KR20000075502A - 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 ｎ－옥사이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 신경영양성 저분자량 소분자형 N-옥사이드, 또한 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소나 로타마제에 관련한 효소활성의 저해제로서 사용하는 이들의 용도에 관계한다.
Description
이뮤노필린은 중요한 면역억제약물인 시클로스포린A(CsA), FK506 및 라파마이신 등의 수체 역할을 하는 다수의 단백질을 말한다. 공지된 이뮤노필린 종류로서 시클로필린과 FK506 결합단백질, 혹은 FKBP 등이 있다. 시클로스포린A는 시클로필린A와 결합하며 FK506과 라파마이신은 FKBP12에 결합한다. 이들 이뮤노필린-약물 복합체는 각종 세포내신호의 인공적 항원변환계 특히 면역계와 신경계에 접촉한다.
이뮤노필린은 펩티딜-프롤릴 이성화효소(PPIase) 또는 로타마제 효소활성을 갖는 것으로 공지되었다. 로타마제 효소활성은 이뮤노필린 단백질에 대하여 펩티드와 단백질기질의 시스 및 트랜스이성체 인터컨버젼(interconversion)의 촉매화반응에 작용하는 것으로 판단되었다.
이뮤노필린은 최초에 면역조직에서 발견되었다. 초기에는 이뮤노필린의 로타마제활성의 저해시 T-세포증식 저해를 유도하고 이 때문에 시클로스포린A, FK506 및 라파마이신 같은 면역억제약물에 의해 면역억제활성이 나타나게된다. 또다른 연구에서, 로타마제 자체의 저해는 면역억제활성의 결과가 아닌 것으로 나타났다 (Schreiber et al. Science, 1990, vol. 250, pp.556-559 참조). 그대신, 면역억제는 면역억제약물 및 이뮤노필린의 복합체 제조시에 유발되는 것으로 나타난다. 이뮤노필린-약물 복합체는 작용방식에 따라 3원단백질과 반응하는 것으로 알려졌다 (Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp.807-815 참조). FKBP-FK506과 시클로필린-CsA의 경우, 이뮤노필린-약물 복합체는 효소 칼시뉴린(calcineurin)에 결합하고 T-셀 증식을 유발하는 T-셀 수체 시그널링을 저해한다. 유사하게, FKBP-라파마이신의 이뮤노필린-약물 복합체는 RAFT1/FRAP 단백질과 반응하여 IL-2 수체 시그널링을 저해한다.
이뮤노필린은 중추신경계내에 고농도로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이뮤노필린은 면역계보다 중추신경계에 10-50배 정도 더 풍부하다. 신경조직내에서, 이뮤노필린은 질소산화물 합성, 신경전달물질 방출 및 뉴로날과정의 연장에 영향을 미치 는 것으로 나타난다.
FK506 및 라파마이신 같은 면역저해물이 피코몰(picomolar)농도이면 PC12세포와 감각뉴우런 즉, 배근 강글리온세포(DRGs)내의 신경돌기성장을 자극한다 (Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195 참조). 전체동물에 대한 실험에서, FK506은 안면신경손상후의 신경재생을 촉진시키는 것으로 나타났다.
놀랍게도, FKBP 고친화성 화합물이 로타마제 저해제로서의 잠재적인 기능이 있고 또한 탁월한 신경영양효과를 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 또한, 이들 로타마제 저해제는 면역억제활성이 전혀없다. 이 발견에 기초하여 각종말초신경병 치료 및 중추신경계(CNS)내 신경의 재성장에 로타마제 저해제를 사용하는 것을 제안한다. 연구에서 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 측생경화증 등의 신경퇴행성 질환은 질환의 영향을 받은 특정신경군에 대한 특이적인 신경영양물질의 기능손실 혹은 감소가 원인이 되어 발생할 수 있다는 사실이 증명되었다.
중추신경계내의 특정뉴로날군에 작용하는 여러가지 신경영양인자가 확인되었다. 예를들어, 알츠하이머병이 신경성장인자(NGF)의 감소나 손실로 인해 유발된다는 것이 가설이었다. 따라서, 외인성 신경성장인자 또는, 뇌유발성장인자, 신경교유발성장인자, 모양신경영양인자 및 뉴로트로핀-3 같은 다른 신경영양 단백질로 SDAT환자를 치료하여 퇴행뉴로날군의 생존율을 증가시키는 방법이 공지되었다.
이들 단백질은 신경계목표물에 대한 큰 단백질의 전달 및 생체이용성 측면의 난점 때문에 각종 신경학적 질환의 치료에 사용하는 것에 방해를 받는다. 이와 대조적으로, 신경영양활성의 면역억제약물은 크기가 작아 아주 우수한 생체이용성 및 특이성을 나타낸다. 그러나, 장기투여시, 면역억제약물은 사구체여과손상 및 비가역적 간질섬유증 등의 신독성(Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162 참조); 불수진전 등의 신경학적 결함, 두통 등의 비특이성 중추앙기나(angina)(De Groen et al. N. Engl. J. Med., 1987, 317:861 참조); 또한 이에따른 합병증인 고혈압증 (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725 참조) 등을 포함한 다수의 심각한 부작용을 나타낸다.
