 如請求項39之醫藥組成物，其中該止痛劑係選自由以下所組成之群組：阿斯匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮、及乙醯胺酚。
  41. 如請求項39之醫藥組成物，其中該第二組分係經調配以於口服後1至4小時的遲滯時間釋放該次組分。
  42. 如請求項39之醫藥組成物，其中該於第一組分之立即釋放次組分中的活性成分、以及該於第二組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分係包含乙醯胺酚。
  43. 如請求項39之醫藥組成物，其中該第一組分係更包含一延長釋放次組分，其中該延長釋放次組分係包含一活性成分，該活性成分係包含一或多種選自由止痛劑及他達那非所組成之群組的藥劑。
  44. 如請求項39之醫藥組成物，其中該於第一組分之立即釋放次組分中的活性成分、以及該於第二組分之立即釋放次組分及延長釋放次組分中的活性成分係更包含一選自由以下所組成之群組的藥劑：抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、解痙劑、及唑吡坦。
  45. 一種醫藥組成物，包含： 一立即釋放組分，其係包含乙醯胺酚、及一NSAID，前述二者之含量各為5至2000毫克；以及 一延長釋放組分，其係包含乙醯胺酚、及一NSAID，前述二者之含量各為5至2000毫克； 其中，該立即釋放組分、或該延長釋放組分、或前述二者係更包含一PDE5抑制劑。
  46. 如請求項45之醫藥組成物，其中該PDE5抑制劑係他達那非。
  47. 如請求項45之醫藥組成物，其中該延長釋放組分係進一步經一延遲釋放塗層塗佈。
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