JP3561843B2 - ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は1995年6月7日出願の米国特許出願第08/479436号の一部継続出願である。
発明の背景
1.発明の分野
本発明は、FKBP型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物(neurotrophic compound)を有効成分として含有する酵素活性の阻害剤、特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵素活性の阻害剤に関するものである。
2.従来技術の説明
イムノフィリンという用語は主要な免疫抑制剤、シクロスポリンA(CsA)、FK506およびラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロフィリン、およびFK506結合タンパク質、例えばFKBPである。シクロスポリンAはシクロフィリンに結合し、FK506およびラパマイシンはFKBPに結合する。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用する。
イムノフィリンはペプチジル−プロリルイソメラーゼ(PPIアーゼ)またはロタマーゼ酵素活性を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノフィリンタンパク質のシスおよびトランス異性体の相互変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められている。
イムノフィリンは免疫組織において最初に発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマーゼ活性の阻害はT細胞の増殖の阻害を導き、それにより免疫抑制剤、例えばシクロスポリンA、FK506およびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起こすことが当業者により当初推定された。さらに研究され、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自体では、免疫抑制剤活性に対して十分ではないことが示されている(Schreiber等,Science,1990,vol.250,pp.556−559)。イムノフィリン−薬剤複合体は作用のそれらの様式として第3のタンパク質の標的と相互作用することが示されている(Schreiber等,Cell,1991,vol.66,pp.807−815)。FKBP−FK506およびFKBP−CsAの場合、薬剤−イムノフィリン複合体はT細胞増殖を導く信号を伝達するT細胞受容体阻害性の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイシンとFKBPとの複合体はRAFT1/FRAPタンパク質と相互作用し、そしてIL−2受容体からの信号伝達を阻害する。
イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系に比べ中枢神経系に10−50倍豊富に存在する。神経組織内でイムノフィリンはニューロン突起伸長、酸化窒素合成および神経伝達物質放出に影響を及ぼすようである。
ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばFK506およびラパマイシンがPC12細胞および知覚神経、すなわち後根神経節細胞(DRG)における軸索の成長を刺激することが見出されている(Lyons等,Proc.of Natl.Acad.Sci.,1994,vol.91,pp.3191−3195)。全身の動物実験において、FK506は顔面神経の損傷に続く神経再生を刺激することが見出され、そして座骨神経機能障害を伴う動物における機能回復を結果的に導く。
驚くべきことに、FKBPに対する高い親和性を有する薬剤が神経栄養作用を引き起こす強力なロタマーゼ阻害剤であることが見出されている(Lyons等)。これらの発見は種々の末梢神経障害の処置や中枢神経系(CNS)のニューロン再成長の増加における免疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化(ALS)が該障害において影響を受けたニューロンの特定の集合に特異的な神経栄養基質の損失または減少した利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示されている。
中枢神経系における特定のニューロン集合体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されている。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子(NGF)の減少または損失に起因することが推定されている。このため、アルツハイマー病患者を外因性神経成長因子またはその他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導神経因子(BDNF)、グリア誘導神経因子、毛様体神経栄養因子および変性ニューロン集合体の残存を増加するためのニューロトロピン−3で治療することが提案されている。
種々の神経学的疾病状態におけるこれらのタンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大きいタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさにより妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性および特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与されると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷および不可逆的な間隙性線維症(Kopp等,1991,J.Am.Soc.Nephrol.1:162);神経学的欠損、例えば不随意の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の頭痛(De Greon等,1987,N.Engl.J.Med.317:861);および血管系の高血圧やそれに起因する合併症(Kahan等,1989,N.Engl.J.Med.321:1725)等を含む多くの非常に危険な副作用を示す。
免疫抑制剤化合物の使用に伴う副作用を防止するために、本発明は、種々の神経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促進し、その場合、ニューロン修復は物理的損傷や疾病状態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経系(脊髄および脳)への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含して促進され得るための、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮側索硬化を包含する神経変性に関連する神経学的障害の治療のための、小分子FKBPロタマーゼ阻害剤を含有する非免疫抑制性化合物を有効成分とする薬剤組成物を提供する。
発明の要約
本発明の薬剤組成物の有効成分は、FKBP型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の新規群に関する。このタンパク質に一旦結合すると、神経栄養化合物はイムノフィリンタンパク質と関係がある酵素活性、特にロタマーゼ酵素活性の強力な阻害剤であり、それによりニューロン再生および成長(伸長)を刺激する。本発明化合物の重要な特徴は、それらが神経栄養活性の他には、顕著な免疫抑制活性を何ら示さないということである。
本発明の、神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される医薬組成物の有効成分である化合物の好ましい態様は、次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−炭素原子数3もしくは5のシクロアルキル基、
−炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、
前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は任意に炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、
−またはAr1を表し、
Ar1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Xは酸素原子または硫黄原子を表し、
Yは酸素原子または次式NR2(式中、R2は水素原子または炭素原子数1ないし6のアルキル基を表す)で表される基を表し、そして
Zは
−炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、
−炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル鎖または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
−Ar2(該Ar2は2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する)、
−次式:
{式中、
R3は任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基または上記に定義されたAr1で置換された炭素原子数1ないし8の直鎖または分岐鎖アルキル基および未置換Ar1から選択され、
X2はOまたは次式NR5(式中、R5は水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される)で表される基を表し、
R4はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基およびフェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される}で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、または
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
