CZ125198A3 - Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete - Google Patents
Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete Download PDFInfo
- Publication number
- CZ125198A3 CZ125198A3 CZ981251A CZ125198A CZ125198A3 CZ 125198 A3 CZ125198 A3 CZ 125198A3 CZ 981251 A CZ981251 A CZ 981251A CZ 125198 A CZ125198 A CZ 125198A CZ 125198 A3 CZ125198 A3 CZ 125198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- straight
- alkenyl
- group
- branched
- alkyl
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title claims description 6
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 43
- -1 pipecolic acid derivative compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 14
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 claims 4
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 claims 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 102100023384 NK-tumor recognition protein Human genes 0.000 description 25
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 18
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 16
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 15
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 12
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 8
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 8
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 7
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 6
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 3
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 3
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 3
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091011114 FK506 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000979249 Homo sapiens Neuromodulin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029301 Neurological disorders of the eye Diseases 0.000 description 1
- 102100023206 Neuromodulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000021133 dietary differences Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical group CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete, přičemž tento derivát vykazuje afinitu k imunofilinům typu FKBP a inhibuje jejich rotamázovou aktivitu, čímž stimuluje růst poškozených nervů nebo zesiluje neuronální regeneraci.
Dosavadní stav techniky
Název imunofilin přísluší řadě proteinů, které se uplatňují jako příjemci základních imunosupresivních léčiv, cyklosporinu A (CsA), FK506 a rapamycinu. Známými skupinami imunofilinů jsou cyklofiliny a FK506 vázající proteiny jako je FKBP. Cyklosporin A se váže na cyklofilin, zatímco FK506 a rapamycin na FKBP. Tyto komplexy imunofilin-léčivo jsou odpovědny, obzvláště v imunitním a nervovém systému, za řadu intracelulárních systematických odezev.
Imunofiliny jsou známy tím, že vykazují aktivitu peptidy 1-prolyl izomeráz (PPIáz) nebo aktivitu rotamáz. Bylo zjištěno, že rotamázová aktivita se podílí na katalýze vnitřní konverze cis- a trans- izomerů imunofilinových proteinů.
Imunofiliny byly původně objeveny a studovány ve tkáni imunitního systému. Odborníci zpočátku předpokládali, že inhibice rotamázové aktivity imunofilinů vede k inhibici proliferace T-buněk, což je příčinou imunosupresivního účinku, který vykazují léčiva jako je cyklosporin A, FK506 a rapamycin. Další studie ukázaly, že inhibice rotamázové aktivity sama o sobě je nedostačující k imunosupresivnímu účinku. Zdá se, že hlavní příčinou imunosupresivního účinkuje tvorba komplexů imunosupresivního léčiva a imunofilinů. Ukázalo se totiž, že komplexy imunofilinléčivo interagují s temámími proteiny jako cílem svého působení. V případě komplexů • ·
FKBP-FK506 a FKBP-CsA se tyto komplexy váží na enzym kalcineurin, čímž inhibují selektivní receptor T-bunek, který je zodpovědný za jejich proliferaci. Podobné komplex rapamycinu a FKBP interaguje s proteinem RAFTI/FRAP a inhibuje tak selektivní receptor buněk IL-2.
Vysoké koncentrace imunofilinů byly nalezeny v centrálním nervovém systému. Vyskytují se v něm v koncentraci desetkrát až padesátkrát vyšší, než v imunitním systému. Zdá se, že imunofiliny v nervové tkáni ovlivňují proces syntézy oxidu dusného, proces uvolňování nervového mediátoru a proces neuronálního šíření a růstu.
FK506 také zvyšuje fosforylaci růstového proteinu-43 (GAP43). GA.P43 se zúčastní procesu rozšiřování neuronů a zdá se, že fosforylace tuto aktivitu zvyšuje. V souladu s tím byl zkoumán účinek FK506, rapamycinu a cyklosporinu na rozšiřování neuronů u buněk PC12. Tyto buňky jsou kontinuální linií neuronům podobných buněk, u nichž při stimulaci pomocí nervového růstového faktoru (NGF) dochází k narůstání neurilů.
S překvapením bylo zjištěno, že pikomolámí koncentrace imunosupresivních látek jako je FK506 a rapamycin stimulují narůstání neuritů u buněk PC 12 a u neuronů senzorických nervů, jmenovitě u buněk dorsálního kořenového gangiionu (DRG). Při pokusech na živých zvířatech se ukázalo, že po zranění faciálního (lícního) nervu
FK506 stimuluje jeho následující regeneraci a příznivé výsledky přináší i při obnově funkceschopnosti sciálních (ischiatických) nervů zvířat, poškozených následkem
Při podrobnějším šetření bylo shledáno, že látky s vysokou afinitou k FKBP jsou potencionálními inhibitory rotamázové aktivity a vykazují vynikající neurotropní účinek. (Snyder el al., Immunophilins and íhe Nervous Systém, Nátuře Medicíně, Vol. 1, No. 1, leden 1995, str. 32-37). Tato zjištění naznačují použití imunosupresivních látek pro léčení různých periferních neuropatií a pro podporu regenerace neuronálního růstu v centrálním nervovém systému (CNS). Studia ukázala, že neurodegenerativní choroby jako je Alzheimerova nemoc a Parkinsonova nemoc se mohou vyvinout jako následek ztráty nebo snížené dosažitelnosti neurotropních látek.
specifických pro určitou skupinu neuronů, postižených onemocněním.
V centrálním nervovém systému bylo identifikováno několik neurotropních faktorů, ovlivňujících specifické soubory7 neuronů. Například bylo hypoteticky předpokládáno, že Alzheimerova nemoc se vyvine jako projev snížené hladiny nebo ztráty nervového růstového faktoru. Proto bylo navrženo léčit pacienty s touto nemocí exogenné podávaným nervovým růstovým faktorem nebo jinými růstovými proteiny jako růstovým faktorem mozkového původu, růstovým faktorem giiáiníno původu, ciliárním neurotropním faktorem a neurotropinem-3 pro zvýšení životaschopnosti degenerovaných populací neuronů.
Klinické použití těchto proteinů v různých stádiích neurologických chorob je omezeno potížemi při podávání a biologickou dostupností rozměrných molekul proteinů v cílové tfcáni nervového systému. Imunosupresivní léčiva s neurotropní aktivitou mají naopak relativně malé molekuly a mají vynikající biologickou dostupnost a specifičnost. Jsou-li však podávána trvale, vykazují imunosupresiva velký počet potenciálně vážných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, konkrétné narušení glomerulámí filtrace ledvin a ireversibiiní interstináiní fibrosy (Kopp et al.,
1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162), neurologické deiicience, např. neovladatelného třesu nebo nespecifické mozkové angíny jako jsou nelokalízované bolesti hlavy (De
Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861) a vaskulární hypertenze s příslušnými následujícími komplikacemi (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321:1725).
