JPWO2002032881A1 - 新規血管狭窄治療剤または予防剤 - Google Patents
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Abstract
本発明はピリミドン骨格を有し、且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、例えば下記式（ＩＩ）
で表される骨格構造を有し、選択性の高いキマーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療または予防剤に関するもので、本発明の薬剤は経口投与可能なものである特徴を有する。
で表される骨格構造を有し、選択性の高いキマーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療または予防剤に関するもので、本発明の薬剤は経口投与可能なものである特徴を有する。
Description
技術分野
本発明は、ピリミドン骨格を有する化合物、特に経口投与等により、生体内で有効にキマーゼ活性を阻害する化合物を用いた、血管狭窄の治療剤または予防剤に関する。
背景技術
血管狭窄の原因は種々あるが、血管内膜に何らかの原因により損傷が生じた場合もその１つである。その損傷部位に線維素が形成され、遠隔期には血管平滑筋細胞の過増殖により血管内腔の狭窄が生じ、血流障害の原因となる。この過増殖の起こる原因としては、線維素の出現及び炎症反応の惹起、血管平滑筋細胞の遊走増殖等様々な要素が挙げられている。血管損傷による血管狭窄の典型的な例としては、経皮的冠動脈形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，以下ＰＴＣＡと呼ぶ）やバイパスグラフト術（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｙ，以下ＣＡＢＧと呼ぶ）等の血行再建術による狭心症治療の後に生じる再狭窄がある。ＰＴＣＡ後の再狭窄は、その施行患者の３０〜５０％に発生し、同技術の問題点となっている。その解決を目指して、患部にステントを留置すること、ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙやｒｏｔａｂｌａｔｏｒ等の別の血行再建術の手法を用いること、ＰＴＣＡ施行後に放射線照射すること、並びに遺伝子治療等が臨床応用または研究されているが、これまでに問題を解決するには至っていない。また、ＣＡＢＧで繋がれたバイパス血管においても術後の圧負荷によりバイパス血管が損傷し、ｖｅｉｎ ｇｒａｆｔ ｄｉｓｅａｓｅと呼ばれる同様の狭窄が起こることが知られている。こうした患者では血行再建術を繰り返し受けざるを得ない現状にある。
アンジオテンシン・ＩＩが血管狭窄において重要な因子であることは、げっ歯類におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の投与実験から認められている（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５４（６），ＰＬ８７（１９９４））。また、ヒト血管ではげっ歯類の血管と異なり、アンジオテンシン・ＩＩの産生にアンジオテンシン変換酵素ではなくキマーゼが関与していると考えられている（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２，２０７（１９９３））。
しかしこれらは、試験管内の実験または間接的な動物実験からの推測のみであり、生体内における血管狭窄へのキマーゼの関与については疑問視もされている。これまで生体内で有効なキマーゼの選択的阻害剤がなかったことから、キマーゼの血管狭窄における働きは未だに明確ではない。
現在、再狭窄に有効な薬剤として、日本国内の臨床試験においてトラニラストが報告（臨床医薬、１２（１）、６５（１９９６））されているが、この薬剤はキマーゼ阻害活性を持たず、また、高頻度に肝機能障害が副作用として認められた（臨床医薬，１２（１），６５（１９９６））ため、副作用のない原因療法的な再狭窄治療剤または予防剤が望まれている。
発明の開示
本発明者等は、選択的にキマーゼを阻害し、生体内で血管組識におけるアンジオテンシン・ＩＩの産生を抑えることで副作用のない血管狭窄抑制剤または予防剤、例えば、血管損傷に起因する血管狭窄、具体的には血行再建術による狭心症治療の結果生じる冠動脈の再狭窄の治療剤または予防剤になると考え、動物モデルを用いて鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の（１）〜（１５）に関するものである。
（１）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤。
（２）ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ）
で表される化学構造を有するものである上記（１）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（３）一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ０はアリール基を示し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基を示し、Ｄは酸素原子または−ＮＨ−を示し、ｍは０乃至３のいずれかの整数を示す。Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基を示す。〕
で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤。
（４）Ｒ０におけるアリール基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（５）Ｒ１の飽和複素環カルボニル基における酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラヒドロフロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（４）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（６）Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（７）Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（８）Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である上記（７）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（９）一般式（Ｉ）で表される化合物が２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ヒドロキシメチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドである上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１０）一般式（Ｉ）で表される化合物が２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド、またはその薬理学上許容される塩である上記（１）記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１１）血管狭窄が、血管損傷に起因する狭窄である上記（１）または（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１２）血管狭窄が、血行再建術に起因する冠動脈の再狭窄である上記（１）または（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１３）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
（１４）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、上記（３）記載の化合物またはその薬理学上許容される塩である上記（１３）に記載の血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
（１５）キマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ピリミドン骨格を有して且つキマーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理学上許容される塩（以下場合により本化合物という）を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤である。
本化合物としては、ピリミドン骨格を有して且つキマーゼ阻害活性を有する化合物であれば特に制限は無いが、好ましくは前記式（ＩＩ）で示されるピリミドン骨格構造を含む化合物、より好ましくは前記一般式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。
