DE19680256C2 - Verwendung kleiner Moleküle als Inhibitoren der Rotamase-Aktivität - Google Patents

Verwendung kleiner Moleküle als Inhibitoren der Rotamase-Aktivität

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung neurotropher Verbindungen mit einer Affinität für Immunophiline vom FKBP-Typ als Inhibitoren der mit Immunophilinproteinen assoziierten Enzymaktivität und insbesondere Inhibitoren der Enzymaktivität von Peptidylprolylisomerase oder Rotamase.
Der Ausdruck Immunophilin bezieht sich auf eine Reihe von Proteinen, die als Rezeptoren für die prinzipiellen immunsup­ pressiven Wirkstoffe Cyclosporin A (CsA), FK506 und Rapamy­ cin dienen. Bekannte Klassen von Immunophilinen sind Cyclo­ philine und FK506 bindende Proteine wie FKBP. Cyclosporin A bindet an Cyclophilin, während FK506 und Rapamycin an FKBP binden. Diese Immunophilin-Wirkstoff-Komplexe bilden Schnitt­ stellen zu einer Reihe von intrazellulären Signalübertra­ gungssystemen, insbesondere im Immunsystem und dem Nervensy­ stem.
Immunophiline sind dafür bekannt, daß sie eine Peptidylpro­ lylisomerase- (PPIase) oder Rotamaseenzymaktivität besitzen. Es wurde bestimmt, daß die Rotamaseaktivität bei der Kataly­ sierung des wechselseitigen Übergangs vom cis- zum trans- Isomeren bei Immunophilinproteinen eine Rolle spielt.
Immunophiline wurden ursprünglich in Immungewebe entdeckt und untersucht. Es wurde zunächst von den Fachleuten postuliert, daß eine Inhibierung der Rotamaseaktivität der Immunophiline zur Inhibierung der T-Zellenproliferation führt, wodurch die immunsuppressive Wirkung, die immunsuppressive Wirkstoffe wie Cyclosporin A, FK506 und Rapamycin zeigen, ausgelöst wird. Weitere Studien haben gezeigt, daß die Inhibierung der Rota­ maseaktivität, von selbst, für eine immunsuppressive Aktivi­ tät nicht ausreichend ist. Siehe Schreiber et al. in Science 1990, 250, 556-559. Es wurde gezeigt, daß die Immunophilin- Wirkstoff-Komplexe in ihrer Wirkungsweise mit ternären Pro­ teintargets in Wechselwirkung treten. Siehe Schreiber et al. in: Cell 1991, 66, 807-815. Im Falle von FKBP-FK506 und FKBP-CsA binden die Wirkstoff-Immunophilin-Komplexe an das Enzym Calcineurin, was das T-Zellenrezeptorsignal inhibiert, das zur T-Zellenproliferation führt. In gleicher Weise tritt der Komplex aus Rapamycin und FKBP in Wechselwirkung mit dem RAFT1/FRAP-Protein und inhibiert das Signal vom IL-2-Rezep­ tor.
Es wurde gefunden, daß Immunophiline in hohen Konzentrationen im Zentralnervensystem vorhanden sind. Immunophiline sind im Zentralnervensystem 10- bis 50mal mehr angereichert als im Immunsystem. In neuralem Gewebe scheinen Immunophiline die Extension von Neuronenfortsätzen, die Stickoxidsynthese und die Neurotransmitterfreisetzung zu beeinflussen.
Es wurde gefunden, daß picomolare Konzentrationen eines immunsuppressiven Stoffes wie FK506 und Rapamycin das Neuri­ tenwachstum aus PC12-Zellen und sensorischen Nervenzellen, insbesondere Rückenmarkswurzelganglienzellen (DRG) stimulie­ ren. Siehe Lyons et al. in: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3191-3195. In Experimenten mit ganzen Tieren wurde ge­ zeigt, daß FK506 die Nervenregeneration nach Gesichtsnerven­ verletzungen stimuliert und zu einer funktionellen Wiederher­ stellung bei Tieren mit Ischiasnervenläsionen führt.
Überraschend wurde gefunden, daß Wirkstoffe mit einer hohen Affinität für FKBP potente Rotamaseinhibitoren sind und aus­ gezeichnete neurotrophe Effekte zeigen. Siehe Lyons et al. Diese Ergebnisse legen die Verwendung von Immunsuppressiva zur Behandlung verschiedener Neuropathien des peripheren Nervensystems und zur Verstärkung des erneuten Neuronen­ wachstums im Zentralnervensystem (CNS) nahe. Untersuchungen haben gezeigt, daß neurodegenerative Störungen wie die Alz­ heimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) durch einen Verlust oder verminderte Verfügbarkeit einer neurotrophen Substanz, die für eine be­ stimmte Population von Neuronen spezifisch ist, die von der Störung betroffen sind, auftreten kann.
Es wurden verschiedene neurotrophe Faktoren, die spezifische Neuronenpopulationen im Zentralnervensystem beeinflussen, identifiziert. Es wurde beispielsweise die Hypothese aufge­ stellt, daß die Alzheimer-Krankheit aus einer Abnahme oder einem Verlust des Nervenwachstumsfaktors (NGF) resultiert. Daher wurde vorgeschlagen, die Alzheimer-Krankheit mit exoge­ nem Nervenwachstumsfaktor oder anderen neurotrophen Proteinen wie dem Wachstumsfaktor des Gehirns (BDNF), dem Wachstumsfak­ tor der Glia, dem ziliaren neurotrophen Faktor und Neurotro­ pin-3 zu behandeln, um das Überleben degenerierender Neuro­ nenpopulationen zu erhöhen.
Eine klinische Anwendung dieser Proteine in verschiedenen Stadien neurologischer Erkrankung ist behindert durch Schwie­ rigkeiten bei der Verabreichung und Bioverfügbarkeit der gro­ ßen Proteine für Ziele im Nervensystem. Im Gegensatz dazu sind die immunsuppressiven Wirkstoffe mit neurotropher Akti­ vität relativ klein und zeigen eine ausgezeichnete Bioverfüg­ barkeit und Spezifität. Die Synthese von Zwischenprodukten der Immunsuppressiva FK506 und Rapamycin wurde in Pattenden et al., Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, No. 16, pp. 2677-2680 beschrieben. Im Stand der Technik wurde auch gezeigt, dass eine Reihe von Pyrrolidinderivativen immunsuppressive Wirkungen aufweist (EP-A-0 564 924; Holt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, vol. 4 (2), pp. 315-320; WO-A-92/00278; Hauske et al., J. Med. Chem., 1992, vol. 35, pp. 4284-4296), während sich andere als Inhibitoren der HIV und FIV Proteasen erwiesen (Slee et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, vol. 117, pp. 11867-­ 11878 und Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull., 1994, vol. 42(12), pp. 2636-2640) und wiederum andere zur Behandlung der multi-drug resistance (MDR) und in der multi-drug resistenten Krebstherapie eingesetzt werden können (WO-A- 94/07858 und Hauske et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, vol. 4(17), pp. 2097-2102). Die in diesen Dokumenten angegebenen Verwendungen sind jedoch von der erfindungsgemäßen Verwendung sehr verschieden. Insbesondere seien die Verbindungen der WO-A-92/00278 immunsuppressiv. Wenn sie jedoch chronisch verabreicht werden, zeigen Immunsuppressiva eine Reihe von potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen einschließlich Nephrotoxizität wie Beeinträchtigung der glomerulären Filtration und irrever­ sible interstitielle Fibrose (Kopp et al., 1991, in: J. Am. Soc. Nephrol. 1: 162), neurologische Ausfälle wie unwillkür­ licher Tremor oder unspezifische zerebrale Angina wie nicht lokalisierte Kopfschmerzen (De Groen et al., 1987, in: N. Engl. J. Med. 317: 861) und Bluthochdruck mit den daraus re­ sultierenden Komplikationen (Kahan et al., 1989, in: N. Engl. J. Med. 321: 1725).