Předkládaný vynález nabízí neimunosupresivní sloučeniny s účinkem inhibitorů rotamázové aktivity na bázi FKBP, sestávající z malých molekul, které mimořádně účinně potencují množení a narůstání neuritů, zesilují neuronální růst a regeneraci u řady neuropatologických situacích, ve kterých může mít obnova funkčnosti tkáně smysl. Takovou neuropatologií může být poškození periferních nervů následkem fyzického poranění nebo v důsledku chorobného stavu jako je diabetes, fyzické poškození centrální nervové soustavy (míchy a mozku) a poškození mozku následkem mrtvice. Sloučeniny podle vynálezu mohou usnadnit také léčení neurologických poruch, ke kterým došlo neurodegenerací, včetně Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby.
Podstata vynálezu
Vvnález se tvká znůsobu noužití neurotrooních sloučenin tvpu FKBP s vlastnostmi inhibitoru, majících afinitu k imunofilinům typu FKBP jako inhibitorům enzymové aktivity, spojené s imunofiiinovými proteiny, zvláště potom inhibitory aktivity peplidyl-prolyl izoineráz nebo rotamáz.
Výhodným provedením vynálezu je způsob ovlivňování neurologické aktivity zvířete, zahrnující: podávání zvířeti účinného množství inhibitoru FKBP, majícího afinitu k imunofilinům typu FKBP pro stimulaci růstu poškozených periferních nervu nebo pro zesílení neuronální regenerace, přičemž imunofiiin typu
FKBP vykazuje rolamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipe-kolinové tuto rotamazovou aktivitu ímunofilinu inhibuje.
• ·
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob ošetřování neurologických poruch u zvířete, zahrnující: podávání zvířeti účinného množství inhibitor FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru, vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálníno původu, ciliamí neurotropní faktor a neurotiopin-3, pro stimulaci rustu poškozených periferních nervů nebo pro zesílení neuronální regenerace, přičemž ímunofili vykazuje rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu inhibuje.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob stimulace růstu poškozených periferních nervů, zahrnující: dodávání do poškozených periferních nervů účinného množství inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro stimulaci nebo zesílení růstu poškozených periferních nervů, přičemž imunofiliny typu FKBP vykazují rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.
Dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob stimulace růstu růstu poškozených periferních nervů, dodávání do poškozených periferních nervů účinného množstvu' inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro stimulaci růstu poškozených periferních nervů, přičemž imunofilin typu FKBP vykazuje rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje,
Dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob zlepšení neurologického růstu a regenerace u zvířat, zahrnující: podávání zvířeti účinného množství inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro zlepšení neuronální regenerace, přičemž imunofiliny typu FKBP vykazují rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.
Ještě dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob prevence neurodegenerace u zvířete, zahrnující: podávání zvířeti účinného množstvu' inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro prevenci neurodegenerace, přičemž imunofilin typu FKBP vykazuje rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.
Popis obrázků
| Obrázek 1 | zobrazuje křivku závislosti odezvy na podané dávce podle |
| rírriV';*'^':*ní L/ l V* Ol V ' | 15. Ukazuje údaje z 6 až 10 různých koncentrací, obvykle |
používaných pro vytvoření takovýchto typických křivek, ze kterých byly potom
WDOčítánv hodnotv ED^n.
* A W * ^7
Obrázek 2 zobrazuje křivku závislosti odezvy na podané dávce podle, příkladu provedení 22. Ukazuje údaje z 6 až 10 různých koncentrací, obvykle používaných pro vytvoření takovýchto typických křivek, ze kterých byly potom vypočítány hodnoty ED50.
Obrázek 3 znázorňuje reprezentativní fotomikrografii, na které je zachycena odezva senzorického neuronu na trofické účinky podaných látek. Ukazuje odezvu pro příklad provedení 21 v kultuře senzorických neuronů.
Obrázek 4 znázorňuje reprezentativní fotomikiografii, na ktereje zachycena odezva senzorického neuronu na trofické účinky podaných látek. Ukazuje účinek dávky 300 pM látky podle příkladu provedení 15 na růst neuritů v kultuře senzorických neuronů.
Obrázek 5 znázorňuje reprezentativní fotomikrografii, na které je zachycena odezva senzorického neuronu na tropické účinky dávky* 1 nM látky podle příkladu provedení 22 jako růst neuritu v kultuře senzorických neuronů.
Nové neurotropní sloučeniny FKBP s vlastnostmi inhibitoru podle tohoto vynálezu vykazují afinitu k proteinům, vázajícím se na FK506, například k FKBP-12. Jsou-li neurotropní sloučeniny7 podle vynálezu vázány k FKBP, jsou schopny inhibovat aktivitu prolyl-peptidyl izomerázy nebo aktivitu rotamázy navázaného proteinu a neočekávaně stimulují neuritů.
Látky' podle tohoto vynálezu mohou být použity’ ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin nebo zásad. Takovými solemi kyselin mohou být: octan, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát-butyrát, citrát, kamphorát, kamphorsulfonát. cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosiat, hemisulfátheptanoát, hexanoát, hydrogenchiorid, hydrogenchiorid, hydrogenjodid, 2 - hydroxyethansulfonát, iaktát, maleinát, methansulfonát, 2 - naftalensuifonál, nikolinát, oxalát, palmoát, pektinát, propionát, sukcinát, taríarát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Solemi zásad mohou být: soli amonné, soli alkalických kovů, například sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin, například vápenaté a hořečnaté, soli s organickými zásadami jako jsou soli dicyklohexylaminu, N - methyl - D - glukaminu a soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin a další. Dusík obsahující skupinou také mohou být kvartemí dusíkaté zásady, ve kterých je dusík kvartemizován činidlem jako jsou nižší aikyihaiogenidy, např. methyl-, ethyl-, propyi- a butylchlorid, -bromid a -jodid, dále dialkylsulfály jako dimeihyl-, dieínyl-, dibuiyl- a diamyl sulfát, nalogenidy alkylů s dlouhým řetězcem jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, a • · aralkylhalogenidy jako benzyl- a fenethylbromid a další. Získají se tak ve vodě nebo oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Neurotropní sloučeniny podle vynálezu mohou být pravidelně podávány pacientům, kteří podstupují léčbu neurologické poruchy nebo se podrobují léčbě podobné poruchy, kdy je žádoucí stimulovat neuronální regeneraci a růst. To je například při různých periferních neuropatiích a neurologických poruchách spojených s neurodegenerací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány i jiným savcům než je Člověk, a to pro léčbu různých savčích neurologických poruch.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou potenciálními inhibitory rotamázové aktivity a jsou nositelem vynikající neurotropní aktivity. Tato aktivita je využitelná pro stimulaci poškozených neuronů, pro zesilování neuronální regenerace, pro prevenci neurodegenerace a při léčbě některých neurologických chorob, o nichž je známo, že jsou spojené s neuronální degenerací, a periferními neuropatiemi. Neurologickými poruchami, které mohou být léčeny pomocí těchto látek jsou například trigeminální neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, Bell-Palsyho těžká myaslénie, svalová dystrofie, progresivní svalová atrofie, progresivní dědičná bulbámí svalová aůofie, hemie, syndromy porušení nebo posunutí meziobratlové ploténky, cervikální spondylóza, poruchy nervových pletení, syndromy poškození thorakálního výstupu, periferní neuropatie, například způsobené olovem, dapsonem, infekcí klíšťat, porfyrií nebo syndromem Gullain-Barré, Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou.
