JP5008206B2 - シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびカルシウムチャネルアンタゴニストの組成物、ならびに泌尿器科の処置において使用するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2005年5月20日に出願された、米国仮出願番号60/683,488号の利益を主張する。
本発明は、泌尿器科の診断処置、介入処置、外科的処置およびその他の医学的処置中に尿路に投与し、泌尿器構造の治療を行うための製剤組成物に関するものである。
泌尿器科の処置の多くは現在、低侵襲性の内視鏡的(膀胱鏡検査または子宮鏡検査など)手法を用いて実施されている。こうした処置には、尿道、膀胱および尿管の検査、前立腺肥大症の治療、腎臓結石および膀胱結石の除去または断片化、結石の流出を容易にする尿道ステントまたは尿管ステントの装着、生検の実施、腫瘍の切除などがある。これらの手法は、開腹手術よりも低侵襲性である一方、処置によって尿路を刺激したり傷つけたりして、疼痛、炎症および平滑筋痙攣につながりかねない。泌尿器科の処置後の術後下部尿路症状(LUTS)には、多くの場合、疼痛、反射亢進(不安定な膀胱収縮)、頻尿、夜尿症および尿意切迫などがあり、さらに場合によって、長期のカテーテル留置を必要とする尿閉などもある。
本発明は、担体中にケトプロフェンとカルシウムチャネルアンタゴニストとを組み合わせで含む、疼痛/炎症および痙攣を抑制するための局所送達可能な組成物を提供するものである。ケトプロフェンとカルシウムチャネルアンタゴニストは、それぞれ治療有効量で含まれるため、その併用により、局所送達する部位の疼痛/炎症および痙攣が抑制される。
次に、一例として添付図面を参照しながら以下に、本発明をより詳細に説明する:
本発明は、泌尿器科の処置中に泌尿器路構造に組成物を局所送達することにより、その処置中の疼痛、炎症および/または痙攣を抑制する方法および当該組成物を提供するものである。この組成物は、疼痛/炎症抑制剤もしくは痙攣抑制剤である少なくとも1種の薬剤、または疼痛/炎症と痙攣のどちらも抑制するように作用する少なくとも1種の薬剤を含むものである。好ましくは、本発明の組成物および方法は、異なる分子標的(すなわち、酵素、受容体またはイオンチャネル)に作用するか、または異なる作用機序で作用する2種以上の疼痛/炎症抑制剤または痙攣抑制剤を含む。さらに好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも1種の疼痛/炎症抑制剤と少なくとも1種の痙攣抑制剤とを含むものである。
泌尿器科の処置による外傷は、関連した泌尿器科構造における急性限局性炎症反応の原因になる。炎症は、末梢神経系、免疫細胞、局所脈管構造と、中枢神経系との間における相互の正のフィードバック作用に関連して、局所部位で起こる生化学的プロセスおよび細胞プロセスの複雑なパターンに関係がある。処置による外傷に対する尿路の炎症反応には、サイトカインの放出、炎症細胞の遊走、浮腫、疼痛および痛覚過敏などがある。
プロスタグランジンは、下部尿路を介して産生され、神経伝達、膀胱の収縮力および炎症反応に関与している。ヒト膀胱粘膜には、ヒト排尿筋を収縮されることが知られている、数種のプロスタグランジンが含まれていることが明らかになっている。プロスタグランジンE2(PGE2)は疼痛および浮腫の強力なメディエータであり、PGE2の外来性投与により、炎症性膀胱の収縮反応が誘発される。膀胱内のPGE2は、尿意切迫と不随意性膀胱収縮のどちらも引き起こす。Lepor,H.,The Pathophysiology of Lower Urinary Symptoms in the Ageing Male Population,Br.J Urol.,81 Suppl 1:29〜33(1998); Maggi,C,ら,Prostanoids Modulate Reflex Micturition by Acting Through Capsaicin−Sensitive Afferents,Eur.J.Pharmacol.145: 105〜12(1988)。膀胱内にPGE2を与えると、尿路上皮内および/または尿路上皮直下の神経からタキキニンを放出することで、排尿を刺激することがある。Ishizuka,O.,ら,Prostaglandin E2−Induced Bladder Hyperactivity in Normal,Conscious Rats: Involvement of Tachykinins?,J Urol.153:2034〜38(1995)。プロスタノイドは、タキキニンの放出を介して、下部尿路の炎症症状で見られる尿意切迫および膀胱過活動双方の一因になる場合がある。理論に束縛されることを希望しないが、こうした作用は、C線維および膀胱平滑筋上に存在する特定のプロスタノイド受容体サブタイプ(EP1R)の活性化により仲介される可能性が高い(図1)。
文脈上、その異性体への言及が同時になされない限り、本明細書において本発明のケトプロフェン(すなわち、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸または3−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸)の使用について言及するときは、そのS−(+)−鏡像異性体のラセミ体、デキスケトプロフェン、その薬学的に許容される塩またはエステルおよびその薬学的に許容されるプロドラッグまたはコンジュゲートなどの薬学的に許容されるその異性体も含むと理解されるべきである。ケトプロフェンは、本発明で使用するのに好ましいCOXインヒビターである。
