KR20000057489A - 헤테로고리형 티오에스테르의 ｎ-링크된 술폰아미드 - Google Patents

헤테로고리형 티오에스테르의 ｎ-링크된 술폰아미드 Download PDF

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해밀턴그레고리에스
리지아헤
후앙웨이
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토마스 씨. 서
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Abstract

본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 헤테로고리형 티오에스테르의 신경영양성 저분자량 소분자형 N-링크된 술폰아미드, 또한 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소나 로타마제에 관련한 효소활성의 저해제로서 사용하는 이들의 용도에 관계한다.

Description

헤테로고리형 티오에스테르의 Ｎ-링크된 술폰아미드 {N-LINKED SULFONAMIDES OF HETEROCYCLIC THIOESTERS}
이뮤노필린은 중요한 면역억제약물인 시클로스포린A(CsA), FK506 및 라파마이신 등의 수체 역할을 하는 다수의 단백질을 말한다. 공지된 이뮤노필린 종류로서 시클로필린과 FK506 결합단백질, 혹은 FKBP 등이 있다. 시클로스포린A는 시클로필린A와 결합하며 FK506과 라파마이신은 FKBP12에 결합한다. 이들 이뮤노필린-약물 복합체는 각종 세포내신호의 인공적 항원변환계 특히 면역계와 신경계에 접촉한다.
이뮤노필린은 펩티딜-프롤릴 이성화효소(PPIase) 또는 로타마제 효소활성을 갖는 것으로 공지되었다. 로타마제 효소활성은 이뮤노필린 단백질에 대하여 펩티드와 단백질기질의 시스 및 트랜스이성체 인터컨버젼(interconversion)의 촉매화반응에 작용하는 것으로 판단되었다.
이뮤노필린은 최초에 면역조직에서 발견되었다. 초기에는 이뮤노필린의 로타마제활성의 저해시 T-세포증식 저해를 유도하고 이 때문에 시클로스포린A, FK506 및 라파마이신 같은 면역억제약물에 의해 면역억제활성이 나타나게된다. 또다른 연구에서, 로타마제 자체의 저해는 면역억제활성의 결과가 아닌 것으로 나타났다 (Schreiber et al. Science, 1990, vol. 250, pp.556-559 참조). 그대신, 면역억제는 면역억제약물 및 이뮤노필린의 복합체 제조시에 유발되는 것으로 나타난다. 이뮤노필린-약물 복합체는 작용방식에 따라 3원단백질과 반응하는 것으로 알려졌다 (Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp.807-815 참조). FKBP-FK506과 시클로필린-CsA의 경우, 이뮤노필린-약물 복합체는 효소 칼시뉴린(calcineurin)에 결합하고 T-셀 증식을 유발하는 T-셀 수체 시그널링을 저해한다. 유사하게, FKBP-라파마이신의 이뮤노필린-약물 복합체는 RAFT1/FRAP 단백질과 반응하여 IL-2 수체 시그널링을 저해한다.
이뮤노필린은 중추신경계내에 고농도로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이뮤노필린은 면역계보다 중추신경계에 10-50배 정도 더 풍부하다. 신경조직내에서, 이뮤노필린은 질소산화물 합성, 신경전달물질 방출 및 뉴로날과정의 연장에 영향을 미치 는 것으로 나타난다.
FK506 및 라파마이신 같은 면역저해물이 피코몰(picomolar)농도이면 PC12세포와 감각뉴우런 즉, 배근 강글리온세포(DRGs)내의 신경돌기성장을 자극한다 (Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195 참조). 전체동물에 대한 실험에서, FK506은 안면신경손상후의 신경재생을 촉진시키는 것으로 나타났다.
놀랍게도, FKBP 고친화성 화합물이 로타마제 저해제로서의 잠재적인 기능이 있고 또한 탁월한 신경영양효과를 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 또한, 이들 로타마제 저해제는 면역억제활성이 전혀없다. 이 발견에 기초하여 각종말초신경병 치료 및 중추신경계(CNS)내 신경의 재성장에 로타마제 저해제를 사용하는 것을 제안한다. 연구에서 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 측생경화증 등의 신경퇴행성 질환은 질환의 영향을 받은 특정신경군에 대한 특이적인 신경영양물질의 기능손실 혹은 감소가 원인이 되어 발생할 수 있다는 사실이 증명되었다.
중추신경계내의 특정뉴로날군에 작용하는 여러가지 신경영양인자가 확인되었다. 예를들어, 알츠하이머병이 신경성장인자(NGF)의 감소나 손실로 인해 유발된다는 것이 가설이었다. 따라서, 외인성 신경성장인자 또는, 뇌유발성장인자, 신경교유발성장인자, 모양신경영양인자 및 뉴로트로핀-3 같은 다른 신경영양 단백질로 SDAT환자를 치료하여 퇴행뉴로날군의 생존율을 증가시키는 방법이 공지되었다.
이들 단백질은 신경계목표물에 대한 큰 단백질의 전달 및 생체이용성 측면의 난점 때문에 각종 신경학적 질환의 치료에 사용하는 것에 방해를 받는다. 이와 대조적으로, 신경영양활성의 면역억제약물은 크기가 작아 아주 우수한 생체이용성 및 특이성을 나타낸다. 그러나, 장기투여시, 면역억제약물은 사구체여과손상 및 비가역적 간질섬유증 등의 신독성(Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162 참조); 불수진전 등의 신경학적 결함, 두통 등의 비특이성 중추앙기나(angina)(De Groen et al. N. Engl. J. Med., 1987, 317:861 참조); 또한 이에따른 합병증인 고혈압증 (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725 참조) 등을 포함한 다수의 심각한 부작용을 나타낸다.
면역억제 화합물 사용에 따른 부작용을 방지하기위해, 본 발명은 신경세포돌기 성장을 증진하고, 또한 뉴로날회복이 촉진될 수 있는 각종 신경병리학적 상태에서 뉴로날성장과 재생을 초진하기위한 소분자 FKBP로타마제 저해제를 함유한 비-면역억제성 화합물을 제공한다. 이때의 병리학적 상태는 물리적상해나 당뇨등의 질병에 의한 말초신경손상; 중추신경계(척수와 뇌)에 대한 물리적손상; 충격에 의한 뇌손상; 또한 파킨슨씨병, SDAT(알츠하이머병), 근위축성측생경화증 등의 신경퇴행에 관련한 신경학적질환을 들 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 FKBP-형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 저분자량 소분자 신경영양 화합물에 관계한다. 이 단백질에 결합된 신경영양 화합물은 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소 혹은 로타마제에 연관된 효소활성 저해제 역할을 한다. 본 발명 화합물의 주요특징은 신경영양활성 이외에도 큰 면역억제활성을 제공하지 않는다는 점이다. 티오에스테르 결합이 부족한 화합물과 비교할 때 본 발명은 또한 티오에스테르 결합의 추가 및 생체이용성과 강도의 현격히 증가라는 새로운 특징을 가진다.