면역억제 화합물 사용에 따른 부작용을 방지하기위해, 본 발명은 신경세포돌기 성장을 증진하고, 또한 뉴로날회복이 촉진될 수 있는 각종 신경병리학적 상태에서 뉴로날성장과 재생을 촉진하기위한 소분자 FKBP로타마제 저해제를 함유한 비-면역억제성 화합물을 제공한다. 이때의 병리학적 상태는 물리적상해나 당뇨등의 질병에 의한 말초신경손상; 중추신경계(척수와 뇌)에 대한 물리적손상; 충격에 의한 뇌손상; 또한 파킨슨씨병, SDAT(알츠하이머병), 근위축성측생경화증 등의 신경퇴행에 관련한 신경학적질환을 들 수 있다.
(발명의 요약)
본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 저분자량 소분자 신경영양 화합물에 관계한다. 이 단백질에 결합된 신경영양 화합물은 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소 혹은 로타마제에 연관된 효소활성 저해제 역할을 한다. 본 발명화합물의 주요특징은 신경영양활성 이외에도 큰 면역억제활성을 제공하지 않는다는 점이다.
N-옥사이드기가 부족한 화합물과 비교할 때 본 발명은 또한 상응하는 N-옥사이드에 대한 특이아민기 산화반응의 추가 및 이에따른 생체이용성과 효능의 현격한 증가를 새로운 특징으로한다.
구체적으로, 본 발명은 다음구조식(I)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염에 관계한다:
A와 B는 각각에 부착된 질소 및 탄소원자와 함께, CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1의 복합물을 함유한 5-7원 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 형성하며;
W는 O, S, CH2또는 H2이고;
R은 C3-C6시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;
Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;
Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;
R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
본 발명의 또다른 구체예는 다음구조식(II)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염이다:
E, F, G 와 H는 서로 무관하며 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1이고;
W는 O, S, CH2또는 H2이고;
R은 C3-C8시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;
Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;
Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;
R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
본 발명의 또다른 구체예는 다음구조식(III)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염이다:
E, F 와 G 는 서로 무관하며 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1이고;
W는 O, S, CH2또는 H2이고;
R은 C3-C8시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;
Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;
Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;
R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
본 발명의 또다른 구체예는 다음구조식(IV)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염이다:
여기서, n 은 1, 2 또는 3으로서 5-7원 헤테로고리를 형성하고;
W는 O, S, CH2또는 H2이고;
R은 C3-C8시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;
Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;
Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;
R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
바람직한 구체예에서, Ar 은 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 퀴놀리닐, 또한 이소퀴놀리닐로 된 군에서 선택된다.
바람직한 본 발명의 화합물은 특히 다음과 같다:
3-(2-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(4-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(2-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(3-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드; 또한
3-(4-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드.
또한 본 발명은 신경영양학적 효과량의 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물과 이들의 약제학적 수용가능한 담체로된 약제학적 조성물에도 관계한다.
그 밖에도 본 발명은 이 화합물을 사용하는 방법도 포함한다. 한가지 바람직한 구체예는 동물의 손상신경을 자극하는 방법도 포함하며 이것은 동물에 대해 신경영양학적 효과량의 본 발명 화합물을 투여하는 것이다.
또다른 구체예는 동물의 뉴로날재생을 촉진하는 방법으로서 역시 동물에 대해 신경영양학적 효과량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
그밖의 구체예로서 동물에 대해 신경영양학적 효과량의 화합물을 투여하여 동물의 신경퇴행을 예방하는 방법에도 관계한다.
또한 본 발명은 동물에 대해 신경영양학적 효과량의 화합물을 투여하여 동물의 신경학적 질병을 치료하는 방법도 포함한다.
본 발명화합물이 특히 바람직한 신경학적 질환은 예컨대, 신체적손상이나 질병상태로 인한 말초신경장애, 뇌의 물리적손상, 척수의 물리적손상, 뇌손상에 따른 발작, 또는 신경퇴행성 관련 질환을 들 수 있다. 신경퇴행성 질환이란 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 외측경화증 등의 질환을 말한다.
본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 헤테로고리형 에스테르의 신경영양성 저분자량 소분자형 N-옥사이드, 또한 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소나 로타마제(rotamase)에 관련된 효소활성의 저해제로서의 이들의 용도에 관계한다.
도 1은 동시투약에 의한 MPTP-독성으로부터의 줄무늬 TH 신경지배강도 방지를 보여주는 막대그래프.
(정의)
"알킬"은 별도의 언급이 없을 경우 제한없이 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 1 내지 6 탄소원자를 가진 측쇄나 측쇄아닌 포화 히드로카본 사슬을 말한다.
"알콕시"는 R이 상기의 정의와 같은 알킬인 -OR기를 말한다. 바람직하게는, R은 1 내지 3 탄소원자를 함유한 측쇄나 측쇄아닌 포화 히드로카본 사슬을 말한다.
"할로"는 별도의 언급이 없을 경우 플로로, 클로로, 브로모, 또는 이오도를 말한다.