本発明の前記医薬組成物の有効成分である化合物のもう一つの好ましい態様は、次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−炭素原子数3もしくは5のシクロアルキル基、
−炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基
前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は任意に炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、
−またはAr1を表し、
Ar1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Zは
−炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、
−炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル鎖または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
−Ar2を表し、
Ar2は2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
本発明の医薬組成物で使用する神経栄養化合物は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害するFKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物であることが好ましい。
イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の治療有効量を動物に投与することにより、動物の神経学的障害を治療することができる。
また、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することにより、哺乳動物においてニューロン再生および成長を促進することができる。
さらに、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効量を動物に投与することにより、動物において神経変性を防止することができる。
本発明の前記医薬組成物の有効成分である化合物の別の好ましい態様は、次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−またはAr1を表し、
Ar1は2−フリル基、2−チエニル基およびフェニル基から選択され、
Xは酸素原子または硫黄原子を表し、
Yは酸素原子を表し、そして
Zは
−直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、または
−Ar2を表し、
Ar2は2−、3−もしくは4−ピリジル基またはフェニル基から選択され、水素原子および炭素原子数1ないし4のアルコキシ基から独立して選択され1ないし3個の置換基を有する〕で表される神経栄養性N−グリオキシルプロリルエステル化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
上記式で表される特に好ましい神経栄養性N−グリオキシルプロリルエステル化合物は以下の群から選択される:
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(〔2−チエニル〕グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート、および
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート。
【図面の簡単な説明】
図1は後記のような種々の濃度の実施例17(の化合物)で処理されたニワトリ後根ガングリオンの顕微鏡写真である。図1は本発明の実施例17が感覚ニューロン培養体において神経突起(軸索)の伸長(成長)を強く促進することを示す。9−10日目の胚のニワトリ後根ガングリオンから単離された外植片培養体は後記のような種々の濃度の実施例17(の化合物)で処理された。48時間後、1つのDRG外植片より長い神経突起の数が計測された。未処理のDRGにおいて出現した神経突起の数が実施例17で処理された試料の神経突起数から差し引かれ、実施例17依存の特異的神経突起伸長が求められた。DRG処理された実施例17の顕微鏡写真ならびに実施例17により得られた定量的な投与量依存神経突起伸長が提示されている。
図2は後記のような種々の濃度の実施例17(の化合物)で処理されたニワトリ後根ガングリオンにおける神経突起伸長量を示すグラフである。図2は本発明の実施例17が感覚ニューロン培養体において神経突起の伸長(成長)を強く促進することを示す。9−10日目の胚のニワトリ後根ガングリオンから単離された外植片培養体は後記のような種々の濃度の実施例17(の化合物)で処理された。48時間後、1つのDRG外植片より長い神経突起の数が計測された。未処理のDRGにおいて出現した神経突起の数が実施例17で処理された試料の神経突起数から差し引かれ、実施例17依存の特異的神経突起伸長が求められた。DRG処理された実施例17の顕微鏡写真ならびに実施例17により得られた定量的な投与量依存神経突起伸長が提示されている。
図3はラット座骨神経切片の顕微鏡写真である。図3は本発明の実施例1が座骨神経障害に続いて神経(ニューロン)再生を促進することを示す。150gのオスのスプラーグ−ドーリーラットの座骨神経が股関節部のレベルで粉砕された。実施例1(30mg/kg s.c.)、不活性体(Inactive)(30mg/kg s.c.)または脂質内ビヒクルが続く21日間1日1回投与された。動物を殺し、座骨神経を除去し、そして粉砕部位から2mm遠位の神経部位を切断し、そしてホームズ銀染料で染色し(軸索数の評価のため)そしてルクソール・ファスト・ブルーで染色した(ミエリン再生の評価のため)。顕微鏡写真は1群あたり4匹の動物を用いた、偽処理ラット(Sham)、ビヒクル処理障害動物(Vehicle)、実施例1(Example 1)および不活性処理体(Inactive)の座骨神経切片を630倍の倍率で示す。
図4は線条体膜タンパク質μgあたりの〔3H〕−CFT結合性を示すグラフである。図4は本発明のニューロイムノフィリンリガンドがマウスのMPTP処理に続いてドーパミンニューロンの再生を促進することを示す。CD1マウス(25g)は1日あたり30mg/kg MPTP(i.p.)で5日間処理された。動物はまた、脂質内ビヒクル、実施例1(100mg/kg s.c.)または実施例17(40,20,10mg/kg s.c.,表示のとおり)で毎日、MPTPと同時に処理され、そしてさらに5日間続けられた。18日後、動物は殺され、群あたり5匹の動物からの線条(すじ)が集められ、そして洗浄膜調製物に処理された。種々の群からのこれらの線条膜調製物への〔3H〕−CFTの結合性が定量され、生神経末端でのドパーミン移送体レベルが決定された。10μM非標識CFTの存在下での結合は非特異的結合と見なされ、結合された定量特異的〔3H〕−CFTへの全結合から差し引かれた。結合は各実験群からの線条体膜のタンパク質含量に正規化された。MPTPおよび薬剤処理動物からの冠状縫合および矢状縫合脳切片が抗チロシンヒドロキシラーゼ(TH)Igで染色され、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すTHの線条体、中央前脳束軸索および黒質レベルが定量された。
図5は膜タンパク質200μgに対してプロットされた〔3H〕−CFTの棒グラフである。図5は本発明のニューロイムノフィリンリガンドが図4に記載された方法に従ってマウスのMPTP処理に続いてドーパミンニューロンの再生を促進することを示す。
図6は冠状縫合および矢状縫合脳切片を630倍の倍率で示す顕微鏡写真である。図6は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すTHの線条体レベルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ(TH)Igで染色されたMPTPおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。
図7は冠状縫合および矢状縫合脳切片を50倍の倍率で示す顕微鏡写真である。図7は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すTHの黒質レベルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ(TH)Igで染色されたMPTPおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。
図8は冠状縫合および矢状縫合脳切片を400倍の倍率で示す顕微鏡写真である。図8は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すTHの中央前脳束軸索レベルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ(TH)Igで染色されたMPTPおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。
発明の詳細な説明
本発明の薬剤組成物の有効成分である新規神経栄養化合物は、FKBP型イムノフィリン、例えばラパマイシン、KF506およびシクロスポリンに結合するその他の公知化合物に比べ比較的小さい分子である。
本発明の薬剤組成物の有効成分である神経栄養化合物は、FK506結合タンパク質、例えばFKBP−12に対する親和性を有する。本発明の薬剤組成物の有効成分である神経栄養化合物がFKBPに結合されると、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性または前記結合タンパク質のロタマーゼ活性を突然阻害し、そして軸索の成長を刺激する一方、免疫抑制作用を示さないことが見出されている。
とりわけ本発明は、次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−炭素原子数3もしくは5のシクロアルキル基、
−炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、