구체적으로, 본 발명은 다음 구조식(I)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 또는 용매에 관계한다:
A와 B는 각각에 부착된 질소 및 탄소원자와 함께, CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3의 복합물을 함유한 5-7원 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 형성하며;
X 는 O 나 S이고;
Y 는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 혹은 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐에 대한 직접결합이고 여기서, 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소로 치환되어 카르보닐기를 형성하거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2으로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지결합 알킬 중에서 선택되며 이 때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐사슬 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하고, 또한 상기 헤테로고리가 Ar 기에 접합될 수 있고;
Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
C 와 D 는 서로 무관하고; 각각
수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, Ar 은 고리형 혹은 접합고리형이며 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 카르보- 혹은 헤테로고리를 포함하며 이 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 또한 술포닐로 치환되거나 치환되지않으며; 각 고리의 크기가 5-8원 고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있다.
특히 바람직한 Ar기는 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 필롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 티로페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 또한 티에닐을 포함한다.
바람직한 헤테로고리기는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 필미디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티에닐 중에서 선택할 수 있다.
바람직한 본 발명의 실시형태는 다음 구조식(II)의 화합물이나 이것의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 또는 용매이다:
여기서, E, F, G 및 H 는 서로 무관하며,
CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3이며 이때의 E, F, G 및 H 중 적어도 2개는 CH2이고;
X 는 O 또는 S이고;
Y는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있고, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2로 대체될 수 있고, R2이 수소, (C1-C6) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R1은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
C 와 D 는 서로 무관하고; 각각
수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, Ar 은 고리 혹은 접합고리이고, 또한 모노-, 비- 혹은 트리시클릭, 카르보- 혹은 헤테로고리를 포함하며 이 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 또한 술포닐로 치환되거나 치환되지않으며; 각 고리의 크기가 5-8원 고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있다.
특히 바람직한 Ar기는 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 필롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 티로페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 또한 티에닐을 포함한다.
바람직한 헤테로고리기는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 필미디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피페리디닐, 또한 피페라지닐 중에서 선택할 수 있다.
또다른 본 발명의 바람직한 구체예는 다음 구조식(III)의 화합물 혹은 이의 약제학적 수용가능한 염이며:
여기서 E, F 및 G는 서로 무관하며 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3이고;
E, F 및 G 중의 2개이상이 CH2이며; X 는 O 또는 S 이고;
Y는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있고, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2로 대체될 수 있고, R2이 수소, (C1-C6) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R1은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
C 와 D 는 서로 무관하고; 각각
수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, Ar 은 고리형 혹은 접합고리형이며 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 카르보- 혹은 헤테로고리를 포함하며 이 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 또한 술포닐로 치환되거나 치환되지않으며; 각 고리의 크기가 5-8원(member)고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있다.
특히 바람직한 Ar기는 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 또한 티에닐을 포함한다.
또다른 본 발명의 바람직한 구체예는 다음 구조식(IV)의 화합물 혹은 이의 약제학적 수용가능한 염이며:
여기서 n 은 1, 2 또는 3으로서 5-7원 헤테로고리를 형성하고,
X 는 O 또는 S 이고;
Y는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있고, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2로 대체될 수 있고, R2이 수소, (C1-C6) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R1은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
C 와 D 는 서로 무관하고; 각각
수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, Ar 은 고리형 혹은 접합고리형이며 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 카르보- 혹은 헤테로고리를 포함하며 이 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 또한 술포닐로 치환되거나 치환되지않으며; 각 고리의 크기가 5-8원(member)고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있다.
특히 바람직한 Ar기는 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 또한 티에닐을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 다음 중에서 선택된 것이다.:
3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (4);
3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (5);
3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트 (6);
(2,2-메틸페닐)에틸 (2S)-1-[(4-에틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트 (21);
3-페닐프로필 (2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (22);
3-페닐프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (23);
3-(1-나프틸)프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (24);
3-페닐프로필(2S)-1-[(4-에틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트 (25);
3-(4-메톡시페닐)프로필 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트 (26);
3-(4-메톡시페닐)프로필 1-(벤질술포닐)-2-피페리딘카르보티오에이트 (27);
3-(4-메톡시페닐)프로필 1-(페닐술포닐)-2-피페리딘카르보티오에이트 (28);
3[4-(트리플로로메틸)페닐]프로필 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피페리딘카르보티오에이트 (29); 또한 이들의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 용매, 수화물 또는 그 혼합물 (상술한 번호는 표I 와 실시예에서 언급한 화합물번호이다)에 관계한다.
본 발명은 또한 동물에 대해 신경영양학적 효과량의 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것으로된 뉴로날활성 제공방법에도 관계한다.
또한 본 발명은 하기의 표I나 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 신체적손상이나 질병상태로 인한 말초신경장애, 뇌의 물리적손상, 척수의 물리적손상, 뇌손상에 따른 발작, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 외측경화증 등의 질환을 위한 치료약 제조에 사용하는 것에도 관계한다.
또한 본 발명은 새로운 화합물의 제조방법 특히 도표A, B, C 및 D에서 나타낸 방법에 관계한다.
본 발명은 FKBP-이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 헤테로고리형 티오에스테르의 신경영양성 저분자량 소분자형 N-링크된 술폰아미드, 또한 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소나 로타마제(rotamase)에 관련된 효소활성의 저해제로서의 이들의 용도에 관계한다.
(정의)
"알킬"은 별도의 언급이 없을 경우 제한없이 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 1 내지 6 탄소원자를 가진 측쇄나 측쇄아닌 포화 히드로카본 사슬을 말한다.
"알케닐"은 일정수의 탄소원자를 가진 측쇄 혹은 측쇄아닌 치환 및 미치환 히드로카본 사슬을 말한다. 예를 들면, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐 히드로카본사슬은 적어도 1개이상의 2중결합을 가진 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 별도의 언급이 없을 경우 제한없이 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, n-헥세닐, 또한 기타유사물 같은 치환물을 포함한다.
"알콕시"는 R이 상기의 정의와 같은 알킬인 -OR기를 말한다. 바람직하게는, R은 1 내지 3 탄소원자를 함유한 측쇄나 측쇄아닌 포화 히드로카본 사슬을 말한다.
"Ar" 은 특히 고리형이나 접합고리형 치환 혹은 미치환고리인 아릴 또는 헤테로아릴성분을 의미하며 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 카르보고리 또는 헤테로고리를 포함하고 이때의 고리는 1개 내지 5개의 위치에 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 또한 술포닐 중에서 선택된 물질이 치환되거나 치환되지않으며; 또한 각 고리의 크기가 5-8원(member)고리이고; 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 또한 방향족이나 4차알킬 아민이 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있는 것을 특징으로한다. 특별히 바람직한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 제한없이 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 또한 티에닐 등이 있다.
"할로"는 별도의 언급이 없을 경우 플로로, 클로로, 브로모, 또는 이오도를 말한다.
"페닐"은 때로 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플로로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 NR2중에서 선택된 치환기에 의해 단일치환 또는 복수치환될 수 있는 모든 가능한 이성체형 페닐라디칼을 포함하며, 이때 R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있다.
