SK57799A3

SK57799A3 - N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters

Info

Publication number: SK57799A3
Application number: SK577-99A
Authority: SK
Inventors: Gregory S Hamilton; Jia-He Li; Wei Huang
Original assignee: Guilford Pharm Inc
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1997-12-22
Publication date: 2000-08-14
Also published as: KR20000057489A; CA2239926A1; IL129697A0; AU741100B2; PL334214A1; GT199800013A; US5874449A; AR011320A1; WO1998029116A1; EP0957913A4; BG103407A; ZA9711703B; EP0957913A1; MXPA99006120A; BR9713732A; AU5385498A; HUP0002974A2; CN1246792A; CZ154599A3

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka neurotrofických N-viazaných sulfónamidov heterocyklických tioesterov s nízkou molekulovou hmotnosťou, s malými molekulami, ktoré majú afinitu k imunofilínom typu FKPB, ako aj ich použitia ako inhibítorov enzýmovej aktivity súvisiacej s proteínmi imunofilínov, hlavne peptidylprolyl izomerázovej alebo rotamázovej enzýmovej aktivity.

Táto prihláška je pokračovaním časti Patentovej prihlášky US č. 08/775,584 podanej 31. decembra 1996.

Doterajší stav techniky

Názov imunofilín prislúcha proteínom, ktoré slúžia ako receptory pre základné imunosupresívne liečivá, cyklosporín A (CsA), FK506 a rapamycín. Známymi triedami imunofilínov sú cyklosporíny a proteíny viažuce FK506 alebo FKBPs. Cyklosporín A sa viaže na cyklofilín A, kým FK506 a rapamycín sa viažu na FKBP12. Tieto komplexy imunofilín-liečvo (imunosupresívna látka) sú prepojením k rôznym vn útrobu nkovým signálnym transdukčným systémom, hlavne imunitného a nervového systému.

Imunofilíny sú známe peptidyl-prolyl izomerázovou (PPIáza) alebo rotamázovou aktivitou. Zistilo sa, že rotamázová enzýmová aktivita hrá úlohu pri ι i katalýze vzájomnej premeny cis a trans izomérov peptidových a proteínových substrátov pre proteíny imunofilínov.

Imunofilíny boli pôvodne nájdené a študované v imunitných tkanivách. Najprv sa predpokladalo, na základe skúseností v tomto odbore, že inhibícia rotamázovej aktivity imunofilínov vedie k inhibícii proliferácie T-buniek a tým zapríčiňuje imunosupresívnu aktivitu preukazovanú imunosupresívnymi látkami, takými ako cyklosporín A, FK506 a rapamycín. Ďalšie štúdium ukázalo, že inhibícia rotamázovej aktivity sama o sebe nespôsobuje imunosupresívnu aktivitu (Schreiber a kol.,

-2Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559). Namiesto toho sa zdá, že imuno-supresivita pochádza z vytvorenia komplexu imunosupresívnej látky a imunofilínu. Ukázalo sa, že komplexy imunofilín-imunosupresívna látka interagujú s cieľmi ternárneho proteínu, čo je spôsob ich účinku (Schreiber a kol., Celí, 1991, vol. 66, pp. 807815). V prípade FKBP-FK506 a cyklofilínu CsA sa komplexy imunofilín-látka viažu na enzým kalcineurín a inhibujú signálny receptor T-buniek, čo vedie k proliferácii Tbuniek. Podobne komplex imunofilín-látka FKBP-rapamycínu interaguje s RAFT1/FRAP proteínom a inhibuje IL-2 signálny receptor.

Prítomnosť vysokých koncentrácií imunofilínov bola zistená v centrálnom nervovom systéme. Centrálny nervový systém je 10 až 50-krát viac obohatený imunofilínmi ako imunitný systém. Zdá sa, že imunofilíny v nervovom tkanive ovplyvňujú syntézu oxidu dusíka, uvoľňovanie neurotransmiteru a predlžovanie neurónových výbežkov.

Zistilo sa, že pikomolárne koncentrácie imunosupresíva, takého ako FK506 a rapamycín, stimulujú vyrastanie neuritov v PC12 bunkách a senzorických neurónoch, hlavne v bunkách zadných miešnych koreňov (DRGs) (Lyons a kol., Proc. Of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195). V pokusoch na celých zvieratách sa ukázalo, že po poškodení faciálnych nervov FK506 stimuluje regeneráciu nervov.

Prekvapivo sa zistilo, že určité zlúčeniny s vysokou afinitou pre FKBPs sú silnými inhibítormi rotamázy a majú vynikajúce neutrofilné účinky. Ďalej tieto rotamázové inhibítory nemajú imunosupresívnu aktivitu. Tieto zistenia naznačujú použitie inhibítorov rotamázy pri liečbe rôznych periférnych neuropatií a pri zvýšení obnoveného rastu nervov v centrálnom nervovom systéme (CNS). Štúdie ukázali, že neurodegeneratívne poruchy, také ako Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza (ALS), sa môžu vyskytovať v dôsledku straty alebo poklesu dostupnosti neutrofilnej substancie, špecifickej pre určitú populáciu neurónov, spôsobenú poruchou.

V centrálnej nervovej sústave bolo identifikovaných niekoľko neutrofilných faktorov ovplyvňujúcich špecifickú populáciu neurónov. Napríklad existovala hypotéza, že Alzheimerova choroba je výsledkom poklesu alebo straty nervového

-3rastového faktora (NGF). Navrhovala sa liečba pacientov so senilnou demenciu Alzheimerovho typu (SDAT) exogénnym rastovým faktorom alebo inými neutrofilnými proteínmi, takými ako mozgový rastový faktor, gliálny rastový faktor, ciliárny neurotrofný faktor a neurotropín-3, na zvýšenie prežívania degenerujúcich nervových populácií.

Klinická aplikácia týchto proteínov v rôznych stavoch nervových ochorení je sťažená problémami v prenose a biologickej dostupnosti veľkých proteínov k cieľom nervového systému. Naopak, imunosupresívne látky s neutrofilnou aktivitou sú relatívne malé a majú vynikajúcu biologickú dostupnosť a špecificitu. Avšak ak sú podávané chronicky imunosupresívne látky majú množstvo potenciálne vážnych vedľajších účinkov vrátane nefrotoxicity, ako je poškodenie glomerulárnej filtrácie a ireverzibilná intersticiálna fibróza (Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162), neurologických deficitov, ako je mimovoľný tras alebo nešpecifická mozgová angína, ako napríklad nelokalizované bolesti (De Groen a kol., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861) a cievnej hypertenzie s komplikáciami z toho vyplývajúcimi (Kahan a kol., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725).

Na zabránenie vedľajších účinkov, spojených s použitím imunosupresívnych zlúčenín, poskytuje predložený vynález neimunosupresívne zlúčeniny obsahujúce malú molekulu FKBP inhibítorov rotamázy na zvýšenie vyrastania neuritov a podporu neurónového rastu a regeneráciu v rôznych neuropatologických situáciách, kde môže byť uľahčená neuronálna regenerácia, zahrnujúc: periférne nervové poškodenie zapríčinené fyzickým poškodením alebo chorobným stavom takým ako diabetes; fyzické poškodenie centrálneho nervového systému (miechy a mozgu); poškodenie mozgu spojené s mŕtvicou; a neurologické poruchy týkajúce sa neurodegenerácie, ako sú Parkinsonova choroba, SDAT (Alzheimerova choroba) a amyotrofická laterálna skleróza.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka neurotrofických malomolekulových zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré majú afinitu k imunofilínom typu FKBP. Keď

-4sú neurotrofické zlúčeniny naviazané na tieto proteíny sú silnými inhibítormi enzýmovej aktivity súvisiacej s proteínmi imunofilínu, zvlášť peptidyl-prolyl izomerázovej alebo rotamázovej aktivity. Kľúčovým znakom zlúčenín predloženého vynálezu je, že okrem neurotrofickej aktivity nemajú žiadnu signifikantnú imunosupresívnu aktivitu. Ďalším signifikantným znakom je pridanie tioesterovej väzby, prejavujúce sa v neočakávanom náraste biodostupnosti a sile.

Podstatou vynálezu sú N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca I

(D alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty, kde:

A a B, spolu s atómami dusíka a uhlíka, s ktorými sú prípadne spojené, tvoria 5 až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh obsahujúci akúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR²,

X znamená O alebo S,

Y je priamo naviazaný na Z, Ο,-Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu je ľubovoľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami alebo kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2) kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CjO-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (0,-0^) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí

-5heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s (fúzovaný) Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CeJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^-CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s (fúzovaný) Ar skupinou;

C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, Ο_ΓΟ₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách s C₃-C₉ cykloalkylom, C₅-C₇ cykloalkenylom, hydroxyskupinou, karbonyloxyskupinou, alebo Ar, kde spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo

I cykloalkenylskupiny sú voliteľne substituované C_rC₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO₂, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC^-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca,

-6(C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-^) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s (fúzovaný) Ar skupinou;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová časť, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C3-C8 cykloalkylu, C^Cg priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca alebo CrC6 priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy, trifluórmetylskupinou, C,-C6 priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO2, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý i

heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou alebo C₃-C₈cykloalkylom.