前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は任意に炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、
−またはAr1を表し、
Ar1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Xは酸素原子または硫黄原子を表し、
Yは酸素原子または次式NR2(式中、R2は水素原子または炭素原子数1ないし6のアルキル基を表す)で表される基を表し、そして
Zは
−炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、
−炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル鎖または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
−Ar2(該Ar2は2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する)、
−次式:
{式中、
R3は任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基または上記に定義されたAr1で置換された炭素原子数1ないし8の直鎖または分岐鎖アルキル基および未置換Ar1から選択され、
X2はOまたは次式NR5(式中、R5は水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される)で表される基を表し、
R4はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基およびフェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される}で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、または
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、
該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物に関する。
本発明はまた、
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−炭素原子数3もしくは5のシクロアルキル基、
−炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基
前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は任意に炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、
−またはAr1を表し、
Ar1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Zは
−炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、
−炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル鎖または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
−Ar2を表し、
Ar2は2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、
該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物に関する。
本発はさらに、次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−またはAr1を表し、
Ar1は2−フリル基、2−チエニル基およびフェニル基から選択され、
Xは酸素原子または硫黄原子を表し、
Yは酸素原子を表し、そして
Zは
−直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、または
−Ar2を表し、
Ar2は2−、3−もしくは4−ピリジル基またはフェニル基から選択され、水素原子および炭素原子数1ないし4のアルコキシ基から独立して選択され1ないし3個の置換基を有する〕で表される神経栄養性N−グリオキシルプロリルエステル化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、
該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物に関する。
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの立体異性体として存在する。1位(式1)での立体化学はRまたはSであり、Sが好ましい。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステレオマー混合物が本発明の範囲内に包含される。エナンチオマーならびにジアステレオマーは当業者に公知の方法により分離され得る。
FKBPのようなイムノフィリンは次式:Xaa−Pro−Yaa(式中、XaaおよびYaaは親油性アミノ酸残基を表す)で表されるモチーフを含有するペプチド基質を優先的に認識する(Schreiber等,J.Org.Chem.55,4984−4986;HarrisonおよびStein,1990,Biochemistry,29,3813−3816)。親油置換基を有するこのようにして修飾されたプロリル疑似ペプチド化合物はFKBP活性部位の疎水コアに対して高い親和性で結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害するであろう。
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物のうちの好ましい化合物は、FKBP活性部位の疎水性コアの公知形状および大きさに比較して立体化学的に嵩高くないR1基を包含する。従って、非常に大型で、および/または高度に置換されたR1基はFKBP活性部位に対してより低い親和性で結合するであろう。
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物のうちの好ましい化合物は以下のものを包含する:
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−シクロヘキシル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−シクロヘキシル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−フラニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−チエニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−チアゾリル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(〔2−チエニル〕グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート。
特に好ましい神経栄養性N−グリオキシルプロリルエステル化合物は以下の群から選択される:
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(〔2−チエニル〕グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート、および
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート。
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物は無機または有機酸および塩基から誘導される塩の形態で使用され得る。そのような酸塩には以下のものが包含される:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェートヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート(パルミチン酸塩)、ペクチン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基はそのような試薬、例えば低級アルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル;ジアルキルスルフェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、アルアルキルハロゲン化物例として臭化ベンジルおよびフェンエチル等で四級化されていてもよい。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
本発明の薬剤組成物の有効成分である神経栄養化合物は患者に周期的に投与され、神経学的障害に治療を施すか、またはニューロン再生および成長を刺激することが望ましいその他の理由、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的および神経学的障害に治療を施すことができる。本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために、ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。
本発明の薬剤組成物の有効成分である新規化合物はロタマーゼ活性の強力な阻害剤であり、そして非常に高度の神経栄養活性を有する。この活性は損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変性や末梢神経病と関連することが知られている様々な神経学的障害の治療に有用である。治療され得る神経学的障害には以下のものが包含されるが、それらに限定されるものではない:三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化、進行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニア様破壊または脱出インバータブラエ(invertabrae)椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害(plexus disorders)、胸部出口破損症候群、末梢ニューロパシー例えば鉛、ダプソン、マダニ、プロフィリア(prophyria)またはギャン−バレー症候群により引き起こされる疾病、アルツハイマー病およびパーキンソン病。