"약제학적 수용가능한 염"이란 바람직한 약리학적 활성이 있고 생물학적이나 기타 다른 원치않는 작용을 하지않는 물질의 염을 말한다. 이 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 히그로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 2-나프날렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 티오시아네이트, 토실레?? 및 운데카노에이트 등의 무기산염을 들 수 있다. 염기성염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속염, 칼슘과 마그네슘 등의 알칼리토금속염, 디시클로헥실아민염 같은 유기염기염, N-메틸-D-글루카민, 또한 아르기닌, 리신 등의 아미노산의 염 등이 있다. 또한 염기성 질소함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 또한 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 같은 저급알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 황산염 같은 디알킬 황산염; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물이나 브롬화물 및 요오드화물; 또한 벤질 및 페네틸 브롬화물 같은 아랄킬 할로겐화물 등의 작용제를 이용해 4급염으로 만들 수 있다. 따라서 수용성 혹은 오일용해성이나 분산형 생성물이 수득된다.
본 발명의 화합물은 비대칭형 중심을 갖기 때문에 입체이성체 혼합물 혹은 개별 입체이성체로 제조할 수 있다. 개별 입체이성체는 조건부활성 출발물질을 사용하거나, 적절한 합성단계에서 중간물질의 라세미체 혹은 비-라세미체 혼합물을 분해하거나, 또는 식(I)의 화합물을 분해하여 수득하기도 한다. 각 입체이성체와 그 혼합물(라세미체 및 비-라세미체)는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물은 최소한 하나의 비대칭형 중심을 갖고 따라서 입체이성체의 혼합물 또는 각 R- 또는 S-입체이성체로서 생성될 수 있다. 적절한 합성단계에서 중간물질의 라세미 혹은 비-라세미체 혼합물을 분해시켜 개별 에난시오머(enantiomer)를 수득하기도 한다. 개별 R- 및 S-입체이성체와 그 혼합물도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해한다. S-입체이성체는 활성도가 크기 때문에 가장 바람직하다.
"이성체"는 동일한 구조식을 가진 다른 화합물이다.
"입체이성체"는 공간내 입자가 배열된 방향만 상이한 이성체를 말한다.
"에난시오머"는 서로 비-중복성 거울상인 입체이성체쌍이다.
"2중입체이성체"는 서로 거울상이 아닌 입체이성체이다.
"라세미혼합물"은 각 에난시오머 균등부분을 함유한 혼합물이다. "비-라세미혼합물"은 각 에난시오머나 입체이성체의 비균등부분을 함유한 혼합물이다.
"신경퇴행의 예방" 은 신경퇴행성질환 혹은 새로운 퇴행성질환이 발생할 위험이 잇는 것으로 진단된 환자의 신경퇴행을 예방하고 또한 이미 신경퇴행성질환 증세가 있거나 이 질병에 걸린 환자의 신경퇴행을 예방하는 것을 말한다.
"치료"는 동물 특히 인간의 질병이나 유사상태의 치료이며:
(i) 질병 또는 유사상태로 아직 진단되지는 않았으나 그러한 경향이 있는 대상에서 발생하는 질병 또는 유사상태의 예방;
(ii) 질병 또는 유사상태의 진행을 억제하는 등의 저해; 혹은
(iii) 질병 또는 유사상태의 퇴행을 유발하는 등의 질병 또는 유사상태의 완화 를 포함한다.
본 발명화합물의 명칭체계는 예컨대 구조식(IV)의 화합물에 있어서 다음과 같다.
특별히 구조식(IV)의 화합물은 n이 1이고, X가 O이고, Y는 (CH2)2이고, Z는 CH이고, C는 p-메톡시페닐, D는 H, R1이 페닐일 경우, 3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 라고 명명한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 저분자량 소분자 신경영양성 FKBP 저해제 화합물은 FKBP12 같은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있다. 본 발명의 신경영양 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 기초한 것인 경우, 이들은 결합 단배질의 프로필-펩티딜 시스-트랜스 이 성화효소 활성 또는 로타마제 활성을 저해하고 뜻밖에도 신경세포돌기 성장을 자극한다는 사실이 밝혀졌다.
특히 본 발명은 다음 표(I)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염에 관계한다:
(표 I)
번호 n X Y Z C D R1
1 1 O CH2 CH 페닐 H 페닐
2 1 O CH2 CH 페닐 H α-메틸페닐
3 1 O CH2 CH 페닐 H 4-메틸페닐
4 1 O (CH2)2 CH p-메톡시페닐 H 페닐
5 1 O (CH2)2 CH p-메톡시페닐 H α-메틸페닐
6 1 O (CH2)2 CH p-메톡시페닐 H 4-메틸페닐
7 1 O (CH2)2 CH 페닐 페닐 페닐
8 1 O (CH2)2 CH 페닐 페닐 α-메틸페닐
9 1 O (CH2)2 CH 페닐 페닐 4-메틸페닐
10 2 O (CH2)3 CH 페닐 H 페닐
11 2 O (CH2)3 CH 페닐 H α-메틸페닐
12 2 O (CH2)3 CH 페닐 H 4-메틸페닐
13 2 O (CH2)3 CH 페닐 H 3,4,5-트리메톡시페닐
14 2 O (CH2)3 CH 페닐 H 시클로헥실
15 2 O 직접결합 CH 3-페닐프로필 3-페닐프로필 페닐
16 2 O 직접결합 CH 3-페닐프로필 3-페닐프로필 α-메틸페닐
17 2 O 직접결합 CH 3-페닐프로필 3-페닐프로필 4-메틸페닐
18 2 O 직접결합 CH 3-페닐에틸 3-페닐에틸 4-메틸페닐
19 2 O 직접결합 CH 3-(4-메톡시페닐)프로필 3-페닐프로필 4-메틸페닐
20 2 O 직접결합 CH 3-(2-피리딜)프로필 3-페닐프로필 4-메틸페닐
번호 n W Y Z C D R1
21 1 O CH2 CH CH 페닐 4-에틸페닐
22 1 O (CH2)2 CH 페닐 H 페닐
23 1 O (CH2)2 CH 페닐 H α-메틸페닐
24 1 O (CH2)2 CH 햅프틸 H α-메틸페닐
25 1 O (CH2)2 CH 페닐 H 4-에틸페닐
26 2 O (CH2)2 CH p-메톡시페닐 H 4-메틸페닐
27 2 O (CH2)2 CH p-메톡시페닐 H α-메틸페닐
28 2 O (CH2)2 CH p-메톡시페닐 H 페닐
29 2 O (CH2)2 CH 3-(4-트리플로로메틸) 페닐 H 4-메틸페닐
본 발명의 화합물은 입체이성체형태로서 에난시오머나 디아스테레오이소머이다. 에난시오머, 라세미형 또한 디아스테레오이소머 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 에난시오머와 디아스테레오이소머는 통상의 기술로 분리할 수 있다.
본 발명화합물을 이용하는 방법
본 발명의 화합물은 특히 뇌에 존재하는 FKBP12 등의 FK506 결합단백질에 대한 친화성이 있다. 화합물이 뇌의 FKBP에 결합할 경우, 탁월한 신경영양활성을 나타난다. 이것은 손상된 신경의 자극, 신경재생 촉진, 또한 신경퇴행예방과 그밖의 신경퇴행과 말초신경질환에 관계한다고 알려진 신경학적 질환의 치료에 유용한 활성이다.
상기와 같은 이유로서, 본 발명은 또한 동물의 뉴로날활성에 효과를 제공하기위해;
동물에 대해 신경영양학적 효과량의 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 투여하는 것으로 된 치료방법에도 관계한다.