"페닐"은 때로 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로 및 할로알킬로 된 군에서 선택된 치환체로 단일치환 혹은 복수치환될 수 있는 모든 가능한 이성체형 페닐라디칼을 포함한다.
알킬 및 알케닐 사슬에서 사용하는 표준화학명명법에 따른 "C1-C6" 및 유사용어는 공지이며 C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C3-C5, C3-C6, C4-C6및 그 변형태와 같은 부속사슬을 포함한다.
"약제학적 수용가능한 염"이란 바람직한 약리학적 활성이 있고 생물학적이나 기타 다른 원치않는 작용을 하지않는 물질의 염을 말한다. 이 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 히그로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 2-나프날렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트 등의 무기산염을 들 수 있다. 염기성염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속염, 칼슘과 마그네슘 등의 알칼리토금속염, 디시클로헥실아민염 같은 유기염기염, N-메틸-D-글루카민, 또한 아르기닌, 리신 등의 아미노산의 염 등이 있다. 또한 염기성 질소함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 또한 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 같은 저급알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 황산염 같은 디알킬 황산염; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물이나 브롬화물 및 요오드화물; 또한 벤질 및 페네틸 브롬화물 같은 아랄킬 할로겐화물 등의 작용제를 이용해 4급염으로 만들 수 있다. 따라서 수용성 혹은 오일용해성이나 분산형 생성물이 수득된다.
본 발명의 화합물은 비대칭형 중심을 갖기 때문에 입체이성체 혼합물 혹은 개별 입체이성체로 제조할 수 있다. 개별 입체이성체는 조건부활성 출발물질을 사용하거나, 적절한 합성단계에서 중간물질의 라세미체 혹은 비-라세미체 혼합물을 분해하거나, 또는 식(I)의 화합물을 분해하여 수득하기도 한다. 각 입체이성체와 그 혼합물(라세미체 및 비-라세미체)는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물은 최소한 하나의 비대칭형 중심을 갖고 따라서 입체이성체의 혼합물 또는 각 R- 또는 S-입체이성체로서 생성될 수 있다. 적절한 합성단계에서 중간물질의 라세미 혹은 비-라세미체 혼합물을 분해시켜 개별 에난시오머(enantiomer)를 수득하기도 한다. 개별 R- 및 S-입체이성체와 그 혼합물도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해한다. S-입체이성체는 활성도가 크기 때문에 가장 바람직하다.
"이성체"는 동일한 구조식을 가진 다른 화합물이다.
"입체이성체"는 공간내 입자가 배열된 방향만 상이한 이성체를 말한다.
"에난시오머"는 서로 비-중복성 거울상인 입체이성체쌍이다.
"2중입체이성체"는 서로 거울상이 아닌 입체이성체이다.
"라세미혼합물"은 각 에난시오머 균등부분을 함유한 혼합물이다. "비-라세미혼합물"은 각 에난시오머나 입체이성체의 비균등부분을 함유한 혼합물이다.
"신경퇴행의 예방" 은 신경퇴행성질환 혹은 새로운 퇴행성질환이 발생할 위험이 잇는 것으로 진단된 환자의 신경퇴행을 예방하고 또한 이미 신경퇴행성질환 증세가 있거나 이 질병에 걸린 환자의 신경퇴행을 예방하는 것을 말한다.
"치료"는 동물 특히 인간의 질병이나 유사상태의 치료이며:
(i) 질병 또는 유사상태로 아직 진단되지는 않았으나 그러한 경향이 있는 대상에서 발생하는 질병 또는 유사상태의 예방;
(ii) 질병 또는 유사상태의 진행을 억제하는 등의 저해; 혹은
(iii) 질병 또는 유사상태의 퇴행을 유발하는 등의 질병 또는 유사상태의 완화 를 포함한다.
"뉴로날활성에 효과적인"에서 "효과적인"은 원하는 효과나 결과를 가져오고 또한 뉴우런 한계자극 없이 퇴행방지와 재생촉진, 퇴행예방 및 퇴행질환치료 등의 효과를 달성하는 것에 관계한다.
본 발명화합물의 명칭체계는 예컨대 구조식(IV)의 화합물에 있어서 다음과 같다. 구조식(IV)의 화합물은 n이 1이고, R이 1,1-디메틸펜틸이고, X는 O이고, Y는 (CH2)3이고, Z는 3-피리딜-N-옥사이드인 경우, 3-(3-피리딜)-1-피리딜 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드 라고 명명한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 저분자량 소분자 신경영양성 FKBP 저해제 화합물은 FKBP12 같은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있다. 본 발명의 신경영양 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 기초한 것인 경우, 이들은 결합 단배질의 프로필-펩티딜 시스-트랜스 이성화효소 활성 또는 로타마제 활성을 저해하고 뜻밖에도 신경세포돌기 성장을 자극한다는 사실이 밝혀졌다.