Zur Vermeidung der Nebenwirkungen, die mit der Verwendung der immunsuppressiven Verbindungen verbunden sind, stellt die vorliegende Erfindung nicht immunsuppressive Verbindungen, die FKBP-Rotamaseinhibitoren mit kleinem Molekül enthalten, zur Förderung des Neuronenwachstums und zur Regeneration bei verschiedenen neuropathologischen Situationen zur Verfügung, wo eine Neuronenreparatur erleichtert werden kann, ein­ schließlich der Schädigung von peripheren Nerven durch physi­ sche Verletzung oder Krankheitszustände wie Diabetes, physi­ sche Schädigung des Zentralnervensystems (Rückenmark und Ge­ hirn), Gehirnschäden in Verbindung mit Schlaganfall und zur Behandlung von neurologischen Störungen in Zusammenhang mit Neurodegeneration einschließlich der Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von neu­ rotrophen Verbindungen mit einer Affinität für Immunophiline vom FKBP-Typ. Wenn sie an dieses Protein gebunden sind, sind diese neurotrophen Verbindungen potente Inhibitoren der En­ zymaktivität, die mit Immunophilinproteinen verbunden ist, und insbesondere der Enzymaktivität von Rotamase, wodurch eine Regeneration und ein Auswachsen von Neuronen stimuliert wird. Ein Schlüsselmerkmal der Verbindungen gemäß der vorlie­ genden Erfindung ist, daß sie keine erkennbare immunsuppres­ sive Aktivität zusätzlich zu ihrer neurotrophen Aktivität ausüben.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C9 geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenyl­ gruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit C3- C8 Cycloalkyl, C3 oder C5 Cycloalkyl, C5-C7 Cyclo­ alkenyl, Ar1, wo die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl oder Hydroxy, wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3- Furyl, 2-Thioazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4- Pyridyl und Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phen­ oxy, Benzyloxy und Amino;
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, Methylen (CH2) oder H2;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff oder NR2, worin R2 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist; und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C2-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl,
worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen sub­ stituiert ist mit Ar1 wie es oben definiert ist, C3-C8 Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkenylkette und Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolyl, 3-In­ dolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Phenyl mit einem bis drei Substitu­ enten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe beste­ hend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluor­ methyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
Z auch das Fragment sein kann:
worin
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradketti­ gem oder verzweigtem Alkyl C1-C8 gegebenenfalls sub­ stituiert mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 wie oben defi­ niert und unsubstituiertes Ar1;
X2 O oder NR5 ist, wo R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl;
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl und C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl substituiert mit Phenyl, oder pharma­ zeutisch akzeptablen Salzen oder Hydraten davon, und die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus:
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl (2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2 pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-cyclohexyl) ethyl-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2 dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, und
3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-cyclohexylglyoxyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
zur Förderung von neuronalem Wachstum und neuronaler Regeneration, zur Behandlung einer neurologischen Erkrankung und/oder zur Vermeidung von Neurodegeneration.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer neurotrophen Verbindung der folgenden Formel für eine der obigen Indikationen:
worin
R1 eine C1-C9 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist gegebenenfalls substituiert mit C3- C8 Cycloalkyl, C3 oder C5 Cycloalkyl, C5-C7 Cyclo­ alkenyl oder Ar1, wo die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl oder Hydroxy und wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe beste­ hend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thioazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1- C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
Z ein C2-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben defi­ niert ist, C3-C8 Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3- Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluor­ methyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino; oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Hydraten davon.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist die Verwendung einer N-Glyoxylprolylesterverbindung der folgenden Formel für eine der obigen Indikationen:
worin
R1 eine C1-C5 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist gegebenenfalls substituiert mit C3 bis C6 Cycloalkyl oder Ar1, wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 2-Thienyl oder Phenyl;
Z ein geradkettiges oder verzweigtes C2-C6 Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Posi­ tionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben definiert ist, C3-C6 Cycloalkyl, Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4 Alkoxy.
Besonders bevorzugte neurotrophe N-Glyoxylprolylesterverbin­ dungen gemäß der obigen Formel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxo­ ethyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-((2-thienyl)-glyoxyl)-pyrroli­ dincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidin­ carboxylat, und
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S) -1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidin­ carboxylat.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 ist eine Mikrophotographie von Rückenmarksganglien von Hühnern (Küken) behandelt mit verschiedenen Konzentratio­ nen von Beispiel 17 wie es angegeben ist. Fig. 1 zeigt, daß Beispiel 17 gemäß der vorliegenden Erfindung das Neuriten­ wachstum in Kulturen von sensorischen Neuronen stark fördert. Kulturen von Explantaten, die am Embryonentag 9 bis 10 aus Hühnerrückenmarksganglien gewonnen wurden, wurden mit ver­ schiedenen Konzentrationen von Beispiel 17 wie angegeben behandelt. Achtundvierzig Stunden später wurde die Anzahl an Neuriten mit einer Länge über der eines DRG-Explantats quantitativ bestimmt. Die Anzahl an Neuriten, die in unbehan­ delten DRG exprimiert wurden, wurde von der Neuritenzahl der mit Beispiel 17 behandelten Proben abgezogen, so daß sich das von Beispiel 17 abhängige spezifische Neuritenwachstum ergibt. Es sind Mikroaufnahmen der mit Beispiel 17 behandel­ ten DRG sowie das quantitative dosisabhängige Neuritenwachs­ tum ausgelöst durch Beispiel 17 dargestellt.
Fig. 2 ist ein Schaubild, das das quantitative Ausmaß des Neuritenwachstums in Rückenmarkswurzelganglien von Hühnern bei Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen an Beispiel 17 zeigt. Fig. 2 zeigt, daß Beispiel 17 gemäß der vorliegen­ den Erfindung das Neuritenwachstum in Kulturen von sensori­ schen Neuronen wirksam fördert. Explantatkulturen isoliert aus Hühnerrückenmarksganglien am Embryonentag 9 bis 10 wurden mit verschiedenen Konzentrationen an Beispiel 17 wie angege­ ben behandelt. Achtundvierzig Stunden später wurde die Anzahl an Neuriten mit einer Länge über der eines DRG-Explantats quantitativ bestimmt. Die Anzahl an Neuriten, die in unbehan­ delten DRG exprimiert wurden, wurde von der Neuritenzahl der mit Beispiel 17 behandelten Proben abgezogen, so daß sich das von Beispiel 17 abhängige spezifische Neuritenwachstum er­ gibt. Es ist das quantitative dosisabhängige Neuritenwachstum ausgelöst durch Beispiel 17 dargestellt.