한 바람직한 구체예에서, 뉴로날 활성작용은 손상뉴우런의 자극, 뉴로날 재생촉진, 신경퇴행의 예방과 또한 신경학적 질환의 치료 등에서 선택된다.
치료대상인 신경학적 질환은 특별한 제한없이, 3차신경통; 설인신경통; Bell's 마비; 중증성 근무력증; 근발육이상; 근위축성 측생경화증; 진행성 근위축증; 진행성 구형 유전성 근위축증; 탈장, 파열 또는 탈수된 무척추디스크증; 경부척추염; 신경총질환; 흉부출구파괴증; 납, 다프손, 참진드기, 포르피린증, 또는 Gullain-Barre'증후군; 알츠하이머병; 또한 파킨슨씨병 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 특히 신체의 상처나 질병상태, 뇌의 손상, 척수손상, 뇌손상을 수반한 발작, 또한 신경퇴행에 관련된 신경학적 질환 등으로 인한 말초신경병으로 된 군에서 선택된 신경학적질환을 치료하는데 특히 유용하다. 신경퇴행 관련 신경학적 질환의 예는 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 측생경화증 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 또한:
(i) 신경영양 효과량의 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또한
(ii) 약제학적 수용가능한 담체로 된 약제학적 조성물에도 관계한다.
본 발명 화합물의 유용성과 투여에 관한 상기 검토를 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 대해서도 응용한다.
"약제학적 수용가능한 담체"란 담체, 희석제, 부형제, 현탁제, 윤활제, 보조제, 기초제, 전단계, 유화제, 분해제, 흡수제, 방부제, 계면활성제, 착색제, 향료, 혹은 감미제 등을 말한다.
이러한 목적에서, 본 발명화합물은 경구나 비경구적 투여, 혹은 흡입분무, 국소투여, 직장, 코, 구강, 질을 통해 투여하거나 또는 종래의 비독성 약제학적-수용가능한 담체, 보조제 및 부형제 함유 제형의 이식물을 통해 투약된다. 비경구적 투여란 정맥내, 근육내, 복강내, 기관내, 뇌실내, 흉골내 및 두개골내 주사나 주입방법을 뜻한다.
경구투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상의 복용형태로 투여한다. 예컨대, 조성물을 태블릿, 분말, 입상체, 환제, 씹는정제, 캡슐제, 액제, 수성현탁액이나 용액, 또는 통상의 방법에 따란 유사한 복용형태로 만든다. 태블릿형태가 바람직하다. 태블릿은 락토오스와 옥수수전분 같은 담체, 또한/또는 스테아르산마그네슘 같은 윤활제를 함유하기도 한다. 캡슐에는 락토오스와 무수전분이 함유된 희석제를 담을 수 있다. 수성현탁액에는 활성성분과 결합된 형태의 유화제 및 현탁제를 담을 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유한 내복제를 제조할 때, 본 발명화합물은 또한 젤라틴이나 사전젤라틴화한 전분 등을 포함하여 결합제 같은 종래의 부형제; 수소첨가된 식물성오일, 스테아르산 등의 윤활제; 락토오스, 만노오스 및 수크로스 같은 희석제; 카르보메틸셀룰로오스 및 나트륨전분 글리콜레이트 같은 분해제; 포비돈, 폴리비닐알콜 등의 현탁제; 이산화규소 같은 흡수제; 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨 같은 보존제; 황산라우릴나트륨, 폴리소르베이트 80 같은 계면활성제; F.D.＆C. 염료와 레이크 같은 착색제; 향제 및 감미제와 혼합하기도 한다.
본 발명의 조성물과 방법은 조절식 방출기술을 활용하기도 한다. 따라서 예를들면, 본 발명화합물은 일정기간에 걸쳐 조절방출되도록 하는 소수성고분자 매트릭스 속에 함유시킬 수 있다. 이러한 조절방출막은 공지되었다. 특히 바람직한 것은 피부전달계이다. 이 목적을 위한 고분자의 예를들면 외부 및 내부사용할 수 있는 비분해성 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체와 분해성 락트산-글리콜산 공중합체이 있다. 폴리(히드로시에틸메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올) 같은 히드로겔류를 사용할 수 있으나 상술한 다른 고분자 방출계보다 방출주기가 짧다.
중추신경계를 목표로 치료효과를 얻으려면, 본 발명화합물은 말초약시 혈뇌장벽을 쉽게 투과할 수 있어야한다. 혈뇌장벽을 투과하지 못하는 화합물은 뇌실경로투여에 효과를 기대할 수 없다.
본 발명화합물은 무균주사 수용현탁액이나 유성현탁액 등과 같은 무균주입제제 형태로 투여하기도 한다. 이들 현탁액은 적절한 분산 혹은 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 조제할 수 있다. 무균주사제제는 또한 무독성 비경구성 수용가능한 희석제나 용매를 사용하여된 무균주사액이나 현탁액, 예를들어 1,3-부탄디올을 용매로 사용한 용액도 있다. 수용가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨액 등이 있다. 또한, 무균 비휘발성오일은 종래적으로 용매 혹은 현탁매질로 사용해왔다. 이 목적을 위하여, 혼합 비휘발성오일은 합성 모노- 혹은 디-글리세라이드를 포함하여 사용할 수 있다. 올레인산 또한 올리브유나 피마자유 같은 이들의 글리세라이드 유도체 등의 지방산은 특히 이들의 폴리옥시에틸렌산염 부분이 주사제 조제에 유용하다. 이들 오일용액이나 현탁애은 긴사슬형 알코올 희석제나 분산제를 함유하기도 한다.
본 발명 화합물은 또한 좌제 형태로 직장내 투여할 수 있다. 이 조성물은 약물을 실온에서 고체이나 직장내 온도에서는 액상으로되어 약물을 방출하는 적절한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아버터, 비스왁스 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 치료조건이 특히 눈이나 피부 혹은 하부 장관의 신경학적 질환을 포함하여 국소응용시 쉽게 접근할 수 있는 부위나 기관일 때 국소적으로 투여할 수 있다. 적절한 국소제형은 부위별로 쉽게 조제한다.
눈이나 안과용 등 국소응용에 있어서, 화합물은 벤질알코늄 클로라이드 같은 방부제가 함유되거나 되지않은 등장성 pH조정된 무균염수내의 용액 등의 미분화된 현탁액으로 제형화될 수 있다. 안과용도시 이와 달리 연성파라핀 같은 연고로 상기 화합물을 제형화할 수 있다.
피부에 대한 국소응용에 있어서, 화합물은 예컨대, 다음중 하나 또는 그이상의 혼합물에 현탁 또는 용해된 화합물을 함유한 적절한 연고제로 제형화할 수 있다: 무기오일, 유동파라핀, 백색파라핀, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화왁스 및 물 등이 있다. 별도로, 예컨대 다음 중 하나 또는 그이상의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성화합물을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다; 무기오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트60, 세틸에스테르왁스, 세테아릴알코올, 2-옥실도데카놀, 벤질알코올 및 물 등이 있다.
하부장관에 대한 국소응용은 직장용 좌제(상기참조) 또는 적절한 관장제형이 효과적이다.