本発明でいうキマーゼとは、セリンプロテアーゼの中のキモトリプシンタイプのプロテアーゼに属し、肥満細胞中の分泌顆粒に蓄積され、刺激によって放出される細胞障害性の酵素（蛋白質）である。キマーゼの阻害活性は公知の方法で測定可能であるが、例えば国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示した方法で測定できる。例えば合成基質（サクシニル・ロイシル・ロイシル・バリル・チロシル・メチルクマリルアミド）を用いる方法又はアンジオテンシン・Ｉを用いる方法等を用いることができる。キマーゼ阻害活性を有するとは、例えば該公報の測定方法においてＩＣ５０が１００ｎＭ以下のものであり、好ましくは５０ｎＭ以下であり、特に好ましくは２０ｎＭ以下である。キマーゼは動物種により異なるので、適用する動物に対するキマーゼ阻害活性が上記の範囲にあるのが好ましい。ヒトに適用する場合にはヒトキマーゼ阻害活性が上記の範囲にあるのが好ましい。
本発明でいう血管狭窄には、通常知られている血管狭窄はすべて含まれ、代表的なものとしては、例えば、血管損傷に起因する血管狭窄が挙げられる。血管損傷に起因する血管狭窄とは、血管組識の基質的変化、線維素の出現、過度の圧負荷、過剰な血流、化学的刺激、機械的刺激等により血管内膜が損傷し、それを修復する過程で生じた過剰な細胞増殖による血管内腔の狭窄を意味する。より具体的には、例えば、ＰＴＣＡやＣＡＢＧを始めとする血行再建術を施行した結果生じる冠動脈等の再狭窄があげられる。従って、本発明において血管狭窄と言った場合、血管再狭窄をも含むものである。
本発明における血管狭窄治療剤とは上記の血管狭窄を有する温血動物（ヒトを含む）に対して有効成分化合物、例えば上記本化合物の有効量を投与することにより、血管狭窄を治療するための薬剤であり、血管狭窄予防剤とは、血管損傷を有する温血動物（ヒトを含む）に対して有効成分化合物、例えば上記本化合物の有効量を投与して血管狭窄を予防するための薬剤を意味する。
本発明においては通常予防的に投与するのが好ましいが、治療的に投与することも可能である。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ０はアリール基を示す。アリール基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
本発明における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、特に断りの無い限り、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等があげられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えばトリル基、キシリル基等があげられ、ハロゲン原子で置換されたフェニル基としては例えばフルオロフェニル基があげられる。
Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基である。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、ブロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ、ホルミル基、アセチル基が特に好ましい。
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基に置換する単環芳香族基としては、例えばフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、フリル基、ピロリル基等があげられ、ピリジル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、１，２−ジメチル−ブチルオキシカルボニル基、ピリジルメトキシカルボニル基、ピリジルエトキシカルボニル基、ピリジルプロポキシカルボニル基、ピリジルブトキシカルボニル基、ピリミジルメトキシカルボニル基、ピリミジルプロポキシカルボニル基、ピラジルメトキシカルボニル基、ピラジルブトキシカルボニル基、ピリダジルメトキシカルボニル基、フリルメトキシカルボニル基、ピロリルエトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルキルオキシカルボニル基，ピリジルメトキシカルボニル基等のピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基としては、例えばベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、フェニルブチルスルホニル基等が挙げられ、ベンジルスルホニル基が好ましい。
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基としては、例えばフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基が挙げられ、ベンジルアミノスルホニル基、フェネチルアミノスルホニル基、フェニルプロピルアミノスルホニル基等のフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基が好ましく、ベンジルアミノスルホニル基がより好ましい。
飽和複素環カルボニル基としては、例えば酸素、窒素及び硫黄からなるグループから選択される１から４個の複素原子を含む５または６員環の飽和複素環カルボニル基が好ましく、例えばチオリルカルボニル基、ジオキサニルカルボニル基、オキソチアニルカルボニル基、ジチアジニルカルボニル基、オキサチオリルカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、４−アルキル−ピペラジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、テトラヒドロフロイル基等が挙げられ、酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基が好ましく、テトラヒドロフロイル基等の酸素原子を含む飽和５員複素環カルボニル基がより好ましく、特に、３−テトラヒドロフロイル基が好ましい。
Ｄは酸素原子または−ＮＨ−、ｍは０乃至３のいずれかの整数であり、ｍは０乃至２が好ましく、より好ましくはＤが酸素原子でｍが１、またはＤが−ＮＨ−でｍが０である。
Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基である。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。
Ｒ２における置換基を有する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等があげられる。
本発明における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示したアルキル基に酸素原子が結合した基があげられる。好ましいアルキルオキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシル基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基があげられる。
アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましくはフェニル基である。好ましいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基等があげられ、フェニル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基がより好ましい。特に好ましくは、フェネチル基やフェニルプロピル基が挙げられる。
複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における複素環オキシ基としてはヘテロアリールオキシ基、例えば酸素、窒素及び硫黄からなるグループから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５または６員複素環オキシが好ましく、例えばピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、フリルオキシ基、ピロリルオキシ基等があげられ、窒素原子を有する複素環オキシ基が好ましく、ピリジルオキシ基等の窒素原子を有する６員複素環オキシ基が好ましい。
複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばピリジルオキシメチル基、ピリジルオキシプロピル基、ピリミジルオキシメチル基、ピリミジルオキシプロピル基、ピラジルオキシメチル基、ピラジルオキシブチル基、ピリダジルオキシエチル基、フリルオキシメチル基、ピロリルオキシエチル基等のヘテロアリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくは５または６員複素環オキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基があげられ、窒素原子を有する６員複素環オキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がより好ましく、ピリジルオキシプロピル基等のピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が特に好ましい。