odávány orálně,
Pro tyto účely mohou být sloučeniny podle vynálezu p parenterálně, pomocí inhalačního spraye, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo cestou implantovaného rezervoáru v podávači formě, obsahující konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanš a vehikula. Pojem parenterální, tak jak je výše uveden zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskuiámí, intraperitoneáiní, intrathekáiní, intraventrikulámí, intrastenální a inirakraniáiní injekční nebo infuzní cestu.
Jako terapeutikum, jehož cílovým působištěm je centrální nervový systém, komolex imunofilin-léčivo bv měl Dři oerifemím Dodávání snadno oronikat rozhraním £ V £ £ £ £ krev - mozek. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které s obtížemi pronikají rozhraní krev - mozek, mohou být účinně podávány intraventrikulámí cestou.
Farmaceutické kompozice muhou být ve formě sterilního injekčního přípravku, například vodní nebo olejové sterilní injekční suspenze. Takové suspenze lze získat technologiemi známými ze stavu techniky za použití vhodných disperzních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel. Sterilní injekční tekutinou také může být sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném
99
9 9 9
9 99 ·
• ··
Ί
9999
9 9
9 999
9 9 9 ·9
9 9 9
9 9 9
9 9 rozpouštědle nebo zředb vadle, například jako roztok v 1,3 butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která i e možno využít, patří voda. Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále mohou být využita jako rozpouštědla nebo suspenzní media sterilní, stabilní oleje. Pro tento účel je vhodný jakýkoliv nedráždivý,
olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako rozpouštědlo nebo dispergovadlo alkohol s dlouhým řetězcem.
lubrikační činidla, například stearát horečnatý. Použitelným zředovadlem pro orální podávání ve formě kapsulí může být laktóza a sušený obilný škrob. Je-li pro orální podávání požadována forma vodné suspenze, je- aktivní složka kombinována s emulgačním nebo suspendačním činidlem. Je-li to žádoucí, mohou být přidávána sladidla, ochucovadla či barviva.
Léčivé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také upraveny jako čípky pro rektální podávání. Takové kompozice mohou být připraveny smícháním sloučeniny s vhodným nedráždivým excipie-ntem, který je pevný při pokojové teplotě ale kapalný pří rektální tělesné teplotě, takže zde taje za uvolňování léčivé látky. Takovým materiálem může být kakaové máslo, včelí vosk a polyethylengly kol y.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také topicky, a to zvláště tehdy, když léčení je zaměřeno do oblastí, nebo na orgány, dostupné snadno právě pomocí topické aplikace. Topická aplikace je tedy vhodná například u neurologických poruch oka, kůže, nebo dolní části intestináiníno traktu. Vhodná složení přípravku pro lopickou aplikaci jsou pro každou oblast zřejmá.
Pro oftalmické použití mohou být sloučeniny upraveny jako mikrosuspenze- v izotonickém sterilním solném roztoku s konkrétně nastavenou hodnotou pH. Jinou, výhodnou úpravou jsou roztoky v izotonickém sterilním solném roztoku s nastavenou hodnotou pH, a to bud bez přídavku konzervovadla, nebo s jeho přídavkem, například s benzylalkoniumchioridem. Další alternativní formou pro oftalmické použití sloučenin je mast, jejímž základem může být petrolatum.
Pro topickou aplikaci na pokožku mohou být sloučeniny vpraveny do vhodné masti, obsahující sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v základu, kterým může být například minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, kompozice polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgovatelný vosk a voda. Další variantní lékovou formou pro topickou aplikaci sloučenin může být pleťová voda nebo krém, obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou, například ve směsi jedné nebo více z následujících složek: minerální oiej, sorbilanmonoslearál, polysorbát 60, vosk na bázi celyleslerů, celearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Topické podávání pro dolní část intestinálního traktu může být realizováno pomocí vpravení do rektálního čípku (viz výše), nebo jiného vhodného prostředku.
Výše dávkování, vhodná pro léčbu za výše uvedených podmínek, je zpravidla okolo 0,1 až 10 000 mg aktivní složky, přičemž výhodnými se jeví dávky od okolo 0,1 do 1 000 mg. Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičovým materiálem za· vzniku jednotné dávkovači formy bude proměnlivé, a bude záviset na subjektu pacienta a na charakteru podávači formy.
Je však samozřejmé, že specifická výše dávky u konkrétního pacienta bude vedle míry aktivity aplikované sloučeniny a způsobu podání záviset na řadě faktorů včetně stáří, tělesné váhy, celkového zdravotního stavu pacienta, pohlaví, stravovacích odlišností, času podávání, vylučovacího poměru, účinku jiných podávaných léčiv a závažnosti léčené choroby.
Sloučeniny mohou být podávány s dalšími neurotropními činidly jako je nervový růstový faktor, růstový faktor gliálního původu, růstový faktor mozkového původu, ciliámí růstový faktor a neurotropin-3. Velikost dávky těchto dalších neurotroonívh látek bude záviset na faktorech, uvedených v předcházejícím odstavci a A ' A */ na neurotropní účinnosti konkrétní kombinace látek.
Příklady provedení vynálezu
Růst nervů kuřecích dorsálních kořenových gangíií, vvvoianý neimunosupresivními iigandy imunofilinů.
Výsledkem dosud prováděných zkoumání bylo zjištění, že neurotropní účinky7 imunosupresivních léčiv v explantovaných krysích dorsálních kořenových gangliích, Droievuiící se významným zesílením růstu nervů, se obievuií již při koncentraci 1 pikomol FK506 (Lyons et aí., 1994). U krysích ganglií byly neurotropní účinky FK506 pozorovány dokonce při absenci nervového růstového faktoru. Pro současnou práci podle vynálezu byly použity kuřecí dorsální kořenová ganglia, neboť se s nimi při zkoumání nervového růstu snáze pracuje. Pokud nebyl přidán nervový růstový faktor, byly pozorovány pouze minimální účinek látek s imunofilinovými Iigandy.
Kuřecí buňky jsou citlivější k nervovému růstovému faktoru než buňky PC-12. Proto bylo pro vyvolání minimálního růstu neuritů a pro demonstraci neurotropní aktivity imunofilinových ligandů použito koncentrace 0,1 ng/ml nervového růstového faktoru (obr. 5).