투약량은 0.1mg 내지 10,000mg의 활성성분 화합물이 상기조건의 치료에 유리하며 바람직하게는, 0.1mg 내지 1,000mg 정도의 레벨이다. 담체물질과 혼합되어 단일투약형태로 되는 활성성분은 특별한 투약방식 또는 치료숙주에 따라 변화하게된다.
그러나, 개개의 환자에 대한 투약수준은 사용되는 특정화합물, 연령, 체중, 건강상태, 성별, 식이요법, 투약시간, 배설량, 복합약물, 또한 질병의 심각성과 투약형태 등에 따라 달라진다.
화합물은 신경영양성장인자(NGF), 신경교유발 성장인자, 뇌유발 성장인자, 모양체 신경영양인자, 또한 뉴로트로핀-3 같은 기타의 신경영양 작용제와 함께 투여할 수 있다. 다른 신경영양약물의 투약수준은 위에서 언급한 인자와 또한 약물복합체의 신경영양효과에 따라 변화하게된다.
본 발명은 신체손상이나 질병상태로 인한 말초신경장애, 뇌에 대한 물리적손상, 척수에 대한 물리적손상, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 또한 근위축성 측생경화증 등의 질환을 치료하기 위한 의약제조에 있어서 표I의 화합물을 사용하는 것에 관계한다.
또한 본 발명은 도표A 및 B와 같은 과정에 따라 신화합물을 제조하는 공정에도 관계한다.
본 발명화합물의 제조방법
본 발명의 신규한 화합물은 하기의 일반합성경로를 이용하는 표준유기화학방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 도표A에서 나타낸 바와 같이, 아미노산 질소상의 차단기(P)로 보호한 고리형 아미노산(1)은 티올RSH와 반응하여 티오에스테르(2)를 생성한다. 차단기가 제거된후, 유리아민(3)은 각종 술포닐 염화물(4)과 반응하여 최종생성물(5)을 큰 수율로 제공한다.
도표 A
도표 B
티올 R-SH 는 또한 쉽게 구할 수 있는 알코올이나 할로겐화물을 도표3에서와 같이 할로겐화물이 황으로 교체되는 2개단계를 통해 손쉽게 제조할 수 있다. 할로겐화물은 티오우레아와 반응하고 이에 상응하는 알킬 티오우로늄염이 가수분해하여 티올 RSH를 제공한다. 알코올을 출발물질로 사용할 경우, 이들은 먼저 표준방법에 따라 상응한 할로겐화물로 전환된다. 또다른 보호기와 기타의 부수적인 변형도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주하며 이는 당해분야에서 공지의 기술이다.
상술한 화합물을 제조하는 방법이외에도, 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법과 과정 역시 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주하며 그 구체적인 예시는 하기의 도표C 및 D와 같다. 여기서 반응식 좌측의 화합물은 우측의 화합물과 접촉하여 본 발명의 신화합물을 생성한다.
도표 C
본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 일반적인 도식은 다음의 도표D에서 나타낸 바와 같다.
도표 D
실시예
다음 실시예는 본 발명의 보기이며 이에 한정되지 않는다. 별도의 언급이 없을 경우 모든 퍼센트비율은 최종 화합물 중량%에 기초한다.
실시예1
3-(4-메톡시페닐)프로필(2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (4)의 합성
3-(4-메톡시페닐)-1-프로필브로마이드
3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올(16.6g; 0.1mol)을 톨루엔(250mL)에 혼합하여 0℃ 까지 냉각한 용액에 26mL의 3브롬화인(0.27mol)을 점적첨가했다. 첨가종료후 1시간동안 실온에서 교반한 뒤 다시 추가로 1시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각한 후 얼음에 붓고 층분리한 뒤 유기상을 포화 중탄산나트륨(3x) 및 브라인(3x)으로 세척했다. 용매를 건조증발시킨 후 남은 원료물질을 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 크로마토그래피법으로 분리하여 14g(61%)의 3-(4-메톡시페닐)-1-프로필브로마이드를 수득했다.
3-(4-메톡시페닐)-1-프로필메르캅탄.
3-(4-메톡시페닐)-1-프로필브로마이드(14g; 61mmol)와 티오우레아(5.1g; 67mmol) 을 에탄올(150mL)에 혼합한 용액을 48시간동안 환류시켰다. 용매증발후 투명한 유리형 화합물이 수득되며 이것을 50mL의 물에 녹여 40% 수성 수산화나트륨 100mL 로 처리했다. 그 결과혼합물을 2시간동안 교반하면 생성물이 에테르(3x)속으로 추출되고, 이 혼합된 유기추출물을 중탄산나트륨과 브라인으로 세척한 후 건조 및 농축시켰다. 헥산에 용해한 2% 에테르로 용출시키는 실리카겔 컬럼상에서 원료티올을 크로마토그래피 정제처리하여 10.2g의 3-(4-메톡시페닐)-1-프로필메르캅탄을 투명한 액체형태로 수득했다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.34(m, 1H); 1.88-1.92(m, 2H); 2.49-2.53(m, 2H); 2.64-2.69(m, 2H); 3.77(s, 3H); 6.80-6.84(m, 2H); 7.06-7.24(m, 2H).
3-(4-메톡시페닐) N-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트N-(tert-부티릴옥시카르보닐)-(S)-프롤린(2.0g; 9.29mmol); 3-(4-메톡시페닐)-1-프로필메르캅탄 (1.86g; 10.22mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매용)을 무수 염화메틸렌 (50mL)에 혼합한 용액을 하룻밤동안 교반했다. 반응혼합물은 염화메틸렌(50mL)과 물(100mL)로 희석하여 층을 분리했다. 유기상을 물(3 x 100mL)로 세척하여 황산마그네슘으로 건조 및 농축하여 3.05g의 생성물을 농후한 오일형태로 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.15(s, 9H); 1.84-2.31(m, 6H); 2.61(m, 2H); 2.83(m, 2H); 3.51(m, 2H); 3.75(s, 3H); 6.79(d, 2H, J=8.04); 7.05(m, 2H).
3-(4-메톡시페닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트
3-(4-메톡시페닐)N-(tert-부티릴옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (3.0g; 8.94mmol)을 염화메틸렌(60mL)과 트리플로로아세트산(6mL)에 혼합한 용액을 실온에서 3시간동안 교반했다. pH가 염기성이 될 때까지 포화탄산칼륨을 첨가하고 반응혼합물은 염화메틸렌으로 추출했다 (3x). 혼합된 유기추출물은 건조 및 농축하여 1.73g (69%)의 유리아민을 농후한 오일형태로 수득했다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.80-2.23(m, 6H); 2.62(m, 2H); 2.81(m, 2H); 3.01(m, 2H); 3.75(s, 3H); 3.89(m, 1H); 6.81(m, 2H); 7.06(m, 2H).