Fig. 3 ist eine Mikroaufnahme von Schnitten des Ischiasnervs von Ratten. Fig. 3 zeigt, daß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung die Neuronenregeneration nach Läsionen des Ischias­ nervs fördert. Ischiasnerven von 150 g schweren männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden auf Höhe der Hüften gequetscht. Beispiel 1 (30 mg/kg s. c.), Inactive (30 mg/kg s. c.) oder intralipides Vehikel wurden einmal täglich während der näch­ sten 21 Tage verabreicht. Die Tiere wurden getötet, die Ischiasnerven entfernt und Nervensegmente 2 mm distal zur Quetschstelle herausgeschnitten und mit Holmes-Silberfarb­ stoff angefärbt (zur Bestimung der Axonanzahl) und mit Luxol- Blau (zur Bestimmung der Remyelierung). Die Mikroaufnahmen zeigen Schnitte von Ischiasnerven von unbehandelten Ratten, Tiere mit Läsionen und Vehikelbehandlung und mit Beispiel 1 und Inactive behandelten Tieren bei 630facher Vergrößerung, wobei jede Gruppe vier Tiere umfaßt.
Fig. 4 ist ein Schaubild der (3H)-CFT-Bindung pro µg Stria­ tummembranprotein. Fig. 4 zeigt, daß Neuroimmunophilinligan­ den gemäß der vorliegenden Erfindung die Erholung von Dop­ aminneuronen nach MPTP-Behandlung von Mäusen fördern. CD1- Mäuse (25 g) wurden 5 Tage lang täglich mit 30 mg/kg MPTP (i. p.) behandelt. Die Tiere wurden ebenfalls täglich mit intralipidem Vehikel, Beispiel 1 (100 mg/kg s. c.) oder Beispiel 17 (40, 20, 10 mg/kg s. c., wie angegeben) gleich­ zeitig mit dem MPTP und für weitere 5 Tage fortgesetzt behandelt. Nach achtzehn Tagen wurden die Tiere getötet, Striata aus 5 Tieren pro Gruppe zusammengenommen und in ein gewaschenes Membranpräparat überführt. Die Bindung von (3H)- CFT an diese Striatummembranpräparate aus verschiedenen Gruppen wurde quantitativ bestimmt, um die Dopamintranspor­ termengen auf lebenden Nervenenden zu bestimmen. Die Bindung in Gegenwart von 10 µM unmarkiertem CFT erreichte eine unspezifische Bindung, die von der gesamten Bindung abgezogen wurde, um die spezifische (3H)-CFT-Bindung quantitativ zu ermitteln. Die Bindung wurde auf den Proteingehalt der Striatummebranen aus jeder Versuchsgruppe normalisiert. Koronale und saggitale Gehirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren wurden mit anti-Tyrosinhydroxyl­ ase (TH) Ig angefärbt, um die axonalen nigralen Mengen an TH, die für die funktionellen dopaminergen Neuronen indikativ sind, im striären, medialen Vorderhirn quantitativ zu bestim­ men.
Fig. 5 ist ein Balkendiagramm der (3H)-CFT dargestellt für 200 µg Membranprotein. Fig. 5 zeigt, daß Neuroimmunophilin­ liganden gemäß der vorliegenden Erfindung die Erholung von Dopaminneuronen nach MPTP-Behandlung von Mäusen gemäß der in Fig. 4 beschriebenen Verfahrensweise fördern.
Fig. 6 ist eine Mikroaufnahme bei 630facher Vergrößerung von koronalen und saggitalen Gehirnschnitten. Fig. 6 zeigt Ge­ hirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren angefärbt mit anti-Tyrosinhydroxylase (TH) Ig zur quantitati­ ven Bestimmung von striatalen TH-Werten, was die funktionalen dopaminergen Neuronen anzeigt.
Fig. 7 ist eine Mikroaufnahme bei 50facher Vergrößerung von koronalen und saggitalen Gehirnschnitten. Fig. 7 zeigt Ge­ hirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren angefärbt mit anti-Tyrosinhydroxylase (TH) Ig zur quantitati­ ven Bestimmung von nigralen TH-Werten, was die funktionalen dopaminergen Neuronen anzeigt.
Fig. 8 ist eine Mikroaufnahme bei 400facher Vergrößerung von koronalen und saggitalen Gehirnschnitten. Fig. 8 zeigt Ge­ hirnschnitte aus mit MPTP und Wirkstoff behandelten Tieren angefärbt mit anti-Tyrosinhydroxylase (TH) Ig zur quantitati­ ven Bestimmung von TH-Werten der Axonbündel des medialen Vor­ derhirns, was die funktionalen dopaminergen Neuronen anzeigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die neurotrophen Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung sind relativ kleine Moleküle im Vergleich zu anderen bekannten Verbindungen, die an Immunophiline vom FKBP-Typ binden, wie Rapamycin, FK506 und Cyclosporin.
Die neurotrophen Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung besitzen eine Affinität für FK506-bindende Proteine wie FKBP-12. Es wurde überraschend gefunden, daß wenn diese neurotrophen Verbindungen an FKBP gebunden sind, sie die Prolylpeptidyl-cis-trans-Isomeraseaktivität oder die Rota­ maseaktivität des bindenden Proteins inhibieren und Neuriten­ wachstum stimulieren, während sie keine immunsuppressive Wirkung zeigen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer neuen Klasse von neurotrophen Verbindungen dargestellt durch die Formel:
worin
R1 eine C1-C9 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist gegebenenfalls substituiert mit C3- C8 Cycloalkyl, C3 oder C5 Cycloalkyl, C5-C7 Cyclo­ alkenyl oder Ar1, wo die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl oder Hydroxy und wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe beste­ hend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thioazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder ver­ zweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
X Sauerstoff oder Schwefel ist;
Y Sauerstoff oder NR2 ist, wo R2 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist; und
Z ein C2-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben defi­ niert ist, C3-C8 Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3- Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluor­ methyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
Z auch das Fragment sein kann:
worin
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradketti­ gem oder verzweigtem Alkyl C1-C8 gegebenenfalls sub­ stituiert mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 wie oben de­ finiert und unsubstituiertes Ar1;
X2 O oder NR5 ist, wo R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl;
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl und C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl substituiert mit Phenyl, oder pharma­ zeutisch akzeptablen Salzen oder Hydraten davon, und die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus:
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2 pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-cyclohexyl) ethyl-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2 dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, und
3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-cyclohexylglyoxyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
zur Förderung von neuronalem Wachstum und neuronaler Regeneration, zur Behandlung einer neurologischen Störung und/oder zur Vermeidung von Neurodegeneration.
Bevorzugte Verbindungen für die erfindungsgemäßen Verwendungen weisen die folgende Formel auf:
worin
R1 eine C1-C9 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist gegebenenfalls substituiert mit C3- C8 Cycloalkyl, C3 oder C5 Cycloalkyl, C5-C7 Cyclo­ alkenyl oder Ar1, wo die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl oder Hydroxy und wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe beste­ hend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thioazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder ver­ zweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
Z ein C2-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben defi­ niert ist, C3-C8 Cycloalkyl, Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkenylkette oder Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3- Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluor­ methyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino; oder pharmazeutisch akzep­ tablen Salzen oder Hydraten davon.
Bevorzugte N-Glyoxylprolylesterverbindungen zur erfindungs­ gemäßen Verwendung weisen die Formel auf:
worin
R1 eine C1-C5 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit C3 bis C6 Cycloalkyl oder Ar1, wo Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 2-Thienyl oder Phenyl;
Z ein geradkettiges oder verzweigtes C2-C6 Alkyl oder Alkenyl ist, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Posi­ tionen substituiert ist mit Ar1 wie es oben definiert ist, C3-C6 Cycloalkyl, Ar2, wo Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4 Alkoxy, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon.