ブラジキニンなどの複数の炎症性メディエータは、組織損傷に応答して膀胱に放出され、これにより、平滑筋の収縮や痙攣が引き起こされる場合がある。泌尿器膀胱平滑筋のトーンは、多数の収縮促進受容体系により制御されている。この受容体系には、ムスカリニック受容体、プリン受容体およびタキキニン受容体などの既知の系があるが[Anderson,K.,ら,Pharmacolgy of the Lower Urinary Tact: Basis for Current and Future reatments for Urinary Incontenance Pharmacol Rev.56:581〜631(2004)]、エンドセリン受容体[Afiatpour,P.,ら,Development Changes in the Functional,Biochemical and Molecular Properties of Rat Bladder Endothelin Receptors,Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.367:462〜72(2003)]、プロテアーゼ活性受容体およびブラジキニン受容体[Kubota,Y.,ら,Role of Mitochondria in the Generation of Spontaneous Activity in Detrusor Smooth Muscles of the Guinea Pig Bladder,J.Urol.170:628〜33(2003);Trevisani,M.,ら,Evidence for In Vitro Expression of B1 Recptor in the Mounse Trachea and Urinary Bladder,Br.J.Pharmacol.126:1293〜1300(1999)]なども含まれる。これらの受容体の多くが、Gqタンパク質を介してホスホリパーゼC(PLC)活性化にプロトタイプに共役しているため、そうした受容体により誘発される膀胱収縮は、PLCに関連して細胞内貯蔵部位からCa2+が動員されることで、仲介されている面がある可能性が高い[Ouslander,J.G.,Management of Overactive Bladder,N.Engl.J.Med.,350:786〜99(2004)]。
本明細書においてニフェジピン(1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル)について言及する場合は、その薬学的に許容される異性体、その薬学的に許容される塩またはエステルおよびその薬学的に許容されるプロドラッグまたはコンジュゲートも含むものと理解するべきである。ニフェジピンは、本発明で使用するのに好ましいカルシウムチャネルアンタゴニストである。
本発明の疼痛/炎症剤および/または痙攣剤は、適切には、液体担体の溶液中または懸濁液中で送達され、液体担体は、本明細書で使用する場合、生体適合性溶媒、懸濁液、重合可能ゲルおよび非重合可能ゲル、ペーストならびに軟膏を包含することを意図している。好ましくは、担体は、生理食塩水、蒸留水、ラクトリンゲル液、グリシン溶液、ソルビトール溶液、マニトール溶液またはソルビタール/マニトール溶液などの生理的電解質を含んでもよい水性洗浄溶液であるが、これらを含まなくてよい。また、担体には、タンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物または無機化合物で構成された微小粒子、微粒子もしくはナノ粒子などの除放性送達媒体を含めることもできる。
本発明のシクロオキシゲナーゼインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニストまたはシクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとを組み合わせた組成物には、疼痛、炎症および/または痙攣を抑制する他の薬剤または付加的な薬剤を含んでもよい。好適な薬剤には、デモプロス(Demopulos)の米国特許第5,858,017号に開示されている薬剤などがある。
周術的な送達
本発明の組成物を手術の前後に局所送達すると、これを送達しない場合に泌尿器科の処置に付随する疼痛、炎症および平滑筋痙攣を予防的に抑制できると考えられる。本発明の組成物は、疼痛、炎症および痙攣の経路と機序を惹起する分子標的、すなわち、受容体、酵素およびイオンチャネルに作用する。本発明は、周術的な局所送達を採用し、これらの病態生理学的プロセスが惹起されたときに、それを抑制するものである。たとえば、複数の炎症誘発性ペプチドが、以下の実施例に示すように、曝露後最初の5分以内で膀胱組織からのPGE2の放出を刺激する。投与を処置後に限ると、治療薬はこうしたプロセスが始まる前に効力を発揮することができない。
本発明に従って薬剤を局所送達すれば、同一の薬剤を全身(経口的、静脈内、筋肉内、皮下など)に投与するときに必要とされる用量の使用を大幅に減少させても、尿路の同じ局所レベルで所定の抑制効果を達成できる。本発明の集中的な局所送達は、薬剤を全身送達する場合に比べ、薬剤の血漿濃度の大幅な低下につながるため、尿路の同じ局所レベルで所定の抑制効果を達成でき、したがって、望ましくない全身性副作用の可能性が低下する。局所送達を行えば、初回および第2回目の通過代謝中に分解されるため、全身送達に感受性のないペプチドなどの薬剤を本発明の組成物に加えることが可能になる。
本発明の組成物は、膀胱鏡検査、すなわち、尿路構造を検査する目的で、下部尿路に挿入された膀胱鏡による尿道および膀胱の内視鏡検査の前、検査中および/または検査後、好ましくはその処置中に周術的に局所送達することができる。本発明の組成物はまた、生検のための組織の除去、増殖腫瘍の除去、異物の除去、膀胱結石または腎臓結石の除去、尿道ステントの装着、抜去および操作、経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)、電気焼灼もしくはレーザーまたは局所化学療法による腫瘍の処理、膀胱の出血処理または尿道の障害物の除去などを目的とした、膀胱鏡を介した外科用機器の挿入による膀胱鏡検査と同時に行われる、その他の診断処置、介入処置、医学的処置および外科的処置の前、処置中および/または処置後(好ましくは周術的に)に使用しても良いものである。
本発明の一態様は、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとを含む組成物を対象とするものであり、好ましくは、非経口送達(好ましくは膀胱内送達)のために、水性溶液に溶解させたケトプロフェンおよびニフェジピンを含む組成物を対象とするものである。あるいは、当該組成物を凍結乾燥形態で製造し、投与前に水性溶媒により再構成するという順番にしてもよい。
尿路送達用のケトプロフェン/ニフェジピン組成物の実施例(希釈前の原液の濃度)
本発明は、ケトプロフェンおよびその他のシクロオキシゲナーゼインヒビターと、ニフェジピンと、これらの薬剤の組み合わせとの泌尿器科における効果ならびに当該組成物のある種の製剤における安定性を実証する以下の研究により説明することができる。