Maximální vzrůst četnosti co se týká délky a rozvětvování neuritů při nejúčinnějších koncentracích je podobný jaku imunofilinových ligand, taku nervového růstového faktoru (100 ng/ml). S rychle rostoucí koncentrací těchto látek je možno pozorovat vyšší četnost, bohatší rozvětvováni a větší délku jednotlivých kroků růstu.
Byl vyhodnocen potenciál látek při jejich vázání k FKBP-12 zkoumáním stupně inhibice peptidyl-nrolyl izomerázové aktivity a stupně inhibice vázání tritium-FK506 na rekombinantní FKBP-12 (tabulka 1). Mezi mírou schopností stimulovat růst neuritů a mezi schopností inhibovat rotamázovou aktivitu je překvapující shoda.
Z této úzké korelace mezi mírou schopnosti látek vázat se na imunofiliny za inhibice jejich rotamázové aktivity a mírou stimulace růstu neuritů vyplývá, že inhibice rotamázové aktivity je odpovědna za neurotropické účinky těchto látek. Výjimečně vysoká schopnost látek stimulovat růst neuritů a schopnost vázat se na imunofiliny dokládá, že je nanejvýš nepravděpodobné, aby neurotropní účinky látek byly zapříčiněny jiným mechanizmem.
S přihlédnutím k mimořádnému potenciálu látek a úzké korelaci mezi inhibicí rotamázové aktivity a neurotropní aktivitou bylo konstatováno, že inhibice rotamázové aktivity je pravděpodobně součástí neurotropních účinků. Dosud byla nalezena řada proteinů jako substrátů pro rotamázovou aktivitu imunofilinů včetně kolagenu (Steinmann et ai., 1991). V poslední době bylo zjištěno, že vysoce čisté preparáty receptorů ryanodinu a receptorů IP-3, které zastávají úlohu účinných modulátoru vápníku, existují v podobě komplexu s FKBP-12. Oddisociování FKBP-1 2 z těchto komplexů způsobí, že modulátory7 jsou děravé (Cameron et al., 1995). Vzhledem k tomu, že proudění vápníku se podílí na růstu neuritů, je možné, že receptor IP-3 a receptor ryanodinu se podílejí na neurotropních účincích výše uvedených látek. Protože se tyto látky váží na FKBP-12 na stejném místě jako receptor IP-3 nebo receptor ryanodinu, bylo by možno z toho konstatovat, že látky vyřazují modulátory z činnosti. Tímio mechanizmem účinku nelze ovšem vysvětlil neurotropní aktivitu cyklosponnu A, nebot mezi modulátory vápníku a cyklofilinem nebyla poz.orova.na žádná interakce.
Neurotropická aktivita zde sledovaných látek se projevuje při mimořádně nízkých koncentracích, z čehož vyplývá jejich srovnatelná účinnost s neurotropními proteiny jako je růstový faktor mozkového původu, neurotropin-3 a neurotropní růstový faktor.
99 ···
99 u 999
9· ··<.»99
9999
9
9 9 99
9 ··· • 9·9
9999
9999
9 99 ···
999 99
99 • 99·
Následující příklady ilustrují výhodná provedení vynálezu a tento vynález proto neomezují. Všechny molekulové hmotnosti polymemích látek představují průměrné molekulové hmotnosti. Všechny procentní údaje jsou založeny na hmotnosti finálního podávačího systému či připravované lékové formy, pokud není uvedeno jinak. Suma všech složek je vždy 100 % hmotnostních.
Ilustrativní generická skupina sloučenin FKBP inhibitorů, které mohou být použity' pro účely podle tohoto vynálezu, zahrnuje látky podle obecného vzorce:
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž
AjeCH2, O, NH nebo N - (Cj - C4 alkyl):
B a D jsou vzájemně nezávisle Ar, (C5 - C7) - cykloaíkyl substituovaný (Cj Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenyiem, ve kterém vždy jeden nebo dva atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném alkylu nebo alkenylu může být substituován jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující
T ~í kde Q je vodík, (C1 - Cg) - přímý nebo rozvětvený aíkenvl:
T je Ar nebo su bstituov<iny 3-7 cienny cykloHllcyl sc substituční! ty v polohách a 4, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl,
O - (Cj- C4) - alkyl nebo O - (Cj - C4) - alkenyl a karbony 1:
kde Ar je vybrán ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - naftyl, 2 - furyl, 3 -
jednotlivých kruhů 5 nebo 6, které mohou v jediném nebo obou kruzích obsahovat jeden až čtyři heteroatomy, vzájemně- nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, hydroxymethyl, nitroskupinu, trifiuormethyi, trifiuormethoxy. (C[ - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C[ - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyí, O - (C[ - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj - C4) - primy nebo rozvětveny alkenyl, O - benzyl, O-fenyl, amino, 1,2 - methylendioxy, karbonyl a fenyl:
kde L je buď vodík nebo U: M je buď kyslík nebo CH-U, za předpokladu, že L je vodík, pak M je CH-U, je-li M kyslík, pak L je U:
kde Uje vodík, O - (C| - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj C4)-přímý nebo rozvětvený alkenyl, (Ci - Cg) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Ci - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl. (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) alkenyl substituovaný (Ci - C4) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo (Ci - C4) přímým nebo rozvětveným alkenyiem, /(C1 - C4) - alkyl nebo (Cj - C4) - alkenyl/ - Aj nebo Ar (kde Ar je popsáno výše);
Kde J je vodík nebo Cj nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl, benzyl nebo cyklohexylethyl: nebo kde J a K může společně vytvářet 5-7 členný heterocykíický kruh, který může obsahovat kyslík, síru, substituovanou skupinu SO nebo skupinu SCb: a kde n je rovno 0 - 3.
Stereoizomer v poloze 1 (vzorec I) má konfiguraci (R.) nebo (S), přičemž výhodná je forma (S). Stereoizomer v poloze 2 má konfiguraci (R) nebo (S).