3-(4-메톡시페닐)프로필(2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트
3-(4-메톡시페닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트(567mg; 2.03mmol)과 염화벤젠술포닐(358mg; 2.03mmol)을 염화메틸렌(5mL)에 혼합한 용액을 디이소프로필에틸아민(290mg; 2.23mmol)로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 반응혼합물을 여과하여 고형물을 분리한후, 헥산에 용해된 25% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카겔 칼럼에 직접부어 540mg의 화합물(4)(표I)을 투명한 오일형태로 수득했다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.65-1.89(m, 6H); 2.61(t, 2H, J=7.3); 2.87(t, 2H, J=7.6); 3.26(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.76(s, 3H); 4.34(dd, 1H, J=2.7,8.6); 6.79(d, 2H, J=8.7); 7.06(d, 2H, J=8.6); 7.49-7.59(m, 3H); 7.86(dd, 2H, J=1.5,6.8). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.36(25% EtOAc/헥산)
실시예2
3-(4-메톡시페닐)프로필(2S)-1-(1-벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트 (5)의 합성
3-(4-메톡시페닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트(645mg; 2.30mmol)와 염화벤질술포닐(440mg; 2.30mmol)을 염화메틸렌(5mL)에 용해한 용액을 디이소프로필에틸아민(330mg; 2.53mmol)으로 처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 실시예1의 방법에 따라 처리하여 실시예 2의 화합물을 투명한 오일형태로 수득했다. (화합물(5), 표I).
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.98-2.06(m, 6H); 2.77(t, 2H, J=7.3); 3.02(t, 2H, J=7.3) 3.42(m, 1H); 3.45(m, 2H); 3.91(s, 3H); 4.42-4.76(m, 3H); 6.95(d, 2H, J=8.6); 7.21(d, 2H, J=8.6), 7.51(m, 3H); 7.61-7.64(m, 2H). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.36(25% EtOAc/헥산)
실시예3
3-(4-메톡시페닐)프로필(2S)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트(6)의 합성
3-(4-메톡시페닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트(567mg; 2.30mmol)와 염화(4-메틸페닐)술포닐(425mg; 2.23mmol)을 염화메틸렌(5mL)에 용해한 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 실시예1의 방법에 따라 처리하여 실시예 3의 화합물을 투명한 오일형태로 수득했다. (화합물(6), 표I)
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.67-1.94(m, 6H); 2.40(s, 3H); 2.61(t, 2H, J=7.3); 2.84(m, 2H, J=7.2) 3.22(m, 1H); 3.52(m, 1H); 3.76(s, 3H); 4.32(dd, 1H, J=2,9,8.5); 6.79(d, 2H, J=6.5); 7.07(d, 2H, J=6.5), 7.29(d, 2H, J=6.5); 7.74(d, 2H, J=6.5). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.40(25% EtOAc/헥산).
상기에서 검토한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FK506 결합단백질, 특히 FKBP12에 대한 친화성이 있다. 이 친화력을 나타내는 척도로서 FKBP의 프롤릴펩티딜 시스-트랜스 이성체분해효소활성 저해력을 측정하기도 한다.
실시예4
페네틸 (2S)-1-[(4-에틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트(21)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 투명한 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C21H25NO3S2이다. 분자량은 403.55.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.52-2.02(m, 9H); 2.68(t, 3H, J=8.6); 2.87(t, 2H, J=8.6); 3.27(m, 1H); 3.53(m, 1H); 4.33(m, 1H); 7.17(m, 3H), 7.27(m, 1H); 7.49-7.65(m, 3H); 7.85(d, 2H, J=6.2). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.24(25% EtOAc/헥산)
실시예5
페네틸 (2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트(22)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C20H23NO3S2이다. 분자량은 389.53.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.54-2.02(m, 4H); 1.88(q, 2H, J=7.58); 2.67(t, 2H, J=7.46); 2.87(t, 2H, J=7.25); 3.21-3.29(m, 1H); 3.52-3.59(m, 1H); 4.24(d, 1H, J=8.44); 7.14-7.19(m, 3H); 7.23-7.28(m, 2H); 7.49-7.62(m, 3H); 7.85(d, 2H, J=7.66). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.25(25% EtOAc/헥산)
실시예6
3-페닐프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트(23)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 고체형태로 수득했으며 그 화학식은 C21H25NO3S2이다. 분자량은 403.56.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.87-1.97(m, 5H); 2.05(m, 1H); 2.70(t, 2H, J=7.29); 2.91(t, 2H, J=7.23); 3.15(m, 1H); 3.29(m, 1H); 4.41(m, 3H); 7.18(m, 3H); 7.28(m, 2H); 7.38(m, 3H); 7.48(m, 2H). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.27(25% EtOAc/헥산)
실시예7
3-(1-나프틸)프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트(24)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 투명한 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C25H27NO3S2이다. 분자량은 453.62.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.81-2.06(m, 6H); 2.98(t, 2H, J=7.2); 3.15(m, 3H); 3.29(m, 1H); 4.30-4.44(m, 3H); 7.29-7.51(m, 9H); 7.71(d, 1H, J=8.1); 7.82(d, 1H, J=8.1); 8.00(d, 1H, J=8.1). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.26(25% EtOAc/헥산)
실시예8
3-페닐프로필 (2S)-1-[(4-에틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트(25)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 투명한 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C22H27NO3S2이다. 분자량은 417.58.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.39-2.02(m, 9H); 2.73(m, 4H); 2.89(t, 2H, J=7.5); 3.27(m, 1H); 3.53(m, 1H); 4.35(d, 1H, J=8.2); 7.14-7.52(m, 7H); 7.73(d, 2H, J=7.2). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.39(25% EtOAc/헥산)
실시예9
3-(4-메톡시페닐)프로필1[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피페리딘카르보티오에이트(26)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 투명한 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C23H29NO4S2이다. 분자량은 447.55.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.25-1.32(m, 2H); 1.45-1.52(m, 4H); 1.78-1.85(m, 2H); 2.19(bd, 1H, J=4.59); 2.38(s, 3H); 2.58(t, 2H, J=6.88); 2.79(t, 2H, J=6.73); 3.15-3.24(m, 1H); 3.76(s, 3H); 4.72-4.74(m, 1H); 6.80(d, 2H, J=8.39); 7.04(d, 2H, J=8.61); 7.24(d, 2H, J=10.53); 7.70(d, 2H, J=8.53). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.35(25% EtOAc/헥산)
실시예10
3-(4-메톡시페닐)프로필 1-(벤질술포닐)-2-피페리딘카르보티오에이트(27)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 투명한 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C23H29NO3S2이다. 분자량은 447.55.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.28-1.64(m, 5H); 1.82-1.92(m, 2H); 2.20(bd, 1H, J=14.51); 2.62(t, 2H, J=7.54); 2.90(t, 2H, J=7.36); 3.13(dt, 1H, J=2.56, 12.93); 3.49(bd, 1H, J=12.84); 3.76(s, 3H); 4.27(s, 2H); 4.55-4.56(m, 1H); 6.80(d, 2H, J=8.54); 7.06(d, 2H, J=8.39); 7.32-7.35(m, 3H); 7.43-7.46(m, 2H). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.32(25% EtOAc/헥산)
실시예11
3-(4-메톡시페닐)프로필1-(페닐술포닐)-2-피페리딘카르보티오에이트(28)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 정제된 화합물을 투명한 오일형태로 수득했으며 그 화학식은 C22H24NO2S4이다. 분자량은 433.55.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.31-1.47(m, 1H); 1.51-1.56(m, 2H); 1.80(q, 2H, J=7.45, 14.95); 2.21(bd, 1H, J=13.36); 2.58(t, 2H, J=7.49); 2.79(t, 2H, J=7.19); 3.18-3.26(m, 1H); 3.77(s, 3H); 3.83(bd, 1H, J=13.54); 4.74-4.76(m, 1H); 6.81(d, 2H, J=8.56); 7.05(d, 2H, J=8.43); 7.44-7.54(m, 3H); 7.83(d, 2H, J=7.52). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.37(25% EtOAc/헥산)
실시예12
3-[(4-트리플로로메틸)페닐]프로필 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피페리딘카르보티오에이트(29)의 합성
상술한 실시예의 방법에 따라 화합물을 제조하고 라세미화합물을 수득했으며 그 화학식은 C23H26F3NO3S2이다. 분자량은 485.46.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ1.19-1.34(m, 3H); 1.46-1.53(m, 2H); 1.87-2.03 (m, 2H); 2.13-2.34(m, 1H); 2.41(s, 3H); 2.71(t, 1H, J=7.4); 2.87(t, 2H, J=7.36); 3.20-3.35(m, 1H); 3.87(bd, 1H, J=7.91); 4.80-4.83(m, 1H); 7.31-7.40(m, 4H); 7.50-7.58(m, 2H); 7.80-7.87(m, 2H). 박막크로마토그래피 결과 Rf=0.66(50% EtOAc/헥산)
Ki 시험절차
본 발명 화합물의 펩티딜-프롤릴 이성화효소(로타마제)활성 저해력은 문헌상의 공지방법에 따라 평가할 수 있다 (Harding, et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). 이 값은 표II에서 표시한 겉보기Ki 값으로 수득된다. 모델기질인 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드 내의 알라닌-프롤린결합의 시스-트랜스 이성체화반응은 키모트립신결합 분석에서 분광측광법에서 트랜스형 기질로부터 파라-니트로아닐라이드를 방출하는 것으로 관측된다. 저해제 농도를 달리하여 첨가하여 얻은 반응저해작용을 측정하고 그 데이터는 1차속도상수의 변화를 저해농도의 함수로서 분석하여 겉보기 Ki값을 수득한다.