Vo výhodných uskutočneniach Ar je cyklický alebo fúzovaný cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, pričom kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxy, nitro, trifluórmetyl skupinami, C^-Cg priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C^Cg alkoxy, C₂-C₆ alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl,

-7ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonyl skupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S, kde aromatické alebo terciáme alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.

Obzvlášť výhodné Ar skupiny obsahujú fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Výhodným riešením predloženého vynálezu je zlúčenina vzorca II (N) alebo farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo solvát kde:

E, F, G a H sú nezávisle na sebe CH₂, O, S, SO, SO_2l NH alebo NR², kde najmenej dve z E, F, G a H sú CH₂;

X je O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, Ο_ΓΟ₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C_e priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voľne nahradené s O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci

-8dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Cr C₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₉ cykloalkyl, C₅-C₇ cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyloxy skupinou, alebo Ar, kde spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl >

skupiny sú voliteľne substituované CpCg alkyl, Č₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca,

-9(C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^-CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C3-C8 cykloalkylu, C^Cg priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca alebo C,-C6 priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy alebo trifluórmetyl skupinou, 0Γ06 priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO2, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou alebo C₃-C₈cykloalkylom.

Vo výhodných uskutočneniach je Ar cyklický alebo fúzovaný cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, kde je kruh nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxy, nitro, trifluórmetyl skupinami, Ο,-Οθ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₈ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, Ο,-Cg alkoxy, C₂-C₆ alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl,

-10ester, tioester, kyario, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioaikyl a sulfonyl skupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S, kde aromatické alebo terciárne alkylaminy sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.

Obzvlášť výhodné Ar skupiny zahŕňajú fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Ďalším výhodným riešením je zlúčenina vzorca III

R¹ alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo solvát, kde:

E, F a G sú na sebe nezávisle CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR², kde najmenej dve z E, F a G sú CH₂;

X je O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, Ο_ΓΟ₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioaikyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci

-11 dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, C^-Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C_g cykloalkylom, C₅-C₇ cykloalkenylom, hydroxylom, karbonyloxyskupi-nou alebo Ar, kde spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny sú voliteľne substituované Ο,-Ο₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO₂, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca,

-12(C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C3-C8 cykloalkylu, C,-C6 priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, alebo C^-Cg priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy, trifluórmetyl, ΟΓΟ6 priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulf hyd ryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO2, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C,-Cs)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (Cx-CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou alebo C₃-C₈cykloalkylom.

Vo výhodných riešeniach je Ar cyklický alebo spojený cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, kde je kruh nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxyl, nitro, trifluórmetyl skupinami, Ο,-Οβ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₈ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C^Cg alkoxy, C₂-C₆ alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl,

-13ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonyl skupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S, kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.

Ďalším čiastočne výhodným uskutočnením tohto vynálezu je zlúčenina vzorca IV

(IV) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo solvát, kde: n je 1, 2 alebo 3 tvoriac 5 až 7 členný heterocyklický kruh;

X je O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, C^Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v , I jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrCJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci

-14dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonyfskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C6)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C.,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s Ar skupinou;

C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₉ cykloalkyl, C₅-C₇ cykloalkenyl, hydroxyl alebo karbonyloxy skupinou alebo Ar, pričom spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny sú voliteľne substituované C_rC₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C,-Ce)-pnameho alebo rozvetveného alkylového reťazca,

-15(C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C3-C8 cykloalkylu, C^-Cg priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, alebo CrC6 priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy alebo trifluórmetyl skupinou, C,-C6 priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO2, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^C^-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý

I ' heterocyklický kruh je voliteľne spojený s Ar skupinou alebo C₃-C₈ cykloalkylom.

Vo výhodných riešeniach je Ar cyklický alebo fúzovaný cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, kde je kruh nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxyl, nitro, trifluórmetyl skupinami, C^Cg priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C^Cg alkoxy, C₂-C₆ alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl, ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonyl

-16skupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S, kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny predkladaného vynálezu sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát (4);

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát (5); 3-(4-Metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioát (6); (2,2-Metylfenyl)etyl-(2S)-1-[(4-etylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioát (21); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát (22);

3-Fenylpropyl-(2S)-1-(benzyisulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát (23);

3-(1-Naftyl)propyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát (24);

3-Fenylpropyl-(2S)-1-[(4-etylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioát (25);

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-piperidínkarbotioát (26); 3-(4-Metoxyfenyl)propyl-1-(benzylsulfonyl)-2-piperidínkarbotioát (27); 3-(4-Metoxyfenyl)propyl-1-(fenylsulfonyl)-2-piperidínkarbotioát (28); 3-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]propyl-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-piperidínkarbotioát (29); a ich farmaceutický prijateľných solí, ešterov alebo solvátov, hydrátov alebo ich zmesí (čísla v zátvorkách znamenajú číslo zlúčeniny; pozri tiež tabuľku I a príklady).

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu vyvolania neuronálnej aktivity u zvieraťa, spočívajúcom v podaní účinného množstva zlúčeniny vzorca I, II, III alebo IV zvieraťu.

Predložený vynález sa ďalej týka použitia ktorejkoľvek zlúčeniny vzorca I, II,

III, IV alebo v tabuľke I dole na prípravu liečiva na liečenie choroby, ako je periférna neuropatia spôsobená fyzickým zranením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, mŕtvicou spojenou s

-17poškodením mozgu, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a amyotrofickou laterálnou sklerózou.

Predložený vynález taktiež predkladá spôsoby výroby predmetných zlúčenín, najmä spôsoby zobrazené v schémach A, B, C a D.

Definície

Alkyl” znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci určený počet atómov uhlíka. Napríklad, C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a zahŕňa substituenty, ale neobmedzuje sa len na tieto, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tercbutyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne, ak nie je označené inak.

“Alkenyl” znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci určený počet atómov uhlíka. Napríklad, C₂-C_e priamy alebo rozvetvený alkenylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, ktorý má najmenej jednu dvojitú väzbu a zahŕňa (ale neobmedzuje sa len na tieto) substituenty ako je etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, tercbutenyl, npentenyl, n-hexenyl a podobne, ak nie je označené inak.

“Alkoxy” znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, ako je už hore definované. R je s výhodou rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.

“Ar” znamená arylovú alebo heteroarylovú časť, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná, špeciálne cyklický alebo spojený (fúzovaný) cyklický kruh a zahŕňa mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, ktorý je buď substituovaný alebo nesubstituovaný v jednej až piatich pozíciách halogénom, halogénalkylom, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylskupinou, C^Cg priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C_rC₆ alkoxyskupinou, C₂-C₆ alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, tiokarbonylom, esterom, tioesterom, kyanoskupinou, iminoskupinou, alkylamino-skupinou, sulfhydrylom, tioalkylom a sulfonylom; kde jednotlivé veľkosti kruhov sú 5 až 8-18členné, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S, kde sú aromatické alebo terciárne alkylamíny voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy. Obzvlášť uprednostňované arylové alebo heteroarylové časti obsahujú, ale nie sú ohraničené na, fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Halogén” znamená najmenej jednu fluór-, chlór-, bróm- alebo jódskupinu, pokiaľ nie je inak uvedené.

“Fenyl” zahŕňa všetky možné izomerické fenylové radikály, voliteľne substituované jedným alebo mnohými substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy, trifluórmetyl, C^-Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonyl, NR², kde R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, (C^CgJ-priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, (C₃C₆)-priamy alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec a (C^-CJ alkylový mostík, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z atómov uhlíka spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca, a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou.

Pojem “farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo solvát” sa vzťahuje na soľ, ester alebo solvát spomínaných zlúčenín, ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu a ktoré nie sú biologicky ani inak nežiaduce. Soľ, ester alebo solvát môžu

I byť tvorené anorganickými kyselinami, ako napr. acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gáforát, gáforsulfonát, cyklopentanopropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukonát, glycerolfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, naftylát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, sulfát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Bázické soli, estery a solváty zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú soli sodné a draselné, soli kovov alkalických zemín, ako sú soli vápenaté a

-19horečnaté, soľ s organickými bázami, ako sú dicyklohexylamínové soli, N-metyl-Dglukamín a soli s aminokyselinami, ako sú arginín, lyzín, atď. Zásadité skupiny obsahujúce dusík môžu byť tiež kvarternizované takými činidlami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfátmi, ako sú dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidmi s dlhým reťazcom, ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, ako benzyl- a fenetylbromidy a ďalšie. Tak sa získajú produkty rozpustné vo vode alebo v oleji, alebo dispergovateľné produkty.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať aspoň jedno asymetrické centrum a teda sa dajú pripraviť ako zmesi stereoizomérov alebo ako individuálne enantioméry alebo diastereoméry. Individuálne stereoizoméry sa dajú získať použitím opticky aktívneho východiskového materiálu, rozložením racemickej alebo neracemickej zmesi medziproduktu vo vhodnom stupni syntézy alebo opätovným rozpustením zlúčeniny vzorca (I). Je jasné, že tak individuálne stereoizoméry ako aj zmesi (racemické a neracemické) stereoizomérov sú obsiahnuté v rozsahu predloženého vynálezu. S-stereoizomér pri atóme 1 vzorca (I) je kvôli jeho vysokej účinnosti najvýhodnejší.