ラット膀胱においてCOXインヒビターがブラジキニン誘発PGE2産生に与える影響
以下の研究では、膀胱において、ブラジキニンが迅速なプロスタグランジンE2(PGE2)産生を誘発することが証明され、シクロオキシゲナーゼインヒビターがこのプロセスに与える効果が示される。このシステムのテストでは、活性化アゴニストとしてブラジキニンを選択した。これは、ブラジキニンのラット膀胱組織システムへの作用についてキャラクタリゼーションがうまく行われてきており、かつ急性期病態生理における炎症誘発剤としてのその役割が研究されているからである。ブラジキニンはまた、膀胱内に送達されると、B1およびB2受容体サブタイプを活性化することにより、膀胱平滑筋の収縮を刺激することでも知られている。
下部尿路における痙攣などの急性限局性炎症反応は、外科的外傷により引き起こされる。組織損傷に応答して、ブラジキニンおよびサブスタンスP(SP)など複数の炎症性メディエータが、膀胱に放出される。これらの炎症誘発性ペプチドの外因性供給または膀胱神経の活性化は、膀胱におけるプロスタグランジン(PG)産生の一因になっている可能性がある。本研究の目的は、炎症性メディエータに応答したPG産生の時間経過のキャラクタリゼーションを行い、インビトロおよびインビボでCOX−1/COX−2インヒビターが膀胱組織の収縮力に与える効果を評価することであった。ラット膀胱組織切片システムは、膀胱平滑筋の収縮力に対して多数の薬剤の薬理学的作用のキャラクタリゼーションを行うためにすでに確立されたシステムである[Edwards,G.,ら,Comparison of the Effects of Several Potassium−Channel Openers on Rat Blader and Rat Portal Vein In Vitro,Br.J.Pharmacol.102:679〜80(1991); Birder,L.,ら,β−adrenoceptor Agonists Stimulate Endothelial Nitric Oxide Synthase in Rat Urinary Bladder Urothelial Cells,J.Neurosci.22:8063〜70(2002)]。
方法
大きさ1×2×15mmの膀胱平滑筋の単離切片を、CO2の過剰曝露により屠殺した体重275±25gのウィスター系雌雄ラットから得た。各切片を、エナラプリル酸1μMを加えたクレブス溶液(MK−422)(組成成分(g/l):NaCl6.9、KCl0.35、KH2PO40.16、NaHCO32.1、CaCl20.28、MgSO4.7、H2O0.29、(+)ブドウ糖1.8)を含む、張力を1gとした10mlの浴に浸し、pH7.4で32℃の95%O2/5%CO2ガスでバブリングした。各切片を、等尺性トランスデューサー(ハーバード、#50−7293)および2ペン記録計に接続し、60分にわたり平衡化を行った。実験の開始前に、接続済みの組織について、最低1gの張力が得られるように100μMのメトキサミンで負荷をかけて許容性を確認したところ、結果は100%とみなされた。確認後の組織を、60分にわたり15分ごとに繰り返し洗浄した。次いで、ブラジキニンの濃度を3通り(0.01μM、0.1μMおよび1μM)に変えて、1分間隔で合計3分かけてブラジキニンに対する累積収縮−反応曲線を作成した。その後、この組織を、張力が基準値に戻るまで定期的に洗浄した。2時間後、ケトプロフェンで10分間前処理した場合のブラジキニン累積用量反応(0.01μM、0.1μMおよび1μM)を抑制する能力を判定した。被検物質の濃度をそれぞれ4つの異なる標本で試験した。
図2は、アゴニストであるブラジキニンおよびSPに対する、正常動物の累積濃度−反応曲線を示す。ブラジキニンのEC50は、8.5nM、SPは6.5nMであった。これは、NSAID(COXインヒビター)の抑制活性の効果を試験するには有効なシステムであった。
方法
泌尿器膀胱切片から10mlの組織浴に放出されたPGE2を、基礎試料、ブラジキニン誘発COXインヒビター処理試料およびブラジキニン誘発試料を対象に、製造業者の指示(アマシャムファルマシアバイオテク)に従って、指定の酵素免疫測定法(EIA)を用いて測定した。試験したCOXインヒビターは、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニル)チオフェン(すなわち、DUP−697)および1−[(4−メチスホニル)フェニル]−3−トリ−フルオロメチル−5−(4−フルオロフェニル)ピラゾール(すなわち、SC−58125)であった。PGE2の判定を行うために、ブラジキニンで10分間の加負荷後に、液体1mLを10mLの組織浴から採取した。試料を直ちに凍結させ、アッセイまで−4℃で保管した。この膀胱切片を、ブロッティングにより穏やかに乾燥させ、次いで秤量した。結果を、組織1ミリグラム当たりのPGE2放出量(ピコグラム単位)で表す。
図4Aは、ラット膀胱組織切片において、刺激から最初の数分でブラジキニンがPGE2の産生を迅速に誘発し、30分以内で最大値に達することを示す。産生のt1/2は、約7.5分であった。図4Bは、最初の10分間に検出された迅速なPGE2産生のキネティクスを示す。
ブラジキニン(BK)誘発収縮に対するCOXインヒビターの抑制効果
薬剤
方法
ラットを、1.2g/kgのウレタンを5ml/kgとなるように腹腔内投与することで麻酔した。3方コックを介して生理食塩水または酢酸を注入するために、ポリエチレンカテーテル(PE50)を膀胱に移植した。膀胱内の圧力を測定するため、圧力トランスデューサーを接続した。膀胱内圧測定値が安定するまで(60分以上)、温かい(37℃)生理食塩水を、16.7ml/分(1ml/時間)の定率で膀胱に注入した。その後、0.2%酢酸を、泌尿器膀胱に注入した。アスピリン(10mg/kg静脈内投与)および媒体を、PE−10カテーテルを介して、酢酸の注入開始から5分後と、最初の排尿サイクルの終了時とに大腿静脈に静脈内投与した。ダネット試験を適用し、被検物質処理または媒体処理前の時間と被検物質処理または媒体処理後の時間とを比較検討した。被検物質と媒体対照群との差異を確認するため、独立スチューデントt検定を用いた。p<0.5で差異を有意であるとみなした。
図5Aは、酢酸により誘発される排尿間隔(ICI)の縮小に対して、静脈内アスピリン(10mg/kg)が漸進的かつ時間依存的抑制効果をもたらすことを示し、図5Bは、膀胱容量を平行して移動したものを示す。閾値圧力および排尿圧は、アスピリン処理(データは示していない)の影響を受けなかった。