上記の目的のために、本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局部的に、直腸に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有する投与配合剤中の移入レザバーを介して投与され得る。本明細書において使用されるような非経口という用語は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、脊髄内、心室内(脳室内)、胸骨内および頭蓋内注射または注入(輸液)法を包含する。
中枢神経系標的として治療を有効にするために、イムノフィリン−薬剤複合体は末端で投与された場合に血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物は心室内(脳室内)経路により有効に投与され得る。
薬剤組成物は、例えば滅菌注入水性または油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態であってよい。この懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口(注射)に適合し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得る適用可能なビヒクルおよび溶剤は水、リンガー液および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等のあらゆる非刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能なオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体の製造における用途を見出す。これの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
化合物はカプセルまたは錠剤の形態で、例えば水性懸濁液または水溶液として経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコーンスターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口用途に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望するならば、ある種の甘味料および/または香味料および/または着色料が添加され得る。
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより製造され得る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物はまた、特に治療が行われる病気が眼、皮膚またはより下部の腸管の神経学的障害等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を包含する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局部製剤は上記領域の各々のために容易に調製される。
眼への使用のために、上記化合物は等張pH調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含み、もしくは含まずに等張pH調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。また、眼への使用のために、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されてもよい。
皮膚への局部的適用のために、上記化合物は該化合物を懸濁または溶解されてその中に含有する適当な軟膏、例えば以下の1種またはそれ以上の混合物中に製剤化され得る:鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、上記化合物は例えば以下の1種またはそれ以上の混合物:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよい。
より下部の腸管に対する局部適用は直腸坐剤製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行われ得る。
上記有効化合物約0.1mgないし約10000mgのオーダーでの投与レベルが上記状態の処置に有用であり、約0.1mgないし約1000mgのレベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せられ得る有効成分の量は処置される主体および投与の特定の様式に応じて変化するであろう。
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および投与の形態等の種々の因子に依存するであろう。
上記化合物はその他の神経栄養薬剤、例えば神経栄養成長因子(NGF)、グリア誘導神経因子、脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−3と共に投与され得る。その他の神経栄養薬剤の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作用に依存するであろう。
Ki試験方法
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ(ロタマーゼ)活性の阻害は文献(Harding,M.W.等,Nature 341:758−760(1989);Holt等,J.Am.Chem.Soc.115:9923−9938)に記載の公知方法により評価され得る。これらの値は見掛けのKiとして得られ、そして表Iに提示されている。モデル基質、N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により追跡される。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての1次速度定数における変化として分析されて、見掛けのKi値が得られる。
プラスチック製キュベット中に、氷冷アッセイ緩衝液(25mM HEPES,pH7.8,100mM NaCl)950ml、FKBP(10mMトリス−Cl pH7.5中2.5mM,100mM NaCl,1mMジチオトレイトール)10ml、キモトリプシン(1mM HCl中50mg/ml)25mlおよびジメチルスルホキシド中に種々の濃度にある試験化合物10mlを添加する。反応は基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラ−ニトロアニリド,トリフルオロエタノール中の2.35mM LiCl中5mg/ml)5mlの添加により開始される。
時間に対する390nmでの吸光度が分光光度計を用いて90秒間追跡され、そして速度定数が時間データファイルに対する吸光度から決定される。
上記実験に対するデータが表Iにまとめられている。
哺乳細胞において、FKBP−12はイノシトール三リン酸受容体(IP3R)およびリアノジン(ryanodine)受容体(RyR)と複合化する。本発明の神経栄養化合物は、カルシウムチャンネルに「漏れ(leaky)」を引き起して(Cameron等,1995)、上記複合体からFKBP−12を解離すると考えられている。カルシウム流(フラックス)は軸索伸長に関連し、その結果、IP3R受容体およびリアノジン受容体は薬剤の神経栄養作用に関連するであろう。薬剤はIP3R受容体としてFKBP−12と同じ部位に結合するので、該薬剤はFKBP−12からのチャンネル(流れ)を置き換えると推定される。
ニワトリ後根ガングリオン
培養および神経突起成長
後根ガングリオンが妊娠10日目のニワトリの胚から切断された。全体のガングリオン外植片が薄層マトリゲルコート12ウエルプレート上で2mMグルタミンおよび10%ウシ胎児血清を補足し、そして10μMシトシンβ−Dアラビノフラノシド(Ara C)を含有するリーボビッツ(Liebovitz)L15+高グルコース培地と共に5%CO2を含有する環境中37℃で培養された。24時間後、DRGは神経成長因子、イムノフィリンリガンドまたはNGFと薬剤の組合せの種々の濃度で処理された。薬剤処理48時間後、ガングリオンは相コントラストまたはツァイス・アキシオベルト(Zeiss Axiovert)倒立顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラストの下で可視化された。外植片の顕微鏡写真が作成され、そして神経突起成長が測定された。各実験条件毎の測定された軸索(神経突起)の全数と共に、DRGの直径より大きい軸索が陽性として計測された。3ないし4のDRGがウエル毎に培養され、そして各処理は2重に行われた。
上記実験に対するデータは表IIにまとめられている。実施例17に対する代表的な顕微鏡写真は図1に示されている。本実施例に対する投与量応答曲線は図2に示されている。
座骨神経切断
6週齢のオスのスプラーグ−ドーリーラットに麻酔をかけ、座骨神経を露出し、そして股関節のレベルで鉗子により粉砕した。試験化合物またはビヒクルを損傷直前および続く18日間毎日皮下投与した。座骨神経の領域をホームズ銀染料で染色し、軸索数を評価し、そしてルクソール・ファスト・ブルーで染色し、ミエリン形成のレベルを評価した。損傷18日後、ビヒクルで処理した動物において軸索数が顕著に減少し(非損傷対照に比較して50%の減少)そしてミエリン形成が低下した(非損傷対照に比較して90%の低下)。
損傷直前および損傷後18日間毎日の実施例1の投与(30mg/kg s.c.)により、ビヒクル処理された動物に比べ、軸索数の顕著な再生(非損傷対照に比較して5%の減少)およびミエリン形成レベルの顕著な再生(対照に比較して50%の低下)を示した。実施例1の顕著な効果はロタマーゼ活性の阻害およびニワトリDRGにおける神経突起伸長の刺激における強力な活性と一致する。これらの結果は図3に示されている。「偽処理ラット(Sham)」はビヒクル処理されたが損傷されていない対照動物を示し、「ビヒクル(Vehicle)」は損傷されそしてビヒクルのみで処理された(すなわち薬剤なしの)動物を示す。実施例1は偽処理動物と著しい類似性を示し、これら化合物の生体内における強力な神経再生効果を表す。不活性体(Inactive)はFKBP12阻害剤として不活性である化合物である。該化合物で処理された動物はビヒクル処理された損傷動物に類似しており、実施例1で観察された神経再生結果がFKBP12の阻害に直接起因していることと一致する。これらのデータは表IIIに示されている。