„Izoméry sú rozdielne zlúčeniny, ktoré majú rovnaký molekulový vzorec a zahŕňajú cyklické izoméry, ako je (izo)indol a ďalšie izomérne formy cyklických častí.

„Stereoizoméry sú izoméry, ktoré sa líšia len orientáciou atómov v priestore.

„Enantioméry sú dvojice stereoizomérov, ktoré sú navzájom zrkadlovo neprekrývajúcimi sa obrazmi.

„Diastereoizoméry sú stereizoméry, ktoré nie sú vzájomnými zrkadlovými obrazmi.

„Racemická zmes znamená zmes, obsahujúcu rovnaké diely individuálnych enantiomérov. „Neracemická zmes“ je zmes, obsahujúca nerovnaké množstvá jednotlivých enantiomérov alebo stereoizomérov.

Termín „prevencia neurodegenerácie“, ako je tu použitý, zahŕňa schopnosť predísť (zamedziť) neurodegenerácii u pacientov novo diagnostikovaných ako majúcich neurodegenerativne ochorenie alebo pri riziku rozvinutia nového

-20degeneratívneho ochorenia, ako aj zabrániť ďalšej neurodegenerácii u pacientov, ktorí už trpia neurodegeneratívnym ochorením alebo majú symptómy tohto ochorenia.

Termín „liečenie“, ako je tu použitý, akékoľvek liečenie ochorenia a/alebo chorobného stavu živočícha, najmä človeka, a zahŕňa:

(i) prechádzanie ochoreniu a/alebo stavu, ktorý sa môže vyskytnúť u subjektu s dispozíciou voči tomuto ochoreniu a/alebo stavu, ale u ktorého toto ochorenie a/alebo stav ešte neboli diagnostikované;

(ii) potlačenie ochorenia a/alebo stavu, t.j. zastavenie jeho rozvinutia;

(iii) zbavenie ochorenia a/alebo stavu, t.j. spôsobenie ústupu choroby a/alebo stavu.

Systém použitý na pomenovanie zlúčenín predloženého vynálezu je uvedený nižšie, s použitím zlúčeniny vzorca (IV) ako príkladu.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu, menovite všeobecného vzorca IV, kde n je 1, X je O, Y je (CH₂)₂, Zje CH, C je p-metoxyfenyl, D je H a R¹ je fenyl, je nazvaná 3-(metoxyfenyl)propyl (2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát.

Zlúčeniny podľa vynálezu

Neurotrofické zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, malomolekulové inhibítory FKBP podľa predloženého vynálezu, majú afinitu k imunofilínom typu FKBP, ako je FKBP12. Zistilo sa, že keď sa neurotrofické zlúčeniny podľa vynálezu viažu na imunofilín FKBP typu inhibujú prolyl-peptidyl cis-trans izomerázovú aktivitu alebo rotamázovú aktivitu väzbového proteínu a neočakávane stimulujú rast neurónov.

Charakteristické výsledky týchto skutočností sú uvedené v Tabuľke 1.

Q

o >

o

Tabuľka I

x	fenyl	a-metylfenyl	4-metylfenyl	fenyl	a-metylfenyl	4-metylfenyl	fenyl	a-metylfenyl	4-metylfenyl	fenyl
o	x	x	x	x	x	x	fenyl	fenyl	fenyl	x
o	fenyl	fenyl	fenyl	p-metoxyfenyl	p-metoxyfenyl	p-metoxyfenyl	fenyl	fenyl	fény,	fenyl
N	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CH
>-	CM X o	CM X o	CM X o	CM w X o	CM CM X o	CM CM X o	CM CM X o	CM CM X o	CM CM X o	CM CM X o
X	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
c		v·	T-		T-	r-	v-	t-	T—	CM
Por. č.		CM	CO	•φ	m	CO	ľ*»	CO	O)	o T“

α-metylfenyl

4-metylfenyl

3,4,5-trimetoxyfenyl

cyklohexyl

a-metylfenyl

4-metylfenyl

fenyl

a-metylfenyl

4-etylfenyl

4-metylfenyl

a-metylfenyl

fenyl

14-metylfenyl

>%

>»

>.

>»

Q.

CL

Q.

O k-

2

O k-

2

O k·

CL

cu

CL

>»

>.

>»

>.

>1

C

c

C

>.

CU

cu

<u

CU

H—

H-

4-

v

l£-

“r

C

x

I

x

<0

CO

co

φ 4-

x

>.

rop

>. c

Q. x

>»

Ä

>5 C

Q. O

>.

k· Q.

nyl

cu E

cx

CL

Q.

>.

><

<u

cu

k.

e

O k-

o

TJ

*SL

·£

*o

Q.

CL

<u

Φ

x

>.

>»

>.

E

Q-

o ·*-»

o

o +·*

>.

>»

C (D

C CU

c cu

1

1 CM

CM

>.

>»

£

>»

cu E

Φ c

Φ C

v M

c

C

4Z

4-

M-/

X

c

nal

C

c

C

Ä

CO

o

Ä

Φ 4±-

Ql

Q.

CO

X

x

X

x

X

O

o

O

o

O

o

O

(0

CO

n

-Q

o

JD

n

.Q

N

n

N

:C0

:co

:C0

>

CO

CM

E

CM

X

CO

co

CO

X

x

O

u

o

u. CL

k. Ol

b. Q.

Q.

u. O.

Pri

o

O

o

O

o

CM

V“

T

T-

T“

r-

CM

CO

M

m

CO

ľ'-

CO

cn

O

CM

CO

M-

in

CO

CD

cn

5T“

CM

-23Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môže existovať vo forme stereoizomérov, buď ako enantioméry alebo diastereoizoméry. Do rozsahu vynálezu sú zahrnuté enantioméry, racemická forma a diastereoizomérne zmesi. Enantioméry a diastereoizoméry sa dajú oddeliť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v odbore známe.

Spôsoby použitia zlúčenín podľa vynálezu

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú afinitu kproteínom viažucim FK506, obzvlášť FKBP12, ktorý je prítomný v nervovom tkanive. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu naviažu na FKBP v nervovom tkanive, preukazujú výbornú neurotrofickú aktivitu. Táto aktivita je užitočná na stimuláciu poškodených neurónov, na podporu neurónovej regenerácie, na prevenciu neurodegenerácie a na liečenie niektorých neurologických ochorení, ktoré sú známe tým, že súvisia s degeneráciou neurónov a periférnymi neuropatiami.

Z prechádzajúcich príčin sa predložený vynález ďalej týka spôsobu ovplyvnenia neurónovej aktivity u živočícha, ktorý zahŕňa podanie neurotrofický účinného množstva zlúčeniny vzorca I, II, III alebo IV živočíchovi.

Vo výhodnom uskutočnení je neurónová aktivita vybraná zo skupiny zahŕňajúcej stimuláciu rastu poškodených neurónov, podporu regenerácie neurónov, prevenciu neurodegenerácie a liečenie neurologickej poruchy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné najmä na prevenciu neurodegenerácie u pacientov, ktorí sú postihnutí neurodegeneratívnym ochorením alebo ktorí majú príznaky neurodegeneratívneho ochorenia. Zlúčeniny sú taktiež použiteľné na prevenciu neurodegenerácie u pacientov, u ktorých bolo neurodegeneratívne ochorenie novo diagnostikované alebo s rizikom rozvinutia neurodegeneratívneho ochorenia. Tieto zlúčeniny sú ďalej použiteľné (ale neobmedzujú sa len na to) na prevenciu neurodegenerácie u pacientov, ktorí trpia Parkinsonovou chorobou alebo ktorí majú príznaky tejto choroby. Tieto liečebné postupy sú doložené na MPTP modeli a údaje sú tu uvedené.