これらの研究によれば、PGE2は、ブラジキニンによる刺激を受けて、ラット膀胱組織で迅速に産生されるが、その産生は、ケトプロフェンによる10分間のプレインキュベーションによって抑制される。非選択的COX−1/COX−2インヒビターは、膀胱組織におけるPGの迅速な産生および組織の収縮力を同時に遮断したことを示した。アスピリンおよびその他の非選択的COX−1/COX−2インヒビターは、膀胱内での酢酸刺激が誘発する膀胱内圧測定値の変化を有効に抑制した。こうした研究から、尿路へのケトプロフェンの送達が、周術的な膀胱過活動に対して治療上有益であろうと思われる。
ケトプロフェンおよびニフェジピンが、ラット膀胱組織切片のブラジキニン誘発収縮に対して与える個別の効果
この研究の目的は、ブラジキニンを刺激アゴニストとして用いたアゴニスト刺激によるラット膀胱の収縮力に対して、ケトプロフェン、非選択的COX−1/COX−2インヒビターおよびニフェジピン(L型Ca2+チャネルアンタゴニスト)が与える効果のキャラクタリゼーションを行うことにあった。
ケトプロフェンUSPおよびニフェジピンUSPを、最終濃度に希釈する前に、DMSOに溶解した。上記実施例Iで説明した膀胱切片の収縮法を用いて、ウィスター系ラットの膀胱組織切片について、調製、変換および平衡化を行った。アッセイ対象の組織を、活性を判定する前に、被検薬で10分間インキュベートした。
ニフェジピンは、ラット膀胱のインビトロ標本におけるブラジキニン誘発収縮反応に対して非競合型の拮抗作用を示すことが明らかになった。これは、アゴニストの最大反応の低下と、アゴニスト濃度反応曲線(図6)が非平行にわずかながら右方にシフトしたことで示された。これに対し、実施例Iで前述したように、ケトプロフェン(0.25〜10μM)の濃度が上昇すると、一連の濃度−反応曲線(図3Aを参照のこと)では、アゴニスト反応のEC50は、より高い濃度のブラジキニンの方へ徐々に移動した(2桁を超えて右にシフト)が、最大張力への明白な影響は見られなかった。この抑制パターンは、ケトプロフェンの競合的な機序と整合的であるため、さらにSchild回帰分析により抑制パターンの解析を行った。
ケトプロフェンとニフェジピンとの併用がラット膀胱組織切片のブラジキニン誘発収縮力に与える効果
この研究は、ニフェジピンとケトプロフェンとの併用投与がラット膀胱組織切片モデルの収縮張力応答に与える効果を評価したものである。
上記実施例Iで説明した膀胱切片の収縮法を用いて、ウィスター系ラットの膀胱組織切片について、調製、変換および平衡化を行った(変換した切片を、45分間平衡化させた)。累積投薬プロトコールによるブラジキニン受容体脱感作の影響を回避するため、各動物から、2つの組織切片を収集した。対照群は12の切片からなり、処理群用に54の切片を使用した。
表3
試験したケトプロフェン−ニフェジピンの組み合わせ
すべての曲線の実験データにおいて、カーブフィッティングを行うと、最大張力およびEC50値を正確に規定することができた。図7の対照曲線によれば、BKはpEC50値8.14すなわち72nM(n=12切片)で収縮の力を濃度依存的に増大させた。活性化曲線のキャラクタリゼーションの対象としたのは、0.65という緩やかなHill勾配であった。別の収縮データはすべて、張力およびアンタゴニストの一切存在しない12の組織切片から得たブラジキニンの最大効果に対する比で表した。
0.1μMのニフェジピン(NIF)に0.3〜3.0μMのケトプロフェン(KET)を加えたときの、濃度−反応曲線フィッティング後のパラメータ
0.3μMのニフェジピン(NIF)に0.3〜3.0μMのケトプロフェン(KET)を加えたときの、濃度−反応曲線フィッティング後のパラメータ
1.0μMのニフェジピン(NIF)に0.3〜3.0μMのケトプロフェン(KET)を加えたときの、濃度−反応曲線フィッティング後のパラメータ
この併用実験に用いた2つの薬剤(ニフェジピンおよびケトプロフェン)の濃度は、独立変数である。最大張力は、その組み合わせに起因する影響を受けるものであり、応答局面解析の主要な関心事項となる応答変数である。薬剤の組み合わせと応答変数との間の関係は、濃度をx−y平面の直交座標としてプロットし、応答変数(最大張力など)を平面点の上の垂直距離としてプロットした、三次元プロットで表すことができる。こうしてプロットされた空間点の集合は、濃度と反応との総合的な関係を示す1つの図絵を与える。この実験計画法のアドバンテージとして、測定対象の生物反応が、そのシステムのある特定の応答(効果)レベルに限定されないことが挙げられる。したがって、固定比率の濃度を様々に組み合わせることで、2つの薬剤の相互作用の有効性を決定する濃度を広範囲にわたり試験することができる。
この実施例IIIの研究では、平滑筋収縮を刺激するアゴニストとしてブラジキニンを用いて、ニフェジピンとケトプロフェンとの組み合わせた場合の効果を評価した。ブラジキニンはラット膀胱組織切片のアッセイシステム(実施例I〜III)で用いて、収縮の内在性メディエータとして機能させた。ニフェジピンおよびケトプロフェンの各濃度の組み合わせすべてで見られた抑制効果の全体的なパターンは、非競合的拮抗作用という特性を示した。L型電位依存的チャネルに作用することで、細胞膜を介したカルシウムイオンの注入を妨害するニフェジピンは、ブラジキニン受容体活性化による平滑筋収縮を、この受容体を直接抑制することなく減弱する。単一の薬剤としてのニフェジピンの抑制効果は、ブラジキニンの最大反応の低下を引き起こすことを上記(実施例II)に示したが、この反応には、当該アゴニストの残りの反応に対する有効性に統計的に有意な変化が伴わなかった。
ニフェジピンおよびケトプロフェンによる、ラット膀胱組織における複数のアゴニスト誘発収縮張力およびPGE 2 の放出の抑制