マウスにおけるパーキンソン病のMPTPモデル
マウスにおけるドーパミン作用ニューロンのMPTP損傷はパーキンソン病の動物モデルとして使用された。4週齢のオスのCD1白色マウスにMPTPを30mg/kgで5日間i.p投与した。実施例17(10−40mg/kg)またはビヒクルはMPTPと共に5日間そしてMPTP処理を中断してさらに5日間s.c.で投与された。MPTP処理18日後、動物を殺し、線条体を除去し、そして均質化した。ドーパミン移送体のための放射性リガンド〔3H〕CFT結合の線条体膜への結合は損傷および薬剤処理に続いてドーパミン移送体(DAT)のレベルを定量するために行われた。免疫染色が、抗チロシンヒドロキシラーゼIgを用いて冠状縫合および矢状縫合脳切片に対して行われ、ドーパミン作用ニューロンの生残および再生が定量された。MPTPおよびビヒクルで処理された動物において、機能的ドーパミン作用末端の実質的な損失が非損傷動物に比較して観察された。実施例17を受容した損傷動物はTH染色されたドーパミン作用ニューロンのほぼ定量的な再生を示した。
図4および5はDATレベルの定量を示し、図6−8はこのモデルにおける実施例17の再生効果を示す顕微鏡写真である。図4は、MPTPを受容したがギルフォード化合物を受容していない動物に対して〔3H〕CFT結合性により評価された、機能的ドーパミン作用末端における顕著な再生を示す。図5は棒グラフでこのデータを与えるものである。それには、MPTPの他に実施例17を40mg/kg受容した動物が90%を越える〔3H〕CFT結合性の回復を示すことが表されている。図6−8に示されるように、線条体、黒質および中央前脳束におけるチロシンヒドロキシラーゼ(生存ドーパミン作用ニューロンのマーカー)に対する免疫染色は、実施例17を受容した動物において、損傷剤を受容したが薬剤は受容していない動物(MPTP/ビヒクル)に比べて機能的ニューロンの明瞭かつ顕著な再生を示す。
以下の実施例は本発明の好ましい態様の説明であり、そしてそれにより本発明を制限するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての%は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合剤の重量%に基づいており、そして全量は100重量%に等しい。
実施例
本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物は確立された化学変換を利用する種々の合成シーケンスにより製造され得る。本発明の薬剤組成物の有効成分である化合物への一般的経路はスキームIに記載されている。N−グリオキシプロリン誘導体は、スキームIに示されるように、L−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることにより製造され得る。得られるオキサメートは種々の炭素求核試薬と反応されて、中間体化合物が得られ得る。これら中間体は次いで種々のアルコール、アミドまたは保護されたアミノ酸残基と反応され、プロピルエステルおよびアミドが得られる。
実施例1
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(実施例1)の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステル塩化水素(3.08g;18.60ミリモル)の溶液を0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)と処理する。窒素雰囲気下に形成されるスラリーを15分間攪拌した後、塩化メチレン(45ml)中のメチルオキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下して添加する。得られる混合物を0℃で1.5時間攪拌する。固体を除去するために濾過した後、有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶離して精製し、赤色がかった油状物として生成物3.52g(88%)を得る。シス−トランス回転異性体の混合物;トランス回転異性体に対するデータを示す。1H NMR(CDCl3):d 1.93(dm,2H);2.17(m,2H);3.62(m,2H);3.71(s,3H);3.79,3.84(s,3H全体);4.86(dd,1H,J=8.4,3.3)。
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレートの合成
テトラヒドロフラン(THF)30ml中のメチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.35g;10.90ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、そしてTHF中の1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロリドの1.0M溶液14.2mlと処理する。得られる均質混合物を−78℃で3時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム(100ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、さらに溶媒を除去して得られる粗製物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート2.10g(75%)を得る。1H NMR(CDCl3):d 0.88(t,3H);1.22,1.26(s,3H各々);1.75(dm,2H);1.87−2.10(m,3H);2.23(m,1H);3.54(m,2H);3.76(s,3H);4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N LiOH(15ml)およびメタノール(50ml)の混合物を0℃で30分間および室温で一晩攪拌する。混合物を1N HClでpH1まで酸性化し、水で希釈し、そして塩化メチレン100ml中に抽出する。有機抽出物をブライン(塩水)で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を必要としない雪のような白色固体1.73g(87%)を生成する。1H NMR(CDCl3):d 0.87(t,3H);1.22,1.25(s,3H各々);1.77(dm,2H);2.02(m,2H);2.17(m,1H);2.25(m,1H);3.53(dd,2H,J=10.4,7.3);4.55(dd,1H,J=8.6,4.1)。
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(実施例1)の合成
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(600mg;2.49ミリモル)、3−フェニル−1−プロパノール(508mg,3.73ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(822mg;3.98ミリモル)、ショウノウスルホン酸(190mg;0.8ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg;0.8ミリモル)の塩化メチレン(20ml)中の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト(Celite)を通して濾過し固体を除去し、そして真空下濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラム(ヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製し、無色油状物として実施例1の化合物720mg(80%)を得る。1H NMR(CDCl3):d 0.84(t,3H);1.19(s,3H);1.23(s,3H);1.70(dm,2H);1.98(m,5H);2.22(m,1H);2.64(m,2H);3.47(m,2H);4.14(m,2H);4.51(d,1H);7.16(m,3H);7.26(m,2H)。
実施例1の方法は以下の説明のための実施例の化合物を製造するために利用された。
実施例2
3−フェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,80%,1H NMR(360MHz,CDCl3):d 0.86(t,3H);1.21(s,3H);1.25(s,3H);1.54−2.10(m,5H);2.10−2.37(m,1H);3.52−3.55(m,2H);4.56(dd,1H,J=3.8,8.9);4.78−4.83(m,2H);6.27(m,1H);6.67(dd,1H,J=15.9);7.13−7.50(m,5H)。
実施例3
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,61%,1H NMR(CDCl3):d 0.84(t,3H);1.15(s,3H);1.24(s,3H);1.71(dm,2H);1.98(m,5H);2.24(m,1H);2.63(m,2H);3.51(t,2H);3.79(s,3H);3.83(s,3H);4.14(m,2H);4.52(m,1H);6.36(s,2H)。
実施例4
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,66%,1H NMR(CDCl3):d 0.85(t,3H);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.50−2.11(m,5H);2.11−2.40(m,1H);3.55(m,2H);3.85(s,3H);3.88(s,6H);4.56(dd,1H);4.81(m,2H);6.22(m,1H);6.58(d,1H,J=16);6.63(s,2H)。
実施例5