Neurologické poruchy, ktoré môžu byť liečené, zahŕňajú (ale neobmedzujú sa len na tieto): neuralgiu trojklanného nervu, neuralgiu jazykovohltanového nervu,

-24Belľ-Palsovu obrnu, myasténiu gravis, svalovú dystrofiu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, progresívnu svalovú atrófiu, dedičnú progresívnu bulbárnu svalovú atrofiu, prietrže, ruptúrové alebo prolapsové invertebrálne platničkové syndrómy, cervikálnu spondylózu, poruchy plexu, syndrómy deštrukcie torakálneho vývodu, periferálne neuropatie, ako sú neuropatie, spôsobené olovom, dapsonom, kliešťami, porfýriou alebo Guillain-Barrého syndrómom, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné obzvlášť na liečenie neurologickej poruchy, vybranej zo skupiny zahrnujúcej periférnu neuropatiu, spôsobenú fyzickým poranením alebo chorobným stavom, fýzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, mŕtvicu súvisiacu s poškodením mozgu a neurologickú poruchu týkajúcu sa neurodegenerácie. Príkladmi neurologických porúch týkajúcich sa neurodegenerácie sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu

Predložený vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho:

i) neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, il, iii alebo IV a ii) farmaceutický prijateľný nosič.

Vyššie spomenutú diskusia, súvisiacu s užitočnosťou a podávaním zlúčením podľa predloženého vynálezu, je taktiež možné aplikovať na farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu.

Pojem „farmaceutický prijateľný nosič“, ako je tu použitý, sa týka akéhokoľvek nosiča, riedidla, excipientu, suspenzného činidla, zmäkčujúceho činidla, adjuvansu, pomocnej látky, dodávacieho systému, emulzifikátora, dezintegrátora, absorbčnej látky, konzervačnej látky, povrchovoaktívnej látky, farbiva, ochucovadla a sladidla.

Na tieto účely sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu podávať orálne, parenterálne, inhaláciou sprejom, topicky, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo spôsobom implantovaného zásobníka v dávkovej forme

-25obsahujúcej bežný netoxický farmaceutický prijateľný nosič, adjuvans a vehikulum. Pojem parenterálny, ako je tu použitý, zahrnuje subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrasternálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky.

Pri orálnom podávaní môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytnuté v akejkoľvek vhodnej dávkovej forme, známej v odbore. Farmaceutický prostriedok môže byť, napríklad, spracovaný do formy tabliet, práškov, granúl, mikroguľôčok (mikrokvapiek), žuvacích pastiliek, kapsúl, tekutín, vodných suspenzií alebo roztokov alebo podobných dávkových foriem, s využitím bežného zariadenia a techník, známych v odbore. Uprednostňované sú tabletové dávkové formy. Tablety môžu obsahovať nosiče, ako sú laktóza a kukuričný škrob a/alebo lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý. Kapsuly môžu obsahovať riedidlá, vrátane laktózy a sušeného kukuričného škrobu. Vodné suspenzie môžu obsahovať emulzifikátory a suspenzné činidlá, kombinované s účinnými zložkami.

Keď sa pripravuje dávková forma, zahŕňajúca zlúčeniny podľa vynálezu, môžu sa tieto miešať s bežnými excipientmi, ako sú spojivá, vrátane želatíny, predželatinizovaného škrobu a podobne; lubrikanty, ako sú hydrogenované rastlinné oleje, kyselina stearová a podobne; riedidlá, ako sú laktóza, manóza a sacharóza; dezintegrátory (látky, podporujúce rozpadavosť), ako sú karboxymetylcelulóza a škrobový glykolát sodný; suspenzné činidlá, ako sú povidón, polyvinylalkohol a podobne; absorbčné činidlá, ako je oxid kremičitý; konzervačné látky, ako sú metylparabén, propylparabén a benzoan sodný; povrchovoaktívne látky, ako sú laurylsíran sodný, polysorbát 80 a podobne; farbivá, ako sú F.D. & C. farby a laky; ochucovadlá a sladidlá.

Farmaceutické prostriedky a spôsoby podľa vynálezu môžu byť tiež zužitkované technológiou na kontrolované uvoľňovanie. Teda, napríklad, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť inkorporované do hydrofóbnej polymérnej matrice na kontrolované uvoľňovanie počas niekoľkých dní. Takéto filmové vrstvy regulujúce uvoľňovanie sú veľmi dobre známe. Obzvlášť výhodné sú transdermálne dodávacie systémy. Ďalšími príkladmi polymérov bežne použitých na tento účel, ktoré môžu byť použité v predloženom vynáleze, sú nedegradovateľný etylén-vinylový

-26acetátový kopolymér a degradovateľné kopolyméry kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktoré môžu byť použité externe alebo interne. Použiteľné môžu byť aj niektoré hydrogély, ako sú poly(hydroxyetylmetakrylát) alebo poly(vinylalkohol), ale kvôli kratšiemu uvoľňovaciemu cyklu, ako majú iné polymérne uvoľňovacie systémy, uvedené vyššie.

Aby boli terapeuticky účinné ako ciele centrálneho nervového systému mali by zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, pri periférnom podaní, ľahko prenikať cez mozgovo-krvnú bariéru. Zlúčeniny, ktoré nemôžu prenikať cez mozgovo-krvnú bariéru, môžu byť účinne podané intraventrikulárnou cestou alebo iným vhodným dodacím systémom, vhodným na podanie do mozgu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané vo forme sterilných injekčných preparátov, napríklad vo forme sterilných injekčných vodných alebo olejových suspenzií. Tieto suspenzie môžu byť pripravené technikami známymi v odbore s použitím vhodných disperzných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspenzných činidiel. Sterilnými injekčnými prípravkami môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. K prijateľným vehikulám a rozpúšťadlám, ktoré môžu byť využité, patria voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho, sterilné stabilné oleje sú bežne používané ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médiá. Na tieto účely môže byť použitý akýkoľvek nedráždivý stály olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, vrátane olivového oleja a ricínového oleja, najmä v ich polyoxyetylovanej forme, sú t ' využiteľné na prípravu injekčných foriem. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať alkoholy s dlhým uhlíkovým reťazcom ako riedidlá alebo dispergátory.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podané aj rektálne vo forme čapíkov. Tieto prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktoré je tuhé pri teplote miestnosti, ale tekuté pri teplote rekta, a preto sa v konečníku roztopí za uvoľnenie liečiva. Takéto materiály obsahujú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.

-27Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť taktiež podávané topicky, najmä ak stavy, vyžadujúce liečenie, obsahujú oblasť alebo orgány ľahko dosiahnuteľné topickým podaním, vrátane neurologickej poruchy oka, pokožky alebo dolného intestinálneho traktu. Vhodné topické aplikačné formy sú jednoducho pripraviteľné pre každú z uvedených oblastí.

Na topickú aplikáciu do oka, alebo na oftalmologické použitie, môžu byť zlúčeniny pripravené ako mikronizované suspenzie vizotonickom fyziologickom sterilnom roztoku s upraveným pH, s výhodou ako roztoky v izotonickom fyziologickom sterilnom roztoku s upraveným pH, a to buď s konzervačnými látkami ako je benzylalkónium chlorid, alebo bez konzervačných látok. Na oftalmologické použitie môžu byť zlúčeniny alternatívne pripravené v masti, ako napríklad vo vazelíne.

Na topickú kožnú aplikáciu môžu byť zlúčeniny spracované vo vhodnej masti, obsahujúcej v nej suspendovanú alebo rozpustenú zlúčeninu, napríklad zmes s jednou alebo viacerými nasledovnými zložkami; minerálny olej, tekutá vazelína, propylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylén, emulzifikačný vosk a voda. Alternatívne môžu byť zlúčeniny upravené do vhodného lócia alebo krému, obsahujúceho aktívnu zlúčeninu v ňom suspendovanú alebo rozpustenú, napríklad zmes jednej alebo viacerých nasledovných zložiek: minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Topická aplikácia do dolného intestinálneho traktu môže byť uskutočnená rektálnou čapíkovou aplikačnou formou (pozri vyššie) alebo vhodnou klystírovou

I aplikačnou formou.

Úrovne dávok poriadku asi od 0,1 mg do 10 000 mg účinnej zložky zlúčeniny sú vhodné pri liečbe vyššie opísaných stavov, s výhodnými hladinami od 0,1 mg do 1000 mg. Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosičmi aby sa pripravila jedna dávková forma, sa bude líšiť v závislosti od liečeného jedinca a jednotlivého spôsobu dávkovania.

Je však jasné, že špecifická hladina dávky pre konkrétneho pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, zahŕňajúc aktivitu použitej špecifickej zlúčeniny, vek,

-28telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, životosprávu, čas podávania, rýchlosť exkrécie, kombináciu medikamentov, stupeň konkrétnej liečenej choroby a aplikačnú formu podávania.

Zlúčeniny môžu byť podávané s inými neurotrofickými činidlami, ako je neurotrofický rastový faktor (NGF), gliálny rastový faktor, encefalický rastový faktor, ciliárny neurotrofický faktor a neurotropín-3. Úroveň dávky iných neurotrofických medikamentov bude závisieť od už spomínaných faktorov a neurotrofickej účinnosti kombinácie medikamentov.