この研究の目的は、複数のアゴニストを用いることにより、ラット膀胱の収縮力およびアゴニスト刺激によるPGE2産生に及ぼすケトプロフェンおよびニフェジピンの効果を評価することであった。ブラジキニン、サブスタンスP、ヒスタミンおよびATPは、急性炎症反応の一部として放出され、それぞれブラジキニン受容体(B1およびB2サブタイプ)、タキキニン受容体(NK1〜3)およびヒスタミン受容体(すべてのサブタイプ)ならびにプリンP2X受容体およびP2Y受容体を活性化することができる内在性メディエータである。カルバミルコリンが、筋肉と、膀胱に存在するニューロンニコチン性アセチルコリンサブタイプまたはムスカリニックアセチルコリン受容体サブタイプ(M1〜5)とを活性化できるアゴニストであるのに対し、メトキサミンは、α1−アドレナリン作動性受容体に特異的である。第1の目的は、ラット膀胱組織切片モデルにおいて、それぞれ固定濃度のケトプロフェン(10μM)およびニフェジピン(1μM)が6種のアゴニスト(ブラジキニン、サブスタンスP、カルバミルコリン、メトキサミン、ヒスタミンおよびATP)それぞれにより誘発される収縮張力に与える効果を個別に評価することであった。第2の目的は、平滑筋の収縮張力測定のために採用された同じテスト条件中に、ケトプロフェンまたはニフェジピンいずれかの存在下において、各アゴニストによる刺激に応答して膀胱組織から放出されるPGE2量を求めることであった。
上記実施例Iで説明した膀胱切片の収縮法を用いて、ウィスター系ラットの膀胱組織切片について、調製、変換および平衡化を行った。ケトプロフェン10μMまたはニフェジピン1.0μMのいずれかを、10分にわたりその組織により個別にプレインキュベートした後、張力の刺激を目的として、それぞれのED75に相当する濃度で以下のアゴニストにより刺激した:ブラジキニン0.03μM;サブスタンスP0.03μM;カルボコール3.0μM;メトキサミン30μM;ヒスタミン25μM;ATP20μM。一定濃度のアンタゴニスト(ニフェジピンまたはケトプロフェン)に対するアンタゴニスト活性を、その濃度のアンタゴニストが前記のアゴニスト誘発(ブラジキニン0.03μMでの誘発など)反応を50パーセント以上(≧50%)抑制する能力として求めた。アンタゴニストの各濃度を4種類の組織標本で試験した。
調査対象のアゴニストはすべて、作用機序とは無関係に膀胱組織切片収縮を刺激しており、複数のメディエータが膀胱平滑筋収縮張力を増大させ得ることを示した。ニフェジピン(1μM)は、各アゴニストが誘発した収縮張力の増大に対して大きな抑制効果(>67%)を引き起こした(図11)。ブラジキニンに対する収縮反応は、ニフェジピンとケトプロフェンの双方の影響を受けた(抑制効果はそれぞれ81%および67%)。対照的に、サブスタンスP、カルバミルコリンおよびATPにより誘発された収縮張力の増大は、ケトプロフェンの影響を受けなかった。ケトプロフェンはまた、メトキサミンおよびヒスタミンに対する張力の緩和効果もごくわずかにとどまった(<25%)。
酢酸過活動膀胱モデルにおいて、ラットの膀胱機能に与えるケトプロフェンおよびニフェジピンの影響
本研究の主要な目的は、0.2%酢酸を含む生理食塩水(酸性化生理食塩水)による灌流によって膀胱機能を過活動状態にした雌ラットに対して、膀胱内への局所送達を行い、その送達中におけるケトプロフェンおよびニフェジピンの効果を測定することにあった。膀胱を介して0.2%酢酸を灌流すると、膀胱内圧測定での機能的変化に反映される急性炎症状態が短時間で誘発されることが知られている。
本研究で用いた方法は、一般に使用されている酢酸誘発過活動膀胱のラットモデルを適合したものである。このモデルでは、生理食塩水に0.2%酢酸を加えたものを膀胱灌流液として用いることで膀胱の急性炎症を引き起こし、外科的処置からの回復期後に、麻酔下で膀胱内圧測定を実施する。最初の安定化期間が生じた後の数時間は、一定間隔の排尿サイクルを確認することができる。注入ポンプに接続した膀胱カテーテルを用いて、規定の定率で薬液を膀胱に直接送達した。
対照動物では、手術後最初の1時間で、生理食塩水0.1μl/分の一定の洗浄率に応答した膀胱収縮のベースラインレベルに至った。収縮から次の収縮までの時間(ICI、秒)と最大排尿圧(MP、mmHg)は、動物個体間でやや異なったようであるが、安定化後の動物個体ではかなり一定していた。0.2%酢酸を灌流緩衝液に加えた後、急激な収縮が見られ、ICIが大幅に短縮された。収縮圧力が増加すると、多くの場合、膀胱収縮から次の収縮までの時間も短縮された。膀胱の機能的反応におけるこうした変化は、図13に示すように、酸性化生理食塩水による膀胱の灌流後に定常的に測定することができた。対照群では、0.2%酢酸での洗浄に応答して、ICIがおおむね40〜50%短縮された(平均%ICI=58.4%±6.8%、n=8)。
ラット膀胱生理食塩水モデルにおける、ニフェジピンとケトプロフェンとの組み合わせの吸収に関する薬物動態
この研究の主要な目的は、ラットに対して、ケトプロフェンとニフェジピンとの組み合わせを膀胱内に局所送達する間およびその後に、これらの薬剤の全身血漿濃度を測定することにあった。この研究の第2の目的は、個別にまたは併用して投与された際のケトプロフェンおよびニフェジピンの出現率を判定することであった。最後に、この研究の第3の目的は、膀胱の外科的外傷後と、これに続く各薬剤またはその組み合わせの膀胱内灌流後に、局所薬剤送達が炎症誘発性メディエータであるPGE2のラット膀胱組織中での含有量に足しておよぼす効果を評価することにあった。
この研究には、以下のとおり主に3つの動物処理群がある:ケトプロフェン(10μM)とニフェジピン(10μM)との組み合わせ;ケトプロフェン(10μM)単独;およびニフェジピン(10μM)単独。注入ポンプに接続した膀胱カテーテルを用いて、規定の定率で薬液を膀胱に直接送達した。
この研究では、ケトプロフェン10μMを含む生理食塩水で60分間膀胱を灌流した後の、ケトプロフェンの全身吸収が極めて低水準であることが示された。6匹のラットのうち4匹では、60分のときに、4.3〜5.8ng/mlという狭い範囲のCmaxが確認された。60分の時点では、ケトプロフェン10μMでの灌流を中止し、通常の生理食塩水による洗浄をさらに30分にわたり継続した。6匹のラットのうち4匹で最大血漿濃度が約5ng/mlとなった群の場合、血漿濃度は、ケトプロフェンによる灌流の中止後、75分および90分で低下した。この75〜90分のあいだに、ケトプロフェン単独群で他の2匹の動物に吸収の遅延が観察された。
局所薬剤送達向けの膀胱内灌流法を利用して、本研究での試験対象の薬剤を膀胱内の吸収部位に直接接触させた。持続的に灌流を行うことで、薬剤送達時の膀胱内でのケトプロフェン、ニフェジピンまたはその組み合わせの薬剤濃度を、いずれも一定に維持した。こうした条件下で、1時間の膀胱内灌流時に雌ラットに発生した薬剤の全身曝露は、最低限のものであった。測定した最初の15分のあいだで検出可能な薬剤は、それぞれ低レベルであり、時間の経過に伴って吸収は各薬剤に対する薬剤灌流の一次関数のように徐々に進行した。