Die Verbindungen zur Verwendung gemäß dieser Erfindung existieren in stereoisome­ ren Formen, entweder Enantiomeren oder Diastereomeren. Die Stereochemie bei Position 1 (Formel 1) ist R oder S, wobei S bevorzugt ist. Im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind Verwendungen der Enantiomere, der racemischen Form und von Diastereoisomerenmi­ schungen. Enantiomere wie Diastereomere können nach den Fachleuten bekannten Verfahren getrennt werden.
Es ist bekannt, daß Immunophiline wie FKBP bevorzugt Peptid­ substrate erkennen, die Xaa-Pro-Yaa-Gruppierungen enthalten, wobei Xaa und Yaa lipophile Aminosäurereste sind. (Siehe Schreiber et al., 1990, in: J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison und Stein, 1990, in: Biochemistry, 29, 3813-3816. Auf diese Weise modifizierte Prolylpeptidomimetische Verbin­ dungen, die lipophile Substituenten tragen, sollten mit hoher Affinität an den hydrophoben Kern der aktiven Stelle von FKBP binden und seine Rotamaseaktivität inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen R1-Gruppen, die stereochemisch nicht hinderlich sind in Bezug auf die bekannte Form und Größe des hydrophoben Kerns der aktiven Stelle von FKBP. Auf diese Weise können sehr große und/oder hochsubstituierte R1-Gruppen mit weniger Affinität an die aktive Stelle von FKBP binden.
Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen:
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxo­ pentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-di­ methyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-Cyclohexyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Cyclohexyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
(1R)-1,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxo­ pentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-(2-furanyl))-ethyl-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-(2-thienyl))-ethyl-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-(2-thiazolyl))-ethyl-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-phenyl)-ethyl-2-pyrro­ lidincarboxylat,
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxo­ ethyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-((2-thienyl)-glyoxyl)-pyrroli­ dincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidin­ carboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-thienyl)-glyoxyl-2-pyrroli­ dincarboxylat.
Besonders bevorzugte N-Glyoxylprolylesterverbin­ dungen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1, 2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2- pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxo­ ethyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-((2-thienyl)-glyoxyl)-pyrroli­ dincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidin­ carboxylat, und
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidin­ carboxylat.
Die Verbindungen können zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form von Salzen kommen, die von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Unter solchen Säuresalzen sind die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glyce­ rophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kalium­ salze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N- Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter. Es können auch die basischen stickstoff­ haltigen Gruppen quaternisiert werden mit Verbindungen wie niederen Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkyl­ sulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfa­ ten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhaloge­ niden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Es werden dabei in Wasser oder Öl lösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
Die neurotrophen Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung können einem Patienten periodisch verabreicht werden, der sich einer Behandlung wegen neurologischer Störungen oder aus anderen Gründen unterzieht, bei denen es wünschenswert ist, die Rege­ neration oder das Wachstum von Neuronen zu stimulieren, wie bei verschiedenen Neuropathien des peripheren Nervensystems oder neurologischen Störungen in Zusammenhang mit einer Neu­ rodegeneration. Die Verbindungen können auch an andere Säuger als Menschen verabreicht werden, um verschiedene neurologische Störungen von Säugern zu behan­ deln.
Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren der Rotamaseaktivität und besitzen ein ausgezeichnetes Maß an neurotropher Aktivität. Diese Aktivi­ tät ist nützlich bei der Stimulation von geschädigten Neuro­ nen, bei der Förderung der Neuronenregeneration, der Ver­ meidung einer Neurodegeneration und bei der Behandlung von einigen neurologischen Störungen, von denen bekannt ist, daß sie mit einer neuronalen Degeneration und Neuropathien des peripheren Nervensytems verbunden sind. Die neurologischen Störungen, die behandelt werden können, umfassen ohne darauf beschränkt zu sein: Trigeminusneuralgie, Glossopharyngus­ neuralgie, Bell-Lähmung, Myasthenia gravis, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, progressive Muskelatrophie, progressive bulbäre Muskelatrophie, Bandscheibensyndrome mit Hernien, Rupturen oder Prolapsen, zervikale Spondylosis, Erkrankungen des Plexus, Thoraxsyndrome, Neuropathien des peripheren Nervensystems wie durch Blei, Diaphenylsulfon, Ticks, Porphyrie oder das Gullain-Barre-Syndrom, Alzheimer- Krankheit und Parkinson-Krankheit.
Für diese Zwecke können die Verbindungen oral, parenteral, durch Sprühinhalation, äußerlich, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir in Dosisformulierungen, die herkömmliche nicht toxische phar­ mazeutisch akzeptable Träger, Adjuvantien oder Vehikel ent­ halten, verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck parenteral umfaßt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intraster­ nale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
Damit sie an Zentralnervensystemtargets therapeutisch wirksam sind, sollten die Immunophilin-Wirkstoffkomplexe die Blut- Hirnschranke leicht überschreiten können, wenn sie peripher verabreicht werden. Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung, die die Blut-Hirnschranke nicht überwinden können, können auf intra­ ventrikulärem Wege wirksam verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form eines sterilen injizierbaren Präparats vorliegen, zum Beispiel als sterile injizierbare wäßrige oder ölhaltige Suspension. Diese Suspension kann nach den Fachleuten bekannten Techniken formuliert werden, wobei geeignete Dispergier- oder Netzmit­ tel und Suspensionsmittel verwendet werden. Das sterile inji­ zierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral akzeptab­ len Verdünnungsmittel oder Lösemittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem können bekanntermaßen sterile, fixierte Öle als Lösemittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann jedes milde fixierte Öl verwendet werden einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Olein­ säure und ihre Glyceridderivate finden Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate, Olivenöl oder Castoröl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllö­ sungen oder -suspensionen können auch einen langkettigen Al­ kohol als Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel enthalten.
Die Verbindungen können beispielsweise oral in Form von Kap­ seln oder Tabletten verabreicht werden oder als wäßrige Sus­ pension oder Lösung. Im Falle von Tabletten zur oralen Ver­ wendung werden üblicherweise eingesetzte Träger wie Lactose oder Stärke verwendet. Ebenso werden typischerweise Gleit­ mittel wie Magnesiumstearat zugesetzt. Zur oralen Verabrei­ chung in Kapselform nützliche Verdünnungsmittel umfassen Lactose und getrocknete Stärke. Wenn zur oralen Verwendung wäßrige Suspensionen erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln kombiniert. Wenn es gewünscht ist, können bestimmte Süßungsmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe zugesetzt werden.
Die Verbindungen können zur erfindungsgemäßen Verwendung auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nicht reizen­ den Trägerstoff hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest ist, aber bei rektaler Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, so daß der Wirkstoff freigegeben wird. Solche Stoffe umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethy­ lenglykole.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß auch topisch verab­ reicht werden, insbesondere wenn die zur Behandlung vorgese­ henen Bedingungen Bereiche oder Organe betreffen, die für eine äußerliche Anwendung leicht zugänglich sind, wie neuro­ logische Störungen des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen werden für jeden dieser Bereiche einfach hergestellt.
Für eine ophthalmische Verabreichung können die Verbindungen als Mikrosuspensionen in isotonischer, pH-regulierter steri­ ler Salzlösung oder, bevorzugt, als Lösungen in isotonischer, pH-regulierter steriler Salzlösung formuliert werden, entwe­ der mit oder ohne einen Konservierungsstoff wie Benzylalko­ niumchlorid. Alternativ können für die ophthalmische Verwen­ dungen die Verbindungen in eine Salbengrundlage wie Petrola­ tum formuliert werden.