Predložený vynález sa týka použitia ktorejkoľvek zlúčeniny z Tabuľky I na prípravu liečiva na liečenie choroby, ako je periférna neuropatia spôsobená fýzickým poranením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, mŕtvicou spojenou s poškodením mozgu, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a amyotrofickou laterálnou sklerózou.

Predložený vynález sa taktiež zaoberá spôsobmi prípravy predmetných zlúčenín, najmä spôsobov znázornených v schémach A a B.

Spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť jednoducho pripravené štandardnými technikami organickej chémie, s využitím všeobecných syntetických ciest, zobrazených nižšie. Ako je opísané v schéme A, cyklické aminokyseliny (1), chránené vhodnou blokovacou skupinou P na dusíku aminokyseliny, môžu reagovať s tiolmi RSH za vzniku tioesterov (2). Po odstránení ochrannej skupiny voľný amín (3) môže reagovať s rôznymi sulfonylchloridmi (4) za vzniku konečných produktov (5), za dobrého až výborného výťažku.

SCHÉMA B

R-OH

PB13 alebo

CBr4/PtoP

R-SH

Tioly R-SH sa dajú bežne pripraviť z príslušných ľahko dostupných alkoholov alebo halogenidov dvojstupňovým nahradením halogénu sírou, ako je opísané v schéme B. Halogenidy môžu reagovať s tiomočovinou a zodpovedajúce alkyl tiouróniové soli hydrolyzujú za vzniku tiolov RSH. Ak sú ako východiskové materiály použité alkoholy, môžu byť najprv prekonvertované na príslušné halogenidy štandardnými metódami. Ďalšie ochranné skupiny a menšie rozdiely sú považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu a odborníkom v odbore by mali byť známe.

-30Okrem spôsobov prípravy vyššie uvedených zlúčenín zovšeobecnené spôsoby a postupy prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu, sú doložené príkladmi schém C a D, kde zlúčenina na ľavej strane rovnice sa môže uviesť do styku so zlúčeninou na pravej strane rovnice za vzniku zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

SCHÉMA C

Ďalšou všeobecne výhodnou schémou na predloženého vynálezu je nižšie doložená schéma D.

prípravu zlúčenín podľa

SCHÉMA D

-31 Nasledujúce príklady sú ilustratívne a nepredstavujú obmedzenia predloženého vynálezu. Ak nie je špecifikované inak, všetky percentuálne hodnoty sa vzťahujú na 100 % hmotnosti konečného produktu (zlúčeniny).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl-(2S)-1 -(fenylsulfonyl)-2-pyrolidinkarbotioátu (4)

3-(4-metoxyfenyl)-1 -propylbromid

K roztoku 3-(4-metoxyfenyl)-1-propanolu (16,6 g; 0.1 mol) v 250 ml toluénu, ochladeného na 0 °C, sa po kvapkách pridalo 26 ml bromidu fosforitého (0,27 mol). Po ukončení adície sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa refluxovala ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa ochladila a naliala na ľad, vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (3x) a soľankou (3x). Surový produkt získaný po vysušení a odparení rozpúšťadla sa chromatografoval, eluoval 10% EtOAc/hexánom, za získania 14 g (61 %) 3-(4metoxyfenyl)-1 -propylbromidu.

3-(4-metoxyfenyl)-1-propylmerkaptán

Zmes 3-(4-metoxyfenyl)-1-propylbromidu (14 g; 61 mmol) a močoviny (5,1 g;

mmol) v etanole (150 ml) sa refluxovala 48 hodín. Odparením rozpúšťadla sa získala čistá sklovitá zlúčenina, ktorá sa rozpustila v 50 ml vody a spracovala sa so

-32100 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinovom miešaní výslednej zmesi sa produkt extrahoval éterom (3x) a spojené organické extrakty sa premyli hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušili a zahustili. Chromatografické čistenie surového tiolu na silikagélovej kolóne elúciou s 2% éterom v hexáne poskytlo 10,2 g 3-(4-metoxyfenyl)-1-propylmerkaptánu vo forme čírej kvapaliny.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,34 (t, 1H); 1,88-1,92 (m, 2H); 2,49-2,53 (m, 2H); 2,64-2,69 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 6,80-6,84 (m, 2H); 7,06-7,24 (m, 2H).

3-(4-metoxyfenyl)-N-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-2-pyrolidínkarbotioát

Zmes N-(terc-butyloxykarbonyl)-(S)-prolínu (2.0 g; 9,29 mmol), 3-(4-metoxyfenyl)-1-propylmerkaptánu (1,86 g; 10,22 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,96 g; 10,22 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (katalytický) v suchom metylénchloride (50 ml) sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa zriedila metylénchloridom (50 ml) a vodou (100 ml) a vrstvy sa oddelili. Organická fáza sa premyla vodou (3 x 100 ml), presušila síranom horečnatým a zahustila, čím sa získalo 3.05 g produktu vo forme hustého oleja.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,15 (s, 9H); 1,84-2,31 (m, 6H); 2,61 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,79 (d, 2H, J=8,04); 7,05 (m, 2H).

3-(4-metoxyfenyl)-2-pyrolidínkarbotioát

Roztok 3-(4-metoxyfenyl) N-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (3,0 g; 8,94 mmol) v metylénchloride (60 ml) a kyselina trifluóroctová (6 ml) sa miešali pri izbovej teplote 3 hodiny. Nasýtený uhličitan draselný sa pridával až do zásaditého pH a reakčná zmes sa extrahovala metylénchloridom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušili a zahustili, čím sa získalo 1,73 g (69 %) voľného amínu vo forme hustého oleja.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,80-2,23 (m, 6H); 2,62 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,89 (m, 1H); 6,81 (m, 2H); 7,06 (m, 2H).

-333-(4-metoxyfenyl)propyl (2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát

Roztok 3-(4-metoxyfenyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (567 mg; 2,03 mmol) a benzénsulfonylchloridu (358 mg; 2,03 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa spracoval s diizopropyletylamínom (290 mg; 2,23 mmol) a miešal sa cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránili tuhé látky a aplikovala sa priamo na silikagélovú kolónu, eluovala sa s 25% etylacetátom v hexáne, čím sa získalo 540 mg zlúčeniny 4 (tabuľka I) vo forme číreho oleja.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,65-1,89 (m, 6H); 2,61 (t, 2H, J=7,3); 2,87 (t, 2H, J=7,6); 3,26 (m, 1 H); 3,54 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,34 (dd, 1H, J=2,7; 8,6); 6,79 (d, 2H, J=8,7); 7,06 (d, 2H, J=8,6); 7,49-7,59 (m, 3H); 7,86 (dd, 2H, J=1,5; 6,8). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R^0,36 (25 % EtOAc:Hexán).

Príklad 2

Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)_ľ2-pyrolidínkarbotioátu (5)

Roztok 3-(4-metoxyfenyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (645 mg; 2,30 mmol) a benzylsulfonylchloridu (440 mg; 2,30 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa spracoval s diizopropyletylamínom (330 mg; 2,53 mmol) a miešal sa cez noc pri izbovej teplote. Čistením, opísaným v Príklade 1, sa získala zlúčenina Príkladu 2 (zlúčenina 5, tabuľka I) vo forme číreho oleja.

-34¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,98-2,06 (m, 6H); 2,77 (t, 2H, J=7,3); 3,02 (t, 2H, J=7,3); 3,42 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,76 (m, 3H); 6,95 (d, 2H, J=8,6); 7,21 (d, 2H, J=8,6); 7,51 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R_f=0,36 (25 % EtOAc:Hexán).

Príklad 3

Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-[(4-metylfenyl)sulfonylJ-2-pyrolidínkarbotioátu (6)

Roztok 3-(4-metoxyfenyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (567 mg; 2,30 mmol) a (4metylfenyl)sulfonylchloridu (425 mg; 2,23 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa miešal cez noc pri izbovej teplote. Čistením, opísaným v Príklade 1, sa získala zlúčenina Príkladu 3 (zlúčenina 6, tabuľka I) vo forme číreho oleja.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,67-1,94 (m, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,61 (t, 2H, J=7,3); 2,84 (m, 2H, J=7,2); 3,22 (m, 1 H); 3,52 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,32 (dd, 1H, J=2,9; 8,5); 6,79 (d, 2H, J=6,5); 7,07 (d, 2H, J=6,5); 7,29 (d, 2H, J=6,5); 7,74 (d, 2H, J=6,5). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,40 (25 %

EtOAc:Hexán).

Ako bolo uvedené vyššie, zlúčenina predloženého vynálezu má afinitu voči FK506 viažucemu proteín, najmä voči FKBP12. Inhibícia prolylpeptidyl cis-trans izomerázovej aktivity FKBP sa dá merať ako indikátor tejto afinity.