この研究の目的は、水性液体溶液製剤に対するケトプロフェンおよびニフェジピンの溶解度を評価することであった。
F3/1、F10/3およびF30/10として示した、ケトプロフェンとニフェジピンとの3種の配合液体製剤を、以下の表8に示す組成物に従って調製した。3種の試験製剤ではすべて、50mMのクエン酸ナトリウム水性緩衝液を使用した。F3/1、F10/3およびF30/10に対するケトプロフェン/ニフィジピン(nifidipine)の標的溶解度は、それぞれ3mM/1mM、10mM/3mMおよび30mM/10mMであった。
ニフェジピンとケトプロフェンとの3種の組み合わせ製剤に関する溶解度の結果
製剤にケトプロフェンとニフェジピンの両活性剤を完全に溶解させるため、PEG400の比率が異なる35%v/vPEG400(F3/1)、50%v/vPEG400(F10/3)、60%v/vPEG400(F30/10)を共溶媒として使用した。可溶化剤としてPEG400を用いた場合、3種の製剤すべてに対するケトプロフェンおよびニフェジピンの概算の飽和溶解度は、それぞれの標的溶解度の約1.5倍であった。表8の溶解度の結果は、高濃縮の組み合わせ溶液製剤の調製を望む際に、PEG400が2つの薬剤にとって溶解度を高める好適な薬剤であることを明確に示している。
この研究の目的は、ケトプロフェンとニフェジピンとの水性液体溶液製剤の組み合わせ例の安定性を評価することであった。
F1〜F4として示した、ケトプロフェンとニフェジピンとの組み合わせ溶液製剤4例を、表9に示す組成物で調製した。4種の製剤すべてで、活性薬剤の濃度は、ケトプロフェンが3mM、ニフェジピンが1mMであった。4種の製剤がすべて、クエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)と35%v/vのPEG400とを採用した。使用した緩衝液のイオン強度は、F1およびF2が50mMならびにF3およびF4が20mMであった。最初の製剤F1には、抗酸化剤をまったく加えなかった一方、組み合わせ製剤F2、F3およびF4にはそれぞれ、0.05%没食子酸プロピル、0.02%メタ重亜硫酸ナトリウム、0.05%没食子酸プロピルと0.02%メタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。
試験したニフェジピンとケトプロフェンとの組み合わせ製剤
図19は、60℃で1カ月間の保管によるストレス後の組み合わせ溶液製剤F1のクロマトグラム例を示す。2つの活性成分、ケトプロフェンおよびニフェジピンの保持時間は、それぞれ24.19分および19.31分である。主として4つの関連物質があり、ニフェジピンに対する相対保持時間(RRT)は、0.34、0.58、0.75および0.87であった。この安定性データを表10にまとめてある。
異なる温度で保管した後の試験対象製剤におけるケトプロフェンおよびニフェジピンの全関連物質(%)
Claims (73)
- 疼痛/炎症および痙攣を抑制するための局所送達可能な組成物であって、局所送達される部位の疼痛/炎症および痙攣が、ケトプロフェンとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、前記ケトプロフェンと前記カルシウムチャネルアンタゴニストとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該カルシウムチャネルアンタゴニストがL型カルシウムチャネルアンタゴニストを含み、そして、該L型カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンを含む、組成物。
- 前記L型カルシウムチャネルアンタゴニストが10分以内に作用を発現する、請求項1に記載の組成物。
- ケトプロフェンおよびニフェジピンが、ケトプロフェン:ニフェジピンのモル比10:1から1:10で前記組成物に含まれる、請求項1に記載の組成物。
- ケトプロフェンおよびニフェジピンが、ケトプロフェン:ニフェジピンのモル比4:1から1:1で前記組成物に含まれる、請求項3に記載の組成物。
- ケトプロフェンおよびニフェジピンが、ケトプロフェン:ニフェジピンのモル比3:1で前記組成物に含まれる、請求項4に記載の組成物。
- ケトプロフェンが濃度500,000ナノモル以下で前記組成物に含まれ、ニフェジピンが濃度200,000ナノモル以下で前記組成物に含まれる、請求項1に記載の組成物。
- ケトプロフェンが濃度300,000ナノモル以下で前記組成物に含まれ、ニフェジピンが濃度100,000ナノモル以下で前記組成物に含まれる、請求項6に記載の組成物。
- ケトプロフェンが濃度50,000ナノモル以下で前記組成物に含まれ、ニフェジピンが濃度25,000ナノモル以下で前記組成物に含まれる、請求項7に記載の組成物。
- 前記担体が水性担体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも1種の安定剤を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の安定剤が没食子酸プロピルを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物がメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が共溶媒としてポリエチレングリコール400をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物がクエン酸緩衝液をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物が緩衝液をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記緩衝液がクエン酸緩衝液を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が共溶媒をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記共溶媒がポリエチレングリコールを含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記共溶媒がポリエチレングリコール400を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記組成物が没食子酸プロピルをさらに含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも1種の安定剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記安定剤が没食子酸プロピルを含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物がメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- ケトプロフェンが濃度500,000ナノモル以下で前記組成物に含まれ、前記カルシウムチャネルアンタゴニストが濃度200,000ナノモル以下で前記組成物に含まれる、請求項1に記載の組成物。