Zur äußerlichen Anwendung auf der Haut können die Verbindun­ gen in eine geeignete Salbe formuliert werden, die die Ver­ bindung suspendiert oder gelöst enthält, beispielsweise in einer Mischung mit einer oder mehreren der folgenden Substan­ zen: Mineralöl, Paraffinöl, Vaseline, Propylenglykol, Poly­ oxyethylen-Polyoxypropylen, Emulgierwachs und Wasser. Alter­ nativ können die Verbindungen in eine geeignete Lotion oder Creme formuliert werden, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst enthält, beispielsweise in einer Mischung mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Mineralöl, Sorbitan­ monostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Eine äußerliche Anwendung für den unteren Verdauungstrakt kann mit einem rektalen Suppositoriumformulierung erreicht werden (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierfor­ mulierung.
Dosishöhen in der Größenordnung von ungefähr 0,1 mg bis unge­ fähr 10 000 mg der Wirkstoffverbindung sind zur Behandlung der obigen Zustände zweckmäßig, wobei bevorzugte Mengen ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 1000 mg betragen. Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägersubstanzen kombiniert werden kann, um eine Einzeldosis herzustellen, hängt vom zu behandelnden Patienten und der speziellen Art der Verabreichung ab.
Es ist jedoch selbstverständlich, daß eine spezifische Dosis­ höhe für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Fak­ toren abhängt wie der Aktivität des speziellen verwendeten Wirkstoffs, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesund­ heitszustand, Geschlecht, Nahrungsgewohnheiten, Verabrei­ chungszeit, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und der Art der Verab­ reichung.
Die Verbindungen können mit anderen neurotrophen Stoffen ver­ abreicht werden wie dem neurotrophen Wachstumsfaktor (NGF), dem Wachstumsfaktor der Glia, dem Wachstumsfaktor des Ge­ hirns, dem ziliaren neurotrophen Faktor und Neurotropin-3. Die Dosishöhe anderer neurotropher Wirkstoffe hängt von den zuvor aufgeführten Faktoren ab und der neurotrophen Wirksam­ keit der Wirkstoffkombination.
Ki-Testverfahren
Die Inhibierung der Aktivität von Peptidylprolylisomerase (Rotamase) der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach be­ kannten Methoden, die in der Literatur beschrieben sind, er­ mittelt werden (Harding, M. W. et al. in: Nature 341: 758-­ 760 (1989); Holt et al. in: J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-­ 9938). Diese Werte werden als scheinbare Ki-Werte erhalten und sind in Tabelle I dargestellt. Die cis-trans-Isomerisie­ rung einer Alanin-Prolin-Bindung in einem Modellsubstrat, N- Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid, wird spektrophoto­ metrisch untersucht in einem Chymotrypsin gekoppelten Assay, das para-Nitroanilid aus der trans-Form des Substrats frei­ setzt. Die Inhibition dieser Reaktion, bedingt durch die Zugabe verschiedener Konzentrationen an Inhibitor, wird be­ stimmt und die Daten werden als Änderung der Geschwindig­ keitskonstante erster Ordnung als Funktion der Inhibitorkon­ zentration analysiert, so daß sich scheinbare Ki-Werte ergeben.
In einer Kunststoffkuvette werden 950 ml eiskalter Puffer (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM in 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol), 25 ml Chy­ motrypsin (50 mg/ml in 1 mM HCl) und 10 ml Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid zusammen­ gegeben. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 5 ml Substrat initiiert (Succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-Nitroanilid, 5 mg/ml in 2,35 mM LiCl in Trifluorethanol).
Die Absorption bei 390 nm gegen die Zeit wird 90 s lang unter Verwendung eines Spektrophotometers verfolgt und die Ge­ schwindigkeitskonstanten aus den Aufzeichnungen der Absorp­ tion gegen die Zeitdaten bestimmt.
Die Daten aus diesen Experimenten sind in Tabelle I darge­ stellt.
Tabelle I
In Säugerzellen komplexiert FKBP-12 mit dem Inositoltriphos­ phatrezeptor (IP3R) und dem Ryanodinrezeptor (RyR). Es wird angenommen, daß die neurotrophen Verbindungen dieser Erfin­ dung FKBP-12 von diesen Komplexen dissoziieren, was dazu führt, daß der Calciumkanal "leck" wird (Cameron et al., 1995). Calciumströme sind bei Neuritenextensionen beteiligt, so daß der IP3R-Rezeptor und der Ryanodinrezeptor bei der neurotrophen Wirkung der Wirkstoffe beteiligt sein können. Da die Wirkstoffe an dieselbe Stelle binden wie FKBP-12 wie der IP3R-Rezeptor, kann man annehmen, daß die Wirkstoffe die Kanäle von FKBP-12 verschieben.
Rückenmarkswurzelganglien von Hühnern (Küken) Kulturen und Neuritenwachstum
Rückenmarkswurzelganglien wurden aus Hühnerembryos am 10. Tag der Gestation entnommen. Ganze Ganglionexplantate wurden auf mit einer dünnen Schicht Matrigel beschichteten 12-Lochplat­ ten mit Liebovitz L15 plus Glucosemedium versehen mit 2 mM Glutamin und 10% fetalem Kalbsserum und auch mit einem Ge­ halt an 10 µM Cytosin-β-D-arabinofuranosid (Ara C) bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 kultiviert. Vierundzwanzig Stunden später wurden die DRG mit verschiedenen Konzentratio­ nen an Nervenwachstumsfaktor, Immunophilinliganden oder Kom­ binationen von NGF plus Wirkstoffen behandelt. Achtundvierzig Stunden nach der Wirkstoffbehandlung wurden die Ganglien sichtbar gemacht unter Phasenkontrast oder Hoffman-Modula­ tionskontrast mit einem Zeiss Axiovert Inversionsmikroskop. Es wurden Mikroaufnahmen der Explantate aufgenommen und das Neuritenwachstum quantitativ bestimmt. Neuriten, die länger sind als der DRG-Durchmesser wurden als positiv gezählt, wobei die Gesamtzahl der Neuriten pro Versuchsanordnung quantitativ erfaßt wurde. Pro Probenvertiefung wurden drei bis vier DRG kultiviert, und jede Behandlung wurde doppelt durchgeführt.
Die Daten dieser Experimente sind in Tabelle II angegeben. Repräsentative Mikroaufnahmen für Beispiel 17 sind in Fig. 1 gezeigt; eine dosisabhängige Kurve für dieses Beispiel ist in Fig. 2 angegeben.
Tabelle II Neuritenwachstum in Küken-DRG
Beispiel Nr.
ED50, Neuritenwachstum, nM
1 53
2 105
3 149
4 190
5 10
6 75
10 0,46
11 0,015
14 2
15 0,8
16 0,015
17 0,05
18 30
19 6
20 0,13
21 0,025
22 0,66
23 1100
24 0,014
25 0,50
26 2
27 500
28 0,50
29 10
30 100
Ischiasnervenaxotomie
Sechs Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden anästhesiert und der Ischiasnerv freigelegt und auf Höhe der Hüfte mit Pinzetten gequetscht. Testverbindungen oder Vehikel wurden subkutan direkt vor der Läsion und in den folgenden 18 Tagen täglich verabreicht. Teilstücke des Ischiasnervs wurden mit Holmes-Silberfärbung angefärbt, um die Anzahl der Axone quantitativ zu bestimmen, und mit Luxol-Blau, um das Ausmaß der Myelinisation quantitativ zu bestimmen. Achtzehn Tage nach der Läsion zeigte sich eine deutliche Abnahme in der Anzahl der Axone (50% Abnahme im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) und im Ausmaß der Myelinisation (90% Abnahme im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) in mit dem Vehikel behandelten Tieren.