-35Príklad 4

Syntéza fenetyl-(2S)-1 -[(4-etylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (21)

Zlúčenina bola pripravená v súlade s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme číreho oleja, s molekulovou hmotnosťou 403,55, s molekulovým vzorcom C₂₁H_2SNO₃S₂.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,52-2,02 (m, 9H); 2,68 (t, 2H, J=8,6); 2,87 (t, 2H, J=8,6); 3,27 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 7,17 (m, 3H); 7,27 (m, 1H); 7,497,65 (m, 3H); 7,85 (d, 2H, J=6,2). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,24 (25 % EtOAc:Hexán).

Príklad 5

Syntéza fenetyl-(2S)-1 -(4-fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (22)

-36Zlúčenina bola pripravená v súlade s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme oleja, s molekulovou hmotnosťou 389,53, s molekulovým vzorcom C₂₀H₂₃NO₃S₂.

’H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,54-2,02 (m, 4H); 1,88 (q, 2H, J=7,58); 2,67 (t, 2H, J=7,46); 2,87 (t, 2H, J=7,25); 3,21-3,29 (m, 1H); 3,52-3,59 (m, 1H); 4,24 (d, 1H, J=8,44); 7,14-7,19 (m, 3H); 7,23-7,28 (m, 2H); 7,49-7,62 (m, 3H); 7,85 (d, 2H, J=7,66). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,25 (25 % EtOAc: Hexán).

Príklad 6

Syntéza 3-fenylpropyl-(2S)-1 -(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (23)

Zlúčenina bola pripravená v súlade s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme tuhej látky, s molekulovou hmotnosťou 403,56, s molekulovým vzorcom C₂₁H₂₅NO₃S₂, s teplotou topenia 62 až 64 °C.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,86-1,97 (m, 5H); 2,05 (m, 1H); 2,70 (t, 2H, J=7,29); 2,91 (t, 2H, J=7,23); 3,15 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 4,41 (m, 3H); 7,18 (m, 3H); 7,28 (m, 2H); 7,38 (m, 3H); 7,48 (m, 2H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,27 (25 % EtOAc:Hexán).

-37Príklad 7

Syntéza 3-(1-naftyl)propyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (24)

Zlúčenina bola pripravená v súlade s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky aktívnu zlúčeninu vo forme číreho oleja, s molekulovou hmotnosťou 453,62, s molekulovým vzorcom Cjs^yNC^.

Ή NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,81-2,06 (m, 6H); 2,98 (t, 2H, J=7,2); 3,15 (m, 3H); 3,29 (m, 1H); 4,30-4,44 (m, 3H); 7,29-7,51 (m, 9H); 7,71 (d, 1H, J=8,1); 7,82 (d, 1H, J=8,1); 8,00 (d, 1H, J=8,1). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,26 (25 % EtOAc:Hexán).

Príklad 8

Syntéza 3-fenylpropyl-(2S)-1 -[(4-etylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (25)

-38Zlúčenina bola pripravená v súlade s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme číreho oleja, s molekulovou hmotnosťou 417,58, s molekulovým vzorcom C₂₂H₂₇NO₃S₂.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,39-2,02 (m, 9H); 2,73 (m, 4H); 2,89 (t, 2H, J=7,5); 3,27 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 4,35 (d, 1H, J=8,2); 7,14-7,52 (m, 7H); 7,73 (d, 2H, J=7,2). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R_f=0,39 (25 % EtOAc: Hexán).

Príklad 9

Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-piperidínkarbotioátu (26)

Zlúčenina bola pripravená v súlade s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla racemickú zlúčeninu vo forme číreho oleja, s molekulovou hmotnosťou 447,55, s molekulovým vzorcom C₂₃H₂₉NO₄S₂.

¹H NMR (300 MHZ, CDCI₃): δ 1,25-1,32 (m, 2H); 1,45-1,52 (m, 4H); 1,78-1,85 (m, 2H); 2,19 (bd, 1H, J=4,59); 2,38 (s, 3H); 2,58 (t, 2H, J=6,88); 2,79 (t, 2H, J=6,73); 3,15-3,24 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,72-4,74 (m, 1H); 6,80 (d, 2H, J=8,39); 7,04 (d, 2H, J=8,61); 7,24 (d, 2H, J=10,53); 7,70 (d, 2H, J=8,53). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,35 (25 % EtOAc.Hexán).

-39Príklad 10

Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl-1-(benzylsulfonyl)-2-piperidínkarbotioátu (27)

Zlúčenina bola pripravená zhodne s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla racemickú zlúčeninu vo forme číreho oleja s molekulovou hmotnosťou 447,55, molekulového vzorca C₂₂H₂₉NO₃S₂.

Ή NMR (CDCI_3l 300 MHZ): δ 1,28-1,64 (m, 5H); 1,82-1,92 (m, 2H); 2,20 (bd, 1H, J=14,51); 2,62 (t, 2H, J=7,54); 2,90 (t, 2H, J=7,36); 3,13 (dt, 1H, J=2,56, 12,93); 3,49 (bd, 1H, J=12,84); 3,76 (s, 3H); 4,27 (s, 2H); 4,55-4,56 (m, 1H); 6,80 (d, 2H, J=8,54); 7,06 (d, 2H, J=8,39); 7,32-7,35 (m, 3H); 7,43-7,46 (m, 2H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok Rŕ 0,32 (25 % EtOAc/hexán).

Príklad 11

Syntéza 3-(4-metoxyfenyl)propyl-1 -(fenylsulfonyl)-2-piperidínkarbotioátu (28)

-40Zlúčenina bola pripravená zhodne s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla racemickú zlúčeninu vo forme číreho oleja s molekulovou hmotnosťou 433,55, molekulového vzorca C₂₂H₂₄NS₂O₄.

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHZ): δ 1,31-1,47 (m, 1H); 1,51-1,56 (m, 4H); 1,80 (q, 2H, J=7,45, 14,95); 2,21 (bd, 1H, J=13,36); 2,58 (t, 2H, J=7,49); 2,79 (t, 2H, J=7,19); 3,18-3,26 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (bd, 1H, J=13,54); 4,74-4,76 (m, 1H); 6,81 (d, 2H, J=8,56); 7,05 (d, 2H, J=8,43); 7,44-7,54 (m, 3H); 7,83 (d, 2H, J=7,52). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,= 0,37 (25 % EtOAc/hexán).

Príklad 12

Syntéza 3-[4-(trifluórmetyl)fenyl]propyl-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-piperidínkarbotioátu (29)

Zlúčenina bola pripravená zhodne s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla racemickú zlúčeninu s molekulovou hmotnosťou 485,46, . I molekulového vzorca C₂₃H₂₆F₃NO₃S₂.

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHZ): δ 1,19-1,34 (m, 3H); 1,46-1,53 (m, 2H); 1,87-2,03 (m, 2H); 2,13-2,34 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,71 (t, 2H, J=7,4); 2,87 (t, 2H, J=7,36); 3,203,35 (m, 1H); 3,87 (bd, 1H, J=7,91); 4,80-4,83 (m, 1H); 7,31-7,40 (m, 4H); 7,50-7,58 (m, 2H); 7,80-7,87 (m, 2H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok Rf= 0,66 (50 % Hexán:EtOAc).

-41 Postup Ki testu

Inhibícia peptidyl-prolyl izomerázovej (rotamázovej) aktivity zlúčenín podľa vynálezu môže byť hodnotená známymi metódami opísanými v literatúre (Harding a spol., Náture, 1989, 341:758-760; Holt a spol. J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). Tieto hodnoty sa získali ako zjavné Ki a sú uvedené v tabuľkách ll(a) a ll(b). Cistrans izomerizácia alanín-prolínovej väzby v modelovom substráte, N-sukcinyl-AlaAla-Pro-Fe-p-nitroanilide, je monitorovaná spektrofotometricky v chymotrypsínovom párovom teste, ktorý uvoľňuje para-nitroanilid z trans formy substrátu. Určuje sa inhibícia tejto reakcie spôsobená pridaním rôznych koncentrácií inhibítora a údaje sa analyzovali ako zmena v rýchlostnej konštante prvého poriadku a ako funkcia koncentrácie inhibítora, poskytujúc zjavné Ki hodnoty.

Do umelohmotnej kyvety sa pridá 950 ml ľadom ochladenej vzorky tlmivého roztoku (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCI), 10 ml FKBP (2,5 mM Tris-CI pH 7,5,100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 ml chymotrypsínu (50 mg/ml v 1 mM HCI) a 10 ml testovanej zlúčeniny s rôznymi koncentráciami v dimetylsulfoxide. Reakcia sa odštartuje pridaním 5 ml substrátu (sukcinyl-Ala-Fe-Pro-Fe-para-nitroanilidu, 5 mg/ml v 2,35 mM LÍCI v trifluóretanole).

Monitorovala sa absorbancia pri 390 nm v závislosti od času počas 90 sekúnd s použitím spektrofotometra a pomery konštánt sa stanovili absorbanciou v závislosti od súboru časových hodnôt.