複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における複素環基としては、例えばモルホリニル基、オキソジヒドロピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基等が挙げられ、４−モルホリニル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基が好ましく、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基等のヘテロ原子として窒素原子を有する６員複素環基がより好ましい。
複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば、ピリジルメチル基、ピリジルプロピル基、ピリミジルメチル基、ピリミジルプロピル基、ピラジルメチル基、ピラジルブチル基、ピリダジルエチル基、フリルメチル基、ピロリルエチル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基等が挙げられ、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基が好ましい。
Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２の好ましい組み合わせとしては、作用の強さを考慮すると、例えばＲ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｄが酸素原子または−ＮＨ−であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のより好ましい組み合わせとしては、ヒトでの作用を考慮すると、Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のさらにり好ましい組み合わせとしては、経口吸収性を考慮すると、Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である。
以下に、本発明で使用される一般式（Ｉ）で表せる化合物の代表例を表１に具体的に示すが、本発明はこれらの化合物に限定されない。なお、表１中Ｐｈはフェニル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｍｅはメチル基を意味する。
これらの化合物のうち、より好ましいものとしては、例えば
２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．３），
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．４），
２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．８），
２−〔５−（４−ピリジルメトキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル〕−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．９），
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１０），
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１１），
２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１５）
または２−（５−ヒドロキシメチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１８），
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−（３，４−ジメチルフェニル）メチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１９），
があげられ、更に好ましいものとしては、例えばＮｏ．１０，１１，１５，１８があげられ、特にＮｏ．１０，１１があげられる。
上記から明らかなように、ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、好ましくは上記式（ＩＩ）で表される骨格構造を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、更に好ましくは一般式（Ｉ）で表される化合物を血管狭窄の治療及び／または予防に使用する点に本発明の特徴がある。
本化合物を用いて血管狭窄を治療する場合は、血管狭窄を有する温血動物（ヒトを含む）に本化合物を有効量投与すれば良く、また、血管狭窄を予防する場合は血管損傷、特に血管内膜損傷を有する温血動物（ヒトを含む）に本化合物を有効量投与すれば良い。
本発明で使用される化合物は、その薬理学上許容される塩であってもよく、塩基性化合物の場合は例えばカルボン酸、スルホン酸、鉱酸等との塩が、酸性化合物の場合は例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等との塩が挙げられる。カルボン酸、スルホン酸、鉱酸等としては、例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、クエン酸、、フマール酸、アスパラギン酸、乳酸、リンゴ酸、パルミチン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
本発明で使用される化合物は光学活性体、あるいはラセミ体、ジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーからエナンチオマーの混合物までを全て包含するものである。また、置換基の結合位置等は特に限定しない限り、結合可能な位置異性体すべてを含む。さらに、水和物等の溶媒和物、溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型も本発明で使用される化合物に含まれる。
本発明における上記一般式（Ｉ）で表される一連の化合物群は、国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示された製造法によって製造されるが、それらの方法に限定されるものではない。
また、本発明は、ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用の経口医薬製剤である。好ましい該ピリミドン骨格としては、上記一般式（ＩＩ）で表される骨格が挙げられ、特に好ましくは上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用の経口医薬製剤が挙げられる。
本発明においてキマーゼ阻害活性を有する化合物が用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、貼付剤、軟膏剤、スプレー剤、溶液剤、徐放剤等の製剤とし、経口的に、若しくは非経口的に投与されるか、摘出臓器を直接溶液中に沈めるか、または直接臓器に塗布されるか等の投与方法があるが、経口投与が好ましい。賦形剤または担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコース、マンニトール等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。
投与は経口的に若しくは非経口的に全身性に投与される他、軟膏やスプレー剤により患部表面に投与する、カテーテル等により体内の患部に直接投与する、薬剤を塗布したステントを体内に留置する等により徐放性に投与する、摘出臓器に直接塗布するまたは手術中摘出臓器を保存する栄養液中に加える等患部に有効に化合物が到達し作用する方法が選ばれるが、特に経口投与が好ましい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは１５〜９９重量％、更に好ましくは２０〜９８重量％の有効成分を含む。残部は医薬用添加剤である。
投与量は、患者の年令、体重、症状等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。溶液で用いる場合は、１０〜１０００ｎＭの濃度で用いる。
本発明で使用する化合物は低毒性であり、また、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。例えば、本化合物をラットに１ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、４週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられず、また、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）の化合物をラットに１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、２週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。更に、血管狭窄治療または予防に用いる経口投与が可能な製剤である点も特徴的である。
実施例
以下に本発明を実施例にて更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない．
実施例１ イヌバイパスグラフトモデルによる再狭窄試験
（Ａ）バイパスグラフトモデルの作成
日本ＳＬＣより購入した雄ピーグル成犬（８〜１０ｋｇ）１０頭を１頭当たり３５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。頸部を開き、右外部頸静脈を採取し、同側頸動脈へ移植した（Ｊ．Ｈｕｍ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１２（ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ２１（１９９９））。移植後切開部を縫合し、覚醒後は通常飼育した。
（Ｂ）化合物の投与
バイパスグラフト術を施行したイヌを５頭ずつ２分し、化合物投与群と非投与群とした。化合物投与群にはバイパスグラフト術施行５日前より血管採取日まで合計３３日間、カプセルに封入した２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日経口投与した。
（Ｃ）血管の採取
バイパスグラフト術施行後２８日目に３５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。移植した静脈及び反対側の頸静脈を採取し、各々中央で切断した。二分した一方より断面の切片を作成し内腔面積の測定を、もう一方は酵素活性の測定を行った。
（Ｄ）病理解析（内腔面積等の測定）
採取血管を１０％ホルマリン中性緩衝液で固定し、パラフィン中に封埋し、５μｍ厚の切片を作成した。切片はｅｌａｓｔｉｃａ−ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ染色し、オリンパス製画像解析装置ＶＭ−３０を用いて内膜以内及び中膜以内の面積、血管内腔面積を求めた。
（Ｅ）血管狭窄率の算出
上記（Ｄ）で求めた各面積より以下の式を用いて各個体の血管狭窄率を算出した。式中、Ａは内膜内面積、Ｂは血管内腔面積、Ｃは中膜内面積を意味する。
血管狭窄率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ａ）×１００
（Ｆ）キマーゼ活性の測定
採取した血管に１０倍容量（ｗ／ｖ）の２０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた後に氷上において、はさみでミンスし、ダンスホモゲナイザーにてホモゲナイズした。２０，０００ｇにて３０分遠心してその沈殿を得た。沈殿に５倍容量の２Ｍ塩化カリウムと０．１％のノニデントＰ−４０を含んだ１０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加えてホモゲナイズした。ホモゲネートはそのまま４℃にて一晩静置した後に２０，０００ｇで３０分遠心した。その上清をキマーゼ活性の測定に用いた。
キマーゼ活性の測定にはアンジオテンシン・Ｉを基質に用いた。即ち、８ｍＭのｄｉｐｙｒｉｄｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｕｏｒｉｄａｔｅ及び７７０μＭのｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｕｏｒｉｄａｔｅ、５ｍＭのｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを含む１５０ｍＭホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）中において、７７０μＭのアンジオテンシン・Ｉと適当量の上記遠心上清を３０分間反応させた。反応終了後ただちに高速液体クロマトグラフィーにて産生されたアンジオテンシン・ＩＩを定量し、組織中のキマーゼ活性を算出した。
（Ｇ）結果
移植血管中のキマーゼ活性は表２に示すとおり、本キマーゼ阻害化合物の投与により明らかに抑制された。キマーゼ活性の抑制に伴って移植血管に通常認められる内膜の肥厚は抑制された。この抑制の程度は顕著であり、本化合物投与群の内膜面積は正常血管と殆ど同程度であった。この結果から本化合物は、臨床においても血管損傷に起因する血管狭窄治療または予防の効果が十分期待されるものである。
実施例２ イヌ頸動脈バルーン傷害モデルによる再狭窄試験
（Ａ）バルーン傷害モデルの作成
日本農産工業より購入した雄ビーグル成犬（９．４〜１１．４ｋｇ）２１頭を、１頭当たり３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。背位に固定した後頸部を切開し、左右頸動脈を剥離した。ヘパリンナトリウム１０００Ｕを静脈内投与した後、右頸動脈分枝に切開を加えてバルーンカテーテル（バクスター社製４Ｆｒ、４０ｃｍ）の先端を頸動脈から大動脈弓部まで挿入した。バルーンに圧を加えて拡張させた状態でカテーテルを引き抜くことにより、血管内膜に傷害を与えた。この操作を５回繰り返し、バルーンカテーテルを抜去後、血管切開部を結紮した。皮膚切開部を縫合した後に、ヘパリンナトリウム１０００Ｕ及びアンピシリンナトリウム１００ｍｇを筋肉内投与し術後管理した。
（Ｂ）化合物の投与
バルーン傷害したイヌを７頭ずつ３分し、化合物高用量投与群、低用量投与群、及び非投与群とした。バルーン傷害５日前より血管採取日まで合計３３日間、カプセルに封入した２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）を、高用量投与群に１ｍｇ／ｋｇ、低用量投与群に０．２ｍｇ／ｋｇ、１日１回連日経口投与した。非投与群には空カプセルを連日投与した。全ての群で投与後水道水５０ｍｌ以上を強制経口投与した。
（Ｃ）血管の採取
バルーン傷害後２８日目に３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。放血後、傷害部位である右頸動脈を摘出し、３分割した。分割された心臓から遠位、近位及び中心部の各セクションから約５ｍｍを切り取った。また非傷害部位である左頸動脈を摘出し、中央部から約５ｍｍを切り取り、各々１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。
（Ｄ）病理解析（内腔面積等の測定）
パラフィン中に封埋した各血管組識を薄切し、Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−Ｅｏｓｈｉｎ染色した。オリンパス製画像解析装置ＶＭ−３０を用いて血管内腔面積、内膜内面積、中膜内面積を測定した。
（Ｅ）血管狭窄率の算出
上記（Ｄ）で求めた各面積より以下の式を用いて各部位の血管狭窄率及び血管内腔率を求め、３部位の平均値を各個体の値とした。式中、Ａは内膜内面積、Ｂは血管内腔面積、Ｃは中膜内面積を意味する。
血管狭窄率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ａ）×１００
血管内腔率（％）＝Ｂ／Ｃ×１００
（Ｇ）結果
化合物高用量投与群及び非投与群の各１頭ずつにおいて、傷害部に明確な血栓形成が認められたため、解析から除外した。表３に示す通り、非投与群では傷害により顕著な新生内膜形成を伴った狭窄が認められたが、化合物投与群では投与量依存的にこの内膜肥厚が抑制され、血管内腔面積が確保されていた。特に高用量（１ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるこの作用は顕著であった。以上の結果から本化合物は、臨床においても様々な血管損傷に起因する血管狭窄治療または予防の効果が十分期待されるものである。
実施例３ 製剤例
５０．０ｍｇの２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８０．０ｍｇ、乳糖５７．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇの割合で混合し、３号カプセルに封入して経口カプセル剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明では、ピリミドン骨格を有し且つ選択性が高く生体内で有効にキマーゼを阻害する化合物、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とし、経口投与等により生体に作用させることにより、血管狭窄に対する治療または予防剤、例えば血管損傷に起因する血管狭窄の治療または予防剤、特に血行再建術施行後の再狭窄に対する治療または予防剤が提供された。
本発明は、ピリミドン骨格を有する化合物、特に経口投与等により、生体内で有効にキマーゼ活性を阻害する化合物を用いた、血管狭窄の治療剤または予防剤に関する。
背景技術
血管狭窄の原因は種々あるが、血管内膜に何らかの原因により損傷が生じた場合もその１つである。その損傷部位に線維素が形成され、遠隔期には血管平滑筋細胞の過増殖により血管内腔の狭窄が生じ、血流障害の原因となる。この過増殖の起こる原因としては、線維素の出現及び炎症反応の惹起、血管平滑筋細胞の遊走増殖等様々な要素が挙げられている。血管損傷による血管狭窄の典型的な例としては、経皮的冠動脈形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，以下ＰＴＣＡと呼ぶ）やバイパスグラフト術（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｙ，以下ＣＡＢＧと呼ぶ）等の血行再建術による狭心症治療の後に生じる再狭窄がある。ＰＴＣＡ後の再狭窄は、その施行患者の３０〜５０％に発生し、同技術の問題点となっている。その解決を目指して、患部にステントを留置すること、ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙやｒｏｔａｂｌａｔｏｒ等の別の血行再建術の手法を用いること、ＰＴＣＡ施行後に放射線照射すること、並びに遺伝子治療等が臨床応用または研究されているが、これまでに問題を解決するには至っていない。また、ＣＡＢＧで繋がれたバイパス血管においても術後の圧負荷によりバイパス血管が損傷し、ｖｅｉｎ ｇｒａｆｔ ｄｉｓｅａｓｅと呼ばれる同様の狭窄が起こることが知られている。こうした患者では血行再建術を繰り返し受けざるを得ない現状にある。