특히 본 발명은 다음 표(I)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염에 관계한다:
표 I
| 번호 | n | X | Y | Z | R |
| 1 | 1 | O | (CH2)3 | 3-피리딜 N-옥사이드 | 1,1-디메틸펜틸 |
| 2 | 1 | O | (CH2)3 | 2-피리딜 N-옥사이드 | 1,1-디메틸펜틸 |
| 3 | 1 | O | (CH2)3 | 4-피리딜 N-옥사이드 | 1,1-디메틸펜틸 |
| 4 | 1 | O | (CH2)3 | 2-퀴놀릴 N-옥사이드 | 1,1-디메틸펜틸 |
| 5 | 1 | O | (CH2)3 | 3-퀴놀릴 N-옥사이드 | 1,1-디메틸펜틸 |
| 6 | 1 | O | (CH2)3 | 4-퀴놀릴 N-옥사이드 | 1,1-디메틸펜틸 |
구조식(IV)의 가장 바람직한 화합물은:
3-(2-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(2-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(4-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(2-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
3-(3-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드; 또한
3-(4-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드.
본 발명의 화합물은 입체이성체형태로서 에난시오머나 디아스테레오이소머이다. 에난시오머, 라세미형 또한 디아스테레오이소머 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 에난시오머와 디아스테레오이소머는 통상의 기술로 분리할 수 있다.
본 발명화합물을 이용하는 방법
본 발명의 화합물은 특히 뇌에 존재하는 FKBP12 등의 FK506 결합단백질에 대한 친화성이 있다. 화합물이 뇌의 FKBP에 결합할 경우, 탁월한 신경영양활성을 나타난다. 이것은 손상된 신경의 자극, 신경재생 촉진, 또한 신경퇴행예방과 그밖의 신경퇴행과 말초신경질환에 관계한다고 알려진 신경학적 질환의 치료에 유용한 활성이다.
상기와 같은 이유로서, 본 발명은 또한 동물의 뉴로날활성에 효과를 제공하기위해;
동물에 대해 신경영양학적 효과량의 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것으로 된 치료방법에도 관계한다.
한 바람직한 구체예에서, 뉴로날 활성작용은 손상뉴우런의 자극, 뉴로날 재생촉진, 신경퇴행의 예방과 또한 신경학적 질환의 치료 등에서 선택된다.
치료대상인 신경학적 질환은 특별한 제한없이, 3차신경통; 설인신경통; Bell's 마비; 중증성 근무력증; 근발육이상; 근위축성 측생경화증; 진행성 근위축증; 진행성 구형 유전성 근위축증; 탈장, 파열 또는 탈수된 무척추디스크증; 경부척추염; 신경총질환; 흉부출구파괴증; 납, 다프손, 참진드기, 포르피린증, 또는 Gullain-Barre'증후군; 알츠하이머병; 또한 파킨슨씨병 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 특히 신체의 상처나 질병상태, 뇌의 손상, 척수손상, 뇌손상을 수반한 발작, 또한 신경퇴행에 관련된 신경학적 질환 등으로 인한 말초신경병으로 된 군에서 선택된 신경학적질환을 치료하는데 특히 유용하다. 신경퇴행 관련 신경학적 질환의 예는 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 측생경화증 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명화합물은 경구나 비경구적 투여, 혹은 흡입분무, 국소투여, 직장, 코, 구강, 질을 통해 투여하거나 또는 종래의 비독성 약제학적-수용가능한 담체, 보조제 및 부형제 함유 제형의 이식물을 통해 투약된다. 비경구적 투여란 정맥내, 근육내, 복강내, 기관내, 뇌실내, 흉골내 및 두개골내 주사나 주입방법을 뜻한다.
중추신경계를 목표로 치료효과를 얻으려면, 본 발명화합물은 말초약시 혈뇌장벽을 쉽게 투과할 수 있어야한다. 혈뇌장벽을 투과하지 못하는 화합물은 뇌실경로투여에 효과를 기대할 수 없다.
본 발명화합물은 무균주사 수용현탁액이나 유성현탁액 등과 같은 무균주입제제 형태로 투여하기도 한다. 이들 현탁액은 적절한 분산 혹은 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 조제할 수 있다. 무균주사제제는 또한 무독성 비경구성 수용가능한 희석제나 용매를 사용하여된 무균주사액이나 현탁액, 예를들어 1,3-부탄디올을 용매로 사용한 용액도 있다. 수용가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨액 등이 있다. 또한, 무균 비휘발성오일은 종래적으로 용매 혹은 현탁매질로 사용해왔다. 이 목적을 위하여, 혼합 비휘발성오일은 합성 모노- 혹은 디-글리세라이드를 포함하여 사용할 수 있다. 올레인산 또한 올리브유나 피마자유 같은 이들의 글리세라이드 유도체 등의 지방산은 특히 이들의 폴리옥시에틸렌산염 부분이 주사제 조제에 유용하다. 이들 오일용액이나 현탁액은 긴사슬형 알코올 희석제나 분산제를 함유하기도 한다.