Ilustrující výhodné sloučeniny inhibitorů FKBP, které mohou být použily pro
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:
A je kyslík, NH, nebo N - (C| - C4 alkyl):
B je vodík, CHL - Ar, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl, (C[ - Cg) přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl. (C5 - C7) - cykloalkenyl nebo Ar substituovaný (Ci - Cg) - alkylem nebo alkenylem, nebo
kde L a Q jsou vzájemně nezávisle vodík, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C[ - Cg) přímý nebo rozvětvený aikenyí:
kde T je Ar nebo substituovaný cyklohexyl se substituenty v polohách 3 a 4 které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl, O - (Cj - C4) alkyl nebo O - (Cj - C4) - alkenyl a karbonyl:
kde Ar je vybráno ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - naftyl, 2 - furyl, furyl, 2 - thienyl, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - pyridyl a fenyl, mající jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodit halogen, hydroxyl, nitroskupina, CF3, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C y - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - (C1 - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - benzyl, O - fenyl, amino a fenvi:
kde D je bud vodík nebo U: E je bud kyslík nebo CH - U, pricemz je li D vodit pak E je CH -U nebo je-li E kyslík, pak D je U:
kde u je vodík, O-(Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětveny alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl,
alkylem nebo (Cj - C4) - přímým nebo rozvětveným alkenylem, 2 - indoly 1,
- indolyl. /(Cj - C4) - alkyl nebo (Cj - C4) - alkenyl/ - Ar nebo Ar. jak je popsáno výše:
kde J je vodík nebo Cj nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (Cj - C4) - přímý bo lozvctvcný ulkyl, benzyl nebo cyklobexylethyb nebo kde J 3 K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlennv substituovaný heterocvklický kruh, který může obsahovat ky^slík (O), síru (S). SO nebo SOo.
Stereoizomer v poloze 1 (vzorec 1) ma konfiguraci (R) nebo (S), přičemž x γκ τΙλ ♦-» A -tzi Ι.’-ζ-^τίτι mírryrvxi ( v j iiOu.nu jv KUiiiig,Uitlvv ± IVVUUl-lll IV31U IV J
Inhibice peptidyl-prolyl izomerázové (rotamázové) aktivity zde používaných sloučenin může být vyhodnocena známými metodami, popsanými v literatuře. (Harding Μ. V. et al. Nátuře 341: 758-760 (1989): Holi et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938). Hodnoty stupně inhibice byly vyjádřeny jako zdánlivé K - konstanty a pro vybrané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce I. Pro zjištění schopnosti cis-trans izomerace byla spektrofotometricky sledována vazba alanin-prolin v N-sukcinyl-AlaA_la-Pro-Phe-p-nitroanilinu jako modelovém substrátu s využitím vázaného chvmotripsinu. Odborníkům v oboru ie tento způsob zjišťování schopnosti izomerizace, při kterém se uvolňuje para-nitroanilid pouze z transizomeru, velmi dobře známý. Byl stanoven stupeň inhibice této reakce, způsobený přídavkem různých koncentrací inhibitoru, získané údaje byly vyhodnoceny jako změna konstanty reakce prvního řádu, kde tato konstanta je funkcí koncentrace inhibitoru, čímž se získají hodnoty zdánlivé konstanty K.
Do plastikových kyvet bylo odměřeno 950 mL ledově chladného pufru (25 mM HEPES, pH 7,8, lOumMNaCl), 10 mL FKBP (2,5 mMv lOmMTris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM dithiothreitoi), 25 mL chymotrípsinu (50 mg/ml v 1 mM HCI) a 10 mL testované sloučeniny, rozpuštěné v různých koncentracích v pifKt rlr·» 11 ·ί·7\τ .VUl y 1OU11AM1UU. AUUnvC UjAO. ZXXÍACXJVHCt j./l 1VAU V 1W 1A1 -z Ulk/ ouUbil citu (sukcinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitoanilid, 5 ml/mL ve 2,35 mM LiCl v trifluorethanolu).
z4 1
Ulili , «Π 1 1 ί'ϊ'χ·*’ t /4l 1 lomiuAiuu <xibajviiu
Byla monitorována absorbance při vlnové délce 390 nm v závislosti na čase po dobu 90 sekund za použiti spektrofotometru. Hodnoty konstanty byly stanoveny ze závislosti absorbance na čase.
Údaje, získané při těchto experimentech jsou uvedeny v tabulce I a IV.
Tabulka I
| v c. | B' | D | n | K |
| 1 | benzyl | fenyl | 2 | 1,5 jiM |
| y-\ Z | 3-fenylpropyi | fenyl | X | |
| 3 | 4-(4- methoxyfenyl)butyl | fenyl | 2 | |
| 4 | 4 -feny lbuty 1 | fenyl | z | 0,35‘/iM |
| 5 | fenvlethvl * v | fenyl | 2 | 1,1 |
| 6 | 4-cyklohexylbutyl | icn y i | 0,4 μΜ | |
| 7 | benzyl | methoxv | 2 | 80 |
| 8 | 4-cyklohexylbutyl | methoxy | 6<uM | |
| 9 | 3-cyklohexylpropyl | methoxy | 2 | 20 £lM |
| 10 | 3-cyklopentylpropyl | methoxy | 35 μΜ | |
| 11 | benzyl | 2-furyl | 2 | 3J1M |
| 12 | M—VJ ÍVlVilCAy 1UUI) i | A C trimethoxyfenyl | -j | 0,0*4 μιΤνί |
| 13 | 3-fenoxybenzyl | 3,4,5- trimethoxyfenyl | 2 | 0,018 J1M |
| 14 | 4-fenylbutyl | 7 4 ·) ' 9** trimethoxyfenyl | 2 | 0,019^.4 |
| 15 | 3-(3-indolyI)propyl | 3,4,5- tr i methox y t eny 1 | 2 | r\ nt i * r 0.01 ! U1V1 |
4-(4- 3,4,5methoxyfenyl)butyl trímethoxyfenyl
0,013^uM
Tabulka II
3-fenylpropyl
2-(3-pyridyI)
3-fenylnropyl
S-fÓ.-nvridvB
- X— J
3-fenyIpropyí
3-fenylpropyl
O f A
-fenylpropyl τ »· 1 ”1 Vlij 1£71 Vp J 1
3-fenylpropyl
3-fenylpropyl
3-fenylpropyl
3-fenvlDroDvl
W X X * methoxyfenyl)ethyl
3-fenyípropyi
Tidyl)propyl
3-í2-DvridvllDroDvl
X X ' Λ. X «/
O /1
J-^+mxZlf Lv v VCliVAA
3-(3-pyridyl)propyl fenyl fenvl fenyl fenyl 'i i 5_ trímethoxyfenyl
3,4,5trímeíhoxy fenyl
3,4,5trimethoxyfenyl
3izopropoxyfenyi • ·
Narůstáni neuritů v kulturách kuřecího dorsálního kořenového ganglionu
Dorsální kořenová ganglia byla disektována z kuřecích embrií v desátém dni gestace. Exnlanátv celvch ganelionů bvlv kultivovány na tenkovrstvvch. Matriselem X ν’ ť W S·*' J pokrytých dvanáctinádobkových deskách s Liebovitzovým L15 mediem s vysokým obsahem glukózy, doplněném 2 mM giutaminu, 10% fetáiním telecím sérem a dále obsahujícím IOjiM cylosin beia-D arabinofuranosidu (Ara C) při ieploiě 37 C v prostředí, obsahujícím 5 % CO·?. Po čtyřiadvaceti hodinách byly gangliony ošetřeny různými koncentracemi nervového růstového faktoru, imunofilinovými ligandy nebo kombinací nervového růstového faktoru a sloučenin podle vynálezu. Čtyřicetosm hodin po aplikaci sloučenin bylv gangliony vizualizovány metodou fázového kontrastu X X J J C J J nebo metodou Hoffmanova modulačního kontrastu pomocí invertního mikroskopu
Zeiss Axiovert. Byly vyhotoveny fotomikrografie expíanátů, na kterých bylo narůstání neurítú kvantifikováno. Byly započítávány neuríty delší než průměr dorsálního kořenového ganglionu, přičemž kvantifikace byla provedena samostatně pro každé experimentální podmínky. V každé nádobce byly kultivovány tri až čtyři gangliony a každé konkrétní experimentální podmínky' byly provedeny duplikátně. Pro vytvoření závislosti dávka - odezva byly využity7 údaje z 6 -10 odlišných koncentrací a z takto získané závislosti by7la vypočítána hodnota ED5Q. Typické závislosti odezvy na dávce jako křivky jsou zobrazeny na obrázku 1 a 2 pro příklady provedení 15 a 22.