- ケトプロフェンが濃度300,000ナノモル以下で前記組成物に含まれ、前記カルシウムチャネルアンタゴニストが濃度100,000ナノモル以下で前記組成物に含まれる、請求項24に記載の組成物。
- ケトプロフェンが濃度50,000ナノモル以下で前記組成物に含まれ、前記カルシウムチャネルアンタゴニストが濃度25,000ナノモル以下で前記組成物に含まれる、請求項25に記載の組成物。
- ケトプロフェンがそのS−(+)−鏡像異性体であるデキスケトプロフェンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記担体が水性担体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも1種の安定剤を含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の安定剤が没食子酸プロピルを含む、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物がメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項30に記載の組成物。
- 前記組成物が共溶媒としてポリエチレングリコール400をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記組成物がクエン酸緩衝液をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記組成物が緩衝液をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記緩衝液がクエン酸緩衝液を含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記組成物が共溶媒をさらに含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記共溶媒がポリエチレングリコールを含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記共溶媒がポリエチレングリコール400を含む、請求項37に記載の組成物。
- 前記組成物が没食子酸プロピルをさらに含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記組成物が移植可能な装置または医療機器に被覆された、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が移植可能な装置または医療機器に含浸された、請求項1に記載の組成物。
- 疼痛/炎症および痙攣を抑制するための局所送達可能な組成物であって、局所送達される部位の疼痛/炎症および痙攣が、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、その各々を治療有効量で組み合わせて含み、さらに、安定剤としての没食子酸プロピルと、液体洗浄担体とを含み、該シクロオキシゲナーゼインヒビターがケトプロフェンであり、該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンである、組成物。
- 前記組成物が共溶媒としてポリエチレングリコールを含む、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物がポリエチレングリコール400を含む、請求項43に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも第2の安定剤を含む、請求項42に記載の組成物。
- 前記第2の安定剤がメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記組成物がクエン酸緩衝液をさらに含む、請求項46に記載の組成物。
- 前記組成物がクエン酸緩衝液をさらに含む、請求項45に記載の組成物。
- 疼痛/炎症および痙攣を抑制するための局所送達可能な組成物であって、局所送達される部位の疼痛/炎症および痙攣が、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、その各々を治療有効量で組み合わせて含み、さらに、水性液体洗浄担体と、共溶媒と、少なくとも1種の安定剤と、緩衝液とを含み、該シクロオキシゲナーゼインヒビターがケトプロフェンであり、該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンである、組成物。
- 尿路の疼痛/炎症および痙攣を抑制するための組成物であって、
前記尿路の疼痛/炎症および痙攣が、ケトプロフェンとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、前記ケトプロフェンと前記カルシウムチャネルアンタゴニストとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該組成物が前記尿路に送達するのに適切であり、該組成物中の該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンを含む、組成物。 - 前記組成物が、泌尿器科の診断処置、介入処置、外科的処置およびその他の医学的処置中に周術的に尿路に送達されるのに適切である、請求項50に記載の組成物。