Die Verabreichung von Beispiel 1 (30 mg/kg, s. c.) direkt vor der Läsion und in den folgenden 18 Tagen täglich führte zu einer deutlichen Regeneration sowohl der Anzahl der Axone (5% Abnahme, im Vergleich zur Kontrolle ohne Läsion) und dem Ausmaß der Myelinisation (50% Abnahme im Vergleich zur Kon­ trolle ohne Läsion) im Vergleich zu mit dem Vehikel behandel­ ten Tieren. Die deutliche Wirksamkeit des Beispiels 1 geht einher mit ihrer starken Aktivität zur Inhibierung der Rota­ maseaktivität und zur Stimulierung des Neuritenwachstums in Küken-DRG. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. "Sham" bezeichnet Tiere, die Vehikel erhielten, aber keine Läsion hatten; "Vehikel" bezeichnet Tiere, die eine Läsion hatten und nur Vehikel erhielten (d. h. keinen Wirkstoff). Beispiel 1 zeigt eine auffällige Ähnlichkeit zu den "Sham"-Tieren, was die starke neuroregenerative Wirkung dieser Verbindungen in vivo zeigt.
Inactive ist eine Verbindung, die inaktiv ist als FKBP12- Inhibitor. Mit dieser Verbindung behandelte Tiere glichen den Tieren, die Läsionen haten und mit Vehikel behandelt wurden, was mit den bei Beispiel 1 beobachteten neuroregenerativen Ergebnissen übereinstimmt, die direkt durch die Inhibierung von FKBP12 verursacht sind.
Quantitative Bestimmungen dieser Daten sind in Tabelle III gezeigt.
Tabelle III
MPTP-Modell der Parkinson-Krankheit in Mäusen
MPTP-Läsionen der dopaminergen Neuronen in Mäusen wurde als Tiermodell der Parkinson-Krankheit verwendet. Vier Wochen alte männliche weiße CD1-Mäuse erhielten 5 Tage lang i. p. 30 mg/kg MPTP. Beispiel 17 (10-40 mg/kg) oder Vehikel wurden 5 Tage lang s. c. zusammen mit dem MPTP verbreicht, sowie wei­ tere 5 Tage nach Beendigung der MPTP-Behandlung. 18 Tage nach der MPTP-Behandlung wurden die Tiere getötet und die Striata entnommen und homogenisiert. Es wurde eine (3H)-CFT-Bindung, ein Radioligand für den Dopamintransporter, an die Striatum­ membran vorgenommen, um die Menge des Dopamintransporters (DAT) nach Läsion und Wirkstoffbehandlung quantitativ zu be­ stimmen. Es wurde unter Verwendung einer anti-Tyrosinhydroxy­ lase Ig eine Immunoanfärbung an saggitalen und koronalen Ge­ hirnschnitten vorgenommen, um das Überleben und die Erholung der dopaminergen Neuronen quantitativ zu bestimmen. Bei Tie­ ren, die mit MPTP und Vehikel behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Tieren ohne Läsionen ein wesentlicher Verlust der funktionalen dopaminergen Endstellen beobachtet. Tiere mit Läsionen, die Beispiel 17 erhielten, zeigten eine fast quantitative Erholung der TH-gefärbten dopaminergen Neuronen.
Die Fig. 4 und 5 zeigen die quantitative Bestimmung der DAT-Werte, während die Fig. 6-8 Mikroaufnahmen der rege­ nerativen Wirkungen von Beispiel 17 bei diesem Modell zeigen. Fig. 4 zeigt eine deutliche Erholung der funktionalen dopa­ minergen Endstellen, bestimmt durch (3H)-CFT-Bindung, in Be­ zug auf Tiere, die MPTP erhielten, aber nicht die Guilford- Verbindungen. Fig. 5 gibt diese Daten in Form eines Balken­ diagramms an. Es wird gezeigt, daß Tiere, die zusätzlich zu MPTP 40 mg/kg Beispiel 17 erhielten, eine mehr als 90%ige Erholung der (3H)-CFT-Bindung ausbildeten. Wie die Fig. 6-­ 8 zeigen, zeigt die Immunoanfärbung auf Tyrosinhydroxylase (ein Marker lebensfähiger dopaminerger Neuronen) im Striatum, den Nigra und dem medialen Vorderhirnbündel eine klare und deutliche Erholung der funktionalen Neuronen bei Tieren, die Beispiel 17 erhielten, im Vergleich zu Tieren, die das läsionierende Mittel, aber keinen Wirkstoff (MPTP/Vehikel) erhielten.
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsfor­ men der Erfindung und sind nicht als Einschränkung der Erfin­ dung darauf zu verstehen. Alle Polymermolekulargewichte sind mittlere Durchschnittswerte der Molekulargewichte. Alle Pro­ zentangaben beruhen auf den Gewichtsprozenten des endgültigen Verabreichungssystems oder der hergestellten Formulierung, sofern nichts anderes angegeben ist, und alle ergeben insge­ samt gleich 100 Gewichts-%.
Beispiele
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auf eine Reihe von Synthesewegen hergestellt werden, die eingeführte chemische Umsetzungen verwenden. Der allgemeine Weg zu den vorliegenden Verbindungen ist in Schema I beschrieben. N-Glyoxylprolinde­ rivate können durch Umsetzen von L-Prolinmethylester mit Methyloxalylchlorid wie in Schema I gezeigt hergestellt wer­ den. Die erhaltenen Oxamate können mit einer Reihe von Koh­ lenstoffnukleophilen umgesetzt weden, um Zwischenprodukte zu erhalten. Diese Zwischenprodukte werden dann mit einer Reihe von Alkoholen, Amiden oder mit mit Schutzgruppen versehenen Aminosäureresten umgesetzt, um die Propylester und Amide gemäß der Erfindung zu erhalten.
Schema I
Beispiel 1 Synthese von 3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (Beispiel 1) Synthese von Methyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2- pyrrolidincarboxylat
Eine Lösung von L-Prolinmethylesterhydrochlorid (3,08 g; 18,60 mmol) in trockenem Methylenchlorid wird auf 0°C ge­ kühlt und mit Triethylamin (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 eq) behandelt. Nach 15 min Rühren der gebildeten Aufschlämmung unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von Methyl­ oxalylchlorid (3,20 g; 26,12 mmol) in Methylenchlorid (45 ml) tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 1,5 h bei 0°C gerührt. Nach Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird in einer Silicagelsäule gereinigt, mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, so daß 3,52 g (88%) des Produkts als rötliches Öl erhalten werden. Mischung von cis-trans-Amidrotameren; Daten für das trans-Rotamer werden angegeben. 1H NMR (CDCl3): d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H total); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
Synthese von Methyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2- pyrrolidincarboxylat
Eine Lösung aus Methyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2- pyrrolidincarboxylat (2,35 g; 10,90 mmol) in 30 ml Tetra­ hydrofuran (THF) wird auf -78°C gekühlt und mit 14,2 ml einer 1,0 M Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach drei Stunden Rühren der erhaltenen homo­ genen Mischung bei -78°C wird die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen und in Ethylacetat extra­ hiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet und aufkonzentriert und das nach Entfernen des Lösungmittels erhaltene Rohprodukt auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wird, so daß 2,10 g (75%) des Oxamats als farbloses Öl erhalten werden. 1H NMR (CDCl3): d 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H jeweils); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
Synthese von (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrroli­ dincarboxylsäure
Eine Mischung aus Methyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethyl­ pentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2,10 g; 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) und Methanol (50 ml) wurde bei 0°C 30 min lang ge­ rührt und bei Raumtemperatur über Nacht. Die Mischung wird mit 1 N HCl auf pH 1 angesäuert, mit Wasser verdünnt und in 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen und aufkonzentriert, so daß sich 1,73 g (87%) eines schneeweißen Feststoffs ergeben, der keiner weiteren Reinigung bedarf. 1H NMR (CDCl3): d 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H jeweils); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6, 4,1).