Údaje o těchto experimentech j&ou uvedeny v tabulce III a IV. Typické fotomikrografie odezvy senzorických neuronů na trofické účinky látek jsou zobrazeny na obrázcích 3 až 5. Obrázek 3 demonstruje závislost neurotropních účinků na dávce látky podle příkladu provedení 21 na kulturu neuronů. Obrázek 4 demonstruje stupeň stimulace narůstání neuritů, indukovaný dávkou 300 pM látky podle příkladu provedení 15, obrázek 5 demonstruje stupeň stimulace narůstání neuritů, indukovaný dávkou 1 nM látky podle příkladu provedení 22.
Tabulka III: Narůstání neuritů v kulturách kuřecího dorsálního ganglionu
| příklad | FDcrv nM narůstání npijritů V kulturách kuřec. dorsálního uanelionu |
| 1 | 1/Ί/Ί ~ ILZkJ |
| 2 | 10-20 |
| 3 | n znn |
| 4 | 25 -100 |
| 5 | 25 -100 |
| 6 | 10-20 |
| *7 / | >10,000 |
| 8 | >10,000 |
| n v | > 10,000 |
| 10 | >10,000 |
| 1 1 1 1 | 1 Γ\Γ\Γ\ i wv |
| 12 | 0,031 |
| 13 | n 1 on ν,ιου |
| 14 | 1-5 |
| 15 | 0,055 |
| 16 | 0,030 |
Tabulka IV
Βίοΐασic.k-ρ vvsledkv
- J —J sloučenina v příkladu č. K, nivl
O ,1
270
1,0
3,0
1,0
3,0
2,0
ED5Q, mvl narůstání neuritu v kulturách DKG
-5
C\ υ,νιϋ
10-20
0,0044
0,61 n c\c.
u,7j
0,50
0,30
Je samozřejmé, že zde popsaný vynález může byt mnoha způsoby obměňován. Tyto obměny však neunikají z dosahu vynálezecké myšlenky, neboť všechny takové obměny jsou zahrnuty v rozsahu následujících patentových nároků eboť
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Použití derivátu kyseliny pipekolinové obecného vzorceB a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete, kdeAjeCH2, O, NH neboN-(Cj-C4 alkyl), kdeB a D jsou vzájemně nezávisle Ar, (C5 - C7) - cykloalkyl substituovaný (Cj - Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem, (C5 C7) - cykloalkenyl substituovaný (Cj - Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem nebo Ar substituovaný (Cj - Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem, ve kterém je v každém případě jeden nebo dva uhlíkové atomy přímého nebo rozvětveného alkylu nebo alkenylu substituováno jedním a ž dvěma heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující kyslík, síru, SO a SO2 v chemicky přípustné konfiguraci nebo ve kterém Q je vodík, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C) - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, ve kterém T je Ar substituovaný pěti- až sedmičlenný cykloalkyl se substituenty v polohách 3 a 4, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl, O - (Ci - C4) - alkyl nebo O - (C] - C4) - alkenyl a karbonyl, ve kterém Ar je vybráno ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - naftyl, 2 furyl, 3 - furyl, 2 - thienyl, 3 - thienyl, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - pyridyl a fenyl, • · ·· ·· ·· toto • to · to to · · · · · · • toto toto·· to · ·· • ···· · · · ··· · ···· · • · *ι· · ··. to ··· · ·· ·· ·· ·· monocyklický a bicyklický heterocyklický kruh s jednotlivými kruhy pěti nebo šestičlennými, přičemž jeden nebo oba kruhy obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomů kyslíku, dusíku a síry, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, hydroxymethyl, nitoskupinu, CF3, trifluormethoxy, (C j - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - (Cj - C4) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - benzyl, O - fenyl, amin, 1,2- methylendioxy, karbonyl a fenyl, ve kterém L je buď vodík nebo U, M je buď kyslík nebo CH - U, přičemž je-li L vodík, pak M je CH - U, a je-li M kyslík, pak L je U,U je vodík, O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) -přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C] - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) cykloalkenyl substituovaný (Cj - C4) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo (Ci - C4) - přímým nebo rozvětveným cykloalkenylem, ((Ci - C4) - alkyl nebo (Ci - C4) - alkenyl) - Ar nebo Ar, tak jak je popsáno výše,J je vodík nebo Ci nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (C]- C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl, benzyl nebo cyklohexylmethyl: nebo J a K tvoří společně pěti- až sedmičlenný substituovaný heterocyklický kruh, který může jako heteroatom obsahovat kyslík (O), síru (S), skupinu SO nebo SO2, ve kterém n je 0 - 3, přičemž derivát kyseliny pipekolinové vykazuje afinitu k imunofilinům typu FKBP a inhibuje jejich rotamázovou aktivitu, čímž stimuluje růst poškozených periferních nervů nebo zesiluje neuronální regeneraci.
- 2. Použití podle nároku 1, při kterém je neuronální aktivita vybrána ze skupiny, zahrnující stimulaci poškozených neuronů, zesílení neuronální regenerace, prevenci neurodegenerace a léčbu neurologických poruch.
- 3. Použití podle nároku 2, při kterém je neurologická porucha vybrána ze skupiny, zahrnující periferní neuropatii, způsobenou fyzickým zraněním nebo chorobným stavem, fyzické poškození mozku, fyzické poškození míchy, poškození mozku jako následek mrtvice a neurologické poruchy, spojené s neurodegenerací.• · 99 99 ·· 99 • 99 9999 999*999 9999 99 999 9999 99 9 999 9 *·99 99 9 99 9 999999 9 99 99 99 99
- 4. Použití podle nároku 3, při kterém je neurologická porucha vybrána ze skupiny, zahrnující Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc.
- 5. Použití podle nároku 1 ,při kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
- 6. Použití podle nároku 1 v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu, ciliální neurotropní faktor a neuro tropin-3.