플라스틱커벳에 950mL의 냉각분석용 완충액(25mM HEPES, pH7.8, 100mM NaCl)을 첨가하고 다시 10mL의 FKBP(10mM 트리스-Cl pH7.5에 혼합한 5mM, 100mM NaCl, 1mM 디티오트레이톨), 25mL의 키모트립신(1mM HCl에 혼합된 50mg/ml) 또한 10mL의 시험화합물을 다양한 농도에서 디메틸술포옥사이드와 혼합한다. 반응은 5mL의 기질(숙시닐-Ala-Phe-Phe-Pro-Phe-para-니트로아닐리드, 트리플로로에탄올내의 2.35mM LiCl에 혼합된 5mg/mL)을 첨가하면 개시된다.
390nm에서의 흡수값 대 시간을 분광광도계를 이용하여 90초간 관측하고 속도상수는 흡수값 대 시간 데이터파일로부터 결정한다.
각 화합물에 대한 실험데이타를 표II(a) 및 II(b)에서 컬럼 "Ki"로 표시했다.
본 발명 화합물의 신경영양효과는 하기와 같이 체외의 세포생물학적 실험에서 증명할 수 있다.
병아리 배근 신경교 조직 및 뉴라이트 성장
10일된 병아리태아로부터 배근신경교를 절제했다. 신경교 체외이식조직을 37℃ 및 5% CO2의 환경에서, Liebovitz L15와 또한 2mM 글루타민 및 10% 소태아혈청을 보충한 고글루코스배지를 담고 또한 10㎛ 사이토신 β-D 아라비노푸라노시드(Ara C)를 함유한 박층 Matrigel-코팅 12개 웰플레이트상에서 배양했다. 24시간 후, DRG을 각종 이뮤노필린 리간드로 처리했다. 48시간 약물치료한 후, 신경교를 Zeiss Axiovert 변환 현미경으로 상대비 혹은 호프만 변조대비를 가시관찰했다. 체외이식조직의 광현미경사진을 찍고 뉴라이트 성장량을 정량화했다. 뉴라이트는 DRG직경보다 크면 양의 수로 계수했고 뉴라이트 총수는 각 실험조건마다 정량화했다. 각 웰당 3 내지 4 DRG를 배양했고 매 실험을 중복했다.
각 화합물에 대한 이들 실험의 데이터는 표II의 "ED50" 칼럼으로 표시된다.
표II(a)
체외 시험결과
표II(b)
수치값으로 나타낸 체외 시험결과
표II(c)
병아리 DRG의 뉴라이트 체외 시험결과
+ 화합물의 상대농도는 다음범위로 나눈다: ++++는 Ki 나 ED50〈 1nM, +++는 Ki 또는 ED50 이 1-50nM; ++는 51-200nM; +는 201-500nM 이며; *는 〉500nM 이다.
파킨슨씨병의 MPTP 모델
본 발명화합물의 현저한 신경영양학적 및 신경재생효과는 신경퇴행질환에 걸린 동물모델에서 나타날 수 있다. 도파민작용성 신경의 MPTP 병변이 있는 생쥐를 파킨슨씨병 동물모델로 사용한다. 4주된 수컷 CD1 백색생쥐에게 30mg/kg의 MPTP를 5일간 복강주사한다. 시험화합물(4mg/kg) 혹은 부형제를 MPTP와 함께 5일간 피하주사로 투여하고 그후 다시 5일간 MPTP 치료를 중지한다. MPTP치료 18일후 동물을 죽여 선조체(striatum)을 절제하고 이것을 관류액으로 고정시킨다. 뇌의 시상부위 및 관상부위를 항티로신 히드록실화효소 1g으로 면역염색하여 도파민작용성 뉴우런의 생존 및 회복 상태를 정량화한다. 병변이 없는 정상동물과 비교할 때 MPTP와 부형제로 치료한 동물에서, 기능성 도파민작용말단부가 거의 유실된 것을 알 수 있다. 시험화합물을 투여한 동물에게서 TH-염색된 도파민작용성 뉴우런이 크게 회복된 것을 볼 수 있다. 이 모델에서 본 발명화합물을 수용한 동물의 선조체에서 TH-양성 도파민작용뉴우런의 회복에 대한 정량분석을 보여준다. 대조군과 또한 약물을 투여하지 않은 병변동물의 데이터 역시 표III에서와 같이, 본 발명의 화합물이 결핍된 상태의 영향에 대한 정량분석을 보여준다.
표III
파킨슨씨병 시험결과의 MPTP모델
화합물 번호 티로신 히드록실라제 회수율%
4 42
6 37
23 80
24 40
"신경퇴행예방" 이란 MPTP 같은 손상작용제와 함께 본 발명의 화합물을 투여할 때 일어나는 신경손상을 크게 예방하는 본 발명화합물의 현저한 효능을 말한다. 또한 신경퇴행질환에 걸린 것으로 막 진단된 환자 혹은 신경퇴행질환이 발생할 우려가 있는 환자의 신경퇴행현상을 예방하는 효능과 본 발명특허범위에 밀접한 상관관계를 형성한다. 본 발명화합물은 또한 이미 신경퇴행질환에 걸렸거나 그 증세를 나타내는 환자의 신경퇴행을 예방하는 방법도 제공한다.
본 발명은 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 이러한 변형이나 수정이 본 발명의 사상과 범위를 제한하지 않는 것으로 간주하며 다음의 특허청구범위에 포함된다.

Claims (47)

  1. 다음 구조식(I)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 또는 용매인 것을 특징으로하는 화합물.
    여기서, A와 B는 각각에 부착된 질소 및 탄소원자와 함께, 화학적으로 안정한 산화상태에서 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3의 복합물을 함유한 5-7원 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 형성하며;
    X 는 O 나 S이고;
    Y 는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 혹은 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소로 치환되어 카르보닐기를 형성하거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2으로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4) 브릿지결합 알킬 중에서 선택되며 이 때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐사슬 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하고, 또한 상기 헤테로고리가 Ar 기에 접합될 수 있고;
    Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    C 와 D 는 서로 무관하고, 또한 각각은;
    수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
    R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar은 고리형 혹은 접합고리형이고 모노-, 비- 혹은 트리시클릭, 카르보- 또는 헤테로고리를 포함하며, 이때의 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬 및 술포닐로 치환되거나 치환되지않고; 또한 각 고리가 5-8원 고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 또한 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있는 것을 특징으로하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 모노- 혹은 비시클릭, 카르보- 또는 헤테로고리는 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
  7. 3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트);
    3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-(4-메톡시페닐)프로필 (2S)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    (2,2-메틸페닐)에틸 (2S)-1-[(4-에틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-페닐프로필 (2S)-1-(페닐술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-페닐프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-(1-나프틸)프로필 (2S)-1-(벤질술포닐)-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-페닐프로필(2S)-1-[(4-에틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-(4-메톡시페닐)프로필1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피롤리딘카르보티오에이트;
    3-(4-메톡시페닐)프로필 1-(벤질술포닐)-2-피페리딘카르보티오에이트;
    3-(4-메톡시페닐)프로필 1-(페닐술포닐)-2-피페리딘카르보티오에이트;
    3[4-(트리플로로메틸)페닐]프로필 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-피페리딘카르보티오에이트; 또한 이들의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르 또는 용매로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  8. 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
  9. 신경영양학적 효과량의 제1항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물에 대한 뉴로날활성효과 제공방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기의 뉴로날활성은 손상뉴우런의 자극, 뉴로날 재생촉진, 신경퇴행예방 및 신경학적 질환치료 중에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상 관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  13. 다음 구조식(II)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 또는 용매인 것을 특징으로하는 화합물:
    여기서, E, F, G 및 H 는 서로 무관하며 각각 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3이고;
    X 는 O 또는 S이고;
    Y는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있고, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2로 대체될 수 있고, R2이 수소, (C1-C6) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Z는 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    C 와 D 는 서로 무관하고; 각각
    수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
    R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
  14. 제13항에 있어서,
    Ar은 고리형 혹은 접합고리형이고 모노-, 비- 혹은 트리시클릭, 카르보- 또는 헤테로고리를 포함하며, 이때의 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬 및 술포닐로 치환되거나 치환되지않고; 또한 각 고리가 5-8원 고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 또한 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있는 것을 특징으로하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 Ar은 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
  19. 신경영양학적 효과량의 제13항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
  20. 신경영양학적 효과량의 제13항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물에 대한 뉴로날활성효과 제공방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기의 뉴로날활성은 손상뉴우런의 자극, 뉴로날 재생촉진, 신경퇴행예방 및 신경학적 질환 치료 중에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  24. 다음 구조식(III)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르 또는 용매인 것을 특징으로하는 화합물;
    여기서 E, F 및 G는 서로 무관하며 각각 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3이고; X 는 O 또는 S 이고;
    Y는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있고, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2로 대체될 수 있고, R2이 수소, (C1-C6) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    C 와 D 는 서로 무관하고 또한 각각은;
    수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
    R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
  25. 제24항에 있어서,
    Ar은 고리형 혹은 접합고리형이고 모노-, 비- 혹은 트리시클릭, 카르보- 또는 헤테로고리를 포함하며, 이때의 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬 및 술포닐로 치환되거나 치환되지않고; 또한 각 고리가 5-8원 고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 또한 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있는 것을 특징으로하는 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 Ar은 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
  29. 제24항에 있어서,
    상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
  30. 신경영양학적 효과량의 제24항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
  31. 신경영양학적 효과량의 제24항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물에 대한 뉴로날활성효과 제공방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기의 뉴로날활성은 손상뉴우런의 자극, 뉴로날 재생촉진, 신경퇴행예방 및 신경학적 질환 치료 중에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  35. 다음 구조식(IV)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 또는 용매인 것을 특징으로하는 화합물:
    여기서 n 은 1, 2 또는 3으로서 5-7원 헤테로고리를 형성하고,
    X 는 O 또는 S 이고;
    Y는 Z에 대한 직접결합, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있고, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2로 대체될 수 있고, R2이 수소, (C1-C6) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Z는 직접결합 혹은 C1-C6직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    C 와 D 는 서로 무관하고 또한 각각은;
    수소, Ar, C1-C6직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8시클로알킬, C5-C7시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소, 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2,S, SO, 또는 SO2로 대체되고, R2이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고;
    Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고;
    R1은 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 중에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있다.
  36. 제35항에 있어서,
    Ar은 고리형 혹은 접합고리형이고 모노-, 비- 혹은 트리시클릭, 카르보- 또는 헤테로고리를 포함하며, 이때의 고리는 5개 위치 중 하나가 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄나 측쇄알킬, C2-C6직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬 및 술포닐로 치환되거나 치환되지않고; 또한 각 고리가 5-8원 고리이며, 헤테로고리는 O, N 또는 S 중에서 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하고; 또한 방향족 혹은 3차알킬아민은 이에 대응하는 N-산화물로 산화될 수 있는 것을 특징으로하는 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 Ar은 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  38. 제35항에 있어서,
    상기 화합물이 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성을 가진 것을 특징으로하는 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    상기의 FKBP형 이뮤노필린이 FKBP12인 것을 특징으로하는 화합물.
  40. 제35항에 있어서,
    상기 화합물이 로타마제 효소활성을 저해하는 것을 특징으로하는 화합물.
  41. 신경영양학적 효과량의 제35항에 따른 화합물과 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
  42. 신경영양학적 효과량의 제35항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로하는 동물에 대한 뉴로날활성효과 제공방법.
  43. 제42항에 있어서,
    상기의 뉴로날활성은 손상뉴우런의 자극, 뉴로날 재생촉진, 신경퇴행예방 및 신경학적 질환 치료 중에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기의 신경학적 질환은 신체의 상처나 질병에 의해 유발된 말초신경통, 뇌손상, 척수손상, 뇌손상관련 발작 및 신경퇴행관련 신경학적 질환으로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기의 신경퇴행관련 신경학적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측생경화증으로된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 뉴로날활성효과 제공방법.
  46. 하기 구조식(a)의 화합물을 역시 하기 구조식(b)의 화합물과 접촉시켜 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로하는 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제조방법.
  47. 하기 구조식(a')의 화합물을 역시 하기 구조식(b')의 화합물과 접촉시켜 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로하는 구조식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제조방법.
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