Synthese von 3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (Beispiel 1)
Eine Mischung aus (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2- pyrrolidincarboxylsäure (600 mg; 2,49 mmol), 3-Phenyl-1- propanol (508 mg; 3,73 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (822 mg; 3,98 mmol), Camphersulfonsäure (190 mg; 0,8 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (100 mg; 0,8 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Celit filtriert, um Feststoffe zu entfernen und in Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial auf einer Säule gereinigt (25% Ethylacetat in Hexan), so daß 720 mg (80%) von Beispiel 1 als farbloses Öl erhalten werden. 1H NMR (CDCl3): d 0,84 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,26 (m, 2H).
Das Verfahren von Beispiel 1 wird angewendet, um die folgen­ den erläuternden Beispiele herzustellen:
Beispiel 2
3-Phenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 80%, 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10-2,37 (m, 1H); 3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, 1H, J = 3,8; 8, 9)); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (m, 1H); 6,67 (dd, 1H, J = 15,9); 7,13-7,50 (m, 5H).
Beispiel 3
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 61%, 1H NMR (CDCl3): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
Beispiel 4
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl- (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 66%, 1H NMR (CDCl3): d 0,85 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,22 (m, 1H); 6,58 (d, 1H, J = 16); 6,63 (s, 2H).
Beispiel 5
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 82%, 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J = 3,8; 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J = 6,2; 15,8); 6,75 (d, 1H, J = 8,0); 6,83 (dd, 1H, J = 1,3; 8,0); 6,93 (s, 1H).
Beispiel 6
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl- (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 82%, 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, 1H); 3,36-­ 3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J = 3,8; 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J = 6,2; 15,8); 6,75 (d, 1H, J = 8,0); 6,83 (dd, 1H, J = 1,3; 8,0); 6, 93 (s, 1H).
Beispiel 8
3-Cyclohexyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 92%, 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0,86 (t, 3H); 1,13-1,40 (m + 2 Singlets, 9H total); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,35-­ 5,60 (m, 1H); 5,60-5,82 (dd, 1H, J = 6,5; 16).
Beispiel 9
(1R)-1,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 90%, 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 0,85 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,49-2,39 (m, 7H); 2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-­ 3,80 (m, 2H); 4,42-4,82 (m, 1H); 5,82 (td, 18, J = 1,8; 6,7); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,21-7,46 (m, 7H).
Beispiel 10
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-(2- furanyl))-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,66-2,41 (m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 6,58 (m, 1H); 7,16-­ 7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H).
Beispiel 11
: 3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-(2- thienyl))-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 81%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,88-2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, 1H); 8,05 (m, 1H).
Beispiel 13
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-phenyl)- ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J = 7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 2H).
Beispiel 14
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-di­ methyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxyiat, 99%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,53 (d, 1H); 6,72 (m, 3H).
Beispiel 15
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)- 1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, 1H, J = 15,9); 6,98 (s, 1H).
Beispiel 16
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 97%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
Beispiel 17
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 80%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,23; 1,26 (s, 3H, jeweils); 1,63-­ 1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m, 1H); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,45.
Beispiel 18
3-(2-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 88%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0,84 (t, 3H); 1,22; 1,27 (s, 3H, jeweils); 1,68-­ 2,32 (m, 8H); 2,88 (t, 2H, J = 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, 1H); 7,09-7,19 (m, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,53 (d, 1H, J = 4,9).
Beispiel 19
3-(4-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 91%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 6,92-6,80 (m, 4H); 6,28 (m, 1H); 5,25 (d, 1H, J = 5,7); 4,12 (m, 1H); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 1,85-1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,89 (t, 3H, J = 7,5).
Beispiel 20
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2- dioxoethyl)-2-pyrrolidinearboxylat, 91%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53; 4,84 (d, 1H total); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
Beispiel 21
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2- dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 92%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H).
Beispiel 22
3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2- dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 97%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-­ 3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, 1H); 7,17-7,32 (m, 5H).
Beispiel 23
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl­ ethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 70%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Beispiel 24
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2- dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 83%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 7,19-7,25 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Beispiel 25
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHZ): d 0,85 (t, 3H); 1,21; 1,26 (s, 3H jeweils); 1,68-­ 2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, 1H); 7,18-7,31 (m, 10H).
Beispiel 26
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2- dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 88%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,00-3,33 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,20-7,24 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,47 (m, 2H).
Beispiel 27
3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-((2-thienyl)- glyoxyl)-pyrrolidincarboxylat, 49%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,46 (m, 2H).
Beispiel 28
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxobutyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd, 1H); 7,24 (m, 10H).
Beispiel 29
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-cyclohexylglyoxyl- 2-pyrrolidincarboxylat, 91%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,32 (m, 6H); 1,54-2,41 (m, 10H); 3,20 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, 1H); 7,28 (m, 10H).
Beispiel 30
3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl- 2-pyrrolidincarboxylat, 75%, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,82-­ 4,18 (m, 3H total); 4,64 (m, 1H); 7,25 (m, 11H); 7,76 (dd, 1H); 8,03 (m, 1H).
Die erforderlichen substituierten Alkohole können nach einer Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren der organischen Synthese erhalten werden. Wie in Schema II beschrieben können Alkyl- oder Arylaldehyde zu Phenylpropanolen durch Umsetzung mit Methyltriphenylphosphoranylidenacetat homologisiert wer­ den, so daß eine Reihe von trans-Cinnamaten erhalten werden; die letzteren können durch Umsetzung mit einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu den gesättigten Alkoholen redu­ ziert werden, oder sequentiell durch Reduktion der Doppelbin­ dung durch katalytische Hydrierung und Reduktion des gesät­ tigten Esters durch geeignete Reduktionsmittel. Alternativ können die trans-Cinnamate zu (E)-Allylalkoholen durch Ver­ wendung von Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden.
Schema II
Längerkettige Alkohole können durch Homologisierung von Benzyl- und höheren Aldehyden hergestellt werden. Alternativ können diese Aldehyde durch Überführung der entsprechenden Phenylessigsäuren und höheren Säuren und Phenethylalkohol und höheren Alkohlen hergestellt werden.
Allgemeine Verfahrensweise zur Synthese von Acrylestern am Beispiel von Methyl-(3,3,5-trimethoxy)-trans-cinnamat:
Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (5,0 g; 25,48 mmol) und Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (10,0 g; 29,91 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmi­ schung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2 × 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird auf einer Silicagelsäule chromatogra­ phiert, mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert, so daß 5,63 g (88%) des Cinnamats als weißer kristalliner Feststoff erhal­ ten werden, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 6H,); 6,32 (d, 1H, J = 16); 6,72 (s, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 16).