- 7. Použití podle nároku 6, při kterém je neuronální aktivita vybraná ze skupiny, zahrnující stimulaci poškozených neuronů, zesílení neuronální regenerace, prevence neurodegenerace a léčbu neurologických poruch.
- 8. Použití podle nároku 7, při kterém neurologická porucha je vybrána ze skupiny, zahrnující periferní neuropatie způsobené fyzickým zraněním nebo chorobným stavem, fyzické poškození mozku, fyzické poškození míchy a neurologické poruchy, spojené s neurodegenerací.
- 9. Použití podle nároku 6,při kterém neurologická porucha je vybrána ze skupiny, zahrnující Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc.
- 10. Použití podle nároku 6, při kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosuproesivní nebo neimunosupresivní.
- 11. Použití podle nároku 1, zahrnující přidání účinného množství derivátu kyseliny pipekolinové, majícího afinitu k imunofilinům typu FKBP pro stimulaci nebo zesílení růstu poškozených periferních nervů, přičemž imunofiliny typu FKBP vykazují rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.9 9 99 9 9 9 9 · ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9999 9 9 9 999 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9999 9 99 99 99 99
- 12. Použití podle nároku 11 v kombinaci s neurotropním faktorem pro stimulaci nebo zesílení růstu poškozených periferních nervů vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu, ciliální neurotropní faktor a neurotropin-3.
- 13. Použití podle nároku 11, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
- 14. Použití podle nároku 1 pro podporu neuronální regenerace a růstu neuronů u zvířat.
- 15. Použití podle nároku 14, v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru k zesílení neuronální regenerace vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu a neurotropin-3.
- 16. Použití podle nároku 14, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
- 17. Použití podle nároku 1 pro prevenci neurodegenerace u zvířete, přičemž derivát kyseliny pipekolinové má afinitu k imunofilinům typu FKBP pro prevenci neurodegenerace.
- 18. Použití podle nároku 17, v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru pro prevenci neurodegenerace vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu, ciliální neurotropní faktor a neurotropin-3.
- 19. Použití podle nároku 17, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
- 20.Použití podle nároku 1, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové má vzorecB • · ·· · · a jeho farmaceuticky přijatelných solí, ve kterémA je O, NH nebo N - (Cj - C4 alkyl):B je vodík, CHL - Ar, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl, (Cj - Cg) přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) - cykloalkenyl nebo Ar substituovaný (Cj - Cg) - alkyl nebo alkenyl, nebo ve kterém L a Q jsou vzájemně nezávisle vodík, (C1 - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C χ - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl:T je Ar nebo substituovaný cyklohexyl se substituenty v polohách 3 a 4, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl, O - (Ci - C4) - alkyl nebo O - (Cj - C4) - alkenyl nebo karbonyl:Ar je vybrán ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - nafityl, 2 - furyl, 3 - furyl, 2 - thienyl, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - pyridyl a fenyl mající od jednoho do tří substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, CF3, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Ci - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - benzyl, O -fenyl, amin a fenyl:D je buď vodík nebo U, E je buď kyslík nebo CH - U, přičemž je-li D vodík, pak E je CH - U, nebo je-li E kyslík, pak D je U:U je vodík, O - (Ci - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) -přímý nebo rozvětvený alkenyl, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Ci - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) -
• · *· ♦ · ·· ·· ·· · • · • · • · • • • · · • • • · • · • ···· • · • ··· · ·· · • • • · • • • • • • ··· · ·· ·· ·· ·· cykloalkenyl substituovaný (C j - C4) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo (C1 - C4) - přímým nebo rozvětveným alkenylem, 2 - indolyl, 3 - indolyl, ((Cj - C4) - alkyl nebo (C4 - C4) - alkenyl) - Ar nebo Ar, jak je popsáno výše:J je vodík nebo Cj nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl, benzyl nebo cyklohexylethyl, nebo J a K tvoří dohromady pěti- až sedmičlenný substituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat kyslík (O), síru (S), SO nebo SO2 pro ovlivňování neurologické aktivity.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/551,026 US20020013344A1 (en) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | Rotamas enzyme activity inhibitors |
| US08/645,149 US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1996-05-13 | Rotamase enzyme activity inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ125198A3 true CZ125198A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=27069634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981251A CZ125198A3 (cs) | 1995-10-31 | 1996-08-26 | Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801197A (cs) |
| EP (1) | EP0859614A4 (cs) |
| JP (1) | JPH11514643A (cs) |
| KR (1) | KR19990067257A (cs) |
| BG (1) | BG62596B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9611271A2 (cs) |
| CA (1) | CA2236328A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ125198A3 (cs) |
| EA (1) | EA001481B1 (cs) |
| EE (1) | EE9800125A (cs) |
| HU (1) | HUP9901752A3 (cs) |
| LV (1) | LV12102B (cs) |
| NO (1) | NO981903L (cs) |
| NZ (1) | NZ316361A (cs) |
| PL (1) | PL326420A1 (cs) |
| SK (1) | SK55998A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997016190A1 (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
| US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| AT500192B1 (de) * | 1995-06-07 | 2008-05-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT500193B1 (de) * | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| NZ336386A (en) | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
| US5846979A (en) * | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US5945441A (en) * | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6852496B1 (en) * | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
| US6121280A (en) * | 1998-03-24 | 2000-09-19 | Pfizer Inc. | Azabicyclic rotomase inhibitors |
| AU743199B2 (en) * | 1998-06-02 | 2002-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
| BR9815882A (pt) | 1998-06-03 | 2002-09-17 | Gpi Nil Holding Inc | Sulfonamidas ligadas por n de ácido carboxìlicos n-heterocìclicos ouou de isósteros de ácidos carboxìlicos |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| EP1085853A1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| AP2001002052A0 (en) * | 1998-07-17 | 2001-03-31 | Agouron Pharma | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US7265150B1 (en) * | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
| AU5555699A (en) * | 1998-08-14 | 2000-03-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| AU3221300A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
| US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
| WO2001002376A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Amino-alkyl derivatives |
| WO2001002372A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclized amino acid derivatives |
| EP1196386A2 (en) | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-substituted glycine derivatives |
| WO2001004090A2 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| CZ200265A3 (cs) | 1999-07-09 | 2002-07-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrofní pyrrolidiny a piperidiny |
| WO2001004091A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
| CA2383086A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Joseph P. Steiner | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| GT200000203A (es) * | 1999-12-01 | 2002-05-24 | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas. | |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| DE60026568D1 (de) | 1999-12-21 | 2006-05-04 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