アンジオテンシン・ＩＩが血管狭窄において重要な因子であることは、げっ歯類におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の投与実験から認められている（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５４（６），ＰＬ８７（１９９４））。また、ヒト血管ではげっ歯類の血管と異なり、アンジオテンシン・ＩＩの産生にアンジオテンシン変換酵素ではなくキマーゼが関与していると考えられている（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２，２０７（１９９３））。
しかしこれらは、試験管内の実験または間接的な動物実験からの推測のみであり、生体内における血管狭窄へのキマーゼの関与については疑問視もされている。これまで生体内で有効なキマーゼの選択的阻害剤がなかったことから、キマーゼの血管狭窄における働きは未だに明確ではない。
現在、再狭窄に有効な薬剤として、日本国内の臨床試験においてトラニラストが報告（臨床医薬、１２（１）、６５（１９９６））されているが、この薬剤はキマーゼ阻害活性を持たず、また、高頻度に肝機能障害が副作用として認められた（臨床医薬，１２（１），６５（１９９６））ため、副作用のない原因療法的な再狭窄治療剤または予防剤が望まれている。
発明の開示
本発明者等は、選択的にキマーゼを阻害し、生体内で血管組識におけるアンジオテンシン・ＩＩの産生を抑えることで副作用のない血管狭窄抑制剤または予防剤、例えば、血管損傷に起因する血管狭窄、具体的には血行再建術による狭心症治療の結果生じる冠動脈の再狭窄の治療剤または予防剤になると考え、動物モデルを用いて鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の（１）〜（１５）に関するものである。
（１）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤。
（２）ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ）
（３）一般式（Ｉ）
で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤。
（４）Ｒ０におけるアリール基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（５）Ｒ１の飽和複素環カルボニル基における酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラヒドロフロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（４）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（６）Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（７）Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（８）Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である上記（７）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（９）一般式（Ｉ）で表される化合物が２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ヒドロキシメチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドである上記（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１０）一般式（Ｉ）で表される化合物が２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド、またはその薬理学上許容される塩である上記（１）記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１１）血管狭窄が、血管損傷に起因する狭窄である上記（１）または（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１２）血管狭窄が、血行再建術に起因する冠動脈の再狭窄である上記（１）または（３）に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
（１３）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
（１４）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、上記（３）記載の化合物またはその薬理学上許容される塩である上記（１３）に記載の血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
（１５）キマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ピリミドン骨格を有して且つキマーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理学上許容される塩（以下場合により本化合物という）を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤である。
本化合物としては、ピリミドン骨格を有して且つキマーゼ阻害活性を有する化合物であれば特に制限は無いが、好ましくは前記式（ＩＩ）で示されるピリミドン骨格構造を含む化合物、より好ましくは前記一般式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。
本発明でいうキマーゼとは、セリンプロテアーゼの中のキモトリプシンタイプのプロテアーゼに属し、肥満細胞中の分泌顆粒に蓄積され、刺激によって放出される細胞障害性の酵素（蛋白質）である。キマーゼの阻害活性は公知の方法で測定可能であるが、例えば国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示した方法で測定できる。例えば合成基質（サクシニル・ロイシル・ロイシル・バリル・チロシル・メチルクマリルアミド）を用いる方法又はアンジオテンシン・Ｉを用いる方法等を用いることができる。キマーゼ阻害活性を有するとは、例えば該公報の測定方法においてＩＣ５０が１００ｎＭ以下のものであり、好ましくは５０ｎＭ以下であり、特に好ましくは２０ｎＭ以下である。キマーゼは動物種により異なるので、適用する動物に対するキマーゼ阻害活性が上記の範囲にあるのが好ましい。ヒトに適用する場合にはヒトキマーゼ阻害活性が上記の範囲にあるのが好ましい。
本発明でいう血管狭窄には、通常知られている血管狭窄はすべて含まれ、代表的なものとしては、例えば、血管損傷に起因する血管狭窄が挙げられる。血管損傷に起因する血管狭窄とは、血管組識の基質的変化、線維素の出現、過度の圧負荷、過剰な血流、化学的刺激、機械的刺激等により血管内膜が損傷し、それを修復する過程で生じた過剰な細胞増殖による血管内腔の狭窄を意味する。より具体的には、例えば、ＰＴＣＡやＣＡＢＧを始めとする血行再建術を施行した結果生じる冠動脈等の再狭窄があげられる。従って、本発明において血管狭窄と言った場合、血管再狭窄をも含むものである。
本発明における血管狭窄治療剤とは上記の血管狭窄を有する温血動物（ヒトを含む）に対して有効成分化合物、例えば上記本化合物の有効量を投与することにより、血管狭窄を治療するための薬剤であり、血管狭窄予防剤とは、血管損傷を有する温血動物（ヒトを含む）に対して有効成分化合物、例えば上記本化合物の有効量を投与して血管狭窄を予防するための薬剤を意味する。
本発明においては通常予防的に投与するのが好ましいが、治療的に投与することも可能である。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ０はアリール基を示す。アリール基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
本発明における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、特に断りの無い限り、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等があげられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えばトリル基、キシリル基等があげられ、ハロゲン原子で置換されたフェニル基としては例えばフルオロフェニル基があげられる。
Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基である。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、ブロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ、ホルミル基、アセチル基が特に好ましい。