화합물은 캡슐, 태블릿, 수성현탁물이나 용액 형태로 경구투여하기도 한다. 태블릿은 락토오스와 옥수수전분 같은 담체, 또한/또는 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제를 함유하기도 한다. 캡슐에는 락토오스와 무수 옥수수전분을 포함한 희석제도 함유할 수 있다. 수성현탁액에는 활성성분과 혼합된 유화제 및 현탁제도 포함된다. 경구투약제는 또한 감미제나 향미제 및 착색제도 추가로 함유할 수 있다.
본 발명화합물은 또한 좌제 형태로 직장내 투여할 수 있다. 이 조성물은 약물을 실온에서 고체이나 직장내 온도에서는 액상으로되어 약물을 방출하는 적절한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아버터, 비스왁스 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 치료조건이 특히 눈이나 피부 혹은 하부 장관의 신경학적 질환을 포함하여 국소응용시 쉽게 접근할 수 있는 부위나 기관일 때 국소적으로 투여할 수 있다. 적절한 국소제형은 부위별로 쉽게 조제한다.
눈이나 안과용 등 국소응용에 있어서, 화합물은 벤질알코늄 클로라이드 같은 방부제가 함유되거나 되지않은 등장성 pH조정된 무균염수내의 용액 등의 미분화된 현탁액으로 제형화될 수 있다. 안과용도시 이와 달리 연성파라핀 같은 연고로 상기 화합물을 제형화할 수 있다.
피부에 대한 국소응용에 있어서, 화합물은 예컨대, 다음중 하나 또는 그이상의 혼합물에 현탁 또는 용해된 화합물을 함유한 적절한 연고제로 제형화할 수 있다: 무기오일, 유동파라핀, 백색파라핀, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화왁스 및 물 등이 있다. 별도로, 예컨대 다음 중 하나 또는 그이상의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성화합물을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다; 무기오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트60, 세틸에스테르왁스, 세테아릴알코올, 2-옥실도데카놀, 벤질알코올 및 물 등이 있다.
하부장관에 대한 국소응용은 직장용 좌제(상기참조) 또는 적절한 관장제형이 효과적이다.
투약량은 0.1mg 내지 10,000mg의 활성성분 화합물이 상기조건의 치료에 유리하며 바람직하게는, 0.1mg 내지 1,000mg 정도의 레벨이다. 담체물질과 혼합되어 단일투약형태로 되는 활성성분은 특별한 투약방식 또는 치료숙주에 따라 변화하게된다.
그러나, 개개의 환자에 대한 투약수준은 사용되는 특정화합물, 연령, 체중, 건강상태, 성별, 식이요법, 투약시간, 배설량, 복합약물, 또한 질병의 심각성과 투약형태 등에 따라 달라진다.
화합물은 신경영양성장인자(NGF), 신경교유발 성장인자, 뇌유발 성장인자, 모양체 신경영양인자, 또한 뉴로트로핀-3 같은 기타의 신경영양 작용제와 함께 투여할 수 있다. 다른 신경영양약물의 투약수준은 위에서 언급한 인자와 또한 약물복합체의 신경영양효과에 따라 변화하게된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FK506 결합단백질 특히 FKBP12에 대한 친화성이 있다. FKBP의 프롤릴 펩티딜 시스-트랜스 이성체효소 활성저해는 이 친화성를 나타내는 지표로 측정된다.
Ki 시험절차
본 발명 화합물의 펩티딜-프롤릴 이성화효소(로타마제)활성 저해력은 문헌상의 공지방법에 따라 평가할 수 있다 (Harding, et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). 이 값은 표II에서 표시한 겉보기Ki 값으로 수득된다. 모델기질인 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드 내의 알라닌-프롤린결합의 시스-트랜스 이성체화반응은 키모트립신결합 분석에서 분광측광법에서 트랜스형 기질로부터 파라-니트로아닐라이드를 방출하는 것으로 관측된다. 저해제 농도를 달리하여 첨가하여 얻은 반응저해작용을 측정하고 그 데이터는 1차속도상수의 변화를 저해농도의 함수로서 분석하여 겉보기 Ki값을 수득한다.
플라스틱커벳에 950mL의 냉각분석용 완충액(25mM HEPES, pH7.8, 100mM NaCl)을 첨가하고 다시 10mL의 FKBP(10mM 트리스-Cl pH7.5에 혼합한 5mM, 100mM NaCl, 1mM 디티오트레이톨), 25mL의 키모트립신(1mM HCl에 혼합된 50mg/ml) 또한 10mL의 시험화합물을 다양한 농도에서 디메틸술포옥사이드와 혼합한다. 반응은 5mL의 기질(숙시닐-Ala-Phe-Phe-Pro-Phe-para-니트로아닐리드, 트리플로로에탄올내 2.35mM LiCl에 혼합된 5mg/mL) 을 첨가하면 개시된다.
390nm에서의 흡수값 대 시간을 분광광도계를 이용하여 90초간 관측하고 속도상수는 흡수값 대 시간 데이터파일로부터 결정한다.
각 화합물에 대한 실험데이타를 표II에서 컬럼 "Ki"로 표시했다.
본 발명 화합물의 신경영양효과는 하기와 같이 체외의 세포생물학적 실험에서 증명할 수 있다.