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,82%,1H NMR(360MHz,CDCl3):d 0.86(t,3H);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.60−2.10(m,5H);3.36−3.79(m,2H);4.53(dd,1H,J=3.8,8.6);4.61−4.89(m,2H);5.96(s,2H);6.10(m,1H);6.57(dd,1H,J=6.2,15.8);6.75(d,1H,J=8.0);6.83(dd,1H,J=1.3,8.0);6.93(s,1H)。
実施例6
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,82%,1H NMR(360MHz,CDCl3):d 0.86(t,3H);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.60−2.10(m,5H);2.10−2.39(m,1H);3.36−3.79(m,2H);4.53(dd,1H,J=3.8,8.6);4.61−4.89(m,2H);5.96(s,2H);6.10(m,1H);6.57(dd,1H,J=6.2,15.8);6.75(d,1H,J=8.0);6.83(dd,1H,J=1.3,8.0);6.93(s,1H)。
実施例8
3−シクロヘキシル−1−プロペ−2−(E)−エニル)(2S)−1−(3,3−−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,92%,1H NMR(360MHz,CDCl8):d 0.86(t,3H);1.13−1.40(m+2 一重項,9H全体);1.50−1.87(m,8H);1.87−2.44(m,6H);3.34−3.82(m,2H);4.40−4.76(m,3H);5.35−5.60(m,1H);5.60−5.82(dd,1H,J=6.5,16)。
実施例9
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,90%,1H NMR(360MHz,CDCl3):d 0.85(t,3H);1.20(s,3H);1.23(s,3H);1.49−2.39(m,7H);2.46−2.86(m,2H);3.25−3.80(m,2H);4.42−4.82(m,1H);5.82(td,1H,J=1.8,6.7);7.05−7.21(m,3H);7.21−7.46(m,7H)。
実施例10
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−フラニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート,99%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.66−2.41(m,6H);2.72(t,2H,J=7.5);3.75(m,2H);4.21(m,2H);4.61(m,1H);6.58(m,1H);7.16−7.29(m,5H);7.73(m,2H)。
実施例11
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−チエニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート,81%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.88−2.41(m,6H);2.72(dm,2H);3.72(m,2H);4.05(m,1H);4.22(m,1H);4.64(m,1H);7.13−7.29(m,6H);7.75(dm,1H);8.05(m,1H)。
実施例13
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート,99%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.97−2.32(m,6H);2.74(t,2H,J=7.5);3.57(m,2H);4.24(m,2H);4.67(m,1H);6.95−7.28(m,5H);7.51−7.64(m,3H);8.03−8.09(m,2H)。
実施例14
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,99%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.87(t,3H);1.22(s,3H);1.26(s,3H);1.96(s,5H);2.24(m,1H);2.68(m,2H);3.55(m,2H);3.75(s,3H);3.77(s,3H);4.17(m,2H);4.53(d,1H);6.72((m,3H)。
実施例15
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,99%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.87(t,3H);1.22(s,3H);1.26(s,3H);1.67(m,2H);1.78(m,1H);2.07(m,2H);2.26(m,1H);3.52(m,2H);3.78(s,3H);3.80(s,3H);4.54(m,1H);4.81(m,2H);6.29(dt,1H,J=15.9);6.98(s,1H)。
実施例16
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,97%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.84(t,3H);1.15(s,3H);1.24(s,3H);1.71(dm,2H);1.98(m,5H);2.24(m,1H);2.63(m,2H);3.51(t,2H);3.79(s,3H);3.83(s,3H);4.14(m,2H);4.52(m,1H);6.36(s,2H)。
実施例17
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,80%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.85(t,3H);1.23,1.26(各々s,3H);1.63−1.89(m,2H);1.90−2.30(m,4H);2.30−2.50(m,1H);2.72(t,2H);3.53(m,2H);4.19(m,2H);4.53(m,1H);7.22(m,1H);7.53(dd,1H);8.45。
実施例18
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,88%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.84(t,3H);1.22,1.27(各々s,3H);1.68−2.32(m,8H);2.88(t,2H,J=7.5);3.52(m,2H);4.20(m,2H);4.51(m,1H);7.09−7.19(m,2H);7.59(m,1H);8.53(d,1H,J=4.9)。
実施例19
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,91%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 6.92−6.80(m,4H);6.28(m,1H);5.25(d,1H,J=5.7);4.12(m,1H);4.08(s,3H);3.79(s,3H);3.30(m,2H);2.33(m,1H);1.85−1.22(m,7H);1.25(s,3H);1.23(s,3H);0.89(t,3H,J=7.5)。
実施例20
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,91%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.09−1.33(m,5H);1.62−2.33(m,12H);2.69(t,2H,J=7.5);3.15(dm,1H);3.68(m,2H);4.16(m,2H);4.53,4.84(d,1H全体);7.19(m,3H);7.29(m,2H)。
実施例21
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,92%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.29(s,9H);1.94−2.03(m,5H);2.21(m,1H);2.69(m,2H);3.50−3.52(m,2H);4.16(m,2H);4.53(m,1H);7.19(m,3H);7.30(m,2H)。
実施例22
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,97%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.88(m,2H);1.16(m,4H);1.43−1.51(m,2H);1.67(m,5H);1.94−2.01(m,6H);2.66−2.87(m,4H);3.62−3.77(m,2H);4.15(m,2H);4.86(m,1H);7.17−7.32(m,5H)。
実施例23
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,70%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.87(m,2H);1.16(m,4H);1.49(m,2H);1.68(m,4H);1.95−2.32(m,7H);2.71(m,2H);2.85(m,2H);3.63−3.78(m,2H);4.19(m,2H);5.30(m,1H);7.23(m,1H);7.53(m,1H);8.46(m,2H)。
実施例24
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,83%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.29(s,9H);1.95−2.04((m,5H);2.31(m,1H);2.72(t,2H,J=7.5);3.52(m,2H);4.18(m,2H);4.52(m,1H);7.19−7.25(m,1H);7.53(m,1H);8.46(m,2H)。