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基に置換する単環芳香族基としては、例えばフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、フリル基、ピロリル基等があげられ、ピリジル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、１，２−ジメチル−ブチルオキシカルボニル基、ピリジルメトキシカルボニル基、ピリジルエトキシカルボニル基、ピリジルプロポキシカルボニル基、ピリジルブトキシカルボニル基、ピリミジルメトキシカルボニル基、ピリミジルプロポキシカルボニル基、ピラジルメトキシカルボニル基、ピラジルブトキシカルボニル基、ピリダジルメトキシカルボニル基、フリルメトキシカルボニル基、ピロリルエトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルキルオキシカルボニル基，ピリジルメトキシカルボニル基等のピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基としては、例えばベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、フェニルブチルスルホニル基等が挙げられ、ベンジルスルホニル基が好ましい。
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示した基があげられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基としては例えば上記で例示した基が挙げられる。
アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基としては、例えばフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基が挙げられ、ベンジルアミノスルホニル基、フェネチルアミノスルホニル基、フェニルプロピルアミノスルホニル基等のフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基が好ましく、ベンジルアミノスルホニル基がより好ましい。
飽和複素環カルボニル基としては、例えば酸素、窒素及び硫黄からなるグループから選択される１から４個の複素原子を含む５または６員環の飽和複素環カルボニル基が好ましく、例えばチオリルカルボニル基、ジオキサニルカルボニル基、オキソチアニルカルボニル基、ジチアジニルカルボニル基、オキサチオリルカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、４−アルキル−ピペラジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、テトラヒドロフロイル基等が挙げられ、酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基が好ましく、テトラヒドロフロイル基等の酸素原子を含む飽和５員複素環カルボニル基がより好ましく、特に、３−テトラヒドロフロイル基が好ましい。
Ｄは酸素原子または−ＮＨ−、ｍは０乃至３のいずれかの整数であり、ｍは０乃至２が好ましく、より好ましくはＤが酸素原子でｍが１、またはＤが−ＮＨ−でｍが０である。
Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基である。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。
Ｒ２における置換基を有する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等があげられる。
本発明における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の項で例示したアルキル基に酸素原子が結合した基があげられる。好ましいアルキルオキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシル基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基があげられる。
アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましくはフェニル基である。好ましいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基等があげられ、フェニル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基がより好ましい。特に好ましくは、フェネチル基やフェニルプロピル基が挙げられる。
複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における複素環オキシ基としてはヘテロアリールオキシ基、例えば酸素、窒素及び硫黄からなるグループから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５または６員複素環オキシが好ましく、例えばピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、フリルオキシ基、ピロリルオキシ基等があげられ、窒素原子を有する複素環オキシ基が好ましく、ピリジルオキシ基等の窒素原子を有する６員複素環オキシ基が好ましい。
複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばピリジルオキシメチル基、ピリジルオキシプロピル基、ピリミジルオキシメチル基、ピリミジルオキシプロピル基、ピラジルオキシメチル基、ピラジルオキシブチル基、ピリダジルオキシエチル基、フリルオキシメチル基、ピロリルオキシエチル基等のヘテロアリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくは５または６員複素環オキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基があげられ、窒素原子を有する６員複素環オキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がより好ましく、ピリジルオキシプロピル基等のピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が特に好ましい。
複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における複素環基としては、例えばモルホリニル基、オキソジヒドロピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基等が挙げられ、４−モルホリニル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基が好ましく、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基等のヘテロ原子として窒素原子を有する６員複素環基がより好ましい。
複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば、ピリジルメチル基、ピリジルプロピル基、ピリミジルメチル基、ピリミジルプロピル基、ピラジルメチル基、ピラジルブチル基、ピリダジルエチル基、フリルメチル基、ピロリルエチル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基等が挙げられ、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基が好ましい。
Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２の好ましい組み合わせとしては、作用の強さを考慮すると、例えばＲ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｄが酸素原子または−ＮＨ−であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のより好ましい組み合わせとしては、ヒトでの作用を考慮すると、Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のさらにり好ましい組み合わせとしては、経口吸収性を考慮すると、Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である。
以下に、本発明で使用される一般式（Ｉ）で表せる化合物の代表例を表１に具体的に示すが、本発明はこれらの化合物に限定されない。なお、表１中Ｐｈはフェニル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｍｅはメチル基を意味する。
２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．３），
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．４），
２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．８），
２−〔５−（４−ピリジルメトキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル〕−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．９），
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１０），
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１１），
２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１５）
または２−（５−ヒドロキシメチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１８），
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−（３，４−ジメチルフェニル）メチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（Ｎｏ．１９），
があげられ、更に好ましいものとしては、例えばＮｏ．１０，１１，１５，１８があげられ、特にＮｏ．１０，１１があげられる。
上記から明らかなように、ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、好ましくは上記式（ＩＩ）で表される骨格構造を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、更に好ましくは一般式（Ｉ）で表される化合物を血管狭窄の治療及び／または予防に使用する点に本発明の特徴がある。
本化合物を用いて血管狭窄を治療する場合は、血管狭窄を有する温血動物（ヒトを含む）に本化合物を有効量投与すれば良く、また、血管狭窄を予防する場合は血管損傷、特に血管内膜損傷を有する温血動物（ヒトを含む）に本化合物を有効量投与すれば良い。
本発明で使用される化合物は、その薬理学上許容される塩であってもよく、塩基性化合物の場合は例えばカルボン酸、スルホン酸、鉱酸等との塩が、酸性化合物の場合は例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等との塩が挙げられる。カルボン酸、スルホン酸、鉱酸等としては、例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、クエン酸、、フマール酸、アスパラギン酸、乳酸、リンゴ酸、パルミチン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
本発明で使用される化合物は光学活性体、あるいはラセミ体、ジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーからエナンチオマーの混合物までを全て包含するものである。また、置換基の結合位置等は特に限定しない限り、結合可能な位置異性体すべてを含む。さらに、水和物等の溶媒和物、溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型も本発明で使用される化合物に含まれる。
本発明における上記一般式（Ｉ）で表される一連の化合物群は、国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示された製造法によって製造されるが、それらの方法に限定されるものではない。
また、本発明は、ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用の経口医薬製剤である。好ましい該ピリミドン骨格としては、上記一般式（ＩＩ）で表される骨格が挙げられ、特に好ましくは上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用の経口医薬製剤が挙げられる。
本発明においてキマーゼ阻害活性を有する化合物が用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、貼付剤、軟膏剤、スプレー剤、溶液剤、徐放剤等の製剤とし、経口的に、若しくは非経口的に投与されるか、摘出臓器を直接溶液中に沈めるか、または直接臓器に塗布されるか等の投与方法があるが、経口投与が好ましい。賦形剤または担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコース、マンニトール等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。
投与は経口的に若しくは非経口的に全身性に投与される他、軟膏やスプレー剤により患部表面に投与する、カテーテル等により体内の患部に直接投与する、薬剤を塗布したステントを体内に留置する等により徐放性に投与する、摘出臓器に直接塗布するまたは手術中摘出臓器を保存する栄養液中に加える等患部に有効に化合物が到達し作用する方法が選ばれるが、特に経口投与が好ましい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは１５〜９９重量％、更に好ましくは２０〜９８重量％の有効成分を含む。残部は医薬用添加剤である。
投与量は、患者の年令、体重、症状等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。溶液で用いる場合は、１０〜１０００ｎＭの濃度で用いる。
本発明で使用する化合物は低毒性であり、また、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。例えば、本化合物をラットに１ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、４週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられず、また、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）の化合物をラットに１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、２週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。更に、血管狭窄治療または予防に用いる経口投与が可能な製剤である点も特徴的である。
実施例
以下に本発明を実施例にて更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない．
実施例１ イヌバイパスグラフトモデルによる再狭窄試験
（Ａ）バイパスグラフトモデルの作成
日本ＳＬＣより購入した雄ピーグル成犬（８〜１０ｋｇ）１０頭を１頭当たり３５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。頸部を開き、右外部頸静脈を採取し、同側頸動脈へ移植した（Ｊ．Ｈｕｍ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１２（ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ２１（１９９９））。移植後切開部を縫合し、覚醒後は通常飼育した。
（Ｂ）化合物の投与
バイパスグラフト術を施行したイヌを５頭ずつ２分し、化合物投与群と非投与群とした。化合物投与群にはバイパスグラフト術施行５日前より血管採取日まで合計３３日間、カプセルに封入した２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日経口投与した。
（Ｃ）血管の採取
バイパスグラフト術施行後２８日目に３５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。移植した静脈及び反対側の頸静脈を採取し、各々中央で切断した。二分した一方より断面の切片を作成し内腔面積の測定を、もう一方は酵素活性の測定を行った。
（Ｄ）病理解析（内腔面積等の測定）
採取血管を１０％ホルマリン中性緩衝液で固定し、パラフィン中に封埋し、５μｍ厚の切片を作成した。切片はｅｌａｓｔｉｃａ−ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ染色し、オリンパス製画像解析装置ＶＭ−３０を用いて内膜以内及び中膜以内の面積、血管内腔面積を求めた。
（Ｅ）血管狭窄率の算出
上記（Ｄ）で求めた各面積より以下の式を用いて各個体の血管狭窄率を算出した。式中、Ａは内膜内面積、Ｂは血管内腔面積、Ｃは中膜内面積を意味する。
血管狭窄率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ａ）×１００
（Ｆ）キマーゼ活性の測定
採取した血管に１０倍容量（ｗ／ｖ）の２０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた後に氷上において、はさみでミンスし、ダンスホモゲナイザーにてホモゲナイズした。２０，０００ｇにて３０分遠心してその沈殿を得た。沈殿に５倍容量の２Ｍ塩化カリウムと０．１％のノニデントＰ−４０を含んだ１０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加えてホモゲナイズした。ホモゲネートはそのまま４℃にて一晩静置した後に２０，０００ｇで３０分遠心した。その上清をキマーゼ活性の測定に用いた。
キマーゼ活性の測定にはアンジオテンシン・Ｉを基質に用いた。即ち、８ｍＭのｄｉｐｙｒｉｄｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｕｏｒｉｄａｔｅ及び７７０μＭのｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｕｏｒｉｄａｔｅ、５ｍＭのｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを含む１５０ｍＭホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）中において、７７０μＭのアンジオテンシン・Ｉと適当量の上記遠心上清を３０分間反応させた。反応終了後ただちに高速液体クロマトグラフィーにて産生されたアンジオテンシン・ＩＩを定量し、組織中のキマーゼ活性を算出した。
（Ｇ）結果
移植血管中のキマーゼ活性は表２に示すとおり、本キマーゼ阻害化合物の投与により明らかに抑制された。キマーゼ活性の抑制に伴って移植血管に通常認められる内膜の肥厚は抑制された。この抑制の程度は顕著であり、本化合物投与群の内膜面積は正常血管と殆ど同程度であった。この結果から本化合物は、臨床においても血管損傷に起因する血管狭窄治療または予防の効果が十分期待されるものである。
（Ａ）バルーン傷害モデルの作成
日本農産工業より購入した雄ビーグル成犬（９．４〜１１．４ｋｇ）２１頭を、１頭当たり３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。背位に固定した後頸部を切開し、左右頸動脈を剥離した。ヘパリンナトリウム１０００Ｕを静脈内投与した後、右頸動脈分枝に切開を加えてバルーンカテーテル（バクスター社製４Ｆｒ、４０ｃｍ）の先端を頸動脈から大動脈弓部まで挿入した。バルーンに圧を加えて拡張させた状態でカテーテルを引き抜くことにより、血管内膜に傷害を与えた。この操作を５回繰り返し、バルーンカテーテルを抜去後、血管切開部を結紮した。皮膚切開部を縫合した後に、ヘパリンナトリウム１０００Ｕ及びアンピシリンナトリウム１００ｍｇを筋肉内投与し術後管理した。
（Ｂ）化合物の投与
バルーン傷害したイヌを７頭ずつ３分し、化合物高用量投与群、低用量投与群、及び非投与群とした。バルーン傷害５日前より血管採取日まで合計３３日間、カプセルに封入した２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）を、高用量投与群に１ｍｇ／ｋｇ、低用量投与群に０．２ｍｇ／ｋｇ、１日１回連日経口投与した。非投与群には空カプセルを連日投与した。全ての群で投与後水道水５０ｍｌ以上を強制経口投与した。
（Ｃ）血管の採取
バルーン傷害後２８日目に３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール・ナトリウムを静脈内投与して麻酔した。放血後、傷害部位である右頸動脈を摘出し、３分割した。分割された心臓から遠位、近位及び中心部の各セクションから約５ｍｍを切り取った。また非傷害部位である左頸動脈を摘出し、中央部から約５ｍｍを切り取り、各々１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。
（Ｄ）病理解析（内腔面積等の測定）
パラフィン中に封埋した各血管組識を薄切し、Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−Ｅｏｓｈｉｎ染色した。オリンパス製画像解析装置ＶＭ−３０を用いて血管内腔面積、内膜内面積、中膜内面積を測定した。
（Ｅ）血管狭窄率の算出
上記（Ｄ）で求めた各面積より以下の式を用いて各部位の血管狭窄率及び血管内腔率を求め、３部位の平均値を各個体の値とした。式中、Ａは内膜内面積、Ｂは血管内腔面積、Ｃは中膜内面積を意味する。
血管狭窄率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ａ）×１００
血管内腔率（％）＝Ｂ／Ｃ×１００
（Ｇ）結果
化合物高用量投与群及び非投与群の各１頭ずつにおいて、傷害部に明確な血栓形成が認められたため、解析から除外した。表３に示す通り、非投与群では傷害により顕著な新生内膜形成を伴った狭窄が認められたが、化合物投与群では投与量依存的にこの内膜肥厚が抑制され、血管内腔面積が確保されていた。特に高用量（１ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるこの作用は顕著であった。以上の結果から本化合物は、臨床においても様々な血管損傷に起因する血管狭窄治療または予防の効果が十分期待されるものである。
５０．０ｍｇの２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド（化合物Ｎｏ．１０）に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８０．０ｍｇ、乳糖５７．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇの割合で混合し、３号カプセルに封入して経口カプセル剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明では、ピリミドン骨格を有し且つ選択性が高く生体内で有効にキマーゼを阻害する化合物、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とし、経口投与等により生体に作用させることにより、血管狭窄に対する治療または予防剤、例えば血管損傷に起因する血管狭窄の治療または予防剤、特に血行再建術施行後の再狭窄に対する治療または予防剤が提供された。
Claims (15)
- ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤。
- ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ）
で表される化学構造を有するものである請求の範囲第１項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。 - 一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ０はアリール基を示し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基を示し、Ｄは酸素原子または−ＮＨ−を示し、ｍは０乃至３のいずれかの整数を示す。Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基を示す。〕
で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管狭窄治療剤または予防剤。 - Ｒ０におけるアリール基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求の範囲第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- Ｒ１の飽和複素環カルボニル基における酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラヒドロフロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求の範囲第４項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求の範囲第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求の範囲第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である請求の範囲第７項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ヒドロキシメチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミド、である請求の範囲第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−〔２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）〕ヘキシルアセタミドまたはその薬理学上許容される塩である請求の範囲第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- 血管狭窄が、血管損傷に起因する狭窄である請求の範囲第１項または第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- 血管狭窄が、血行再建術に起因する冠動脈の再狭窄である請求の範囲第１項または第３項に記載の血管狭窄治療剤または予防剤。
- ピリミドン骨格を有し、且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
- ピリミドン骨格を有し、且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、請求の範囲第３項記載の化合物またはその薬理学上許容される塩である請求の範囲第１３項に記載の血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
- キマーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする血管狭窄治療または予防用経口医薬製剤。
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