Allgemeine Verfahrensweise zur Synthese von gesättigten Alko­ holen aus Acrylestern. Am Beispiel von 3,4,5-Trimethoxy­ phenylpropanol.
Eine Lösung von Methyl-(3,3,5-trimethoxy)-trans-cinnamat (1,81 g; 7,17 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird tropfen­ weise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (14 mmol) in THF (35 mit) zugegeben, wobei unter einer Argonatmosphäre ge­ rührt wird. Nachdem alles zugegeben ist, wird die Mischung 4 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird sie durch sorgfältige Zugabe von 15 ml 2 N NaOH, gefolgt von 50 ml Wasser abgelöscht. Die erhaltene Mischung wird zur Entfer­ nung von Feststoffen durch Celite gefiltert und der Filter­ kuchen mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wird, so daß 0,86 g (53%) des Alko­ hols als klares Öl erhalten werden. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,23 (br, 1H); 1,87 (m, 2H,); 2,61 (t, 2H, J = 7,1); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
Allgemeine Verfahrensweise zur Synthese von trans-Allylalko­ holen aus Acrylestern. Am Beispiel von 3,4,5-Trimethoxy­ phenylprop-2-(E)-enol.
Eine Lösung von Methyl-3,3,5-trimethoxy-trans-cinnamat (1,35 g; 5,35 mmol) in Toluol (25 ml) wird auf -10°C gekühlt und mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (11,25 ml einer 1,0 M Lösung; 11,25 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 0°C gerührt und dann mit 3 ml Methanol gefolgt von 1 N HCl gelöscht, bis der pH 1 beträgt. Die Reaktionsmischung wird in Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkon­ zentriert. Reinigung auf einer Silicagelsäule und Eluieren mit 25% Ethylacetat in Hexan ergibt 0,96 g (80%) eines dicken Öls, 1H NMR (360 MHz, CDCl3): d 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H,); 4,32 (d, 2H, J = 5, 6); 6,29 (dt, 1H, J = 15,8; 5,7); 6,54 (d, 1H, J = 15,8); 6,61 (s, 2H).

Claims (14)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon,
worin
R1 steht für
  • - eine C1-C9 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls mit C3-C8 Cycloalkyl substituiert ist,
  • - C3 oder C5 Cycloalkyl,
  • - C5-C7 Cycloalkenyl,
    worin die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl oder Hydroxy,
  • - oder Ar1, wobei Ar1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
X ist Sauerstoff oder Schwefel;
Y ist Sauerstoff oder NR2, worin R2 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist;
und
Z steht für
  • - ein C2-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen mit Ar1, wie oben definiert, substituiert ist,
  • - C3-C8 Cycloalkyl,
  • - Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkenylkette, oder
  • - Ar2, wo Ar2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2- Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
  • - das Fragment:
worin
R3 ausgewählt wird aus
  • - geradkettigem oder verzweigtem C1-C8 Alkyl gegebenenfalls mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 wie oben definiert, substituiert
und
  • - unsubstituiertem Ar1;
X2 O oder NR5 ist, wobei R5 ausgewählt wird aus Wasserstoff, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl und Alkenyl;
R4 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl und phenylsubstituiertem C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl,
zur Förderung des Wachstums und der Regeneration von Neuronen, zur Behandlung neurologischer Störungen und/oder zur Vermeidung von Neurodegeneration.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung zur Stimulation des Wachstums geschädigter peripherer Nerven dient.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die neurologische Störung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus peripheren Neuropathien und neurologischen Pathologien im Zusammenhang mit Neurodegeneration.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Störung die Alzheimer-Krankheit ist.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Störung die Parkinson-Krankheit ist.
6. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurologische Störung die amyotrophe Lateralsklerose ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin Z und R1 lipophile Gruppen sind.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie definiert in Anspruch 1, ausgewählt aus:
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3- dimethyl-1, 2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Dichlorphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Dichlorphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl- 1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(4,5-Methylendioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-Cyclohexyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Cyclohexyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
(1R)-1,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
(1R)-1,3-Diphenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat
(1R)-1-Cyclohexyl-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
(1R)-1-Cyclohexyl-3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
(1R)-1-(4,5-Dichlorphenyl)-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-cyclohexyl)ethyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-4-cyclohexyl)butyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-furanyl])ethyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thienyl])ethyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thiazolyl])ethyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-phenyl)ethyl- 2-pyrrolidincarboxylat,
1,7-Diphenyl-4-heptyl (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxo-4- hydroxybutyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxamid,
1-[1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]- L-phenylalaninethylester,
1-[1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]- L-leucinethylester,
1-[1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]- L-phenylglycinethylester,
1-[1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]- L-phenylalaninphenylester,
1-[1-(3, 3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]- L-phenylalaninbenzylester, und
1-[1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]- L-isoleucinethylester.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon,
worin
R1 steht für
  • - eine C1-C9 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls mit C3-C8 Cycloalkyl substituiert ist,
  • - C3 oder C5 Cycloalkyl,
  • - C5-C7 Cycloalkenyl,
    worin besagte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkenyl oder Hydroxy substituiert sind,
  • - oder Ar1, wobei Ar1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino;
Z steht für
  • - ein C2-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen mit Ar1, wie oben definiert, substituiert ist,
  • - C3-C8 Cycloalkyl,
  • - Cycloalkyl verbunden mit einer geradkettigen oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkenylkette, oder
  • - Ar2, wobei Ar2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2- Thienyl, 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy und Amino.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie definiert in Anspruch 9, worin R1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C9 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, 2-Cyclohexyl, 4-Cyclohexyl, 2-Furanyl, 2- Thienyl, 2-Thiazolyl und 4-Hydroxybutyl.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 eines N-Glyoxylprolylesters der Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon,
worin
R1 steht für
  • - eine C1-C5 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls mit C3 bis C6 Cycloalkyl substituiert ist,
  • - oder Ar1, wobei Ar1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 2-Thienyl oder Phenyl; und
Z steht für
  • - ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, worin die Alkylkette in einer oder mehreren Positionen mit Ar1 wie oben definiert, substituiert ist,
  • - C3-C6 Cycloalkyl, oder
  • - Ar2, wobei
    Ar2 ausgewählt wird aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Phenyl mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4 Alkoxy.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie in Anspruch 11 definiert, worin Z und R1 lipophile Gruppen sind.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung wie in Anspruch 11 definiert, die ausgewählt wird aus:
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-ethyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-Phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2- dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3-(3-Pyridyl)-1-propyl(2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl) pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)- 2-pyrrolidincarboxylat,
3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-cyclohexylglyoxyl- 2-pyrrolidincarboxylat, und
3,3-Diphenyl-1-propyl(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl- 2-pyrrolidincarboxylat.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon,
wobei
Z das Fragment
ist, worin
R3 ausgewählt wird aus
  • - geradkettigem oder verzweigtem C1-C8 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C3-C8 Cycloalkyl oder Ar1 wie oben definiert, und
  • - unsubstituiertem Ar1;
X2 ist O oder NR5, wo R5 ausgewählt wird aus Wasserstoff, C1- C6 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl und Alkenyl;
R4 wird ausgewählt aus Phenyl, Benzyl, C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl und Alkenyl und phenylsubstituiertem C1-C5 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder Alkenyl.
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