実施例25
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,99%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 0.85(t,3H);1.21,1.26(各々s,3H);1.68−2.04(m,5H);2.31(m,1H);2.40(m,2H);3.51(m,2H);4.08(m,3H);4.52(m,1H);7.18−7.31(m,10H)。
実施例26
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,88%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.24−1.28(m,5H);1.88−2.35(m,11H);2.72(t,2H,J=7.5);3.00−3.33(dm,1H);3.69(m,2H);4.19(m,2H);4.55(m,1H);7.20−7.24(m,1H);7.53(m,1H);8.47(m,2H)。
実施例27
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(〔2−チエニル〕グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート,49%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.81−2.39(m,6H);2.72(dm,2H);3.73(m,2H);4.21(m,2H);4.95(m,1H);7.19(m,2H);7.61(m,1H);7.80(d,1H);8.46(m,2H)。
実施例28
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,99%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.27(s,9H);1.96(m,2H);2.44(m,4H);3.49(m,1H);3.64(m,1H);4.08(m,4H);4.53(dd,1H);7.24(m,10H)。
実施例29
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート,91%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.32(m,6H);1.54−2.41(m,10H);3.20(dm,1H);3.69(m,2H);4.12(m,4H);4.52(d,1H);7.28(m,10H)。
実施例30
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート,75%,1H NMR(300MHz,CDCl3):d 2.04(m,3H);2.26(m,2H);2.48(m,1H);3.70(m,2H);3.82−4.18(m,3H全体);4.64(m,1H);7.25(m,11H);7.76(dd,1H);8.03(m,1H)。
必須の置換されたアルコールは有機合成の当業者に公知の多くの方法により製造され得る。スキームIIに記載されるように、アルキルまたはアリールアルデヒドは、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)−アセテートとの反応で種々のトランス−シンナメートを得ることにより、フェニルプロパノールに同族体化され得る。上記シンナメートは過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応によるか、または適当な還元剤により飽和エステルの接触水素添加および還元による二重結合の段階的な還元により飽和アルコールに還元され得る。また、トランス−シンナメートは水素化ジイソブチルアルミニウムの使用により(E)アリルアルコールに還元され得る。
より長い長鎖アルコールはベンジルおよび高級アルデヒドの同族体化により製造され得る。また、これらのアルデヒドは相当するフェニル酢酸と高級酸、およびフェニルエチルと高級アルコールの変換により製造され得る。
アクリル酸エステルの合成のための一般的方法はメチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメートに対して例示される。
テトラヒドロフラン(250ml)中の3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(5.0g;25.48ミリモル)およびメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(10.0g;29.91ミリモル)の溶液を一晩還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、水2×200mlで洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離して精製し、白色結晶性固体としてシンナメート5.63g(88%)を得る。1H NMR(300MHz,CDCl3):d 3.78(s,3H);3.85(s,6H);6.32(d,1H,J=16);6.72(s,2H);7.59(d,H,J=16)。
アクリル酸エステルから飽和アルコールの合成のための一般的方法は(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロパノールに対して例示される。
テトラヒドロフラン(30ml)中のメチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.81g;7.17ミリモル)の溶液を、攪拌しながら、そしてアルゴン雰囲気下で、THF(35ml)中の水素化アルミニウムリチウム(14ミリモル)の溶液に滴下して添加する。添加完了後、混合物を75℃に4時間加熱する。冷却後、2N NaOH15ml、次に水50mlの注意深い添加により冷却する。得られる混合物をセライトを通して濾過し、固体を除去し、そして濾過固体を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶離して精製し、透明油状物としてアルコール0.86g(53%)を得る。1H NMR(300MHz,CDCl3):d 1.23(br,1H);1.87(m,2H);2.61(t,2H,J=7.1);3.66(t,2H);3.80(s,3H);3.83(s,6H);6.40(s,2H)。
アクリル酸エステルからトランス−アリルアルコールの合成のための一般的方法は(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロペ−2−(E)−エノールに対して例示される。
トルエン(25ml)中のメチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.35g;5.35ミリモル)の溶液を−10℃まで冷却し、そしてトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(1.0M溶液11.25ml;11.25ミリモル)と反応させる。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、そして次にメタノール3mlで冷却し、pH1になるまで、1N HClで冷却する。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルカラム上、ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離して精製すると、粘稠油状物0.96g(80%)を得る。1H NMR(360MHz,CDCl3):d 3.85(s,3H);3.87(s,6H);4.32(d,2H,J=5.6);6.29(dt,1H,J=15.8,5.7);6.54(d,1H,J=15.8);6.61(s,2H)。
本発明は上記のように、同じものが多くの方法で変更され得ることが明らかである。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみなされ、そしてそのような全ての変更が以下の請求の範囲内に包含されるものと意図される。
Claims (31)
- 次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−炭素原子数3もしくは5のシクロアルキル基、
−炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、
前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は任意に炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、
−またはAr1を表し、
Ar1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Xは酸素原子または硫黄原子を表し、
Yは酸素原子または次式NR2(式中、R2は水素原子または炭素原子数1ないし6のアルキル基を表す)で表される基を表し、そして
Zは
−炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、
−炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル鎖または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
−Ar2(該Ar2は2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する)、
−次式:
{式中、
R3は任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基または上記に定義されたAr1で置換された炭素原子数1ないし8の直鎖または分岐鎖アルキル基および未置換Ar1から選択され、
X2はOまたは次式NR5(式中、R5は水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される)で表される基を表し、
R4はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基およびフェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される}で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、または