병아리 배근 신경교 조직 및 뉴라이트 성장
10일된 병아리태아로부터 배근신경교를 절제했다. 신경교 체외이식조직을 37℃ 및 5% CO2의 환경에서, Liebovitz L15와 또한 2mM 글루타민 및 10% 소태아혈청을 보충한 고글루코스배지를 담고 또한 10㎛ 사이토신 β-D 아라비노푸라노시드(Ara C)를 함유한 박층 Matrigel-코팅 12개 웰플레이트상에서 배양했다. 24시간 후, DRG을 각종 이뮤노필린 리간드로 처리했다. 48시간 약물치료한 후, 신경교를 Zeiss Axiovert 변환 현미경으로 상대비 혹은 호프만 변조대비를 가시관찰했다. 체외이식조직의 광현미경사진을 찍고 뉴라이트 성장량을 정량화했다. 뉴라이트는 DRG직경보다 크면 양의 수로 계수했고 뉴라이트 총수는 각 실험조건마다 정량화했다. 각 웰당 3 내지 4 DRG를 배양했고 매 실험을 중복했다.
예상외로 큰 N-옥사이드 대사안정성을 체외분석에서 나타났다. N-옥사이드 대사율을 직접분석 연구에서, 첫 번째로 대사과정을 거친 모델에 대해 하기에서 기술한 바와 같이 생쥐의 간 미립조직분석을 행했다. 실시예1의 N-옥사이드를 부계(산화되지않은)화합물과 비교하여 얻은 데이터에서 N-옥사이드는 모계 화합물보다 훨씬 긴 반감기를 나타내었다. 덧붙여서, 정제된 에스테라제 효소를 사용한 연구결과(하기에서 상세히 기술함) 실시예1은 연구과정중 체외 에스테르화반응에서 선구화합물(산화되지않은 모계화합물)이 동일한 반응조건에서 현격한 열화반응을 겪은 것으로 나타났다.
미립체 분석
각종의 간 미립체를 공급업체로부터 구입한다. 저장전의 물품이어야한다. 반응혼합물은 미립체, 5 MgCl2, 1mM NADP, 4mM 글루코오스-6-포스페이트(G-6-P), 또한 1유닛/4mL 글루코오스-6-포스페이트 탈수소화효소(G-6-P DH)를 함유한다. 연구대상 전체의 최종 미립체 단백질의 농도는 0.2mg/mL 이었다. 흔들리는 수조(37℃)에서 1시간동안 배양했다. 반응혼합물로부터 분취물을 분리하고 동일량의 아세토니트릴 및 생체분석 내부기준에 따른 튜브에 담아 반응을 종료시켰다. 이 실험결과는 표II의 화합물 반감기 (t1/2) 로 나타난다.
에스테라제 활성도
Sigma 사로부터 정제 래빗간 에스테라제을 구입했다. 5유닛의 효소를 2mL 의 0.05M 트리스 완충액(pH 7.5)에 담고 2시간동안 배양했다. 반응혼합물로부터 분취물을 분리하고 이것을 동일부피의 아세토니트릴 및 생체분석 내부기준에 따른 튜브에 담아 반응을 종료시켰다. 이 실험결과는 표II의 화합물 효소분해율로 나타난다.
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트("모계")에 대한 체외실험결과를 표II로 나타내었다.
표II
화합물 Ki(nM) ED50(nM) t1/2(분) 에스테라제분해율(pmol/분/mg/단백질)
모계화합물 7.5 0.05 8.1 7521
실시예1 225 2.3 42.8 367
파킨슨씨병의 MPTP 모델
본 발명화합물의 현저한 신경영양학적 및 신경재생효과는 신경퇴행질환에 걸린 동물모델에서 나타날 수 있다. 도파민작용성 신경의 MPTP 병변이 있는 생쥐를 파킨슨씨병 동물모델로 사용한다. 4주된 수컷 CD1 백색생쥐에게 30mg/kg의 MPTP를 5일간 복강주사한다. 시험화합물(4mg/kg) 혹은 부형제를 MPTP와 함께 5일간 피하주사로 투여하고 그후 다시 5일간 MPTP 치료를 중지한다. MPTP치료 18일후 동물을 죽여 선조체(striatum)을 절제하고 이것을 관류액으로 고정시킨다. 뇌의 시상부위 및 관상부위를 항티로신 히드록실화효소 1g으로 면역염색하여 도파민작용성 뉴우런의 생존 및 회복 상태를 정량화한다. 병변이 없는 정상동물과 비교할 때 MPTP와 부형제로 치료한 동물에서, 기능성 도파민작용말단부가 거의 유실된 것을 알 수 있다. 시험화합물을 투여한 동물에게서 TH-염색된 도파민작용성 뉴우런이 크게 회복된 것을 볼 수 있다. 이 모델에서 본 발명화합물을 수용한 동물의 선조체에서 TH-양성 도파민작용뉴우런의 회복에 대한 정량분석을 보여준다. 대조군과 또한 약물을 투여하지 않은 병변동물의 데이터 역시 본 발명의 화합물이 결핍된 상태의 영향에 대한 정량분석을 보여준다.