Údaje pre reprezentačné zlúčeniny týchto experimentov sú zhrnuté v tabuľkách ll(a) a II(b) pod stĺpcom „Ki“.

I

Neurotrofické účinky zlúčenín tohto vynálezu môžu byť demonštrované na bunkových biologických pokusoch in vitro, ako je nižšie opísané.

Kultúry zadných miešnych koreňových ganglií kurčiat a vyrastanie neuritov

Zadné miešne koreňové gangliá (DRG) sa oddelili z kuracích embryí na desiaty deň tehotenstva. Celé gangliové explantáty sa kultivovali na 12-jamkových mikrodoštičkách potiahnutých tenkou vrstvou Matrigélu s Liebovitzom L15 a s médiom s vysokým obsahom glukózy, obohateným s 2 mmol glutamínu a 10%

-42fatálnym teľacím sérom obsahujúcim tiež 10 pmol cytozín β-D arabinofuranozidu (Ara C) pri 37 °C v prostredí obsahujúcom 5 % CO₂. Po dvadsiatichštyroch hodinách sa DRGs spracovali s rôznymi ligandami imunofilínov. Po štyridsiatich ôsmich hodinách pôsobenia liečiva boli gangliá zviditeľnené na základe fázového kontrastu alebo Hoffmanovho modulačného kontrastu pomocou Zeiss Axiovert invertného mikroskopu. Urobili sa mikrofotografie explantátov a kvantifikovalo sa vyrastanie neuritov. Neurity dlhšie ako priemer DRG sa počítali ako pozitívne, s celkovým počtom neuritov kvantifikovaných za každých experimentálnych podmienok. V každej jamke sa kultivovali tri až štyri DRGs a každé testovanie sa vykonalo duplicitne.

Údaje týchto pokusov reprezentatívnych zlúčenín sú v tabuľke ll(c) pod stĺpcom „ED₅₀“.

Tabuľka ll(a)

Výsledky in vitro testu

Pokus číslo	Ki „nmoľ
1	+++
2	++
3	++
4	+
5 1	+++
6	++
7	++
8	+++
9	+++
10	+++
11	++
12	+++
13	+++

14	+++
15	+++
16	++
21	*
22	*
23	++
24	*
25	*
26	*
27	*
28	++
29	++

Tabuľka ll(b)

Číselné výsledky in vitro testu

Pokus číslo	Ki „nmoľ
4	204
5	22
6	145
21	780
22	551
23	107
24	671
25	984
26	659
27	82
28	196
29	69

-44Tabuľka ll(c)

Výsledky testu DRG in vitro kuracích neuritov

Pokus číslo	ED50 „nmol
1	++++
2	+++
3	+++
4	++
5	+++
6	++
7	+++
8	++++
9	++++
10	+++
11	+++
12	+++
13	++++
14	+++
15	++++
16	++

Relatívne účinnosti zlúčenín sú zoradené podľa nasledujúcej stupnice: ++++ označuje Ki alebo ED_S0< 1 nmol; +++ označuje Ki alebo ED_S0 od 1 do 50 nmol; ++ označuje Ki alebo ED₅₀ od 51 do 200 nmol; + označuje Ki alebo ED_S0 od 201 do 500 nmol; * označuje Ki alebo ED₅₀> 500 nmol.

MPTP model Parkinsonovej choroby

Pozoruhodné neurotrofické a neuroregeneračné účinky zlúčenín tohto vynálezu môžu byť ďalej dokázané na zvieracích modeloch neurodegeneratívnych ochorení. MPTP poškodenia dopaminergických neurónov na myšiach sa použili ako

-45model Parkinsonovej choroby. Štvortýždňovému samčekovi CD1 bielej myši sa intraperitoneálne podávalo 30 mg/kg MPTP počas 5 dní. Testované zlúčeniny (4 mg/kg) alebo vehikulum sa podávali subkutánne spolu s MPTP počas 5 dní, ako aj počas ďalších 5 dní po prerušení podávania MPTP. Po 18 dňoch po podávaní MPTP sa zvieratá usmrtili a striata sa oddélili a premyli.

Imunofarbenie sa uskutočnilo na predozadných a vencových sekciách mozgu s použitím 1 g anti-tyrozín hydroxylázy na kvatifikovanie prežitia a obnovenia dopaminergických neurónov. U zvierat, ktorým sa podali MPTP a vehikulum, bola pozorovaná podstatná strata funkčných dopaminergických zakončení pri porovnaní so zvieratami, u ktorých sa nevyvolalo poškodenie (lézie). U zvierat s vytvorenými léziami, ktoré dostali testované zlúčeniny, sa ukázalo signifikantné obnovenie THsfarbených dopaminergických neurónov. Tento model poskytuje stanovenie množstva na obnovenie TH-pozitívnych dopaminergických neurónov v striate zvierat, ktoré dostali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Údaje o výsledkoch kontroly a zvierat s léziami, ktoré nedostali testované zlúčeniny, sú taktiež uvedené voči údajom zo živočíchov, ktoré dostali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, v tabuľke III.

Tabuľka III

Výsledky testu „MPTP model Parkinsonovej choroby“

Zlúčenina číslo	% obnovenia Tyrozínhydroxylázy
4	⁴²
6	37
23	80
24	40

Pojem „zabránenie neurodegenerácii“ sa týka neobyčajnej schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu významne zabrániť nervovému poškodeniu keď sa zlúčeniny podali súčasne s činidlom, spôsobujúcim léziu, ako napr. MPTP.

Toto tiež poskytuje odôvodnené koreláciu medzi rozsahom nárokov a schopnosťou

-46zabrániť neurodegenerácii u pacientov novo diagnostikovaných ako majúcich neurodegeneratívne ochorenie alebo s rizikom vývoja neurodegeneratívneho ochorenia. Zlúčeniny poskytujú aj spôsoby na predchádzanie ďalšej neurodegenerácii u pacientov, ktorí už trpia neurodegeneratívnym ochorením alebo majú jeho príznaky.

Pri vynáleze takto opísanom bude zrejmé, že to isté sa dá meniť viacerými cestami. Tieto zmeny nemajú byť chápané ako odchýlky od zamýšľaného rozsahu vynálezu a všetky takéto modifikácie sú chápané ako spadajúce do rozsahu patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca I (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty, kde:

A a B, spolu s atómami dusíka a uhlíka, s ktorými sú prípadne spojené, tvoria 5 až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh obsahujúci akúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR² v akomkoľvek chemicky stálom oxidačnom stave;

X znamená O alebo S;

Y je priama väzba na Z, C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú ľubovoľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami alebo kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^-C^-priameho alebo rozvetveného alkylu, (C3C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylu alebo alkinylu a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s (fúzuje do) Ar skupinou;

-48Z je priama väzba alebo C^Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C_e priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2l kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s (fúzuje do) Ar skupinou;

C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₉ cykloalkylom, C₅-C₇ cykloalkenylom, hydroxyskupinou, karbonyloxyskupinou alebo Ar, kde spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny sú voliteľne substituované C^-Ce alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino,, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú ľubovoľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov

-49spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová časť, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C3-C8 cykloalkylu, C^-Ce priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca alebo C,-C6 priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C2-C6 priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy, trifluórmetyl skupinou, ΟΓΟβ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C2-C6 priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO2, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C2-C_e)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^-CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou alebo C₃-C₈cykloalkylom.

I ·
2. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, kde Ar je cyklický alebo fúzovaný cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, pričom kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxy, nitro alebo trifluórmetylskupinou, C,-C₆ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, Ο,-Οβ alkoxy, C₂-C₈alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl, ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonylskupinou, kde jednotlivé kruhy

-50majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S a kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.
3. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 2, kde mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.
4. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, ktoré majú afinitu voči imunofilínom typu FKBP.
5. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 4, kde imunofilínmi typu FKBP sú imunofilíny FKBP12.
6. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, inhibujúce enzýmovú rotamázovú aktivitu.
7. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát;

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát;

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-(2S)-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioát;

(2,2-Metylferiyl)etyl-(2S)-1-[(4-etylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioát;

3-Fenylpropyl-(2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát;

3-Fenylpropyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát;

3-(1-Naftyl)propyl-(2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarbotioát;

3-Fenylpropyl-(2S)-1-[(4-etylfenyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarbotioát;

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-piperidínkarbotioát;

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-1-(benzylsulfonyl)-2-piperidínkarbotioát;

3-(4-Metoxyfenyl)propyl-1-(fenylsulfonyl)-2-piperidínkarbotioát;