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、
該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物。 - 損傷した末梢神経の成長を刺激するための請求項1記載の医薬組成物。
- 前記組成物が末梢ニューロパシーまたは神経変性に関連する神経学的病態を治療するために投与される請求項1記載の医薬組成物。
- 前記組成物がアルツハイマー病を治療するために投与される請求項1記載の医薬組成物。
- 前記組成物がパーキンソン病を治療するために投与される請求項1記載の医薬組成物。
- 前記組成物が筋萎縮側索硬化を治療するために投与される請求項1記載の医薬組成物。
- ZおよびR1が親油基を表す請求項1記載の医薬組成物。
- 化合物が以下の群:
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−シクロヘキシル−2−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−シクロヘキシル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
(1R)−1−(4,5−ジクロロフェニル)−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−シクロヘキシル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−4−シクロヘキシル)ブチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−フラニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−チエニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−チアゾリル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
1,7−ジフェニル−4−ヘプチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンエチルエステル、
1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−ロイシンエチルエステル、
1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルグリシンエチルエステル、
1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンフェニルエステル、
1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンベンジルエステル、
1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−イソロイシンエチルエステル、および
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
から選択される請求項1記載の医薬組成物。 - 次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし9の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−炭素原子数3もしくは5のシクロアルキル基、
−炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基
前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は任意に炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、
−またはAr1を表し、
Ar1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Zは
−炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、
−炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル鎖または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
−Ar2を表し、
Ar2は2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし6の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、
該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物。 - 上記式中、R1が炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、2−シクロヘキシル基、4−シクロヘキシル基、2−フラニル基、2−チエニル基、2−チアゾリル基および4−ヒドロキシブチル基からなる群から選択される請求項9記載の医薬組成物。
- 損傷した末梢神経の成長を刺激するための請求項9記載の医薬組成物。
- 前記組成物が末梢ニューロパシーまたは神経変性に関連する神経学的病態を治療するために投与される請求項9記載の医薬組成物。
- 前記組成物がアルツハイマー病を治療するために投与される請求項9記載の医薬組成物。
- 前記組成物がパーキンソン病を治療するために投与される請求項9記載の医薬組成物。
- 前記組成物が筋萎縮側索硬化を治療するために投与される請求項9記載の医薬組成物。
- ZおよびR1が親油基を表す請求項9記載の医薬組成物。
- 次式:
〔式中、
Zは次式:
(式中、
R3は任意に炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基または上記に定義されたAr1で置換された炭素原子数1ないし8の直鎖または分岐鎖アルキル基および非置換Ar1からなる群から選択され、
X2はOまたは次式NR5(式中、R5は水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される)で表される基を表し、
R4はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくはアルケニル基およびフェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選択される)で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物。 - 損傷した末梢神経の成長を刺激するための請求項17記載の医薬組成物。
- 前記組成物が末梢ニューロパシーまたは神経変性に関連する神経学的病態からなる群から選択される請求項17記載の医薬組成物。
- 前記組成物がアルツハイマー病を治療するために投与される請求項17記載の医薬組成物。
- 前記組成物がパーキンソン病を治療するために投与される請求項17記載の医薬組成物。
- 前記組成物が筋萎縮側索硬化を治療するために投与される請求項17記載の医薬組成物。
- ZおよびR1が親油基を表す請求項17記載の医薬組成物。
- 次式:
〔式中、
R1は
−任意に炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基または炭素原子数2ないし5の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
−またはAr1を表し、
Ar1は2−フリル基、2−チエニル基およびフェニル基から選択され、
Xは酸素原子または硫黄原子を表し、
Yは酸素原子を表し、そして
Zは
−直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル基または該アルケニル基は1またはそれ以上の位置において上記に定義されたAr1で置換されており、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、または
−Ar2を表し、
Ar2は2−、3−もしくは4−ピリジル基またはフェニル基から選択され、水素原子および炭素原子数1ないし4のアルコキシ基から独立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表される神経栄養性N−グリオキシルプロリルエステル化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する医薬組成物であって、
該化合物は神経成長および再生を促進するため、末梢ニューロパシー、神経変性に関連する神経学的病態、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは筋萎縮側索硬化を治療するため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記医薬組成物。 - 損傷した末梢神経の成長を刺激するための請求項24記載の医薬組成物。
- 前記組成物が末梢ニューロパシーまたは神経変性に関連する神経学的病態からなる群から選択される請求項24記載の医薬組成物。
- 前記組成物がアルツハイマー病を治療するために投与される請求項24記載の医薬組成物。
- 前記組成物がパーキンソン病を治療するために投与される請求項24記載の医薬組成物。
- 前記化合物が筋萎縮側索硬化を治療するために投与される請求項24記載の医薬組成物。
- ZおよびR1が親油基を表す請求項24記載の医薬組成物。
- 化合物が以下の群:
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−第三ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(〔2−チエニル〕グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート、および
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート
から選択される請求項24記載の医薬組成物。
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