- 前記組成物が膀胱鏡検査の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が尿管内視鏡検査の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が腎臓結石または膀胱結石の除去、断片化または摘出の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が、尿路組織に熱傷を引き起こす処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が、レーザー、マイクロ波アブレーション、高周波アブレーション、電気焼灼または凍結融解壊死治療(cryoblation)の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項55に記載の組成物。
- 前記組成物が経尿道的前立腺切除術中に周術的に送達されるのに適切である、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が周術的に経直腸的または経腹膜的に前立腺に送達されるのに適切である、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記ケトプロフェンがそのS−(+)−鏡像異性体であるデキスケトプロフェンを含む、請求項50に記載の組成物。
- 診断処置、介入処置、外科的処置またはその他の泌尿器科の医学的処置中に、尿路の疼痛/炎症および痙攣を抑制するための組成物であって、
前記尿路の疼痛/炎症および痙攣が、ケトプロフェンとニフェジピンとの組み合わせによって抑制されるよう、前記ケトプロフェンと前記ニフェジピンとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該組成物が、泌尿器科の処置中に周術的に前記尿路に送達するのに適切である、組成物。 - 前記組成物が膀胱鏡検査の処置中に周術的に送達するのに適切である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物が尿管内視鏡検査の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物が腎臓結石または膀胱結石の除去、断片化または摘出の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物が、尿路組織に熱傷を引き起こす処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物が、レーザー、マイクロ波アブレーション、高周波アブレーション、電気焼灼または凍結融解壊死治療(cryoblation)の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項64に記載の組成物。
- 前記組成物が、経尿道的前立腺切除術の処置中に周術的に送達されるのに適切である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物が周術的に経直腸的または経腹膜的に前立腺に送達されるのに適切である、請求項60に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記ケトプロフェンがそのS−(+)−鏡像異性体であるデキスケトプロフェンを含む、請求項60に記載の組成物。
- 泌尿器科の処置中に、尿路の疼痛/炎症および痙攣を抑制するための組成物であって、
前記尿路の疼痛/炎症および痙攣が、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、前記シクロオキシゲナーゼインヒビターと前記カルシウムチャネルアンタゴニストとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該組成物が、尿管内視鏡検査の処置中に周術的に前記尿路に送達するのに適切であり、該シクロオキシゲナーゼインヒビターがケトプロフェンであり、該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンである、組成物。 - 泌尿器科の処置中に、尿路の疼痛/炎症および痙攣を抑制するための組成物であって、
前記尿路の疼痛/炎症および痙攣が、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、前記シクロオキシゲナーゼインヒビターと前記カルシウムチャネルアンタゴニストとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該組成物が、腎臓結石または膀胱結石の除去、断片化または摘出の処置中に周術的に前記尿路に送達するのに適切であり、該シクロオキシゲナーゼインヒビターがケトプロフェンであり、該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンである、組成物。 - 泌尿器科の処置中に、尿路の疼痛/炎症および痙攣を抑制するための組成物であって、
前記尿路の疼痛/炎症および痙攣が、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、前記シクロオキシゲナーゼインヒビターと前記カルシウムチャネルアンタゴニストとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該組成物が、尿路組織に熱傷を引き起こす処置中に周術的に前記尿路に送達するのに適切であり、該シクロオキシゲナーゼインヒビターがケトプロフェンであり、該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンである、組成物。 - 前記組成物が、レーザー、マイクロ波アブレーション、高周波アブレーション、電気焼灼または凍結融解壊死治療(cryoblation)の処置中に周術的に泌尿器構造に送達されるのに適切である、請求項71に記載の組成物。
- 泌尿器科の処置中に、疼痛/炎症および痙攣を抑制するための組成物であって、
疼痛/炎症および痙攣が、シクロオキシゲナーゼインヒビターとカルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせによって抑制されるよう、前記シクロオキシゲナーゼインヒビターと前記カルシウムチャネルアンタゴニストとを各々治療有効量で組み合わせて液体洗浄担体中に含み、該組成物が、周術的に経直腸的または経腹膜的に前記前立腺に送達するのに適切であり、該シクロオキシゲナーゼインヒビターがケトプロフェンであり、該カルシウムチャネルアンタゴニストがニフェジピンである、組成物。
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