-51 3-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]propyl-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2-piperidínkarbotioát (29) a ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Spôsob ovplyvňovania neurónovej aktivity živočíchov spočívajúci v podaní neurotroficky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 živočíchovi.
10. Spôsob podľa nároku 9, kde neurónová aktivita je vybraná zo skupiny zahrnujúcej stimulovanie rastu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, zabránenie neurodegenerácii a liečenie neurologických porúch.
11. Spôsob podľa nároku 10, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej periférnu neuropatiu zapríčinenú fyzickým poranením alebo chorobným stavom, fýzíckým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, náhlou mozgovou príhodou spojenou s poškodením mozgu a neurologické poruchy, ktoré majú vzťah k neurodegenerácii.
12. Spôsob podľa nároku 11, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofickej laterálnej sklerózy.
13. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca (II)

-52alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty kde:

E, F, G a H sú nezávisle na sebe CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR²;

X je O alebo S;

Y je priama väzba na Z, C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CpCgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C_rC₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Cr C₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

-53C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, C^-Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₉ cykloalkyl, C₅-C₇ cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyloxy skupinou, alebo Ar, kde spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny sú voliteľne substituované C^-Cg alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonyl skupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová časť, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C₃-C₈ cykloalkylu, C,-C₆priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C₂-C₆ priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca alebo C_rC₆ priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C₂-C₆ priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy alebo trifluórmetyl skupinou, C,-C₆ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov

-54alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO₂, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C,-C6)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C6)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (CrC4) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou alebo C3-C₈cykloalkylom.
14. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 13, kde Ar cyklický alebo fúzovaný cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, kde je kruh nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxy, nitro, trifluórmetyl skupinami, C_rC₆ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C^Cg alkoxy, C₂-C₆alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl, ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonylskupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S a kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.
15. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 14, kde

Ar je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, ' ’ 1 pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.
16. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 15, ktorá má afinitu voči imunofilínom typu FKBP.
17. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 16, kde imunofilínmi typu FKBP sú imunofilíny FKBP12.

-5518. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 13, inhibujúca enzýmovú rotamázovú aktivitu.
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotrofický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 13 a farmaceutický prijateľný nosič.
20. Spôsob ovplyvňovania neurónovej aktivity živočíchov spočívajúci v podaní neurotrofický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 13 živočíchovi.
21. Spôsob podľa nároku 20, kde neurónová aktivita je vybraná zo skupiny zahrnujúcej stimulovanie rastu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, zabránenie neurodegenerácii a liečenie neurologických porúch.
22. Spôsob podľa nároku 21, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej periférnu neuropatiu zapríčinenú fýzickým poranením alebo chorobným stavom, fýzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, náhlou mozgovou príhodou spojenou s poškodením mozgu a neurologické poruchy, ktoré majú vzťah k neurodegenerácii.
23. Spôsob podľa nároku 22, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofickej laterálnej sklerózy.
24. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca

R¹

X (III)

-56alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty, kde:

E, F a G sú na sebe nezávisle CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR²;

X je O alebo S;

Y je priama väzba na Z, C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR²,.S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Cr C₆)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

.-57C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, C,-C₆ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₈ cykloalkylom, C₅-C₇ cykloalkenylom, hydroxylom,

.. karbonyloxyskupi-nou alebo Ar, kde spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny sú voliteľne substituované Cx-Cg alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, * amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonyl skupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C,-C6)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^-CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová časť, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C₃-C₈ cykloalkylu, C^Cg priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C₂-C₆ priameho alebo t rozvetveného alkenylového reťazca, alebo Cx-Cg priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo C₂-C₆ priameho alebo rozvetveného alkenylového f

reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy, trifluórmetyl, Ο,-Ο₆ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C_e priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo

-58alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO₂, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C6)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C^-CJ alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou alebo C3-C₈cykloalkylom.
25. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 24, kde Ar je cyklický alebo spojený cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, kde je kruh nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxyl, nitro, trifluórmetyl skupinou, C^Cg priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C^Cg alkoxy, C₂-C₆alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl, ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonylskupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S, kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.
26. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 25, kde Ar je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.
27. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 24, ktorá má afinitu voči imunofilínom typu FKBP.
28. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 27, kde imunofilínmi typu FKBP sú imunofilíny FKBP12.

-5929. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 24, inhibujúca enzýmovú rotamázovú aktivitu.
30. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 24 a farmaceutický prijateľný nosič.

a· ·»
31. Spôsob ovplyvňovania neurónovej aktivity živočíchov spočívajúci v podaní neurotroficky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 24 živočíchovi.
32. Spôsob podľa nároku 31, kde neurónová aktivita je vybraná zo skupiny zahrnujúcej stimulovanie rastu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, zabránenie neurodegenerácii a liečenie neurologických porúch.
33. Spôsob podľa nároku 32, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej periférnu neuropatlu zapríčinenú fýzickým poranením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, náhlou mozgovou príhodou spojenou s poškodením mozgu a neurologické poruchy, ktoré majú vzťah k neurodegenerácii.
34. Spôsob podľa nároku 33, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofickej laterálnej sklerózy.

¹ » ‘ c
35. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca ’ IV

X

-60alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty, kde: n je 1, 2 alebo 3 tvoriac 5 až 7 členný heterocyklický kruh;

X je O alebo S;

Y je priama väzba na Z, Ο,-Οβ priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C^CgJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenyiového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenyiového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s Ar skupinou;

Z je priama väzba alebo C^Cg priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C_e priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonyl skupinou, kyslíkom za vytvorenia karbonylu alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C/CeJ-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenyiového alebo alkinylového reťazca a (C_rC₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenyiového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s Ar skupinou;

-61 C a D sú nezávisle na sebe:

vodík, Ar, Ci-C_e priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo C₂-C₆ priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₈ cykloalkyl, C₅-C₇ cykloalkenyl, hydroxyl alebo karbonyloxy skupinou alebo Ar, pričom spomenuté alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny sú voliteľne substituované Ο_ΓΟ₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, hydroxy, amino, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, kde ktorékoľvek z uhlíkových atómov zo spomenutého alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom za vytvorenia karbonylu, alebo kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov spomenutého alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO alebo SO2, kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrCgj-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-C₆)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (C,-C₄) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený (fúzovaný) s Ar skupinou;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová časť, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ar, C₃-C₈ cykloalkylu, Ο,-Ο₆priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C₂-C₆ priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, alebo C_rC₆ priameho alebo' rozvetveného alkylového reťazca alebo C₂-C_e priameho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, ktorý je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ar, amino, halogén, halogénalkyl, hydroxy alebo trifluórmetyl skupinou, Ο_ΓΟ₆ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C₆ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, karbonyl, tiokarbonyl, ester, tioester, alkoxy, alkenoxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, sulfonylskupinami, substituovaným alkylom alebo alkenylom, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov

-62alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené S, SO, SO₂, O alebo NR², kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C6)-priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C3-Ce)-priameho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca a (CrC4) alkylového mostíka, kde spomenutý alkylový mostík tvorí heterocyklický kruh začínajúci dusíkom z NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov spomenutého alkylového alebo alkenylového reťazca a kde spomenutý heterocyklický kruh je voliteľne spojený s Ar skupinou alebo C3-C₈ cykloalkylom.
36. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 35, kde Ar je cyklický alebo fúzovaný cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkový alebo heterocyklický kruh, kde je kruh nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách halogén, halogénalkyl, hydroxyl, nitro, trifluórmetyl skupinami, C,-C₆ priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂C₈ priamym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, C_rC₆ alkoxy, C₂-C₆alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, tiokarbonyl, ester, tioester, kyano, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl a sulfonyl skupinou, kde jednotlivé kruhy majú veľkosť 5 až 8 členov, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N alebo S a kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúce N-oxidy.
37. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 36, kde Ar je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridínyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.
38. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 35, ktoré majú afinitu voči imunofilínom typu FKBP.
39. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 38, kde imunofilínmi typu FKBP sú imunofilíny FKBP12.

-6340. N-viazané sulfónamidy heterocyklických tioesterov podľa nároku 35, ktoré inhibujú enzýmovú rotamázovú aktivitu.
41. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 35 a farmaceutický prijateľný nosič.
42. Spôsob ovplyvňovania neurónovej aktivity živočíchov spočívajúci v podaní neurotroficky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 35 živočíchovi.
43. Spôsob podľa nároku 42, kde neurónová aktivita je vybraná zo skupiny zahrnujúcej stimulovanie rastu poškodených neurónov, podporu neurónovej regenerácie, zabránenie neurodegenerácii a liečenie neurologických porúch.
44. Spôsob podľa nároku 43, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej periférnu neuropatiu zapríčinenú fýzickým poranením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fýzickým poškodením miechy, náhlou mozgovou príhodou spojenou s poškodením mozgu a neurologické poruchy, ktoré majú vzťah k neurodegenerácii.
45. Spôsob podľa nároku 44, kde neurologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofickej laterálnej sklerózy.
46. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV, vyzná č u j ú c i sa t ý m, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (a)

-64sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (b)

HS-R za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV.
47. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV, značujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (a)