대표 대조군과 또한 시험약물을 투여하지않은 병변동물의 데이터는 도 1에서 나타낸 본 발명의 실시예1과 모계화합물에 대하여 나타낸다. 비록 실시예1에서 체외효능이 떨어지지만 뜻밖에도 체내 신경퇴행모델은 생체이용성 및 약동학적 효과가 훨씬 우수하기 때문에 더욱 큰 효능이 있었다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 보기이며 이에 한정되지 않는다.
실시예1
3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥시펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드 (1)의 합성
메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트.
L-프롤린메틸에스테르 히드로클로라이드(3.08g; 18.60mmol)을 무수염화메틸에 넣은 용액을 0℃ 까지 냉각한 후 트리에틸아민(3.92g; 38.74mmol; 2.1eq)로 처리했다. 질소분위기에서 15분간 형성된 슬러리를 교반한 후, 염화메틸렌(45mL)에 넣은 메텔옥살릴 클로라이드(3.20g; 26.12mmol)을 점적첨가했다. 그 결과혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반했다. 여과하여 고형물을 분리한 뒤 유기상을 물로 세척하고 다시 MgSO4하에서 건조하고 농축시켰다. 생잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하고 헥산과 혼합된 50% 아세트산에틸로 용출시켜 3.52g(88%)의 생성물을 적색오일로서 수득했다. 시스-트랜스 아미드 로타머의 혼합물; 트랜스 로타머의 데이터는 다음과 같다: H NMR(CDCl3): δ1.93(dm, 2H); 2.17(m, 2H); 3.62(m, 2H); 3.71(s, 3H); 3.79, 3.84(s, 3H 총량); 4.86(dd, 1H, J=8.4, 3.3)
메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트
30mL 의 테트라히드로푸란(THF)에 넣은 메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트 (2.35g; 10.90mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후 THF에 넣은 14.2mL의 1.0M 1.1-디메틸프로필마그네슘 클로라이드 용액으로 처리했다. 그결과로 나온 균질한 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반한 후 그 혼합물을 포화된 염화암모늄(100mL) 에 넣어 아세트산에틸 속으로 추출했다. 유기상을 물로 세척, 건조 및 농축했고 용매제거후 얻은 물질을 실리카겔 칼럼 상엣허 정제한 후 헥산에 용해된 25% 아세트산에틸로 용출시키면 2.10g(75%)의 옥사메이트를 무색오일형태로 수득할 수 있다.
1H NMR(CDCl3): δ0.88(t, 3H); 1.22, 1.26(s, 각각 3H); 1.75(dm, 2H); 1.87-2.10(m, 3H); 2.23(m, 1H); 3.54(m, 2H); 3.76(s, 3H); 4.52(dm, 1H, J=8.4, 3.4).
(2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘카르복실산
메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸-2-피롤리딘카르복실레이트 (2.10g; 8.23mmol), 1N LiOH(15mL), 또한 메탄올(50mL)을 혼합한 용액을 0℃에서 30분간 또한 다시 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl에서 pH1로 산성화하고 물로 희석한 후 100mL의 염화메틸렌속으로 추출했다. 유기추출물을 소금물로 세척한 후 농축하면 더 이상 정제할 필요가 없는 스노우화이트색의 고형물 1.73g (87%)이 나온다.
1H NMR(CDCl3): d0.87(t, 3H); 1.22, 1.25(s, 3H 각각); 1.77(dm, 2H); 2.02(m, 2H); 2.17(m, 1H); 2.25(m, 1H); 3.53(dd, 2H, J=10.4, 7.3); 4.55(dd, 1H, J=8.6, 4.1).
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트
(2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘카르복실산 (4.58g; 19mmol), 3-피리딘프로판올 (3.91g; 28.5mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(6.27g; 30.4mmol), 캄포술폰산(1.47g; 6.33mmol) 및 4-디메틸 아미노피리딘(773mg; 6.33mmol)을 염화메틸렌(100mL)에 용해한 혼합물을 질소분위기에서 하룻밤동안 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고형물을 제거하고 감압농축한다. 생원료를 수비율의 에테르로 분쇄하고 에테르성분을 셀라이트를 통해 여과시켜 고형물을 제거하고 감압농축했다. 농축여액은 플래시컬럼(변화용출물, 아세트산에틸 정제를 위해 헥산에 용해한 25%아세트산에틸)에서 정제하여 5.47g(80%)의 GPI를 무색오일 형태로 수득했다. (부분수화물).
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ0.85(t, 3H); 1.23, 1.26 (s, 3H 각각); 1.63-1.89(m, 2H); 1.90-2.30(m, 4H); 2.30-2.50(m, 1H); 2.72(t, 2H); 3.53(m, 2H); 4.19(m, 2H); 4.53(m, 1H); 7.22(m, 1H); 7.53(dd, 1H); 8.45. C20H28NO4-0.25H2O 에 대한 분석계산치: C, 65.82; H, 7.87; N, 7.68. 실측치: C, 66.01; H, 7.85; N, 7.64.
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트 N-옥사이드.
3-(3-피리딜)-1-피리딜 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트(190mg; 0.52mmol)와 m-클로로퍼벤조산(160mg의 57%-86%재료; 0.53mmol)으로된 용액을 염화메틸렌(20mL)속에서 실온으로 3시간동안 교반했다. 반응혼합물은 염화메틸렌으로 희석한 후 건조 및 농축하고 생원료를 아세트산에틸내의 10% 메탄올 용액으로 크로마토그래피 분리하여 130mg의 실시예1의 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ0.83(t, 3H); 1.21(s, 3H); 1.25(s, 3H); 1.75-2.23(m, 8H); 2.69(t, 2H, J=7.5); 3.52(t, 2H, J=6.3); 4.17(dd, 2H, J=6.3); 4.51(m, 1H); 7.16-7.22(m, 2H); 8.06-8.11(m, 2H). C20H28N2O5-0.75H2O 에 대한 분석계산치: C, 61.60; H, 7.63; N, 7.18. 실측치: C, 61.79; H, 7.58; N, 7.23.
Claims (55)
- 다음구조식(I)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염.A와 B는 각각에 부착된 질소 및 탄소원자와 함께, CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1의 복합물을 함유한 5-7원 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 형성하며;W는 O, S, CH2또는 H2이고;R은 C3-C6시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;Ar 은 피롤리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 된 군에서 선택되고; 또한R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
- 제1항에 있어서,상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
- 제2항에 있어서,상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
- 제1항에 있어서,상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
- 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물과 이의 약제학적 수용가능한 담체를 포함하여 된 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
- 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 손상뉴우런 자극방법.
- 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 뉴우런 재생촉진방법.
- 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경퇴행 예방방법.
- 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경학적 질환 치료방법.
- 제9항에 있어서,상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상 관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 제10항에 있어서,상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 다음 구조식(II)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염.E, F, G 와 H는 서로 무관하며 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1이고;W는 O, S, CH2또는 H2이고;R은 C3-C8시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;Ar 은 피롤리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 된 군에서 선택되고; 또한R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
- 제12항에 있어서,상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
- 제13항에 있어서,상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
- 제12항에 있어서,상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
- 신경영양학적 효과량의 제12항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
- 신경영양학적 효과량의 제12항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 손상뉴우런 자극방법.
- 신경영양학적 효과량의 제12항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 뉴우런재생 촉진방법.
- 신경영양학적 효과량의 제12항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경퇴행 예방방법.
- 신경영양학적 효과량의 제12항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경학적 질환 치료방법.
- 제20항에 있어서,상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 제21항에 있어서,상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 다음 구조식(III)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염.E, F 와 G 는 서로 무관하며 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1이고;W는 O, S, CH2또는 H2이고;R은 C3-C8시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;Ar 은 피롤리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 된 군에서 선택되고; 또한R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
- 제23항에 있어서,상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
- 제24항에 있어서,상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
- 제23항에 있어서,상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
- 신경영양학적 효과량의 제23항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
- 신경영양학적 효과량의 제23항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 손상뉴우런 자극방법.
- 신경영양학적 효과량의 제23항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 뉴우런재생 촉진방법.
- 신경영양학적 효과량의 제23항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경퇴행 예방방법.
- 신경영양학적 효과량의 제23항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경학적 질환 치료방법.
- 제31항에 있어서,상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 제32항에 있어서,상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 다음 구조식(IV)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염.여기서, n 은 1, 2 또는 3 으로서 5-7원 헤테로고리를 형성하고;W는 O, S, CH2또는 H2이고;R은 C3-C8시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며;X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고;Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기, C3-C8시클로알킬기, C5-C7시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며;Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있고;Ar 은 피롤리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 된 군에서 선택되고; 또한R1은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.
- 제34항에 있어서,상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
- 제35항에 있어서,상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
- 제34항에 있어서,상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
- 신경영양학적 효과량의 제34항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
- 신경영양학적 효과량의 제34항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 손상뉴우런 자극방법.
- 신경영양학적 효과량의 제34항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 뉴우런재생 촉진방법.
- 신경영양학적 효과량의 제34항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경퇴행 예방방법.
- 신경영양학적 효과량의 제34항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경학적 질환 치료방법.
- 제42항에 있어서,상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 제43항에 있어서,상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 다음의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.3-(2-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;3-(4-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;3-(2-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;3-(3-퀴놀릴)-1-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;3-(4-퀴놀릴)-2-프로필(2S)-1-(1,1-디메틸-1,2-디옥소-펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, N-옥사이드;
- 제45항에 있어서,상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
- 제46항에 있어서,상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
- 제45항에 있어서,상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
- 신경영양학적 효과량의 제45항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
- 신경영양학적 효과량의 제45항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 손상뉴우런 자극방법.
- 신경영양학적 효과량의 제45항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 뉴우런재생 촉진방법.
- 신경영양학적 효과량의 제45항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경퇴행 예방방법.
- 신경영양학적 효과량의 제45항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물의 신경학적 질환 치료방법.
- 제53항에 있어서,상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
- 제54항에 있어서,상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 치료방법.
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