| CA2429722A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Wyeth | Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
| EP1360173A2 (en) | 2001-01-25 | 2003-11-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| WO2004035053A1 (ja) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経栄養因子産生促進剤 |
| ATE546430T1 (de) * | 2004-06-29 | 2012-03-15 | Aventis Pharma Inc | Fkbp bindende zusammensetzung und deren pharmazeutische verwendung |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
| EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4578474A (en) * | 1980-06-23 | 1986-03-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
| GR75019B (cs) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
| US4535167A (en) * | 1981-12-14 | 1985-08-13 | Merck & Co. Inc. | Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids |
| DE3360065D1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-28 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4531964A (en) * | 1982-09-13 | 1985-07-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| US4593102A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position |
| DE3508251A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Dipeptide |
| CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
| DE3774975D1 (de) * | 1986-09-10 | 1992-01-16 | Syntex Inc | Selektive amidinierung von diaminen. |
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5156797A (en) * | 1988-06-30 | 1992-10-20 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Nonwoven fabrics |
| IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
| DE3931051A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen |
| EP0378318A1 (en) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates |
| US5359138A (en) * | 1989-04-15 | 1994-10-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Poststatin and related compounds or salts thereof |
| EP0423358A4 (en) * | 1989-04-15 | 1992-05-06 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Postostatin and related compound thereof, or their salts |
| US5164525A (en) * | 1989-06-30 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates |
| NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| US5115098A (en) * | 1990-02-28 | 1992-05-19 | President And Fellows Of Harvard College | End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120 |
| JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| EP0546115A1 (en) * | 1990-08-24 | 1993-06-16 | The Upjohn Company | Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics |
| AU8727491A (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds |
| GB2247456A (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| JPH04149166A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
| WO1992016501A1 (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease |
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| HUT70259A (en) * | 1991-05-08 | 1995-09-28 | Vertex Pharma | Rfkbp: a novel isomerase and papamycin/fk506 binding protein |
| WO1992019593A1 (en) * | 1991-05-09 | 1992-11-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Novel immunosuppressive compounds |
| MX9202466A (es) * | 1991-05-24 | 1994-06-30 | Vertex Pharma | Compuestos inmunosupresores novedosos. |
| JPH05178824A (ja) * | 1991-08-05 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | アスパラギン誘導体およびその用途 |
| WO1993007269A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA |
| IL103394A0 (en) * | 1991-10-11 | 1993-03-15 | Ciba Geigy | Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides |
| ZA929869B (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-20 | Syntex Inc | Hiv protease inhibitors |
| WO1993023548A2 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF |
| IT1254373B (it) * | 1992-05-29 | 1995-09-14 | Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico. | |
| US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| AU5748194A (en) * | 1992-12-11 | 1994-07-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
| DE4302860A1 (de) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Chemie Linz Deutschland | N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe |
| US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
| IT1270882B (it) * | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
| WO1995012572A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Abbott Laboratories | Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
| US6127372A (en) * | 1994-03-07 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
| US6057119A (en) * | 1994-06-17 | 2000-05-02 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| CA2197793C (en) * | 1994-08-18 | 2007-04-24 | Dennis A. Holt | New multimerizing agents |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5621108A (en) * | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
-
1996
- 1996-05-13 US US08/645,149 patent/US5801197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 HU HU9901752A patent/HUP9901752A3/hu unknown
- 1996-08-26 CZ CZ981251A patent/CZ125198A3/cs unknown
- 1996-08-26 EP EP96929014A patent/EP0859614A4/en not_active Withdrawn
- 1996-08-26 EE EE9800125A patent/EE9800125A/xx unknown
- 1996-08-26 WO PCT/US1996/013624 patent/WO1997016190A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 EA EA199800329A patent/EA001481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 NZ NZ316361A patent/NZ316361A/xx unknown
- 1996-08-26 CA CA002236328A patent/CA2236328A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-26 JP JP9517308A patent/JPH11514643A/ja active Pending
- 1996-08-26 SK SK559-98A patent/SK55998A3/sk unknown
- 1996-08-26 PL PL96326420A patent/PL326420A1/xx unknown
- 1996-08-26 KR KR1019980703218A patent/KR19990067257A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 BR BRPI9611271-9A patent/BRPI9611271A2/pt unknown
-
1998
- 1998-04-27 NO NO981903A patent/NO981903L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-04-28 BG BG102410A patent/BG62596B1/bg unknown
- 1998-06-25 LV LVP-98-85A patent/LV12102B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901752A3 (en) | 2001-04-28 |
| US5801197A (en) | 1998-09-01 |
| BG102410A (en) | 1998-12-30 |
| EA001481B1 (ru) | 2001-04-23 |
| EA199800329A1 (ru) | 1998-12-24 |
| MX9803356A (es) | 1998-09-30 |
| NZ316361A (en) | 1999-08-30 |
| WO1997016190A1 (en) | 1997-05-09 |
| KR19990067257A (ko) | 1999-08-16 |
| NO981903D0 (no) | 1998-04-27 |
| JPH11514643A (ja) | 1999-12-14 |
| LV12102B (en) | 1998-10-20 |
| LV12102A (lv) | 1998-08-20 |
| NO981903L (no) | 1998-06-30 |
| AU6857396A (en) | 1997-05-22 |
| CA2236328A1 (en) | 1997-05-09 |
| EP0859614A4 (en) | 2000-04-26 |
| EE9800125A (et) | 1998-10-15 |
| BG62596B1 (bg) | 2000-03-31 |
| BRPI9611271A2 (pt) | 2019-04-30 |
| AU713302B2 (en) | 1999-11-25 |
| EP0859614A1 (en) | 1998-08-26 |
| HUP9901752A2 (hu) | 1999-10-28 |
| PL326420A1 (en) | 1998-09-14 |
| SK55998A3 (en) | 1999-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ125198A3 (cs) | Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete | |
| US5721256A (en) | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds | |
| JP3060373B2 (ja) | ロタマーゼ酵素活性の阻害剤 | |
| US5696135A (en) | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth | |
| EP0934263B1 (en) | Non-immunosuppressant fkbp rotamase inhibitors | |
| US6200972B1 (en) | Heterocyclic esters and amides | |
| JP2007308517A (ja) | ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物 | |
| KR20000075502A (ko) | 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 ｎ－옥사이드 | |
| CZ154098A3 (cs) | Použití neimunosupresivního cyklosporinu pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete | |
| US5846981A (en) | Inhibitors of rotamase enzyme activity | |
| JP2001516767A (ja) | 感覚神経向性化合物を使用する難聴の予防及び治療法 | |
| JP2001513772A (ja) | 神経栄養性カルバミン酸エステル類及び尿素類の使用方法 | |
| KR20010072992A (ko) | 카바메이트 및 우레아 조성물과 그 신경영양적 용도 | |
| US20020013344A1 (en) | Rotamas enzyme activity inhibitors | |
| US20090221610A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders | |
| AU713302C (en) | Rotamase enzyme activity inhibitors | |
| MXPA98003356A (en) | Inhibitors of the activity of enzima rotam | |
| MXPA97009829A (en) | Methods and compositions to stimulate the growth of neur |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |